ES2582375T3 - Compuestos orgánicos - Google Patents

Compuestos orgánicos

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ES2582375T3
ES2582375T3 ES09810900.2T ES09810900T ES2582375T3 ES 2582375 T3 ES2582375 T3 ES 2582375T3 ES 09810900 T ES09810900 T ES 09810900T ES 2582375 T3 ES2582375 T3 ES 2582375T3
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acetyl
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Rosemarie Mang
Werner Heilmayer
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Nabriva Therapeutics AG
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Abstract

Compuesto de fórmula**Fórmula** en la que R es etilo o vinilo; R1 es un grupo de fórmula**Fórmula** R2 es OH u OR1; y R3 es hidrógeno, cicloalquilo (C3-6), heterociclilo alifático o aromático que comprende de 5 a 6 miembros de anillo y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y/o S, con la condición de que al menos un heteroátomo es N, o alquilo (C1-6) ramificado o de cadena lineal, en el que el alquilo no está sustituido o está sustituido con amino y opcionalmente sustituido adicionalmente con hidroxilo, guanidino, aminocarbonilo, carboxilo, mercapto, alquil (C1-4)-mercapto, fenilo, hidroxifenilo, seleno, amino, amino que está opcionalmente sustituido con heterociclilcarbonilo, en el que heterociclilo incluye heterociclilo aromático y alifático de 5 a 6 miembros de anillo y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y/o S; o heterociclilo aromático o alifático, que comprende de 5 a 6 miembros de anillo y que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y/o S, heterociclilo que está opcionalmente condensado con fenilo.

Description

DESCRIPCION
Compuestos organicos
La presente invencion se refiere a compuestos organicos, tales como pleuromutilinas.
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La pleuromutilina, un compuesto de formula A
imagen1
es un antibiotico que se produce de manera natural, por ejemplo producido por los basidiomicetos Pleurotus mutilus y P. passeckerianus, vease por ejemplo The Merck Index, 13a edicion, artfculo 7617. Se han desarrollado varias pleuromutilinas adicionales que tienen la estructura de anillo principal de la pleuromutilina y que estan sustituidas en el grupo hidroxilo, por ejemplo como antimicrobianos.
10 A partir del documento WO 02/04414 A1 se conocen por ejemplo 14-O-[(aminociclohexan-2-il (y -3-il)-sulfanil)-acetil]- mutilinas, a partir del documento WO 2007/014409 se conocen por ejemplo 14-O-[((mono- o dialquilamino)- cicloalquilsulfanil)-acetil]-mutilinas, a partir del documento WO 2007/000004 se conocen por ejemplo [((acil-hidroxi- amino)-cicloalquilsulfanil)-acetil]-mutilinas, y a partir del documento WO 03/082260 se conocen por ejemplo 14-O-[(4- (R)-valil-aminociclohexan-1-il-sulfanil)-acetil]-mutilinas.
15 Ahora, sorprendentemente, se han encontrado pleuromutilinas con actividad interesante combinada con una estabilidad metabolica notable inesperada.
En un aspecto la presente invencion proporciona un compuesto de formula
imagen2
en la que
20 R es etilo ovinilo;
R1 es un grupo de formula
imagen3
R2 es OH u OR1; y
R3 es hidrogeno, cicloalquilo (C3-6), heterociclilo alifatico o aromatico que comprende de 5 a 6 miembros de anillo y 25 de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de N, O y/o S, con la condicion de que al menos un heteroatomo es N, o alquilo (C1-6) ramificado o de cadena lineal, en el que el alquilo no esta sustituido o esta sustituido con amino y opcionalmente sustituido adicionalmente con hidroxilo, guanidino, aminocarbonilo, carboxilo, mercapto, alquil (C1-4)- mercapto, fenilo, hidroxifenilo, seleno, amino, amino que esta opcionalmente sustituido con heterociclilcarbonilo, en
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el que heterociclilo incluye heterociclilo aromatico y alifatico de 5 a 6 miembros de anillo y de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de N, O y/o S; o heterociclilo aromatico o alifatico, que comprende de 5 a 6 miembros de anillo y que comprende de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de N, O y/o S, heterociclilo que esta opcionalmente condensado con fenilo.
En un compuesto de formula I en un aspecto R3
- es la parte de un aminoacido natural en forma D o en L que queda si se separa el grupo acido carboxflico, o
- es la parte de un aminoacido no natural en forma D o en L que queda si se separa el grupo acido carboxflico.
En un compuesto de formula I en un aspecto R es etilo.
En un compuesto de formula I en otro aspecto R es vinilo.
En un compuesto de formula I R2 es preferiblemente hidroxilo, formiloxilo o alquil (C1-4)-carboniloxilo; tal como hidroxilo, formiloxilo o acetoxilo.
En otro aspecto la presente invencion proporciona un compuesto de formula I, en la que R2 es hidroxilo.
En otro aspecto la presente invencion proporciona un compuesto de formula I en la que R2 es formiloxilo o alquil (C1-
4)-carboniloxilo.
En otro aspecto en un compuesto de formula I R3 es preferiblemente hidrogeno.
En otro aspecto en un compuesto de formula I R3 es preferiblemente alquilo (C1-8) ramificado o de cadena lineal.
En otro aspecto en un compuesto de formula I R3 es preferiblemente cicloalquilo (C3-8).
En otro aspecto en un compuesto de formula I R3 es preferiblemente la parte de un aminoacido natural o no natural que queda si se separa el grupo acido carboxflico.
En otro aspecto en un compuesto de formula I R3 es preferiblemente la parte de un aminoacido natural que queda si se separa el grupo acido carboxflico.
En otro aspecto en un compuesto de formula I R3 es preferiblemente la parte de un aminoacido no natural que queda si se separa el grupo acido carboxflico.
Si en un compuesto de formula I R3 es alquilo (C1-8) ramificado o de cadena lineal, R3 es preferiblemente alquilo (C1- 6), tal como metilo, isopropilo o terc-butilo.
Si en un compuesto de formula I R3 es cicloalquilo (C3-8), R3 es preferiblemente cicloalquilo (C3-6), tal como ciclopropilo.
Si R3 en un compuesto de formula I es la parte de un aminoacido natural o no natural que queda si se separa el grupo acido carboxflico, dicho aminoacido es preferiblemente un alfa-aminoacido.
Si R3 en un compuesto de formula I es la parte de un aminoacido natural o no natural en forma D o en L que queda si se separa el grupo acido carboxflico, R3 es preferiblemente heterociclilo, por ejemplo incluyendo heterociclilo aromatico y alifatico, por ejemplo heterociclilo alifatico, que comprende de 3 a 8 miembros de anillo, por ejemplo 5 o 6, y que comprende de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de N, O y/o S y que comprende como heteroatomo al menos un atomo de nitrogeno, por ejemplo atomo de nitrogeno que preferiblemente esta en la posicion alfa, tal como pirrolidinilo, por ejemplo pirrolidin-2-ilo, o piperidinilo, por ejemplo piperidin-2-ilo, o
R3 es alquilo (C1-8) ramificado o de cadena lineal, por ejemplo alquilo (C1-6), que esta sustituido con amino y opcionalmente sustituido adicionalmente con
- hidroxilo, amino, amino que esta opcionalmente sustituido con heterociclilcarbonilo, en el que heterociclilo incluye heterociclilo aromatico y alifatico, que incluye de 5 a 6 miembros de anillo, por ejemplo 5, y de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de N, O y/o S, por ejemplo N, tal como metil-dihidropirrolidin-carbonilo; guanidino, aminocarbonilo, carboxilo, mercapto, alquil (C1-4)-mercapto, por ejemplo metilmercapto, fenilo, por ejemplo incluyendo hidroxifenilo, seleno, o heterociclilo, por ejemplo que incluye heterociclilo aromatico y alifatico, que comprende de 3 a 8, por ejemplo de 5 a 6 miembros de anillo y que comprende de 1 a 4 heteroatomos, por ejemplo 1 o 2, seleccionados de N, O y/o S, por ejemplo N, heterociclilo que esta opcionalmente condensado con otro sistema de anillos, por ejemplo condensado con fenilo; mas preferiblemente heterociclilo alifatico, que comprende 5 o 6 miembros de anillo y al menos un atomo de nitrogeno, por ejemplo atomo de nitrogeno que esta preferiblemente en la posicion alfa, tal como pirrolidinilo, por ejemplo pirrolidin-2-ilo, o piperidinilo, por ejemplo piperidin-2-ilo, o alquilo (C1-6) ramificado o de cadena lineal sustituido con amino y opcionalmente sustituido opcionalmente con hidroxilo.
Si R3 en un compuesto de formula I es la parte de un aminoacido natural en forma D o en L que queda si se separa
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el grupo acido carboxilico, R3 por ejemplo incluye el residuo de aminoacido que queda si se separa el grupo acido carbox^lico de alanina, cistema, acido aspartico, acido glutamico, fenilalanina, glicina, histidina, isoleucina, lisina, leucina, metionina, asparagina, pirrolisina, prolina, glutamina, arginina, serina, treonina, selenocistema, valina, triptofano o tirosina, mas preferiblemente alanina, serina o valina.
Si R3 en un compuesto de formula I es la parte de un aminoacido no natural en forma D o en L que queda si se separa el grupo acido carboxilico, R3 es preferiblemente heterociclilo alifatico, que comprende de 3 a 8, por ejemplo de 5 a 6 miembros de anillo y que comprende de 1 a 4 heteroatomos, por ejemplo 1 o 2, tal como piperidinilo, por ejemplo piperidin-2-ilo.
En un compuesto de formula I R3 es mas preferiblemente hidrogeno, metilo, isopropilo, terc-butilo, ciclopropilo, o el residuo de un aminoacido natural que queda si se separa el acido carboxilico en el que el aminoacido se selecciona de L-o D-alanina, -serina, -valina, o R3 es -piperidinilo, por ejemplo piperidin-2-ilo.
En otro aspecto en un compuesto de formula I el grupo -NH-R1 unido al anillo de ciclohexilo esta en la position 5 del anillo de ciclohexilo.
En otro aspecto la presente invencion proporciona un compuesto de formula
imagen4
en la que R1 y R2 son tal como se definieron anteriormente.
En otro aspecto en un compuesto de formula I el grupo -NH-R1 unido al anillo de ciclohexilo esta en la posicion 4 del anillo de ciclohexilo.
En otro aspecto la presente invencion proporciona un compuesto de formula
imagen5
en la que R1 y R2 son tal como se definieron anteriormente.
Un compuesto de formula I incluye un compuesto de formula Ipref1 y de Ipref2.
En un compuesto de formula I cada grupo individual de sustituyentes definido puede ser un grupo preferido de sustituyentes, por ejemplo independientemente de cada otro grupo de sustituyentes o sustituyentes individuales definidos. En un compuesto de formula I cada sustituyente individual definido puede ser un sustituyente preferido, por ejemplo independientemente de cada otro grupo de sustituyentes o sustituyente individual definido.
En otro aspecto la presente invention proporciona un compuesto de los ejemplos 4 a 42 mas adelante, concretamente un compuesto de formula I que se selecciona del grupo que consiste en
14-O-{[(1S,2S,4S)-4-((R)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina,
14-O-{[(1R,2R,4R)-4-((R)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina,
14-O-{[(1S,2S,4S)-4-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina,
14-O-{[(1R,2R,4R)-4-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina,
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14-O-{[(1S,2S,4S)-4-((R)-2-amino-propionilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina,
14-O-{[(1R,2R,4R)-4-((R)-2-amino-propionilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina,
14-O-{[(1S,2S,4S)-4-((S)-2-amino-propionilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina,
14-O-[(1R,2R,4R)-4-((R)-2-amino-propionilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina,
14-O-{[(1S,2S,4S)-2-hidroxi-4-[((R)-piperidin-2-carbonil)-amino]-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina,
14-O-{[(1R,2R,4R)-2-hidroxi-4-[((R)-piperidin-2-carbonil)-amino]-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina,
14-O-{[(1S,2S,4S)-2-hidroxi-4-[((S)-piperidin-2-carbonil)-amino]-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina,
14-O-{[(1R,2R,4R)-2-hidroxi-4-[((S)-piperidin-2-carbonil)-amino]-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina,
14-O-{[(1S,2S,4S)-4-((R)-2-amino-3-hidroxi-propionilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y el diastereomero (1R,2R,4R) de la misma,
14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((R)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina,
14-O-{[(1R,2R,5S)-5-((R)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-cidohexilsulfanil]-acetil}-mutilina,
14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-cidohexilsulfanil]-acetil}-mutilina,
14-O-{[(1R,2R,5S)-5-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina,
14-O-{[(1S,2S,SR)-5-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-19,20-dihidro-mutilina,
14-O-{[(1R,2R,SS)-5-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-19,20-dihidro-mutilina,
14-O-{[(1S,2S,SR)-5-((R)-2-amino-propionilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina,
14-O-{[(1R,2R,5S)-5-((R)-2-amino-propionilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina,
14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((S)-2-amino-propionilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y el diastereomero (1R,2R,5S) de la misma,
14-O-{[(1S,2S,SR)-2-hidroxi-5-[((R)-piperidin-2-carbonil)-amino]-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina,
14-O-{[(1R,2R,5S)-2-hidroxi-5-[((R)-piperidin-2-carbonil)-amino]-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina,
14-O-{[(1S,2S,5R)-2-hidroxi-5-[((R)-piperidin-2-carbonil)-amino]-ciclohexilsulfanil]-acetil}-19,20-dihidro-mutilina,
14-O-{[(1R,2R,5S)-2-hidroxi-5-[((R)-piperidin-2-carbonil)-amino]-ciclohexilsulfanil]-acetil}-19,20-dihidro-mutilina,
14-O-{[(1S,2S,5R)-2-hidroxi-5-[((S)-piperidin-2-carbonil)-amino]-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina,
14-O-{[(1R,2R,SS)-2-hidroxi-5-[((S)-piperidin-2-carbonil)-amino]-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina,
14-O-{[(1S,2S,5R)-2-hidroxi-5-[((S)-piperidin-2-carbonil)-amino]-ciclohexilsulfanil]-acetil}-19,20-dihidro-mutilina,
14-O-{[(1R,2R,5S)-2-hidroxi-5-[((S)-piperidin-2-carbonil)-amino]-ciclohexilsulfanil]-acetil}-19,20-dihidro-mutilina,
14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((R)-2-amino-3-hidroxi-propionilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina,
14-O-{[(1R,2R,5S)-5-((R)-2-amino-3-hidroxi-propionilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina,
14-O-{[1S,2S,5R)-5-((S)-2-amino-3-hidroxi-propionilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y el diastereomero (1R,2R,5S) de la misma,
14-O-{[(1S,2S,5S)-5-((R)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina,
14-O-{[(1R,2R,5R)-5-((R)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina,
14-O-{[(1S,2S,5S)-5-((R)-2-amino-propionilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina,
14-O-{[(1R,2R,5R)-5-((R)-2-amino-propionilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina,
14-O-{[(1S,2S,5S)-2-hidroxi-5-[((R)-piperidin-2-carbonil)-amino]-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina,
14-O-{[(1R,2R,5R)-2-hidroxi-5-[((R)-piperidin-2-carbonil)-amino]-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina,
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14-O-{[(1S,2S,5S)-5-((R)-2-amino-3-hidroxi-propionilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y el diastereomero (1R,2R,5R) de la misma,
14-O-[((1S,2S,4S)-4-formilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil)-acetil]-mutilina y el diastereomero (1R,2R,4R) de la misma,
14-O-[((1S,2S,4S)-4-acetilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil)-acetil]-mutilina y el diastereomero (1R,2R,4R) de la misma,
14-O-[((1S,2S,4S)-2-hidroxi-4-isobutirilamino-ciclohexilsulfanil)-acetil]-mutilina y el diastereomero (1R,2R,4R) de la misma,
14-O-{[((1S,2S,4S)-4-(2,2-dimetil-propionilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y el diastereomero (1R,2R,4r) de la misma,
14-O-[(1S,2S,4S)-4-(ciclopropanocarbonil-amino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y el diastereomero (1R,2R,4R) de la misma,
14-O-[((1S,2S,SR)-5-formilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil)-acetil]-mutilina y el diastereomero (1R,2R,5S) de la misma,
14-O-[((1S,2S,SR)-5-formilamino-2-formiloxi-ciclohexilsulfanil)-acetil]-mutilina y el diastereomero (1R,2R,5S) de la misma,
14-O-[((1S,2S,SR)-5-acetilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil)-acetil]-mutilina y el diastereomero (1R,2R,5S) de la misma,
14-O-[((1S,2S,5R)-2-acetoxi-5-acetilamino-ciclohexilsulfanil)-acetil]-mutilina y el diastereomero (1R,2R,5S) de la misma,
14-O-[((1S,2S,5R)-2-hidroxi-5-isobutirilamino-ciclohexilsulfanil)-acetil]-mutilina y el diastereomero (1R,2R,5S) de la misma,
14-O-{[(1S,2S,SR)-5-(2,2-dimetil-propionilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y el diastereomero (1R,2R,5S) de la misma,
14-O-{(1S,2S,5R)-5-(ciclopropanocarbonil-amino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y el diastereomero (1R,2R,5S) de la misma,
14-O-[((1S,2S,5S)-5-formilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil)-acetil]-mutilina y el diastereomero (1R,2R,5R) de la misma,
14-O-[((1S,2S,5S)-5-acetilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil)-acetil]-mutilina y el diastereomero (1R,2R,5R) de la misma,
14-O-[((1S,2S,5S)-2-hidroxi-5-isobutirilamino-ciclohexilsulfanil)-acetil]-mutilina y el diastereomero (1R,2R,5R) de la misma,
14-O-{[(1S,2S,5S)-5-(2,2-dimetil-propionilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y el diastereomero (1R,2R,5R) de la misma, y
14-O-{(1S,2S,5S)-5-(ciclopropanocarbonil-amino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y el diastereomero (1R,2R,5R) de la misma.
Un compuesto proporcionado por la presente invencion tambien se designa en el presente documento como “compuesto(s) de (segun) la presente invencion”. Un compuesto de la presente invencion incluye un compuesto en cualquier forma, por ejemplo en forma libre, en forma de una sal, si esta presenta un grupo formador de sal, en forma de un solvato y en forma de una sal y un solvato.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona un compuesto de la presente invencion en forma de una sal, si esta presente un grupo formador de sal, por ejemplo y/o solvato.
