JP2012501300A

JP2012501300A - 有機化合物

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Publication number: JP2012501300A
Application number: JP2011524129A
Authority: JP
Inventors: マング，ローズマリー; ハイルメイヤー，ワーナー
Original assignee: ナブリヴァセラピュティクスアクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 2008-09-02
Filing date: 2009-08-17
Publication date: 2012-01-19
Anticipated expiration: 2029-08-17
Also published as: HK1153726A1; ES2582375T3; US8222447B2; EP2321272B1; EP2321272A1; CA2734392A1; CN105503675A; CA2734392C; EP2159220A1; KR20110049837A; TW201019933A; TWI473611B; DK2321272T3; CN102143944A; US20110184022A1; JP5628173B2; WO2010025482A1; KR101677519B1

Abstract

シクロヘキシル基においてアシル化アミノ基によりさらに置換されている，１４−Ｏ−｛［（２−（任意に置換されていてもよいヒドロキシ）−シクロヘキシル）−スルファニル］−アセチル｝−ムチリン，その塩および溶媒和物，そのような化合物を含む医薬組成物，およびこれらの医薬用途，例えば，微生物により媒介される疾患の治療，および微生物が炎症を媒介している場合の炎症の治療における使用が開示される。

Description

本発明は，有機化合物，例えば，プレウロムチリンに関する。

プレウロムチリン，すなわち式Ａ：

の化合物は，天然に生ずる抗生物質であり，例えば，担子菌類であるＰｌｅｕｒｏｔｕｓｍｕｔｉｌｕｓおよびＰ．ｐａｓｓｅｃｋｅｒｉａｎｕｓにより産生される（例えば，ＴｈｅＭｅｒｃｋＩｎｄｅｘ，１３ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ，ｉｔｅｍ７６１７を参照）。プレウロムチリンの主たる環構造を有し，ヒドロキシ基で置換されている多数のさらに別のプレウロムチリンが，例えば抗微生物剤として開発されている。

ＷＯ０２／０４４１４Ａ１から例えば１４−Ｏ−［（アミノシクロヘキサン−２−イル（および-３−イル）−スルファニル）−アセチル］−ムチリンが，ＷＯ２００７／０１４４０９から例えば１４−Ｏ−［（（モノ−またはジ−アルキルアミノ）−シクロアルキルスルファニル）−アセチル］−ムチリンが，ＷＯ２００７／０００００４から例えば［（（アシル−ヒドロキシ−アミノ）−シクロアルキルスルファニル）−アセチル］−ムチリンが，およびＷＯ０３／０８２２６０から例えば１４−Ｏ−［（４−（Ｒ）−バリル−アミノシクロヘキサン−１−イル−スルファニル）−アセチル］−ムチリンが知られている。

ＷＯ０２／０４４１４Ａ１ＷＯ２００７／０１４４０９ＷＯ２００７／０００００４ＷＯ０３／０８２２６０

今回，驚くべきことに，興味深い活性とともに予測されない顕著な代謝安定性を有するプレウロムチリンが見いだされた。

本発明の１つの観点においては，式：

［式中，
Ｒはエチルまたはビニルであり；
Ｒ_１は，式：

の基であり，
Ｒ_２はＯＨまたはＯＲ_１であり；そして
Ｒ_３は，水素，直鎖または分枝鎖の（Ｃ_１−８）アルキルまたは（Ｃ_３−８）シクロアルキルであるか，または
−カルボン酸基が分離されたときに残留するＤまたはＬ体の天然のアミノ酸の一部であるか，または
−カルボン酸基が分離されたときに残留するＤまたはＬ体の非天然のアミノ酸の一部である］
の化合物が提供される。

式Ｉの化合物において，１つの観点においては，Ｒはエチルである。

式Ｉの化合物において，別の観点においては，Ｒはビニルである。

式Ｉの化合物において，Ｒ_２は，好ましくはヒドロキシ，ホルミルオキシ，または（Ｃ_１−４）アルキルカルボニルオキシであり；例えば，ヒドロキシ，ホルミルオキシまたはアセトキシである。

別の観点においては，本発明は，Ｒ_２がヒドロキシである式Ｉの化合物を提供する。

別の観点においては，本発明は，Ｒ_２がホルミルオキシまたは（Ｃ_１−４）アルキルカルボニルオキシである式Ｉの化合物を提供する。

別の観点においては，式Ｉの化合物において，Ｒ_３は好ましくは水素である。

別の観点においては，式Ｉの化合物において，Ｒ_３は好ましくは直鎖または分枝鎖の（Ｃ_１−８）アルキルである。

別の観点においては，式Ｉの化合物において，Ｒ_３は好ましくは（Ｃ_３−８）シクロアルキルである。

別の観点においては，式Ｉの化合物において，Ｒ_３は好ましくはカルボン酸基が分離されたときに残留する天然または非天然のアミノ酸の一部である。

別の観点においては，式Ｉの化合物において，Ｒ_３は好ましくはカルボン酸基が分離されたときに残留する天然のアミノ酸の一部である。

別の観点においては，式Ｉの化合物において，Ｒ_３は好ましくはカルボン酸基が分離されたときに残留する非天然のアミノ酸の一部である。

式Ｉの化合物において，Ｒ_３が直鎖または分枝鎖の（Ｃ_１−８）アルキルである場合，Ｒ_３は，好ましくは（Ｃ_１−６）アルキル，例えば，メチル，イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。

式Ｉの化合物において，Ｒ_３が（Ｃ_３−８）シクロアルキルである場合，Ｒ_３は，好ましくは（Ｃ_３−６）シクロアルキル，例えばシクロプロピルである。

式Ｉの化合物において，Ｒ_３がカルボン酸基が分離されたときに残留する天然のまたは非天然のアミノ酸の一部である場合，前記アミノ酸は，好ましくはアルファ−アミノ酸である。

式Ｉの化合物のＲ_３がカルボン酸基が分離されたときに残留するＤ−またはＬ−体の天然のまたは非天然のアミノ酸の一部である場合，Ｒ_３は好ましくはヘテロシクリル，例えば，芳香族および脂肪族ヘテロシクリルであり，例えば，３−８個，例えば５または６個の環メンバーを含み，Ｎ，Ｏおよび／またはＳから選択される１−４個の複素原子を含み，複素原子として少なくとも１つの窒素原子を含む脂肪族ヘテロシクリルであり，ここで，例えばこの窒素原子は，好ましくはアルファ位に存在し，例えばピロリジニル（例えばピロリジン−２−イル）またはピペリジニル（例えばピペリジン−２−イル）であり，あるいは
Ｒ_３は，アミノにより置換された直鎖または分枝鎖の（Ｃ_１−８）アルキル，例えば（Ｃ_１−６）アルキルであり，これはさらに任意に，
ヒドロキシ，アミノ（かかるアミノは，任意にヘテロシクリルカルボニルで置換されていてもよく，ヘテロシクリルは芳香族および脂肪族ヘテロシクリルを含み，５−６個，例えば５個の環メンバーおよびＮ，Ｏおよび／またはＳ，例えばＮから選択される１から４個の複素原子を含み，例えば，メチル−ジヒドロピロリジン−カルボニルである）；グアニジノ，アミノカルボニル，カルボキシ，メルカプト，（Ｃ_１−４）アルキルメルカプト（例えばメチルメルカプト），フェニル（例えばヒドロキシフェニル），セレノ，またはヘテロシクリル（例えば，３−８個，例えば５−６個の環メンバーを含み，Ｎ，Ｏおよび／またはＳ，例えばＮから選択される１−４個，例えば１個または２個の複素原子を含む芳香族および脂肪族ヘテロシクリル，かかるヘテロシクリルは，任意に別の環系と縮合されていてもよく，例えばフェニルと縮合されていてもよい）
で置換されていてもよく，
より好ましくは，５または６個の環メンバーおよび少なくとも１つの窒素原子を含む脂肪族ヘテロシクリルであり，ここで，この窒素原子は好ましくはアルファ位に存在し，例えば，ピロリジニル（例えばピロリジン−２−イル）またはピペリジニル（例えばピペリジン−２−イル）であり，あるいは，
アミノで置換され，任意にさらにヒドロキシで置換されていてもよい直鎖または分枝鎖の（Ｃ_１−６）アルキルである。

式Ｉの化合物のＲ_３がカルボン酸基が分離されたときに残留するＤまたはＬ体の天然のアミノ酸の一部である場合，Ｒ_３は，例えば，アラニン，システイン，アスパラギン酸，グルタミン酸，フェニルアラニン，グリシン，ヒスチジン，イソロイシン，リシン，ロイシン，メチオニン，アスパラギン，ピロリシン，プロリン，グルタミン，アルギニン，セリン，トレオニン，セレノシステイン，バリン，トリプトファンまたはチロシン，より好ましくはアラニン，セリンまたはバリンからカルボン酸基が分離されたときに残留するアミノ酸残基である。

式Ｉの化合物において，Ｒ_３がカルボン酸基が分離されたときに残留するＤまたはＬ体の非天然のアミノ酸の一部である場合，Ｒ_３は，好ましくは，３−８個，例えば５−６個の環メンバーを含み，１−４個，例えば１または２個の複素原子を含む脂肪族ヘテロシクリル，例えば，ピペリジニル，例えばピペリジン−２−イルである。

式Ｉの化合物において，Ｒ_３はより好ましくは，水素，メチル，イソプロピル，ｔｅｒｔ−ブチル，シクロプロピル，またはカルボン酸基が分離されたときに残留する天然のアミノ酸の残基であり，ここで，アミノ酸は，Ｌ−またはＤ−アラニン，−セリン，−バリンから選択され，あるいは，Ｒ_３は，ピペリジニル，例えばピペリジン−２−イルである。

別の観点においては，式Ｉの化合物において，シクロヘキシル環に結合している−ＮＨ−Ｒ_１基は，シクロヘキシル環の５位に結合している。

別の観点においては，本発明は，式：

［式中，Ｒ_１およびＲ_２は上で定義したとおりである］
の化合物を提供する。

別の観点においては，式Ｉの化合物において，シクロヘキシル環に結合している−ＮＨ−Ｒ_１基はシクロヘキシル環の４位に結合している。

別の観点においては，本発明は式：

式Ｉの化合物には，式Ｉ_{ＰＲＥＦ１}および式Ｉ_{ＰＲＥＦ２}の化合物が含まれる。

式Ｉの化合物において，定義される置換基のそれぞれの単一の基は，置換基の好ましい群であることができ，例えば，互いに独立して，定義される置換基の群または単一の置換基であることができる。式Ｉの化合物において，定義される単一の置換基のそれぞれは，好ましい置換基であることができ，例えば，互いに独立して，定義される置換基の群または単一の置換基であることができる。

別の観点においては，本発明は，下記の実施例４から４２の化合物，すなわち，以下：
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｒ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｒ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−［（（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−［（（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンおよびその（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）ジアステレオマー，
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−１９，２０−ジヒドロ−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−１９，２０−ジヒドロ−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｒ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｒ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンおよびその（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）ジアステレオマー，
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−［（（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−［（（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−［（（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−１９，２０−ジヒドロ−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−［（（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−１９，２０−ジヒドロ−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−［（（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−［（（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−［（（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−１９，２０−ジヒドロ−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−［（（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−１９，２０−ジヒドロ−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンおよびその（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）ジアステレオマー，
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−５−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｒ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−５−（（Ｒ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−［（（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−［（（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンおよびその（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）ジアステレオマー，
１４−Ｏ−［（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ホルミルアミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル）−アセチル］−ムチリンおよびその（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）ジアステレオマー，
１４−Ｏ−［（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルアミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル）−アセチル］−ムチリンおよびその（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）ジアステレオマー，
１４−Ｏ−［（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−イソブチリルアミノ−シクロヘキシルスルファニル）−アセチル］−ムチリンおよびその（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）ジアステレオマー，
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンおよびその（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）ジアステレオマー，
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンおよびその（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）ジアステレオマー，
１４−Ｏ−［（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−ホルミルアミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル）−アセチル］−ムチリンおよびその（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）ジアステレオマー，
１４−Ｏ−［（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−ホルミルアミノ−２−ホルミルオキシ−シクロヘキシルスルファニル）−アセチル］−ムチリンおよびその（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）ジアステレオマー，
１４−Ｏ−［（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−アセチルアミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル）−アセチル］−ムチリンおよびその（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）ジアステレオマー，
１４−Ｏ−［（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−アセトキシ−５−アセチルアミノ−シクロヘキシルスルファニル）−アセチル］−ムチリンおよびその（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）ジアステレオマー，
１４−Ｏ−［（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−イソブチリルアミノ−シクロヘキシルスルファニル）−アセチル］−ムチリンおよびその（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）ジアステレオマー，
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンおよびその（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）ジアステレオマー，
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンおよびその（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）ジアステレオマー，
１４−Ｏ−［（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−５−ホルミルアミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル）−アセチル］−ムチリンおよびその（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）ジアステレオマー，
１４−Ｏ−［（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−５−アセチルアミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル）−アセチル］−ムチリンおよびその（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）ジアステレオマー，
１４−Ｏ−［（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−イソブチリルアミノ−シクロヘキシルスルファニル）−アセチル］−ムチリンおよびその（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）ジアステレオマー，
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−５−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンおよびその（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）ジアステレオマー，および
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−５−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンおよびその（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）ジアステレオマー，
からなる群より選択される式Ｉの化合物を提供する。

別の観点においては，本発明は，シクロヘキシル基においてアシル化アミノ基によりさらに置換されている１４−Ｏ−｛［（２−ヒドロキシ−，２−ホルミルオキシ−または２−アセトキシ−シクロヘキシル）スルファニル］−アセチル｝−ムチリンを提供する。

本発明により提供される化合物は，本明細書において，"本発明の（本発明にしたがう）化合物（単数または複数）"とも称される。本発明の化合物には，あらゆる形の形の化合物，例えば遊離形，塩形成基が存在する場合には塩の形，溶媒和物の形，および塩および溶媒和物の形の化合物が含まれる。

別の観点においては，本発明は，塩形成基が存在する場合には塩の形および／または溶媒和物の形の本発明の化合物を提供する。

そのような塩には，好ましくは薬学的に許容しうる塩が含まれるが，だだし，製造／単離／精製等の目的のために，薬学的に許容できない塩も含まれる。本発明の化合物の塩には，塩基性塩または酸付加塩が含まれる。薬学的に許容しうる塩基性塩としては，アンモニウム塩，例えばトリメチルアンモニウム塩，アルカリ金属塩例えばナトリウムおよびカリウムの塩，アルカリ土類金属塩，例えばカルシウムおよびマグネシウムの塩，および有機塩基との塩，例えば，１級，２級および３級アミンの塩，例えば，イソプロピルアミン，ジエチルアミン，エタノールアミン，トリメチルアミン，ジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンが挙げられ，好ましくはナトリウム塩である。酸付加塩としては，本発明の化合物と，酸，例えば，水素フマル酸，フマル酸，酒石酸，エタン−１，２−ジスルホン酸，マレイン酸，ナフタリン−１，５−スルホン酸，酢酸，マレイン酸，コハク酸，サリチル酸，アゼライン酸，２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼン酢酸，塩酸，重塩酸との塩が挙げられ，好ましくは塩酸との塩である。

遊離形の本発明の化合物は，塩の形の対応する化合物に変換することができ，その逆も可能である。遊離形または塩の形および／または溶媒和物の形の本発明の化合物は，対応する遊離形のまたは塩の形の非溶媒和物の化合物に変換することができ，その逆も可能である。

本発明の化合物は，異性体およびその混合物；例えば，光学異性体，ジアステレオアイソマー，シス／トランス配座異性体の形で存在することができる。本発明の化合物は，例えば，不斉炭素原子を含んでいてもよく，したがって，エナンチオマーまたはジアステレオ異性体およびこれらの混合物，例えばラセミ混合物またはジアステレオマー混合物の形で存在することができる。任意の不斉炭素原子は，（Ｒ）−，（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−立体配置で存在することができ，好ましくは（Ｒ）−または（Ｓ）−立体配置である。

例えば，式Ｉの化合物において，イオウ原子に結合しているシクロアルキル環の炭素原子，Ｒ_２基に結合しているシクロアルキル環の炭素原子，ＮＨＲ_１基が結合しているシクロアルキル環の炭素原子はすべて不斉炭素原子である。したがって，そのような不斉炭素原子に結合している置換基は，（Ｒ）および（Ｓ）立体配置，およびこれらの混合物として存在することができる。例えば，式Ｉの化合物において，Ｒ_１がＣＯＲ_３でありＲ_３がカルボン酸基が分離されたときに残留するアミノ酸の一部である場合，アミノ酸は（Ｒ）−および（Ｓ）−立体配置（ＤまたはＬ体）のいずれであってもよく，それらの混合物であってもよい。例えば，式Ｉの化合物において，Ｒ_１がＣＯＲ_３であり，Ｒ_３が分枝鎖のアルキルであり，この分枝鎖がそのようなアルキルの側鎖の炭素原子に結合している場合，そのような置換基が結合している炭素原子は不斉炭素原子である場合があり，そのような置換基は（Ｒ）−および（Ｓ）−立体配置のいずれで結合していてもよく，これらの混合物であってもよい。

