JP2013537878A - 微生物によって媒介される疾患の治療に用いるプレウロムチリン誘導体 - Google Patents
微生物によって媒介される疾患の治療に用いるプレウロムチリン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2013537878A JP2013537878A JP2013527421A JP2013527421A JP2013537878A JP 2013537878 A JP2013537878 A JP 2013537878A JP 2013527421 A JP2013527421 A JP 2013527421A JP 2013527421 A JP2013527421 A JP 2013527421A JP 2013537878 A JP2013537878 A JP 2013537878A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hydroxy
- acetyl
- amino
- mutilin
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 15
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 title claims description 12
- 244000005700 microbiome Species 0.000 title claims description 6
- ZRZNJUXESFHSIO-VYTKZBNOSA-N pleuromutilin Chemical class C([C@H]([C@]1(C)[C@@H](C[C@@](C)(C=C)[C@@H](O)[C@@H]2C)OC(=O)CO)C)C[C@]32[C@H]1C(=O)CC3 ZRZNJUXESFHSIO-VYTKZBNOSA-N 0.000 title description 8
- 229960002771 retapamulin Drugs 0.000 claims abstract description 93
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 75
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 45
- -1 mutilin compound Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 9
- OBUUFWIMEGVAQS-UHFFFAOYSA-N Pleuromutenol Natural products CC1C(O)C(C)(C=C)CC(O)C2(C)C(C)CCC31C2C(=O)CC3 OBUUFWIMEGVAQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000005189 alkyl hydroxy group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000004898 2,2-dimethylpropylamino group Chemical group CC(CN*)(C)C 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- STZYTFJPGGDRJD-NHUWBDDWSA-N retapamulin Chemical compound C([C@H]([C@@]1(C)[C@@H](C[C@@](C)(C=C)[C@@H](O)[C@@H]2C)OC(=O)CS[C@@H]3C[C@H]4CC[C@H](N4C)C3)C)C[C@]32[C@H]1C(=O)CC3 STZYTFJPGGDRJD-NHUWBDDWSA-N 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229920002554 vinyl polymer Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 149
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 abstract description 8
- 206010000496 acne Diseases 0.000 abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 6
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 231
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 168
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 114
- 206010012812 Diffuse cutaneous mastocytosis Diseases 0.000 description 98
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Natural products ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 95
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 89
- 239000000047 product Substances 0.000 description 87
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 72
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 68
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 60
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 53
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 42
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 42
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 41
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 39
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 27
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 27
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 0 *NC[C@@](CC1O)C[C@]1SC(c1ccccc1)=O Chemical compound *NC[C@@](CC1O)C[C@]1SC(c1ccccc1)=O 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 19
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 19
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 16
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N benzenecarbothioic s-acid Chemical compound SC(=O)C1=CC=CC=C1 UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 12
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZRZNJUXESFHSIO-UHFFFAOYSA-N Pleuromutilin Natural products CC1C(O)C(C)(C=C)CC(OC(=O)CO)C2(C)C(C)CCC31C2C(=O)CC3 ZRZNJUXESFHSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FJJYHTVHBVXEEQ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanal Chemical compound CC(C)(C)C=O FJJYHTVHBVXEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RACNHICKVXXGBI-FVQBIDKESA-N s-[(1r,2r,5r)-2-hydroxy-5-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]ethyl]cyclopentyl] benzenecarbothioate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC[C@H]1CC[C@@H](O)[C@@H]1SC(=O)C1=CC=CC=C1 RACNHICKVXXGBI-FVQBIDKESA-N 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N N,N-Diethylethanamine Substances CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- LNLLHUHPGPKRBM-PHDIDXHHSA-N (1r,5s)-bicyclo[3.2.0]hept-3-en-7-one Chemical compound C1=CC[C@H]2C(=O)C[C@H]21 LNLLHUHPGPKRBM-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 2
- 108010065152 Coagulase Proteins 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 2
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 2
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 2
- 241000588621 Moraxella Species 0.000 description 2
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009635 antibiotic susceptibility testing Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- VJGNLOIQCWLBJR-UHFFFAOYSA-M benzyl(tributyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CC1=CC=CC=C1 VJGNLOIQCWLBJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- MLFPQCBUOCQCHT-UHFFFAOYSA-N cyclohept-4-en-1-ol Chemical compound OC1CCC=CCC1 MLFPQCBUOCQCHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004914 cyclooctane Substances 0.000 description 2
- ADLKZHGHNJBOOC-UHFFFAOYSA-N cyclopent-3-en-1-ylmethanol Chemical compound OCC1CC=CC1 ADLKZHGHNJBOOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N nonanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCC(O)=O BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAHSRNSAVWEAPP-UHFFFAOYSA-N octan-2-ylcarbamic acid Chemical compound CCCCCCC(C)NC(O)=O OAHSRNSAVWEAPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFBXGTKDCGOXQC-NUEKZKHPSA-N s-[(1r,2r,3s)-2-hydroxy-3-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]ethyl]cyclopentyl] benzenecarbothioate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](CCNC(=O)OC(C)(C)C)CC[C@H]1SC(=O)C1=CC=CC=C1 QFBXGTKDCGOXQC-NUEKZKHPSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWDMVLLKFPEDRU-DFBGVHRSSA-N (1r,5s,7s)-n-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]bicyclo[3.2.0]hept-3-en-7-amine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN[C@@H]1[C@@H]2CC=C[C@@H]2C1 NWDMVLLKFPEDRU-DFBGVHRSSA-N 0.000 description 1
- GLEWMRQMAIIMJF-QNSHHTMESA-N (1r,5s,7s)-n-cyclopropylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-7-amine Chemical compound C1CC1N[C@@H]1[C@@H]2CC=C[C@@H]2C1 GLEWMRQMAIIMJF-QNSHHTMESA-N 0.000 description 1
- VYXHVRARDIDEHS-QGTKBVGQSA-N (1z,5z)-cycloocta-1,5-diene Chemical compound C\1C\C=C/CC\C=C/1 VYXHVRARDIDEHS-QGTKBVGQSA-N 0.000 description 1
- QOWBXWFYRXSBAS-UHFFFAOYSA-N (2,4-dimethoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C(OC)=C1 QOWBXWFYRXSBAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUYBSFAHQLKXSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane;3-(ethyliminomethylideneamino)-n,n-dimethylpropan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCCl.CCN=C=NCCCN(C)C AUYBSFAHQLKXSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-UHFFFAOYSA-N 1,4-dithiothreitol Chemical compound SCC(O)C(O)CS VHJLVAABSRFDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXYLHVUZZADDEQ-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopent-3-en-1-ylethanol Chemical compound CC(O)C1CC=CC1 QXYLHVUZZADDEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYUPJHVGLFETDG-UHFFFAOYSA-N 1-phenylbutan-2-ol Chemical compound CCC(O)CC1=CC=CC=C1 LYUPJHVGLFETDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNRZTJAACCRFRV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyclopentenyl)-ethanoic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCC=C1 NNRZTJAACCRFRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNITZIKVBPIDEY-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopent-2-en-1-ylethanol Chemical compound OCCC1CCC=C1 DNITZIKVBPIDEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTAMFUFZDNPVHX-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopent-2-en-1-ylethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC1CCC=C1 UTAMFUFZDNPVHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNJYSMHSTOMIGK-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopent-3-en-1-ylethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC1CC=CC1 RNJYSMHSTOMIGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000606124 Bacteroides fragilis Species 0.000 description 1
- HLKKLERBCFFJAP-UHFFFAOYSA-N CC(CCC(C1CC2)C2NC(C)=O)(CC1(C)C=O)SC(c1ccccc1)=O Chemical compound CC(CCC(C1CC2)C2NC(C)=O)(CC1(C)C=O)SC(c1ccccc1)=O HLKKLERBCFFJAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUJYXXKEKNXOPP-UHFFFAOYSA-N CC(NC(CC1)C2C11OC1CC2)=O Chemical compound CC(NC(CC1)C2C11OC1CC2)=O BUJYXXKEKNXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSOBLHQSPQLIPX-UHFFFAOYSA-N CC(NC(CC1)C2C1C1OC1C2)=O Chemical compound CC(NC(CC1)C2C1C1OC1C2)=O PSOBLHQSPQLIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHDHJYTVDNQJGU-UHFFFAOYSA-N Cl.CCCCCCC.CCCCCCC Chemical compound Cl.CCCCCCC.CCCCCCC SHDHJYTVDNQJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 241000605909 Fusobacterium Species 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000589242 Legionella pneumophila Species 0.000 description 1
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- XALCBUUPZJHDQH-FSDSQADBSA-N NCC[C@@H](CC[C@H]1O)[C@H]1SP Chemical compound NCC[C@@H](CC[C@H]1O)[C@H]1SP XALCBUUPZJHDQH-FSDSQADBSA-N 0.000 description 1
- XALCBUUPZJHDQH-ACZMJKKPSA-N NCC[C@H](CC[C@@H]1O)[C@@H]1SP Chemical compound NCC[C@H](CC[C@@H]1O)[C@@H]1SP XALCBUUPZJHDQH-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- GFLHGBRLJXQTMV-WDSKDSINSA-N O[C@@H](CC[C@H]1CCNC(C(F)(F)F)=O)/C1=S\P Chemical compound O[C@@H](CC[C@H]1CCNC(C(F)(F)F)=O)/C1=S\P GFLHGBRLJXQTMV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 241000222350 Pleurotus Species 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- ZGSOPGPBQIENNL-BRPWVORNSA-N S-[(1R,2S,3S,5R,6S)-6-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]-2-hydroxy-3-bicyclo[3.2.0]heptanyl] benzenecarbothioate Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)[C@@H]1[C@H](C[C@H](SC(=O)C=2C=CC=CC=2)[C@H]2O)[C@H]2C1 ZGSOPGPBQIENNL-BRPWVORNSA-N 0.000 description 1
- OAUKWBCFNPKBCY-GFEQUFNTSA-N S-[(1R,2S,3S,5R,6S)-6-[cyclopropyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]-2-hydroxy-3-bicyclo[3.2.0]heptanyl] benzenecarbothioate Chemical class CC(C)(C)OC(=O)N([C@@H]1[C@H]2[C@H]([C@@H]([C@@H](SC(=O)C=3C=CC=CC=3)C2)O)C1)C1CC1 OAUKWBCFNPKBCY-GFEQUFNTSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 241000191984 Staphylococcus haemolyticus Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 241001148470 aerobic bacillus Species 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003103 anti-anaerobic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- XHRNQDMNINGCES-UHFFFAOYSA-N cyclohept-4-en-1-one Chemical compound O=C1CCC=CCC1 XHRNQDMNINGCES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004913 cyclooctene Substances 0.000 description 1
- KKYNSFQSWBIGBX-UHFFFAOYSA-N cyclopent-3-en-1-ylmethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC1CC=CC1 KKYNSFQSWBIGBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVSYDLITVYBCBD-UHFFFAOYSA-N cyclopent-3-ene-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC=CC1 XVSYDLITVYBCBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N et3n triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC.CCN(CC)CC LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000009027 insemination Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940115932 legionella pneumophila Drugs 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBBZUBCZBCOSBQ-UHFFFAOYSA-N n-(4-iodo-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropentalen-1-yl)acetamide Chemical compound IC1CCC2C(NC(=O)C)CCC21 UBBZUBCZBCOSBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N non-4-ene Chemical compound CCCCC=CCCC KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- GIYJKRLERWJMNH-UHFFFAOYSA-N s-(2-acetamido-1-hydroxy-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2h-pentalen-1-yl) benzenecarbothioate Chemical compound CC(=O)NC1CC2CCCC2C1(O)SC(=O)C1=CC=CC=C1 GIYJKRLERWJMNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCSQNCJSEGRRQQ-BPLDGKMQSA-N s-[(1r,2r,4r)-2-hydroxy-4-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methyl]cyclopentyl] benzenecarbothioate Chemical compound C1[C@H](CNC(=O)OC(C)(C)C)C[C@@H](O)[C@@H]1SC(=O)C1=CC=CC=C1 BCSQNCJSEGRRQQ-BPLDGKMQSA-N 0.000 description 1
- UEKUBXIKPLQLTE-BFHYXJOUSA-N s-[(1r,2r,4s)-2-hydroxy-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cyclopentyl] benzenecarbothioate Chemical compound C1[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C[C@@H](O)[C@@H]1SC(=O)C1=CC=CC=C1 UEKUBXIKPLQLTE-BFHYXJOUSA-N 0.000 description 1
- BCSQNCJSEGRRQQ-NWANDNLSSA-N s-[(1r,2r,4s)-2-hydroxy-4-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methyl]cyclopentyl] benzenecarbothioate Chemical compound C1[C@@H](CNC(=O)OC(C)(C)C)C[C@@H](O)[C@@H]1SC(=O)C1=CC=CC=C1 BCSQNCJSEGRRQQ-NWANDNLSSA-N 0.000 description 1
- XOLJBJWMCLOQGN-BZUAXINKSA-N s-[(1r,2r,5r)-2-hydroxy-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cycloheptyl] benzenecarbothioate Chemical compound C1C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC[C@@H](O)[C@@H]1SC(=O)C1=CC=CC=C1 XOLJBJWMCLOQGN-BZUAXINKSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229940037649 staphylococcus haemolyticus Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N sulfurothioic S-acid Chemical compound OS(O)(=O)=S DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- JDGNKOHYTGPVKJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-cyclopent-2-en-1-ylethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCC1CCC=C1 JDGNKOHYTGPVKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHEPQKNFFPXAKM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(cyclopent-3-en-1-ylmethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1CC=CC1 LHEPQKNFFPXAKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADTGMWDBEYAFAK-OLMNPRSZSA-N tert-butyl n-[(1r,5s,7s)-7-bicyclo[3.2.0]hept-3-enyl]-n-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]carbamate Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)[C@@H]1[C@@H]2CC=C[C@@H]2C1 ADTGMWDBEYAFAK-OLMNPRSZSA-N 0.000 description 1