Tales sales incluyen preferiblemente sales farmaceuticamente aceptables, aunque se incluyen sales farmaceuticamente no aceptables, por ejemplo para fines de preparacion / aislamiento / purificacion. Una sal de un compuesto de la presente invencion incluye una sal de adicion de acido o una sal de base. Las sales farmaceuticamente aceptables incluyen sales de amonio tales como sal de trimetilamonio, sales de metales alcalinos tales como las de sodio y potasio, sales de metales alcalinoterreos tales como las de calcio y magnesio, y sales con bases organicas, incluyendo sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina y N-metil-D-glucamina, preferiblemente sales de sodio. Las sales de adicion de acido incluyen sales de un compuesto de la presente invencion con un acido, por ejemplo acido
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hidrogenofumarico, acido fumarico, acido tartarico, acido etano-1,2-disulfonico, acido maleico, acido naftalin-1,5- sulfonico, acido acetico, acido maleico, acido succmico, acido salidlico, acido azelaico, acido 2-[(2,6- diclorofenil)amino]bencenoacetico, acido clorddrico, acido deuteroclorico, preferiblemente acido clorddrico.
Un compuesto de la presente invencion en forma libre puede convertirse en un compuesto correspondiente en forma de una sal, y viceversa. Un compuesto de la presente invencion en forma libre o en forma de una sal y/o en forma de un solvato puede convertirse en un compuesto correspondiente en forma libre o en forma de una sal en forma no solvatada, y viceversa.
Un compuesto de la presente invencion puede existir en forma de isomeros y mezclas de los mismos, por ejemplo isomeros opticos, diaestereoisomeros, conformeros cis/trans. Un compuesto de la presente invencion puede contener por ejemplo atomos de carbono asimetricos y por tanto puede existir en forma de enantiomeros o diaestereoisomeros y mezclas de los mismos, por ejemplo racematos o mezclas diastereomericas. Cualquier atomo de carbono asimetrico puede estar presente en la configuracion (R), (S) o (R,S), preferiblemente en la configuracion (R) o (S) configuracion.
Por ejemplo, en un compuesto de formula I el atomo de carbono del anillo de cicloalquilo que esta unido al atomo de azufre, el atomo de carbono del anillo de cicloalquilo que esta unido al grupo R2 y el atomo de carbono del anillo de cicloalquilo al que esta unido el grupo NHR1, son todos atomos de carbono asimetricos. Los sustituyentes unido a tal atomo de carbono asimetrico pueden existir por tanto en configuracion (R) y (S), incluyendo mezclas de las mismas. Por ejemplo, si en un compuesto de formula I Ri es COR3 y R3 es la parte de un aminoacido que queda si se separa el grupo acido carboxflico, el aminoacido puede estar en la configuracion (R) y (S) (forma D o L), incluyendo mezclas de las mismas. Por ejemplo, si en un compuesto de formula I Ri es COR3 y R3 es alquilo ramificado y esa ramificacion esta unida a un atomo de carbono de la cadena lateral de tal alquilo, el atomo de carbono al que esta unido tal sustituyente puede ser un atomo de carbono asimetrico y tal sustituyente puede estar en la configuracion (R) y (S), incluyendo mezclas de las mismas.
La configuracion de los sustituyentes unidos a atomos de carbono asimetricos de la mutilina tridclica es preferiblemente la misma que es una pleuromutilina natural.
Pueden separarse mezclas isomericas segun sea apropiado, por ejemplo segun, por ejemplo de manera analoga, a un metodo convencional, para obtener isomeros puros. La presente invencion incluye un compuesto de la presente invencion en cualquier forma isomerica y en cualquier mezcla isomerica. La presente invencion tambien incluye tautomeros de un compuesto de la presente invencion, en donde pueden existir tautomeros.
En otro aspecto la presente invencion proporciona un procedimiento para la produccion de un compuesto de la presente invencion, por ejemplo de formula I, que comprende las etapas de
a. acilar un compuesto de formula
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en la que R y R2 son tal como se definieron anteriormente, con un compuesto de formula
HO-C-R3 ,||
en la que R3 es tal como se definio anteriormente, opcionalmente en forma activada, por ejemplo en forma de un halogenuro, o en forma de un anddrido, y
b. aislar un compuesto de formula I obtenido, en la que R, R2 y R3 son tal como se definieron anteriormente, de la mezcla de reaccion.
La reaccion anterior es una reaccion de acilacion de aminas y puede llevarse a cabo segun sea apropiado, por ejemplo segun, tal como de manera analoga, a un metodo convencional, por ejemplo o tal como se describe en el presente documento. En un producto intermedio de formula II o de formula III (materiales de partida) los grupos
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funcionales, si estan presentes, pueden estar opcionalmente en forma protegida o en forma de una sal, si esta presente un grupo formador de sal. Los grupos protectores, opcionalmente presentes, pueden eliminarse en una fase apropiada, por ejemplo segun, por ejemplo de manera analoga, a un metodo convencional.
Un compuesto de formula I as^ obtenido puede convertirse en otro compuesto de formula I, por ejemplo o un compuesto de formula I obtenido en forma libre puede convertirse en una sal de un compuesto de formula I y viceversa. Por ejemplo un compuesto de formula I, en la que R2 es hidroxilo puede convertirse en un compuesto de formula I en la que R2 es distinto de hidroxilo.
Se conocen productos intermedios (materiales de partida) de formula II o de formula III o pueden prepararse segun, por ejemplo de manera analoga, a un metodo convencional o tal como se especifica en el presente documento.
Cualquier compuesto descrito en el presente documento, por ejemplo un compuesto de la presente invencion y productos intermedios de formula II o de formula III pueden prepararse segun sea apropiado, por ejemplo segun, por ejemplo de manera analoga, a un metodo convencional, por ejemplo o tal como se especifica en el presente documento.
Los compuestos de la presente invencion presentan actividad farmacologica y por tanto son utiles como productos farmaceuticos.
Por ejemplo, los compuestos de la presente invencion muestran actividad antimicrobiana, por ejemplo antibacteriana, contra bacterias Gram positivas, tales como estafilococos positivos para coagulasa, por ejemplo Staphylococcus aureus, estafilococos negativos para coagulasa, por ejemplo Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, y estreptococos, por ejemplo Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, enterococos, por ejemplo Enterococcus faecium y Listeria monocytogenes y contra bacterias Gram negativas tales como Moraxella, por ejemplo Moraxella catarrhalis, y Haemophilus, por ejemplo Haemophilus influenzae, y Legionella, por ejemplo Legionella pneumophila, Neisseriaceae, por ejemplo Neisseria gonorrhoeae, asf como contra micoplasmas, Chlamydia y anaerobios obligatorios, por ejemplo Bacteroides fragilis, Clostridium difficile, Fusobacterium spp. y Propionibacterium spp.
La actividad in vitro contra bacterias aerobias se determina mediante la prueba de dilucion en agar o prueba de microdilucion segun el Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, antiguamente NCCLS) documento M7-A7 vol. 26, n.° 2: “Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically - Approved Standard; septima edicion (2006)”; y la prueba contra bacterias anaerobias se realiza segun el Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, antiguamente NCCLS), documento, M11-A6, vol. 24, n.° 2: “Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria-Approved Standard; sexta edicion (2004)” y la actividad in vivo se somete a prueba mediante el modelo de raton de septicemia contra Staphylococcus aureus (prueba in vivo).
Compuestos de la presente invencion muestran actividad en tales pruebas y por tanto son adecuados para el tratamiento y la prevencion de enfermedades que estan mediadas por microbios, por ejemplo por bacterias. Las enfermedades que tambien pueden tratarse incluyen por ejemplo enfermedades mediadas por Helicobacter, tal como Helicobacter pylori, y enfermedades mediadas por Mycobacterium tuberculosis. Las enfermedades que tambien pueden tratarse incluyen en general enfermedades inflamatorias, en donde los microbios median en dicha inflamacion, por ejemplo incluyendo acne.
En otro aspecto la presente invencion proporciona un compuesto de la presente invencion para su uso como producto farmaceutico, preferiblemente como antimicrobiano, tal como un antibiotico, por ejemplo y un antianaerobio.
En otro aspecto la presente invencion proporciona un compuesto de la presente invencion para su uso en el tratamiento del acne.
En un aspecto adicional la presente invencion proporciona un compuesto de la presente invencion para su uso en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades, mediadas por microbios, tales como bacterias, por ejemplo
- enfermedades mediadas por bacterias, por ejemplo seleccionadas de estafilococos, estreptococos, enterococos;
- enfermedades mediadas por bacterias, por ejemplo seleccionadas de Moraxella, Haemophilus, Legionella, Neisseriaceae;
- enfermedades mediadas por Helicobacter;
- enfermedades mediadas por Mycobacterium tuberculosis;
- por ejemplo enfermedades mediadas por micoplasmas, Chlamydia y anaerobios obligatorios; y para el tratamiento del acne.
En un aspecto adicional la presente invencion proporciona un compuesto de la invencion para el tratamiento de
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enfermedades mediadas por microbios.
Tambien se describe en el presente documento un metodo de tratamiento del acne, metodo que comprende administrar a un sujeto que necesita tal tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invencion por ejemplo en forma de una composicion farmaceutica. El tratamiento incluye tratamiento y profilaxis (prevencion), preferiblemente tratamiento. Para el tratamiento antimicrobiano y del acne, la dosificacion apropiada variara, por supuesto, dependiendo, por ejemplo, de la naturaleza qmmica y los datos farmacocineticos de un compuesto de la presente invencion empleado, el huesped individual, el modo de administracion y la naturaleza y gravedad de los estados que estan tratandose. Sin embargo, en general, para lograr resultados satisfactorios en mairnferos mas grandes, por ejemplo seres humanos, una dosificacion diaria indicada esta en el intervalo de desde aproximadamente 0,5 mg hasta 3 g de un compuesto de la presente invencion administrado convenientemente, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al dfa.
Un compuesto de la presente invencion puede administrarse por cualquier via convencional, por ejemplo por via enteral, por ejemplo incluyendo administracion nasal, bucal, rectal, oral; por via parenteral, por ejemplo incluyendo administracion intravenosa, intramuscular, subcutanea; o por via topica, por ejemplo incluyendo administracion epicutanea, intranasal, intratraqueal, por ejemplo en forma de comprimidos recubiertos o no recubiertos, capsulas, disoluciones o suspensiones inyectables, por ejemplo en forma de ampollas, viales, en forma de cremas, geles, pastas, polvo de inhalador, espumas, tinturas, barras de labios, gotas, pulverizaciones, o en forma de supositorios, por ejemplo de manera analoga a macrolidos, tales como eritromicinas, por ejemplo claritromicina o azitromicina.
Un compuesto de la presente invencion puede administrarse en forma de una sal farmaceuticamente aceptable, si esta presente un grupo formador de sal, por ejemplo una sal de adicion de acido o una sal de adicion de base, por ejemplo una sal de metal, o en forma libre, opcionalmente en forma de un solvato. Un compuesto de la presente invencion en forma de una sal presenta el mismo orden de actividad que el compuesto en forma libre, opcionalmente en forma de un solvato.
Un compuesto de la presente invencion puede usarse para tratamiento farmaceutico segun la presente invencion solo o en combinacion con uno o mas de otros agentes farmaceuticamente activos. Tales otros agentes farmaceuticamente activos incluyen por ejemplo otros antibioticos y agentes antiinflamatorios y, si se usa un compuesto de la presente invencion en el tratamiento del acne, otros agentes farmaceuticamente activos incluyen ademas agentes que son activos contra el acne.
Las combinaciones incluyen combinaciones fijas, en las que dos o mas agentes farmaceuticamente activos estan en la misma formulacion; kits, en las que dos o mas agentes farmaceuticamente activos en formulaciones separadas se comercializan en el mismo envase, por ejemplo con instrucciones para su coadministracion; y combinaciones libres en las que los agentes farmaceuticamente activos se envasan por separado, pero se facilitan instrucciones para la administracion simultanea o secuencial.
En otro aspecto la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la presente invencion, por ejemplo en forma libre o en forma de una sal farmaceuticamente aceptable, por ejemplo y/o en forma de un solvato, en asociacion con al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable, por ejemplo portador o diluyente, por ejemplo incluyendo cargas, aglutinantes, disgregantes, acondicionadores del flujo, lubricantes, azucares y edulcorantes, fragancias, conservantes, estabilizadores, agentes humectantes y/o emulsionantes, solubilizantes, sales para regular la presion osmotica y/otampones.
En otro aspecto la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica segun la presente invencion, que comprende ademas otro agente farmaceuticamente activo.
Tales composiciones farmaceuticas pueden fabricarse segun, por ejemplo de manera analoga, a un metodo convencional, por ejemplo procedimientos de mezclado, granulacion, recubrimiento, disolucion o liofilizacion. La forma de dosificacion unitaria puede contener, por ejemplo, desde aproximadamente 0,5 mg hasta aproximadamente 2000 mg, tal como de 10 mg a aproximadamente 1000 mg.
Los compuestos de la presente invencion son adecuados adicionalmente como agentes veterinarios, por ejemplo compuestos activos veterinarios, por ejemplo en la profilaxis y en el tratamiento de enfermedades microbianas, por ejemplo enfermedades bacterianas, en animales, tales como aves de corral, cerdos y terneros, por ejemplo, y para diluir fluidos para inseminacion artificial y para tecnicas de inmersion de huevos.
Tambien se describe en el presente documento un compuesto de la presente invencion para su uso como agente veterinario.
Tambien se describe en el presente documento un compuesto de la presente invencion para la preparacion de una composicion veterinaria que es util como agente veterinario.
Tambien se describe en el presente documento un metodo veterinario para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades microbianas, por ejemplo bacterianas que comprende administrar a un sujeto que necesita tal tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invencion, por ejemplo en forma de una
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composicion veterinaria.
Los compuestos de los ejemplos 4 a 42 tal como se describen en el presente documento presentan MIC de < 2 |ig/ml contra Staphylococcus aureus ATCC49951 y Streptococcus pneumoniae ATCC49619.
La estabilidad metabolica de los compuestos de la presente invencion se determina usando hepatocitos humanos primarios crioconservados. Se incuban 1 x 106 celulas/ml durante 4 horas con 5 |ig/ml de los compuestos de prueba a 37°C, el 5% de CO2. Se toman muestras a t = 0 horas y t = 4 horas. Se detiene la incubacion mediante dilucion con acetonitrilo y congelacion de la mezcla. Tras la centrifugacion, se analizan las muestras para determinar la perdida de compuesto original entre t = 0 horas y t = 4 horas usando CL/EM de fase inversa y el valor de estabilidad metabolica corresponde al compuesto original detectado en % tras la incubacion.
Se encontro sorprendentemente que los compuestos de la presente invencion revelan mejoras inesperadas en la estabilidad metabolica en comparacion con los compuestos de la tecnica anterior. Se encontro que los compuestos de la presente invencion que tienen el grupo R2 especificado, preferiblemente un grupo hidroxilo, en la posicion vecina al sustituyente azufre unido al anillo de ciclohexilo, son mas estables tras la incubacion con hepatocitos primarios humanos en comparacion con compuestos en los que falta tal grupo R2.
Por ejemplo tras 4 horas incubacion con hepatocitos humanos a una concentracion de compuesto de 5 |ig/ml, para clorhidrato de 14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-5-((R)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y clorhidrato de 14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-5-((R)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina (ejemplo 11 de la presente invencion) se encontraron el 91 % y el 90% de compuestos originales, mientras que para una mezcla de clorhidrato de 14-O-{[(1R,3R)-3-((R)-2-amino-3-metil-butirilamino)-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y el clorhidrato del diastereomero (1S,3S) del mismo (el derivado analogo en el que falta R2, por ejemplo el grupo hidroxilo) solo pudo detectarse el 73% de compuestos originales.
Ejemplos
El nombre comun “mutilina” se refiere al nombre sistematico de la IUPAC (1S,2R,3S,4S,6R,7R,8R,14R)-3,6- dihidroxi-2,4,7,14-tetrametil-4-vinil-triciclo[5.4.3.01,8]tetradecan-9-ona. En los ejemplos, los derivados de
pleuromutilina se numeran en analogfa al sistema de numeracion de mutilinas descrito por H. Berner (Berner, H.; Schulz, G.; Schneider H. Tetrahedron 1980, 36, 1807-1811.):
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Pleuromutilina tiol y tosilato de pleuromutilina son compuestos de formulas:
o
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respectivamente.
Segun, por ejemplo de manera analoga, a un metodo tal como se describe en los siguientes ejemplos 1 a 42, se obtienen compuestos de formula
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en la que Rex es tal como se define en los correspondientes ejemplos.
En los compuestos de los ejemplos 1 a 12, 14 a 16, 18 y 20 a 42 R’ex es vinilo, en los compuestos de los ejemplos 13, 17 y 19 R’ex es etilo. Los ejemplos 1 a 3 son ejemplos de referencia para la preparacion de materiales de partida.
Se usan las siguientes abreviaturas:
°C
grados Celsius, no corregido
% de la teo.
porcentaje de la teorla
Boc
terc-butoxicarbonilo
CH2Cl2
diclorometano
cHex
ciclohexano
DBN
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno
DMF
N,N-dimetilformamida
EDC
clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida
EtOAc
acetato de etilo
h
hora(s)
1H
proton
HOBT
1-hidroxibenzotriazol
M
Molaridad
MeOH
metanol
min
minuto(s)
mol
mole(s)
EM-ESI
espectroscopia de masas de ionizacion por electrospray
NH4OH
disolucion acuosa de hidroxido de amonio (amoniaco al 25 - 35% en disolucion acuosa)
RMN
resonancia magnetica nuclear
ml
mililitro
Na2SO4
sulfato de sodio
Rf
factor de retardo / factor de retencion de CCF
TA
temperatura ambiente
TFA
acido trifluoroacetico
THF
tetrahidrofurano
CCFq
cromatografla en capa fina
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Ejemplo 1 - 14-O-{[(1R.2R.4R)-4-Amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S.2S.4S)
Mezcla diastereoisomerica de compuestos de formula Iex, en la que Rex es un grupo de formula
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y
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Etapa A1. 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-terc-Butoxicarbonilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S.2S.4S) y 14-O-{[(1R.2R.5S)-5-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1s.2S.5R) y 14-O-{[(1R.2R.4S)-4-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S.2S.4R)
A una disolucion de ester terc-butnico del acido 3.4-epoxiciclohexil-carbamico (Gomez-Sanchez, E.; Marco-Contelles J. Tetrahedron 2005. 61. 1207-1219.) (4.27 g. 20 mmol) y pleuromutilina tiol (Nagarajan. R. Eli Lilly and Company 1978. documento US 4.130.709) (7.10 g. 18 mmol) en 200 ml de THF se le anade oxido de aluminio (40 g. actividad Brockmann I. neutra) y se agita la mezcla resultante durante 40 h a TA. Se filtra la suspension y se concentra a presion reducida. Se somete el residuo a cromatograffa (silice, cHex / EtOAc = 1/1) para dar 14-O-{[(1R,2R,4R)-4- terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S.2S.4S) (a) (Rf = 0.38; rendimiento: 1.34 g. 12% de la teo.) asf como una mezcla de 14-O-{[(1R,2R,5S)-5-terc-butoxicarbonilamino-2- hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S.2S.5R) y 14-O-{[(1R,2R,4S)-4-terc-butoxicarbonilamino- 2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S.2S.4R) (b) (Rf = 0.26; rendimiento: 2.81 g. 25% de la teo.) como solidos incoloros.
