CN101801923A - 截短侧耳素衍生物及其作为抗微生物剂的应用 - Google Patents

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Abstract

式(I)或式(II)的化合物，其中，X为氧或硫，和Y为哌可酸残基或氨基酸残基，优选天然存在的氨基酸。

Description

截短侧耳素衍生物及其作为抗微生物剂的应用
技术领域
本发明涉及有机化合物，即截短侧耳素。
背景技术
截短侧耳素，即式A化合物，为天然存在的抗生素，
例如由担子菌纲截短侧耳(basidomycetes Pleurotus mutilus)和帕氏侧耳(P.passeckerianus)产生，例如参见The Merck Index，第12版，第7649条。许多具有截短侧耳素主环结构且在羟基被取代的其它截短侧耳素已经被开发为例如抗微生物剂。
发明内容
我们现在发现截短侧耳素具有令人感兴趣的活性。
根据本发明的一方面，提供了式(I)的化合物
或式(II)的化合物
其中
X为氧或硫，和
Y为哌可酸残基或氨基酸残基，优选天然存在的氨基酸。所述氨基酸可以以D或L型存在，并且通过它的羧基中的CO基团连接到氮原子上。
另一方面，本发明提供选自以下的化合物：
1.14-O-[(3-{[((R)-哌啶-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯基硫烷基(sulfanyl))-乙酰基]-木替林(mutilin)，
2.14-O-[(3-{[((R)-2-氨基-3-甲基)-丁酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林，
3.14-O-[(3-{[((2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林，
4.14-O-[(3-{[(S)-2-氨基-3-(3H-咪唑-4-基)-丙氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林，
5.14-O-[(3-{[(R)-2-氨基-丙酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林，
6.14-O-[(3-{[2-(2-氨基-乙酰氨基)-乙酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林，
7.14-O-[(3-{[((R)-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林，
8.14-O-[(3-{[(R)-2-氨基-3-(4-羟基-苯基)-丙酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林，
9.14-O-[(3-{[2-氨基-乙酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林，
10.14-O-[(3-{[(S)-2-((S)-2-氨基-丙酰氨基)-丙酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林，
11.14-O-[(3-{[((S)-2-氨基-3-甲基)-丁酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林，
12.14-O-[(3-{(2-[((R)-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-乙酰氨基)-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林，
13.14-O-[(3-{[((2R，3S)-2-氨基-3-羟基)-丁酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林，
14.14-O-[(3-{[(R)-2，6-二氨基-己酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林，
15.14-O-[(3-{[(R)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林，
16.14-O-[(3-{[(R)-2-氨基-3-苯基-丙酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林，
17.14-O-[(3-{[(R)-2-氨基-3-氨基甲酰基-丙酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林，
18.14-O-[(3-{[(S)-2，6-二氨基-己酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林，
19.14-O-[(3-{[(S)-2-((S)-2-氨基-4-甲基-戊酰氨基)-4-甲基-戊酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林，
20.14-O-[(3-{[((R)-2-氨基-3-羟基)-丙酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林，
21.14-O-[(3-{[(S)-2-氨基-丙氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林，
22.14-O-[(3-{[(R)-2-氨基-4-氨基甲酰基-丁酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林，
23.14-O-[(3-{[((S)-1-(2-氨基-乙酰基)-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林，
24.14-O-[(3-{[(R)-2-氨基-3-(3H-咪唑-4-基)-丙酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林，
25.14-O-[(3-{[((2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林，
26.14-O-[(3-{[((S)-哌啶-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林，
27.14-O-[(3-{[((S)-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林，
28.14-O-[(3-{[(S)-2-氨基-3-(4-羟基-苯基)-丙酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林，
29.14-O-[(3-{[(S)-2-氨基-3-苯基-丙酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林，
30.14-O-[(3-{[((S)-2-氨基-3-羟基)-丙酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林，
31.14-O-[(3-{[((2S，3R)-2-氨基-3-羟基)-丁酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林，
32.14-O-[(3-{[((R)-2-氨基-3-羟基)-丙酰氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酰基]-木替林，
33.14-O-[(3-{[((R)-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酰基]-木替林，
34.14-O-[(3-{[(S)-2-氨基-3-(4-羟基-苯基)-丙酰氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酰基]-木替林，
35.14-O-[(3-{[(R)-2-氨基-3-(4-羟基-苯基)-丙酰氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酰基]-木替林，
36.14-O-[(3-{[((R)-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酰基]-19，20-二氢木替林，
37.14-O-[(3-{[((R)-2-氨基-3-羟基)-丙酰氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酰基]-19，20-二氢木替林，
38.14-O-[(3-{[(S)-2-氨基-3-(4-羟基-苯基)-丙酰氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酰基]-19，20-二氢木替林。
已证明当苯环带有具有哌可酸残基或氨基酸残基、优选为间位上的天然存在的氨基酸(相对于连接到苯环上的氧或硫而言)的饱和碳原子时，所述截短侧耳素对临床相关的细菌性病原体的抗菌活性特别地增强，所述病原体为金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、粘膜炎莫拉菌(Moraxellacatarrhalis)和大肠杆菌(Escherichia coli)，参见下文的表1。
本发明所提供的化合物在本文中也表述为“(根据)本发明的化合物”。本发明的化合物包括木替林-14-基乙酸酯类，例如如上文明确定义的化合物，和式I和式II化合物。本发明的化合物包括任何形式的化合物，例如为游离形式、盐形式、溶剂合物形式、以及盐和溶剂合物形式。
本发明的化合物可能为晶体形式或非晶体形式，并且，如果是晶体形式，可任选为水合物或溶剂合物。当允许本发明的某些化合物从有机溶剂中结晶或重结晶时，结晶溶剂可出现在结晶产品中。
本发明在其范围内包括上述溶剂合物。类似的，本发明的某些化合物可从含水的溶剂中结晶或重结晶出来。在此类情况下，结晶水可出现在结晶产品中。本发明在其范围内包括化学当量的水合物，以及含有不定量的水的化合物，其可能是在诸如冷冻干燥的工艺中产生的。
另一方面，本发明提供了盐形式的本发明化合物。
尽管也包括非药学上可接受的盐，上述盐优选包括药学上可接受的盐，例如，用于制备/分离/纯化的目的。
本发明化合物的盐包括金属盐或酸加成盐。金属盐包括例如碱盐或碱土盐；酸加成盐包括本发明化合物与酸所形成的盐，例如氢化反丁烯二酸、反丁烯二酸、萘-1，5-磺酸、盐酸、氘代盐酸；优选盐酸。
游离形式的本发明化合物可被转化成盐形式的相应化合物；反之亦然。游离形式或盐形式和溶剂合物形式的本发明化合物可被转化成游离形式或盐形式和非溶剂化形式的相应化合物；反之亦然。
如果被相应地取代，本发明化合物可以异构体形式及其混合物的形式存在，例如光学异构体、非对映异构体、顺/反构象异构体。例如，本发明化合物可能含有不对称碳原子，因此可能以对映体(enatiomer)或非对映异构体形式及其混合物的形式存在，例如，外消旋体。在任何非对称碳原子上的取代基可呈现为(R)-、(S)-或(R，S)-构型，优选(R)-或(S)-构型。
可例如按照(例如类似地按照)常规方法将异构体混合物适当地分离，以得到纯异构体。本发明包括任何异构体形式以及任何异构体混合物的本发明化合物。只要互变异构体可以存在，本发明也包括本发明化合物的互变异构体。
本文所描述的任何化合物，例如本发明化合物和它们产物的中间体，可以例如按照(例如类似地按照)常规方法适当地制备，所述方法例如为本文所描述的方法。
本文所描述的化合物，例如本发明化合物和它们产物的中间体，可以按照(例如类似地按照)常规方法将所述化合物转化成相应的盐，例如分别用酸或金属碱处理，以分别得到酸加成盐或金属盐；反之亦然，通过本发明提供的工艺所得到的盐形式的化合物可以例如按照(例如类似地按照)常规方法转化成游离碱形式的相应化合物，例如，如果要得到金属盐，就用酸处理；例如，如果要得到酸加成盐，就用金属碱如金属氢氧化物处理。