- YQEUIBVBRJZVGL-RTXFEEFZSA-N tert-butyl n-[(1r,5s,7s)-7-bicyclo[3.2.0]hept-3-enyl]-n-cyclopropylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N([C@@H]1[C@@H]2CC=C[C@@H]2C1)C1CC1 YQEUIBVBRJZVGL-RTXFEEFZSA-N 0.000 description 1
- IYTPYHVOVYKGKE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-cyclohept-4-en-1-ylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCC=CCC1 IYTPYHVOVYKGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPKZZWRUFCUFEI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-cyclopent-3-en-1-ylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CC=CC1 QPKZZWRUFCUFEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FODWRUPJCKASBN-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FODWRUPJCKASBN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- JQZIKLPHXXBMCA-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanethiol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(S)C1=CC=CC=C1 JQZIKLPHXXBMCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- 239000000273 veterinary drug Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
- C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
- C07C2602/44—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing eight carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/93—Spiro compounds
- C07C2603/95—Spiro compounds containing "not free" spiro atoms
- C07C2603/98—Spiro compounds containing "not free" spiro atoms containing at least one ring with more than six ring members
- C07C2603/99—Spiro compounds containing "not free" spiro atoms containing at least one ring with more than six ring members containing eight-membered rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Ｎ‐非置換、Ｎ‐アルキル化、またはＮ‐アシル化 １４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐シクロアルキル‐若しくはビシクロアルキルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類からなる群から選ばれる化合物であって、これらのムチリン類は、１４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐シクロブチルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類、１４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類、１４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０-４）アルキル‐ヒドロキシ‐シクロヘプチルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類、１４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐シクロオクチルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類、または、１４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐ビシクロアルキルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類である、化合物。上記化合物は、適宜、塩および／または溶媒和物の形態を採る。また、このような化合物を含む医薬組成物。更に、上記医療組成物を適宜他の医薬活性剤と組み合わせて例えば微生物感染治療およびニキビ治療用の調合薬とする、上記医療組成物の使用。
Description
本発明は、有機化合物であるプレウロムチリンに関する。
上記化学式で表される化合物であるプレウロムチリンは、天然に生ずる抗生物質であり、例えば、担子菌類であるプレウロタス・ムチラスやＰ・パセケリアナスによって作られる（例えば、メルク・インデックス（The Merck Index）、第１３版、項目７６１７参照）。
上述のプレウロムチリン以外にも、プレウロムチリンの主要なリング構造を有し、第一級ヒドロキシ基で置換されている数多くのプレウロムチリンが、例えば抗菌薬として開発されてきた。国際公開第２００７／０１４４０９号からは、プレウロムチリン誘導体、例えば１４‐Ｏ‐［（（モノ‐またはジアルキルアミノ）‐シクロアルキルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類、国際公開第２００８／１１３０８９号からは、例えば１４‐Ｏ‐［（アミノ‐ヒドロキシ‐シクロヘキシルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類、国際公開第２０１０／０２５４８２号からは、例えばＮ‐アシル化 １４‐Ｏ‐［（アミノ‐ヒドロキシ‐シクロヘキシルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類が知られている。
我々は、興味深い抗菌活性を持つプレウロムチリンを発見した。
一つの態様では、本発明が提供するのは、Ｎ‐非置換、またはＮ‐アルキル化、またはＮ‐アシル化 １４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐シクロアルキル‐およびビシクロアルキルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類からなる群から選ばれる化合物であって、これらのムチリン類は、
１４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐シクロブチルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類、
１４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類、
１４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐シクロヘプチルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類、
１４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐シクロオクチルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類、または、
１４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐ビシクロアルキルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類である、化合物である。
１４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐シクロブチルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類、
１４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類、
１４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐シクロヘプチルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類、
１４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐シクロオクチルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類、または、
１４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐ビシクロアルキルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類である、化合物である。
本明細書において、「アミノ（Ｃ０−４）アルキル」という用語は、アミノ基が１ないし４個のＣ原子を持つアルキルと結合しているか、あるいはＣ０の場合、（ビ）シクロアルキルリングに直接結合していることを意味する。
ある特定の態様では、本発明が提供するのは、１４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐シクロブチルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類および／または１４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類である。
他の特定の態様では、本発明が提供するのは、１４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐シクロヘプチルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類および／または１４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐シクロオクチルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類である。
さらに特定の態様では、本発明が提供するのは、１４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類および／または１４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐ビシクロアルキルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類、例えば、１４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐ビシクロアルキルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類であって、二環式アルキルの１つのリングがシクロペンチルリングであるムチリン類、例えば１４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐ビシクロ［３．２．０］ヘプチルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類や１４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐オクタヒドロペンタレニルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類である。
さらに特定の態様では、本発明が提供するのは、１４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐ビシクロアルキルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類、例えば、１４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐ビシクロアルキルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類であって、二環式アルキルの１つのリングがシクロペンチルリングであるムチリン類、例えば１４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐ビシクロ［３．２．０］ヘプチルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類および１４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐オクタヒドロペンタレニルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類である。
本明細書に記すアミノ（Ｃ０−４）アルキル基では、アルキルは、Ｃ０の場合は存在せず、またはＣ１アルキルであるか、またはＣ２アルキルであるか、またはＣ３アルキルであるか、またはＣ４アルキルである。
他の態様では、本発明が提供するのは、
化学式（Ｉ）または化学式（ＩＩ）で表され、
式中、ｍは０、１、２、３、または４であり、
ｎは０、１、３、または４であり、
ｏは０、１、２、３、または４であり、
ｐは０、１、２、３、または４であり、
Ｒは０、１、２、３、または４であり、
Ｒはエチルまたはビニルであり、
Ｒ１は水素または（Ｃ１−６）アルキルであり、
Ｒ２は水素若しくは（Ｃ３−６）シクロアルキル、非置換（Ｃ１−６）アルキル若しくは水酸基とメトキシ基とハロゲンと（Ｃ３−６）シクロアルキルのうち１つ若しくは複数（水酸基は好ましくは１つ若しくは２つ）で置換された（Ｃ１−６）アルキルであり、または、
Ｒ１とＲ２は、それぞれが結合している窒素原子とともに、５員から７員の複素環式リングを形成し、当該リングは少なくとも１つの窒素原子または１つの窒素とそれに追加して１つのヘテロ原子とを含み、当該ヘテロ原子は例えばＮまたはＯであり、または、
式中、ｍは０、１、２、３、または４であり、
ｎは０、１、３、または４であり、
ｏは０、１、２、３、または４であり、
ｐは０、１、２、３、または４であり、
Ｒは０、１、２、３、または４であり、
Ｒはエチルまたはビニルであり、
Ｒ１は水素または（Ｃ１−６）アルキルであり、
Ｒ２は水素若しくは（Ｃ３−６）シクロアルキル、非置換（Ｃ１−６）アルキル若しくは水酸基とメトキシ基とハロゲンと（Ｃ３−６）シクロアルキルのうち１つ若しくは複数（水酸基は好ましくは１つ若しくは２つ）で置換された（Ｃ１−６）アルキルであり、または、
Ｒ１とＲ２は、それぞれが結合している窒素原子とともに、５員から７員の複素環式リングを形成し、当該リングは少なくとも１つの窒素原子または１つの窒素とそれに追加して１つのヘテロ原子とを含み、当該ヘテロ原子は例えばＮまたはＯであり、または、
Ｒ２は上記化学式で表される基であり、式中、Ｒ３は水素、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−８）アルキルまたは（Ｃ３−８）シクロアルキルであるか、Ｒ３はＤ型またはＬ型の天然アミノ酸のうち、カルボン酸基が分離したときに残る部位であるか、あるいはＲ３はＤ型またはＬ型の非天然アミノ酸のうち、カルボン酸基が分離したときに残る部位である、化合物である。
本発明の好ましい化合物は、化学式（ＩＩＩ）または化学式（ＩＶ）で表され、式中、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、Ｒ１およびＲ２は上記で定めたとおりである、例えばｏが１、ｐが１または２である、化合物である。
本発明のさらに好ましい化合物は、化学式（Ｖ）、化学式（ＶＩ）、化学式（ＶＩＩ）、または化学式（ＶＩＩＩ）で表され、式中、ｍ、Ｒ１およびＲ２は上記で定めたとおりである、化合物である。
他の態様では、本発明が提供するのは、下記の実施例１ないし１７の化合物、例えば化学式ＩまたはＩＩで表される化合物であり、例えば、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）‐４‐アミノ‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）‐４‐アミノ‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）‐４‐アミノメチル‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）‐４‐アミノメチル‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）‐４‐［（２，２‐ジメチル‐プロピルアミノ）‐メチル］‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）‐２‐ヒドロキシ‐４‐［（２，２，２‐トリフルオロ‐アセチルアミノ）‐メチル］‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）‐２‐ヒドロキシ３‐［２‐（２，２，２‐トリフルオロ‐アセチルアミノ）‐エチル］‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）‐３‐（２‐アミノ‐エチル）‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）‐５‐ヒドロキシ‐２‐［２‐（２，２，２‐トリフルオロ‐アセチルアミノ）‐エチル］‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）‐２‐（２‐アミノ‐エチル）‐５‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）‐２‐［２‐（２，２‐ジメチル‐プロピルアミノ）‐エチル］‐５‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）‐５‐アミノ‐２‐ヒドロキシ‐シクロヘプチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ），（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）‐６‐アミノ‐２‐ヒドロキシ‐ビシクロ［３．２．０］ヘプタ‐３‐イルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）‐６‐ホルミルアミノ‐２‐ヒドロキシ‐ビシクロ［３．２．０］ヘプタ‐３‐イルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）‐６‐（２‐アミノ‐アセチルアミノ）‐２‐ヒドロキシ‐ビシクロ［３．２．０］ヘプタ‐３‐イルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）‐６‐シクロプロピルアミノ‐２‐ヒドロキシ‐ビシクロ［３．２．０］ヘプタ‐３‐イルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）ジアステレオマー、ならびに、
１４‐Ｏ‐｛［４‐アセチルアミノ‐６ａ‐ヒドロキシ‐オクタヒドロペンタレン‐１‐イルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン
からなる群から選ばれる、化合物である。
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）‐４‐アミノ‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）‐４‐アミノ‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）‐４‐アミノメチル‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）‐４‐アミノメチル‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）‐４‐［（２，２‐ジメチル‐プロピルアミノ）‐メチル］‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）‐２‐ヒドロキシ‐４‐［（２，２，２‐トリフルオロ‐アセチルアミノ）‐メチル］‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）‐２‐ヒドロキシ３‐［２‐（２，２，２‐トリフルオロ‐アセチルアミノ）‐エチル］‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）‐３‐（２‐アミノ‐エチル）‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）‐５‐ヒドロキシ‐２‐［２‐（２，２，２‐トリフルオロ‐アセチルアミノ）‐エチル］‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）‐２‐（２‐アミノ‐エチル）‐５‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）‐２‐［２‐（２，２‐ジメチル‐プロピルアミノ）‐エチル］‐５‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）‐５‐アミノ‐２‐ヒドロキシ‐シクロヘプチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ），（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）‐６‐アミノ‐２‐ヒドロキシ‐ビシクロ［３．２．０］ヘプタ‐３‐イルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）‐６‐ホルミルアミノ‐２‐ヒドロキシ‐ビシクロ［３．２．０］ヘプタ‐３‐イルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）‐６‐（２‐アミノ‐アセチルアミノ）‐２‐ヒドロキシ‐ビシクロ［３．２．０］ヘプタ‐３‐イルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）‐６‐シクロプロピルアミノ‐２‐ヒドロキシ‐ビシクロ［３．２．０］ヘプタ‐３‐イルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）ジアステレオマー、ならびに、
１４‐Ｏ‐｛［４‐アセチルアミノ‐６ａ‐ヒドロキシ‐オクタヒドロペンタレン‐１‐イルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン
からなる群から選ばれる、化合物である。
本明細書中において、本発明が提供する化合物を“本発明の化合物”とも称す。本発明の化合物は、例えば遊離の形態、塩の形態、溶媒和物の形態、ならびに、塩および溶媒和物の形態などの任意の形態の化合物を含む。
他の様態によれば、本発明が提供するのは、塩および／または溶媒和物の形態である本発明の化合物である。
本発明の化合物の塩としては、医薬適合性の塩が好ましいが、医薬適合性の無い塩、例えば調製、分離、精製目的の塩も含まれる。
本発明の化合物の塩としては、塩基性塩または酸付加塩が挙げられる。医薬適合性の酸付加塩としては、本発明の化合物の塩に酸、例えば水素フマル酸、フマル酸、水素酒石酸、酒石酸、水素エタン‐１，２‐ジスルホン酸、エタン‐１，２‐ジスルホン酸、水素マレイン酸、マレイン酸、水素ナフタリン‐１，５‐ジスルホン酸、水素ナフタリン‐１，５‐ジスルホン酸、酢酸、水素リンゴ酸、リンゴ酸、乳酸、水素コハク酸、コハク酸、サリチル酸、水素アゼライン酸、アゼライン酸、２‐［（２，６‐ジクロロフェニル）‐アミノ］‐ベンゼン酢酸、水素硫酸、硫酸、ジハイドロゲンリン酸、水素リン酸、リン酸、ジハイドロゲンクエン酸、水素クエン酸、クエン酸、重水素化塩酸、塩酸を、好ましくは塩酸を添加したものが挙げられる。
遊離形態にある本発明の化合物は、対応する塩の形態に転換することができ、その逆も同様である。遊離形態または塩の形態および溶媒和物の形態にある本発明の化合物は、遊離形態にある、または非溶媒化形態にある塩の形態にある対応する化合物に転換することができ、その逆も同様である。
本発明の化合物は、異性体および異性体の混合物、例えば、光学異性体、ジアステレオ異性体、シス／トランス配座異性体の形態で存在してもよい。本発明の化合物は、例えば、不斉炭素原子を含んでもよく、したがってエナンチオマーあるいはジアステレオ異性体およびその混合物（例えばラセミ化合物、ジアステレオマー混合物）の形態で存在してもよい。どの不斉炭素原子も、（Ｒ）立体配置、（Ｓ）立体配置、または（Ｒ、Ｓ）立体配置のいずれかで、好ましくは（Ｒ）立体配置または（Ｓ）立体配置で存在しうる。
例えば、化学式ＩまたはＩＩで表される化合物において、Ｓ基に結合しているシクロアルキル環の炭素原子、ＯＨ基に結合しているシクロアルキル環の炭素原子、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ１Ｒ２）基が結合しているシクロアルキル環の炭素原子は、いずれも不斉炭素原子である。したがって、そのような不斉炭素原子に結合した置換基が、（Ｒ）立体配置と（Ｓ）立体配置（それらの混合を含む）とで存在しうる。例えば、もし化学式ＩまたはＩＩで表される化合物において、Ｒ２が置換アルキルであり、その置換基がそのようなアルキルの側鎖の炭素原子に結合している場合、そのような置換基が結合している炭素原子は不斉炭素原子であり、そのような置換基は（Ｒ）立体配置と（Ｓ）立体配置（それらの混合を含む）とで存在しうる。
ムチリンの三環の不斉炭素原子の配置は、天然プレウロムチリンと同じであることが好ましい。
異性体混合物は、必要に応じて、例えば従来の方法で、例えば従来の方法と同じように分離して、純粋異性体を得ればよい。本発明には、あらゆる異性体形態、および、あらゆる異性体混合物の本発明の化合物が含まれる。本発明には、互変体が存在しうる場合には、本発明の化合物の互変体も含まれる。
本発明に従って提供されるいかなる化合物も、必要に応じて、例えば従来の方法で、あるいは本明細書に記載した方法で、例えば従来の方法と同じように、あるいは本明細書に記載した方法と同じように得ればよい。
例えば、本発明の化合物は、以下のように定義する化合物ＰＬＥＵ‐Ｔｏｓを適切なアミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐メルカプト‐シクロブタン、アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐メルカプト‐シクロペンタン、アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐メルカプト‐シクロヘプタン、アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐メルカプト‐シクロオクタン、またはアミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐メルカプト‐ビシクロアルカン（アミン基は、有機溶媒内、例えばアセトニトリルのような極性有機溶媒内で、ＤＢＮのような塩基剤および／またはカップリング剤の存在下、例えばＢｏｃによって保護され、当該アミン基を、例えばＨＣｌのような酸で処理することで脱保護する）と反応させることによって得てもよい。脱保護されたアミン基は、カップリング剤の存在下、アミノ酸のようなカルボン酸と反応させることで、あるいは活性カルボン酸またはカルボン酸誘導体（例えばカルボン酸の無水物またはハロゲン化カルボン酸）と反応させることで、任意にアクリル化してもよい。上記の脱保護されたアミン基は、例えば還元アミノ化またはアルキル化剤により、任意にアルキル化してもよい。
アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐メルカプト‐シクロブタン、アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐メルカプト‐シクロペンタン、アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐メルカプト‐シクロヘプタン、アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐メルカプト‐シクロオクタン、またはアミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐メルカプト‐ビシクロアルカン（アミン基は保護されている）はそれぞれ、Ｎ‐保護アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐シクロブテン、Ｎ‐保護アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐シクロペンテン、Ｎ‐保護アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐シクロヘプテン、Ｎ‐保護アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐シクロオクテン、Ｎ‐保護アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ビシクロアルケンから、エポキシ化と硫黄提供剤（sulfur donating agent）（例えばチオ安息香酸、トリチルチオール、チオ酢酸）による、好ましくはチオ安息香酸によるエポキシドの開環と、それに続くチオールの機能の脱保護（例えばヒドラジン水和物を用いる）によって得てもよい。
本発明の化合物は、例えば生体外で、生体内活動で、薬理的な活性を示し、それゆえ医薬として有用である。
例えば、本発明の化合物は、グラム陽性菌、例えばコアグラーゼ陽性ブドウ球菌（例えば黄色ブドウ球菌）、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（例えば表皮ブドウ球菌、スタフィロコッカス・ヘモリチカス）、連鎖球菌（例えば化膿連鎖球菌、肺炎連鎖球菌）、腸球菌（例えばエンテロコッカス・フェシウムおよびリステリア菌）や、グラム陰性菌、例えばモラクセラ属（例えばモラクセラ・カタラーリス）、ヘモフィルス属（例えばインフルエンザ菌）、レジオネラ（例えばレジオネラ・ニューモフィラ菌）、ナイゼリア属（例えば淋菌）、マイコプラズマ、クラミジアおよび純嫌気性菌（例えばバクテロイデス・フラジリス）、クロストリジウムディフィシレ、フゾバクテリウム菌種、プロピオン酸菌種に対する抗微生物活性、例えば抗菌活性を示す。
好気性菌に対する生体外活性は、the Clinical and Laboratory Standards Institute （ＣＬＳＩ，旧ＮＣＣＬＳ）の文献 M7‐A7 Vol.26, No. 2: "Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically - Approved Standard; Seventh Edition (2006)"に従って、寒天希釈試験または微量希釈試験により測定され、嫌気性菌に対する試験は、the Clinical and Laboratory Standards Institute （ＣＬＳＩ，旧ＮＣＣＬＳ）の文献 M11‐A6, Vol. 24, No. 2: “Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria ‐ Approved Standard; Sixth Edition (2004)”に従って行われ、生体内活動は、黄色ブドウ球菌に対する敗血症マウスのモデルで試験された。
したがって、本発明の化合物は、微生物、例えば細菌によって媒介される疾患の治療および予防に適している。治療可能な疾患としては他に、ヘリコバクター属（例えばヘリコバクター・ピロリ）によって媒介される疾患や、ヒト結核菌によって媒介される疾患が挙げられる。治療可能な疾患としては他に、細菌が炎症を媒介する炎症性疾患一般（例えばニキビ）が挙げられる。
他の態様では、本発明が提供するのは、医薬として、好ましくは抗生物質のような抗菌薬（例えば抗嫌気性菌薬）として使用する本発明の化合物である。
他の態様では、本発明が提供するのは、ニキビ治療に用いられる本発明の化合物である。
更なる態様では、本発明が提供するのは、細菌のような微生物によって媒介される疾患およびニキビの治療のための薬剤の生成に用いる本発明の化合物である。そのような疾患の例としては、
‐例えばブドウ球菌、連鎖球菌、腸球菌などから選ばれる細菌によって媒介される疾患
‐例えばモラクセラ属、ヘモフィルス属、レジオネラ菌、ナイセリア属などから選ばれる細菌によって媒介される疾患
‐ヘリコバクター属によって媒介される疾患
‐ヒト結核菌によって媒介される疾患
‐例えば、マイコプラズマ、クラミジア属、絶対嫌気性菌などによって媒介される疾患
が挙げられる。
‐例えばブドウ球菌、連鎖球菌、腸球菌などから選ばれる細菌によって媒介される疾患
‐例えばモラクセラ属、ヘモフィルス属、レジオネラ菌、ナイセリア属などから選ばれる細菌によって媒介される疾患
‐ヘリコバクター属によって媒介される疾患
‐ヒト結核菌によって媒介される疾患
‐例えば、マイコプラズマ、クラミジア属、絶対嫌気性菌などによって媒介される疾患
が挙げられる。
更なる態様では、本発明が提供するのは、微生物によって媒介される疾患を治療する方法であって、当該治療を必要とする対象に、本発明の化合物を（例えば医薬組成物の形態で）効果量投与する工程を含む方法である。
更なる態様では、本発明が提供するのは、ニキビを治療する方法であって、当該治療を必要とする対象に、本発明の化合物を（例えば医薬組成物の形態で）効果量投与する工程を含む方法である。
治療には、治療と予防が含まれる。
抗菌およびニキビ治療のための適切な投薬量は、もちろん、例えば、用いる本発明の化合物の化学的性質と薬物動力学的データ、個々の宿主、投与の方式、治療する状態の性質と重篤度に応じて変わる。しかし、一般に、より大型の哺乳類、例えばヒトにおいて満足のいく結果を得るには、一日分の指示投薬量は、本発明の化合物約０．５ｍｇから３ｇの範囲であり、例えば１日最大４回に分けて簡易的な方法で投与される。
本発明の化合物は従来のどのような経路を経由して投与してもよく、例えば経腸で（例えば経鼻投与、口腔投与、直腸投与、経口投与）、非経口で（例えば静脈内投与、筋肉投与、皮下投与）、あるいは局所的に（例えば経皮投与、鼻内投与、気管内投与）、例えばコーティングしたあるいはコーティングしていない錠剤若しくはカプセル、または注射可能な溶液若しくは懸濁液の形態で、例えばアンプル剤や水薬瓶の形態で、例えばクリームや軟膏やジェルやペーストや吸入粉末や泡やチンキやリップスティックやドロップやスプレーの形態で、あるいは座薬の形態で、例えばエリスロマイシンのようなマクロライド類（例えばクラリスロマイシンやアジスロマイシン）と同様の方法で投与してもよい。
本発明の化合物は、医薬適合性の塩、例えば酸付加塩や塩基付加塩、例えば金属塩の形態で、あるいは遊離形態で、任意で溶媒和物の形態で、投与してもよい。塩の形態の本発明の化合物は、遊離形態、任意で溶媒和物の形態の当該化合物と同じオーダーの活性を示す。
本発明の化合物は、本発明に従って医薬的治療に単独で用いてもよいし、１つまたは複数の他の医薬活性剤と組み合わせて用いてもよい。そのような他の医薬活性剤としては、例えば、他の抗生物質および抗炎症剤が挙げられ、本発明の化合物がニキビの治療に用いられる場合には、他の医薬活性剤としては、ニキビに対して活性を示すさらに他の活性剤が挙げられる。
組み合わせとしては、固定した組み合わせ（２つ以上の医薬活性剤が同一の製剤に含まれる）、キット（２つ以上の医薬活性剤が別々の製剤に入ったものが、同一のパッケージで、例えば同時投与のための使用説明書を付けて販売される）、自由な組み合わせ（医薬活性剤が別々のパッケージに包装されるが、同時投与または逐次投与のための使用説明書が付いている）が挙げられる。
他の態様では、本発明が提供するのは、本発明の化合物を遊離形態で、あるいは医薬適合性の塩の形態および／またはそのような溶媒和物の形態で、あるいは少なくとも１つの医薬賦形剤、例えば担体または希釈剤（例えば充填剤、結合剤、崩壊剤、流動調節剤、滑剤、糖質および甘味料、芳香剤、保存料、安定剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調節する塩、および／または緩衝剤）とともに含んでいる医薬組成物である。
他の態様では、本発明が提供するのは、他の医薬活性剤を更に含む、本発明に係る医薬組成物である。
そのような医薬組成物を、従来技術の方法、例えば混合処理、顆粒化処理、被覆処理、溶解処理または凍結乾燥処理に従って、例えば類似した方法で、製造してもよい。単位投薬量は、例えば約０．５ｍｇから約２０００ｍｇの間であり、例えば１０ｍｇから約５００ｍｇである。
本発明の化合物は更に、家禽や豚や子牛のような動物における微生物による疾患、例えば細菌性の疾患の予防および治療において、獣医用薬剤、例えば獣医用活性組成物として適しており、また、人工授精用の希釈液のための獣医用活性組成物、およびエッグ・ディッピング技術のための獣医用活性組成物に適している。
他の態様では、本発明が提供するのは、獣医用薬剤に用いられる本発明の化合物である。
更に他の態様では、本発明が提供するのは、獣医用薬剤として有用な獣医用組成物の調製に用いられる本発明の化合物である。
更に他の態様では、本発明が提供するのは、微生物、例えば細菌性の疾患の予防および治療の獣医用の方法であって、そのような治療を必要とする対象に、本発明の化合物を効果量、例えば獣医用組成物の形態で、投与する工程を含む方法である。
以下に述べる実施例１ないし１７の化合物は、黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ４９９５１および肺炎連鎖球菌ＡＴＣＣ４９６１９に対してＭＩＣｓ≦２μｇ／ｍＬを示す。
ムチリンという慣用名は、ＩＵＰＡＣ系統名（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１４Ｒ）‐３，６‐ジヒドロキシ‐２，４，７，１４‐テトラメチル‐４‐ビニル‐トリシクロ［５．４．３．０１,８］テトラデカノ‐９‐オンを指す。これらの実施例において、プレウロムチリン誘導体は、Ｈ. Ｂｅｒｎｅｒ (Berner, H.; Schulz, G.; Schneider H. Tetrahedron 1980, 36, 1807‐1811.)によって記されたムチリン番号付システムと同様にして番号付けされる。
本明細書では、実施例を含め、以下の略語が用いられる。
℃ 摂氏温度
１Ｈ ＮＭＲ プロトン核磁気共鳴スペクトル法
Ｂｏｃ、ｂｏｃ ｔ‐ブトキシカルボニル
ＢｎＢｕ３ＮＣｌ ベンジルトリ‐ｎ‐ブチルアンモニウムクロリド
Ｂｕ４ＮＣｌ テトラブチルアンモニウムクロリド水和物
ＣｙＨ シクロヘキサン
ｄ 日数
ＤＢＮ １，５‐ジアゾビシクロ［４．３．０］ノン‐５‐エン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥ ジイソプロピルエーテル
ＤＭＡＰ ４‐（ジメチルアミノ）‐ピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ １，４‐ジチオ‐ＤＬ‐トレイトール
ＥＤＣ Ｎ‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐Ｎ’‐エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＳＩ＋ 陽性のモードにおけるエレクトロスプレーイオン化
ＥＳＩ− 陰性のモードにおけるエレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ｈ 時間
ＨＣｌ 塩酸
ｈｅｐｔａｎｅ ｎ‐ヘプタン
ＨＯＢＴ １‐ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＶ 高真空
ＬＡＨ 水素化アルミニウムリチウム
Ｍ モル濃度
ｍＣＰＢＡ メタクロロ過安息香酸
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＩＣ 最小阻止濃度
ｍｉｎ 分
ＭＳ 質量分析法
ＭＴＢＥ メチル‐ｔ‐ブチルエーテル
ｍ／ｚ 質量電荷比
Ｐｈ フェニル
Ｒｆ 保持係数、遅延係数
ｒｔ 室温
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィ
ＴＥＡ、Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＰＬＥＵ‐Ｔｏｓは、下記化学式で表される化合物である。
℃ 摂氏温度
１Ｈ ＮＭＲ プロトン核磁気共鳴スペクトル法
Ｂｏｃ、ｂｏｃ ｔ‐ブトキシカルボニル
ＢｎＢｕ３ＮＣｌ ベンジルトリ‐ｎ‐ブチルアンモニウムクロリド
Ｂｕ４ＮＣｌ テトラブチルアンモニウムクロリド水和物
ＣｙＨ シクロヘキサン
ｄ 日数
ＤＢＮ １，５‐ジアゾビシクロ［４．３．０］ノン‐５‐エン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥ ジイソプロピルエーテル
ＤＭＡＰ ４‐（ジメチルアミノ）‐ピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ １，４‐ジチオ‐ＤＬ‐トレイトール
ＥＤＣ Ｎ‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐Ｎ’‐エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＳＩ＋ 陽性のモードにおけるエレクトロスプレーイオン化
ＥＳＩ− 陰性のモードにおけるエレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ｈ 時間
ＨＣｌ 塩酸
ｈｅｐｔａｎｅ ｎ‐ヘプタン
ＨＯＢＴ １‐ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＶ 高真空
ＬＡＨ 水素化アルミニウムリチウム
Ｍ モル濃度
ｍＣＰＢＡ メタクロロ過安息香酸
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＩＣ 最小阻止濃度
ｍｉｎ 分
ＭＳ 質量分析法
ＭＴＢＥ メチル‐ｔ‐ブチルエーテル
ｍ／ｚ 質量電荷比
Ｐｈ フェニル
Ｒｆ 保持係数、遅延係数
ｒｔ 室温
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィ
ＴＥＡ、Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＰＬＥＵ‐Ｔｏｓは、下記化学式で表される化合物である。
ＰＬＥＵは、下記化学式で表される残基である。
以下の実施例では、温度はすべて摂氏温度（℃）であり、換算されたものではない。
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）‐４‐アミノ‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンヒドロクロリドおよびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）ジアステレオマー
Ａ．ｓｙｎ‐およびａｎｔｉ‐ｔ‐ブチル（６‐オキサ‐ビシクロ［３．１．０］ヘキシ‐３‐イル）‐カルバマート
Ａ．ｓｙｎ‐およびａｎｔｉ‐ｔ‐ブチル（６‐オキサ‐ビシクロ［３．１．０］ヘキシ‐３‐イル）‐カルバマート
８０ｍＬのＤＣＭに４．７ｇのＮ‐Ｂｏｃ‐シクロペント‐３‐エンイルアミンを含む溶液に、６．６３ｇのｍＣＰＢＡ（７０％）を０℃にて添加した。得られた溶液を室温にて１．５時間撹拌し、２０％チオ硫酸ナトリウムを２０ｍＬ添加した上で１０分間撹拌し、ＤＣＭを加えた。得られた層を分離し、得られた有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄した。得られた水層をＤＣＭで二度抽出し、得られた混合有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた５．２ｇの粗製物を、さらにヘプタンから二度再結晶化することで、白い針状のｓｙｎ‐エポキシドを９１７ｍｇ得た。得られた母液をクロマトグラフィ（シリカ，トルエン／ＥｔＯＡｃ＝９：１‐７：１）に掛けた結果、白い非結晶固体状のａｎｔｉ‐エポキシドを３．５１ｇ得た。
ｓｙｎ‐エポキシド：１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：１．３６（ｓ，９Ｈ）、６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、１．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚおよび１４Ｈｚ）、２．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚおよび１４Ｈｚ）、３．４４（ｓ，２Ｈ）、３．５４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：２００（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：トルエン／ＥｔＯＡｃ＝３：１、Ｒｆ＝０．４。
ａｎｔｉ‐エポキシド：１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：１．３５（ｓ，９Ｈ）、１．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、１．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚおよび１５Ｈｚ）、３．５１（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８および１６Ｈｚ）、５．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：２００（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：トルエン／ＥｔＯＡｃ＝３：１、Ｒｆ＝０．４５。
Ｂ．チオ安息香酸Ｓ‐（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチル）エステルおよびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）ジアステレオマー
５０ｍＬのトルエンに実施例１の工程Ａで得られたａｎｔｉ‐エポキシドを２．８１ｇ含む溶液に、チオ安息香酸を９．８８ｍＬ滴下して加えた。得られた混合物にＢｕ４ＮＣｌを２４８ｍｇ添加し、結果的に得られた溶液を室温にて１６時間撹拌した。得られた混合物に、チオ安息香酸を２ｍＬおよびＢｕ４ＮＣｌを５００ｍｇ添加し、更に２２時間撹拌し続けた。得られた混合物にＮａＨＣＯ３飽和溶液を添加し、１５分間撹拌した。得られた混合物にＥｔＯＡｃを添加し、得られた層を分離し、得られた有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液で４回洗浄し、乾燥させることで溶媒を蒸発させた。得られた蒸発残留物をクロマトグラフィ（シリカ，トルエン／ＥｔＯＡｃ＝９８：２‐８：１）に掛けた結果、実施例１の工程Ｂによる白い固体状の生成物を４．６５ｇ得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．４８（ｍ，１Ｈ）、１．７７（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）、３．６８‐４．０２（ｍ，３Ｈ）、５．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、６．９８（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４０‐７．９２（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：３３８（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５：５、Ｒｆ＝０．３。
Ｃ．１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）‐４‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンおよびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）ジアステレオマー
３ｍＬのＤＣＭに実施例１の工程Ｂで得られた生成物を６００ｍｇ含む溶液に、１８０μＬのヒドラジン一水和物を２回に分けて添加し、得られた溶液を室温にて２０分間撹拌した。得られた混合物に１Ｍ ＨＣｌを４ｍＬ添加して５分間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、得られた層を分離した。得られた有機層を乾燥させることで溶媒を蒸発乾燥させた。さらに、得られた蒸発残留物を１０ｍＬのアセトニトリルに溶解した。得られた混合物にＤＢＮを２１９μＬおよびプレウロムチリントシラートを７９９ｍｇ添加し、得られた溶液を室温にて１時間撹拌した。得られた混合物にＥｔＯＡｃを添加し、形成された層を分離した。得られた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発乾燥させた。得られた蒸発残留物をクロマトグラフィ（シリカ，トルエン／ＥｔＯＡｃ＝３：１‐１：１）に掛けた結果、実施例１の工程Ｃによる白い泡状の生成物を７９７ｍｇ得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：０．６２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、０．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．１４（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，１２Ｈ）、２．４２（ｂｓ，１Ｈ）、３．０６（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｍ，３Ｈ）、３．７７（ｍ，２Ｈ）、４．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、５．０８（ｍ，３Ｈ）、５．５４（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚおよび１８Ｈｚ）、６．８２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）。ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：５９４（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５：５、Ｒｆ＝０．４５。
Ｄ．１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）‐４‐ｔ‐アミノ‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンヒドロクロリドおよびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）ジアステレオマー
１０ｍＬのＤＣＭに実施例１の工程Ｃで得た生成物を７８０ｍｇ溶解し、ジエチルエーテル中の１Ｍ ＨＣｌを８ｍＬ添加し、得られた混合物を室温にて１６時間撹拌した。得られた混合物に、ジエチルエーテル中の１Ｍ ＨＣｌを２ｍＬ添加し、得られた混合物を８時間撹拌した。得られた混合物から溶媒を蒸発させ、得られた固体状の蒸発残留物をジエチルエーテルで粉砕し、得られた混合物を濾過した。その結果、実施例１の工程Ｄによる生成物を白い固体状で５７９ｍｇ得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：０．６３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、０．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｂｓ，１Ｈ）、３．１２‐３．６０（ｍ，５Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、４．５９（ｂｓ，１Ｈ）、５．０６（ｍ，２Ｈ）、５．５３（ｂｓ，１Ｈ）、５．６０（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、６．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚおよび１８Ｈｚ）、８．０６（ｂｓ，３Ｈ）。ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：４９４（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝６：１＋１％ＮＨ４ＯＨ，Ｒｆ＝０．５。
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）‐４‐アミノ‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンヒドロクロリドおよびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）ジアステレオマー
Ａ．チオ安息香酸Ｓ‐（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）‐４‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチル）エステルおよびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）ジアステレオマー
Ａ．チオ安息香酸Ｓ‐（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）‐４‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチル）エステルおよびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）ジアステレオマー
実施例１の工程Ａで得たｓｙｎ‐エポキシド１．０４ｇを、実施例１の工程Ｂの方法にて処理することで、クロマトグラフィ（シリカ，トルエン／ＥｔＯＡｃ＝９８：２‐７：１）後に、実施例２の工程Ａによる生成物を白い固体状で１．５１ｇ得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．４５（ｍ，１Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｍ，２Ｈ）、５．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．４０‐７．９０（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：６７５（２Ｍ＋Ｈ）、３３８（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５：５、Ｒｆ＝０．２５。
Ｂ．１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）‐４‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンおよびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）ジアステレオマー
実施例２の工程Ａで得た生成物４００ｍｇを、実施例１の工程Ｃの方法にて処理することで、クロマトグラフィ（シリカ，トルエン／ＥｔＯＡｃ＝２：１‐１：２）後に、実施例２の工程Ｂによる生成物を白い固体状で５１０ｍｇ得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：０．６２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、０．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．１２（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，１２Ｈ）、２．４２（ｂｓ，１Ｈ）、２．８９（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｍ，３Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、４．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、５．０８（ｍ，２Ｈ）、５．５４（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚおよび１８Ｈｚ）、６．８８（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：５９４（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５：５、Ｒｆ＝０．４。
Ｃ．１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）‐４‐ｔ‐アミノ‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンヒドロクロリドおよびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）ジアステレオマー
実施例２の工程Ｂで得た生成物４９０ｍｇを、実施例１の工程Ｄの方法にて処理することで、実施例２の工程Ｃによる生成物を白い固体状で４０５ｍｇ得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：０．６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、０．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｂｓ，１Ｈ）、２．９７（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｍ，３Ｈ）、４．００（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、５．０８（ｍ，２Ｈ）、５．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、５．５５（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚおよび１８Ｈｚ）、８．１０（ｂｓ，３Ｈ）。ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：４９４（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝６：１＋１％ＮＨ４ＯＨ，Ｒｆ＝０．５。