(a) : 1H-RMN (400 MHz. DMSO-da, 8. ppm. entre otros): 6.74 (d. 1H. NH. J = 7 Hz). 6.13 (dd. 1H. 19-H, J = 11 Hz y
18 Hz). 5.54 (d. 1H. 14-H, J = 8 Hz). 5.05 (m. 2H. 20-H), 4.90 (d. 1H. 2'-OH, J = 5 Hz). 4,48 (d. 1H. 11-OH, J = 6 Hz).
3.55 - 3,20 (m. 6H. 1'-H, 2'-H, 4'-H, 11-H, 22-H), 2,40 (sa. 1H. 4-H), 1,36 (s. 3H. 15-CHa), 1,35 (s. 9H. terc-butilo),
1,06 (s. 3H. 18-CHa), 0,81 (d. 3H. 17-CHa, J = 7 Hz). 0,62 (d. 3H. 16-CHa. J = 7 Hz). EM-ESI (m/z): 630 (MNa+). 1237 (2MNa+).
(b) : 1H-RMN (400 MHz. DMSO-d6, 8. ppm. entre otros): 6,70 (d. 1H. NH. J = 7 Hz). 6,12 (dd. 1H. 19-H. J = 11 Hz y
18 Hz). 5,34 (d. 1H. 14-H. J = 8 Hz). 5,05 (m. 2H. 20-H). 4,82,4,78 (2d. 1H. 2'-OH, J = 4 Hz). 4,48 (d. 1H. 11-OH. J =
6 Hz). 3,55 - 3,20 (m. 5H. 2'-H, 4'/5'-H, 11-H. 22-H). 2,97 (m. 1H. 1'-H), 2,40 (sa. 1H. 4-H). 1,35 (s. 12H, 15-CH3, terc-butilo). 1,05 (s. 3H. 18-CH3), 0.82 (d. 3H. 17-CH3, J = 7 Hz). 0,62 (d. 3H. 16-CH3, J = 7 Hz). EM-ESI (m/z): 630 (MNa+), 1237 (2MNa+).
O etapa A2. 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-terc-Butoxicarbonilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina +
diastereomero (1S.2S.4S) y 14-O-{[(1R,2R,5S)-5-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S.2S.5R) y 14-O-{[(1R,2R,4S)-4-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}- mutilina + diastereomero (1S.2S.4R)
A una disolucion de ester terc-butilico del acido 3.4-epoxiciclohexil-carbamico (10 g. 47 mmol) y pleuromutilina tiol (90%. 18,5 g. 42 mmol) en 150 ml de MeOH y 30 ml de dioxano se le anade NaOH 2 M (21 ml. 42 mmol) y se agita la mezcla resultante durante 16 h a TA. Tras la finalizacion de la reaccion el pH se ajusta a 7 con HCl diluido y la mezcla de reaccion se concentra a presion reducida. Se diluye el residuo con agua y salmuera y se extrae tres veces con EtOAc. Se secan las fases organicas sobre Na2SO4 y se filtran. Se concentra el filtrado a presion reducida y tras la cromatograffa (sflice, cHex / EtOAc = 1/1) se obtienen 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-terc-butoxicarbonilamino-2- hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S.2S.4S) (Rf = 0,40; rendimiento: 3.1 g. 12% de la teo.) asf como una mezcla de 14-O-{[(1R,2R,5S)-5-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S.2S.5R) y 14-O-{[(1R,2R,4S)-4-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S.2S.4R) (Rf = 0,25; rendimiento: 6,35 g. 25% de la teo.) como solidos incoloros.
O Etapa A3. 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-terc-Butoxicarbonilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina +
diastereomero (1S.2S.4S) y 14-O-{[(1R,2R,5S)-5-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil)-acetil}-mutilina + diastereomero (1S.2S.5R)
A una disolucion de pleuromutilina tiol (9,25 g. 23,5 mmol) en 100 ml de CH3C (secado sobre tamiz molecular de 4 A) se le anade DBN (2.9 pl. 23,5 mmol) y tras 1 h de agitacion a TA en atmosfera de argon la mezcla se carga con ester terc-butflico del acido syn-3,4-epoxiciclohexil-carbamico (4,17 g. 19,5 mmol) y se agita durante 16 h adicionales a TA. Se concentra la mezcla de reaccion a presion reducida. Se carga el residuo con salmuera y se extrae con CH2Cl2. Se secan las fases organicas sobre Na2SO4 y se filtran. Se concentra el filtrado a presion reducida y se somete a cromatograffa (sflice, cHex / EtOAc = 1/1) para dar 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-terc-butoxicarbonilamino-2-
hidroxi-ciclohexMsulfanil]-acetM}-mutiMna + diastereomero (1S,2S,4S) (Rf = 0,38; rendimiento: 5,07g, 43% de la teo.) asf como 14-O-{[(1R,2R,5S)-5-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-cidohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S,2S,5R) (Rf = 0,25; rendimiento: 2,95 g, 16,5% de la teo.) como solidos incoloros.
Etapa B. 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-Amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S,2S,4S)
5 A una disolucion de 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S,2S,4S) (1,34 g, 2,20 mmol) en 75 ml de CH2Cl2 se le anade TFA (4 ml) y se agita durante 5 h a TA. Se diluye la mezcla de reaccion con CH2Cl2 y se vierte en una disolucion de NaHCO3 saturada. Se separan las fases y se lava la fase acuosa dos veces con CH2Cl2. Se secan las fases organicas combinadas sobre Na2SO4 y se filtran. Tras la cromatograffa (sflice, EtOAc/MeOH/NH4OH = 50/50/1) se obtiene 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-amino-2- 10 hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S,2S,4S) (rendimiento: 745 mg, 67% de la teo.) como un solido incoloro.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da, 8, ppm, entre otros): 6,14 (dd, 1H, 19-H, J = 11 Hz y 18 Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,50 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,50 -3,20 (m, 5H, 2'-H, 4'-H, 11-H, 22-H), 2,55 (m, 1H, 1'-H),
2,40 (sa, 1H, 4-H), 1,35 (s, 3H, 15-CH3), 1,06 (s, 3H, 18-CH3), 0,82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J 15 = 7 Hz). EM-ESI (m/z): 508 (MH+), 530 (MNa+), 1015 (2MH+), 1037 (2MNa+).
Ejemplo 2 - 14-O-{[(1R,2R.5S)-5-Amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil1-acetil}-mutilina + diastereomero (1S.2S.5R)
Mezcla diastereoisomerica de compuestos de formula Iex, en la que Rex es un grupo de formula
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y
20 14-O-{[(1R,2R,4S)-4-amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S,2S,4R)
Mezcla diastereoisomerica de compuestos de formula Iex, en la que Rex es un grupo de formula
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diastereomero (1S,2S,5R) y 14-O-{[(1R,2R,4S)-4-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina
25 + diastereomero (1S,2S,4R) (1,12 g, 1,84 mmol) de la etapa A del ejemplo 1 segun el metodo de la etapa B del
ejemplo 1. Tras el tratamiento final y la cromatograffa de la mezcla de reaccion (sflice, EtOAc/MeOH/NH4OH = 50/50/1) se obtienen 14-O-{[(1R,2R,5S)-5-amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S,2S,5r) (a) (Rf = 0,33; rendimiento: 524 mg, 56% de la teo.) y 14-O-{[(1R,2R,4S)-4-amino-2-hidroxi- ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S,2S,4R) (b) (Rf = 0,22; rendimiento: 160 mg, 17% de la teo.)
30 como solidos incoloros.
(a): 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 8, ppm, entre otros): 6,13 (dd, 1H, 19-H, J = 11 Hz y 18 Hz), 5,53 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,51 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,48 (m, 1H, 2'-H), 3,42 (m, 1H, 11-H), sistema AB (va = 3,37, vb = 3,23, 22-H, J = 19 Hz), 2,98 (m, 1H, 1'-H), 2,82 (m, 1H, 5'-H), 2,40 (sa, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CH3),
1,06 (s, 3H, 18-CH3), 0,82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz).
35 (b): 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 8, ppm, entre otros): 6,14 (dd, 1H, 19-H, J = 11 Hz y 18 Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J =
8 Hz), 5,06 (m, 2H, 20-H), 4,51 (sa, 1H, 11-OH), 3,79 (m, 1H, 2'-H), 3,42 (m, 1H, 11-H), sistema AB (va = 3,33, vb = 3,23, 22-H, J = 15 Hz), 3,04 (m, 1H, 4'-H), 2,82 (m, 1H, 1'-H), 2,40 (sa, 1H, 4-H), 1,37 (s, 3H, 15-CH3), 1,06 (s, 3H,
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Ejemplo 3 - 14-O-{[(1R,2R,5R)-5-Amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S.2S.5S) Mezcla diastereoisomerica de compuestos de formula Iex, en la que Rex es un grupo de formula
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Etapa A. terc-Butil-dimetil-(cis-3,4-epoxiciclohexiloxi)-silano
A una disolucion de 3-ciclohexen-1-ol (Amburgey, J.C.; Shuey, S. W.; Pedersen, L. G.; Hiskey R., Bioorganic Chemistry 1994, 22, 172-197.) (10 g, 102 mmol) en CH2Cl2 se le anade acetilacetonato de vanadilo (0,5 g, cat.) e hidroperoxido de terc-butilo (20,4 ml, 5,5 M en decano, 112 mmol) y se agita durante la noche a TA. Se trata la mezcla de reaccion resultante con cloruro de terc-butildimetilsililo (16,9 g, 112 mmol), imidazol (9,02 g, 132 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (2,49 g, 20 mmol) a 4°C y se agita durante la noche a TA. Se diluye la mezcla de reaccion con CH2Cl2 y posteriormente se extrae con disolucion de NaHSO3 al 10%, disolucion de NaHCO3 saturada y salmuera. Se seca la fase organica sobre Na2SO4 y se filtra. Se concentra el filtrado a presion reducida y se somete a cromatograffa (sflice, cHex / EtOAc = 15/1) para producir terc-butil-dimetil-(cis-3,4-epoxiciclohexiloxi)-silano (Rf = 0,35; rendimiento: 18,3 g, 79% de la teo.) como un aceite incoloro.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-da, 8, ppm): 3,55 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 1,35 (m, 1H), 1,35 (m, 1H), 1,25 (m, 1H), 0,83 (s, 9H, terc-butilo), 0,0 (s, 9H, Si(CH3)2).
Etapa B. 14-O-{[(1R,2R,5S)-5-(terc-Butil-dimetil-sililoxi)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S,2S,5R)
Se trata terc-butil-dimetil-(cis-3,4-epoxiciclohexiloxi)-silano (6,41 g, 28 mmol) con pleuromutilina tiol segun el metodo de la etapa A2 del ejemplo 1. Se obtiene 14-O-{[(1R,2R,5S)-5-(terc-butil-dimetil-sililoxi)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]- acetil}-mutilina + diastereomero (1S,2S,5R) en bruto como un solido incoloro que se usa directamente en la siguiente etapa.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da, 8, ppm, entre otros): 6,13 (dd, 1H, 19-H, J = 11 Hz y 18 Hz), 5,52 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,78 (dd, 1H, 2'-OH, J = 5 Hz y 6 Hz), 4,48 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,88 (m, 1H, 5'-H), 3,15 - 3,45 (m, 4H, 2'-H, 11-H, 22-CH2), 2,92 (m, 1H, 1'-H), 2,38 (sa, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CHa), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,86 (s, 9H, terc-butilo), 0,81 (d, 3H, 17-CHa, J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz), 0,0 (s, 6H, Si(CH3)2).
Etapa C. 14-O-{[(1R,2R,5S)-2,5-Dihidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S,2S,5R)
A una disolucion de 14-O-{[(1R,2R,5S)-5-(terc-butil-dimetil-sililoxi)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S,2S,5R) (9,46 g, 15,2 mmol) en 25 ml de THF se le anade una mezcla de acido acetico y agua (3:1, 100 ml) y se agita durante 2 dfas a 40°C. Se concentra la mezcla de reaccion casi hasta sequedad a presion reducida y se disuelve el residuo en EtOAc y se somete a cromatograffa (sflice, cHex / EtOAc = 1/3) para dar 14-O- {[(1R,2R,5S)-2,5-dihidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil)-mutilina + diastereomero (1S,2S,5R) (Rf = 0,27; rendimiento: 7,07 g, 92% de la teo.) como un solido incoloro.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 8, ppm, entre otros): 6,12 (dd, 1H, 19-H, J = 11 Hz y 18 Hz), 5,53 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,72 (dd, 1H, 2'-OH, J = 2 Hz y 5 Hz), 4,48 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 4,43 (t, 1H, 5'-OH), 3,68 (m, 1H, 5'-H), 3,45 -3,20 (m, 4H, 2'-H, 11-H, 22-H), 2,94 (m, 1H, 1'-H), 2,38 (sa, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CHa),
1,06 (s, 3H, 18-CH3), 0,82 (d, 3H, 17-CHs, J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). EM-ESI (m/z): 531 (MNa+), 1039 (2MNa+).
Etapa D. 14-O-{[(1R,2R,5S)-2-Hidroxi-5-metanosulfoniloxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S,2S,5R)
A una disolucion de 14-O-{[(1R,2R,5S)-2,5-dihidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S,2S,5R) (6,07 g, 11,9 mmol) en 36 ml de piridina se le anade cloruro de metanosulfonilo (1,1 ml, 14,3 mmol) y se agita la mezcla resultante durante la noche a TA. Posteriormente se evapora el disolvente a presion reducida; se diluye el residuo con HCl 1 M y se extrae tres veces con EtOAc. Se lavan las fases organicas combinadas con salmuera, se
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secan sobre Na2SO4 y se filtran. Se concentra el filtrado y se purifica mediante cromatograffa en columna (sflice, cHex / EtOAc = 1/1) para dar 14-O-{[(1R,2R,5S)-2-hidroxi-5-metanosulfoniloxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S,2S,5R) (Rf = 0,15; rendimiento: 2,55 g, 36% de la teo.) como un solido incoloro.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da, 8, ppm, entre otros): 6,12 (dd, 1H, 19-H, J = 11 Hz y 18 Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,07 (m, 2H, 20-H), 5,00 (t, 1H, 2'-OH, J = 5 Hz), 4,78 (m, 1H, 5'-H), 4,50 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,55 - 3,25 (m, 4H, 2'-H, 11-H, 22-H), 2,91 (m, 1H, 1'-H), 2,38 (sa, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CHa), 1,05 (s, 3H, 18-CHa), 0,80 (d, 3H, 17-CHa, J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz).
Etapa E. 14-O-{[(1R,2R,5R)-5-Azido-2-hidroxi-5-metanosulfoniloxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero
(15.25.55)
Se calienta una disolucion de 14-O-{[(1R,2R,5S)-2-hidroxi-5-metanosulfoniloxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S,2S,5R) (2,55 g, 4,35 mmol) y azida de sodio (0,85 g, 13 mmol) en 30 ml de dMf a 80°C durante 6 h. Se diluye la mezcla de reaccion con agua y salmuera y se extrae tres veces con EtOAc. Se lavan las fases organicas combinadas con agua y salmuera, se secan sobre Na2SO4 y se filtran. Se elimina el disolvente a presion reducida y se obtiene 14-O-{[(1R,2R,5R)-5-azido-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero
(15.25.55) en bruto (rendimiento cuantitativo, cHex / EtOAc = 1/1, Rf = 0,35) como un solido que se usa directamente en la siguiente etapa.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 8, ppm, entre otros): 6,15, 6,13 (2dd, 1H, 19-H, J = 11 Hz y 18 Hz), 5,56, 5,54 (2d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,90 (d, 1H, 2'-OH, J = 5 Hz), 4,50, 4,49 (2d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,50 - 3,25 (m, 5H, 2'-H, 5'-H, 11-H, 22-H), 2,64 (m, 1H, 1'-H), 2,40 (sa, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CH3), 1,06 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz).
Etapa F. 14-O-{[(1R,2R,5R)-5-Amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S,2S,5S)
Se anade trifenilfosfina (1,18 g, 4,50 mmol) a una disolucion de 14-O-{[(1R,2R,5R)-5-azido-2-hidroxi- ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S,2S,5S) (2,4 g, no corregido) en 30 ml de THF y se agita durante la noche a TA. Posteriormente se anade agua (aproximadamente 3 ml) y se calienta la mezcla de reaccion a reflujo durante 1 h. Tras la evaporacion del disolvente se diluye el residuo con agua y salmuera y se extrae tres veces con EtOAc. Se secan las fases organicas combinadas sobre Na2SO4, se filtran y se someten a cromatograffa (sflice, EtOAc/MeOH/NH4OH = 100/100/1) para dar 14-O-{[(1R,2R,5R)-5-amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}- mutilina + diastereomero (1S,2S,5S) (Rf = 0,3; rendimiento: 1,74 g, 79% de la teo.) como un solido incoloro.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 8, ppm, entre otros): 7,25, 6,65 (2sa, 1H, NH), 6,14 (dd, 1H, 19-H, J = 11 Hz y 18 Hz),
5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,04 (m, 2H, 20-H), 4,50 (sa, 1H, 11-OH), 3,55 - 3,10 (m, 5H, 2'-H, 5'-H, 11-H, 22-H), 2,58 (m, 1H, 1'-H), 2,40 (sa, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). EM-ESI (m/z): 508 (MH+), 530 (MNa+), 1037 (2MNa+).
Ejemplo 4 - Clorhidrato de 14-O-{[(1S*,2S*,4S*)-4-((R)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil1- acetil}-mutilina y clorhidrato de 14-O-{[(1R*,2R*,4R*)-4-((R)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil1- acetil}-mutilina
Compuestos de formula Iex, en la que Rex es un grupo de formula
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Etapa A. 14-O-{[(1S,2S,4S)-4-((R)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}- mutilina + diastereomero (1R,2R,4R)
A una disolucion de acido (R)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butmco (Boc-D-valina, 385 mg, 1,77 mmol) en 15 ml de CH2Cl2 se le anade HOBT (266 mg, 1,97 mmol) y EDC (378 mg, 1,97 mmol) y se agita durante 30 min a TA. Entonces se anade 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S,2S,4S) (1 g, 1,97 mmol) de la etapa B del ejemplo 1 y se agita la mezcla resultante a TA hasta la finalizacion de la reaccion (normalmente durante la noche). Se carga la mezcla de reaccion con salmuera y se extrae con EtOAc. Se secan las fases organicas sobre Na2SO4 y se filtran. Se concentra el filtrado a presion reducida y se somete a cromatograffa (sflice, cHex EtOAc = 1/3) produciendo 14-O-{[(1S,2S,4S)-4-((R)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil- butirilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1R,2R,4R) (Rf = 0,6; rendimiento: 1,11 g, 89% de la teo.) como un solido incoloro.
