TR201802636T4 - Bi̇r plöromuti̇li̇n' i̇n (plöromuti̇li̇n) kri̇stali̇n formu. - Google Patents

Bi̇r plöromuti̇li̇n' i̇n (plöromuti̇li̇n) kri̇stali̇n formu. Download PDF

Info

Publication number
TR201802636T4
TR201802636T4 TR2018/02636T TR201802636T TR201802636T4 TR 201802636 T4 TR201802636 T4 TR 201802636T4 TR 2018/02636 T TR2018/02636 T TR 2018/02636T TR 201802636 T TR201802636 T TR 201802636T TR 201802636 T4 TR201802636 T4 TR 201802636T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
compound
hydroxy
formula
resulting
acetyl
Prior art date
Application number
TR2018/02636T
Other languages
English (en)
Inventor
Riedl Rosemarie
Heilmayer Werner
Spence Lee
Original Assignee
Nabriva Therapeutics GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nabriva Therapeutics GmbH filed Critical Nabriva Therapeutics GmbH
Publication of TR201802636T4 publication Critical patent/TR201802636T4/tr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/43—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/08—Acetic acid
    • C07C53/10—Salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C07C57/145—Maleic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/01—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/08—Lactic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/76—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members
    • C07C2603/80—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members containing eight-membered rings
    • C07C2603/82—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members containing eight-membered rings having three condensed rings with in total fourteen carbon atoms and having a having a [5.4.3.0(1,8)] ring structure, e.g. pleuromutiline
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Mevcut buluş, kristalin 14-O-{[(4-amino-2-hidroksi-sikloheksil)-sulfanil]-asetil}-mutilin, bunun hazırlanması için yeni prosesler ve bunun kristalin tuzları ile ilgilidir.

Description

TARIFNAME BIR PLÖROMUTILINSIN (PLÖROMUTILIN) KRISTALIN FORMU BULUSUN TANIMIMevcut bulus, kristalin 14-O-{[(4-amino-2-hidroksi-sikIoheksil)-sulfanil]-asetil}-mutilin, bunun hazirlanmasi için yeni prosesler ve bunun kristalin tuzlari ile ilgilidir.
TEKNIGIN BILINEN DURUMUAsagidaki formüle sahip olan bir bilesik olan plöromutilin:Pleuromutilin örnegin Pleurotus mutilus ve P. passeckerianus gibi basidiomisetler tarafindan üretilen dogal olarak meydana gelen bir antibiyotiktir, bkz. örnegin The Merck Index, 12th edition, item 7694.Plöromutilinin temel halka yapisina sahip olan ve primer hidroksi grubunda sübstitüe edilmis olan çesitli baska plöromutilinler örnegin antimikrobiyaller olarak gelistirilmistir. Bunlarin belirgin antimikrobiyal aktivitesinden dolayi, WO 2008/113089 sayili dokümanda ifsa edildigi gibi, bir plöromutilin türevi grubunun, amino-hidroksi sübstitüe edilmis sikloheksilsulfanilasetilmutilinlerin özellikle faydali oldugu saptanmistir. W02008/11089 yayininda tarif edildigi gibi, 14-O-{[(4-Amino- 2-hidr0ksi- sikloheksil)-suIfaniI]-asetil}-mutilinler, örnegin solunum sistemi ile iliskilendirilen Gram negatif ve Gram pozitif patojenlere ve deri ve deri yapisi enfeksiyonlarina karsi aktiviteleri kanitlandigindan özellikle kullanisli bilesiklerdir.
Bu bilesik grubunun büyük ölçüde saf izomerleri/diastereomerlerinin üretimi için, endüstriyel ölçekte kullanim için uygun olan ve ayni zamanda maliyetli baslangiç materyallerinin, çevreye zararli ayiraçlarin ve solventlerin veya zaman alici ve zahmetli saflastirma adimlarinin kullanimindan kurtaran bir üretim prosesine ihtiyaçbulunmaktadir. WO 2008/113089 dokümaninda tarif edilen üretim prosesi, münferit sentez adimlarina göre hazirlanan bilesiklerin kromatografik saflastirma islemini kapsamaktadir ve son diastereomerler, endüstriyel ölçekte kullanilamayan kiralHPLC kromatografisi ile ayrilmaktadir.Sasirtici bir biçimde, kristalin ara ürünlerin, bir taraftan, kromatografik saflastirma ve ayristirma adimlarindan kurtaracak sekilde saf amino-hidroksi-substitüe edilmis sikloheksilsulfanilasetilmutilinler için saflastira prosesleri için önemli olanbeklenmedik kimyasal saflastirma potansiyeline sahip olduklari saptanmistir.14-O-{[(4-amino-2-hidroksi-sikloheksil)-sulfanil]-asetiI}-mutilinlerin, ilgili ICH (Insan Kullanimi Için Farmasötiklerin Tescili için Teknik Sartlarin Uyumlastirilmasi üzerine Uluslararasi Konferans; international Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use) rehberlerinde tanimlanan düzenleme sartlari ile birlikte insan pazari için potansiyel yeni ilaç maddeleri olduklarina isaret edilmistir. Yeni ilaç maddelerindeki katiskilar üzerinde ICH rehberi (Q3A(R2)) asagidaki esikleri kapsamaktadir:Maksimum günlük doz Rapor edilen esik Tanimli esik Yeterli esik < 29 0.05% 0.10% 0.15% > 29 0.03% 0.05% 005% Yukaridaki lCH esiklerinden görülebilecegi gibi, sirasiyla, tüm münferit bilinmeyen katiskilarin % 0.10 alaninin altinda olmasi ve yapisi açiklanmis katiskilarin % 0.15'in altinda olmasi istenmektedir. Burada ifsa edilen prosesler, istenen sartlar içerisinde ve ICH