JP5613562B2 - 有機化合物 - Google Patents

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Description

本発明は,有機化合物,例えばプレウロムチリン類に関する。
プレウロムチリンは次式:
の化合物であり,例えばバシドマイセート(basidomycetes)であるPleurotus mutilusおよびP.passeckerianusにより産生される,天然に生ずる抗生物質である。例えば,The Merck Index,12版,アイテム7694を参照。プレウロムチリンの基本環構造を有し,ヒドロキシ基で置換されている多数の別のプレウロムチリンが,例えば抗微生物剤として開発されている。
本発明者らは,興味深い活性をもつプレウロムチリンを見いだした。
本発明の1つの観点にしたがえば,式(I):
または式(II):
[式中,
Xは酸素またはイオウであり,
Yは,ピペコリン酸の残基またはアミノ酸の残基,好ましくは天然に生ずるアミノ酸の残基である]
の化合物が提供される。アミノ酸はD型で存在してもL型で存在してもよく,そのカルボン酸基のCO基を介して窒素に結合している。
本発明の別の観点においては,
14−O−[(3−{[((R)−ピペリジン−2−カルボニル)−アミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン,
14−O−[(3−{[((R)−2−アミノ−3−メチル)−ブチリルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン,
14−O−[(3−{[((2R,4R)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−カルボニル)−アミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン,
14−O−[(3−{[(S)−2−アミノ−3−(3H−イミダゾール−4−イル)−プロピルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン,
14−O−[(3−{[(R)−2−アミノ−プロピオニルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン,
14−O−[(3−{[2−(2−アミノ−アセチルアミノ)−アセチルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン,
14−O−[(3−{[((R)−ピロリジン−2−カルボニル)−アミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン,
14−O−[(3−{[(R)−2−アミノ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン,
14−O−[(3−{[2−アミノ−アセチルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン,
14−O−[(3−{[(S)−2−((S)−2−アミノ−プロピオニルアミノ)−プロピオニルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン,
14−O−[(3−{[((S)−2−アミノ−3−メチル)−ブチリルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン,
14−O−[(3−{(2−[((R)−ピロリジン−2−カルボニル)−アミノ]−アセチルアミノ)−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン,
14−O−[(3−{[((2R,3S)−2−アミノ−3−ヒドロキシ)−ブチリルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン,
14−O−[(3−{[(R)−2,6−ジアミノ−ヘキサノイルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン,
14−O−[(3−{[(R)−2−アミノ−3−(1H−インドール−3−イル)−プロピルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン,
14−O−[(3−{[(R)−2−アミノ−3−フェニル−プロピオニルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン,
14−O−[(3−{[(R)−2−アミノ−3−カルバモイル−プロピオニルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン,
14−O−[(3−{[(S)−2,6−ジアミノ−ヘキサノイルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン,
14−O−[(3−{[(S)−2((S)−2−アミノ−4−メチル−ペンタノイルアミノ)−4−メチル−ペンタノイルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン,
14−O−[(3−{[((R)−2−アミノ−3−ヒドロキシ)−プロピオニルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン,
14−O−[(3−{[(S)−2−アミノ−プロピルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン,
14−O−[(3−{[(R)−2−アミノ−4−カルバモイル−ブチリルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン,
14−O−[(3−{[((S)−1−(2−アミノ−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニル)−アミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン,
14−O−[(3−{[(R)−2−アミノ−3−(3H−イミダゾール−4−イル)−プロピオニルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン,
14−O−[(3−{[((2S,4R)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−カルボニル)−アミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン,
14−O−[(3−{[((S)−ピペリジン−2−カルボニル)−アミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン,
14−O−[(3−{[((S)−ピロリジン−2−カルボニル)−アミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン,
14−O−[(3−{[(S)−2−アミノ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン,
14−O−[(3−{[(S)−2−アミノ−3−フェニル−プロピオニルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン,
14−O−[(3−{[((S)−2−アミノ−3−ヒドロキシ)−プロピオニルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン,
14−O−[(3−{[((2S,3R)−2−アミノ−3−ヒドロキシ)−ブチリルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン,
14−O−[(3−{[((R)−2−アミノ−3−ヒドロキシ)−プロピオニルアミノ]−メチル}−フェノキシ)−アセチル]−ムチリン,
14−O−[(3−{[((R)−ピロリジン−2−カルボニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−アセチル]−ムチリン,
14−O−[(3−{[(S)−2−アミノ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−メチル}−フェノキシ)−アセチル]−ムチリン,
14−O−[(3−{[(R)−2−アミノ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−メチル}−フェノキシ)−アセチル]−ムチリン,
14−O−[(3−{[((R)−ピロリジン−2−カルボニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−アセチル]−19,20−ジヒドロムチリン,
14−O−[(3−{[((R)−2−アミノ−3−ヒドロキシ)−プロピオニルアミノ]−メチル}−フェノキシ)−アセチル]−19,20−ジヒドロムチリン,
14−O−[(3−{[(S)−2−アミノ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−メチル}−フェノキシ)−アセチル]−19,20−ジヒドロムチリン,
からなる群より選択される化合物が提供される。
臨床的に重要な細菌病原体(Staphylococcus aureus,Enterococcus faecalis,Streptococcus pneumoniae,Moraxella catarrhalisおよびEscherichia coli,下記の表1を参照)に対する前記プレウロムチリン−誘導体の抗微生物活性は,フェニル環がピペコリン酸の残基またはアミノ酸の残基,好ましくは天然に生ずるアミノ酸の残基をメタ位(フェニル環に結合している酸素/イオウに対して)にもつ飽和炭素原子を有するときに,特に増強されることが判明した。
本発明により提供される化合物は,本明細書において"本発明の(本発明にしたがう)化合物"とも称される。本発明の化合物は,例えば,上で明示されるムチリン−14−イル酢酸エステルおよび式IおよびIIの化合物を含む。本発明の化合物は,任意の形態の化合物,例えば,遊離形,塩の形,溶媒和物の形,および塩および溶媒和物の形を含む。
本発明の化合物は,結晶形であっても非結晶形であってもよく,結晶形の場合には,任意に水和していても,溶媒和物であってもよい。本発明の化合物のあるものが有機溶媒から結晶化または再結晶化された物である場合,結晶化の溶媒が結晶生成物中に存在していてもよい。
本発明は,かかる溶媒和物をその範囲内に含む。同様に,本発明の化合物のあるものは,水を含む溶媒から結晶化または再結晶化することができる。そのような場合,結晶生成物中に水和の水が存在していてもよい。本発明は,化学量論的水和物ならびに凍結乾燥などのプロセスにより生成しうる可変量の水を含む化合物をその範囲内に含む。
別の観点においては本発明は,塩の形の本発明の化合物を提供する。
そのような塩としては,好ましくは薬学的に許容しうる塩が挙げられるが,例えば,製造/単離/精製目的のための薬学的に許容できない塩も含まれる。
本発明の化合物の塩としては,金属塩または酸付加塩が挙げられる。金属塩としては,例えば,アルカリまたはアルカリ土類金属塩が挙げられ,酸付加塩としては,本発明の化合物の,酸,例えば,フマル水素酸,フマル酸,ナフタリン−1,5−スルホン酸,塩酸,重塩酸との塩が挙げられ,好ましくは塩酸塩である。
遊離形の本発明の化合物は,塩の形の対応する化合物に変換することができ,その逆も可能である。遊離形または塩の形の溶媒和物の形の本発明の化合物は,対応する遊離形のまたは塩の形の非溶媒和物の化合物に変換することができ,その逆も可能である。
本発明の化合物は,相応に置換されている場合には,異性体およびその混合物;例えば,光学異性体,ジアステレオアイソマー,シス/トランス配座異性体の形で存在することができる。本発明の化合物は,例えば,不斉炭素原子を含んでいてもよく,したがって,エナンチオマーまたはジアステレオ異性体およびこれらの混合物,例えばラセミ混合物の形で存在することができる。不斉炭素原子上の置換基は,(R)−,(S)−または(R,S)−コンフィギュレーションで存在することができ,好ましくは(R)−または(S)−コンフィギュレーションである。
異性体混合物は,慣用の方法にしたがってまたはそれと同様にして,適宜分離して,純粋な異性体を得ることができる。本発明は,任意の異性体形の,および任意の異性体混合物の本発明の化合物を含む。
本発明はまた,互変異性体が存在しうる場合には本発明の化合物の互変異性体を含む。
本明細書に記載される化合物,例えば,本発明の化合物およびその製造中間体は,慣用の方法により,例えば本明細書に記載される方法にしたがって,またはこれと同様にして,適宜製造することができる。
本明細書に記載される化合物,例えば,本発明の化合物およびその製造中間体は,慣用の方法にしたがって,またはこれと同様にして,例えば,それぞれ酸または金属塩基で処理して酸付加塩または金属塩を得ることにより,対応する塩に変換することができる。またはその逆に,本発明により提供される方法により塩の形で得られた化合物は,慣用の方法にしたがって,またはこれと同様にして,例えば,金属塩が得られる場合には酸で処理することにより,酸付加塩が得られる場合には金属水酸化物等の金属塩基で処理することにより,遊離塩基の形の対応する化合物に変換することができる。
例えば,本発明の化合物は,グラム陽性細菌,例えば,コアグラーゼ陽性およびコアグラーゼ陰性ブドウ球菌,例えば,Staphylococcus aureus,Styphylococcus epidermis,Staphylococcus haemolyticus,連鎖球菌,例えば,Streptococcus pyogenes,Streptococcus pneumoniae,Streptococcus agalacticae,エンテロコッカス属,例えば,Enterococcus faecium,およびモラクセラ属,例えば,Moraxella catarrhalis,パスツレラ科,例えば,Haemophilus influenzae,ならびにマイコプラズマ科,クラミジア科,例えば,Chlamydia trachomatis,Chlamydia pneumoniae,および絶対嫌気性細菌,例えば,Bacteroides fragilis,Clostridium difficileに対して,インビトロで,the Climical and Laboratory Standards Instituteにしたがう寒天希釈試験またはマイクロ希釈試験で(CLSI,旧名称National Commitee for Clinical Laboratory Standards(NCCLS)2006,Document M7−A7 Vol.26,No.2:"Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically−Seventh Edition,Approved Standard");およびインビボでNational Committee for Clinical Laboratory Standards(NCCLS)VOL.24,No.2,M11−A5,Methods for Antimicrobal Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria;Approved Standard;Sixth Edition(2004)にしたがう嫌気性細菌に対する抗微生物活性の測定において;およびインビボでマウス敗血症モデルにおいてStaphylococcus aureusに対して,抗微生物(例えば抗菌)活性を示す。