例如，本发明化合物表现出抗微生物活性，例如对革兰氏阳性菌以及支原体、衣原体和专性厌氧菌的抗菌活性，所述革兰氏阳性菌为诸如凝固酶阳性和凝固酶阴性葡萄球菌(coagulase-positive and coagulase-negativeStaphylococci)如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Styphylococcus epidermis)、溶血性葡萄球菌(Staphylococcus haemolyicus)，链球菌(Streptococci)如酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、无乳链球菌(Streptococcus agalacticae)，肠球菌(Enterococci)如粪肠球菌(Enterococcus faecium)，和莫拉菌(Moraxella)如粘膜炎莫拉菌(Moraxella catarrhalis)，巴斯德菌(Pasteurellaceae)如流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)；所述衣原体为例如沙眼衣原体(Chlamydiatrachomatis)、肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae)；所述专性厌氧菌为例如脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、艰难梭菌(Clostridium difficile)；体外试验通过琼脂稀释试验或微量稀释试验按照临床实验室标准委员会(Clinical andLaboratory Standards Institute)(CLSI，前National Commitee for ClinicalLaboratory Standards(NCCLS))文件号M7-A7Vol.26，No.2：″Methods fordilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically(用于需氧生长细菌的稀释法抗菌敏感性测试的方法)，Approved Standard(认可标准)；第七版(2006)″进行；对厌氧菌的抗细菌活性体外测定按照临床实验室标准委员会(CLSI，前NCCLS)文件号Vo1.24，No.2，Ml 1-A5：″Methods forAntimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria(用于厌氧细菌的抗菌敏感性测试的方法)；Approved Standard；第六版(2004)″进行，而体内测定通过对金黄色葡萄球菌的败血病小鼠模型进行。
因此，本发明化合物适用于治疗和预防由微生物例如细菌介导的疾病。还可治疗的疾病包括例如由螺杆菌(诸如幽门螺杆菌(Helicobacterpylori))介导的疾病，和由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)介导的疾病、由嗜肺军团病杆菌(Legionella pneumophila)或奈瑟球菌(Neisseriaceae)介导的疾病；还可治疗的疾病包括常规的炎性疾病，所述炎症(例如包括粉刺)由微生物介导。
本发明化合物优选用于治疗皮肤和软组织感染，例如表皮感染如小脓疱疹、大疱性脓疱病或深脓疱，真皮感染如丹毒、蜂窝织炎、红癣或坏死性筋膜炎，毛囊感染如毛囊炎、疖病或痈病，其他感染如甲沟炎、指炎、葡萄状菌病、乳腺炎、皮肤病损的继发感染、皮肤病的继发感染，通过局部涂药以对细菌载体(bacterial carrier)进行除菌落群(decolonisation)，例如鼻金黄葡萄球菌载体的除菌落群和粉刺。
因此，在本发明的另一方面，提供了本发明化合物或其药学上可接受的盐或其衍生物或其溶剂合物在制备药物中的应用，所述药物适用于局部给予以治疗皮肤和软组织感染以及治疗人的粉刺的。本发明也提供了本发明化合物或其药学上可接受的衍生物在生产用于治疗皮肤或软组织感染的药物中的应用。
在本发明的又一方面，提供了本发明化合物作为药物的应用，优选作为抗微生物剂，诸如抗生素，例如，和抗厌氧菌剂。
在本发明的另一方面，提供了本发明化合物在制备用于治疗由诸如细菌的微生物介导的疾病的药物中的应用，例如
--由细菌(例如，选自葡萄球菌、链球菌、肠球菌)介导的疾病；
--由螺杆菌介导的疾病；
--由军团病杆菌、奈瑟球菌、莫拉菌、巴斯德菌、棒状杆菌介导的疾病；
--由结核分枝杆菌介导的疾病；
--例如由支原体、衣原体和专性厌氧菌介导的疾病；
--用于治疗粉刺，
和/或
--用于被细菌定植的个体除菌落群。
在本发明的另一方面，提供了治疗由微生物介导的疾病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的受试者有效量的本发明化合物，例如以药物组合物的形式。
在本发明的另一方面，提供了治疗粉刺的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的受试者有效量的本发明化合物，例如以药物组合物的形式。
治疗包含治疗和预防。
对于抗微生物和粉刺的治疗，恰当的剂量当然会根据例如所使用的本发明化合物的化学性质和药代动力学数据、宿主个体(individual host)、给予方式和所治疗情况的性质和严重性而变化。然而，一般而言，为了在大型哺乳动物(例如人类)中得到令人满意的结果，方便给予的本发明化合物的所表明的每日剂量为约0.01g-3g，例如，以最多一日四次的分剂量。
本发明化合物可以以任何常规途径给予，例如肠内给予，例如包括鼻腔给予、口腔给予、直肠给予、口服给予；胃肠外给予，例如包括静脉给予、肌肉给予、皮下给予；或局部给予，例如包括上皮(epicutaneous)给予、鼻内(intranasal)给予、气管内(intratracheal)给予，例如以包衣或未包衣的片剂、胶囊、可注射溶液或悬浊液形式给予，例如以安瓿瓶、西林瓶(vial)形式给予，以半固体组成形式如软膏、乳膏、凝胶、糊剂给予，以吸入式粉末、泡沫、酊剂、唇膏、遮瑕膏、滴剂、喷雾剂形式给予，或以栓剂形式如类似大环内酯类的方式如红霉素例如卡拉霉素或阿齐霉素给予。
本发明化合物可以以药学上可接受的盐形式给予，例如酸加成盐或金属盐；或以游离形式给予；任选以溶剂合物形式给予。盐形式的本发明化合物显示出与游离形式化合物同等级的活性，任选溶剂化形式。
根据本发明，本发明化合物可单独或与一种以上其他药学活性剂组合用于药物治疗。所述其他药学活性剂包括例如其他抗生素和抗炎剂，并且如果将本发明化合物用于治疗粉刺，则其他药学试剂还包含对粉刺起作用或用于细菌载体的除菌落群/灭菌的试剂。组合包括固定的组合，所述组合中两种以上的药学活性剂在同一制剂中；试剂盒，所述试剂盒中两种以上不同制剂中的药学活性剂置于同一包装中销售，例如具有联合用药的使用说明；自由组合，所述组合中药学活性剂分别包装，但给出同时或序贯给予的使用说明。
在本发明的另一方面，提供了药物组合物，其包含本发明化合物，例如包含游离形式或药学上可接受的盐形式的式I化合物；例如和/或溶剂合物形式；联合至少一种药用赋形剂，例如载体或稀释剂，例如包括填充剂、粘结剂、崩解剂、流动调节剂、润滑剂、糖和甜味剂、芳香剂、防腐剂、稳定剂、湿润剂和/或乳化剂、增溶剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。
在本发明的另一方面，提供了本发明的药物组合物，其还包含另一种药物活性剂。
上述药物组合物可以按照(例如类似地按照)常规方法来制备，例如通过混合、制粒、包衣、溶解或冷冻干燥工艺。
单位剂量形式可含有例如约0.01mg至约3000mg，诸如1mg至约1000mg。
本发明的化合物还适宜用作兽药，例如兽用活性化合物，例如用于预防和治疗动物(例如家禽、猪和牛)中的微生物疾病(例如细菌性疾病)；和例如用于人工授精以及浸卵(egg-dipping)技术的稀释液体。
在本发明的另一方面，提供了用作兽药的本发明化合物。
在本发明的又一方面，提供了用于制备可用作兽药的兽用组合物的本发明化合物。
在本发明的另一方面，提供了预防和治疗微生物疾病(例如细菌性疾病)的兽用方法，其包括给予需要这种治疗的受试者有效量的例如为兽药组合物形式的本发明化合物。
本发明的活性化合物作为兽药使用时，所用剂量当然会不同，其取决于动物的大小、年龄和所需效果；例如用于预防性治疗时，可在较长的一段时间中给予相对低的剂量，例如1至4周。饮用水中的优选剂量为0.0125至0.05容重，尤其为0.0125至0.025容重；食品中的剂量为20至400g/公吨，优选20至200g/公吨。优选将作为兽药的本发明活性化合物置于饮用水中对家禽给予，置于食品中对猪给予，通过口服或胃肠外对牛给予，如口服或胃肠外制剂。
下面通过实施例更详细地描述本发明。这些实施例仅为例示目的而提供，并不意欲以任何方式限制本发明。
本文应用到了下列缩写：
BOC    叔丁氧羰基
DCC    N，N′-二环己基碳二亚胺
DMAP   4-二甲基氨基吡啶
DMF    N，N-二甲基甲酰胺
EtOAc  乙酸乙酯
h      小时
MeOH   甲醇
rt     室温
THF    四氢呋喃
实施例
实施例1：14-O-[(3-{[((R)-哌啶-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林
步骤1：截短侧耳素甲苯磺酸盐
在室温下，向含有18.63g(49.2mmol)截短侧耳素和9.39g(49.2mmol)甲苯磺酰氯的1400ml甲基乙基甲酮溶液中缓慢加入4.98g(49.2mmol)三乙胺的300ml甲基乙基甲酮溶液。室温下搅拌反应24小时，过滤掉形成的沉淀物，并向溶液中加入2800ml水。用乙酸乙酯萃取溶液3次，用Na2SO4干燥有机相，并减压浓缩至干躁。未进一步纯化而将粗产物用于下一步反应。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm，特征信号)：0.49(d，3H，J＝7Hz，CH3-16)；0.8(d，3H，J＝7Hz，CH3-17)；1.02(s，3H，CH3-18)；1.29(s，3H，CH3-15)；2.38(bs，1H，H-4)；AB-系统(υA＝4.75，υB＝4.62，J＝16Hz，CH2-22)；5，00(m，2H，H-20)；5.52(d，1H，J＝8Hz，H-14)；6.04(dd，1H，J＝11和18Hz，H-19)；7.46(d，2H，J＝8Hz，H-24)；7.79(d，2H，J＝8Hz，H-23)。
Figure GPA00001058451200101
步骤2：14-O-[(3-羟甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林
向含有1.96g(14mmol)(3-巯基-苯基)-甲醇[由3-巯基苯甲酸制备，根据：Chemistry Express，Vol 7，No.11，第865-868页(1992)]的90ml无水乙醇中加入322mg(14mmol)钠。室温下搅拌反应30分钟后，加入7.45g(14mmol)截短侧耳素甲苯磺酸盐的130ml甲基乙基甲酮溶液，室温下搅拌反应16小时。将反应混合物减压浓缩至干燥，溶于乙酸乙酯中，再用水萃取3次。用Na2SO4干燥有机相，并减压浓缩至干躁，使用二氯甲烷/甲醇为100∶1.5的流动相将残余物在硅胶上进行层析。
得到晶体状物质(熔点139-141℃)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3，δ，ppm，特征信号)：0.68(d，3H，J＝7Hz，CH3-16)；0.88(d，3H，J＝7Hz，CH3-17)；1.12(s，3H，CH3-18)；1.42(s，3H，CH3-15)；2.06(bs，1H，H-4)；3.32(t，1H，J＝6Hz，H-11)；3.59(s，2H，CH2-22)；4.66(s，2H，CH2-27)；5.15和5.30(2xm，2H，H-20)；5.72(d，1H，J＝8Hz，H-14)；6.41(dd，1H，J＝11和17Hz，H-19)；7.19和7.28(2xm，3H，H-24，25和26)；7.38(s，1H，H-23)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm，特征信号)：0.56(d，3H，J＝7Hz，CH3-16)；0.79(d，3H，J＝7Hz，CH3-17)；0.98(s，3H，CH3-18)；1.30(s，3H，CH3-15)；2.35(bs，1H，H-4)；3.37(t，1H，J＝6Hz，H-11)；AB-系统(υA＝3.81，υB＝3.74，J＝16Hz，CH2-22)；4.44(d，2H，J＝6Hz，CH2-27)；4.95(m，2H，H-20)；5.49(d，1H，J＝8Hz，H-14)；6.04(m，1H，H-19)，7.10-7.27(4xm，4H，H-23，24，25和26)。
步骤3：14-O-[(3-甲基磺酰氧基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林