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1H-RMN (400 MHz, DMSO-da, 8, ppm, entre otros): 7,73 (m, 1H, NHCO), 6,50 (m, 1H, NHCO), 6,14 (dd, 1H,-19-H, J = 11 Hz y 17 Hz), 5,55 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,10 -4,90 (m, 3H, 20-H, 2'-OH), 4,48 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,67 (t, 1H, Val-CHNH, J = 8 Hz), 3,62 - 3,25 (m, 5H, 4'-H, 11-H, 22-H, 2'-H), 2,53 (m, 1H, 1'-H), 2,40 (sa, 1H, 4-H), 1,36 (sa, 12H, terc-butilo, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,85 - 0,75 (m, 9H, 17-CH3, 2xVal-CH3), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 6 Hz). EM-ESI (m/z): 707 (MH+), 729 (MNa+).
Etapa B. 14-O-{[(1S*,2S*,4S*)-4-((R)-2-Amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y 14-O- {[(1R*,2R*,4R*)-4-((R)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-cidohexilsulfanil]-acetil}-mutilina
A una disolucion de 14-O-{[(1S,2S,4S)-4-((R)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi- ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1R,2R,4R) (1,11 g, 1,57 mmol) en 10 ml de CH2CI2 se le anade TFA (1,57 ml) y se agita durante 5 h a TA. Se diluye la mezcla de reaccion con CH2Cl2 y se vierte en una disolucion de NaHCO3 saturada. Se separan las fases y se lava la fase acuosa con CH2O2. Se secan las fases organicas combinadas sobre Na2SO4 y se filtran. Tras la cromatograffa (sflice, EtOAc/MeOH/NH4OH = 90/9/1) se obtienen 14- O-{[(1S*,2S*,4S*)-4-((R)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina (a) (sflice, EtOAc/MeOH/NH4OH = 50/50/1, Rf = 0,3; 356 mg, 37% rendimiento) y 14-O-{[(1R*,2R*,4R*)-4-((R)-2-amino-3-metil- butirilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina (b) (sflice, EtOAc/MeOH/NH4OH = 50/50/1, Rf = 0,25; rendimiento: 136 mg, 14% de la teo.) como solidos incoloros.
(a) : 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6, 8, ppm, entre otros): 7,70 (d, 1H, NHCO, J = 8 Hz), 6,13 (dd, 1H, 19-H, J = 11 Hz y 18 Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H) 4,96 (d, 1H, 2'-OH, J = 5 Hz), 4,50 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,58 (m, 1H, 4'-H), 3,53 - 3,25 (m, 4H, 11-H, 22-H, 2'-H), 2,82 (d, 1H, Val-CHNH, J = 5 Hz), 2,54 (m, 1H, 1'-H),
2.40 (sa, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,84 - 0,79 (m, 6H, 17-CH3, Val-CH3), 0,75 (d, 3H, Val- CH3, J = 7 Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). EM-ESI (m/z): 607 (MH+), 629 (MNa+), 641 (MCl-).
(b) : 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6, 8, ppm, entre otros): 7,68 (d, 1H, NHCO, J = 8 Hz), 6,13 (dd, 1H, 19-H, J = 11 Hz y 18 Hz), 5,55 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H) 4,96 (d, 1H, 2'-OH, J = 5 Hz), 4,50 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,58 (m, 1H, 4'-H), 3,48 - 3,25 (m, 4H, 11-H, 22-H, 2'-H), 2,83 (d, 1H, Val-CHNH, J = 5 Hz), 2,52 (m, 1H, 1'-H),
2.40 (sa, 1H, 4-H), 1,35 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,84 - 0,79 (m, 6H, 17-CH3, Val-CH3), 0,75 (d, 3H, Val- CH3, J = 7 Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). EM-ESI (m/z): 607 (MH+), 629 (MNa+), 641 (MCl-).
Etapa C. Clorhidrato de 14-O-{[(1S*,2S*,4S*)-4-((R)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil)-acetil}- mutilina y clorhidrato de 14-O-{[(1R*,2R*,4R*)-4-((R)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil1-acetil}- mutilina
Se trata una disolucion de 14-O-{[(1S*,2S*,4S*)-4-((R)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil)- acetil}-mutilina (356 mg, 0,59 mmol) en 3 ml de dioxano con HCl 1 M (0,9 ml) y agua (0,5 ml). Tras la agitacion a TA durante 10 min se liofiliza la disolucion para obtener clorhidrato de 14-O-{[(1S*,2S*,4S*)-4-((R)-2-amino-3-metil- butirilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina (a) (rendimiento: 300 mg, 79% de la teo.) como un solido incoloro.
Se trata 14-O-{[(1R*,2R*,4R*)-4-((R)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil)-mutilina (136 mg, 0,22 mmol) de forma analoga al otro diastereomero descrito anteriormente para obtener clorhidrato de 14- O-{[(1R*,2R*,4R*)-4-((R)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina (b) (rendimiento: 120 mg, 85% de la teo.) como un solido incoloro.
(a) : 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6, 8 ppm, entre otros): 8,10 (d, 1H, NHCO, J = 8 Hz), 6,13 (dd, 1H, 19-H, J = 11 Hz y 18 Hz), 5,95 (sa, 3H, NH3+), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,99 (d, 1H, 2'-OH, J = 5 Hz), 4,52 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,61 (m, 1H, 4'-H), 3,53 - 3,25 (m, 4H, 11-H, 22-H, 2'-H), 3,17 (d, 1H, Val-CHNH, J = 6 Hz), 2,53 (m, 1H, 1'-H), 2,40 (sa, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CH3), 1,04 (s, 3H, 18-CH3), 0,90 - 0,78 (3d, 9H, 17-CH3, 2xVal- CH3, J = 7 Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). EM-ESI (m/z): 607 (M+), 629 (MNa+), 641 (MCl-).
(b) : 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6, 8, ppm, entre otros): 8,01 (d, 1H, NHCO, J = 8 Hz), 6,13 (dd, 1H, 19-H, J = 11 Hz y 18 Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,45 (sa, 3H, NH3+), 5,04 (m, 2H, 20-H), 5,00 (d, 1H, 2'-OH, J = 5 Hz), 4,51 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,60 (m, 1H, 4'-H), 3,51 - 3,25 (m, 4H, 11-H, 22-H, 2'-H), 3,12 (d, 1H, Val-CHNH, J = 6 Hz), 2,51 (m, 1H, 1'-H), 2,40 (sa, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CH3), 1,04 (s, 3H, 18-CH3), 0,88 - 0,78 (3d, 9H, 17-CH3, 2xVal- CH3), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). EM-ESI (m/z): 607 (M+), 629 (MNa+), 641 (MCl-).
Ejemplo 5 - Clorhidrato de 14-O-{[(1S*,2S*,4S*)-4-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil1- acetill-mutilina y clorhidrato de 14-O-{[(1R*,2R*,4R*)-4-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil1- acetil}-mutilina
Compuestos de formula Iex, en la que Rex es un grupo de formula
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen18
2,95 mmol) de la etapa B del ejemplo 1 con acido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butmco (Boc-L-valina, 577 mg, 2,66 mmol) segun el metodo de la etapa A a C del ejemplo 4 para dar clorhidrato de 14-O-{[(1S*,2S*,4S*)-4-((S)- 2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina (a) (rendimiento: 458 mg) y clorhidrato de 14- O-{[(1R*,2R*,4R*)-4-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina (b) (rendimiento: 386 mg) como solidos incoloros.
(a) 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6, 8, ppm, entre otros): 8,35 (d, 1H, NHCO, J = 8 Hz), 8,07 (sa, 3H, NH3+), 6,14 (dd, 1H, 19-H, J = 11 Hzy 18 Hz), 5,55 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,99 (d, 1H, 2'-OH, J = 5 Hz), 4,50 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,64 (m, 1H, 4'-H), 3,50 - 3,25 (m, 5H, 22-H, 11-H, Val-CHNH, 2'-H), 2,52 (m, 1H, 1'-H), 2,40 (sa, 1H, 4-H), 1,35 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,93 - 0,87 (2d, 6H, 2xVal-CH3, J = 7 Hz), 0,81 (d, 3H, 17- CH3, J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). EM-ESI (m/z): 607 (M+).
(b) 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6, 8 ppm, entre otros): 8,35 (d, 1H, NHCO, J = 8 Hz), 8,08 (sa, 3H, NH3+), 6,14 (dd, 1H, 19-H, J = 11 Hzy 18 Hz), 5,55 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,10 -5,00 (m, 3H, 20-H, 2'-OH), 4,51 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,64 (m, 1H, 4'-H), 3,52 (d, 1H, 22a-H, J = 15 Hz), 3,45 - 3,25 (m, 4H, 11-H, Val-CHNH, 2'-H, 22b-H), 2,53 (m, 1H, 1'-H), 2,40 (sa, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,93 - 0,87 (2d, 6H, 2xVal-CH3, J = 7 Hz), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). EM-ESI (m/z): 607 (M+).
Ejemplo 6 - Clorhidrato de 14-O-{[(1S*,2S*,4S*)-4-((R)-2-amino-propionilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}- mutilina y clorhidrato de 14-O-{[(1R*,2R*,4R*)-4-((R)-2-amino-propionilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}- mutilina
Compuestos de formula IEX, en la que REX es un grupo de formula
imagen19
mmol) de la etapa B del ejemplo 1 con acido (R)-2-terc-butoxicarbonilamino-propionico (Boc-D-alanina, 335 mg, 1,77 mmol) segun el metodo de la etapa A a C del ejemplo 4 para dar clorhidrato de 14-O-{[(1S*,2S*,4S*)-4-((R)-2-amino- propionilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina (a) (rendimiento: 200 mg) y clorhidrato de 14-O- {[(1R*,2R*,4R*)-4-((R)-2-amino-propionilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina (b) (rendimiento: 222 mg) como solidos incoloros.
(a) : 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6, 8 ppm, entre otros): 7,92 (d, 1H, NHCO, J = 7 Hz), 6,13 (dd, 1H, 19-H, J = 11 Hzy 18 Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,99 (sa, 1H, 2'-OH), 4,51 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,57 (m, 1H, 4'-H), 3,53 - 3,25 (m, 5H, 11-H, 22-H, Ala-CHNH, 2'-H), 2,53 (m, 1H, 1'-H), 2,40 (sa, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15- CH3), 1,15 (d, 3H, Ala-CH3, J = 7 Hz), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). EM-ESI (m/z): 579 (M+), 601 (MNa+), 613 (MCl-).
(b) : 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6, 8, ppm, entre otros): 7,96 (d, 1H, NHCO, J = 8 Hz), 6,14 (dd, 1H, 19-H, J = 11 Hz y 18 Hz), 5,55 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,40 (sa, 3H, NH3+), 5,04 (m, 2H, 20-H), 4,99 (d, 1H, 2'-OH, J = 5 Hz), 4,50 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,57 (m, 1H, 4'-H), 3,48 - 3,25 (m, 5H, 11-H, 22-H, Ala-CHNH, 2'-H), 2,52 (m, 1H, 1'-H), 2,40 (sa, 1H, 4-H), 1,35 (s, 3H, 15-CH3), 1,17 (d, 3H, Ala-CH3, J = 7 Hz), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). EM-ESI (m/z): 579 (M+), 601 (MNa+), 613 (MCl-).
Ejemplo 7 - Clorhidrato de 14-O-{[(1S*,2S*,4S*)-4-((S)-2-amino-propionilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil1-acetil}- mutilina y clorhidrato de 14-O-{[(1R*,2R*,4R*)-4-((R)-2-amino-propionilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil1-acetil}- mutilina
Compuestos de formula IEX, en la que REX es un grupo de formula
5
10
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25
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2,95 mmol) de la etapa B del ejemplo 1 con acido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-propi6nico (Boc-L-alanina, 502 mg, 2,66 mmol) segun el metodo de la etapa A a C del ejemplo 4 para dar clorhidrato de 14-O-{[(1S*,2S*,4S*)-4-((S)-2- amino-propionilamino)-2-hidroxi-cidohexilsulfanil]-acetil}-mutilina (a) (rendimiento: 556 mg) y clorhidrato de 14-O- {[(1R*,2R*,4R*)-4-((S)-2-aminopropionilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina (b) (rendimiento: 730 mg) como s6lidos incoloros.
(a) : 1H-RMN (500 MHz, DMSO-de, 5 ppm, entre otros): 8,34 (d, 1H, NHCO, J = 8 Hz), 8,13 (sa, 3H, NH3+), 6,14 (dd,
1H, 19-H, J = 11 Hzy 18 Hz), 5,55 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 3,71 (m, 1H, Ala-CHNH), 3,58 (m, 1H,
4’-H), 3,46 (d, 1H, 22a-H, J = 15 Hz), 3,42 (d, 1H, 11-H, J = 6 Hz), 3,35 - 3,25 (m, 2H, 22b-H, 2’-H), 2,52 (m, 1H, 1’-
H), 2,40 (sa, 1H, 4-H), 1,35 (s, 3H, 15-CH3), 1,31 (d, 3H, Ala-CH3, J = 7 Hz), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17- CH3, J = 7 Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). EM-ESI (m/z): 579 (M+).
(b) : 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6, 5, ppm, entre otros): 8,30 (d, 1H, NHCO, J = 8 Hz), 8,08 (sa, 3H, NH3+), 6,14 (dd, 1H, 19-H, J = 11 Hzy 18 Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,06 (m, 2H, 20-H), 5,01 (d, 1H, 2’-OH, J = 5 Hz), 4,51 (d,
1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,71 (m, 1H, Ala-CHNH), 3,59 (m, 1H, 4’-H), 3,52 (d, 1H, 22a-H, J = 15 Hz), 3,42 (t, 1H, 11-H,
J = 6 Hz), 3,36 - 3,25 (m, 2H, 22b-H, 2’-H), 2,53 (m, 1H, 1’-H), 2,40 (sa, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CH3), 1,30 (d, 3H, Ala-CH3, J = 7 Hz), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). EM-ESI (m/z): 579 (M+).
Ejemplo 8 - Clorhidrato de 14-O-{r(1S*,2S*,4S*)-2-hidroxi-4-[((R)-piperidin-2-carbonil)-amino1-ciclohexilsulfanil1- acetil}-mutilina y clorhidrato de 14-O-{[(1R*,2R*,4R*)-2-hidroxi-4-[((R)-piperidin-2-carbonil)-amino1-ciclohexilsulfanil1- acetil}-mutilina
Compuestos de f6rmula Iex, en la que Rex es un grupo de f6rmula
imagen21
Se trata 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastere6mero (1S,2S,4S) (1 g, 1,97 mmol) de la etapa B del ejemplo 1 con acido (R)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-piperidincarboxflico (acido Boc-D- pipecolmico, Boc-D-homoprolina, 407 mg, 1,77 mmol) segun el metodo de la etapa A a C del ejemplo 4 para dar clorhidrato de 14-O-{[(1S*,2S*,4S*)-2-hidroxi-4-[((R)-piperidin-2-carbonil)-amino]-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina (a) (rendimiento: 280 mg) y clorhidrato de 14-O-{[(1R*,2R*,4R*)-2-hidroxi-4-[((R)-piperidin-2-carbonil)-amino]- ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina (b) (rendimiento: 290 mg) como s6lidos incoloros.
(a) : 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 5, ppm, entre otros): 8,28 (d, 1H, NHCO, J = 8 Hz), 6,14 (dd, 1H, 19-H, J = 11 Hz y 18 Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 5,00 (d, 1H, 2’-OH, J = 5 Hz), 4,51 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,60 (m, 1H, 4’-H), 3,57 -3,25 (m, 5H, Pip-CHNH, 22-H, 11-H, 2’-H), 3,13, 2,80 (2m, 2H, Pip-H), 2,53 (m, 1H, 1’- H), 2,40 (sa, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (d, 3H, 16- CH3, J = 7 Hz). EM-ESI (m/z): 619 (M+), 653 (MCl-).
(b) : 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 5, ppm, entre otros): 8,04 (d, 1H, NHCO, J = 8 Hz), 6,14 (dd, 1H, 19-H, J = 11 Hz y 18 Hz), 5,55 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,10 -4,95 (m, 3H, 20-H, 2’-OH), 4,50 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,58 (m, 1H, 4’-H), 3,50 - 3,20 (m, 5H, Pip-CHNH, 22-H, 11-H, 2’-H), 3,15, 2,70 (2m, 2H, Pip-H), 2,53 (m, 1H, 1’-H), 2,40 (sa, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). EM- ESI (m/z): 619 (M+), 653 (MCl-).
Ejemplo 9 - Clorhidrato de 14-O-{[(1S*,2S*,4S*)-2-hidroxi-4-[((S)-piperidin-2-carbonil)-amino]-ciclohexilsulfanin- acetil}-mutilina y clorhidrato de 14-O-{[(1R*,2R*,4R*)-2-hidroxi-4-[((S)-piperidin-2-carbonil)-amino]-ciclohexilsulfanin- acetil}-mutilina
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Compuestos de formula Iex, en la que Rex es un grupo de formula
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2,95 mmol) de la etapa B del ejemplo 1 con acido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-piperidincarboxflico (acido Boc-L- pipecolmico, Boc-L-homoprolina, 609 mg, 2,66 mmol) segun el metodo de la etapa A a C del ejemplo 4 para dar clorhidrato de 14-O-{[(1S*,2S*,4S*)-2-hidroxi-4-[((S)-piperidin-2-carbonil)-amino]-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina (a) (rendimiento: 397 mg) y clorhidrato de 14-O-{[(1R*,2R*,4R*)-2-hidroxi-4-[((S)-piperidin-2-carbonil)-amino]- ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina (b) (rendimiento: 238 mg) como solidos incoloros.
(a) : 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6, 5, ppm, entre otros): 9,05, 8,6 (2m, 2H, NH2+), 8,4 (d, 1H, NHCO, J = 8 Hz), 6,14 (dd, 1H, 19-H, J = 11 Hz y 18 Hz), 5,55 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 3,65 -3,55 (m, 2H, Pip-CHNH, 4’- H), 3,47 (d, 1H, 22a-H, J = 15 Hz), 3,42 (d, 1H, 11-H, J = 6 Hz), 3,35 - 3,25 (m, 2H, 22b-H, 2’-H), 3,17, 2,86 (2m, 2H, Pip-H), 2,52 (m, 1H, 1’-H), 2,40 (sa, 1H, 4-H), 1,35 (s, 3H, 15-CHs), 1,05 (s, 3H, 18-CHs), 0,81 (d, 3H, 17-CHs, J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CHs, J = 7 Hz). EM-ESI (m/z): 619 (M+).
(b) : 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6, 5, ppm, entre otros): 9,0, 8,6 (2m, 2H, NH2+), 8,36 (d, 1H, NHCO, J = 8 Hz), 6,14 (dd, 1H, 19-H, J = 11 Hz y 18 Hz), 5,55 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,06 (m, 2H, 20-H), 3,70 -3,55 (m, 6H, Pip-CHNH, 4’- H, 22-H, 11-H, 2’-H), 3,18, 2,87 (2m, 2H, Pip-H), 2,53 (m, 1H, 1’-H), 2,40 (sa, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CHs), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). EM-ESI (m/z): 619 (M+).
