TR201802636T4 - Bi̇r plöromuti̇li̇n' i̇n (plöromuti̇li̇n) kri̇stali̇n formu. - Google Patents
Bi̇r plöromuti̇li̇n' i̇n (plöromuti̇li̇n) kri̇stali̇n formu. Download PDFInfo
- Publication number
- TR201802636T4 TR201802636T4 TR2018/02636T TR201802636T TR201802636T4 TR 201802636 T4 TR201802636 T4 TR 201802636T4 TR 2018/02636 T TR2018/02636 T TR 2018/02636T TR 201802636 T TR201802636 T TR 201802636T TR 201802636 T4 TR201802636 T4 TR 201802636T4
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- compound
- hydroxy
- formula
- resulting
- acetyl
- Prior art date
Links
- 229960002771 retapamulin Drugs 0.000 claims description 110
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 50
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 50
- -1 4-amino-2-hydroxy-cyclohexyl Chemical group 0.000 abstract description 37
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 225
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 193
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 63
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 62
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 37
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 36
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 27
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 26
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 22
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 18
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 18
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 16
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 15
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 13
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 13
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 13
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OBUUFWIMEGVAQS-UHFFFAOYSA-N Pleuromutenol Natural products CC1C(O)C(C)(C=C)CC(O)C2(C)C(C)CCC31C2C(=O)CC3 OBUUFWIMEGVAQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 10
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 9
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 9
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 9
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZRZNJUXESFHSIO-VYTKZBNOSA-N pleuromutilin Chemical compound C([C@H]([C@]1(C)[C@@H](C[C@@](C)(C=C)[C@@H](O)[C@@H]2C)OC(=O)CO)C)C[C@]32[C@H]1C(=O)CC3 ZRZNJUXESFHSIO-VYTKZBNOSA-N 0.000 description 9
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZRZNJUXESFHSIO-UHFFFAOYSA-N Pleuromutilin Natural products CC1C(O)C(C)(C=C)CC(OC(=O)CO)C2(C)C(C)CCC31C2C(=O)CC3 ZRZNJUXESFHSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 7
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 6
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N benzenecarbothioic s-acid Chemical compound SC(=O)C1=CC=CC=C1 UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 5
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940116871 l-lactate Drugs 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 5
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- KWHDXJHBFYQOTK-UHFFFAOYSA-N heptane;toluene Chemical compound CCCCCCC.CC1=CC=CC=C1 KWHDXJHBFYQOTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 4
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- STZYTFJPGGDRJD-NHUWBDDWSA-N retapamulin Chemical compound C([C@H]([C@@]1(C)[C@@H](C[C@@](C)(C=C)[C@@H](O)[C@@H]2C)OC(=O)CS[C@@H]3C[C@H]4CC[C@H](N4C)C3)C)C[C@]32[C@H]1C(=O)CC3 STZYTFJPGGDRJD-NHUWBDDWSA-N 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 3
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 3
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 3
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 3
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- VUSWCWPCANWBFG-LURJTMIESA-N (1r)-cyclohex-3-ene-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC=CC1 VUSWCWPCANWBFG-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- SQRPPVKAYZWRRY-HSUXUTPPSA-N (1r,2r,5r)-5-amino-2-sulfanylcyclohexan-1-ol Chemical compound N[C@@H]1CC[C@@H](S)[C@H](O)C1 SQRPPVKAYZWRRY-HSUXUTPPSA-N 0.000 description 2
- GLAGYHIFXINFGT-HSUXUTPPSA-N 2,2,2-trifluoro-n-[(1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-sulfanylcyclohexyl]acetamide Chemical compound O[C@@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)CC[C@H]1S GLAGYHIFXINFGT-HSUXUTPPSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKBFJRMVDYGPFI-IJLUTSLNSA-N O[C@@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)CC[C@H]1OC(=S)C1=CC=CC=C1 Chemical compound O[C@@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)CC[C@H]1OC(=S)C1=CC=CC=C1 GKBFJRMVDYGPFI-IJLUTSLNSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- LQCIDLXXSFUYSA-UHFFFAOYSA-N cerium(4+);tetranitrate Chemical compound [Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O LQCIDLXXSFUYSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYSOPXHRAHXSFM-UHFFFAOYSA-N (1-methylcyclohexa-2,4-dien-1-yl)methanamine Chemical class NCC1(C)CC=CC=C1 HYSOPXHRAHXSFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- 125000000349 (Z)-3-carboxyprop-2-enoyl group Chemical group O=C([*])/C([H])=C([H])\C(O[H])=O 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPAUILFLZJQVGB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-sulfanylcyclohexan-1-ol Chemical compound NC1CCCCC1(O)S MPAUILFLZJQVGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNDKYAWHEKZHPJ-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzenesulfonimidic acid Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O GNDKYAWHEKZHPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 241001480182 Acidia Species 0.000 description 1
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 1
- 241000221198 Basidiomycota Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021753 Cardiolipin synthase (CMP-forming) Human genes 0.000 description 1
- 241001572230 Clitopilus passeckerianus Species 0.000 description 1
- 108010065152 Coagulase Proteins 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910005429 FeSSIF Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000895518 Homo sapiens Cardiolipin synthase (CMP-forming) Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 150000003895 L-lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000406668 Loxodonta cyclotis Species 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- DYJSVRZIKJELTC-RBSFLKMASA-N O-[(1R,2R,4R)-2-hydroxy-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cyclohexyl] benzenecarbothioate Chemical compound O[C@@H]1C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC[C@H]1OC(=S)C1=CC=CC=C1 DYJSVRZIKJELTC-RBSFLKMASA-N 0.000 description 1
- 241000222350 Pleurotus Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- VUSWCWPCANWBFG-UHFFFAOYSA-N cyclohex-3-ene-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC=CC1 VUSWCWPCANWBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N et3n triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC.CCN(CC)CC LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000005519 fluorenylmethyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 244000000058 gram-negative pathogen Species 0.000 description 1
- 244000000059 gram-positive pathogen Species 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910001867 inorganic solvent Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003049 inorganic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930013686 lignan Natural products 0.000 description 1
- 150000005692 lignans Chemical class 0.000 description 1
- 235000009408 lignans Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- GPKUICFDWYEPTK-UHFFFAOYSA-N methoxycyclohexatriene Chemical compound COC1=CC=C=C[CH]1 GPKUICFDWYEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001736 nosyl group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C([N+](=O)[O-])C=C1)* 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- JSSXHAMIXJGYCS-UHFFFAOYSA-N piperazin-4-ium-2-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1CNCCN1 JSSXHAMIXJGYCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- JYIPIAAEFGAORO-IWSPIJDZSA-N tert-butyl n-[(1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-sulfanylcyclohexyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H]1CC[C@@H](S)[C@H](O)C1 JYIPIAAEFGAORO-IWSPIJDZSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical group CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQKBFQXWZCFNFF-UHFFFAOYSA-K triiodosamarium Chemical compound I[Sm](I)I XQKBFQXWZCFNFF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
- C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
- C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C323/43—Y being a hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
- C07C53/08—Acetic acid
- C07C53/10—Salts thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
- C07C57/13—Dicarboxylic acids
- C07C57/145—Maleic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/01—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/08—Lactic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
- C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
- C07C2603/76—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members
- C07C2603/80—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members containing eight-membered rings
- C07C2603/82—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members containing eight-membered rings having three condensed rings with in total fourteen carbon atoms and having a having a [5.4.3.0(1,8)] ring structure, e.g. pleuromutiline
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Mevcut buluş, kristalin 14-O-{[(4-amino-2-hidroksi-sikloheksil)-sulfanil]-asetil}-mutilin, bunun hazırlanması için yeni prosesler ve bunun kristalin tuzları ile ilgilidir.
Description
TARIFNAME
BIR PLÖROMUTILINSIN (PLÖROMUTILIN) KRISTALIN FORMU
BULUSUN TANIMIMevcut bulus, kristalin 14-O-{[(4-amino-2-hidroksi-sikIoheksil)-sulfanil]-asetil}-mutilin, bunun hazirlanmasi için yeni prosesler ve bunun kristalin tuzlari ile ilgilidir.
TEKNIGIN BILINEN DURUMUAsagidaki formüle sahip olan bir bilesik olan plöromutilin:Pleuromutilin örnegin Pleurotus mutilus ve P. passeckerianus gibi basidiomisetler tarafindan
üretilen dogal olarak meydana gelen bir antibiyotiktir, bkz. örnegin The Merck Index,
12th edition, item 7694.Plöromutilinin temel halka yapisina sahip olan ve primer hidroksi grubunda
sübstitüe edilmis olan çesitli baska plöromutilinler örnegin antimikrobiyaller olarak
gelistirilmistir. Bunlarin belirgin antimikrobiyal aktivitesinden dolayi, WO
2008/113089 sayili dokümanda ifsa edildigi gibi, bir plöromutilin türevi grubunun,
amino-hidroksi sübstitüe edilmis sikloheksilsulfanilasetilmutilinlerin özellikle faydali
oldugu saptanmistir. W02008/11089 yayininda tarif edildigi gibi, 14-O-{[(4-Amino-
2-hidr0ksi- sikloheksil)-suIfaniI]-asetil}-mutilinler, örnegin solunum sistemi ile
iliskilendirilen Gram negatif ve Gram pozitif patojenlere ve deri ve deri yapisi
enfeksiyonlarina karsi aktiviteleri kanitlandigindan özellikle kullanisli bilesiklerdir.
Bu bilesik grubunun büyük ölçüde saf izomerleri/diastereomerlerinin üretimi için,
endüstriyel ölçekte kullanim için uygun olan ve ayni zamanda maliyetli baslangiç
materyallerinin, çevreye zararli ayiraçlarin ve solventlerin veya zaman alici ve
zahmetli saflastirma adimlarinin kullanimindan kurtaran bir üretim prosesine ihtiyaçbulunmaktadir. WO 2008/113089 dokümaninda tarif edilen üretim prosesi, münferit
sentez adimlarina göre hazirlanan bilesiklerin kromatografik saflastirma islemini
kapsamaktadir ve son diastereomerler, endüstriyel ölçekte kullanilamayan kiralHPLC kromatografisi ile ayrilmaktadir.Sasirtici bir biçimde, kristalin ara ürünlerin, bir taraftan, kromatografik saflastirma
ve ayristirma adimlarindan kurtaracak sekilde saf amino-hidroksi-substitüe edilmis
sikloheksilsulfanilasetilmutilinler için saflastira prosesleri için önemli olanbeklenmedik kimyasal saflastirma potansiyeline sahip olduklari saptanmistir.14-O-{[(4-amino-2-hidroksi-sikloheksil)-sulfanil]-asetiI}-mutilinlerin, ilgili ICH (Insan
Kullanimi Için Farmasötiklerin Tescili için Teknik Sartlarin Uyumlastirilmasi üzerine
Uluslararasi Konferans; international Conference on Harmonization of Technical
Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use) rehberlerinde
tanimlanan düzenleme sartlari ile birlikte insan pazari için potansiyel yeni ilaç
maddeleri olduklarina isaret edilmistir. Yeni ilaç maddelerindeki katiskilar üzerinde
ICH rehberi (Q3A(R2)) asagidaki esikleri kapsamaktadir:Maksimum günlük doz Rapor edilen esik Tanimli esik Yeterli esik
< 29 0.05% 0.10% 0.15%
> 29 0.03% 0.05% 005%
Yukaridaki lCH esiklerinden görülebilecegi gibi, sirasiyla, tüm münferit bilinmeyen
katiskilarin % 0.10 alaninin altinda olmasi ve yapisi açiklanmis katiskilarin %
0.15'in altinda olmasi istenmektedir. Burada ifsa edilen prosesler, istenen sartlar
içerisinde ve ICH gereksinimlerini karsilar sekilde APl (Aktif Farmasötik Bilesenler)
üretilmesine imkan tanimaktadir.Diger taraftan, daha da sasirtici sekilde, kristalin ara ürünler, daha ucuz rasemik
materyallerden veya kiral olarak daha az saf baslangiç materyallerinden baslayarak
saf stereoizomerlerin üretiminde muazzam bir faydaya sahip olan önemli kiral
zenginlesme saglamaktadir. Tarif edilen prosesler, W02008/113089 dokümaninda
tarif edilen sentetik proseslerin aksine ne normal ne de kiral fazda herhangi bir
kromatografik saflastirma içermemektedir, burada örnegin Örnek 1, Adim B'de, 14-O-{[(4-amino-2-hidroksi-sikIoheksil)-sulfaniI]-asetiI}-mutilinlerin, normal faz
kromatografisinden sonra renksiz amorf köpükler olarak diastereomerik karisimlar
formunda izole edilmis olduklari ifsa edilmektedir. Kiral saf diastereomerlerin,
karisim kiral kromatografiye tabi tutulduktan sonra, bundan sonra ayristirilan saf
diastereomerlerin renksiz amorf köpükler formunda izole edildikleri
W02008/113089, Örnek 1A'da tarif edilmektedir.Bununla birlikte kiral kromatografi, endüstriyel büyük ölçekte uygulanabilen bir
teknoloji degildir ve dahasi, W02008/113089 dokümanina göre 14-O-{[(4-amin0-2-
hidroksi-sikloheksiI)-sulfaniI]-asetiI}-mutilinlerin hiç kristalin tuzlari üretilmemistir.Bunun aksine, mevcut bulusa göre 14-O-{[(4-amino-2-hidroksi-sikloheksil)-sulfanil]-
asetiI}-mutilinin kristalin farmasötik kabul edilebilir tuzunun W02008/113089
dokümaninda ifsa edilen önceki teknigin amorfik tuzlarina göre sasirtici ve üstün
özelliklere sahip oldugu saptanmistir; örnegin mevcut bulusun kristalin tuzunun
kimyasal stabilitesi sasirtici bir biçimde amorfik tuz formlarina göre iyilestirilmistir;
ayni zamanda ve ilave olarak mevcut bulusun kristalin tuzu sasirtici derecededüsük higroskopisite sergilemektedir.Bu kristalin tuzlarinin hazirlanmasi için proseslerde, tuzlar 14-O-{[(4-amin0-2-
hidroksi-sikloheksil)-sulfanil]-asetiI}-mutilinlerden tek bir stereoizomerik formda
elde edilebilir ve kristalin tuzlar için bir baz olarak kristalin formda stereoizomerik
olarak saf 14-O-{[(4-amino-2-hidroksi-sikloheksil)-sulfaniI]-asetiI}-mutilinlerinhazirlanmasi için prosesler de bulunmustur.
BULUSUN TANIMIDolayisiyla, mevcut bulus, asagidaki formüle sahip olan 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-
amino-2-hidroksi-sikloheksilsulfaniI]-asetiI}-mutilini saglamakta olup:kristalin Form B halinde bir asetat formunda olup, 10.3, 10.7, 12.7, 14.3, 15.5, 16.0,
17.2, 19.5, 20.6, 22.9 düzeyinde 2-teta (dereceler ± 0.2) piklere; tercih edilen
sekliyle 9.0, 10.3, 10.7, 12.7, 14.3, 15.5, 16.0, 17.2, 19.5, 20.6, 21.7, 22.3, 22.7,
22.9, 24.4 düzeyinde 2-teta (dereceler ± 0.2) piklere sahip olan bir X-isini kirinim
paterni ile karakterize edilir.Bunun yani sira, mevcut basvuru, formül I'e sahip olan bir bilesigin kristalin formda5 tek bir stereoizomer formunda hazirlanmasi için bir proses ifsa etmekte olup:söz konusu proses, formül Ila'ya sahip olan bir bilesik içerisindeya da10 formül Ila'ya sahip olan bir bilesigin bir karisimi içerisinde amino grubunun formülIlbiye sahip olan bir bilesikle koruma grubunun uzaklastirilmasini içermekte olupburada R degiskeni bir amin koruyucu grubudur ve söz konusu proses ayrica
dogrudan reaksiyon karisimindan veya organik solvent içerisinde rekristalizasyon15 vasitasiyla kristalin formda tek bir diastereomer formunda elde edilen formül Ve
sahip bir bilesigin izole edilmesini içermektedir.Bunun yani sira, yukarida tanimlandigi gibi, kristalin formda tek bir stereoizomerformunda formül l'e sahip olan bir bilesik ifsa edilmektedir.Baska bir bakis açisinda, mevcut basvuru, formül lla'ya sahip olan bir bilesigi ifsaetmektedir.Sirasiyla formül I ya da Ila'ya sahip olan bir bilesikte, hidroksi grubunun, amin
grubunun ve sultanil-asetil-mutilin grubunun tutturuldugu sikloheksil halkasinin
karbon atomlarinin hepsi R konfigürasyonundadir ve dolayisiyla formül I ya da
lla'ya sahip olan bir bilesik, istege bagli olarak amin korunmus 14-O-{[(1R,2R,4R)-
4-amin0-2-hidroksi-sikloheksilsulfanil]-asetiI}-mutilini temsil etmektedir. Bununaksine, formül lb'ye sahip olan bir bilesikte:ya da llb'ye sahip olan bir bilesikte, hidroksi grubunun, amin grubunun ve sulfanil-
asetil-mutilin grubunun tutturuldugu sikloheksil halkasinin karbon atomlarinin hepsi
8 konfigürasyonundadir ve dolayisiyla formül llb'ye sahip olan bir bilesik, istege
bagli olarak amino korunmus 14-O-{[(1S,28,48)-4-Amino-2-hidroksi-sikloheksilsulfanil]-asetiI}-mutilini temsil etmektedir.Bir amin koruyucu grubu, teknik uzman olan bir kimsece bilinen ve asidik, bazik,
hidrojenleme, oksidatif ya da redüktif yöntemlerle, örnegin hidrojenoliz yoluyla, bir
asit, bir baz, bir hidrit, bir sülfit ile islem yoluyla uzaklastirilabilen koruyucu gruplar
içermektedir. Uygun amin koruyucu gruplari örnegin T. W. Greene, P. G. M. Wuts,
Protective Groups in Organik Synthesis, Wiley-Interscience, 4th edition, 2007,yayininda, özellikle de 696-868 sayfalar arasinda tarif edilmektedir.Burada ifsa edilen bir proseste uygun bir biçimde kullanilabilen amin koruyucugruplari örnegin asagidakileri kapsamaktadir:- Örnegin hidrojenoliz yoluyla uzaklastirilabilen benziloksikarbonil (Cbz),
- Örnegin hidrojenoliz yoluyla uzaklastirilabilen p-metoksibenzil karbonil (Moz ya
da MeOZ),- Örnegin HCl, H3PO4 ya da CFsCOOH gibi güçlü bir asitle islem yoluyla
uzaklastirilabilen tert-bütoksikarbonil (BOC),- Örnegin NaOH, K2003, CS2C03 gibi bir bazla islem yoluyla uzaklastirilabilen
trifloroasetil,- Örnegin piperidin gibi bir bazla islem yoluyla uzaklastirilabilen 9-
florenilmetiloksikarbonil (FMOC),- Örnegin hidrojenoliz yoluyla uzaklastirilabilen benzil (Bn),
- Örnegin hidrojenoliz yoluyla uzaklastirilabilen p-metoksibenzil (PMB);
- Örnegin hidrojenoliz yoluyla uzaklastirilabilen 3,4-dimet0ksibenzil (DMPM);- Örnegin aminonyum seryum (IV) nitrat (CAN) ile islem yoluyla uzaklastirilabilen
p-metoksifenil (PMP),- Örnegin HBr, H2804 gibi konsantre asitle islem yoluyla ya da örnegin sivi
amonyak içerisinde sodyum, sodyum naftalen gibi güçlü indirgeyici ajanlarla islem
yoluyla uzaklastirilabilen tosil (Tos),- Örnegin samaryum iyodür, tribütilkalay hidrit ile islem yoluyla uzaklastirilabilen
2-nitr0benzensulf0namid (nosil) ya da o-nitrofenilsulfenil (Nps) gibi Tos-amidlerdisinda amin sulfonamidlerle olusan gruplar,- Örnegin triflorometansulfonik asit, trifloroasetik asit, dimetil sülfit ile islem yoluylauzaklastirilabilen benziliden;- Örnegin trifloroasetik asit gibi bir asitle islem yoluyla uzaklastirilabilen
trifenilmetil (tritil, Tr), dimetoksitritil (DMT);Tercih edilen sekliyle trifloroasetil ya da tert-bütiloksikarbonil (BOC).Trifloroasetil olmasi durumunda, tek bir stereoizomer formunda formül I'in bir
bilesigini elde etmek için formül Ila ve llb'nin bir bilesiginin koruma grubunun
uzaklastirilmasini gerçeklestirmek için bir baz, örnegin NaOH, KOH, 032C03 ve
K2C03 gibi bir inorganik baz ya da etanolamin gibi bir organik baz kullanilabilir.