向6g(12mmol)14-O-[(3-羟甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林的250ml干燥THF溶液中加入2.17ml(20mmol)N-甲基吗啉和3.06g(18mmol)甲磺酸酐以及催化剂量的4-二甲氨基吡啶。将反应混合物在室温下放置2小时。加入水之后，混合物用乙酸乙酯萃取，然后有机相用水和盐水洗数次。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，并使用二氯甲烷/甲醇为100∶1的流动相在硅胶上进行层析。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ，ppm，特征信号)：0.68(d，3H，J＝7Hz，CH3-16)；0.87(d，3H，J＝7Hz，CH3-17)；1.12(s，3H，CH3-18)；1.40(s，3H，CH3-15)；2.08(bs，1H，H-4)；2.96(s，3H，CH3-28)；3.34(d，1H，J＝6Hz，H-11)；3.59(s，2H，CH2-22)；5.15和5.30(2xm，2H，H-20)；5.72(d，1H，J＝8Hz，H-14)；6.40(dd，1H，J＝11和17Hz，H-19)；7.23-7.43(m，4H，H-23，24，25和26)。
Figure GPA00001058451200121
步骤4：14-O-[(3-叠氮基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林
向1g(1.73mmol)14-O-[(3-甲基磺酰氧基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林的10ml DMF溶液中加入449mg(6.9mmol)NaN3。所得悬浊液在50℃搅拌4.5小时，在室温下放置过夜。加入水和乙酸乙酯，并且将有机相用水和盐水洗数次。减压浓缩后，使用二氯甲烷/甲醇为100∶1的流动相将残余物在硅胶上进行层析。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm，特征信号)：0.56(d，3H，J＝7Hz，CH3-16)；0.79(d，3H，J＝7Hz，CH3-17)；1.00(s，3H，CH3-18)；1.30(s，3H，CH3-15)；2.34(bs，1H，H-4)；3.37(t，1H，J＝6Hz，H-11)；AB-系统(υA＝3.85，υB＝3.78，J＝16Hz，CH2-22)；4.39(s，2H，CH2-27)；4.95(m，2H，H-20)；5.49(d，1H，J＝8Hz，H-14)；6.04(dd，1H，J＝11和18Hz，H-19)；7.18(m，1H，H-25)；7.32(m，2H，H-24和26)；7.34(bs，1H，H-23)。
Figure GPA00001058451200122
步骤5：14-O-[(3-氨甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林盐酸化物
将1g(1.9mmol)14-O-[(3-叠氮基甲基)-苯基硫烷基-乙酰基]-木替林溶于30ml THF中，加入900mg林德乐催化剂，然后将反应混合物氢化6小时。反应混合物用硅藻土过滤，减压浓缩，使用CH2Cl2/CH3OH为10∶1的流动相将残余物在硅胶上进行层析。通过将125mg 14-O-[(3-氨甲基)-苯基硫烷基-乙酰基]-木替林溶于3ml CH2Cl2并加入2ml盐酸饱和的Et2O可得到盐酸化物。45分钟后，将反应物减压蒸发至干燥。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm，特征信号)：0.57(d，3H，J＝7Hz，CH3-16)；0.79(d，3H，J＝7Hz，CH3-17)；1.00(s，3H，CH3-18)，1.31(s，3H，CH3-15)；2.38(bs，1H，H-4)；3.38(t，1H，J＝6Hz，H-11)；AB-系统(υA＝3.89，υB＝3.82，J＝16Hz，CH2-22)；3.95(s，2H，CH2-27)；4.98(m，2H，H-20)；5.51(d，1H，J＝8Hz，H-14)；6.05(dd，1H，J＝11和18Hz，H-19)；7.30(m，3H，H-24，25和26)；7.48(s，1H，H-23)。
Figure GPA00001058451200131
步骤6：14-O-[(3-{[((R)-叔丁氧基羰基哌啶-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林
向200mg(0.4mmol)14-O-[(3-氨甲基)-苯基硫烷基-乙酰基]-木替林的2.5ml THF溶液中加入180mg(0.6mmol)BOC-D-高脯氨酸(homoproline)以及124mg(0.6mmol)DCC和49mg(0.4mmol)DMAP。反应在室温下搅拌3小时，过滤掉形成的沉淀物，并将滤液减压蒸发至干燥。使用二氯甲烷/甲醇为100∶2的流动相将残余物在硅胶上进行层析。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm，特征信号)：0.56(d，3H，J＝7Hz，CH3-16)；0.79(d，3H，J＝7Hz，CH3-17)；0.99(s，3H，CH3-18)，1.31(s，3H，CH3-15)；1.34(bs，9H，CH3-33)；2.36(bs，1H，H-4)；3.03和4.56(2xbm，2H，CH2-32)；3.38(t，1H，J＝6Hz，H-11)；AB-系统(υA＝3.81，υB＝3.74，J＝16Hz，CH2-22)；3.81(bm，1H，H-28)；4.23(bm，2H，CH2-27)；4.98(m，2H，H-20)；5.50(d，1H，J＝8Hz，H-14)；6.04(m，1H，H-19)；7.05(d，1H，J＝7Hz，H-23)；7.20(m，3H，H-24，25和26)。
步骤7：14-O-[(3-{[((R)-哌啶-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林盐酸化物
将208mg 14-O-[(3-{[((R)-BOC-哌啶-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林溶于3ml二氯甲烷中，加入4ml盐酸饱和的Et2O。将反应物在室温下放置4小时并减压蒸发至干燥。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm，特征信号)：0.58(d，3H，J＝7Hz，CH3-16)；0.79(d，3H，J＝7Hz，CH3-17)；0.99(s，3H，CH3-18)，1.31(s，3H，CH3-15)；2.36(bs，1H，H-4)；2.90和3.21(2xm，2H，CH2-32)；3.38(t，1H，J＝6Hz，H-11)；AB-系统(υA＝3.84，υB＝3.77，J＝16Hz，CH2-22)；3.78(bm，1H，H-28)；4.29(d，2H，J＝6Hz，CH2-27)；4.96(m，2H，H-20)；5.50(d，1H，J＝8Hz，H-14)；6.04(dd，1H，J＝11和18Hz，H-19)；7，07(m，1H，H-23)；7.22(m，3H，H-24，25和26)。
下列化合物以类似的方式制备：
实施例2：14-0-[(3-{[((R)-2-氨基-3-甲基)-丁酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林盐酸化物
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm，特征信号)：0.56(d，3H，J＝7Hz，CH3-16)；0.79(d，3H，J＝7Hz，CH3-17)；0.91和0.92(2xd，6H，J＝7Hz，CH3-30)；0.99(s，3H，CH3-18)；1.31(s，3H，CH3-15)；2.36(bs，1H，H-4)；3.38(t，1H，J＝6Hz，H-11)；3.58(bs，1H，H-28)；AB-系统(υA＝3.84，υB＝3.77，J＝16Hz，CH2-22)；ABX-系统(υA＝4.34，υB＝4.27，JAB＝15Hz，JAX＝6Hz，JBX＝6Hz，CH2-27)；4.95(m，2H，H-20)；5.51(d，1H，J＝8Hz，H-14)；6.04(dd，1H，J＝11和18Hz，H-19)；7.10(d，1H，J＝7Hz，H-23)；7.24(m，3H，H-24，25和26)。
实施例3：14-0-[(3-{[((2R，4R)-4-羟基-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林盐酸化物
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm，特征信号)：0.57(d，3H，J＝7Hz，CH3-16)；0.79(d，3H，J＝7Hz，CH3-17)；0.99(s，3H，CH3-18)；1.31(s，3H，CH3-15)；2.36(bs，1H，H-4)；ABX-系统(υA＝3.20，υB＝3.12，JAB＝12Hz，JAX＝5Hz，JBX＝2Hz，CH2-31)；3.38(t，1H，J＝6Hz，H-11)；AB-系统(υA＝3.85，υB＝3.77，J＝16Hz，CH2-22)；4.20-4.38(3xm，4H，CH2-27，H-28和30)；4.96(m，2H，H-20)；5.50(d，1H，J＝8Hz，H-14)；6.04(dd，1H，J＝11和18Hz，H-19)；7.08(m，1H，H-23)；7.22(m，3H，H-24，25和26)。
Figure GPA00001058451200162
实施例4：14-0-[(3-{[(S)-2-氨基-3-(3H-咪唑-4-基)-丙酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林盐酸化物
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm，特征信号)：0.56(d，3H，J＝7Hz，CH3-16)；0.79(d，3H，J＝7Hz，CH3-17)；0.99(s，3H，CH3-18)；1.31(s，3H，CH3-15)；2.36(bs，1H，H-4)；ABX-系统(υA＝3.28，υB＝3.18，JAB＝16Hz，JAX＝7Hz，JBX＝7Hz，CH2-29)；3.37(t，1H，J＝6Hz，H-11)；AB-系统(υA＝3.85，υB＝3.78，J＝16Hz，CH2-22)；4.25(m，3H，CH2-27和H-28)；4.95(m，2H，H-20)；5.50(d，1H，J＝8Hz，H-14)；6.04(dd，1H，J＝11和18Hz，H-19)；6.98(m，1H，H-23)；7.21(m，3H，H-24，25和26)；7.45(s，1H，H-30)；9.02(s，1H，H-31)。
Figure GPA00001058451200171
实施例5：14-O-[(3-{[(R)-2-氨基-丙酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林盐酸化物
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm，特征信号)：0.56(d，3H，J＝7Hz，CH3-16)；0.79(d，3H，J＝7Hz，CH3-17)；0.99(s，3H，CH3-18)；1.31(s，3H，CH3-15)；1.37(d，3H，J＝7Hz，CH3-29)；2.36(bs，1H，H-4)；3.38(t，1H，J＝6Hz，H-11)；AB-系统(υA＝3.84，υB＝3.77，J＝16Hz，CH2-22)；3.84(bm，1H，H-28)；4.28(d，2H，J＝6Hz，CH2-27)；4.95(m，2H，H-20)；5.50(d，1H，J＝8Hz，H-14)；6.04(dd，1H，J＝11和18Hz，H-19)；7.07(d，1H，J＝7Hz，H-23)；7.21(m，3H，H-24，25和26)。
实施例6：14-O-[(3-{[2-(2-氨基-乙酰氨基)-乙酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林盐酸化物
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm，特征信号)：0.56(d，3H，J＝7Hz，CH3-16)；0.79(d，3H，J＝7Hz，CH3-17)；0.99(s，3H，CH3-18)；1.31(s，3H，CH3-15)；2.36(bs，1H，H-4)；3.37(t，1H，J＝6Hz，H-11)；3.58(m，2H，CH2-29)；AB-系统(υA＝3.84，υB＝3.77，J＝16Hz，CH2-22)；3.84(m，2H，CH2-28)；4.23(d，2H，J＝6Hz，CH2-27)；4.95(m，2H，H-20)；5.50(d，1H，J＝8Hz，H-14)；6.03(m，1H，H-19)；7.07(d，1H，J＝7Hz，H-23)；7.20(m，3H，H-24，25和26)。
Figure GPA00001058451200191
实施例7：14-O-[(3-{[((R)-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林盐酸化物