ムチリン三環の不斉炭素原子に結合している置換基の立体配置は，好ましくは天然のプレウロムチリンにおけるものと同じである。

異性体混合物は，慣用の方法にしたがってまたはそれと同様にして，適宜分離して，純粋な異性体を得ることができる。本発明は，任意の異性体形の，および任意の異性体混合物の本発明の化合物を含む。本発明はまた，互変異性体が存在しうる場合には本発明の化合物の互変異性体を含む。

別の観点においては，本発明は，本発明の化合物，例えば式Ｉの化合物を製造する方法を提供し，この方法は，
ａ．式：

［式中，ＲおよびＲ_２は上で定義したとおりである］
の化合物を，式：

［式中，Ｒ_３は上で定義したとおりであり，これは任意に活性型，例えばハロゲン化物の形であってもよく，無水物の形であってもよい］
の化合物でアシル化し，そして
ｂ．得られた式Ｉの化合物を反応混合物から単離し，ここで，Ｒ，Ｒ_２およびＲ_３は上で定義したとおりである，
の各工程を含む。

上述の反応はアミンのアシル化反応であり，これは慣用の方法または本明細書に記載される方法にしたがって，またはこれと同様にして，適宜実施することができる。式ＩＩまたは式ＩＩＩ（出発物質）の中間体においては，官能基が存在する場合にはこれが保護された形であってもよく，塩形成基が存在する場合には塩の形であってもよい。存在していてもよい保護基は，慣用の方法にしたがって，またはこれと同様にして，適当な段階で除去することができる。

このようにして得られた式Ｉの化合物は，式Ｉの別の化合物に変換することができる。例えば，遊離形で得られた式Ｉの化合物は，式Ｉの化合物の塩に変換することができ，その逆も可能である。例えば，Ｒ２がヒドロキシである式Ｉの化合物は，Ｒ_２がヒドロキシ以外である式Ｉの化合物に変換することができる。

式ＩＩまたは式ＩＩＩの中間体（出発物質）は，既知であるかまたは慣用の方法または本明細書に記載される方法と同様にして製造することができる。

本明細書に記載される任意の化合物，例えば本発明の化合物および式ＩＩまたは式ＩＩＩの中間体は，慣用の方法にしたがって，またはこれと同様にして，例えば，本明細書に特定されるようにして，適宜製造することができる。

本発明の化合物は薬学的活性を示し，したがって医薬品として有用である。例えば，本発明の化合物は，抗微生物活性，例えば抗菌活性，グラム陽性細菌，例えばＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ等のコアグラーゼ陽性ブドウ球菌，Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ，Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ等のコアグラーゼ陰性ブドウ球菌，およびＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｙｏｇｅｎｅｓ，Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ等の連鎖球菌，ＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓｆａｅｃｉｕｍおよびＬｉｓｔｅｒｉａｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ等の腸球菌に対する活性，およびグラム陰性細菌に対する活性，例えば，Ｍｏｒａｘｅｌｌａｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ等のモラクセラ属菌，およびＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ等のヘモフィルス属菌，および，Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ等のレジオネラ菌，Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ等のナイセリア菌，ならびにＭｙｃｏｐｌａｓｍｓ，ＣｈｌａｍｙｄｉａおよびＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓｆｒａｇｉｌｉｓ，Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｄｉｆｆｉｃｉｌｅ，Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｓｐｐ．，およびＰｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍｓｐｐ等の絶対嫌気性細菌に対する活性を示す。

好気的細菌に対するインビトロの活性は，「ｔｈｅＣｌｉｎｉｃａｌａｎｄＬａｂｏｒａｔｏｒｙＳｔａｎｄａｒｄｓＩｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ，元のＮＣＣＬＳ）ＤｏｃｕｍｅｎｔＭ７−Ａ７Ｖｏｌ．２６，Ｎｏ．２："ＭｅｔｈｏｄｓｆｏｒｄｉｌｕｔｉｏｎＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌＳｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙＴｅｓｔｓｆｏｒＢａｃｔｅｒｉａｔｈａｔＧｒｏｗＡｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ-ＡｐｐｒｏｖｅｄＳｔａｎｄａｒｄ；ＳｅｖｅｎｔｈＥｄｉｔｉｏｎ（２００６）"」にしたがって，寒天希釈試験（ＡｇａｒＤｉｌｕｔｉｏｎＴＥＳＴ）または微量希釈試験（ＭｉｃｒｏｄｉｌｕｔｉｏｎＴＥＳＴ）により測定し，嫌気性細菌に対する試験は「ＣｌｉｎｉｃａｌａｎｄＬａｂｏｒａｔｏｒｙＳｔａｎｄａｒｄｓＩｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ，元のＮＣＣＬＳ），Ｄｏｃｕｍｅｎｔ，Ｍ１１−Ａ６，Ｖｏｌ．２４，Ｎｏ．２：“ＭｅｔｈｏｄｓｆｏｒＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌＳｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙＴｅｓｔｉｎｇｏｆＡｎａｅｒｏｂｉｃＢａｃｔｅｒｉａ−ＡｐｐｒｏｖｅｄＳｔａｎｄａｒｄ；ＳｉｘｔｈＥｄｉｔｉｏｎ（２００４）”」にしたがって行い，インビボの活性はＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓに対する敗血症マウスモデルにより試験した（ｉｎｖｉｖｏＴＥＳＴ）。

本発明の化合物は，これらの試験で活性を示し，したがって，微生物，例えば細菌により媒介される疾患の治療および予防に適している。また，治療しうる疾患には，例えば，ヘリコバクター，例えばＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉにより媒介される疾患，およびＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓにより媒介される疾患が含まれる。さらに，治療しうる疾患には，一般に，炎症性疾患（微生物がそのような炎症を媒介するもの），例えばにきびが含まれる。

別の観点においては，本発明は，医薬品として，好ましくは抗微生物剤，例えば抗生物質および抗嫌気性菌剤として使用するための本発明の化合物を提供する。

別の観点においては，本発明は，にきびの治療において用いるための本発明の化合物を提供する。

さらに別の観点においては，本発明は，微生物，例えば細菌により媒介される疾患：
−例えば，ブドウ球菌，連鎖球菌，腸球菌から選択される細菌により媒介される疾患；
−細菌，例えば，モラクセラ，ヘモフィルス，レジオネラ菌，ナイセリアから選択される細菌により媒介される疾患；
−ヘリコバクターにより媒介される疾患；
−結核菌により媒介される疾患；
−例えば，マイコプラズマ，クラミジアおよび絶対嫌気性細菌により媒介される疾患；
の治療用の，およびにきびの治療用の医薬品の製造において使用するための本発明の化合物を提供する。

さらに別の観点においては，本発明は，微生物により媒介される疾患を治療する方法を提供し，この方法は，そのような治療を必要とする被験者に，有効量の本発明の化合物を，例えば，医薬組成物の形で投与することを含む。

さらに別の観点においては，本発明は，にきびを治療する方法を提供し，この方法は，そのような治療を必要とする被験者に，有効量の本発明の化合物を，例えば医薬組成物の形で投与することを含む。

治療には，治療および予防（防止）が含まれるが，好ましくは治療である。抗微生物剤およびにきび治療剤のためには，適当な投与量は，もちろん，例えば，用いられる本発明の化合物の化学的性質および薬物動態データ，個々の宿主，投与モードおよび治療すべき状態の性質および重篤度により様々であろう。しかし，一般に，ヒトなどの大哺乳動物で満足する結果を得るためには，指示される１日投与量は約０．５ｍｇから３ｇの範囲の本発明の化合物であり，これは例えば１日に４回までの分割投与で便利に投与することができる。

本発明の化合物は，任意の慣用の経路，例えば経腸的に（例えば経鼻，口腔内，直腸内，経口投与）；非経口的に（例えば，静脈内，筋肉内，皮下投与）；または局所的に（例えば，経皮，鼻腔内，気管内投与），例えばコーティングされたまたはコーティングされていない錠剤，カプセル，注射用溶液または懸濁液の形で，例えばアンプル，バイアルの形で，クリーム，ゲル，ペースト，吸入用粉体，泡状物，チンキ剤，リップスティック，ドロップ，スプレーの形で，または座剤の形で，例えば，マクロライド，例えばクラリスロマイシンまたはアジスロマイシン等のエリスロマイシン類と同様の方法で，投与することができる。

本発明の化合物は，塩形成基が存在する場合には，薬学的に許容しうる塩，例えば，酸付加塩または塩基付加塩（例えば金属塩）として，または遊離形で，場合により溶媒和物の形で，投与することができる。塩の形の本発明の化合物は，遊離形の化合物と同じオーダーの活性を示し，場合により溶媒和物の形であってもよい。

本発明の化合物は，本発明にしたがって，単独でまたは１またはそれ以上の他の薬学的に活性な薬剤との組み合わせで，薬学的治療に用いることができる。そのような他の薬学的に活性な薬剤としては，例えば，他の抗生物質および抗炎症剤が挙げられ，本発明の化合物をにきびの治療に用いる場合には，他の薬剤にはにきびに対して活性のある薬剤が含まれる。

組み合わせには，２またはそれ以上の薬学的に活性な薬剤が同じ製剤中に含まれている固定した組み合わせ；別々の製剤に含まれる２またはそれ以上の薬学的に活性な薬剤が同じ包装で，例えば併用の指示書とともに販売されるキット；および薬学的に活性な薬剤が別々に包装されているが，同時または逐次投与の指示書が与えられる自由な組み合わせが含まれる。

別の観点においては，本発明は，本発明の化合物を，例えば，遊離形でまたは薬学的に許容しうる塩の形で，および／または溶媒和物の形で，少なくとも１つの薬学的に許容しうる賦形剤，例えば担体または希釈剤，例えば，充填剤，結合剤，崩壊剤，循環調節剤，潤滑剤，糖および甘味料，香味料，保存料，安定剤，湿潤剤および／または乳化剤，可溶化剤，浸透圧を調節するための塩および／またはバッファーとともにを含む医薬組成物を提供する。

別の観点においては，本発明は，他の薬学的に活性な薬剤をさらに含む，本発明にしたがう医薬組成物を提供する。

そのような医薬組成物は，慣用の方法にしたがって，またはこれと同様にして，例えば，混合，顆粒化，コーティング，溶解または凍結乾燥のプロセスにより，製造することができる。単位投与形態は，例えば，約０．５ｍｇから約２０００ｍｇ，例えば１０ｍｇから約１０００ｍｇを含むことができる。

本発明の化合物は，さらに動物医薬（例えば動物医薬活性化合物）として，動物（例えば，ニワトリ，ブタおよびウシ）において，微生物，例えば細菌による疾患の予防および治療に用いるのに適しており，人工授精および卵浸漬技術用の希釈液としても適している。

別の観点においては，本発明は，動物薬として使用するための本発明の化合物を提供する。

さらに別の観点においては，本発明は，動物薬として有用な動物薬組成物を製造するための本発明の化合物を提供する。

別の観点においては，本発明は，微生物，例えば細菌による疾患の予防および治療用の獣医学方法を提供し，この方法は，そのような治療を必要とする被験者に，有効量の本発明の化合物を例えば動物医薬組成物の形で投与することを含む。

本明細書に記載される実施例４−４２の化合物は，ＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓＡＴＣＣ４９９５１およびＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｅＡＴＣＣ４９６１９に対して２μｇ／ｍＬ以下のＭＩＣを示す。

本発明の化合物の代謝安定性は，凍結保存された初代ヒト肝細胞を用いることにより測定した。１ｘ１０^６細胞／ｍＬを５μｇ／ｍＬの試験化合物とともに３７℃，５％ＣＯ_２で４時間インキュベーションした。ｔ＝０時間およびｔ＝４時間にサンプルを採取した。混合物をアセトニトリルで希釈することによりインキュベーションを停止し，凍結した。遠心分離した後，逆相ＬＣ／ＭＳを用いてサンプルを分析して，ｔ＝０時間とｔ＝４時間との間の親化合物の減少を調べた。代謝安定性の値は，インキュベーション後に検出された親化合物の％で表した。

驚くべきことに，本発明の化合物は，従来技術の化合物と比較して，予測を超える代謝安定性の改良を示すことが見いだされた。特定のＲ_２基，好ましくはヒドロキシ基を，シクロヘキシル環に結合したイオウ置換基に近接した位置に有する本発明の化合物は，初代ヒト肝細胞とともにインキュベーションした後，そのようなＲ_２基を有しない化合物と比較してより安定であることがわかった。

例えば，化合物濃度５μｇ／ｍＬでヒト肝細胞とともに４時間インキュベーションした後，１４−Ｏ−｛［（１Ｓ*，２Ｓ*，５Ｒ*）−５−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩および１４−Ｏ−｛［（１Ｒ*，２Ｒ*，５Ｓ*）−５−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩（本発明の実施例１１）については，親化合物の９１％および９０％が見いだされ，一方，１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩とその（１Ｓ，３Ｓ）ジアステレオマー塩酸塩（Ｒ_２が例えばヒドロキシル基を欠失したものである類似の誘導体）との混合物については，親化合物の７３％しか検出できなかった。

慣用名“ムチリン”とは，ＩＵＰＡＣ系統名（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１４Ｒ）−３，６−ジヒドロキシ−２，４，７，１４−テトラメチル−４−ビニル−トリシクロ［５．４．３．０^１，８］テトラデカン−９−オンを表す。実施例においては，プレウロムチリン誘導体は，Ｈ．Ｂｅｒｎｅｒ（Ｂｅｒｎｅｒ，Ｈ．；Ｓｃｈｕｌｚ，Ｇ．；ＳｃｈｎｅｉｄｅｒＨ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ１９８０，３６，１８０７−１８１１．）により記載されるムチリン番号付けシステムと同様にして番号付けされる：

プレウロムチリンチオールおよびプレウロムチリントシレートはそれぞれ下記の式：

の化合物である。

下記の実施例１から４２において記載される方法にしたがって，またはこれと同様にして，式：

［Ｒ_ＥＸは対応する実施例において定義される］
の化合物を得た。実施例１−１２，１４−１６，１８および２０−４２の化合物においては，Ｒ’_ＥＸはビニルであり，実施例１３，１７および１９の化合物においては，Ｒ’_ＥＸはエチルである。実施例１−３は，出発物質を製造するための参考実施例である。

以下の略号を用いる：
℃ 摂氏，未修正
％ｔｈ理論値のパーセント
Ｂｏｃｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＨ_２Ｃｌ_２ジクロロメタン
ｃＨｅｘシクロヘキサン
ＤＢＮ１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン
ＤＭＦＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ酢酸エチル
ｈ時間
^１Ｈプロトン
ＨＯＢＴ１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｍモル濃度
ＭｅＯＨメタノール
ｍｉｎ分間
ｍｏｌモル
ＭＳ−ＥＳＩエレクトロスプレイイオン化質量分析
ＮＨ_４ＯＨ水性水酸化アンモニウム溶液（水溶液中２５−３５％アンモニア）
ＮＭＲ核磁気共鳴
ｍＬミリリットル
Ｎａ_２ＳＯ_４硫酸ナトリウム
Ｒ_ｆＴＬＣの遅延係数／保持計数
ＲＴ室温
ＴＦＡトリフルオロ酢酸
ＴＨＦテトラヒドロフラン
ＴＬＣ薄層クロマトグラフィー

実施例１
１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）ジアステレオマー
Ｒ_ＥＸは次式：

である式Ｉ_ＥＸの化合物のジアステレオマー混合物
工程Ａ１
１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）ジアステレオマーおよび
１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマーおよび
１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）ジアステレオマー
２００ｍＬのＴＨＦ中の３，４−エポキシシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｇｏｍｅｚ−Ｓａｎｃｈｅｚ，Ｅ．；Ｍａｒｃｏ−ＣｏｎｔｅｌｌｅｓＪ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ２００５，６１，１２０７−１２１９．）（４．２７ｇ，２０ｍｍｏｌ）およびプレウロムチリンチオール（Ｎａｇａｒａｊａｎ，Ｒ．ＥｌｉＬｉｌｌｙａｎｄＣｏｍｐａｎｙ１９７８，ＵＳ４，１３０，７０９）（７．１０ｇ，１８ｍｍｏｌ）の溶液に，水酸化アルミニウム（４０ｇ，ＢｒｏｃｋｍａｎｎａｃｔｉｖｉｔｙＩ，中性）を加え，得られた混合物を室温で４０時間撹拌した。懸濁液を濾過し，減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）に供して，１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）ジアステレオマー（ａ）（Ｒ_ｆ＝０．３８；収率：１．３４ｇ，１２％ｔｈ），ならびに１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマーおよび１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）ジアステレオマー（ｂ）（Ｒ_ｆ＝０．２６；収率：２．８１ｇ，２５％ｔｈ）の混合物を無色固体として得た。
(a): ¹H NMR (400MHz, DMSO-d_6, δ, ppm, とりわけ): 6.74 (d, 1H, NH, J = 7Hz), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.90 (d, 1H, 2'-OH, J = 5Hz), 4.48 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.55 - 3.20 (m, 6H, 1'-H, 2'-H, 4'-H, 11-H, 22-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH₃), 1.35 (s, 9H, tert-ブチル), 1.06 (s, 3H, 18-CH₃), 0.81 (d, 3H, 17-CH₃, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH₃, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 630 (MNa⁺), 1237 (2MNa⁺)
(b): ¹H NMR (400MHz, DMSO-d_6,δ, ppm, とりわけ): 6.70 (d, 1H, NH, J = 7Hz), 6.12 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz), 5.34 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.82, 4.78 (2d, 1H, 2'-OH, J = 4Hz), 4.48 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.55 - 3.20 (m, 5H, 2'-H, 4'/5'-H, 11-H, 22-H), 2.97 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.35 (s, 12H, 15-CH₃, tert-ブチル), 1.05 (s, 3H, 18-CH₃), 0.82 (d, 3H, 17-CH₃, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH₃, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 630 (MNa⁺), 1237 (2MNa⁺)

または工程Ａ２
１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）ジアステレオマーおよび
１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマーおよび
１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）ジアステレオマー
１５０ｍＬのＭｅＯＨおよび３０ｍＬのジオキサン中の３，４−エポキシシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｇ，４７ｍｍｏｌ）およびプレウロムチリンチオール（９０％，１８．５ｇ，４２ｍｍｏｌ）の溶液に，２ＭＮａＯＨ（２１ｍＬ，４２ｍｍｏｌ）を加え，得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後，希ＨＣｌでｐＨを７に調節し，反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水およびブラインで希釈し，ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し，濾過した。濾液を減圧下で濃縮し，クロマトグラフィー（シリカ，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）を行った後，１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）ジアステレオマー（Ｒ_ｆ＝０．４０；収率：３．１ｇ，１２％ｔｈ），ならびに１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマーおよび１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）ジアステレオマー（Ｒ_ｆ＝０．２５；収率：６．３５ｇ，２５％ｔｈ）の混合物を無色固体として得た。

または工程Ａ３
１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）ジアステレオマーおよび
１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマー
１００ｍＬのＣＨ_３Ｃ（４Åのモレキュラーシーブで乾燥）中のプレウロムチリンチオール（９．２５ｇ，２３．５ｍｍｏｌ）の溶液に，ＤＢＮ（２．９μＬ，２３．５ｍｍｏｌ）を加え，室温でアルゴン雰囲気下で１時間撹拌した後，混合物にｓｙｎ−３，４−エポキシシクロヘキシル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．１７ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）を加え，室温でさらに１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣にブラインを加え，ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し，濾過した。濾液を減圧下で濃縮し，クロマトグラフィー（シリカ，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）に供して，１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）ジアステレオマー（Ｒ_ｆ＝０．３８；収率：５．０７ｇ，４３％ｔｈ），ならびに１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマー（Ｒ_ｆ＝０．２５；収率：２．９５ｇ，１６．５％ｔｈ）を無色固体として得た。

工程Ｂ
１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）ジアステレオマー
７５ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中の１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）ジアステレオマー（１．３４ｇ，２．２０ｍｍｏｌ）の溶液に，ＴＦＡ（４ｍＬ）を加え，室温で５時間撹拌した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し，飽和ＮａＨＣＯ_３溶液に注加した。相を分離し，水性層をＣＨ_２Ｃｌ_２で２回洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し，濾過した。クロマトグラフィー（シリカ，ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ＝５０／５０／１）を行った後，１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）ジアステレオマー（収率：７４５ｍｇ，６７％ｔｈ）を無色固体として得た。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d_6, δ, ppm, とりわけ): 6.14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.50 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.50 - 3.20 (m, 5H, 2'-H, 4'-H, 11-H, 22-H), 2.55 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.35 (s, 3H, 15-CH₃), 1.06 (s, 3H, 18-CH₃), 0.82 (d, 3H, 17-CH₃, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH₃, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 508 (MH⁺), 530 (MNa⁺), 1015 (2MH⁺), 1037 (2MNa⁺)

実施例２
１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマー
Ｒ_ＥＸは次式：

である式Ｉ_ＥＸの化合物のジアステレオマー混合物
および
１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）ジアステレオマー
Ｒ_ＥＸは次式：

である式Ｉ_ＥＸの化合物のジアステレオマー混合物
実施例１工程Ａからの１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマーおよび１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）ジアステレオマー（１．１２ｇ，１．８４ｍｍｏｌ）の混合物を実施例１工程Ｂの方法にしたがって処理した。反応混合物の後処理およびクロマトグラフィー（シリカ，ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ＝５０／５０／１）の後，１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマー（ａ）（Ｒ_ｆ＝０．３３；収率：５２４ｍｇ，５６％ｔｈ）および１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）ジアステレオマー（ｂ）（Ｒ_ｆ＝０．２２；収率：１６０ｍｇ，１７％ｔｈ）を無色固体として得た。
(a): ¹H NMR (400MHz, DMSO-d_6, δ, ppm, とりわけ): 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz), 5.53 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.51 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.48 (m, 1H, 2'-H), 3.42 (m, 1H, 11-H), AB系 (ν_A = 3.37, ν_B = 3.23, 22-H, J = 19Hz), 2.98 (m, 1H, 1'-H), 2.82 (m, 1H, 5'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH₃), 1.06 (s, 3H, 18-CH₃), 0.82 (d, 3H, 17-CH₃, J = 7Hz), 0.63 (d, 3H, 16-CH₃, J = 7Hz)
(b): ¹H NMR (400MHz, DMSO-d_6, δ, ppm, とりわけ): 6.14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.06 (m, 2H, 20-H), 4.51 (bs, 1H, 11-OH), 3.79 (m, 1H, 2'-H), 3.42 (m, 1H, 11-H), AB系 (ν_A = 3.33, ν_B = 3.23, 22-H, J = 15Hz), 3.04 (m, 1H, 4'-H), 2.82 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.37 (s, 3H, 15-CH₃), 1.06 (s, 3H, 18-CH₃), 0.81 (d, 3H, 17-CH₃, J = 7Hz), 0.63 (d, 3H, 16-CH₃, J = 7Hz)

実施例３
１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー
Ｒ_ＥＸは次式：

である式Ｉ_ＥＸの化合物のジアステレオマー混合物
工程Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（ｃｉｓ−３，４−エポキシシクロヘキシルオキシ）−シラン
ＣＨ_２Ｃｌ_２中の３−シクロヘキセン−１−オール（Ａｍｂｕｒｇｅｙ，Ｊ．Ｃ．；Ｓｈｕｅｙ，Ｓ．Ｗ．；Ｐｅｄｅｒｓｅｎ，Ｌ．Ｇ．；ＨｉｓｋｅｙＲ．，ＢｉｏｏｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ１９９４，２２，１７２−１９７．）（１０ｇ，１０２ｍｍｏｌ）の溶液に，バナジルアセチルアセトネート（０．５ｇ，触媒量）およびｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（２０．４ｍＬ５．５Ｍ，デカン中，１１２ｍｍｏｌ）を加え，室温で一晩撹拌した。得られた反応混合物を塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（１６．９ｇ，１１２ｍｍｏｌ），イミダゾール（９．０２ｇ，１３２ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２．４９ｇ，２０ｍｍｏｌ）で４℃で処理し，室温で一晩撹拌した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し，次に１０％ＮａＨＳＯ_３溶液，飽和ＮａＨＣＯ_３溶液およびブラインで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し，濾過した。濾液を減圧下で濃縮し，クロマトグラフィー（シリカ，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝１５／１）に供して，ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（ｃｉｓ−３，４−エポキシシクロヘキシルオキシ）−シラン（Ｒ_ｆ＝０．３５；収率：１８．３ｇ，７９％ｔｈ）を無色油状物として得た。
¹H NMR (500MHz, DMSO-d_6, δ, ppm): 3.55 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 0.83 (s, 9H, tert-ブチル), 0.0 (s, 9H, Si(CH₃)₂)

工程Ｂ
１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマー
ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（ｃｉｓ−３，４−エポキシシクロヘキシルオキシ）−シラン（６．４１ｇ，２８ｍｍｏｌ）を，実施例１工程Ａ２の方法にしたがってプレウロムチリンチオールで処理した。粗１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマーを無色固体として取得し，これを直接次の工程で用いた。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d_6, δ, ppm, とりわけ): 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz), 5.52 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.78 (dd, 1H, 2'-OH, J = 5Hz および 6Hz), 4.48 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.88 (m, 1H, 5'-H), 3.15 - 3.45 (m, 4H, 2'-H, 11-H, 22-CH₂), 2.92 (m, 1H, 1'-H), 2.38 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH₃), 1.05 (s, 3H, 18-CH₃), 0.86 (s, 9H, tert-ブチル), 0.81 (d, 3H, 17-CH₃, J = 7Hz), 0.63 (d, 3H, 16-CH₃, J = 7Hz), 0.0 (s, 6H, Si(CH₃)₂)

工程Ｃ
１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマー
２５ｍＬのＴＨＦ中の１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマー（９．４６ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）の溶液に，酢酸と水の混合物（３：１，１００ｍＬ）を加え，４０℃で２日間撹拌した。反応混合物を減圧下でほぼ乾固するまで濃縮し，残渣をＥｔＯＡｃに溶解し，クロマトグラフィー（シリカ，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝１／３）に供して，１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマー（Ｒ_ｆ＝０．２７；収率：７．０７ｇ，９２％ｔｈ）を無色固体として得た。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d_6, δ, ppm, とりわけ): 6.12 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz), 5.53 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.72 (dd, 1H, 2'-OH, J = 2Hz および 5Hz), 4.48 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 4.43 (t, 1H, 5'-OH), 3.68 (m, 1H, 5'-H), 3.45 - 3.20 (m, 4H, 2'-H, 11-H, 22-H), 2.94 (m, 1H, 1'-H), 2.38 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH₃), 1.06 (s, 3H, 18-CH₃), 0.82 (d, 3H, 17-CH₃, J = 7Hz), 0.63 (d, 3H, 16-CH₃, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 531 (MNa⁺), 1039 (2MNa⁺)

工程Ｄ
１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−メタンスルホニルオキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマー
３６ｍＬのピリジン中の１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマー（６．０７ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）の溶液に，塩化メタンスルホニル（１．１ｍＬ，１４．３ｍｍｏｌ）を加え，得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に，溶媒を減圧下で蒸発させ，残渣を１ＭＨＣｌで希釈し，ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し，Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，カラムクロマトグラフィー（シリカ，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して，１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−メタンスルホニルオキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマー（Ｒ_ｆ＝０．１５；収率：２．５５ｇ，３６％ｔｈ）を無色固体として得た。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d_6, δ, ppm, とりわけ): 6.12 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.07 (m, 2H, 20-H), 5.00 (t, 1H, 2'-OH, J = 5Hz), 4.78 (m, 1H, 5'-H), 4.50 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.55 - 3.25 (m, 4H, 2'-H, 11-H, 22-H), 2.91 (m, 1H, 1'-H), 2.38 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH₃), 1.05 (s, 3H, 18-CH₃), 0.80 (d, 3H, 17-CH₃, J = 7Hz), 0.63 (d, 3H, 16-CH₃, J = 7Hz)

工程Ｅ
１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−５−アジド−２−ヒドロキシ−５−メタンスルホニルオキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー
３０ｍＬのＤＭＦ中の１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−メタンスルホニルオキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマー（２．５５ｇ，４．３５ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（０．８５ｇ，１３ｍｍｏｌ）の溶液を，８０℃で６時間加熱した。反応混合物を水およびブラインで希釈し，ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し，Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し，濾過した。溶媒を減圧下で除去して，粗１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−５−アジド−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー（定量的収率，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝１／１，Ｒ_ｆ＝０．３５）を固体として取得し，これを直接次の工程で用いた。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d_6, δ, ppm, とりわけ): 6.15, 6.13 (2dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz), 5.56, 5.54 (2d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.90 (d, 1H, 2'-OH, J = 5Hz), 4.50, 4.49 (2d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.50 - 3.25 (m, 5H, 2'-H, 5'-H, 11-H, 22-H), 2.64 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH₃), 1.06 (s, 3H, 18-CH₃), 0.81 (d, 3H, 17-CH₃, J = 7Hz), 0.63 (d, 3H, 16-CH₃, J = 7Hz)

工程Ｆ
１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー
トリフェニルホスフィン（１．１８ｇ，４．５０ｍｍｏｌ）を，３０ｍＬのＴＨＦ中の１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−５−アジド−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー（２．４ｇ，未修正）の溶液に加え，室温で一晩撹拌した。次に，水（約３ｍＬ）を加え，反応混合物を１時間加熱還流した。溶媒を蒸発させた後，残渣を水およびブラインで希釈し，ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し，濾過し，クロマトグラフィー（シリカ，ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ＝１００／１００／１）に供して，１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー（Ｒ_ｆ＝０．３；収率：１．７４ｇ，７９％ｔｈ）を無色固体として得た。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d_6, δ, ppm, とりわけ): 7.25, 6.65 (2bs, 1H, NH), 6.14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.04 (m, 2H, 20-H), 4.50 (bs, 1H, 11-OH), 3.55 - 3.10 (m, 5H, 2'-H, 5'-H, 11-H, 22-H), 2.58 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH₃), 1.05 (s, 3H, 18-CH₃), 0.81 (d, 3H, 17-CH₃, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH₃, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 508 (MH⁺), 530 (MNa⁺), 1037 (2MNa⁺)

実施例４
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ*，２Ｓ*，４Ｓ*）−４−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩および１４−Ｏ−｛［（１Ｒ*，２Ｒ*，４Ｒ*）−４−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩
Ｒ_ＥＸは次式：

である式Ｉ_ＥＸの化合物
工程Ａ
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）ジアステレオマー
１５ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中の（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸（Ｂｏｃ−Ｄ−バリン，３８５ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に，ＨＯＢＴ（２６６ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（３７８ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）を加え，室温で３０分間撹拌した。次に，実施例１工程Ｂからの１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）ジアステレオマー（１ｇ，１．９７ｍｍｏｌ）を加え，得られた混合物を室温で反応が完了するまで撹拌した（典型的には一晩）。反応混合物にブラインを加え，ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し，濾過した。濾液を減圧下で濃縮し，クロマトグラフィー（シリカ，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝１／３）に供して，１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）ジアステレオマー（Ｒ_ｆ＝０．６；収率：１．１１ｇ，８９％ｔｈ）を無色固体として得た。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d_6, δ, ppm, とりわけ): 7.73 (m, 1H, NHCO), 6.50 (m, 1H, NHCO), 6.14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 17Hz ), 5.55 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.10 - 4.90 (m, 3H, 20-H, 2'-OH), 4.48 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.67 (t, 1H, Val-CHNH, J = 8Hz), 3.62 - 3.25 (m, 5H, 4'-H, 11-H, 22-H, 2'-H), 2.53 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (bs, 12H, tert-ブチル, 15-CH₃), 1.05 (s, 3H, 18-CH₃), 0.85 - 0.75 (m, 9H, 17-CH₃, 2xVal-CH₃), 0.63 (d, 3H, 16-CH₃, J = 6Hz). MS-ESI (m/z): 707 (MH⁺), 729 (MNa⁺)

工程Ｂ
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ*，２Ｓ*，４Ｓ*）−４−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンおよび１４−Ｏ−｛［（１Ｒ*，２Ｒ*，４Ｒ*）−４−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン
１０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中の１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）ジアステレオマー（１．１１ｇ，１．５７ｍｍｏｌ）の溶液に，ＴＦＡ（１．５７ｍＬ）を加え，室温で５時間撹拌した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し，飽和ＮａＨＣＯ_３溶液に注加した。相を分離し，水性層をＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し，濾過した。クロマトグラフィー（シリカ，ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ＝９０／９／１）の後，１４−Ｏ−｛［（１Ｓ*，２Ｓ*，４Ｓ*）−４−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン（ａ）（シリカ，ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ＝５０／５０／１，Ｒ_ｆ＝０．３；３５６ｍｇ，収率３７％）および１４−Ｏ−｛［（１Ｒ*，２Ｒ*，４Ｒ*）−４−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン（ｂ）（シリカ，ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ＝５０／５０／１，Ｒ_ｆ＝０．２５；収率：１３６ｍｇ，１４％ｔｈ）を無色固体として得た。
(a): ¹H NMR (500MHz, DMSO-d_6, δ, ppm, とりわけ): 7.70 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz ), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H) 4.96 (d, 1H, 2'-OH, J = 5Hz), 4.50 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.58 (m, 1H, 4'-H), 3.53 - 3.25 (m, 4H, 11-H, 22-H, 2'-H), 2.82 (d, 1H, Val-CHNH, J = 5Hz), 2.54 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH₃), 1.05 (s, 3H, 18-CH₃), 0.84 - 0.79 (m, 6H, 17-CH₃, Val-CH₃), 0.75 (d, 3H, Val-CH₃, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH₃, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 607 (MH⁺), 629 (MNa⁺), 641 (MCl^-)
(b): ¹H NMR (500MHz, DMSO-d_6, δ, ppm, とりわけ): 7.68 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz ), 5.55 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H) 4.96 (d, 1H, 2'-OH, J = 5Hz), 4.50 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.58 (m, 1H, 4'-H), 3.48 - 3.25 (m, 4H, 11-H, 22-H, 2'-H), 2.83 (d, 1H, Val-CHNH, J = 5Hz), 2.52 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.35 (s, 3H, 15-CH₃), 1.05 (s, 3H, 18-CH₃), 0.84 - 0.79 (m, 6H, 17-CH₃, Val-CH₃), 0.75 (d, 3H, Val-CH₃, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH₃, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 607 (MH⁺), 629 (MNa⁺), 641 (MCl^-)