gereksinimlerini karsilar sekilde APl (Aktif Farmasötik Bilesenler) üretilmesine imkan tanimaktadir.Diger taraftan, daha da sasirtici sekilde, kristalin ara ürünler, daha ucuz rasemik materyallerden veya kiral olarak daha az saf baslangiç materyallerinden baslayarak saf stereoizomerlerin üretiminde muazzam bir faydaya sahip olan önemli kiral zenginlesme saglamaktadir. Tarif edilen prosesler, W02008/113089 dokümaninda tarif edilen sentetik proseslerin aksine ne normal ne de kiral fazda herhangi bir kromatografik saflastirma içermemektedir, burada örnegin Örnek 1, Adim B'de, 14-O-{[(4-amino-2-hidroksi-sikIoheksil)-sulfaniI]-asetiI}-mutilinlerin, normal faz kromatografisinden sonra renksiz amorf köpükler olarak diastereomerik karisimlar formunda izole edilmis olduklari ifsa edilmektedir. Kiral saf diastereomerlerin, karisim kiral kromatografiye tabi tutulduktan sonra, bundan sonra ayristirilan saf diastereomerlerin renksiz amorf köpükler formunda izole edildikleri W02008/113089, Örnek 1A'da tarif edilmektedir.Bununla birlikte kiral kromatografi, endüstriyel büyük ölçekte uygulanabilen bir teknoloji degildir ve dahasi, W02008/113089 dokümanina göre 14-O-{[(4-amin0-2- hidroksi-sikloheksiI)-sulfaniI]-asetiI}-mutilinlerin hiç kristalin tuzlari üretilmemistir.Bunun aksine, mevcut bulusa göre 14-O-{[(4-amino-2-hidroksi-sikloheksil)-sulfanil]- asetiI}-mutilinin kristalin farmasötik kabul edilebilir tuzunun W02008/113089 dokümaninda ifsa edilen önceki teknigin amorfik tuzlarina göre sasirtici ve üstün özelliklere sahip oldugu saptanmistir; örnegin mevcut bulusun kristalin tuzunun kimyasal stabilitesi sasirtici bir biçimde amorfik tuz formlarina göre iyilestirilmistir; ayni zamanda ve ilave olarak mevcut bulusun kristalin tuzu sasirtici derecededüsük higroskopisite sergilemektedir.Bu kristalin tuzlarinin hazirlanmasi için proseslerde, tuzlar 14-O-{[(4-amin0-2- hidroksi-sikloheksil)-sulfanil]-asetiI}-mutilinlerden tek bir stereoizomerik formda elde edilebilir ve kristalin tuzlar için bir baz olarak kristalin formda stereoizomerik olarak saf 14-O-{[(4-amino-2-hidroksi-sikloheksil)-sulfaniI]-asetiI}-mutilinlerinhazirlanmasi için prosesler de bulunmustur.
BULUSUN TANIMIDolayisiyla, mevcut bulus, asagidaki formüle sahip olan 14-O-{[(1R,2R,4R)-4- amino-2-hidroksi-sikloheksilsulfaniI]-asetiI}-mutilini saglamakta olup:kristalin Form B halinde bir asetat formunda olup, 10.3, 10.7, 12.7, 14.3, 15.5, 16.0, 17.2, 19.5, 20.6, 22.9 düzeyinde 2-teta (dereceler ± 0.2) piklere; tercih edilen sekliyle 9.0, 10.3, 10.7, 12.7, 14.3, 15.5, 16.0, 17.2, 19.5, 20.6, 21.7, 22.3, 22.7, 22.9, 24.4 düzeyinde 2-teta (dereceler ± 0.2) piklere sahip olan bir X-isini kirinim paterni ile karakterize edilir.Bunun yani sira, mevcut basvuru, formül I'e sahip olan bir bilesigin kristalin formda5 tek bir stereoizomer formunda hazirlanmasi için bir proses ifsa etmekte olup:söz konusu proses, formül Ila'ya sahip olan bir bilesik içerisindeya da10 formül Ila'ya sahip olan bir bilesigin bir karisimi içerisinde amino grubunun formülIlbiye sahip olan bir bilesikle koruma grubunun uzaklastirilmasini içermekte olupburada R degiskeni bir amin koruyucu grubudur ve söz konusu proses ayrica dogrudan reaksiyon karisimindan veya organik solvent içerisinde rekristalizasyon15 vasitasiyla kristalin formda tek bir diastereomer formunda elde edilen formül Ve sahip bir bilesigin izole edilmesini içermektedir.Bunun yani sira, yukarida tanimlandigi gibi, kristalin formda tek bir stereoizomerformunda formül l'e sahip olan bir bilesik ifsa edilmektedir.Baska bir bakis açisinda, mevcut basvuru, formül lla'ya sahip olan bir bilesigi ifsaetmektedir.Sirasiyla formül I ya da Ila'ya sahip olan bir bilesikte, hidroksi grubunun, amin grubunun ve sultanil-asetil-mutilin grubunun tutturuldugu sikloheksil halkasinin karbon atomlarinin hepsi R konfigürasyonundadir ve dolayisiyla formül I ya da lla'ya sahip olan bir bilesik, istege bagli olarak amin korunmus 14-O-{[(1R,2R,4R)- 4-amin0-2-hidroksi-sikloheksilsulfanil]-asetiI}-mutilini temsil etmektedir. Bununaksine, formül lb'ye sahip olan bir bilesikte:ya da llb'ye sahip olan bir bilesikte, hidroksi grubunun, amin grubunun ve sulfanil- asetil-mutilin grubunun tutturuldugu sikloheksil halkasinin karbon atomlarinin hepsi 8 konfigürasyonundadir ve dolayisiyla formül llb'ye sahip olan bir bilesik, istege bagli olarak amino korunmus 14-O-{[(1S,28,48)-4-Amino-2-hidroksi-sikloheksilsulfanil]-asetiI}-mutilini temsil etmektedir.Bir amin koruyucu grubu, teknik uzman olan bir kimsece bilinen ve asidik, bazik, hidrojenleme, oksidatif ya da redüktif yöntemlerle, örnegin hidrojenoliz yoluyla, bir asit, bir baz, bir hidrit, bir sülfit ile islem yoluyla uzaklastirilabilen koruyucu gruplar içermektedir. Uygun amin koruyucu gruplari örnegin T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organik Synthesis, Wiley-Interscience, 4th edition, 2007,yayininda, özellikle de 696-868 sayfalar arasinda tarif edilmektedir.Burada ifsa edilen bir proseste uygun bir biçimde kullanilabilen amin koruyucugruplari örnegin