Ejemplo 10 - Clorhidrato de 14-O-{[(1S,2S,4S)-4-((R)-2-amino-3-hidroxi-propionilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil1- acetil}-mutilina + clorhidrato de diastereomero (1R,2R,4R)
Mezcla diastereoisomerica de compuestos de formula Iex, en la que Rex es un grupo de formula
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Se trata 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S,2S,4S) (1g, 1,97 mmol) de la etapa B del ejemplo 1 con acido (R)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-propionico (Boc-D-serina, 364 mg, 1,77 mmol) segun el metodo de la etapa A a C del ejemplo 4 para dar una mezcla de clorhidrato de 14-O- {[(1S,2S,4S)-4-((R)-2-amino-3-hidroxi-propionilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + clorhidrato de diastereomero (1R,2R,4R) (rendimiento: 200 mg) como un solido incoloro.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6, 5, ppm, entre otros): 7,83 (m, 1H, NHCO), 6,13 (m, 1H, 19-H), 5,53 (m, 1H, 14-H),
5,04 (m, 2H, 20-H), 3,56 (m, 1H, 4’-H), 3,53 - 3,23 (m, 6H, Ser-CHaOH, 22-H, 11-H, 2’-H), 3,13 (m, 1H, Ser-CHNH),
2,54 (m, 1H, 1’-H), 2,39 (sa, 1H, 4-H), 1,35 (s, 3H, 15-CHa), 1,04 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (m, 3H, 17-CHa), 0,62 (m, 3H,
16-CHa). EM-ESI (m/z): 617 (MNa+), 629 (MCl-).
Ejemplo 11 - Clorhidrato de 14-O-{[(1S*,2S*,SR*)-5-((R)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-
ciclohexyisulfanillacetill-mutilina y clorhidrato de 14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-5-((R)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi- ciclohexilsulfanil1-acetil}-mutilina
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5,81 mmol) del ejemplo 2 con acido (R)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butmco (Boc-D-valina, 1,14 g mg, 5,23 mmol) segun el metodo de la etapa A a C del ejemplo 4 para dar clorhidrato de 14-O-{[(1S*,2S*,SR*)-5-((R)-2-amino- 3-metilbutirilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina (a) (rendimiento: 900 mg) y clorhidrato de 14-O- {[(1R*,2R*,5S*)-5-((R)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina (b) (rendimiento: 1,04 g) como solidos incoloros.
(a) : 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6, 8 ppm, entre otros): 7,9 (d, 1H, NHCO, J = 7 Hz), 6,13 (dd, 1H, 19-H, J = 11 Hzy 18 Hz), 5,53 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,91 (d, 1H, 2’-OH, J = 4 Hz), 4,52 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,79 (m, 1H, 5’-H), 3,60 - 3,20 (m, 4H, 2’-H, 11-H, 22-H), 3,08, 2,97 (2m, 2H, Val-CHNH, 1’-H), 2,40 (sa, 1H, 4-H), 1,35 (s, 3H, 15-CHs), 1,04 (s, 3H, 18-CHs), 0,88 - 0,77 (3d, 9H, 17-CHs, 2xVal-CHs, J = 7 Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CHs, J = 7 Hz). EM-ESI (m/z): 607 (M+), 629 (MNa+), 641 (MCl-).
(b) : 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6, 8 ppm, entre otros): 7,9 (d, 1H, NHCO, J = 7 Hz), 6,12 (dd, 1H, 19-H, J = 11 Hzy 18 Hz), 5,53 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,04 (m, 2H, 20-H), 4,93 (d, 1H, 2’-OH, J = 3 Hz), 4,51 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,78 (m, 1H, 5’-H), 3,60 - 3,20 (m, 4H, 2’-H, 11-H, 22-H), 3,14, 2,96 (2m, 2H, Val-CHNH, 1’-H), 2,39 (sa, 1H, 4-H), 1,34 (s, 3H, 15-CHs), 1,04 (s, 3H, 18-CHs), 0,90 - 0,77 (3d, 9H, 17-CH3, 2xVal-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). EM-ESI (m/z): 607 (M+), 629 (MNa+), 641 (MCl-).
Ejemplo 12 - Clorhidrato de 14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-5-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil1- acetil}-mutilina y clorhidrato de 14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-5-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil1- acetil}-mutilina
Compuestos de formula Iex, en la que Rex es un grupo de formula
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mutilina + diastereomero (1R,2R,5S)
A una disolucion de acido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butmco (Boc-L-valina, 856 mg, 3,94 mmol) en 15 ml de DMF se anade HOBT (532 mg, 3,94 mmol) y EDC (755 mg, 3,94 mmol) y se agita durante 30 min a TA. Entonces se anade una disolucion de 14-O-{[(1R,2R,5S)-5-amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S,2S,5R) (2 g, 3,94 mmol) del ejemplo 2 en DMF y se agita la mezcla resultante a TA hasta la finalizacion de la reaccion (normalmente durante la noche). Se carga la mezcla de reaccion con salmuera y se extrae con CH2Cl2. Se secan las fases organicas sobre Na2SO4 y se filtran. Se concentra el filtrado a presion reducida y se somete a cromatografia (sflice, cHex / EtOAc = 1/2) produciendo 14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil- butirilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1R,2R,5S) (rendimiento: 2,016 g, 72% rendimiento) como espuma incolora.
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1H-RMN (200 MHz, DMSO-da, S ppm, entre otros): 7,7 (m, 1H, NHCO), 6,5 (m, 1H, NHCO), 6,12 (dd, 1H, 19-H, J = 11 Hzy 17 Hz), 5,55 (d, 1H, 14-H, J = 7 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,92 (d, 2H, 2'-OH, J = 3 Hz), 4,53 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,85 - 3,20 (m, 6H, Val-CHNH, 5'-H, 11-H, 22-H, 2'-H), 2,99 (m, 1H, 1'-H), 2,40 (sa, 1H, 4-H), 1,36 (sa, 12H, terc-butilo, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,90 - 0,70 (m, 9H, 17-CH3, 2xVal-CH3), 0,63 (m, 3H, 16-CH3).
Etapa B y C. Clorhidrato de 14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-5-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-
ciclohexilsulfanilacetil]- mutilina y clorhidrato de 14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-5-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi- ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina
Se trata 14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}- mutilina + diastereomero (1R,2R,5S) (1 g, 1,41 mmol) segun el metodo de la etapa B y C del ejemplo 4 para dar clorhidrato de 14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-5-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina (a) (rendimiento: 270 mg) y clorhidrato de 14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-5-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-
ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina (b) (rendimiento: 230 mg) como solidos incoloros.
(a) : 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6, S, ppm, entre otros): 8,4 (d, 1H, NHCO, J = 7 Hz), 8,15 (m, 3H, NH3+), 6,13 (dd, 1H, 19-H, J = 11 Hzy 18 Hz), 5,55 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 3,80 (m, 1H, 5'-H), 3,70 -3,00 (m, 6H, 2'-H, 11-H, 22-H, Val-CHNH, 1'-H), 2,40 (sa, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CH3), 1,06 (s, 3H, 18-CH3), 0,98 - 0,87 (2d, 6H, 2xVal-CH3, J = 7 Hz), 0,82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 6 Hz). EM-ESI (m/z): 607 (M+), 651 (Mformato-).
(b) : 1H-RMN (200 MHz, DMSO-da, S ppm, entre otros): 8,4 (d, 1H, NHCO, J = 8 Hz), 8,2 (m, 3H, NH3+), 6,13 (dd, 1H,
19-H, J = 11 Hzy 18 Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,06 (m, 2H, 20-H), 3,83 (m, 1H, 5'-H), 3,65 -2,90 (m, 6H, 2'- H, 11-H, 22-H, Val-CHNH, 1'-H), 2,40 (sa, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CH3), 1,06 (s, 3H, 18-CH3), 0,93 (d, 6H, 2xVal- CH3, J = 7 Hz), 0,82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 6 Hz). EM-ESI (m/z): 607 (M+), 651 (Mformato-).
Ejemplo 13 - Clorhidrato de 14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-5-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]- acetil}-19,20-dihidro-mutilina y clorhidrato de 14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-5-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi- ciclohexilsulfanil1-acetil}-19,20-dihidro-mutilina
Compuestos de formula IEX, en la que REX es un grupo de formula
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19.20- dihidro-mutitina + diastereomero (1R,2R,5S)
Se hidrogena una disolucion de 14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi- ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1R,2R,5S) (1 g, 1,41 mmol) de la etapa A del ejemplo 12 en 30 ml de etanol sobre paladio al 10% sobre carbon (H-Cube, 50°C, 50 bar) para dar 14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((S)-2-terc- butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-19,20-dihidro-mutilina + diastereomero (1R,2R,5S) (rendimiento: 879 mg, 88% de la teo.) como una espuma incolora.
1H-RMN (200 MHz, DMSO-da, S ppm, entre otros): 7,7 (m, 1H, NHCO), 6,5 (m, 1H, NHCO), 5,52 (m, 1H, 14-H), 4,93 (d, 2H, 2'-OH, J = 3 Hz), 3,85 - 3,20 (m, 6H, Val-CHNH, 5'-H, 11-H, 22-H, 2'-H), 3,03 (m, 1H, 1'-H), 2,37 (sa, 1H, 4- H), 1,35 (m, 12H, terc-butilo, 15-CH3), 0,90 - 0,80 (m, 12H, 18-CH3, 17-CH3, 2xVal-CH3), 0,80 - 0,55 (m, 6H, 20-H, 16-CH3).
Etapa B y C. Clorhidrato de 14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-5-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]- acetil}-19,20-dihidro-mutilina y una mezcla de clorhidrato de 14-O-{[(1R,2R,5S)-5-((S)-2-amino-3-metilbutirilamino)-2- hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-19,20-dihidro-mutilina + clorhidrato de diastereomero (1S,2S,5R)
Se trata 14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-
19.20- dihidro-mutilina + diastereomero (1R,2R,5S) (879 mg, 1,24 mmol) segun el metodo de la etapa B y C del
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ejemplo 4 para dar clorhidrato de 14-O-{[(1S*,2S*,SR*)-5-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi- ciclohexilsulfanil]-acetil}-19,20-dihidro-mutilina (a) (rendimiento: 190 mg) asi como una mezcla de clorhidrato de 14- O-{[(1R,2R,5S)-5-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-cidohexilsulfanil]-acetil}-19,20-dihidro-mutilina +
clorhidrato de diastereomero (1S,2S,5R) (b) (rendimiento: 328 mg) como espumas incoloras.
(a) : 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 8, ppm, entre otros): 8,3(d, 1H, NHCO, J = 7 Hz), 7,95 (m, 3H, NHs+), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 4,95 (d, 1H, 2’-OH, J = 3 Hz), 4,41 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,90 - 3,25 (m, 6H, 5’-H, 2’-H, 11-H, 22- H, Val-CHNH), 3,07 (m, 1H, 1’-H), 2,38 (sa, 1H, 4-H), 1,37 (s, 3H, 15-CHs), 0,93 (d, 6H, 2xVal-CHs, J = 7 Hz), 0,87 (s, 3H, 18-CHs), 0,83 (d, 3H, 17-CHs, J = 7 Hz), 0,70 - 0,60 (m, 6H, 20-H, 16-CHs). EM-ESI (m/z): 609 (M+).
(b) : 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 8, ppm, entre otros): 8,0 (d, 1H, NHCO, J = 7 Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz),
4,95 (m, 1H, 2’-OH), 4,40 (m, 1H, 11-OH), 3,90 - 3,25 (m, 6H, 5’-H, 2’-H, 11-H, 22-H, Val-CHNH), 3,06, 3,00 (2m, 1H, 1’-H), 2,37 (sa, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CHs), 0,95 - 0,80 (m, 12H, 2xVal-CHs, 18-CHs, 17-CHs), 0,70 - 0,60 (m, 6H,
20-H, 16-CH3). EM-ESI (m/z): 609 (M+).
Ejemplo 14 - Clorhidrato de 14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-5-((R)-2-amino-propionilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}- mutilina y clorhidrato de 14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-5-((R)-2-amino-propionilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}- mutilina
Compuestos de formula Iex, en la que Rex es un grupo de formula
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3,05 mmol) del ejemplo 2 con acido (R)-2-terc-butoxicarbonilamino-propionico (Boc-D-alanina, 578 mg, 3,05 mmol) segun el metodo de la etapa A a C del ejemplo 4 para dar clorhidrato de 14-O-{[(1S*,2S*,SR*)-5-((R)-2-amino- propionilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina (a) (rendimiento: 416 mg) y clorhidrato de 14-O- {[(1R*,2R*,5S*)-5-((R)-2-amino-propionilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina (b) (rendimiento: 490 mg) como solidos incoloros.
(a) : 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6, 8, ppm, entre otros): 7,96 (d, 1H, NHCO, J = 7 Hz), 6,13 (dd, 1H, 19-H, J = 11 Hz y 18 Hz), 5,53 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,06 (m, 2H, 20-H), 4,93 (d, 1H, 2’-OH, J = 3 Hz), 4,52 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,76 (m, 1H, 5’-H), 3,60 - 3,20 (m, 5H, 2’-H, Ala-CHNH, 11-H, 22-H), 2,97 (m, 1H, 1’-H), 2,40 (sa, 1H, 4-H), 1,35 (s, 3H, 15-CH3), 1,19 (d, 3H, Ala-CH3, J = 7 Hz), 1,04 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). EM-ESI (m/z): 579 (M+), 601 (MNa+), 613 (MCl-).
(b) : 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6, 8, ppm, entre otros): 7,9 (d, 1H, NHCO, J = 7 Hz), 6,13 (dd, 1H, 19-H, J = 11 Hzy 18 Hz), 5,53 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,04 (m, 2H, 20-H), 4,92 (d, 1H, 2’-OH, J = 4 Hz), 4,51 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,76 (m, 1H, 5’-H), 3,60 - 3,20 (m, 5H, 2’-H, Ala-CHNH, 11-H, 22-H), 2,98 (m, 1H, 1’-H), 2,40 (sa, 1H, 4-H), 1,35 (s, 3H, 15-CH3), 1,19 (d, 3H, Ala-CH3, J = 7 Hz), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H, 16- CH3, J = 7 Hz). EM-ESI (m/z): 579 (M+), 601 (MNa+), 613 (MCl-).
Ejemplo 15 - Clorhidrato de 14-O-{[(1S,2S,SR)-5-((S)-2-amino-propionilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil1-acetil}- mutilina + clorhidrato de diastereomero (1R,2R,5S)
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mmol) del ejemplo 2 con acido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-propi6nico (Boc-L-alanina, 373 mg, 1,97 mmol) segun el metodo de la etapa A a C del ejemplo 4 para dar una mezcla de clorhidrato de 14-O-{[(1S,2S,SR)-5-((S)-2-amino- propionilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + clorhidrato de diastereomero (1R,2R,5S) (rendimiento: 507 mg) como un solido incoloro.
1H-RMN (200 MHz, DMSO-da, 8 ppm, entre otros): 8,35 (d, 1H, NHCO, J = 8 Hz), 8,2 (sa, 3H, NH3+), 6,14 (dd, 1H, 19-H, J = 11 Hz y 17 Hz), 5,55 (m, 1H, 14-Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 3,90 - 3,25 (m, 5H, Ala-CHNH, 5'-H, 11-H, 22-H), 3,02 (m, 1H, 1'-H), 2,40 (sa, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CH3), 1,06 (s, 3H, 18-CH3), 0,82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 6 Hz). EM-ESI (m/z): 579 (M+), 623 (Mformato-).
Ejemplo 16 - Clorhidrato de 14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-2-hidroxi-5-[((R)-piperidin-2-carbonil)-amino1-ciclohexilsulfanil1- acetil}-mutilina y clorhidrato de 14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-2-hidroxi-5-[((R)-piperidin-2-carbonil)-amino1-ciclohexilsulfanil1- acetil}-mutilina
Compuestos de formula Iex, en la que Rex es un grupo de formula
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acetil}-mutilina + diastereomero (1R,2R,5S)
A una disolucion de acido (R)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-piperidincarboxflico (acido Boc-D-pipecolmico, Boc-D- homoprolina, 860 mg, 3,74 mmol) en 40 ml de CH2G2 se le anade HOBT (506 mg, 3,74 mmol) y EDC (717 mg, 3,74 mmol) y se agita durante 30 min a TA. Entonces se anade 14-O-{[(1R,2R,5S)-5-amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]- acetil}-mutilina + diastereomero (1S,2S,5R) (1,90 g, 3,74 mmol) del ejemplo 2 y se agita la mezcla resultante a TA hasta la finalizacion de la reaccion (normalmente durante la noche). Se carga la mezcla de reaccion con salmuera y se extrae con CH2Cl2. Se secan las fases organicas sobre Na2SO4 y se filtran. Se concentra el filtrado a presion reducida y se somete a cromatograffa (sflice, cHex / EtOAc = 1/4) produciendo 14-O-{[(1S,2S,5R)-5-[((R)-N-terc- butoxicarbonil-piperidin-2-carbonil)-amino]-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1R,2R,5S) (rendimiento: 2,28 g, 98% de la teo.) como una espuma incolora.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 8, ppm, entre otros): 7,6 (m, 1H, NHCO), 6,14 (dd, 1H, 19-H, J = 11 Hzy 18 Hz), 5,55 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,88 (m, 2H, 2'-OH), 4,49 (m, 1H, 11-OH), 4,40 (sa, 1H, Pip-CHNH), 3,80-2,90 (m, 8H, Pip-H, 5'-H, 2'-H, 11-H, 22-H, Pip-H, 1'-H), 2,40 (sa, 1H, 4-H), 1,36 (sa, 12H, terc-butilo, 15-CH3),
1,06 (s, 3H, 18-CH3), 0,82 (m, 3H, 17-CH3, J = 6 Hz), 0,63 (m, 3H, 16-CH3). EM-ESI (m/z): 741 (MNa+), 753 (MCl-).
Etapa B y C. Clorhidrato de 14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-2-hidroxi-5-[((R)-piperidin-2-carbonil)-amino]-ciclohexilsulfanil]- acetil}-mutilina y clorhidrato de 14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-2-hidroxi-5-[((R)-piperidin-2-carbonil)-amino]-ciclohexilsulfanil]- acetil}-mutilina
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Se trata 14-O-{[(1S,2S,5R)-5-[((R)-N-terc-Butoxicarbonil-piperidin-2-carbonil)-amino]-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]- acetil}-mutilina + diastereomero (1R,2R,5S) (1,28 g, 1,78 mmol) segun el metodo de la etapa B y C del ejemplo 4 para dar clorhidrato de 14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-2-hidroxi-5-[((R)-piperidin-2-carbonil)-amino]-cidohexilsulfanil]-acetil}- mutilina (a) (rendimiento: 152 mg) y clorhidrato de 14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-2-hidroxi-5-[((R)-piperidin-2-carbonil)-amino]- ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina (b) (rendimiento: 119 mg) como solidos incoloros.