工程Ｃ
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ*，２Ｓ*，４Ｓ*）−４−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩および１４−Ｏ−｛［（１Ｒ*，２Ｒ*，４Ｒ*）−４−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩
３ｍＬのジオキサン中の１４−Ｏ−｛［（１Ｓ*，２Ｓ*，４Ｓ*）−４−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン（３５６ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）の溶液を，１ＭＨＣｌ（０．９ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）で処理した。室温で１０分間撹拌した後，溶液を凍結乾燥して，１４−Ｏ−｛［（１Ｓ*，２Ｓ*，４Ｓ*）−４−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩（ａ）（収率：３００ｍｇ，７９％ｔｈ）を無色固体として得た。

１４−Ｏ−｛［（１Ｒ*，２Ｒ*，４Ｒ*）−４−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン（１３６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を，上述の他のジアステレオマーと同様にして処理して，１４−Ｏ−｛［（１Ｒ*，２Ｒ*，４Ｒ*）−４−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩（ｂ）（収率：１２０ｍｇ，８５％ｔｈ）を無色固体として得た。
(a): ¹H NMR (500MHz, DMSO-d_6, δ, ppm, とりわけ): 8.10 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz ), 5.95 (bs, 3H, NH₃ ⁺), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.99 (d, 1H, 2'-OH, J = 5Hz), 4.52 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.61 (m, 1H, 4'-H), 3.53 - 3.25 (m, 4H, 11-H, 22-H, 2'-H), 3.17 (d, 1H, Val-CHNH, J = 6Hz), 2.53 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH₃), 1.04 (s, 3H, 18-CH₃), 0.90 - 0.78 (3d, 9H, 17-CH₃, 2xVal-CH₃, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH₃, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 607 (M⁺), 629 (MNa⁺), 641 (MCl^-)
(b): ¹H NMR (500MHz, DMSO-d_6,δ, ppm, とりわけ): 8.01 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz ), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.45 (bs, 3H, NH₃ ⁺), 5.04 (m, 2H, 20-H), 5.00 (d, 1H, 2'-OH, J = 5Hz), 4.51 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.60 (m, 1H, 4'-H), 3.51 - 3.25 (m, 4H, 11-H, 22-H, 2'-H), 3.12 (d, 1H, Val-CHNH, J = 6Hz), 2.51 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH₃), 1.04 (s, 3H, 18-CH₃), 0.88 - 0.78 (3d, 9H, 17-CH₃, 2xVal-CH₃), 0.62 (d, 3H, 16-CH₃, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 607 (M⁺), 629 (MNa⁺), 641 (MCl^-)

実施例５
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ*，２Ｓ*，４Ｓ*）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩および１４−Ｏ−｛［（１Ｒ*，２Ｒ*，４Ｒ*）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩
Ｒ_ＥＸは次式：

である式Ｉ_ＥＸの化合物
実施例１工程Ｂからの１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）ジアステレオマー（１．５ｇ，２．９５ｍｍｏｌ）を，実施例４工程ＡからＣの方法にしたがって（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸（Ｂｏｃ−Ｌ−バリン，５７７ｍｇ，２．６６ｍｍｏｌ）で処理して，１４−Ｏ−｛［（１Ｓ*，２Ｓ*，４Ｓ*）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩（ａ）（収率：４５８ｍｇ）および１４−Ｏ−｛［（１Ｒ*，２Ｒ*，４Ｒ*）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩（ｂ）（収率：３８６ｍｇ）を無色固体として得た。
(a ¹H NMR (500MHz, DMSO-d_6, δ, ppm, とりわけ): 8.35 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 8.07 (bs, 3H, NH₃ ⁺), 6.14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz ), 5.55 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.99 (d, 1H, 2'-OH, J = 5Hz), 4.50 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.64 (m, 1H, 4'-H), 3.50 - 3.25 (m, 5H, 22-H, 11-H, Val-CHNH, 2'-H), 2.52 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.35 (s, 3H, 15-CH₃), 1.05 (s, 3H, 18-CH₃), 0.93 - 0.87 (2d, 6H, 2xVal-CH₃, J = 7Hz), 0.81 (d, 3H, 17-CH₃, J = 7Hz), 0.63 (d, 3H, 16-CH₃, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 607 (M⁺)
(b ¹H NMR (500MHz, DMSO-d_6, δ, ppm, とりわけ): 8.35 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 8.08 (bs, 3H, NH₃ ⁺), 6.14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz ), 5.55 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.10 - 5.00 (m, 3H, 20-H, 2'-OH), 4.51 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.64 (m, 1H, 4'-H), 3.52 (d, 1H, 22a-H, J = 15Hz), 3.45 - 3.25 (m, 4H, 11-H, Val-CHNH, 2'-H, 22b-H), 2.53 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH₃), 1.05 (s, 3H, 18-CH₃), 0.93 - 0.87 (2d, 6H, 2xVal-CH₃, J = 7Hz), 0.81 (d, 3H, 17-CH₃, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH₃, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 607 (M⁺)

実施例６
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ*，２Ｓ*，４Ｓ*）−４−（（Ｒ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩および１４−Ｏ−｛［（１Ｒ*，２Ｒ*，４Ｒ*）−４−（（Ｒ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩
Ｒ_ＥＸは次式：

である式Ｉ_ＥＸの化合物
実施例１工程Ｂからの１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）ジアステレオマー（１ｇ，１．９７ｍｍｏｌ）を，実施例４工程ＡからＣの方法にしたがって（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（Ｂｏｃ−Ｄ−アラニン，３３５ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）で処理して，１４−Ｏ−｛［（１Ｓ*，２Ｓ*，４Ｓ*）−４−（（Ｒ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩（ａ）（収率：２００ｍｇ）および１４−Ｏ−｛［（１Ｒ*，２Ｒ*，４Ｒ*）−４−（（Ｒ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩（ｂ）（収率：２２２ｍｇ）を無色固体として得た。
(a): ¹H NMR (500MHz, DMSO-d_6, δ, ppm, とりわけ): 7.92 (d, 1H, NHCO, J = 7Hz), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz ), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.99 (bs, 1H, 2'-OH), 4.51 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.57 (m, 1H, 4'-H), 3.53 - 3.25 (m, 5H, 11-H, 22-H, Ala-CHNH, 2'-H), 2.53 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH₃), 1.15 (d, 3H, Ala-CH₃, J = 7Hz), 1.05 (s, 3H, 18-CH₃), 0.81 (d, 3H, 17-CH₃, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH₃, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 579 (M⁺), 601 (MNa⁺), 613 (MCl^-)
(b): ¹H NMR (500MHz, DMSO-d_6,δ, ppm, とりわけ): 7.96 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 6.14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz ), 5.55 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.40 (bs, 3H, NH₃ ⁺), 5.04 (m, 2H, 20-H), 4.99 (d, 1H, 2'-OH, J = 5Hz), 4.50 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.57 (m, 1H, 4'-H), 3.48 - 3.25 (m, 5H, 11-H, 22-H, Ala-CHNH, 2'-H), 2.52 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.35 (s, 3H, 15-CH₃), 1.17 (d, 3H, Ala-CH₃, J = 7Hz), 1.05 (s, 3H, 18-CH₃), 0.81 (d, 3H, 17-CH₃, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH₃, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 579 (M⁺), 601 (MNa⁺), 613 (MCl^-)

実施例７
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ*，２Ｓ*，４Ｓ*）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩および１４−Ｏ−｛［（１Ｒ*，２Ｒ*，４Ｒ*）−４−（（Ｒ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩
Ｒ_ＥＸは次式：

である式Ｉ_ＥＸの化合物
実施例１工程Ｂからの１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）ジアステレオマー（１．５ｇ，２．９５ｍｍｏｌ）を，実施例４工程ＡからＣの方法にしたがって（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン，５０２ｍｇ，２．６６ｍｍｏｌ）で処理して，１４−Ｏ−｛［（１Ｓ*，２Ｓ*，４Ｓ*）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩（ａ）（収率：５５６ｍｇ）および１４−Ｏ−｛［（１Ｒ*，２Ｒ*，４Ｒ*）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩（ｂ）（収率：７３０ｍｇ）を無色固体として得た。
(a): ¹H NMR (500MHz, DMSO-d_6, δ, ppm, とりわけ): 8.34 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 8.13 (bs, 3H, NH₃ ⁺), 6.14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz ), 5.55 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 3.71 (m, 1H, Ala-CHNH), 3.58 (m, 1H, 4'-H), 3.46 (d, 1H, 22a-H, J = 15Hz), 3.42 (d, 1H, 11-H, J = 6Hz), 3.35 - 3.25 (m, 2H, 22b-H, 2'-H), 2.52 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.35 (s, 3H, 15-CH₃), 1.31 (d, 3H, Ala-CH₃, J = 7Hz), 1.05 (s, 3H, 18-CH₃), 0.81 (d, 3H, 17-CH₃, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH₃, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 579 (M⁺)
(b): ¹H NMR (500MHz, DMSO-d_6,δ, ppm, とりわけ): 8.30 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 8.08 (bs, 3H, NH₃ ⁺), 6.14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz ), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.06 (m, 2H, 20-H), 5.01 (d, 1H, 2'-OH, J = 5Hz), 4.51 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.71 (m, 1H, Ala-CHNH), 3.59 (m, 1H, 4'-H), 3.52 (d, 1H, 22a-H, J = 15Hz), 3.42 (t, 1H, 11-H, J = 6Hz), 3.36 - 3.25 (m, 2H, 22b-H, 2'-H), 2.53 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH₃), 1.30 (d, 3H, Ala-CH₃, J = 7Hz), 1.05 (s, 3H, 18-CH₃), 0.81 (d, 3H, 17-CH₃, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH₃, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 579 (M⁺)

実施例８
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ*，２Ｓ*，４Ｓ*）−２−ヒドロキシ−４−［（（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩および１４−Ｏ−｛［（１Ｒ*，２Ｒ*，４Ｒ*）−２−ヒドロキシ−４−［（（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩
Ｒ_ＥＸは次式：

である式Ｉ_ＥＸの化合物
実施例１工程Ｂからの１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）ジアステレオマー（１ｇ，１．９７ｍｍｏｌ）を，実施例４工程ＡからＣの方法にしたがって（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピペリジンカルボン酸（Ｂｏｃ−Ｄ−ピペコリン酸，Ｂｏｃ−Ｄ−ホモプロリン，４０７ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）で処理して，１４−Ｏ−｛［（１Ｓ*，２Ｓ*，４Ｓ*）−２−ヒドロキシ−４−［（（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩（ａ）（収率：２８０ｍｇ）および１４−Ｏ−｛［（１Ｒ*，２Ｒ*，４Ｒ*）−２−ヒドロキシ−４−［（（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩（ｂ）（収率：２９０ｍｇ）を無色固体として得た。
(a): ¹H NMR (400MHz, DMSO-d_6, δ, ppm, とりわけ): 8.28 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 6.14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz ), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 5.00 (d, 1H, 2'-OH, J = 5Hz), 4.51 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.60 (m, 1H, 4'-H), 3.57 - 3.25 (m, 5H, Pip-CHNH, 22-H, 11-H, 2'-H), 3.13, 2.80 (2m, 2H, Pip-H), 2.53 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH₃), 1.05 (s, 3H, 18-CH₃), 0.81 (d, 3H, 17-CH₃, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH₃, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 619 (M⁺), 653 (MCl^-)
(b): ¹H NMR (400MHz, DMSO-d_6,δ, ppm, とりわけ): 8.04 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 6.14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz ), 5.55 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.10 - 4.95 (m, 3H, 20-H, 2'-OH), 4.50 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.58 (m, 1H, 4'-H), 3.50 - 3.20 (m, 5H, Pip-CHNH, 22-H, 11-H, 2'-H), 3.15, 2.70 (2m, 2H, Pip-H), 2.53 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH₃), 1.05 (s, 3H, 18-CH₃), 0.81 (d, 3H, 17-CH₃, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH₃, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 619 (M⁺), 653 (MCl^-)

実施例９
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ*，２Ｓ*，４Ｓ*）−２−ヒドロキシ−４−［（（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩および１４−Ｏ−｛［（１Ｒ*，２Ｒ*，４Ｒ*）−２−ヒドロキシ−４−［（（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩
Ｒ_ＥＸは次式：

である式Ｉ_ＥＸの化合物
実施例１工程Ｂからの１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）ジアステレオマー（１．５ｇ，２．９５ｍｍｏｌ）を，実施例４工程ＡからＣの方法にしたがって（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピペリジンカルボン酸（Ｂｏｃ−Ｌ−ピペコリン酸，Ｂｏｃ−Ｌ−ホモプロリン，６０９ｍｇ，２．６６ｍｍｏｌ）で処理して，１４−Ｏ−｛［（１Ｓ*，２Ｓ*，４Ｓ*）−２−ヒドロキシ−４−［（（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩（ａ）（収率：３９７ｍｇ）および１４−Ｏ−｛［（１Ｒ*，２Ｒ*，４Ｒ*）−２−ヒドロキシ−４−［（（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩（ｂ）（収率：２３８ｍｇ）を無色固体として得た。
(a): ¹H NMR (500MHz, DMSO-d_6, δ, ppm, とりわけ): 9.05, 8.6 (2m, 2H, NH₂ ⁺), 8.4 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 6.14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz ), 5.55 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 3.65 - 3.55 (m, 2H, Pip-CHNH, 4'-H), 3.47 (d, 1H, 22a-H, J = 15Hz), 3.42 (d, 1H, 11-H, J = 6Hz), 3.35 - 3.25 (m, 2H, 22b-H, 2'-H), 3.17, 2.86 (2m, 2H, Pip-H), 2.52 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.35 (s, 3H, 15-CH₃), 1.05 (s, 3H, 18-CH₃), 0.81 (d, 3H, 17-CH₃, J = 7Hz), 0.63 (d, 3H, 16-CH₃, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 619 (M⁺)
(b): ¹H NMR (500MHz, DMSO-d_6,δ, ppm, とりわけ): 9.0, 8.6 (2m, 2H, NH₂ ⁺), 8.36 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 6.14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz ), 5.55 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.06 (m, 2H, 20-H), 3.70 - 3.55 (m, 6H, Pip-CHNH, 4'-H, 22-H, 11-H, 2'-H), 3.18, 2.87 (2m, 2H, Pip-H), 2.53 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH₃), 1.05 (s, 3H, 18-CH₃), 0.81 (d, 3H, 17-CH₃, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH₃, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 619 (M⁺)

実施例１０
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩＋（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）ジアステレオマー塩酸塩
Ｒ_ＥＸは次式：

である式Ｉ_ＥＸの化合物のジアステレオマー混合物
実施例１工程Ｂからの１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）ジアステレオマー（１ｇ，１．９７ｍｍｏｌ）を，実施例４工程ＡからＣの方法にしたがって（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｂｏｃ−Ｄ−セリン，３６４ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）で処理して，１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩＋（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）ジアステレオマー塩酸塩（収率：２００ｍｇ）の混合物を無色固体として得た。
¹H NMR (500MHz, DMSO-d_6, δ, ppm, とりわけ): 7.83 (m, 1H, NHCO), 6.13 (m, 1H, 19-H), 5.53 (m, 1H, 14-H), 5.04 (m, 2H, 20-H), 3.56 (m, 1H, 4'-H), 3.53 - 3.23 (m, 6H, Ser-CH ₂OH, 22-H, 11-H, 2'-H), 3.13 (m, 1H, Ser-CHNH), 2.54 (m, 1H, 1'-H), 2.39 (bs, 1H, 4-H), 1.35 (s, 3H, 15-CH₃), 1.04 (s, 3H, 18-CH₃), 0.81 (m, 3H, 17-CH₃), 0.62 (m, 3H, 16-CH₃). MS-ESI (m/z): 617 (MNa⁺), 629 (MCl^-)

実施例１１
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ*，２Ｓ*，５Ｒ*）−５−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩および１４−Ｏ−｛［（１Ｒ*，２Ｒ*，５Ｓ*）−５−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩
Ｒ_ＥＸは次式：

である式Ｉ_ＥＸの化合物
実施例２からの１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマー（２．９５ｇ，５．８１ｍｍｏｌ）を，実施例４工程ＡからＣの方法にしたがって（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸（Ｂｏｃ−Ｄ−バリン，１．１４ｇｍｇ，５．２３ｍｍｏｌ）で処理して，１４−Ｏ−｛［（１Ｓ*，２Ｓ*，５Ｒ*）−５−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩（ａ）（収率：９００ｍｇ）および１４−Ｏ−｛［（１Ｒ*，２Ｒ*，５Ｓ*）−５−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩（ｂ）（収率：１．０４ｇ）を無色固体として得た。
(a): ¹H NMR (500MHz, DMSO-d_6, δ, ppm, とりわけ): 7.9 (d, 1H, NHCO, J = 7Hz), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz ), 5.53 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.91 (d, 1H, 2'-OH, J = 4Hz), 4.52 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.79 (m, 1H, 5'-H), 3.60 - 3.20 (m, 4H, 2'-H, 11-H, 22-H), 3.08, 2.97 (2m, 2H, Val-CHNH, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.35 (s, 3H, 15-CH₃), 1.04 (s, 3H, 18-CH₃), 0.88 - 0.77 (3d, 9H, 17-CH₃, 2xVal-CH₃, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH₃, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 607 (M⁺), 629 (MNa⁺), 641 (MCl^-)
(b): ¹H NMR (500MHz, DMSO-d_6,δ, ppm, とりわけ): 7.9 (d, 1H, NHCO, J = 7Hz), 6.12 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz ), 5.53 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.04 (m, 2H, 20-H), 4.93 (d, 1H, 2'-OH, J = 3Hz), 4.51 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.78 (m, 1H, 5'-H), 3.60 - 3.20 (m, 4H, 2'-H, 11-H, 22-H), 3.14, 2.96 (2m, 2H, Val-CHNH, 1'-H), 2.39 (bs, 1H, 4-H), 1.34 (s, 3H, 15-CH₃), 1.04 (s, 3H, 18-CH₃), 0.90 - 0.77 (3d, 9H, 17-CH₃, 2xVal-CH₃, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH₃, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 607 (M⁺), 629 (MNa⁺), 641 (MCl^-)

実施例１２
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ*，２Ｓ*，５Ｒ*）−５−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩および１４−Ｏ−｛［（１Ｒ*，２Ｒ*，５Ｓ*）−５−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩
Ｒ_ＥＸは次式：

である式Ｉ_ＥＸの化合物
工程Ａ
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）ジアステレオマー
１５ｍＬのＤＭＦ中の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸（Ｂｏｃ−Ｌ−バリン，８５６ｍｇ，３．９４ｍｍｏｌ）の溶液に，ＨＯＢＴ（５３２ｍｇ，３．９４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（７５５ｍｇ，３．９４ｍｍｏｌ）を加え，室温で３０分間撹拌した。次に，ＤＭＦ中の実施例２からの１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマー（２ｇ，３．９４ｍｍｏｌ）の溶液を加え，得られた混合物を室温で反応が完了するまで撹拌した（典型的には一晩）。反応混合物にブラインを加え，ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し，濾過した。濾液を減圧下で濃縮し，クロマトグラフィー（シリカ，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝１／２）に供して，１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）ジアステレオマー（収率：２．０１６ｇ，収率７２％）を無色泡状物として得た。
¹H NMR (200MHz, DMSO-d_6, δ, ppm, とりわけ): 7.7 (m, 1H, NHCO), 6.5 (m, 1H, NHCO), 6.12 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 17Hz ), 5.55 (d, 1H, 14-H, J = 7Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.92 (d, 2H, 2'-OH, J = 3Hz), 4.53 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.85 - 3.20 (m, 6H, Val-CHNH, 5'-H, 11-H, 22-H, 2'-H), 2.99 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (bs, 12H, tert-ブチル, 15-CH₃), 1.05 (s, 3H, 18-CH₃), 0.90 - 0.70 (m, 9H, 17-CH₃, 2xVal-CH₃), 0.63 (m, 3H, 16-CH₃)

工程ＢおよびＣ
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ*，２Ｓ*，５Ｒ*）−５−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩および１４−Ｏ−｛［（１Ｒ*，２Ｒ*，５Ｓ*）−５−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）ジアステレオマー（１ｇ，１．４１ｍｍｏｌ）を，実施例４工程ＢおよびＣの方法にしたがって処理して，１４−Ｏ−｛［（１Ｓ*，２Ｓ*，５Ｒ*）−５−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩（ａ）（収率：２７０ｍｇ）および１４−Ｏ−｛［（１Ｒ*，２Ｒ*，５Ｓ*）−５−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩（ｂ）（収率：２３０ｍｇ）を無色固体として得た。
(a): ¹H NMR (200MHz, DMSO-d_6, δ, ppm, とりわけ): 8.4 (d, 1H, NHCO, J = 7Hz), 8.15 (m, 3H, NH₃ ⁺), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz ), 5.55 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 3.80 (m, 1H, 5'-H), 3.70 - 3.00 (m, 6H, 2'-H, 11-H, 22-H, Val-CHNH, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH₃), 1.06 (s, 3H, 18-CH₃), 0.98 - 0.87 (2d, 6H, 2xVal-CH₃, J = 7Hz), 0.82 (d, 3H, 17-CH₃, J = 7Hz), 0.63 (d, 3H, 16-CH₃, J = 6Hz). MS-ESI (m/z): 607 (M⁺), 651 (Mギ酸^-)
(b): ¹H NMR (200MHz, DMSO-d_6, δ, ppm, とりわけ): 8.4 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 8.2 (m, 3H, NH₃ ⁺), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz ), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.06 (m, 2H, 20-H), 3.83 (m, 1H, 5'-H), 3.65 - 2.90 (m, 6H, 2'-H, 11-H, 22-H, Val-CHNH, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH₃), 1.06 (s, 3H, 18-CH₃), 0.93 (d, 6H, 2xVal-CH₃, J = 7Hz), 0.82 (d, 3H, 17-CH₃, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH₃, J = 6Hz). MS-ESI (m/z): 607 (M⁺), 651 (Mギ酸^-)

実施例１３
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ*，２Ｓ*，５Ｒ*）−５−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−１９，２０−ジヒドロ−ムチリン塩酸塩および１４−Ｏ−｛［（１Ｒ*，２Ｒ*，５Ｓ*）−５−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−１９，２０−ジヒドロ−ムチリン塩酸塩
Ｒ_ＥＸは次式：

である式Ｉ_ＥＸの化合物
工程Ａ
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−１９，２０−ジヒドロ−ムチリン＋（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）ジアステレオマー
３０ｍＬのエタノール中の実施例１２工程Ａからの１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）ジアステレオマー（１ｇ，１．４１ｍｍｏｌ）の溶液を，１０％パラジウム担持炭素（Ｈ−Ｃｕｂｅ，５０℃，５０ｂａｒ）で水素化して，１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−１９，２０−ジヒドロ−ムチリン＋（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）ジアステレオマー（収率：８７９ｍｇ，８８％ｔｈ）を無色泡状物として得た。
¹H NMR (200MHz, DMSO-d_6, δ, ppm, とりわけ): 7.7 (m, 1H, NHCO), 6.5 (m, 1H, NHCO), 5.52 (m, 1H, 14-H), 4.93 (d, 2H, 2'-OH, J = 3Hz), 3.85 - 3.20 (m, 6H, Val-CHNH, 5'-H, 11-H, 22-H, 2'-H), 3.03 (m, 1H, 1'-H), 2.37 (bs, 1H, 4-H), 1.35 (m, 12H, tert-ブチル, 15-CH₃), 0.90 - 0.80 (m, 12H, 18-CH₃, 17-CH₃, 2xVal-CH₃), 0.80 - 0.55 (m, 6H, 20-H, 16-CH₃)

工程ＢおよびＣ
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ*，２Ｓ*，５Ｒ*）−５−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−１９，２０−ジヒドロ−ムチリン塩酸塩および１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−１９，２０−ジヒドロ−ムチリン塩酸塩＋（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマー塩酸塩の混合物
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−１９，２０−ジヒドロ−ムチリン＋（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）ジアステレオマー（８７９ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を，実施例４工程ＢおよびＣの方法にしたがって処理して，１４−Ｏ−｛［（１Ｓ*，２Ｓ*，５Ｒ*）−５−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−１９，２０−ジヒドロ−ムチリン塩酸塩（ａ）（収率：１９０ｍｇ），ならびに１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−１９，２０−ジヒドロ−ムチリン塩酸塩＋（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマー塩酸塩（ｂ）（収率：３２８ｍｇ）の混合物を無色泡状物として得た。
(a): ¹H NMR (400MHz, DMSO-d_6, δ, ppm, とりわけ): 8.3 (d, 1H, NHCO, J = 7Hz), 7.95 (m, 3H, NH₃ ⁺), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 4.95 (d, 1H, 2'-OH, J = 3Hz), 4.41 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.90 - 3.25 (m, 6H, 5'-H, 2'-H, 11-H, 22-H, Val-CHNH), 3.07 (m, 1H, 1'-H), 2.38 (bs, 1H, 4-H), 1.37 (s, 3H, 15-CH₃), 0.93 (d, 6H, 2xVal-CH₃, J = 7Hz), 0.87 (s, 3H, 18-CH₃), 0.83 (d, 3H, 17-CH₃, J = 7Hz), 0.70 - 0.60 (m, 6H, 20-H, 16-CH₃). MS-ESI (m/z): 609 (M⁺)
(b): ¹H NMR (400MHz, DMSO-d_6,δ, ppm, とりわけ): 8.0 (d, 1H, NHCO, J = 7Hz), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 4.95 (m, 1H, 2'-OH), 4.40 (m, 1H, 11-OH), 3.90 - 3.25 (m, 6H, 5'-H, 2'-H, 11-H, 22-H, Val-CHNH), 3.06, 3.00 (2m, 1H, 1'-H), 2.37 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH₃), 0.95 - 0.80 (m, 12H, 2xVal-CH₃, 18-CH₃, 17-CH₃), 0.70 - 0.60 (m, 6H, 20-H, 16-CH₃). MS-ESI (m/z): 609 (M⁺)

実施例１４
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ*，２Ｓ*，５Ｒ*）−５−（（Ｒ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩および１４−Ｏ−｛［（１Ｒ*，２Ｒ*，５Ｓ*）−５−（（Ｒ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩
Ｒ_ＥＸは次式：

である式Ｉ_ＥＸの化合物
実施例２からの１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマー（１．５５ｇ，３．０５ｍｍｏｌ）を，実施例４工程ＡからＣの方法にしたがって，（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（Ｂｏｃ−Ｄ−アラニン，５７８ｍｇ，３．０５ｍｍｏｌ）で処理して，１４−Ｏ−｛［（１Ｓ*，２Ｓ*，５Ｒ*）−５−（（Ｒ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩（ａ）（収率：４１６ｍｇ）および１４−Ｏ−｛［（１Ｒ*，２Ｒ*，５Ｓ*）−５−（（Ｒ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩（ｂ）（収率：４９０ｍｇ）を無色固体として得た。
(a): ¹H NMR (500MHz, DMSO-d_6, δ, ppm, とりわけ): 7.96 (d, 1H, NHCO, J = 7Hz), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz ), 5.53 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.06 (m, 2H, 20-H), 4.93 (d, 1H, 2'-OH, J = 3Hz), 4.52 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.76 (m, 1H, 5'-H), 3.60 - 3.20 (m, 5H, 2'-H, Ala-CHNH, 11-H, 22-H), 2.97 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.35 (s, 3H, 15-CH₃), 1.19 (d, 3H, Ala-CH₃, J = 7Hz), 1.04 (s, 3H, 18-CH₃), 0.81 (d, 3H, 17-CH₃, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH₃, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 579 (M⁺), 601 (MNa⁺), 613 (MCl^-)
(b): ¹H NMR (500MHz, DMSO-d_6,δ, ppm, とりわけ): 7.9 (d, 1H, NHCO, J = 7Hz), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz ), 5.53 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.04 (m, 2H, 20-H), 4.92 (d, 1H, 2'-OH, J = 4Hz), 4.51 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.76 (m, 1H, 5'-H), 3.60 - 3.20 (m, 5H, 2'-H, Ala-CHNH, 11-H, 22-H), 2.98 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.35 (s, 3H, 15-CH₃), 1.19 (d, 3H, Ala-CH₃, J = 7Hz), 1.05 (s, 3H, 18-CH₃), 0.81 (d, 3H, 17-CH₃, J = 7Hz), 0.63 (d, 3H, 16-CH₃, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 579 (M⁺), 601 (MNa⁺), 613 (MCl^-)

実施例１５
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩＋（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）ジアステレオマー塩酸塩
Ｒ_ＥＸは次式：

である式Ｉ_ＥＸの化合物のジアステレオマー混合物
実施例２からの１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマー（１ｇ，１．９７ｍｍｏｌ）を，実施例４工程ＡからＣの方法にしたがって（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン，３７３ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）で処理して，１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩＋（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）ジアステレオマー塩酸塩（収率：５０７ｍｇ）の混合物を無色固体として得た。
¹H NMR (200MHz, DMSO-d_6, δ, ppm, とりわけ): 8.35 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 8.2 (bs, 3H, NH₃ ⁺), 6.14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 17Hz ), 5.55 (m, 1H, 14-Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 3.90 - 3.25 (m, 5H, Ala-CHNH, 5'-H, 11-H, 22-H), 3.02 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH₃), 1.06 (s, 3H, 18-CH₃), 0.82 (d, 3H, 17-CH₃, J = 7Hz), 0.63 (d, 3H, 16-CH₃, J = 6Hz). MS-ESI (m/z): 579 (M⁺), 623 (Mギ酸^-)

実施例１６
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ*，２Ｓ*，５Ｒ*）−２−ヒドロキシ−５−［（（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩および１４−Ｏ−｛［（１Ｒ*，２Ｒ*，５Ｓ*）−２−ヒドロキシ−５−［（（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩
Ｒ_ＥＸは次式：

である式Ｉ_ＥＸの化合物
工程Ａ
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−［（（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）ジアステレオマー
４０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中の（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピペリジンカルボン酸（Ｂｏｃ−Ｄ−ピペコリン酸，Ｂｏｃ−Ｄ−ホモプロリン，８６０ｍｇ，３．７４ｍｍｏｌ）の溶液に，ＨＯＢＴ（５０６ｍｇ，３．７４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（７１７ｍｇ，３．７４ｍｍｏｌ）を加え，室温で３０分間撹拌した。次に，実施例２からの１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマー（１．９０ｇ，３．７４ｍｍｏｌ）を加え，得られた混合物を室温で反応が完了するまで撹拌した（典型的には一晩）。反応混合物にブラインを加え，ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し，濾過した。濾液を減圧下で濃縮し，クロマトグラフィー（シリカ，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝１／４）に供して，１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−［（（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）ジアステレオマー（収率：２．２８ｇ，９８％ｔｈ）を無色泡状物として得た。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d_6, δ, ppm, とりわけ): 7.6 (m, 1H, NHCO), 6.14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz ), 5.55 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.88 (m, 2H, 2'-OH), 4.49 (m, 1H, 11-OH), 4.40 (bs, 1H, Pip-CHNH), 3.80 - 2.90 (m, 8H, Pip-H, 5'-H, 2'-H, 11-H, 22-H, Pip-H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (bs, 12H, tert-ブチル, 15-CH₃), 1.06 (s, 3H, 18-CH₃), 0.82 (m, 3H, 17-CH₃, J = 6Hz), 0.63 (m, 3H, 16-CH₃). MS-ESI (m/z): 741 (MNa⁺), 753 (MCl^-)

工程ＢおよびＣ
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ*，２Ｓ*，５Ｒ*）−２−ヒドロキシ−５−［（（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩および１４−Ｏ−｛［（１Ｒ*，２Ｒ*，５Ｓ*）−２−ヒドロキシ−５−［（（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−［（（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）ジアステレオマー（１．２８ｇ，１．７８ｍｍｏｌ）を，実施例４工程ＢおよびＣの方法にしたがって処理して，１４−Ｏ−｛［（１Ｓ*，２Ｓ*，５Ｒ*）−２−ヒドロキシ−５−［（（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩（ａ）（収率：１５２ｍｇ）および１４−Ｏ−｛［（１Ｒ*，２Ｒ*，５Ｓ*）−２−ヒドロキシ−５−［（（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩（ｂ）（収率：１１９ｍｇ）を無色固体として得た。
(a): ¹H NMR (500MHz, DMSO-d_6, δ, ppm, とりわけ): 7.82 (d, 1H, NHCO, J = 7Hz), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz ), 5.55 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.92 (d, 1H, 2'-OH, J = 4Hz), 4.52 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.77 (m, 1H, 5'-H), 3.60 - 3.20 (m, 5H, 2'-H, 11-H, Pip-CHNH, 22-H), 3.03 (m, 1H, Pip-H), 2.97 (m, 1H, 1'-H), 2.65 (m, 1H, Pip-H), 2.39 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH₃), 1.05 (s, 3H, 18-CH₃), 0.81 (d, 3H, 17-CH₃, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH₃, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 619 (M⁺), 653 (MCl^-)
(b): ¹H NMR (500MHz, DMSO-d_6,δ, ppm, とりわけ): 7.75 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz ), 5.53 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.04 (m, 2H, 20-H), 4.92 (d, 1H, 2'-OH, J = 4Hz), 4.52 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.77 (m, 1H, 5'-H), 3.60 - 3.20 (m, 5H, 2'-H, 11-H, Pip-CHNH, 22-H), 2.97 (m, 2H, Pip-H, 1'-H), 2.62 (m, 1H, Pip-H), 2.39 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH₃), 1.05 (s, 3H, 18-CH₃), 0.81 (d, 3H, 17-CH₃, J = 7Hz), 0.63 (d, 3H, 16-CH₃, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 619 (M⁺), 653 (MCl^-)

実施例１７
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ*，２Ｓ*，５Ｒ*）−２−ヒドロキシ−５−［（（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−１９，２０−ジヒドロ−ムチリン塩酸塩および１４−Ｏ−｛［（１Ｒ*，２Ｒ*，５Ｓ*）−２−ヒドロキシ−５−［（（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−１９，２０−ジヒドロ−ムチリン塩酸塩
Ｒ_ＥＸは次式：

である式Ｉ_ＥＸの化合物
実施例１６工程Ａからの１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−［（（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）ジアステレオマー（１ｇ，１．３９ｍｍｏｌ）を，実施例１３工程ＡからＣの方法にしたがって処理して，１４−Ｏ−｛［（１Ｓ*，２Ｓ*，５Ｒ*）−２−ヒドロキシ−５−［（（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−１９，２０−ジヒドロ−ムチリン塩酸塩（ａ）（収率：２１７ｍｇ）および１４−Ｏ−｛［（１Ｒ*，２Ｒ*，５Ｓ*）−２−ヒドロキシ−５−［（（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−１９，２０−ジヒドロ−ムチリン塩酸塩（ｂ）（収率：１８０ｍｇ）を無色固体として得た。
(a): ¹H NMR (400MHz, DMSO-d_6, δ, ppm, とりわけ): 8.7 (m, 2H, NH₂ ⁺), 8.3 (d, 1H, NHCO, J = 7Hz), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 4.96 (d, 1H, 2'-OH, J = 4Hz), 4.41 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.90 - 3.25 (m, 6H, 5'-H, 2'-H, 11-H, Pip-CHNH, 22-H), 3.20, 3.02, 2.88 (3m, 3H, 2xPip-H, 1'-H), 2.38 (bs, 1H, 4-H), 1.37 (s, 3H, 15-CH₃), 0.88 (s, 3H, 18-CH₃), 0.83 (d, 3H, 17-CH₃, J = 7Hz), 0.70 - 0.60 (m, 6H, 20-H, 16-CH₃). MS-ESI (m/z): 621 (M⁺)
(b): ¹H NMR (400MHz, DMSO-d_6,δ, ppm, とりわけ): 8.7 (m, 2H, NH₂ ⁺), 8.3 (d, 1H, NHCO, J = 7Hz), 5.55 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 4.99 (d, 1H, 2'-OH, J = 4Hz), 4.42 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.90 - 3.25 (m, 6H, 5'-H, 2'-H, 11-H, Pip-CHNH, 22-H), 3.20, 3.06, 2.88 (3m, 3H, 2xPip-H, 1'-H), 2.37 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH₃), 0.87 (s, 3H, 18-CH₃), 0.83 (d, 3H, 17-CH₃, J = 7Hz), 0.70 - 0.60 (m, 6H, 20-H, 16-CH₃). MS-ESI (m/z): 621 (M⁺)

実施例１８
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ*，２Ｓ*，５Ｒ*）−２−ヒドロキシ−５−［（（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩および１４−Ｏ−｛［（１Ｒ*，２Ｒ*，５Ｓ*）−２−ヒドロキシ−５−［（（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩
Ｒ_ＥＸは次式：

である式Ｉ_ＥＸの化合物
工程Ａ
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−［（（Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）ジアステレオマー
２０ｍＬのＤＭＦ中の（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピペリジンカルボン酸（Ｂｏｃ−Ｌ−ピペコリン酸，Ｂｏｃ−Ｌ−ホモプロリン，９０３ｍｇ，３．９４ｍｍｏｌ）の溶液に，ＨＯＢＴ（５３２ｍｇ，３．９４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（７５５ｍｇ，３．９４ｍｍｏｌ）を加え，室温で３０分間撹拌した。次に，実施例２からの１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマー（２ｇ，３．９４ｍｍｏｌ）を加え，得られた混合物を室温で反応が完了するまで撹拌した（典型的には一晩）。反応混合物にブラインを加え，ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し，濾過した。濾液を減圧下で濃縮し，クロマトグラフィー（シリカ，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝１／４）に供して，１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−［（（Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）ジアステレオマー（収率：２．２９ｇ，８１％ｔｈ）を無色泡状物として得た。
¹H NMR (200MHz, DMSO-d_6, δ, ppm, とりわけ): 7.6 (m, 1H, NHCO), 6.14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz ), 5.55 (d, 1H, 14-H, J = 7Hz), 5.06 (m, 2H, 20-H), 4.90 (m, 2H, 2'-OH), 4.52 (m, 1H, 11-OH), 4.4 (bs, 1H, Pip-CHNH), 3.85 - 2.90 (m, 8H, Pip-H, 5'-H, 2'-H, 11-H, 22-H, Pip-H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (bs, 12H, tert-ブチル, 15-CH₃), 1.06 (s, 3H, 18-CH₃), 0.82 (d, 3H, 17-CH₃, J = 7Hz), 0.63 (d, 3H, 16-CH₃, J = 6Hz)

工程ＢおよびＣ
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ*，２Ｓ*，５Ｒ*）−２−ヒドロキシ−５−［（（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩および１４−Ｏ−｛［（１Ｒ*，２Ｒ*，５Ｓ*）−２−ヒドロキシ−５−［（（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−［（（Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）ジアステレオマー（１．２８ｇ，１．７８ｍｍｏｌ）を，実施例４工程ＢおよびＣの方法にしたがって処理して，１４−Ｏ−｛［（１Ｓ*，２Ｓ*，５Ｒ*）−２−ヒドロキシ−５−［（（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩（ａ）（収率：４２７ｍｇ）および１４−Ｏ−｛［（１Ｒ*，２Ｒ*，５Ｓ*）−２−ヒドロキシ−５−［（（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩（ｂ）（収率：３４２ｍｇ）を無色固体として得た。
(a): ¹H NMR (200MHz, DMSO-d_6, δ, ppm, とりわけ): 9.2, 8.6 (2m, 2H, NH₂ ⁺), 8.45 (d, 1H, NHCO, J = 7Hz), 6.14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz ), 5.55 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 3.90 - 2.75 (m, 9H, 5'-H, 2'-H, 11-H, Pip-CHNH, 22-H, 2xPip-H, 1'-H), 2.41 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH₃), 1.06 (s, 3H, 18-CH₃), 0.82 (d, 3H, 17-CH₃, J = 7Hz), 0.63 (d, 3H, 16-CH₃, J = 6Hz). MS-ESI (m/z): 619 (M⁺), 663 (Mギ酸^-)
(b): ¹H NMR (200MHz, DMSO-d_6, δ, ppm, とりわけ): 9.2, 8.6 (2m, 2H, NH₂ ⁺), 8.45 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 6.14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz ), 5.55 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.06 (m, 2H, 20-H), 3.90 - 2.75 (m, 9H, 5'-H, 2'-H, 11-H, Pip-CHNH, 22-H, 2xPip-H, 1'-H), 2.41 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH₃), 1.05 (s, 3H, 18-CH₃), 0.82 (d, 3H, 17-CH₃, J = 7Hz), 0.63 (d, 3H, 16-CH₃, J = 6Hz). MS-ESI (m/z): 619 (M⁺), 663 (Mギ酸^-)

実施例１９
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ*，２Ｓ*，５Ｒ*）−２−ヒドロキシ−５−［（（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−１９，２０−ジヒドロ−ムチリン塩酸塩および１４−Ｏ−｛［（１Ｒ*，２Ｒ*，５Ｓ*）−２−ヒドロキシ−５−［（（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−１９，２０−ジヒドロ−ムチリン塩酸塩
Ｒ_ＥＸは次式：

である式Ｉ_ＥＸの化合物
実施例１８工程Ａからの１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−［（（Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）ジアステレオマー（１ｇ，１．３９ｍｍｏｌ）を，実施例１３工程ＡからＣの方法にしたがって処理して，１４−Ｏ−｛［（１Ｓ*，２Ｓ*，５Ｒ*）−２−ヒドロキシ−５−［（（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−１９，２０−ジヒドロ−ムチリン塩酸塩（ａ）（収率：２３６ｍｇ）および１４−Ｏ−｛［（１Ｒ*，２Ｒ*，５Ｓ*）−２−ヒドロキシ−５−［（（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−１９，２０−ジヒドロ−ムチリン塩酸塩（ｂ）（収率：１９７ｍｇ）を無色固体として得た。
(a): ¹H NMR (400MHz, DMSO-d_6, δ, ppm, とりわけ): 8.7 (m, 2H, NH₂ ⁺), 8.3 (d, 1H, NHCO, J = 7Hz), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 4.96 (d, 1H, 2'-OH, J = 4Hz), 4.42 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.90 - 3.25 (m, 6H, 5'-H, 2'-H, 11-H, Pip-CHNH, 22-H), 3.20, 3.05, 2.89 (3m, 3H, 2xPip-H, 1'-H), 2.38 (bs, 1H, 4-H), 1.37 (s, 3H, 15-CH₃), 0.87 (s, 3H, 18-CH₃), 0.83 (d, 3H, 17-CH₃, J = 7Hz), 0.70 - 0.60 (m, 6H, 20-H, 16-CH₃). MS-ESI (m/z): 621 (M⁺)
(b): ¹H NMR (400MHz, DMSO-d_6,δ, ppm, とりわけ): 8.7 (m, 2H, NH₂ ⁺), 8.3 (d, 1H, NHCO, J = 7Hz), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 4.97 (d, 1H, 2'-OH, J = 4Hz), 4.41 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.90 - 3.25 (m, 6H, 5'-H, 2'-H, 11-H, Pip-CHNH, 22-H), 3.20, 3.02, 2.88 (3m, 3H, 2xPip-H, 1'-H), 2.37 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH₃), 0.87 (s, 3H, 18-CH₃), 0.83 (d, 3H, 17-CH₃, J = 7Hz), 0.70 - 0.60 (m, 6H, 20-H, 16-CH₃). MS-ESI (m/z): 621 (M⁺)

実施例２０
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ*，２Ｓ*，５Ｒ*）−５−（（Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩および１４−Ｏ−｛［（１Ｒ*，２Ｒ*，５Ｓ*）−５−（（Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩
Ｒ_ＥＸは次式：

である式Ｉ_ＥＸの化合物
実施例２からの１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマー（１ｇ，１．９７ｍｍｏｌ）を，実施例４工程ＡからＣの方法にしたがって（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｂｏｃ−Ｄ−セリン，４０４ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）で処理して，１４−Ｏ−｛［（１Ｓ*，２Ｓ*，５Ｒ*）−５−（（Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩（ａ）（収率：２１ｍｇ）および１４−Ｏ−｛［（１Ｒ*，２Ｒ*，５Ｓ*）−５−（（Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩（ｂ）（収率：５２ｍｇ）を無色固体として得た。
(a): ¹H NMR (200MHz, DMSO-d_6, δ, ppm, とりわけ): 8.35 (d, 1H, NHCO, J = 7Hz), 8.15 (bs, 3H, NH₃ ⁺), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz), 5.55 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.06 (m, 2H, 20-H), 3.9 - 3.1 (m, 8H, Ser-CH ₂OH, 22-H, 11-H, 5'-H, 2'-H, Ser-CHNH), 3.00 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH₃), 1.05 (s, 3H, 18-CH₃), 0.82 (d, 3H, 17-CH₃, J = 7Hz), 0.63 (d, 3H, 16-CH₃, J = 6Hz). MS-ESI (m/z): 595 (M⁺), 640 (Mギ酸^-)
(b): ¹H NMR (200MHz, DMSO-d_6, δ, ppm, とりわけ): 8.35 (d, 1H, NHCO, J = 7Hz), 8.15 (bs, 3H, NH₃ ⁺), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz), 5.55 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.06 (m, 2H, 20-H), 3.9 - 3.1 (m, 8H, Ser-CH ₂OH, 22-H, 11-H, 5'-H, 2'-H, Ser-CHNH), 3.00 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36 (s, 3H, 15-CH₃), 1.06 (s, 3H, 18-CH₃), 0.82 (d, 3H, 17-CH₃, J = 7Hz), 0.63 (d, 3H, 16-CH₃, J = 6Hz). MS-ESI (m/z): 595 (M⁺), 639 (Mギ酸^-)

実施例２１
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩＋（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）ジアステレオマー塩酸塩
Ｒ_ＥＸは次式：

である式Ｉ_ＥＸの化合物のジアステレオマー混合物
実施例２からの１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマー（１ｇ，１．９７ｍｍｏｌ）を，実施例４工程ＡからＣの方法にしたがって（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｂｏｃ−Ｌ−セリン，４０４ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）で処理して，１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩＋（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）ジアステレオマー塩酸塩（収率：５２０ｍｇ）の混合物を無色固体として得た。
¹H NMR (200MHz, DMSO-d_6, δ, ppm, とりわけ): 8.38 (d, 1H, NHCO, J = 7Hz), 8.15 (bs, 3H, NH₃ ⁺), 6.14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 7Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.1 - 3.2 (m, 8H, Ser-CH ₂OH, 22-H, 11-H, 5'-H, 2'-H, Ser-CHNH), 3.00 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.37 (s, 3H, 15-CH₃), 1.06 (s, 3H, 18-CH₃), 0.82 (d, 3H, 17-CH₃, J = 7Hz), 0.63 (d, 3H, 16-CH₃, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 595 (M⁺), 639 (Mギ酸^-)

実施例２２
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ*，２Ｓ*，５Ｓ*）−５−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩および１４−Ｏ−｛［（１Ｒ*，２Ｒ*，５Ｒ*）−５−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩
Ｒ_ＥＸは次式：

である式Ｉ_ＥＸの化合物
実施例３工程Ｆからの１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー（４００ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を，実施例４工程ＡからＣの方法にしたがって（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸（Ｂｏｃ−Ｄ−バリン，１７１ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）で処理して，１４−Ｏ−｛［（１Ｓ*，２Ｓ*，５Ｓ*）−５−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩（ａ）（収率：１９７ｍｇ）および１４−Ｏ−｛［（１Ｒ*，２Ｒ*，５Ｒ*）−５−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩（ｂ）（収率：１５９ｍｇ）を無色固体として得た。
(a): ¹H NMR (500MHz, DMSO-d_6, δ, ppm, とりわけ): 8.38 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 8.12 (bs, 3H, NH₃ ⁺), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz ), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 3.65 - 3.20 (m, 6H, 5'-H, 11-H, 22-H, Val-CHNH, 2'-H), 2.66 (m, 1H, 1'-H), 2.39 (bs, 1H, 4-H), 1.35 (s, 3H, 15-CH₃), 1.04 (s, 3H, 18-CH₃), 0.90 (m, 6H, 2xVal-CH₃), 0.81 (d, 3H, 17-CH₃, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH₃, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 607 (M⁺), 641 (MCl^-)
(b): ¹H NMR (500MHz, DMSO-d_6,δ, ppm, とりわけ): 8.38 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 8.13 (bs, 3H, NH₃ ⁺), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz ), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 3.70 - 3.20 (m, 6H, 5'-H, 11-H, 22-H, Val-CHNH, 2'-H), 2.65 (m, 1H, 1'-H), 2.38 (bs, 1H, 4-H), 1.35 (s, 3H, 15-CH₃), 1.03 (s, 3H, 18-CH₃), 0.90 (m, 6H, 2xVal-CH₃), 0.81 (d, 3H, 17-CH₃, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH₃, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 607 (M⁺), 641 (MCl^-)

実施例２３
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ*，２Ｓ*，５Ｓ*）−５−（（Ｒ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩および１４−Ｏ−｛［（１Ｒ*，２Ｒ*，５Ｒ*）−５−（（Ｒ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩
Ｒ_ＥＸは次式：

である式Ｉ_ＥＸの化合物
実施例３工程Ｆからの１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー（４００ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を，実施例４工程ＡからＣの方法にしたがって（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（Ｂｏｃ−Ｄ−アラニン，１４９ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）で処理して，１４−Ｏ−｛［（１Ｓ*，２Ｓ*，５Ｓ*）−５−（（Ｒ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩（ａ）（収率：１１６ｍｇ）および１４−Ｏ−｛［（１Ｒ*，２Ｒ*，５Ｒ*）−５−（（Ｒ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩（ｂ）（収率：１８ｍｇ）を無色固体として得た。
(a): ¹H NMR (500MHz, DMSO-d_6, δ, ppm, とりわけ): 8.3 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 8.1 (bs, 3H, NH₃ ⁺), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz ), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 3.70 (m, 1H, Ala-CHNH), 3.60 - 3.20 (m, 5H, 5'-H, 11-H, 22-H, 2'-H), 2.66 (m, 1H, 1'-H), 2.39 (bs, 1H, 4-H), 1.35 (s, 3H, 15-CH₃), 1.29 (d, 3H, Ala-CH₃, J = 7Hz), 1.05 (s, 3H, 18-CH₃), 0.81 (d, 3H, 17-CH₃, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH₃, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 579 (M⁺), 613 (MCl^-)
(b): ¹H NMR (500MHz, DMSO-d_6,δ, ppm, とりわけ): 8.24 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 8.03 (bs, 3H, NH₃ ⁺), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz ), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 3.69 (m, 1H, Ala-CHNH), 3.60 - 3.20 (m, 5H, 5'-H, 11-H, 22-H, 2'-H), 2.64 (m, 1H, 1'-H), 2.38 (bs, 1H, 4-H), 1.35 (s, 3H, 15-CH₃), 1.29 (d, 3H, Ala-CH₃, J = 7Hz), 1.04 (s, 3H, 18-CH₃), 0.81 (d, 3H, 17-CH₃, J = 7Hz), 0.62 (d, 3H, 16-CH₃, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 579 (M⁺), 613 (MCl^-)

実施例２４
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ*，２Ｓ*，５Ｓ*）−２−ヒドロキシ−５−［（（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩および１４−Ｏ−｛［（１Ｒ*，２Ｒ*，５Ｒ*）−２−ヒドロキシ−５−［（（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩
Ｒ_ＥＸは次式：

である式Ｉ_ＥＸの化合物のジアステレオマー混合物
実施例３工程Ｆからの１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー（４００ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を，実施例４工程ＡからＣの方法にしたがって（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピペリジンカルボン酸（Ｂｏｃ−Ｄ−ピペコリン酸，Ｂｏｃ−Ｄ−ホモプロリン，１８１ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）で処理して，１４−Ｏ−｛［（１Ｓ*，２Ｓ*，５Ｓ*）−２−ヒドロキシ−５−［（（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩（ａ）（収率：１８５ｍｇ）および１４−Ｏ−｛［（１Ｒ*，２Ｒ*，５Ｒ*）−２−ヒドロキシ−５−［（（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩（ｂ）（収率：１６２ｍｇ）を無色固体として得た。
(a): ¹H NMR (500MHz, DMSO-d_6, δ, ppm, とりわけ): 8.95, 8.6 (2m, 2H, NH₂ ⁺), 8.35 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz ), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.9 (bs, 1H, 2'-OH), 4.5 (bs, 1H, 11-OH), 3.65 - 3.20 (m, 6H, Pip-CHNH, 5'-H, 22-H, 11-H, 2'-H), 3.18, 2.87 (2m, 2H, Pip-H), 2.67 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.35 (s, 3H, 15-CH₃), 1.05 (s, 3H, 18-CH₃), 0.81 (d, 3H, 17-CH₃, J = 7Hz), 0.63 (d, 3H, 16-CH₃, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 619 (M⁺), 653 (MCl^-)
(b): ¹H NMR (500MHz, DMSO-d_6,δ, ppm, とりわけ): 9.0, 8.6 (2m, 2H, NH₂ ⁺), 8.37 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz ), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 3.75 - 3.20 (m, 6H, Pip-CHNH, 5'-H, 22-H, 11-H, 2'-H), 3.17, 2.86 (2m, 2H, Pip-H), 2.63 (m, 1H, 1'-H), 2.38 (bs, 1H, 4-H), 1.35 (s, 3H, 15-CH₃), 1.04 (s, 3H, 18-CH₃), 0.81 (d, 3H, 17-CH₃, J = 7Hz), 0.61 (d, 3H, 16-CH₃, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 619 (M⁺), 653 (MCl^-)

実施例２５
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩＋（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）ジアステレオマー塩酸塩
Ｒ_ＥＸは次式：

である式Ｉ_ＥＸの化合物のジアステレオマー混合物
実施例３工程Ｆからの１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー（４００ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を，実施例４工程ＡからＣの方法にしたがって（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｂｏｃ−Ｄ−セリン，１６１ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）で処理して，１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン塩酸塩および（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）ジアステレオマー塩酸塩（収率：２２９ｍｇ）の混合物を無色固体として得た。
¹H NMR (500MHz, DMSO-d_6, δ, ppm, とりわけ): 8.28 (m, 1H, NHCO), 8.04 (bs, 3H, NH₃ ⁺), 6.13 (m, 1H, 19-H), 5.55 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.42 (m, 1H, 5.05, Ser-CH₂ OH), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.91 (m, 1H, 2'-OH), 4.50 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.75 - 3.20 (m, 8H, Ser-CHNH, Ser-CH ₂OH, 5'-H, 22-H, 11-H, 2'-H), 2.64 (m, 1H, 1'-H), 2.39 (bs, 1H, 4-H), 1.35 (s, 3H, 15-CH₃), 1.05 (s, 3H, 18-CH₃), 0.81 (d, 3H, 17-CH₃, J = 7Hz), 0.62 (m, 3H, 16-CH₃). MS-ESI (m/z): 595 (M⁺), 629 (MCl^-)

実施例２６
１４−Ｏ−［（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ホルミルアミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル）−アセチル］−ムチリン＋（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）ジアステレオマー
Ｒ_ＥＸは次式：

である式Ｉ_ＥＸの化合物のジアステレオマー混合物
実施例１工程Ｂからの１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）ジアステレオマー（１ｇ，１．９７ｍｍｏｌ）を，実施例４工程Ａの方法にしたがってギ酸（０．０７ｍＬ，１．７７ｍｍｏｌ）で処理して，１４−Ｏ−［（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ホルミルアミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル）−アセチル］−ムチリン＋（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）ジアステレオマー（収率：１００ｍｇ，１１％ｔｈ）を無色固体として得た。
¹H NMR (500MHz, DMSO-d_6, δ, ppm, とりわけ): 7.96 (m, 1H, NHCO), 7.89 (s, 1H, CHO), 6.13 (m, 1H, 19-H), 5.55 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.97 (d, 1H, 2'-OH, J = 5Hz), 4.50 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.62 (m, 1H, 4'-H), 3.55 - 3.25 (m, 4H, 22-H, 11-H, 2'-H), 2.51 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36, 1.35 (2s, 3H, 15-CH₃), 1.05 (s, 3H, 18-CH₃), 0.81 (d, 3H, 17-CH₃, J = 7Hz), 0.62 (m, 3H, 16-CH₃). MS-ESI (m/z): 558 (MNa⁺), 534 (M-H)^-, 570 (MCl^-)

実施例２７
１４−Ｏ−［（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルアミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル）−アセチル］−ムチリン＋（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）ジアステレオマー
Ｒ_ＥＸは次式：

である式Ｉ_ＥＸの化合物のジアステレオマー混合物
実施例１工程Ｂからの１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）ジアステレオマー（１ｇ，１．９７ｍｍｏｌ）を，実施例４工程Ａの方法にしたがって酢酸（０．１０ｍＬ，１．７７ｍｍｏｌ）で処理して，１４−Ｏ−［（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルアミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル）−アセチル］−ムチリン＋（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）ジアステレオマー（収率：８４２ｍｇ，８６％ｔｈ）を無色固体として得た。
¹H NMR (500MHz, DMSO-d_6, δ, ppm, とりわけ): 7.72 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 6.13 (m, 1H, 19-H), 5.54 (m, 1H, 14-H), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.94 (d, 1H, 2'-OH, J = 5Hz), 4.50 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.60 - 3.20 (m, 5H, 4'-H, 22-H, 11-H, 2'-H), 2.51 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.74 (s, 3H, COCH₃), 1.36, 1.35 (2s, 3H, 15-CH₃), 1.05 (s, 3H, 18-CH₃), 0.81 (d, 3H, 17-CH₃, J = 7Hz), 0.62 (m, 3H, 16-CH₃). MS-ESI (m/z): 572 (MNa⁺), 584 (MCl^-)

実施例２８
１４−Ｏ−［（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−イソブチリルアミノ−シクロヘキシルスルファニル）−アセチル］−ムチリン＋（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）ジアステレオマー
Ｒ_ＥＸは次式：

である式Ｉ_ＥＸの化合物のジアステレオマー混合物
実施例１工程Ｂからの１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）ジアステレオマー（１ｇ，１．９７ｍｍｏｌ）を，実施例４工程Ａの方法にしたがってイソ酪酸（０．１６ｍＬ，１．７７ｍｍｏｌ）で処理して，１４−Ｏ−［（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−イソブチリルアミノ−シクロヘキシルスルファニル）−アセチル］−ムチリン＋（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）ジアステレオマー（収率：７６６ｍｇ，７５％ｔｈ）を無色固体として得た。
¹H NMR (500MHz, DMSO-d_6, δ, ppm, とりわけ): 7.58 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 6.13 (m, 1H, 19-H), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.94 (bd, 1H, 2'-OH), 4.50 (m, 1H, 11-OH), 3.60 - 3.20 (m, 5H, 4'-H, 22-H, 11-H, 2'-H), 2.51 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36, 1.35 (2s, 3H, 15-CH₃), 1.05 (s, 3H, 18-CH₃), 0.95 (m, 6H, iPr-CH₃), 0.81 (d, 3H, 17-CH₃, J = 7Hz), 0.62 (m, 3H, 16-CH₃). MS-ESI (m/z): 600 (MNa⁺)

実施例２９
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）ジアステレオマー
Ｒ_ＥＸは次式：

である式Ｉ_ＥＸの化合物のジアステレオマー混合物
実施例１工程Ｂからの１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）ジアステレオマー（１ｇ，１．９７ｍｍｏｌ）を，実施例４工程Ａの方法にしたがってピバリン酸（１８１ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）で処理して，１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）ジアステレオマー（収率：８２０ｍｇ，７８％ｔｈ）を無色固体として得た。
¹H NMR (500MHz, DMSO-d_6, δ, ppm, とりわけ): 7.2 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 6.13 (m, 1H, 19-H), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.99 (d, 1H, 2'-OH, J = 5Hz), 4.52 (m, 1H, 11-OH), 3.58 (m, 1H, 4'-H), 3.55 - 3.25 (m, 4H, 22-H, 11-H, 2'-H), 2.52 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36, 1.35 (2s, 3H, 15-CH₃), 1.04 (s, 12H, 18-CH₃, tBu-CH₃), 0.81 (d, 3H, 17-CH₃, J = 7Hz), 0.62 (m, 3H, 16-CH₃). MS-ESI (m/z): 614 (MNa⁺), 590 (M-H)^-

実施例３０
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）ジアステレオマー
Ｒ_ＥＸは次式：

である式Ｉ_ＥＸの化合物のジアステレオマー混合物
実施例１工程Ｂからの１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）ジアステレオマー（１ｇ，１．９７ｍｍｏｌ）を，実施例４工程Ａの方法にしたがってシクロプロパンカルボン酸（０．１４ｍＬ，１．７７ｍｍｏｌ）で処理して，１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）ジアステレオマー（収率：８７０ｍｇ，８５％ｔｈ）を無色固体として得た。
¹H NMR (500MHz, DMSO-d_6, δ, ppm, とりわけ): 7.94 (d, 1H, NHCO), 6.13 (m, 1H, 19-H), 5.54 (m, 1H, 14-H), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.95 (d, 1H, 2'-OH, J = 5Hz), 4.50 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.55 (m, 1H, 4'-H), 3.54 - 3.20 (m, 4H, 22-H, 11-H, 2'-H), 2.52 (m, 1H, 1'-H), 2.40 (bs, 1H, 4-H), 1.36, 1.35 (2s, 3H, 15-CH₃), 1.05 (s, 3H, 18-CH₃), 0.81 (d, 3H, 17-CH₃, J = 7Hz), 0.65 - 0.55 (m, 7H, 16-CH₃, cPr-CH₂). MS-ESI (m/z): 598 (MNa⁺), 574 (M-H)^-, 610 (MCl^-)

実施例３１
１４−Ｏ−［（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−ホルミルアミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル）−アセチル］−ムチリン＋（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）ジアステレオマー
Ｒ_ＥＸは次式：

である式Ｉ_ＥＸの化合物のジアステレオマー混合物
実施例２からの１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマー（２ｇ，３．９４ｍｍｏｌ）を，実施例４工程Ａの方法にしたがって無水酢酸ギ酸（０．５０ｍＬ，３．５５ｍｍｏｌ）で処理して，１４−Ｏ−［（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−ホルミルアミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル）−アセチル］−ムチリン＋（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）ジアステレオマー（収率：１．５３ｇ，８１％ｔｈ）を無色固体として得た。
¹H NMR (500MHz, DMSO-d_6, δ, ppm, とりわけ): 7.99 (m, 1H, NHCO), 7.90 (s, 1H, CHO), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11 および 18Hz), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.04 (m, 2H, 20-H), 4.90 (m, 1H, 2'-OH), 4.49 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.83 (m, 1H, 5'-H), 3.54 (m, 1H, 2'-H), 3.45 - 3.20 (m, 3H, 22-H, 11-H), 2.94 (m, 1H, 1'-H), 2.39 (bs, 1H, 4-H), 1.36, 1.35 (2s, 3H, 15-CH₃), 1.05 (s, 3H, 18-CH₃), 0.81 (d, 3H, 17-CH₃, J = 7Hz), 0.62 (m, 3H, 16-CH₃). MS-ESI (m/z): 558 (MNa⁺), 534 (M-H)^-, 570 (MCl^-)

実施例３２
１４−Ｏ−［（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−ホルミルアミノ−２−ホルミルオキシ−シクロヘキシルスルファニル）−アセチル］−ムチリン＋（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）ジアステレオマー
Ｒ_ＥＸは次式：

である式Ｉ_ＥＸの化合物のジアステレオマー混合物
１５ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中の実施例２からの１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマー（２ｇ，３．９４ｍｍｏｌ）の溶液に，無水酢酸ギ酸（０．５５ｍＬ，３．９４ｍｍｏｌ），Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１．４５ｍＬ，７．８８ｍｍｏｌ），および４−ジメチルアミノ−ピリジン（９６ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を加え，室温で一晩撹拌した。反応混合物にブラインを加え，ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し，濾過した。濾液を減圧下で濃縮し，クロマトグラフィー（シリカ，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝１／５）に供して，１４−Ｏ−［（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−ホルミルアミノ−２−ホルミルオキシ−シクロヘキシルスルファニル）−アセチル］−ムチリンおよび（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）ジアステレオマー（Ｒ_ｆ＝０．２４；収率：５１０ｍｇ，４６％ｔｈ）を無色固体として得た。
¹H NMR (500MHz, DMSO-d_6, δ, ppm, とりわけ): 8.25 (s, 1H, CHO), 8.12 (m, 1H, NHCO), 7.94 (s, 1H, CHO), 6.11 (dd, 1H, 19-H, J = 11 および 18Hz), 5.53 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.04 (m, 2H, 20-H), 4.83 (m, 1H, 2'-H), 4.50 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.87 (m, 1H, 5'-H), 3.45 - 3.25 (m, 3H, 22-H, 11-H), 3.14 (m, 1H, 1'-H), 2.39 (bs, 1H, 4-H), 1.34 (s, 3H, 15-CH₃), 1.05 (s, 3H, 18-CH₃), 0.81 (d, 3H, 17-CH₃, J = 7Hz), 0.60 (d, 3H, 16-CH₃, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 586 (MNa⁺), 562 (M-H)^-

実施例３３
１４−Ｏ−［（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−アセチルアミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル）−アセチル］−ムチリン＋（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）ジアステレオマー
Ｒ_ＥＸは次式：

である式Ｉ_ＥＸの化合物のジアステレオマー混合物
実施例２からの１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマー（２ｇ，３．９４ｍｍｏｌ）を，実施例４工程Ａの方法にしたがって無水酢酸（０．３４ｍＬ，３．５５ｍｍｏｌ）で処理して，１４−Ｏ−［（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−アセチルアミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル）−アセチル］−ムチリン＋（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）ジアステレオマー（収率：１．５６ｇ，８０％ｔｈ）を無色固体として得た。
¹H NMR (500MHz, DMSO-d_6, δ, ppm, とりわけ): 7.69 (m, 1H, NHCO), 6.12 (dd, 1H, 19-H, J = 11 および 18Hz), 5.53 (d, 1H, 14-H, J= 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.87 (m, 1H, 2'-OH), 4.49 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.73 (m, 1H, 5'-H), 3.54 (m, 1H, 2'-H), 3.45 - 3.25 (m, 3H, 22-H, 11-H), 2.96 (m, 1H, 1'-H), 2.39 (bs, 1H, 4-H), 1.75 (s, 3H, COCH₃), 1.36, 1.35 (2s, 3H, 15-CH₃), 1.04 (s, 3H, 18-CH₃), 0.81 (d, 3H, 17-CH₃, J = 7Hz), 0.62 (m, 3H, 16-CH₃). MS-ESI (m/z): 572 (MNa⁺), 548 (M-H)^-, 584 (MCl^-)

実施例３４
１４−Ｏ−［（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−アセトキシ−５−アセチルアミノ−シクロヘキシルスルファニル）−アセチル］−ムチリン＋（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）ジアステレオマー
Ｒ_ＥＸは次式：

である式Ｉ_ＥＸの化合物のジアステレオマー混合物
実施例２からの１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマー（２ｇ，３．９４ｍｍｏｌ）を，実施例３２の方法にしたがって無水酢酸（０．３８ｍＬ，３．９４ｍｍｏｌ）で処理して，１４−Ｏ−［（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−アセトキシ−５−アセチルアミノ−シクロヘキシルスルファニル）−アセチル］−ムチリン＋（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）ジアステレオマー（収率：９１８ｍｇ，７９％ｔｈ）を無色固体として得た。
¹H NMR (500MHz, DMSO-d_6, δ, ppm, とりわけ): 7.77 (m, 1H, NHCO), 6.11 (dd, 1H, 19-H, J = 11 および 18Hz), 5.53 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.03 (m, 2H, 20-H), 4.72 (m, 1H, 2'-H), 4.49 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.77 (m, 1H, 5'-H), 3.45 - 3.25 (m, 3H, 22-H, 11-H), 3.13 (m, 1H, 1'-H), 2.39 (bs, 1H, 4-H), 2.00 (s, 3H, COCH₃), 1.77 (s, 3H, COCH₃), 1.35 (s, 3H, 15-CH₃), 1.05 (s, 3H, 18-CH₃), 0.81 (d, 3H, 17-CH₃, J = 7Hz), 0.61 (d, 3H, 16-CH₃, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 614 (MNa⁺), 590 (M-H)^-, 626 (MCl^-)

実施例３５
１４−Ｏ−［（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−イソブチリルアミノ−シクロヘキシルスルファニル）−アセチル］−ムチリン＋（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）ジアステレオマー
Ｒ_ＥＸは次式：

である式Ｉ_ＥＸの化合物のジアステレオマー混合物
実施例２からの１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマー（２ｇ，３．９４ｍｍｏｌ）を，実施例３２の方法にしたがって塩化イソブチリル（０．４２ｍＬ，３．９４ｍｍｏｌ）で処理して，１４−Ｏ−［（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−イソブチリルアミノ−シクロヘキシルスルファニル）−アセチル］−ムチリン＋（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）ジアステレオマー（収率：１．１６ｇ，５１％ｔｈ）を無色固体として得た。
¹H NMR (500MHz, DMSO-d_6, δ, ppm, とりわけ): 7.53 (m, 1H, NHCO), 6.12 (dd, 1H, 19-H, J = 11 および 18Hz), 5.53 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.04 (m, 2H, 20-H), 4.86 (m, 1H, 2'-OH), 4.49 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.71 (m, 1H, 5'-H), 3.55 (m, 1H, 2'-H), 3.45 - 3.25 (m, 3H, 22-H, 11-H), 2.99 (m, 1H, 1'-H), 2.39 (bs, 1H, 4-H), 1.36, 1.35 (2s, 3H, 15-CH₃), 1.04 (s, 3H, 18-CH₃), 0.95 (m, 6H, iPr-CH₃), 0.81 (d, 3H, 17-CH₃, J = 7Hz), 0.62 (m, 3H, 16-CH₃). MS-ESI (m/z): 600 (MNa⁺), 576 (M-H)^-, 612 (MCl^-)

実施例３６
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）ジアステレオマー
Ｒ_ＥＸは次式：

である式Ｉ_ＥＸの化合物のジアステレオマー混合物
実施例２からの１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマー（２ｇ，３．９４ｍｍｏｌ）を，実施例３２の方法にしたがって塩化ピバロイル（０．４８ｍＬ，３．９４ｍｍｏｌ）で処理して，１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）ジアステレオマー（収率：８５０ｍｇ，３７％ｔｈ）を無色固体として得た。
¹H NMR (500MHz, DMSO-d_6, δ, ppm, とりわけ): 7.03 (m, 1H, NHCO), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11 および 18Hz), 5.53 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.86 (m, 1H, 2'-OH), 4.49 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.74 (m, 1H, 5'-H), 3.63 (m, 1H, 2'-H), 3.45 - 3.20 (m, 3H, 22-H, 11-H), 3.03 (m, 1H, 1'-H), 2.39 (bs, 1H, 4-H), 1.35 (s, 3H, 15-CH₃), 1.04 (s, 12H, 18-CH₃, tBu-CH₃), 0.81 (d, 3H, 17-CH₃, J = 7Hz), 0.62 (m, 3H, 16-CH₃). MS-ESI (m/z): 614 (MNa⁺), 590 (M-H)^-, 626 (MCl^-)

実施例３７
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）ジアステレオマー
Ｒ_ＥＸは次式：

である式Ｉ_ＥＸの化合物のジアステレオマー混合物
実施例２からの１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマー（２ｇ，３．９４ｍｍｏｌ）を，実施例３２の方法にしたがって塩化シクロプロパンカルボニル（０．３６ｍＬ，３．９４ｍｍｏｌ）で処理して，１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）ジアステレオマー（収率：１．２３ｇ，５４％ｔｈ）を無色固体として得た。
¹H NMR (500MHz, DMSO-d_6, δ, ppm, とりわけ): 7.90 (m, 1H, NHCO), 6.12 (dd, 1H, 19-H, J = 11 および 18Hz), 5.53 (m, 1H, 14-H), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.88 (m, 1H, 2'-OH), 4.49 (d, 1H, 11-OH, J = 6Hz), 3.76 (m, 1H, 5'-H), 3.55 (m, 1H, 2'-H), 3.45 - 3.25 (m, 3H, 22-H, 11-H), 2.99 (m, 1H, 1'-H), 2.39 (bs, 1H, 4-H), 1.35, 1.34 (2s, 3H, 15-CH₃), 1.04 (s, 3H, 18-CH₃), 0.81 (d, 3H, 17-CH₃, J = 7Hz), 0.65 - 0.55 (m, 7H, 16-CH₃, cPr-CH₂). MS-ESI (m/z): 598 (MNa⁺), 574 (M-H)^-, 610 (MCl^-)

実施例３８
１４−Ｏ−［（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−５−ホルミルアミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル）−アセチル］−ムチリン＋（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）ジアステレオマー
Ｒ_ＥＸは次式：

である式Ｉ_ＥＸの化合物のジアステレオマー混合物
実施例３工程Ｆからの１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー（４００ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を，実施例４工程Ａの方法にしたがってギ酸（０．０３ｍＬ，０．７９ｍｍｏｌ）で処理して，１４−Ｏ−［（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−５−ホルミルアミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル）−アセチル］−ムチリン＋（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）ジアステレオマー（収率：２８ｍｇ，７％ｔｈ）を無色固体として得た。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d_6, δ, ppm, とりわけ): 7.95 - 7.85 (m, 2H, NHCO, CHO), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz), 5.54 (m, 1H, 14-H), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.86 (m, 1H, 2'-OH), 4.47 (m, 1H, 11-OH), 3.65 - 3.15 (m, 5H, 5'-H, 22-H, 11-H, 2'-H), 2.63 (m, 1H, 1'-H), 2.39 (bs, 1H, 4-H), 1.36, 1.35 (2s, 3H, 15-CH₃), 1.06 (s, 3H, 18-CH₃), 0.82 (d, 3H, 17-CH₃, J = 7Hz), 0.63 (d, 3H, 16-CH₃, J = 7Hz). MS-ESI (m/z): 558 (MNa⁺), 570 (MCl^-)

実施例３９
１４−Ｏ−［（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−５−アセチルアミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル）−アセチル］−ムチリン＋（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）ジアステレオマー
Ｒ_ＥＸは次式：

である式Ｉ_ＥＸの化合物のジアステレオマー混合物
実施例３工程Ｆからの１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー（４００ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を，実施例４工程Ａの方法にしたがって酢酸（０．０４５ｍＬ，０．７９ｍｍｏｌ）で処理して，１４−Ｏ−［（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−５−アセチルアミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル）−アセチル］−ムチリン＋（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）ジアステレオマー（収率：３９０ｍｇ，９０％ｔｈ）を無色固体として得た。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d_6, δ, ppm, とりわけ): 7.66 (d, 1H, NHCO, J = 8Hz), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.84 (m, 1H, 2'-OH), 4.47 (m, 1H, 11-OH), 3.55 - 3.15 (m, 5H, 5'-H, 22-H, 11-H, 2'-H), 2.63 (m, 1H, 1'-H), 2.39 (bs, 1H, 4-H), 1.74 (s, 3H, COCH₃), 1.36, 1.35 (2s, 3H, 15-CH₃), 1.05 (s, 3H, 18-CH₃), 0.82 (d, 3H, 17-CH₃, J = 7Hz), 0.63 (m, 3H, 16-CH₃). MS-ESI (m/z): 572 (MNa⁺), 584 (MCl^-)

実施例４０
１４−Ｏ−［（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−イソブチリルアミノ−シクロヘキシルスルファニル）−アセチル］−ムチリン＋（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）ジアステレオマー
Ｒ_ＥＸは次式：

である式Ｉ_ＥＸの化合物のジアステレオマー混合物
実施例３工程Ｆからの１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー（４００ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）をを，実施例４工程Ａの方法にしたがってイソ酪酸（０．０７３ｍＬ，０．７９ｍｍｏｌ）で処理して，１４−Ｏ−［（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−イソブチリルアミノ−シクロヘキシルスルファニル）−アセチル］−ムチリン＋（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）ジアステレオマー（収率：３３９ｍｇ，７４％ｔｈ）を無色固体として得た。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d_6, δ, ppm, とりわけ): 7.51 (m, 1H, NHCO), 6.13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz および 18Hz), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.84 (m, 1H, 2'-OH), 4.47 (m, 1H, 11-OH), 3.55 - 3.15 (m, 5H, 5'-H, 22-H, 11-H, 2'-H), 2.63 (m, 1H, 1'-H), 2.39 (bs, 1H, 4-H), 1.36, 1.35 (2s, 3H, 15-CH₃), 1.05 (s, 3H, 18-CH₃), 0.95 (m, 6H, iPr-CH₃), 0.81 (d, 3H, 17-CH₃, J = 7Hz), 0.62 (m, 3H, 16-CH₃). MS-ESI (m/z): 600 (MNa⁺), 612 (MCl^-)

実施例４１
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−５−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）ジアステレオマー
Ｒ_ＥＸは次式：

である式Ｉ_ＥＸの化合物のジアステレオマー混合物
実施例３工程Ｆからの１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー（４００ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を，実施例４工程Ａの方法にしたがってピバリン酸（０．０９１ｍＬ，０．７９ｍｍｏｌ）で処理して，１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−５−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）ジアステレオマー（収率：２４５ｍｇ，５２％ｔｈ）を無色固体として得た。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d_6, δ, ppm, とりわけ): 7.07 (m, 1H, NHCO), 6.13 (m, 1H, 19-H), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.83 (m, 1H, 2'-OH), 4.47 (m, 1H, 11-OH), 3.60 - 3.15 (m, 5H, 5'-H, 22-H, 11-H, 2'-H), 2.63 (m, 1H, 1'-H), 2.39 (bs, 1H, 4-H), 1.36, 1.35 (2s, 3H, 15-CH₃), 1.05 (s, 12H, 18-CH₃, tBu-CH₃), 0.82 (d, 3H, 17-CH₃, J = 7Hz), 0.63 (m, 3H, 16-CH₃). MS-ESI (m/z): 614 (MNa⁺), 590 (M-H)^-, 626 (MCl^-)

実施例４２
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−５−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）ジアステレオマー
Ｒ_ＥＸは次式：

である式Ｉ_ＥＸの化合物のジアステレオマー混合物
実施例３工程Ｆからの１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー（４００ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を，実施例４工程Ａの方法にしたがってシクロプロパンカルボン酸（０．０６３ｍＬ，０．７９ｍｍｏｌ）で処理して，１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−５−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン＋（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）ジアステレオマー（収率：３８６ｍｇ，８５％ｔｈ）を無色固体として得た。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d_6, δ, ppm, とりわけ): 7.87 (m, 1H, NHCO), 6.13 (m, 1H, 19-H), 5.54 (d, 1H, 14-H, J = 8Hz), 5.05 (m, 2H, 20-H), 4.83 (m, 1H, 2'-OH), 4.47 (m, 1H, 11-OH), 3.60 - 3.15 (m, 5H, 5'-H, 22-H, 11-H, 2'-H), 2.62 (m, 1H, 1'-H), 2.38 (bs, 1H, 4-H), 1.36, 1.35 (2s, 3H, 15-CH₃), 1.05 (s, 3H, 18-CH₃), 0.82 (d, 3H, 17-CH₃, J = 7Hz), 0.65 - 0.55 (m, 7H, 16-CH₃, cPr-CH₂). MS-ESI (m/z): 598 (MNa⁺), 574 (M-H)^-, 610 (MCl^-)

Claims

式：

［式中，
Ｒはエチルまたはビニルであり；
Ｒ_１は式：

の基であり，
Ｒ_２はＯＨまたはＯＲ_１であり；および
Ｒ_３は，水素，直鎖または分枝鎖の（Ｃ_１−８）アルキルまたは（Ｃ_３−８）シクロアルキルであるか，または
カルボン酸基が分離されたときに残留するＤまたはＬ型の天然のアミノ酸の一部であるか，または
カルボン酸基が分離されたときに残留するＤまたはＬ型の非天然のアミノ酸の一部である］
の化合物。
Ｒはビニルである，請求項１記載の化合物。
式：

を有する，請求項１または２のいずれかに記載の化合物。
式：

を有する，請求項１または２のいずれかに記載の化合物。
Ｒ_２はヒドロキシである，請求項１−４のいずれかに記載の化合物。
Ｒ_３は水素，（Ｃ_３−６）シクロアルキル，５−６個の環メンバーおよびＮ，ＯおよびまたはＳから選択される１−４個の複素原子を含み，ただし少なくとも１つの複素原子はＮである脂肪族または芳香族ヘテロシクリル，または直鎖または分枝鎖の（Ｃ_１−６）アルキルであり，
ここで，アルキルは，未置換であるかまたはアミノにより置換されており，および任意にさらに，
ヒドロキシ，グアニジノ，アミノカルボニル，カルボキシ，メルカプト，（Ｃ_１−４）アルキルメルカプト，フェニル，ヒドロキシフェニル，セレノ，アミノ（かかるアミノは，任意にヘテロシクリルカルボニルで置換されていてもよく，ここでヘテロシクリルは，５−６個の環メンバーおよびＮ，Ｏおよび／またはＳから選択される１−４個の複素原子の芳香族および脂肪族ヘテロシクリルを含む）；または
５−６個の環メンバーを含み，Ｎ，Ｏおよび／またはＳから選択される１−４個の複素原子を含む芳香族または脂肪族ヘテロシクリル（かかるヘテロシクリルは，任意にフェニルと縮合していてもよい）
により置換されていてもよい，
請求項１−５のいずれかに記載の化合物。
Ｒ_３は，水素，（Ｃ_３−６）シクロアルキル，５または６個の環メンバーおよび少なくとも１つの窒素原子を含む脂肪族ヘテロシクリル，またはアミノで置換されておりさらに任意にヒドロキシで置換されていてもよい直鎖または分枝鎖の（Ｃ_１−６）アルキルである，請求項６記載の化合物。
以下：
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｒ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｒ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−［（（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−［（（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンおよびその（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）ジアステレオマー，
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−１９，２０−ジヒドロ−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−１９，２０−ジヒドロ−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｒ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｒ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンおよびその（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）ジアステレオマー，
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−［（（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−［（（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−［（（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−１９，２０−ジヒドロ−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−［（（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−１９，２０−ジヒドロ−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−［（（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−［（（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−［（（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−１９，２０−ジヒドロ−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−［（（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−１９，２０−ジヒドロ−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンおよびその（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）ジアステレオマー，
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−５−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｒ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−５−（（Ｒ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−［（（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−［（（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン，
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンおよびその（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）ジアステレオマー，
１４−Ｏ−［（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ホルミルアミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル）−アセチル］−ムチリンおよびその（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）ジアステレオマー，
１４−Ｏ−［（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルアミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル）−アセチル］−ムチリンおよびその（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）ジアステレオマー，
１４−Ｏ−［（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−イソブチリルアミノ−シクロヘキシルスルファニル）−アセチル］−ムチリンおよびその（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）ジアステレオマー，
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンおよびその（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）ジアステレオマー，
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンおよびその（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）ジアステレオマー，
１４−Ｏ−［（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−ホルミルアミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル）−アセチル］−ムチリンおよびその（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）ジアステレオマー，
１４−Ｏ−［（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−ホルミルアミノ−２−ホルミルオキシ−シクロヘキシルスルファニル）−アセチル］−ムチリンおよびその（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）ジアステレオマー，
１４−Ｏ−［（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−アセチルアミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル）−アセチル］−ムチリンおよびその（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）ジアステレオマー，
１４−Ｏ−［（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−アセトキシ−５−アセチルアミノ−シクロヘキシルスルファニル）−アセチル］−ムチリンおよびその（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）ジアステレオマー，
１４−Ｏ−［（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−イソブチリルアミノ−シクロヘキシルスルファニル）−アセチル］−ムチリンおよびその（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）ジアステレオマー，
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンおよびその（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）ジアステレオマー，
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンおよびその（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）ジアステレオマー，
１４−Ｏ−［（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−５−ホルミルアミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル）−アセチル］−ムチリンおよびその（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）ジアステレオマー，
１４−Ｏ−［（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−５−アセチルアミノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル）−アセチル］−ムチリンおよびその（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）ジアステレオマー，
１４−Ｏ−［（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−イソブチリルアミノ−シクロヘキシルスルファニル）−アセチル］−ムチリンおよびその（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）ジアステレオマー，
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−５−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンおよびその（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）ジアステレオマー，および
１４−Ｏ−｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−５−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリンおよびその（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）ジアステレオマー，
からなる群より選択される，請求項１−７のいずれかに記載の化合物。
さらにシクロヘキシル基においてアシル化アミノ基により置換されている１４−Ｏ−｛［（２−ヒドロキシ−，２−ホルミルオキシ−または２−アセトキシ−シクロヘキシルスルファニル］−アセチル｝−ムチリン。
塩および／または溶媒和物の形である，請求項１−９のいずれかに記載の化合物。
医薬品として使用するための，請求項１−１０のいずれかに記載の化合物。
請求項１−１０のいずれかに記載の化合物を少なくとも１つの医薬賦形剤とともに含み，さらに任意に１またはそれ以上の他の薬学的に活性な薬剤を含んでいてもよい医薬組成物。
微生物により媒介される疾患を治療する方法であって，治療を必要とする被験者に，有効量の請求項１−１０のいずれかに記載の化合物を，任意に１またはそれ以上の他の薬学的に活性な薬剤と組み合わせて投与することを含む方法。