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm，特征信号)：0.56(d，3H，J＝7Hz，CH3-16)；0.79(d，3H，J＝7Hz，CH3-17)；0.99(s，3H，CH3-18)；1.31(s，3H，CH3-15)；2.36(bs，1H，H-4)；3.19(bm，2H，CH2-31)；3.37(t，1H，J＝6Hz，H-11)；AB-系统(υA＝3.84，υB＝3.77，J＝16Hz，CH2-22)；4.19(bm，1H，H-28)；4.30(m，2H，CH2-27)；4.95(m，2H，H-20)；5.50(d，1H，J＝8Hz，H-14)；6.04(m，1H，H-19)；7.08(m，1H，H-23)；7.23(m，3H，H-24，25和26)。
Figure GPA00001058451200201
实施例8：14-O-[(3-{[(R)-2-氨基-3-(4-羟基-苯基)-丙酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林盐酸化物
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm，特征信号)：0.56(d，3H，J＝7Hz，CH3-16)；0.79(d，3H，J＝7Hz，CH3-17)；0.99(s，3H，CH3-18)；1.31(s，3H，CH3-15)；2.36(bs，1H，H-4)；ABX-系统(υA＝2.94，υB＝2.88，JAB＝15Hz，JAX＝7Hz，JBX＝7Hz，CH2-29)；3.37(t，1H，J＝6Hz，H-11)；AB-系统(υA＝3.84，υB＝3.77，J＝16Hz，CH2-22)；3.92(t，1H，J＝7Hz，H-28)；ABX-系统(υA＝4.27，υB＝4.20，JAB＝15Hz，JAX＝6Hz，JBX＝6Hz，CH2-27)；4.95(m，2H，H-20)；5.50(d，1H，J＝8Hz，H-14)；6.04(dd，1H，J＝11和18Hz，H-19)；6.68(d，2H，J＝8Hz，H-31)；6.86(m，1H，H-23)；6.99(d，2H，J＝8Hz，H-30)；7.22(m，3H，H-24，25和26)。
Figure GPA00001058451200211
实施例9：14-O-[(3-{[2-氨基-乙酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林盐酸化物
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm，特征信号)：0.57(d，3H，J＝7Hz，CH3-16)；0.79(d，3H，J＝7Hz，CH3-17)；0.99(s，3H，CH3-18)；1.31(s，3H，CH3-15)；2.36(bs，1H，H-4)；3.38(t，1H，J＝6Hz，H-11)；3.59(s，2H，CH2-28)；AB-系统(υA＝3.85，υB＝3.78，J＝16Hz，CH2-22)；4.29(d，2H，J＝6Hz，CH2-27)；4.95(m，2H，H-20)；5.50(d，1H，J＝8Hz，H-14)；6.04(dd，1H，J＝11和18Hz，H-19)；7.11(m，1H，H-23)；7.24(m，3H，H-24，25和26)。
实施例10：14-O-[(3-{[(S)-2-((S)-2-氨基-丙酰氨基)-丙酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林盐酸化物
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm，特征信号)：0.56(d，3H，J＝7Hz，CH3-16)；0.79(d，3H，J＝7Hz，CH3-17)；0.99(s，3H，CH3-18)；1.26和1.33(2xd，6H，J＝7Hz，CH3-29和31)；1.31(s，3H，CH3-15)；2.36(bs，1H，H-4)；3.37(t，1H，J＝6Hz，H-11)；AB-系统(υA＝3.83，υB＝3.76，J＝16Hz，CH2-22)；3.84(m，1H，H-30)；4.22(m，2H，CH2-27)；4.35(m，1H，H-28)；4.95(m，2H，H-20)；5.50(d，1H，J＝8Hz，H-14)；6.03(m，1H，H-19)；7.04(d，1H，J＝7Hz，H-23)；7.21(m，3H，H-24，25和26)。
Figure GPA00001058451200231
实施例11：14-O-[(3-{[((S)-2-氨基-3-甲基)-丁酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林盐酸化物
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6，δ，ppm，特征信号)：0.56(d，3H，J＝7Hz，CH3-16)；0.79(d，3H，J＝7Hz，CH3-17)；0.91和0.92(2xd，6H，J＝7Hz，CH3-30)；0.99(s，3H，CH3-18)；1.31(s，3H，CH3-15)；2.36(bs，1H，H-4)；3.37(t，1H，J＝6Hz，H-11)；3.60(m，1H，H-28)；AB-系统(υA＝3.84，υB＝3.77，J＝16Hz，CH2-22)；ABX-系统(υA＝4.34，υB＝4.25，JAB＝15Hz，JAX＝6Hz，JBX＝6Hz，CH2-27)；4.95(m，2H，H-20)；5.50(d，1H，J＝8Hz，H-14)；6.04(dd，1H，J＝11和18Hz，H-19)；7.12(d，1H，J＝7Hz，H-23)；7.24(m，3H，H-24，25和26)。
Figure GPA00001058451200241
实施例12：14-O-[(3-{(2-[((R)-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-乙酰氨基)-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林盐酸化物
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm，特征信号)：0.58(d，3H，J＝7Hz，CH3-16)；0.81(d，3H，J＝7Hz，CH3-17)；1.01(s，3H，CH3-18)；1.33(s，3H，CH3-15)；2.38(bs，1H，H-4)；3.19(m，2H，CH2-32)；3.39(t，1H，J＝6Hz，H-11)；AB-系统(υA＝3.89，υB＝3.79，J＝16Hz，CH2-22)；3.85(m，2H，CH2-28)；4.24(m，3H，CH2-27和H-29)；4.97(m，2H，H-20)；5.52(d，1H，J＝8Hz，H-14)；6.05(m，1H，H-19)；7.08(m，1H，H-23)；7.23(m，3H，H-24，25和26)。
Figure GPA00001058451200251
实施例13：14-O-[(3-{[((2R，3S)-2-氨基-3-羟基)-丁酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林盐酸化物
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm，特征信号)：0.56(d，3H，J＝7Hz，CH3-16)；0.79(d，3H，J＝7Hz，CH3-17)；0.99(s，3H，CH3-18)；1.11(d，3H，J＝6Hz，CH3-30)；1.31(s，3H，CH3-15)；2.36(bs，1H，H-4)；3.38(t，1H，J＝6Hz，H-11)；3.58(d，1H，J＝6Hz，H-28)；AB-系统(υA＝3.84，υB＝3.78，J＝16Hz，CH2-22)；3.91(m，1H，H-29)；4.30(m，2H，CH2-27)；4.95(m，2H，H-20)；5.51(d，1H，J＝8Hz，H-14)；6.04(dd，1H，J＝11和18Hz，H-19)；7.12(d，1H，J＝7Hz，H-23)；7.25(m，3H，H-24，25和26)。
Figure GPA00001058451200261
实施例14：14-O-[(3-{[(R)-2，6-二氨基-己酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林盐酸化物
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm，特征信号)：0.56(d，3H，J＝7Hz，CH3-16)；0.79(d，3H，J＝7Hz，CH3-17)；0.99(s，3H，CH3-18)；1.31(s，3H，CH3-15)；2.36(bs，1H，H-4)；2.72(m，2H，CH2-32)；3.38(t，1H，J＝6Hz，H-11)；AB-系统(υA＝3.86，υB＝3.78，J＝16Hz，CH2-22)；3.79(m，1H，H-28)；ABX-系统(υA＝4.33，υB＝4.25，JAB＝15Hz，JAX＝6Hz，JBX＝6Hz，CH2-27)；4.95(m，2H，H-20)；5.50(d，1H，J＝8Hz，H-14)；6.05(dd，1H，J＝11和18Hz，H-19)；7.11(d，1H，J＝7Hz，H-23)；7.25(m，3H，H-24，25和26)。
实施例15：14-O-[(3-{[(R)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林盐酸化物
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm，特征信号)：0.55(d，3H，J＝7Hz，CH3-16)；0.78(d，3H，J＝7Hz，CH3-17)；0.99(s，3H，CH3-18)；1.31(s，3H，CH3-15)；2.35(bs，1H，H-4)；ABX-系统(υA＝3.23，υB＝3.12，JAB＝15Hz，JAX＝6Hz，JBX＝8Hz，CH2-29)；3.38(t，1H，J＝6Hz，H-11)；AB-系统(υA＝3.83，υB＝3.76，J＝16Hz，CH2-22)；4.00(t，1H，J＝7Hz，H-28)；4.23(m，2H，CH2-27)；4.94(m，2H，H-20)；5.50(d，1H，J＝8Hz，H-14)；6.04(dd，1H，J＝11和18Hz，H-19)；6.89(m，1H，H-23)；6.99和7.08(2xt，2H，J＝7Hz，H-32和33)；7.18(m，4H，H-24，25，26和30)；7.36和7.65(2xd，2H，J＝8Hz，H-31和34)。
Figure GPA00001058451200281
实施例16：14-O-[(3-{[(R)-2-氨基-3-苯基-丙酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林盐酸化物
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm，特征信号)：0.56(d，3H，J＝7Hz，CH3-16)；0.79(d，3H，J＝7Hz，CH3-17)；0.99(s，3H，CH3-18)；1.31(s，3H，CH3-15)；2.36(bs，1H，H-4)；3.03(m，2H，CH2-29)；3.37(t，1H，J＝6Hz，H-11)；AB-系统(υA＝3.83，υB＝3.76，J＝16Hz，CH2-22)；4.01(m，1H，H-28)；ABX-系统(υA＝4.26，υB＝4.17，JAB＝15Hz，JAX＝6Hz，JBX＝5Hz，CH2-27)；4.95(m，2H，H-20)；5.50(d，1H，J＝8Hz，H-14)；6.04(dd，1H，J＝11和18Hz，H-19)；6.86(m，1H，H-23)；7.18和7.27(2xm，8H，H-24，25，26，30，31和32)。
Figure GPA00001058451200291
实施例17：14-O-[(3-{[(R)-2-氨基-3-氨基甲酰基-丙酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林盐酸化物
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm，特征信号)：0.57(d，3H，J＝7Hz，CH3-16)；0.79(d，3H，J＝7Hz，CH3-17)；0.99(s，3H，CH3-18)；1.31(s，3H，CH3-15)；2.36(bs，1H，H-4)；ABX-系统(υA＝2.71，υB＝2.63，JAB＝17Hz，JAX＝5Hz，JBX＝8Hz，CH2-29)；3.38(t，1H，J＝6Hz，H-11)；AB-系统(υA＝3.85，υB＝3.78，J＝16Hz，CH2-22)；4.07(dd，1H，J＝5和8Hz，H-28)；4.28(m，2H，CH2-27)；4.95(m，2H，H-20)；5.51(d，1H，J＝8Hz，H-14)；6.04(dd，1H，J＝11和18Hz，H-19)；7.09(d，1H，J＝7Hz，H-23)；7.22(m，3H，H-24，25和26)。