(a):1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6, 5, ppm, entre otros): 7,82 (d, 1H, NHCO, J = 7 Hz), 6,13 (dd, 1H, 19-H, J = 11 Hzy 18 Hz), 5,55 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,92 (d, 1H, 2’-OH, J = 4 Hz), 4,52 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,77 (m, 1H, 5’-H), 3,60 - 3,20 (m, 5H, 2’-H, 11-H, Pip-CHNH, 22-H), 3,03 (m, 1H, Pip-H), 2,97 (m, 1H, 1’-H), 2,65 (m, 1H, Pip-H), 2,39 (sa, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). EM-ESI (m/z): 619 (M+), 653 (MCl-). (b): 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6, 5, ppm, entre otros): 7,75 (d, 1H, NHCO, J = 8 Hz), 6,13 (dd, 1H, 19-H, J = 11 Hzy 18 Hz), 5,53 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,04 (m, 2H, 20- H), 4,92 (d, 1H, 2’-OH, J = 4 Hz), 4,52 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,77 (m, 1H, 5’-H), 3,60 - 3,20 (m, 5H, 2’-H, 11-H, Pip-CHNH, 22-H), 2,97 (m, 2H, Pip-H, 1’-H), 2,62 (m, 1H, Pip-H), 2,39 (sa, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). EM-ESI (m/z): 619 (M+), 653 (MCl-).
Ejemplo 17 - Clorhidrato de 14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-2-hidroxi-5-[((R)-piperidin-2-carbonil)-amino]-ciclohexilsulfanin- acetil}-19,20-dihidro-mutilina y clorhidrato de 14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-2-hidroxi-5-[((R)-piperidin-2-carbonil)-amino]- ciclohexilsulfanil1-acetil}-19,20-dihidro-mutilina
Compuestos de formula IEX, en la que REX es un grupo de formula
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Se trata 14-O-{[(1S,2S,5R)-5-[((R)-N-terc-butoxicarbonil-piperidin-2-carbonil)-amino]-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]- acetil}-mutilina + diastereomero (1R,2r,5S) (1 g, 1,39 mmol) del ejemplo 16 Etapa A segun el metodo de la etapa A a C del ejemplo 13 para dar clorhidrato de 14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-2-hidroxi-5-[((R)-piperidin-2-carbonil)-amino]- ciclohexilsulfanil]-acetil}-19,20-dihidro-mutilina (a) (rendimiento: 217 mg) y clorhidrato de 14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-2- hidroxi-5-[((R)-piperidin-2-carbonil)-amino]-ciclohexilsulfanil]-acetil}-19,20-dihidro-mutilina (b) (rendimiento: 180 mg) como solidos incoloros.
(a) : 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 5, ppm, entre otros): 8,7 (m, 2H, NH2+), 8,3 (d, 1H, NHCO, J = 7 Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 4,96 (d, 1H, 2’-OH, J = 4 Hz), 4,41 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,90 - 3,25 (m, 6H, 5’-H, 2’-H, 11-H, Pip-CHNH, 22-H), 3,20, 3,02, 2,88 (3m, 3H, 2xPip-H, 1’-H), 2,38 (sa, 1H, 4-H), 1,37 (s, 3H, 15-CH3), 0,88 (s, 3H, 18- CH3), 0,83 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,70 - 0,60 (m, 6H, 20-H, 16-CH3). EM-ESI (m/z): 621 (M+).
(b) : 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 5, ppm, entre otros): 8,7 (m, 2H, NH2+), 8,3 (d, 1H, NHCO, J = 7 Hz), 5,55 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 4,99 (d, 1H, 2’-OH, J = 4 Hz), 4,42 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,90 - 3,25 (m, 6H, 5’-H, 2’-H, 11-H, Pip-CHNH, 22-H), 3,20, 3,06, 2,88 (3m, 3H, 2xPip-H, 1’-H), 2,37 (sa, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CH3), 0,87 (s, 3H, 18- CH3), 0,83 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,70 - 0,60 (m, 6H, 20-H, 16-CH3). EM-ESI (m/z): 621 (M+).
Ejemplo 18 - Clorhidrato de 14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-2-hidroxi-5-[((S)-piperidin-2-carbonir)-amino]-ciclohexilsulfanin- acetil}-mutilina y clorhidrato de 14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-2-hidroxi-5-[((S)-piperidin-2-carbonir)-amino]-ciclohexilsulfanin- acetil}-mutilina
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Etapa A.
acetil}-mutilina + diastereomero (1R,2R,5S)
A una disolucion de acido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-piperidincarboxilico (acido Boc-L-pipecolmico, Boc-L- homoprolina, 903 mg, 3,94 mmol) en 20 ml de DMF se le anade HOBT (532 mg, 3,94 mmol) y EdC (755 mg, 3,94 mmol) y se agita durante 30 min a TA. Entonces se anade 14-O-{[(1R,2R,5S)-5-amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil1- acetil}-mutilina + diastereomero (1S,2S,5R) (2 g, 3,94 mmol) del ejemplo 2 y se agita la mezcla resultante a TA hasta la finalizacion de la reaccion (normalmente durante la noche). Se carga la mezcla de reaccion con salmuera y se extrae con CH2Ch. Se secan las fases organicas sobre Na2SO4 y se filtran. Se concentra el filtrado a presion reducida y se somete a cromatograffa (sflice, cHex / EtOAc = 1/4) produciendo 14-O-{[(1S,2S,5R)-5-[((S)-N-terc- butoxicarbonil-piperidin-2-carbonil)-amino]-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1R,2R,5S) (rendimiento: 2,29 g, 81 % de la teo.) como una espuma incolora.
1H-RMN (200 MHz, DMSO-da, S, ppm, entre otros): 7,6 (m, 1H, NHCO), 6,14 (dd, 1H, 19-H, J = 11 Hzy 18 Hz), 5,55 (d, 1H, 14-H, J = 7 Hz), 5,06 (m, 2H, 20-H), 4,90 (m, 2H, 2'-OH), 4,52 (m, 1H, 11-OH), 4,4 (sa, 1H, Pip-CHNH), 3,85 - 2,90 (m, 8H, Pip-H, 5'-H, 2'-H, 11-H, 22-H, Pip-H, 1'-H), 2,40 (sa, 1H, 4-H), 1,36 (sa, 12H, terc-butilo, 15-CHa), 1,06 (s, 3H, 18-CHa), 0,82 (d, 3H, 17-CHa, J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 6 Hz).
Etapa B y C. Clorhidrato de 14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-2-hidroxi-5-[((S)-piperidin-2-carbonil)-amino]-ciclohexilsulfanil]- acetil}-mutilina y clorhidrato de 14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-2-hidroxi-5-(((S)-piperidin-2-carbonil)-amino]-ciclohexilsulfanil1- acetil}-mutilina
Se trata 14-O-{[(1S,2S,5R)-5-[((S)-N-terc-Butoxicarbonil-piperidin-2-carbonil)-amino]-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]- acetil}-mutilina + diastereomero (1R,2R,5S) (1,28 g, 1,78 mmol) segun el metodo de la etapa B y C del ejemplo 4 para dar clorhidrato de 14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-2-hidroxi-5-[((S)-piperidin-2-carbonil)-amino]-ciclohexilsulfanil]-acetil}- mutilina (a) (rendimiento: 427 mg) y clorhidrato de 14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-2-hidroxi-5-[((S)-piperidin-2-carbonil)-amino]- ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina (b) (rendimiento: 342 mg) como solidos incoloros.
(a) : 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6, S, ppm, entre otros): 9,2, 8,6 (2m, 2H, NH2+), 8,45 (d, 1H, NHCO, J = 7 Hz), 6,14 (dd, 1H, 19-H, J = 11 Hzy 18 Hz), 5,55 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 3,90 - 2,75 (m, 9H, 5'-H, 2'-H, 11-H, Pip-CHNH, 22-H, 2xPip-H, 1'-H), 2,41 (sa, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CH), 1,06 (s, 3H, 18-CH3), 0,82 (d, 3H,
17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 6 Hz). EM-ESI (m/z): 619 (M+), 663 (Mformato-).
(b) : 1H-RMN (200 MHz, DMSO-da, S, ppm, entre otros): 9,2, 8,6 (2m, 2H, NH2+), 8,45 (d, 1H, NHCO, J = 8 Hz), 6,14 (dd, 1H, 19-H, J = 11 Hzy 18 Hz), 5,55 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,06 (m, 2H, 20-H), 3,90 - 2,75 (m, 9H, 5'-H, 2'-H, 11- H, Pip-CHNH, 22-H, 2xPip-H, 1'-H), 2,41 (sa, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CH), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,82 (d, 3H, 17- CH3, J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 6 Hz). EM-ESI (m/z): 619 (M+), 663 (Mformato-).
Ejemplo 19 - Clorhidrato de 14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-2-hidroxi-5-[((S)-piperidin-2-carbonil)-amino1-ciclohexilsulfanil1- acetil}-19,20-dihidro-mutilina y clorhidrato de 14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-2-hidroxi-5-[((S)-piperidin-2-carbonil)-amino1- ciclohexilsulfanil1-acetil}-19,20-dihidro-mutilina
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Se trata
acetil}-mutilina + diastereomero (1R,2R,5S) (1 g, 1,39 mmol) de la etapa A del ejemplo 18 segun el metodo de la etapa A a C del ejemplo 13 para dar clorhidrato de 14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-2-hidroxi-5-[((S)-piperidin-2-carbonil)- amino]-cidohexilsulfanil]-acetil}-19,20-dihidro-mutilina (a) (rendimiento: 236 mg) y clorhidrato de 14-O- {[(1R*,2R*,5S*)-2-hidroxi-5-[((S)-piperidin-2-carbonil)-amino]-ciclohexilsulfanil]-acetil}-19,20-dihidro-mutilina (b) (rendimiento: 197 mg) como solidos incoloros.
(a): 1H-RMN (400 MHz, DMSO-da, 8, ppm, entre otros): 8,7 (m, 2H, NH2+), 8,3 (d, 1H, NHCO, J = 7 Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 4,96 (d, 1H, 2'-OH, J = 4 Hz), 4,42 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,90 - 3,25 (m, 6H, 5'-H, 2'-H, 11-H, Pip-CHNH, 22-H), 3,20, 3,05, 2,89 (3m, 3H, 2xPip-H, 1'-H), 2,38 (sa, 1H, 4-H), 1,37 (s, 3H, 15-CH3), 0,87 (s, 3H, 18- CH3), 0,83 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,70 - 0,60 (m, 6H, 20-H, 16-CH3). EM-ESI (m/z): 621 (M+).
(b): 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 8, ppm, entre otros): 8,7 (m, 2H, NH2+), 8,3 (d, 1H, NHCO, J = 7 Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 4,97 (d, 1H, 2'-OH, J = 4 Hz), 4,41 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,90 - 3,25 (m, 6H, 5'-H, 2'-H, 11-H, Pip-CHNH, 22-H), 3,20, 3,02, 2,88 (3m, 3H, 2xPip-H, 1'-H), 2,37 (sa, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CH3), 0,87 (s, 3H, 18- CH3), 0,83 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,70 - 0,60 (m, 6H, 20-H, 16-CH3). EM-ESI (m/z): 621 (M+).
Ejemplo 20 - Clorhidrato de 14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-5-((R)-2-amino-3-hidroxi-propionilamino)-2-hidroxi-
ciclohexilsulfanil1-acetil}-mutilina y clorhidrato de 14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-5-((R)-2-amino-3-hidroxi-propionilamino)-2- hidroxi-ciclohexilsulfanil1-acetil}-mutilina
Compuestos de formula Iex, en la que Rex es un grupo de formula
imagen33
mmol) del ejemplo 2 con acido (R)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-propionico (Boc-D-serina, 404 mg, 1,97 mmol) segun el metodo de la etapa A a C del ejemplo 4 para dar clorhidrato de 14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-5-((R)-2-amino- 3-hidroxi-propionilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina (a) (rendimiento: 21 mg) y clorhidrato de 14-O- {[(1R*,2R*,5S*)-5-((R)-2-amino-3-hidroxipropionilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina (b) (rendimiento: 52 mg) como solidos incoloros.
(a) : 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6, 8, ppm, entre otros): 8,35 (d, 1H, NHCO, J = 7 Hz), 8,15 (sa, 3H, NH3+), 6,13 (dd, 1H, 19-H, J = 11 Hzy 18 Hz), 5,55 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,06 (m, 2H, 20-H), 3,9 - 3,1 (m, 8H, Ser-O-hOH, 22-H, 11-H, 5'-H, 2'-H, Ser-CHNH), 3,00 (m, 1H, 1'-H), 2,40 (sa, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 6 Hz). EM-ESI (m/z): 595 (M+), 640 (Mformato-).
(b) : 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6, 8, ppm, entre otros): 8,35 (d, 1H, NHCO, J = 7 Hz), 8,15 (sa, 3H, NH3+), 6,13 (dd, 1H, 19-H, J = 11 Hzy 18 Hz), 5,55 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,06 (m, 2H, 20-H), 3,9 - 3,1 (m, 8H, Ser-CH2OH, 22-H,
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11-H, 5'-H, 2'-H, Ser-CHNH), 3,00 (m, 1H, 1'-H), 2,40 (sa, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CHs), 1,06 (s, 3H, I8-CH3), 0,82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 6 Hz). EM-ESI (m/z): 595 (M+), 639 (Mformato-).
Ejemplo 21 - Clorhidrato de 14-O-1[(1S,2S,5R)-5-((S)-2-amino-3-hidroxi-propionilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil1- acetil}-mutilina + clorhidrato de diastereomero (1R,2R,5S)
Mezcla diastereoisomerica de compuestos de formula Iex, en la que Rex es un grupo de formula
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mmol) del ejemplo 2 con acido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-propionico (Boc-L-serina, 404 mg, 1,97 mmol) segun el metodo de la etapa A a C del ejemplo 4 para dar una mezcla de clorhidrato de 14-O-{[(1S,2S,5R)-5- ((S)-2-amino-3-hidroxi-propionilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + clorhidrato de diastereomero (1R,2R,5S) (rendimiento: 520 mg) como un solido incoloro.
1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6, 8, ppm, entre otros): 8,38 (d, 1H, NHCO, J = 7 Hz), 8,15 (sa, 3H, NH3+), 6,14 (dd, 1H, 19-H, J = 11 Hzy 18 Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 7 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,1 - 3,2 (m, 8H, Ser-O-hOH, 22-H, 11-H, 5'-H, 2'-H, Ser-CHNH), 3,00 (m, 1H, 1'-H), 2,40 (sa, 1H, 4-H), 1,37 (s, 3H, 15-CH), 1,06 (s, 3H, 18-CH3), 0,82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). EM-ESI (m/z): 595 (M+), 639 (Mformato-).
Ejemplo 22 - Clorhidrato de 14-O-{[(1S*,2S*,5S*)-5-((R)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil1- acetil}-mutilina y clorhidrato de 14-O-{[(1R*,2R*,5R*)-5-((R)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil1- acetil}-mutilina
Compuestos de formula Iex, en la que Rex es un grupo de formula
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0,79 mmol) de la etapa F del ejemplo 3 con acido (R)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butmco (Boc-D-valina, 171 mg, 0,79 mmol) segun el metodo de la etapa A a C del ejemplo 4 para dar clorhidrato de 14-O-{[(1S*,2S*,5S*)-5- ((R)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina (a) (rendimiento: 197 mg) y clorhidrato de 14-O-{[(1R*,2R*,5R*)-5-((R)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina (b) (rendimiento: 159 mg) como solidos incoloros.
(a) : 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6, 8, ppm, entre otros): 8,38 (d, 1H, NHCO, J = 8 Hz), 8,12 (sa, 3H, NH3+), 6,13 (dd, 1H, 19-H, J = 11 Hzy 18 Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 3,65 - 3,20 (m, 6H, 5'-H, 11-H, 22-H, Val-CHNH, 2'-H), 2,66 (m, 1H, 1'-H), 2,39 (sa, 1H, 4-H), 1,35 (s, 3H, 15-CH3), 1,04 (s, 3H, 18-CH3), 0,90 (m, 6H, 2xVal-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). EM-ESI (m/z): 607 (M+), 641 (MCl-).
(b) : 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6, 8, ppm, entre otros): 8,38 (d, 1H, NHCO, J = 8 Hz), 8,13 (sa, 3H, NH3+), 6,13 (dd,
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1H, 19-H, J = 11 Hzy 18 Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 3,70 - 3,20 (m, 6H, 5'-H, 11-H, 22-H, Val-CHNH, 2'-H), 2,65 (m, 1H, 1'-H), 2,38 (sa, 1H, 4-H), 1,35 (s, 3H, 15-CHb), 1,03 (s, 3H, I8-CH3), 0,90 (m, 6H, 2xVal-CHs), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). EM-ESI (m/z): 607 (M+), 641 (MCl-).
Ejemplo 23 - Clorhidrato de 14-O-{[(1S*,2S*,5S*)-5-((R)-2-amino-propionilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil1-acetil}- mutilina y clorhidrato de 14-O-{[(1R*,2R*,5R*)-5-((R)-2-amino-propionilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil1-acetil}- mutilina
Compuestos de formula Iex, en la que Rex es un grupo de formula
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0,79 mmol) de la etapa F del ejemplo 3 con acido (R)-2-terc-butoxicarbonilamino-propionico (Boc-D-alanina, 149 mg, 0,79 mmol) segun el metodo de la etapa A a C del ejemplo 4 para dar clorhidrato de 14-O-{[(1S*,2S*,5S*)-5-((R)-2- amino-propionilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina (a) (rendimiento: 116 mg) y clorhidrato de 14-O- {[(1R*,2R*,5R*)-5-((R)-2-amino-propionilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina (b) (rendimiento: 18 mg) como solidos incoloros.
(a) : 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6, 8, ppm, entre otros): 8,3 (d, 1H, NHCO, J = 8 Hz), 8,1 (sa, 3H, NH3+), 6,13 (dd, 1H, 19-H, J = 11 Hzy 18 Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 3,70 (m, 1H, Ala-CHNH), 3,60 -3,20 (m, 5H, 5'-H, 11-H, 22-H, 2'-H), 2,66 (m, 1H, 1'-H), 2,39 (sa, 1H, 4-H), 1,35 (s, 3H, 15-CH), 1,29 (d, 3H, Ala-CHa, J = 7 Hz), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CHs, J = 7 Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). EM-ESI (m/z): 579 (M+), 613 (MCl-).
(b) : 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6, 8, ppm, entre otros): 8,24 (d, 1H, NHCO, J = 8 Hz), 8,03 (sa, 3H, NH3+), 6,13 (dd, 1H, 19-H, J = 11 Hzy 18 Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 3,69 (m, 1H, Ala-CHNH), 3,60 -3,20 (m, 5H, 5'-H, 11-H, 22-H, 2'-H), 2,64 (m, 1H, 1'-H), 2,38 (sa, 1H, 4-H), 1,35 (s, 3H, 15-CH), 1,29 (d, 3H, Ala-CHs, J = 7 Hz), 1,04 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). EM-ESI (m/z): 579 (M+), 613 (MCl-).
