JP2013136583A - ムチリン派生物および調合薬としてのそれらの使用 - Google Patents

ムチリン派生物および調合薬としてのそれらの使用 Download PDF

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Werner Heilmayer
ハイルマイヤー，ヴェルナー
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Abstract

【課題】調合薬として使用するムチリン化合物を提供する。
【解決手段】１４−Ｏ−［（（（Ｃ１−６）アルコキシ−（Ｃ１−６）アルキル）−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、１４−Ｏ−［（（（Ｃ１−６）モノ−またはジアルキルアミノ−（Ｃ１−６）アルキル）−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、１４−Ｏ−［（（ヒドロキシ−（Ｃ１−６）−アルキル）−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、１４−Ｏ−［（（ホルミル−（Ｃ０−５）−アルキル）−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、１４−Ｏ−［（（グアニジノ−イミノ−（Ｃ１−６）アルキル）−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、１４−Ｏ−［（（ウレイド−イミノ−（Ｃ１−６）アルキル）−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン等、および調合薬としてのそれらの使用。
【選択図】なし

Description

発明の詳細な説明
本発明は、プレウロムチリン（Pleuromutilin）のような有機化合物に関する。
プレウロムチリンすなわち、化学式Ａの化合物
Figure 2013136583
は、天然に存在する抗生物質であり、例えば、担子菌類（basidomycetes）であるプレウロタス・ムチラス（Pleurotus mutilus）およびＰ．パセケリアナス（P.passeckerianus）によって産生される（例えば、The Merck Index, 12th edition, item 7694を参照）。プレウロムチリンの環状構造原則（ring structure principle）を含有し、かつヒドロキシ基において置換される多くのさらなるプレウロムチリンは、例えば抗菌剤として開発されてきた。
今回、我々は、興味深い活性を有するプレウロムチリンを見出した。
本発明の化合物は、１４−Ｏ−［（（グアニジノ−イミノ−（Ｃ１−６）アルキル）−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、
１４−Ｏ−［（（ウレイド−イミノ−（Ｃ１−６）アルキル）−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、
１４−Ｏ−［（（チオウレイド−イミノ−（Ｃ１−６）アルキル）−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、
１４−Ｏ−［（（イソチオウレイド−イミノ−（Ｃ１−６）アルキル）−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、
当該化合物のフェニル環は、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル基、アリール基、アリール（Ｃ１−６）−アルキル基、（Ｃ１−６）アルコキシ基、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル基、ハロ（Ｃ１−６）アルキル基、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アジド基、アシルオキシ基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルカルバモイル基、（Ｃ１−６）−アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ウレイド基、グアニジノ基、（Ｃ１−６）アルキルグアニジノ基、アミジノ基、（Ｃ１−６）アルキルアミジノ基、スルホニルアミノ基、アミノスルホニル基、（Ｃ１−６）アルキルチオ基、（Ｃ１−６）−アルキルスルフィニル基、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル（Ｃ１−６）アルキル基、およびヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル基から独立して選択される４つ以下の基によって、任意にさらに置換される、または２つの隣接環の炭素原子は、（Ｃ３−５）アルキレン鎖によって連結されて、炭素環を形成してもよい；
化合物１４−Ｏ−［３−｛［（２−ピロリジン−１−イル−エトキシイミノ）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル］−ムチリン、および
化合物１４−Ｏ−［｛３−［（２−モルホリン−４−イル−エトキシイミノ）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル］−ムチリン
から成る群から選ばれることを特徴としている。
本発明の化合物は、１４−Ｏ−［（（グアニジノ−イミノ−（Ｃ１−６）アルキル）−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリンからなる群から選択され得る。
本発明の化合物は、化学式（ＩＩ）の化合物
Figure 2013136583
であって、
化学式（ＩＩ）中、ｎは０〜５であって、
ＹはＮＲ３であり、
Ｒ３は、対応する陰イオンを有する以下の化合物
Figure 2013136583
の基であって、
Ｘは、酸素、硫黄、ＮＨまたはＮＲ７であって、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は水素、直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキル基、またはＣ３−８シクロアルキル基であって、
Ｒ８はＣ１−４アルキル基であり得る。
本発明の化合物は、化学式（ＩＩ）の化合物
Figure 2013136583
であって、
化学式（ＩＩ）中、ｎは０〜５であって、
ＹはＮＲ３、ＸはＮＲ７、
Ｒ３は
Figure 2013136583
であって、
かつＲ４およびＲ７は、これらの基が付けられる窒素とともに２つ以上の窒素原子を含む５〜７員環の複素環を形成し、一方、Ｒ５およびＲ６は請求項３のものと同義であるか、
または、かつＲ５およびＲ６は、これらの基が付けられる窒素とともに２つ以上の窒素原子を含む５〜７員環の複素環を形成し、一方、Ｒ４およびＲ７は請求項３のものと同義であるか、
または、かつＲ４およびＲ５は、これらの基が付けられる窒素とともに１つ以上の窒素原子を含む５〜７員環の複素環を形成し、一方、Ｒ６およびＲ７は請求項３のものと同義であり得る。
本発明の化合物では、ＹはＮＲ３、ＸはＮＲ７、
Ｒ３は
Figure 2013136583
の基であって、
Ｒ６およびＲ７は、請求項３のものと同義であって、且つ
Ｒ９は水素、直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキル基、またはアシル基であり得る。
本発明の化合物では、上記（ＣＨ２）ｎ−基は、フェニル環ヘの硫黄結合に関してメタ位にあり得る。
本発明の化合物は、１４−Ｏ−｛［３−（アミノイミノ−メチル）−ヒドラゾノメチル−フェニルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン、
１４−Ｏ−［｛３−［（（１−ピペラジノイミノメチル）−メチルヒドラゾノ）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル］−ムチリン、
１４−Ｏ−［｛３−［（３−エチル−（２−エチルイミノ）−イミダゾリジン−１−イルイミノ）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル］−ムチリン、
１４−Ｏ−［｛３−［（１−ピペラジノイミノメチル）−ヒドラゾノメチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル］−ムチリン、
１４−Ｏ−［｛３−［（２−モルホリン−４−イル−エトキシイミノ）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル］−ムチリン、
１４−Ｏ−［３−｛［（２−ピロリジン−１−イル−エトキシイミノ）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル］−ムチリン、
１４−Ｏ−［｛２−［（１−ピペラジノイミノメチル）−ヒドラゾノメチル］−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル］−ムチリン塩酸塩、
１４−Ｏ−｛［２−（アミノイミノ−メチル）−ヒドラゾノメチル］−フェニルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩、
１４−Ｏ−｛［４−（アミノイミノ−メチル）−ヒドラゾノメチル］−フェニルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩、
１４−Ｏ−［｛４−［（１−ピペラジノイミノメチル）−メチルヒドラゾノメチル）］−フェニルスルファニル｝−アセチル］−ムチリン塩酸塩、および
１４−Ｏ−［｛３−［（１−アセチルピペラジノイミノメチル）−ヒドラゾノメチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル］−ムチリン塩酸塩
からなる群から選択され得る。
本発明の化合物は、１４−Ｏ−｛［３−（アミノイミノ−メチル）−ヒドラゾノメチル−フェニルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン、
１４−Ｏ−［｛３−［（（１−ピペラジノイミノメチル）−メチルヒドラゾノ）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル］−ムチリン、
１４−Ｏ−［｛３−［（３−エチル−（２−エチルイミノ）−イミダゾリジン−１−イルイミノ）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル］−ムチリン、
１４−Ｏ−［｛３−［（１−ピペラジノイミノメチル）−ヒドラゾノメチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル］−ムチリン、
１４−Ｏ−［｛３−［（２−モルホリン−４−イル−エトキシイミノ）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル］−ムチリン、および
１４−Ｏ−［３−｛［（２−ピロリジン−１−イル−エトキシイミノ）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル］−ムチリン
からなる群から選択され得る。
本発明の化合物は、塩の形態であり得る。
本発明は、調合薬として本発明の化合物を使用することを特徴としている。
本発明の化合物は、病原菌によって媒介される疾病の治療のために用いられ得る。
本発明の化合物は、皮膚感染または軟組織感染の治療のために用いられ得る。
本発明の化合物は、にきびの治療のために用いられ得る。
本発明の医薬組成は、少なくとも１つの薬学的賦形剤とともに、本発明の化合物を含むことを特徴としている。
本発明の医薬組成は、他の薬学的活性剤をさらに含み得る。
一実施態様において、本発明は、例えば、プレウロムチリンのような化合物を提供する。当該化合物は、
１４−Ｏ−［（（（Ｃ１−６）アルコキシ−（Ｃ１−６）アルキル）−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、
１４−Ｏ−［（（（Ｃ１−６）モノ−またはジアルキルアミノ−（Ｃ１−６）アルキル）−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、
１４−Ｏ−［（（ヒドロキシ−（Ｃ１−６）−アルキル）−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、
１４−Ｏ−［（（ホルミル−（Ｃ０−５）−アルキル）−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、
１４−Ｏ−［（（グアニジノ−イミノ−（Ｃ１−６）アルキル）−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、
１４−Ｏ−［（（ウレイド−イミノ−（Ｃ１−６）アルキル）−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、
１４−Ｏ−［（（チオウレイド−イミノ−（Ｃ１−６）アルキル）−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、
１４−Ｏ−［（（イソチオウレイド−イミノ−（Ｃ１−６）アルキル）−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、
１４−Ｏ−［（（シアノ−（Ｃ０−５）−アルキル）−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、
１４−Ｏ−［（（アジド−（Ｃ０−５）−アルキル）−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、
１４−Ｏ−［（（（Ｃ１−６）アシルオキシ−（Ｃ１−６）アルキル）−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、
１４−Ｏ−［（（ベンゾイルオキシ−（Ｃ１−６）アルキル）−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、
から成る群から選択され、当該化合物において、フェニル環、または５−もしくは６−員環のヘテロアリール環が、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル基、アリール基、アリール（Ｃ１−６）−アルキル基、（Ｃ１−６）アルコキシ基、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル基、ハロ（Ｃ１−６）アルキル基、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アジド基、アシルオキシ基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルカルバモイル基、（Ｃ１−６）−アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ウレイド基、グアニジノ基、（Ｃ１−６）アルキルグアニジノ基、アミジノ基、（Ｃ１−６）アルキルアミジノ基、スルホニルアミノ基、アミノスルホニル基、（Ｃ１−６）アルキルチオ基、（Ｃ１−６）−アルキルスルフィニル基、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル（Ｃ１−６）アルキル基、およびヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル基から任意に独立して選択される４つ以下の基によってさらに置換される。または、２つの隣接環の炭素原子は、（Ｃ３−５）アルキレン鎖によって連結されて、炭素環を形成してもよい。
好ましくは、本発明は、
１４−Ｏ−［（（（Ｃ１−６）アルコキシ−（Ｃ１−６）アルキル）−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、
１４−Ｏ−［（（（Ｃ１−６）モノ−またはジアルキルアミノ−（Ｃ１−６）アルキル）−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、
１４−Ｏ−［（（（Ｃ１−６）−アシルアミノ−（Ｃ１−６）アルキル）−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、
１４−Ｏ−［（（ヒドロキシ−（Ｃ１−６）−アルキル）−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、
１４−Ｏ−［（（ホルミル−（Ｃ０−５）−アルキル）−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、
１４−Ｏ−［（（グアニジノ−イミノ−（Ｃ１−６）アルキル）−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、
に関する。
より好ましくは、本発明は、化学式Ｉの化合物を提供する。
Figure 2013136583
（式中、ｎは１〜６である。Ｘは、酸素、Ｒ２が水素または直鎖もしくは分岐（Ｃ１−６）−アルキル基であるＮＲ２、ヒドロキシ−（Ｃ１−６）アルキル基、または（Ｃ１−６）アルコキシ−（Ｃ１−６）アルキル基である。
Ｒ１は、水素、直鎖もしくは分岐（Ｃ１−６）−アルキル基、モノ−あるいはジハロゲン化（Ｃ１−６）−アルキル基、アミノ（Ｃ１−６）−アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ１−６）−アルキル基、フェニル（Ｃ１−６）−アルキル基、（Ｃ１−６）−アルキレン基、フラニル（Ｃ１−６）−アルキル基、（Ｃ３−６）−シクロアルキル基、および対応するアンモニウム塩（例えば、塩化物）である。或いは、Ｒ１およびＲ２は、これらの基が付けられる窒素とともにに１つ以上の窒素原子を含む５〜７員環の複素環を形成する。或いは、ＸＲ１はピペラジニル基もしくはモルホリニル基である。）
他の実施態様において、本発明は、化学式ＩＩの化合物を提供する。
Figure 2013136583
［式中、ｎは０〜５である。Ｙは酸素またはＮＲ３である。
Ｒ３は、
Figure 2013136583
（Ｒ３中、Ｘは酸素、硫黄、ＮＨ、またはＮＲ７である。）
または、対応する陰イオン、例えば塩化物を有する
Figure 2013136583
である。Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は水素、直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキル基、またはＣ３−８シクロアルキル基である。Ｒ８はＣ１−４アルキル基である。］
好ましくは、本発明は、以下の化学式ＩＩの化合物を提供する。
化学式ＩＩ中、ＹはＮＲ３である。ＸはＮＲ７である。Ｒ３は、
Figure 2013136583
であり、
かつＲ４およびＲ７は、これらの基が付けられる窒素とともに２つ以上の窒素原子を含む５〜７員環の複素環を形成する。一方、Ｒ５およびＲ６は上記のものと同義である。
または、かつＲ５およびＲ６は、これらの基が付けられる窒素とともに２つ以上の窒素原子を含む５〜７員環の複素環を形成する。一方、Ｒ４およびＲ７は上記のものと同義である。
または、かつＲ４およびＲ５は、これらの基が付けられる窒素とともに１つ以上の窒素原子を含む５〜７員環の複素環を形成する。一方、Ｒ６およびＲ７は上記のものと同義である。
より好ましくは、本発明は、以下の化学式ＩＩの化合物を提供する。
化学式ＩＩ中、ＹはＮＲ３である。ＸはＮＲ７である。Ｒ３は、
Figure 2013136583
であり、Ｒ３中、Ｒ６およびＲ７は上記のものと同義である。Ｒ９は水素、直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキル基、またはアシル基（例えば、Ｃ１−６アシル基）である。
本発明によって提供されるプレウロムチリンは、化学式ＰＬＥＵにおいて設計されるようなムチリン環系の基本的な構造的要素を有するプレウロムチリンを含む。
Figure 2013136583
（化学式ＰＬＥＵ中、ＲＰＬＥＵはビニル基またはエチル基であり、かつ破線は結合または非結合を表す。）
以下の付番方式は、本明細書中において用いられる。
Figure 2013136583
１９位と２０位との間（および１位と２位との間）の破線は、結合または非結合を表す。化学式Ａまたは化学式ＰＬＥＵの化合物において、上記環系の４位、７位、および／または８位における水素原子は、重水素によって置換されてもよく、かつもし１位と２位との間の破線が非結合（１位と２位との間が１重結合）であるなら、上記環系は、１位および／または２位において、例えばハロゲン、重水素、または水酸基によってさらに置換されてもよい。１４位における−Ｏ−基は、置換カルボニル基によって、好適にさらに置換される。
上記プレウロムチリン派生物の臨床関連病原菌（黄色ブドウ球菌、エンテロコッカス・フェカリス(Enterococcus faecalis)、肺炎連鎖球菌、モラクセラ・カタラーリス(Moraxella catarrhalis)、および大腸菌：後述の表１を参照）に対する抗菌活性は、フェニル環が、
（ａ）フェニル環ヘの硫黄結合に関してメタ位における飽和または不飽和炭素原子、
または、
（ｂ）フェニル基は請求項１において指名されるような４つ以下の基によってさらに置換されることで提供される、当該フェニル環への硫黄結合に関してオルト位における飽和または不飽和炭素原子、
を有するときに、特に増強されることが明らかになった。
それゆえに、上記（ＣＨ２）ｎ−基が、フェニル環への硫黄結合に関してメタ位にある化合物が好ましい。また、上記フェニル環が、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル基、アリール基、アリール（Ｃ１−６）−アルキル基、（Ｃ１−６）アルコキシ基、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル基、ハロ（Ｃ１−６）アルキル基、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アジド基、アシルオキシ基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルカルバモイル基、（Ｃ１−６）−アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ウレイド基、グアニジノ基、（Ｃ１−６）アルキルグアニジノ基、アミジノ基、（Ｃ１−６）アルキルアミジノ基、スルホニルアミノ基、アミノスルホニル基、（Ｃ１−６）アルキルチオ基、（Ｃ１−６）−アルキルスルフィニル基、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル（Ｃ１−６）アルキル基、およびヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル基から独立して選択される４つ以下の基によってさらに置換される、または、２つの隣接環の炭素原子は、（Ｃ３−５）アルキレン鎖によって連結されて、炭素環を形成してもよいという条件において、上記（ＣＨ２）ｎ−基がフェニル環への硫黄結合に関してオルト位にある化合物も好ましい。
他の実施態様において、本発明は、
１４−Ｏ−［（３−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、
１４−Ｏ−［（３−ホルミル−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、
１４−Ｏ−［（３−｛［（アミノイミノ−メチル）−ヒドラゾノ］メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、
１４−Ｏ−［（３−｛［２−（イミノ−Ｎ−ピペラジニル−メチル）−２−メチル−ヒドラゾノ］メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、
１４−Ｏ−［（３−［（３−エチル−２−メチルイミノ−イミダゾリジン−１イル−イミノ）−メチル］−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、
１４−Ｏ−［（３−｛［（イミノ−Ｎ−ピペラジニル−メチル）−ヒドラゾノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、
から成る群から選択される化合物を、例えば塩酸塩のような塩の形態において提供する。
さらなる実施態様において、本発明は、
１４−Ｏ−［（３−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、