Figure GPA00001058451200301
实施例18：14-O-[(3-{[(S)-2，6-二氨基-己酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林盐酸化物
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm，特征信号)：0.56(d，3H，J＝7Hz，CH3-16)；0.79(d，3H，J＝7Hz，CH3-17)；0.99(s，3H，CH3-18)；1.31(s，3H，CH3-15)；2.36(bs，1H，H-4)；2.73(t，2H，J＝8Hz，CH2-32)；3.38(t，1H，J＝6Hz，H-11)；AB-系统(υA＝3.85，υB＝3.78，J＝16Hz，CH2-22)；3.80(m，1H，H-28)；ABX-系统(υA＝4.33，υB＝4.25，JAB＝15Hz，JAX＝6Hz，JBX＝6Hz，CH2-27)；4.95(m，2H，H-20)；5.50(d，1H，J＝8Hz，H-14)；6.05(dd，1H，J＝11和18Hz，H-19)；7.11(d，1H，J＝7Hz，H-23)；7.23(m，3H，H-24，25和26)。
Figure GPA00001058451200311
实施例19：14-O-[(3-{[(S)-2-((S)-2-氨基-4-甲基-戊酰氨基)-4-甲基-戊酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林盐酸化物
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm，特征信号)：0.56(d，3H，J＝7Hz，CH3-16)；0.79(d，3H，J＝7Hz，CH3-17)；0.82-0.88(4xd，12H，J＝7Hz，CH3-31和35)；0.99(s，3H，CH3-18)；1.31(s，3H，CH3-15)；2.36(bs，1H，H-4)；3.39(t，1H，J＝6Hz，H-11)；AB-系统(υA＝3.82，υB＝3.75，J＝15Hz，CH2-22)；3.77(m，1H，H-32)；4.20(m，2H，CH2-27)；4.38(m，1H，H-28)；4.95(m，2H，H-20)；5.50(d，1H，J＝8Hz，H-14)；6.05(dd，1H，J＝11和18Hz，H-19)；7.00(m，1H，H-23)；7.22(m，3H，H-24，25和26)。
实施例20：14-O-[(3-{[((R)-2-氨基-3-羟基)-丙酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林盐酸化物
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm，特征信号)：0.56(d，3H，J＝7Hz，CH3-16)；0.79(d，3H，J＝7Hz，CH3-17)；0.99(s，3H，CH3-18)；1.31(s，3H，CH3-15)；2.36(bs，1H，H-4)；3.38(t，1H，J＝6Hz，H-11)；3.75(m，2H，CH2-29)；3.84(m，1H，H-28)；AB-系统(υA＝3.84，υB＝3.78，J＝16Hz，CH2-22)；4.29(m，2H，CH2-27)；4.95(m，2H，H-20)；5.50(d，1H，J＝8Hz，H-14)；6.04(m，1H，H-19)；7.10(d，1H，J＝7Hz，H-23)；7.22(m，3H，H-24，25和26)。
Figure GPA00001058451200331
实施例21：14-O-[(3-{[(S)-2-氨基-丙氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林盐酸化物
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm，特征信号)：0.56(d，3H，J＝7Hz，CH3-16)；0.79(d，3H，J＝7Hz，CH3-17)；0.99(s，3H，CH3-18)；1.31(s，3H，CH3-15)；1.37(d，3H，J＝7Hz，CH3-29)；2.36(bs，1H，H-4)；3.38(t，1H，J＝6Hz，H-11)；AB-系统(υA＝3.84，υB＝3.77，J＝16Hz，CH2-22)；3.86(m，1H，H-28)；4.28(d，2H，J＝6Hz，CH2-27)；4.95(m，2H，H-20)；5.50(d，1H，J＝8Hz，H-14)；6.04(dd，1H，J＝11和18Hz，H-19)；7.08(d，1H，J＝7Hz，H-23)；7.22(m，3H，H-24，25和26)。
实施例22：14-O-[(3-{[(R)-2-氨基-4-氨基甲酰基-丁酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林盐酸化物
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6，δ，ppm，特征信号)：0.56(d，3H，J＝7Hz，CH3-16)；0.79(d，3H，J＝7Hz，CH3-17)；0.99(s，3H，CH3-18)；1.31(s，3H，CH3-15)；2.36(bs，1H，H-4)；3.38(t，1H，J＝6Hz，H-11)；AB-系统(υA＝3.84，υB＝3.78，J＝16Hz，CH2-22)；3.82(m，1H，H-28)；ABX-系统(υA＝4.35，υB＝4.23，JAB＝15Hz，JAX＝6Hz，JBX＝5Hz，CH2-27)；4.95(m，2H，H-20)；5.50(d，1H，J＝8Hz，H-14)；6.04(dd，1H，J＝11和18Hz，H-19)；7.11(m，1H，J＝7Hz，H-23)；7.24(m，3H，H-24，25和26)。
Figure GPA00001058451200351
实施例23：14-O-[(3-{[((S)-1-(2-氨基-乙酰基)-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林盐酸化物
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6，δ，ppm，特征信号)：0.56(d，3H，J＝7Hz，CH3-16)；0.79(d，3H，J＝7Hz，CH3-17)；0.99(s，3H，CH3-18)；1.31(s，3H，CH3-15)；2.36(bs，1H，H-4)；3.38(t，1H，J＝6Hz，H-11)；3.45和3.56(2xm，2H，CH2-30)；AB-系统(υA＝3.83，υB＝3.76，J＝16Hz，CH2-22)；3.78(m，2H，CH2-32)；ABX-系统(υA＝4.26，υB＝4.16，JAB＝15Hz，JAX＝6Hz，JBX＝6Hz，CH2-27)；4.36(m，1H，H-28)；4.95(m，2H，H-20)；5.50(d，1H，J＝8Hz，H-14)；6.04(dd，1H，J＝11和17Hz，H-19)；7.07(d，1H，J＝7Hz，H-23)；7.21(m，3H，H-24，25和26)。
Figure GPA00001058451200361
实施例24：14-O-[(3-{[(R)-2-氨基-3-(3H-咪唑-4-基)-丙酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林盐酸化物
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm，特征信号)：0.56(d，3H，J＝7Hz，CH3-16)；0.79(d，3H，J＝7Hz，CH3-17)；0.99(s，3H，CH3-18)；1.31(s，3H，CH3-15)；2.36(bs，1H，H-4)；ABX-系统(υA＝3.27，υB＝3.19，JAB＝17Hz，JAX＝6Hz，JBX＝7Hz，CH2-29)；3.37(t，1H，J＝6Hz，H-11)；AB-系统(υA＝3.85，υB＝3.78，J＝16Hz，CH2-22)；4.24(m，3H，CH2-27和H-28)；4.95(m，2H，H-20)；5.50(d，1H，J＝8Hz，H-14)；6.04(dd，1H，J＝11和18Hz，H-19)；6.98(m，1H，H-23)；7.22(m，3H，H-24，25和26)；7.44(s，1H，H-30)；9.00(s，1H，H-31)。
Figure GPA00001058451200371
实施例25：14-O-[(3-{[((2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林盐酸化物
1H-NMR (400MHz，DMSO-d6，δ，ppm，特征信号)：0.56(d，3H，J＝7Hz，CH3-16)；0.79(d，3H，J＝7Hz，CH3-17)；0.99(s，3H，CH3-18)；1.31(s，3H，CH3-15)；2.36(bs，1H，H-4)；AB-系统(υA＝3.38，υB＝3.07，J＝12Hz，CH2-31)；3.38(t，1H，J＝6Hz，H-11)；AB-系统(υA＝3.85，υB＝3.78，J＝16Hz，CH2-22)；4.27-4.46(3xm，4H，CH2-27，H-28和30)；4.96(m，2H，H-20)；5.50(d，1H，J＝8Hz，H-14)；6.04(m，1H，H-19)；7.08(d，1H，J＝7Hz，H-23)；7.23(m，3H，H-24，25和26)。
Figure GPA00001058451200381
实施例26：14-O-[(3-{[((S)-哌啶-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林盐酸化物
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm，特征信号)：0.56(d，3H，J＝7Hz，CH3-16)；0.79(d，3H，J＝7Hz，CH3-17)；0.99(s，3H，CH3-18)，1.31(s，3H，CH3-15)；2.36(bs，1H，H-4)；2.89和3.19(2xm，2H，CH2-32)；3.38(t，1H，J＝6Hz，H-11)；AB-系统(υA＝3.85，υB＝3.78，J＝16Hz，CH2-22)；3.78(bm，1H，H-28)；4.29(d，2H，J＝6Hz，CH2-27)；4.96(m，2H，H-20)；5.50(d，1H，J＝8Hz，H-14)；6.04(dd，1H，J＝11和18Hz，H-19)；7.08(m，1H，H-23)；7.23(m，3H，H-24，25和26)。
Figure GPA00001058451200391
实施例27：14-O-[(3-{[((S)-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林盐酸化物
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm，特征信号)：0.56(d，3H，J＝7Hz，CH3-16)；0.79(d，3H，J＝7Hz，CH3-17)；0.99(s，3H，CH3-18)；1.31(s，3H，CH3-15)；2.36(bs，1H，H-4)；3.29(m，2H，CH2-31)；3.37(t，1H，J＝6Hz，H-11)；AB-系统(υA＝3.84，υB＝3.76，J＝16Hz，CH2-22)；4.19(m，1H，H-28)；4.30(m，2H，CH2-27)；4.95(m，2H，H-20)；5.50(d，1H，J＝8Hz，H-14)；6.04(m，1H，H-19)；7.09(d，1H，J＝7Hz，H-23)；7.24(m，3H，H-24，25和26)。
Figure GPA00001058451200401
实施例28：14-O-[(3-{[(S)-2-氨基-3-(4-羟基-苯基)-丙酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林盐酸化物