NaOH ve K2003 gibi bir inorganik baz kullanilabilir.
tert-bütiloksikarbonil (BOC) olmasi durumunda, tek bir stereoizomer formunda
formül I'in bir bilesigini elde etmek için formül Ila ve IIb'nin bir bilesiginin koruma
grubunun uzaklastirilmasini gerçeklestirmek için bir asit, örnegin bir mineral asidi
gibi bir inorganik ya da bir organik asit kullanilabilir. Bir organik asit, örnegintrifloroasetik asit (TFA) ya da bir mineral asidi, örnegin orto fosforik asit kullanilabilir.Alternatif olarak, R degiskeninin tutturuldugu nitrojen atomu bir heterosiklik halka
olusturur, örnegin sikloheksil grubuna tutturulan nitrojen atomu, örnegin hidrazino
ile islem yoluyla uzaklastirilabilen bir fitalimido halkasinin parçasidir. Bu durumda,nitrojendeki hidrojen bulunmaz (bkz. örnek 17).Formül Ila”ya sahip bilesigin koruma grubunun uzaklastirilmasi, tek bir ürün
formunda formül l'e sahip bilesige yol açar. Formül Ila'nin bir bilesiginin formül
Ilb'nin bir bilesigi ile bir karisiminin koruma grubunun uzaklastirilmasi durumunda,
formül la ve Ib'nin elde edilen ürünleri kristalizasyon/rekristalizasyona tabi tutulurve karisimdan formül I'in bir bilesigi elde edilir.Amin koruma grubu uzaklastirma reaksiyonu sirasinda, içerisinde sirasiyla tiyo,
hidroksi ve amino grubunun tutturuldugu sikloheksil kisminin karbon atomlarinin
stereokimyasinin, bir baslangiç materyali olarak kullanilan formül IIa ve IIb'nin aminkorunmus bilesikleri olarak korundugu saptanmistir.Sasirtici bir biçimde, formül I'e sahip olan bir bilesigin, izolasyondan sonra kristalize
edilebildigi ya da amin grubunun uzaklastirilmasindan sonra dogrudan reaksiyon
karisiminda elde edilebildigi saptanmistir. Örnegin, organik solvent içerisinde,
tercih edilen sekliyle CH2CI2 gibi polar organik solvent içerisinde elde edilen tek bir
stereoizomerik formda formül I'in bir bilesiginin bir solüsyonu bir eter, örnegin
diizopropileter (DIPE) ya da tert-bütil metil eter (MTBE), tercih edilen sekliyle DIPE
gibi bir antisolvent ile isleme tabi tutulur; ya da organik solvent içerisinde, tercih
edilen sekliyle CH2CI2 gibi polar organik solvent içerisinde elde edilen tek bir
stereoizomerik formda formül I*in bir bilesiginin bir solüsyonu konsantrasyondan
sonra bir organik solvent, tercih edilen sekliyle n-bütanol gibi bir alkolle isleme tabi
tutulur; ya da tek bir stereoizomerik formda formül I”in bir bilesiginin izole edilmis bir
ham materyali bir eter, örnegin tetrahidrofuran (THF) gibi bir organik solvent
içerisine alinir ve istege bagli olarak bir antisolvent, örnegin DlPE ya da MTBE gibibir eterle isleme tabi tutulur. Formül ltin tek bir stereoziomerik formdaki bir bilesigi
kristalize olabilir ve kristalin formda izole edilebilir.Kristalizasyon, izole edilmis materyallerin izolasyonunu ve islenmesini kolaylastirirve ürünün daha fazla saflastirilmasi için kusursuz olanaklar saglar.Elde edilen kristalin bilesikler, örnegin bir organik solventten, tercih edilen sekliyle
bir alkol, örnegin n-bütanoldan daha fazla saflastirmaya, örnegin rekristalizasyona
tabi tutulabilir.(Re)kristalizasyon istenmesi halinde tekrar edilebilir ve yüksek geri kazanimlarla ve
kusursuz saflastirma ile sonuçlanabilir.
Asagidaki TABLO 1'de, sasirtici bir biçimde formül I'in kristalin bilesiginin yükseksaflastirma potansiyeli gösterilmektedir.
TABLO 1Reaksiyon Evresi Formül l'in bilesigininKatisiklik RRT
HPLC safligi (% alan) 1.32 (% alan)llb”nin koruma grubu uzaklastirildiktan 87.3 4.2sonra reaksiyonun tamamlanmasiDCM/DIPE kristalizasyonundan sonra 95.0 2.21. n_BuOH kristalizasyonunda sonra 99.0 0.62. n-BuOH kristalizasyonunda sonra3 99.7 <0.15
RRT = I'e göre HPLCde nispi retansiyon süresi Yukaridaki TABLO 1'den açik bir biçimde görülebildigi gibi. formül llalnin bir
bilesiginin koruma grubu uzaklastirildiktan sonra formül l*in bir bilesiginin safligi,
DCM (CH20I2) / DIPElden kristalizasyon ve izolasyondan sonra % 87.3'ten % 95.0,a
yükselmistir. Saflik, n-bütanol (re-)kristalizasyonlariyla formül l”in izole edilmisbilesiginin son safligi olan % 99.7'ye kadar yükseldi.Asagidaki TABLO 2, bir n-bütanol rekristalizasyonuna tabi tutulduktan sonra proses
ana çözeltilerinden formül llin geri kazanilan bir bilesiginin seçilen katiskilarinintükenisini ve toplam saflastirmayi göstermektedir.TABLO 2 Ilk saflik (HPLC ile %n-bütanol rekristalizasyondan sonra saflik
alan) (HPLC ile % alan)Bilesik l 96.29 99.03
Katiski 1 0.61 0.14
Katiski 2 1.88 0.54
Kristalizasyon, asi kristallerinin kullanilmasi yoluyla arttirilabilir ve hizlandirilabilir.
Asi kristalleri, burada örnek olarak verilen prosesler vasitasiyla elde edilebilir.
Formül I”in bir bilesiginin kristalizasyon ve rekristalizasyon prosesi istenen safligi
verir ve endüstriyel bir ölçekte son derece kullanislidir. Kromatografi yoluyla
zahmetli ve pahali saflastirma önlenir ve prosesi endüstriyel olarak uygulanabilirhale getirir.Daha da sasirtici olarak, bilesik I'in kristalizasyonu, formül l'in bir bilesigi ile formül
Ib'nin bir bilesiginin bir karisimindan baslandigi zaman, formül Fin bir bilesiginin
lehine açik diastereomerik artisla yol açar. Formül Ila'nin bir bilesiginin formül IIb'nin
bir bilesigi ile bir karisiminin koruma grubu uzaklastirildiktan ve sonuçta olusan
katinin organik solventler ya da DCM/DlPE gibi solvent karisimlari içerisinde
kristalizasyonu, önemli bir diastereomerik artisla sonuçlanir. Diastereomerik artis,
bir organik solventten, tercih edilen sekliyle n-bütanol gibi bir alkoldenrekristalizasyonun gerçeklestirilmesi halinde daha da belirgindir.Asagidaki TABLO 3'te, formül I'in bir bilesiginin kristalin formda kiral zenginlesmesigösterilmektedir.
TABLO 3
Kiral HPLC vasitasiyla belirlenen Kiral saflik (alan %)
14-O-{[(1R,2R,4R)-4-Amin0-2- 14-O-{[(1S,28,4S)-4-Amino-2-
hidroksi- sikloheksilsulfanil] -hidroksi- sikloheksilsulfanil]-
asetil}-mutilin (bilesik I) asetiI}-mutilin (bilesik Ib)DCM/DIPE 59 41kristalizasyonun-bütanol 93 7kristalizasyonuAna çözeltiler 16 84
TABLO 3'ten. koruma grubu uzaklastirma adiminda formül lla ve llb'nin
bilesiklerinin diastereomerik karisiminda baslayarak, sonuçta olusan ürünlerinDCM/DIPE kristalizasyonu vasitasiyla reaksiyon karisimindan izole edilmesinin,
formül I”in bir bilesiginin lehine 59:41 oraninda sasirtici kiral artis sagladigi açiktir.
Formül I'in bir bilesigi ve formül lb'nin bir bilesiginin sonuçta olusan zenginlesmis
ürün karisiminin bir n-bütanol rekristalizasyonuna tabi tutulmasi, izole edilen
üründe formül I'in bir bilesigi lehine muazzam ve daha da sasirtici bir zenginlesme
ile sonuçlanir (93z7). Formül l'in zenginlestirilmis bilesiginin izole edilmis ürününün
aksine, n-bütanol ana çözeltisi hemen hemen yalnizca bir formül Ib bilesigi içerir (%
84). Istege bagli olarak, rekristalizasyon istenen optik saflik elde edilene kadar
tekrarlanabilir.TABLO 1, 2 ve 3,te gösterilen kristalin formda formül l'in bir bilesiginin sasirticiözellikleri, farmasötik bilesiklerin hazirlanmasinda son derece kullanislidir.Mevcut basvuru, kristalin formda tekli stereoizomerik formda bir formül l bilesiginiifsa etmektedir.Formül l'in bir bilesiginin iki farkli kristalin formu izole edilmis ve X-isini toz kirinimiyoluyla karakterize edilmistir.Mevcut basvuru, kristalin Form 1'de 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-amino-2-hidroksi-
sikloheksilsuIfanil]-asetil}-mutilini ifsa etmektedir, örnegin bu kristalin Form 1,
asagidaki degerlerde pik 2-teta degerleri olan bir X-isini toz kirinim paterni ilekarakterize edilir (dereceler, ± 0.2, inter alia):
.6, 11.1, 12.0, 14.3, 15.1, 16.1,21.1; örnegin:10.6, 11.1, 12.0, 14.3, 15.1, 16.1, 18.2, 19.2, 20.7, 21.1,21.3, 21.8, 22.6, 23.5, 24.7,
28.2, 30.2.Bunun yani sira, mevcut basvuru, 121 oraninda bir n-bütanol solvat olarak elde
edilen kristalin Form 2'de 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-amino-2-hidroksi-
sikloheksilsulfanil]-asetiI}-mutilini ifsa etmektedir, örnegin bu kristalin Form 1,
asagidaki degerlerde pik 2-teta degerleri olan bir X-isini toz kirinim paterni ilekarakterize edilir (dereceler, ± 0.2, inter alia):
9.8, 11.1, 13.1, 14.1, 17.6, 19.7, 22.2; örnegin:
9.6, 9.8, 11.1, 13.1, 14.1, 16.0, 17.6, 19.7, 22.2; 22.7, 23.0.Kristalin Form 2lde 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-amin0-2-hidroksi-sikloheksilsulfanil]-asetiI}-mutilinin n-bütanol içerigi agirlik/agirlik olarak % 10 ve % 18 arasinda, tipik
olarak agirlik/agirlik olarak % 11 ve % 14 arasindadir.Formül I'e sahip olan bir bilesik tercih edilen sekliyle farmasötik olarak kabul
edilebilir bir tuz gibi bir tuz formunda izole edilir. Bu tuzlar tercih edilen sekliyle
aminonyum tuzlaridir, yani sikloheksil halkasina tutturulan amino grubunun asit
ekleme tuzlaridir ve asetatlari, laktatlari, örnegin L-laktatlari ya da maleatlari,
örnegin hidrojenmaleatlari kapsamaktadir.Baska bir bakis açisinda, mevcut basvuru tekli bir stereoizomer formunda ve bir
tuz, örnegin kristalize tuz formunda formül I'in bir bilesigini ifsa etmekte olup, burada
formül liin bir bilesigi tekli bir stereoizomer formundadir; söz konusu tuz tercih edilensekliyle bir asetat, laktat, örnegin L-Iaktat ya da maleat, örnegin hidrojenmaleattir.Burada ifsa edilen prosese göre formül liin tekli bir stereoizomerik formunda,
örnegin bir tuz formunda elde edilen kristalin bilesikler farmasötik birkompozisyonda kullanislidir.Baska bir bakis açisinda, mevcut basvuru, farmasötik olarak kabul edilebilirtasiyici
ya da seyreltici ile kombinasyon halinde, aktif bir bilesen olarak kristalin 14- O-
{[((1R,2R,4R)-4-amino-2-hidroksi-sikloheksil)sulfanil]asetil}mutilin içeren ya da 14-
O-{[((1R,2R,4R)-4-amin0-2-hidroksi-sikloheksil)sulfanil]asetil}mutilinin istege bagli
olarak kristalin bir asetat, Iaktat ya da hidrojenmaleatini içeren bir farmasötikkompozisyon ifsa etmektedir.Bu sekilde elde edilen tekli stereoizomerik form ve serbest formda formül I
bilesikleri, formül liin bir bilesiginin serbest bazina bir asidin eklenmesi yoluyla bir
tuza dönüstürülebilir. Formül I'e sahip olan bir bilesik örnegin çözündürülebilir ya da
süspansiyon haline getirilebilir veya organik solvent, tercih edilen sekliyle bir solvent
ya da solvent karisimi, örnegin bir alkol, örnegin metanol, etanol; bir halojenlenmis
hidrokarbon, örnegin diklorometan; bir eter, örnegin tetrahIdrofuran, bir asetat,
örnegin metil asetat, etil asetat, propil asetat, izopropil asetat; bir alkol ve asetat
solvent karisimi, örnegin metanol/izopropanol asetat, bir halojenlenmis hidrokarbon
ve asetat solvent karisimi, örnegin diklorometan/izopropiIasetat, bir atar ve asetat
solvent karisimi, örnegin tetrahIdrofuran/izopropil asetat içerisinde çözündürülmüs
ya da süspansiyon haline getirilmis formda elde edilir ve elde edilen bu karisima bir
asit, örnegin bir organik asit ya da bir inorganik (mineral) asidi, örnegin asetik asit,Iaktik asit, örnegin L-Iaktik asit, maleik asit eklenir. Bir tuz, örnegin kristalin tuz
formunda birformül l bilesigi elde edilebilir ve izole edilebilir.Tuz olusturma adiminda, bir tiyo, hidroksi ya da bir amino grubunun tutturuldugu
sikloheksil halkasinin karbon atomlarinin stereokimyasi, serbest formdaki formül I
bilesigindeki ile ayni sekilde muhafaza edilir ve kalir.Farmasötik olarak aktif bilesiklerin WO 2008/113089, örnegin sirasiyla i ve Ia'da
tarif edildigi gibi izolasyonu avantajlidir; fakat burada ifsa edilen prosese göre
kristalin tuz formunda izolasyon, örnegin bir formül I bilesiginin kristalin tuz
formunda izolasyonu halen çok daha avantajlidir. Örnegin, mevcut bulusa göre
veya burada ifsa edilen kristalin tuzun iyilestirilmis safligi ve sasirtici sekilde
iyilestirilmis stabilitesi son derece önemlidir ve veteriner ve insan kullanimi için
planlanan farmasötik bilesimlerin hazirlanmasi için kullanislidir. Formül I'in bir
bilesiginin kristalin tuzlari, karsilik gelen amorf formlara göre iyilestirilmis stabilite
ortaya koyar ve > % 90, örnegin > % 95 oraninda kimyasal ve kiral saflikla izole
edilir.Asagidaki TABLO 4tte, karsilik gelen kristalin ve amorf bilesik l tuzlarinin
karsilastirmali stabilite verileri gösterilmektedir.TABLO 4HPLC ile 60 °C'de 14-0-{[(,2R,4R)-4-amino-2-hidroksi-
sikIoheksilsuIfaniI]-asetiI}-mutilin (bilesik I) alan yüzdesisaklanan
Asetat (Form B) Asetat L-Laktat L-Laktat Hidrojen Hidrojen
maleat maleat
kristalin amorf kristalin amorf kristalin kristalin
Baslangiç 99.5 99.3 99.4 99.5 99.7 99.6
28 gün 98.9 96.3* 98.3 96.3 98.7 70.9*
'körnek, 28 gün sonra su içerisinde tamamen çözünmemistir ve bu nedenlesüspansiyon analiz edilmistir.Farmasötik olarak aktif bilesiklerin çözünürlügü, in vivo mevcudiyet, örnegin oral
biyoyararlanim için önemli bir özelliktir. Intravenöz uygulama için, seçilen örnegin
tuz gibi bir formun çözünürlügü de çok kritiktir ve formülasyonlarin sofistiketeknolojiler ya da eksipiyanlar olmadan elde edilmesi istenmektedir.Kristalin asetat, laktan ve (hidrojen) maleat tuzlarinin su ve su bazli tasiyicilar,örnegin % 0.9 NaCI solüsyonu içerisindeki ya da FaSSlF (Aç Halde Simüle EdilmisBagirsak Sivisi; Fasted State Simulated lntestinal Fluid) ve FeSSIF (Tok Halde
Simüle edilmis Bagirsak Sivisi; Fed State Simulated lntestinal Fluid) gibi bir
biyolojik olarak uygun bir ortamda çözünürlügü sasirtici sekilde yüksektir ve bu
durum kristalin tuzlari farmasötik olarak daha da uygun hale getirir.14-O-{[(4-amin0-2-hidroksi-sikloheksil)-sulfanil]-asetiI}-mutilinlerin antimikrobiyal,
örnegin antibakteriyel aktivitesinin W02008/113089 dokümaninda alti çizilmistir.
Örnegin, mevcut bulusun bilesigi, Gram-pozitif bakterilere, örnegin koagülaz pozitif
Stafilokoklara, örnegin Stafilikok aereus ve Streptokoklara, örnegin Streptokok
pneumoniae,ye karsi antimikrobiyal, örnegin antibakteriyel aktivite sergilemektedir,
örnegin Stafilikok aereus ATCC49951'e ve Streptokok pneumoniae ATCC49619”a
karsi < 0.4 pg/ml'lik MIC degerleri ortaya koymaktadir. Minimum inhibitörkonsantrasyonu (MlC), CLSl tavsiyelerine uygun olarak belirlenmistir.Özellikle, bir bakis açisinda, mevcut bulus, asagidaki degerlerde pik 2-teta
degerlerine sahip olan bir X-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilen, kristalin
Form 5'de bir asetat formunda kristalin 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-amino-2-hidroksi-
sikloheksilsuIfanil]-asetiI}-mutilin saglamaktadir (dereceler, ± 0.2, inter alia):10.3, 10.7, 12.7, 14.3, 15.5, 16.0, 17.2, 19.5, 20.6, 22.9; örnegin9.0,10.3,10.7,12.7,14.3, 15.5, 16.0, 17.2, 19.5, 20.6, 21.7, 22.3, 22.7, 22.9, 24.4.
Bunun yani sira, mevcut basvuru, kristalin Form Atda bir asetat formunda 14-O-
{[(1R,2R,4R)-4-amino-2-hidr0ksi-sikloheksil- sulfanil]-asetiI}-mutilini ifsa
etmektedir, örnegin bu kristalin Form A, asagidaki degerlerde pik 2-teta degerleriolan bir X-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir (dereceler, ± 0.2, inter alia):7.0, 7.7, 11.6, 12.1, 12.6, 13.5, 13.7, 15.4, 15.7, 16.9, 17.3, 19.0, 19.9, 21.1,23.4,
24.2, 24.4; örnegin7.0, 7.7, 11.6, 12.1, 12.6, 13.5, 13.7,14.1, 15.4, 15.7, 16.5, 16.9, 17.3, 19.0,196,
19.9, 20.1,21.1, 22.2, 22.5, 23.4, 24.2, 24.4, 26.7, 29.1, 29.6, 31.0.Ayni zamanda, kristalin Form 1ide L-Iaktat formunda kristalin 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-
amino-2-hidroksi-sikloheksilsulfaniI]-asetiI}-mutilini ifsa etmektedir, örnegin form,
asagidaki degerlerde pik 2-teta degerleri olan bir X-isini toz kirinim paterni ilekarakterize edilir (dereceler, ± 0.2, inter alia):7.0, 11.6, 12.0, 12.5, 13.4, 13.6, 13.9, 15.3, 16.8, 18.8, 19.5, 19.8, 20.9, 23.3, 23.9,
24.2; örnegin7.0, 7.6, 11.6, 12.0,12.5, 13.4, 13.6,139, 15.3, 15.5, 16.8, 17.2, 18.8, 19.5,198,
.0, 20.9, 22.0, 22.4, 22.7, 23.3, 23.9, 24.2; 25.3, 28.9, 29.4, 30.8Bunun yani sira, kristalin Form 1'de bir hidrojenmaleat formunda kristalin 14-O-
{[(1R,2R,4R)-4-amino-2-hidroksi-sikloheksiIsulfanil]-asetiI}-mutilin ifsa
edilmektedir, örnegin form, asagidaki degerlerde pik 2-teta degerleri olan bir X-isinitoz kirinim paterni ile karakterize edilir (dereceler, ± 0.2, inter alia):7.0,11.3,11.7,12.5,13.5,13.8,15.3,16.7, 18.3, 19.4, 19.7, 21.1,22.2, 23.8, 23.9;
örnegin7.0,11.3,11.7,12.5,13.3,13.5,13.8,14.1,153,187,17.2, 18.0,18.3,19.4,19.7,
.4, 21.1, 21.9, 22.2, 22.8, 23.8, 23.9, 24.9, 27.1, 27.8, 28.7, 29.3, 30.6, 30.8,Bir (kristalin) serbest baz formunda formül I,in bir bilesigi, bir (kristalin) tuzu
formunda burada ifsa edildigi gibi bir bilesikle ayni tarzda farmasötik aktivite,
örnegin bir antimikrobiyal aktivite sergiler.Tekli bir stereoizomer formunda formül lla'nin bir bilesigi ya da formül lla'nin bir
bilesigi ile formül Ilb'nin bir bilesiginin karisimi uygun sekilde, örnegin geleneksel
olan bir yönteme benzer sekilde hazirlanabilir. Tercih edilen sekliyle, tekli bir
stereoizomer formunda formül lla`nin bir bilesigi ya da formül lla'nin bir bilesigi ile
formül llb'nin bir bilesiginin karisimi, formül lllalnin bir amino-hidroksi-merkapto-
sikloheksan bilesiginin ya da formül IIla'nin bir bilesigi ile formül IIlb'nin bir
bilesiginin bir karisiminin kenetlenmesi yoluyla hazirlanir, burada söz konusu
amino grubu aktiflestirilmis bir 14-O-asetiI-mutilin ile bir amino koruyucu grubu ilekorunur.Baska bir bakis açisinda mevcut basvuru, içerisinde formül lla'nin bir bilesiginin ya
da formül lla'nin bir bilesigi ile formül Ilbfnin bir bilesiginin bir karisiminin, formül
Illa,nin bir bilesigi
OH
SHIZIIIa
15ya daformül lIIa'ya sahip olan bir bilesik ile formül lllb'ye sahip olan bir bilesigin bir
karisiminin aktiflestirilmis bir 14-O-AKT-asetil-mutilin ile kenetlenmesi yoluyla elde
edilirburada R degiskeni yukarida tanimlandigi gibidir;10 burada AKT bir aktiflestirici grup, istege bagli olarak mesil, besil, tosildir ya da -O-
AKT halojendir; istege bagli olarak 14-O-AKT-asetiI-mutilin asagidaki formüle sahip
olan bir bilesiktirve reaksiyon karisimindan elde edilen formül llb'nin bir bilesigi ile formül lla'nin bir
bilesiginin karisimi ya da formül lla`nin bir bilesiginin izole edilmesi yoluyla eldeedilir.