asagidakileri kapsamaktadir:- Örnegin hidrojenoliz yoluyla uzaklastirilabilen benziloksikarbonil (Cbz), - Örnegin hidrojenoliz yoluyla uzaklastirilabilen p-metoksibenzil karbonil (Moz ya da MeOZ),- Örnegin HCl, H3PO4 ya da CFsCOOH gibi güçlü bir asitle islem yoluyla uzaklastirilabilen tert-bütoksikarbonil (BOC),- Örnegin NaOH, K2003, CS2C03 gibi bir bazla islem yoluyla uzaklastirilabilen trifloroasetil,- Örnegin piperidin gibi bir bazla islem yoluyla uzaklastirilabilen 9- florenilmetiloksikarbonil (FMOC),- Örnegin hidrojenoliz yoluyla uzaklastirilabilen benzil (Bn), - Örnegin hidrojenoliz yoluyla uzaklastirilabilen p-metoksibenzil (PMB); - Örnegin hidrojenoliz yoluyla uzaklastirilabilen 3,4-dimet0ksibenzil (DMPM);- Örnegin aminonyum seryum (IV) nitrat (CAN) ile islem yoluyla uzaklastirilabilen p-metoksifenil (PMP),- Örnegin HBr, H2804 gibi konsantre asitle islem yoluyla ya da örnegin sivi amonyak içerisinde sodyum, sodyum naftalen gibi güçlü indirgeyici ajanlarla islem yoluyla uzaklastirilabilen tosil (Tos),- Örnegin samaryum iyodür, tribütilkalay hidrit ile islem yoluyla uzaklastirilabilen 2-nitr0benzensulf0namid (nosil) ya da o-nitrofenilsulfenil (Nps) gibi Tos-amidlerdisinda amin sulfonamidlerle olusan gruplar,- Örnegin triflorometansulfonik asit, trifloroasetik asit, dimetil sülfit ile islem yoluylauzaklastirilabilen benziliden;- Örnegin trifloroasetik asit gibi bir asitle islem yoluyla uzaklastirilabilen trifenilmetil (tritil, Tr), dimetoksitritil (DMT);Tercih edilen sekliyle trifloroasetil ya da tert-bütiloksikarbonil (BOC).Trifloroasetil olmasi durumunda, tek bir stereoizomer formunda formül I'in bir bilesigini elde etmek için formül Ila ve llb'nin bir bilesiginin koruma grubunun uzaklastirilmasini gerçeklestirmek için bir baz, örnegin NaOH, KOH, 032C03 ve K2C03 gibi bir inorganik baz ya da etanolamin gibi bir organik baz kullanilabilir.
NaOH ve K2003 gibi bir inorganik baz kullanilabilir. tert-bütiloksikarbonil (BOC) olmasi durumunda, tek bir stereoizomer formunda formül I'in bir bilesigini elde etmek için formül Ila ve IIb'nin bir bilesiginin koruma grubunun uzaklastirilmasini gerçeklestirmek için bir asit, örnegin bir mineral asidi gibi bir inorganik ya da bir organik asit kullanilabilir. Bir organik asit, örnegintrifloroasetik asit (TFA) ya da bir mineral asidi, örnegin orto fosforik asit kullanilabilir.Alternatif olarak, R degiskeninin tutturuldugu nitrojen atomu bir heterosiklik halka olusturur, örnegin sikloheksil grubuna tutturulan nitrojen atomu, örnegin hidrazino ile islem yoluyla uzaklastirilabilen bir fitalimido halkasinin parçasidir. Bu durumda,nitrojendeki hidrojen bulunmaz (bkz. örnek 17).Formül Ila”ya sahip bilesigin koruma grubunun uzaklastirilmasi, tek bir ürün formunda formül l'e sahip bilesige yol açar. Formül Ila'nin bir bilesiginin formül Ilb'nin bir bilesigi ile bir karisiminin koruma grubunun uzaklastirilmasi durumunda, formül la ve Ib'nin elde edilen ürünleri kristalizasyon/rekristalizasyona tabi tutulurve karisimdan formül I'in bir bilesigi elde edilir.Amin koruma grubu uzaklastirma reaksiyonu sirasinda, içerisinde sirasiyla tiyo, hidroksi ve amino grubunun tutturuldugu sikloheksil kisminin karbon atomlarinin stereokimyasinin, bir baslangiç materyali olarak kullanilan formül IIa ve IIb'nin aminkorunmus bilesikleri olarak korundugu saptanmistir.Sasirtici bir biçimde, formül I'e sahip olan bir bilesigin, izolasyondan sonra kristalize edilebildigi ya da amin grubunun uzaklastirilmasindan sonra dogrudan reaksiyon karisiminda elde edilebildigi saptanmistir. Örnegin, organik solvent içerisinde, tercih edilen sekliyle CH2CI2 gibi polar organik solvent içerisinde elde edilen tek bir stereoizomerik formda formül I'in bir bilesiginin bir solüsyonu bir eter, örnegin diizopropileter (DIPE) ya da tert-bütil metil eter (MTBE), tercih edilen sekliyle DIPE gibi bir antisolvent ile isleme tabi tutulur; ya da organik solvent içerisinde, tercih edilen sekliyle CH2CI2 gibi polar organik solvent içerisinde elde edilen tek bir stereoizomerik formda formül I*in bir bilesiginin bir solüsyonu konsantrasyondan sonra bir organik solvent, tercih edilen sekliyle n-bütanol gibi bir alkolle isleme tabi tutulur; ya da tek bir stereoizomerik formda formül I”in bir bilesiginin izole edilmis bir ham materyali bir eter, örnegin tetrahidrofuran (THF) gibi bir organik solvent içerisine alinir ve istege bagli olarak bir antisolvent, örnegin DlPE ya da MTBE gibibir eterle isleme tabi tutulur. Formül ltin tek bir stereoziomerik formdaki bir bilesigi kristalize olabilir ve kristalin formda izole edilebilir.Kristalizasyon, izole edilmis materyallerin izolasyonunu ve islenmesini kolaylastirirve ürünün daha fazla saflastirilmasi için kusursuz olanaklar saglar.Elde edilen kristalin bilesikler, örnegin bir organik solventten, tercih edilen sekliyle bir alkol, örnegin n-bütanoldan daha fazla saflastirmaya, örnegin rekristalizasyona tabi tutulabilir.(Re)kristalizasyon istenmesi halinde tekrar edilebilir ve yüksek geri kazanimlarla ve kusursuz saflastirma ile sonuçlanabilir.