したがって,本発明の化合物は,微生物,例えば細菌により媒介される疾病の治療および予防に適している。また,治療することができる疾病としては,例えば,ヘリコバクター,例えばHelicobacter pyloriにより媒介される疾病,およびMycobacterium tuberculosisにより媒介される疾病,Legionella pneumophilaまたはナイセリア科により媒介される疾病が挙げられる。さらに,治療しうる疾病としては,一般に,微生物が炎症を媒介する炎症性疾患,例えば,にきびが挙げられる。
本発明の化合物は,好ましくは,皮膚および軟組織感染,例えば,膿痂疹,水疱性膿痂疹または膿瘡等の表皮感染,丹毒,蜂巣炎,紅色陰癬または壊死性筋膜炎等の皮膚感染,毛包炎,フルンケル症またはカルブンケル症等の濾胞性感染,爪周囲炎,指炎,ボトリオミセス症,乳腺炎,二次感染皮膚病巣,二次感染皮膚病,細菌キャリアの脱コロニー化,例えば,鼻のStaphylococcus aureusのキャリアの脱コロニー化,および局所適用によるにきび等の他の感染の治療に有用である。
したがって,さらに別の観点においては,本発明は,ヒトにおいて,皮膚および軟組織感染の治療に,およびにきびの治療に用いるための局所投与用に適合された医薬品の製造における,本発明の化合物またはその薬学的に許容しうる塩または誘導体または溶媒和物の使用を提供する。本発明はまた,皮膚または軟組織感染の治療において用いるための医薬品の製造における,本発明の化合物,またはその薬学的に許容しうる誘導体の使用を提供する。
別の観点においては,本発明は,医薬品として,好ましくは抗微生物剤,例えば抗生物質および抗嫌気性細菌剤として用いるための本発明の化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は,細菌等の微生物により媒介される疾病の治療用の医薬品の製造における本発明の化合物の使用を提供する。このような疾病としては,例えば,
−細菌,例えば,ブドウ球菌,連鎖球菌,腸球菌から選択される細菌により媒介される疾病;
−ヘリコバクターにより媒介される疾病
−レジオネラ属,ナイセリア科,モラクセラ属,パスツレラ科,コリネバクテリウム属により媒介される疾病
−Mycobacterium tuberculosisにより媒介される疾病
−例えば,マイコプラスマ科,クラミジア科および絶対嫌気性菌により媒介される疾病
−にきびの治療,
および/または
−細菌のコロニーをもつ個体の脱コロニー化
が挙げられる。
さらに別の観点においては,本発明は,微生物により媒介される疾病を治療する方法を提供し,この方法は,そのような治療を必要とする被験者に,有効量の本発明の化合物を,例えば医薬組成物の形で投与することを含む。
さらに別の観点においては,本発明は,にきびを治療する方法を提供し,この方法は,そのような治療を必要とする被験者に,有効量の本発明の化合物を,例えば医薬組成物の形で投与することを含む。
治療には治療および予防が含まれる。
抗微生物およびにきび治療用には,適当な投与量は,もちろん,例えば,用いられる本発明の化合物の化学的性質および薬物動態データ,個々の宿主,投与モード,および治療すべき状態の性質および重篤度によって異なるであろう。しかし,一般に,大型哺乳動物,例えばヒトにおいて満足しうる結果を得るためには,示される1日投与量は,約0.01から3gの本発明の化合物の範囲内であり,例えば1日に4回までの分割投与により適宜投与される。
本発明の化合物は,慣用の任意の経路で,例えば,経腸的に,例えば経鼻,口腔,直腸,経口投与で;非経口的に,例えば,静脈内,筋肉内,皮下投与で;または局所的に,例えば,経皮的,鼻腔内,気管内投与により,例えば,コーティングしたまたはコーティングしていない錠剤,カプセル,アンプルまたはバイアルの形の注射用の溶液または懸濁液の形で,半固体製剤,例えば,軟膏,クリーム,ゲル,ペーストの形で,吸入用粉体,泡,チンキ剤,リップクリーム,コンシーラースティック,液滴,スプレイの形で,またはエリスロマイシン,例えばクラリスロマイシンまたはアジスロマイシン等のマクロライドと同様に座剤の形で,投与することができる。
本発明の化合物は,薬学的に許容しうる塩,例えば,酸付加塩または金属塩の形で;または遊離形で;任意に溶媒和物の形で投与することができる。塩の形の本発明の化合物は,遊離形の化合物と同じ程度の活性を示し,任意に溶媒和物の形であってもよい。
本発明の化合物は,単独で,または1またはそれ以上の他の薬学的に活性な薬剤との組み合わせで,本発明にしたがう薬品治療に用いることができる。そのような他の薬学的に活性な薬剤としては,例えば,他の抗生物質および抗炎症剤が挙げられる。本発明の化合物をにきびの治療に用いる場合には,他の薬学的製剤としては,にきびに対して活性な,または細菌キャリアの脱コロニー化/殺菌に用いられる別の薬剤が挙げられる。組み合わせとしては,2またはそれ以上の薬学的に活性な薬剤が同じ製剤中に存在する固定組み合わせ;別々の製剤中の2またはそれ以上の薬学的に活性な薬剤が同じ包装中で併用の指示とともに販売されるキット;および薬学的に活性な薬剤が別々に包装されているが同時または順番の投与の指示が与えられている自由組み合わせ,が挙げられる。
別の観点においては,本発明は,本発明の化合物,例えば式Iの化合物を,遊離体の形,または薬学的に許容しうる塩の形,および/または溶媒和物の形で,少なくとも1つの薬学的賦形剤,例えば,担体または希釈剤,例えば,増量剤,結合剤,崩壊剤,循環調節剤,潤滑剤,糖および甘味料,芳香剤,保存剤,安定化剤,湿潤剤および/または乳化剤,溶解剤,浸透圧を調節するための塩および/または緩衝液とともに含む医薬組成物を提供する
別の観点においては,本発明は,さらに別の薬学的に活性な薬剤を含む,本発明にしたがう医薬組成物を提供する。
そのような医薬組成物は,慣用の方法にしたがって,またはこれと同様にして,例えば,混合,顆粒化,コーティング,溶解または凍結乾燥プロセスにより製造することができる。
単位投与量形態は,例えば,約0.01mgから約3000mg,例えば,1mgから約1000mgを含むことができる。
本発明の化合物,例えば獣医学的に活性な化合物はさらに,家禽,ブタおよび仔ウシ等の動物における微生物疾患,例えば細菌疾患の予防および治療における動物薬として,および人工授精および卵浸漬手法用の希釈液としても適している。
別の観点においては,本発明は,動物薬として用いるための本発明の化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は,動物薬組成物を製造するための動物薬として有用な本発明の化合物を提供する。
別の観点においては本発明は,微生物,例えば細菌疾病の予防および治療のための獣医学的方法を提供し,この方法は,そのような治療を必要とする被験者に,有効量の本発明の化合物を,例えば,動物薬組成物の形で投与することを含む。
本発明の活性な化合物を動物薬として用いるためには,投与量はもちろん動物のサイズおよび年齢および所望の効果によって異なるであろう。例えば,予防的治療のためには,比較的低い用量をより長い期間,例えば,1から4週間投与する。飲料水中の好ましい用量は,0.0125から0.05w/v,特に0.0125から0.025であり;食品中では1トンあたり20から400g,好ましくは1トンあたり20から200gである。本発明の活性な化合物は,動物薬として,飲料水中で家禽に,餌中でブタに,経口または非経口で,例えば経口または非経口製剤の形で仔ウシに投与することが好ましい。
以下に実施例を参照して本発明をさらに詳細に説明する。これらの実施例は,例示の目的のためにのみ提供され,いかなる意味においても本発明を限定することを意図するものではない。
下記の略号を用いる:
BOC tert−ブトキシ−カルボニル
DCC N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
EtOAc 酢酸エチル
h 時間
MeOH メタノール
rt 室温
THF テトラヒドロフラン
実施例
実施例1:14−O−[(3−{[((R)−ピペリジン−2−カルボニル)−アミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン
工程1:プレウロムチリントシレート
1400mLのメチルエチルケトン中の18.63g(49.2mmol)のプレウロムチリンおよび9.39g(49.2mmol)の塩化トルエンスルホン酸の溶液に,300mLのメチルエチルケトン中の4.98g(49.2mmol)のトリエチルアミンの溶液を周囲温度でゆっくり加えた。反応液を周囲温度で24時間撹拌し,形成した沈殿物を濾別し,2800mLの水を溶液に加えた。溶液を酢酸エチルで3回抽出し,有機相をNaSOで乾燥し,減圧下で蒸発乾固させた。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.49 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 -16); 0.8 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 1.02 (s, 3H, CH3 - 18); 1.29 (s, 3H, CH3 - 15); 2.38 (bs, 1H, H - 4); AB-システム (υA = 4.75, υB = 4.62, J = 16Hz, CH2 - 22); 5,00 (m, 2H, H - 20); 5.52 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (dd, 1H, J = 11 および 18Hz, H - 19); 7.46 (d, 2H, J = 8Hz, H - 24); 7.79 (d, 2H, J = 8Hz, H - 23)
工程2:14−O−[(3−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン
90mLの純粋エタノール中の1.96g(14mmol)の(3−メルカプト−フェニル)−メタノール[3−メルカプト安息香酸からChemistry Express,Vol7,No.11,pp.865−868(1992)にしたがって製造]に,322mg(14mmol)のナトリウムを加えた。反応液を周囲温度で30分間撹拌した後,130mLのメチルエチルケトン中の7.45g(14mmol)のプレウロムチリントシレートの溶液を加え,反応液を周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発乾固させ,酢酸エチルに溶解し,水で3回抽出した。有機相をNaSOで乾燥し,減圧下で蒸発乾固させ,残渣をジクロロメタン/メタノール100:1.5を移動相として用いてシリカゲルでクロマトグラフィーを行った。得られた物質は結晶であった(Fp.139−141℃)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.68 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 -16); 0.88 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 1.12 (s, 3H, CH3 - 18); 1.42 (s, 3H, CH3 - 15); 2.06 (bs, 1H, H - 4); 3.32 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3.59 (s, 2H, CH2 - 22); 4.66 (s, 2H, CH2 - 27); 5.15 および 5.30 (2xm, 2H, H - 20); 5.72 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.41 (dd, 1H, J = 11 および 17Hz, H - 19); 7.19 および 7.28 (2xm, 3H, H - 24,25 および 26); 7.38 (s, 1H, H - 23)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.56 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3-16); 0.79 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 17); 0.98 (s, 3H, CH3 - 18); 1.30 (s, 3H, CH3 - 15); 2.35 (bs, 1H, H - 4); 3.37 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-システム (υA = 3.81, υB = 3.74, J = 16Hz, CH2 - 22); 4.44 (d, 2H, J = 6Hz, CH2 - 27); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.49 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (m, 1H, H - 19), 7.10 - 7.27 (4xm, 4H, H - 23, 24, 25 および 26)
工程3:14−O−[(3−メタンスルホニルオキシメチル−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン
250mLの乾燥THF中の6g(12mmol)の14−O−[(3−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリンに,2.17mL(20mmol)のN−メチルモルホリンおよび3.06g(18mmol)の無水メタンスルホン酸を,触媒量の4−ジメチルアミノピリジンとともに加えた。反応混合物を周囲温度で2時間保持した。水を加えた後,混合物を酢酸エチルで抽出し,有機相を水およびブラインで数回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,減圧下で濃縮した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,減圧下で濃縮し,ジクロロメタン/メタノール100:1を移動相として用いてシリカゲルでクロマトグラフィーを行った。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.68 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.87 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 1.12 (s, 3H, CH3 - 18); 1.40 (s, 3H, CH3 - 15); 2.08 (bs, 1H, H - 4); 2.96 (s, 3H, CH3 - 28); 3.34 (d, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3.59 (s, 2H, CH2 - 22); 5.15 および 5.30 (2xm, 2H, H - 20); 5.72 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.40 (dd, 1H, J = 11 および 17Hz, H - 19); 7.23 - 7.43 (m, 4H, H - 23,24,25 および 26)
工程4:14−O−[(3−アジドメチル−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン
10mLのDMF中の1g(1.73mmol)の14−O−[(3−メタンスルホニルオキシメチル−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリンに,449mg(6.9mmol)のNaNを加えた。得られた懸濁液を50℃で4.5時間撹拌し,周囲温度で一晩保持した。水および酢酸エチルを加え,有機相を水およびブラインで数回洗浄した。減圧下で濃縮した後,残渣をシリカでCHCl/MeOH100:1を移動相として用いてクロマトグラフィーを行った。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 1.00 (s, 3H, CH3 - 18); 1.30 (s, 3H, CH3 - 15); 2.34 (bs, 1H, H - 4); 3.37 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-システム (υA = 3.85, υB = 3.78, J = 16Hz, CH2 - 22); 4.39 (s, 2H, CH2 - 27); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.49 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (dd, 1H, J = 11 および 18 Hz, H - 19); 7.18 (m, 1H, H - 25); 7.32 (m, 2H, H - 24 および 26); 7.34 (bs, 1H, H - 23)
工程5:14−O−[(3−アミノメチル−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン塩酸塩
1g(1.9mmol)の14−O−[(3−アジドメチル)−フェニルスルファニル−アセチル]−ムチリンを30mLのTHFに溶解し,900mgのリンドラー触媒を加え,反応混合物を6時間水素化した。反応混合物をセライトを通して濾過し,減圧下で濃縮し,残渣をシリカでCHCl/MeOH10:1を移動相として用いてクロマトグラフィーを行った。塩酸塩は,125mgの14−O−[(3−アミノメチル)−フェニルスルファニル−アセチル]−ムチリンを3mLのCHClに溶解し,2mLのHCl−飽和EtOを加えることにより製造した。45分後,反応液を減圧下で蒸発乾固させた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.57 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 1.00 (s, 3H, CH3 - 18), 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.38 (bs, 1H, H - 4); 3.38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-システム (υA = 3.89, υB = 3.82, J = 16Hz, CH2 - 22); 3.95 (s, 2H, CH2 - 27); 4.98 (m, 2H, H - 20); 5.51 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.05 (dd, 1H, J = 11 および 18Hz, H - 19); 7,30 (m, 3H, H - 24,25 および 26); 7,48 (s, 1H, H - 23)
工程6:14−O−[(3−{[((R)−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−2−カルボニル)−アミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン
2.5mLのTHF中の200mg(0.4mmol)の14−O−[(3−アミノメチル)−フェニルスルファニル−アセチル]−ムチリンに,180mg(0.6mmol)のBOC−D−ホモプロリンを124mg(0.6mmol)のDCCおよび49mg(0.4mmol)のDMAPとともに加えた。反応液を周囲温度で3時間撹拌し,形成された沈殿物を濾別し,濾液を減圧下で蒸発乾固させた。残渣をシリカでジクロロメタン/メタノール100:2を移動相として用いてクロマトグラフィーを行った。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18), 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 1.34 (bs, 9H, CH3 - 33); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 3.03 および 4.56 (2xbm, 2H, CH2 - 32); 3.38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-システム (υA = 3.81, υB = 3.74, J = 16Hz, CH2 - 22); 3.81 (bm, 1H, H - 28); 4.23 (bm, 2H, CH2 - 27); 4.98 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (m, 1H, H - 19); 7,05 (d, 1H, J = 7Hz, H - 23); 7.20 (m, 3H, H - 24,25 および 26)
工程7:14−O−[(3−{[((R)−ピペリジン−2−カルボニル)−アミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン塩酸塩
208mgの14−O−[(3−{[((R)−BOC−ピペリジン−2−カルボニル)−アミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリンを3mLのジクロロメタンに溶解し,4mLのHCl−飽和EtOを加えた。反応液を周囲温度で4時間保持し,減圧下で蒸発乾固させた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.58 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18), 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 2.90 および 3.21 (2xm, 2H, CH2 - 32); 3.38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-システム (υA = 3.84, υB = 3.77, J = 16Hz, CH2 - 22); 3.78 (bm, 1H, H - 28); 4.29 (d, 2H, J = 6Hz, CH2- 27); 4.96 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (dd, 1H, J = 11 および 18Hz, H - 19); 7,07 (m, 1H, H - 23); 7.22 (m, 3H, H - 24,25 および 26)
同様にして,下記の化合物を製造した。
実施例2:14−O−[(3−{[((R)−2−アミノ−3−メチル)−ブチリルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.91 および 0.92 (2xd, 6H, J = 7Hz, CH3 - 30); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 3.38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3.58 (bs, 1H, H - 28); AB-システム (υA = 3.84, υB = 3.77, J = 16Hz, CH2 - 22); ABX-システム (υA = 4.34, υB = 4.27, JAB = 15Hz, JAX = 6Hz, JBX = 6Hz, CH2- 27); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.51 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (dd, 1H, J = 11 および 18Hz, H - 19); 7.10 (d, 1H, J = 7Hz, H - 23); 7.24 (m, 3H, H - 24,25 および 26)
実施例3:14−O−[(3−{[((2R,4R)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−カルボニル)−アミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.57 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); ABX-システム (υA = 3.20, υB = 3.12, JAB = 12Hz, JAX = 5Hz, JBX= 2Hz, CH2 - 31); 3.38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-システム (υA = 3.85, υB = 3.77, J = 16Hz, CH2 - 22); 4.20 - 4.38 (3xm, 4H, CH2 - 27, H - 28 および 30); 4.96 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (dd, 1H, J = 11 および 18Hz, H - 19); 7.08 (m, 1H, H - 23); 7.22 (m, 3H, H - 24,25 および 26)
実施例4:14−O−[(3−{[(S)−2−アミノ−3−(3H−イミダゾール−4−イル)−プロピオニルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); ABX-システム (υA = 3.28, υB = 3.18, JAB = 16Hz, JAX = 7Hz, JBX= 7Hz, CH2 - 29); 3.37 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-システム (υA = 3.85, υB = 3.78, J = 16Hz, CH2 - 22); 4.25 (m, 3H, CH2 - 27 および H - 28); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (dd, 1H, J = 11 および 18Hz, H - 19); 6.98 (m, 1H, H - 23); 7.21 (m, 3H, H - 24,25 および 26); 7.45 (s, 1H, H - 30); 9.02 (s, 1H, H - 31)
実施例5:14−O−[(3−{[(R)−2−アミノ−プロピオニルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 1.37 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 29); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 3.38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-システム (υA = 3.84, υB = 3.77, J = 16Hz, CH2 - 22); 3.84 (bm, 1H, H - 28); 4.28 (d, 2H, J = 6Hz, CH2- 27); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (dd, 1H, J = 11 および 18Hz, H - 19); 7.07 (d, 1H, J = 7Hz, H - 23); 7.21 (m, 3H, H - 24,25 および 26)
実施例6:14−O−[(3−{[2−(2−アミノ−アセチルアミノ)−アセチルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 3.37 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3.58 (m, 2H, CH2 - 29); AB-システム (υA = 3.84, υB = 3.77, J = 16Hz, CH2 - 22); 3.84 (m, 2H, CH2 - 28); 4.23 (d, 2H, J = 6Hz, CH2 - 27); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.03 (m, 1H, H - 19); 7.07 (d, 1H, J = 7Hz, H - 23); 7.20 (m, 3H, H - 24,25 および 26)
実施例7:14−O−[(3−{[((R)−ピロリジン−2−カルボニル)−アミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 3.19 (bm, 2H, CH2 - 31); 3.37 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-システム (υA = 3.84, υB = 3.77, J = 16Hz, CH2 - 22); 4.19 (bm, 1H, H - 28); 4.30 (m, 2H, CH2- 27); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (m, 1H, H - 19); 7.08 (m, 1H, H - 23); 7.23 (m, 3H, H - 24,25 および 26)