Içerisinde R degiskeninin yukarida tanimlandigi gibi oldugu formül lIIa'ya sahip olanbilesikler mevcut basvuruda ifsa edilmektedir.Ayrica, mevcut basvuru, tekli stereoizomerik formda bir formül IIIa bilesigini ifsa
etmektedir.Formül Illa'ya sahip olan bir bilesikte, hidroksi grubu, amin grubu ve tiyo grubunun
tutturuldugu sikloheksil halkasinin karbon atomlarinin tamami R
konfigürasyonundadir ve dolayisiyla, formül lllatya sahip olan bir bilesik istege bagli
olarak korunmus (1R,2R,4R)-4-amino-2-hidroksi-1-merkapto-sikloheksani temsil
etmektedir; ve formül IIIb'ye sahip olan bir bilesikte, hidroksi grubu, amin grubu ve
tiyo grubunun tutturuldugu sikloheksil halkasinin karbon atomlarinin tamami S
konfigürasyonundadir ve dolayisiyla, formül lllb'ye sahip olan bir bilesik istege bagli
olarak korunmus (1S,2$,4S)-4-amino-2-hidroksi-1-merkapto-sikloheksani temsil
etmektedir.Formül lla'nin bir bilesigini ya da Ila ve IIb'nin bir karisimini elde etmek için formül
Illa'nin bir bilesiginin ya da formül Illa'nin bir bilesigi ile formül lllb'nin bir bilesigi ile
karisiminin kenetlenme reaksiyonu, bu reaksiyonlar için bilinen standart kosullar
altinda geleneksel olan bir yönteme benzer sekilde uygun sekilde; örnegin bir bazin,
örnegin güçlü bir inorganik bazin, örnegin NaOH gibi bir hidroksitin varliginda,
örnegin iki fazli bir sistemde gerçeklestirilebilir ve reaksiyonun iki fazli bir sistemde
gerçeklestirilmesi halinde, tercih edilen sekliyle bir katalizörün, örnegin bir faz
transfer katalizörünün, örnegin benzil-tri-bütilaminonyum klorürün varliginda
gerçeklestirilir, burada söz konusu R degiskeni yukarida aktiflestirilmis bir 14-0-
AKT-asetil-mutilin ile tanimlandigi gibidir, burada AKT yukarida tanimlandigi gibidir,
burada R degiskeni yukarida tanimlandigi gibidir. Kenetlenme reaksiyonu ayni
zamanda tekli bir solvent sistemi içerisinde, örnegin halojenlenmis bir hidrokarbon
gibi inorganik bir solvent içerisinde, örnegin klorobenzen, diklorometan, aromatik
bir solvent, örnegin tolüen, bir nitril, örnegin asetonitril ya da bir eter, örnegin tert-
bütiI-metileter, tetrahidrofuran içerisinde, bir bazin, tercih edilen sekliyle DBU gibiorganik bir bazin varliginda gerçeklestirilebilir.Tercih edilen sekliyle, kenetlenme reaksiyonu organik solvent, örnegin eter gibi bir
apolar solvent, örnegin tert-bütil metil eter (MTBE) ya da polar solvent, örneginhalojenlenmis bir hidrokarbon, örnegin diklorometan içerisinde; tercih edilen
sekliyle sulu bir baz solüsyonun örnegin sulu NaOH'in varliginda; ya da DBU, DBN
gibi organik solvent içerisindeki bazin varliginda, tercih edilen sekliyle benzil-tri-
bütilaminonyum klorür gibi bir sulu baz solüsyonu kullanilmasi halinde bir faztransfer katalizörünün varliginda gerçeklestirilir.Kenetlenme reaksiyonu sirasinda, tiyo, hidroksi ve amino grubunun tutturuldugu
sikloheksil kisminin karbon atomlarinin stereokimyasi muhafaza edilir ve sirasiyla
bir baslangiç materyali olarak kullanilan formül lllbinin bir bilesigi ve formül Illa'nin
bir bilesiginde ayni kalir.Tekli bir stereoizomer formunda formül Illa”nin bir bilesigi ya da formül llla'nin bir
bilesigi ile formül IIlb'nin bir bilesiginin karisimi uygun sekilde, örnegin geleneksel
olan bir yönteme benzer sekilde hazirlanabilir. Tercih edilen sekliyle, formül IIIa'nin
bir bilesigi ya da formül IIIa'nin bilesigi ile formül lllb'nin bir bilesiginin karisimi, bir
amino-hidroksi-merkapto sikloheksanda tiyol fonksiyonunun koruma grubunun
uzaklastirilmasi yoluyla hazirlanir, burada söz konusu amino grubu ve tiyolgrubunun her ikisi korunur.Baska bir bakis açisinda mevcut basvuru, içerisinde formül Illa'nin bir bilesiginin ya
da formül llla'nin bir bilesigi ile formül Illbinin bir bilesiginin bir karisiminin, formül
Illa”nin bir bilesiginde
OH,S
"\ \RR IVa
`N
H.1ya daformül lVa'ya sahip olan bir bilesigin formül lVB'ye sahip olan bir bilesikle bir
karisimi Içerisinde tiyol fonksiyonunun koruma grubunun uzaklastirilmasi yoluylaelde edilir,
burada R degiskeni yukarida tanimlandigi gibidir ve R1 degiskeni bir tiyol koruyucugrubudur, veve reaksiyon karisimindan elde edilen formül lllb'nin bir bilesigi ile formül llla`nin bir
bilesiginin karisimi ya da formül Illa'nin bir bilesiginin izole edilmesi yoluyla eldeedilir.Formül IVa ve IVb,nin bir bilesigi içerisinde R1 degiskeninin anlami içerisinde birtiyol koruyucu grup örnegin asagidakileri kapsamaktadir:- (C1-e)alkil, burada alkil istege bagli olarak daha fazla sübstitüe edilir, örnegin (Ce-
12)aril, örnegin fenil, güçlü asitle ya da AgNOs islemiyle uzaklastirilabilen örneginbir tritil ile daha fazla sübstitüe edilir,- (Ci-s)alkilkarb0nil, örnegin asetil, örnegin sodyum metoksit gibi bir bazla islemyoluyla uzaklastirilabilen asetil,- (Ce-1z)arilkarbonil, örnegin hidrazino gibi bir bazla islem yoluyla ya da DIBAL
gibi indirgeme ajaniyla islem yoluyla uzaklastirilabilen bir benzoil,tercih edilen sekliyle -C(=O)-(Ce-12)aril; daha tercih edilen sekliyle benzoil.Uygun sülfür koruyucu gruplari örnegin T. W. Greene, P. G. M. Wuts. Protective
Groups in Organik Synthesis, Wiley-Interscience, 4th Edition, 2007, yayininda,özellikle de 647-695 sayfalar arasinda tarif edilmektedir.Formül IVa'ya sahip olan bir bilesikte, hidroksi grubu, amin grubu ve tiyo grubunun
tutturuldugu sikloheksil halkasinin karbon atomlarinin tamami R
konfigürasyonundadir ve dolayisiyla, formül IVa'ya sahip olan bir bilesik korunmus
(1R,2R,4R)-4-amino-2-hidroksi-1-merkapto-sikloheksani temsil etmektedir; ve
formül IVb'ye sahip olan bir bilesikte, hidroksi grubu, amin grubu ve tiyo grubunun
tutturuldugu sikloheksil halkasinin karbon atomlarinin tamami S
konfigürasyonundadir ve dolayisiyla, formül IVb*ye sahip olan bir bilesik korunmus
(18,28.48)4-amin0-2-hidroksi-1-merkapto-sikloheksani temsil etmektedir.Tiyol koruma grubu uzaklastirma reaksiyonu sirasinda, tiyo, hidroksi ve amino
grubunun tutturuldugu sikloheksil kisminin karbon atomlarinin stereokimyasinin
muhafaza edildigi ve sirasiyla bir baslangiç materyali olarak kullanilan formülIVb'nin bir bilesigi ve formül IVa'nin bir bilesigindeki ile ayni kaldigi saptanmistir.
Tiyol grubunun koruma grubunun uzaklastirilmasi uygun sekilde, örnegin bir klevaj
ajaninin, örnegin hidrazino hidratin kullanilmasi yoluyla gerçeklestirilir. Koruma
grubunun uzaklastirilmasi halojenlenmis bir hidrokarbon gibi organik bir solvent
içerisinde, örnegin klorobenzen, diklorometan, bir aromatik solvent, örnegin tolüen,
bir nitril, örnegin asetonitril ya da bir eter, örnegin tert-bütil-metileter, tetrahidrofuran
içerisinde gerçeklestirilir. Disülfit formasyonunu minimize etmek için, koruma grubu
uzaklastirma islemi istege bagli olarak bir antioksidan ya da indirgeyici ajanin,
örnegin ditiyotreitol (DTT) varliginda gerçeklestirilir.Formül lVa'nin bir bilesigi ya da formül IVb'nin bir bilesigi ile formül IVa'nin bir
bilesiginin bir karisimi uygun sekilde, örnegin geleneksel olan bir yönteme benzersekilde ya da burada örnek kisminda tarif edildigi gibi elde edilebilir.
Baska bir bakis açisinda, mevcut basvuru, asagidakileri ifsa etmektedir:- tekli bir stereoizomer formunda formül l”e sahip olan bir bilesigin üretimi için, ara
ürün olarak sirasiyla tekli bir stereoizomer formunda formül Ila'ya sahip bir bilesigin
ya da formül Ila'ya sahip bilesik ile formül Ilb'ye sahip bir bilesigin bir karisiminin
kullanilmasini içeren ve/veya tekli bir stereoizomer formunda formül llla'ya sahip bir
bilesigin ya da formül llla'ya sahip bilesik ile formül Illbtye sahip bir bilesigin bir
karisiminin kullanilmasini içeren ve/veya tekli bir stereoizomer formunda formül
IVa'ya sahip bir bilesigin ya da formül lVa'ya sahip bilesik ile formül IVb'ye sahip birbilesigin bir karisiminin kullanilmasini içeren bir proses, ve- tekli bir stereoizomer formunda formül l'e sahip bir bilesigin üretimi için bir
proseste bir ara ürün olarak kullanim için tekli bir stereoizomer formunda formül
Ila'ya sahip bir bilesik ve/veya tekli bir stereoizomer formunda formül llla'ya sahip
bir bilesik ve/veya tekli bir stereoizomer formunda formül IVa'ya sahip bir bilesik.Baska bir bakis açisinda, mevcut basvuru, sirasiyla formül Ila'ya sahip olan bir
bilesik ya da formül Ila'ya sahip olan bir bilesikle formül Ilb'ye sahip olan bir bilesigin
bir karisimini elde etmek için tekli bir stereoizomer formunda formül I'e sahip olan
bir bilesigin üretimi için bir proses ifsa etmekte olup, bu proses sirasiyla tekli bir
stereoizomer formunda formül llla'ya sahip olan bir bilesik veya formül llIb'ye sahip
olan bir bilesik ile formül llla'ya sahip olan bir bilesigin bir karisiminin, aktiflestirilmis
bir 14-O-AKT-asetiI-mutilin ile kenetlenmesini içerir, burada R degiskeni yukaridatanimlandigi gibidir, burada AKT bir aktiflestirici grup, örnegin bir mesil, besil ya da
tosil grubudur ya da -O-AKT halojendir, tercih edilen sekliyle AKT bir tosil grubu,örnegin Tos-PLEU formülüne sahip olan bir bilesiktir,söz konusu proses ayrica istege bagli olarak reaksiyon karisiminda elde edilen, R
degiskeninin yukarida tanimlandigi gibi oldugu, sirasiyla tekli bir stereoizomer
formunda ya da formül lla'ya sahip bir bilesik ile formül Ilb'ye sahip bir bilesigin bir
karisiminin izole edilmesini, elde edilen, R degiskeninin yukarida tanimlandigi gibi
oldugu tekli bir stereoizomer formunda formül Ila”ya sahip olan bir bilesikte, formül
Ila'ya sahip olan bir bilesik ile formül Ilb'ye sahip olan bir bilesigin bir karisiminda
amin fonksiyonunun koruma grubunun uzaklastirilmasi ve tekli bir stereoizomer
formunda formül l`in bir bilesiginin, istege bagli olarak rekristalizasyon vasitasiyla
reaksiyon karisimindan istege bagli olarak bir tuz formunda izole edilmesini ve
istenmesi halinde, serbest formda elde edilen tekli bir stereoizomer formunda
formül I'e sahip olan bir bilesigin, tekli bir stereoizomer formunda tuz formunda birformül I bilesigine ya da tersi sekilde dönüstürülmesini içerir;burada R degiskeninin yukarida tanimlandigi gibi oldugu tekli bir stereoizomer
formunda formül lllalya sahip bir bilesik ya da formül IIIa'nin bir bilesigi ile formül
Illblnin bir bilesiginin bir karisimi, tekli bir stereoizomer formunda formül IVafnin bir
bilesiginde ya da Formül IVa'nin bir bilesigi ile formül IVb'nin bir bilesiginin bir
karisiminda tiyol fonksiyonunun koruma grubunun uzaklastirilmasi yoluyla eldeedilir, burada R ve R1 degiskenleri yukarida tanimlandigi gibidir.Formül lla, Ilb, illa, Illb, lVa ya da lVb'ye sahip olan bir bilesikte bir amin koruyucu
grup olarak geleneksel amin koruyucu gruplari, tercih edilen sekliyle bir trifloroasetil
ya da tert-bütoksikarbonil grubunu kullanilabilir. Uygun olmasi halinde, formül Ila,
Ilb, IIla, lllb, IVa ya da lVb'ye sahip olan bir bilesikte amin koruyucu grubu R, amin
grubunun tutturuldugu sikloheksil halkasinin karbon atomunun konfigürasyonunu
degistirmeyecegi, yani stereokimyasini degistirmeyecegi sekilde, örnegin amino
grubunun koruma grubunun uzaklastirilmasi, bunu takiben farkli bir amin koruyucugrubu ile korunmasi yoluyla degistirilebilir.Burada ifsa edilen prosesler, kristalin formda tekli bir stereoizomer formunda formül
Ve sahip bilesiklerin izolasyonuna imkan saglamaktadir. Bir taraftan, söz konusu
proses, kiral saf baslangiç materyallerinden baslandigi zaman stereokimyayikontrol etmekte ve tekli stereoizomerler formunda ürünler vermekte, bu suretle de
endüstriyel olarak uygulanabilir bir prosese göre büyük bir avantaj saglayacak
sekilde, WO 2008/113089 sayili dokümanda tarif edildigi gibi diastereomer ve
regiomerlerin karisimlarini ayirmak için normal fazli veya kiral fazli kromatografi,
örnegin kiral HPLC gibi herhangi bir sofistike yöntem kullanilmasi
gerekmemektedir. Formül l“in kristalin bilesiginin kesfi çok önemli bir bulustur ve
kimyasal safligin kusursuz sekilde kontrol edilmesine yaramaktadir. Formül I'e
sahip olan bir bilesigin kristalin formlarinin gözlenen istenen verimleri ile birlikte,
burada ifsa edilen prosesler, ekonomik açidan uygun/iyi bir verime ihtiyaç duyulan
ve aktif farmasötik bilesenin (API) son kalitesi için saflik kontrolünün zaruri oldugubir farmasötigin üretimi için son derece uygundur.Diger taraftan, burada ifsa edilen prosesler, daha da sasirtici sekilde, kristalin
bilesik l'in sasirtici özellikleri vasitasiyla yine formül I'in bir bilesiginin kiral safligini
da kontrol eder. Kristalin bilesik I'in sasirtici özellikleri, daha ucuz diastereomerik
karisimlardan baslamaya olan saglar. Kiral saflik, kristalin bilesik I'de kontrol edilir,
bu suretle de bilesik l bir kristalin kati formunda izole edilir ve istenmeyendiastereomer ana çözeltide tüketilir.Formül I'In bir bilesiginin kristalin formda bulundugu WO 2008/113089
dokümaninda kati surette tarif edilmemektedir. WO 2008/113089 dokümaninin 1.
Örnegi B adiminda, 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-amin0-2-hidroksi-sikloheksilsulfanil]-
asetil} -mutilin (mevcut bulusun bilesigi I) ve 14-O-{[(18,28,48)-4-amin0-2-hidroksi-
sikloheksilsulfanil]-asetiI}-mutilin karisimi amorf köpükler olarak izole edilmektedir.
WO 2008/113089 dokümaninda Örnek 1A, kiral kromatografi vasitasiyla
diastereomerlerin ayristirilmasini ve ayristirilan 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-amin0-2-
hidroksi-sikloheksilsuIfaniI]-asetiI}-mutilin (mevcut bulusun bilesigi I) ve 14-0-
{[(18,28,48)-4-amino-2-hidroksi-sikloheksilsulfaniI]-asetiI}-mutilin (burada bilesikIb) tekrar amorf köpükler olarak izole edildigini açiklamaktadir.Kristalin bilesikler l'in kimyasal ve kiral safligini kontrol etmedeki sasirtici özellikleri,
insan veya hayvanlara uygulanacak farmasötik olarak aktif bir bilesigin üretimi içinson derece degerlidir.Mevcut bulus ayrica bir asetat, L-laktat ya da hidrojenmaleat formunda 14-0-
{[(1R,2R,4R)-4-amino-2-hidr0ksi-sikloheksilsulfanil]-asetiI}-mutilinin yeni kristalin
formlarini ifsa etmektedir. 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-Amino-2- hidroksi-
sikloheksilsulfanil]-asetiI}-mutilin, tuz Olusturucu ajanla organik ortamda bir
kristalizasyon prosesi kullanilarak kristalin tuz formlarina dönüstürülebilir. Yeni
kristalin tuzlarin üretimi için proses, asi kristallerinin kullanimi yoluyla iyilestirilebilir
ve hizlandirilabilir. Asi kristalleri, örnek olarak verilen prosesler vasitasiyla eldeedilebilir.Kristalin tuzlarin, formül I'e sahip olan bir bilesigin tekli bir stereoizomer formunda
serbest formda stereokimyasini muhafaza ettigi saptanmistir. Kristalin tuzlar,
TABLO 4`ten görüldügü gibi karsilik gelen amorf tuz formlarina göre iyilestirilmisstabilite gibi açikça beklenmedik avantajlara sahiptir.Bunun yani sira ve daha da sasirtici sekilde, kristalin tuzlarin, tercih edilen sekliyle
L-laktat ve asetat tuzunun mevcut bulusun kristalin Form B'deki higroskopisitesi,
bagil nemlilik düzeyleri arasindadir, yani % 0-80 bagil nemlilik düzeyleri arasindadir
ve % 2'nin altinda bir su alimi, tuzlari kusursuz kimyasal stabilite ile birliktefarmasötik olarak uygun hale getirir.Kristalin tuzlar istenen ve tutarli kimyasal ve kiral safliga sahiptir, amorf liyofilize
formlarla karsilastirildiginda daha iyi stabiliteye sahiptir, depolamada ve farmasötik
kompozisyonlarin hazirlanmasi için avantajlidir. Önceden, örnegin WO
2008/113089 dokümaninda formül I'in bir bilesiginin herhangi bir kristalin tuz formu
tarif edilmemistir.Bütün olarak, formül I'e sahip olan bir bilesigin kristalin tuz formlari kusursuz
safliklara sahiptir ve gözlenen stabilite, amorf tuz formlarina üstün olmanin yaninda,
normal saklama kosullari araligi içerisinde mutlak sekilde farmasötik olarak uygun
oldugu ortaya konulmustur.Burada kullanilan sekliyle “tekli bir stereoizomer formunda" terimi, bilesigin,
gösterilen stereokimyanin 2 % 90,dan fazla bir diastereomerik ya da enantiomerikfazlalik sergiledigi bir formu göstermektedir.Örnek 12, 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-Amin0-2-hidroksi-sikloheksil-sulfanil]-asetil}-mutilinasetat, kristalin form B'yi saglamaktadir.Burada ifsa edilen diger bilesikler, örnegin asagidakilerden olusan gruptan seçilen
bir bilesik, Örnek 1 ila 11 ve 13 ila 17'de gösterilmektedir:tert-Bütil [(1R,BR,4R)-3-hidroksi-4-merkapto-sikl0heksiI]-karbamat,
14-O-{[(1 R ,2R ,4R)-4-tert-Bütoksikarb0niIamino-2-hidroksi-sikloheksil-sulfaniI]-
asetiI}-mutilin,
14-O-{[(1R,2R,4R)-4-Amino-2-hidroksi-sikloheksilsulfaniI]-asetiI}-mutilin, kristalinForm 1,14-O-{[(1R,2R,4R)--4-Amin0-2-hidroksi-sikloheksilsulfaniI-asetiI}-mutilin, kristalin
Form 2,2,2,2-Trifl0ro-N-[(1 R ,3R,4R)-3-hidroksi-4-merkapto-sikloheksil]-asetamid,14-O-{[(1 R ,2R ,4R)-4-[(2,2,2-Triflor0-asetiI)-amin0]-2-hidroksi-sikIoheksil-sulfanil]-
asetiI}-mutilin,
14-O-{[(1R,2R,4R)-4-Amin0-2-hidroksi-sikloheksil-sulfanil]-asetiI}-mutilin asetat,
kristalin Form A,
14-O-{[(1R,2R,4R)-4-Amin0-2-hidroksi-sikloheksilsulfanil]-asetiI}-mutilin L-Iaktat,
kristalin Form 1,14-O-{[(1 R ,2R ,4R)-4-Amino-2-hidroksi-sikloheksilsulfaniI]-asetiI}-mutilin
hidrojenmaleat, kristalin Form 1,14-O-{[(1 R ,2R ,4R)-4-etoksikarbonilamino-2-hidroksi-sikloheksiI-sulfanil]-asetil}-
mutilin, ve14-O-{[(1 R ,2R ,4R)-2-hidr0ksi-4-(fitalimido-N-il)-sikloheksiI-sulfaniI]-asetiI}-mutilin.