Ejemplo 24 - Clorhidrato de 14-O-{[(1S*,2S*,5S*)-2-hidroxi-5-[((R)-piperidin-2-carbonil)-amino1-ciclohexilsulfanil1- acetil}-mutilina y clorhidrato de 14-O-{[(1R*,2R*,5R*)-2-hidroxi-5-[((R)-piperidin-2-carbonil)-amino1-ciclohexilsulfanil1- acetil}-mutilina
Compuestos de formula Iex, en la que Rex es un grupo de formula
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Se trata 14-O-{[(1R,2R,5R)-5-amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil1-acetil}-mutilina + diastereomero (1S,2S,5S) (400 mg, 0,79 mmol) de la etapa F del ejemplo 3 con acido (R)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-piperidincarboxflico (acido Boc-D- pipecolmico, Boc-D-homoprolina, 181 mg, 0,79 mmol) segun el metodo de la etapa A a C del ejemplo 4 para dar
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clorhidrato de 14-O-{[(1S*,2S*,5S*)-2-hidroxi-5-[((R)-piperidin-2-carbonil)-amino]-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina (a) (rendimiento: 185 mg) y clorhidrato de 14-O-{[(1R*,2R*,5R*)-2-hidroxi-5-[((R)-piperidin-2-carbonil)-amino]- ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina (b) (rendimiento: 162 mg) como solidos incoloros.
(a) : 1H-RMN (500 MHz, DMSO-da, 8, ppm, entre otros): 8,95, 8,6 (2m, 2H, NH2+), 8,35 (d, 1H, NHCO, J = 8 Hz), 6,13 (dd, 1H, 19-H, J = 11 Hz y 18 Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,9 (sa, 1H, 2'-OH), 4,5 (sa, 1H, 11-OH), 3,65 - 3,20 (m, 6H, Pip-CHNH, 5'-H, 22-H, 11-H, 2'-H), 3,18, 2,87 (2m, 2H, Pip-H), 2,67 (m, 1H, 1'-H), 2,40 (sa, 1H, 4-H), 1,35 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). EM-ESI (m/z): 619 (M+), 653 (MCl-).
(b) : 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6, 8, ppm, entre otros): 9,0, 8,6 (2m, 2H, NH2+), 8,37 (d, 1H, NHCO, J = 8 Hz), 6,13 (dd, 1H, 19-H, J = 11 Hz y 18 Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 3,75 -3,20 (m, 6H, Pip-CHNH, 5'- H, 22-H, 11-H, 2'-H), 3,17, 2,86 (2m, 2H, Pip-H), 2,63 (m, 1H, 1'-H), 2,38 (sa, 1H, 4-H), 1,35 (s, 3H, 15-CH3), 1,04 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,61 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). EM-ESI (m/z): 619 (M+), 653 (MCl-).
Ejemplo 25 - Clorhidrato de 14-O-{[(1S,2S,5S)-5-((R)-2-amino-3-hidroxi-propionilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil1- acetil}-mutilina + clorhidrato de diastereomero (1R,2R,5R)
Mezcla diastereoisomerica de compuestos de formula Iex, en la que Rex es un grupo de formula
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0,79 mmol) de la etapa F del ejemplo 3 con acido (R)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-propionico (Boc-D-serina, 161 mg, 0,79 mmol) segun el metodo de la etapa A a C del ejemplo 4 para dar una mezcla de clorhidrato de 14-O- {[(1S,2S,5S)-5-((R)-2-amino-3-hidroxi-propionilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y clorhidrato de diastereomero (1R,2R,5R) (rendimiento: 229 mg) como un solido incoloro.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6, 8, ppm, entre otros): 8,28 (m, 1H, NHCO), 8,04 (sa, 3H, NH3+), 6,13 (m, 1H, 19-H),
5,55 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,42 (m, 1H, 5,05, Ser-CH2OH), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,91 (m, 1H, 2'-OH), 4,50 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,75 - 3,20 (m, 8H, Ser-CHNH, Ser-CH2OH, 5'-H, 22-H, 11-H, 2'-H), 2,64 (m, 1H, 1'-H), 2,39 (sa, 1H, 4-H), 1,35 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (m, 3H, 16-CH3). EM-ESI (m/z): 595 (M+), 629 (MCl-).
Ejemplo 26 - 14-O-[((1S,2S,4S)-4-Formilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil)-acetil]-mutilina + diastereomero
(1R,2R,4R)
Mezcla diastereoisomerica de compuestos de formula Iex, en la que Rex es un grupo de formula
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mmol) de la etapa B del ejemplo 1 con acido formico (0,07 ml, 1,77 mmol) segun el metodo de la etapa A del ejemplo 4 para obtener 14-O-[((1S,2S,4S)-4-formilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil)-acetil]-mutilina + diastereomero (1R,2R,4R) (rendimiento: 100 mg, 11% de la teo.) como un solido incoloro.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6, 8, ppm, entre otros): 7,96 (m, 1H, NHCO), 7,89 (s, 1H, CHO), 6,13 (m, 1H, 19-H), 5,55
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(d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,97 (d, 1H, 2’-OH, J = 5 Hz), 4,50 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,62 (m, 1H, 4’-H), 3,55 - 3,25 (m, 4H, 22-H, 11-H, 2’-H), 2,51 (m, 1H, 1’-H), 2,40 (sa, 1H, 4-H), 1,36, 1,35 (2s, 3H, I5-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (m, 3H, 16-CH3). EM-ESI (m/z): 558 (MNa+), 534 (M-H)-, 570 (MCI-).
Ejemplo 27 - 14-O-[((1S,2S,4S)-4-AcetiIamino-2-hidroxi-cicIohexiIsuIfaniI)-acetiI1-mutiIina + diastereomero (1R,2R,4R)
Mezcla diastereoisomerica de compuestos de formuIa Iex, en Ia que Rex es un grupo deformuIa
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mmoI) de Ia etapa B deI ejempIo 1 con acido acetico (0,10 mI, 1,77 mmoI) segun eI metodo de Ia etapa A deI ejempIo 4 para obtener 14-O-[((1S,2S,4S)-4-acetiIamino-2-hidroxi-cicIohexiIsuIfaniI)-acetiI]-mutiIina + diastereomero (1R,2R,4R) (rendimiento: 842 mg, 86% de Ia teo.) como un soIido incoIoro.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-de, 5, ppm, entre otros): 7,72 (d, 1H, NHCO, J = 8 Hz), 6,13 (m, 1H, 19-H), 5,54 (m, 1H, 14-H), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,94 (d, 1H, 2’-OH, J = 5 Hz), 4,50 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,60 - 3,20 (m, 5H, 4’-H, 22- H, 11-H, 2’-H), 2,51 (m, 1H, 1’-H), 2,40 (sa, 1H, 4-H), 1,74 (s, 3H, COCH3), 1,36, 1,35 (2s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H,
18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (m, 3H, 16-CH3). EM-ESI (m/z): 572 (MNa+), 584 (MCI-).
EjempIo 28 - 14-O-[((1S,2S,4S)-2-hidroxi-4-isobutiriIamino-cicIohexiIsuIfaniI)-acetiI1-mutiIina + diastereomero (1R.2R.4R)
MezcIa diastereoisomerica de compuestos de formuIa Iex, en Ia que Rex es un grupo deformuIa
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mmoI) de Ia etapa B deI ejempIo 1 con acido isobutirico (0,16 mI, 1,77 mmoI) segun eI metodo de Ia etapa A deI ejempIo 4 para obtener 14-O-[((1S,2S,4S)-2-hidroxi-4-isobutiriIamino-cicIohexiIsuIfaniI)-acetiI]-mutiIina +
diastereomero (1R,2R,4R) (rendimiento: 766 mg, 75% de Ia teo.) como un soIido incoIoro.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-de, 5, ppm, entre otros): 7,58 (d, 1H, NHCO, J = 8 Hz), 6,13 (m, 1H, 19-H), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,94 (da, 1H, 2’-OH), 4,50 (m, 1H, 11-OH), 3,60 - 3,20 (m, 5H, 4’-H, 22-H, 11-H, 2’-H), 2,51 (m, 1H, 1’-H), 2,40 (sa, 1H, 4-H), 1,36, 1,35 (2s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,95 (m, 6H, iPr-O-b), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (m, 3H, 16-CH3). EM-ESI (m/z): 600 (MNa+).
EjempIo 29 - 14-O-([(1S,2S,4S)-4-(2,2-DimetiI-propioniIamino)-2-hidroxi-cicIohexiIsuIfaniI1-acetiI)-mutiIina +
diastereomero (1R,2R,4R)
MezcIa diastereoisomerica de compuestos de formuIa Iex, en Ia que Rex es un grupo deformuIa
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mmol) de la etapa B del ejemplo 1 con acido pivalico (181 mg, 1,77 mmol) segun el metodo de la etapa A del ejemplo 4 para obtener 14-O-{[(1S,2S,4S)-4-(2,2-dimetil-propionilamino)-2-hidroxi-cidohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1R,2R,4R) (rendimiento: 820 mg, 78% de la teo.) como un solido incoloro.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6, 8, ppm, entre otros): 7,2 (d, 1H, NHCO, J = 8 Hz), 6,13 (m, 1H, 19-H), 5,54 (d, 1H, 145 H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,99 (d, 1H, 2’-OH, J = 5 Hz), 4,52 (m, 1H, 11-OH), 3,58 (m, 1H, 4’-H), 3,55 - 3,25 (m, 4H, 22-H, 11-H, 2’-H), 2,52 (m, 1H, 1’-H), 2,40 (sa, 1H, 4-H), 1,36, 1,35 (2s, 3H, 15-CHs), 1,04 (s, 12H, 18-CHs, tBu-CHs), 0,81 (d, 3H, 17-CHs, J = 7 Hz), 0,62 (m, 3H, 16-CHs). EM-ESI (m/z): 614 (MNa+), 590 (M-H)-.
Ejemplo 30 - 14-O-{[(1S,2S,4S)-4-(Ciclopropanocarbonil-amino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina +
diastereomero (1R,2R,4R)
10 Mezcla diastereoisomerica de compuestos de formula Iex, en la que Rex es un grupo de formula
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mmol) de la etapa B del ejemplo 1 con acido ciclopropanocarboxflico (0,14 ml, 1,77 mmol) segun el metodo de la etapa A del ejemplo 4 para obtener 14-O-{[(1S,2S,4S)-4-(ciclopropanocarbonil-amino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]- 15 acetil}-mutilina + diastereomero (1R,2R,4R) (rendimiento: 870 mg, 85% de la teo.) como un solido incoloro.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-db, 8, ppm, entre otros): 7,94 (d, 1H, NHCO), 6,13 (m, 1H, 19-H), 5,54 (m, 1H, 14-H),
5,05 (m, 2H, 20-H), 4,95 (d, 1H, 2’-OH, J = 5 Hz), 4,50 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,55 (m, 1H, 4’-H), 3,54 - 3,20 (m, 4H, 22-H, 11-H, 2’-H), 2,52 (m, 1H, 1’-H), 2,40 (sa, 1H, 4-H), 1,36, 1,35 (2s, 3H, 15-CHs), 1,05 (s, 3H, 18-CHs), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,65 - 0,55 (m, 7H, 16-CH3, cPr-O-h). EM-ESI (m/z): 598 (MNa+), 574 (M-H)-, 610 (MCl-).
20 Ejemplo 31 - 14-O-[((1S,2S,5R)-5-Formilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil)-acetil]-mutilina + diastereomero
(1R,2R,5S)
Mezcla diastereoisomerica de compuestos de formula Iex, en la que Rex es un grupo de formula
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25 mmol) del ejemplo 2 con anhidrido acetico-formico (0,50 ml, 3,55 mmol) segun el metodo de la etapa A del ejemplo 4 para obtener 14-O-[((1S,2S,5R)-5-formilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil)-acetil]-mutilina + diastereomero (1R,2R,5S) (rendimiento: 1,53 g, 81% de la teo.) como un solido incoloro.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6, 8, ppm, entre otros): 7,99 (m, 1H, NHCO), 7,90 (s, 1H, CHO), 6,13 (dd, 1H, 19-H, J = 11 y 18 Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,04 (m, 2H, 20-H), 4,90 (m, 1H, 2’-OH), 4,49 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 30 3,83 (m, 1H, 5’-H), 3,54 (m, 1H, 2’-H), 3,45 -3,20 (m, 3H, 22-H, 11-H), 2,94 (m, 1H, 1’-H), 2,39 (sa, 1H, 4-H), 1,36,
1,35 (2s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (m, 3H, 16-CH3). EM-ESI (m/z): 558 (MNa+), 534 (M-H)-, 570 (MCl-).
Ejemplo 32 - 14-O-[((1S,2S,5R)-5-Formilamino-2-formiloxi-ciclohexilsulfanil)-acetil]-mutilina + diastereomero
(1R,2R,5S)
35 Mezcla diastereoisomerica de compuestos de formula Iex, en la que Rex es un grupo de formula
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A una disolucion de 14-O-{[(1R,2R,5S)-5-amino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1S,2S,5R) (2 g, 3,94 mmol) del ejemplo 2 en 15 ml de CH2CI2 se le anade anMdrido acetico-fOrmico (0,55 ml, 3,94 mmol), N-etildiisopropilamina (1,45 ml, 7,88 mmol), y 4-dimetilamino-piridina (96 mg, 0,79 mmol) y se agita a TA durante la noche. Se carga la mezcla de reacciOn con salmuera y se extrae con EtOAc. Se secan las fases organicas sobre Na2SO4 y se filtran. Se concentra el filtrado a presiOn reducida y se somete a cromatografia (sflice, cHex / EtOAc = 1/5) para obtener 14-O-[((1S,2S,5R)-5-formilamino-2-formiloxi-ciclohexilsulfanil)-acetil]-mutilina y diastereOmero (1R,2R,5S) (Rf = 0,24; rendimiento: 510 mg, 46% de la teo.) como un sOlido incoloro.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-da, 8, ppm, entre otros): 8,25 (s, 1H, CHO), 8,12 (m, 1H, NHCO), 7,94 (s, 1H, CHO), 6,11 (dd, 1H, 19-H, J = 11 y 18 Hz), 5,53 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,04 (m, 2H, 20-H), 4,83 (m, 1H, 2'-H), 4,50 (d, 1H, 11- OH, J = 6 Hz), 3,87 (m, 1H, 5'-H), 3,45 - 3,25 (m, 3H, 22-H, 11-H), 3,14 (m, 1H, 1'-H), 2,39 (sa, 1H, 4-H), 1,34 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,60 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). EM-ESI (m/z): 586 (MNa+), 562 (M-H)-.
Ejemplo 33 - 14-O-[((1S,2S,5R)-5-Acetilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil)-acetil1-mutilina + diastereOmero (1R,2R,5S) Mezcla diastereoisomerica de compuestos de fOrmula IEX, en la que REX es un grupo de fOrmula
imagen46
mmol) del ejemplo 2 con anhidrido acetico (0,34 ml, 3,55 mmol) segun el metodo de la etapa A del ejemplo 4 para obtener 14-O-[((1S,2S,5R)-5-acetilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil)-acetil]-mutilina + diastereOmero (1R,2R,5S) (rendimiento: 1,56 g, 80% de la teo.) como un sOlido incoloro.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-da, 8, ppm, entre otros): 7,69 (m, 1H, NHCO), 6,12 (dd, 1H, 19-H, J = 11 y 18 Hz), 5,53 (d, 1H, 14-H, J= 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,87 (m, 1H, 2'-OH), 4,49 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,73 (m, 1H, 5'-H),
3,54 (m, 1H, 2'-H), 3,45 - 3,25 (m, 3H, 22-H, 11-H), 2,96 (m, 1H, 1'-H), 2,39 (sa, 1H, 4-H), 1,75 (s, 3H, COCH3), 1,36, 1,35 (2s, 3H, 15-CH3), 1,04 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (m, 3H, 16-CH3). EM-ESI (m/z): 572 (MNa+), 548 (M-H)-, 584 (MCl-).
Ejemplo 34 - 14-O-[((1S,2S,5R)-2-Acetoxi-5-acetilamino-ciclohexilsulfanil)-acetil1-mutilina + diastereOmero
(1R.2R.5S)
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mmol) del ejemplo 2 con anhidrido acetico (0,38 ml, 3,94 mmol) segun el metodo del ejemplo 32 para obtener 14-O- [((1S,2S,5R)-2-acetoxi-5-acetilamino-ciclohexilsulfanil)-acetil]-mutilina + diastereomero (1R,2R,5S) (rendimiento: 918 mg, 79% de la teo.) como un solido incoloro.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6, 8, ppm, entre otros): 7,77 (m, 1H, NHCO), 6,11 (dd, 1H, 19-H, J = 11 y 18 Hz), 5,53 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,03 (m, 2H, 20-H), 4,72 (m, 1H, 2’-H), 4,49 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,77 (m, 1H, 5’-H), 3,45 - 3,25 (m, 3H, 22-H, 11-H), 3,13 (m, 1H, 2,39 (sa, 1H, 4-H), 2,00 (s, 3H, COCHs), 1,77 (s, 3H, COCH3), 1,35 (s,
3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH), 0,81 (d, 3H, 17-CHa, J = 7 Hz), 0,61 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). EM-ESI (m/z): 614 (MNa+), 590 (M-H)-, 626 (MCl-).
Ejemplo 35 - 14-O-[((1S,2S,5R)-2-Hidroxi-5-isobutirilamino-ciclohexilsulfanil)-acetil1-mutilina + diastereomero (1R,2R,5S)
Mezcla diastereoisomerica de compuestos de formula IEX, en la que REX es un grupo de formula
imagen48
3,94 mmol) del ejemplo 2 con cloruro de isobutirilo (0,42 ml, 3,94 mmol) segun el metodo del ejemplo 32 para obtener 14-O-[((1S,2S,5R)-2-hidroxi-5-isobutirilamino-ciclohexilsulfanil)-acetil]-mutilina + diastereomero (1R,2R,5S) (rendimiento: 1,16 g, 51 % de la teo.) como un solido incoloro.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6, 8, ppm, entre otros): 7,53 (m, 1H, NHCO), 6,12 (dd, 1H, 19-H, J = 11 y 18 Hz), 5,53 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,04 (m, 2H, 20-H), 4,86 (m, 1H, 2’-OH), 4,49 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,71 (m, 1H, 5’-H),
3,55 (m, 1H, 2’-H), 3,45 - 3,25 (m, 3H, 22-H, 11-H), 2,99 (m, 1H, 1’-H), 2,39 (sa, 1H, 4-H), 1,36, 1,35 (2s, 3H, 15- CH3), 1,04 (s, 3H, 18-CH3), 0,95 (m, 6H, iPr-CHa), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (m, 3H, 16-CH3). EM-ESI (m/z): 600 (MNa+), 576 (M-H)-, 612 (MCl-).