実施例8:14−O−[(3−{[(R)−2−アミノ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); ABX-システム (υA = 2.94, υB = 2.88, JAB = 15Hz, JAX = 7Hz, JBX= 7Hz, CH2 - 29); 3.37 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-システム (υA = 3.84, υB = 3.77, J = 16Hz, CH2 - 22); 3.92 (t, 1H, J = 7Hz, H - 28); ABX-システム (υA = 4.27, υB = 4.20, JAB = 15Hz, JAX = 6Hz, JBX = 6Hz, CH2- 27); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (dd, 1H, J = 11 および 18Hz, H - 19); 6.68 (d, 2H, J = 8Hz, H - 31); 6.86 (m, 1H, H - 23); 6.99 (d, 2H, J = 8Hz, H - 30); 7.22 (m, 3H, H - 24,25 および 26)
実施例9:14−O−[(3−{[2−アミノ−アセチルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.57 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 3.38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3.59 (s, 2H, CH2 - 28); AB-システム (υA = 3.85, υB = 3.78, J = 16Hz, CH2 - 22); 4.29 (d, 2H, J = 6Hz, CH2 - 27); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (dd, 1H, J = 11 および 18Hz, H - 19); 7.11 (m, 1H, H - 23); 7.24 (m, 3H, H - 24,25 および 26)
実施例10:14−O−[(3−{[(S)−2−((S)−2−アミノ−プロピオニルアミノ)−プロピオニルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.26 および 1.33 (2xd, 6H, J = 7Hz, CH3 - 29 および 31); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 3.37 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-システム (υA = 3.83, υB = 3.76, J = 16Hz, CH2 - 22); 3.84 (m, 1H, H - 30); 4.22 (m, 2H, CH2- 27); 4.35 (m, 1H, H - 28); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.03 (m, 1H, H - 19); 7.04 (d, 1H, J = 7Hz, H - 23); 7.21 (m, 3H, H - 24,25 および 26)
実施例11:14−O−[(3−{[((S)−2−アミノ−3−メチル)−ブチリルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン塩酸塩
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.91 および 0.92 (2xd, 6H, J = 7Hz, CH3 - 30); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 3.37 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3.60 (m, 1H, H - 28); AB-システム (υA = 3.84, υB = 3.77, J = 16Hz, CH2 - 22); ABX-システム (υA = 4.34, υB = 4.25, JAB = 15Hz, JAX = 6Hz, JBX = 6Hz, CH2- 27); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (dd, 1H, J = 11 および 18Hz, H - 19); 7.12 (d, 1H, J = 7Hz, H - 23); 7.24 (m, 3H, H - 24,25 および 26)
実施例12:14−O−[(3−{(2−[((R)−ピロリジン−2−カルボニル)−アミノ]−アセチルアミノ)−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.58 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.81 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 1.01 (s, 3H, CH3 - 18); 1.33 (s, 3H, CH3 - 15); 2.38 (bs, 1H, H - 4); 3.19 (m, 2H, CH2 - 32); 3.39 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-システム (υA = 3.89, υB = 3.79, J = 16Hz, CH2 - 22); 3.85 (m, 2H, CH2 - 28); 4.24 (m, 3H, CH2 - 27 および H - 29); 4.97 (m, 2H, H - 20); 5.52 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.05 (m, 1H, H - 19); 7.08 (m, 1H, H - 23); 7.23 (m, 3H, H - 24,25 および 26)
実施例13:14−O−[(3−{[((2R,3S)−2−アミノ−3−ヒドロキシ)−ブチリルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.11 (d, 3H, J = 6Hz, CH3 - 30); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 3.38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3.58 (d, 1H, J = 6Hz, H - 28); AB-システム (υA = 3.84, υB = 3.78, J = 16Hz, CH2 - 22); 3.91 (m, 1H, H - 29); 4.30 (m, 2H, CH2 - 27); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.51 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (dd, 1H, J = 11 および 18Hz, H - 19); 7.12 (d, 1H, J = 7Hz, H - 23); 7.25 (m, 3H, H - 24,25 および 26)
実施例14:14−O−[(3−{[(R)−2,6−ジアミノ−ヘキサノイルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 2.72 (m, 2H, CH2 - 32); 3.38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-システム (υA = 3.86, υB = 3.78, J = 16Hz, CH2 - 22); 3.79 (m, 1H, H - 28); ABX-システム (υA = 4.33, υB = 4.25, JAB = 15Hz, JAX = 6Hz, JBX = 6Hz, CH2- 27); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.05 (dd, 1H, J = 11 および 18Hz, H - 19); 7.11 (d, 1H, J = 7Hz, H - 23); 7.25 (m, 3H, H - 24,25 および 26)
実施例15:14−O−[(3−{[(R)−2−アミノ−3−(1H−インドール−3−イル)−プロピルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.55 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.78 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.35 (bs, 1H, H - 4); ABX-システム (υA = 3.23, υB = 3.12, JAB = 15Hz, JAX = 6Hz, JBX= 8Hz, CH2 - 29); 3.38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-システム (υA = 3.83, υB = 3.76, J = 16Hz, CH2 - 22); 4.00 (t, 1H, J = 7Hz, H - 28); 4.23 (m, 2H, CH2- 27); 4.94 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (dd, 1H, J = 11 および 18Hz, H - 19); 6.89 (m, 1H, H - 23); 6.99 および 7.08 (2xt, 2H, J = 7Hz, H - 32 および 33); 7.18 (m, 4H, H - 24,25,26 および 30); 7.36 および 7.65 (2xd, 2H, J = 8Hz, H - 31 および 34)
実施例16:14−O−[(3−{[(R)−2−アミノ−3−フェニル−プロピオニルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン塩酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 3.03 (m, 2H, CH2 - 29); 3.37 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-システム (υA = 3.83, υB = 3.76, J = 16Hz, CH2 - 22); 4.01 (m, 1H, H - 28); ABX-システム (υA = 4.26, υB = 4.17, JAB = 15Hz, JAX = 6Hz, JBX = 5Hz, CH2- 27); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (dd, 1H, J = 11 および 18Hz, H - 19); 6.86 (m, 1H, H - 23); 7.18 および 7.27 (2xm, 8H, H - 24,25,26,30,31 および 32)
実施例17:14−O−[(3−{[(R)−2−アミノ−3−カルバモイル−プロピオニルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン塩酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.57 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); ABX-システム (υA = 2.71, υB = 2.63, JAB = 17Hz, JAX = 5Hz, JBX= 8Hz, CH2 - 29); 3.38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-システム (υA = 3.85, υB = 3.78, J = 16Hz, CH2 - 22); 4.07 (dd, 1H, J = 5 および 8Hz, H - 28); 4.28 (m, 2H, CH2- 27); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.51 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (dd, 1H, J = 11 および 18Hz, H - 19); 7.09 (d, 1H, J = 7Hz, H - 23); 7.22 (m, 3H, H - 24,25 および 26)
実施例18:14−O−[(3−{[(S)−2,6−ジアミノ−ヘキサノイルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 2.73 (t, 2H, J = 8Hz, CH2 - 32); 3.38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-システム (υA = 3.85, υB = 3.78, J = 16Hz, CH2 - 22); 3.80 (m, 1H, H - 28); ABX-システム (υA = 4.33, υB = 4.25, JAB = 15Hz, JAX = 6Hz, JBX = 6Hz, CH2- 27); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.05 (dd, 1H, J = 11 および 18Hz, H - 19); 7.11 (d, 1H, J = 7Hz, H - 23); 7.23 (m, 3H, H - 24,25 および 26)
実施例19:14−O−[(3−{[(S)−2−((S)−2−アミノ−4−メチル−ペンタノイルアミノ)−4−メチル−ペンタノイルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.82 - 0.88 (4xd, 12H, J = 7Hz, CH3 - 31 および 35); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 3.39 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-システム (υA = 3.82, υB = 3.75, J = 15Hz, CH2 - 22); 3.77 (m, 1H, H - 32); 4.20 (m, 2H, CH2- 27); 4.38 (m, 1H, H - 28); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.05 (dd, 1H, J = 11 および 18Hz, H - 19); 7.00 (m, 1H, H - 23); 7.22 (m, 3H, H - 24,25 および 26)