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）‐４‐アミノメチル‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンヒドロクロリドおよびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）ジアステレオマー
Ａ．シクロペント‐３‐エンイル‐メタノール
Ａ．シクロペント‐３‐エンイル‐メタノール
１００ｍＬのＴＨＦにＬＡＨ３．６６ｇを懸濁して得られた懸濁液に、４０ｍＬのＴＨＦにシクロペント‐３‐エンカルボン酸を１０．４９ｇ溶解したものを滴下して添加した。得られた混合物を２時間還流し、室温まで冷却してから、ゆっくりと水および１０％硫酸を添加した。得られた混合物をジエチルエーテルで抽出し、得られた有機層を乾燥し、冷水浴を用いて溶媒を慎重に蒸発させた。これにより、実施例３の工程Ａによる生成物（まだＴＨＦを含む）を無色の液状で１０ｇ得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ、ｐｐｍ、特性信号）：１．７３（ｓ，１Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｍ，３Ｈ）、３．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、５．６６（ｓ，２Ｈ）。ＴＬＣ：トルエン／ＥｔＯＡｃ＝３：１、Ｒｆ＝０．３５。
Ｂ．メタンスルホン酸シクロペント‐３‐エンイルメチルエステル
２００ｍＬのＴＨＦに実施例３の工程Ａで得られたシクロペント‐３‐エンイル‐メタノールを１０．７５ｇ溶解して得られた混合物に、Ｎ‐メチルモルホリンを２１ｍＬ添加した。得られた混合物に、２５．２６ｇのメタンスルホン無水物を何回かに分けて添加し、室温にて２０時間撹拌した。得られた混合物にＥｔＯＡｃを添加し、得られた層を分離し、得られた有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液と１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。得られた有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させた。これにより、実施例３の工程Ｂによる生成物を僅かに黄色の油状で１８．３７ｇ得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ、ｐｐｍ、特性信号）：２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｍ，１Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、４．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、５．６６（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：３７５（２Ｍ＋Ｎａ），１９９（Ｍ＋Ｎａ）。ＴＬＣ：トルエン／ＥｔＯＡｃ＝３：１、Ｒｆ＝０．５。
Ｃ．ｔ‐ブチルシクロペント‐３‐エンイルメチル‐カルバマート
２００ｍＬのＤＭＬに実施例３の工程Ｂにて得られた生成物を１８．３７ｇ溶解したものにアジ化ナトリウムを２７．１ｇ添加し、得られた反応混合物を６０℃で２０時間撹拌した。得られた混合物にジエチルエーテルを添加し、その得られた混合物を水で洗浄し、乾燥させて、冷水浴を用いて溶媒を慎重に蒸発させた。得られた粗製アジ化生成物はＤＭＦをまだ含んでおり、更なる精製をすることなく次の工程で用いた。この組成アジ化生成物を１５０ｍＬのＴＨＦおよび５ｍＬの水に１８．６ｇ溶解した。得られた混合物にトリフェニルホスフィンを２６．１７ｇ添加し、得られた反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を、氷浴を用いて４℃まで温度を下げ、５０ｍＬのＴＨＦに溶解させた１８．３ｇのＢｏｃ無水物を添加した。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残留物をクロマトグラフィ（シリカ，トルエン／ＥｔＯＡｃ＝９９：１‐９５：５）に掛けた。その結果、実施例３の工程Ｃによる生成物を無色の油状で１３．１６ｇ得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ、ｐｐｍ、特性信号）：１．４４（ｓ，９Ｈ）、２．０３（ｍ，２Ｈ）、２．４５（ｍ，３Ｈ）、３．０９（ｂｓ，２Ｈ）、５．６５（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：３９５（２Ｍ＋Ｈ），１４２（Ｍ‐ｔＢｕ）。ＴＬＣ：トルエン／ＥｔＯＡｃ＝９：１、Ｒｆ＝０．５。
Ｄ．ｓｙｎ‐およびａｎｔｉ‐ｔ‐ブチル（６‐オキサ‐ビシクロ［３．１．０］ヘキシ‐３‐イルメチル）カルバマート
１３０ｍＬのＤＣＭに実施例３の工程Ｃで得た生成物を１４．６１ｇ含む溶液に１９．１７ｇのｍＣＰＢＡを０℃で数回に分けて添加した。得られた溶液を室温にて１時間撹拌し、２０％チオ硫酸ナトリウムに加え、これを１０分間撹拌した。この得られた混合物にＤＣＭを加え、得られた層を分離し、得られた有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄した。得られた水層をＤＣＭで抽出し、得られた混合有機層を、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた蒸発残留物をクロマトグラフィ（シリカ，ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ＝９５：５‐８：１）に掛け、得られた留分をＥｔＯＡｃ／混合ヘプタンから再結晶し、再度クロマトグラフィに掛けた（シリカ，ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ＝９：１‐６：１）。その結果、実施例３の工程Ｄによる生成物のａｎｔｉ‐エポキシドおよびｓｙｎ‐エポキシドを白い固体状でそれぞれ４．２１ｇおよび１０．０３ｇ得た。
ａｎｔｉ‐エポキシド：１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：１．３６（ｓ，９Ｈ）、１．７０（ｍ，４Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚおよび８Ｈｚ）、３．４４（ｓ，２Ｈ）、６．８３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：４２７（２Ｍ＋Ｈ），２１４（Ｍ＋Ｈ），１５８（Ｍ‐ｔＢｕ）。ＴＬＣ：ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ＝８：１、Ｒｆ＝０．５５。
ｓｙｎ‐エポキシド：１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．９４（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．４１（ｓ，２Ｈ）、６．８４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：４４９（２Ｍ＋Ｎａ），２１４（Ｍ＋Ｈ），１５８（Ｍ‐ｔＢｕ）。ＴＬＣ：ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ＝８：１、Ｒｆ＝０．４５。
Ｅ．チオ安息香酸Ｓ‐［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）‐４‐（ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチル］エステルおよびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）ジアステレオマー
４６１ｍｇのＢｕ４ＮＣｌを含む１１０ｍＬトルエンに実施例３の工程Ｄで得たａｎｔｉ‐エポキシドを４．１８ｇ加えた溶液に、チオ安息香酸を１８．２ｍＬ滴下して添加した。得られた反応混合物を室温で２０時間撹拌した。得られた混合物にＮａＨＣＯ３飽和溶液を添加し、その１０分後にＥｔＯＡｃを添加し、得られた層を分離し、得られた有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液で二度洗浄して乾燥させ、溶媒を蒸発させた。得られた蒸発残留物をクロマトグラフィ（シリカ，トルエン／ＥｔＯＡｃ＝９７：３‐９：１‐７：１）に掛けた結果、実施例３の工程Ｅによる生成物を無色の油状で５．７９ｇ得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：１．２６（ｍ，１Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）、１．７０（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．９６（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｍ，１Ｈ）、５．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、６．９０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．４５‐７．９２（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：３５２（Ｍ＋Ｈ）、２９６（Ｍ‐ｔＢｕ）。ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５：５、Ｒｆ＝０．３５。
Ｆ．１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）‐４‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノメチル‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンおよびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）ジアステレオマー
８０ｍＬのアセトニトリルに実施例３の工程Ｅで得た生成物を５．５３ｇ含む溶液に、ヒドラジン一水和物を１．５６ｍＬ添加し、得られた溶液を室温にて３０分間撹拌した。得られた混合物に１Ｍ ＨＣｌを２５ｍＬ添加し、これを５分間撹拌し、ＤＣＭで希釈して得られた層を分離した。得られた有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた蒸発残留物を１００ｍＬのアセトニトリルに溶解した。得られた混合物に、ＤＢＮおよびプレウロムチリントシラートをそれぞれ２．０６ｍＬおよび７．５３ｇ添加し、得られた溶液を室温で４時間撹拌した。得られた混合物にＥｔＯＡｃを添加し、得られた層を分離し、得られた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させて溶媒を蒸発させた。得られた蒸発残留物をクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：２を用いたシリカ）に掛けた。その結果、実施例３の工程Ｆによる生成物を白い泡状で７．１６ｇ得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：０．６３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、０．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，１２Ｈ）、２．４１（ｂｓ，１Ｈ）、２．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、２．９９（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｍ，３Ｈ）、３．８３（ｍ，１Ｈ）、４．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、５．０８（ｍ，２Ｈ）、５．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚおよび１８Ｈｚ）、６．８４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：６０８（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５：５、Ｒｆ＝０．３５。
Ｇ．１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）‐４‐アミノメチル‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンおよびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）ジアステレオマー
２０ｍＬのＤＣＭに実施例３の工程Ｆで得た生成物を１ｇ溶解し、そこにジエチルエーテル中の２Ｍ ＨＣｌを５ｍＬ添加した。得られた混合物を室温にて１６時間放置して溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残留物をクロマトグラフィ（シリカ，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ １００：８：０．８）に掛けた。これにより、実施例３の工程Ｇによる遊離塩基生成物を白い泡状で１５５ｍｇ得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：０．６３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、０．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，１２Ｈ）、２．４２（ｂｓ，１Ｈ）、３．０４（ｍ，２Ｈ）、３．３０‐３．４５（ｍ，４Ｈ）、３．８３（ｍ，１Ｈ）、４．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、５．０６（ｍ，２Ｈ）、５．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚおよび１８Ｈｚ）。ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：５０８（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１＋１％ＮＨ４ＯＨ，Ｒｆ＝０．１５。
Ｈ．１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）‐４‐アミノメチル‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンヒドロクロリドおよびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）ジアステレオマー
５ｍＬのＤＣＭに実施例３の工程Ｇで得た遊離塩基を１５０ｍｇ溶解し、ジエチルエーテル中の１Ｍ ＨＣｌを１ｍＬ添加し、１０分後に溶媒を蒸発させた。これにより、白い固体状の実施例３の工程Ｈによる生成物の塩酸塩を定量的収率で得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：０．６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、０．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｂｓ，１Ｈ）、２．７５（ｍ，１Ｈ）、３．１０（ｍ，１Ｈ）、３．３０‐３．４５（ｍ，３Ｈ）、３．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３．９２（ｍ，１Ｈ）、４．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、５．０８（ｍ，２Ｈ）、５．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚおよび１８Ｈｚ）、７．８７（ｂｓ，３Ｈ）。ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：５０８（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１＋１％ＮＨ４ＯＨ，Ｒｆ＝０．１５。
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）‐４‐アミノメチル‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンヒドロクロリドおよびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）ジアステレオマー
Ａ．チオ安息香酸Ｓ‐［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）‐４‐（ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチル］エステルおよびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）ジアステレオマー
Ａ．チオ安息香酸Ｓ‐［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）‐４‐（ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチル］エステルおよびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）ジアステレオマー
実施例３の工程Ｄで得たｓｙｎ‐エポキシド５ｇを、実施例３の工程Ｅの方法にて処理することで、クロマトグラフィ（シリカ，トルエン／ＥｔＯＡｃ＝９：１‐７：１）後に、白い非結晶固体状の実施例４の工程Ａによる生成物を７．１１ｇ得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：１．２７（ｍ，１Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．６２（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｍ，１Ｈ）、５．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、６．９２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．５０‐７．９５（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：７５２（２Ｍ＋Ｎａ），７０３（２Ｍ＋Ｈ），３５２（Ｍ＋Ｈ），２９６（Ｍ‐ｔＢｕ）。ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５：５、Ｒｆ＝０．４。
Ｂ．１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）‐４‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノメチル‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンおよびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）ジアステレオマー
実施例４の工程Ａで得た生成物７ｇを、実施例３の工程Ｆの方法にて処理することで、クロマトグラフィ（シリカ，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：２）後に、実施例４の工程Ｂによる白い泡状の生成物を９．４１ｇ得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：０．６３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、０．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，１２Ｈ）、２．４２（ｂｓ，１Ｈ）、２．８４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、２．９３（ｍ，１Ｈ）、３．２５‐３．４８（ｍ，３Ｈ）、３．８７（ｍ，１Ｈ）、４．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、５．０８（ｍ，２Ｈ）、５．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚおよび１８Ｈｚ）、６．８６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）。ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：６０８（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５：５、Ｒｆ＝０．３５。
Ｃ．１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）‐４‐アミノメチル‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンおよびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）ジアステレオマー
実施例４の工程Ｂで得た生成物２ｇを、実施例３の工程Ｇの方法にて処理することで、クロマトグラフィ（シリカ，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝１００：８：０．８）後に、実施例４の工程Ｃによる生成物の遊離塩基を９０６ｍｇ得た。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１＋１％ＮＨ４ＯＨ、Ｒｆ＝０．１５。
Ｄ．１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）‐４‐アミノメチル‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンヒドロクロリドおよびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）ジアステレオマー
５ｍＬのＤＣＭに実施例４の工程Ｃで得た生成物を２００ｍｇ溶解し、これにジエチルエーテル中の１Ｍ ＨＣｌを１ｍＬ添加した。１０分後、得られた混合物から溶媒を蒸発乾燥させた。これにより、実施例４の工程Ｄによる生成物の塩酸塩を白い非晶質固体状で１６６ｍｇ得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：０．６３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、０．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｂｓ，１Ｈ）、２．７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．０１（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｍ，３Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、４．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、５．０６（ｍ，３Ｈ）、５．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、６．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚおよび１８Ｈｚ）、７．８７（ｂｓ，３Ｈ）。ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：５０８（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１＋１％ＮＨ４ＯＨ，Ｒｆ＝０．１５。
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）‐４‐［（２，２‐ジメチル‐プロピルアミノ）‐メチル］‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンヒドロクロリドおよびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）ジアステレオマー
分子篩を含有する１５ｍＬの乾燥ＤＣＭに、実施例４の工程Ｄで得た生成物を３００ｍｇ溶解した。得られた混合物にピバルアルデヒドを室温で４２ｍｇ添加し、１時間後、反応混合物にトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを１３６ｍｇ添加し、これを更に２３時間撹拌し続けた。得られた混合物にＤＣＭを添加し、これをＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、乾燥させて溶媒を蒸発させた。得られた蒸発残留物をクロマトグラフィ（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５：５‐９：１）に掛けた。その結果、実施例５の遊離塩基生成物を白色の泡状で６８ｇ得て、３ｍＬのＤＣＭに溶解させた。得られた混合物に対して、ジエチルエーテル中の２Ｍ ＨＣｌを３００μＬ添加した。得られた混合物を撹拌し、溶媒を蒸発乾燥させた。これにより、塩酸塩状の実施例５の表題化合物を白色の固形物状で５２ｍｇ得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：０．６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、０．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、１．０７（ｓ，９Ｈ）、１．４５（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｂｓ，１Ｈ）、２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｍ，１Ｈ）、３．３０‐３．４５（ｍ，３Ｈ）、３．９２（ｍ，１Ｈ）、４．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、５．０８（ｍ，３Ｈ）、５．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚおよび１８Ｈｚ）、８．３９（ｂｓ，３Ｈ）。ＭＳ‐ＥＳＩ−（ｍ／ｚ）：６２２（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）、ＭＳ‐ＥＳＩ−（ｍ／ｚ）：５７８（Ｍ＋）。ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１、Ｒｆ＝０．２５。
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）‐２‐ヒドロキシ‐４‐［（２，２，２‐トリフルオロ‐アセチルアミノ）‐メチル］‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンおよびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）ジアステレオマー
実施例４の工程Ｂで得た生成物を２０ｍＬのＤＣＭ中に２ｇ（３．２９ｍｍｏｌ）溶解させ、２ｍＬのＴＦＡを添加した。得られた混合物を室温で７時間撹拌し、これにＮａＨＣＯ３飽和溶液を添加し、得られた層を分離し、得られた有機層をＤＣＭで抽出し、乾燥させて溶媒を蒸発させた。得られた蒸発残留物をクロマトグラフィ（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９８：２を用いたＤＣＭ）に掛けた。その結果、白色の泡状の実施例６の表題化合物を７０ｍｇ得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：０．６３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、０．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｂｓ，１Ｈ）、２．９７（ｍ，１Ｈ）、３．１３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｍ，１Ｈ）、４．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、５．０８（ｍ，２Ｈ）、５．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚおよび１８Ｈｚ）、９．４５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。ＭＳ‐ＥＳＩ−（ｍ／ｚ）：６４８（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）。ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１、Ｒｆ＝０．６５。
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）‐２‐ヒドロキシ‐３‐［２‐（２，２，２‐トリフルオロ‐アセチルアミノ）‐エチル］‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンおよびその（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）ジアステレオマー
Ａ．２‐シクロペント‐２‐エニル‐エタノール
Ａ．２‐シクロペント‐２‐エニル‐エタノール