Ejemplo 36 - 14-O-{[(1S,2S,5R)-5-(2,2-Dimetil-propionilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil1-acetil)-mutilina +
diastereomero (1R,2R,5S)
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mmol) del ejemplo 2 con cloruro de pivaloflo (0,48 ml, 3,94 mmol) segun el metodo del ejemplo 32 para obtener 14- O-{[(1S,2S,5R)-5-(2,2-dimetil-propionilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1R,2R,5S) (rendimiento: 850 mg, 37% de la teo.) como un solido incoloro.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-da, S, ppm, entre otros): 7,03 (m, 1H, NHCO), 6,13 (dd, 1H, 19-H, J = 11 y 18 Hz), 5,53 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,86 (m, 1H, 2'-OH), 4,49 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,74 (m, 1H, 5'-H), 3,63 (m, 1H, 2'-H), 3,45 - 3,20 (m, 3H, 22-H, 11-H), 3,03 (m, 1H, 1'-H), 2,39 (sa, 1H, 4-H), 1,35 (s, 3H, 15-CH3), 1,04 (s, 12H, 18-CH3, tBu-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (m, 3H, 16-CH3). EM-ESI (m/z): 614 (MNa+), 590 (M- H)-, 626 (MCl-).
Ejemplo 37 - 14-O-{[(1S,2S,5R)-5-(Ciclopropanocarbonil-amino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil1-acetil}-mutilina +
diastereomero (1R,2R,5S)
Mezcla diastereoisomerica de compuestos de formula Iex, en la que Rex es un grupo de formula
imagen50
mmol) del ejemplo 2 con cloruro de ciclopropanocarbonilo (0,36 ml, 3,94 mmol) segun el metodo del ejemplo 32 para obtener 14-O-{[(1S,2S,5R)-5-(ciclopropanocarbonil-amino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina +
diastereomero (1R,2R,5S) (rendimiento: 1,23 g, 54% de la teo.) como un solido incoloro.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6, S, ppm, entre otros): 7,90 (m, 1H, NHCO), 6,12 (dd, 1H, 19-H, J = 11 y 18 Hz), 5,53 (m, 1H, 14-H), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,88 (m, 1H, 2'-OH), 4,49 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,76 (m, 1H, 5'-H), 3,55 (m, 1H, 2'-H), 3,45 - 3,25 (m, 3H, 22-H, 11-H), 2,99 (m, 1H, 1'-H), 2,39 (sa, 1H, 4-H), 1,35, 1,34 (2s, 3H, 15-CH3), 1,04 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,65 - 0,55 (m, 7H, 16-CH3, cPr-CH2). EM-ESI (m/z): 598 (MNa+), 574 (MH)-, 610 (MCl-).
Ejemplo 38 - 14-O-[((1S,2S,5S)-5-Formilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil)-acetil1-mutilina + diastereomero
(1R.2R.5R)
imagen51
0,79 mmol) de la etapa F del ejemplo 3 con formico acido (0,03 ml, 0,79 mmol) segun el metodo de la etapa A del ejemplo 4 para obtener 14-O-[((1S,2S,5S)-5-formilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil)-acetil]-mutilina + diastereomero 5 (1R,2R,5R) (rendimiento: 28 mg, 7% de la teo.) como un solido incoloro.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 8, ppm, entre otros): 7,95 -7,85 (m, 2H, NHCO, CHO), 6,13 (dd, 1H, 19-H, J = 11 Hzy 18 Hz), 5,54 (m, 1H, 14-H), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,86 (m, 1H, 2’-OH), 4,47 (m, 1H, 11-OH), 3,65 - 3,15 (m, 5H, 5’-H, 22-H, 11-H, 2’-H), 2,63 (m, 1H, 1’-H), 2,39 (sa, 1H, 4-H), 1,36, 1,35 (2s, 3H, 15-CH3), 1,06 (s, 3H, 18-CH3), 0,82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). EM-ESI (m/z): 558 (MNa+), 570 (MCl-).
10 Ejemplo 39 - 14-O-[((1S,2S.5S)-5-Acetilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil)-acetil1-mutilina + diastereomero (1R,2R,5R)
Mezcla diastereoisomerica de compuestos de formula Iex, en la que Rex es un grupo de formula
imagen52
0,79 mmol) de la etapa F del ejemplo 3 con acido acetico (0,045 ml, 0,79 mmol) segun el metodo de la etapa A del 15 ejemplo 4 para obtener 14-O-[((1S,2S,5S)-5-acetilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil)-acetil]-mutilina + diastereomero (1R,2R,5R) (rendimiento: 390 mg, 90% de la teo.) como un solido incoloro.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 8 ppm, entre otros): 7,66 (d, 1H, NHCO, J = 8 Hz), 6,13 (dd, 1H, 19-H, J = 11 Hzy18 Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,84 (m, 1H, 2’-OH), 4,47 (m, 1H, 11-OH), 3,55 -3,15 (m, 5H, 5’-H, 22-H, 11-H, 2’-H), 2,63 (m, 1H, 1’-H), 2,39 (sa, 1H, 4-H), 1,74 (s, 3H, COCH3), 1,36, 1,35 (2s, 3H, 15-CH3), 1,05 20 (s, 3H, 18-CH3), 0,82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (m, 3H, 16-CH3). EM-ESI (m/z): 572 (MNa+), 584 (MCl-).
Ejemplo 40 - 14-O-[((1S.2S.5S)-2-hidroxi-5-isobutirilamino-ciclohexilsulfanil)-acetil1-mutilina + diastereomero
(1R,2R,5R)
Mezcla diastereoisomerica de compuestos de formula Iex, en la que Rex es un grupo de formula
imagen53
0,79 mmol) de la etapa F del ejemplo 3 con acido isobutrnco (0,073 ml, 0,79 mmol) segun el metodo de la etapa A del ejemplo 4 para obtener 14-O-[((1S,2S,5S)-2-hidroxi-5-isobutirilamino-ciclohexilsulfanil)-acetil]-mutilina + 5 diastereomero (1R,2R,5R) (rendimiento: 339 mg, 74% de la teo.) como un solido incoloro.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da, 8 ppm, entre otros): 7,51 (m, 1H, NHCO), 6,13 (dd, 1H, 19-H, J = 11 Hz y 18 Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,84 (m, 1H, 2'-OH), 4,47 (m, 1H, 11-OH), 3,55-3,15 (m, 5H, 5'-H, 22-H, 11-H, 2'-H), 2,63 (m, 1H, 1'-H), 2,39 (sa, 1H, 4-H), 1,36, 1,35 (2s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,95 (m, 6H, iPr-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (m, 3H, 16-CH3). EM-ESI (m/z): 600 (MNa+), 612 (MC1).
10 Ejemplo 41 - 14-O-{[(1S,2S,SS)-5-(2,2-Dimetil-propionilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil1-acetil}-mutilina +
diastereomero (1R,2R,5R)
Mezcla diastereoisomerica de compuestos de formula Iex, en la que Rex es un grupo de formula
imagen54
15 0,79 mmol) de la etapa F del ejemplo 3 con acido pivalico (0,091 ml, 0,79 mmol) segun el metodo de la etapa A del
ejemplo 4 para obtener 14-O-{[(1S,2S,5S)-5-(2,2-dimetil-propionilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + diastereomero (1R,2R,5R) (rendimiento: 245 mg, 52% de la teo.) como un solido incoloro.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 8 ppm, entre otros): 7,07 (m, 1H, NHCO), 6,13 (m, 1H, 19-H), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,83 (m, 1H, 2'-OH), 4,47 (m, 1H, 11-OH), 3,60-3,15 (m, 5H, 5'-H, 22-H, 11-H, 2'-H), 2,63 20 (m, 1H, 1'-H), 2,39 (sa, 1H, 4-H), 1,36, 1,35 (2s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 12H, 18-CH3, tBu-CH3), 0,82 (d, 3H, 17-CH3, J
= 7 Hz), 0,63 (m, 3H, 16-CH3). EM-ESI (m/z): 614 (MNa+), 590 (M-H)-, 626 (MCl-).
Ejemplo 42 - 14-O-{[(1S.2S.5S)-5-(Ciclopropanocarbonil-amino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil1-acetil}-mutilina +
diastereomero (1R,2R,5R)
Mezcla diastereoisomerica de compuestos de formula Iex, en la que Rex es un grupo de formula
imagen55
0,79 mmol) de la etapa F del ejemplo 3 con acido ciclopropanocarboxilico (0,063 ml, 0,79 mmol) segun el metodo de la etapa A del ejemplo 4 para obtener 14-O-{[(1S,2S,5S)-5-(ciclopropanocarbonil-ammo)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]- 5 acetil}-mutilina + diastereomero (1R,2R,5R) (rendimiento: 386 mg, 85% de la teo.) como un solido incoloro.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da, 8, ppm, entre otros): 7,87 (m, 1H, NHCO), 6,13 (m, 1H, 19-H), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,83 (m, 1H, 2'-OH), 4,47 (m, 1H, 11-OH), 3,60 - 3,15 (m, 5H, 5'-H, 22-H, 11-H, 2'-H), 2,62 (m, 1H, 1'-H), 2,38 (sa, 1H, 4-H), 1,36, 1,35 (2s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, I8-CH3), 0,82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,65 - 0,55 (m, 7H, 16-CH3, cPr-CH2). EM-ESI (m/z): 598 (MNa+), 574 (M-H)-, 610 (MCl-).
10

Claims (7)

1.
5
10
15
2.
20 3.
4.
25 5.
REIVINDICACIONES
Compuesto de formula
imagen1
R es etilo o vinilo;
Ri es un grupo de formula
imagen2
R2 es OH u ORi; y
R3 es hidrogeno, cicloalquilo (C3-6), heterociclilo alifatico o aromatico que comprende de 5 a 6 miembros de anillo y de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de N, O y/o S, con la condicion de que al menos un heteroatomo es N, o alquilo (C1-6) ramificado o de cadena lineal, en el que el alquilo no esta sustituido o esta sustituido con amino y opcionalmente sustituido adicionalmente con hidroxilo, guanidino, aminocarbonilo, carboxilo, mercapto, alquil (C-M)-mercapto, fenilo, hidroxifenilo, seleno, amino, amino que esta opcionalmente sustituido con heterociclilcarbonilo, en el que heterociclilo incluye heterociclilo aromatico y alifatico de 5 a 6 miembros de anillo y de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de N, O y/o S; o heterociclilo aromatico o alifatico, que comprende de 5 a 6 miembros de anillo y que comprende de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de N, O y/o S, heterociclilo que esta opcionalmente condensado con fenilo.
Compuesto segun la reivindicacion 1, en el que R es vinilo y los otros residuos son tal como se definieron en la reivindicacion 1.
Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que el grupo carbonilamino en el anillo de ciclohexilo esta sustituido con la parte de un aminoacido natural en forma D o en L que queda si se separa el grupo acido carboxflico.
Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que R3 es la parte de un aminoacido no natural en forma D o en L que queda si se separa el grupo acido carboxflico.
Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que es de formula
imagen3
en la que R1 y R2 son tal como se definieron en la reivindicacion 1, y R es tal como se definio en una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2.
6.
5 7.
8.
10
9.
10. 11.
15
20
25
30
35
Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que es de formula
imagen4
en la que R1 y R2 son tal como se definieron en la reivindicacion 1, y R es tal como se definio en una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2.
Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R2 es hidroxilo y los otros residuos son tal como se definieron en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R3 es hidrogeno, cicloalquilo (C3- 6), heterociclilo alifatico que comprende 5 o 6 miembros de anillo y al menos un atomo de nitrogeno, o alquilo (C1-6) ramificado o de cadena lineal sustituido con amino y opcionalmente sustituido adicionalmente con hidroxilo.
Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R2 es hidroxilo, formiloxilo o alquil (C1-4)-carboniloxilo.
Compuesto segun la reivindicacion 9, en el que R2 es acetoxilo.
Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, seleccionado del grupo que consiste en
14-O-{[(1S,2S,4S)-4-((R)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina,
14-O-{[(1R,2R,4R)-4-((R)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina,
14-O-{[(1S,2S,4S)-4-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina,
14-O-{[(1R,2R,4R)-4-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina,
14-O-{[(1S,2S,4S)-4-((R)-2-amino-propionilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina,
14-O-{[(1R,2R,4R)-4-((R)-2-amino-propionilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina,
14-O-{[(1S,2S,4S)-4-((S)-2-amino-propionilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina,
14-O-{[(1R,2R,4R)-4-((R)-2-amino-propionilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina,
14-O-{[(1S,2S,4S)-2-hidroxi-4-[((R)-piperidin-2-carbonil)-amino]-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina,
14-O-{[(1R,2R,4R)-2-hidroxi-4-[((R)-piperidin-2-carbonil)-amino]-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina,
14-O-{[(1S,2S,4S)-2-hidroxi-4-[((S)-piperidin-2-carbonil)-amino]-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina,
14-O-{[(1R,2R,4R)-2-hidroxi-4-[((S)-piperidin-2-carbonil)-amino]-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina,
14-O-{[(1S,2S,4S)-4-((R)-2-amino-3-hidroxi-propionilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y el diastereomero (1R,2R,4R) de la misma,
14-O-{[1S,2S,5R)-5-((R)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina,
14-O-{[(1R,2R,5S)-5-((R)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina,
14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina,
14-O-{[(1R,2R,5S)-5-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina,
14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-19,20-dihidro-
mutilina,
14-O-{[(1R,2R,5S)-5-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-19,20-dihidro-
5
10
15
20
25
30
35
40
mutilina,
14-O-{[1S,2S,5R)-5-((R)-2-amino-propionilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina,
14-O-{[(1R,2R,5S)-5-((R)-2-amino-propionilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina,
14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((S)-2-amino-propionilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y el diastereomero (1R,2R,5S) de la misma,
14-O-{[(1S,2S,5R)-2-hidroxi-5-[((R)-piperidin-2-carbonil)-amino]-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina,
14-O-{[(1R,2R,5S)-2-hidroxi-5-[((R)-piperidin-2-carbonil)-amino]-cidohexilsulfanil]-acetil}-mutilina,
14-O-{[(1S,2S,5R)-2-hidroxi-5-[((R)-piperidin-2-carbonil)-amino]-cidohexilsulfanil]-acetil}-19,20-dihidro-
mutilina,
14-O-{[(1R,2R,5S)-2-hidroxi-5-[((R)-piperidin-2-carbonil)-amino]-ciclohexilsulfanil]-acetil}-19,20-dihidro-
mutilina,
14-O-{[(1S,2S,5R)-2-hidroxi-5-[((S)-piperidin-2-carbonil)-amino]-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina,
14-O-{[(1R,2R,5S)-2-hidroxi-5-[((S)-piperidin-2-carbonil)-amino]-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina,
14-O-{[(1S,2S,5R)-2-hidroxi-5-[((S)-piperidin-2-carbonil)-amino]-ciclohexilsulfanil]-acetil}-19,20-dihidro-
mutilina,
14-O-{[(1R,2R,5S)-2-hidroxi-5-[((S)-piperidin-2-carbonil)-amino]-ciclohexilsulfanil]-acetil}-19,20-dihidro-
mutilina,
14-O-{[1S,2S,5R)-5-((R)-2-amino-3-hidroxi-propionilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina,
14-O-{[(1R,2R,5S)-5-((R)-2-amino-3-hidroxi-propionilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina,
14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((S)-2-amino-3-hidroxi-propionilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y el diastereomero (1R,2R,5S) de la misma,
14-O-{[(1S,2S,5S)-5-((R)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina,
14-O-{[(1R,2R,5R)-5-((R)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina,
14-O-{[(1S,2S,5S)-5-((R)-2-amino-propionilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina,
14-O-{[(1R,2R,5R)-5-((R)-2-amino-propionilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina,
14-O-{(1S,2S,5S)-2-hidroxi-5-[((R)-piperidin-2-carbonil)-amino]-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina,
14-O-{[(1R,2R,5R)-2-hidroxi-5-[((R)-piperidin-2-carbonil)-amino]-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina,
14-O-{[(1S,2S,5S)-5-((R)-2-amino-3-hidroxi-propionilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y el diastereomero (1R,2R,5R) de la misma,
14-O-[((1S,2S,4S)-4-formilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil)-acetil]-mutilina y el diastereomero (1R,2R,4R) de la misma,
14-O-[((1S,2S,4S)-4-acetilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil)-acetil]-mutilina y el diastereomero (1R,2R,4R) de la misma,
14-O-[((1S,2S,4S)-2-hidroxi-4-isobutirilamino-ciclohexilsulfanil)-acetil]-mutilina y el diastereomero (1R,2R,4R) de la misma,
14-O-{[(1S,2S,4S)-4-(2,2-dimetil-propionilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y el diastereomero (1R,2R,4R) de la misma,
14-O-{[(1S,2S,4S)-4-(ciclopropanocarbonil-amino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y el diastereomero (1R,2R,4R) de la misma,
14-O-[((1S,2S,5R)-5-formilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil)-acetil]-mutilina y el diastereomero (1R,2R,5S) de la misma,
14-O-[((1S,2S,5R)-5-formilamino-2-formiloxi-ciclohexilsulfanil)-acetil]-mutilina y el diastereomero (1R,2R,5S) de la misma,
5
10
15
20
25
14-O-[((1S,2S,5R)-5-acetilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil)-acetil]-mutilina y el diastereomero (1R,2R,5S) de la misma,
14-O-[((1S,2S,5R)-2-acetoxi-5-acetilamino-cidohexilsulfanil)-acetil]-mutilina y el diastereomero (1R,2R,5S) de la misma,
14-O-[((1S,2S,5R)-2-hidroxi-5-isobutirilamino-ciclohexilsulfanil)-acetil]-mutilina y el diastereomero
(1R,2R,5S) de la misma,
14-O-{[1S,2S,5R)-5-(2,2-dimetil-propionilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y el
diastereomero (1R,2R,5S) de la misma,
14-O-{[1S,2S,5R)-5-(ciclopropanocarbonil-amino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y el
diastereomero (1R,2R,5S) de la misma,
14-O-[((1S,2S,5S)-5-formilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil)-acetil]-mutilina y el diastereomero (1R,2R,5R) de la misma,
14-O-[((1S,2S,5S)-5-acetilamino-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil)-acetil]-mutilina y el diastereomero (1R,2R,5R) de la misma,
14-O-[((1S,2S,5S)-2-hidroxi-5-isobutirilamino-ciclohexilsulfanil)-acetil]-mutilina y el diastereomero
(1R,2R,5R) de la misma,
14-O-{[(1S,2S,5S)-5-(2,2-dimetil-propionilamino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y el
diastereomero (1R,2R,5R) de la misma, y
14-O-{[(1S,2S,5S)-5-(ciclopropanocarbonil-amino)-2-hidroxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina y el
diastereomero (1R,2R,5R) de la misma.
Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en forma de una sal y/o un solvato.
Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para su uso como producto farmaceutico.
Composicion farmaceutica que comprende un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en asociacion con al menos un excipiente farmaceutico, que comprende opcionalmente uno o mas de otros agentes farmaceuticamente activos.
Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, opcionalmente en combinacion con uno o mas de otros agentes farmaceuticamente activos, para el tratamiento de enfermedades mediadas por microbios.
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