Asagidaki TABLO 1'de, sasirtici bir biçimde formül I'in kristalin bilesiginin yükseksaflastirma potansiyeli gösterilmektedir.
TABLO 1Reaksiyon Evresi Formül l'in bilesigininKatisiklik RRT HPLC safligi (% alan) 1.32 (% alan)llb”nin koruma grubu uzaklastirildiktan 87.3 4.2sonra reaksiyonun tamamlanmasiDCM/DIPE kristalizasyonundan sonra 95.0 2.21. n_BuOH kristalizasyonunda sonra 99.0 0.62. n-BuOH kristalizasyonunda sonra3 99.7 <0.15 RRT = I'e göre HPLCde nispi retansiyon süresi Yukaridaki TABLO 1'den açik bir biçimde görülebildigi gibi. formül llalnin bir bilesiginin koruma grubu uzaklastirildiktan sonra formül l*in bir bilesiginin safligi, DCM (CH20I2) / DIPElden kristalizasyon ve izolasyondan sonra % 87.3'ten % 95.0,a yükselmistir. Saflik, n-bütanol (re-)kristalizasyonlariyla formül l”in izole edilmisbilesiginin son safligi olan % 99.7'ye kadar yükseldi.Asagidaki TABLO 2, bir n-bütanol rekristalizasyonuna tabi tutulduktan sonra proses ana çözeltilerinden formül llin geri kazanilan bir bilesiginin seçilen katiskilarinintükenisini ve toplam saflastirmayi göstermektedir.TABLO 2 Ilk saflik (HPLC ile %n-bütanol rekristalizasyondan sonra saflik alan) (HPLC ile % alan)Bilesik l 96.29 99.03 Katiski 1 0.61 0.14 Katiski 2 1.88 0.54 Kristalizasyon, asi kristallerinin kullanilmasi yoluyla arttirilabilir ve hizlandirilabilir.
Asi kristalleri, burada örnek olarak verilen prosesler vasitasiyla elde edilebilir.
Formül I”in bir bilesiginin kristalizasyon ve rekristalizasyon prosesi istenen safligi verir ve endüstriyel bir ölçekte son derece kullanislidir. Kromatografi yoluyla zahmetli ve pahali saflastirma önlenir ve prosesi endüstriyel olarak uygulanabilirhale getirir.Daha da sasirtici olarak, bilesik I'in kristalizasyonu, formül l'in bir bilesigi ile formül Ib'nin bir bilesiginin bir karisimindan baslandigi zaman, formül Fin bir bilesiginin lehine açik diastereomerik artisla yol açar. Formül Ila'nin bir bilesiginin formül IIb'nin bir bilesigi ile bir karisiminin koruma grubu uzaklastirildiktan ve sonuçta olusan katinin organik solventler ya da DCM/DlPE gibi solvent karisimlari içerisinde kristalizasyonu, önemli bir diastereomerik artisla sonuçlanir. Diastereomerik artis, bir organik solventten, tercih edilen sekliyle n-bütanol gibi bir alkoldenrekristalizasyonun gerçeklestirilmesi halinde daha da belirgindir.Asagidaki TABLO 3'te, formül I'in bir bilesiginin kristalin formda kiral zenginlesmesigösterilmektedir.
TABLO 3 Kiral HPLC vasitasiyla belirlenen Kiral saflik (alan %) 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-Amin0-2- 14-O-{[(1S,28,4S)-4-Amino-2- hidroksi- sikloheksilsulfanil] -hidroksi- sikloheksilsulfanil]- asetil}-mutilin (bilesik I) asetiI}-mutilin (bilesik Ib)DCM/DIPE 59 41kristalizasyonun-bütanol 93 7kristalizasyonuAna çözeltiler 16 84 TABLO 3'ten. koruma grubu uzaklastirma adiminda formül lla ve llb'nin bilesiklerinin diastereomerik karisiminda baslayarak, sonuçta olusan ürünlerinDCM/DIPE kristalizasyonu vasitasiyla reaksiyon karisimindan izole edilmesinin, formül I”in bir bilesiginin lehine 59:41 oraninda sasirtici kiral artis sagladigi açiktir.
Formül I'in bir bilesigi ve formül lb'nin bir bilesiginin sonuçta olusan zenginlesmis ürün karisiminin bir n-bütanol rekristalizasyonuna tabi tutulmasi, izole edilen üründe formül I'in bir bilesigi lehine muazzam ve daha da sasirtici bir zenginlesme ile sonuçlanir (93z7). Formül l'in zenginlestirilmis bilesiginin izole edilmis ürününün aksine, n-bütanol ana çözeltisi hemen hemen yalnizca bir formül Ib bilesigi içerir (% 84). Istege bagli olarak, rekristalizasyon istenen optik saflik elde edilene kadar tekrarlanabilir.TABLO 1, 2 ve 3,te gösterilen kristalin formda formül l'in bir bilesiginin sasirticiözellikleri, farmasötik bilesiklerin hazirlanmasinda son derece kullanislidir.Mevcut basvuru, kristalin formda tekli stereoizomerik formda bir formül l bilesiginiifsa etmektedir.Formül l'in bir bilesiginin iki farkli kristalin formu izole edilmis ve X-isini toz kirinimiyoluyla karakterize edilmistir.Mevcut basvuru, kristalin Form 1'de 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-amino-2-hidroksi- sikloheksilsuIfanil]-asetil}-mutilini ifsa etmektedir, örnegin bu kristalin Form 1, asagidaki degerlerde pik 2-teta degerleri olan bir X-isini toz kirinim paterni ilekarakterize edilir (dereceler, ± 0.2, inter alia): .6, 11.1, 12.0, 14.3, 15.1, 16.1,21.1; örnegin:10.6, 11.1, 12.0, 14.3, 15.1, 16.1, 18.2, 19.2, 20.7, 21.1,21.3, 21.8, 22.6, 23.5, 24.7, 28.2, 30.2.Bunun yani sira, mevcut basvuru, 121 oraninda bir n-bütanol solvat olarak elde edilen kristalin Form 2'de 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-amino-2-hidroksi- sikloheksilsulfanil]-asetiI}-mutilini ifsa etmektedir, örnegin bu kristalin Form 1, asagidaki degerlerde pik 2-teta degerleri olan bir X-isini toz kirinim paterni ilekarakterize edilir (dereceler, ± 0.2, inter alia): 9.8, 11.1, 