実施例20:14−O−[(3−{[((R)−2−アミノ−3−ヒドロキシ)−プロピオニルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 3.38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3.75 (m, 2H, CH2 - 29); 3.84 (m, 1H, H - 28); AB-システム (υA = 3.84, υB = 3.78, J = 16Hz, CH2 - 22); 4.29 (m, 2H, CH2- 27); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (m, 1H, H - 19); 7.10 (d, 1H, J = 7Hz, H - 23); 7.22 (m, 3H, H - 24,25 および 26)
実施例21:14−O−[(3−{[(S)−2−アミノ−プロピルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 1.37 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 29); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 3.38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-システム (υA = 3.84, υB = 3.77, J = 16Hz, CH2 - 22); 3.86 (m, 1H, H - 28); 4.28 (d, 2H, J = 6Hz, CH2- 27); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (dd, 1H, J = 11 および 18Hz, H - 19); 7.08 (d, 1H, J = 7Hz, H - 23); 7.22 (m, 3H, H - 24,25 および 26)
実施例22:14−O−[(3−{[(R)−2−アミノ−4−カルバモイル−ブチリルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン塩酸塩
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 3.38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-システム (υA = 3.84, υB = 3.78, J = 16Hz, CH2 - 22); 3.82 (m, 1H, H - 28); ABX-システム (υA = 4.35, υB = 4.23, JAB = 15Hz, JAX = 6Hz, JBX = 5Hz, CH2- 27); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (dd, 1H, J = 11 および 18Hz, H - 19); 7.11 (m, 1H, J = 7Hz, H - 23); 7.24 (m, 3H, H - 24,25 および 26)
実施例23:14−O−[(3−{[((S)−1−(2−アミノ−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニル)−アミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン塩酸塩
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 3.38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3.45 および 3.56 (2xm, 2H, CH2 - 30); AB-システム (υA = 3.83, υB = 3.76, J = 16Hz, CH2 - 22); 3.78 (m, 2H, CH2 - 32); ABX-システム (υA = 4.26, υB = 4.16, JAB = 15Hz, JAX = 6Hz, JBX = 6Hz, CH2- 27); 4.36 (m, 1H, H - 28); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (dd, 1H, J = 11 および 17Hz, H - 19); 7.07 (d, 1H, J = 7Hz, H - 23); 7.21 (m, 3H, H - 24,25 および 26)
実施例24:14−O−[(3−{[(R)−2−アミノ−3−(3H−イミダゾール−4−イル)−プロピオニルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); ABX-システム (υA = 3.27, υB = 3.19, JAB = 17Hz, JAX = 6Hz, JBX= 7Hz, CH2 - 29); 3.37 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-システム (υA = 3.85, υB = 3.78, J = 16Hz, CH2 - 22); 4.24 (m, 3H, CH2 - 27 および H - 28); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (dd, 1H, J = 11 および 18Hz, H - 19); 6.98 (m, 1H, H - 23); 7.22 (m, 3H, H - 24,25 および 26); 7.44 (s, 1H, H - 30); 9.00 (s, 1H, H - 31)
実施例25:14−O−[(3−{[((2S,4R)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−カルボニル)−アミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); AB-システム (υA = 3.38, υB = 3.07, J = 12Hz, CH2 - 31); 3.38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-システム (υA = 3.85, υB = 3.78, J = 16Hz, CH2 - 22); 4.27 - 4.46 (3xm, 4H, CH2 - 27, H - 28 および 30); 4.96 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (m, 1H, H - 19); 7.08 (d, 1H, J = 7Hz, H - 23); 7.23 (m, 3H, H - 24,25 および 26)
実施例26:14−O−[(3−{[((S)−ピペリジン−2−カルボニル)−アミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18), 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 2.89 および 3.19 (2xm, 2H, CH2 - 32); 3.38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-システム (υA = 3.85, υB = 3.78, J = 16Hz, CH2 - 22); 3.78 (bm, 1H, H - 28); 4.29 (d, 2H, J = 6Hz, CH2- 27); 4.96 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (dd, 1H, J = 11 および 18Hz, H - 19); 7,08 (m, 1H, H - 23); 7.23 (m, 3H, H - 24,25 および 26)
実施例27:14−O−[(3−{[((S)−ピロリジン−2−カルボニル)−アミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 3.29 (m, 2H, CH2 - 31); 3.37 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-システム (υA = 3.84, υB = 3.76, J = 16Hz, CH2 - 22); 4.19 (m, 1H, H - 28); 4.30 (m, 2H, CH2- 27); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (m, 1H, H - 19); 7.09 (d, 1H, J = 7Hz, H - 23); 7.24 (m, 3H, H - 24,25 および 26)
実施例28:14−O−[(3−{[(S)−2−アミノ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.78 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); ABX-システム (υA = 2.95, υB = 2.88, JAB = 15Hz, JAX = 7Hz, JBX= 7Hz, CH2 - 29); 3.37 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-システム (υA = 3.83, υB = 3.76, J = 16Hz, CH2 - 22); 3.92 (t, 1H, J = 7Hz, H - 28); ABX-システム (υA = 4.27, υB = 4.19, JAB = 15Hz, JAX = 6Hz, JBX = 6Hz, CH2- 27); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (dd, 1H, J = 11 および 18Hz, H - 19); 6.68 (d, 2H, J = 8Hz, H - 31); 6.85 (m, 1H, H - 23); 6.99 (d, 2H, J = 8Hz, H - 30); 7.22 (m, 3H, H - 24,25 および 26)
実施例29:14−O−[(3−{[(S)−2−アミノ−3−フェニル−プロピオニルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 3.03 (m, 2H, CH2 - 29); 3.37 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-システム (υA = 3.83, υB = 3.77, J = 16Hz, CH2 - 22); 4.00 (t, 1H, J = 7Hz, H - 28); ABX-システム (υA = 4.27, υB = 4.17, JAB = 15Hz, JAX = 6Hz, JBX = 6Hz, CH2- 27); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (dd, 1H, J = 11 および 18Hz, H - 19); 6.86, (m, 1H, H - 23); 7.17 および 7.27 (2xm, 8H, H - 24,25,26,30,31 および 32)
実施例30:14−O−[(3−{[((S)−2−アミノ−3−ヒドロキシ)−プロピオニルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 3.38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3.73 (m, 3H, CH2 - 29); 3.84 (m, 1H, H - 28); AB-システム (υA = 3.84, υB = 3.77, J = 16Hz, CH2 - 22); 4.29 (m, 2H, CH2- 27); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (m, 1H, H - 19); 7.10 (d, 1H, J = 7Hz, H - 23); 7.22 (m, 3H, H - 24,25 および 26)
実施例31:14−O−[(3−{[((2S,3R)−2−アミノ−3−ヒドロキシ)−ブチリルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.99 (s, 3H, CH3 - 18); 1.13 (d, 3H, J = 6Hz, CH3 - 30); 1.31 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 3.38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3.58 (d, 1H, J = 6Hz, H - 28); AB-システム (υA = 3.84, υB = 3.77, J = 16Hz, CH2 - 22); 3.89 (m, 1H, H - 29); 4.29 (m, 2H, CH2 - 27); 4.95 (m, 2H, H - 20); 5.50 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (m, 1H, H - 19); 7.12 (bd, 1H, J = 7Hz, H - 23); 7.25 (m, 3H, H - 24,25 および 26)
実施例32:14−O−[(3−{[((R)−2−アミノ−3−ヒドロキシ)−プロピオニルアミノ]−メチル}−フェノキシ)−アセチル]−ムチリン塩酸塩
工程1:14−O−[3−ヒドロキシメチル−フェノキシアセチル]−ムチリン