Sekillerin AçiklamasiSekil 1'de, 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-amin0-2-hidroksi-sikloheksiIsulfaniI]-asetiI}-mutilin,
Form 1'in Toz Kirinim Görüntüsü gösterilmektedir.Sekil 2'de, 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-amino-2-hidroksi-sikloheksiIsuIfaniI]-asetiI}-mutilin,
Form 2'nin Toz Kirinim Görüntüsü gösterilmektedir.Sekil 3'te, bir asetat formunda 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-amino-2-hidroksi-sikloheksilsuIfanil]-asetiI}-mutilin Form A'nin Toz Kirinim Görüntüsügösterilmektedir.Sekil 4lte, bir asetat formunda 14-O-{[(1R,2R,4R)--4-amin0-2-hidr0ksi-
sikloheksilsulfanIl-asetiI}-mutilin Form B'nin Toz Kirinim Görüntüsügösterilmektedir.Sekil 5'te, bir L-Iaktat formunda 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-amino-2-hidroksi-
sikloheksilsuIfanil]-aseti| }-mutilin Form 1'in Toz Kirinim Görüntüsügösterilmektedir.Sekil 6'da, bir hidrojenmaleat formunda 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-amino-2-hidroksi-
sikloheksilsuIfanil]-aseti| }-mutilin Form 1'in Toz Kirinim Görüntüsügösterilmektedir.Kiral prekürsörler Ila, IIIa ve IVa'dan baslayarak formül I, in bir bilesiginin
sentezi için proses asagida REAKSIYON SEMASI I” de özetlenmektedir:REAKSIYON SEMASI 1
Fil PLEU
`s SH 3/
r:
"OH oulfur koruma grubu "OH `OH
' uzaklastirma ` Kenetlenme "
_› __›
koruma grubu ta:
uzakiastirici alan 1 sol~ent î
HN H ' HN ' HN
`R SÜI'EM \R livOvâKIasetiLmusilin `Fi
IVa iiia lla
koruma grubu
u:al`lastirma ajani Amin
sohent Koruma grubu
uzaklastirma
S,IPLEU
'uz olu umu
&OH s
&seni; asit ya da L-lalttil` asit ya da
maleii. asit soraent
NH:
Krrstalin asetat ya da kristalin L- Kristalin ”m olaral Folasyon
lalttat ya da kristalin ` ` `
hidrojenmaleat _J
REAKSIYON SEMASI 1, bir amino koruyucu grubunu göstermektedir ve burada R1
degiskeni bir sülfür koruyucu grubunu göstermektedir ve yukarida tanimlandigi
gibidir.Ila ve Ilb, llla ve IIIb ve Ne ve lVb karisimlarindan baslayarak formül Ilin bir
bilesiginin sentezi için proses, asagida REAKSIYON SEMASI 2,deözetlenmektedir:
REAKSIYON SEMASI 2\ R1`cumiv: lVb` MN` PLEU
GIOH\
`\NH
i
Kristalin kati 0 iaral; izo [asya n
25OH Sulfur koruma grubu
uzaklastirma
_›
koruma grubu
uzaklastirma ajani :
solaemIII.:ba:-
sol-rent1 :-0-:.K'-asetiI-mutilinHN\RÖ,PLEU_ 0
::mmKoruma grubu uzaklastirma
Q_-koruma grubu uzaklastirma alanisolu-antdiastereomerik :enginiesmeHN`R
liaAsetil; asrt ya ca L-laldil; asitya :la maleil; asit
'uz olusumu soluierit
s/PLEU&OHüH_kristalin asetat ya da kristalin L-Iamat
ya da lsrislalin hidroienmaleat
&OHOHHN`lllbKenetlenrneC,Pusu`JOHHNIlbREAKSIYON SEMASI 2, bir amino koruyucu grubunu göstermektedir ve burada R1degiskeni bir sülfür koruyucu grubunu göstermektedir (R ve R1 yukaridatanimlandigi gibidir).Burada, örnekler ve REAKSIYON SEMALARl 1, 2, 3, 4, 5 ve 6 dahil olmak üzere
asagidaki kisaltmalar kullanilmaktadir:
°C Santigrat derece
1H NMR
proton nükleer manyetik rezonans spektroskopisi
13C NMR karbon nükleer manyetik rezonans spektroskopisi
[oi]o 589 nm`de spesifik optik rotasyon açisi
BnBU3NCI benziltribütiaminonyum klorür
BOC tert-bütoksikarbonild günDCM CH2CI2DlBAL diizobütilalüminyum hidritDBN 1,5-diazabisikl0[4.3.0]non-5-en
DBU 1,8-diazabisiklo[5.4.0]undek-7-en
DlPE diizopropileterDMF N,N-dimetilformamidDMSO dimetilsülfoksitDMTF dimetiltioformamidDPPA difenilfosforil azidDTT 1 ,4-ditio-DL-treitolESI Elektrosprey iyonizasyonu
EtOAc Etil asetatGF Cam lifih saatheptane n-heptanHPLC Yüksek Performansli Sivi Kromatografisi
KF Karl FischerM molaritemCPBA Metakloroperoksibenzoik asit
MTBE metil tert-bütil etermin dakikaMS Kütle spektrometrisim/z kütle/yük oranit-BuOH tert-bütilalkolBU4NCI tetra-n-bütilaminonyum klorür
PhCOSH tiobenzoik asitrt Oda sicakligiTLC Ince tabaka kromatografisi
TEAi Et3N
trietilamin
TFA trifloroasetik asit
THF tetrahidrofuran
Wt agirlik
w/w Agirlik/agirlik
XRPD toz X-isini kirinimi
Örneklerde gösterildigi gibi bir “serit agirlik analizi" asagidaki gibi tanimlanmaktadir:
Bir grubun bir numunesinin ya da tüm grubun içerigi, solventin uzaklastirilmasi
yoluyla ve bir iç veya dis standart kullanarak HPLC ya da NMR ile içerigin
saptanmasi ve/veya bilesikten bilinen katiskilarin çikartilmasi yoluyla belirlenir. Bir
numune alinmasi durumunda, t0plam kütle/hacme geri ekstrapolasyongerçeklestirilir.Örneklerde gösterildigi gibi bir “satir durulama", ürün ve girdi materyallerdekikayiplari minimize etmek için uygun bir solvent kullanilan bir sistem durulamadir.Tos-PLEU, asagidaki formüle sahip olan bir bilesiktir Burada ifsa edilen herhangi bir bilesik, uygun sekilde, örnegin geleneksel olan bir
yönteme benzer sekilde ya da burada tarif edildigi gibi elde edilebilir.Asagidaki örneklerde, tüm sicakliklar santigrat derece (°C) cinsindendir ve
düzeltilmemistir. Kullanilan kisaltmalar yukarida açiklanmistir (Reaksiyon SEMASI
Z'den sonra).Örnek 1tert-Bütil [(1R,3R,4R)-3-hidroksi-4-merkapto-sikloheksil]-karbamatBir kaba 3.94 Kg {(1R,2R,4R)-4-[(tert-BütoksikarboniI)-amino]-2-hidroksi-
sikloheksiI}-benzen-karbotiyoat ve 37 L CH20I2 yüklendi ve elde edilen karisim 15-
°C'de karistirildi. Bu karisima 0.39 Kg 1,4-ditiy0-DL-treitol (agirlikça % 10)
eklendi ve bu karisim 2 L CH20I2 ile durulandi. Elde edilen karisima 0.84 kg
hidrazino monohidrat eklendi. Elde edilen karisim 3 saat boyunca 18 ila 22°C'de
karistirildi ve bu reaksiyon HPLC ile izlendi. Reaksiyonun tamamlanmasindan
sonra, 39 L 1 M fosforik asit solüsyonu eklendi ve elde edilen karisim 15-30 dakika
daha karistirildi. Olusan iki faz ayristirildi ve elde edilen organik faz 39 L 1 M fosforik
asit solüsyonu, bunu takiben 39 L % 1 sulu NaCI solüsyonu ile yikandi. Elde edilen
organik katman <40°C'de vakum altinda konsantre edildi, konsantrasyon
kalintisina 20 L CH2CI2 eklendi ve elde edilen karisim tekrar konsantre edildi. Elde
edilen konsantrasyon kalintisina 8 L daha CH2CI2 eklendi ve elde edilen karisim
kurumasi için konsantre edildi.Beyaz bir kati formunda 2.89 Kg tert-Bütil [(1R,3R,4R)-3-hidroksi-4-merkapt0-sikloheksiI]-karbamat elde edildi.1H NMR (200 MHz, DMSO-ds, ppm) 6 3.79 (d, J=7.8Hz, 1H), 4.99 (d, J=5.8Hz, 1H),
3.34 - 3.24 (m, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 2.37 (d, J=3.8 Hz, 1H), 2.00 -1.89 (m, 1i-i),
1.87 -1.82 (m, 1H), 1.73 - 1.67 (m, 1H), 1.47 - 1.04 (m, 12H)Örnek 222-O-Tosilplöromutilin22-O-Tosilplör0mutilin literatürden bilinen bir bilesiktir. Bununla birlikte, asagida birhazirlama prosedürü özetlenmektedir.10 ila 15 °C'de 42.1 L CH2C|2 1içerisinde 3.0 kg plöromutilin ve 6.57 kg 4-
tolüensulfonyl klorürden olusan bir solüsyon, sicakligi < 25 °C olarak tutularak 20
dakika boyunca 9.1 L 5.7 M sulu NaOH ile isleme tabi tutuldu. Sonuçta olusan
beyazimsi süspansiyon 20 saat boyunca geri akis sicakligina kadar isitildi ve HPLC
ile belirlenen tamamlanma sürecine kadar reaksiyon devam etti. Reaksiyon
tamamlandiktan sonra, elde edilen karisim 20 ila 30 °Ciye isitildi, 52 L CH2CI2 ile
seyreltildi, 10 dakika boyunca 15 ila 25 °C'de karistirildi ve elde edilen katmanlar
ayristirildi. Elde edilen organik faz, sulu katmanin pH degeri < 9 olacak sekilde
ayarlanana kadar 52 L su ile birkaç kez yikandi. Elde edilen organik katman 4
hacme kadar konsantre edildi ve 52 L CH20|2 ile azeotropik olarak iki kez kurutuldu.
Elde edilen solüsyona damlatarak 52 L heptan eklendi ve elde edilen solüsyon, <
40 °Clde yaklasik olarak 4 hacme kadar konsantre edildi. Elde edilen konsantreye
52 L heptan eklendi ve sonuçta olusan süspansiyon 2 ila 2.5 saat boyunca 20 ila
°Clde karistirildi, filtrelendi ve elde edilen filtre pastasi 39 L heptan ile yikandive filtre üzerinden kuruyacak sekilde çekildi.
Bu kati, en az 12 saat oyunca < 40 °C“de vakum altinda kurutuldu.
Beyaz bir kati formunda 16.9 kg 22-O-tosilplöromutilin elde edildi.1H NMR (200 MHz, DMSO-de, ppm, inter alia) 6 7.81 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 6.14 -
6.0 (m, 1H), 5.54 (d, J=7.8Hz, 1H), 5.8 - 4.99 (m, 2H), 4.70 (AB, J=16.2Hz, 2H),
3.41 (d, J=5.2H2, 1H), 2.41(s, 4H), 1.04(s, 3H), 0.81 (Ci, 3H), 0.51 (d, 3H)Örnek 314-O-{[(1R,2R,4R)-4-tert-Bütoksikarbonilamino-Z-hidroksi-sikloheksil-
sulfaniI]-asetil}-mutilin. .iBir kaba 4.75 Kg Plöromutilin tosilat (Tos-PLEU) ve 44.4 L MTBE yüklendi ve elde
edilen karisima 0.31 Kg benziI-tri-n-bütilaminonyum klorür eklendi ve 2.4 L MTBE
ile durulandi. Elde edilen karisima 20 L 1M sulu NaOH solüsyonu ve 2.84 Kg tert-
Bütil [(1R,3R,4R)-3-hidr0ksi-4-merkapto- sikloheksiI]-karbamat eklendi ve elde
edilen karisim 3 saat boyunca 17 ila 23°C'de karistirildi. Reaksiyonun
tamamlanmasindan sonra (HPLC ile belirlendi), olusan iki katman ayrildi ve düsük
sulu katman uzaklastirildi. Elde edilen organik faz 19 L 1M sulu NaOH solüsyonu
ile, iki kez 20 L 0.1 M fosforik asit, 20 L % 10 sulu NaHCOa solüsyonu ve iki kez 20
L su ile yikandi. Elde edilen organik çözeltiler konsantre edildi, elde edilen
konsantre 7.46 Kg 2-propan0l içerisine alindi, elde edilen karisim tekrar konsantre
edildi ve <40°C`de vakum altinda kurutuldu. Beyaz bir köpük formunda 6.66 Kg 14-
O-{[(1R,2R,4R)-4-tert-Bütoksikarbonilamino-2-hidroksi-sikloheksiI-suIfaniI]-asetil}-
mutilin elde edildi.1H NMR (200 MHz, DMSO-ds, ppm, inter a/ia) 6 6.78 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.22 - 6.08
(m,1H), 5.55 (d, J=7.8Hz, 1H), 5.13 - 5.02 (m, 2H), 4.95 (d, J=5Hz, 1H), 4.52 (Ci,
J=6Hz, 1H), 3.36 (AB, J=15Hz, 2H), 2.40 (3, genis, 1H), 2.15 - 2.0 (m, 3H), 1.9- 1.8
(m, 1H), 1.35 (5, 9H), 0.81 (d, J=7Hz, 3H), 0.62 (d. J=6.6Hz, 3H)MS (ESI, g/mol): m/z 653 [IVI+2Na]+Örnek 414-O-{[(1R,2R,4R)-4-Amino-2-hidroksi-sikIoheksilsulfanil]-asetiI]-mutilin,
kristalin Form 2
Adim A: Kristalin Form 1 halinde 14-O-{[1R,2R,4R)-4-Amin0-2-hidroksi-sikloheksilsulfanil]-asetiI}-mutilinBir kaba 6.6 Kg 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-tert-Bütoksikarbonilamino-2-hidroksi-
sikloheksiI-sulfanil]-asetil}-mutilin ve 13.2 L izopropanol yüklendi ve 20 ila 25°C'de
karistirildi. 11.20 kg % 85 fosforik asit eklendi ve elde edilen karisim, en az 16 saat
boyunca yaklasik olarak 50°C'ye isitildi. Elde edilen karisim, HPLC yoluyla
reaksiyonun tamamlanma durumu Için analiz edildi. Reaksiyonun
tamamlanmasindan sonra, karisim 20 ila 25°C'ye sogutuldu ve 52 L CH2CI2
eklendi. Elde edilen karisim 0 ila 5°C'ye sogutuldu ve <25°Clde 1 saat boyunca 51
L % 30 sulu K2003 solüsyonu eklendi. Elde edilen karisim oda sicakligina kadar
ilitildi, 30 dakika boyunca karistirildi ve sulu katmanin pH degeri belirlendi. Elde
edilen karisima, 15 L daha % 30 sulu K2COs solüsyonu <25°C'de eklendi, elde
edilen karisim 30 dakika boyunca 15 ila 25°C'de karistirildi ve elde edilen iki faz
ayristirildi. Elde edilen sulu faz 51 L CH2CI2 ile ekstrakte edildi ve kombine edilen
organik fazla 51 L saflastirilmis su ile yikandi. Elde edilen karisim 25 L'Iik bir hacme
gelecek sekilde konsantre edildi, 33.6 Kg CH2CI2 eklendi ve elde edilen karisim 25
L'Iik bir hacme gelecek sekilde konsantre edildi. Elde edilen konsantreye 33.6 Kg
CH2CI2 eklendi ve elde edilen karisim 10 L'Iik bir hacme gelecek sekilde konsantre
edildi. Elde edilen konsantrasyon kalintisi 18 ila 22°C”ye kadar sogutuldu ve 50 L
di-izopropil eter 1 saatlik bir zaman dilimi boyunca eklendi. Elde edilen sulu karisim
minimum 2 saat boyunca 15 ila 25°C'de karistirildi, filtrelendi ve elde edilen kati, 10L di-izopropil eter ile yikandi ve kurutuldu.Kristalin Form 1'de 3.79 Kg 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-Amin0-2-hidroksi-sikloheksilsulfanil]-asetiI}-mutilin elde edildi.Adim B: 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-amin0-2-hidroksi-sikloheksilsuIfaniI]-asetiI}-mutilin,
kristalin Form 2Daha fazla saflastirma için Adim A'dan 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-Amin0-2-hidroksi-
cu)HIC* dkmc o Ü oi--i
“ ""oii32sikloheksilsulfanil]-asetiI}-mutilin ve 18.75 L n-bütanol, tam dissolüsyona kadar 88
ila 92°C'ye kadar isitildi ve 30 ila 60 dakika boyunca karistirildi. Elde edilen karisim,
en az 2 saat boyunca 40 ila 45°C'ye kadar sogumaya birakildi ve 2 saat boyunca
bu sicaklikta karistirildi. Elde edilen karisim filtrelendi ve elde edilen çökelti, 3.75 L
n-bütanol ve bunu takiben 3.75 L MTBE ile yikandi. Bu saflastirma prosedürü tekraredildi ve sonuçta olusan ürün, <40°C”de vakum altinda kurutuldu.Kristalin Form 2'de 3.27 Kg kristalin 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-amino-2-hidroksi-
sikloheksilsulfanil]-asetiI}-mutilin beyaz bir kati formunda elde edildi.1H NMR (400 MHz, CDCla, ppm, inter alia) 6 6.51 - 6.44 (m, 1H), 5.78 (d, J=8Hz,
1H), 5.38 - 5.20 (m, 2H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 3.36 (d, J=7Hz, 1H), 3.25 (AB, J=15Hz,
2H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.6 - 2.5 (m, 1H), 1.45 (S, 3H)i 1.20 (5, 3H), 0.88 (d, J=7HZ,
3 H), 0.73 (di J=8HZ, 3H)ivis (ESI, g/mol): m/z 508 [M+H]+Örnek 514-O-{[(1R,2R,4R)-4-Amino-2-hidroksi-sikIoheksilsulfaniI1-asetiI}-mutilin,
kristalin Form 1
0 H
ila 25°C'de 9 L CH2C|2 içerisinde 900 g 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-tert-
bütoksikarbonilamin0-2-hidroksisikloheksiI-sulfaniI]-asetil} -mutilin solüsyonuna 10
ila 25°Cide 1.8 L TFA eklendi ve sonuçta olusan solüsyon 2 saat boyunca
karistirildi. Reaksiyon tamamlandiktan sonra, reaksiyon karisimi vakum altinda
konsantre edildi ve elde edilen konsantrasyon kalintisi toplam 9 L CH2CI2 ile azeo-
kurutuldu. Elde edilen konsantre 4.5 L CH20I2 içerisinde çözündürüldü, elde edilen
solüsyon 0 ila 5°C'ye sogutuldu ve pH degeri, 3.6 L sulu K2C03 (2.5M) solüsyonu
ile pH 11 olacak sekilde ayarlandi. Elde edilen bifazik karisim 15 ila 20°C”ye iIitiIdi
ve 5 ila 10 dakika boyunca karistirildi. Elde edilen katmanlar ayristirildi, elde edilen
sulu faz 1.8 L CH2C|2 ile ekstrakte edildi, elde edilen organik fazlar kombine edildi,
2.3 L H20 ile yikandi, Na2804 üzerinde kurutuldu ve <40°C'de vakum altindakurumasi için konsantre edildi. Ham 14-O-{[(1R,2R,4R)- 4-Amino-2-hidroksi-sikloheksiI-sulfanil]-asetil}-mutilin elde edildi. Verim : 744 9
Daha fazla saflastirma için, asagidaki prosedür uygulandi:744 g ham 14-O-{[(1R,2R,4R)-amino-2-hidroksi-sikloheksil-sulfaniI]-asetiI}-mutiline
2.23 L THF eklendi ve sonuçta olusan süspansiyon 60 dakika boyunca 15 ila
°C'de karistirildi. Elde edilen karisima 15 ila 30 dakika boyunca 7.44 L MTBE
eklendi, elde edilen süspansiyon 60 dakika boyunca dinlendirildi ve nitrojen altinda
filtrelendi. Toplanan katilar toplam 3 L MTBE ile yikandi ve 1.5 saat boyunca
nitrojen altinda filtre üzerinden kurumasi Için çekildi. Kristalin Form 1”de 626 Kg 14-
O-{[(1R,2R,4R)-4-Amin0-2-hidroksi-sikloheksiI-sulfaniI]-asetil }-mutilin elde edildi.1H NMR paterni, 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-amino-2-hidroksi-sikloheksilsulfaniI]-asetil}-
mutilinin yapisini dogrulamaktadir. 14-O-{[(1 R,2R,4R)-4-amino-2-hidr0ksi-sikloheksilsuIfanil]-asetiI}-mutilin için NMR paterni örnek 4'te tarif edilmektedir.