13.1, 14.1, 17.6, 19.7, 22.2; örnegin: 9.6, 9.8, 11.1, 13.1, 14.1, 16.0, 17.6, 19.7, 22.2; 22.7, 23.0.Kristalin Form 2lde 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-amin0-2-hidroksi-sikloheksilsulfanil]-asetiI}-mutilinin n-bütanol içerigi agirlik/agirlik olarak % 10 ve % 18 arasinda, tipik olarak agirlik/agirlik olarak % 11 ve % 14 arasindadir.Formül I'e sahip olan bir bilesik tercih edilen sekliyle farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuz gibi bir tuz formunda izole edilir. Bu tuzlar tercih edilen sekliyle aminonyum tuzlaridir, yani sikloheksil halkasina tutturulan amino grubunun asit ekleme tuzlaridir ve asetatlari, laktatlari, örnegin L-laktatlari ya da maleatlari, örnegin hidrojenmaleatlari kapsamaktadir.Baska bir bakis açisinda, mevcut basvuru tekli bir stereoizomer formunda ve bir tuz, örnegin kristalize tuz formunda formül I'in bir bilesigini ifsa etmekte olup, burada formül liin bir bilesigi tekli bir stereoizomer formundadir; söz konusu tuz tercih edilensekliyle bir asetat, laktat, örnegin L-Iaktat ya da maleat, örnegin hidrojenmaleattir.Burada ifsa edilen prosese göre formül liin tekli bir stereoizomerik formunda, örnegin bir tuz formunda elde edilen kristalin bilesikler farmasötik birkompozisyonda kullanislidir.Baska bir bakis açisinda, mevcut basvuru, farmasötik olarak kabul edilebilirtasiyici ya da seyreltici ile kombinasyon halinde, aktif bir bilesen olarak kristalin 14- O- {[((1R,2R,4R)-4-amino-2-hidroksi-sikloheksil)sulfanil]asetil}mutilin içeren ya da 14- O-{[((1R,2R,4R)-4-amin0-2-hidroksi-sikloheksil)sulfanil]asetil}mutilinin istege bagli olarak kristalin bir asetat, Iaktat ya da hidrojenmaleatini içeren bir farmasötikkompozisyon ifsa etmektedir.Bu sekilde elde edilen tekli stereoizomerik form ve serbest formda formül I bilesikleri, formül liin bir bilesiginin serbest bazina bir asidin eklenmesi yoluyla bir tuza dönüstürülebilir. Formül I'e sahip olan bir bilesik örnegin çözündürülebilir ya da süspansiyon haline getirilebilir veya organik solvent, tercih edilen sekliyle bir solvent ya da solvent karisimi, örnegin bir alkol, örnegin metanol, etanol; bir halojenlenmis hidrokarbon, örnegin diklorometan; bir eter, örnegin tetrahIdrofuran, bir asetat, örnegin metil asetat, etil asetat, propil asetat, izopropil asetat; bir alkol ve asetat solvent karisimi, örnegin metanol/izopropanol asetat, bir halojenlenmis hidrokarbon ve asetat solvent karisimi, örnegin diklorometan/izopropiIasetat, bir atar ve asetat solvent karisimi, örnegin tetrahIdrofuran/izopropil asetat içerisinde çözündürülmüs ya da süspansiyon haline getirilmis formda elde edilir ve elde edilen bu karisima bir asit, örnegin bir organik asit ya da bir inorganik (mineral) asidi, örnegin asetik asit,Iaktik asit, örnegin L-Iaktik asit, maleik asit eklenir. Bir tuz, örnegin kristalin tuz formunda birformül l bilesigi elde edilebilir ve izole edilebilir.Tuz olusturma adiminda, bir tiyo, hidroksi ya da bir amino grubunun tutturuldugu sikloheksil halkasinin karbon atomlarinin stereokimyasi, serbest formdaki formül I bilesigindeki ile ayni sekilde muhafaza edilir ve kalir.Farmasötik olarak aktif bilesiklerin WO 2008/113089, örnegin sirasiyla i ve Ia'da tarif edildigi gibi izolasyonu avantajlidir; fakat burada ifsa edilen prosese göre kristalin tuz formunda izolasyon, örnegin bir formül I bilesiginin kristalin tuz formunda izolasyonu halen çok daha avantajlidir. Örnegin, mevcut bulusa göre veya burada ifsa edilen kristalin tuzun iyilestirilmis safligi ve sasirtici sekilde iyilestirilmis stabilitesi son derece önemlidir ve veteriner ve insan kullanimi için planlanan farmasötik bilesimlerin hazirlanmasi için kullanislidir. Formül I'in bir bilesiginin kristalin tuzlari, karsilik gelen amorf formlara göre iyilestirilmis stabilite ortaya koyar ve > % 90, örnegin > % 95 oraninda kimyasal ve kiral saflikla izole edilir.Asagidaki TABLO 4tte, karsilik gelen kristalin ve amorf bilesik l tuzlarinin karsilastirmali stabilite verileri gösterilmektedir.TABLO 4HPLC ile 60 °C'de 14-0-{[(,2R,4R)-4-amino-2-hidroksi- sikIoheksilsuIfaniI]-asetiI}-mutilin (bilesik I) alan yüzdesisaklanan Asetat (Form B) Asetat L-Laktat L-Laktat Hidrojen Hidrojen maleat maleat kristalin amorf kristalin amorf kristalin kristalin Baslangiç 99.5 99.3 99.4 99.5 99.7 99.6 28 gün 98.9 96.3* 98.3 96.3 98.7 70.9* 'körnek, 28 gün sonra su içerisinde tamamen çözünmemistir ve bu nedenlesüspansiyon analiz edilmistir.Farmasötik olarak aktif bilesiklerin çözünürlügü, in vivo mevcudiyet, örnegin oral biyoyararlanim için önemli bir özelliktir. Intravenöz uygulama için, seçilen örnegin tuz gibi bir formun çözünürlügü de çok kritiktir ve formülasyonlarin sofistiketeknolojiler ya da eksipiyanlar olmadan elde edilmesi istenmektedir.Kristalin asetat, laktan ve (hidrojen) maleat tuzlarinin su ve su bazli tasiyicilar,örnegin % 0.9 NaCI solüsyonu içerisindeki ya da FaSSlF (Aç Halde