TWI428316B - 抗微生物的14-O-[(苯基硫烷基)-乙醯基]-木替靈(mutilins) - Google Patents

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Description

抗微生物的14-O-〔(苯基硫烷基)-乙醯基〕-木替靈(mutilins)
本發明係關於有機化合物，諸如，截短側耳素(pleuromutilins)。
截短側耳素，一種下式所示的化合物 乃一種天然發生的抗生素，例如，由擔子菌類的截短側耳菌(Pleurotus mutilus)及帕氏側耳菌(P.passeckerianus)所產生者，參見，例如，The Merck Index,12th edition,item 7694。有許多含有主要為截短側耳素所擁有之環結構且在羥基上被取代之其他截短側耳素已被開發出來作為，例如，抗微生物劑。
吾人發現到具有令人感興趣之活性的截短側耳素。
在一態樣中，本發明係提供一種化合物，例如，截短側耳素，其係選自下列：14－O－[(((C1 － 6 )烷氧基－(C1 － 6 )烷基)－苯基硫烷基)－乙醯基]－木替靈(mutilins)，14－O－[(((C1 － 6 )單－或二烷胺基－(C1 － 6 )烷基)－苯基硫烷基)－乙醯基]－木替靈，14－O－[((羥基－(C1 － 6 )－烷基)－苯基硫烷基)－乙醯基]－木替靈，14－O－[((甲醯基－(C0 － 5 )－烷基)－苯基硫烷基)－乙醯基]－木替靈，14－O－[((胍基－亞胺基－(C1 － 6 )烷基)－苯基硫烷基)－乙醯基]－木替靈，14－O－[((脲基－亞胺基－(C1 － 6 )烷基)－苯基硫烷基)－乙醯基]－木替靈，14－O－[((硫脲基－亞胺基－(C1 － 6 )烷基)－苯基硫烷基)－乙醯基]－木替靈，14－O－[((異硫脲基－亞胺基－(C1 － 6 )烷基)－苯基硫烷基)－乙醯基]－木替靈，14－O－[((氰基－(C0 － 5 )－烷基)－苯基硫烷基)－乙醯基]－木替靈，14－O－[((疊氮基－(C0 － 5 )－烷基)－苯基硫烷基)－乙醯基]－木替靈，14－O－[(((C1 － 6 )醯氧基－(C1 － 6 )烷基)－苯基硫烷基)－乙醯基]－木替靈，14－O－[((苄醯氧基－(C1 － 6 )烷基)－苯基硫烷基)－乙醯基]－木替靈，其中，該苯基-或是5-或6-員雜芳基環係任意進一步經多達四個獨立選自下列的基團所取代：鹵素、(C1-6 )烷基、芳基、芳基(C1-6 )烷基、(C1-6 )烷氧基、(C1-6 )烷氧基(C1-6 )烷基、鹵基(C1-6 )烷基、芳基(C1-6 )烷氧基、羥基、硝基、氰基、疊氮基、醯氧基、胺甲醯基、單-或二-N-(C1-6 )烷基胺甲醯基、(C1-6 )烷氧羰基、芳氧羰基、脲基、胍基、(C1 -6 )烷基胍基、甲脒基、(C1-6 )烷基甲脒基、磺醯基胺基、胺基磺醯基、(C1-6 )烷硫基、(C1-6 )-烷基亞磺醯基、(C1-6 )烷基磺醯基、雜環基、雜芳基、雜環基(C1-6 )烷基及雜芳基(C1-6 )烷基，或是二個相鄰的環碳原子可被一個(C3-5 )伸烷基鏈鍵聯在一起而形成碳環。
較佳地，本發明係關於：14-O-[(((C1-6 )烷氧基-(C1-6 )烷基)-苯基硫烷基)-乙醯基]-木替靈，14-O-[(((C1-6 )單-或二烷胺基-(C1-6 )烷基)-苯基硫烷基)-乙醯基]-木替靈，14-O-[(((C1-6 )醯基胺基-(C1-6 )烷基)-苯基硫烷基)-乙醯基]-木替靈，14-O-[((羥基-(C1-6 )-烷基)-苯基硫烷基)-乙醯基]-木替靈，14-O-[((甲醯基-(C0-5 )-烷基)-苯基硫烷基)-乙醯基]-木替靈，14-O-[((胍基-亞胺基-(C1-6 )烷基)-苯基硫烷基)-乙醯基]-木替靈。
更佳的是，本發明提供了具有下式的化合物 其中n示1至6；X示氧或NR2 (其中R2 示氫或是直鏈或支鏈的(C1-6 )烷基)、或是羥基-(C1-6 )烷基或(C1-6 )烷氧基-(C1-6 )烷基；R1 示氫、直鏈或支鏈的(C1-6 )烷基、單-或二鹵化的(C1-6 )烷基、胺基(C1-6 )-烷基、羥基(C1-6 )-烷基、苯基(C1-6 )-烷基、(C1-6 )伸烷基、呋喃基(C1-6 )-烷基、(C3-6 )環烷基以及對應的銨鹽，例如，氯化物，或是R1 及R2 連同彼等所連結的氮原子一同形成5至7員、含有至少一個氮原子的雜環，或是XR1 示哌基或嗎福啉基。
在另一態樣中，本發明係提供下示所示之化合物 其中n示0至5；Y示氧或NR3 ；R3 示 或連同對應的陰離子，例如，氯離子；X示氧、硫、NH或NR7 ；R4 、R5 、R6 、R7 示氫、直鏈或支鏈的C1 － 6 烷基或C3 － 8 環烷基；R8 示C1 － 4 烷基。
較佳地，本發明提供一種式II所示的化合物，其中Y示NR3 ，X示NR7 ，R3 示 且R4 及R7 連同彼等所連接的氮原子一同形成5至7員之含有至少2個氮原子的雜環，而R5 及R6 係如前文所定義，或是R5 及R6 連同彼等所連接的氮原子一同形成5至7員之含有至少2個氮原子的雜環，而R4 及R7 係如前文所定義，或是R4 及R5 連同彼等所連接的氮原子一同形成5至7員之含有一或多個氮原子的雜環，而R6 及R7 係如前文所定義的。
更佳地，本發明提供了一種式II的化合物，其中Y示NR3 ，X示NR7 ，R3 示 R6 及R7 係如前文所定義，R9 示氫、直鏈或支鏈的C1 － 6 烷基或醯基，例如，C1 － 6 醯基。
本發明所提供的截短側耳素包括具有下式所示木替靈系統之基本結構元件的截短側耳素 其中RP L E U 係乙烯基或乙基且點線係表示一個鍵或是沒有鍵結。
在本申請案中係使用了下列編號系統：
在19及20位置之間(以及1及2位置之間)的點線係表示一個鍵或是沒有鍵結。式A或式PLEU所示的化合物中，在環系統之4、7及/或8位置上的氫原子可被氘所取代，且若是1及2位置之間的點線係代表沒有鍵結(1及2位置之間係單鍵)，則該環系統在1及/或2位置上，可進一步被取代，例如，被鹵素、氘或羥基所取代。在14位置上的－O－基團可進一步被取代，宜被羰基所取代。
經過判明，該截短側耳素衍生物對抗臨床上相關的細菌病原(金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus) 、糞腸球菌(Enterococcus faecalis )、肺炎雙球菌(Streptococcus pneumoniae )、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis )及大腸桿菌，參見下文的表1)的抗微生物活性會特別增強，若該苯基環帶有：a)在與鍵結至該苯基環之硫呈間位置上的飽和或不飽和碳原子，或是b)在與鍵結至該苯基環之硫呈鄰位置上的飽和或不飽和碳原子，先決條件為：該苯環進一步被多達4個如申請專利範圍第1項所列出的基團所取代。
因此，較佳的化合物係其中該(CH2 )n 基團係與鍵結至該苯環的硫呈間位關係者。而其中該(CH2 )n 基團係與鍵結至該苯環的硫呈間位關係的化合物亦為較佳者，但是先決條件為：該苯基環可進一步被多達4個獨立選自下列的基團所取代：鹵素、(C1-6 )烷基、芳基、芳基(C1-6 )烷基、(C1-6 )烷氧基、(C1-6 )烷氧基(C1-6 )烷基、鹵基(C1-6 )烷基、芳基(C1-6 )烷氧基、羥基、硝基、氰基、疊氮基、醯氧基、胺甲醯基、單-或二-N-(C1-6 )烷基胺甲醯基、(C1-6 )烷氧羰基、芳氧羰基、脲基、胍基、(C1-6 )烷基胍基、甲脒基、(C1-6 )烷基甲脒基、磺醯基胺基、胺基磺醯基、(C1-6 )烷硫基、(C1-6 )烷基亞磺醯基、(C1-6 )烷基磺醯基、雜環基、雜芳基、雜環基(C1-6 )烷基及雜芳基(C1-6 )烷基，或是二個相鄰的環碳原子可被(C3-5 )伸烷基鏈鍵聯在一起而形成碳 環。
在另一態樣中，本發明係提供了選自下列的化合物：14-O-[(3-羥甲基-苯基硫烷基)-乙醯基]-木替靈，14-O-[(3-甲醯基-苯基硫烷基)-乙醯基]-木替靈，14-O-[(3-{[(胺基亞胺基-甲基)-亞肼基]甲基}-苯基硫烷基)-乙醯基]-木替靈，14-O-[(3-{[2-(亞胺基-N-哌基-甲基)-2-甲基-亞肼基]甲基}-苯基硫烷基)-乙醯基]-木替靈，14-O-[(3-[(3-乙基-2-甲基亞胺基-咪唑啶-1-基-亞胺基)-甲基]-苯基硫烷基)-乙醯基]-木替靈，14-O-[(3-{[(亞胺基-N-哌基-甲基)-亞肼基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙醯基]-木替靈，彼等，例如，係呈鹽類的形式，諸如，氫氯酸鹽。
在又另一態樣中，本發明係提供了選自下列的化合物：14-O-[(3-羥甲基-苯基硫烷基)-乙醯基]-木替靈，14-O-{[3-(胺基亞胺基-甲基)-亞肼基甲基-苯基硫烷基]-乙醯基}-木替靈，14-O-[{3-[((1-哌基亞胺基甲基)-甲基亞肼基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙醯基]-木替靈，14-O-[{3-[(3-乙基-(2-乙基亞胺基)-咪唑啶-1-基亞胺基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙醯基]-木替靈，14-O-[{3-[(1-哌基亞胺基甲基)-亞肼基甲基]-苯基硫烷基}-乙醯基]-木替靈，14－O－[{3－[(2－嗎福啉－4－基－乙氧基亞胺基)－甲基]－苯基硫烷基}－乙醯基]－木替靈，14－O－[3－{[(2－吡咯啶－1－基－乙氧基亞胺基)－甲基]－苯基硫烷基}－乙醯基]－木替靈，14－O－[(3－胺基甲基－苯基硫烷基)－乙醯基]－木替靈，14－O－[(3－烯丙基甲基－苯基硫烷基)－乙醯基]－木替靈，14－O－[3－{[(呋喃－2－基甲基)－胺基]－甲基}－苯基硫烷基－乙醯基]－木替靈，14－O－[(3－環丙基胺基甲基－苯基硫烷基)－乙醯基]－木替靈，彼等，例如，係呈鹽類形式，諸如，氫氯酸鹽。
本發明所提供的化合物在本文中亦稱作為「(根據)本發明的化合物」。本發明之化合物包括了木替靈－14－基乙酸酯，例如，如前文所明確定義者，以及式I或II的化合物。本發明之化合物包括呈任何形式的化合物，例如，呈自由形式者、呈鹽類形式者、呈溶劑化物形式者以及呈鹽類及溶劑化物形式者。本發明之化合物可呈晶型或非晶型的形式，而且若為晶型，則可任意呈水合物或溶劑化物的形式。當令本發明之某些化合物結晶析出或自有機溶劑再結晶析出時，晶化的溶劑可出現在晶型的產物內。
如是溶劑化物係涵蓋在本發明的範圍內的。同樣地，本發明之某些化合物可自含有水的溶劑結晶或再結晶析出。在如是的情況下，水合的水可出現於晶型的產物內。化學計量水合物、以及可藉由諸如冷凍乾燥之過程所產生之含有可變量之水的化合物亦包括在本發明的範圍內。
在另一態樣中，本發明係提供了呈鹽類形式之本發明化合物。
如是之鹽類宜包括藥學上可接受之鹽類，雖然非藥學上可接受的鹽類亦包括在內，例如，供製備/單離/純化目的之用。本發明化合物之鹽類包括金屬鹽類或酸加成鹽類。金屬鹽類包括，例如，鹼金屬或鹼土金屬鹽類；酸加成鹽類包括本發明化合物與例如下列之酸所形成的鹽類：單取代的順丁烯二酸(hydrogen fumaric acid)、順丁烯二酸、萘－1,5－磺酸、氫氯酸、氘氯酸，以氫氯酸較佳。
呈自由形式的本發明化合物可轉化為鹽類形式的化合物，且反之亦可。呈自由形式或是呈鹽類形式及呈溶劑化物形式的本發明化合物可轉化為呈自由形式或呈鹽類形式及呈溶劑化物形式的對應化合物，且反之亦可。
本發明之化合物若相應地經取代，則可以異構物或彼等之混合物的形式存在，例如，光學異構物、非鏡像異構物、順式/反式構形異構物。本發明之化合物可，例如，含有不對稱碳原子且因此可以鏡像異構物或非鏡像異構物彼等之混合物的形式存在，例如，消旋物。在任何不對稱碳原子上的取代基可以(R)－、(S)－或(R,S)－構型出現，以(R)－或(S)－構型較佳。例如，若在式I的化合物中，R1 係經取代的烷基且該取代基係鍵聯至如是烷基之側鏈上的碳原子，則該取代基所鍵聯的碳原子係不對稱碳原子且如是之取代基係呈(R)－及(S)－構型，包括彼等之混合物。鍵聯至木替靈環之不對稱碳原子上之取代基的構型宜與天然截短側耳素者相同。