１４−Ｏ−｛［３−（アミノイミノ−メチル）−ヒドロゾノメチル−フェニルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン、
１４−Ｏ−［｛３−［（（１−ピペラジノイミノメチル）−メチルヒドラゾノ）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル］−ムチリン、
１４−Ｏ−［｛３−［（３−エチル−（２−エチルイミノ）−イミダゾイリジン−１−イルイミノ）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル］−ムチリン、
１４−Ｏ−［｛３−［（１−ピペラジノイミノメチル）−ヒドラゾノメチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル］−ムチリン、
１４−Ｏ−［｛３−［（２−モルホリン−４−イル−エトキシイミノ）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル］−ムチリン、
１４−Ｏ−［３−｛［（２−ピロリジン−１−イル−エトキシイミノ）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル］−ムチリン、
１４−Ｏ−［（３−アミノメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、
１４−Ｏ−［（３−アリルアミノメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、
１４−Ｏ−［３−｛［（フラン−２イルメチル）−アミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル−アセチル］−ムチリン、
１４−Ｏ−［（３−シクロプロピルアミノメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、
から成る群から選択される化合物を、例えば、塩酸塩のような塩の形態において提供する。
本発明によって提供される化合物は、本明細書中において「本発明の（本発明に係る）化合物（群）」としても表される。本発明の化合物は、ムチリン−１４−イル酢酸エステル群、例えば上記で明確に明示されるような、かつ化学式ＩまたはＩＩの化合物、を含有する。本発明の化合物は、例えば、遊離型、塩の形態、溶媒和物の形態、並びに塩および溶媒和物の形態のような、いずれの形態における化合物も含有する。
本発明の化合物は、結晶性形態または非結晶性形態であってもよく、かつもし結晶性形態であるなら、本発明の化合物は、任意に水和されるまたは溶媒和されてもよい。本発明の化合物のいくつかが、結晶化され得るまたは有機溶媒から再結晶化され得る場合、結晶化の溶媒は、結晶化物において存在してもよい。
本発明は、発明の範囲内に上記のような溶媒和物を含む。同様に、本発明の化合物のいくつかは、水を含む溶媒から結晶化または再結晶化されてもよい。そのような場合において、水和水は結晶化物において存在してもよい。本発明は、発明の範囲内に、凍結乾燥のような工程によって製造されることができる不定量の水を含有する化合物と同様に、化学式どおりの水和物を含む。
他の実施態様において、本発明は、塩の形態の化合物を提供する。
上記塩は、薬事上許容される塩を含むことが好ましい。しかしながら、例えば、調製工程／単離工程／精製工程のため、薬事上許容されない塩が含まれる。
本発明の化合物の塩は、金属塩または酸付加塩を含む。金属塩は、例えばアルカリ塩または土類アルカリ塩を含む。酸付加塩は、例えば水素フマル酸、フマル酸、ナフタリン−１，５−スルホン酸、塩酸、塩化重水素酸のような酸、好ましくは塩酸と本発明の化合物との塩を含む。
本発明の遊離型化合物は、対応する化合物の塩に変換されてもよく、逆の場合もよい。本発明の遊離型化合物または化合物の塩および溶媒和物の形態の化合物は、対応する遊離型化合物または非溶媒和物状の化合物の塩に変換されてもよく、逆の場合もよい。
本発明の化合物は、もし適宜置換されるなら、異性体の形で存在してもよいし、例えば光学異性体、ジアステレオ異性体、およびシス／トランス配座異性体の混合物の形で存在してもよい。
本発明の化合物は、例えば不斉炭素原子を含んでいてもよいし、かつそれ故に鏡像異性体またはジアステレオ異性体の形で存在してもよいし、かつ例えばラセミ化合物のように鏡像異性体とジアステレオ異性体の混合体の形で存在してもよい。いずれの不斉炭素原子における置換基も、（Ｒ）−配位、（Ｓ）−配位、または（Ｒ，Ｓ）−配位において存在してもよく、（Ｒ）−配位または（Ｓ）−配位において存在することが好ましい。例えば、もし化学式Ｉの化合物において、Ｒ１がアルキル基に置換され、上記の置換基が当該アルキル基の側鎖の炭素原子に付けられるなら、そのような置換基がつけられる当該炭素原子は不斉炭素原子となり、かつそのような置換基は（Ｒ）−配位および（Ｓ）−配位において存在してもよく、それらの混合体を含んでもよい。ムチリン環の不斉炭素原子に付けられる置換基の配位は、天然のプレウロムチリンにおける配位と同じであることが好ましい。
異性体混合物は、例えば、従来の方法にしたがって、例えば従来の方法と同じようにして必要に応じて分離されて純粋な異性体を得てもよい。本発明は、いずれの異性体型における本発明の化合物も、いずれの異性体混合物おける本発明の化合物も含む。
本発明は、互変異性体が存在しうる場合に、本発明の化合物の互変異性体も含む。
例えば、本発明の化合物およびそれらの製造における中間体のような本明細書中で記載されるいずれの化合物も、例えば、従来の方法にしたがって、例えば従来の方法と同じようにして、または例えば本明細書中で指定されるような方法で必要に応じて調製されてもよい。
他の実施態様において、本発明は以下の化合物を調製するための工程を提供する。以下の化合物とは、１４−Ｏ−［（（（Ｃ１−６）アルコキシ−（Ｃ１−６）アルキル）−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、１４−Ｏ−［（（（Ｃ１−６）モノ−またはジアルキルアミノ−（Ｃ１−６）アルキル）−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、１４−Ｏ−［（（ヒドロキシ−（Ｃ１−６）−アルキル）−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、１４−Ｏ−［（（ホルミル−（Ｃ０−５）−アルキル）−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、１４−Ｏ−［（（グアニジノ−イミノ−（Ｃ１−６）アルキル）−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、１４−Ｏ−［（（ウレイド−イミノ−（Ｃ１−６）アルキル）−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、１４−Ｏ−［（（チオウレイド−イミノ−（Ｃ１−６）アルキル）−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、１４−Ｏ−［（（イソチオウレイド−イミノ−（Ｃ１−６）アルキル）−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、１４−Ｏ−［（（（Ｃ１−６）アルコキシ−（Ｃ１−６）アルキル）−５−または６−員環ヘテロアリールスルファニル）−アセチル］−ムチリン、１４−Ｏ−［（（ヒドロキシ−（Ｃ１−６）−アルキル）−５−または６−員環ヘテロアリールスルファニル）−アセチル］−ムチリン、１４−Ｏ−［（（ホルミル−（Ｃ０−５）−アルキル）−５−または６−員環ヘテロアリールスルファニル）−アセチル］−ムチリン、１４−Ｏ−［（（グアニジノ−イミノ−（Ｃ１−６）アルキル）−５−または６−員環ヘテロアリールスルファニル）−アセチル］−ムチリン、１４−Ｏ−［（（（Ｃ１−６）アルキルグアニジノ−イミノ−（Ｃ１−６）アルキル）−５−または６−員環ヘテロアリールスルファニル）−アセチル］−ムチリン、１４−Ｏ−［（（ウレイド−イミノ−（Ｃ１−６）アルキル）−５−または６−員環ヘテロアリールスルファニル）−アセチル］−ムチリン、１４−Ｏ−［（（チオウレイド−イミノ−（Ｃ１−６）アルキル）−５−または６−員環ヘテロアリールスルファニル）−アセチル］−ムチリン、１４−Ｏ−［（（イソチオウレイド−イミノ−（Ｃ１−６）アルキル）−５−または６−員環ヘテロアリールスルファニル）−アセチル］−ムチリンである。本発明が提供する工程は、以下の一連の反応を含む；
ａ．塩基の存在下において、１４−Ｏ−プレウロムチリントシレートをヒドロキシ−（Ｃ１−６）−アルキル−チオフェニル、または５−もしくは６−員環ヒドロキシ−（Ｃ１−６）−アルキル−チオヘテロアリールとともに混合する（もしさらなる変換が必要とされないなら、最終化合物は適切な方法において単離され、かつ精製される）、
ｂ１．適切な酸化剤を用いて選択的に水酸基をホルミル基に酸化する（もしさらなる変換が必要とされないなら、最終化合物は適切な方法において単離され、かつ精製される）、
ｂ２．上記水酸基を対応するメシラートに変換する、
ｃ１．ホルミル基を有する化合物を、遊離アミノ基を有する化合物とともに濃縮
ｃ２．アジドを用いた上記メシラートの置換
ｃ２ａ．置換１級アミンまたは置換２級アミンを用いた上記メシラートの置換
ｄ２．上記アジドのアミンへの還元
ｅ２．上記アミンのアシル化。
反応段階に加わることが意図されない置換基を有する化合物は、保護された形態で用いられてもよい。官能基の保護は、その後、残りの分子を分離することなく取り除くことができる。
本発明によって提供される工程によって得られる化合物は、従来の方法に例えば同じようにしたがって、例えば酸、または金属塩基をそれぞれ用いた処理によって、対応する塩に変換されて、酸付加塩または金属塩をそれぞれ得てもよい。かつ、逆の場合も同じで、本発明によって提供される工程によって得られる化合物の塩は、従来の方法に例えば同じようにしたがって、対応する遊離塩基の形態における化合物に変換されてもよい。もし金属塩が得られるなら、例えば、酸を用いた処理によって変換されてもよいし、かつ酸付加塩が得られるなら、例えば金属水酸化物のような金属塩基を用いた処理によって変換されてもよい。
例えば上記で明示されるような本発明によって提供されるフェニルスルファニル−または５−６員環ヘテロアリールスルファニル−ムチリンを含む本発明の化合物、および化学式ＩまたはＩＩの化合物は、薬理活性を示し、かつそれ故に、調合薬として有用である。
例えば、本発明の化合物は、例えば、グラム陽性細菌に対する抗菌活性のような抗菌性を示す。上記のようなグラム陽性細菌として、例えば、コアグラーゼ陽性スタフィロコッカス属およびコアグラーゼ陰性スタフィロコッカス属、例えば、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、スタフィロコッカス・ヘモリティクス（Staphylococcus haemolyticus）；ストレプトッコッカス属、例えば、化膿性連鎖球菌、肺炎連鎖球菌、ストレプトコッカス・アガラクチカ（Streptococcusus agalacticae）；エンテロコッカス属、例えば、エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）；および、モラクセラ科、例えば、モラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis）；パスツレラ科、例えば、インフルエンザ菌を挙げることができる。グラム陽性細菌に対する抗菌活性は、マイコプラズマ科;クラミジア科、例えばトラコーマクラミジア（Chlamydia trachomatis）、クラミジア肺炎菌；および、偏性嫌気性菌（obligatory anaerobes）、例えば、バクテロイデス・フラジリス（Bacteroides fragilis）、クロストリジウム・デフィシル（Clostridium difficile）に対する活性と同様である。本発明の化合物は、臨床検査標準委員会（Climical and Laboratory Standards Institute(ＣＬＳＩ)）、つまり以前の臨床検査標準委員会（National Committee for Clinical Laboratory Standards(ＮＣＣＬＳ)）の2006 ,Document M7-A7 Vol.26, No.2:“Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically Seventh Edition, Approved Standards”にしたがって行った、インビトロにおける寒天希釈テスト(Agar Dilution Test)または寒天微量希釈テストにおいて抗菌性を示し、かつ臨床検査標準委員会（National Committee for Clinical Laboratory Standards(ＮＣＣＬＳ)）のVOL. 24, No. 2, M11-A5, Methods for Antimicrobal Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria; Approved Standard; Sixth Edition (2004)にしたがって行ったインビトロにおける嫌気性細菌に対する抗菌活性の測定において抗菌性を示し、かつインビボにおける黄色ブドウ球菌に対する敗血症マウスモデルにおいて抗菌活性を示す。
それ故に、本発明の化合物は、病原菌、例えば細菌、によって媒介される疾病の治療および予防に適している。例えば、ヘリコバクター・ピロリのようなヘリコバクター属によって媒介される疾病、およびヒト結核菌によって媒介される疾病、レジオネラ・ニューモフィラ（Legionella pneumophila）またはネイセリア科（Neisseriaceae）によって媒介される疾病を含む疾病は治療されることができる。一般に、病原菌が上記炎症を媒介する炎症性疾患（例えば、にきびを含む）を含む疾病も治療されることができる。
本発明の化合物は、皮膚感染症および軟組織感染を治療するために好適に用いることができる。皮膚感染症および軟組織感染とは、例えば、膿痂疹、水疱性膿痂、または膿瘡疹のような表皮性感染症；丹毒、蜂巣炎、紅色陰癬、または壊疽性筋膜炎のような真皮性感染症；毛嚢炎、せつ腫症、またはカルブンケル症のような毛包性感染；爪周囲炎、指炎、ボトリオミセス症、乳腺炎、二次的に感染した皮膚損傷、二次的に感染した皮膚病のような他の感染症である。さらに、細菌保菌者の非コロニー化、例えば鼻黄色ブドウ球菌保菌者の非コロニー化のための治療に好適に用いることができ、かつ局所適用によって、にきびの治療のために好適に用いることができる。したがって、さらなる実施態様において、本発明は、皮膚感染症および軟組織感染症の治療における使用、およびヒトにおけるにきびの治療における使用のための局所性投与に適合する薬剤の調製における本発明の化合物の使用、または薬事上許容できる塩の使用、または派生物の使用、またはそれらの溶媒和物の使用を提供する。皮膚感染症または軟組織感染症において用いるための薬剤の製造において、本発明は、本発明の化合物の使用、または薬事上許容できるそれらの派生物の使用も提供する。
他の実施態様において、本発明は、調合薬として用いるための本発明の化合物、好ましくは抗生物質のような抗菌剤、例えば抗嫌気性菌剤として用いるための本発明の化合物を提供する。
他の実施態様において、本発明は、にきび治療において用いるための本発明の化合物を提供する。
さらなる実施態様において、本発明は、細菌のような病原菌によって媒介される疾病の治療のための薬剤の調製において用いるための本発明の化合物を提供する。例えば、
−例えば、スタフィロコッカス属、ストレプトコッカス属、エンテロコッカス属から選択される細菌によって媒介される疾病、
−ヘリコバクター属によって媒介される疾病、
−レジオネラ属、ネイセリア科、モラクセラ科、パスツレラ科、コリネバクテリア属によって媒介される疾病、
−ヒト結核菌によって媒介される疾病、
−例えば、マイコプラズマ科、クラミジア科、および偏性嫌気性菌によって媒介される疾病、
−にきびの治療、およびバクテリアによってコロニー化された個人の非コロニー化のため。
さらなる実施態様において、本発明は病原菌によって媒介される疾病の治療方法を提供する。当該治療方法は、効果的な量の本発明の化合物を、例えば医薬組成の形態において、そのような治療を必要とする被検体に投与することを含む。
さらなる実施態様において、本発明はにきびの治療方法を提供する。当該にきびの治療方法は、効果的な量の本発明の化合物を、例えば医薬組成の形態において、そのような治療を必要とする被検体に投与することを含む。
治療は、治療と予防を含む。
病原菌治療およびにきび治療のために、適切な用量は、例えば用いられる本発明の化合物の化学的性質および薬物動態データ、個々の宿主、投与方法、および治療される病気の性質および重篤性に応じて、もちろん変更されるだろう。しかしながら、一般に、より大きい哺乳類、例えばヒトにおいて満足な結果を得るために、指示される１日の服用量は、例えば１日あたり４回以下に分割される用量において、好適に投与される本発明の化合物の約０．０１〜３ｇの範囲にある。
本発明の化合物は、いずれの従来経路によって投与されてもよい。例を挙げると、例えば経鼻投与、口腔投与、直腸投与、経口投与を含む経腸的投与；例えば静脈内投与、筋内投与、皮下投与を含む非経口投与；または、例えば、経皮投与、鼻内投与、気管内投与を含む局所的投与のいずれの従来経路によって投与されてもよい。
例えば、被覆錠剤もしくは非被覆錠剤、カプセル；例えば、アンプル、バイアルの形態における注射用溶液もしくは注射用懸濁液；例えば軟膏、クリーム、ゲル、ペーストのような半固形製剤の形態において；吸引用粉末、発泡体、チンキ剤、口紅、コンシーラー、液滴、スプレーの形態において；または、エリスロマイシン（例えばクラリスロマイシンまたはアジスロマイシン）のように、マクロライドに類似の方法において、坐薬の形態において、投与されてもよい。
本発明の化合物は、薬事上許容できる塩、例えば酸付加塩または金属塩の形態において；または、遊離の形態において；任意に溶媒和物の形態において投与されてもよい。本発明の化合物の塩は、遊離型の化合物；任意に溶媒和物の形態における化合物と同等の活性を示す。
本発明の化合物は、本発明に記載の薬品治療のために単独で用いられてもよいし、または１つ以上の他の薬学的活性剤（pharmaceutically active agent）と組み合わせて用いてもよい。そのような他の薬学的活性剤は、例えば他の抗生物質および抗炎症剤を含み、かつもし本発明の化合物がにきびの治療において用いられるなら、他の薬学的活性剤はにきびに対して活性がある薬剤をさらに含む。または、そのような他の薬学的活性剤は、細菌保菌者の非コロニー化／殺菌の為に用いられる。
組み合わせは、２つ以上の薬学的活性剤が同じ製剤中にある一定の組み合わせ；個別の製剤における２つ以上の薬学的活性剤が、例えば共投与のための使用説明書とともに、同じパッケージにおいて売られるキット；および、薬学的活性剤は個別に梱包される自由な組み合わせであるが、同時投与または連続投与のための使用説明書は与えられる組み合わせ、を含む。
他の実施態様において、本発明は、医薬組成を提供する。当該医薬組成は、例えば充填剤、結合剤、分解剤、流量調整剤、潤滑剤、糖質および甘味料、香料、保存料、安定剤、湿潤剤および／または湿潤乳化剤、浸透圧を制御するための塩および／または緩衝液を含む、例えば担体または希釈剤といった少なくとも一つの薬学的賦形剤とともに、例えば、遊離型または薬事上許容できる塩の形態において；および／または、例えば溶媒和物の形態において、化学式Ｉの化合物を含む本発明の化合物を含む。
他の実施態様において、本発明は、さらに他の薬学的活性剤を含む本発明に記載の医薬組成を提供する。
そのような医薬組成は、例えば従来の方法、例えば、混合工程、造粒工程、被覆工程、溶解工程、または凍結乾燥工程による方法に従って同じように製造されてもよい。
単位剤形当たり、例えば約０．０１ｍｇから約３０００ｍｇ、例えば１ｍｇから約１００ｍｇ含んでいてもよい。
本発明の化合物は、さらに動物用薬剤、例えば動物用に活性のある化合物として適している。例えば、家禽、豚、子牛等の動物における、微生物性疾患（例えば、細菌性疾病）の予防および治療において；かつ、例えば、人工授精のための希釈液および卵浸漬技術のための希釈液のために、動物用に活性のある化合物として適している。
他の実施態様において、本発明は、動物用薬剤として用いるための本発明の化合物を提供する。
さらなる実施態様において、本発明は、動物用薬剤として使用できる動物用組成の調製のための本発明の化合物を提供する。
他の実施態様において、本発明は、微生物性疾患（例えば、細菌性疾病）の予防および治療のための動物用の方法を提供する。当該動物用の方法は、当該治療方法は、効果的な量の本発明の化合物を、例えば動物用組成の形態において、そのような治療を必要とする被検体に投与することを含む。
動物用薬剤として本発明の活性のある化合物を用いるために、用量は、動物の大きさおよび年齢、および所望の効果に応じてもちろん変更されるだろう；例えば、予防的治療のためには、比較的少ない用量が、より長い期間（例えば、１週間から４週間）投与される。飲用水における好ましい用量は、０．０１２５〜０．０５ｗ／ｖ（weight by volume）であり、０．０１２５〜０．０２５ｗ／ｖが特に好ましい；かつ、飼料における用量は、２０〜４００ｇ／メートルトンであり、２０〜２００ｇ／メートルトンが好ましい。メンドリには飲用水において、豚には飼料において、および子牛には経口的にまたは非経口的に（例えば、経口用製剤または非経口用製剤の形態において）、動物用薬剤として本発明の活性のある化合物を投与することが好ましい。
本発明は、以下の実施例を参照することによってさらに述べられる。これらの実施例は、説明目的のためだけに提供されるのであって、決して本発明を限定することを目的とするものではない。
本発明は、以下のように構成することも可能である。
本発明の化合物は、１４−Ｏ−［（（（Ｃ１−６）アルコキシ−（Ｃ１−６）アルキル）−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、
１４−Ｏ−［（（（Ｃ１−６）モノ−またはジアルキルアミノ−（Ｃ１−６）アルキル）−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、
１４−Ｏ−［（（（Ｃ１−６）アシルアミノ−（Ｃ１−６）アルキル）−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、
１４−Ｏ−［（（ヒドロキシ−（Ｃ１−６）−アルキル）−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、
１４−Ｏ−［（（ホルミル−（Ｃ０−５）−アルキル）−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、
１４−Ｏ−［（（グアニジノ−イミノ−（Ｃ１−６）アルキル）−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、
１４−Ｏ−［（（ウレイド−イミノ−（Ｃ１−６）アルキル）−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、
１４−Ｏ−［（（チオウレイド−イミノ−（Ｃ１−６）アルキル）−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、
１４−Ｏ−［（（イソチオウレイド−イミノ−（Ｃ１−６）アルキル）−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、
１４−Ｏ−［（（シアノ−（Ｃ０−５）−アルキル）−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、
１４−Ｏ−［（（アジド−（Ｃ０−５）−アルキル）−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、
１４−Ｏ−［（（（Ｃ１−６）アシルオキシ−（Ｃ１−６）アルキル）−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、
１４−Ｏ−［（（ベンゾイルオキシ−（Ｃ１−６）アルキル）−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリンから成る群から選ばれる化合物であって、