Örnek 614-O-{[(1R,2R,4R)-4-[(2,2,2-TrifloroasetiI)-amino-2-hidroksi-sikloheksil-suIfanil]-asetil}-mutilinProsedür 1 Bir siseye 45.3 9 {(1R,2R,4R)-4-[(2,2,2-Trifl0ro-asetil)-amino]-2-hidroksi-
sikloheksil}-benzen-karbotiyoat ve 453 ml CH2CI2 yüklendi ve elde edile karisim, 25
dakika boyunca argonla 15-25°C'de gazindan arindirildi. Elde edilen karisima
12.79 hidrazin monohidrat damlatarak eklendi ve bunu 90.6 ml CHzClz ile hatta
durulama izledi. Elde edilen karisim 2 saat boyunca 20 ila 25°C'de karistirildi ve bu
reaksiyon tamamlanana kadar TLC ile izlendi. Reaksiyonun tamamlanmasindan
sonra, elde edilen karisim 15 ila 20°C'ye sogutuldu ve 1586 ml 2 M HCI solüsyonu
ile yikandi. Elde edilen faz ayristirildi, elde edilen sulu faz kaba geri gönderildi,158.6 ml doygun sulu NaCI solüsyonu eklendi ve elde edilen karisim tekrar 2 x 78.8
ml CH2CI2 ile ekstrakte edildi. Elde edilen kombine organik fazlar 90.6 ml doygun
sulu NaCI solüsyonu ile yikandi ve elde edilen organik katman, <40°C`de vakum
altinda 2 hacme gelecek sekilde konsantre edildi. Elde edilen konsantreye 226.5
ml of CH2C|2 eklendi ve elde edilen karisim 2 hacme gelecek sekilde konsantre
edildi. Elde edilen konsantreye 362.4 CH2C|2 eklendi. Elde edilen karisimin serit
agirlik analizi 2,2,2-trifloro-N-[(1R,3R,4R)-3-hidroksi- 4-merkapto-sikl0heksil]-asetamid içerigini belirlemek için gerçeklestirildi ve 27.1 g`lik bir verim belirlendi.Yukarida tarif edildigi gibi elde edilen 2,2,2-trifl0r0-N-[(1R,3R,4R)-3-hidr0ksi-4-
merkapto-sikloheksil]-asetamid solüsyonu (27.1 9 içeren) argonla gazindan
arindirildi. 56.5 9 plöromutilin tosilat eklendi, bunu takiben 54.3 ml CH2CI2 ile hatta
durulama gerçeklestirildi ve elde edilen karisim, 15 dakika boyunca 20 ila 25 °C1de
karistirildi. Elde edilen karisima 34 ml CH2CI2 içerisinde çözündürülen 34.0 9 DBU
dakika boyunca eklendi ve elde edilen karisim, reaksiyon tamamlanana kadar 1
saat boyunca 20 ila 25 °C'de karistirildi. Elde edilen karisim 2 x 222.5 ml 2M H2804
ve bunu takiben 2 x 222.5 ml % 5 sulu NaHCOa solüsyonu ile yikandi ve elde edilen
karisim 40 °C'de vakum altinda kurumasi için konsantre edildi. Beyazimsi köpük
formunda 72.7 9 14-O-{[(1R,2R,4R)-[(2,2,2-Triflor0asetiI)-amin0-2-hidroksi-
sikloheksilsuIfanil]-asetiI}-mutilin elde edildi.1H NMR (200 MHz, DMSO-ds, ppm, inter alia) 6 9.31 (d, 1H,), 6.15 (dd, J=17.8 Hz,
J=11.1 Hz, 1H), 5.55 (Ci, J=7.8 Hz, 1H), 5.17 - 5.02 (m, 3H, H-20), 5.53 (d, J=5.8Hz,
1H), 3.80 - 3.60 (m, 1H), 3.50 - 3.20 (m, 4H), 2.65 - 2.41 (m, 2H), 2.29 - 1.84 (m,
6H), 1.80 - 1.40 (m, 6H), 1.40 - 1.17 (m, 9H), 1.17 - 0.95 (m, 5H), 0.82 (d, J=6.8 Hz,
3H), 0.63 (Ci, J=5.8 Hz, 3H)Prosedür 2Adim A: 2,2,2-Trifl0r0-N-l(1R,3R,4R)-3-hidroksi-4-merkapto-sikloheksiII-asetamid 81 ml diklorometan içerisinde 5.79 9 {(1R,2R,4R)-4-[(2,2,2-Trifloro-asetiI)-amino]-
2-hidr0ksi-sikl0heksil}-benzen-karbotiy0at çözündürüldü, 1.67 9 (1.62 ml) hidrazin
hidrat eklendi ve sonuçta olusan solüsyon 3.5 saat boyunca oda sicakliginda
karistirildi. Elde edilen karisima 40 ml 1M HCI eklendi ve elde edilen bifazik karisim,
dakika boyunca hareketli bir biçimde karistirildi. Fazlar ayristirildi ve elde edilen
organik faz, 40 ml 1M HCI ile yikandi. Elde edilen kombine sulu katmanlar NaCl ile
duygun hale getirildi ve 30 mL DCM ile yikandi; ve elde edilen kombine organikfazlar, susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu ve kurumasi için konsantre edildi.Renksiz kristaller formunda 3.41 9 2,2,2-trifl0r0-N-[(1R,3R,4R)-3-hidr0ksi-4-
merkapto-sikloheksiI]-asetamid elde edildi.1H NMR (200 MHz, DMSO-de, ppm, inter alia) 6 9,31 (d, J=7,2Hz, 1H), 5,12 (d,
J=5,1Hz, 1i-i), 3,82 - 3,6 (m, 1H), 3,24 - 3,09 (m, 1H), 2,62 - 2,5 (m, 1H), 2,40 (s,
genis, 1H), 2,03 - 1,84 (m, 2H), 1,74 - 1,71 (m, 1H), 1,47 - 1,21 (m, 3i-i)Adim B: 14-O-{[(1R,2R,4R)-[(2,2,2-Trifl0ro-asetil)-amino]-2-hidroksi-
sikloheksilsuIfanil]-asetiI}-mutilin82.5 ml DCM içerisinde 5.91 9 2,2,2-trifloro-N-[(1R,SR,4R)-3-hidroksi-4-merkapt0-
sikloheksiI]-asetamid ve 11.78 9 plöromutilin tosilat çözündürüldü ve elde edilen
solüsyon, 20 dakika boyunca argonla gazindan arindirildi. Elde edilen karisima
27.5 ml DCM içerisinde 6.91 9 DBU 30 dakika boyunca eklendi. Reaksiyonun
tamamlanmasindan sonra (TLC kontrol), elde edilen karisima 25 ml 2M HCI eklendi
ve elde edilen karisim, 10 dakika boyunca hareketli bir biçimde karistirildi. Elde
edilen fazlar ayristirildi, elde edilen organik faz 12.5 ml 2M HCl ve sonrasinda 25
ml % 5 sodyum bikarbonat solüsyonu ile yikandi, susuz sodyum sülfat üzerinde
kurutuldu ve filtrelendi. Elde edilen filtrattan solvent vakum altinda buharlastirildi.
Renksiz bir köpük formunda 16.8 9 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-[(2,2,2-trifloro-asetil)-
amino]-2-hidroksi-sikloheksilsulfanil)-asetiI}-mutilin elde edildi. (materyal DBUtosilat tuzu ve rezidüel DCM içerdi).1H NMR paterni 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-[(2,2,2-Trifl0roasetil)-amin0]-2-hidr0ksi-
sikloheksiI-sulfanil]-asetil}-mutilinin yapisini dogrulamaktadir. 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-
[(2,2,2-Trifloro-asetil)-amino]-2-hidroksi-sikloheksiI-sulfanil]-asetiI}-mutilin için NMRpaterni Örnek 6, prosedür 1'de tarif edilmektedir.
Örnek 714-O-{[(1R,2R,4R)-4-Amino-2-hidroksi-sikIoheksilsulfaniI1-asetiI}-mutilin,kristalin Form 2Bir siseye 72.7 9 ham 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-[(2,2,2-Trifloro-asetil)-amin0-2-hidroksi-
sikloheksilsulfanil]-asetiI}-mutilin, 419.9 ml metanol ve 168 ml su yüklendi ve elde
edilen karisim 40 ila 45°C*ye kadar ilitildi. Elde edilen karisima 67.3 9 K2C03
eklendi ve elde edilen karisim, 5 saat boyunca 40 ila 45 °C'de karistirildi.
Reaksiyon, tamamlanana kadar HPLC ile izlendi. Reaksiyon tamamlandiktan
sonra, elde edilen karisim 20 ila 25 °C'ye kadar sogutuldu, 588 ml CH2C|2 ve 588
ml 2 M fosforik asit eklendi ve elde edilen karisim 15 dakika boyunca 20 ila 25 °C`de
karistirildi. Elde edilen karisim bifazik olarak filtrelendi, ayristirildi ve elde edilen
organik katman 588 ml 1 M fosforik asitle ekstrakte edildi. Elde edilen fazlar
ayristirildi ve elde edilen kombine sulu (ürün) katmanlarina 588 ml CH2CI2 eklendi
ve elde edilen karisim 10 ila 15 °C'ye sogutuldu. Elde edilen karisima, <9 pH
degerine ulasilana kadar <25 °C,de damlatarak 6 M NaOH eklendi (275 ml gerekti).
Elde edilen karisim bifazik olarak filtrelendi ve elde edilen katmanlar ayristirildi.
Elde edilen organik (ürün) katman, <40°C'de vakum altinda yaklasik olarak 5
hacme gelecek sekilde konsantre edildi, 176 ml CH2CI2 eklendi ve elde edilen
karisim <40°C'de vakum alinda 2 hacme gelecek sekilde bir kez daha konsantre
edildi. Elde edilen konsantreye 323.5 ml n-bütanol damlatarak eklendi, elde edilen
karisim <40°C`de vakum altinda 5 hacme kadar konsantre edildi ve elde edilen
konsantre, 2 saat boyunca 20 ila 25 °C'de karistirildi. Elde edilen karisim filtrelendi,
elde edilen çökelti 117.5 ml n-bütanol ile yikandi ve elde edilen kati, 44.2 9 14-0-
{[(1R,2R,4R)-4-amino- 2-hidroksi-sikloheksilsulfaniI]-asetiI}-mutilin, kristalin Form2'yi verecek sekilde 40°C'de vakum altinda gece boyunca kurutuldu.Temiz bir kaba 44.2 9 ham 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-amino-2-hidroksi-
sikloheksilsuIfanil]-asetiI}-mutilin yüklendi ve 221 ml n-bütanol eklendi. Elde edilen
karisim 88 ila 92 °C”ye isitildi, 40 dakika boyunca karistirildi, 3 saat boyunca sabit
bir hizda 40 ila 45 °C'ye sogumaya birakildi ve 2 saat daha karistirildi. Elde edilen
karisim filtrelendi, 44.2 ml n-bütanol, bunu takiben 44.2 ml MTBE ile yikandi ve
<40°C'de vakum altinda kurutuldu. Kristalin Form 2'de 37.6 9 kristalin 14-0-
{[(1R,2R,4R)-4-amino-2-hidroksi-sikloheksilsulfaniI]-asetiI}-mutilin
kristalin kati formunda elde edildi.beyaz bir1H NMR paterni, 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-amino-2-hidroksi-sikloheksilsulfaniI]-asetil}-
14-O-{[(1R,2R,4R)-4-amino-2-hidroksi-sikloheksilsuIfanil]-asetiI}-mutilin için NMR paterni örnek 4'te tarif edilmektedir.mutilinin yapisini dogrulamaktadir.Örnek 8tert-Bütil [(1R,3R,4R)-3-hidroksi-4-merkapto-sikIoheksiI]-karbamat ve tert-
Bütil [(1S,3S,4S)-3-hidroksi-4- merkapto-sikloheksiI]-karbamat(1r_ ^ .'4 '- S" S”_ti_ ww .'î. mi o_ . N"7.22 g'lik bir {(1R,2R,4R)-4-[(tert-Bütoksikarbonil)-amino]-2-hidroksisikloheksil}-
{(1S,28,48)-4-[(tert-Bütoksikarbonil)-amino]-2-hidroksi-
sikloheksiI}-benzen-karbotiy0at ve 72 ml CH2CI2 karisimi bir siseye yüklendi ve eldebenzen-karbotiyoat veedilen karisim 15-25°C'de karistirildi. Elde edilen karisim, 20 dakikalik bir zaman
dilimi boyunca argon kullanarak gazindan arindirildi. Elde edilen karisima 0.72
g1,4-ditiyo-DL-treitol eklendi ve damlatarak 1.5 9 hidrazin monohidrat eklendi.
Reaksiyon, tamamlanana kadar TLC ile izlendi. Reaksiyonun tamamlanmasindan
sonra (2.5 s), elde edilen karisima 72 ml 1 M fosforik asit solüsyonu eklendi ve elde
edilen karisim 15 dakika boyunca karistirildi. Elde edilen fazlar ayristirildi, düsük
organik faz 72 ml 1 M fosforik asitle, bunu takiben 72 ml % 1 NaCI solüsyonu ile
yikandi, susuz magnezyum sülfat (10 g) üzerinde kurutuldu, filtrelendi ve kati, 2 x
ml CH2CI2 ile durulandi.Elde edilen karisim <40 °C'de vakum altinda konsantre edildi. Beyaz bir kati
formunda tert-Bütil [(1S,38,4S)-3-hidroksi-4-merkapto-sikloheksiI]-karbamat ile
tert-Bütil [(1R,3R,4R)-3- hidroksi-4-merkapto-sikloheksiI]-karbamatin 5.01 gramlik
bir karisimi elde edildi.1H NMR (200 MHz, DMSO-de, ppm, infer alia) 6 6.79 (d, J=7.8Hz, 1H), 5.01 (Ci,
J=5.6Hz, 1H), 3.40 - 3.20 (m, 1H), 3.1 - 3.0 (m, 1H), 2,38 (d, J=3.8Hz, 1H), 2.01 -
1.78 (m, 2H), 1.73 - 1.61 (m, 1H), 1.47 _1.01 (m, 12H)Örnek 914-O-{[(1R,2R,4R)-4-tert-Bütoksikarbonilamino-Z-hidroksi-sikloheksil-
suIfaniI]-asetiI}-mutilin ve 14- 0-{[(1S,28,4S)4-tert-BütoksikarboniIamin0-2-
hidroksi-sikloheksilsulfaniI]-asetiI}-mutilini <
-,/" I l \ i :/
. .I `i'1 ,14' i -.i
. i /
.'r" l 'ii *r*'l:::g/:".9.68 9 plöromutilin tosilat ve 101 ml MTBE bir siseye yüklendi ve elde edilen
karisim, 5 ila 10 dakika boyunca argon kullanarak oda sicakliginda gazindan
arindirildi. Elde edilen karisima 0.64 9 benziI-tri-n-bütilaminonyum klorür, 4.72
gramlik bir tert-bütil [(1R,3R,4R)-3-hidroksi-4-merkapto-sikloheksil]-karbamat ve
tert-bütil [(18,38,4S)-3- hidroksi-4-merkapto-sikl0heksil]-karbamat karisimi ve 40
ml sulu 1 M NaOH solüsyonu karistirilarak eklendi. Elde edilen karisim 20 ila
°C'de karistirildi ve bu reaksiyonu tamamlanana kadar HPLC ile izlendi.
Reaksiyonun tamamlanmasindan sonra (1 saat), elde edilen katmanlar ayrildi ve
düsük sulu katman uzaklastirildi. Elde edilen organik faz 40 ml sulu 1 M NaOH
solüsyonu ile, 2 x 40 L 0.1 M fosforik asit, bunu takiben 40 ml % 10 sulu NaHC03
solüsyonu ve 40 ml H20 ile yikandi. Elde edilen organik çözeltiler konsantre edildi
ve < 40 °C`de vakum altinda kurutuldu. 11.88 gramlik bir 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-tert-
bütoksikarbonilamin0-2-hidroksi-sikIoheksiI-suIfanil]-asetil} -mutilin ve 14-0-
{[(1S,28,48)-4-tert-bütoksikarbonilamino-2-hidroksi-sikloheksilsuIfanil]-asetil}-mutilin karisimi, beyaz bir köpük formunda elde edildi (rezidüel solvent içindüzeltilmedi).1H NMR (200 MHz, DMSO-de, ppm, infer alia) 6 6.79 (Ci, J=7.8Hz, 1H), 6.22 - 6.07
(m, 1H), 5.55 (d, J=8Hz, 1H), 5.12 - 4.96 (m, 3H), 4.54 (d, J=6Hz, 1H), 3.55 - 3.24
(m, 4H), 2.54 - 2.50 (m, 1H), 2.41 (3, genis, 1H), 2.23 - 1:80 (m, 5H), 1.71 - 1.56
(m, 3H), 1.56 - 1.43 (m, 2H), 1.42 - 1.31 (m, 14H), 1.31 - 1.18 (m, 4H), 1.10 - 0.91
(m, 5H), 0.82 (d, J=6.6Hz, 3H), 0.63 (d, J=5.8Hz, 3H)Örnek 1014-0-{[(1 R,2R,4R)-4-Amino-2-hidroksi-sikIoheksilsulfaniI1-asetiI}-mutilin,kristalin Form 2..›_/i `
] _4/ x . J'-î
_- " ,I `A›
' '1
+ 1 _ i
.. .4 1 `:/
..i .i . -/
.` v. l i/ i 11 › .