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm，特征信号)：0.56(d，3H，J＝7Hz，CH3-16)；0.78(d，3H，J＝7Hz，CH3-17)；0.99(s，3H，CH3-18)；1.31(s，3H，CH3-15)；2.36(bs，1H，H-4)；ABX-系统(υA＝2.95，υB＝2.88，JAB＝15Hz，JAX＝7Hz，JBX＝7Hz，CH2-29)；3.37(t，1H，J＝6Hz，H-11)；AB-系统(υA＝3.83，υB＝3.76，J＝16Hz，CH2-22)；3.92(t，1H，J＝7Hz，H-28)；ABX-系统(υA＝4.27，υB＝4.19，JAB＝15Hz，JAX＝6Hz，JBX＝6Hz，CH2-27)；4.95(m，2H，H-20)；5.50(d，1H，J＝8Hz，H-14)；6.04(dd，1H，J＝11和18Hz，H-19)；6.68(d，2H，J＝8Hz，H-31)；6.85(m，1H，H-23)；6.99(d，2H，J＝8Hz，H-30)；7.22(m，3H，H-24，25和26)。
Figure GPA00001058451200411
实施例29：14-O-[(3-{[(S)-2-氨基-3-苯基-丙酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林盐酸化物
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm，特征信号)：0.56(d，3H，J＝7Hz，CH3-16)；0.79(d，3H，J＝7Hz，CH3-17)；0.99(s，3H，CH3-18)；1.31(s，3H，CH3-15)；2.36(bs，1H，H-4)；3.03(m，2H，CH2-29)；3.37(t，1H，J＝6Hz，H-11)；AB-系统(υA＝3.83，υB＝3.77，J＝16Hz，CH2-22)；4.00(t，1H，J＝7Hz，H-28)；ABX-系统(υA＝4.27，υB＝4.17，JAB＝15Hz，JAX＝6Hz，JBX＝6Hz，CH2-27)；4.95(m，2H，H-20)；5.50(d，1H，J＝8Hz，H-14)；6.04(dd，1H，J＝11和18Hz，H-19)；6.86，(m，1H，H-23)；7.17和7.27(2xm，8H，H-24，25，26，30，31和32)。
Figure GPA00001058451200421
实施例30：14-O-[(3-{[((S)-2-氨基-3-羟基)-丙酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林盐酸化物
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm，特征信号)：0.56(d，3H，J＝7Hz，CH3-16)；0.79(d，3H，J＝7Hz，CH3-17)；0.99(s，3H，CH3-18)；1.31(s，3H，CH3-15)；2.36(bs，1H，H-4)；3.38(t，1H，J＝6Hz，H-11)；3.73(m，3H，CH2-29)；3.84(m，1H，H-28)；AB-系统(υA＝3.84，υB＝3.77，J＝16Hz，CH2-22)；4.29(m，2H，CH2-27)；4.95(m，2H，H-20)；5.50(d，1H，J＝8Hz，H-14)；6.04(m，1H，H-19)；7.10(d，1H，J＝7Hz，H-23)；7.22(m，3H，H-24，25和26)。
Figure GPA00001058451200431
实施例31：14-O-[(3-{[((2S，3R)-2-氨基-3-羟基)-丁酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林盐酸化物
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm，特征信号)：0.56(d，3H，J＝7Hz，CH3-16)；0.79(d，3H，J＝7Hz，CH3-17)；0.99(s，3H，CH3-18)；1.13(d，3H，J＝6Hz，CH3-30)；1.31(s，3H，CH3-15)；2.36(bs，1H，H-4)；3.38(t，1H，J＝6Hz，H-11)；3.58(d，1H，J＝6Hz，H-28)；AB-系统(υA＝3.84，υB＝3.77，J＝16Hz，CH2-22)；3.89(m，1H，H-29)；4.29(m，2H，CH2-27)；4.95(m，2H，H-20)；5.50(d，1H，J＝8Hz，H-14)；6.04(m，1H，H-19)；7.12(bd，1H，J＝7Hz，H-23)；7.25(m，3H，H-24，25和26)。
Figure GPA00001058451200441
实施例32：14-O-[(3-{[((R)-2-氨基-3-羟基)-丙酰氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酰基]-木替林盐酸化物
步骤1：14-O-[3-羟甲基-苯氧基乙酰基]-木替林
在室温下，向1.42g(56.4mmol)氢化钠的150mL DMF溶液中加入7g(56.4mmol)3-羟甲基-苯酚的80ml DMF溶液。在30℃搅拌反应30分钟后，加入30g(56.4mmol)截短侧耳素甲苯磺酸盐的130ml丙酮溶液，室温下搅拌反应物2小时。将反应混合物减压蒸发至干燥，再溶于乙酸乙酯，用水萃取3次。有机相用Na2SO4干燥，再减压蒸发至干燥，使用二氯甲烷/甲醇为100∶2的流动相将残余物在硅胶上进行层析。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm，特征信号)：0.64(d，3H，J＝7Hz，CH3-16)；0.81(d，3H，J＝7Hz，CH3-17)；1.04(s，3H，CH3-18)；1.34(s，3H，CH3-15)；2.40(s，1H，H-4)；3.41(t，1H，J＝6Hz，H-11)；4.40(m，2H，CH2-27)；AB-系统(υA＝4.74，υB＝4.62，J＝17Hz，CH2-22)；5.04(m，2H，H-20)；5.08(m，1H，H-14)；6.11(dd，1H，J＝11和18Hz，H-19)，6.73(dd，1H，J＝2和8Hz，H-26)；6.80(bs，1H，H-23)；6.92(d，1H，J＝8Hz，H-24和26)；7.19(m，1H，H-25)。
Figure GPA00001058451200451
步骤2：14-O-[(3-甲磺酰氧基甲基-苯氧基)-乙酰基]-木替林
向含有23g(47.5mmol)14-O-[3-羟甲基-苯氧基乙酰基]-木替林的400ml干燥THF溶液中加入8.88ml(80.8mmol)N-甲基吗啉以及催化剂量的4-二甲基氨基吡啶，在+4℃加入14.42g(82.8mmol)甲磺酸酐的80ml干燥THF溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。加入水后，将混合物用乙酸乙酯萃取，然后有机相用水和盐水洗数次。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，并使用二氯甲烷/甲醇为100∶1的流动相在硅胶上进行层析。
1H-NMR (400MHz，DMSO，δ，ppm，特征信号)：0.64(d，3H，J＝7Hz，CH3-16)；0.81(d，3H，J＝7Hz，CH3-17)；1.04(s，3H，CH3-18)；1.34(s，3H，CH3-15)；2.40(bs，1H，H-4)；3.20(s，3H，CH3-28)；3.39(t，1H，J＝6Hz，H-11)；AB-系统(υA＝4.76，υB＝4.68，J＝16Hz，CH2-22)；5.01和5.07(2xdd，2H，J＝2和11Hz；J＝2和18Hz，H-20)；5.60(d，1H，J＝8Hz，H-14)；6.11(dd，1H，J＝11和17Hz，H-19)；6.92(dd，1H，J＝2和8Hz，H-26)；6.98(d，1H，J＝2Hz，H-23)；7.03(d，1H，J＝8Hz，H-24)；7.31(t，1H，J＝8Hz，H-25)。
步骤3：14-O-[(3-叠氮基甲基-苯氧基)-乙酰基]-木替林
向含有8.14g(14.5mmol)14-O-[(3-甲磺酰氧基甲基-苯氧基)-乙酰基]-木替林的80ml DMF溶液中加入3.77g(58mmol)NaN3。所得悬浊液在50℃搅拌4.5小时，在室温下放置过夜。加入水和乙酸乙酯，并且有机相用水和盐水洗数次。减压浓缩后，使用CH2Cl2/MeOH为100∶1的流动相将残余物在硅胶柱上进行柱层析。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm，特征信号)：0.64(d，3H，J＝7Hz，CH3-16)；0.81(d，3H，J＝7Hz，CH3-17)；1.04(s，3H，CH3-18)；1.33(s，3H，CH3-15)；2.41(bs，1H，H-4)；3.41(t，1H，J＝6Hz，H-11)；4.38(m，2H，CH2-27)；AB-系统(υA＝4.74，υB＝4.68，J＝17Hz，CH2-22)；5.03(m，2H，H-20)；5.60(d，1H，J＝8Hz，H-14)；6.11(dd，1H，J＝11和18Hz，H-19)；6.88(dd，1H，J＝2和8Hz，H-26)；6.90(bs，1H，H-23)；6.95(d，1H，J＝8Hz，H-24)；7.29(t，1H，J＝8Hz，H-25)。
步骤4：14-O-[(3-氨甲基-苯氧基)-乙酰基]-木替林盐酸化物
将5.6g(11mmol)14-O-[(3-叠氮基甲基-苯氧基)-乙酰基]-木替林溶于170ml THF溶液中，加入5.1g林德乐催化剂，然后将反应混合物氢化30分钟。将反应混合物用硅藻土过滤，减压浓缩，使用CH2C12/MeOH为10∶1的流动相将残余物在硅胶柱上进行柱层析。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm，特征信号)：0.64(d，3H，J＝7Hz，CH3-16)；0.81(d，3H，J＝7Hz，CH3-17)；1.04(s，3H，CH3-18)，1.34(s，3H，CH3-15)；2.40(bs，1H，H-4)；3.42(t，1H，J＝6Hz，H-11)；3.64(s，2H，CH2-27)；AB-系统(υA＝4.69，υB＝4.62，J＝17Hz，CH2-22)；5.01和5.07(2xdd，2H，J＝2和11Hz；J＝2和18Hz，H-20)；5.60(d，1H，J＝8Hz，H-14)；6.11(dd，1H，J＝11和18Hz，H-19)；6.70(dd，1H，J＝2和8Hz；H-26)；6.86(d，1H，J＝2Hz，H-23)；6.89(d，1H，J＝8Hz，H-24)；7.16(t，1H，J＝8Hz，H-25)。
Figure GPA00001058451200481
通过将125mg 14-O-[(3-氨甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林溶于3mlCH2Cl2并加入2ml盐酸饱和的Et2O可得到盐酸化物。45分钟后，将反应物减压蒸发至干燥。
步骤5：14-0-[(3-{[((R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-羟基)-丙酰氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酰基]-木替林
向300mg(0.62mmol)14-O-[(3-氨甲基-苯氧基)-乙酰基]-木替林的6mlTHF溶液中加入207mg(0.96mmol)BOC-D-脯氨酸以及198mg(0.96mmol)DCC和75mg(0.62mmol)DMAP。将反应物在室温下搅拌3小时，过滤掉形成的沉淀物，将滤液减压蒸发至干燥。使用二氯甲烷/甲醇为100∶4的流动相将残余物在硅胶上进行层析。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm，特征信号)：0.64(d，3H，J＝7Hz，CH3-16)；0.81(d，3H，J＝7Hz，CH3-17)；1.05(s，3H，CH3-18)；1.34(s，3H，CH3-15)；1.37(s，9H，CH3-30)；2.40(bs，1H，H-4)；3.41(t，1H，J＝6Hz，H-11)；3.56(m，2H，CH2-29)；3.98(m，1H，H-28)；ABX-系统(υA＝4.26，υB＝4.19，JAB＝16Hz，JAX＝6Hz，JBX＝6Hz，CH2-27)；(AB-系统(υA＝4.68，υB＝4.64，J＝17Hz，CH2-22)；5.01和5.07(2xdd，2H，J＝2和11Hz；J＝2和18Hz，H-20)；5.61(d，1H，J＝8Hz，H-14)；6.12(dd，1H，J＝11和18Hz，H-19)；6.72(dd，1H，J＝2和8Hz，H-26)；6.79(bs，1H，H-23)；6.83(d，1H，J＝8Hz，H-24)；7.16(t，1H，J＝8Hz，H-25)。
Figure GPA00001058451200491
步骤6：14-O-[(3-{[((R)-2-氨基-3-羟基)-丙酰氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酰基]-木替林盐酸化物