１００ｍＬのＴＨＦ中にＬＡＨを３．１ｇ懸濁させ、得られた混合物に対して、４０ｍＬのＴＨＦ中に溶解させた９．５５ｇのシクロペント‐２‐エニル‐酢酸を滴下して添加した。得られた混合物を１．５時間還流し続け、室温まで冷却し、水および１０％硫酸を徐々に添加した。得られた混合物をジエチルエーテルで抽出し、得られた有機層を乾燥し、冷水浴を利用して溶媒を慎重に蒸発させた。これにより、実施例７の工程Ａによる生成物（まだＴＨＦを含んでいる）を無色の液体状で１１ｇ得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ、ｐｐｍ、特性信号）：１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．４９（ｓ，１Ｈ）、１．６２（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、５．７０（ｍ，２Ｈ）。ＴＬＣ：トルエン／ＥｔＯＡｃ＝３：１、Ｒｆ＝０．４。
Ｂ．メタンスルホン酸２‐シクロペント‐２‐エニル‐エチルエステル
実施例７の工程Ａに従って得られた粗製シクロペント‐３‐エニル‐エタノールを２００ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、得られた混合物に対して、Ｎ‐メチルモルホリンを１４．６７ｍＬ添加した。得られた混合物に１７．７７ｇのメタンスルホン無水物を何回かに分けて添加し、得られた反応混合物を室温で２０時間撹拌した。得られた混合物に１．５ｍＬのＮ‐メチルモルホリンと１．８ｇのメタンスルホン無水物を添加し、更に６時間後にＥｔＯＡｃを添加した。得られた混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液および１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。得られた有機層を乾燥させて溶媒を蒸発乾燥させた。実施例７の工程Ｂによる生成物を僅かに黄ばんだ油状で１３．８９ｇ得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ、ｐｐｍ、特性信号）：１．４１（ｍ，１Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｍ，１Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、４．２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、５．６３および５．７７（２ｘｍ，２Ｈ）。ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：４０３（２Ｍ＋Ｎａ）、２１３（Ｍ＋Ｎａ）、２０８（Ｍ＋ＮＨ４）。ＴＬＣ：トルエン／ＥｔＯＡｃ＝３：１、Ｒｆ＝０．６５。
Ｃ．ｔ‐ブチル（２‐シクロペント‐２‐エニル‐エチル）‐カルバメート
実施例７の工程Ｂで得られたメタンスルホン酸シクロペント‐３‐エニル‐エチルエステルを１５０ｍＬのＤＭＦ中に１３．８９ｇ溶解したものに対して、アジ化ナトリウムを１８．９ｇ添加し、得られた反応混合物を６０℃で２０時間撹拌した。得られた混合物にジエチルエーテルを添加し、それにより得られた混合物を水で洗浄し、乾燥させて、冷水浴を用いて溶媒を慎重に蒸発させた。得られた粗製アジ化生成物はＤＭＦをまだ含んでおり、更なる精製をすることなく次の工程で用いた。
上記粗製アジ化生成物を１３０ｍＬのＴＨＦ中に１４．１４ｇ溶解させ、得られた混合物に５ｍＬの水を添加した。得られた混合物にトリフェニルホスフィンを２２．９８ｇ添加し、得られた反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を、氷浴を用いて４℃まで温度を下げ、５０ｍＬのＴＨＦに溶解させた１７．５ｇのＢｏｃ無水物を添加した。得られた反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、得られた溶媒残留物をクロマトグラフィ（シリカ、トルエン／ＥｔＯＡｃ＝９９：１‐９５：５）に掛けた。その結果、実施例７の工程Ｃによる無色の油状の生成物を２．０５ｇ得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ、ｐｐｍ、特性信号）：１．２５‐１．６２（ｍ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、２．０２（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．６２（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、４．５０（ｂｓ，１Ｈ）、５．５４‐５．７０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：４２３（２Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：トルエン／ＥｔＯＡｃ＝９：１、Ｒｆ＝０．６５。
Ｄ．ｓｙｎ‐［２‐（６‐オキサ‐ビシクロ［３．１．０］へキス‐２‐イル）‐エチル］‐カルバミン酸ｔ‐ブチルエステル
３０ｍＬのＤＣＭにて実施例７の工程Ｃで得た生成物を１．９５ｇ含む溶液に、２．３９ｇのｍＣＰＢＡ（７０％）を０℃で添加した。得られた溶液を室温にて１．５時間撹拌し、２０％チオ硫酸ナトリウム水溶液に添加し、得られた混合物を１０分間撹拌した。これにＤＣＭを添加し、得られた層を分離し、得られた有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。得られた水層をＤＣＭで抽出し、得られた混合有機層を、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、溶媒を蒸発させた。得られた蒸発残留物をクロマトグラフィ（シリカ、ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ＝９５：５‐９：１）に掛けた。その結果、実施例７の工程Ｄによる無色の油状生成物を１．８ｇ得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：１．２５‐１．７０（ｍ，５Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｍ，２Ｈ）、３．３５および３．４２（２ｘｍ，２Ｈ）、６．８７（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：４７７（２Ｍ＋Ｎａ）、２２８（Ｍ＋Ｈ）、１７２（Ｍ‐ｔＢｕ）、１５４（Ｍ‐ＯｔＢｕ）。ＴＬＣ：トルエン／ＥｔｏＡｃ＝３：１、Ｒｆ＝０．６５。
Ｅ．チオ安息香酸Ｓ‐［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）‐５‐（２‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐エチル）‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチル］エステルおよびその（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー、ならびに、チオ安息香酸Ｓ‐［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）‐３‐（２‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐エチル）‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチル］エステルおよびその（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）ジアステレオマー
１８７ｍｇのＢｕ４ＮＣｌを含む４０ｍＬの乾燥トルエンに実施例７の工程Ｄで得られたｓｙｎ‐エポキシドを１．８ｇ含む溶液に対して、チオ安息香酸を９．０８ｍＬ滴下して添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。得られた混合物にＮａＨＣＯ３飽和溶液を添加し、１０分後に、反応混合物にＥｔＯＡｃを添加した。得られた有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液で４回洗浄し、乾燥させて溶媒を蒸発させた。得られた蒸発残留物をクロマトグラフィ（シリカ，トルエン／ＥｔＯＡｃ＝９５：５‐８：１）に掛けた。その結果、チオ安息香酸Ｓ‐［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）‐５‐（２‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐エチル）‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチル］エステルおよびその（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー（後期溶出化合物）を僅かに黄色のオイル状で１．２８ｇ得るとともに、チオ安息香酸Ｓ‐［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）‐３‐（２‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐エチル）‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチル］エステルおよびその（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）ジアステレオマー（初期溶出化合物）を無色の油状で８７５ｇ得た。
後期溶出生成物：１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：１．３０‐１．９５（ｍ，７Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、２．９３（ｍ，２Ｈ）、３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｍ，１Ｈ）、５．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、６．９７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．５０‐７．９８（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ‐ＥＳＩ−（ｍ／ｚ）：４１０（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）、ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：３６６（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：トルエン／ＥｔＯＡｃ＝４：１、Ｒｆ＝０．５。
早期溶出生成物：１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：１．２０‐１．９５（ｍ，６Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、２．２０‐２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．９８（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｂｓ，１Ｈ）、５．１０（ｍ，１Ｈ）、６．７７（ｍ，１Ｈ）、７．４５‐７．９５（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ‐ＥＳＩ−（ｍ／ｚ）：４１０（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）、ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：３６６（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：トルエン／ＥｔＯＡｃ＝４：１、Ｒｆ＝０．５５。
Ｆ．１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）‐３‐（２‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐エチル）‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンおよびその（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）ジアステレオマー
１０ｍＬのアセトニトリルに実施例７の工程Ｅで得たチオ安息香酸Ｓ‐［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）‐５‐（２‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐エチル）‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチル］エステルおよびその（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマーを７８０ｍｇ含む溶液に対して、ヒドラジン一水和物を２１０μＬ添加し、得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。得られた混合物に１Ｍ ＨＣｌを２５ｍＬ添加し、これを５分間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、層を分離した。得られた有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させて溶媒を蒸発させた。得られた蒸発残留物を１０ｍＬのアセトニトリルに溶解させた。得られた混合物にＤＢＮを２７９μＬおよびプレウロムチリントシラートを１．１３ｇ添加し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物にＤＣＭを添加し、これを塩水で洗浄し、乾燥させて、溶媒を蒸発させた。得られた溶媒残留物をクロマトグラフィ（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９９：１）に掛けた。その結果、実施例７の工程Ｆによる白色の泡状の生成物を５４６ｍｇ得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：０．６３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、０．８２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．０６（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、１２Ｈ）、２．４２（ｂｓ、１Ｈ）、２．９２（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．７６（ｍ、１Ｈ）、５．０８（ｍ、２Ｈ）、５．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．１４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１Ｈｚおよび１８Ｈｚ）、６．７７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）。ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：６２２（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５：５、Ｒｆ＝０．５。
Ｇ．１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）‐２‐ヒドロキシ‐３‐［２‐（２，２，２‐トリフルオロ‐アセチルアミノ）‐エチル］‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンおよびその（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）ジアステレオマー
実施例７の工程Ｆで得た生成物を５ｍＬのＤＣＭ中に５３０ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）溶解し、得られた混合物にＴＦＡを２６０μＬ添加した。得られた混合物を室温で２時間静置し、これにＤＣＭを添加した。得られた混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液で抽出した。得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、得られた溶媒残留物をクロマトグラフィ（シリカ，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９：１：０．１‐４：１：０．１）に掛けた。その結果、出発原料を含む３８４ｍｇの混合物留分と併せて、実施例７の工程Ｇによる白色の泡状の生成物を７５ｍｇ得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：０．６６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、０．８４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．０８（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｂｓ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｍ、１Ｈ）、４．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．９０（ｍ、１Ｈ）、５．０９（ｍ、２Ｈ）、５．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．１６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１Ｈｚおよび１８Ｈｚ）、９．４３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ）。ＭＳ‐ＥＳＩ−（ｍ／ｚ）：６２２（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）、ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：６３５（Ｍ＋ＮＨ４）。ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５：５、Ｒｆ＝０．４５。
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）‐３‐（２‐アミノ‐エチル）‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンヒドロクロリドおよびその（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）ジアステレオマー
Ａ．１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）‐３‐（２‐アミノ‐エチル）‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンおよびその（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）ジアステレオマー
Ａ．１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）‐３‐（２‐アミノ‐エチル）‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンおよびその（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）ジアステレオマー
実施例７の工程Ｆで得た生成物を３ｍＬのＭｅＯＨ中に３２０ｍｇ含む溶液に対して、２８％ＮＨ４ＯＨを室温で１ｍＬ添加し、２４時間後に２８％ＮＨ４ＯＨを更に１ｍＬ添加し、得られた混合物を更に２４時間撹拌した。上記混合物から溶媒を蒸発させ、得られた溶媒残留物をＤＣＭに溶解させ、得られた混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で抽出した。得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、得られた溶媒残留物をクロマトグラフィ（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１‐ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝７：１：０．１）に掛けた。その結果、実施例８の工程Ａによる生成物の遊離塩基を白色の泡状で８８ｍｇ得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：０．６６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、０．８４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．０８（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｂｓ、１Ｈ）、３．０７（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｍ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、５．０８（ｍ、２Ｈ）、５．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．１６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１Ｈｚおよび１８Ｈｚ）。ＭＳ‐ＥＳＩ−（ｍ／ｚ）：５６６（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）、ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：５２２（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１＋１％ＮＨ４ＯＨ、Ｒｆ＝０．３０。
Ｂ．１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）‐３‐（２‐アミノ‐エチル）‐２‐ヒドロキシシクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンヒドロクロリドおよびその（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）ジアステレオマー
実施例８の工程Ａで得た遊離塩基をＤＣＭ中に７５ｍｇ溶解させ、得られた混合物にジエチルエーテル中のＨＣｌを添加した。得られた混合物から溶媒を蒸発させ、実施例８の表題化合物のヒドロクロリドを定量的収率で得た。
ＭＳ‐ＥＳＩ−（ｍ／ｚ）：５５６（Ｍ＋Ｃｌ−）、ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：５２２（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１＋１％ＮＨ４ＯＨ、Ｒｆ＝０．３０。
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）‐２‐ヒドロキシ‐５‐［２‐（２，２，２‐トリフルオロ‐アセチルアミノ）‐エチル］‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンおよびその（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー、ならびに、１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）‐５‐（２‐アミノ‐エチル）‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンおよびその（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー
Ａ．１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）‐５‐（２‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐エチル）‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンおよびその（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー
Ａ．１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）‐５‐（２‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐エチル）‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンおよびその（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー
実施例７の工程Ｅで得たチオ安息香酸Ｓ‐［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）‐５‐（２‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐エチル）‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチル］エステルおよびその（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマーを２０ｍＬのアセトニトリル中に１．１７ｇ含む溶液に対してヒドラジン一水和物を３１６μＬ添加し、得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。得られた混合物に１Ｍ ＨＣｌを２５ｍＬ添加し、これを撹拌し、ＤＣＭで希釈し、得られた層を分離した。得られた有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。得られた蒸発残留物を２０ｍＬのアセトニトリル中に溶解させた。得られた混合物に４２０μＬのＤＢＮおよび１．５３ｇのプレウロムチリントシラートを添加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物にＤＣＭを添加し、これを塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。得られた蒸発残留物をクロマトグラフィ（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９８：２‐９５：５）に掛けた。その結果、実施例９の工程Ａによる白色の泡状の生成物を１．２１ｇ得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：０．６５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、０．８４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．０８（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、１２Ｈ）、２．４３（ｂｓ、１Ｈ）、２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．９２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ）、５．０９（ｍ、２Ｈ）、５．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．１６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１Ｈｚおよび１８Ｈｚ）、６．８１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：６２２（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５：５、Ｒｆ＝０．４５。
Ｂ．１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）‐２‐ヒドロキシ‐５‐［２‐（２，２，２‐トリフルオロ‐アセチルアミノ）‐エチル］‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンおよびその（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー、ならびに、１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）‐５‐（２‐アミノ‐エチル）‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンおよびその（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー
実施例９の工程Ａで得た上述の生成物を１０ｍＬのＤＣＭに１．１６ｇ（１．８６ｍｍｏｌ）含む溶液に対してＴＦＡを２８５μＬ添加した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌し、これに３００μＬのＴＦＡを添加し、反応混合物を室温で更に２４時間撹拌した。これにＤＣＭとＮａＨＣＯ３飽和溶液とを添加し、得られた層を分離した。得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。得られた蒸発残留物をクロマトグラフィ（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９８：２‐ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９：１：０．１‐ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝４：１：０．１）に掛けた。その結果、１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）‐２‐ヒドロキシ‐５‐［２‐（２，２，２‐トリフルオロ‐アセチルアミノ）‐エチル］‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンおよびその（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマーを白色の泡状で５０ｍｇ得るとともに、１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）‐５‐（２‐アミノ‐エチル）‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンおよびその（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマーを白色の泡状で１４２ｍｇ得た。