' ...WC . 7 "n .. .'1/Bir siseye 10.69 gramlik bir 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-tert-Bütoksikarbonilamin0-2-
hidroksisikloheksIl-suIfanil]-asetiI}-mutilin ve 14-O-{[(1S,28,4S)-4-tert-
Bütoksikarbonilamino-2-hidroksi-sikloheksil-suIfaniI]-asetiI}-mutilin (rezidüel
solvent için düzeltildi) ve 24 ml izopropanol yüklendi ve elde edilen karisim
karistirildi. Elde edilen karisima 12 ml % 85 fosforik asit eklendi ve elde edilen
karisim, gece boyunca 50 °C'ye isitildi. HPLC ile belirlenen reaksiyonun
tamamlanmasindan sonra, elde edilen karisim oda sicakligina kadar sogutuldu ve
119 ml CH20I2 eklendi. Elde edilen karisim 0 ila 5°C'ye sogutuldu ve 1 saat boyunca
119 ml % 30 3qu K2003 solüsyonu damlatarak eklendi. Elde edilen karisim oda
sicakligina kadar iIitiIdi ve çökeltildi. Olusan fazlar ayristirildi ve elde edilen düsük
organik (ürün) katmani uzaklastirildi. Elde edilen sulu katman (pH 10 düzeyinde
ölçüldü) 119 ml CH20I2 ile ekstrakte edildi ve elde edilen kombine organik fazlar
119 ml HzO ile yikandi. Elde edilen organik faz yaklasik olarak 5 hacim olacak
sekilde konsantre edildi, 59 ml CH20I2 eklendi ve elde edilen karisim yaklasik olarak
hacme gelecek sekilde tekrar konsantre edildi. Elde edilen konsantreye tekrar 59
ml diklorometan eklendi ve elde edilen karisim 2 hacme gelecek sekilde konsantre
edildi.Elde edilen konsantreye 119 ml di-izopropil eter damlatarak ve 1 saatlik bir zaman
dilimi boyunca karistirilarak eklendi. Yaklasik olarak 1 saat sonra beyaz kristaller
haline gelen kalin yagli bir çökelti elde edildi. Elde edilen karisim 2 saat boyunca
ila 25 °C'de karistirildi, filtrelendi, elde edilen çökelti 24 ml di-izopropil eterle ile
yikandi ve filtre üzerinde kuruyacak sekilde çekildi. 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-amin0-2-
hidroksi-sikloheksilsuIfanil] -asetil} -mutilin ve 14-O-{[(1S,2S,4S)-4-amin0-2-
hidroksi-sikloheksilsuIfanil]-asetiI}-mutilinden olusan 8.28 gramlik bir karisim
(rezidüel solvent için düzeltilmedi) bir kati formunda elde edildi (oran 59 :41). Elde
edilen 8.28 9 ham karisim ve 41 ml n-bütanol bir siseye yüklendi ve elde edilen
karisim, 30 dakika boyunca karistirilarak 88 ila 92 °C'ye isitildi. Elde edilen karisim
yaklasik olarak 3 saat boyunca oda sicakligina kadar sogumaya birakildi. ~5O
°C'de çökelmenin basladigi gözlendi ve elde edilen karisim gece boyunca oda
sicakliginda karistirildi. Elde edilen karisim filtrelendi ve elde edilen çökelti, 16.6 ml
n-butanol ve bunu takiben 16.6 ml MTBE ile yikandi ve < 40 °C'de vakum altinda
kurutuldu. Kristalin Form 2'de beyaz bir kristalin kati formunda 4.27 9 14-O-
{[(1R,2R,4R)A-Amin0-2-hidroksi-sikloheksilsulfaniI]-asetiI}-mutilin elde edildi. Optik
saflik kiral HPLC ile % 93 olarak belirlendi ve kimyasal saflik RP HPLC ile % 99.14alan olarak belirlendi.Ilave olarak, yukarida tarif edildigi gibi elde edilen 14-O-{[(1R,2R,4R)4-Amino-2-
hidroksi-sikloheksilsulfanil]-asetil}-mutilinin optik rotasyonu ile 14-O-{[(1R,2R,4R)-
4-Amino-2-hidroksi-sikloheksilsulfanil]-asetiI}-mutilinin otantik bir örneginin optik
rotasyonunun karsilastirmasi da kiral safligi dogruladi; ([a]D (CHCls) = +24.9°7ye
karsilik otantik örnek için +25.9°).n-bütanol rekristalizasyonunda sonuçta olusan ana çözeltiler, beyaz bir köpük
verecek sekilde kurumasi için buharlastirildi. 3.67 gramlik bir 14-O-{[(1S,2S,4S)-4-
Amino-2-hidroksi-sikloheksilsulfanil]-asetil} -ve with 14- O-{[(1R,2R,4R)-4-Amin0-2-
hidroksi-sikloheksilsuIfanil]-asetiI}-mutilin karisimi elde edildi (oran 84.0:16.0; kiral
HPLC ile belirlendi).1H NMR paterni, 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-amino-2-hidroksi-sikloheksilsulfaniI]-asetil}-
mutilinin yapisini dogrulamaktadir. 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-amino-2-hidroksi-
sikloheksilsulfanil]-asetiI}-mutilin için NMR paterni örnek 4'te tarif edilmektedir.
Örnek 1114-O-{[(1R,2R,4R)-4-Amino-2-hidroksi-sikIoheksiI-sulfaniI]-asetiI}-mutiliri
asetat, kristalin Form Al l* i ii
50 ila 55°C'de 12.3 L of metil asetat içerisindeki bir 615 g 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-
amino-2-hidroksi-sikloheksil-suIfaniI]-asetil}-mutilinin bir süspansiyonuna 62 ml su
eklendi ve sonuçta olusan bulanik solüsyon GP filtre kagidi içerisinde geçirildi. Elde
edilen filtratlar 50 ila 55°C*ye (açik solüsyon) isitildi, 123 ml asetik asit eklendi,
sonuçta olusan karisim 25 dakika boyunca 50 ila 55°C'de karistirildi, 80 dakika
boyunca 15 ila 25°C'ye sogutuldu ve 60 dakika boyunca 0 ila 5°C'ye kadar
sogutuldu. Sonuçta olusan süspansiyon 80 dakika boyunca 0 ila 5°Ctde
dinlendirildi, filtrelendi ve filtre pastasi 3.8 mL metil asetat ile yikandi. Filtre pastasi,
2 saat boyunca nitrojen altinda filtre üzerinde kurumasi için çekildi. Bir kristalin
formunda bir asetat formunda, kristalin Form A'da ince beyaz toz seklinde 574.1 g
14-O-{[(1R,2R,4R)- 4-Amin0-2-hidroksi-sikloheksil-suIfanil]-asetil}-mutilin elde
edildi.1H NMR paterni, 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-Amino-2-hidroksisikIoheksiI-sulfanil]-asetil}-
mutilin asetatin yapisini dogrulamaktadir. 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-Amino-2-hidr0ksi-
sikloheksiI-sulfanil]-asetil}-mutilin asetat için NMR paterni örnek 12'de tarifedilmektedir.
Örnek 1214-O-{[(1R,2R,4R)-4-Amin0-2-hidroksi-sikIoheksiI-sulfaniI]-asetiI}-mutiliriasetat, kristalin Form B.I
\Prosedür 156.8 L izopropil asetat içerisinde 3260 9 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-amino-2-hidroksi-
sikloheksiI-sulfanil]-asetil}-mutilin süspansiyonuna kristalin Form B'de 14-0-
{[(1R,2R,4R)-4-amino-2-hidroksi-sikloheksiI-sulfaniI]-asetiI}-mutilinin 10 g asi
kristalleri eklendi. Kristalizasyon ayni zamanda asi kristalleri eklenmeden de
meydana geldi. Sonuçta olusan süspansiyon 10 dakikadan fazla 20 ila 25 °C`de
karistirildi. Elde edilen karisima, 353 ml asetik asit eklendi ve elde edilen karisim 1
saat boyunca 20 ila 25 °C`de karistirildi ve tamamlanmasi ve polimorfik formu için
XRPD ile test edildi. Elde edilen süspansiyon 20 ila 25 °C'de 1 saat daha karistirildi,
filtrelendi ve elde edilen filtre pastasi, her izopropil asetattan 284 L ile iki kez
yikandi. Elde edilen kati, en az 12 saat boyunca 50 oC'de vakum altinda kurutuldu.
Kristalin Form B'de kristalin bir beyaz kati formunda 3.15 kg 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-Amin0-2-hidroksi-sikloheksil-suIfaniI]-asetiI}-mutilin asetat elde edildi.
Prosedür 26 ml metanol içerisinde 2.00 9 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-Amino-2-hidroksi-sikloheksil-
sulfanil]-asetiI}-mutilin çözündürüldü. Elde edilen karisima bir porsiyon halinde
0.338 ml asetik asit eklendi ve elde edilen solüsyon 15 dakika boyunca karistirildi.
Elde edilen karisima 30 dakika boyunca 30 ml izopropil asetat eklendi ve sonuçta
olusan süspansiyon 30 dakika boyunca karistirildi. Elde edilen sulu karisim 30°C'ye
isitildi, 15 hacim damitildi ve 3 serit (her biri 3 hacim) izopropil asetat
gerçeklestirildi. Elde edilen sulu karisim filtrelendi ve elde edilen beyaz çökelti izole
edildi, izopropilasetat ile yikandi ve gece boyunca kurutuldu. Kristalin Form B'de
beyaz bir kristalin kati formunda 1.74 9 {[(1R,2R,4R)-4-Amin0-2-hidr0ksi-
sikloheksiI-sulfaniI]-asetil}-mutilin asetat elde edildi.1H NMR (500 MHZ, DMSO-de, ppm, inter alia) 6 6.16 - 6.10 (m, 1 H), 5.54 (d,
J=8.3Hz, 1H), 5.09 - 5.02 (m, 2H), 3.42 (d, J=6Hz, 1H), 3.37 (AB, J=15Hz, 2H), 3.29
- 3.25 (m, 1H), 2.77 - 2.67 (m, 1H), 2.55 - 2.5 (m, 1H), 2.40 (3, genis, 1i-i), 2.23 -
2.12 (m, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 3H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.77 (5,
3H), 1.77 - 1.71 (m, 1H), 1.7 - 1.57 (m, 2H), 1.52 - 1.43 (m, 1H), 1.43 - 1.37 (m, 1H),
1.36 (8, 3H), 1.37 - 0.96 (m, 10H), 0.81 (d, J=7Hz, 3H), 0.62 (d, J=7Hz, 3H)Örnek 1314-O-{[(1R,2R,4R)-4-Amin0-2-hidroksi-sikIoheksilsulfanil]-asetiI}-mutilin L-
Iaktat, kristalin Form 1Bir kaba 22 g 14-O-{[(1R.2R,4R)-4-Amin0-2-hidr0ksi-sikloheksiI-sulfanil]-asetil}-
mutilin ve 1.1 L EtOAc yüklendi. Elde edilen süspansiyon 50°Ciye isitildi ve
çözülene kadar tutuldu. Elde edilen karisima 1 esdeger % 98 L-Iaktik asit eklendi
ve elde edilen karisim 3 saat boyunca kademeli olarak 25°C'ye sogutuldu. Istege
bagli olarak 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-Amin0-2-hidroksi-sikloheksiI-sulfanil]-asetil}-
mutilin L-laktat asi kristalleri eklendi. Kristalizasyon ayni zamanda asi kristalleri
olmadan da meydana gelir. Sonuçta olusan süspansiyon gece boyunca 20-25°C'de
karistirildi ve 1 saat boyunca 5°C'ye sogutuldu. Elde edilen çökelti filtrasyon yoluyla
izole edildi ve gece boyunca 40°C'de vakum altinda kurutuldu. Kristalin Form 1,de
23.7 9 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-Amino-2-hidroksi-sikloheksil-sulfaniI]-asetiI}-mutilin L-
Iaktat elde edildi.1H NMR (400 MHz, DMSO-ds, ppm, inter alia) 6 6.13 (dd, J=11 ve 18Hz, 1H), 5.54
(d, J=8Hz, 1H), 5.10 - 5.01 (m, 2H), 4.53 (d, genis, 1H), 3.60 (dd, J=7 ve 14Hz, 1H),
3.40 (AB, J=15Hz, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.55 - 2.48 (m, 1H), 2.39 (5, genis, 1H), 1.36
(5, 3H), 1.09 (d, J=7Hz, 3H), 1.04 (8, 3H), 0.81 (d, J=7Hz, 3H), 0.61 (Ci, J=7Hz, 3H).Örnek 1414-O-{[(1R,2R,4R)-4-Amino-2-hidroksi-sikIoheksilsulfanill-asetiI}-mutilin
hidrojenmaleat, kristalin Form 1
44Bir siseye 5.5 9 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-Amino-2-hidroksi-sikloheksil-sulfanil]-asetil}-
mutilin ve 110 ml EtOAc yüklendi. Elde edilen süspansiyon 80°C'ye isitildi ve
çözülene kadar tutuldu. Elde edilen karisima THF içerisinde 10.8 ml 1M maleik asit5 yüklendi ve elde edilen karisim, gece boyunca karistirilarak oda sicakligina kadar
sogumaya birakildi.Istege bagli olarak, 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-Amino-2-hidroksi-sikloheksiI-sulfanil]-
asetiI}-mutilin hidrojen maleat asi kristalleri eklendi. Kristalizasyon ayni zamanda
asi kristalleri olmadan da meydana gelir. Kristalin Form 1'de bir kristalin
hidrojenmaleat tuzu formunda 6.16 9 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-amin0-2-hidr0ksi-
sikloheksiI-sulfanil]-asetil}-mutilin filtrasyon yoluyla izole edildi ve vakum altinda 6saat boyunca kurutuldu.1H NMR (400 MHz, DMSO-d-e, ppm, inter alia) 6 6.13 (dd, J=11 ve 18Hz, 1H), 6.00
(3, 2H), 5.54 (d, J=8Hz, 1H), 5.10 - 5.01 (m, 2H), 4.54 (Ci, J=6Hz, 1H), 3.40 (AB,15 J=15Hz, 2i-i), 3.05 (m, 1H), 2.56 - 2.49 (m, 1H), 2.40 (5, genis, 1H), 1.36 (3, BH),
1.05 (3, 3H), 0.81 (d, J=7Hz, 3i-i), 0.61 (Ci, J=7Hz, 3H).Formül l'in bir bilesiginde amin koruyucu grubu R”yi degistirme prosesi asagidaki
REAKSIYON SEMASl Site gösterilmektedir: PLEUs/ S/PLEU&OH Amin koruyucu ajan `OH
ba:g soli'ent .NH 2
2 NH| R/20 REAKSIYON SEMASl 3 R, yukarida tanimlandigi gibi bir amino koruyucu grubunugöstermektedir.Örnek 15
14-O-{[(1R,2R,4R)-4-[(2,2,2-TrifloroasetiI)-amino-2-hidroksi-sikloheksil-suIfanil]-asetil}-mutilinBir siseye oda sicakliginda 1 g 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-Amin0-2-hidr0ksi-sikloheksil-
sulfanil]-asetil}-mutilin ve 10 ml DCM yüklendi ve elde edilen karisim karistirildi.
Elde edilen karisima 0.41 ml trietilamin, bunu takiben 0.29 ml trifloroasetik anhidrit
damlatarak eklendi ve elde edilen karisim, reaksiyon tamamlanana kadar
karistirildi (TLC ile belirlendi). Elde edilen karisim, 10 ml 0.1 M HCl, bunu takiben
ml % 5 NaH003 ve 10 ml su ile yikandi ve kurumasi için konsantre edildi. Bir
köpük formunda 1.20 9 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-[(2,2,2-Trifl0r0asetiI)-amin0-2-
hidroksi-sikloheksilsulfanil]-asetil}-mutilin elde edildi.1H NMR paterni 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-[(2,2,2-Trifl0roasetil)-amin0-2-
hidroksisikloheksil-suIfanil]-asetiI}-mutilinin yapisini dogrulamaktadir. 14-O-
{[(1R,2R,4R)-4-[(2,2,2-Trifloroasetil)-amino-2-hidroksi- sikloheksiI-sulfanil]-asetil}-mutilin için NMR paterni, örnek 6'da tarif edilmektedir.
Örnek 1614-0-{[(1R,2R,4R)-4-et0ksikarbonilamino-2-hidroksi-sikloheksiI-sulfanil]-asetiI}-mutilinBir siseye oda sicakliginda 1 g 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-Amin0-2-hidr0ksi-sikloheksil-
sulfanil]-asetil}-mutilin ve 10 ml DCM yüklendi ve elde edilen karisim karistirildi.
Elde edilen karisima 0.41 ml trietilamin, bunu takiben 0.2 ml etil kloroformatdamlatarak eklendi ve elde edilen karisim, reaksiyon tamamlanana kadar
karistirildi (TLC ile belirlendi). Elde edilen karisim, 10 ml 0.1 M HCl, bunu takiben
ml % 5 NaHC03 ve 10 ml su ile yikandi ve kurumasi için konsantre edildi.Bir köpük formunda 1.05 9 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-etoksikarbonilamino-2-hidroksi-
sikloheksiI-sulfanil]-asetil}-mutilin elde edildi.1H NMR (400 MHz, DMSO-d-e, ppm, inter alia) 6 7.07 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.16 (dd,
J=17.6 Hz, J=11.0 Hz, 1H), 5.55 (d, 1H, J=8.0 Hz), 5.13 - 4.96 (m, 3H), 4.54 (d, 1H,
J=5.8Hz), 4.00 - 3.89 (q, 2H), 3.56 - 3.14 (m, 5H). 2.51 - 2.36 (m, 2H), 2.18 - 1.80
(m, SH), 1.80 - 1.40 (m, 5H), 1.40 - 0.88 (m, 17H), 0.82 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.63 (d,
J=5.8 Hz, 3H)Örnek 1?14-O-{[(1R,2R,4R)- 2-hidroksi-4-(fitalimido-N-iI)-sikIoheksiI-sulfaniI]-asetil}-mutilin"4” 7 i_ j. ..~-`5~:.z'
J J 5 J VBir siseye oda sicakliginda 1 g 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-Amino-2-hidroksi-sikloheksil-
sulfanil]-asetiI}-mutilin ve 40 ml tolüen yüklendi ve elde edilen karisim karistirildi.
Elde edilen karisima damlatarak 0.41 ml trietilamin ve bunu takiben 0.30 gr fitalik
anhidrit eklendir ve elde edilen karisim geri akis sicakligina isitildi ve su, reaksiyon
tamamlanana kadar Dean-Stark kosullari altinda uzaklastirildi (HPLC ile belirlendi).
Elde edilen karisim, 10 ml 0.1 M HCl, bunu takiben 10 ml % 5 NaHCOs ve 10 ml su
ile yikandi. sodyum sülfat üzerinde kurutuldu ve kuruyuncaya kadar konsantre
edildi. Mat beyaz kristalleri formunda 0.87 9 14-O-{[(1R,2R,4R)- 2-hidr0ksi-4-(fitalimido-N-iI)-sikloheksil-suIfanil]-asetil}-mutilin elde edildi.1H NMR (400 MHz, DMSO-d-e, ppm, inter alia) 6 7.9 - 7.7 (m, 4H), 6.17 (dd, J=17.6
Hz, .i=11.2 Hz, 1H), 5.58 (Ci, 1H, J=7.8 Hz), 5.16 - 5.06 (m, 3H), 4.54 (d, 1H,
J=6.0Hz), 4.13 - 4.01 (m, 1i-i), 3.62 - 3.29 (m, 4H), 2.69 - 2.60 (m, 1i-i), 2.43 (m,
1H), 2.30 - 1.80 (m, 8H), 1.80 - 1.15 (m, 12H), 1.1 - 0.9 (m, 4H), 0.83 (d, J=6.6 Hz,
3H), 0.65 (d, J=5.8 Hz, SH).
47Formül IlIa'nin bilesiklerinin üretimi için kullanisli olan formül IVa'nin baslangiçmateryaline kadar proses, asagidaki Reaksiyon Semasi 4'te özetlenmektedir.REAKSIYON SEMASl 4DPPA R-H
_-_-›
. toluen r tolüen .0 OH ,0 R
0
viiia viia via
cuzci2 mCPBA
R1
`S ` 0
` OH Risii ;
BuiNCI
<__ .. ..- :-
toluen ;
HP.]
HN`R `R
IVa "35 REAKSIYON SEMASI 4, bir amino koruyucu grubunu göstermektedir ve burada R1
degiskeni bir sülfür koruyucu grubunu göstermektedir ve yukarida tanimlandigi
gibidir.Örnek 18{(1R,2R,4R)-4-[(tert-BütoksikarboniI)-amino]-2-hidroksi-sikIoheksiI}-benzen-
1 0 karbotiyoatAdim A: tert-Bütil sikloheks-3-enil-1(R)-karbamatA Sikloheks-S-en-1-karboksilik asidin tuz olusumu0 CH3 O CH3
i + .
OH + HZN O H3N15 Bir siseye 1000 9 rasemik sikloheks-S-en-l-karboksilik asit yüklendi ve 5 hacim
aseton eklendi. Elde edilen karisim karistirildi, 55 ila 60°Ciye isitildi ve 30 dakika
boyunca karistirildi. Elde edilen karisima 2 hacim aseton içerisinde 960.5 9 (S)-(-)-
oi-metilbenzilamin damlatarak yaklasik olarak 25 dakika boyunca eklendi. Açik,
portakal rengi bir solüsyon elde edildi ve yavas bir biçimde sogutuldu. Kristalizasyon
53°C'de basladi (30 dakika sonra). Tam kristalizasyon 49°C'de yaklasik 1 saat
sonra meydana geldi. Elde edilen karisim, bir buz banyosu ile 3 saat daha oda
sicakligina kadar sogutuldu ve daha sonra 1.5 saat daha oda sicakliginda
karistirildi. Elde edilen çökelti filtrelendi ve asetonla yikandi. Yukaridaki reaksiyon
semasinda açiklandigi gibi sikloheks-B-en- 1-karb0ksilik asidin bir ci-metilbenzilamin tuzu elde edildi.
Verim (islak) 19669 9; optik rotasyon: 20[a]D = +8.05° (c=1, MeOH)
g Tuz ÇözünürlügüA adiminda gösterildigi gibi 19669 9 (sulu) bir tuz ve 3.8 hacim aseton, 10 Lilik bir
kaba yüklendi ve elde edilen karisim 55 ila 60°C'ye isitildi. Ürün çözündürüldügü
zaman, elde edilen karisim 15 dakika boyunca karistirildi ve daha sonra yavas bir
biçimde oda sicakligina kadar sogutuldu. Kristalizasyon 1 saat 10 dakika sonra
basladi (53°C). Elde edilen karisim 4.5 saat boyunca 20 ila 25°C'ye sogutuldu ve
1.5 saat daha oda sicakliginda karistirildi. Elde edilen çökelti filtrelendi ve asetonla
yikandi. Içerisinde R-izomerinin zenginlestirildigi, sikloheks-3-en-1-karboksilikasidin bir oi-metilbenzilamin tuzu elde edildi.
Verim (islak) 1143 9; optik rotasyon: 20[a]i3 = +20.65° (c=1, MeOH)
Adim B: gerekli optik rotasyon (2°[a]D > 40°) elde edilene kadar tekrar edildi.9 Sikloheks-3-en-1(Rl-karboksilik asit Bir siseye 20-25 °C`de 579.6 g sikloheks-3-en-1(R)-karb0ksilik asit (S)-(-)- (1-
metilbenzilamin tuzu ve 5 hacim MTBE yüklendi ve elde edilen karisim karistirildi.