当該化合物のフェニル環は、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル基、アリール基、アリール（Ｃ１−６）−アルキル基、（Ｃ１−６）アルコキシ基、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル基、ハロ（Ｃ１−６）アルキル基、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アジド基、アシルオキシ基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルカルバモイル基、（Ｃ１−６）−アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ウレイド基、グアニジノ基、（Ｃ１−６）アルキルグアニジノ基、アミジノ基、（Ｃ１−６）アルキルアミジノ基、スルホニルアミノ基、アミノスルホニル基、（Ｃ１−６）アルキルチオ基、（Ｃ１−６）−アルキルスルフィニル基、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル（Ｃ１−６）アルキル基、およびヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル基から独立して選択される４つ以下の基によって、任意にさらに置換される、または２つの隣接環の炭素原子は、（Ｃ３−５）アルキレン鎖によって連結されて、炭素環を形成してもよいことを特徴としている。
本発明の化合物は、１４−Ｏ−［（（（Ｃ１−６）アルコキシ−（Ｃ１−６）アルキル）−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、
１４−Ｏ−［（（（Ｃ１−６）モノ−またはジアルキルアミノ−（Ｃ１−６）アルキル）−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、
１４−Ｏ−［（（ヒドロキシ−（Ｃ１−６）−アルキル）−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、
１４−Ｏ−［（（ホルミル−（Ｃ０−５）−アルキル）−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、
１４−Ｏ−［（（グアニジノ−イミノ−（Ｃ１−６）アルキル）−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリンからなる群から選択され得る。
本発明の化合物は、化学式（Ｉ）の化合物
Figure 2013136583
であって、
化学式（Ｉ）中、ｎは１〜６であって；
Ｘは、酸素、Ｒ２が水素または直鎖もしくは分岐（Ｃ１−６）−アルキル基であるＮＲ２、ヒドロキシ−（Ｃ１−６）アルキル基、または（Ｃ１−６）アルコキシ−（Ｃ１−６）アルキル基であって、
Ｒ１は、水素、直鎖状または分岐（Ｃ１−６）−アルキル基、モノ−またはジハロゲン化（Ｃ１−６）アルキル基、アミノ（Ｃ１−６）−アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ１−６）−アルキル基、フェニル（Ｃ１−６）−アルキル基、（Ｃ１−６）−アルキレン基、フラニル（Ｃ１−６）−アルキル基、（Ｃ３−６）−シクロアルキル基、および対応するアンモニウム塩（例えば、塩化物）であるか、
或いは、Ｒ１およびＲ２は、これらの基が付けられる窒素とともに１つ以上の窒素原子を含む５〜７員環の複素環を形成するか、
或いは、ＸＲ１はピペラジニル基もしくはモルホリニル基であることを特徴としている。
本発明の化合物は、化学式（ＩＩ）の化合物
Figure 2013136583
であって、
化学式（ＩＩ）中、ｎは０〜５であって、
Ｙは酸素またはＮＲ３であり、
Ｒ３は、
Figure 2013136583
（Ｒ３中、Ｘは酸素、硫黄、ＮＨ、またはＮＲ７）
であるか、または、
対応する陰イオン、例えば塩化物を有する
Figure 2013136583
であって、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は水素、直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキル基、またはＣ３−８シクロアルキル基であって、
Ｒ８はＣ１−４アルキル基であることを特徴としている。
本発明の化合物は、ＹはＮＲ３、ＸはＮＲ７、Ｒ３は
Figure 2013136583
であって、
かつＲ４およびＲ７は、これらの基が付けられる窒素とともに２つ以上の窒素原子を含む５〜７員環の複素環を形成し、一方、Ｒ５およびＲ６は上述したものと同義であるか、
または、かつＲ５およびＲ６は、これらの基が付けられる窒素とともに２つ以上の窒素原子を含む５〜７員環の複素環を形成し、一方、Ｒ４およびＲ７は上述したものと同義であるか、
または、かつＲ４およびＲ５は、これらの基が付けられる窒素とともに１つ以上の窒素原子を含む５〜７員環の複素環を形成し、一方、Ｒ６およびＲ７は上述したものと同義である化合物であり得る。
本発明の化合物は、ＹはＮＲ３、ＸはＮＲ７、
Ｒ３は
Figure 2013136583
であって、
Ｒ６およびＲ７は、上述したものと同義であって、
Ｒ９は水素、直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキル基、またはアシル基（例えば、Ｃ１−６アシル基）である化合物であり得る。
本発明の化合物は、上記（ＣＨ２）ｎ−基は、フェニル環ヘの硫黄結合に関してメタ位にある化合物であり得る。
本発明の化合物は、上述した化合物であって、当該化合物のフェニル環が、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル基、アリール基、アリール（Ｃ１−６）−アルキル基、（Ｃ１−６）アルコキシ基、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル基、ハロ（Ｃ１−６）アルキル基、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アジド基、アシルオキシ基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルカルバモイル基、（Ｃ１−６）−アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ウレイド基、グアニジノ基、（Ｃ１−６）アルキルグアニジノ基、アミジノ基、（Ｃ１−６）アルキルアミジノ基、スルホニルアミノ基、アミノスルホニル基、（Ｃ１−６）アルキルチオ基、（Ｃ１−６）−アルキルスルフィニル基、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル（Ｃ１−６）アルキル基、およびヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル基から独立して選択される４つ以下の基によってさらに置換される、または、２つの隣接環の炭素原子は、（Ｃ３−５）アルキレン鎖によって連結されて、炭素環を形成してもよいという条件で、
上記（ＣＨ２）ｎ−基がフェニル環への硫黄結合に関してオルト位にある化合物であり得る。
本発明の化合物は、１４−Ｏ−［（３−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、
１４−Ｏ−｛［３−（アミノイミノ−メチル）−ヒドラゾノメチル−フェニルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン、
１４−Ｏ−［｛３−［（（１−ピペラジノイミノメチル）−メチルヒドラゾノ）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル］−ムチリン、
１４−Ｏ−［｛３−［（３−エチル−（２−エチルイミノ）−イミダゾリジン−１−イルイミノ）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル］−ムチリン、
１４−Ｏ−［｛３−［（１−ピペラジノイミノメチル）−ヒドラゾノメチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル］−ムチリン、
１４−Ｏ−［｛３−［（２−モルホリン−４−イル−エトキシイミノ）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル］−ムチリン、
１４−Ｏ−［３−｛［（２−ピロリジン−１−イル−エトキシイミノ）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル］−ムチリン、
１４−Ｏ−［（３−アミノメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、
１４−Ｏ−［（３−アリルアミノメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、
１４−Ｏ−［３−｛［（フラン−２イルメチル）−アミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル−アセチル］−ムチリン、
１４−Ｏ−［（３−シクロプロピルアミノメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリンからなる群から選択されることを特徴としている。
本発明の化合物は、塩の形態であり得る。
本発明の化合物は、調合薬として用いられ得る。
本発明の方法は、病原菌によって媒介される疾病の治療が必要な被検体に、効果的な量の上述した化合物を投与することを含むことを特徴としている。
本発明は、病原菌によって媒介される疾病の治療のための薬剤を調製するために、上述した化合物を使用することを特徴としている。
本発明では、細菌感染は皮膚感染または軟組織感染であり得る。
本発明の医薬組成は、少なくとも１つの薬学的賦形剤とともに、上述した化合物を含むことを特徴としている。
本発明の医薬組成では、他の薬学的活性剤をさらに含み得る。
本発明の化合物は、にきびの治療のための薬剤の調製において使用され得る。
本発明の化合物は、細菌保菌者の非コロニー化のための薬剤の調製において使用され得る。
実施例１：１４−Ｏ−［（３−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン
ステップ１：プレウロムチリントシレート
１４００ｍＬのメチルエチルケトン中の１８．６３ｇ（４９．２ｍｍｏｌ）のプレウロムチリンと９．３９ｇ（４９．２ｍｍｏｌ）のトルエンスルホニルクロライドとの溶液に、３００ｍＬのメチルエチルケトン中の４．９８ｇ（４９．２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液が室温においてゆっくりと加えられる。反応物は２４時間、室温において攪拌され、形成される沈殿はろ過され、かつ２８００ｍＬの水は溶液に加えられる。溶液は、酢酸エチルを用いて３回抽出され、有機層はＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥され、かつ減圧下において蒸発されて乾燥される。粗生成物はさらに精製されることなく、次のステップのために用いられる。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ，ｐｐｍ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ｓｉｇｎａｌｓ）：０．４９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１６）；０．８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１７）；１．０２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）；１．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１５）；２．３８（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−４）；ＡＢ−ｓｙｓｔｅｍ（υＡ＝４．７５，υＢ＝４．６２，Ｊ＝５０Ｈｚ，ＣＨ２−２２）；５，００（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２０）；５．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−１４）；６．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１および１８Ｈｚ，Ｈ−１９）；７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−２４）；７．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−２３）。
Figure 2013136583
ステップ２：１４−Ｏ−［（３−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン
９０ｍＬの無水エタノール中の１．９６ｇ（１４ｍｍｏｌ）の（３−メルカプト−フェニル）−メタノール（Chemistry Express, Vol 7, No.11, pp.865-868(1992)にしたがって、３−メルカプト安息香酸から調製された）に、３２２ｍｇ（１４ｍｍｏｌ）のナトリウムが加えられる。３０分間、室温において反応物を攪拌した後に、１３０ｍＬのメチルエチルケトン中の７．４５ｇ（１４ｍｍｏｌ）のプレウロムチリントシレートの溶液が加えられ、かつ反応物は室温において１６時間攪拌された。反応混合物は減圧下において蒸発されて乾燥され、酢酸エチルに溶解され、かつ水を用いて３回抽出される。有機層はＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥され、減圧下において蒸発されて乾燥され、かつ残留物は、移動相として１００：１．５の比のジクロロメタン／メタノールを用い、シリカゲルにおいてクロマトグラフ分離される。
得られた物質は結晶状であった（Ｆｐ．１３９〜１４１℃）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ，ｐｐｍ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ｓｉｇｎａｌｓ）：０．６８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１６）；０．８８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１７）；１．１２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）；１．４２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１５）；２．０６（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−４）；３．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｈ−１１）；３．５９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−２２）；４．６６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−２７）；５．１５および５．３０（２×ｍ，２Ｈ，Ｈ−２０）；５．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−１４）；６．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１および１７Ｈｚ，Ｈ−１９）；７．１９および７．２８（２×ｍ，３Ｈ，Ｈ−２４，２５および２６）；７．３８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２３）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ，ｐｐｍ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ｓｉｇｎａｌｓ）：０．５６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１６）；０．７９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１７）；０．９８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）；１．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１５）；３．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｈ−１１）；ＡＢ−ｓｙｓｔｅｍ（υＡ＝３．８１，υＢ＝３．７４，Ｊ＝２９Ｈｚ，ＣＨ２−２２）；４．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ２−２７）；４．９５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２０）；５．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−１４）；６．０４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１９），７．１０−７．２７（４×ｍ，４Ｈ，Ｈ−２３，２４，２５および２６）。
Figure 2013136583
以下の化合物は同様の方法において調製される。
実施例２（比較例）：１４−Ｏ−［（４−メチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ，ｐｐｍ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ｓｉｇｎａｌｓ）：０．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１６）；０．７９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１７）；０．９８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）；１．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１５）；２．２４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−２７）；２．３５（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−４）；３．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｈ−１１）；ＡＢ−ｓｙｓｔｅｍ（υＡ＝３．７５，υＢ＝３．６８，Ｊ＝２８Ｈｚ，ＣＨ２−２２）；４．９６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２０）；５．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−１４）；６．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１，および２０Ｈｚ，Ｈ−１９）；７．０９および７．２３（２×ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，ａｒｏｍ−Ｈ）。
Figure 2013136583
実施例３：１４−Ｏ−［（５−ヒドロキシメチル−２−フルオロ−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δ，ｐｐｍ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ｓｉｇｎａｌｓ）：０．６７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１６）；０．８９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１７）；１．１８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）；１．３５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１５）；２．２９（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−４）；３．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｈ−１１）；ＡＢ−ｓｙｓｔｅｍ（υＡ＝３．７０，υＢ＝３．６０，Ｊ＝３９Ｈｚ，ＣＨ２−２２）；４．５３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−２６）；５．０７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２０）；５．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−１４）；６．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７および１９Ｈｚ，Ｈ−１９）；７．０８，７．２７および７．４４（３×ｍ，３Ｈ，Ｈ−２３，２４および２５）。
所要の（４−フルオロ−３−メルカプト−フェニル）−メタノールは、Chemistry Express, Vol 7, No.11, pp.865-868に記載の（３−メルカプト−フェニル）−メタノールの調製のための手順の後に３−クロロスルホニル−４−フルオロ−安息香酸から２段階において調製される。
Figure 2013136583
実施例４：１４−Ｏ−［（２−ヒドロキシメチル−４−フルオロ−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ，ｐｐｍ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ｓｉｇｎａｌｓ）：０．５１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１６）；０．７８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１７）；０．９７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）；１．２７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１５）；２．３４（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−４）；３．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｈ−１１）；ＡＢ−ｓｙｓｔｅｍ（υＡ＝３．７８，υＢ＝３．７０，Ｊ＝２９Ｈｚ，ＣＨ２−２２）；４．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ，ＣＨ２−２６）；４．９２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２０）；５．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−１４）；６．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１および１８Ｈｚ，Ｈ−１９）；７．０２および７．４４（２×ｍ，２Ｈ，Ｈ−２４および２５）；７．２０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２３）。
所要の（５−フルオロ−２−メルカプト−フェニル）−メタノールは、Chemistry Express, Vol 7, No.11, pp.865-868に記載の（３−メルカプト−フェニル）−メタノールの調製のための手順の後に５−フルオロ−２−メルカプト−安息香酸から調製される。
Figure 2013136583