アセトアミド：１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：０．６５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、０．８３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．０７（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｂｓ、１Ｈ）、２．５８（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｍ、３Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．９４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ）、５．０９（ｍ、２Ｈ）、５．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．１６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１Ｈｚおよび１８Ｈｚ）、９．４５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ‐ＥＳＩ−（ｍ／ｚ）：６６２（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）、ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：６３５（Ｍ＋ＮＨ４）。ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５：５、Ｒｆ＝０．４。
遊離塩基：１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：０．６６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、０．８４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．０８（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｂｓ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、３Ｈ）、ＡＢ‐システム（υＡ＝３．４４、υＢ＝３．２９、Ｊ＝２８Ｈｚ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、４．５９（ｂｓ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、５．０８（ｍ、２Ｈ）、５．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．１７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１Ｈｚおよび１８Ｈｚ）。ＭＳ‐ＥＳＩ−（ｍ／ｚ）：５６６（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）、ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：５２２（Ｍ＋Ｎ）。ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５：５＋１％ＮＨ４ＯＨ、Ｒｆ＝０．３５。
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）‐５‐（２‐アミノ‐エチル）‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンヒドロクロリドおよびその（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー
実施例９の工程Ｂで得た遊離塩基をＤＣＭ中に１００ｍｇ溶解させ、得られた混合物にジエチルエーテル中の２Ｍ ＨＣｌを添加した。得られた混合物から溶媒を蒸発させ、実施例１０の表題化合物のヒドロクロリドを定量収率的に得た。
ＭＳ‐ＥＳＩ−（ｍ／ｚ）：５５６（Ｍ＋Ｃｌ−）、ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：５２２（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５：５＋１％ＮＨ４ＯＨ、Ｒｆ＝０．３５。
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）‐５‐［２‐（２，２‐ジメチル‐プロピルアミノ）‐エチル］‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンヒドロクロリドおよびその（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー
Ａ．１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）‐５‐［２‐（２，２‐ジメチル‐プロピルアミノ）‐エチル］‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンおよびその（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー
Ａ．１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）‐５‐［２‐（２，２‐ジメチル‐プロピルアミノ）‐エチル］‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンおよびその（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー
実施例９の工程Ｂで得た１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）‐５‐（２‐アミノ‐エチル）‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンおよびその（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマーを２ｍＬのＤＣＭ中に１０４ｍｇ溶解させた。得られた混合物に２２μｌのピバルアルデヒドを室温で添加し、得られた反応混合物を２時間撹拌した。これにトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを５５ｍｇ添加し、１８時間撹拌した。得られた混合物にＤＣＭを添加し、これを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。得られた蒸発残留物をクロマトグラフィ（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９８：２‐９５：５‐９：１）に掛けた。その結果、実施例１１の工程Ａによる生成物を白色の泡状で５８ｍｇ得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：０．６６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、０．８４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）、１．０９（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｂｓ、１Ｈ）、３．３０‐３．５０（ｍ、４Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．９７（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｍ、２Ｈ）、５．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．１７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１Ｈｚおよび１８Ｈｚ）。ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：５９２（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１＋１％ＮＨ４ＯＨ、Ｒｆ＝０．４５。
Ｂ．１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）‐５‐［２‐（２，２‐ジメチル‐プロピルアミノ）‐エチル］‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンヒドロクロリドおよびその（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー
実施例１１の工程Ａで得た遊離塩基をＤＣＭ中に４７ｍｇ溶解させ、得られた混合物にジエチルエーテル中の２Ｍ ＨＣｌを添加した。得られた混合物を撹拌し、溶媒を蒸発させた。これにより、実施例１１の表題化合物を白色の固体状で４８ｍｇ得た。
実施例１１の工程Ａで得た遊離塩基をＤＣＭ中に４７ｍｇ溶解させ、得られた混合物にジエチルエーテル中の２Ｍ ＨＣｌを添加した。得られた混合物を撹拌し、溶媒を蒸発させた。これにより、実施例１１の表題化合物を白色の固体状で４８ｍｇ得た。
ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：５９２（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１＋１％ＮＨ４ＯＨ、Ｒｆ＝０．４５。
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）‐５‐アミノ‐２‐ヒドロキシ‐シクロヘプチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンヒドロクロリドおよびその（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ），（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマー
Ａ．ｔ‐ブチルシクロヘプト‐４‐エンイル‐カルバメート
Ａ．ｔ‐ブチルシクロヘプト‐４‐エンイル‐カルバメート
１８０ｍＬのＴＨＦに３．５ｇのＬＡＨを含む溶液を熱して還流させ、得られた混合物に対し、２０ｍＬのＴＨＦに９０．６ｍｍｏｌのシクロヘプト‐４‐エノン（Louie, J. et al, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 11312‐11313）を含んだ溶液を、４５分間かけて添加した。更に４時間還流させた後、得られた混合物を室温まで冷却し、室温にて一晩撹拌し、希ＨＣｌおよび１００ｍＬのＥｔＯＡｃを添加した。得られた層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。得られた混合有機層を飽和水溶性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた濃縮残留物をクロマトグラフィ（シリカ，ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ＝２．５／１）に掛けた。その結果、茶色い油状のシクロヘプト‐４‐エノールを３７０ｍｇ得た。
ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：１３０（Ｍ＋ＮＨ４）。ＴＬＣ：ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ＝２：１、Ｒｆ＝０．４。
１０ｍＬのＴＨＦに３６０ｍｇのシクロヘプト‐４‐エノールを含む溶液に対し、０．８８ｍＬのＮ‐メチルモルホリンおよび１０６２ｍｇのメタンスルホン無水物を何回かに分けて添加した。反応完了後、得られた混合物をＥｔＯＡｃと飽和水溶性ＮａＨＣＯ３の間に分散させ、得られた水層をＥｔＯＡｃで抽出した。得られた混合有機層を、１Ｎ ＨＣｌ、水、および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。得られた濾過液を濃縮乾燥させて、黄色い油状の、対応するメシラートを定量的収率で得た。
ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：２０８（Ｍ＋ＮＨ４）、３９８（２Ｍ＋ＮＨ４）。ＴＬＣ：ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ＝２：１、Ｒｆ＝０．５。
３．２ｍｍｏｌの上記メシラートを、１０ｍＬのＤＭＦに８４０ｍｇのアジ化ナトリウムを含む溶液で、一晩かけて６０℃まで熱した。得られた反応混合物に水を添加し、ジエチルエーテルで２回抽出した。こうして得られた、粗アジドを含む混合有機層を濃縮し、次の工程で使用した。
ＭＳ‐ＥＳＩ−（ｍ／ｚ）：１３６（Ｍ‐Ｈ）。ＴＬＣ：ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ＝３：１、Ｒｆ＝０．９。
１０ｍＬのＴＨＦおよび０．５ｍＬの水中の、上記粗アジドに対し、１ｇのトリフェニルホスフィンを添加した。得られた反応混合物を、８０℃にて４時間撹拌し、室温まで冷却してから、３ｍＬのＴＨＦ中の０．８ｍＬのＢｏｃ無水物を添加した。反応完了後、１Ｍ ＨＣｌを添加し、得られた反応物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。得られた混合有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。得られた濾過液から、溶媒を蒸発乾燥させた。その結果、実施例１２の工程Ａによる黄色い油状の生成物を得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：１．３５（ｓ，９Ｈ）、３．４８（ｍ，１Ｈ）、５．７０（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。ＴＬＣ：ＣｙＨ、Ｒｆ＝０．５。
Ｂ．１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）‐５‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐２‐ヒドロキシ‐シクロヘプチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンヒドロクロリドおよびその（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ），（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマー
２０ｍＬのＤＣＭ中に実施例１２の工程Ａによる生成物を３．２ｍｍｏｌ含む溶液に対し、９８０ｍｇのｍＣＰＢＡ（７０％）および３５０ｍｇのＮａＨＣＯ３を０℃にて添加した。得られた懸濁液を室温にて一晩撹拌してから、２０％チオ硫酸ナトリウムを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。得られた混合有機層を、飽和水溶性ＮａＨＣＯ３、水、および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。得られた濾過液を濃縮してから乾燥させて、黄色い固体状の粗エポキシドを定量的収率で得た。
ＴＬＣ：ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．７。
５４０ｍｇの上記で得られたエポキシドを、１０ｍＬのトルエンに溶解し、０．６ｍＬのチオ安息香酸および６０ｍｇのＢｕ４ＮＣｌを添加し、得られた混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応完了後、得られた混合物をＥｔＯＡｃと飽和水溶性ＮａＨＣＯ３との間に分散させ、得られた水層をＥｔＯＡｃで抽出した。得られた混合有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。得られた濾過液を濃縮乾燥させた。その結果、チオ安息香酸Ｓ‐（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）‐５‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐２‐ヒドロキシ‐シクロヘプチル）エステルのジアステレオマー混合物および（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ），（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ），（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマーを茶色い油状で得た。
ＴＬＣ：ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．７。
１０ｍＬのＤＣＭに上記得られたチオ安息香酸エステルの混合物を含む溶液に、６０ｍｇのＤＴＴおよび０．２ｍＬのヒドラジン一水和物を添加し、得られた混合物を室温にて６時間撹拌した。反応完了後、１Ｍリン酸を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。得られた混合有機層を１％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、直ちに次の反応に使用した。
上記で得られた粗チオールに、６ｍＬのＭＴＢＥ中の１．２ｇのプレウロムチリントシラートと、７５ｍｇの塩化ベンジルトリブチルアンモニウムと、２．５ｍＬの１Ｍ ＮａＯＨとを添加し、得られた二層混合物を室温で週末の間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃおよび水で抽出し、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた濃縮物をクロマトグラフィ（シリカ、ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）に掛けた。その結果、実施例１２の工程Ｂによる生成物の混合物を無色の泡状で６１０ｍｇ得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：０．６２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、０．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，１２Ｈ）、２．４０（ｂｓ，１Ｈ）、３．５６（ｍ，１Ｈ）、４．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、５．０５（ｍ，２Ｈ）、５．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚおよび１７Ｈｚ）、７．６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ‐ＥＳＩ−（ｍ／ｚ）：６６７（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）。
Ｃ．１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）‐５‐アミノ‐２‐ヒドロキシ‐シクロヘプチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンヒドロクロリドおよびその（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ），（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマー
１０ｍＬのＤＣＭに実施例１２の工程Ｂによる生成物を６００ｍｇ含む溶液を、１ｍＬのＴＦＡで室温にて７時間処理した。得られた混合物に１Ｍ ＮａＯＨを添加し、こうして得られた混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。得られた混合有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、得られた濾過液を減圧下で濃縮した。得られた濃縮物をクロマトグラフィ（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝７５／１５／１）に掛けた。その結果、実施例１２の工程Ｃによる生成物の混合物を無色の泡状で４４ｍｇ得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：０．６２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、０．８１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．０５（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｂｓ，１Ｈ）、２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．９９（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｍ，１Ｈ）、４．５０（ｍ，１Ｈ）、５．０５（ｍ，２Ｈ）、５．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．１３（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：５２２（Ｍ＋Ｈ）、ＭＳ‐ＥＳＩ−（ｍ／ｚ）：５２０（Ｍ‐Ｈ）。ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝９：１＋１％ＮＨ４ＯＨ、Ｒｆ＝０．３。
Ｄ．１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）‐５‐アミノ‐２‐ヒドロキシ‐シクロヘプチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンヒドロクロリドおよびその（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）、（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマー
１ｍＬのジオキサンに実施例１２の工程Ｃの生成物を４０ｍｇ含む溶液に、０．１２ｍＬの１Ｍ ＨＣｌを添加した。得られた混合物を室温にて１０分間撹拌し、得られた溶液を凍結乾燥した。その結果、実施例１２の工程Ｄの無色の泡状の生成物を定量的収率で得た。
ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：５２２（Ｍ＋）。ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝９：１＋１％ＮＨ４ＯＨ、Ｒｆ＝０．３。
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）‐６‐アミノ‐２‐ヒドロキシ‐ビシクロ［３．２．０］ヘプト‐３‐イルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンヒドロクロリドおよびその（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）ジアステレオマー
Ａ．（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）‐ビシクロ［３．２．０］ヘプト‐２‐エン‐６‐イル‐（２，４‐ジメトキシ‐ベンジル）‐アミンおよびその（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）ジアステレオマー
Ａ．（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）‐ビシクロ［３．２．０］ヘプト‐２‐エン‐６‐イル‐（２，４‐ジメトキシ‐ベンジル）‐アミンおよびその（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）ジアステレオマー
１００ｍＬの乾燥ＤＣＭに１０ｇのシスビシクロ［３．２．０］ヘプト‐２‐エン‐６‐オンを含む溶液に、１８５ｍｍｏｌの２，４‐ジメトキシベンジルアミン、８ｍＬの酢酸、および２７ｇのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを室温にて添加し、得られた反応混合物を一晩撹拌した。得られた混合物にＥｔＯＡｃを添加し、こうして得られた混合物を１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、得られた水層をＥｔＯＡｃで抽出した。得られた混合有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させることで溶媒を蒸発させた。得られた蒸発残留物をクロマトグラフィ（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝５／１）に掛けた。その結果、実施例１３の工程Ａによる黄色い油状の生成物を２１．６４ｇ得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：１．７０（ｍ，１Ｈ）、２．１０‐２．７０（ｍ，４Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．７３、３．７６（２ｓ，６Ｈ）、５．７７（ｍ，２Ｈ）、６．４０‐７．２０（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：２６０（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１：１、Ｒｆ＝０．５。
Ｂ．ｔ‐ブチル（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）‐ビシクロ［３．２．０］ヘプト‐２‐エン‐６‐イル‐（２，４‐ジメトキシ‐ベンジル）‐カルバマートおよびその（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）ジアステレオマー
１５０ｍＬのＤＣＭに実施例１３の工程Ａによる生成物を２３．５４ｇ含む溶液に、２２ｍＬのＢｏｃ無水物および２５．３ｍＬのＴＥＡを添加し、得られた反応混合物を室温にて一晩撹拌した。得られた混合物から溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残留物にＥｔＯＡｃを加えた。得られた混合物を１Ｍ ＨＣｌで洗浄し、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させることで溶媒を蒸発乾燥させた。その結果、実施例１３の工程Ｂによる黄色い固体状の生成物を３０．４６ｇ得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：１．３６（ｓ，９Ｈ）、１．５８（ｍ，１Ｈ）、２．２０‐２．４５（ｍ，３Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、３．０７（ｍ，１Ｈ）、３．７２、３．７５（２ｓ，６Ｈ）、４．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、５．７３（ｍ，１Ｈ）、５．８３（ｍ，１Ｈ）、６．４０‐６．８４（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：３６０（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ＝３：１、Ｒｆ＝０．６５。
Ｃ．ｔ‐ブチル（Ｒ）‐（２，４‐ジメトキシ‐ベンジル）‐（１Ｒ，３Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）‐３‐オキサ‐トリシクロ［４．２．０＊２，４＊］オクト‐７‐イル‐カルバマートおよびその（１Ｓ，３Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）ジアステレオマー
１００ｍｌのＤＣＭに実施例１３の工程Ｂによる生成物を１５．２ｇ含む溶液に、１０．４ｇのｍＣＰＢＡ（７０％）を０℃にて添加した。得られた混合物に５．３ｇのＮａＨＣＯ３を添加し、得られた混合物を室温にて２日間撹拌した。得られた混合物に２０％チオ硫酸ナトリウムを添加し、撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。得られた混合有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥することによって溶媒を蒸発させた。得られた粗蒸発残留物を高真空下で乾燥した。その結果、実施例１３の工程Ｃによる茶色い油状の生成物を１６．９ｇ得た。
ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：３７６（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ＝２：１、Ｒｆ＝０．５。
Ｄ．チオ安息香酸Ｓ‐［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）‐６‐［ｔ‐ブトキシカルボニル‐（２，４‐ジメトキシ‐ベンジル）‐アミノ］‐２‐ヒドロキシ‐ビシクロ［３．２．０］ヘプト‐３‐イル］エステルおよびその（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）ジアステレオマー