将173mg(0.28mmol)14-O-[(3-{[((R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-羟基)-丙酰氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酰基]-木替林溶于2ml二氯甲烷中，加入5ml盐酸饱和的Et2O。将反应物在室温下放置3小时并减压蒸发至干燥。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm，特征信号)：0.64(d，3H，J＝7Hz，CH3-16)；0.81(d，3H，J＝7Hz，CH3-17)；1.05(s，3H，CH3-18)，1.35(s，3H，CH3-15)；2.40(bs，1H，H-4)；3.41(t，1H，J＝6Hz，H-11)；3.76(m，2H，CH2-29)；3.84(dd，1H，J＝4和6Hz，H-28)；ABX-系统(υA＝4.32，υB＝4.26，JAB＝16Hz，JAX＝6Hz，JBX＝6Hz，CH2-27)；AB-系统(υA＝4.71，υB＝4.62，J＝17Hz，CH2-22)；5.01和5.07(2xdd，2H，J＝2和11Hz；J＝2和18Hz，H-20)；5.60(d，1H，J＝8Hz，H-14)；6.11(dd，1H，J＝11和18Hz，H-19)；6.76(dd，1H，J＝2和8Hz，H-26)；6.84(bs，1H，H-23)；6.87(d，1H，J＝8Hz，H-24)；7.21(t，1H，J＝8Hz，H-25)。
Figure GPA00001058451200501
下列化合物以类似的方式制备：
实施例33：14-O-[(3-{[((R)-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酰基]-木替林盐酸化物
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm，特征信号)：0.63(d，3H，J＝7Hz，CH3-16)；0.81(d，3H，J＝7Hz，CH3-17)；1.05(s，3H，CH3-18)，1.34(s，3H，CH3-15)；2.40(bs，1H，H-4)；3.18(m，2H，CH2-31)；3.41(d，1H，J＝6Hz，H-11)；4.18(m，1H，H-28)；4.28(m，2H，CH2-27)；AB-系统(υA＝4.72，υB＝4.63，J＝17Hz，CH2-22)；5.01和5.07(2xdd，2H，J＝2和11Hz；J＝2和18Hz，H-20)；5.60(d，1H，J＝8Hz，H-14)；6.11(dd，1H，J＝11和18Hz，H-19)；6.77(dd，1H，J＝2和8Hz；H-26)；6.83(bs，1H，H-23)；6.86(d，1H，J＝8Hz，H-24)；7.22(t，1H，J＝8Hz，H-25)。
实施例34：14-O-[(3-{[(S)-2-氨基-3-(4-羟基-苯基)-丙酰氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酰基]-木替林盐酸化物
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm，特征信号)：0.63(d，3H，J＝7Hz，CH3-16)；0.81(d，3H，J＝7Hz，CH3-17)；1.03(s，3H，CH3-18)；1.34(s，3H，CH3-15)；2.39(bs，1H，H-4)；ABX-系统(υA＝2.97，υB＝2.89，JAB＝14Hz，JAX＝7Hz，JBX＝7Hz，CH2-29)；3.39(t，1H，J＝6Hz，H-11)；3.92(t，1H，J＝7Hz，H-28)；ABX-系统(υA＝4.25，υB＝4.19，JAB＝15Hz，JAX＝6Hz，JBX＝6Hz，CH2-27)；AB-系统(υA＝4.70，υB＝4.62，J＝17Hz，CH2-22)；5.01和5.07(2xdd，2H，J＝2和11Hz；J＝2和18Hz，H-20)；5.60(d，1H，J＝8Hz，H-14)；6.11(dd，1H，J＝11和18Hz，H-19)；6.65(d，2H，J＝8Hz，H-24)；6.68(d，2H，J＝8Hz，H-31)；6.76(dd，1H，J＝2和8Hz，H-26)；6.79(bs，1H，H-23)；7.00(d，2H，J＝8Hz，H-30)；7.17(t，1H，J＝8Hz，H-25)。
Figure GPA00001058451200521
实施例35：14-O-[(3-{[(R)-2-氨基-3-(4-羟基-苯基)-丙酰氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酰基]-木替林盐酸化物
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm，特征信号)：0.63(d，3H，J＝7Hz，CH3-16)；0.80(d，3H，J＝7Hz，CH3-17)；1.02(s，3H，CH3-18)；1.34(s，3H，CH3-15)；2.40(bs，1H，H-4)；ABX-系统(υA＝2.96，υB＝2.88，JAB＝14Hz，JAX＝7Hz，JBX＝7Hz，CH2-29)；3.41(t，1H，J＝6Hz，H-11)；3.92(t，1H，J＝7Hz，H-28)；4.23(m，2H，CH2-27)；AB-系统(υA＝4.71，υB＝4.62，J＝17Hz，CH2-22)；5.01和5.07(2xdd，2H，J＝2和11Hz；J＝2和18Hz，H-20)；5.60(d，1H，J＝8Hz，H-14)；6.11(dd，1H，J＝11和18Hz，H-19)；6.65(d，2H，J＝8Hz，H-24)；6.68(d，2H，J＝8Hz，H-31)；6.76(dd，1H，J＝2和8Hz，H-26)；6.79(bs，1H，H-23)；6.99(d，2H，J＝8Hz，H-30)；7.17(t，1H，J＝8Hz，H-25)。
Figure GPA00001058451200531
实施例36：14-O-[(3-{[((R)-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酰基]-19，20-二氢木替林盐酸化物
步骤1：14-O-[(3-氨甲基-苯氧基)-乙酰基]-19，20-二氢木替林
将5.3g(10.4mmol)14-O-[(3-叠氮基甲基-苯氧基)-乙酰基]-木替林溶于160ml THF溶液中，加入4.8g林德乐催化剂，然后将反应混合物在室温下氢化65小时。将反应混合物用硅藻土过滤，减压浓缩，使用CH2Cl2/MeOH为10∶1的流动相将残余物在硅胶上进行层析。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm，特征信号)：0.61(t，3H，J＝7Hz，CH3-20)；0.64(d，3H，J＝7Hz，CH3-16)；0.80(d，3H，J＝7Hz，CH3-17)；0.84(s，3H，CH3-18)，1.33(s，3H，CH3-15)；2.36(bs，1H，H-4)；3.34(t，1H，J＝6Hz，H-11)；3.64(s，2H，CH2-27)；AB-系统(υA＝4.71，υB＝4.62，J＝17Hz，CH2-22)；5.58(d，1H，J＝8Hz，H-14)；6.70(dd，1H，J＝2和8Hz；H-26)；6.87(bs，1H，H-23)；6.90(d，1H，J＝8Hz，H-24)；7.16(t，1H，J＝8Hz，H-25)。
Figure GPA00001058451200541
步骤2：14-O-[(3-{[((R)-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酰基]-19，20-二氢木替林
向含有300mg(0.62mmol)14-O-[(3-氨甲基-苯氧基)-乙酰基]-木替林的6ml THF溶液中加入212mg(0.99mmol)BOC-D-脯氨酸以及204mg(0.99mmol)DCC和75mg(0.62mmol)DMAP。将反应物在室温下搅拌12小时，过滤掉形成的沉淀物，将滤液减压蒸发至干燥。使用二氯甲烷/甲醇为100∶2的流动相将残余物在硅胶上进行层析。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm，特征信号)：0.61(t，3H，J＝7Hz，CH3-20)；0.64(d，3H，J＝7Hz，CH3-16)；0.80(d，3H，J＝7Hz，CH3-17)；0.84(s，3H，CH3-18)，1.27(bs，9H，CH3-32)；1.39(s，3H，CH3-15)；2.36(bs，1H，H-4)；3.35(2xm，3H，CH2-31和H-11)；4.10和4.26(2xm，3H，CH2-27和H-28)；AB-系统(υA＝4.70，υB＝4.60，J＝17Hz，CH2-22)；5.58(d，1H，J＝8Hz，H-14)；6.72(m，1H，H-26)；6.80(bs，1H，H-23)；6.72(bd，1H，J＝8Hz，H-24)；7.17(m，1H，H-25)。
步骤3：14-O-[(3-{[((R)-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酰基]-19，20-二氢木替林盐酸化物
将337mg 14-O-[(3-{[((R)-BOC-哌啶-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林溶于2ml二氯甲烷中，加入5ml盐酸饱和的Et2O。将反应物在室温下放置4小时并减压蒸发至干燥。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm，特征信号)：0.61(t，3H，J＝7Hz，CH3-20)；0.63(d，3H，J＝7Hz，CH3-16)；0.79(d，3H，J＝7Hz，CH3-17)；0.84(s，3H，CH3-18)，1.33(s，3H，CH3-15)；2.36(bs，1H，H-4)；3.18(m，2H，CH2-31)；3.32(t，1H，J＝6Hz，H-11)；4.18(t，1H，J＝7Hz，H-28)；4.29(d，2H，J＝6Hz，CH2-27)；AB-系统(υA＝4.74，υB＝4.63，J＝17Hz，CH2-22)；5.58(d，1H，J＝8Hz，H-14)；6.78(dd，1H，J＝2和8Hz；H-26)；6.83(d，1H，J＝2Hz，H-23)；6.85(d，1H，J＝8Hz，H-24)；7.22(t，1H，J＝8Hz，H-25)。
Figure GPA00001058451200561
下列化合物以类似的方式制备：
实施例37：14-O-[(3-{[((R)-2-氨基-3-羟基)-丙酰氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酰基]-19，20-.二氢木替林盐酸化物
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm，特征信号)：0.61(t，3H，J＝7Hz，CH3-20)；0.63(d，3H，J＝7Hz，CH3-16)；0.79(d，3H，J＝7Hz，CH3-17)；0.84(s，3H，CH3-18)；1.34(s，3H，CH3-15)；2.36(bs，1H，H-4)；3.38(t，1H，J＝6Hz，H-11)；3.77(m，2H，CH2-29)；3.86(m，1H，H-28)；4.29(t，2H，J＝6Hz，CH2-27)；AB-系统(υA＝4.73，υB＝4.62，J＝17Hz，CH2-22)；5.59(d，1H，J＝8Hz，H-14)；6.77(dd，1H，J＝2和8Hz，H-26)；6.84(bs，1H，H-23)；6.87(d，1H，J＝8Hz，H-24)；7.20(t，1H，J＝8Hz，H-25)。
Figure GPA00001058451200571
实施例38：14-O-[(3-{[(S)-2-氨基-3-(4-羟基-苯基)-丙酰氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酰基]-19，20-二氢木替林盐酸化物
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm，特征信号)：0.61(t，3H，J＝7Hz，CH3-20)；0.64(d，3H，J＝7Hz，CH3-16)；0.79(d，3H，J＝7Hz，CH3-17)；0.84(s，3H，CH3-18)；1.33(s，3H，CH3-15)；2.36(bs，1H，H-4)；ABX-系统(υA＝2.96，υB＝2.88，JAB＝15Hz，JAX＝7Hz，JBX＝7Hz，CH2-29)；3.34(t，1H，J＝6Hz，H-11)；3.92(t，1H，J＝7Hz，H-28)；4.22(m，2H，CH2-27)；AB-系统(υA＝4.72，υB＝4.62，J＝17Hz，CH2-22)；5.58(d，1H，J＝8Hz，H-14)；6.65(d，1H，J＝8Hz，H-24)；6.68(d，2H，J＝8Hz，H-31)；6.77(dd，1H，J＝2和8Hz，H-26)；6.80(bs，1H，H-23)；7.00(d，2H，J＝8Hz，H-30)；7.16(t，1H，J＝8Hz，H-25)。
Figure GPA00001058451200581
实施例39(对照)：14-O-[(3-甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林
用类似实施例1步骤2的方法制备实施例39。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm，特征信号)：0.56(d，3H，J＝7Hz，CH3-16)；0.79(d，3H，J＝7Hz，CH3-17)；0.97(s，3H，CH3-18)；1.30(s，3H，CH3-15)；2.24(s，3H，CH3-27)；2.35(bs，1H，H-4)；3.37(t，1H，J＝6Hz，H-11)；AB-系统(υA＝3.80，υB＝3.73，J＝16Hz，CH2-22)；4.94(m，2H，H-20)；5.48(d，1H，J＝8Hz，H-14)；6.03(dd，1H，J＝11和18Hz，H-19)；6.98和7.23(2xm，4H，芳香-H)。
实施例40(对照)：14-O-[(3-甲基-苯氧基)-乙酰基]-木替林
用类似实施例32步骤1的方法制备实施例40。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm，特征信号)：0.64(d，3H，J＝7Hz，CH3-16)；0.81(d，3H，J＝7Hz，CH3-17)；1.04(s，3H，CH3-18)；1.33(s，3H，CH3-15)；2.23(s，3H，CH3-27)；2.40(bs，1H，H-4)；3.41(bs，1H，H-11)；AB-系统(υA＝4.68，υB＝4.62，J＝17Hz，CH2-22)；5.01和5.06(2xd，2H，J＝11Hz和18Hz，H-20)；5.60(d，1H，J＝8Hz，H-14)；6.11(dd，1H，J＝11和18Hz，H-19)；6.67和6.77(2xd，2H，J＝7Hz，H-24和26)；6.68(s，1H，H-23)；7.12(t，1H，J＝8Hz，H-25)。
Figure GPA00001058451200601
实施例41(对照)：14-O-[(3-甲基-苯氧基)-乙酰基]-19，20-二氢木替林
通过用Pd/C氢化得自实施例40的产物制备实施例41。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ，ppm，特征信号)：0.64(d，3H，J＝7Hz，CH3-16)；0.81(d，3H，J＝7Hz，CH3-17)；1.04(s，3H，CH3-18)；1.33(s，3H，CH3-15)；2.23(s，3H，CH3-27)；2.40(bs，1H，H-4)；3.41(bs，1H，H-11)；AB-系统(υA＝4.68，υB＝4.62，J＝17Hz，CH2-22)；5.01和5.06(2xd，2H，J＝11Hz和18Hz，H-20)；5.60(d，1H，J＝8Hz，H-14)；6.11(dd，1H，J＝11和18Hz，H-19)；6.67和6.77(2xd，2H，J＝7Hz，H-24和26)；6.68(s，1H，H-23)；7.12(t，1H，J＝8Hz，H-25)。
Figure GPA00001058451200611
带有芳香侧链的新型截短侧耳素衍生物的抗微生物活性
以最小抑制浓度(MIC)表示的抗菌活性是按照CLSI(前NCCLS)认可的标准参考推荐方法进行测定的。
实施例1和其他权利要求的化合物显示了良好的抗临床相关细菌性病原体的活性，如金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、肺炎链球菌、粘膜炎莫拉菌和大肠杆菌(见表1)。其体外活性明显优于实施例39-41中的对照化合物的体外活性，实施例1对表1中至少一种菌株的MIC比实施例39-41的MIC至少低1倍。

Claims (9)

1.式(I)的化合物
Figure FPA00001058451100011
Figure FPA00001058451100012
其中
X为氧或硫，和
Y为哌可酸残基或氨基酸残基，优选天然存在的氨基酸。
2.选自以下的化合物：
14-O-[(3-{[((R)-哌啶-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林，
14-O-[(3-{[((R)-2-氨基-3-甲基)-丁酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林，
14-O-[(3-{[((2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-2-羧基)-氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林，
14-O-[(3-{[(S)-2-氨基-3-(3H-咪唑-4-基)-丙酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林，
14-O-[(3-{[(R)-2-氨基-丙酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林，
14-O-[(3-{[2-(2-氨基-乙酰氨基)-乙酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林，
14-O-[(3-{[((R)-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林，
14-O-[(3-{[(R)-2-氨基-3-(4-羟基-苯基)-丙酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林，
14-O-[(3-{[2-氨基-乙酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林，
14-O-[(3-{[(S)-2-((S)-2-氨基-丙酰氨基)-丙酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林，
14-O-[(3-{[((S)-2-氨基-3-甲基)丁酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林，
14-O-[(3-{(2-[((R)-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-乙酰氨基)-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林，
14-O-[(3-{[((2R，3S)-2-氨基-3-羟基)-丁酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林，
14-O-[(3-{[(R)-2，6-二氨基-己酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林，
14-O-[(3-{[(R)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林，
14-O-[(3-{[(R)-2-氨基-3-苯基-丙酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林，
14-O-[(3-{[(R)-2-氨基-3-氨基甲酰基-丙酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林，
14-O-[(3-{[(S)-2，6-二氨基-己酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林，
14-O-[(3-{[(S)-2-((S)-2-氨基-4-甲基-戊酰氨基)-4-甲基-戊酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林，
14-O-[(3-{[((R)-2-氨基-3-羟基)-丙酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林，
14-O-[(3-{[(S)-2-氨基-丙氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林，
14-O-[(3-{[(R)-2-氨基-4-氨基甲酰基-丁酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林，
14-O-[(3-{[((S)-1-(2-氨基-乙酰基)-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林，
14-O-[(3-{[(R)-2-氨基-3-(3H-咪唑-4-基)-丙酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林，
14-O-[(3-{[((2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林，
14-O-[(3-{[((S)-哌啶-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林，
14-O-[(3-{[((S)-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林，
14-O-[(3-{[(S)-2-氨基-3-(4-羟基-苯基)-丙酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林，
14-O-[(3-{[(S)-2-氨基-3-苯基-丙酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林，
14-O-[(3-{[((S)-2-氨基-3-羟基)-丙酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林，
14-O-[(3-{[((2S，3R)-2-氨基-3-羟基)-丁酰氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基]-木替林，
14-O-[(3-{[((R)-2-氨基-3-羟基)-丙酰氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酰基]-木替林，
14-O-[(3-{[((R)-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酰基]-木替林，
14-O-[(3-{[(S)-2-氨基-3-(4-羟基-苯基)-丙酰氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酰基]-木替林，
14-O-[(3-{[(R)-2-氨基-3-(4-羟基-苯基)-丙酰氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酰基]-木替林，
14-O-[(3-{[((R)-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酰基]-19，20-二氢木替林，
14-O-[(3-{[((R)-2-氨基-3-羟基)-丙酰氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酰基]-19，20-二氢木替林，
14-O-[(3-{[(S)-2-氨基-3-(4-羟基-苯基)-丙酰氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酰基]-19，20-二氢木替林。
3.权利要求1或2的化合物，其为盐的形式。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其用作药物。
5.治疗由微生物介导的疾病的方法，其包括给予需要所述治疗的受试者有效量的权利要求1-4中任一项的化合物。
6.权利要求1-4中任一项的化合物在制备用于治疗由微生物介导的疾病的药物中的应用。
7.权利要求6的应用，其中微生物感染为皮肤或软组织感染。
8.药物组合物，其包含与至少一种药用赋形剂组合的权利要求1-4中任一项的化合物。
9.权利要求8的药物组合物，其还包含另一种药物活性剂。
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