Simüle EdilmisBagirsak Sivisi; Fasted State Simulated lntestinal Fluid) ve FeSSIF (Tok Halde Simüle edilmis Bagirsak Sivisi; Fed State Simulated lntestinal Fluid) gibi bir biyolojik olarak uygun bir ortamda çözünürlügü sasirtici sekilde yüksektir ve bu durum kristalin tuzlari farmasötik olarak daha da uygun hale getirir.14-O-{[(4-amin0-2-hidroksi-sikloheksil)-sulfanil]-asetiI}-mutilinlerin antimikrobiyal, örnegin antibakteriyel aktivitesinin W02008/113089 dokümaninda alti çizilmistir. Örnegin, mevcut bulusun bilesigi, Gram-pozitif bakterilere, örnegin koagülaz pozitif Stafilokoklara, örnegin Stafilikok aereus ve Streptokoklara, örnegin Streptokok pneumoniae,ye karsi antimikrobiyal, örnegin antibakteriyel aktivite sergilemektedir, örnegin Stafilikok aereus ATCC49951'e ve Streptokok pneumoniae ATCC49619”a karsi < 0.4 pg/ml'lik MIC degerleri ortaya koymaktadir. Minimum inhibitörkonsantrasyonu (MlC), CLSl tavsiyelerine uygun olarak belirlenmistir.Özellikle, bir bakis açisinda, mevcut bulus, asagidaki degerlerde pik 2-teta degerlerine sahip olan bir X-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilen, kristalin Form 5'de bir asetat formunda kristalin 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-amino-2-hidroksi- sikloheksilsuIfanil]-asetiI}-mutilin saglamaktadir (dereceler, ± 0.2, inter alia):10.3, 10.7, 12.7, 14.3, 15.5, 16.0, 17.2, 19.5, 20.6, 22.9; örnegin9.0,10.3,10.7,12.7,14.3, 15.5, 16.0, 17.2, 19.5, 20.6, 21.7, 22.3, 22.7, 22.9, 24.4.
Bunun yani sira, mevcut basvuru, kristalin Form Atda bir asetat formunda 14-O- {[(1R,2R,4R)-4-amino-2-hidr0ksi-sikloheksil- sulfanil]-asetiI}-mutilini ifsa etmektedir, örnegin bu kristalin Form A, asagidaki degerlerde pik 2-teta degerleriolan bir X-isini toz kirinim paterni ile karakterize edilir (dereceler, ± 0.2, inter alia):7.0, 7.7, 11.6, 12.1, 12.6, 13.5, 13.7, 15.4, 15.7, 16.9, 17.3, 19.0, 19.9, 21.1,23.4, 24.2, 24.4; örnegin7.0, 7.7, 11.6, 12.1, 12.6, 13.5, 13.7,14.1, 15.4, 15.7, 16.5, 16.9, 17.3, 19.0,196, 19.9, 20.1,21.1, 22.2, 22.5, 23.4, 24.2, 24.4, 26.7, 29.1, 29.6, 31.0.Ayni zamanda, kristalin Form 1ide L-Iaktat formunda kristalin 14-O-{[(1R,2R,4R)-4- amino-2-hidroksi-sikloheksilsulfaniI]-asetiI}-mutilini ifsa etmektedir, örnegin form, asagidaki degerlerde pik 2-teta degerleri olan bir X-isini toz kirinim paterni ilekarakterize edilir (dereceler, ± 0.2, inter alia):7.0, 11.6, 12.0, 12.5, 13.4, 13.6, 13.9, 15.3, 16.8, 18.8, 19.5, 19.8, 20.9, 23.3, 23.9, 24.2; örnegin7.0, 7.6, 11.6, 12.0,12.5, 13.4, 13.6,139, 15.3, 15.5, 16.8, 17.2, 18.8, 19.5,198, .0, 20.9, 22.0, 22.4, 22.7, 23.3, 23.9, 24.2; 25.3, 28.9, 29.4, 30.8Bunun yani sira, kristalin Form 1'de bir hidrojenmaleat formunda kristalin 14-O- {[(1R,2R,4R)-4-amino-2-hidroksi-sikloheksiIsulfanil]-asetiI}-mutilin ifsa edilmektedir, örnegin form, asagidaki degerlerde pik 2-teta degerleri olan bir X-isinitoz kirinim paterni ile karakterize edilir (dereceler, ± 0.2, inter alia):7.0,11.3,11.7,12.5,13.5,13.8,15.3,16.7, 18.3, 19.4, 19.7, 21.1,22.2, 23.8, 23.9; örnegin7.0,11.3,11.7,12.5,13.3,13.5,13.8,14.1,153,187,17.2, 18.0,18.3,19.4,19.7, .4, 21.1, 21.9, 22.2, 22.8, 23.8, 23.9, 24.9, 27.1, 27.8, 28.7, 29.3, 30.6, 30.8,Bir (kristalin) serbest baz formunda formül I,in bir bilesigi, bir (kristalin) tuzu formunda burada ifsa edildigi gibi bir bilesikle ayni tarzda farmasötik aktivite, örnegin bir antimikrobiyal aktivite sergiler.Tekli bir stereoizomer formunda formül lla'nin bir bilesigi ya da formül lla'nin bir bilesigi ile formül Ilb'nin bir bilesiginin karisimi uygun sekilde, örnegin geleneksel olan bir yönteme benzer sekilde hazirlanabilir. Tercih edilen sekliyle, tekli bir stereoizomer formunda formül lla`nin bir bilesigi ya da formül lla'nin bir bilesigi ile formül llb'nin bir bilesiginin karisimi, formül lllalnin bir amino-hidroksi-merkapto- sikloheksan bilesiginin ya da formül IIla'nin bir bilesigi ile formül IIlb'nin bir bilesiginin bir karisiminin kenetlenmesi yoluyla hazirlanir, burada söz konusu amino grubu aktiflestirilmis bir 14-O-asetiI-mutilin ile bir amino koruyucu grubu ilekorunur.Baska bir bakis açisinda mevcut basvuru, içerisinde formül lla'nin bir bilesiginin ya da formül lla'nin bir bilesigi ile formül Ilbfnin bir bilesiginin bir karisiminin, formül Illa,nin bir bilesigi OH SHIZIIIa 15ya daformül lIIa'ya sahip olan bir bilesik ile formül lllb'ye sahip olan bir bilesigin bir karisiminin aktiflestirilmis bir 14-O-AKT-asetil-mutilin ile kenetlenmesi yoluyla elde edilirburada R degiskeni yukarida tanimlandigi gibidir;10 burada AKT bir aktiflestirici grup, istege bagli olarak mesil, besil, tosildir ya da -O- AKT halojendir; istege bagli olarak 14-O-AKT-asetiI-mutilin asagidaki formüle sahip olan bir bilesiktirve reaksiyon karisimindan elde edilen formül llb'nin bir bilesigi ile formül lla'nin bir bilesiginin karisimi ya da formül lla`nin bir bilesiginin izole edilmesi yoluyla eldeedilir.