１ｇのＢｕ４ＮＣｌを含む１００ｍの乾燥トルエンに実施例１３の工程Ｃによるエポキシドを１６．９ｇ加えた溶液に、１０．５ｍＬのチオ安息香酸を滴下して添加した。得られた反応混合物を室温にて２０時間撹拌し、５５℃にて２０時間撹拌した。得られた混合物に飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、２０分後に反応混合物にＥｔＯＡｃを加えた。得られた層を分離し、得られた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で３回洗浄し、乾燥させることで溶媒を蒸発させた。得られた蒸発残留物をクロマトグラフィ（シリカ、ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ＝４：１）に掛けた。その結果、実施例１３の工程Ｄによる油状の生成物を６．４９ｇ得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：１．３７（ｓ，９Ｈ）、３．７２、３．７７（２ｓ，６Ｈ）、３．８６（ｍ，２Ｈ）、４．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、４．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、５．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、６．４０‐６．９５（ｍ，３Ｈ）、７．５０‐７．９５（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ‐ＥＳＩ−（ｍ／ｚ）：５５８（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）、ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：５１４（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ＝２：１、Ｒｆ＝０．３５。
Ｅ．１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）‐６‐［ｔ‐ブトキシカルボニル‐（２，４‐ジメトキシ‐ベンジル）‐アミノ］‐２‐ヒドロキシ‐ビシクロ［３．２．０］ヘプト‐３‐イルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンおよびその（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）ジアステレオマー
２０ｍＬのＤＣＭに上記工程Ｄによる生成物を６．４９ｇ含む溶液に、６４９ｍｇのＤＴＴおよび０．９ｍＬのヒドラジン一水和物を０℃にて添加し、得られた溶液を室温にて２時間撹拌した。１Ｍ Ｈ３ＰＯ４を添加した後、得られた混合物をＤＣＭで希釈し、得られた層を分離した。得られた有機層を１Ｍ Ｈ３ＰＯ４で３回、１％塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させることで溶媒を蒸発乾燥させた。
ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：４１０（Ｍ＋Ｈ）。ＭＳ‐ＥＳＩ−（ｍ／ｚ）：４０８（Ｍ‐Ｈ）。ＴＬＣ：ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．４。
得られた蒸発残留物を５０ｍＬの乾燥アセトニトリルおよび１．７ｍＬのＤＢＮに溶解させ、６．０６ｇのプレウロムチリントシラートを添加した。得られた混合物を室温にて２日間撹拌し、ＥｔＯＡｃを添加し、得られた層を分離し、得られた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させることにより溶媒を蒸発させた。得られた蒸発残留物をクロマトグラフィ（シリカ、ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ＝２：１）に掛けた。その結果、実施例１３の工程Ｅによる白い泡状の生成物を４．９８ｇ得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：０．６５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，１２Ｈ）、２．４１（ｂｓ，１Ｈ）、２．９３（ｍ，１Ｈ）、３．０５（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、３．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、３．８０（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、４．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、４．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、５．０７（ｍ，２Ｈ）、５．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．１５（ｍ，１Ｈ）、６．４５‐６．９０（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：７７０（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ＝１：２、Ｒｆ＝０．５５。
Ｆ．１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）‐６‐アミノ‐２‐ヒドロキシ‐ビシクロ［３．２．０］ヘプト‐３‐イルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンおよびその（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）ジアステレオマー
２０ｍＬのＤＣＭに上記実施例１３の工程Ｅによる生成物を４．９８ｇ含む溶液に、２．５ｍＬのＴＦＡ、０．３ｍＬのチオアニソール、および０．１３ｍＬのメタンスルホン酸を０℃にて添加し、得られた溶液を室温にて６時間撹拌した。得られた反応混合物を、撹拌しながら滴下して冷ＤＩＰＥに添加し、得られた沈殿物を濾過し、乾燥させた。得られた固体をＥｔＯＡｃに加え、５Ｍ ＮａＯＨでｐＨを１２に調整し、得られた水層をＥｔＯＡｃで抽出した。得られた混合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させることによって溶媒を蒸発乾燥させた。その結果、実施例１３の工程Ｆによる無色の泡状の遊離塩基生成物を１．９８ｇ得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：０．６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｂｓ，１Ｈ）、２．７７（ｍ，１Ｈ）、３．０４（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｍ，３Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ）、４．５４（ｂｓ，１Ｈ）、５．０６（ｍ，２Ｈ）、５．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚおよび１８Ｈｚ）。ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：５２０（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１０：１＋１％ＮＨ４ＯＨ、Ｒｆ＝０．４。
Ｇ．１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）‐６‐アミノ‐２‐ヒドロキシ‐ビシクロ［３．２．０］ヘプト‐３‐イルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンヒドロクロリドおよびその（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）ジアステレオマー
１ｍＬのジオキサンに実施例１３の工程Ｆによる遊離塩基を３００ｍｇ含む溶液に、０．９ｍＬの１Ｍ ＨＣｌを添加した。得られた混合物を室温にて１５分間撹拌し、得られた溶液を凍結乾燥した。その結果、無色の泡状の実施例１３の標題化合物を３０１ｍｇ得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：０．６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｂｓ，１Ｈ）、２．９２（ｂｍ，２Ｈ）、３．４７（ｍ，３Ｈ）、３．７４（ｍ，１Ｈ）、４．５６（ｂｄ，１Ｈ）、５．１０（ｍ，３Ｈ）、５．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚおよび１８Ｈｚ）。ＭＳ‐ＥＳＩ−（ｍ／ｚ）：５５４（Ｍ＋Ｃｌ−）、５６４（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）、ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：５２０（Ｍ＋Ｈ）。
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）‐６‐ホルミルアミノ‐２‐ヒドロキシ‐ビシクロ［３．２．０］ヘプト‐３‐イルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンおよびその（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）ジアステレオマー
ＤＣＭに０．１ｍＬの酢酸ギ酸無水物を含む溶液に、７１ｍｇのＤＭＡＰと、３００ｍｇの実施例１３の工程Ｆで得た遊離塩基とを添加した。得られた混合物を室温にて２日間撹拌し、得られた溶液にＥｔＯＡｃを添加し、得られた混合物を塩水で洗浄し、乾燥させることで溶媒を蒸発させた。得られた蒸発残留物をクロマトグラフィ（シリカ、ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ＝１：１０‐ＥｔＯＡｃ）に掛けた。その結果、無色の固体状の実施例１４の標題化合物を１００ｍｇ得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：０．６３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．０５（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｂｓ，１Ｈ）、２．８０‐３．１０（ｍ，２Ｈ）、３．４１（ｍ，３Ｈ）、３．７３（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｍ，１Ｈ）、４．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、５．０７（ｍ，３Ｈ）、５．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚおよび１８Ｈｚ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。ＭＳ‐ＥＳＩ−（ｍ／ｚ）：５９２（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）、ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：５４８（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：トルエン／ＥｔＯＡｃ＝１：１０、Ｒｆ＝０．２。
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）‐６‐（２‐アミノ‐アセチルアミノ）‐２‐ヒドロキシ‐ビシクロ［３．２．０］ヘプタ‐３‐イルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンおよびその（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）ジアステレオマー
Ａ．１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）‐６‐（２‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐アセチルアミノ）‐２‐ヒドロキシ‐ビシクロ［３．２．０］ヘプタ‐３‐イルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンおよびその（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）ジアステレオマー
Ａ．１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）‐６‐（２‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐アセチルアミノ）‐２‐ヒドロキシ‐ビシクロ［３．２．０］ヘプタ‐３‐イルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンおよびその（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）ジアステレオマー
乾燥ＤＣＭに１０２ｍｇのＢｏｃグリシンを含む溶液に、７８ｍｇのＨＯＢＴと、７１ｍｇのＤＭＡＰと、１１１ｍｇのＥＤＣを添加した。得られた混合物を室温にて３０分間撹拌した。得られた混合物に、実施例１３の工程Ｆで得られた遊離塩基を３００ｍｇ添加した。得られた混合物を室温にて２日間撹拌し、得られた溶液にＥｔＯＡｃを添加し、得られた各層を分離し、得られた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。得られた蒸発残留物質をクロマトグラフィ（シリカ、トルエン／ＥｔＯＡｃ＝１：２０‐ＥｔＯＡｃ）に掛けた。実施例１５の工程Ａの生産物を無色の泡状で１９６ｍｇ得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：０．６３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，１２Ｈ）、２．４１（ｂｓ，１Ｈ）、２．９９（ｍ，１Ｈ）、３．０４（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｍ，５Ｈ）、３．７４（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｍ，１Ｈ）、４．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、５．０７（ｍ，３Ｈ）、５．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚおよび１７Ｈｚ）、６．９２（ｍ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。ＭＳ‐ＥＳＩ−（ｍ／ｚ）：７２１（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）、ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：６７７（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：トルエン／ＥｔＯＡｃ＝１：１０、Ｒｆ＝０．２５。
Ｂ．１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）‐６‐（２‐アミノ‐アセチルアミノ）‐２‐ヒドロキシ‐ビシクロ［３．２．０］ヘプタ‐３‐イルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンおよびその（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）ジアステレオマー
３ｍＬのＤＣＭに上記の実施例１５の工程Ａの生産物１９６ｍｇを含む溶液に、０．３ｍＬのＴＦＡを添加し、得られた混合物を室温にて６時間撹拌した。得られた混合物に、ＥｔＯＡｃと１Ｍ ＮａＯＨとを添加し、得られた各層を分離し得られた水層をＥｔＯＡｃで抽出した。得られた混合有機層を水と塩水とで洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。得られた蒸発残留物質をクロマトグラフィ（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９０：３：１）に掛けた。実施例１５の工程Ｂの生産物の遊離塩基を無色の泡状で６８ｍｇ得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：０．６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｂｓ，１Ｈ）、２．９２（ｍ，１Ｈ）、３．０５（ｍ，３Ｈ）、３．４０（ｍ，３Ｈ）、３．７６（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｍ，１Ｈ）、４．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、５．０６（ｍ，３Ｈ）、５．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚおよび１８Ｈｚ）、７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。ＭＳ‐ＥＳＩ−（ｍ／ｚ）：６２１（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）、ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：５７７（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１０：１＋１％ＮＨ４ＯＨ、Ｒｆ＝０．２。
Ｃ．１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）‐６‐（２‐アミノ‐アセチルアミノ）‐２‐ヒドロキシ‐ビシクロ［３．２．０］ヘプタ‐３‐イルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン塩酸塩およびその（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）ジアステレオマー
ジオキサンに工程Ｂの生産物の遊離塩基を６８ｍｇ含む溶液に、１Ｍ ＨＣｌを０．３６ｍＬ添加した。得られた混合物を室温にて１０分間撹拌し、得られた溶液を凍結乾燥した。実施例１５の表題化合物を無色の泡状で６４ｍｇ得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：０．６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｂｓ，１Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｍ，４Ｈ）、５．０６（ｍ，２Ｈ）、５．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚおよび１８Ｈｚ）、８．１０（ｍ，３Ｈ）、８．５０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ‐ＥＳＩ−（ｍ／ｚ）：６１１（Ｍ＋Ｃｌ−）、６２１（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）、ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：５７７（Ｍ＋Ｈ）。
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）‐６‐シクロプロピルアミノ‐２‐ヒドロキシ‐ビシクロ［３．２．０］ヘプタ‐３‐イルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン塩酸塩およびその（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）ジアステレオマー
Ａ．（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）‐ビシクロ［３．２．０］ヘプタ‐２‐エン‐６‐イル‐シクロプロピル‐アミンおよびその（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）ジアステレオマー
Ａ．（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）‐ビシクロ［３．２．０］ヘプタ‐２‐エン‐６‐イル‐シクロプロピル‐アミンおよびその（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）ジアステレオマー
５０ｍＬの乾燥ＤＣＭに５ｇのシスビシクロ［３．２．０］ヘプタ‐２‐エン‐６‐オンを含む溶液に、３．２２ｍＬのシクロプロピルアミンと、２．６５ｍＬの酢酸と、１３．７ｇのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムとを室温にて添加し、１８時間後、溶媒を蒸発させた。得られた蒸発残留物質にＥｔＯＡｃを添加し、得られた混合物を１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、得られた水溶層をＥｔＯＡｃで抽出した。得られた結合有機層を水と塩水とで洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。得られた蒸発残留物質をクロマトグラフィ（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝５／１）に掛けた。実施例１６の工程Ａの生産物を無色の油状で４．０２ｇ得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、δ、ｐｐｍ、特性信号）：０．０５‐０．４０（ｍ，４Ｈ）、１．２９（ｍ，１Ｈ）、１．９１（ｍ，１Ｈ）、２．１０‐２．７０（ｍ，３Ｈ）、２．９７（ｍ，２Ｈ）、３．４６（ｍ，１Ｈ）、５．７６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：１５０（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ＝４：１、Ｒｆ＝０．３５。
Ｂ．ｔ‐ブチル（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）‐ビシクロ［３．２．０］ヘプタ‐２‐エン‐６‐イル‐シクロプロピル‐カルバマートおよびその（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）ジアステレオマー
１００ｍＬのＤＣＭに実施例１６の工程Ａの生産物４．０２ｍｇを含む溶液に、６．２ｇのＢＯＣ無水物と７．５ｍＬのＴＥＡとを添加し、得られた反応混合物を室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、得られた蒸発残留物質にＥｔＯＡｃを添加し、得られた混合物を１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。得られた各層を分離し、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて乾燥させた。実施例１６の工程Ｂの生産物を無色の固体状で７．１４ｇ得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６，δ，ｐｐｍ，特性信号）：０．３０‐０．８０（ｍ，４Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、２．００‐２．６０（ｍ，５Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、３．０７（ｍ，１Ｈ）、４．１４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、５．８０（ｍ，２Ｈ）。ＴＬＣ：ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ＝４：１、Ｒｆ＝０．７５。
Ｃ．ｔ‐ブチル（Ｒ）‐シクロプロピル‐（１Ｒ，３Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）‐３‐オキサ‐トリシクロ［４．２．０＊２，４＊］オクタ‐７‐イル‐カルバマートおよびその（１Ｓ，３Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）ジアステレオマー
１００ｍｌのＤＣＭに実施例１６の工程Ｂの生産物７．１４ｇを含む溶液に、７．０５ｇのｍＣＰＢＡ（７０％）を０℃で添加した。得られた混合物に、３．６ｇのＮａＨＣＯ３を添加し、得られた混合物を室温にて３日間撹拌した。得られた混合物に２０％のチオ硫酸ナトリウムを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。得られた結合有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。得られた粗蒸発残留物質をＨＶ下で乾燥させた。実施例１６の工程Ｃの生産物５．７３ｇが、無色の固体状で得られた。
ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：２６６（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ＝２：１、Ｒｆ＝０．４５。
Ｄ．チオ安息香酸Ｓ‐［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）‐６‐（ｔ‐ブトキシカルボニル‐シクロプロピル‐アミノ）‐２‐ヒドロキシ‐ビシクロ［３．２．０］ヘプタ‐３‐イル］エステルおよびその（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）ジアステレオマー
４７８ｍｇのＢｕ４ＮＣｌを含む５０ｍＬの乾燥トルエンに実施例１６の工程Ｃで得られたエポキシド５．７３ｇを含む溶液に、２０．１ｍＬのチオ安息香酸を滴下で添加した。得られた反応混合物を室温にて３日間撹拌した。得られた混合物に、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加し、１５分後、得られた混合物にＥｔＯＡｃを添加し、得られた各層を分離し、有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液で３回洗浄し、乾燥させて、溶媒を蒸発させた。得られた蒸発残留物質をクロマトグラフィ（シリカ、ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ＝５：１）に掛けた。実施例１６の工程Ｄの生産物を５．２０ｇ得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６，δ，ｐｐｍ，特性信号）：０．４２（ｍ，２Ｈ）、０．６７（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）、１．７２（ｍ，１Ｈ）、２．２５‐２．５０（ｍ，５Ｈ）、３．１０（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．９７（ｍ，１Ｈ）、５．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、７．５０‐７．９５（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ‐ＥＳＩ−（ｍ／ｚ）：４４８（Ｍ＋ＨＣＯＯ―）。ＴＬＣ：ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ＝３：１、Ｒｆ＝０．２５。
Ｅ．１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）‐６‐［ｔ‐ブトキシカルボニル‐シクロプロピル‐アミノ］‐２‐ヒドロキシ‐ビシクロ［３．２．０］ヘプタ‐３‐イルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンおよびその（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）ジアステレオマー
５０ｍＬのＤＣＭに実施例１６の工程Ｄの生産物５．２０ｇを含む溶液に、５２０ｍｇのＤＴＴおよび０．９４ｍＬのヒドラジン一水和物を０℃にて添加し、得られた溶液を室温にて６時間撹拌した。得られた混合物に１Ｍ Ｈ３ＰＯ４を添加し、得られた混合物をＤＣＭで希釈し、得られた各層を分離した。得られた有機層を、１Ｍ Ｈ３ＰＯ４で３回、１％塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を蒸発させた。
ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：３００（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ＝３：１、Ｒｆ＝０．２。
得られた蒸発残留物質を、５０ｍＬの乾燥アセトニトリルおよび１．７ｍＬのＤＢＮに溶解し、６．２０ｇのプレウロムチリントシラートを添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃを加え、塩水で洗浄した。得られた水層をＥｔＯＡｃで抽出し、得られた結合有機層を塩水で２回洗浄し、乾燥させて、蒸発させた。得られた蒸発残留物質を、クロマトグラフィ（シリカ、ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）に掛けた。実施例１６の工程Ｅの生産物を白い泡状で４．６０ｇ得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６，δ，ｐｐｍ，特性信号）：０．３６（ｍ，１Ｈ）、０．４６（ｍ，１Ｈ）、０．５６‐０．７２（ｍ，５Ｈ）、０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，１２Ｈ）、２．４１（ｂｓ，１Ｈ）、２．９７（ｍ，１Ｈ）、３．０８（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．７０‐３．８０（ｍ，２Ｈ）、４．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．９９（ｂｓ，１Ｈ）、５．０６（ｍ，２Ｈ）、５．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．１４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ‐ＥＳＩ−（ｍ／ｚ）：７０４（Ｍ＋ＨＣＯＯ―）、ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：６６０（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ＝１：２、Ｒｆ＝０．５。