実施例５：１４−Ｏ−［（３−シアノ−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ，ｐｐｍ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ｓｉｇｎａｌｓ）：０．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１６）；０．７８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１７）；０．９７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）；１．２８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１５）；２．３５（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−４）；３．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｈ−１１）；ＡＢ−ｓｙｓｔｅｍ（υＡ＝４．００，υＢ＝３．９３，Ｊ＝３１Ｈｚ，ＣＨ２−２２）；４．９７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２０）；５．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−１４）；６．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１および１８Ｈｚ，Ｈ−１９）；７，４５−７．８６（３×ｍ，４Ｈ，Ｈ−２３，２４，２５および２６）。
所要の３−メルカプト−ベンゾニトリルは、Journal of Heterocyclic Chemistry (1982), 19(4), 961-5.に記載の３−メルカプト安息香酸の調製のための手順の後に３−シアノ−ベンゼンスルホニル塩化物から調製される。
Figure 2013136583
実施例６：１４−Ｏ−［（４−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ，ｐｐｍ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ｓｉｇｎａｌｓ）：０．６８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１６）；０．８６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１７）；１．１２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）；１．４０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１５）；２．０６（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−４）；３．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７および１１Ｈｚ，Ｈ−１１）；３．５６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−２２）；４．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ，ＣＨ２−２５）；５．１６および５．３０（２×ｍ，２Ｈ，Ｈ−２０）；５．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−１４）；６．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１および１７Ｈｚ，Ｈ−１９）；７．２８および７．３８（２×ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−２３および２４）；９．９１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２５）。
所要の（４−メルカプト−フェニル）−メタノールは、Chemistry Express, Vol 7, No.11, pp.865-868に記載の（３−メルカプト−フェニル）−メタノールの調製のための手順の後に４−メルカプト−安息香酸から調製される。
Figure 2013136583
実施例７：１４−Ｏ−［（２−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ，ｐｐｍ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ｓｉｇｎａｌｓ）：０．６０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１６）；０．８５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１７）；１．０９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）；１．３９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１５）；２．０４（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−４）；３．３０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｈ−１１）；ＡＢ−ｓｙｓｔｅｍ（υＡ＝３．６２，υＢ＝３．５８，Ｊ＝２１Ｈｚ，ＣＨ２−２２）；ＡＢ−ｓｙｓｔｅｍ（υＡ＝４．８２，υＢ＝４．７８，Ｊ＝１９Ｈｚ，ＣＨ２−２７）；５．１２および５．２８（２×ｍ，２Ｈ，Ｈ−２０）；５．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−１４）；６．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１および１８Ｈｚ，Ｈ−１９）；７．２４および７．４２（２×ｍ，４Ｈ，ａｒｏｍ−Ｈ）。
所要の（２−メルカプト−フェニル）−メタノールは、Chemistry Express, Vol 7, No.11, pp.865-868に記載の（３−メルカプト−フェニル）−メタノールの調製のための手順の後に２−メルカプト−安息香酸から調製される。
Figure 2013136583
実施例８：１４−Ｏ−［（２−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ，ｐｐｍ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ｓｉｇｎａｌｓ）：０．５７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１６）；０．７９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１７）；０．９９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）；１．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１５）；２．３４（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−４）；３．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｈ−１１）；ＡＢ−ｓｙｓｔｅｍ（υＡ＝３．７０，υＢ＝３．５９，Ｊ＝２６Ｈｚ，ＣＨ２−２２）；４．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ，ＣＨ２−２６）；４．９５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２０）；５．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−１４）；６．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１および１８Ｈｚ，Ｈ−１９）；６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−２５）；６．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２および８Ｈｚ，Ｈ−２４）；７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｈ−２３）。
Figure 2013136583
所要の４−ヒドロキシメチル−２−メルカプト−フェノールは、Chemistry Express, Vol 7, No.11, pp.865-868に記載の（３−メルカプト−フェニル）−メタノールの調製のための手順の後に３−クロロクスルホニル−４−ヒドロキシ−安息香酸から調製される。
実施例９：１４−Ｏ−［（３−ホルミル−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン
７０ｍＬのジクロロメタン中の２．３８ｇ（４．７５ｍｍｏｌ）の１４−Ｏ−［（３−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリンに２．０２ｇ（４．７５ｍｍｏｌ）のデス−マーチン試薬が加えられる。反応物は、６０分間、室温において攪拌された後に、反応物混合物はろ過され、減圧下において蒸発されて乾燥され、かつ移動相として１００：１の比のジクロロメタン／メタノールを用い、シリカゲルにおいてクロマトグラフ分離される。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ，ｐｐｍ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ｓｉｇｎａｌｓ）：０．６８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１６）；０．８６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１７）；１．１１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）；１．３９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１５）；２．０６（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−４）；３．３２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１１）；３．６４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−２２）；５．１２および５．２６（２×ｍ，２Ｈ，Ｈ−２０）；５．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−１４）；６．３６および６．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１および１７Ｈｚ，Ｈ−１９）；７．４５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−２５）；７．６２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２６）；７．７１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２４）；７．８５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２３）；９．９７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２７）。
Figure 2013136583
以下の化合物は、同様の方法において調製される。
実施例１０：１４−Ｏ−［（２−ホルミルフェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ，ｐｐｍ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ｓｉｇｎａｌｓ）：０．５４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１６）；０．７９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１７）；０．９７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）；１．３２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１５）；２．３５（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−４）；３．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｈ−１１）；ＡＢ−ｓｙｓｔｅｍ（υＡ＝３．９５，υＢ＝３．８８，Ｊ＝２１Ｈｚ，ＣＨ２−２２）；４．９２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２０）；５．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−１４）；６．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１および１８Ｈｚ，Ｈ−１９）；７．３８および７．５７（２×ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−２４および２５）；７．５０および７．８９（２×ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−２３および２６）；１０．１９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２７）。
Figure 2013136583
実施例１１：１４−Ｏ−［（４−ホルミルフェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ，ｐｐｍ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ｓｉｇｎａｌｓ）：０．５７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１６）；０．７８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１７）；０．９６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）；１．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１５）；２．３６（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−４）；３．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｈ−１１）；ＡＢ−ｓｙｓｔｅｍ（υＡ＝４．０３，υＢ＝３．９８，Ｊ＝２４Ｈｚ，ＣＨ２−２２）；４．９５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２０）；５．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−１４）；６．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１および１８Ｈｚ，Ｈ−１９）；７．４９および７．７８（２×ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−２３および２４）；９．９１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２５）。
Figure 2013136583
実施例１２：１４−Ｏ−｛［３−（アミノイミノ−メチル）−ヒドラゾノメチル−フェニルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩
４ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の３８１ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）の１４−Ｏ−［（３−ホルミル−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリンに８３ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）のアミノグアニジン−ジヒドロ炭酸塩および０．６１ｍｌの２Ｎ塩酸が加えられる。反応物は、１２時間、室温において攪拌された後に、反応物混合物は、減圧下において蒸発されて乾燥され、かつ移動相として１％の酢酸を含む４：１：１の比のジクロロメタン／メタノール／イソプロピルエーテルを用い、シリカゲルにおいてクロマトグラフ分離される。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ，ｐｐｍ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ｓｉｇｎａｌｓ）：０．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１６）；０．７８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１７）；０．９５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）；１．２７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１５）；２．３３（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−４）；３．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｈ−１１）；ＡＢ−ｓｙｓｔｅｍ（υＡ＝３．９４，υＢ＝３．８５，Ｊ＝３６Ｈｚ，ＣＨ２−２２）；４．９０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２０）；５．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−１４）；６．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１および１８Ｈｚ，Ｈ−１９）；７．３２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２５）；７．３２および７．５８（２×ｍ，２Ｈ，Ｈ−２４および２６）；７．８３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２３）；８．０５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２７）。
Figure 2013136583
以下の化合物は、同様の方法において調製された。
実施例１３：１４−Ｏ−［｛３−［（（１−ピペラジノイミノメチル）−メチルヒドラゾノ）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル］−ムチリン塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δ，ｐｐｍ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ｓｉｇｎａｌｓ）：０．６５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１６）；０．８９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１７）；１．０３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）；１．３７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１５）；３．３４（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）；３．４１−３．５８（ｍ，８Ｈ，Ｎ−ＣＨ２）；ＡＢ−ｓｙｓｔｅｍ（υＡ＝３．７８，υＢ＝３．７３，Ｊ＝２４Ｈｚ，ＣＨ２−２２）；５．０１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２０）；５．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−１４）；６．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１および１８Ｈｚ，Ｈ−１９）；７．４０，７，４８および７，６４（３×ｍ，３Ｈ，Ｈ−２４，２５および２６）；７．８６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２３）；８．１４（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−２７）。
Figure 2013136583
実施例１４：１４−Ｏ−［｛３−［（３−エチル−（２−エチルイミノ）−イミダゾリジン−１−イルイミノ）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル］−ムチリン塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ，ｐｐｍ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ｓｉｇｎａｌｓ）：０．６６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１６）；０．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１７）；１．１０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）；１．３２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−３１）；１．３９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１５）；２．０６（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−４）；３．４６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ，ＣＨ３−３２）；３．６２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−２２）；３．８５および４．０５（２×ｍ，４Ｈ，ＣＨ２−２８および２９）；３．９７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ２−３０）；５．１２および５．２５（２×ｍ，２Ｈ，Ｈ−２０）；５．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−１４）；６．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１および１７Ｈｚ，Ｈ−１９）；７．３０−７．５５（３×ｍ，３Ｈ，Ｈ−２４，２５および２６）；７．５６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２３）；７．６４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２７）。
Figure 2013136583
実施例１５：１４−Ｏ−［｛３−［（１−ピペラジノイミノメチル）−ヒドラゾノメチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル］−ムチリン塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ，ｐｐｍ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ｓｉｇｎａｌｓ）：０．６３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１６）；０．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１７）；１．０４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）；１．３５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１５）；２．２５（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−４）；３．０５（ｍ，４Ｈ，Ｎ−ＣＨ２）；３．６４（ｍ，６Ｈ，Ｎ−ＣＨ２，Ｈ−２２）；５．０２および５．１２（２×ｍ，２Ｈ，Ｈ−２０）；５．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−１４）；６．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１および１７Ｈｚ，Ｈ−１９）；７．３１（ｔ，１Ｈ，Ｈ−２５）；７．３８および７．５２（２×ｍ，２Ｈ，Ｈ−２４および２６）；７．７７（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−２３）；８．２６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２７）。