Içerisinde R degiskeninin yukarida tanimlandigi gibi oldugu formül lIIa'ya sahip olanbilesikler mevcut basvuruda ifsa edilmektedir.Ayrica, mevcut basvuru, tekli stereoizomerik formda bir formül IIIa bilesigini ifsa etmektedir.Formül Illa'ya sahip olan bir bilesikte, hidroksi grubu, amin grubu ve tiyo grubunun tutturuldugu sikloheksil halkasinin karbon atomlarinin tamami R konfigürasyonundadir ve dolayisiyla, formül lllatya sahip olan bir bilesik istege bagli olarak korunmus (1R,2R,4R)-4-amino-2-hidroksi-1-merkapto-sikloheksani temsil etmektedir; ve formül IIIb'ye sahip olan bir bilesikte, hidroksi grubu, amin grubu ve tiyo grubunun tutturuldugu sikloheksil halkasinin karbon atomlarinin tamami S konfigürasyonundadir ve dolayisiyla, formül lllb'ye sahip olan bir bilesik istege bagli olarak korunmus (1S,2$,4S)-4-amino-2-hidroksi-1-merkapto-sikloheksani temsil etmektedir.Formül lla'nin bir bilesigini ya da Ila ve IIb'nin bir karisimini elde etmek için formül Illa'nin bir bilesiginin ya da formül Illa'nin bir bilesigi ile formül lllb'nin bir bilesigi ile karisiminin kenetlenme reaksiyonu, bu reaksiyonlar için bilinen standart kosullar altinda geleneksel olan bir yönteme benzer sekilde uygun sekilde; örnegin bir bazin, örnegin güçlü bir inorganik bazin, örnegin NaOH gibi bir hidroksitin varliginda, örnegin iki fazli bir sistemde gerçeklestirilebilir ve reaksiyonun iki fazli bir sistemde gerçeklestirilmesi halinde, tercih edilen sekliyle bir katalizörün, örnegin bir faz transfer katalizörünün, örnegin benzil-tri-bütilaminonyum klorürün varliginda gerçeklestirilir, burada söz konusu R degiskeni yukarida aktiflestirilmis bir 14-0- AKT-asetil-mutilin ile tanimlandigi gibidir, burada AKT yukarida tanimlandigi gibidir, burada R degiskeni yukarida tanimlandigi gibidir. Kenetlenme reaksiyonu ayni zamanda tekli bir solvent sistemi içerisinde, örnegin halojenlenmis bir hidrokarbon gibi inorganik bir solvent içerisinde, örnegin klorobenzen, diklorometan, aromatik bir solvent, örnegin tolüen, bir nitril, örnegin asetonitril ya da bir eter, örnegin tert- bütiI-metileter, tetrahidrofuran içerisinde, bir bazin, tercih edilen sekliyle DBU gibiorganik bir bazin varliginda gerçeklestirilebilir.Tercih edilen sekliyle, kenetlenme reaksiyonu organik solvent, örnegin eter gibi bir apolar solvent, örnegin tert-bütil metil eter (MTBE) ya da polar solvent, örneginhalojenlenmis bir hidrokarbon, örnegin diklorometan içerisinde; tercih edilen sekliyle sulu bir baz solüsyonun örnegin sulu NaOH'in varliginda; ya da DBU, DBN gibi organik solvent içerisindeki bazin varliginda, tercih edilen sekliyle benzil-tri- bütilaminonyum klorür gibi bir sulu baz solüsyonu kullanilmasi halinde bir faztransfer katalizörünün varliginda gerçeklestirilir.Kenetlenme reaksiyonu sirasinda, tiyo, hidroksi ve amino grubunun tutturuldugu sikloheksil kisminin karbon atomlarinin stereokimyasi muhafaza edilir ve sirasiyla bir baslangiç materyali olarak kullanilan formül lllbinin bir bilesigi ve formül Illa'nin bir bilesiginde ayni kalir.Tekli bir stereoizomer formunda formül Illa”nin bir bilesigi ya da formül llla'nin bir bilesigi ile formül IIlb'nin bir bilesiginin karisimi uygun sekilde, örnegin geleneksel olan bir yönteme benzer sekilde hazirlanabilir. Tercih edilen sekliyle, formül IIIa'nin bir bilesigi ya da formül IIIa'nin bilesigi ile formül lllb'nin bir bilesiginin karisimi, bir amino-hidroksi-merkapto sikloheksanda tiyol fonksiyonunun koruma grubunun uzaklastirilmasi yoluyla hazirlanir, burada söz konusu amino grubu ve tiyolgrubunun her ikisi korunur.Baska bir bakis açisinda mevcut basvuru, içerisinde formül Illa'nin bir bilesiginin ya da formül llla'nin bir bilesigi ile formül Illbinin bir bilesiginin bir karisiminin, formül Illa”nin bir bilesiginde OH,S "\ \RR IVa `N H.1ya daformül lVa'ya sahip olan bir bilesigin formül lVB'ye sahip olan bir bilesikle bir karisimi Içerisinde tiyol fonksiyonunun koruma grubunun uzaklastirilmasi yoluylaelde edilir, burada R degiskeni yukarida tanimlandigi gibidir ve R1 degiskeni bir tiyol koruyucugrubudur, veve reaksiyon karisimindan elde edilen formül lllb'nin bir bilesigi ile formül llla`nin bir bilesiginin karisimi ya da formül Illa'nin bir bilesiginin izole edilmesi yoluyla eldeedilir.Formül IVa ve IVb,nin bir bilesigi içerisinde R1 degiskeninin anlami içerisinde birtiyol koruyucu grup örnegin asagidakileri kapsamaktadir:- (C1-e)alkil, burada alkil istege bagli olarak daha fazla sübstitüe edilir, örnegin (Ce- 12)aril, örnegin fenil, güçlü asitle ya da AgNOs islemiyle