Elde edilen karisima 10 hacim 1M HCI eklendi, elde edilen karisim 5-10 dakika
boyunca karistirildi ve iki katman olusturuldu. Elde edilen katmanlar ayristirildi vesulu katman ilave MTBE ile ekstrakte edildi. Elde edilen organik katmanlar kombine
edildi ve tuzlu suyla yikandi. Elde edilen organik faz Na2SO4 üzerinde kurutuldu,
filtrelendi ve elde edilen filtre pastasi MTBE ile yikandi. Elde edilen filtrattan solvent
vakum altinda uzaklastirildi. Açik bir yag formunda sikloheks-3-en-1(R)-karboksilik
asit elde edildi.Verim :301.78 9
Optik rotasyon 20[a]r› = +83.1° (c=1, CHCIs)Sikloheks-S-en-1(R)-karb0ksilik asit. Schwartz, H. M.; etal. JACS 1978, 100, 5199-
5203 yayininda ifsa edilen metoda benzer sekilde elde edilebilir.itert-bütil sikloheks-S-enil-(R)-karbamat elde etmek için Curtius Düzenlemesi Bir siseye 20-25 °C'de 305 g sikloheks-S-en-1(R)-karb0ksilik asit ve 10 hacim
tolüen yüklendi ve elde edilen karisim karistirildi. Elde edilen karisima 15 dakika
boyunca damlatarak 1.1 esdeger trietilamin eklendi ve elde edilen karisim 20 dakika
daha karistirildi. Elde edilen karisima 1.05 esdeger DPPA damlatarak yaklasik 20
dakika boyunca eklendi ve sicaklik, hareketli gaz olusumu ile birlikte 95°C'ye
(ekzotermik reaksiyon) yükseldi. Elde edilen karisim karistirildi 15 dakika boyunca
karistirildi ve geri akis sicakligina isitildi. Reaksiyonun ilerlemesi, tamamlanana
kadar 1H NMR ölçümleri ile izlendi. Elde edilen karisim 35 dakika boyunca 80°C'ye
sogutuldu ve 10 dakika boyunca damlatarak 5 esdeger tert-bütanol, bunu takiben
7.65 9 CuCl eklendi. Elde edilen karisim 100°C`ye ilitildi ve 40 dakika daha
karistirildi. Reaksiyonun ilerlemesi, tamamlanana kadar 1H NMR ölçümleri ile
izlendi. Elde edilen karisim sogutuldu ve 5 hacim sulu, doygun NaHCOa solüsyonu
dakika boyunca eklendi. Elde edilen karisim 20 dakika boyunca karistirildi ve
gece boyunca serbest birakildi. Elde edilen karisim filtrelendi ve rezidüel kati iki kez
tolüenle yikandi. Organik katmanlar ayristirildi ve sulu katman tolüen ile iki kez
yikandi. Elde edilen tüm organik katmanlar kombine edildi, H20 ile yikandi ve
solvent vakum altinda uzaklastirildi. tert-Bütil sikloheks-2-enil-1(R)-karbamat açik
kahverengi bir kati formunda elde edildi. Ham verim: 479.7 g
Elde edilen ham tert-Bütil sikloheks-3-enil-1(R)-karbamat kromatografiye tabi
tutuldu. 160 g ham ürün için, kolon, 2.5 L sikloheksan kullanarak 1.5 Kg silika jel ile
paketlendi ve kumla örtüldü. Ham ürün 0.8 L % 5 EtOAc/sikloheksan içerisine
yüklendi. Kolon asagidaki gradiyent sistemi ile temizlendi ve her seferinde farkli birfraksiyon toplandi:% 2 EtOAc/sikloheksan (9 x 0.8 L fraksiyonlar)% 5 EtOAc/sikloheksan (7 x 0.8 L fraksiyonlar)% 10 EtOAc/sikloheksan (4 x 0.8 L fraksiyonlar)
Kromatografiden sonra toplam verim: % 81.3 teori1H NMR (CDCI3, 500 MHz, ppm): ö 5.64-5.67 (m, 1i-i), 5.56-5-60 (m, 1i-i), 4.54 (5,
genis, 1H), 3.77 (5, genis, 1H), 232-234 (m, 1H), 207-217 (m, 2H), 1.81-1.87 (m,
2H), 148-156 (m, 1H), 1.44 (8, 9H)130 NMR (CDCls, 500 MHz, ppm):): 8 155.3, 126.9, 124.5, 791,457, 32.1,28.4,
23.6Adim B: tert-Bütil (1R,3R,65)-(7-oksa-bisikIo[4.1.0]hept-3-iI)-karbamatH `.o
KI O HHac o rin-i , Hac 0 RH
H3C>I/ T “SCY \n/
(:113 0 ca, 0Bir kaba 4500 g mCPBA (% 70) ve 24 L CH20|2 yüklendi ve elde edilen karisim
°C'ye sogutuldu. 4.5 L CH2CI2 içerisinde 3000 9 tert-bütil sikloheks-3-enil-1(R)-
karbamat, sicaklik 15 ila 25°C'de muhafaza edilerek yaklasik olarak 30 dakika
boyunca damlatarak eklendi. Elde edilen karisima 1.5 L CH20I2 eklendi ve elde
edilen karisim, 1 saat boyunca 20 ila 25°C'de karistirildi.- ve 2 saat boyunca geri
akis sicakligina (40°C) isitildi. Reaksiyonun tamamlanmasindan sonra (1H NMR
kontrol), karisim -5 ila O°C'ye sogutuldu, gece boyunca karistirildi ve elde edilen
kati çökelti filtrelendi ve CH2CI2 ile yikandi. Sonuçta olusan filtrat, peroksitleri
uzaklastirmak için % 10 sulu sodyum tiyosülfat solüsyonu, sulu faz içerisinde pH>7olana kadar % 10 sulu NaHCOa solüsyonu ve su ile yikandi. Elde edilen organik
faz minimal hacim olacak sekilde konsantre edildi 15 L tolüen elendi ve elde edilen
karisim minimal hacme gelecek sekilde tekrar konsantre edildi. Serit prosesi iki kez
daha tekrarlandi. Tolüen içerisinde bir solüsyon formunda 2.63 Kg (2.05 Kg verim
rezidüel mCBA ve tolüen için düzeltildi) tert-Bütil (1R,3R,68)-(7-oksa-
bisiklo[4.1.0]hept-3-il)-karbamat elde edildi.1H NMR (200 MHz, CDCIs, ppm) 6 4.85 (Ci, J=7Hz, 1H), 3.6 - 3.54 (m, 1H), 3.10 (8,
genis, 2H), 2.23 - 1.99 (m, 2H), 1.92 - 1.67 (m, 2H), 1.54 - 1.27 (m, 11H)Adim C: {(1R,2R,4R)-4-[(tert-BütoksikarboniI)-amino]-2-hidroksi-sikloheksil}-benzen-karbotiyoat0
s
H “0
I" H .0,011
__--i-
Hac o ?111 Hac 0 ün
Hac>r T Hac* T
0113 o 0113 0Yukaridaki B adimindan tolüen içerisinde bir solüsyon formunda (solüsyon agirligi:
.44 Kg) 2630 9 (2050 9 düzeltilmis) tert-bütil (1R,3R,68)-(7-oksa-
bisiklo[4.1.0]hept-3-il)-karbamat ve 3.1 L tolüen bir kaba yüklendi ve elde edilen
karisim 15-25°C'de karistirildi. Elde edilen karisima 1.44 L tiyobenzoik asit (% 10)
damlatarak eklendi. Sicaklik 30 °C'nin altinda tutuldu. 1.9 L tolüen ve 85.3 9
tetrabütilaminonyum klorür monohidrat tek porsiyon halinde eklendi, dis sicaklik
kontrolü durduruldu ve elde edilen karisim ekzotermik reaksiyona tabi tutuldu. Elde
edilen karisim 40-45 °Ciye kadar isitildi ve 4 saat boyunca karistirildi. Reaksiyonun
tamamlanmasindan sonra (TLC ve 1H NMR-kontrol), elde edilen karisim 15 ila
°C'ye sogutuldu ve iki kez % 5 sulu NaHCOs solüsyonu, bunu takiben iki kez H20
ile yikandi. Elde edilen organik katman, minimum hacme gelecek sekilde vakum
altinda konsantre edildi. 10.25 L tolüen eklendi ve elde edilen karisim tekrar
minimum hacme gelecek sekilde konsantre edildi. Bu proses tekrarlandi ve elde
edilen kuru agirlik belirlendi. Sonraki tüm yeniden sulandirma hacimleri bu agirlikça
iliskilendirildi. Elde edilen ham konsantrasyon kalintisina, karistirarak 0.5 hacim
tolüen eklendi ve elde edilen karisim 30 dakika boyunca 15 ila 25°C'de karistirildi.
Elde edilen karisima 15 dakika boyunca damlatarak 0.5 hacim heptan eklendi veelde edilen karisim 40 dakika boyunca 15 ila 25°C'de karistirildi. Elde edilen kati
filtrelendi ve 0.25 hacim tolüen-heptan (1:1), bunu takiben 0.5 hacim tolüen-heptan
(1:1) ile sulu yikama, bunu takiben 0.25 hacim tolüen-heptan (1 :1) ile tasirma suyu
ile yikandi. Bu prosedür, istenmeyen regoizomer ve tiyobenzoik asit miktarini
saptanamaz düzeye indirdi (1H NMR). Elde edilen kati izole edildi ve 30°C'de
vakum altinda kurutuldu. Beyaz bir kati formunda 1090 9 {(1R,2R,4R)-4-[(tert-
BütoksikarboniI)-amino]-2-hidroksi-sikloheksil}-benzen-karbotiyoat elde edildi.1H NMR (200 MHz, DMSO-de, ppm) 6 7.92 - 7.87 (m, 2H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.58
- 7.,49 (m, 2H), 6.85 (d, J=8Hz, 1H), 5.11 (Ci, J=5.6Hz, 1H), 3.49 - 3.25 (m, 3H),
2.12 - 1.95 (m, 2H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 1.54 - 1.14 (m, 12H)Formül Illa'nin bilesiklerinin üretimi için kullanisli olan formül IVa'nin baslangiçmateryalini elde etmek için alternatif bir proses (iç içe geçmis), asagidaki
REAKSIYON SEMASI 5'te özetlenmektedir.ÜPPA
R-H_ PhCI : I
r:: PhCI ”M
A C4 R
/
0 OH o' Vlla Vla
Vllla
pnci mCPBA
R1
`s
msn &9
&OH Bu.NCI t
_
pnci _
Hr'i HtÂi
`R `R
IVa Vaburada R degiskeni bir amino koruyucu grubunu göstermektedir ve R1 degiskeni birsülfür koruyucu grubunu göstermektedir ve yukarida tanimlandigi gibidir.Örnek 19{(1R,2R,4R)-4-[(2,2,2-TrifloroasetiI)-amino]-2-hidroksi-sikloheksiI}-benzen-
karbotiyoatAdim A: N-(Sikloheks-S-en-l (R)-iI)-2,2,2-trifloro-asetamidBir siseye 20-25 °C'de 50 g 3-sikloheksene-1(R)-karboksilik asit ve 425 ml
klorobenzen yüklendi ve elde edilen karisim karistirildi. Elde edilen karisima 110
ml trietilamin ve bunu takiben 25 ml klorobenzen damlatarak eklendi. Elde edilen
karisim 78 ila 82 °C'ye ilitildi ve sicaklik 80 ila 90 °C'de ve sabit gaz olusumu
muhafaza edilerek doz kontrollü bir tarzda 109.2 g DPPA eklendi ve 20 ml
klorobenzen hat durulamasi yapildi. Elde edilen karisim, TLC ile belirlenen sekliyle
tamamlanana kadar 1 saat boyunca 78 ila 82 °C'de karistirildi. Elde edilen karisim
yaklasik olarak 70 °C'ye sogutuldu ve sicaklik 70 ila 80 °C arasinda muhafaza
edilerek 34 ml klorobenzen içerisinde 226 g trifloroasetik asit ve bunu takiben 1.57
9 CuCI ve 25 ml klorobenzen damlatarak eklendi. Elde edilen karisim 2 saat
boyunca 90 ila 95°Cyde karistirildi ve bu reaksiyon tamamlanana kadar TLC ile
izlendi. Elde edilen karisim 15 ila 25°C'ye sogutuldu ve 375 ml % 20 sulu K2003
solüsyonu eklendi ve elde edilen karisim 15 dakika boyunca karistirildi. Elde edilen
katmanlar ayrildi ve elde edilen üst organik katmana 375 ml % 20 sulu K2C03
solüsyonu eklendi. Elde edilen karisim rezidüel katiyi uzaklastirmak için celite
içerisinden filtrelendi ve celite, 50 ml klorobenzen ile yikandi. Elde edilen katmanlar
ayrildi. Elde edilen kombine düsük sulu katmanlar tekrar 250 ml klorobenzen ile
ekstrakte edildi ve elde edilen kombine organik fazlar 500 ml 0.5 M fosforik asitle
yikandi. Elde edilen sulu katman 300 ml klorobenzen ile tekrar ekstrakte edildi veelde edilen kombine organik fazlar 500 ml % 5 sulu NaCI solüsyonu ile yikandi.Asagidaki B adiminda epoksidasyonda kullanim için N-(sikloheks-S-en-1(R)-il)-2,2,2-trifloro-asetamid içerigini belirlemek için bir serit agirlik analizi gerçeklestirildi.Elde edilen klorobenzen solüsyonu 69.52 9 N-(sikloheks-B-en-1(R)-iI)-2,2,2-trifloro-
asetamid içeriyordu. 1H NMR (200 MHz, De-DMSO, ppm) 6 9.33 (d, 1H), 5.69 - 5.56
(m, 2H), 3.82 (8, genis, 1H), 2.25 - 1.96 (m, 4H), 1.81 - 1.74 (m, 1H), 1.66 - 1.58
(m, 1H)MS(ESLg/mol): m/z194[M+i-i]+
Adim B: 2,2,2-Trifloro-N-(1R,3R,68)-(7-oksa-bisiklo[4.1.0]hept-3-il)-asetamid106.5 g m-Kloroperbenzoik asit (% 70), sicaklik <30°C olarak muhafaza edilerek A
adimindaki 69.5 9 N-(sikloheks-S-en-1(R)-iI)-2,2,2-trifloroasetamidin sogutulmus
(10-15°C) solüsyonunu içeren kaba kisimlar halinde yüklendi ve 69.5 ml
klorobenzenle durulandi. Elde edilen karisim 1 saat boyunca 20 ila 25°C'de
karistirildi ve bu reaksiyon tamamlanana kadar TLC ile Izlendi. Reaksiyonun
tamamlanmasindan sonra, elde edilen karisim 0 ila -5 °Ctye kadar sogutuldu, 30
dakika boyunca karistirildi ve elde edilen kati çökelti (mCBA) filtrelendi ve 2 x 34.8
ml klorobenzen ile yikandi. Sonuçta olusan filtrat, peroksitleri uzaklastirmak için
347.6 ml % 10 sodyum tiyosülfat solüsyonu ile yikandi ve sonuçta olusan sulu
katman, 208.6 ml klorobenzen ile tekrar ekstrakte edildi. Elde edilen kombine
organik katmanlar, pH > 7 sulu faz saglamak için 347.6 ml % 5 sodyum bikarbonat
solüsyonu ile yikandi ve sonuçta olusan sulu katman 208.6 ml klorobenzen iletekrar ekstrakte edildi. Kombine edilen organik katmanlar 347.6 ml su ile yikandi.2,2,2-trifloro-N-(1R,3R,68)-(7-0ksa-bisiklo[4.1.0]hept- 3-iI)-asetamid içerigini
belirlemek için bir serit agirlik analizi gerçeklestirildi. Elde edilen klorobenzen
solüsyonu yaklasik olarak % 11 anti (trans) epoksit içeren 58.64 9 2,2,2-trifloro-N-
(1R,3R,68)-(7-0ksa-bisiklo[4.1.0]hept-3- il)-asetamid içeriyordu ve asagidaki adim
C (halka açma) için organik solüsyon kullanildi.1H NMR (400 MHz, De-DMSO, ppm) 6 9.21 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.80 - 3.52 (m, 1H),3.10 - 3.09 (m, 2H), 2.22 - 1.66 (m, 4H), 2.03 - 2.10 (m, 1H), 1.91 - 1.78 (m, 1H),
1.76 - 1.68 (m, 1H), 1.52 - 1.30 (m, 2H)Ms (ESI, g/mol): m/z 208 [MH]-Adim C: {(1R,2R.4R)-4-[(2,2,2-Trifloro-asetil)-amino]-2-hidroksi-sikloheksil}-
benzen-karbotiyoatB adimindan 58.64 9 2,2,2-trifl0r0-N-(1R,SR,68)-(7-oksa-bisikl0[4.1.0]hept-3-il)-
asetamid içeren klorobenzen solüsyonu, epoksite dayali yaklasik olarak 5 hacmegelecek sekilde konsantre edildi. Elde edilen konsantrenin, 30 dakika boyuncaargonla 15-25°C'de gazi alindi ve sicaklik 15 ila 20 °C'ye ayarlandi. Elde edilen
karisima, sicaklik 30 °C`nin altinda tutularak damlatarak 58.1 9 tiyobenzoik asit (%
90) eklendi. Elde edilen karisima bir hat durulama olarak kaba 17.6 ml klorobenzen
eklendi ve <30°C'de kisimlar halinde 2.49 9 tetrabütilaminonyum klorür monohidrat
eklendi. Elde edilen karisim 40-45°C'ye isitildi, karistirildi ve bu reaksiyon
tamamlanana kadar TLC ile izlendi. Reaksiyonun tamamlanmasindan sonra, elde
edilen karisim 0 ila 5 °C'ye kadar sogutuldu, 1 saat boyunca karistirildi ve filtrelendi
ve elde edilen filtre pastasi 2 x 58.64 ml klorobenzen ile yikandi. Elde edilen kati <
40°C'de vakum altinda kurutuldu. Bir kati formunda 45.59 {(1R,2R,4R)-4-[(2,2,2-TrifloroasetiI)-amin0]-2-hidroksi-sikloheksil}-benzen-karbotiyoat elde edildi.1H NMR (400 MHz, DMSO-ds, ppm) 6 9.38 (8, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.55
(m, 2H), 5.23 (5, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.55 - 3.49 (m, 1H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 2.13 -
2.03 (m, 2H), 1.82 - 1.79 (m, 1H), 1.60 - 1.38 (m, 3i-i).ivis (ESI, g/mol): m/z 348.0 [M+H]+Formül llla'nin bilesiginin formül lllb”nin bir bilesigi ile karisimini üretmek için
kullanisli olan, formül IVa'nin bilesiginin formül lVb'nin bir bilesigi ile karisiminin
baslangiç materyaline götüren proses asagidaki REAKSIYON SEASl 6,daözetlenmektedir:OPPA R-H
CuCI
_-_›
toluen to '”5"'
N HN
I/CI/ `R
viiiaH 0 We Vla
CHzci, mCPaA
R1 `s
R1$H °
8u.NCI '
4.
to luen :
HN m1
`R HN `R
lVb IVa Vaburada R degiskeni bir amino koruyucu grubunu göstermektedir ve R1 degiskenibir sülfür koruyucu grubunu göstermektedir ve yukarida tanimlandigi gibidir.
Örnek 20{(1R,2R,4R)-4-[(tert-BütoksikarboniI)-amino]-2-hidroksi-sikIoheksiI}-benzen-
karbotiyoat ve {(1S,2$,4S)-4-[(tert-BütoksikarboniI)-amino]-2-hidroksi-
sikloheksiI}-benzen-karbotiyoatAdim A: tert-Bütil sikloheks-S-enil-1(R)-karbamat ve tert-Bütil sikloheks-S-enil-1(S)- karbamatHac 0 NHHO \0 Haci; F2 L'lik bir siseye 20-25 °C'de 50,0 9 3-sikloheksene-1-karboksilik asit ve 500 ml
tolüen yüklendi, elde edilen karisim karistirildi ve damlatarak 15 dakika boyunca
60.7 ml trietilamin ve bunu takiben 20 dakika boyunca 89.7 ml DPPA eklendi (gaz
olusumu, ekzotermik, yaklasik 50 °C). Elde edilen karisima hat durulama olarak 50
ml tolüen eklendi. Elde edilen karisim, reaksiyon TLC ve 1H NMR ile tamamlandigi
belirlenene kadar geri akis sicakligina isitildi ve karistirildi. Reaksiyonun 1 saatte
tamamlandigi gösterildi. Elde edilen karisim 80 °C'ye sogutuldu ve 10 dakika
boyunca 186 ml t-BuOH, bunu takiben 1.26 9 CuCl damlatarak eklendi ve elde
edilen karisim geri akis sicakligina isitildi. Reaksiyon 1H NMR ile izlendi ve 1 saatte
tamamlandigi gösterildi. Elde edilen karisim 20 ila 25°C”ye sogutuldu ve 5 ila 10
dakika boyunca 250 ml doygun NaHCOs solüsyonu eklendi. Elde edilen karisim 30
dakika boyunca karistirildi, rezidüel katiyi uzaklastirmak için filtrelendi ve kati, 25
ml tolüen ile durulandi. Katmanlar ayristirildi ve sulu katman 2 x 150 mL tolüen ile
ekstrakte edildi. Organik katmanlar kombine edildi, 150 ml su ile yikandi ve vakum
altinda konsantre edildi. Kahverengi bir kati formunda 79.8 9 bir tert-bütil sikloheks-
3-eniI-1(R)-karbamat ve tert-bütil sikloheks-S-enil-1(8)-karbamat karisimi elde
edildi.Optik rotasyon: [a]D (CHCIs) = 0°Kolon Kromatoqrafisi ile Saflastirma:
Tert-bütil sikloheks-3-eniI-1(R)-karbamat ve tert-bütil sikloheks-3-enil-1(S)-
karbamatin ham karisimi, kolon kromatografisi yoluyla saflastirmaya tabi tutuldu
(eluent: sikloheksan/EtOAc 9:1).Gerekli temiz fraksiyonlar tanimlandi ve kombine edildi. Vakum altinda
konsantrasyon gerekli ürünü verdi. Beyaz bir kati formunda 60.88 9 bir tert-Bütil
sikloheks-3-enil-1(R)-karbamat ve tert-Bütil sikloheks-3-eniI-1(8)-karbamatkarisimi elde edildi.