Figure 2013136583
実施例１６：１４−Ｏ−［｛３−［（２−モルホリン−４−イル−エトキシイミノ）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル］−ムチリン塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ，ｐｐｍ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ｓｉｇｎａｌｓ）：０．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１６）；０．７８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１７）；０．９５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）；１．２８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１５）；２．３４（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−４）；２．４０（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２−３０）；２．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ２−２９），３．４２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｈ−１１）；３．５５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ，ＣＨ２−３１）；ＡＢ−ｓｙｓｔｅｍ（υＡ＝３．８８，υＢ＝３．７０，Ｊ＝３０Ｈｚ，ＣＨ２−２２）；４．２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ２−２８）；４．９０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２０）；５．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−１４）；６．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１および１８Ｈｚ，Ｈ−１９）；７．３０−７．９０（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２３，２４，２５および２６）；８．１７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２７）。
Figure 2013136583
実施例１７：１４−Ｏ−［３−｛［（２−ピロリジン−１−イル−エトキシイミノ）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル］−ムチリン塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ，ｐｐｍ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ｓｉｇｎａｌｓ）：０．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１６）；０．７８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１７）；０．９６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）；１．２８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１５）；２．３４（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−４）；２．６０−３．００（ｂｍ，１０Ｈ，ＣＨ２−２９，３０および３１）；３．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｈ−１１）；ＡＢ−ｓｙｓｔｅｍ（υＡ＝３．８８，υＢ＝３．７０，Ｊ＝３５Ｈｚ，ＣＨ２−２２）；４．２６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ２−２８）；４．９０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２０）；５．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−１４）；６．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１および１８Ｈｚ，Ｈ−１９）；７．３０−７．４３（ｍ，３Ｈ，Ｈ−２４，２５および２６）；７．５８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２３）；８．１９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２７）。
Figure 2013136583
実施例１８：１４−Ｏ−［｛４−［（１−ピペラジノイミノメチル）−ヒドラゾノメチル｝−フェニルスルファニル］−アセチル］−ムチリン塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ，ｐｐｍ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ｓｉｇｎａｌｓ）：０．５１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１６）；０．７７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１７）；０．９７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）；１．２４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１５）；２．３３（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−４）；３．１８（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２−２９）；３．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｈ−１１）；３．８１（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２−２８）；ＡＢ−ｓｙｓｔｅｍ（υＡ＝３．９０，υＢ＝３．８１，Ｊ＝３４Ｈｚ，ＣＨ２−２２）；４．９１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２０）；５．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−１４）；６．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１および１８Ｈｚ，Ｈ−１９）；７．１０−７．５１（ｍ，５Ｈ，Ｈ−２３，２４，２５，２６および２７）。
Figure 2013136583
実施例１９：１４−Ｏ−［｛２−［（アミノイミノメチル）−ヒドラゾノメチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル］−ムチリン塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ，ｐｐｍ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ｓｉｇｎａｌｓ）：０．５２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１６）；０．７５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１７）；０．９６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）；１．２７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１５）；２．３３（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−４）；３．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｈ−１１）；ＡＢ−ｓｙｓｔｅｍ（υＡ＝３．８７，υＢ＝３．７８，Ｊ＝２６Ｈｚ，ＣＨ２−２２）；４．９２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２０）；５．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−１４）；５．９９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１９）；７．２５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２４および２５）；７．４４および７．９６（２×ｍ，２Ｈ，Ｈ−２３，および２６）；８．５４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２７）。
Figure 2013136583
実施例２０：１４−Ｏ−［｛４−［（アミノイミノメチル）−ヒドラゾノメチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル］−ムチリン塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ，ｐｐｍ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ｓｉｇｎａｌｓ）：０．５６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１６）；０．７９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１７）；０．９７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）；１．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１５）；２．３６（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−４）；３．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｈ−１１）；ＡＢ−ｓｙｓｔｅｍ（υＡ＝３．９４，υＢ＝３．８８，Ｊ＝２４Ｈｚ，ＣＨ２−２２）；４．９６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２０）；５．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−１４）；６．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１および１８Ｈｚ，Ｈ−１９）；７．３８および７．７８（２×ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−２３および２４）；８．１０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２５）。
Figure 2013136583
実施例２１：１４−Ｏ−［｛４−［（１−ピペラジノイミノメチル）−ヒドラゾノメチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル］−ムチリン塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ，ｐｐｍ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ｓｉｇｎａｌｓ）：０．５６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１６）；０．７８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１７）；０．９８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）；１．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１５）；２．３６（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−４）；３．２２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２−２７）；３．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｈ−１１）；３．８５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２−２６）；ＡＢ−ｓｙｓｔｅｍ（υＡ＝３．９５，υＢ＝３．８９，Ｊ＝２４Ｈｚ，ＣＨ２−２２）；４．９４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２０）；５．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−１４）；６．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１および１８Ｈｚ，Ｈ−１９）；７．４０および７．７９（２×ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−２３および２４）；８．５４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２５）。
Figure 2013136583
実施例２２：１４−Ｏ−［｛４−［（１−ピペラジノイミノメチル）−メチルヒドラゾノメチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル］−ムチリン塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ，ｐｐｍ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ｓｉｇｎａｌｓ）：０．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１６）；０．７９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１７）；０．９９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）；１．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１５）；２．３６（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−４）；３．２４（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２−２８）；３．３７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−２６），３．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｈ−１１）；３．７０（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２−２７）；ＡＢ−ｓｙｓｔｅｍ（υＡ＝３．９４，υＢ＝３．８８，Ｊ＝２１Ｈｚ，ＣＨ２−２２）；４．９５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２０）；５．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−１４）；６．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１および１８Ｈｚ，Ｈ−１９）；７．４０および７．７３（２×ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−２３および２４）；８．１０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２５）。
Figure 2013136583
実施例２３：１４−Ｏ−［｛３−［（１−アセチルピペラジノイミノメチル）−ヒドラゾノメチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル］−ムチリン塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δ，ｐｐｍ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ｓｉｇｎａｌｓ）：０．６３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１６）；０．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１７）；１．０４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）；１．３４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１５）；２．１３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−３０），ＡＢ−ｓｙｓｔｅｍ（υＡ＝３．５１，υＢ＝３．３３，Ｊ＝６７Ｈｚ，ＣＨ２−２２）；３．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｈ−１１）；３．５５−３．６９（ｍ，８Ｈ，ＣＨ２−２８および２９）；５．０１および５．１２（２×ｍ，２Ｈ，Ｈ−２０）；５．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−１４）；６．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１および１７Ｈｚ，Ｈ−１９）；７．２８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２５）；７．３３および７．４８（２×ｍ，２Ｈ，Ｈ−２４および２６）；７．７４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２３）；８．１８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２７）。
所要の１−アセチルピペラジノイミノメチル−ヒドラジンは、以前に記載された１−ホルミルピペラジノイミノメチル−ヒドラジン（国際公開第９６３５６９２号パンフレット）と同様に調製される。
Figure 2013136583
実施例２４：１４−Ｏ−［（３−アセトキシメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン
１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１ｇ（２ｍｍｏｌ）の１４−Ｏ−［（３−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリンの溶液に、３５１μＬ（３．２ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンおよび３０２μＬ（３．２ｍｍｏｌ）の無水酢酸が触媒量の４−ジメチルアミノピリジンとともに加えられる。反応物混合物は、１６時間、室温において静置され、減圧下において濃縮され、かつ移動相として１００：０．５から１００：１の比のＣＨ２Ｃｌ２／メタノールを用い、シリカにおいてクロマトグラフ分離された。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ，ｐｐｍ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ｓｉｇｎａｌｓ）：０．５６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１６）；０．７９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１７）；０．９８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）；１．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１５）；２．０５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−２８）；２．３５（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−４）；３．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｈ−１１）；ＡＢ−ｓｙｓｔｅｍ（υＡ＝３．８５，υＢ＝３．７８，Ｊ＝２９Ｈｚ，ＣＨ２−２２）；４．９７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２０）；５．００（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−２７）；５．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−１４）；６．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１および１８Ｈｚ，Ｈ−１９）；７．１３−７．２８（ｍ，３Ｈ，Ｈ−２４，２５，および２６）；７．３３（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−２３）。
Figure 2013136583
実施例２５：１４−Ｏ−｛［３−（２−ヒドロキシフェニルカルボニル）−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン
１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に懸濁された２７６ｍｇ（２ｍｍｏｌ）のサリチル酸に、１２２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジン、５００ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の１４−Ｏ−［（３−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、および５１５ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）のジクロロヘキシルカルボジイミドが加えられる。反応混合物は、２４時間、室温において静置される。減圧下において濃縮後、水および酢酸エチルが加えられ、かつ有機相は、水と塩水とを用いて数回洗浄される。減圧下で濃縮後、残留物は、移動相として１００：１の比のＣＨ２Ｃｌ２／メタノールを用い、シリカにおいてクロマトグラフ分離される。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ，ｐｐｍ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ｓｉｇｎａｌｓ）：０．５３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１６）；０．７７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１７）；０．９５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）；１．２７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１５）；２．３０（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−４）；３．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｈ−１１）；ＡＢ−ｓｙｓｔｅｍ（υＡ＝３．８８，υＢ＝３．７９，Ｊ＝２６Ｈｚ，ＣＨ２−２２）；４．９２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２０）；５．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−１４）；６．０２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１９）；６．８８−７．８０（ｍ，８Ｈ，ａｒｏｍ−Ｈ）。