150mLのDMF中の1.42g(56.4mmol)の水素化ナトリウムに,80mLのDMF中の7g(56.4mmol)の3−ヒドロキシメチル−フェノールを室温で加えた。反応液を30℃で30分間撹拌した後,130mLのアセトン中の30g(56.4mmol)のプレウロムチリントシレートの溶液を加え,反応液を周囲温度で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発乾固させ,酢酸エチルに溶解し,水で3回抽出した。有機相をNaSOで乾燥し,減圧下で蒸発乾固させ,残渣をジクロロメタン/メタノール100:2を移動相として用いてシリカゲルでクロマトグラフィーを行った。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.64 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3-16); 0.81 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 17); 1.04 (s, 3H, CH3 - 18); 1.34 (s, 3H, CH3 - 15); 2.40 (s, 1H, H - 4); 3.41 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 4.40 (m, 2H, CH2 - 27); AB-システム (υA = 4.74, υB = 4.62, J = 17Hz, CH2 - 22); 5.04 (m, 2H, H - 20); 5.08 (m, 1H, H - 14); 6.11 (dd, 1H, J = 11 および 18Hz, H - 19), 6.73 (dd, 1H, J = 2 および 8Hz, H - 26); 6.80 (bs, 1H, H - 23); 6.92 (d, 1H, J = 8Hz, H - 24 および 26); 7.19 (m, 1H, H - 25)
工程2:14−O−[(3−メタンスルホニルオキシメチル−フェノキシ)−アセチル]−ムチリン
400mLの乾燥THF中の23g(47.5mmol)の14−O−[3−ヒドロキシメチル−フェノキシアセチル]−ムチリンおよび8.88mL(80.8mmol)のN−メチルモルホリンおよび触媒量の4−ジメチルアミノピリジンに,80mLの乾燥THF中の14.42g(82.8mmol)の無水メタンスルホン酸を+4℃で加えた。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。水を加えた後,混合物を酢酸エチルで抽出し,次に有機相を水およびブラインで数回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し,減圧下で濃縮し,シリカゲルでジクロロメタン/メタノール100:1を移動相としてクロマトグラフィーを行った。
1H-NMR (400 MHz, DMSO, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.64 (d, 3H, J = 7Hz, CH3- 16); 0.81 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 1.04 (s, 3H, CH3- 18); 1.34 (s, 3H, CH3 - 15); 2.40 (bs, 1H, H - 4); 3.20 (s, 3H, CH3- 28); 3.39 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-システム (υA = 4.76, υB = 4.68, J = 16Hz, CH2 - 22); 5.01 および 5.07 (2xdd, 2H, J = 2 および 11Hz; J = 2 および 18Hz, H - 20); 5.60 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.11 (dd, 1H, J = 11 および 17Hz, H - 19); 6.92 (dd, 1H, J = 2 および 8Hz, H - 26); 6.98 (d, 1H, J = 2Hz, H - 23);7.03 (d, 1H, J = 8Hz, H - 24); 7.31 (t, 1H, J = 8Hz, H - 25)
工程3:14−O−[(3−アジドメチル−フェノキシ)−アセチル]−ムチリン
80mLのDMF中の8.14g(14.5mmol)の14−O−[(3−メタンスルホニルオキシメチル−フェノキシ)−アセチル]−ムチリンに,3.77g(58mmol)のNaNを加えた。得られた懸濁液を50℃で4.5時間撹拌し,周囲温度で一晩保持した。水および酢酸エチルを加え,有機相を水およびブラインで数回洗浄した。減圧下で濃縮した後,残渣をシリカでCHCl/MeOH100:1を移動相として用いてクロマトグラフィーを行った。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.64 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.81 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 1.04 (s, 3H, CH3 - 18); 1.33 (s, 3H, CH3 - 15); 2.41 (bs, 1H, H - 4); 3.41 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 4.38 (m, 2H, CH2 - 27); AB-システム (υA = 4.74, υB = 4.68, J = 17Hz, CH2 - 22); 5.03 (m, 2H, H - 20); 5.60 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.11 (dd, 1H, J = 11 および 18 Hz, H - 19); 6.88 (dd, 1H, J = 2 および 8Hz, H - 26); 6.90 (bs, 1H, H - 23); 6.95 (d, 1H, J = 8Hz, H - 24); 7.29 (t, 1H, J = 8Hz, H - 25)
工程4:14−O−[(3−アミノメチル−フェノキシ)−アセチル]−ムチリン塩酸塩
5.6g(11mmol)の14−O−[(3−アジドメチル−フェノキシ)−アセチル]−ムチリンを170mLのTHFに溶解し,5.1gのリンドラー触媒を加え,反応混合物を30分間水素化した。反応混合物をセライトを通して濾過し,減圧下で濃縮し,残渣をCHCl/MeOH10:1を移動相として用いてシリカでクロマトグラフィーを行った。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.64 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.81 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 1.04 (s, 3H, CH3 - 18), 1.34 (s, 3H, CH3 - 15); 2.40 (bs, 1H, H - 4); 3.42 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3.64 (s, 2H, CH2 - 27); AB-システム (υA = 4.69, υB = 4.62, J = 17Hz, CH2 - 22); 5.01 および 5.07 (2xdd, 2H, J = 2 および 11Hz; J = 2 および 18Hz, H - 20); 5.60 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.11 (dd, 1H, J = 11 および 18Hz, H - 19); 6.70 (dd, 1H, J = 2 および 8Hz; H - 26); 6.86 (d, 1H, J = 2Hz, H - 23); 6.89 (d, 1H, J = 8Hz, H - 24); 7.16 (t, 1H, J = 8Hz, H - 25)
塩酸塩は,125mgの14−O−[(3−アミノメチル)−フェニルスルファニル−アセチル]−ムチリンを3mLのCHClに溶解し,2mLのHCl−飽和EtOを加えることにより得た。45分後,反応液を減圧下で蒸発乾固させた。
工程5:14−O−[(3−{[((R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−ヒドロキシ)−プロピオニルアミノ]−メチル}−フェノキシ)−アセチル]−ムチリン
6mLのTHF中の300mg(0.62mmol)の14−O−[(3−アミノメチル−フェノキシ)−アセチル]−ムチリンに,207mg(0.96mmol)のBOC−D−プロリンを198mg(0.96mmol)のDCCおよび75mg(0.62mmol)のDMAPとともに加えた。反応液を周囲温度で3時間撹拌し,形成した沈殿物を濾別し,濾液を減圧下で蒸発乾固させた。残渣をジクロロメタン/メタノール100:4を移動相として用いてシリカでクロマトグラフィーを行った。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.64 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.81 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 1.05 (s, 3H, CH3 - 18); 1.34 (s, 3H, CH3 - 15); 1.37 (s, 9H, CH3 - 30); 2.40 (bs, 1H, H - 4); 3.41 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3.56 (m, 2H, CH2 - 29); 3.98 (m, 1H, H - 28); ABX-システム (υA = 4.26, υB = 4.19, JAB = 16Hz, JAX = 6Hz, JBX = 6Hz, CH2- 27); (AB-システム (υA = 4.68, υB = 4.64, J = 17Hz, CH2 - 22); 5.01 および 5.07 (2xdd, 2H, J = 2 および 11Hz; J = 2 および 18Hz, H - 20); 5.61 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.12 (dd, 1H, J = 11 および 18 Hz, H - 19); 6.72 (dd, 1H, J = 2 および 8Hz, H - 26); 6.79 (bs, 1H, H - 23); 6.83 (d, 1H, J = 8Hz, H - 24); 7.16 (t, 1H, J = 8Hz, H - 25)
工程6:14−O−[(3−{[((R)−2−アミノ−3−ヒドロキシ)−プロピオニルアミノ]−メチル}−フェノキシ)−アセチル]−ムチリン塩酸塩
173mg(0.28mmol)の14−O−[(3−{[((R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−ヒドロキシ)−プロピオニルアミノ]−メチル}−フェノキシ)−アセチル]−ムチリンを2mLのジクロロメタンに溶解し,5mLのHCl−飽和EtOを加えた。反応液を周囲温度で3時間保持し,減圧下で蒸発乾固させた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.64 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.81 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 1.05 (s, 3H, CH3 - 18), 1.35 (s, 3H, CH3 - 15); 2.40 (bs, 1H, H - 4); 3.41 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3.76 (m, 2H, CH2 - 29); 3.84 (dd, 1H, J = 4 および 6Hz, H - 28); ABX-システム (υA = 4.32, υB = 4.26, JAB = 16Hz, JAX = 6Hz, JBX= 6Hz, CH2 - 27); AB-システム (υA = 4.71, υB = 4.62, J = 17Hz, CH2 - 22); 5.01 および 5.07 (2xdd, 2H, J = 2 および 11Hz; J = 2 および 18Hz, H - 20); 5.60 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.11 (dd, 1H, J = 11 および 18 Hz, H - 19); 6.76 (dd, 1H, J = 2 および 8Hz, H - 26); 6.84 (bs, 1H, H - 23); 6.87 (d, 1H, J = 8Hz, H - 24); 7.21 (t, 1H, J = 8Hz, H - 25)
同様にして,下記の化合物を製造した。
実施例33:14−O−[(3−{[((R)−ピロリジン−2−カルボニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−アセチル]−ムチリン塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.63 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.81 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 1.05 (s, 3H, CH3 - 18), 1.34 (s, 3H, CH3 - 15); 2.40 (bs, 1H, H - 4); 3.18 (m, 2H, CH2 - 31); 3.41 (d, 1H, J = 6Hz, H - 11); 4.18 (m, 1H, H - 28); 4.28 (m, 2H, CH2 - 27); AB-システム (υA = 4.72, υB = 4.63, J = 17Hz, CH2 - 22); 5.01 および 5.07 (2xdd, 2H, J = 2 および 11Hz; J = 2 および 18Hz, H - 20); 5.60 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.11 (dd, 1H, J = 11 および 18Hz, H - 19); 6.77 (dd, 1H, J = 2 および 8Hz; H - 26); 6.83 (bs, 1H, H - 23); 6.86 (d, 1H, J = 8Hz, H - 24); 7.22 (t, 1H, J = 8Hz, H - 25)