視需要，例如，可根據習用的方法或與之類似的方法，將異構混合物分離，而得到純的異構物。本發明包括呈任何異構形式及呈任何異構混合物的本發明化合物。本發明亦包括本發明化合物之互變異構物，在互變異構物可存在的情況下。
本文所記載的任何化合物，例如，本發明之化合物及彼等之製備方法中的中間物，視需要，例如，可根據習用的方法或與之類似的方法，或是例如本文所特定的方法，製備而得。
在另一態樣中，本發明係提供一種供製備下列化合物的方法：14－O－[(((C1 － 6 )烷氧基－(C1 － 6 )烷基)－苯基硫烷基)－乙醯基)－木替靈、14－O－[(((C1 － 6 )單－或二－烷胺基－(C1 － 6 )烷基)－苯基硫烷基)－乙醯基]－木替靈，14－O－[((羥基－(C1 － 6 )－烷基)－苯基硫烷基)－乙醯基]－木替靈、14－O－[((甲醯基－(C0 － 5 )－烷基)－苯基硫烷基)－乙醯基]－木替靈、14－O－[((胍基－亞胺基－(C1 － 6 )烷基)－苯基硫烷基)－乙醯基]－木替靈、14－O－[((脲基－亞胺基－(C1 － 6 )烷基)－苯基硫烷基)－乙醯基]－木替靈、14－O－[((硫脲基－亞胺基－(C1 － 6 )烷基)－苯基硫烷基)－乙醯基]－木替靈、14－O－[((異硫脲基－亞胺基－(C1 － 6 )烷基)－苯基硫烷基)－乙醯基]－木替靈、14－O－[(((C1 － 6 )烷氧基－(C1 － 6 )烷基－5或6－員雜芳基硫烷基)－乙醯基)－木替靈、14－O－[((羥基－(C1 － 6 )烷基)－5－或6－員雜芳基硫烷基)－乙醯基]－木替靈、14－O－[((甲醯基－(C0 － 6 )烷基)－5－或6－員雜芳基硫烷基)－乙醯基]－木替靈、14－O－[((胍基－亞胺基－(C1 － 6 )烷基)－5－或6－員雜芳基硫烷基)－乙醯基]－木替靈、14－O－[(((C1 － 6 )烷基胍基－亞胺基－(C1 － 6 )烷基)－5－或6－員雜芳基硫烷基)－乙醯基]－木替靈、14－O－[((脲基－亞胺基－(C1 － 6 )烷基)－5－或6－員雜芳基硫烷基)－乙醯基]－木替靈、14－O－[((硫脲基－亞胺基－(C1 － 6 )烷基)－5－或6－員雜芳基硫烷基)－乙醯基]－木替靈、14－O－[((異硫脲基－亞胺基－(C1 － 6 )烷基)－5－或6－員雜芳基硫烷基)－乙醯基]－木替靈，該方法包含：a.令14－O－截短側耳素甲烷磺酸酯在鹼存在下，與羥基－(C1 － 6 )－烷基－硫酚或5－或6－員之羥基－(C1 － 6 )－烷基－硫基雜芳基化合物反應(若不欲進行進一步的轉換反應，可依適當的方式，將最終化合物單離及純化)，b1.使用適當的氧化劑，將羥基選擇性地氧化為甲醯基(若不欲進行進一步的轉換反應，可依適當的方式，將最終化合物單離及純化)，b2.將該羥基轉換為對應的甲烷磺酸酯，c1.將帶有該甲醯基的化合物與具有自由胺基的化合物縮合，c2.用疊氮化物取代該甲烷磺酸酯，c2a.用經取代的一級或二級胺類取代該甲烷磺酸酯，d2.將該疊氮化物還原為胺類，e2.將該胺醯化。
具有不打算參與反應步驟之取代基的化合物可以經過保護的形式來使用。保護基可在反應後被去除，而不致於使分子的其他部分裂解。
藉由本發明所提供之程序方法所得到的化合物可根據習用的方法(例如，與之類似的方法)，轉化為對應的鹽類，例如，分別藉用酸或金屬鹼的處理，而分別得到酸加成鹽或金屬鹽，而且反之，藉由本發明所提供之程序方法所得到的化合物可根據習用的方法(例如，與之類似的方法)，轉化為呈自由鹼形式的對應化合物，例如，若所得到的是金屬鹽，則藉用酸的處理，而若所得到的是酸加成鹽，則藉用金屬鹼(例如，金屬氫氧化物)的處理。
本發明之化合物(例如，包括前文所定義之本發明所提供的苯基硫烷基－或5－6員雜芳基硫烷基－木替靈)、以及式I或II所示的化合物呈現出藥理活性，因此可用作為藥。
例如，在活體外，於Agar Dilution Test或根據Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI，先前為National Committee for Clinical Laboratory Standards(NCCLS))2006，Document M7－A7 Vol.26,No.2：“Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacterial that Grow Aerobically－Seventh Edition,Approved Standard”的Microdilution Test中；以及根據National Committee for Clinical Laboratory Standards(NCCLS)Vol.24,No.2,M11－A5,Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria；Approved Standard；Sixth Edition(2004)之對抗厭氧菌的抗菌活性的活體外測定方法中，以及在活體內之對抗金黃色葡萄球菌的敗血症小鼠模式中，本發明之化合物對於革蘭氏陽性菌，諸如，凝固酶陽性及凝固酶陰性葡萄球菌屬(例如，金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌(Styphylococcus epidermis)、溶血葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus))、鏈球菌屬(例如，化膿性鏈球菌(Streptococcus pyogenes)、肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、無乳鏈球菌(Streptococcus agalacticae))、腸球菌屬(例如，糞腸球菌)以及莫拉菌科(例如，卡他莫拉菌)、巴斯德菌科(例如，流行性感冒嗜血桿菌(Haemophilus influenzae))，還有黴漿菌科、披衣菌科(例如，砂眼披衣菌(Chlamydia trachomatis)、肺炎披衣菌(Chlamydia pneumoniae))、以及惡性厭氧菌(例如，易脆桿菌(Bacteroides fragilis)、困難腸梭菌(Clostridium difficile))，顯示出抗微生物(例如，抗菌)活性。
因此，本發明之化合物適用於治療及預防由微生物(例如，細菌)所轉介的疾病。可被治療的疾病還包括，例如，螺旋桿菌(諸如，幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori))所轉介的疾病、以及結核分歧桿菌(Mycobacterium tuberculosis)所轉介的疾病、嗜肺性退伍軍人桿菌(Legionella pneumophila)或奈瑟氏球菌科(Neisseriaceae)的細菌所轉介的疾病，亦可被治療的疾病一般還包括炎性疾病(其中該炎症係由微生物所轉介的，例如，痤瘡)。
本發明之化合物宜用於治療皮膚及軟部組織感染，例如，如膿痂疹、水泡型膿痂疹或深部毛囊炎的表皮感染症；如丹毒、蜂窩性皮膚炎、紅癬或壞死性筋膜炎的皮膚感染症；如毛囊炎、癤瘡病或癰病的濾泡感染症；其他感染症，諸如甲溝炎、指/趾炎、葡萄球黴菌病、乳腺炎、二次感染的皮膚病變、二次感染的皮膚病，且藉由局部施藥法，使細菌載體去除菌落群聚(decolonization)(例如，鼻金黃色葡萄球菌載體的去細菌菌落群聚)並且治療痤瘡。因此，在本發明之進一步的態樣中，係提供將本發明之化合物或彼等之藥學上可接受鹽類或衍生物或溶劑化物用於製備醫藥的用途，該醫藥適用於局部投藥，用於治療皮膚及組組織的感染且亦可用於治療人類的痤瘡。本發明還提供了本發明化合物或彼等之藥學上可接受衍生物用於製造醫藥的用途，該醫藥係用於治療皮膚或軟部組織感染。
在另一態樣中，本發明係提供用作為藥[宜作為抗微生物劑(諸如，抗生素)以及抗厭氧菌劑]的本發明化合物。
在另一態樣中，本發明係提供用於痤瘡治療的本發明化合物。
在進一步態樣中，本發明係提供用於製備醫藥的本發明化合物，該醫藥係供治療微生物(諸如，細菌)所轉介的疾病，例如－細菌(例如，選自葡萄球菌屬、鏈球菌屬、腸球菌屬者)所轉介的疾病；－螺旋桿菌所轉介的疾病；－退伍軍人桿菌屬、奈瑟氏球菌科、莫拉菌科、巴斯德菌科、棒狀菌屬(Corynebacteria)所轉介的疾病；－結核分歧桿菌所轉介的疾病；－例如，黴漿菌科、披衣菌科以及專性厭氧菌所轉介的疾病；－供治療痤瘡；以及用於去除被細菌所菌落群聚之個體的菌落群聚。
在更進一步的態樣中，本發明係提供一種供治療由微生物所轉介之疾病的方法，其包含：將有效量之本發明化合物(例如，呈藥學組成物之形式)投予需要如是治療的病患。
在進一步的態樣中，本發明係提供一種治療痤瘡的方法，其包含：將有效量之本發明化合物(例如，呈藥學組成物的形式)投予需要如是治療的病患。
治療係包括治療及預防。
就抗微生物及痤瘡的治療而言，適當的劑量當然係取決於，例如，所使用之本發明化合物的化學性質及藥理動力學數據、各別的宿主、投藥的方式以及接受治療之病況的性質及嚴重性。然而，一般而言，要在較大的哺乳動物(例如，人類)獲得令人滿意的結果，需要的每日劑量係在約0.01至3 g(本發明之化合物)的範圍內，其宜，例如，以攤分劑量的形式，每天投用多達四次。
本發明之化合物可藉由任何使利的途徑，例如，經腸投藥(包括，例如，經鼻、經頰、經直腸、經口)；非經腸投藥(包括，例如，經靜脈內、經肌內、經皮下)；或是局部投藥(包括，例如，經皮、經鼻內、經氣管內)；以塗衣或未塗衣的錠劑、囊劑、注射用溶液或懸浮液(例如，呈安瓿、針形管的形式)、半固體製劑(例如，軟膏、乳膏、凝膠劑、糊劑)、吸入散劑、泡沫劑、酊劑、脣膏、遮瑕膏、點眼劑、噴液劑、或栓劑的形式，依與巨環類抗生素(諸如，紅黴素類，例如，克拉黴素(clarithromycin)或阿奇黴素(azithromycin))類似的方式，來進行給藥。
本發明之化合物可以藥學上可接受之鹽類(例如，酸加成鹽類或金屬鹽)；自由形式(任意呈溶劑化物的形式)，來給藥。呈鹽類形式之本發明化合物呈現出與自由形式之化合物(任意呈溶劑化物的形式)相同等級的活性。
本發明之化合物可根據本發明，單獨或與一或多種其他具有藥學活性的藥劑合併用於醫藥治療。如是之其他具有藥學活性的藥劑包括，例如，其他抗生素以及抗發炎劑，且若本發明之化合物係用於痤瘡的治療，則該其他具有藥學活性的藥劑還包括對於痤瘡具有對抗活性者或是可用於細菌載體之去除菌落群聚/殺菌者。複方製劑包括固定複方製劑(其中，在相同的製劑中，有二或多種藥學活性劑)；套組(其中，在各別之製劑內的二或多種藥學活性劑係包裝於同一包裝內販賣，例如，附有聯合給藥的指示說明書)；以及自由複製劑(其中，藥學活性劑係分開包裝，但是附有同時或順序給藥的指示說明書)。
在另一態樣中，本發明係提供一種藥學組成物，其包含本發明之化合物(包括，例如，呈自由形式或藥學上可接受之鹽類形式，例如，及/或呈溶劑化物形式的式I化合物)；連同至少一種藥用賦形劑(例如，載體或稀釋劑)，例如，包括：填料、黏合劑、崩解劑、流動調整劑、潤滑劑、糖類及增甜劑、香料、防腐劑、安定劑、潤濕劑及/或乳化劑、增溶劑、調節滲透壓的鹽類及/或緩衝劑。
在另依一態樣中，本發明係提供一種根據本發明之藥學組成物，其還包含另外的藥學活性劑。
如是之藥學組成物可根據，例如，與習用方法類似的的方式(例如，藉由混合、粒化、塗衣、溶解或冷凍乾燥方法程序)，來進行製造。
單位劑量形式可含有，例如，約0.01 mg至約3000 mg，諸如，1 mg至約100 mg。
本發明之化合物還適合作為動物用劑(例如，動物用活性化合物)，例如，用於治療及預防動物(諸如，家禽、豬及牛)之微生物(例如，細菌)性疾病，以及作為用於人工繁殖及卵液浸技術(egg－dipping techniques)的稀釋液。在另一態樣中，本發明係提供作為動物用劑的本發明化合物。
在進一步的態樣中，本發明係提供用於製備可作為動物用劑之動物用組成物的本發明化合物。
在另一態樣中，本發明係提供一種供預防及治療微生物(例如，細菌)性疾病的動物用方法，其包含：將有效量之本發明化合物(例如，呈動物用組成物的形式)投予需要如是治療的病患。
就本發明之活性化合物作為動物用劑的用途而言，劑量當然係取決於動物的大小及年齡以及所要的效果；例如，就預防性的治療而言，係於較長的時間區間(例如，1至4星期)，投予相對較低的劑量。添加於飲用水的較佳劑量係0.0125至0.05重量/體積(水)，尤其是0.0125至0.025；而添加於飼料中的則為20至400公克/公噸，宜為20至200公克/公噸。作為動物用劑的本發明活性化合物對於鷄而言，宜投藥至水中，對於豬，則宜投藥至飼料中，而對於牛，則宜經口或非經腸(例如，以口服或非經腸製劑的形式)投藥。
藉由參考下文的實施例，本發明將獲進一步說明。此等實施例係僅供例示之用途，毫無以任何方式來限制本發明之意圖。
實施例 實施例1：14－O－[(3－羥甲基－苯基硫烷基)－乙醯基]－木替靈
步驟1：截短側耳素甲烷磺酸鹽在周溫下，將4.98 g(49.2 mmol)之三乙胺於300 mL甲基乙基酮所形成的溶液，緩慢地添加至18.63 g(49.2 mmol)之截短側耳素及9.39 g(49.2 mmol)甲苯磺醯氯於1400 mL甲基乙基酮所形成的溶液中。在周溫下，將該反應液攪拌24小時，然後濾除所形成的沉澱物並且將2800 mL的水添加至該溶液中。用乙酸乙酯萃取該溶液三次，令有機相經硫酸鈉乾燥並且於減壓下，予以蒸發至乾。將此粗製產物用於下一個步驟，無需進一步純化。
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm，特徵訊號)：0.49(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.8(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；1.02(s,3H,CH3 －18)；1.29(s,3H,CH3 －15；2.38(bs,1H,H－4)；AB－系統(UA ＝4.75,UB ＝4.62,J＝50Hz,CH2 －22)；5.00(m,2H,H－20)；5.52(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.04(dd,1H,J＝11及18Hz,H－19)；7.46(d,2H,J＝8Hz,H－24)；7.79(d,2H,J＝8Hz,H－23)。
步驟2：14－O－[(3－羥甲基－苯基硫烷基)－乙醯基]－木替靈將322 mg(14 mmol)的鈉添加至1.96 g(14 mmol)之(3－氫硫基－苯基)－甲醇[根據：Chemistry Express,Vol 7,No.11,pp.865－868(1992)，由3－氫硫基苯甲酸製備得]於90 mL無水乙醇所形成的溶液中。於周溫下將該反應攪拌30分鐘後，添加7.45 g(14 mmol)截短側耳素於130 mL甲基乙基酮所形成的溶液，並且在周溫下，將該反應液攪拌16小時。於減壓下，將該反應混合物蒸發至乾，將其溶解於乙酸乙酯，並且用水予以萃取三次。令有機相經硫酸鈉乾燥，於減壓下，予以蒸發至乾並且在矽膠上，對所得到的殘留物進行層析(使用二氯甲烷/甲醇100：1.5作為流動相)。
所得到的物質係晶型的(Fp.139－141℃)。
1 H－NMR(500 MHz,CDCl3 ,δ,ppm,特徵訊號)：0.68(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.88(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；1.12(s,3H,CH3 －18)；1.42(s,3H,CH3 －15)；2.06(bs,1H,H－4)；3.32(t,1H,J＝6Hz,H－11)；3.59(s,2H,CH2 －22)；4.66(s,2H,CH2 －27)；5.15及5.30(2xm,2H,H－20)；5.72(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.41(dd,1H,J＝11及17Hz,H－19)；7.19及7.28(2xm,3H,H－24,25及26)；7.38(s,1H,H－23)。
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm,特徵訊號)：0.56(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.79(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；0.98(s,3H,CH3 －18)；1.30(s,3H,CH3 －15)；3.37(t,1H,J＝6Hz,H－11)；AB－系統(UA ＝3.81,UB ＝3.74,J＝29Hz,CH2 －22)；4.44(d,2H,J＝6Hz,CH2 －27)；4.95(m,2H,H－20)；5.49(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.04(m,1H,H－19)；7.10－7.27(4 x m,4H,H－23,24,25及26)。
下面的化合物係依照類似的方式製備得的。
實施例2(供比較用)：14－O－[(4－甲基－苯基硫烷基)－乙醯基]－木替靈
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm,特徵訊號)：0.55(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.79(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；0.98(s,3H,CH3 －18)；1.30(s,3H,CH3 －15)；2.24(s,3H,CH3 －27)；2.35(bs,1H,H－4)；3.37(t,1H,J＝6Hz,H－11)；AB－系統(UA ＝3.75,UB ＝3.68,J＝28Hz,CH2 －22)；4.96(m,2H,H－20)；5.48(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.03(dd,1H,J＝11及20Hz,H－19)；7.09及7.23(2xd,4H,J＝8Hz,芳族－H)。
實施例3：14－O－[(5－羥甲基－2－氟基－苯基硫烷基)－乙醯基]－木替靈
1 H－NMR(400 MHz,CD3 OD,δ,ppm,特徵訊號)：0.67(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.89(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；1.18(s,3H,CH3 －18)；1.35(s,3H,CH3 －15)；2.29(bs,1H,H－4)；3.42(d,1H,J＝7Hz,H－11)；AB－系統(UA ＝3.70,UB ＝3.60,J＝39Hz,CH2 －22)；4.53(s,2H,CH2 －26)；5.07(m,2H,H－20)；5.64(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.19(dd,1H,J＝7及19Hz,H－19)；7.08,7.27及7.44(3xm,3H,H－23,24及25)。
所需要的(4－氟基－3－氫硫基－苯基)－甲醇係依照(3－氫硫基－苯基)－甲醇的製備方法程序(記載於Chemistry Express,Vol 7,No.11,pp.865－868)，由3－氯基磺醯基－4－氟基－苯甲酸，以二個步驟製備而得的。
實施例4：14－O－[(2－羥甲基－4－氟基－苯基硫烷基)－乙醯基]－木替靈
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm,特徵訊號)：0.51(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.78(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；0.97(s,3H,CH3 －18)；1.27(s,3H,CH3 －15)；2.34(bs,1H,H－4)；3.37(d,1H,J＝7Hz,H－11)；AB－系統(UA ＝3.78,UB ＝3.70,J＝29Hz,CH2 －22)；4.56(d,2H,J＝5Hz,CH2 －26)；4.92(m,2H,H－20)；5.45(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.19(dd,1H,J＝11及18Hz,H－19)；7.02及7.44(2xm,2H,H－24及25)；7.20(m,1H,H－23)。
所需要的(5－氟基－2－氫硫基－苯基)－甲醇係依照(3－氫硫基－苯基)－甲醇的製備方法程序(記載於Chemistry Express,Vol 7,No.11,pp.865－868)，由5－氟基－2－氫硫基－苯甲酸製備而得的。
實施例5：14－O－[(3－氰基－苯基硫烷基)－乙醯基]－木替靈
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm,特徵訊號)：0.55(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.78(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；0.97(s,3H,CH3 －18)；1.28(s,3H,CH3 －15)；2.35(bs,1H,H－4)；3.36(t,1H,J＝6Hz,H－11)；AB－系統(UA ＝4.00,UB ＝3.93,J＝31Hz,CH2 －22)；4.97(m,2H,H－20)；5.48(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.01(dd,1H,J＝11及18Hz,H－19)；7.45－7.86(3xm,4H,H－23,24,25及26)。
所需要的3－氫硫基－苄腈係依照3－氫硫基苯甲酸的製備方法程序(記載於Journal of Heterocyclic Chemistry(1982),19(4),961－5)，由3－氰基－苯磺醯氯製備而得的。
實施例6：14－O－[(4－羥甲基－苯基硫烷基)－乙醯基]－木替靈
1 H－NNR(400 MHz,CDCl3 ,δ,ppm,特徵訊號)：0.68(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.86(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；1.12(s,3H,CH3 －18)；1.40(s,3H,CH3 －15)；2.06(bs,1H,H－4)；3.32(dd,1H,J＝7及11Hz,H－11)；3.56(s,2H,CH2 －22)；4.66(d,2H,J＝4Hz,CH2 －25)；5.16及5.30(2xm,2H,H－20)；5.73(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.41(dd,1H,J＝11及17Hz,H－19)；7.28及7.36(2xd,4H,J＝8Hz,H－23及24)；9.91(s,1H,H－25)。
所需要的(4－氫硫基－苯基)－甲醇係依照(3－氫硫基－苯基)－甲醇的製備方法程序(記載於Chemistry Express,Vol 7,No.11,pp.865－868)，由(3－氫硫基－苯基)－甲醇製備而得的。
實施例7：14－O－[(2－羥甲基－苯基硫烷基)－乙醯基]－木替靈
1 H－NMR(500 MHz,CDCl3 ,δ,ppm,特徵訊號)：0.6o(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.85(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；1.09(s,3H,CH3 －18)；1.39(s,3H,CH3 －15)；2.04(bs,1H,H－4)；3.30(t,1H,J＝7Hz,H－11)；AB－系統(UA ＝3.62,UB ＝3.58,J＝21Hz,CH2 －22)；AB－系統(UA ＝4.82,UB ＝4.78,J＝19Hz,CH2 －27)；5.12及5.28(2xm,2H,H－20)；5.67(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.35(dd,1H,J＝11及18Hz,H－19)；7.24及7.42(2xm,4H,芳族－H)。
所需要的(2－氫硫基－苯基)－甲醇係依照(3－氫硫基－苯基)－甲醇的製備方法程序(記載於Chemistry Express,Vol 7,No.11,pp.865－868)，由2－氫硫基－苯甲酸製備而得的。
實施例8：14－O－[(2－羥基－5－羥甲基－苯基硫烷基)－乙醯基]木替靈
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm,特徵訊號)：0.57(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.79(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；0.99(s,3H,CH3 －18)；1.29(s,3H,CH3 －15)；2.34(bs,1H,H－4)；3.36(t,1H,J＝6Hz,H－11)；AB－系統(UA ＝3.70，UB ＝3.59,J＝26Hz,CH2 －22)；4.32(d,2H,J＝5Hz,CH2 －26)；4.95(m,2H,H－20)；5.47(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.03(dd,1H,J＝11及18Hz,H－19)；6.75(d,1H,J＝8Hz,H－25)；6.98(dd,1H,J＝2及8Hz,H－24)；7.11(d,1H,J＝2Hz,H－23)。
所需要的4－羥甲基－2－氫硫基－酚係依照(3－氫硫基－苯基)－甲醇的製備方法程序(記載於Chemistry Express,Vol 7,No.11,pp.865－868)，由3－氯基磺醯基－4－羥基苯甲酸製備而得的。
實施例9：14－O－[(3－甲醯基－苯基硫烷基)－乙醯基]－木替靈
將2.02 g(4.75 mmol)戴斯－馬丁試藥(Dess－Martin reagent)添加至2.38 g(4.75 mmol)之14－O－[(3－羥甲基－苯基硫烷基)－乙醯基]－木替靈(於70 mL二氯甲烷中)。於周溫下，將該反應液攪拌60分鐘，然後，將該反應混合物過濾，於減壓下予以蒸發至乾，並且於矽膠上，對其進行層析(使用二氯甲烷/甲醇100：1作為移動相)。
1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ,ppm,特徵訊號)：0.68(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.86(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；1.11(s,3H,CH3 －18)；1.39(s,3H,CH3 －15)；2.06(bs,1H,H－4)；3.32(m,1H,H－11)；3.64(s,2H,CH2 －22)；5.12及5.26(2xm,2H,H－20)；5.74(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.36及6.40(dd,1H,J＝11及17Hz,H－19)；7.45(t,1H,J＝8Hz,H－25)；7.62(m,1H,H－26)；7.71(m,1H,H－24)；7.85(m,1H,H－23)；9.97(s,1H,H－27)。
下面的化合物係依類似的方式製備而得的。
實施例10：14－O－[(2－甲醯基苯基硫烷基)－乙醯基]－木替靈
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm,特性訊號)：0.54(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.79(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；0.97(s,3H,CH3 －18)；1.32(s,3H,CH3 －15)；2.35(bs,1H,H－4)；3.37(t,1H,J＝6Hz,H－11)；AB－系統(UA ＝3.95,UB ＝3.88,J＝21Hz,CH2 －22)；4.92(m,2H,H－20)；5.50(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.02(dd,1H,J＝11及18Hz,H－19)；7.38及7.57(2xt,2H,J＝8Hz,H－24及25)；7.50及7.89(2xd,2H,J＝8Hz,H－23及26)；10.19(s,1H,H－27)。
實施例11：14－O－[(4－甲醯基苯基硫烷基)－乙醯基]－木替靈
1 H－NMR(500 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm,特徵訊號)：0.57(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.78(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；0.96(s,3H,CH3 －18)；1.30(s,3H,CH3 －15)；2.36(bs,1H,H－4)；3.37(t,1H,J＝6Hz,H－11)；AB－系統(UA ＝4.03,UB ＝3.98,J＝24Hz,CH2 －22)；4.95(m,2H,H－20)；5.51(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.02(dd,1H,J＝11及18Hz,H－19)；7.49及7.78(2xd,4H,J＝8Hz,H－23及24)；9.91(s,1H,H－25)。
實施例12：14－O－{[3－(胺基亞胺基－甲基)－亞肼基甲基－苯基硫烷基]－乙醯基}－木替靈氫氯酸鹽
將83 mg(0.61 mmol)胺基胍－二碳酸氫鹽及0.61 ml之2N HCl添加至381 mg(0.61 mmol)之14－O－[(3－甲醯基－苯基硫烷基)－乙醯基]－木替靈(於4 mL之N,N－二甲基乙醯胺中)。在周溫下，將該反應液攪拌12小時，然後，於減壓下，將該反應混合物蒸發至乾並且於矽膠上，進行層析(用二氯甲烷/甲醇/異丙醚4：1：1(含有1%乙酸)作為移動相)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ,δ,ppm，特徵訊號)：0.55(d,3H,J=7Hz,CH3 -16)；0.78(d,3H,J=7Hz,CH3 -17)；0.95(s,3H,CH3 -18)；1.27(s,3H,CH3 -15)；2.33(bs,1H,H-4)；3.36(t,1H,J=6Hz,H-11)；AB-系統(UA =3.94,UB =3.85,J=36Hz,CH2 -22)；4.90(m,2H,H-20)；5.48(d,1H,J=8Hz,H-14)；6.00(dd,1H,J=11及18Hz,H-19)；7.32(m,1H,H-25)；7.32及7.58(2xm,2H,H-24及26)；7.83(s,1H,H-23)；8.05(s,1H,H-27)。
下面的化合物係依類似的方式製備得的。
實施例13：14-O-[{3-[((1-哌基亞胺基甲基)-甲基亞肼基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙醯基]-木替靈氫氯酸鹽
1 H-NMR(500MHz,CD3 OD,δ,ppm，特徵訊號)：0.65(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.89(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；1.03(s,3H,CH3 －18)；1.37(s,3H,CH3 －15)；3.34(s,3H,N－CH3 )；3.41－3.58(m,8H,N－CH2 )；AB－系統(UA ＝3.78,UB ＝3.73,J＝24Hz,CH2 －22)；5.01(m,2H,H－20)；5.64(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.15(dd,1H,J＝11及18Hz,H－19)；7.40,7.48及7.64(3xm,3H,H－24,25及26)；7.86(s,1H,H－23)；8.14(bs,1H,H－27)。
實施例14：14－O－[{3－[(3－乙基－(2－乙基亞胺基)－咪唑啶－1－基亞胺基)－甲基]－苯基硫烷基}－乙醯基]－木替靈氫氯酸鹽
1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ,ppm,特徵訊號)：0.66(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.87(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；1.10(s,3H,CH3 －18)；1.32(t,3H,J＝7Hz,CH3 －31)；1.39(s,3H,CH3 -15)；2.06(bs,1H,H-4)；3.46(d,3H,J=5Hz,CH3 -32)；3.62(s,2H,CH2 -22)；3.85及4.05(2xm,4H,CH2 -28及29)；3.97(q,2H,J=7Hz,CH2 -30)；5.12及5.25(2xm,2H,H-20)；5.70(d,1H,J=8Hz,H-14)；6.37(dd,1H,J=11及17Hz,H-19)；7.30-7.55(3xm,3H,H-24,25及26)；7.56(s,1H,H-23)；7.64(s,1H,H-27)。
實施例15：14-O-[{3-[(1-哌基亞胺基甲基)-亞肼基甲基]-苯基硫烷基}-乙醯基]-木替靈氫氯酸鹽
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 ,δ,ppm，特徵訊號)：0.63(d,3H,J=7Hz,CH3 -16)；0.87(d,3H,J=7Hz,CH3 -17)；1.04(s,3H,CH3 -18)；1.35(s,3H,CH3 -15)；2.25(bs,1H,H-4)；3.05(m,4H,N-CH2 )；3.64(m,6H,N-CH2 ,H-22)；5.02及5.12(2xm,2H,H－20)；5.65(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.21(dd,1H,J＝11及17Hz,H－19)；7.31(t,1H,H－25)；7.38及7.52(2xm,2H,H－24及26)；7.77(bs,1H,H－23)；8.26(s,1H,H－27)。
實施例16：14－O－[{3－[(2－嗎福啉－4－基－乙氧基亞胺基)－甲基]－苯基硫烷基}－乙醯基]－木替靈氫氯酸鹽
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm,特徵訊號)：0.55(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.78(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；0.95(s,3H,CH3 －18)；1.28(s,3H,CH3 －15)；2.34(bs,1H,H－4)；2.40(m,4H,CH2 －30)；2.60(t,2H,J＝6Hz,CH2 －29)；3.42(t,1H,J＝6Hz,H－11)；3.55(t,4H,J＝5Hz,CH2 －31)；AB－系統(UA ＝3.88,UB ＝3.70,J＝30Hz,CH2 －22)；4.21(t,2H,J＝6Hz,CH2 －28)；4.90(m,2H,H－20)；5.48(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.00(dd,1H,J＝11及18Hz,H－19)；7.30－7.90(m,4H,H－23,24,25及26)；8.17(s,2H,H－27)。
實施例17：14－O－[3－{[(2－吡咯啶－1－基－乙氧基亞胺基)－甲基]－苯基硫烷基}－乙醯基]－木替靈氫氯酸鹽
1 H－NMR(500 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm,特徵訊號)：0.55(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.78(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；0.96(s,3H,CH3 －18)；1.28(s,3H,CH3 －15)；2.34(bs,1H,H－4)；2.60－3.00(bm,10H,CH2 －29,30及31)；3.36(t,1H,J＝6Hz,H－11)；AB－系統(UA ＝3.88,UB ＝3.70,J＝35Hz,CH2 －22)；4.26(t,2H,J＝6Hz,CH2 －28)；4.90(m,2H,H－20)；5.48(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.00(dd,1H,J＝11及18Hz,H-19)；7.30-7.43(m,3H,H-24,25及26)：7.58(s,1H,H-23)；8.19(s,1H,H-27)。
實施例18：14-O-[{4-[(1-哌基亞胺基甲基)-亞肼基甲基]-苯基硫烷基}-乙醯基]-木替靈氫氯酸鹽
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ,δ,ppm，特徵訊號)：0.51(d,3H,J=7Hz,CH3 -16)；0.77(d,3H,J=7Hz,CH3 -17)；0.97(s,3H,CH3 -18)；1.24(s,3H,CH3 -15)；2.33(bs,1H,H-4)；3.18(m,4H,CH2 -29)；3.36(t,1H,J=6Hz,H-11)；3.81(m,4H,CH2 -28)；AB-系統(UA =3.90,UB =3.81,J=34Hz,CH2 -22)；4.91(m,2H,H-20)；5.47(d,1H,J=8Hz,H-14)；6.00(dd,1H,J=11及18Hz,H-19)；7.10-7.51(m,5H,H-23,24,25,26及27)。
實施例19：14－O－[{2－[(胺基亞胺基甲基)－亞肼基甲基]－苯基硫烷基}－乙醯基]－木替靈氫氯酸鹽
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm,特性訊號)：0.52(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.75(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；0.96(s,3H,CH3 －18)；1.27(s,3H,CH3 －15)；2.33(bs,1H,H－4)；3.36(t,1H,J＝6Hz,H－11)；AB－系統(UA ＝3.87,UB ＝3.78,J＝26Hz,CH2 －22)；4.92(m,2H,H－20)；5.47(d,1H,J＝8Hz,H－14)；5.99(m,1H,H－19)；7.25(m,2H,H－24及25)；7.44及7.96(2xm,2H,H－23及26)；8.54(s,1H,H－27)。
實施例20：14－O－[{4－[(胺基亞胺基甲基)－亞肼基甲基]－苯基硫烷基}－乙醯基]－木替靈氫氯酸鹽
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm,特徵訊號)：0.56(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.79(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；0.97(s,3H,CH3 －18)；1.30(s,3H,CH3 －15)；2.36(bs,1H,H－4)；3.37(t,1H,J＝6Hz,H－11)；AB－系統(UA ＝3.94,UB ＝3.88,J＝24Hz,CH2 －22)；4.96(m,2H,H－20)；5.50(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.03(dd,1H,J＝11及18Hz,H－19)；7.38及7.78(2xd,4H,J＝8Hz,H－23及24)；8.10(s,1H,H－25)。
實施例21：14-O-[{4-[(1-哌基亞胺基甲基)-亞肼基甲基]-苯基硫烷基}-乙醯基]-木替靈氫氯酸鹽
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ,δ,ppm，特徵訊號)：0.56(d,3H,J=7Hz,CH3 -16)；0.78(d,3H,J=7Hz,CH3 -17)；0.98(s,3H,CH3 -18)；1.29(s,3H,CH3 -15)；2.36(bs,1H,H-4)；3.22(m,4H,CH2 -27)；3.37(t,1H,J=6Hz,H-11)；3.85(m,4H,CH2 -26)；AB-系統(UA =3.95,UB =3.89,J=24Hz,CH2 -22)；4.94(m,2H,H-20)；5.49(d,1H,J=8Hz,H-14)；6.03(dd,1H,J=11及18Hz,H-19)；7.40及7.79(2xd,4H,J=8Hz,H-23及24)；8.54(s,1H,H-25)。
實施例22：14-O-[{4-[(1-哌基亞胺基甲基)-甲基亞肼基甲基]-苯基硫烷基}-乙醯基]-木替靈氫氯酸鹽
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ,δ,ppm，特徵訊號)：0.55(d,3H,J=7Hz,CH3 -16)；0.79(d,3H,J=7Hz,CH3 -17)；0.99(s,3H,CH3 -18)；130(s,3H,CH3 -15)；2.36(bs,1H,H-4)；3.24(m,4H,CH2 -28)；3.37(s,3H,CH3 -26)；3.37(t,1H,J=6Hz,H-11)；3.70(m,4H,CH2 -27)；AB-系統(UA =3.94,UB =3.88,J=21Hz,CH2 -22)；4.95(m,2H,H-20)；5.51(d,1H,J=8Hz,H-14)；6.04(dd,1H,J=11及18Hz,H-19)；7.40及7.73(2xd,4H,J=8Hz,H-23及24)；8.10(s,1H,H-25)。
實施例23：14-O-[{3-[(1-乙醯基哌基亞胺基甲基)-亞肼基甲基]-苯基硫烷基}-乙醯基]-木替靈氫氯酸鹽
1 H-NMR(400MHz,CD3 OD,δ,ppm，特徵訊號)：0.63(d,3H,J=7Hz,CH3 -16)；0.87(d,3H,J=7Hz,CH3 -17)；1.04(s,3H,CH3 -18)；1.34(s,3H,CH3 -15)；2.13(s,3H, CH3 -30)；AB-系統(UA =3.51,UB =3.33,J=67Hz,CH2 -22)；3.50(t,1H,J=6Hz,H-11)；3.55-3.69(m,8H,CH2 -28及29)；5.01及5.12(2xm,2H,H-20)；5.65(d,1H,J=8Hz,H-14)；6.21(dd,1H,J=11及17Hz,H-19)；7.28(m,1H,H-25)；7.33及7.48(2xm,2H,H-24及26)；7.74(m,1H,H-23)；8.18(s,1H,H-27)。
所需要的1-乙醯基哌基亞胺基甲基-肼係依照與前文所述之1-甲醯基哌基亞胺基甲基-肼(WO 9635692)類似的方式製備得的。
實施例24：14-O-[(3-乙醯氧基甲基-苯基硫烷基)-乙醯基]-木替靈
將351μL(3.2 mmol)之N－甲基嗎福啉及302μL(3.2 mmol)乙酸酐連同催化用量的4－二甲基胺基吡啶，添加至1 g(2 mmol)之14－O－[(3－羥甲基－苯基硫烷基)－乙醯基]－木替靈於10 mL二氯甲烷所形成的溶液中。令該反應混合液於周溫下靜置16小時，然後於減壓下進行濃縮並且在氧化矽上進行層析(使用二氯甲烷/甲醇100：0.5→100：1作為流動相)。
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm,特徵訊號)：0.56(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.79(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；0.98(s,3H,CH3 －18)；1.30(s,3H,CH3 －15)；2.05(s,3H,CH3 －28)；2.35(bs,1H,H－4)；3.37(t,1H,J＝6Hz,H－11)；AB－系統(UA ＝3.85,UB ＝3.78,J＝29Hz,CH2 －22)；4.97(m,2H,H－20)；5.00(s,2H,CH2 －27)；5.49(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.03(dd,1H,J＝11及l8Hz,H－19)；7.13－7.28(m,3H,H－24,25及26)；7.33(bs,1H,H－23)。
實施例25：14－O－{[3－(2－羥基苯基羰基)－羥甲基－苯基硫烷基]－乙醯基}－木替靈
將122 mg(1 mmol)之4－二甲基胺基吡啶、500 mg(1 mmol)之14－O－[(3－羥甲基－苯基硫烷基)－乙醯基]－木替靈及515 mg(2.5 mmol)二環己基碳二亞胺添加至懸浮於15 mL二氯甲烷中的276 mg(2 mmol)水楊酸。令該反應混合物於周溫下靜置24小時。於減壓下濃縮後，添加水及乙酸乙酯並且用水及鹽水清洗有機相數次。於減壓下進行濃縮後，於氧化矽上，對所得到的殘留物進行層析(用二氯甲烷/甲醇100：1作為移動相)。
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm,特徵訊號)：0.53(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.77(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；0.95(s,3H,CH3－18)；1.27(s,3H,CH3 －15)；2.30(bs,1H,H－4)；3.34(t,1H,J＝6Hz,H－11)；AB－系統(UA ＝3.88,UB ＝3.79,J＝26Hz,CH2 －22)；4.92(m,2H,H－20)；5.46(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.02(m,1H,H－19)；6.88－7.80(m,8H,芳族－H)。
實施例26：14－O－[(3－氫硫基甲基－苯基硫烷基)－乙醯基]－木替靈
步驟1：14－O－[(3－甲烷磺醯氧基甲基－苯基硫烷基)－乙醯基]－木替靈將2.17 mL(20 mmol)之N－甲基嗎福啉及3.06 g(18 mmol)甲烷磺酸酐連同催化用量的4－二甲基胺基吡啶，添加至6 g(12 mmol)之14－O－[(3－羥甲基－苯基硫烷基)－乙醯基]－木替靈(於250 mL的無水THF中)。令該反應混合物於周溫下靜置2小時。在添加水後，用乙酸乙酯萃取該混合物，然後用水及鹽水清洗有機相數次。用無水硫酸鈉將有機相乾燥並且於減壓下，進行濃縮。所得到的粗製產物可直接用於下一個步驟，無需進一步純化。
1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ,ppm,特徵訊號)：0.68(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.87(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；1.12(s,3H,CH3 －18)；1.40(s,3H,CH3 －15)；2.08(bs,1H,H－4)；2.96(s,3H,CH3 －28)；3.34(d,1H,J＝6Hz,H－11)；3.59(s,2H,CH2 －22)；5.15及5.30(2xm,2H,H－20)；5.72(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.40(dd,1H,J＝11及17Hz,H－19)；7.23－7.43(m,4H,芳族－H)。
步驟2：14－O－[(3－三苯甲基硫烷基甲基－苯基硫烷基)－乙醯基]－木替靈將478 mg(1.73 mmol)三苯基甲烷硫醇(於8 mL無水乙醇中)添加至118 mg(1.73 mmol)之NaOEt(於5 mL無水乙醇中)中，並且於周溫下，攪拌如此所得到的溶液。在45分鐘後，添加1 g(1.73 mmol)之14－O－[(3－甲烷磺醯氧基甲基－苯基硫烷基)－乙醯基]－木替靈(於9 mL丙酮中)，並且將該反應液維持在周溫下3小時。於減壓下進行濃縮後，添加水及乙酸乙酯並且用水及鹽水清洗有機相數次。於減壓下濃縮後，將所得到的粗製產物用於下一個步驟，無需進一步純化。
1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 ,δ,ppm,特徵訊號)：0.66(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.85(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；1.07(s,3H,CH3 －18)；1.38(s,3H,CH3 －15)；2.03(bs,1H,H－4)；3.26(s,2H,CH2 －27)；3.29(d,1H,H－11,J＝6Hz)；3.54(d,2H,J＝8Hz,CH2 －22)；5.09及5.26(2xm,2H,H－20)；5.68(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.38(dd,1H,J＝11及18Hz,H－19)；6.95及7.20(2xm,2H,H－24及26)；7.10(m,1H,H－23)；7.13(t,1H,J＝7Hz,H－25)；7.22－7.30(m,15H,三苯甲基－H)。
步驟3：14－O－[(3－氫硫基甲基－苯基硫烷基)－乙醯基]－木替靈將630μL(3.95 mmol)三乙基矽烷添加至600 mg(0.79 mmol)之14－O－[(3－三苯甲基硫烷基甲基－苯基硫烷基)－乙醯基]－木替靈(溶於15 mL之TFA/二氯甲烷的1：1混合物中)。令該反應混合物於周溫下靜置2小時。於減壓下濃縮後，在氧化矽上，對所得到的殘留物進行層析(使用環己烷/乙酸乙酯7：3作為移動相)。
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm,特徵訊號)：0.57(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.79(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；0.98(s,3H,CH3 －18)；1.30(s,3H,CH3 －15)；2.37(bs,1H,H－4)；3.38(t,1H,J＝6Hz,H－11)；3.66(d,2H,J＝8Hz,CH2 －27)；AB－系統(UA ＝3.84,UB ＝3.77,J＝27Hz,CH2 －22)；4.95(m,2H,H－20)；5.49(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.03(dd,1H,J＝11及18Hz,H－19)；7.12－7.26(m,3H,H－24,25及26)；7.31(bs,1H,H－23)。
實施例27：14－O－[(3－乙醯基硫基甲基－苯基硫烷基)－乙醯基]－木替靈
將114 mg硫乙酸鉀添加至579 mg(1 mmol)之14－O－[(3－甲烷磺醯氧基甲基－苯基硫烷基)－乙醯基]－木替靈(於100 mL之THF中)。於周溫下攪拌24小時後，在減壓下將該反應混合物濃縮。添加乙酸乙酯及水並且用水及鹽水清洗有機相數次。於減壓下濃縮後，在氧化矽上，將所得到的殘留物層析(使用二氯甲烷/甲醇100：1作為移動相)。
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm,特徵訊號)：0.55(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.79(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；0.98(s,3H,CH3 －18)；1.29(s,3H,CH3 －15)；2.33(s,3H,CH3 －28)；2.35(bs,1H,H－4)；3.37(t,1H,J＝6Hz,H－11)；AB－系統(UA ＝3.82,UB ＝3.76,J＝26Hz,CH2 －22)；4.04(s,2H,CH2 －27)；4.94(m,2H,H－20)；5.49(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.03(dd,1H,J＝11及18Hz,H－19)；7.08(m,1H,H－25)；7.22(m,2H,H－24及26)；7.26(bs,1H,H－23)。
實施例28：14－O－[(3－疊氮基甲基－苯基硫烷基)－乙醯基]－木替靈
將449 mg之NaN3 添加至1 g(1.73 mmol)之14－O－[(3－甲烷磺醯氧基甲基－苯基硫烷基)－乙醯基]－木替靈(於10 ml之DMF中)。在50℃下，將所得到的懸浮液攪拌4.5小時，並且令其於周溫下靜至一整夜。添加水及乙酸乙酯並且用水及鹽水清洗有機相數次。於減壓下濃縮後，在氧化矽上，對所得到的殘留物進行層析(用二氯甲烷/甲醇100：1作為移動相)。
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm,特徵訊號)：0.56(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.79(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；1.00(s,3H,CH3 －18)；1.30(s,3H,CH3 －15)；2.34(bs,1H,H－4)；3.37(t,1H,J＝6Hz,H－11)；AB－系統(UA ＝3.85,UB ＝3.78,J＝27Hz,CH2 －22)；4.39(s,2H,CH2 －27)；4.95(m,2H,H－20)；5.49(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.02(dd,1H,J＝11及18Hz,H－19)；7.18(m,1H,H－25)；7.32(m,2H,H－24及26)；7.34(bs,1H,H－23)。
實施例29：14－O－[(3－胺基甲基－苯基硫烷基)－乙醯基]－木替靈氫氯酸鹽
將1g(1.9 mmol)之14－O－[(3－疊氮基甲基)－苯基硫烷基－乙醯基]－木替靈溶解於30 mL的THF中，添加900 mg的林德拉觸媒(Lindlar catalyst)並且將該反應混合物氫化6小時。令該反應混合物過濾通過矽藻土，於減壓下進行濃縮並且在氧化矽上，對所得到的殘留物進行層析(使用二氯甲烷/甲醇10：1作為移動相)。藉由下列方法獲得該氫氯酸鹽：將125 mg之14－O－[(3－胺基甲基)－苯基硫烷基－乙醯基]－木替靈溶於3 mL二氯甲烷並且添加2 mL之經HCl飽和的乙醚，在45分鐘後，於減壓下，將該反應液蒸發至乾。
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm,特徵訊號)：0.57(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.79(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；1.00(s,3H,CH3 －18)；1.31(s,3H,CH3 －15)；2.38(bs,1H,H－4)；3.38(t,1H,J＝6Hz,H－11)；AB－系統(UA ＝3.89,UB ＝3.82,J＝26Hz,CH2 －22)；3.95(s,2H,CH2 －27)；4.98(m,2H,H－20)；5.51(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.05(dd,1H,J＝11及18Hz,H－19)；7.30(m,3H,H－24,25及26)；7.48(s,1H,H－23)。
實施例30：14－O－[(3－乙醯基胺基甲基－苯基硫烷基)－乙醯基]－木替靈
將106μL(0.96 mmol)之N－甲基嗎福啉、91μL(0.96 mmol)乙酸酐及催化量的4－二甲基胺基吡啶添加至300 mg(0.6 mmol)之14－O－[(3－胺基甲基)－苯基硫烷基－乙醯基]－木替靈(於3 mL二氯甲烷中)。令所得到的溶液於周溫下靜置5小時。於減壓下蒸發至乾後，在氧化矽上，對所得到的殘留物進行層析(使用二氯甲烷/甲醇100：1→100：1.2作為移動相)。
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm,特徵訊號)：0.56(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.79(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；0.99(s,3H,CH3 －18)；1.30(s,3H,CH3 －15)；1.85(s,3H,CH3 －28)；2.35(bs,1H,H－4)；3.38(t,1H,J＝6Hz,H－11)；AB－系統(UA ＝3.82,UB ＝3.75,J＝28Hz,CH2 －22)；4.18(d,2H,J＝6Hz,CH2 －27)；4.95(m,2H,H－20)；5.49(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.04(dd,1H,J＝11及19Hz,H－19)；7.03－7.26(m,4H,H－23,24,25及26)。
採用甲酸酐，依照類似的方式，可製備得下列實施例。
實施例31：14－O－[(3－甲醯基胺基甲基－苯基硫烷基)－乙醯基]－木替靈
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm,特性訊號)：0.57(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.80(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；1.00(s,3H,CH3 －18)；1.30(s,3H,CH3 －15)；2.35(bs,1H,H－4)；3.37(t,1H,J＝6Hz,H－11)；AB－系統(UA ＝3.85,UB ＝3.77,J＝26Hz,CH2 －22)；4.24(d,2H,J＝6Hz,CH2 －27)；4.95(m,2H,H－20)；5.49(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.05(dd,1H,J＝11及19Hz,H－19)；7.03－7.38(m,4H,H－23,24,25及26)；8.11(s,2H,H－28)。
實施例32：14－O－[{3－[(2－羥基－乙胺基)－甲基]－苯基硫烷基}－乙醯基]－木替靈氫氯酸鹽
將112 mg(2 mmol)之2－胺基－乙醇添加至579 mg(1 mmol)之14－O－[(3－甲烷磺醯氧基甲基－苯基硫烷基)－乙醯基]－木替靈(於20 mL之THF中)，並且在周溫下，將該反應液攪拌16小時。於減壓下濃縮後，添加乙酸乙酯及水，並且用水及鹽水清洗有機相數次。用無水硫酸鈉將有機相乾燥，於減壓下進行濃縮並且在氧化矽上，對所得到的殘留物進行層析(使用二氯甲烷/甲醇/含水NH3 100：5：0.05作為移動相)。如實施例29所例示地得到氫氯酸鹽。
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm,特徵訊號)：0.57(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.79(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；0.98(s,3H,CH3 －18)；1.30(s,3H,CH3 －15)；2.35(bs,1H,H－4)；2.53(t,2H,J＝6Hz,CH2 －28)；3.38(m,5H,H－11,CH2 －28及29)；3.44(q,2H,J＝6及10Hz,CH2 －29)；3.65(s,3H,CH2 －27)；AB－系統(UA ＝3.82,UB ＝3.74,J＝27Hz,CH2 －22)；4.95(m,2H,H－20)；5.49(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.04(dd,1H,J＝11及18Hz,H－19)；7.18(m,3H,H－24,25及26)；7.29(s,1H,H－23)。
下面的化合物係依照類似的方式製備得的：
實施例33：14－O－[{3－[(3－胺基－丙基胺基)－甲基]－苯基硫烷基}－乙醯基]－木替靈氫氯酸鹽
1 H－NMR(400MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm,特徵訊號)：0.56(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.79(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；0.98(s,3H,CH3 －18)；1.30(s,3H,CH3 －15)；2.35(bs,1H,H－4)；2.48及2.57(2xm,4H,CH2 －28及30)；3.36(t,1H,J＝6Hz,H－11)；3.60(s,2H,CH2 －27)；AB－系統(UA ＝3.81,UB ＝3.743,J＝28Hz,CH2 －22)；4.95(m,2H,H－20)；5.49(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.03(dd,1H,J＝11及17Hz,H－19)；7.10－7.23(m,3H,H－24,25及26)；7.28(s,1H,H－23)。
實施例34：14－O－[(3－{[3－(3－胺基－丙基胺基)－丙胺基]－甲基}－苯基硫烷基)－乙醯基]－木替靈氫氯酸鹽
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm,特徵訊號)：0.57(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.79(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；1.00(s,3H,CH3 －18)；1.31(s,3H,CH3 －15)；2.38(s,1H,H－4)；2.86－3.05(m,8H,CH2 －28,30,31及33)；3.76(bt,1H,J＝6Hz,H－11)；AB－系統(UA ＝3.92,UB ＝3.84,J＝27Hz,CH2 －22)；4.06(bs,2H,CH2 －27)；4.97(m,2H,H－20)；5.51(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.04(dd,1H,J＝11及18Hz,H－19)；7.36(m,3H,H－24,25及26)；7.60(s,1H,H－23)。
實施例35：14－O－[{3－[(2,2－二氟基－乙胺基)－甲基]－苯基硫烷基}－乙醯基]－木替靈氫氯酸鹽
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm,特性訊號)：0.55(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.79(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；0.97(s,3H,CH3 －18)；1.29(s,3H,CH3 －15)；2.34(bs,1H,H－4)；2.79(bt,2H,J＝16Hz,CH2 －28)；3.48(t,1H,J＝6Hz,H－11)；3.68(s,2H,CH2 －27)；AB－系統(UA ＝3.83,UB ＝3.77,J＝30Hz,CH2 －22)；4.94(m,2H,H－20)；5.49(d,1H,J＝8Hz,H－14)；5.97(tt,1H,J＝4及56Hz,H－29)；6.03(dd,1H,J＝11及18Hz,H－19)；7.10－7.28(m,3H,H－24,25及26)；7.30(s,1H,H－23)。
實施例36：14－O－[(3－苄胺基甲基－苯基硫烷基)－乙醯基]－木替靈氫氯酸鹽
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm,特徵訊號)：0.56(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.79(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；1.00(s,3H,CH3 －18)；1.30(s,3H,CH3 －15)；2.35(bs,1H,H－4)；3.37(t,1H,J＝6Hz,H－11)；AB－系統(UA ＝3.89,UB ＝3.83,J＝26Hz,CH2 －22)；4.09(m,4H,CH2 －27及28)；4.95(m,2H,H－20)；5.50(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.04(dd,1H,J＝8及20Hz,H－19)；7.32－7.56(m,9H,芳族－H)。
實施例37：14－O－[(3－烯丙基胺基甲基－苯基硫烷基)－乙醯基]－木替靈氫氯酸鹽
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm,特徵訊號)：0.56(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.79(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；1.00(s,3H,CH3 －18)；1.30(s,3H,CH3 －15)；2.35(bs,1H,H－4)；3.37(t,1H,J＝6Hz,H－11)；3.54(d,2H,J＝7Hz,CH2 －28)；AB－系統(UA ＝3.90,UB ＝3.83,J＝26Hz,CH2 －22)；4.04(s,2H,CH2 －27)；4.97(m,2H,H－20)；5.43(m,2H,H－30)；5.50(d,1H,J＝8Hz,H－14)；5.90(m,1H,H－29)；6.04(dd,1H,J＝11及18Hz,H－19)；7.35(m,3H,H－24,25及26)；7.53(d,1H,J＝1Hz,H－23)。
實施例38：14－O－{[3－(2－甲氧基－乙胺基)－甲基－苯基硫烷基]－乙醯基}－木替靈氫氯酸鹽
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm,特徵訊號)：0.57(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.80(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；0.99(s,3H,CH3 －18)；1.30(s,3H,CH3 －15)；2.36(bs,1H,H－4)；3.01(t,2H,J＝5Hz,CH2 －28)；3.28(s,3H,CH3 －30)；3.38(t,1H,J＝6Hz,H－11)；3.59(t,2H,J＝5Hz,H－29)；AB－系統(UA ＝3.89,UB ＝3.83,J＝26Hz,CH2 －22)；4.07(s,2H,CH2 －27)；4.97(m,2H,H－20)；5.50(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.04(dd,1H,J＝10及21Hz,H－19)；7.34(m,3H,H－24,25及26)；7.56(bs,1H,H－23)。
實施例39：14－O－[(3－{[2－(2－胺基－乙胺基)－乙胺基]－甲基}－苯基硫烷基)－乙醯基]－木替靈氫氯酸鹽
1 H－NMR(500 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm,特徵訊號)：0.57(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.79(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；1.00(s,3H,CH3 －18)；1.31(s,3H,CH3 －15)；2.37(bs,1H,H－4)；3.13－3.36(m,8H,CH2－28,29,30及31)；3.37(t,1H,J＝6Hz,H－11)；AB－系統(UA ＝3.92,UB ＝3.84,J＝32Hz,CH2 －22)；4.15(s,2H,CH2 －27)；4.96(m,2H,H－20)；5.52(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.06(dd,1H,J＝11及18Hz,H－19)；7.37(m,3H,H－24,25及26)；7.59(s,1H,H－23)。
實施例40：14－O－[3－{[(呋喃－2－基甲基)－胺基]－甲基}－苯基硫烷基－乙醯基]－木替靈氫氯酸鹽
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm,特徵訊號)：0.57(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.79(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；0.99(s,3H,CH3 －18)；1.31(s,3H,CH3 －15)；2.36(bs,1H,H－4)；3.37(t,1H,J＝6Hz,H－11)；AB－系統(UA ＝3.90,UB ＝3.83,J＝26Hz,CH2 －22)；4.07及4.18(2xs,4H,CH2 －27及28)；4.95(m,2H,H－20)；5.50(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.05(dd,1H,J＝11及18Hz,H－19)；6.53及6.63(2xm,2H,H－30及31)；7.34(m,3H,H－24,25及26)；7.52(s,1H,H－23)；7.76(m,1H,H－32)。
實施例41：14－O－[(3－甲胺基甲基－苯基硫烷基)－乙醯基]－木替靈氫氯酸鹽
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm,特徵訊號)：0.57(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.81(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；0.99(s,3H,CH3 －18)；1.31(s,3H,CH3 －15)；2.36(bs,1H,H－4)；2.50(s,3H,CH3 －28)；3.38(t,1H,J＝6Hz,H－11)；AB－系統(UA ＝3.90,UB ＝3.83,J＝26Hz,CH2 －22)；4.07(s,2H,CH2 －27)；4.95(m,2H,H－20)；5.50(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.05(dd,1H,J＝11及18Hz,H－19)；7.33(m,3H,H－24,25及26)；7.53(s,1H,H－23)。
實施例42：14－O－[(3－環丙胺基甲基－苯基硫烷基)－乙醯基]木替靈氫氯酸鹽
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm,特徵訊號)：0.57(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.70,0.85(2xm,4H,CH2 －29,30)；0.79(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；1.00(s,3H,CH3 －18)；1.31(s,3H,CH3 －15)；2.37(bs,1H,H－4)；2.60(m,1H,H－28)；3.37(t,1H,J＝6Hz,H－11)；AB－系統(UA ＝3.90,UB ＝3.83,J＝27Hz,CH2 －22)；4.14(s,2H,CH2 －27)；4.95(m,2H,H－20)；5.51(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.05(dd,1H,J＝11及18Hz,H－19)；7.34(s,3H,H－24,25及26)；7.53(s,2H,H－28)。
實施例43：14－O－[(3－嗎福啉－4－基－甲基－苯基硫烷基)－乙醯基]－木替靈氫氯酸鹽
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm,特徵訊號)：0.56(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.79(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；0.99(s,3H,CH3 －18)；1.29(s,3H,CH3 －15)；2.35(bs,1H,H－4),2.98－3.23(m,4H,CH2 －28及31)；3.35(t,1H,J＝6Hz,H－11)；3.70－3.96(m,6H,CH2 －22,29及30)；4.27(m,2H,CH2 －27)；4.95(m,2H,H－20)；5.50(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.03(dd,1H,J＝11及19Hz,H－19)；7.40(m,3H,H－24,25及26)；7.63(s,1H,H－28)。
實施例44：14-O-[(3-哌-1-基甲基-苯基硫烷基)-乙醯基]-木替靈氫氯酸鹽
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ,δ,ppm，特徵訊號)：0.56(d,3H,J=7Hz,CH3 -16)；0.79(d,3H,J=7Hz,CH3 -17)；1.00(s,3H,CH3 -18)；1.28(s,3H,CH3 -15)；2.23及2.66(m,t,8H,J=5Hz,CH2 -28,29,30及31)；2.34(bs,1H,H-4)；3.35(m,3H,H-11,CH2 -27)；AB-系統(UA =3.80,UB =3.73,J=24Hz,CH2 -22)；4.27(m,2H,CH2 -27)；4.95(m,2H,H-20)；5.49(d,1H,J=8Hz,H-14)；6.02(dd,1H,J=11及18Hz,H-19)；7.08-7.27(m,4H H-23,24,25及26)。
實施例45：14－O－{3－[(2－二甲胺基－乙胺基)－甲基]－苯基硫烷基－乙醯基}－木替靈氫氯酸鹽
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm,特徵訊號)：0.56(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.79(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；1.00(s,3H,CH3 －18)；1.31(s,3H,CH3 －15)；2.37(bs,1H,H－4)；2.82(s,6H,CH3 －30及31)；3.38(m,5H,H－11,CH2 －28及29)；AB－系統(UA ＝3.92,UB ＝3.83,J＝27Hz,CH2 －22)；4.13(m,2H,CH2 －27)；4.97(m,2H,H－20)；5.51(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.05(dd,1H,J＝11及18Hz,H－19)；7.38(m,3H,H－24,25及26)；7.59(s,1H,H－23)。
實施例46：14－O－{3－[(2－胺基－乙胺基)－甲基]－苯基硫烷基}－乙醯基]－木替靈氫氯酸鹽
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm,特徵訊號)：0.56(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.80(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；0.97(s,3H,CH3 －18)；1.30(s,3H,CH3 －15)；2.35(bs,1H,H－4)；2.45及2.58(2xm,4H,CH2 －28及29)；3.34(d,1H,J＝6Hz,H－11)；3.62(s,2H,CH2 －27)；AB－系統(UA ＝3.82,UB ＝3.73,J＝27Hz,CH2 －22)；4.95(m,2H,H－20)；5.49(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.03(dd,1H,J＝11及18Hz,H－19)；7.18(m,3H,H－24,25及26)；7.29(s,1H,H－23)。
實施例47：14－O－[(2－{[雙－(2－羥乙基)－胺基]－甲基}－苯基硫烷基)－乙醯基]－木替靈氫氯酸鹽
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm,特徵訊號)：0.56(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.79(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；0.99(s,3H,CH3 －18)；1.30(s,3H,CH3 －15)；2.36(bs,1H,H－4)；2.53(t,2H,J＝6Hz,CH2 －28)；3.13及3.23(2xm,4H,CH2 －28及30)；3.38(bt,1H,H－11,J＝6Hz)；3.78(m,4H,CH2 －29及31)；AB－系統(UA ＝3.92,UB ＝3.84,J＝31Hz,CH2 －22)；4.48(bd,2H,J＝4Hz,CH2 －27)；4.95(m,2H,H－20)；5.50(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.04(dd,1H,J＝11及18,H－19)；7.38(m,4H,芳族－H)。
實施例48：14－O－[(3－二甲胺基甲基－苯基硫烷基)－乙醯基]－木替靈氫氯酸鹽
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ,ppm,特徵訊號)：0.55(d,3H,J＝7Hz,CH3 －16)；0.79(d,3H,J＝7Hz,CH3 －17)；0.97(s,3H,CH3 －18)；1.29(s,3H,CH3 －15)；2.11(s,6H,CH3 －28及29)；2.36(bs,1H,H－4)；3.31(s,2H,CH2 －27)；3.37(t,1H,H－11,J＝6Hz)；AB－系統(UA ＝3.80,UB ＝3.74,J＝25Hz,CH2 －22)；4.95(m,2H,H－20)；5.49(d,1H,J＝8Hz,H－14)；6.03(m,1H,H－19)；7.08及7.22(2xm,4H,芳族H)。
新穎截短側耳素－衍生物的抗微生物活性：根據CLSI(先前為NCCLS)之已獲認可的標準參考推薦資料，來測定以最小抑制濃度(MIC)表示的抗菌活性。
實施例1的化合物以及其他請求專利的化合物對於下列臨床上相關細菌病原中的至少一者：金黃色葡萄球菌、糞腸球菌、肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌以及大腸桿菌，呈現出非常良好的對抗活性(參見表1)。此活體外活性與對照化合物2的活性相較之下係明顯較佳的，因為實施例1對抗表1所示之菌株的MICs較實施例2的MICs至少小2倍(參見表1)。

Claims (11)

  1. 一種式(I)所示的化合物 其中T示(C1-6 )烷氧基-(C1-6 )烷基、(C1-6 )單-或二烷胺基-(C1-6 )烷基、(C1-6 )醯基胺基-(C1-6 )烷基、羥基-(C1-6 )-烷基、胍基-亞胺基-(C1-6 )烷基、脲基-亞胺基-(C1-6 )烷基、硫脲基-亞胺基-(C1-6 )烷基、異硫脲基-亞胺基-(C1-6 )烷基、(C1-6 )醯氧基-(C1-6 )烷基、或苄醯氧基-(C1-6 )烷基，且其中，該苯基環係任意進一步經最多四個獨立選自下列的基團所取代：鹵素、(C1-6 )烷基、芳基、芳基(C1-6 )烷基、(C1-6 )烷氧基、(C1-6 )烷氧基(C1-6 )烷基、鹵基(C1-6 )烷基、芳基(C1-6 )烷氧基、羥基、硝基、氰基、疊氮基、醯氧基、胺甲醯基、單-或二-N-(C1-6 )烷基胺甲醯基、(C1-6 )烷氧羰基、芳氧羰基、脲基、胍基、(C1-6 )烷基胍基、甲脒基、(C1-6 )烷基甲脒基、磺醯基胺基、胺基磺醯基、(C1-6 )烷硫基、(C1-6 )-烷基亞磺醯基、(C1-6 )烷基磺醯基、雜環基、雜芳基、雜環基(C1-6 )烷基及雜芳基(C1-6 )烷基，或是二個相鄰的環碳原子可被一個(C3-5 )伸烷基鏈鍵聯形成碳環，或T示(CH2 )n -XR1 ，其中 n示1至6；X示氧或NR2 (其中R2 示氫或是直鏈或支鏈的(C1-6 )烷基)、或是羥基-(C1-6 )烷基或(C1-6 )烷氧基-(C1-6 )烷基；R1 示氫、直鏈或支鏈的(C1-6 )-烷基、單-或二鹵化的(C1-6 )烷基、胺基(C1-6 )-烷基、羥基(C1-6 )-烷基、苯基(C1-6 )-烷基、呋喃基(C1-6 )-烷基、(C3-6 )環烷基以及對應的銨鹽，或是R1 及R2 連同彼等所連結的氮原子一同形成5至7員、含有至少一個氮原子的雜環，或是XR1 示哌嗪基或嗎福啉基；及下示化合物
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中T示(C1-6 )烷氧基-(C1-6 )烷基、(C1-6 )單-或二烷胺基-(C1-6 )烷基、羥基-(C1-6 )-烷基、或胍基-亞胺基-(C1-6 )烷基。
  3. 如申請專利範圍第1項的化合物，其中T示式(CH2 )n -XR1 之基團，其中n、X和R1 係如申請專利範圍第1項中所定義，且該(CH2 )n -基團係在相對於鍵結至苯基環 之硫呈間位的位置上。
  4. 如申請專利範圍第1項的化合物，其係下式之14-O-[(3-羥甲基-苯基硫烷基)-乙醯基]-木替靈(mutilin)
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項的化合物，其係呈鹽類形式。
  6. 如申請專利範圍第1至4項中任一項的化合物，其係用作為藥，隨意地呈鹽類形式。
  7. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其隨意地呈鹽類形式且係用於治療微生物所轉介的疾病。
  8. 一種申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物的用途，該化合物隨意地呈鹽類形式，其係用於製備供治療微生物所轉介的疾病用的醫藥品。
  9. 一種藥學組成物，其包含申請專利範圍第1至4項中任一項的化合物(其隨意地呈鹽類形式)連同至少一種藥用賦形劑。
  10. 一種藥學組成物，其包含申請專利範圍第1至4項中任一項的化合物(其隨意地呈鹽類形式)連同至少一種藥用賦形劑，且其還包含了另外的藥學活性劑。
  11. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所定義的化合 物，其隨意地呈鹽類形式，且其係用於製備供治療痤瘡用的醫藥品。
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