Optik rotasyon: [a]D (CHCIs) = 0°1H NMR (200 MHz, CDCI3, ppm) 5 5.69 - 5.53 (m, 2H), 4.55 (8, genis, 1H), 3.76 (3,
genis, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 1H), 2.12 - 2.08 (m, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 2H), 1.6 - 1.48
(m, 1H), 1.43 (3, 9H)Adim B: tert-Bütil (1R,3R,68)-(7-0ksa-bisikl0l4.1.0lhept-3-il)-karbamat ve tert-Bütil
(1 S,38,6Rl-(7-0ksa-bisiklol4.1 .Oihept-3-iI)-karbamat1 L'Iik bir siseye 45 g m-kloroperbenzoik asit (% 70) ve 240 ml CH20I2 yüklendi ve
elde edilen karisim 10 ila 15 °C'ye sogutuldu. Elde edilen karisima 45 ml CH2CI2
içerisinde 30.0 9 tert-bütil sikloheks-3-enil-1(R)-karbamat ve tert-bütil sikloheks-3-
eniI-1(S)-karbamat, sicaklik 25 °C`nin altinda tutularak yaklasik 30 dakika boyunca
damlatarak eklendi. Elde edilen karisima bir hat durulma olarak 15 ml CH20|2
eklendi ve elde edilen karisim 1 saat boyunca oda sicakliginda karistirildi, 2 saat
boyunca geri akis sicakligina (40 °C) kadar isitildi ve reaksiyon tamamlana kadar
HPLC ve TLC ile izlendi. Reaksiyonun tamamlanmasindan sonra, elde edilen
karisim 0 ila 5 °C`ye kadar sogutuldu, 30 dakika boyunca karistirildi ve elde edilen
kati çökelti (mCBA) filtrelendi ve 2 x 15 ml CH2C|2 ile yikandi. Sonuçta olusan filtrat,
peroksitleri uzaklastirmak için 3 x 150 ml % 10 sulu sodyum tiyosülfat solüsyonu,
bunu takiben pH > 7 olmasini saglamak için (kaydedilen pH = 8-9) 3 x 150 mldoygun sodyum bikarbonat solüsyonu, bunu takiben 2 x 150 ml su ile yikandi. Elde
edilen organik katman konsantre edildi, 150 ml tolüen elendi ve elde edilen karisim
tekrar konsantre edildi. Elde edilen konsantreye 150 ml tolüen eklendi, elde edilen
karisim kurumasi için konsantre edildi, yaklasik olarak 2 hacme gelecek sekilde
tolüen eklendi ve elde edilen karisim, sonraki kullanimdan önce bir buzdolabinda
tutuldu.25.73 9 bir tert-bütil (1R,SR,68)-(7-0ksa-bisiklo[4.1.0]hept-3-iI)-karbamat ve tert-
büti/ (1S,38,6R)-(7-oksa-bisiklo[4.1.0]hept-3-iI)-karbamat karisimi elde edildi (tüm
yigin kuruyana kadar buharlastirildi, tartildi ve epoksit, mCBA ve tolüen içerikleriNMR analizi ile belirlendi). Materyal halen mCBA ve tolüen içeriyordu.
syn:anti orani 1H NMR ile 10020 olarak belirlendi.
Optik rotasyon: [a]D (CHCIs) = O°1H NMR (200 MHz, CDCls, ppm) ö 8 4.82 (3, genis, 1H), 3.63 - 3.54 (m, 1H), 3.13
(3, 2H) 2.26 - 2.03 (m, 2H), 1.96 - 1.70 (m, 2H), 1.49 - 1.28 (m, 11H)Adim C: {(1R,2R,4R)4-[(tert-Bütoksikarbonil)-amino]-2-hidroksi-sikloheksiI}-benzen-karbotiyoat ve{(18,28.48)4-l(tert-Bütoksikarbonill-aminol-2-hidroksi-sikI0heksil}-benzen-
karbotiyoatB adiminda elde edilen ve 20.1 9 tert-Bütil (1R,3R,68)-(7-0ksa-bisiklo[4.1.0]hept-
3-il)-karbamat ve tert-Bütil (1S,38,6R)-(7-oksa-bisiklo[4.1.0]hept-3-iI)-karbamat ve
60 ml tolüen içeren ürün solüsyonu bir siseye yüklendi, elde edilen karisim 15-25
°C'de karistirildi ve 15 ml tiyobenzoik asit eritildi ve sicaklik 30 °C”nin altinda
tutularak elde edilen karisima damlatarak yüklendi. Elde edilen karisima 18 ml
tolüen bir hat durulama olarak yüklendi, 0.8 9 tetrabütilaminonyum klorürmonohidrat bir porsiyon halinde eklendi, dis sicaklik kontrolü durduruldu ve elde
edilen karisimin ekzotermik olmasi saglandi. Elde edilen karisim 40-45°C'ye isitildi
ve bu reaksiyon tamamlanana kadar TLC ile izlendi. Reaksiyonun
tamamlanmasindan sonra (3 saat), elde edilen karisim oda sicakligina kadar
sogutuldu ve 2 x 101 ml % 5 sodyum bikarbonat solüsyonu, bunu takiben 2 x 101
ml u ile iki kez yikandi. Elde edilen organik katman, minimum hacme gelecek
sekilde vakum altinda konsantre edildi. Daha sonra 101 ml tolüen yüklendi ve yigin
tekrar minimum hacme gelecek sekilde konsantre edildi. Bu proses tekrarlandi ve
elde edilen karisima 101 ml daha tolüen eklendi ve bu karisim yaklasik 40 ml olacak
sekilde konsantre edildi. Su içerigi KF (% 0.04) ile analiz edildi. Elde edilen karisima101 ml tolüen eklendi ve elde edilen karisim kuruyana kadar konsantre edildi.
Ham materyalin verimi: 35.29 9.Elde edilen ham materyale 17.6 ml tolüen eklendi ve elde edilen karisim
karistirilarak 10 ila 15 °C'ye sogutuldu, bu noktada bir kati çökeldi. Elde edilen sulu
karisim 45 dakika boyunca karistirildi. Elde edilen karisima 17.6 ml heptan
damlatarak eklendi ve elde edilen karisim, 1 saat boyunca karistirildi. Elde edilen
karisim filtrelendi, elde edilen kati kurumasi için çekildi ve tolüen-hepten (1:1,8.8
ml) ile bir tasirma yikamasi, bunu takiben tolüen-heptan (1:1, 17.6 ml) ile sulu
yikama yapildi ve istenmeyen regioizomerin miktari NMR analizi ile saptanamaz
miktara düsürüldü. Elde edilen kati < 40°C7de vakum altinda kurutuldu. Beyazimsi
bir kati formunda 8.24 9 bir {(1 R,2R,4R)-4-[(tert-Bütoksikarbonil)-amino]-2-hidroksi-
sikloheksil}-benzen-karbotiyoat ve {(1S,28,48)-4-[(tert-Bütoksikarbonil)-amino]-2-hidroksi-sikloheksil}-benzen-karbotiyoat karisimi elde edildi.
Optik rotasyon: [a]D (CHCl3) = O°1H NMR (200 MHz, DMSO-de, ppm) 6 7.91 - 7.87 (m, 2H), 7.70 - 7.50 (m, SH), 6.85
(d, J=6Hz, 1H), 5.13 (d, J=5,6Hz, 1H), 3.50 - 3.26 (m, 3H), 2.13 - 1.96 (m, 2H), 1.79
- 1.69 (m, 1H), 1.54- 1.15 (m, 12H)TANIMLAMADA BELIRTILEN REFERANSLARBasvuran tarafindan belirtilen bu referanslar listesi yalnizca okuyucu için bir kolayliksaglamasi içindir. Avrupa patent dokümaninin bir parçasini teskil etmez.
Referanslarin derlenmesinde büyük bir özen gösterilmis olmakla birlikte hatalarveya eksiklikler olabilir ve EPO bu anlamda hiçbir sorumluluk üstlenmemektedir.Tarifnamede Atifta Bulunulan Patent Belgeleri
WO 2008113089 A WO 200811089140 A
Patent Literatüründen Yer Almayan AçiklamalarT. W. GREENE ; P. G. M. WUTS. Protective Groups in Organic Synthesis. Wiley-
lnterscience, 2007, 696-868T. W. GREENE ; P. G. M. WUTS. Protective Groups in Organic Synthesis. Wiley-
Interscience, 2007, 647-695SCHWARTZ, H. M. et al. JACS, 1978, vol. 100, 5199-5203
Claims (1)
1. Asagidaki formül sahip olan ve kristalin Form B,de bir asetat formunda olan 14- O-{[(1R,2R,4R)-4-amin0-2-hidroksi-sikloheksilsulfaniI]-asetiI}-mutilin olup, (derece, ± 0.2) pik degerlerine sahip olan bir X-isini kirinim paterni ile karakterize edilmesidir. 10 degerlerine sahip olan bir X-isini kirinim paterni ile karakterize edilmesidir.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP20100450092 EP2399904A1 (en) | 2010-05-26 | 2010-05-26 | Process for the preparation of pleuromutilins |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TR201802636T4 true TR201802636T4 (tr) | 2018-03-21 |
Family
ID=42937801
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TR2018/02636T TR201802636T4 (tr) | 2010-05-26 | 2011-05-23 | Bi̇r plöromuti̇li̇n' i̇n (plöromuti̇li̇n) kri̇stali̇n formu. |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9120727B2 (tr) |
EP (3) | EP2399904A1 (tr) |
JP (2) | JP6038021B2 (tr) |
KR (1) | KR101935333B1 (tr) |
CN (2) | CN103080083B (tr) |
AU (1) | AU2011257938B2 (tr) |
BR (1) | BR112012029982A2 (tr) |
CA (1) | CA2799029C (tr) |
DK (2) | DK3299356T3 (tr) |
EA (1) | EA023273B1 (tr) |
ES (2) | ES2659729T3 (tr) |
HK (1) | HK1253006A1 (tr) |
HR (1) | HRP20220201T1 (tr) |
HU (2) | HUE035861T2 (tr) |
IL (1) | IL222999A (tr) |
MA (1) | MA34332B1 (tr) |
MX (1) | MX347176B (tr) |
MY (1) | MY164666A (tr) |
NZ (1) | NZ603804A (tr) |
PL (2) | PL3299356T3 (tr) |
PT (2) | PT2576505T (tr) |
SG (1) | SG185104A1 (tr) |
SI (1) | SI3299356T1 (tr) |
TN (1) | TN2012000506A1 (tr) |
TR (1) | TR201802636T4 (tr) |
TW (1) | TWI585073B (tr) |
UA (1) | UA108378C2 (tr) |
WO (1) | WO2011146954A1 (tr) |
ZA (1) | ZA201208056B (tr) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104447294A (zh) * | 2014-11-24 | 2015-03-25 | 苏州乔纳森新材料科技有限公司 | 一种3-环己烯-1-甲酸的手性拆分方法 |
KR102656841B1 (ko) * | 2015-06-17 | 2024-04-12 | 나브리바 테라퓨틱스 게엠베하 | 레파뮬린의 주사가능한 약제학적 제형 |
SI3701944T1 (sl) | 2015-06-18 | 2022-04-29 | Estetra Srl | Orodisperzibilna odmerna enota, ki vsebuje estetrolno komponento |
CN107771075A (zh) | 2015-06-18 | 2018-03-06 | 密特拉制药公司 | 含雌四醇组分的口腔分散剂量单位 |
TWI762573B (zh) | 2017-02-10 | 2022-05-01 | 奧地利商納畢瓦治療有限責任公司 | 截短側耳素之純化 |
CN107417586A (zh) * | 2017-06-21 | 2017-12-01 | 华南农业大学 | 一种截短侧耳素类抗生素及其制备方法和应用 |
JOP20200260A1 (ar) | 2018-04-19 | 2019-10-19 | Estetra Sprl | مركبات واستخداماتها للتخفيف من الأعراض المصاحبة لانقطاع الطمث |
TWI801561B (zh) | 2018-04-19 | 2023-05-11 | 比利時商依思特拉私人有限責任公司 | 化合物及其用於緩解絕經相關症狀的用途 |
TWI755055B (zh) * | 2019-09-18 | 2022-02-11 | 台灣神隆股份有限公司 | 用於製備惡拉戈利鈉及其中間體的方法 |
CN111170893B (zh) * | 2020-01-19 | 2022-04-26 | 郑州依米花手性药物研究有限公司 | Lefamulin的中间体化合物及其在Lefamulin制备中的应用 |
EP4135682A1 (en) * | 2020-04-17 | 2023-02-22 | Nabriva Therapeutics GMBH | Therapeutic use of pleuromutilins |
WO2021209173A1 (en) | 2020-04-17 | 2021-10-21 | Nabriva Therapeutics GmbH | Novel therapeutic use of pleuromutilins |
WO2023152115A1 (en) | 2022-02-09 | 2023-08-17 | Nabriva Therapeutics GmbH | Lefamulin and its derivatives for use in the treatment of a spiral shaped bacteria |
EP4338732A1 (en) | 2022-09-16 | 2024-03-20 | Nabriva Therapeutics GMBH | Lefamulin and its derivatives for use in the treatment of tularemia |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61207370A (ja) * | 1985-03-11 | 1986-09-13 | Seitetsu Kagaku Co Ltd | 4−(メタンスルホニルオキシ)チオフエノ−ルの製法 |
GB0017031D0 (en) * | 2000-07-11 | 2000-08-30 | Biochemie Gmbh | Antimicrobials |
ES2295657T3 (es) * | 2002-07-24 | 2008-04-16 | Nabriva Therapeutics Forschungs Gmbh | Derivados de pleuromutilina como antimicrobianos. |
GB0308114D0 (en) * | 2003-04-08 | 2003-05-14 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
KR100745160B1 (ko) * | 2003-08-04 | 2007-08-01 | 조인트 스탁 컴퍼니 그린덱스 | 멜도늄 염, 그것의 제조방법 및 그것을 주성분으로 한약학적 조성물 |
CA2536144C (en) * | 2003-08-18 | 2010-09-14 | H. Lundbeck A/S | Succinate and malonate salt of trans-4-(ir,3s)-6-chloro-3-phenylindan-1-yl)-1,2,2-trimethylpiperazine and the use as a medicament |
WO2005023257A1 (en) * | 2003-09-03 | 2005-03-17 | Glaxo Group Limited | Novel process, salts, compositions and use |
WO2008011089A2 (en) | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Wms Gaming Inc. | Wagering game with special-event eligibility feature based on passive game play |
EP1908750A1 (en) * | 2006-10-05 | 2008-04-09 | Nabriva Therapeutics Forschungs GmbH | Process for the preparation of pleuromutilins |
DE602007003312D1 (de) * | 2007-02-22 | 2009-12-31 | Indena Spa | Verfahren zur Herstellung von (2r,3s)-3-Phenylisoserin-Methylester-Acetatsalz |
EP1972618A1 (en) | 2007-03-20 | 2008-09-24 | Nabriva Therapeutics AG | Pleuromutilin derivatives for the treatment of diseases mediated by microbes |
EP2014645A1 (en) * | 2007-07-13 | 2009-01-14 | Nabriva Therapeutics AG | Pleuromutilin derivatives and their use as antimicrobials |
EP2159220A1 (en) * | 2008-09-02 | 2010-03-03 | Nabriva Therapeutics AG | Organic compounds |
-
2010
- 2010-05-26 EP EP20100450092 patent/EP2399904A1/en not_active Withdrawn
-
2011
- 2011-05-23 NZ NZ603804A patent/NZ603804A/en unknown
- 2011-05-23 JP JP2013511476A patent/JP6038021B2/ja active Active
- 2011-05-23 TW TW100117950A patent/TWI585073B/zh active
- 2011-05-23 CA CA2799029A patent/CA2799029C/en active Active
- 2011-05-23 HU HUE11724938A patent/HUE035861T2/hu unknown
- 2011-05-23 PT PT117249383T patent/PT2576505T/pt unknown
- 2011-05-23 PT PT171973506T patent/PT3299356T/pt unknown
- 2011-05-23 MX MX2012013645A patent/MX347176B/es active IP Right Grant
- 2011-05-23 ES ES11724938.3T patent/ES2659729T3/es active Active
- 2011-05-23 AU AU2011257938A patent/AU2011257938B2/en active Active
- 2011-05-23 US US13/699,589 patent/US9120727B2/en active Active
- 2011-05-23 UA UAA201214910A patent/UA108378C2/ru unknown
- 2011-05-23 DK DK17197350.6T patent/DK3299356T3/da active
- 2011-05-23 BR BR112012029982-4A patent/BR112012029982A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2011-05-23 HR HRP20220201TT patent/HRP20220201T1/hr unknown
- 2011-05-23 EP EP17197350.6A patent/EP3299356B1/en active Active
- 2011-05-23 DK DK11724938.3T patent/DK2576505T3/en active
- 2011-05-23 SG SG2012080339A patent/SG185104A1/en unknown
- 2011-05-23 PL PL17197350T patent/PL3299356T3/pl unknown
- 2011-05-23 MY MYPI2012700960A patent/MY164666A/en unknown
- 2011-05-23 MA MA35484A patent/MA34332B1/fr unknown
- 2011-05-23 ES ES17197350T patent/ES2909198T3/es active Active
- 2011-05-23 EA EA201291370A patent/EA023273B1/ru unknown
- 2011-05-23 CN CN201180036554.1A patent/CN103080083B/zh active Active
- 2011-05-23 EP EP11724938.3A patent/EP2576505B1/en active Active
- 2011-05-23 WO PCT/AT2011/000237 patent/WO2011146954A1/en active Application Filing
- 2011-05-23 SI SI201132039T patent/SI3299356T1/sl unknown
- 2011-05-23 HU HUE17197350A patent/HUE057587T2/hu unknown
- 2011-05-23 PL PL11724938T patent/PL2576505T3/pl unknown
- 2011-05-23 CN CN201510488095.0A patent/CN105111117A/zh active Pending
- 2011-05-23 TR TR2018/02636T patent/TR201802636T4/tr unknown
- 2011-05-23 KR KR1020127030731A patent/KR101935333B1/ko active IP Right Grant
-
2012
- 2012-10-23 TN TNP2012000506A patent/TN2012000506A1/en unknown
- 2012-10-25 ZA ZA2012/08056A patent/ZA201208056B/en unknown
- 2012-11-12 IL IL222999A patent/IL222999A/en active IP Right Grant
-
2016
- 2016-09-08 JP JP2016175859A patent/JP6501742B2/ja active Active
-
2018
- 2018-09-27 HK HK18112372.3A patent/HK1253006A1/zh unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TR201802636T4 (tr) | Bi̇r plöromuti̇li̇n' i̇n (plöromuti̇li̇n) kri̇stali̇n formu. | |
AU2011257938A1 (en) | Process for the preparation of pleuromutilins | |
AU2011285532B2 (en) | Processes for preparing tubulysins | |
HUT73418A (en) | Process for preparing rapamycin carbonate esters and pharmaceutical compositions of immunosuppressive activity containing said compounds | |
ES2582375T3 (es) | Compuestos orgánicos | |
AU2023200369A1 (en) | Macrocyclic broad spectrum antibiotics | |
ES2894668T3 (es) | Procedimiento para preparar éster metílico del ácido 3-[(3s)-7-bromo-2-oxo-5-(piridin-2-il)-2,3-dihidro-1h-[1,4]-benzodiazepin-3-il] propiónico, y compuestos útiles en ese procedimiento | |
AU2021201355A1 (en) | Seco macrolide compounds | |
JP2017508775A (ja) | ナトリウム(2s,5r)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキシレートを調製する方法 | |
JP2022543391A (ja) | トロフィネチドの組成物 | |
AU2009322925A1 (en) | Novel semi-synthetic glycopeptides as antibacterial agents | |
EP3071591B1 (en) | Antimicrobial peptidomimetics | |
JP6801011B2 (ja) | 新しいタイプのタキサン化合物、その製造方法および適用 | |
EP3150598B1 (en) | Substituted tropane derivatives | |
JP2020533374A (ja) | 環状ペプチド抗生物質 | |
WO2024125634A1 (zh) | 一种四氢萘啶类化合物及其在医药上的应用 | |
ES2199278T3 (es) | Derivados de espiro heterociclicos. | |
CN112851749A (zh) | α-氨基-N-取代酰胺化合物、包含该化合物的药物组合物及其在抗菌中的用途 | |
EP2614049A1 (en) | Pleuromutilin derivatives for use in the treatment of diseases mediated by microbes | |
DE60125977T2 (de) | Streptogramin-derivate, deren herstellung und die sie enhaltende zusammensetzungen | |
JP2007509905A (ja) | アクレモン酸誘導体 |