実施例 34: 14-O-[(3-{[(S)-2-アミノ-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-メチル}-フェノキシ)-アセチル]-ムチリン 塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.63 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.81 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 1.03 (s, 3H, CH3 - 18); 1.34 (s, 3H, CH3 - 15); 2.39 (bs, 1H, H - 4); ABX-システム (υA = 2.97, υB = 2.89, JAB = 14Hz, JAX = 7Hz, JBX= 7Hz, CH2 - 29); 3.39 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3.92 (t, 1H, J = 7Hz, H - 28); ABX-システム (υA = 4.25, υB = 4.19, JAB = 15Hz, JAX = 6Hz, JBX = 6Hz, CH2- 27); AB-システム (υA = 4.70, υB = 4.62, J = 17Hz, CH2 - 22); 5.01 および 5.07 (2xdd, 2H, J = 2 および 11Hz; J = 2 および 18Hz, H - 20); 5.60 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.11 (dd, 1H, J = 11 および 18Hz, H - 19); 6.65 (d, 2H, J = 8Hz, H - 24); 6.68 (d, 2H, J = 8Hz, H - 31); 6.76 (dd, 1H, J = 2 および 8Hz, H - 26); 6.79 (bs, 1H, H - 23); 7.00 (d, 2H, J = 8Hz, H - 30); 7.17 (t, 1H, J = 8Hz, H - 25)
実施例35:14−O−[(3−{[(R)−2−アミノ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−メチル}−フェノキシ)−アセチル]−ムチリン塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.63 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.80 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 1.02 (s, 3H, CH3 - 18); 1.34 (s, 3H, CH3 - 15); 2.40 (bs, 1H, H - 4); ABX-システム (υA = 2.96, υB = 2.88, JAB = 14Hz, JAX = 7Hz, JBX= 7Hz, CH2 - 29); 3.41 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3.92 (t, 1H, J = 7Hz, H - 28); 4.23 (m, 2H, CH2 - 27); AB-システム (υA = 4.71, υB = 4.62, J = 17Hz, CH2 - 22); 5.01 および 5.07 (2xdd, 2H, J = 2 および 11Hz; J = 2 および 18Hz, H - 20); 5.60 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.11 (dd, 1H, J = 11 および 18Hz, H - 19); 6.65 (d, 2H, J = 8Hz, H - 24); 6.68 (d, 2H, J = 8Hz, H - 31); 6.76 (dd, 1H, J = 2 および 8Hz, H - 26); 6.79 (bs, 1H, H - 23); 6.99 (d, 2H, J = 8Hz, H - 30); 7.17 (t, 1H, J = 8Hz, H - 25)
実施例36:14−O−[(3−{[((R)−ピロリジン−2−カルボニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−アセチル]−19,20−ジヒドロムチリン塩酸塩
工程1:14−O−[(3−アミノメチル−フェノキシ)−アセチル]−19,20−ジヒドロムチリン
5.3g(10.4mmol)の14−O−[(3−アジドメチル−フェノキシ)−アセチル]−ムチリンを160mLのTHFに溶解し,4.8gのリンドラー触媒を加え,反応混合物を周囲温度で65時間水素化した。反応混合物をセライトを通して濾過し,減圧下で濃縮し,残渣をCHCl/MeOH10:1を移動相として用いてシリカでクロマトグラフィーを行った。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.61 (t, 3H, J = 7Hz, CH3 - 20); 0.64 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.80 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.84 (s, 3H, CH3 - 18), 1.33 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 3.34 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3.64 (s, 2H, CH2 - 27); AB-システム (υA = 4.71, υB = 4.62, J = 17Hz, CH2 - 22); 5.58 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.70 (dd, 1H, J = 2 および 8Hz; H - 26); 6.87 (bs, 1H, H - 23); 6.90 (d, 1H, J = 8Hz, H - 24); 7.16 (t, 1H, J = 8Hz, H - 25)
工程2:14−O−[(3−{[((R)−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−2−カルボニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−アセチル]−19,20−ジヒドロムチリン
6mLのTHF中の300mg(0.62mmol)の14−O−[(3−アミノメチル−フェノキシ)−アセチル]−ムチリンに,212mg(0.99mmol)のBOC−D−プロリンを204mg(0.99mmol)のDCCおよび75mg(0.62mmol)のDMAPとともに加えた。反応液を周囲温度で12時間撹拌し,形成した沈殿物を濾別し,濾液を減圧下で蒸発乾固させた。残渣をジクロロメタン/メタノール100:2を移動相として用いてシリカでクロマトグラフィーを行った。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.61 (t, 3H, J = 7Hz, CH3 - 20); 0.64 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.80 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.84 (s, 3H, CH3 - 18), 1.27 (bs, 9H, CH3 - 32); 1.39 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 3.35 (2xm, 3H, CH2 - 31 および H - 11); 4.10 および 4.26 (2xm, 3H, CH2 -27 および H - 28); AB-システム (υA = 4.70, υB = 4.60, J = 17Hz, CH2 - 22); 5.58 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.72 (m, 1H, H - 26); 6.80 (bs, 1H, H - 23); 6.72 (bd, 1H, J = 8Hz, H - 24); 7.17 (m, 1H, H - 25)
工程3:14−O−[(3−{[((R)−ピロリジン−2−カルボニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−アセチル]−19,20−ジヒドロムチリン塩酸塩
337mgの14−O−[(3−{[((R)−BOC−ピペリジン−2−カルボニル)−アミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリンを2mLのジクロロメタンに溶解し,5mLのHCl−飽和EtOを加えた。反応液を周囲温度で4時間保持し,減圧下で蒸発乾固させた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.61 (t, 3H, J = 7Hz, CH3 - 20); 0.63 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.84 (s, 3H, CH3 - 18), 1.33 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 3.18 (m, 2H, CH2- 31); 3.32 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 4.18 (t, 1H, J = 7Hz, H - 28); 4.29 (d, 2H, J = 6Hz, CH2 -27); AB-システム (υA = 4.74, υB = 4.63, J = 17Hz, CH2 - 22); 5.58 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.78 (dd, 1H, J = 2 および 8Hz; H - 26); 6.83 (d, 1H, J = 2Hz, H - 23); 6.85 (d, 1H, J = 8Hz, H - 24); 7.22 (t, 1H, J = 8Hz, H - 25)
同様にして下記の化合物を製造した。
実施例37:14−O−[(3−{[((R)−2−アミノ−3−ヒドロキシ)−プロピオニルアミノ]−メチル}−フェノキシ)−アセチル]−19,20−ジヒドロムチリン塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.61 (t, 3H, J = 7Hz, CH3 - 20); 0.63 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.84 (s, 3H, CH3 - 18); 1.34 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); 3.38 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3.77 (m, 2H, CH2 - 29); 3.86 (m, 1H, H - 28); 4.29 (t, 2H, J = 6Hz, CH2 - 27); AB-システム (υA = 4.73, υB = 4.62, J = 17Hz, CH2 - 22); 5.59 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.77 (dd, 1H, J = 2 および 8Hz, H - 26); 6.84 (bs, 1H, H - 23); 6.87 (d, 1H, J = 8Hz, H - 24); 7.20 (t, 1H, J = 8Hz, H - 25)
実施例38:14−O−[(3−{[(S)−2−アミノ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−メチル}−フェノキシ)−アセチル]−19,20−ジヒドロムチリン塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.61 (t, 3H, J = 7Hz, CH3 - 20); 0.64 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.84 (s, 3H, CH3 - 18); 1.33 (s, 3H, CH3 - 15); 2.36 (bs, 1H, H - 4); ABX-システム (υA = 2.96, υB = 2.88, JAB = 15Hz, JAX = 7Hz, JBX = 7Hz, CH2- 29); 3.34 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3.92 (t, 1H, J = 7Hz, H - 28); 4.22 (m, 2H, CH2 - 27); AB-システム (υA = 4.72, υB = 4.62, J = 17Hz, CH2 - 22); 5.58 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.65 (d, 1H, J = 8Hz, H - 24); 6.68 (d, 2H, J = 8Hz, H - 31); 6.77 (dd, 1H, J = 2 および 8Hz, H - 26); 6.80 (bs, 1H, H - 23); 7.00 (d, 2H, J = 8Hz, H - 30); 7.16 (t, 1H, J = 8Hz, H - 25)
実施例39(比較):14−O−[(3−メチル−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン
実施例39は,実施例1,工程2と同様にして製造した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.56 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0.97 (s, 3H, CH3 - 18); 1.30 (s, 3H, CH3- 15); 2.24 (s, 3H, CH3 - 27); 2.35 (bs, 1H, H - 4); 3.37 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); AB-システム (υA = 3.80, υB = 3.73, J = 16Hz, CH2 - 22); 4.94 (m, 2H, H - 20); 5.48 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.03 (dd, 1H, J = 11, および 18Hz, H - 19); 6.98 および 7.23 (2xm, 4H, arom-H)
実施例40(比較):14−O−[(3−メチル−フェノキシ)−アセチル]−ムチリン