Ｆ．１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）‐６‐シクロプロピルアミノ‐２‐ヒドロキシ‐ビシクロ［３．２．０］ヘプタ‐３‐イルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリンおよびその（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）ジアステレオマー
３０ｍＬのＤＣＭに実施例１６の工程Ｅの生産物４．６０ｇを含む溶液に、６．９ｍＬのＴＦＡを０℃にて添加した。得られた混合物を、室温にて６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加えた。得られた水層をＥｔＯＡｃで抽出し、得られた結合有機層を水および塩水で２回洗浄し、乾燥させて、溶媒を蒸発させた。得られた蒸発残留物質をクロマトグラフィ（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝１００：５：１）に掛けた。実施例１６の工程Ｆの生産物３．００ｇが、無色の泡状で得られた。
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６，δ，ｐｐｍ，特性信号）：０．１０‐０．３５（ｍ，４Ｈ）、０．６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｂｓ，１Ｈ）、２．８４（ｍ，１Ｈ）、３．０２（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｍ，１Ｈ）、４．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、５．０４（ｍ，３Ｈ）、５．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．１５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：５６０（Ｍ＋Ｈ）。ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１０：１＋１％ＮＨ４ＯＨ、Ｒｆ＝０．６。
Ｇ．１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）‐６‐シクロプロピルアミノ‐２‐ヒドロキシ‐ビシクロ［３．２．０］ヘプタ‐３‐イルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン塩酸塩およびその（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）ジアステレオマー
１０ｍＬのジオキサンに実施例１６の工程Ｆの生産物の遊離塩基３．０１ｇを含む溶液に、８．０６ｍＬの１Ｍ ＨＣｌを添加した。得られた混合物を室温にて１０分間撹拌し、得られた溶液を凍結乾燥した。実施例１６のタイトルの化合物が、無色の泡状で、定量的収率で得られた。
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６，δ，ｐｐｍ，特性信号）：０．６４（ｍ，５Ｈ）、０．８３（ｍ，５Ｈ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｂｓ，１Ｈ）、２．９４（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｍ，２Ｈ）、４．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、５．１０（ｍ，３Ｈ）、５．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、６．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚおよび１８Ｈｚ）。ＭＳ‐ＥＳＩ−（ｍ／ｚ）：５９４（Ｍ＋Ｃｌ−）、６０４（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）、ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：５６０（Ｍ＋Ｈ）。
１４‐Ｏ‐｛［４‐アセチルアミノ‐６ａ‐ヒドロキシ‐オクタヒドロペンタレン‐１‐イルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン
Ａ．Ｎ‐（４‐ヨード‐オクタヒドロペンタレン‐１‐イル）‐アセトアミド
Ａ．Ｎ‐（４‐ヨード‐オクタヒドロペンタレン‐１‐イル）‐アセトアミド
２００ｍＬのアセトニトリルに１０．３３ｇのヨウ素を含む溶液に、１０ｍＬのシス，シス‐１，５‐シクロオクタジエンを０℃にて添加し、得られた溶液を室温にて一晩撹拌した（Uemura, S. et al, J. Org. Chem. 1983, 48, 270‐273）。得られた混合物から溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残留物質をＥｔＯＡｃに加えた。得られた溶液を２０％チオ硫酸塩溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を蒸発させた。得られた蒸発残留物質をクロマトグラフィ（シリカ、ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡＣ／ＭｅＯＨ＝５：１）に掛け、実施例１７の工程Ａの生産物２．４ｇが、黄色い固体状で得られた。
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６，δ，ｐｐｍ，特性信号）：１．２０‐２．２０（ｍ，８Ｈ）、１．８０（ｓ，３Ｈ）、３．６０‐４．５０（ｍ，１Ｈ）、７．８５（ｍ，１Ｈ）。ＴＬＣ：ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ＝１：３、Ｒｆ＝０．２５。
Ｂ．Ｎ‐（（１，２，３，５，６，６ａ）‐ヘキサヒドロ‐ペンタレン‐１‐イル）‐アセトアミドおよびＮ‐（（１，２，３，３ａ，６，６ａ）‐ヘキサヒドロ‐ペンタレン‐１‐イル）‐アセトアミド
５０ｍｌのＴＨＦに実施例１７の工程Ａの生産物５．６ｇを含む溶液に、２．１４ｇのカリウム‐ｔ‐ブトキシドを添加し、得られた混合物を室温にて３日間撹拌した。得られた混合物にＥｔＯＡｃを加え、塩水および水で洗浄した。得られた各層を分離し、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を蒸発乾燥させた。実施例１７の工程Ｂの粗生産物４．３ｇが、黄色い油状で得られた。
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６，δ，ｐｐｍ，特性信号）：１．００‐２．３０（ｍ，６Ｈ）、１．８０（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．９６（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｍ，１Ｈ）、５．３０（ｍ，２Ｈ）、７．５０，７．９０（２ｄ，１Ｈ）。ＴＬＣ：ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ＝１：３、Ｒｆ＝０．３。
Ｃ．チオ安息香酸Ｓ‐（アセチルアミノ‐ヒドロキシ‐オクタヒドロペンタレニル）エステル
５０ｍｌのＤＣＭに実施例１７の工程Ｂの生産物２ｇを含む溶液に、２．９８ｇのｍＣＰＢＡ（７０％）を添加し、得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。得られた混合物をＤＣＭで希釈し、得られた混合物を２０％チオ硫酸ナトリウム溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を蒸発させた。蒸発残留物質の中に粗エポキシドが得られた。得られた蒸発残留物質を乾燥トルエンに加え、得られた混合物に２．８５ｍＬのチオ安息香酸および１０７ｍｇのＢｕ４ＮＣｌを添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。反応完了後、得られた混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて３０分間撹拌し、各層を分離し、得られた水層をＥｔＯＡｃで抽出した。得られた結合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。得られた濾過液を濃縮し、得られた濃縮物をクロマトグラフィ（シリカ、ＥｔＯＡＣ／ＭｅＯＨ＝２０：１）に掛けた。実施例１７の工程Ｃの初期溶離生産物３７２ｍｇおよび後期溶離生産物４００ｍｇが、固体状で得られた。
初期溶離：１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６，δ，ｐｐｍ，特性信号）：１．２０‐２．００（ｍ，８Ｈ）、１．８０（ｓ，３Ｈ）、４．２７（ｍ，１Ｈ）、５．２９（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ）、７．４０‐８．１０（ｍ，６Ｈ）。ＴＬＣ：ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ＝１：５、Ｒｆ＝０．３。
後期溶離：１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６，δ，ｐｐｍ，特性信号）：１．２０‐２．１０（ｍ，８Ｈ）、１．８０（ｓ，３Ｈ）、３．５０‐４．００（ｍ，２Ｈ）、５．０６（ｓ，１Ｈ）、７．４０‐８．０５（ｍ，６Ｈ）。ＴＬＣ：ＴＬＣ：ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ＝１：５、Ｒｆ＝０．２。
Ｄ．１４‐Ｏ‐｛［４‐アセチルアミノ‐６ａ‐ヒドロキシ‐オクタヒドロペンタレン‐１‐イルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン
３ｍＬの乾燥ＤＣＭに実施例１７の工程Ｃの後期溶離生産物４００ｍｇを含む溶液に、２０ｍｇのＤＴＴおよび８８μＬのヒドラジン一水和物を０℃にて添加し、得られた溶液を室温にて５時間撹拌した。得られた混合物に２０ｍｇのＤＴＴおよび８８μＬのヒドラジン一水和物を更に添加し、得られた混合物を５時間撹拌した。得られた混合物に１Ｍ Ｈ３ＰＯ４を添加し、得られた混合物を３０分間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、得られた各層を分離した。得られた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、溶媒を蒸発させた。得られた蒸発残留物質に、３ｍＬのＭＴＢＥ、１．５ｍＬの１ＭのＮａＯＨ、１５ｍｇのＢｎＢｕ３ＮＣｌ、および４５０ｍｇのプレウロムチリントシラートを添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、１Ｍ ＮａＯＨ、０．１Ｍ Ｈ３ＰＯ４、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、溶媒を蒸発させた。得られた蒸発残留物質をクロマトグラフィ（シリカ、ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ＝３：１‐ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝５００：２５：１）に掛けた。実施例１７の表題化合物３５ｍｇが、白い固体状で得られた。
１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６，δ，ｐｐｍ，特性信号）：０．６３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，３Ｈ）、１．７７（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｂｓ，１Ｈ）、４．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．８５‐５．１７（ｍ，３Ｈ）、５．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、６．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚおよび１８Ｈｚ）、７．６５，７．９０（ｂｄ，１Ｈ）。ＭＳ‐ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：５９８（Ｍ＋Ｎａ）。ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．４５。
Claims (11)
- Ｎ‐非置換、Ｎ‐アルキル化、またはＮ‐アシル化 １４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐シクロアルキル‐およびビシクロアルキルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類からなる群から選ばれる化合物であって、これらのムチリン類は、
１４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐シクロブチルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類、
１４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類、
１４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐シクロヘプチルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類、
１４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐シクロオクチルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類、および
１４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐ビシクロアルキルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン類である、化合物。 - Ｎ‐非置換、Ｎ‐アルキル化、若しくはＮ‐アシル化 １４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリン、または１４‐Ｏ‐［（アミノ（Ｃ０−４）アルキル‐ヒドロキシ‐ビシクロアルキルスルファニル）‐アセチル］‐ムチリンであって、二環式アルキルの一つのリングがシクロペンチルリングである、請求項１に記載の化合物。
-
式中、ｍは０、１、２、３、または４であり、
ｎは０、１、３、または４であり、
ｏは０、１、２、３、または４であり、
ｐは０、１、２、３、または４であり、
Ｒは０、１、２、３、または４であり、
Ｒはエチルまたはビニルであり、
Ｒ１は水素または（Ｃ１−６）アルキルであり、
Ｒ２は水素若しくは
（Ｃ３−６）シクロアルキル、
非置換（Ｃ１-６）アルキル若しくは
水酸基とメトキシ基とハロゲンと（Ｃ３−６）シクロアルキルのうち１つ若しくは複数（水酸基は好ましくは１つ若しくは２つ）で置換された（Ｃ１−６）アルキルであり、または
Ｒ１とＲ２は、それぞれが結合している窒素原子とともに、５員から７員の複素環式リングを形成し、当該リングは少なくとも一つの窒素原子または一つの窒素とそれに追加して一つのヘテロ原子とを含み、当該ヘテロ原子は例えばＮまたはＯであり、あるいは、
Ｒ２は化学式
式中、Ｒ３は水素、直鎖若しくは分岐（Ｃ１−８）アルキルまたは（Ｃ３−８）シクロアルキルであるか、
Ｒ３はＤ型またはＬ型の天然アミノ酸のうち、カルボン酸基が分離したときに残る部位であるか、あるいは、
Ｒ３はＤ型またはＬ型の非天然アミノ酸のうち、カルボン酸基が分離したときに残る部位である、請求項１に記載の化合物。 -
-
- １４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）‐４‐アミノ‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）‐４‐アミノ‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）‐４‐アミノメチル‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）‐４‐アミノメチル‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）‐４‐［（２，２‐ジメチル‐プロピルアミノ）‐メチル］‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）‐２‐ヒドロキシ‐４‐［（２，２，２‐トリフルオロ‐アセチルアミノ）‐メチル］‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）‐２‐ヒドロキシ‐３‐［２‐（２，２，２‐トリフルオロ‐アセチルアミノ）‐エチル］‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）‐３‐（２‐アミノ‐エチル）‐２‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）‐５‐ヒドロキシ‐２‐［２‐（２，２，２‐トリフルオロ‐アセチルアミノ）‐エチル］‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）‐２‐（２‐アミノ‐エチル）‐５‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）‐２‐［２‐（２，２‐ジメチル‐プロピルアミノ）‐エチル］‐５‐ヒドロキシ‐シクロペンチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）‐５‐アミノ‐２‐ヒドロキシ‐シクロヘプチルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ），（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ），（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）‐６‐アミノ‐２‐ヒドロキシ‐ビシクロ［３．２．０］ヘプタ‐３‐イルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）‐６‐ホルミルアミノ‐２‐ヒドロキシ‐ビシクロ［３．２．０］ヘプタ‐３‐イルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）‐６‐（２‐アミノ‐アセチルアミノ）‐２‐ヒドロキシ‐ビシクロ［３．２．０］ヘプタ‐３‐イルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）ジアステレオマー、
１４‐Ｏ‐｛［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）‐６‐シクロプロピルアミノ‐２‐ヒドロキシ‐ビシクロ［３．２．０］ヘプタ‐３‐イルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン、およびその（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）ジアステレオマーならびに、
１４‐Ｏ‐｛［４‐アセチルアミノ‐６ａ‐ヒドロキシ‐オクタヒドロペンタレン‐１‐イルスルファニル］‐アセチル｝‐ムチリン
からなる群から選ばれる、請求項１ないし５のいずれか一項に記載の化合物。 - 塩および／または溶媒和物の形態である、請求項１ないし６のいずれか一項に記載の化合物。
- 医薬物質として用いられる、請求項１ないし７のいずれか一項に記載の化合物。
- 微生物によって媒介される疾患を治療する方法であって、当該治療を必要とする対象に、請求項１ないし７のいずれか一項に記載の化合物を効果量投与する工程を含む方法。
- 請求項１ないし７のいずれか一項に記載の化合物を、少なくとも一つの医薬賦形剤とともに含む医薬化合物。
- 他の医薬活性剤をさらに含む、請求項１０に記載の医薬化合物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP10450143A EP2433926A1 (en) | 2010-09-09 | 2010-09-09 | Pleuromutilin derivatives for use in the treatment of diseases mediated by microbes |
| EP10450143.2 | 2010-09-09 | ||
| PCT/AT2011/000342 WO2012031307A1 (en) | 2010-09-09 | 2011-08-11 | Pleuromutilin derivatives for use in the treatment of diseases mediated by microbes |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2013537878A true JP2013537878A (ja) | 2013-10-07 |
| JP6125425B2 JP6125425B2 (ja) | 2017-05-10 |
Family
ID=43859666
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2013527421A Active JP6125425B2 (ja) | 2010-09-09 | 2011-08-11 | 微生物によって媒介される疾患の治療に用いるプレウロムチリン誘導体 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9278920B2 (ja) |
| EP (2) | EP2433926A1 (ja) |
| JP (1) | JP6125425B2 (ja) |
| TW (1) | TWI603950B (ja) |
| WO (1) | WO2012031307A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI762573B (zh) | 2017-02-10 | 2022-05-01 | 奧地利商納畢瓦治療有限責任公司 | 截短側耳素之純化 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003082260A2 (en) * | 2002-03-28 | 2003-10-09 | Sandoz Ag | Tuberculosis treatment using pleuromutilin derivatives |
| WO2007014409A1 (en) * | 2005-08-03 | 2007-02-08 | Nabriva Therapeutics Forschungs Gmbh | Pleuromutilin derivatives useful as antibacterials |
| WO2008113089A1 (en) * | 2007-03-20 | 2008-09-25 | Nabriva Therapeutics Ag | Pleuromutilin derivatives for the treatment of diseases mediated by microbes |
| WO2010025482A1 (en) * | 2008-09-02 | 2010-03-11 | Nabriva Therapeutics Ag | Organic compounds |
-
2010
- 2010-09-09 EP EP10450143A patent/EP2433926A1/en not_active Withdrawn
-
2011
- 2011-08-11 WO PCT/AT2011/000342 patent/WO2012031307A1/en active Application Filing
- 2011-08-11 EP EP11751528.8A patent/EP2614049B1/en active Active
- 2011-08-11 JP JP2013527421A patent/JP6125425B2/ja active Active
- 2011-08-11 US US13/821,446 patent/US9278920B2/en active Active
- 2011-08-17 TW TW100129397A patent/TWI603950B/zh not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003082260A2 (en) * | 2002-03-28 | 2003-10-09 | Sandoz Ag | Tuberculosis treatment using pleuromutilin derivatives |
| WO2007014409A1 (en) * | 2005-08-03 | 2007-02-08 | Nabriva Therapeutics Forschungs Gmbh | Pleuromutilin derivatives useful as antibacterials |
| WO2008113089A1 (en) * | 2007-03-20 | 2008-09-25 | Nabriva Therapeutics Ag | Pleuromutilin derivatives for the treatment of diseases mediated by microbes |
| WO2010025482A1 (en) * | 2008-09-02 | 2010-03-11 | Nabriva Therapeutics Ag | Organic compounds |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20130274329A1 (en) | 2013-10-17 |
| TW201226375A (en) | 2012-07-01 |
| JP6125425B2 (ja) | 2017-05-10 |
| TWI603950B (zh) | 2017-11-01 |
| US9278920B2 (en) | 2016-03-08 |
| EP2433926A1 (en) | 2012-03-28 |
| EP2614049A1 (en) | 2013-07-17 |
| WO2012031307A1 (en) | 2012-03-15 |
| EP2614049B1 (en) | 2018-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2574301C (en) | (r/s) rifamycin derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions | |
| KR101478593B1 (ko) | 미생물에 의해 매개되는 질병 치료용 플루로뮤틸린 유도체 | |
| JP5613562B2 (ja) | 有機化合物 | |
| JP5628173B2 (ja) | 有機化合物 | |
| EP3096751A1 (en) | 12-epi-pleuromutilins | |
| KR20130079406A (ko) | 플루로뮤틸린의 제조 방법 | |
| CN111170911A (zh) | 用于治疗细菌感染性疾病的截短侧耳素类化合物 | |
| EP1351959B1 (en) | Novel pleuromutilin derivatives | |
| JP6125425B2 (ja) | 微生物によって媒介される疾患の治療に用いるプレウロムチリン誘導体 | |
| JP4476626B2 (ja) | 抗細菌性を有するアンドルイミドおよびモイルアミドｂの誘導体 | |
| CN111662220A (zh) | 用于治疗新型冠状病毒肺炎继发细菌感染性疾病的截短侧耳素类化合物 | |
| MXPA00004202A (en) | Pleuromutilin derivatives as antimicrobials |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20140618 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20150529 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150609 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150820 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20151208 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160524 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20160812 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20161124 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20170307 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20170405 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6125425 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |