TWI603950B - 截短側耳素衍生物及其用途 - Google Patents

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Description

截短側耳素衍生物及其用途
本發明係關於有機化合物，亦即截短側耳素(pleuromutilin)。
截短側耳素(pleuromutilin)，下式化合物
為天然存在之由(例如)擔子菌門(basidiomycetes)截短側耳(Pleurotus mutilus)及帕氏側耳(P. passeckerianus)所產生之抗生素，例如參見The Merck Index,第13版第7617項。
有一些具有截短側耳素原則環結構且於一級羥基團經取代之其它截短側耳素已發展出，例如作為抗微生物劑方面，來自WO 2007/014409之截短側耳素衍生物，如14-O-[((單-或二烷胺基)-環烷基硫基)-乙醯基]-馬替琳，來自WO 2008/113089之如14-O-[(胺基-羥基-環己基硫基)-乙醯基]-馬替琳，及來自WO 2010/025482之如N-醯化之14-O-[(胺基-羥基-環己基硫基)-乙醯基]-馬替琳係已知。
吾等如今發現具有令人關注之抗微生物活性之截短側耳素。
本發明一方面提供擇自N-未經取代、或N-烷基化、或N-醯化之14-O-[(胺基(C0-4)烷基-羥基-環烷基-及二環烷基硫基)-乙醯基]-馬替琳類中之化合物，其為14-O-[(胺基(C0-4)烷基-羥基-環丁基硫基)-乙醯基]-馬替琳，14-O-[(胺基(C0-4)烷基-羥基-環戊基硫基)-乙醯基]-馬替琳，14-O-[(胺基(C0-4)烷基-羥基-環庚基硫基)-乙醯基]-馬替琳，14-O-[(胺基(C0-4)烷基-羥基-環辛基硫基)-乙醯基]-馬替琳，或14-O-[(胺基(C0-4)烷基-羥基-二環烷基硫基)-乙醯基]-馬替琳。
本文所用之詞語“胺基(C0-4)烷基-”意指胺基團鍵結至具1至4個碳原子之烷基上，或者如果為C0，則直接鍵結至(二)環烷基環上。
一特別方面，本發明提供14-O-[(胺基(C0-4)烷基-羥基-環丁基硫基)-乙醯基]-馬替琳及/或14-O-[(胺基(C0-4)烷基-羥基-環戊基硫基)-乙醯基]-馬替琳。
另一特別方面，本發明提供14-O-[(胺基(C0-4)烷基-羥基-環庚基硫基)-乙醯基]-馬替琳及/或14-O-[(胺基(C0-4)烷基-羥基-環辛基硫基)-乙醯基]-馬替琳。
另外特別方面，本發明提供14-O-[(胺基(C0-4)烷基-羥基-環戊基硫基)-乙醯基]-馬替琳及/或14-O-[(胺基(C0-4)烷基-羥基-二環烷基硫基)-乙醯基]-馬替琳，例如14-O-[(胺基(C0-4)烷基-羥基-二環烷基硫基)-乙醯基]-馬替琳，其中二環型烷基中之一個環為環戊基環，諸如14-O-[(胺基(C0-4)烷基-羥基-二環[3.2.0]庚基硫基)-乙醯基]-馬替琳及14-O-[(胺基(C0-4)烷基-羥基-八氫戊烯基硫基)-乙醯基]-馬替琳。
另外特別方面，本發明提供14-O-[(胺基(C0-4)烷基-羥基-二環烷基硫基)-乙醯基]-馬替琳，例如14-O-[(胺基(C0-4)烷基-羥基-二環烷基硫基)-乙醯基]-馬替琳，其中二環型烷基中之一個環為環戊基環，諸如14-O-[(胺基(C0-4)烷基-羥基-二環[3.2.0]庚基硫基)-乙醯基]-馬替琳及14-O-[(胺基(C0-4)烷基-羥基-八氫戊烯基硫基)-乙醯基]-馬替琳。
本文所示之胺基(C0-4)烷基團中，烷基在C0時，可不存在；或者可為C1烷基；或者可為C2烷基，或者可為C3烷基，或者可為C4烷基。
另一方面，本發明提供式(I)化合物
或式(II)化合物
其中m為0、1、2、3或4；n為0、1、3或4；o為0、1、2、3或4；p為0、1、2、3或4；R為乙基或乙烯基；R1為氫或(C1-6)烷基；R2為氫或
-　(C3-6)環烷基或
-　未經取代之(C1-6)烷基，或
-　經一或多個下列取代基取代之(C1-6)烷基
-　羥基；較佳為一或二個，
-　甲氧基，
-　鹵素，
-　(C3-6)環烷基，或者
R1及R2與彼等所連接之氮原子共同形成含有至少1個氮原子或含有1個氮及一個其它擇自(例如)N或O之雜原子之5至7員雜環型環，或者R2為下式之基團其中R3為氫、直鏈或支鏈(C1-8)烷基或(C3-8)環烷基，或者R3為當羧酸基團裂掉後所餘留之D或L形式的天然胺基酸部分，或者R3為當羧酸基團裂掉後所餘留之D或L形式的非天然胺基酸部分。
本發明之較佳化合物為式(III)化合物
或式(IV)化合物
其中m、n、o、p、R1及R2為如上所定義者，例如o為1；例如p為1或2。
本發明之更佳化合物為式(V)化合物
或式(VI)化合物
或式(VII)化合物
或式(VIII)化合物
其中m、R1及R2為如上所定義者。
本發明另一方面提供以下實例1至17化合物，諸如式I或II化合物，例如擇自下列中之化合物14-O-{[(1R,2R,4R)-4-胺基-2-羥基-環戊基硫基]-乙醯基}-馬替琳及其(1S,2S,4S)非對映異構體，14-O-{[(1R,2R,4S)-4-胺基-2-羥基-環戊基硫基]-乙醯基}-馬替琳及其(1S,2S,4R)非對映異構體，14-O-{[(1R,2R,4R)-4-胺甲基-2-羥基-環戊基硫基]-乙醯基}-馬替琳及其(1S,2S,4S)非對映異構體，14-O-{[(1R,2R,4S)-4-胺甲基-2-羥基-環戊基硫基]-乙醯基}-馬替琳及其(1S,2S,4R)非對映異構體，14-O-{[(1R,2R,4S)-4-[(2,2-二甲基-丙胺基)-甲基]-2-羥基-環戊基硫基]-乙醯基}-馬替琳及其(1S,2S,4R)非對映異構體，14-O-{[(1R,2R,4S)-2-羥基-4-[(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-甲基]環戊基硫基]-乙醯基}-馬替琳及其(1S,2S,4R)非對映異構體，14-O-{[(1R,2R,3S)-2-羥基-3-[2-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-乙基]環戊基硫基]-乙醯基}-馬替琳及其(1S,2S,3R)非對映異構體，14-O-{[(1R,2R,3S)-3-(2-胺基-乙基)-2-羥基-環戊基硫基]-乙醯基}-馬替琳及其(1S,2S,3R)非對映異構體，14-O-{[(1R,2R,5R)-5-羥基-2-[2-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-乙基]環戊基硫基]-乙醯基}-馬替琳及其(1S,2S,5S)非對映異構體，14-O-{[(1R,2R,5R)-2-(2-胺基-乙基)-5-羥基-環戊基硫基]-乙醯基}-馬替琳及其(1S,2S,5S)非對映異構體，14-O-{[(1R,2R,5R)-2-[2-(2,2-二甲基-丙胺基)-乙基]-5-羥基-環戊基硫基]-乙醯基}-馬替琳及其(1S,2S,5S)非對映異構體，14-O-{[(1R,2R,5R)-5-胺基-2-羥基-環庚基硫基]-乙醯基}-馬替琳及其(1S,2S,5S)，(1R,2R,5S)-(1S,2S,5R)非對映異構體，14-O-{[(1R,2S,3S,5R,6S)-6-胺基-2-羥基-二環[3.2.0]庚-3-基硫基]-乙醯基}-馬替琳及其(1S,2R,3R,5S,6R)非對映異構體，14-O-{[(1R,2S,3S,5R,6S)-6-甲醯胺基-2-羥基-二環[3.2.0]庚-3-基硫基]-乙醯基}-馬替琳及其(1S,2R,3R,5S,6R)非對映異構體，14-O-{[(1R,2S,3S,5R,6S)-6-(2-胺基-乙醯胺基)-2-羥基-二環[3.2.0]庚-3-基硫基]-乙醯基}-馬替琳及其(1S,2R,3R,5S,6R)非對映異構體，14-O-{[(1R,2S,3S,5R,6S)-6-環丙胺基-2-羥基-二環[3.2.0]庚-3-基硫基]-乙醯基}-馬替琳及其(1S,2R,3R,5S,6R)非對映異構體，及14-O-{[4-乙醯胺基-6a-羥基-八氫戊烯-1-基硫基]-乙醯基}-馬替琳。
本發明所提供之化合物在本文中亦稱之為"(根據)本發明化合物"。本發明化合物包括任何形式之化合物，例如游離形式，鹽形式，溶劑化物形式及含鹽與溶劑化物之形式。
根據另一方面，本發明提供鹽形式(例如)及/或溶劑化物形式之本發明化合物。
本發明化合物之鹽類較佳地包括藥學上可接受之鹽類，然藥學上不可接受的鹽類亦予包括，例如用於製備/分離/純化之目的。
本發明化合物之鹽包括鹼鹽或酸加成鹽。藥學上可接受之酸加成鹽包括本發明化合物與酸所形成的鹽類，例如富馬酸氫鹽、富馬酸鹽、酒石酸氫鹽、酒石酸鹽、乙烷-1,2-二磺酸氫鹽、乙烷-1,2-二磺酸鹽、馬來酸氫鹽、馬來酸鹽、萘-1,5-二磺酸氫鹽、萘-1,5-二磺酸鹽、乙酸鹽、蘋果酸氫鹽、蘋果酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸氫鹽、琥珀酸鹽、水楊酸鹽、杜鵑花酸氫鹽、杜鵑花酸鹽、2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-苯乙酸、硫酸氫鹽、硫酸鹽、磷酸二氫鹽、磷酸氫鹽、磷酸鹽、檸檬酸二氫鹽、檸檬酸氫鹽、檸檬酸鹽、氘氯酸鹽、氫氯酸鹽，較佳地為氫氯酸鹽。
游離形式之本發明化合物可轉換成對應之鹽形式，反之亦然。游離形式或鹽形式與溶劑化物形式之本發明化合物可轉換成游離形式或鹽形式或非溶劑化物形式中之對應化合物，反之亦然。
本發明化合物可以異構體及其混合物形式存在，例如光學異構體、非對映異構物、順/反式構形異構體。本發明化合物可例如含有不對稱碳原子且因此可以對映體或非對映異構體及其混合物形式存在，例如消旋物或非對映異構體混合物。任何不對稱的碳原子可以(R)-、(S)-或(R,S)-構型存在，較佳地以(R)-或(S)-構型存在。
例如，於式I或II化合物中，環烷基環中連接至S基團上的碳原子、環烷基環中連接至OH基團上的碳原子、及環烷基環中連接至(CH2)mN(R1R2)基團上的碳原子均為不對稱碳原子。連接至此不對稱碳原子上的取代基因此可以(R)及(S)構型存在，包括其混合物。例如，如果於式I或II化合物中，R2為經取代之烷基且該取代基連接至此烷基側鏈的碳原子上，則此取代基所連接的碳原子為不對稱碳原子，且此取代基可為(R)-和(S)-構型，包括其混合物。
馬替琳-三環之不對稱碳原子之構型較佳地為與天然截短側耳素相同。
異構體混合物可以(例如)根據、(例如)類似於慣用之方法適當地分離，以得到純質異構體。本發明包括任何異構體形式及任何異構體混合物形式之本發明化合物。本發明亦包括本發明化合物之互變異構體，其中互變異構體可以存在。
根據本發明所提供之任何化合物可適當地以(例如)根據、(例如)類似於慣用之方法或如本文中所述之方法獲得。
例如，本發明化合物可藉令如下所定義之PLEU-Tos與適當之胺基(C0-4)烷基-羥基-巰基-環丁烷、胺基(C0-4)烷基-羥基-巰基-環戊烷、胺基(C0-4)烷基-羥基-巰基-環庚烷、胺基(C0-4)烷基-羥基-巰基-環辛烷或胺基(C0-4)烷基-羥基-巰基-二環烷(其中胺基團被(例如)Boc所保護)於有機溶劑例如極性有機溶劑諸如乙腈中，於鹼及/或偶合劑諸如DBN之存在下起反應；和將胺基團藉例如以酸例如氫氯酸處理予以去保護而得。去保護的胺基團可藉與羧酸，例如胺基酸，於偶合劑之存在下起反應，或與活化之羧酸或羧酸衍生物諸如羧酸酐或羧酸鹵化物起反應而予隨意地醯化。以上所得之去保護胺基團可例如藉還原胺化反應或經由烷基化劑予以隨意地烷基化。
胺基(C0-4)烷基-羥基-巰基-環丁烷、胺基(C0-4)烷基-羥基-巰基-環戊烷、胺基(C0-4)烷基-羥基-巰基-環庚烷、胺基(C0-4)烷基-羥基-巰基-環辛烷或胺基(C0-4)烷基-羥基-巰基-二環烷(其中胺基團被保護)可分別由N-經保護胺基(C0-4)烷基-環丁烯、N-經保護胺基(C0-4)烷基-環戊烯、N-經保護胺基(C0-4)烷基-環庚烯、N-經保護胺基(C0-4)烷基-環辛烯或N-經保護胺基(C0-4)烷基-二環烯中，經由環氧化反應，將所得環氧化物以給硫劑例如硫代苯甲酸、三苯甲基硫醇、硫代乙酸，較佳為硫代苯甲酸予以開環，其後將硫醇官能基例如以水合肼予以去保護而得。
本發明化合物展現出藥學活性例如試管內、活體內活性，且因此用以作為藥物。
例如，本發明化合物顯示出抗微生物性例如抗細菌性活性以對抗革蘭氏陽性細菌，諸如凝固酶陽性葡萄球菌如金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，凝固酶陰性葡萄球菌如上皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、溶血葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus)，及鏈球菌如化膿性鏈球菌(Streptococcus pyogenes)、肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)，腸球菌(Enterococci)如糞腸球菌(Enterococcus faecium)，及單核球增多性李氏菌(Listeria monocytogenes)，及對抗革蘭氏陰性細菌諸如莫拉克氏菌(Moraxella)如黏膜莫拉克氏菌(Moraxella catarrhalis)，及嗜血桿菌(Haemophilus)如流行性感冒嗜血桿菌(Haemophilus influenzae)、及退伍軍人桿菌(Legionella)如嗜肺性退伍軍人菌(Legionella pneumophila)，奈瑟氏菌(Neisseriaceae)如奈瑟氏淋病雙球菌(Neisseria gonorrhoeae))，以及對抗黴漿菌(Mycoplasms)、披衣菌(Chlamydia)及偏性厭氧菌，如脆性類桿菌(Bacteroides fragilis)、困難芽胞梭菌(Clostridium difficile)、梭菌屬(Fusobacterium spp)、及丙酸桿菌屬(Propionibacterium spp)。
抗嗜氧菌之試管內活性係依據Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI,former NCCLS)Document M7-A7 Vol.26,No. 2:"Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically-Approved Standard;Seventh Edition(2006)"由Agar Dilution Test或Microdilution Test測定；抗厭氧菌之試驗係依據Clinical and Laboratory StandardsInstitute(CLSI,former NCCLS)，Document,M11-A6,Vol. 24,No. 2：“Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria-Approved Standard;Sixth Edition(2004)”進行，而活體內活性係藉由抗金黃色葡萄球菌之敗血症鼷鼠模型予以試驗。
因此本發明化合物適於治療及預防由微生物(如由細菌)所媒介之疾病。亦可予治療的疾病包括例如由螺旋桿菌(Helicobacter)諸如幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori)所媒介之疾病，及由結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)所媒介之疾病。亦可予治療的疾病通常包括炎性疾病，其中微生物媒介該發炎，例如，包括痤瘡。
另一方面，本發明提供本發明化合物以用以作為藥物，較佳地作為抗微生物劑，諸如抗生素，例如抗厭氧菌劑。
另一方面，本發明提供本發明化合物以用於痤瘡之治療。
另外方面，本發明提供本發明化合物以用於製備藥劑以供治療由微生物(如細菌)所媒介之疾病，例如
-　由細菌所媒介之疾病，例如擇自葡萄球菌、鏈球菌、腸球菌；
-　由細菌所媒介之疾病，例如擇自莫拉克氏菌、嗜血桿菌、退伍軍人桿菌、奈瑟氏菌；
-　由螺桿桿菌所媒介之疾病；
-　由結核分枝桿菌所媒介之疾病；
-　例如由黴漿菌、披衣菌及偏性厭氧菌所媒介之疾病；及供治療座瘡。
另外方面，本發明提供治療由微生物所媒介之疾病之方法，該方法包括將有效量之本發明化合物(例如為藥學組成物之形式)投服予需此治療之病患。
另外方面，本發明提供治療痤瘡之方法，該方法包括將有效量之本發明化合物(例如為藥學組成物之形式)投服予需此治療之病患。
治療包括治療及預防。
關於抗微生物及痤瘡之治療方面，適當的劑量當然將依例如，所使用之本發明化合物之化學特性及藥物動力數據、個別宿主、投服模式、及待治療病況之特性及嚴重度而有所變化。然而，一般而言，欲使較大哺乳動物(例如人類)有令人滿意的結果，所指定之每日劑量範圍為約0.5毫克至3克的本發明化合物且以至多一天4次之分次劑量以方便投服。
本發明化合物可經由任何慣用路徑，例如腸部，如包括鼻、頰、直腸、口部投服；非經腸部，如包括靜脈內、肌內、皮下投服；或局部，例如包括表皮、鼻內、氣管內投服，如以包衣或未包衣片劑形式、膠囊、注射溶液或懸浮液(例如安瓶、小玻璃瓶形式)、乳油形式、軟膏、凝膠、糊劑、吸入器粉末、泡沫、酊劑、唇膏、滴劑、噴霧劑、或栓劑形式，例如以類似於巨環內酯(例如，紅黴素如克拉黴素(clarithromycin)或阿奇黴素(azithromycin))之方式投服。
本發明化合物可以藥學上可接受之鹽形式，例如酸加成鹽或鹼加成鹽(例如金屬鹽)形式，或以游離形式(隨意地以溶劑化物形式)投服。鹽形式之本發明化合物展現出與游離形式(隨意地以溶劑化物形式)之化合物相同等級之活性。
本發明化合物可根據本發明而單獨地或與一或多種其他藥學活性劑組合地用於藥學治療。此其他藥學活性劑包括例如其他抗生素及抗發炎劑，且如果本發明化合物用於治療痤瘡，則其他藥學劑另包括具有抗痤瘡活性之製劑。
組合包括固定組合，其中二或多種藥學活性劑係在相同配方中；套組，其中個別配方中之二或多種藥學活性劑係於同一包裝內販售，例如附上共同投服之用法說明；及自由組合，其中藥學活性劑係個別包裝，但提供同時或連續投服之用法說明。
另一方面，本發明提供藥學組成物，其包含游離形式或藥學上可接受之鹽形式及/或溶劑化物形式之本發明化合物，本身地或鍵結至少一種藥學賦型劑，例如載劑或稀釋劑，例如包括填料、黏著劑、崩解劑、流動調節劑、潤滑劑、糖及甜味劑、風味劑、防腐劑、安定劑、潤濕劑及/或乳化劑、增溶劑、調節滲透壓之鹽類、及/或緩衝劑。
另一方面，本發明提供根據本發明之藥學組成物，其進一步包含另一藥學活性劑。
此藥學組成物可根據(例如類似於)慣用之方法，例如藉由混合、粒化、塗覆、溶解或低壓凍乾方法予以製備。單位劑型可含有例如由約0.5毫克至約2000毫克，諸如10毫克至約500mg。
本發明化合物另外又適於作為例如預防及治療動物諸如家禽、豬及小牛等動物身上微生物(例如細菌)疾病之獸醫學製劑，例如獸醫學活性化合物，及例如適用於稀釋供人工受精及蛋浸泡技術用之流體。
另一方面，本發明提供本發明化合物以用以作為獸醫學製劑。
另一方面，本發明提供本發明化合物以供製備用以作為獸醫學製劑之獸醫學組成物。
另一方面，本發明提供供預防及治療微生物(例如細菌)疾病之獸醫學方法，其包含將有效量之本發明化合物(例如為獸醫學組成物形式)投服予需此治療之病患。
下列實例1至17化合物其後在對抗金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus) ATCC49951 及肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae) ATCC49619方面所展現之MICs≦2微克/毫升。
俗名馬替琳(mutilin)意指IUPAC系統名(1S,2R,3S,4S,6R,7R,8R,14R)-3,6-二羥基-2,4,7,14-四甲基-4-乙烯基-三環[5.4.3.01,8]十四碳-9-酮。實例中，截短側耳素(pleuromutilin)衍生物係以類似於H. Berner(Berner,H.;Schulz,G.;Schneider H. Tetrahedron 1980,36,1807-1811)所述之馬替琳編號系統予以編號：
本文(包括實例)乃使用下列之縮寫：
℃　攝氏度數
1H NMR　質子核磁共振光譜術
Boc,boc　第三丁氧羰基
BnBu3NCl　氯化苄基三正丁基銨
Bu4NCl　氯化四丁基銨水合物
CyH　環己烷
d　天數
DBN　1,5-偶氮二環[4.3.0]壬-5-烯
DCM　二氯甲烷
DIPE　二異丙醚
DMAP　4-(二甲胺基)-吡啶
DMF　N,N-二甲基甲醯胺
DMSO　二甲亞碸
DTT　1,4-二硫-DL-蘇糖醇
EDC　N-(3-二甲胺基丙基)-N’-乙基碳二醯亞胺氫氯酸鹽
ESI+　電噴霧離子化(正離子模式)
ESI-　電噴霧離子化(負離子模式)
EtOAc　乙酸乙酯
h　小時數
HCl　氫氯酸
庚烷　正庚烷
HOBT　1-羥基苯並三唑
HV　高度真空
LAH　氫化鋰鋁
M　莫耳濃度
mCPBA　間氯過氧苯甲酸
MeOH　甲醇
MIC　最小抑制濃度
min　分鐘
MS　質譜術
MTBE　甲基第三丁基醚
m/z　質/荷比
Ph　苯基
Rf　滯留係數，阻滯係數
rt　室溫
TLC　薄層層析法
TEA,Et3N　三乙胺
TFA　三氟乙酸
THF　四氫呋喃
PLEU-Tos為下式化合物
PLEU為下式之殘基
下列實例中，所有溫度均為攝氏度數(℃)且未經校正。
實例1
14-O-{[(1R,2R,4R)-4-胺基-2-羥基-環戊基硫基]-乙醯基}-馬替琳氫氯酸鹽及其(1S,2S,4S)非對映異構體
A.同式及逆式(6-氧-二環[3.1.0]己-3-基)-胺基甲酸第三丁酯
將6.63克間氯過氧苯甲酸(70%)於0℃下加至4.7克N-Boc-環戊-3-烯胺之80毫升二氯甲烷溶液中。再將所得溶液於室溫下攪拌1.5小時，裝入20毫升20%硫代硫酸鈉，攪拌10分鐘，將二氯甲烷加入，將所得之相分離，將所得有機層以飽和碳酸氫鈉溶液清洗。將所得水性層以二氯甲烷萃取兩次，將鍵結之有機層於硫酸鎂上乾燥，再將溶劑蒸發。將所得之5.2克粗製產物由庚烷中再結晶兩次。即得917毫克白色針狀形式之同式環氧化物。將所得母液進行層析(矽膠，甲苯/乙酸乙酯=9：1-7：1)。即得3.51克白色無定形固狀形式之逆式環氧化物。
同式環氧化物：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特徵信號)：1.36(s,9H),6.79(d,1H,J=8Hz),1.47(dd,1H,J=8Hz及14Hz),2.17(dd,1H,J=8Hz及14Hz),3.44(s,2H),3.54(m,1H).MS-ESI+(m/z)：200(M+H).TLC：甲苯/EtOAc=3:1,Rf=0.4。
逆式環氧化物：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特徵信號)：1.35(s,9H),1.78(d,2H,J=15Hz),1.98(dd,1H,J=8Hz及15Hz),3.51(s,2H),3.89(q,1H,J=8及16Hz),5.70(d,1H,J=8Hz).MS-ESI+(m/z)：200(M+H).TLC：甲苯/EtOAc=3:1,Rf=0.45。
B.硫代苯甲酸S-((1R,2R,4R)-4-第三丁氧羰胺基-2-羥基-環戊基)酯及其(1S,2S,4S)非對映異構體
將9.88毫升硫代苯甲酸逐滴加至2.81克實例1步驟A所得逆式環氧化物之50毫升甲苯中。再將248毫克氯化四丁基銨水合物加至混合物中，再將所得溶液於室溫下攪拌16小時。而後將2毫升硫代苯酸酸與500毫克氯化四丁基銨水合物一起加至所得混合物中，再持續攪拌另22小時。將所得混合物裝入飽和碳酸氫鈉溶液並攪拌15分鐘。而後將乙酸乙酯加至所得混合物中，將所得之相分離，將所得有機相以飽和碳酸氫鈉溶液清洗四次，乾燥及將溶劑蒸發。再將所得蒸發餘留物進行層析(矽膠，甲苯/乙酸乙酯=98：2-8：1)，即得4.65克白色固狀形式之實例1步驟B產物。
1H NMR(200 MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特徵信號)：1.38(s,9H),1.48(m,1H),1.77(m,1H),2.20(m,2H),3.68-4.02(m,3H),5.27(d,1H,J=6Hz),6.98(bd,1H,J=8Hz),7.40-7.92(m,5H). MS-ESI+(m/z)：338(M+H). TLC：DCM/MeOH=95:5,Rf=0.3。
C. 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-第三丁氧羰胺基-2-羥基-環戊基硫基]-乙醯基}-馬替琳及(1S,2S,4S)非對映異構體
將180微升單水合肼分兩份地加至600毫克實例1步驟B產物之3毫升二氯甲烷溶液中，再將所得溶液於室溫下攪拌20分鐘。而後將4毫升1M氫氯酸加至所得混合物中，再將所得混合物攪拌5分鐘，以二氯甲烷稀釋，而後將所得之層分離。將所得有機層乾燥並將溶劑蒸發至乾。令所得蒸發餘留物溶於10毫升乙腈中。將219微升DBN及799毫克截短側耳素甲苯磺酸鹽加入，再將所得溶液於室溫下攪拌1小時。將乙酸乙酯加至所得混合物中，將形成之相分離，將所得有機相以鹽水清洗，乾燥及將溶劑蒸發至乾。再將所得蒸發餘留物進行層析(矽膠，甲苯/乙酸乙酯=3：1-1：1)，即得797毫克白色泡沫形式之實例1步驟C產物。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特徵信號)：0.62(d,3H,J=6Hz),0.82(d,3H,J=6Hz),1.14(s,3H),1.37(s,12H),2.42(bs,1H),3.06(m,1H),3.36(m,3H),3.77(m,2H),4.53(d,1H,J=6Hz),5.08(m,3H),5.54(bd,1H,J=8Hz),6.14(dd,1H,J=11及18Hz),6.82(t,1H,J=4Hz). MS-ESI+(m/z)：594(M+H). TLC：DCM/MeOH=95:5,Rf=0.45。
D.　14-O-{[(1R,2R,4R)-4-第三-胺基-2-羥基-環戊基硫基]-乙醯基}-馬替琳氫氯酸鹽及(1S,2S,4S)非對映異構體
令780毫克實例1步驟C產物溶於10毫升二氯甲烷中，再將8毫升1M氫氯酸之乙醚液加入，再將所得混合物於室溫下攪拌16小時。而後將2毫升1M氫氯酸之乙醚液加至所得混合物中，再將所得混合物攪拌8小時。將所得混合物中之溶劑蒸發，將所得固狀蒸發餘留物以乙醚碾磨，而後將所得混合物過濾。即得579毫克白色固狀形式之實例1步驟D產物。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特徵信號)：0.63(d,3H,J=6Hz),0.82(d,3H,J=6Hz),1.06(s,3H),1.37(s,3H),2.42(bs,1H),3.12-3.60(m,5H),3.90(m,1H),4.59(bs,1H),5.06(m,2H),5.53(bs,1H),5.60(bd,1H,J=12Hz),6.13(dd,1H,J=11及18Hz),8.06(bs,3H).MS-ESI+(m/z)：494(M+H). TLC：DCM/MeOH=6:1+1% NH4OH,Rf=0.5。
實例2
14-O-{[(1R,2R,4S)-4-胺基-2-羥基-環戊基硫基]-乙醯基}-馬替琳氫氯酸鹽及其(1S,2S,4R)非對映異構體
A.　硫代苯甲酸S-((1R,2R,4S)-4-第三丁氧羰胺基-2-羥基-環戊基)酯及其(1S,2S,4R)非對映異構體
將1.04克實例1步驟A所得之同式環氧化物根據實例1步驟B之方法處理，層析(矽膠，甲苯/乙酸乙酯=98：2-7：1)後，即得1.51克白色固狀形式之實例2步驟A產物。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特徵信號)：1.37(s,9H),1.45(m,1H),1.80(m,2H),2.55(m,1H),3.60(m,1H),4.02(m,2H),5.19(d,1H,J=4Hz),6.98(d,1H,J=6Hz),7.40-7.90(m,5H). MS-ESI+(m/z)：675(2M+H),338(M+H). TLC：DCM/MeOH=95:5,Rf=0.25。
B. 14-O-{[(1R,2R,4S)-4-第三丁氧羰胺基-2-羥基-環戊基硫基]-乙醯基}-馬替琳及(1S,2S,4R)非對映異構體
將400毫克實例2步驟A產物根據實例1步驟C之方法處理，層析(矽膠，甲苯/乙酸乙酯=2：1-1：2)後，即得510毫克白色固狀形式之實例2步驟B產物。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特徵信號)：0.62(d,3H,J=6Hz),0.82(d,3H,J=6Hz),1.12(s,3H),1.36(s,12H),2.42(bs,1H),2.89(m,1H),3.40(m,3H),3.90(m,1H),4.54(d,1H,J=6Hz),4.99(d,1H,J=4Hz),5.08(m,2H),5.54(bd,1H,J=8Hz),6.14(dd,1H,J=11及18Hz),6.88(bd,1H,J=8Hz). MS-ESI+(m/z)：594(M+H). TLC：DCM/MeOH=95:5,Rf=0.4。
C. 14-O-{[(1R,2R,4S)-4-第三-胺基-2-羥基-環戊基硫基]-乙醯基}-馬替琳氫氯酸鹽及(1S,2S,4R)非對映異構體
將490毫克實例2步驟B產物根據實例1步驟D之方法處理，即得405毫克白色固狀形式之實例2步驟C產物。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特徵信號)：0.64(d,3H,J=6Hz),0.82(d,3H,J=6Hz),1.06(s,3H),1.37(s,3H),2.42(bs,1H),2.97(m,1H),3.43(m,3H),4.00(m,1H),4.58(d,1H,J=6Hz),5.08(m,2H),5.26(d,1H,J=4Hz),5.55(bd,1H,J=9Hz),6.13(dd,1H,J=11及18Hz),8.10(bs,3H). MS-ESI+(m/z)：494(M+H). TLC：DCM/MeOH=6:1+1% NH4OH,Rf=0.5。
實例3
14-O-{[(1R,2R,4R)-4-胺甲基-2-羥基-環戊基硫基]-乙醯基}-馬替琳氫氯酸鹽及其(1S,2S,4S)非對映異構體
A.環戊-3-烯基-甲醇
令3.66克氫化鋰鋁懸浮於100毫升四氫呋喃中，再將10.49克環戊-3-烯羧酸之40毫升四氫呋喃溶液逐滴加至所得懸浮液中。而後將所得混合物保持於迴流下2小時，冷卻至室溫，再將水及10%硫酸徐緩加入。將所得混合物以乙醚萃取，將所得有機相乾燥，將溶劑使用冷水浴小心蒸發。即得10克無色液狀形式之實例3步驟A產物(仍含有四氫呋喃)。
1H-NMR(200 MHz,CDCl3,δ,ppm,特徵信號)：1.73(s,1H),2.10(m,2H),2.50(m,3H),3.49(d,2H,J=16Hz),5.66(s,2H). TLC：甲苯/EtOAc=3:1,Rf=0.35。
B.甲磺酸環戊-3-烯基-甲酯
令10.75克實例3步驟A所得之環戊-3-烯基-甲醇溶於200毫升四氫呋喃中，再將21毫升N-甲基嗎啉加至所得混合物中。而後將25.26克甲磺酸酐分次加至混合物中，再將所得混合物於室溫下攪拌20小時。將乙酸乙酯加至所得混合物中，將所得之相分離，將所得有機相以飽和碳酸氫鈉溶液及1M氫氯酸清洗。再將所得有機相乾燥並將溶劑蒸發。即得18.37克微黃色油狀形式之實例3步驟B產物。
1H-NMR(200 MHz,CDCl3,δ,ppm,特徵信號)：2.12(m,2H),2.55(m,2H),2.70(m,1H),3.01(s,3H),4.12(d,2H,J=8Hz),5.66(s,2H). MS-ESI+(m/z)：375(2M+Na),199(M+Na). TLC：甲苯/EtOAc=3:1,Rf=0.5。
C.環戊-3-烯基甲基-胺基甲酸第三丁酯
將27.1克疊氮化鈉加至18.37克實例3步驟B產物之200毫升N,N-二甲基甲醯胺溶液中，再將所得反應混合物於60℃下攪拌20小時。而後將乙醚加至所得混合物中，將所得混合物以水清洗，乾燥，再將溶劑使用冷水浴小心蒸發。所得粗製疊氧化物產物仍含有N,N-二甲基甲醯胺，其可用於下一步驟中而不必進一步純化。令18.6克此粗製疊氮化物產物溶於150毫升四氫呋喃及5毫升水中。再將26.17克三苯膦加至所得混合物中，而後將所得混合物於80℃下攪拌4小時。令所得混合物使用冰浴冷卻至4℃，再將18.3克Boc-酐之50毫升四氫呋喃溶液加入。將所得混合物於室溫下攪拌1.5小時，將溶劑蒸發，再將所得蒸發餘留物進行層析(矽膠，甲苯/乙酸乙酯=99：1-95：5)後，即得13.16克無色油狀形式之實例3步驟C產物。
1H-NMR(200 MHz,CDCl3,δ,ppm,特徵信號)：1.44(s,9H),2.03(m,2H),2.45(m,3H),3.09(bs,2H),5.65(s,2H). MS-ESI+(m/z)：395(2M+H),142(M-tBu).TLC：甲苯/EtOAc=9:1,Rf=0.5。
D.同式及逆式(6-氧-二環[3.1.0]己-3-基甲基)-胺基甲酸第三丁酯
將19.17克間氯過氧苯甲酸於0℃下分次加至14.61克實例3步驟C產物之130毫升二氯甲烷溶液中。再將所得溶液於室溫下攪拌1小時，倒至20%硫代硫酸鈉上，而後將所得混合物攪拌10分鐘。將二氯甲烷加至所得混合物中，將所得之相分離，再將所得之有機層以飽和碳酸氫鈉溶液清洗。將所得水性層以二氯甲烷萃取，將鍵結之有機層於硫酸鎂上乾燥，再將溶劑蒸發。而後將所得蒸發餘留物進行層析(矽膠，環己烷/乙酸乙酯=95：5-8：1)，將所得溶離份由乙酸乙酯/混合庚烷中予以再結晶，而後再度進行層析(矽膠，環己烷/乙酸乙酯=9：1-6：1)後，即得白色固狀形式之實例3步驟D產物(4.21克逆式環氧化物及10.03克同式環氧化物)。
逆式環氧化物：1H-NMR(200 MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特徵信號)：1.36(s,9H),1.70(m,4H),2.05(m,1H),2.75(dd,2H,J=6Hz及8Hz),3.44(s,2H),6.83(t,2H,J=6Hz). MS-ESI+(m/z)：427(2M+H),214(M+H),158(M-tBu). TLC：CyH/EtOAc=8:1,Rf=0.55。
同式環氧化物：1H-NMR(200 MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特徵信號)：1.28(m,2H),1.37(s,9H),1.73(m,1H),1.94(m,2H),2.89(t,2H,J=6Hz),3.41(s,2H),6.84(t,1H,J=8Hz).MS-ESI+(m/z)：449(2M+Na),214(M+H),158(M-tBu). TLC：CyH/EtOAc=8:1,Rf=0.45。
E.硫代苯甲酸　S-[(1R,2R,4R)-4-(第三丁氧羰胺基-甲基)-2-羥基-環戊基]酯及其(1S,2S,4S)非對映異構體
將18.2毫升硫代苯甲酸逐滴加至含有461毫克氯化四丁基銨水合物之4.18克實例3步驟D所得反式環氧化物之110毫升甲苯溶液中。再將所得反應混合物於室溫下攪拌20小時。而後將飽和碳酸氫鈉溶液加至所得混合物中，10分鐘後，將乙酸乙酯加入。繼而將所得之相分離，將所得有機相以飽和碳酸氫鈉溶液清洗兩次，乾燥，再將溶劑蒸發。將所得蒸發餘留物進行層析(矽膠，甲苯/乙酸乙酯=97：3-9：1-7：1)後，即得5.79克無色油狀形式之實例3步驟E產物。
1H-NMR(200 MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特徵信號)：1.26(m,1H),1.36(s,9H),1.70(m,1H),2.05(m,2H),2.18(m,1H),2.96(m,2H),3.70(m,1H),4.00(m,1H),5.18(d,1H,J=4Hz),6.90(t,1H,J=6Hz),7.45-7.92(m,5H). MS-ESI+(m/z)：352(M+H),296(M-tBu). TLC：DCM/MeOH=95:5,Rf=0.35。
F. 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-第三丁氧羰胺基甲基-2-羥基-環戊基硫基]-乙醯基}-馬替琳及(1S,2S,4S)非對映異構體
將1.56毫升單水合肼加至5.53克實例3步驟E產物之80毫升乙腈溶液中，再將所得溶液於室溫下攪拌30分鐘。而後將25毫升1M氫氯酸加至所得混合物中，再將所得混合物攪拌5分鐘，以二氯甲烷稀釋，而後將所得之層分離。將所得有機層乾燥並將溶劑蒸發。令所得蒸發餘留物溶於100毫升乙腈中。將2.06毫升DBN及7.53克截短側耳素甲苯磺酸鹽加入，再將所得溶液於室溫下攪拌4小時。將乙酸乙酯加至所得混合物中，將所得之相分離，將所得有機相以鹽水清洗，乾燥及將溶劑蒸發。再將所得蒸發餘留物進行層析(矽膠，二氯甲烷/甲醇=100：2)。即得7.16克白色泡沫形式之實例3步驟F產物。
1H-NMR(200 MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特徵信號)：0.63(d,3H,J=6Hz),0.82(d,3H,J=6Hz),1.06(s,3H),1.37(s,12H),2.41(bs,1H),2.87(t,2H,J=6Hz),2.99(m,1H),3.45(m,3H),3.83(m,1H),4.53(d,1H,J=6Hz),4.98(d,1H,J=4Hz),5.08(m,2H),5.55(d,1H,J=8Hz),6.14(dd,1H,J=11及18Hz),6.84(t,1H,J=6Hz). MS-ESI+(m/z)：608(M+H). TLC：DCM/MeOH=95:5,Rf=0.35。
G. 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-胺甲基-2-羥基-環戊基硫基]-乙醯基}-馬替琳及其(1S,2S,4S)非對映異構體
令1克實例3步驟F產物溶於20毫升二氯甲烷中，再將5毫升2M氫氯酸之乙醚液加至所得混合物中。將所得混合物保持於室溫下16小時，將溶劑蒸發，再將所得蒸發餘留物進行層析(矽膠，二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨100：8：0.8)。即得155毫克白色泡沫形式之游離鹼實例3步驟G產物。
1H-NMR(200 MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特徵信號)：0.63(d,3H,J=6Hz),0.82(d,3H,J=6Hz),1.06(s,3H),1.37(s,12H),2.42(bs,1H),3.04(m,2H),3.30-3.45(m,4H),3.83(m,1H),4.54(d,1H,J=6Hz),5.06(m,2H),5.55(d,1H,J=8Hz),6.14(dd,1H,J=11及18Hz). MS-ESI+(m/z)：508(M+H). TLC：DCM/MeOH=9:1+1%NH4OH,Rf=0.15。
H.　14-O-{[(1R,2R,4R)-4-胺甲基-2-羥基-環戊基硫基]-乙醯基}-馬替琳氫氯酸鹽及其(1S,2S,4S)非對映異構體
令150毫克得自實例3步驟G之游離鹼溶於5毫升二氯甲烷中,再將1毫升1M氫氯酸之乙醚液加入,10分鐘後,將溶劑蒸發,即得定量產率之白色固狀形式之氫氯酸鹽形式之實例3步驟H產物。
1H-NMR(200 MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特徵信號)：0.64(d,3H,J=6Hz),0.82(d,3H,J=6Hz),1.06(s,3H),1.37(s,3H),2.42(bs,1H),2.75(m,1H),3.10(m,1H),3.30-3.45(m,3H),3.59(d,1H,J=8Hz),3.92(m,1H),4.57(d,1H,J=6Hz),5.08(m,2H),5.55(d,1H,J=8Hz),6.14(dd,1H,J=11及18Hz),7.87(bs,3H).MS-ESI+(m/z)：508(M+H).TLC：DCM/MeOH=9:1+1% NH4OH,Rf=0.15。
實例4
14-O-{[(1R,2R,4S)-4-胺甲基-2-羥基-環戊基硫基]-乙醯基}-馬替琳氫氯酸鹽及其(1S,2S,4R)非對映異構體
A.　硫代苯甲酸S-((1R,2R,4S)-4-(第三丁氧羰胺基-甲基)-2-羥基-環戊基)酯及其(1S,2S,4R)非對映異構體
將5克實例3步驟D所得之同式環氧化物根據實例3步驟E之方法處理，層析(矽膠，甲苯/乙酸乙酯=9：1-7：1)後，即得7.11克無定形白色固狀形式之實例4步驟A產物。
1H-NMR(200 MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特徵信號)：1.27(m,1H),1.37(s,9H),1.62(m,2H),2.30(m,2H),2.89(m,2H),3.63(m,1H),4.00(m,1H),5.11(d,1H,J=4Hz),6.92(t,1H,J=6Hz),7.50-7.95(m,5H). MS-ESI+(m/z)：752(2M+Na),703(2M+H),352(M+H),296(M-tBu). TLC：DCM/MeOH=95:5,Rf=0.4。
B.　14-O-{[(1R,2R,4S)-4-第三丁氧羰胺基甲基-2-羥基-環戊基硫基]-乙醯基}-馬替琳及其(1S,2S,4R)非對映異構體
將7克實例4步驟A產物根據實例3步驟F之方法處理，層析(矽膠，二氯甲烷/甲醇=100：2)後，即得9.41克白色泡沫形式之實例4步驟B產物。
1H-NMR(200 MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特徵信號)：0.63(d,3H,J=6Hz),0.82(d,3H,J=6Hz),1.06(s,3H),1.37(s,12H),2.42(bs,1H),2.84(t,2H,J=6Hz),2.93(m,1H),3.25-3.48(m,3H),3.87(m,1H),4.53(d,1H,J=6Hz),4.89(d,1H,J=6Hz),5.08(m,2H),5.55(d,1H,J=8Hz),6.14(dd,1H,J=11及18Hz),6.86(t,1H,J=4Hz).MS-ESI+(m/z)：608(M+H). TLC：DCM/MeOH=95:5,Rf=0.35。
C. 14-O-{[(1R,2R,4S)-4-胺甲基-2-羥基-環戊基硫基]-乙醯基}-馬替琳及其(1S,2S,4R)非對映異構體
將2克實例4步驟B產物根據實例3步驟G之方法處理，層析(矽膠，二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨=100：8：0.8)後，即得906毫克游離鹼形式之實例4步驟C產物。
TLC：DCM/MeOH=9：1+1% NH4OH,Rf=0.15.
D. 14-O-{[(1R,2R,4S)-4-胺甲基-2-羥基-環戊基硫基]-乙醯基}-馬替琳氫氯酸鹽及其(1S,2S,4R)非對映異構體
令200毫克實例4步驟C產物溶於5毫升二氯甲烷中，再將1毫升1M氫氯酸之乙醚液加至所得混合物中。10分鐘後，將溶劑由所得混合物中蒸發至乾，即得166毫克之白色無定形固狀形式之氫氯酸鹽形式之實例4步驟D產物。
1H-NMR(200 MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特徵信號)：0.63(d,3H,J=6Hz),0.82(d,3H,J=6Hz),1.06(s,3H),1.37(s,3H),2.42(bs,1H),2.75(t,2H,J=6Hz),3.01(m,1H),3.40(m,3H),3.95(m,1H),4.56(d,1H,J=6Hz),5.06(m,3H),5.55(d,1H,J=6Hz),6.14(dd,1H,J=11及18Hz),7.87(bs,3H). MS-ESI+(m/z)：508(M+H). TLC：DCM/MeOH=9:1+1% NH4OH,Rf=0.15。
實例5
14-O-{[(1R,2R,4S)-4-[(2,2-二甲基-丙胺基)-甲基]-2-羥基-環戊基硫基]-乙醯基}-馬替琳氫氯酸鹽及其(1S,2S,4R)非對映異構體
令300毫克實例4步驟C產物溶於含分子篩之15毫升無水二氯甲烷中。再將42毫克三甲基乙醛於室溫下加至所得混合物中。1小時後，將反應混合物內裝入136毫克三乙醯氧基硼氫化鈉，再持續攪拌另23小時。而後將二氯甲烷加至所得混合物中，再將所得混合物以飽和碳酸氫鈉溶液清洗，乾燥並將溶劑蒸發。將所得蒸發餘留物進行層析(矽膠，二氯甲烷/甲醇=95：5-9：1)。可得68毫克白色泡沫形式之實例5游離鹼產物，令其溶於3毫升二氯甲烷中，再將300微升2M氫氯酸之乙醚液加至所得混合物中。而後將所得混合物攪拌，再將溶劑蒸發至乾。即得52毫克白色固狀形式之氫氯酸鹽形式之實例5標題化合物。
1H-NMR(200 MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特徵信號)：0.64(d,3H,J=6Hz),0.82(d,3H,J=6Hz),1.06(s,3H),1.07(s,9H),1.45(s,3H),2.42(bs,1H),2.73(m,2H),2.90(m,2H),3.02(m,1H),3.30-3.45(m,3H),3.92(m,1H),4.58(d,1H,J=6Hz),5.08(m,3H),5.55(d,1H,J=8Hz),6.15(dd,1H,J=11及18Hz),8.39(bs,3H). MS-ESI-(m/z)：622(M+HCOO-),MS-ESI-(m/z)：578(M+). TLC：DCM/MeOH=9:1,Rf=0.25。
實例6
14-O-{[(1R,2R,4S)-2-羥基-4-[(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-甲基]-環戊基硫基]-乙醯基}-馬替琳及其(1S,2S,4R)非對映異構體
令2克(3.29毫莫耳)實例4步驟B產物溶於20毫升二氯甲烷中，再將2毫升三氟乙酸加入。而後將所得混合物於室溫下攪拌7小時。繼而將飽和碳酸氫鈉溶液加至所得混合物中，再將所得之相分離，將所得之有機相以二氯甲烷萃取，乾燥並將溶劑蒸發。將所得蒸發餘留物進行層析(矽膠，二氯甲烷/甲醇=98：2)。即得70毫克白色泡沫形式之實例6標題化合物。
1H-NMR(200 MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特徵信號)：0.63(d,3H,J=6Hz),0.82(d,3H,J=6Hz),1.06(s,3H),1.37(s,3H),2.41(bs,1H),2.97(m,1H),3.13(t,2H,J=6Hz),3.35(m,2H),3.42(m,1H),3.89(m,1H),4.54(d,1H,J=6Hz),4.95(d,1H,J=6Hz),5.08(m,2H),5.55(d,1H,J=8Hz),6.14(dd,1H,J=11及18Hz),9.45(t,1H,J=6Hz). MS-ESI-(m/z)：648(M+HCOO-). TLC：DCM/MeOH=9:1,Rf=0.65。
實例7
14-O-{[(1R,2R,3S)-2-羥基-3-[2-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-乙基]-環戊基硫基]-乙醯基}-馬替琳及其(1S,2S,3R)非對映異構體
A.2-環戊-2-烯基-乙醇
令3.1克氫化鋰鋁懸浮於100毫升四氫呋喃中，再將9.55克環戊-2-烯基-乙酸之40毫升四氫呋喃溶液逐滴加至所得混合液中。而後將所得混合物保持於迴流下1.5小時，冷卻至室溫，再將水及10%硫酸徐緩加入。將所得混合物以乙醚萃取，將所得有機相乾燥，將溶劑使用冷水浴小心蒸發。即得11克無色液狀形式之實例7步驟A產物(仍含有四氫呋喃)。
1H-NMR(200 MHz,CDCl3,δ,ppm,特徵信號)：1.42(m,1H),1.49(s,1H),1.62(m,2H),2.06(m,1H),2.32(m,1H),2.76(m,1H),3.69(t,2H,J=6Hz),5.70(m,2H). TLC：甲苯/EtOAc=3:1,Rf=0.4。
B.甲磺酸2-環戊-2-烯基-乙酯
令根據實例7步驟A所得之粗製環戊-3-烯基-乙醇溶於200毫升四氫呋喃中，再將14.67毫升N-甲基嗎啉加至所得混合物中。而後將17.77克甲磺酸酐分次加至所得混合物中，再將所得反應混合物於室溫下攪拌20小時。而後將1.5毫升N-甲基嗎啉及1.8克甲磺酸酐加至所得混合物中，另6小時後，將乙酸乙酯加入，再將所得混合物以飽和碳酸氫鈉溶液及1M氫氯酸清洗。將所得有機相乾燥並將溶劑蒸發至乾。即得13.89克微黃色油狀形式之實例7步驟B產物。
1H-NMR(200 MHz,CDCl3,δ,ppm,特徵信號)：1.41(m,1H),1.80(m,2H),2.10(m,1H),2.32(m,1H),2.80(m,1H),3.01(s,3H),4.27(t,2H,J=6Hz),5.63及5.77(2xm,2H).MS-ESI+(m/z)：403(2M+Na),213(M+Na),208(M+NH4).TLC：甲苯/EtOAc=3:1,Rf=0.65。
C.(2-環戊-2-烯基-乙基)-胺基甲酸第三丁酯
將18.9克疊氮化鈉加至13.89克實例7步驟B所得之甲磺酸環戊-3-烯基-乙酯之150毫升N,N-二甲基甲醯胺溶液中，再將所得反應混合物於60℃下攪拌20小時。而後將乙醚加至所得混合物中，將所得混合物以水清洗，乾燥，再將溶劑使用冷水浴小心蒸發。所得粗製疊氧化物產物仍含有N,N-二甲基甲醯胺，其可用於下一步驟中而不必進一步純化。令14.14克以上所得粗製疊氮化物溶於130毫升四氫呋喃中，再將5毫升水加至所得混合物中。將22.98克三苯膦加至所得混合物中，而後將所得反應混合物於80℃下攪拌4小時。令所得混合物使用冰浴冷卻至4℃，再將17.5克Boc-酐之50毫升四氫呋喃溶液加至所得混合物中。將所得反應混合物於室溫下攪拌1.5小時，將溶劑蒸發，再將所得蒸發餘留物進行層析(矽膠，甲苯/乙酸乙酯=99：1-95：5)後，即得2.05克無色油狀形式之實例7步驟C產物。
1H-NMR(200 MHz,CDCl3,δ,ppm,特徵信號)：1.25-1.62(m,3H),1.37(s,9H),2.02(m,1H),2.25(m,1H),2.62(m,1H),3.11(t,2H,J=8Hz),4.50(bs,1H),5.54-5.70(m,2H). MS-ESI+(m/z)：423(2M+H). TLC：甲苯/EtOAc=9:1,Rf=0.65。
D.同式-[2-(6-氧-二環[3.1.0]己-2-基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯
將2.39克間氯過氧苯甲酸(70%)於0℃下加至1.95克實例7步驟C產物之30毫升二氯甲烷溶液中。再將所得溶液於室溫下攪拌1.5小時，倒至20%水性硫代硫酸鈉溶液上，而後將所得混合物攪拌10分鐘。將二氯甲烷加至所得混合物中，將所得之相分離，再將所得之有機層以水性飽和碳酸氫鈉溶液清洗。將所得水性層以二氯甲烷萃取，將鍵結之有機層於硫酸鎂上乾燥，再將溶劑蒸發。而後將所得蒸發餘留物進行層析(矽膠，環己烷/乙酸乙酯=95：5-9：1)。即得1.8克無色油狀形式之實例7步驟D產物。
1H-NMR(200 MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特徵信號)：1.25-1.70(m,5H),1.39(s,9H),1.88(m,2H),2.98(m,2H),3.35及3.42(2xm,2H),6.87(bs,1H). MS-ESI+(m/z)：477(2M+Na),228(M+H),172(M-tBu),154(M-OtBu). TLC：甲苯/EtoAc=3:1,Rf=0.65。
E.硫代苯甲酸S-[(1R,2R,5R)-5-(2-第三丁氧羰胺基-乙基)-2-羥基-環戊基]酯及其(1S,2S,5S)非對映異構體及硫代苯甲酸S-[(1R,2R,3S)-3-(2-第三丁氧羰胺基-乙基)-2-羥基-環戊基]酯及其(1S,2S,3R)非對映異構體
將9.08毫升硫代苯甲酸逐滴加至含有187毫克氯化四丁基銨水合物之1.8克實例7步驟D所得同式環氧化物之40毫升無水甲苯溶液中。再將反應混合物於室溫下攪拌20小時。而後將飽和碳酸氫鈉溶液加至所得混合物中，10分鐘後，將乙酸乙酯裝入反應混合物中。將有機相以飽和碳酸氫鈉溶液清洗4次，乾燥，再將溶劑蒸發。將所得蒸發餘留物進行層析(矽膠，甲苯/乙酸乙酯=95：5-8：1)後，即得1.28克微黃色油狀形式之硫代苯甲酸S-[(1R,2R,5R)-5-(2-第三丁氧羰胺基-乙基)-2-羥基-環戊基]酯及其(1S,2S,5S)非對映異構體(晚洗提出之化合物)以及875毫克無色油狀形式之硫代苯甲酸S-[(1R,2R,3S)-3-(2-第三丁氧羰胺基-乙基)-2-羥基-環戊基]酯及其(1S,2S,3R)非對映異構體(早洗提出之化合物)。
晚洗提出之產物：1H-NMR(200 MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特徵信號)：1.30-1.95(m,7H),1.38(s,9H),2.93(m,2H),3.45(m,1H),3.99(m,1H),5.11(d,1H,J=6Hz),6.97(t,1H,J=6Hz),7.50-7.98(m,5H). MS-ESI-(m/z)：410(M+HCOO-),MS-ESI+(m/z)：366(M+H). TLC：甲苯/EtOAc=4:1,Rf=0.5。
早洗提出之產物：1H-NMR(200 MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特徵信號)：1.20-1.95(m,6H),1.37(s,9H),2.20-2.40(m,1H),2.98(m,2H),3.75(m,1H),3.90(bs,1H),5.10(m,1H),6.77(m,1H),7.45-7.95(m,5H).MS-ESI-(m/z)：410(M+HCOO-),MS-ESI+(m/z)：366(M+H).TLC：甲苯/EtOAc=4:1,Rf=0.55。
F.　14-O-{[(1R,2R,3S)-3-(2-第三丁氧羰胺基-乙基)-2-羥基-環戊基硫基]-乙醯基}-馬替琳及(1S,2S,3R)非對映異構體
將210微升單水合肼加至780毫克實例7步驟E所得之S-[(1R,2R,5R)-5-(2-第三丁氧羰胺基-乙基)-2-羥基-環戊基]酯和(1S,2S,5S)非對映異構物之10毫升乙腈溶液中，再將所得溶液於室溫下攪拌30分鐘。而後將25毫升1M氫氯酸加至所得混合物中，再將所得混合物攪拌5分鐘，以二氯甲烷稀釋，而後將所得之層分離。將所得有機層以水及鹽水清洗，乾燥並將溶劑蒸發。令所得蒸發餘留物溶於10毫升乙腈中。將279微升DBN及1.13克截短側耳素甲苯磺酸鹽加入，再將所得溶液於室溫下攪拌1小時。將二氯甲烷加至所得混合物中，將所得之混合物以鹽水清洗，乾燥及將溶劑蒸發。再將所得蒸發餘留物進行層析(矽膠，二氯甲烷/甲醇=99：1)。即得546毫克白色泡沫形式之實例7步驟F產物。
1H-NMR(200 MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特徵信號)：0.63(d,3H,J=6Hz),0.82(d,3H,J=6Hz),1.06(s,3H),1.37(s,12H),2.42(bs,1H),2.92(m,2H),3.02(m,1H),3.23(m,2H),3.43(m,1H),3.79(m,1H),4.55(d,1H,J=6Hz),4.76(m,1H),5.08(m,2H),5.55(d,1H,J=8Hz),6.14(dd,1H,J=11及18Hz),6.77(t,1H,J=6Hz). MS-ESI+(m/z)：622(M+H). TLC：DCM/MeOH=95:5,Rf=0.5。
G. 14-O-{[(1R,2R,3S)-2-羥基-3-[2-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-乙基]-環戊基硫基]-乙醯基}-馬替琳及其(1S,2S,3R)非對映異構體
令530毫克(0.85毫莫耳)實例7步驟F產物溶於5毫升二氯甲烷中，再將260微升三氟乙酸加至所得混合物中。將所得混合物保持於室溫下2天，再將二氯甲烷裝入所得混合物中。將所得混合物以飽和碳酸氫鈉溶液萃取。將所得有機層乾燥，將溶劑蒸發，再將所得蒸發餘留物進行層析(矽膠，二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨=9：1：0.1-4：1：0.1)。即得75毫克白色泡沫形式之實例7步驟G產物，且連同384毫克含有原材料之混合溶離份。
1H-NMR(200 MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特徵信號)：0.66(d,3H,J=6Hz),0.84(d,3H,J=6Hz),1.08(s,3H),1.39(s,3H),2.44(bs,1H),3.06(m,1H),3.20(m,2H),3.30(m,2H),3.45(m,1H),3.83(m,1H),4.57(d,1H,J=6Hz),4.90(m,1H),5.09(m,2H),5.57(d,1H,J=8Hz),6.16(dd,1H,J=11及18Hz),9.43(t,1H,J=4Hz). MS-ESI-(m/z)：662(M+HCOO-),MS-ESI+(m/z)：635(M+NH4). TLC：DCM/MeOH=95:5,Rf=0.45。
實例8
14-O-{[(1R,2R,3S)-3-(2-胺基-乙基)-2-羥基　環戊基硫基]-乙醯基}-馬替琳氫氯酸鹽及其(1S,2S,3R)非對映異構體
A. 14-O-{[(1R,2R,3S)-3-(2-胺基-乙基)-2-羥基　環戊基硫基]-乙醯基}-馬替琳氫氯酸鹽及其(1S,2S,3R)非對映異構體
將1毫升28%氫氧化銨於室溫下加至320毫克實例7步驟F產物之3毫升甲醇溶液中，24小時後，將另1毫升28%氫氧化銨加入，再將所得混合物攪拌另24小時。而後將溶劑由所得混合物中蒸發，令所得蒸發餘留物溶於二氯甲烷中，將所得混合物以飽和水性碳酸氫鈉溶液萃取。將所得有機相乾燥，將溶劑蒸發，再將所得蒸發餘留物進行層析(矽膠，二氯甲烷/甲醇=9：1-二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨=7：1：0.1)。即得88毫克白色泡沫形式之實例8步驟A游離鹼產物。
1H-NMR(200 MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特徵信號)：0.66(d,3H,J=6Hz),0.84(d,3H,J=6Hz),1.08(s,3H),1.39(s,3H),2.44(bs,1H),3.07(m,1H),3.28(m,2H),3.45(m,1H),3.81(m,1H),4.58(d,1H,J=6Hz),5.08(m,2H),5.57(d,1H,J=8Hz),6.16(dd,1H,J=11及18Hz). MS-ESI-(m/z)：566(M+HCOO-),MS-ESI+(m/z)：522(M+H). TLC：DCM/MeOH=9:1+1% NH4OH,Rf=0.30。
B. 14-O-{[(1R,2R,3S)-3-(2-胺基-乙基)-2-羥基環戊基硫基]-乙醯基}-馬替琳氫氯酸鹽及其(1S,2S,3R)非對映異構體
令75毫克得自實例8步驟A之游離鹼溶於二氯甲烷中，再將氫氯酸之乙醚液加至所得混合物中。而後將溶劑由所得混合物中蒸發，即得定量產率之氫氯酸鹽形式之實例8標題化合物。
MS-ESI-(m/z)：556(M+Cl-),MS-ESI+(m/z)：522(M+H). TLC：DCM/MeOH=9:1+1% NH4OH,Rf=0.30.
實例9
14-O-{[(1R,2R,5R)-2-羥基-5-[2-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-乙基]-環戊基硫基]-乙醯基}-馬替琳及其(1S,2S,5S)非對映異構體 及14-O-{[(1R,2R,5R)-5-(2-胺基-乙基)-2-羥基-環戊基硫基]-乙醯基}-馬替琳及其(1S,2S,5S)非對映異構體
A. 14-O-{[(1R,2R,5R)-5-(2-第三丁氧羰胺基-乙基)-2-羥基-環戊基硫基]-乙醯基}-馬替琳及其(1S,2S,5S)非對映異構體
將316微升單水合肼加至1.17克實例7步驟E所得之硫代苯甲酸S-[(1R,2R,5R)-5-(2-第三丁氧羰胺基-乙基)-2-羥基-環戊基]酯及其(1S,2S,5S)非對映異構體之20毫升乙腈溶液中，再將所得溶液於室溫下攪拌30分鐘。而後將25毫升1M氫氯酸加至所得混合物中，再將所得混合物攪拌，以二氯甲烷稀釋，而後將所得之層分離。將所得有機層以水及鹽水清洗，乾燥並將溶劑蒸發。令所得蒸發餘留物溶於20毫升乙腈中。將420微升DBN及1.53克截短側耳素甲苯磺酸鹽加至所得混合物中，再將所得溶液於室溫下攪拌2小時。將二氯甲烷裝入所得混合物中，將所得之混合物以鹽水清洗，乾燥及將溶劑蒸發。再將所得蒸發餘留物進行層析(矽膠，二氯甲烷/甲醇=98：2-95：5)。即得1.21克白色泡沫形式之實例9步驟A產物。
1H-NMR(200 MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特徵信號)：0.65(d,3H,J=6Hz),0.84(d,3H,J=6Hz),1.08(s,3H),1.38(s,12H),2.43(bs,1H),2.56(m,1H),2.90(m,2H),3.34(m,2H),3.46(m,1H),3.92(m,1H),4.56(d,1H,J=6Hz),4.92(t,1H,J=4Hz),5.09(m,2H),5.57(d,1H,J=8Hz),6.16(dd,1H,J=11及18Hz),6.81(m,1H). MS-ESI+(m/z)：622(M+H). TLC：DCM/MeOH=95:5,Rf=0.45。
B. 14-O-{[(1R,2R,5R)-2-羥基-5-[2-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-乙基]-環戊基硫基]-乙醯基}-馬替琳及其(1S,2S,5S)非對映異構體及14-O-{[(1R,2R,5R)-5-(2-胺基-乙基)-2-羥基-環戊基硫基]-乙醯基}-馬替琳及其(1S,2S,5S)非對映異構體
將285微升三氟乙酸加至1.16克(1.86毫莫耳)以上所得實例9步驟A產物之10毫升二氯甲烷溶液中，再將所得混合物於室溫下攪拌24小時。而後將300微升三氟乙酸加至所得混合物中，再將反應混合物於室溫下攪拌另24小時。繼而將二氯甲烷及飽和碳酸氫鈉溶液加至所得混合物中，再將所得之相分離。將所得之有機相乾燥，再將溶劑蒸發。而後將所得之蒸發餘留物進行層析(矽膠，二氯甲烷/甲醇=98：2-二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨=9：1：0.1-二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨=4：1：0.1)。即得50毫克白色泡沫形式之14-O-{[(1R,2R,5R)-2-羥基-5-[2-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-乙基]-環戊基硫基]-乙醯基}-馬替琳及其(1S,2S,5S)非對映異構體以及142毫克白色泡沫形式之14-O-{[(1R,2R,5R)-5-(2-胺基-乙基)-2-羥基-環戊基硫基]-乙醯基}-馬替琳及其(1S,2S,5S)非對映異構體。
乙醯胺：1H-NMR(200 MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特徵信號)：0.65(d,3H,J=6Hz),0.83(d,3H,J=6Hz),1.07(s,3H),1.39(s,3H),2.43(bs,1H),2.58(m,1H),3.20(m,2H),3.48(m,3H),3.94(m,1H),4.55(m,1H),4.94(t,1H,J=4Hz),5.09(m,2H),5.57(d,1H,J=8Hz),6.16(dd,1H,J=11及18Hz),9.45(m,1H). MS-ESI-(m/z)：662(M+HCOO-),MS-ESI+(m/z)：635(M+NH4). TLC：DCM/MeOH=95:5,Rf=0.4。
游離鹼：1H-NMR(200 MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特徵信號)：0.66(d,3H,J=6Hz),0.84(d,3H,J=6Hz),1.08(s,3H),1.40(s,3H),2.44(bs,1H),2.65(m,3H),AB-系統(υA=3.44,υB=3.29,J=28Hz),3.48(m,1H),3.95(m,1H),4.59(bs,2H,J=6Hz),5.08(m,2H),5.57(d,1H,J=8Hz),6.17(dd,1H,J=11及18Hz). MS-ESI-(m/z)：566(M+HCOO-),MS-ESI+(m/z)：522(M+H). TLC：DCM/MeOH=95：5+1% NH4OH,Rf=0.35。
實例10
14-O-{[(1R,2R,5R)-5-(2-胺基-乙基)-2-羥基-環戊基硫基]-乙醯基}-馬替琳氫氯酸鹽及其(1S,2S,5S)非對映異構體
令100毫克得自實例9步驟B之游離鹼溶於二氯甲烷中，再將2M氫氯酸之乙醚液加至所得混合物中。而後將溶劑由所得混合物中蒸發，即得定量產率之氫氯酸鹽形式之實例10標題化合物。
MS-ESI-(m/z)：556(M+Cl-)，MS-ESI+(m/z)：522(M+H). TLC：DCM/MeOH=95:5+1% NH4OH,Rf=0.35。
實例11
14-O-{[(1R,2R,5R)-5-[2-(2,2-二甲基-丙胺基)-乙基]-2-羥基-環戊基硫基]-乙醯基}-馬替琳氫氯酸鹽及其(1S,2S,5S)非對映異構體
A.　14-O-{[(1R,2R,5R)-5-[2-(2,2-二甲基-丙胺基)-乙基]-2-羥基-環戊基硫基]-乙醯基}-馬替琳及其(1S,2S,5S)非對映異構體
令104毫克實例9步驟B所得14-O-{[(1R,2R,5R)-5-(2-胺基-乙基)-2-羥基-環戊基硫基]-乙醯基}-馬替琳及其(1S,2S,5S)非對映異構體溶於2毫升二氯甲烷中。再將22微升三甲基乙醛於室溫下加至所得混合物中，而後將所得反應混合物攪拌2小時。將55毫克三乙醯氧基硼氫化鈉加至所得混合物中，再持續攪拌18小時。而後將二氯甲烷加至所得混合物中，再將所得混合物以水性飽和碳酸氫鈉溶液清洗，乾燥並將溶劑蒸發。將所得蒸發餘留物進行層析(矽膠，二氯甲烷/甲醇=98：2-95：5-9：1)。即得58毫克白色泡沫形式之實例11步驟A產物。
1H-NMR(200 MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特徵信號)：0.66(d,3H,J=6Hz),0.84(d,3H,J=6Hz),0.91(s,9H),1.09(s,3H),1.40(s,3H),2.44(bs,1H),3.30-3.50(m,4H),3.94(m,1H),4.58(d,1H,J=6Hz),4.97(m,1H),5.10(m,2H),5.58(d,1H,J=8Hz),6.17(dd,1H,J=11及18Hz). MS-ESI+(m/z)：592(M+H). TLC：DCM/MeOH=9:1+1% NH4OH,Rf=0.45。
B. 14-O-{[(1R,2R,5R)-5-[2-(2,2-二甲基-丙胺基)-乙基]-2-羥基-環戊基硫基]-乙醯基}-馬替琳氫氯酸鹽及其(1S,2S,5S)非對映異構體
令47毫克得自實例11步驟A之游離鹼溶於二氯甲烷中，再將2M氫氯酸之乙醚液加至所得混合物中。而後將所得混合物攪拌，再將溶劑蒸發，即得48毫克白色固狀形式之氫氯酸鹽實例11標題化合物。
MS-ESI+(m/z)：592(M+H). TLC：DCM/MeOH=9：1+1% NH4OH,Rf=0.45。
實例12
14-O-{[(1R,2R,5R)-5-胺基-2-羥基-環庚基硫基]-乙醯基}-馬替琳氫氯酸鹽及其(1S,2S,5S)、(1R,2R,5S)、(1S,2S,5R)非對映異構體
A.　環庚-4-烯基-胺基甲酸第三丁酯
將3.5克氫化鋰鋁之180毫升四氫呋喃溶液加熱至迴流，再將90.6毫莫耳環庚-4-烯酮(Louie,J. et al,J. Am. Chem. Soc. 2001,123,11312-11313)之20毫升四氫呋喃液於45分鐘期間加至所得混合物中。於迴流下另4小時後，令所得混合物冷卻至室溫，於室溫下攪拌過夜，再裝入稀氫氯酸及100毫升乙酸乙酯。將所得之相分離，再將水性層以乙酸乙酯萃取。將鍵結之有機層以飽和水性碳酸氫鈉清洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾，濃縮，再將所得濃縮餘留物進行層析(矽膠，環己烷/乙酸乙酯=2.5/1)。即得370毫克棕色油狀形式之環庚-4-烯醇。
MS-ESI+(m/z)：130(M+NH4). TLC：CyH/EtOAc=2:1,Rf=0.4。