実施例40は,実施例32,工程1と同様にして製造した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.64 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.81 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 1.04 (s, 3H, CH3 - 18); 1.33 (s, 3H, CH3- 15); 2.23 (s, 3H, CH3 - 27); 2.40 (bs, 1H, H - 4); 3.41 (bs, 1H, H - 11); AB-システム (υA = 4.68, υB = 4.62, J = 17Hz, CH2 - 22); 5.01 および 5.06 (2xd, 2H, J = 11Hz および 18Hz, H - 20); 5.60 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.11 (dd, 1H, J = 11, および 18Hz, H - 19); 6.67 および 6.77 (2xd, 2H, J = 7Hz, H - 24 および 26); 6.68 (s, 1H, H - 23); 7.12 (t, 1H, J = 8Hz, H - 25)
実施例41(比較):14−O−[(3−メチル−フェノキシ)−アセチル]−19,20−ジヒドロムチリン
実施例41は,実施例40の生成物をPd/Cで水素化することにより製造した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特徴的シグナル): 0.64 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0.81 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 1.04 (s, 3H, CH3 - 18); 1.33 (s, 3H, CH3 - 15); 2.23 (s, 3H, CH3 - 27); 2.40 (bs, 1H, H - 4); 3.41 (bs, 1H, H - 11); AB-システム (υA = 4.68, υB = 4.62, J = 17Hz, CH2 - 22); 5.01 および 5.06 (2xd, 2H, J = 11Hz および 18Hz, H - 20); 5.60 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.11 (dd, 1H, J = 11, および 18Hz, H - 19); 6.67 および 6.77 (2xd, 2H, J = 7Hz, H - 24 および 26); 6.68 (s, 1H, H - 23); 7.12 (t, 1H, J = 8Hz, H - 25)
芳香族性側鎖を有する新規プレウロムチリン誘導体の抗微生物活性
最少阻害濃度(MIC)として表される抗微生物活性は,認められているCLSI(元NCCLS)の標準的な参考推奨法にしたがって測定した。
実施例1の化合物および本発明の他の化合物は,臨床的に重要な細菌病原体であるStaphylococcus aureus,Enterococcus faecalis,Streptococcus pneumoniae,Moraxella catarrhalisおよびEscherichia coliに対して非常に優れた活性を示した(表1を参照)。このインビトロ活性は,実施例39−41の比較化合物より有意に高く,実施例1の化合物のMICは,表1に示される株の少なくとも1つに対して,実施例39−41の化合物のMICより少なくとも2倍低かった(表1を参照)。

Claims (10)

  1. 式(I):
    または式(II):
    [式中,
    Xは酸素またはイオウであり,および
    Yはピペコリン酸の残基またはカルボン酸基のCO基を介して窒素に結合しているアミノ酸の残基である]
    の化合物。
  2. Yにおけるアミノ酸がD型またはL型の天然に生ずるアミノ酸である,請求項1記載の化合物。
  3. 請求項1記載の式(I)または(II)の化合物であって、
    Xが請求項1に定義される通りであり、Yがピペコリン酸の残基、またはD型またはL型の天然に生ずるアミノ酸の残基であるか、
    14−O−[(3−{[((2R,4R)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−カルボニル)−アミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン,
    14−O−[(3−{[2−(2−アミノ−アセチルアミノ)−アセチルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン,
    14−O−[(3−{[(S)−2−((S)−2−アミノ−プロピオニルアミノ)−プロピオニルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン,
    14−O−[(3−{(2−[((R)−ピロリジン−2−カルボニル)−アミノ]−アセチルアミノ)−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン,
    14−O−[(3−{[(S)−2((S)−2−アミノ−4−メチル−ペンタノイルアミノ)−4−メチル−ペンタノイルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン,
    14−O−[(3−{[((S)−1−(2−アミノ−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニル)−アミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン,または
    14−O−[(3−{[((2S,4R)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−カルボニル)−アミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリンである化合物。
  4. 4−O−[(3−{[((R)−ピペリジン−2−カルボニル)−アミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン,
    14−O−[(3−{[((R)−2−アミノ−3−メチル)−ブチリルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン,
    14−O−[(3−{[((2R,4R)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−カルボニル)−アミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン,
    14−O−[(3−{[(S)−2−アミノ−3−(3H−イミダゾール−4−イル)−プロピオニルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン,
    14−O−[(3−{[(R)−2−アミノ−プロピオニルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン,
    14−O−[(3−{[2−(2−アミノ−アセチルアミノ)−アセチルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン,
    14−O−[(3−{[((R)−ピロリジン−2−カルボニル)−アミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン,
    14−O−[(3−{[(R)−2−アミノ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン,
    14−O−[(3−{[2−アミノ−アセチルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン,
    14−O−[(3−{[(S)−2−((S)−2−アミノ−プロピオニルアミノ)−プロピオニルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン,
    14−O−[(3−{[((S)−2−アミノ−3−メチル)−ブチリルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン,
    14−O−[(3−{(2−[((R)−ピロリジン−2−カルボニル)−アミノ]−アセチルアミノ)−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン,
    14−O−[(3−{[((2R,3S)−2−アミノ−3−ヒドロキシ)−ブチリルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン,
    14−O−[(3−{[(R)−2,6−ジアミノ−ヘキサノイルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン,
    14−O−[(3−{[(R)−2−アミノ−3−(1H−インドール−3−イル)−プロピルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン,
    14−O−[(3−{[(R)−2−アミノ−3−フェニル−プロピオニルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン,
    14−O−[(3−{[(R)−2−アミノ−3−カルバモイル−プロピオニルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン,
    14−O−[(3−{[(S)−2,6−ジアミノ−ヘキサノイルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン,
    14−O−[(3−{[(S)−2((S)−2−アミノ−4−メチル−ペンタノイルアミノ)−4−メチル−ペンタノイルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン,
    14−O−[(3−{[((R)−2−アミノ−3−ヒドロキシ)−プロピオニルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン,
    14−O−[(3−{[(S)−2−アミノ−プロピルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン,
    14−O−[(3−{[(R)−2−アミノ−4−カルバモイル−ブチリルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン,
    14−O−[(3−{[((S)−1−(2−アミノ−アセチル)−ピロリジン−2−カルボニル)−アミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン,
    14−O−[(3−{[(R)−2−アミノ−3−(3H−イミダゾール−4−イル)−プロピオニルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン,
    14−O−[(3−{[((2S,4R)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−カルボニル)−アミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン,
    14−O−[(3−{[((S)−ピペリジン−2−カルボニル)−アミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン,
    14−O−[(3−{[((S)−ピロリジン−2−カルボニル)−アミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン,
    14−O−[(3−{[(S)−2−アミノ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン,
    14−O−[(3−{[(S)−2−アミノ−3−フェニル−プロピオニルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン,
    14−O−[(3−{[((S)−2−アミノ−3−ヒドロキシ)−プロピオニルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン,
    14−O−[(3−{[((2S,3R)−2−アミノ−3−ヒドロキシ)−ブチリルアミノ]−メチル}−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン,
    14−O−[(3−{[((R)−2−アミノ−3−ヒドロキシ)−プロピオニルアミノ]−メチル}−フェノキシ)−アセチル]−ムチリン,
    14−O−[(3−{[((R)−ピロリジン−2−カルボニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−アセチル]−ムチリン,
    14−O−[(3−{[(S)−2−アミノ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−メチル}−フェノキシ)−アセチル]−ムチリン,
    14−O−[(3−{[(R)−2−アミノ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−メチル}−フェノキシ)−アセチル]−ムチリン,
    14−O−[(3−{[((R)−ピロリジン−2−カルボニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−アセチル]−19,20−ジヒドロムチリン,
    14−O−[(3−{[((R)−2−アミノ−3−ヒドロキシ)−プロピオニルアミノ]−メチル}−フェノキシ)−アセチル]−19,20−ジヒドロムチリン,
    14−O−[(3−{[(S)−2−アミノ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−メチル}−フェノキシ)−アセチル]−19,20−ジヒドロムチリン,
    からなる群より選択される、請求項1−3のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 塩の形である,請求項1−のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 請求項1−のいずれか一項に記載の化合物を含む抗微生物剤。
  7. 微生物により媒介される疾病の治療用の医薬品を製造するための,請求項1−のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  8. 微生物感染は皮膚または軟組織感染である,請求項記載の使用。
  9. 請求項1−のいずれか一項に記載の化合物を少なくとも1つの薬学的賦形剤とともに含む医薬組成物。
  10. さらに別の薬学的に活性な薬剤を含む,請求項記載の医薬組成物。
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