Figure 2013136583
実施例２６：１４−Ｏ−［（３−メルカプトメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン
ステップ１：１４−Ｏ−［（３−メタンスルホニルオキシメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン
２５０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の６ｇ（１２ｍｍｏｌ）の１４−Ｏ−［（３−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリンに、２．１７ｍＬ（２０ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンおよび３．０６ｇ（１８ｍｍｏｌ）のメタンスルホン無水物が触媒量の４−ジメチルアミノピリジンとともに加えられる。反応混合物は、２時間、室温において静置される。水を加えた後に、混合物は、酢酸エチルを用いて抽出され、かつその後、有機相は水および塩水を用いて数回洗浄される。有機相は、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥され、かつ減圧下において濃縮される。粗生成物は、さらに精製することなく次のステップのために用いられる。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ，ｐｐｍ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ｓｉｇｎａｌｓ）：０．６８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１６）；０．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１７）；１．１２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）；１．４０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１５）；２．０８（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−４）；２．９６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−２８）；３．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｈ−１１）；３．５９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−２２）；５．１５および５．３０（２×ｍ，２Ｈ，Ｈ−２０）；５．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−１４）；６．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１および１７Ｈｚ，Ｈ−１９）；７．２３−７．４３（ｍ，４Ｈ，ａｒｏｍ−Ｈ）。
Figure 2013136583
ステップ２：１４−Ｏ−［（３−トリチルスルファニルメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン
５ｍＬの無水エタノール中の１１８ｍｇ（１．７３ｍｍｏｌ）のＮａＯＥｔに、８ｍＬの無水エタノール中の４７８ｍｇ（１．７３ｍｍｏｌ）のトリフェニルメタンチオールが加えられ、かつ生じた溶液は室温において攪拌される。４５分後に、９ｍＬのアセトン中の１ｇ（１．７３ｍｍｏｌ）の１４−Ｏ−［（３−メタンスルホニルオキシメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリンが加えられ、かつ反応物は、室温において３時間保持される。減圧下において濃縮後、水および酢酸エチルが加えられ、かつ有機相は、水および塩水を用いて数回洗浄される。減圧下において濃縮後、組成生物は、さらに精製することなく次のステップのために用いられる。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ，ｐｐｍ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ｓｉｇｎａｌｓ）：０．６６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１６）；０．８５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１７）；１．０７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）；１．３８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１５）；２．０３（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−４）；３．２６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−２７）；３．２９（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１１，Ｊ＝６Ｈｚ）；３．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＣＨ２−２２）；５．０９および５．２６（２×ｍ，２Ｈ，Ｈ−２０）；５．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−１４）；６．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１および１８Ｈｚ，Ｈ−１９）；６．９５，および７．２０（２×ｍ，２Ｈ，Ｈ−２４および２６）；７．１０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２３）；７．１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｈ−２５）；７．２２−７．３０（ｍ，１５Ｈ，Ｔｒｉｔｙｌ−Ｈ）。
Figure 2013136583
ステップ３：１４−Ｏ−［（３−メルカプトメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン
１５ｍＬの１：１の比のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２混合液に溶解された６００ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）の１４−Ｏ−［（３−トリチルスルファニルメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリンに、６３０μＬ（３．９５ｍｍｏｌ）のトリエチルシランが加えられる。反応混合物は、室温において２時間静置される。減圧下において濃縮後、残留物は、移動相として７：３の比のシクロヘキサン／酢酸エチルを用い、シリカにおいてクロマトグラフ分離される。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ，ｐｐｍ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ｓｉｇｎａｌｓ）：０．５７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１６）；０．７９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１７）；０．９８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）；１．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１５）；２．３７（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−４）；３．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｈ−１１）；３．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＣＨ２−２７）；ＡＢ−ｓｙｓｔｅｍ（υＡ＝３．８４，υＢ＝３．７７，Ｊ＝２７Ｈｚ，ＣＨ２−２２）；４．９５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２０）；５．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−１４）；６．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１および１８Ｈｚ，Ｈ−１９）；７．１２−７．２６（ｍ，３Ｈ，Ｈ−２４，２５および２６）；７．３１（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−２３）。
Figure 2013136583
実施例２７：１４−Ｏ−［（３−アセチルチオメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン
１００ｍＬのＴＨＦ中の５７９ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の１４−Ｏ−［（３−メタンスルホニルオキシメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリンに、１１４ｍｇのチオ酢酸カリウムが加えられる。２４時間室温において攪拌後、反応混合物は、減圧下において濃縮される。酢酸エチルおよび水が加えられ、かつ有機相は、水および塩水を用いて数回洗浄される。減圧下において濃縮後、残留物は、移動相として１００：１の比のＣＨ２Ｃｌ２／メタノールを用い、シリカにおいてクロマトグラフ分離される。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ，ｐｐｍ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ｓｉｇｎａｌｓ）：０．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１６）；０．７９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１７）；０．９８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）；１．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１５）；２．３３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−２８）；２．３５（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−４）；３．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｈ−１１）；ＡＢ−ｓｙｓｔｅｍ（υＡ＝３．８２，υＢ＝３．７６，Ｊ＝２６Ｈｚ，ＣＨ２−２２）；４．０４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−２７）；４．９４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２０）；５．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−１４）；６．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１および１８Ｈｚ，Ｈ−１９）；７．０８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２５）；７．２２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２４および２６）；７．２６（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−２３）。
Figure 2013136583
実施例２８：１４−Ｏ−［（３−アジドメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン
１０ｍＬのＤＭＦ中の１ｇ（１．７３ｍｍｏｌ）の１４−Ｏ−［（３−メタンスルホニルオキシメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリンに、４４９ｍｇのＮａＮ３が加えられた。生じた懸濁液は、４．５時間、５０℃において攪拌され、かつ室温において一晩放置される。水と酢酸エチルとが加えられ、かつ有機相は、水と塩水を用いて数回洗浄される。減圧下において濃縮後、残留物は、移動相として１００：１の比のＣＨ２Ｃｌ２／メタノールを用い、シリカにおいてクロマトグラフ分離される。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ，ｐｐｍ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ｓｉｇｎａｌｓ）：０．５６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１６）；０．７９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１７）；１．００（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）；１．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１５）；２．３４（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−４）；３．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｈ−１１）；ＡＢ−ｓｙｓｔｅｍ（υＡ＝３．８５，υＢ＝３．７８，Ｊ＝２７Ｈｚ，ＣＨ２−２２）；４．３９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−２７）；４．９５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２０）；５．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−１４）；６．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１および１８Ｈｚ，Ｈ−１９）；７．１８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２５）；７，３２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２４および２６）；７，３４（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−２３）。
Figure 2013136583
実施例２９：１４−Ｏ−［（３−アミノメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン塩酸塩
３０ｍＬのＴＨＦに溶解された１ｇ（１．９ｍｍｏｌ）の１４−Ｏ−［（３−アジドメチル）−フェニルスルファニル−アセチル］−ムチリンに、９００ｍｇのリンドラー触媒が加えられ、かつ、反応混合物は６時間、水素添加される。反応混合物は、セリットを通してろ過され、減圧下において濃縮され、かつ残留物は、移動相として１０：１の比のＣＨ２Ｃｌ２／メタノールを用い、シリカにおいてクロマトグラフ分離される。塩酸塩は、３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２において１２５ｍｇの１４−Ｏ−［（３−アミノメチル）−フェニルスルファニル−アセチル］−ムチリンを溶解し、かつ２ｍＬの塩酸飽和Ｅｔ２Ｏを加えることにより得られた。４５分後、反応物は減圧下において蒸発されて乾燥された。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ，ｐｐｍ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ｓｉｇｎａｌｓ）：０．５７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１６）；０．７９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１７）；１．００（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８），１．３１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１５）；２．３８（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−４）；３．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｈ−１１）；ＡＢ−ｓｙｓｔｅｍ（υＡ＝３．８９，υＢ＝３．８２，Ｊ＝２６Ｈｚ，ＣＨ２−２２）；３．９５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−２７）；４．９８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２０）；５．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−１４）；６．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１および１８Ｈｚ，Ｈ−１９）；７，３０（ｍ，３Ｈ，Ｈ−２４，２５および２６）；７，４８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２３）。
Figure 2013136583
実施例３０：１４−Ｏ−［（３−アセチルアミノメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン
３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の３００ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）の１４−Ｏ−［（３−アミノメチル）−フェニルスルファニル−アセチル］−ムチリンに、１０６μＬ（０．９６ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリン、９１μＬ（０．９６ｍｍｏｌ）の無水酢酸、および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンが加えられる。生じた溶液は、５時間、室温において静置される。減圧下において蒸発されて乾燥された後、残留物は、移動相として１００：１から１００：１．２の比のＣＨ２Ｃｌ２／メタノールを用い、シリカにおいてクロマトグラフ分離される。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ，ｐｐｍ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ｓｉｇｎａｌｓ）：０．５６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１６）；０．７９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１７）；０．９９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）；１．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１５）；１，８５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−２８）；２．３５（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−４）；３．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｈ−１１）；ＡＢ−ｓｙｓｔｅｍ（υＡ＝３．８２，υＢ＝３．７５，Ｊ＝２８Ｈｚ，ＣＨ２−２２）；４，１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ２−２７）；４．９５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２０）；５．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−１４）；６．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１および１９Ｈｚ，Ｈ−１９）；７．０３−７．２６（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２３，２４，２５および２６）。
Figure 2013136583
ギ酸無水物（acetic formic anhydride）を用いて、以下の実施例は、同様の方法において調製される。
実施例３１：１４−Ｏ−［（３−ホルミルアミノメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ，ｐｐｍ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ｓｉｇｎａｌｓ）：０．５７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１６）；０．８０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１７）；１．００（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）；１．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１５）；２．３５（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−４）；３．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｈ−１１）；ＡＢ−ｓｙｓｔｅｍ（υＡ＝３．８５，υＢ＝３．７７，Ｊ＝２６Ｈｚ，ＣＨ２−２２）；４，２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ２−２７）；４．９５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２０）；５．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−１４）；６．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１および１９Ｈｚ，Ｈ−１９）；７，０３−７．３８（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２３，２４，２５および２６），８．１１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２８）。
Figure 2013136583
実施例３２：１４−Ｏ−［｛３−［（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル］−ムチリン塩酸塩
２０ｍＬのＴＨＦ中の５７９ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の１４−Ｏ−［（３−メタンスルホニルオキシメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリンに、１１２ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の２−アミノ−エタノールが加えられ、かつ反応物は、室温において１６時間攪拌される。減圧下において濃縮後、酢酸エチルおよび水が加えられ、かつ有機相は、水および塩水を用いて数回洗浄される。有機相は、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥され、減圧下において蒸発され、かつ残留物は、移動相として１００：５：０．０５の比のＣＨ２Ｃｌ２／メタノール／アンモニア水を用い、シリカにおいてクロマトグラフ分離される。塩酸塩は、実施例２９に例示されたようにして得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ，ｐｐｍ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ｓｉｇｎａｌｓ）：０．５７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１６）；０．７９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１７）；０．９８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−８）；１．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１５）；２．３５（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−４）；２．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ２−２８）；３．３８（ｍ，５Ｈ，Ｈ−１１，ＣＨ２−２８および２９）；３．４４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６および１０Ｈｚ，ＣＨ２−２９）；３．６５（Ｓ，３Ｈ，ＣＨ２−２７）；ＡＢ−ｓｙｓｔｅｍ（υＡ＝３．８２，υＢ＝３．７４，Ｊ＝２７Ｈｚ，ＣＨ２−２２）；４．９５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２０）；５．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−１４）；６．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１および１８Ｈｚ，Ｈ−１９）；７．１８（ｍ，３Ｈ，Ｈ−２４，２５および２６）；７．２９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２３）。
Figure 2013136583
以下の化合物は、同様の方法において調製される。
実施例３３：１４−Ｏ−［｛３−［（３−アミノ−プロピルアミノ）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル］−ムチリン塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ，ｐｐｍ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ｓｉｇｎａｌｓ）：０．５６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１６）；０．７９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１７）；０．９８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）；１．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１５）；２．３５（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−４）；２．４８および２．５７（２×ｍ，４Ｈ，ＣＨ２−２８および３０）；３．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｈ−１１）；３．６０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−２７）；ＡＢ−ｓｙｓｔｅｍ（υＡ＝３．８１，υＢ＝３．７４３，Ｊ＝２８Ｈｚ，ＣＨ２−２２）；４．９５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２０）；５．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−１４）；６．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１および１７Ｈｚ，Ｈ−１９）；７．１０−７．２３（ｍ，３Ｈ，Ｈ−２４，２５および２６）；７．２８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２３）。
Figure 2013136583
実施例３４：１４−Ｏ−［（３−｛［３−（３−アミノ−プロピルアミノ）−プロピルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ，ｐｐｍ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ｓｉｇｎａｌｓ）：０．５７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１６）；０．７９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１７）；１．００（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）；１．３１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１５）；２．３８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４）；２．８６−３．０５（ｍ，８Ｈ，ＣＨ２−２８，３０，３１および３３）；３．７６（ｂｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｈ−１１）；ＡＢ−ｓｙｓｔｅｍ（υＡ＝３．９２，υＢ＝３．８４，Ｊ＝２７Ｈｚ，ＣＨ２−２２）；４．０６（ｂｓ，２Ｈ，ＣＨ２−２７）；４．９７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２０）；５．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−１４）；６．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１および１８Ｈｚ，Ｈ−１９）；７，３６（ｍ，３Ｈ，Ｈ−２４，２５および２６）；７，６０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２３）。
Figure 2013136583
実施例３５：１４−Ｏ−［｛３−［（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル］−ムチリン塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ，ｐｐｍ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ｓｉｇｎａｌｓ）：０．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１６）；０．７９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１７）；０．９７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）；１．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１５）；２．３４（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−４）；２．７９（ｂｔ，２Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ，ＣＨ２−２８）；３．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｈ−１１）；３．６８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−２７）；ＡＢ−ｓｙｓｔｅｍ（υＡ＝３．８３，υＢ＝３．７７，Ｊ＝３０Ｈｚ，ＣＨ２−２２）；４．９４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２０）；５．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−１４）；５，９７（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝４および５６Ｈｚ，Ｈ−２９）；６．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１および１８Ｈｚ，Ｈ−１９）；７，１０−７．２８（ｍ，３Ｈ，Ｈ−２４，２５および２６）；７，３０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２３）。
Figure 2013136583
実施例３６：１４−Ｏ−［（３−ベンジルアミノメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ，ｐｐｍ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ｓｉｇｎａｌｓ）：０．５６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１６）；０．７９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１７）；１．００（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）；１．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１５）；２．３５（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−４）；３．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｈ−１１）；ＡＢ−ｓｙｓｔｅｍ（υＡ＝３．８９，υＢ＝３．８３，Ｊ＝２６Ｈｚ，ＣＨ２−２２）；４．０９（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２−２７および２８）；４．９５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２０）；５．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−１４）；６．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８および２０Ｈｚ，Ｈ−１９）；７，３２−７，５６（ｍ，９Ｈ，ａｒｏｍ−Ｈ）。
Figure 2013136583
実施例３７：１４−Ｏ−［（３−アリルアミノメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ，ｐｐｍ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ｓｉｇｎａｌｓ）：０．５６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１６）；０．７９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１７）；１．００（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）；１．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１５）；２．３５（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−４）；３．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｈ−１１）；３．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ２−２８）；ＡＢ−ｓｙｓｔｅｍ（υＡ＝３．９０，υＢ＝３．８３，Ｊ＝２６Ｈｚ，ＣＨ２−２２）；４．０４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−２７）；４．９７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２０）；５．４３（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３０）；５．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−１４）；５，９０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２９）；６．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１および１８Ｈｚ，Ｈ−１９）；７，３５（ｍ，３Ｈ，Ｈ−２４，２５および２６）；７，５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ，Ｈ−２３）。
Figure 2013136583
実施例３８：１４−Ｏ−｛［３−（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル−フェニルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ，ｐｐｍ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ｓｉｇｎａｌｓ）：０．５７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１６）；０．８０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１７）；０．９９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）；１．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１５）；２．３６（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−４）；３，０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ，ＣＨ２−２８）；３．２８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−３０）；３．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｈ−１１）；３．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｈ−２９）；ＡＢ−ｓｙｓｔｅｍ（υＡ＝３．８９，υＢ＝３．８３，Ｊ＝２６Ｈｚ，ＣＨ２−２２）；４．０７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−２７）；４．９７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２０）；５．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−１４）；６．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０および２１Ｈｚ，Ｈ−１９）；７，３４（ｍ，３Ｈ，Ｈ−２４，２５および２６）；７，５６（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−２３）。
Figure 2013136583
実施例３９：１４−Ｏ−［（３−｛［２−（２−アミノ−エチルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ，ｐｐｍ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ｓｉｇｎａｌｓ）：０．５７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１６）；０．７９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１７）；１．００（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）；１．３１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１５）；２．３７（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−４）；３，１３−３，３６（ｍ，８Ｈ，ＣＨ２−２８，２９，３０および３１）；３．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｈ−１１）；ＡＢ−ｓｙｓｔｅｍ（υＡ＝３．９２，υＢ＝３．８４，Ｊ＝３２Ｈｚ，ＣＨ２−２２）；４．１５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−２７）；４．９６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２０）；５．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−１４）；６．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１および１８Ｈｚ，Ｈ−１９）；７，３７（ｍ，３Ｈ，Ｈ−２４，２５および２６）；７，５９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２３）。
Figure 2013136583
実施例４０：１４−Ｏ−［３−｛［（フラン−２イルメチル）−アミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル−アセチル］−ムチリン塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ，ｐｐｍ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ｓｉｇｎａｌｓ）：０．５７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１６）；０．７９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１７）；０．９９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）；１．３１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１５）；２．３６（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−４）；３．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｈ−１１）；ＡＢ−ｓｙｓｔｅｍ（υＡ＝３．９０，υＢ＝３．８３，Ｊ＝２６Ｈｚ，ＣＨ２−２２）；４．０７および４．１８（２×ｓ，４Ｈ，ＣＨ２−２７および２８）；４．９５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２０）；５．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−１４）；６．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１および１８Ｈｚ，Ｈ−１９）；６．５３および６．６３（２×ｍ，２Ｈ，Ｈ−３０および３１）；７，３４（ｍ，３Ｈ，Ｈ−２４，２５および２６）；７，５２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２３）；７．７６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３２）。
Figure 2013136583
実施例４１：１４−Ｏ−［（３−メチルアミノメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ，ｐｐｍ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ｓｉｇｎａｌｓ）：０．５７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１６）；０．８１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１７）；０．９９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）；１．３１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１５）；２．３６（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−４）；２，５０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−２８）；３．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｈ−１１）；ＡＢ−ｓｙｓｔｅｍ（υＡ＝３．９０，υＢ＝３．８３，Ｊ＝２６Ｈｚ，ＣＨ２−２２）；４．０７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−２７）；４．９５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２０）；５．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−１４）；６．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１および１８Ｈｚ，Ｈ−１９）；７，３３（ｍ，３Ｈ，Ｈ−２４，２５および２６）；７，５３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２３）。
Figure 2013136583
実施例４２：１４−Ｏ−［（３−シクロプロピルアミノメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ，ｐｐｍ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ｓｉｇｎａｌｓ）：０．５７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１６）；０．７０，０．８５（２×ｍ，４Ｈ，ＣＨ２−２９，３０）；０．７９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１７）；１．００（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）；１．３１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１５）；２．３７（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−４）；２．６０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２８）；３．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｈ−１１）；ＡＢ−ｓｙｓｔｅｍ（υＡ＝３．９０，υＢ＝３．８３，Ｊ＝２７Ｈｚ，ＣＨ２−２２）；４，１４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−２７）；４．９５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２０）；５．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−１４）；６．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１および１８Ｈｚ，Ｈ−１９）；７．３４（ｓ，３Ｈ，Ｈ−２４，２５および２６）；７．５３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２８）。
Figure 2013136583
実施例４３：１４−Ｏ−［（３−モルホリン−４−イル−メチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ，ｐｐｍ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ｓｉｇｎａｌｓ）：０．５６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１６）；０．７９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１７）；０．９９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）；１．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１５）；２．３５（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−４）；２．９８−３．２３（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２−２８および３１）；３．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｈ−１１）；３．７０−３．９６（ｍ，６Ｈ，ＣＨ２−２２，２９および３０）；４，２７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−２７）；４．９５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２０）；５．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−１４）；６．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１および１９Ｈｚ，Ｈ−１９）；７．４０（ｍ，３Ｈ，Ｈ−２４，２５および２６），７．６３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２８）。
Figure 2013136583
実施例４４：１４−Ｏ−［（３−ピペラジン−１−イルメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ，ｐｐｍ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ｓｉｇｎａｌｓ）：０．５６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１６）；０．７９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１７）；１．００（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）；１．２８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１５）；２．２３および２．６６（ｍ，ｔ，８Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ，ＣＨ２−２８，２９，３０および３１）；２．３４（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−４）；３．３５（ｍ，３Ｈ，Ｈ−１１，ＣＨ２−２７）；ＡＢ−ｓｙｓｔｅｍ（υＡ＝３．８０，υＢ＝３．７３，Ｊ＝２４Ｈｚ，ＣＨ２−２２）；４，２７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−２７）；４．９５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２０）；５．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−１４）；６．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１および１８Ｈｚ，Ｈ−１９）；７．０８−７．２７（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２３，２４，２５および２６）。
Figure 2013136583
実施例４５：１４−Ｏ−｛３−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−メチル］−フェニルスルファニル−アセチル｝−ムチリン塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ，ｐｐｍ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ｓｉｇｎａｌｓ）：０．５６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１６）；０．７９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１７）；１．００（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）；１．３１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１５）；２．３７（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−４）；２．８２（ｓ，６Ｈ，ＣＨ３−３０および３１）；３．３８（ｍ，５Ｈ，Ｈ−１１，ＣＨ２−２８および２９）；ＡＢ−ｓｙｓｔｅｍ（υＡ＝３．９２，υＢ＝３．８３，Ｊ＝２７Ｈｚ，ＣＨ２−２２）；４，１３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−２７）；４．９７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２０）；５．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−１４）；６．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１および１８Ｈｚ，Ｈ−１９）；７．３８（ｍ，３Ｈ，Ｈ−２４，２５および２６）；７．５９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２３）。
Figure 2013136583
実施例４６：１４−Ｏ−｛３−［（２−アミノ−エチルアミノ）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル］−ムチリン塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ，ｐｐｍ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ｓｉｇｎａｌｓ）：０．５６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１６）；０．８０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１７）；０．９７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）；１．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１５）；２．３５（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−４）；２．４５および２．５８（２×ｍ，４Ｈ，ＣＨ２−２８および２９）；３．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｈ−１１）；３．６２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−２７）；ＡＢ−ｓｙｓｔｅｍ（υＡ＝３．８２，υＢ＝３．７３，Ｊ＝２７Ｈｚ，ＣＨ２−２２）；４．９５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２０）；５．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−１４）；６．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１および１８Ｈｚ，Ｈ−１９）；７．１８（ｍ，３Ｈ，Ｈ−２４，２５および２６）；７．２９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２３）。
Figure 2013136583
実施例４７：１４−Ｏ−［（３−｛［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ，ｐｐｍ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ｓｉｇｎａｌｓ）：０．５６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１６）；０．７９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１７）；０．９９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）；１．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１５）；２．３６（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−４）；２．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ２−２８）；３．１３および３．２３（２×ｍ，４Ｈ，ＣＨ２−２８および３０）；３．３８（ｂｔ，１Ｈ，Ｈ−１１，Ｊ＝６Ｈｚ）；３．７８（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２−２９および３１）；ＡＢ−ｓｙｓｔｅｍ（υＡ＝３．９２，υＢ＝３．８４，Ｊ＝３１Ｈｚ，ＣＨ２−２２）；４．４８（ｂｄ，２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ，ＣＨ２−２７）；４．９５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２０）；５．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−１４）；６．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１および１８Ｈｚ，Ｈ−１９）；７．３８（ｍ，４Ｈ，ａｒｏｍ−Ｈ）。
Figure 2013136583
実施例４８：１４−Ｏ−［（３−ジメチルアミノメチル−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ，ｐｐｍ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ｓｉｇｎａｌｓ）：０．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１６）；０．７９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３−１７）；０．９７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）；１．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１５）；２．１１（ｓ，６Ｈ，ＣＨ３−２８および２９）；２．３６（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−４）；３．３１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−２７）；３．３７（ｔ，１Ｈ，Ｈ−１１，Ｊ＝６Ｈｚ）；ＡＢ−ｓｙｓｔｅｍ（υＡ＝３．８０，υＢ＝３．７４，Ｊ＝２５Ｈｚ，ＣＨ２−２２）；４．９５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２０）；５．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ−１４）；６．０３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１９）；７．０８および７．２２（２×ｍ，４Ｈ，ａｒｏｍ−Ｈ）。
Figure 2013136583
［新規プレウロムチリン派生物の抗菌活性］
最小阻害濃度（minimal inhibitory concentration(ＭＩＣ)）として表される抗菌活性は、ＣＬＳＩ（旧ＮＣＣＬＳ）の認可標準参照推奨（approved standard reference recommendation）に従って決定された。
実施例１の化合物および請求の範囲に記載される他の化合物は、臨床関連病原菌である黄色ブドウ球菌、エンテロコッカス・フェカリス、肺炎連鎖球菌、モラクセラ・カタラーリス、および大腸菌のうち少なくとも１種に対して非常に優れた活性を示した（表１を参照）。実施例１のＭＩＣは、表１において示される菌株のうち少なくとも１種に対して、実施例２のＭＩＣよりも少なくとも２倍低かったので、実施例１のインビトロ活性は、比較化合物２のインビトロ活性よりも非常に優れていた（表１を参照）。
表１．最小阻害濃度（ＭＩＣ，［μｇ／ｍｌ］）として表される、選択された病原菌に対する実施例１および比較化合物実施例２の抗菌活性。
Figure 2013136583

Claims (15)

  1. １４−Ｏ−［（（グアニジノ−イミノ−（Ｃ１−６）アルキル）−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、
    １４−Ｏ−［（（ウレイド−イミノ−（Ｃ１−６）アルキル）−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、
    １４−Ｏ−［（（チオウレイド−イミノ−（Ｃ１−６）アルキル）−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、
    １４−Ｏ−［（（イソチオウレイド−イミノ−（Ｃ１−６）アルキル）−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリン、
    当該化合物のフェニル環は、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル基、アリール基、アリール（Ｃ１−６）−アルキル基、（Ｃ１−６）アルコキシ基、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル基、ハロ（Ｃ１−６）アルキル基、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アジド基、アシルオキシ基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルカルバモイル基、（Ｃ１−６）−アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ウレイド基、グアニジノ基、（Ｃ１−６）アルキルグアニジノ基、アミジノ基、（Ｃ１−６）アルキルアミジノ基、スルホニルアミノ基、アミノスルホニル基、（Ｃ１−６）アルキルチオ基、（Ｃ１−６）−アルキルスルフィニル基、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル（Ｃ１−６）アルキル基、およびヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル基から独立して選択される４つ以下の基によって、任意にさらに置換される、または２つの隣接環の炭素原子は、（Ｃ３−５）アルキレン鎖によって連結されて、炭素環を形成してもよい；
    化合物１４−Ｏ−［３−｛［（２−ピロリジン−１−イル−エトキシイミノ）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル］−ムチリン、および
    化合物１４−Ｏ−［｛３−［（２−モルホリン−４−イル−エトキシイミノ）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル］−ムチリン
    から成る群から選ばれる化合物。
  2. １４−Ｏ−［（（グアニジノ−イミノ−（Ｃ１−６）アルキル）−フェニルスルファニル）−アセチル］−ムチリンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. 化学式（ＩＩ）の化合物
    Figure 2013136583
     であって、
    化学式（ＩＩ）中、ｎは０〜５であって、
    ＹはＮＲ３であり、
    Ｒ３は、対応する陰イオンを有する以下の化合物
    Figure 2013136583
     の基であって、
    Ｘは、酸素、硫黄、ＮＨまたはＮＲ７であって、
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は水素、直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキル基、またはＣ３−８シクロアルキル基であって、
    Ｒ８はＣ１−４アルキル基であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
  4. 化学式（ＩＩ）の化合物
    Figure 2013136583
     であって、
    化学式（ＩＩ）中、ｎは０〜５であって、
    ＹはＮＲ３、ＸはＮＲ７、
    Ｒ３は
    Figure 2013136583
     であって、
    かつＲ４およびＲ７は、これらの基が付けられる窒素とともに２つ以上の窒素原子を含む５〜７員環の複素環を形成し、一方、Ｒ５およびＲ６は請求項３のものと同義であるか、
    または、かつＲ５およびＲ６は、これらの基が付けられる窒素とともに２つ以上の窒素原子を含む５〜７員環の複素環を形成し、一方、Ｒ４およびＲ７は請求項３のものと同義であるか、
    または、かつＲ４およびＲ５は、これらの基が付けられる窒素とともに１つ以上の窒素原子を含む５〜７員環の複素環を形成し、一方、Ｒ６およびＲ７は請求項３のものと同義であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
  5. ＹはＮＲ３、ＸはＮＲ７、
    Ｒ３は
    Figure 2013136583
     の基であって、
    Ｒ６およびＲ７は、請求項３のものと同義であって、且つ
    Ｒ９は水素、直鎖もしくは分岐Ｃ１−６アルキル基、またはアシル基であることを特徴とする、請求項４に記載の化合物。
  6. 上記（ＣＨ２）ｎ−基は、フェニル環ヘの硫黄結合に関してメタ位にあることを特徴とする、請求項３から５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. １４−Ｏ−｛［３−（アミノイミノ−メチル）−ヒドラゾノメチル−フェニルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン、
    １４−Ｏ−［｛３−［（（１−ピペラジノイミノメチル）−メチルヒドラゾノ）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル］−ムチリン、
    １４−Ｏ−［｛３−［（３−エチル−（２−エチルイミノ）−イミダゾリジン−１−イルイミノ）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル］−ムチリン、
    １４−Ｏ−［｛３−［（１−ピペラジノイミノメチル）−ヒドラゾノメチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル］−ムチリン、
    １４−Ｏ−［｛３−［（２−モルホリン−４−イル−エトキシイミノ）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル］−ムチリン、
    １４−Ｏ−［３−｛［（２−ピロリジン−１−イル−エトキシイミノ）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル］−ムチリン、
    １４−Ｏ−［｛２−［（１−ピペラジノイミノメチル）−ヒドラゾノメチル］−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル］−ムチリン塩酸塩、
    １４−Ｏ−｛［２−（アミノイミノ−メチル）−ヒドラゾノメチル］−フェニルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩、
    １４−Ｏ−｛［４−（アミノイミノ−メチル）−ヒドラゾノメチル］−フェニルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩、
    １４−Ｏ−［｛４−［（１−ピペラジノイミノメチル）−メチルヒドラゾノメチル）］−フェニルスルファニル｝−アセチル］−ムチリン塩酸塩、および
    １４−Ｏ−［｛３−［（１−アセチルピペラジノイミノメチル）−ヒドラゾノメチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル］−ムチリン塩酸塩
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  8. １４−Ｏ−｛［３−（アミノイミノ−メチル）−ヒドラゾノメチル−フェニルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン、
    １４−Ｏ−［｛３−［（（１−ピペラジノイミノメチル）−メチルヒドラゾノ）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル］−ムチリン、
    １４−Ｏ−［｛３−［（３−エチル−（２−エチルイミノ）−イミダゾリジン−１−イルイミノ）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル］−ムチリン、
    １４−Ｏ−［｛３−［（１−ピペラジノイミノメチル）−ヒドラゾノメチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル］−ムチリン、
    １４−Ｏ−［｛３−［（２−モルホリン−４−イル−エトキシイミノ）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル］−ムチリン、および
    １４−Ｏ−［３−｛［（２−ピロリジン−１−イル−エトキシイミノ）−メチル］−フェニルスルファニル｝−アセチル］−ムチリン
    からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物。
  9. 塩の形態である、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. 調合薬としての請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  11. 病原菌によって媒介される疾病の治療のための、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
  12. 皮膚感染または軟組織感染の治療のための、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
  13. にきびの治療のための、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
  14. 少なくとも１つの薬学的賦形剤とともに、請求項１から９のいずれか１項の化合物を含む医薬組成。
  15. 他の薬学的活性剤をさらに含む、請求項１４に記載の医薬組成。
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