將0.88毫升N-甲基嗎啉及1062毫克甲磺酸酐分次裝入360毫克環庚-4-烯醇之10毫升四氫呋喃溶液中。反應完成後，令所得混合物分佈於乙酸乙酯與飽和水性碳酸氫鈉間，再將所得水性層以乙酸乙酯萃取。而後將所得有機層以1N氫氯酸、水及鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥及予過濾。再將所得濾液濃縮至乾，即得定量產率之黃色油狀形式之對應甲磺酸鹽。
MS-ESI+(m/z)：208(M+NH4),398(2M+NH4).TLC：CyH/EtOAc=2:1,Rf=0.5。
將3.2毫莫耳以上所得甲磺酸鹽與840毫克疊氮化鈉之10毫升N,N-二甲基甲醯胺液一起加熱至60℃過夜。再將水裝入所得反應混合物中，並以乙醚萃取兩次。將含有粗製疊氮化物之所得鍵結之有機層濃縮並用於下一步驟中。
MS-ESI-(m/z)：136(M-H). TLC：CyH/EtOAc=3:1,Rf=0.9。
將1克三苯膦加至以上所得粗製疊氮化物之10毫升四氫呋喃及0.5毫升水液中。再將所得反應混合物於80℃下攪拌4小時，冷卻至室溫並將0.8毫升Boc酐之3毫升四氫呋喃液裝入。反應完成後，將1M氫氯酸加入，再將所得混合物以乙酸乙酯萃取兩次。將所得之鍵結之有機層以水及鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，再予過濾。將溶劑由所得濾液中蒸發至乾。即得黃色油狀形式之實例12步驟A產物。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特徵信號)：1.35(s,9H),3.48(m,1H),5.70(m,2H),6.88(d,1H,J=8Hz). TLC：CyH,Rf=0.5。
B.　14-O-{[(1R,2R,5R)-5-第三丁氧羰胺基-2-羥基-環庚基硫基]-乙醯基}-馬替琳氫氯酸鹽及其(1S,2S,5S)、(1R,2R,5S)、(1S,2S,5R)非對映異構體
將980毫克間氯過氧苯甲酸(70%)及350毫克碳酸氫鈉於0℃下加至3.2毫莫耳實例12步驟A產物之20毫升二氯甲烷溶液中。再將所得懸浮液於室溫下攪拌過夜，而後將20%硫代硫酸鈉裝入並以乙酸乙酯萃取。將所得鍵結之有機層以飽和水性碳酸氫鈉、水及鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥並予過濾。將所得濾液濃縮，再乾燥，即得定量產率之黃色固狀形式之粗製環氧化物。
TLC：CyH/EtOAc=1:1,Rf=0.7。
令540毫克以上所得環氧化物溶於10毫升甲苯中，裝入0.6毫升硫代苯甲酸及60毫克氯化四丁基銨水合物，再將所得混合物於50℃下攪拌過夜。反應完成後，令所得混合物分佈於乙酸乙酯與飽和水性碳酸氫鈉之間，將所得水性層以乙酸乙酯萃取。將所得鍵結之有機層以水及鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，再予過濾。將所得濾液濃縮至乾。即得棕色油狀形式之硫代苯甲酸S-((1R,2R,5R)-5-第三丁氧羰胺基-2-羥基-環庚基)酯及其(1R,2R,5S)、(1S,2S,5S)、(1S,2S,5R)非對映異構體之非對映異構體混合物。
TLC：CyH/EtOAc=1:1,Rf=0.7。
將60毫克DTT及0.2毫升單水合肼加至以上所得硫代苯甲酸酯混合物之10毫升二氯甲烷溶液中，再將所得混合物於室溫下攪拌6小時。反應完成後，將1M磷酸加入，再將所得混合物以乙酸乙酯萃取。將所得鍵結之有機層以1%水性氯化鈉溶液清洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾，濃縮，且立即用於下一反應中。
將1.2克截短側耳素甲苯磺酸鹽之6毫升MTBE液、75毫克氯化苄基三丁基銨及2.5毫升1M氫氧化鈉加至以上所得粗製硫醇中，再將所得雙相混合物於室溫下攪拌整個周末。將所得混合物以乙酸乙酯及水萃取，將所得有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮。而後將所得濃縮物進行層析(矽膠，環己烷/乙酸乙酯=5/1)。即得610毫克無色泡沫形式之實例12步驟B產物之混合物。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特徵信號)：0.62(d,3H,J=6Hz),0.82(d,3H,J=7Hz),1.06(s,3H),1.36(s,12H),2.40(bs,1H),3.56(m,1H),4.56(d,1H,J=6Hz),4.84(d,1H,J=6Hz),5.05(m,2H),5.56(d,1H,J=8Hz),6.14(dd,1H,J=11Hz及17Hz),7.6(m,1H). MS-ESI-(m/z)：667(M+HCOO-)。
C.　14-O-{[(1R,2R,5R)-5-胺基-2-羥基-環庚基硫基]-乙醯基}-馬替琳氫氯酸鹽及其(1S,2S,5S)、(1R,2R,5S)、(1S,2S,5R)非對映異構體
將600毫克實例12步驟B產物之10毫升二氯甲烷溶液於室溫下以1毫升三氟乙酸處理7小時。將1M氫氧化鈉加至所得混合物中，再將所得混合物以乙酸乙酯萃取兩次。將所得鍵結之有機層以飽和水性碳酸氫鈉溶液、水及鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾，再將所得濾液於減壓下濃縮。而後將所得濃縮物進行層析(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/氫氧化銨=75/15/1)。即得44毫克無色泡沫形式之實例12步驟C產物之混合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特徵信號)：0.62(d,3H,J=6Hz). 0.81(d,3H,J=7Hz),1.05(s,3H),1.36(s,3H),2.40(bs,1H),2.82(m,1H),2.99(m,1H),3.64(m,1H),4.50(m,1H),5.05(m,2H),5.54(d,1H,J=8Hz),6.13(m,1H). MS-ESI+(m/z)：522(M+H),MS-ESI-(m/z)：520(M-H). TLC：EtOAc/MeOH=9:1+1% NH4OH,Rf=0.3。
D.　14-O-{[(1R,2R,5R)-5-胺基-2-羥基-環庚基硫基]-乙醯基}-馬替琳氫氯酸鹽氫氯酸鹽及其(1S,2S,5S)、(1R,2R,5S)、(1S,2S,5R)非對映異構體
將0.12毫升1M氫氯酸加至40毫克實例12步驟C產物之1毫升二溶液中。再將所得混合物於室溫下攪拌10分鐘，而後將所得溶液低壓凍乾。即得定量產率之無色泡沫狀形式之實例12步驟D產物。
MS-ESI+(m/z)：522(M+). TLC：EtOAc/MeOH=9:1+1% NH4OH,Rf=0.3。
實例13
14-O-{[(1R,2S,3S,5R,6S)-6-胺基-2-羥基-二環[3.2.0]庚-3-基硫基]-乙醯基}-馬替琳氫氯酸鹽及其(1S,2R,3R,5S,6R)非對映異構體
A.　(1S,5R,6S)-二環[3.2.0]庚-2-烯-6-基-(2,4-二甲氧基-苄基)-胺及其(1R,5S,6R)非對映異構體
將185毫莫耳2,4-二甲氧基苄胺、8毫升乙酸及27克三乙醯氧基硼氫化鈉於室溫下加至10克順式二環[3.2.0]庚-2-烯-6-酮之100毫升無水二氯甲烷溶液中，再將所得反應混合物攪拌過夜。而後將乙酸乙酯加至所得混合物中，再將所得混合物以1N氫氧化鈉清洗，將所得水性相以乙酸乙酯萃取。將所得鍵結之有機層以水及鹽水清洗，乾燥，再將溶劑蒸發。而後將所得之蒸發餘留物進行層析(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=5/1)。即得21.64克黃色油狀形式之實例13步驟A產物。
1H-NMR(200 MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特徵信號)：1.70(m,1H),2.10-2.70(m,4H),2.95(m,2H),3.40(m,2H),3.73,3.76(2s,6H),5.77(m,2H),6.40-7.20(m,3H). MS-ESI+(m/z)：260(M+H). TLC：EtOAc/MeOH=1:1,Rf=0.5。
B.　(1S,5R,6S)-二環[3.2.0]庚-2-烯-6-基-(2,4-二甲氧基-苄基)-胺基甲酸第三丁酯及其(1R,5S,6R)非對映異構體
將22毫升Boc-酐及25.3毫升三乙胺加至23.54克實例13步驟A產物之150毫升二氯甲烷溶液中，再將所得反應混合物於室溫下攪拌過夜。而後將溶劑由所得混合物中蒸發，再將乙酸乙酯裝入所得蒸發餘留物中。將所得混合物以1M氫氯酸清洗，將所得有機層於硫酸鈉上乾燥，再將溶劑蒸發至乾。即得30.46克黃色固狀形式之實例13步驟B產物。
1H-NMR(200 MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特徵信號)：1.36(s,9H),1.58(m,1H),2.20-2.45(m,3H),2.90(m,1H),3.07(m,1H),3.72,3.75(2s,6H),4.10(d,1H J=17Hz),4.42(m,1H),4.53(d,1H,J=17Hz),5.73(m,1H),5.83(m,1H),6.40-6.84(m,3H). MS-ESI+(m/z)：360(M+H). TLC：CyH/EtOAc=3:1,Rf=0.65。
C.　(R)-(2,4-二甲氧基-苄基)-(1R,3S,6R,7S)-3-氧雜-三環[4.2.0*2,4*]辛-7-基-胺基甲酸第三丁酯及其(1S,3R,6S,7R)非對映異構體
將10.4克間氯過氧苯甲酸(70%)於0℃下加至15.2克實例13步驟B產物之100毫升二氯甲烷溶液中。再將5.3克碳酸氫鈉加至所得混合物中，繼而將所得混合物於室溫下攪拌2天。將20%硫代硫酸鈉裝入所得混合物中，攪拌並以乙酸乙酯萃取。將所得鍵結之有機層以飽和碳酸氫鈉溶液、水及鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，再將溶劑蒸發。而後將所得蒸發餘留物於HV下乾燥。即得16.9克棕色油狀形式之實例13步驟C產物。
MS-ESI+(m/z)：376(M+H). TLC：CyH/EtOAc=2:1,Rf=0.5。
D.　硫代苯甲酸S-{[(1R,2S,3S,5R,6S)-6-[第三丁氧羰基-(2,4-二甲氧基-苄基)-胺基]-2-羥基-二環[3.2.0]庚-3-基]酯及其(1S,2R,3R,5S,6R)非對映異構體
將10.5毫升硫代苯甲酸逐滴加至含1克氯化四丁基銨水合物之16.9克實例13步驟C所得環氧化物之100毫升無水甲苯溶液中。再將所得反應混合物於室溫下攪拌20小時，而後於55℃下攪拌20小時。將飽和碳酸氫鈉溶液加至所得混合物中，20分鐘後，將乙酸乙酯裝入反應混合物中。將所得之相分離，將所得有機相以飽和水性碳酸氫鈉溶液清洗3次，乾燥及將溶劑蒸發。將所得蒸發餘留物進行層析(矽膠，環己烷/乙酸乙酯=4：1)。即得6.49克油狀形式之實例13步驟D產物。
1H-NMR(200 MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特徵信號)：1.37(s,9H),3.72,3.77(2s,6H),3.86(m,2H),4.21(d,1H J=17Hz),4.38(d,1H,J=17Hz),5.17(d,1H,J=5Hz),6.40-6.95(m,3H),7.50-7.95(m,5H). MS-ESI-(m/z)：558(M+HCOO-),MS-ESI+(m/z)：514(M+H). TLC：CyH/EtOAc=2:1,Rf=0.35。
E.　14-O-{[(1R,2S,3S,5R,6S)-6-[第三丁氧羰基-(2,4-二甲氧基-苄基)-胺基]-2-羥基-二環[3.2.0]庚-3-基硫基]-乙醯基}-馬替琳及其(1S,2R,3R,5S,6R)非對映異構體
將649毫克DTT及0.9毫升單水合肼於0℃下加至6.49克以上所得步驟D產物之20毫升二氯甲烷溶液中，再將所得溶液於室溫下攪拌2小時。加入1M磷酸後，將所得混合物以二氯甲烷稀釋，再將層分離。將所得之有機層以1 M磷酸清洗3次，以1%氯化鈉溶液清洗一次，於硫酸鈉上乾燥，再將溶劑蒸發至乾。
MS-ESI+(m/z)：410(M+H). MS-ESI-(m/z)：408(M-H). TLC：CyH/EtOAc=1:1,Rf=0.4。
令所得之蒸發餘留物溶於50毫升無水乙腈中，再將1.7毫升DBN及6.06克截短側耳素甲苯磺酸鹽加入。將所得混合物於室溫下攪拌2天，將乙酸乙酯裝入，將所得之相分離，再將有機相以鹽水清洗，乾燥及將溶劑蒸發。再將所得蒸發餘留物進行層析(矽膠，環己烷/乙酸乙酯=2/1)。即得4.98克白色泡沫形式之實例13步驟E產物。
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特徵信號)：0.65(d,3H,J=8Hz),0.83(d,3H,J=7Hz),1.06(s,3H),1.37(s,12H),2.41(bs,1H),2.93(m,1H),3.05(m,1H),3.44(t,1H,J=4Hz),3.70(t,2H,J=5Hz),3.80(m,1H),4.15(d,1H,J=12Hz),4.37(d,1H,J=12Hz),4.51(d,1H,J=7Hz),5.07(m,2H),5.56(d,1H,J=8Hz),6.15(m,1H),6.45-6.90(m,3H). MS-ESI+(m/z)：770(M+H). TLC：CyH/EtOAc=1:2,Rf=0.55。
F.　14-O-{[(1R,2S,3S,5R,6S)-6-胺基-2-羥基-二環[3.2.0]庚-3-基硫基]-乙醯基}-馬替琳及其(1S,2R,3R,5S,6R)非對映異構體
將2.5毫升三氟乙酸、0.3毫升茴香硫醚及0.13毫升甲磺酸於0℃下加至4.98克以上所得實例13步驟E產物之20毫升二氯甲烷溶液中，再將所得溶液於室溫下攪拌6小時。而後將所得反應混合物於攪拌狀況下逐滴加至冷DIPE中，再將所得沉澱物過濾並予乾燥。將固狀物置於乙酸乙酯中，以5M氫氧化鈉將pH調整至12，而後將所得水性層以乙酸乙酯萃取。將所得鍵結之有機層於硫酸鈉上乾燥，再將溶劑蒸發至乾。即得1.98克無色泡沫形式之游離鹼實例13步驟F產物。
1H-NMR(200 MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特徵信號)：0.64(d,3H,J=6Hz),0.83(d,3H,J=7Hz),1.06(s,3H),1.36(s,3H),2.41(bs,1H),2.77(m,1H),3.04(m,1H),3.28(m,1H),3.41(m,3H),3.70(m,1H),4.54(bs,1H),5.06(m,2H),5.56(d,1H,J=8Hz),6.14(dd,1H,J=11及18Hz). MS-ESI+(m/z)：520(M+H). TLC：EtOAc/MeOH=10:1+1% NH4OH,Rf=0.4。
G.　14-O-{[(1R,2S,3S,5R,6S)-6-胺基-2-羥基-二環[3.2.0]庚-3-基硫基]-乙醯基}-馬替琳氫氯酸鹽及其(1S,2R,3R,5S,6R)非對映異構體
將0.9毫升1M氫氯酸加至300毫克游離鹼實例13步驟F產物之1毫升二溶液中。再將所得混合物於室溫下攪拌15分鐘，而後將所得溶液低壓凍乾。即得301毫克之無色泡沫狀形式之實例13標題化合物。
1H-NMR(200 MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特徵信號)：0.64(d,3H,J=6Hz),0.83(d,3H,J=7Hz),1.06(s,3H),1.37(s,3H),2.41(bs,1H),2.92(bm,2H),3.47(m,3H),3.74(m,1H),4.56(bd,1H),5.10(m,3H),5.56(d,1H,J=8Hz),6.14(dd,1H,J=11及18Hz). MS-ESI-(m/z)：554(M+Cl-),564(M+HCOO-),MS-ESI+(m/z)：520(M+H)。
實例14
14-O-{[(1R,2S,3S,5R,6S)-6-甲醯胺基-2-羥基-二環[3.2.0]庚-3-基硫基]-乙醯基}-馬替琳及其(1S,2R,3R,5S,6R)非對映異構體
將71毫克DMAP及300毫克實例13步驟F所得游離鹼加至0.1毫升乙酸甲酸酐之二氯甲烷溶液中。再將所得混合物於室溫下攪拌2天，而後將乙酸乙酯裝入所得溶液中，再將所得混合物以鹽水清洗，乾燥及將溶劑蒸發。將所得蒸發餘留物進行層析(矽膠，環己烷/乙酸乙酯=1：10-乙酸乙酯)。即得100毫克無色固狀之實例14標題化合物。
1H-NMR(200 MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特徵信號)：0.63(d,3H,J=6Hz),0.83(d,3H,J=7Hz),1.05(s,3H),1.37(s,3H),2.41(bs,1H),2.80-3.10(m,2H),3.41(m,3H),3.73(m,1H),4.20(m,1H),4.54(d,1H,J=6Hz),5.07(m,3H),5.56(d,1H,J=8Hz),6.14(dd,1H,J=11及18Hz),7.89(s,1H),8.04(d,1H,J=7Hz). MS-ESI-(m/z)：592(M+HCOO-),MS-ESI+(m/z)：548(M+H). TLC：甲苯/EtOAc=1:10,Rf=0.2。
實例15
14-O-{[(1R,2S,3S,5R,6S)-6-(2-胺基-乙醯胺基)-2-羥基-二環[3.2.0]庚-3-基硫基]-乙醯基}-馬替琳及其(1S,2R,3R,5S,6R)非對映異構體
A.　14-O-{[(1R,2S,3S,5R,6S)-6-(2-第三丁氧羰胺基-乙醯胺基)-2-羥基-二環[3.2.0]庚-3-基硫基]-乙醯基}-馬替琳及其(1S,2R,3R,5S,6R)非對映異構體
將78毫克HOBT、71毫克DMAP、111毫克EDC加至102毫克Boc-甘胺酸之無水二氯甲烷溶液中，再將所得混合物於室溫下攪拌30分鐘。而後將300毫克實例13步驟F所得之游離鹼加至所得混合物中。再將所得混合物於室溫下攪拌2天，將乙酸乙酯裝入所得溶液中，將所得之相分離，將所得之有機相以鹽水清洗，乾燥及將溶劑蒸發。再將所得蒸發餘留物進行層析(矽膠，甲苯/乙酸乙酯=1：20-乙酸乙酯)。即得196毫克無色泡沫形式之實例15步驟A產物。
1H-NMR(200 MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特徵信號)：0.63(d,3H,J=5Hz),0.83(d,3H,J=7Hz),1.06(s,3H),1.37(s,12H),2.41(bs,1H),2.99(m,1H),3.04(m,1H),3.45(m,5H),3.74(m,1H),4.18(m,1H),4.54(d,1H,J=6Hz),5.07(m,3H),5.56(d,1H,J=8Hz),6.14(dd,1H,J=10及17Hz),6.92(m,1H),7.76(d,1H,J=8Hz). MS-ESI-(m/z)：721(M+HCOO-),MS-ESI+(m/z)：677(M+H). TLC：甲苯/EtOAc=1:10,Rf=0.25。
B.　14-O-{[(1R,2S,3S,5R,6S)-6-(2-胺基-乙醯胺基)-2-羥基-二環[3.2.0]庚-3-基硫基]-乙醯基}-馬替琳及其(1S,2R,3R,5S,6R)非對映異構體
將0.3毫升三氟乙酸加至196毫克以上所得實例15步驟A產物之3毫升二氯甲烷溶液中，再將所得混合物於室溫下攪拌6小時。而後將乙酸乙酯及1M氫氧化鈉加至所得混合物中，將所得之相分離，再將所得之水性相以乙酸乙酯萃取。將所得鍵結之有機層以水及鹽水清洗，乾燥及將溶劑蒸發。再將所得蒸發餘留物進行層析(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/氫氧化銨=90：3：1)。即得68毫克無色泡沫形式之實例15步驟B產物。
1H-NMR(200 MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特徵信號)：0.64(d,3H,J=6Hz),0.83(d,3H,J=7Hz),1.06(s,3H),1.37(s,3H),2.41(bs,1H),2.92(m,1H),3.05(m,3H),3.40(m,3H),3.76(m,1H),4.22(m,1H),4.54(d,1H,J=5Hz),5.06(m,3H),5.56(d,1H,J=8Hz),6.15(dd,1H,J=11及18Hz),7.95(d,1H,J=8Hz). MS-ESI-(m/z)：621(M+HCOO-),MS-ESI+(m/z)：577(M+H). TLC：EtOAc/MeOH=10:1+1% NH4OH,Rf=0.2。
C.　14-O-{[(1R,2S,3S,5R,6S)-6-(2-胺基-乙醯胺基)-2-羥基-二環[3.2.0]庚-3-基硫基]-乙醯基}-馬替琳氫氯酸鹽及其(1S,2R,3R,5S,6R)非對映異構體
將0.36毫升1M氫氯酸加至68毫克游離鹼步驟B產物之二溶液中。再將所得混合物於室溫下攪拌10分鐘，而後將所得溶液低壓凍乾。即得64毫克之無色泡沫狀形式之實例15標題化合物。
1H-NMR(200 MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特徵信號)：0.64(d,3H,J=6Hz),0.83(d,3H,J=7Hz),1.06(s,3H),1.36(s,3H),2.41(bs,1H),2.95(m,2H),3.75(m,1H),4.20(m,4H),5.06(m,2H),5.56(d,1H,J=8Hz),6.14(dd,1H,J=11及18Hz),8.10(m 3H),8.50(m,1H). MS-ESI-(m/z)：611(M+Cl-),621(M+HCOO-),MS-ESI+(m/z)：577(M+H)。
實例16
14-O-{[(1R,2S,3S,5R,6S)-6-環丙胺基-2-羥基-二環[3.2.0]庚-3-基硫基]-乙醯基}-馬替琳氫氯酸鹽及其(1S,2R,3R,5S,6R)非對映異構體
A.　(1S,5R,6S)-二環[3.2.0]庚-2-烯-6-基-環丙基-胺及其(1R,5S,6R)非對映異構體
將3.22毫升環丙胺、2.65毫升乙酸及13.7克三乙醯氧基硼氫化鈉於室溫下加至5克順式二環[3.2.0]庚-2-烯-6-酮之50毫升無水二氯甲烷溶液中，18小時後，將溶劑蒸發。將乙酸乙酯加至所得蒸發餘留物中，再將所得混合物以1N氫氧化鈉清洗，將所得水性相以乙酸乙酯萃取。將所得鍵結之有機層以水及鹽水清洗，乾燥，再將溶劑蒸發。而後將所得之蒸發餘留物進行層析(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=5/1)。即得4.02克無色油狀形式之實例16步驟A產物。
1H-NMR(200 MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特徵信號)：0.05-0.40(m,4H),1.29(m,1H),1.91(m,1H),2.10-2.70(m,3H),2.97(m,2H),3.46(m,1H),5.76(m,2H). MS-ESI+(m/z)：150(M+H). TLC：CyH/EtOAc=4:1,Rf=0.35。
B.　(1S,5R,6S)-二環[3.2.0]庚-2-烯-6-基-環丙基-胺基甲酸第三丁酯及其(1R,5S,6R)非對映異構體
將6.2克Boc-酐及7.5毫升三乙胺加至4.02毫克實例16步驟A產物之100毫升二氯甲烷溶液中，再將所得反應混合物於室溫下攪拌過夜。而後將所得混合物蒸發，再將乙酸乙酯裝入所得蒸發餘留物中，繼而將所得混合物以1M氫氯酸清洗。將所得之相分離，將有機層於硫酸鈉上乾燥，再將溶劑蒸發至乾。即得7.14克無色固狀形式之實例16步驟B產物。
1H-NMR(200 MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特徵信號)：0.30-0.80(m,4H),1.37(s,9H),2.00-2.60(m,5H),2.90(m,1H),3.07(m,1H),4.14(q,1H,J=9Hz),5.80(m,2H). TLC：CyH/EtOAc=4:1,Rf=0.75。
C.　(R)-環丙基-(1R,3S,6R,7S)-3-氧雜-三環[4.2.0*2,4*]辛-7-基-胺基甲酸第三丁酯及其(1S,3R,6S,7R)非對映異構體
將7.05克間氯過氧苯甲酸(70%)於0℃下加至7.14克實例16步驟B產物之100毫升二氯甲烷溶液中。再將3.6克碳酸氫鈉加至所得混合物中，繼而將所得混合物於室溫下攪拌3天。將20%硫代硫酸鈉裝入所得混合物中，攪拌並以乙酸乙酯萃取。將所得鍵結之有機層以飽和水性碳酸氫鈉溶液、水及鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，再將溶劑蒸發。而後將所得蒸發餘留物於HV下乾燥。即得5.73克無色固狀形式之實例16步驟C產物。
MS-ESI+(m/z)：266(M+H). TLC：CyH/EtOAc=2:1,Rf=0.45。
D.　硫代苯甲酸S-{[(1R,2S,3S,5R,6S)-6-(第三丁氧羰基-環丙基-胺基)-2-羥基-二環[3.2.0]庚-3-基]酯及其(1S,2R,3R,5S,6R)非對映異構體
將20.1毫升硫代苯甲酸逐滴加至含478毫克氯化四丁基銨水合物之5.73克實例16步驟C所得環氧化物之50毫升無水甲苯溶液中。再將所得反應混合物於室溫下攪拌3天。將飽和水性碳酸氫鈉溶液加至所得混合物中，15分鐘後，將乙酸乙酯裝入所得混合物中，將所得之相分離，將有機相以飽和碳酸氫鈉溶液清洗3次，乾燥及將溶劑蒸發。將所得蒸發餘留物進行層析(矽膠，環己烷/乙酸乙酯=5：1)。即得5.20克實例16步驟D產物。
1H-NMR(200 MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特徵信號)：0.42(m,2H),0.67(m,2H),1.36(s,9H),1.72(m,1H),2.25-2.50(m,5H),3.10(m,1H),3.80(m,2H),3.97(m,1H),5.71(d,1H,J=5Hz),7.50-7.95(m,5H). MS-ESI-(m/z)：448(M+HCOO-). TLC：CyH/EtOAc=3:1,Rf=0.25.
E.　14-O-{[(1R,2S,3S,5R,6S)-6-[第三丁氧羰基-環丙基-胺基]-2-羥基-二環[3.2.0]庚-3-基硫基]-乙醯基}-馬替琳及其(1S,2R,3R,5S,6R)非對映異構體
將520毫克DTT及0.94毫升單水合肼於0℃下加至5.20克實例16步驟D產物之50毫升二氯甲烷溶液中，再將所得溶液於室溫下攪拌6小時。將1M磷酸加至所得混合物中，將所得混合物以二氯甲烷稀釋，再將層分離。將所得之有機層以1 M磷酸清洗3次，以1%氯化鈉溶液清洗一次，於硫酸鈉上乾燥，再將溶劑蒸發。
MS-ESI+(m/z)：300(M+H). TLC：CyH/EtOAc=3:1,Rf=0.2。
令所得之蒸發餘留物溶於50毫升無水乙腈中，再將1.7毫升DBN及6.20克截短側耳素甲苯磺酸鹽加入。將所得混合物於室溫下攪拌過夜，將乙酸乙酯裝入，及以鹽水清洗。將所得之水性相以乙酸乙酯萃取，將所得鍵結之有機層以鹽水清洗兩次，乾燥及蒸發。再將所得蒸發餘留物進行層析(矽膠，環己烷/乙酸乙酯=1：1)。即得4.60克白色泡沫形式之實例16步驟E產物。
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特徵信號)：0.36(m,1H),0.46(m,1H),0.56-0.72(m,5H),0.83(d,3H,J=7Hz),1.06(s,3H),1.37(s,12H),2.41(bs,1H),2.97(m,1H),3.08(m,1H),3.43(m,1H),3.70-3.80(m,2H),4.50(d,1H,J=6Hz),4.99(bs,1H),5.06(m,2H),5.56(d,1H,J=8Hz),6.14(m,1H). MS-ESI-(m/z)：704(M+HCOO-),MS-ESI+(m/z)：660(M+H). TLC：CyH/EtOAc=1:2,Rf=0.5。
F.　14-O-{[(1R,2S,3S,5R,6S)-6-環丙胺基-2-羥基-二環[3.2.0]庚-3-基硫基]-乙醯基}-馬替琳及其(1S,2R,3R,5S,6R)非對映異構體
將6.9毫升三氟乙酸於0℃下加至4.60克以上所得實例16步驟E產物之30毫升二氯甲烷溶液中。再將所得混合物於室溫下攪拌6小時，而後將乙酸乙酯及飽和水性碳酸氫鈉溶液加入。繼而將所得水性層以乙酸乙酯萃取，將所得鍵結之有機層以水及鹽水清洗兩次，乾燥，及將溶劑蒸發。再將所得蒸發餘留物進行層析(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/氫氧化銨=100：5：1)。即得3.00克無色泡沫形式之實例16步驟F產物。
1H-NMR(200 MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特徵信號)：0.10-0.35(m,4H),0.64(d,3H,J=6Hz),0.83(d,3H,J=7Hz),1.06(s,3H),1.36(s,3H),2.41(bs,1H),2.84(m,1H),3.02(m,1H),3.20(m,1H),3.58(m,1H),4.53(d,1H,J=6Hz),5.04(m,3H),5.56(d,1H,J=8Hz),6.15(m,1H). MS-ESI+(m/z)：560(M+H). TLC：EtOAc/MeOH=10:1+1%NH4OH,Rf=0.6。
G.　14-O-{[(1R,2S,3S,5R,6S)-6-環丙胺基-2-羥基-二環[3.2.0]庚-3-基硫基]-乙醯基}-馬替琳氫氯酸鹽及其(1S,2R,3R,5S,6R)非對映異構體
將8.06毫升1M氫氯酸加至3.01克游離鹼實例16步驟F產物之10毫升二溶液中。再將所得混合物於室溫下攪拌10分鐘，而後將所得溶液低壓凍乾。即得定量產率之無色泡沫狀形式之實例16標題化合物。
1H-NMR(200 MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特徵信號)：0.64(m,5H),0.83(m,5H),1.06(s,3H),1.37(s,3H),2.42(bs,1H),2.94(m,2H),3.73(m,2H),4.57(d,1H,J=5Hz),5.10(m,3H),5.56(d,1H,J=7Hz),6.15(dd,1H,J=11及18Hz). MS-ESI-(m/z)：594(M+Cl-),604(M+HCOO-),MS-ESI+(m/z)：560(M+H)。
實例17
14-O-{[4-乙醯胺基-6a-羥基-八氫戊烯-1-基硫基]-乙醯基}-馬替琳
A.　N-(4-碘基-八氫戊烯-1-基)-乙醯胺
將10毫升順式，順式-1,5-環辛二烯於0℃下加至10.33克碘之200毫升乙腈溶液中，再將所得溶液於室溫下攪拌過夜(Uemura,S. et al,J. Org. Chem. 1983,48,270-273)。而後將溶劑由所得混合物中蒸發，將所得蒸發餘留物置於乙酸乙酯中。將所得混合物以20%硫代硫酸鹽溶液及鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥及將溶劑蒸發。再將所得蒸發餘留物進行層析(矽膠，乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇=5：1)，即得2.4克黃色固狀形式之實例17步驟A產物。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特徵信號)：1.20-2.20(m,8H),1.80(s,3H),3.60-4.50(m,1H),7.85(m,1H). TLC：CyH/EtOAc=1:3,Rf=0.25。
B.　N-(1,2,3,5,6,6a)-六氫-戊烯-1-基)-乙醯胺及N-(1,2,3,3a,6,6a)-六氫-戊烯-1-基)-乙醯胺
將2.14克第三丁醇鉀加至5.6克實例17步驟A產物之50毫升四氫呋喃溶液中，再將所得混合物於室溫下攪拌3天。而後將乙酸乙酯裝入所得混合物中，再以鹽水/水清洗。將所得之相分離，將所得有機相於硫酸鈉上乾燥，再將溶劑蒸發至乾。即得4.3克黃色油狀形式之粗製實例17步驟B產物。
1H NMR(200MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特徵信號)：1.00-2.30(m,6H),1.80(s,3H),2.70(m,1H),2.96(m,1H),3.50(m,1H),5.30(m,2H),7.50,7.90(2d,1H). TLC：CyH/EtOAc=1:3,Rf=0.3。
C.　硫代苯甲酸S-(乙醯胺基-羥基-八氫戊烯基)酯
將2.98克間氯過氧苯甲酸(70%)加至2克實例17步驟B產物之50毫升二氯甲烷溶液中，再將所得混合物於室溫下攪拌過夜。而後將所得混合物以二氯甲烷稀釋，將所得混合物以20%硫代硫酸鈉、飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥及將溶劑蒸發。於蒸發餘留物中可得粗製環氧化物。將所得蒸發餘留物置於無水甲苯中，再將2.85毫升硫代苯甲酸及107毫克氯化四丁基銨水合物加至所得混合物中。而後將所得混合物於室溫下攪拌過夜。反應完成後，將所得混合物與水性飽和碳酸氫鈉溶液一起攪拌30分鐘，將相分離，將所得水性層以乙酸乙酯萃取。將所得鍵結之有機層於硫酸鈉上乾燥並予過濾。將所得濾液濃縮，再將所得濃縮物進行層析(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=20：1)。即得372毫克早洗提出及400毫克晚洗提出之實例17步驟C產物，其為固體。
早洗提出者：1H-NMR(200 MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特徵信號)：1.20-2.00(m,8H),1.80(s,3H),4.27(m,1H),5.29(d,1H,J=4Hz),7.40-8.10(m,6H). TLC：CyH/EtOAc=1:5,Rf=0.3。
晚洗提出者：1H-NMR(200 MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特徵信號)：1.20-2.10(m,8H),1.80(s,3H),3.50-4.00(m,2H),5.06(s,1H),7.40-8.05(m,6H). TLC：TLC：CyH/EtOAc=1:5,Rf=0.2。
D.　14-O-{[4-乙醯胺基-6a-羥基-八氫戊烯-1-基硫基]-乙醯基}-馬替琳
將20毫克DTT及88微升單水合肼加至400毫克實例17步驟C所得晚洗提出之產物之3毫升無水二氯甲烷溶液中，再將所得溶液於室溫下攪拌5小時。而後將另20毫克DTT及88微升單水合肼加至所得混合物中，再將所得混合物攪拌5小時。繼而將1M磷酸加至所得混合物中，再將所得混合物攪拌30分鐘，以二氯甲烷稀釋，再將所得之層分離。將所得之有機層以鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥及將溶劑蒸發。而後將3毫升MTBE、1.5毫升1M氫氧化鈉、15毫克氯化苄基三正丁基銨及450毫克截短側耳素甲苯磺酸鹽加至所得蒸發餘留物中。再將所得混合物於室溫下攪拌過夜，將所得混合物以乙酸乙酯稀釋。將有機相分離，以1M氫氧化鈉、0.1M磷酸、飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥及將溶劑蒸發。再將所得蒸發餘留物進行層析(矽膠，環己烷/乙酸乙酯=3：1-乙酸乙酯/甲醇/氫氧化銨=500:25:1)。即得35毫克白色固狀形式之實例17標題化合物。
1H-NMR(200 MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特徵信號)：0.63(d,3H,J=5Hz),0.83(d,3H,J=6Hz),1.06(s,3H),1.36(s,3H),1.77(s,3H),2.41(bs,1H),4.55(d,1H,J=6Hz),4.85-5.17(m,3H),5.55(d,1H,J=7Hz),6.16(dd,1H,J=12及18Hz),7.65,7.90(bd,1H). MS-ESI+(m/z)：598(M+Na). TLC：EtOAc,Rf=0.45。

Claims (15)

  1. 一種式(II)之化合物 其中m為0、1、2、3或4；o為0、1、2、3或4；p為0、1、2、3或4；R為乙基或乙烯基；R1為氫或(C1-6)烷基；R2為氫或- (C3-6)環烷基或- 未經取代之(C1-6)烷基，或- 經一或多個下列取代基取代之(C1-6)烷基- 羥基，- 甲氧基，- 鹵素，- (C3-6)環烷基，或者R1及R2與彼等所連接之氮原子共同形成含有至少一個氮原子或含有1個氮與一個其它雜原子之5至7員雜環型環，或者 R2為下式之基團，其中R3為氫、直鏈或支鏈(C1-8)烷基或(C3-8)環烷基，或者R3為當羧酸基團裂掉後所餘留之D或L形式的天然胺基酸部分。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其具有式(IV) 其中m、o、p、R1及R2為如申請專利範圍第1項中所定義者。
  3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其具有式(VII) 或式(VIII) 其中m、R1及R2為如申請專利範圍第1項中所定義者。
  4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其擇自14-O-{[(1R,2S,3S,5R,6S)-6-胺基-2-羥基-二環[3.2.0]庚-3-基硫基]-乙醯基}-馬替琳及其(1S,2R,3R,5S,6R)非對映異構體，14-O-{[(1R,2S,3S,5R,6S)-6-甲醯胺基-2-羥基-二環[3.2.0]庚-3-基硫基]-乙醯基}-馬替琳及其(1S,2R,3R,5S,6R)非對映異構體，14-O-{[(1R,2S,3S,5R,6S)-6-(2-胺基-乙醯胺基)-2-羥基-二環[3.2.0]庚-3-基硫基]-乙醯基}-馬替琳及其(1S,2R,3R,5S,6R)非對映異構體，14-O-{[(1R,2S,3S,5R,6S)-6-環丙胺基-2-羥基-二環[3.2.0]庚-3-基硫基]-乙醯基}-馬替琳及其(1S,2R,3R,5S,6R)非對映異構體，及14-O-{[4-乙醯胺基-6a-羥基-八氫戊烯-1-基硫基]-乙醯基}-馬替琳。
  5. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為鹽之形式。
  6. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其作為藥物。
  7. 根據申請專利範圍第6項所用之化合物，其中該化合物為鹽之形式。
  8. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中在R2中，該經取代之(C1-6)烷基經一或二個羥基取代。
  9. 根據申請專利範圍第1項之化合物，在R1及R2與彼等所連接之氮原子共同形成之該雜環型環中之該其它雜原子係擇自N或O。
  10. 一種如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物之用途，其係用於製造供治療由微生物所媒介之疾病之藥劑。
  11. 一種藥學組成物，其包含鍵結至少一種藥學賦形劑之如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物。
  12. 根據申請專利範圍第11項之藥學組成物，其進一步包含另一藥學活性劑。
  13. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其為鹽之形式。
  14. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其作為藥物。
  15. 根據申請專利範圍第14項所用之化合物，其中該化合物為鹽之形式。
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