uzaklastirilabilen örneginbir tritil ile daha fazla sübstitüe edilir,- (Ci-s)alkilkarb0nil, örnegin asetil, örnegin sodyum metoksit gibi bir bazla islemyoluyla uzaklastirilabilen asetil,- (Ce-1z)arilkarbonil, örnegin hidrazino gibi bir bazla islem yoluyla ya da DIBAL gibi indirgeme ajaniyla islem yoluyla uzaklastirilabilen bir benzoil,tercih edilen sekliyle -C(=O)-(Ce-12)aril; daha tercih edilen sekliyle benzoil.Uygun sülfür koruyucu gruplari örnegin T. W. Greene, P. G. M. Wuts. Protective Groups in Organik Synthesis, Wiley-Interscience, 4th Edition, 2007, yayininda,özellikle de 647-695 sayfalar arasinda tarif edilmektedir.Formül IVa'ya sahip olan bir bilesikte, hidroksi grubu, amin grubu ve tiyo grubunun tutturuldugu sikloheksil halkasinin karbon atomlarinin tamami R konfigürasyonundadir ve dolayisiyla, formül IVa'ya sahip olan bir bilesik korunmus (1R,2R,4R)-4-amino-2-hidroksi-1-merkapto-sikloheksani temsil etmektedir; ve formül IVb'ye sahip olan bir bilesikte, hidroksi grubu, amin grubu ve tiyo grubunun tutturuldugu sikloheksil halkasinin karbon atomlarinin tamami S konfigürasyonundadir ve dolayisiyla, formül IVb*ye sahip olan bir bilesik korunmus (18,28.48)4-amin0-2-hidroksi-1-merkapto-sikloheksani temsil etmektedir.Tiyol koruma grubu uzaklastirma reaksiyonu sirasinda, tiyo, hidroksi ve amino grubunun tutturuldugu sikloheksil kisminin karbon atomlarinin stereokimyasinin muhafaza edildigi ve sirasiyla bir baslangiç materyali olarak kullanilan formülIVb'nin bir bilesigi ve formül IVa'nin bir bilesigindeki ile ayni kaldigi saptanmistir.
Tiyol grubunun koruma grubunun uzaklastirilmasi uygun sekilde, örnegin bir klevaj ajaninin, örnegin hidrazino hidratin kullanilmasi yoluyla gerçeklestirilir. Koruma grubunun uzaklastirilmasi halojenlenmis bir hidrokarbon gibi organik bir solvent içerisinde, örnegin klorobenzen, diklorometan, bir aromatik solvent, örnegin tolüen, bir nitril, örnegin asetonitril ya da bir eter, örnegin tert-bütil-metileter, tetrahidrofuran içerisinde gerçeklestirilir. Disülfit formasyonunu minimize etmek için, koruma grubu uzaklastirma islemi istege bagli olarak bir antioksidan ya da indirgeyici ajanin, örnegin ditiyotreitol (DTT) varliginda gerçeklestirilir.Formül lVa'nin bir bilesigi ya da formül IVb'nin bir bilesigi ile formül IVa'nin bir bilesiginin bir karisimi uygun sekilde, örnegin geleneksel olan bir yönteme benzersekilde ya da burada örnek kisminda tarif edildigi gibi elde edilebilir.
Baska bir bakis açisinda, mevcut basvuru, asagidakileri ifsa etmektedir:- tekli bir stereoizomer formunda formül l”e sahip olan bir bilesigin üretimi için, ara ürün olarak sirasiyla tekli bir stereoizomer formunda formül Ila'ya sahip bir bilesigin ya da formül Ila'ya sahip bilesik ile formül Ilb'ye sahip bir bilesigin bir karisiminin kullanilmasini içeren ve/veya tekli bir stereoizomer formunda formül llla'ya sahip bir bilesigin ya da formül llla'ya sahip bilesik ile formül Illbtye sahip bir bilesigin bir karisiminin kullanilmasini içeren ve/veya tekli bir stereoizomer formunda formül IVa'ya sahip bir bilesigin ya da formül lVa'ya sahip bilesik ile formül IVb'ye sahip birbilesigin bir karisiminin kullanilmasini içeren bir proses, ve- tekli bir stereoizomer formunda formül l'e sahip bir bilesigin üretimi için bir proseste bir ara ürün olarak kullanim için tekli bir stereoizomer formunda formül Ila'ya sahip bir bilesik ve/veya tekli bir stereoizomer formunda formül llla'ya sahip bir bilesik ve/veya tekli bir stereoizomer formunda formül IVa'ya sahip bir bilesik.Baska bir bakis açisinda, mevcut basvuru, sirasiyla formül Ila'ya sahip olan bir bilesik ya da formül Ila'ya sahip olan bir bilesikle formül Ilb'ye sahip olan bir bilesigin bir karisimini elde etmek için tekli bir stereoizomer formunda formül I'e sahip olan bir bilesigin üretimi için bir proses ifsa etmekte olup, bu proses sirasiyla tekli bir stereoizomer formunda formül llla'ya sahip olan bir bilesik veya formül llIb'ye sahip olan bir bilesik ile formül llla'ya sahip olan bir bilesigin bir karisiminin, aktiflestirilmis bir 14-O-AKT-asetiI-mutilin ile kenetlenmesini içerir, burada R degiskeni yukaridatanimlandigi gibidir, burada AKT bir aktiflestirici grup, örnegin bir mesil, besil ya da tosil grubudur ya da -O-AKT halojendir, tercih edilen sekliyle AKT bir tosil grubu,örnegin Tos-PLEU formülüne sahip olan bir bilesiktir,söz konusu proses ayrica istege bagli olarak reaksiyon karisiminda elde edilen, R degiskeninin yukarida tanimlandigi gibi oldugu, sirasiyla tekli bir stereoizomer formunda ya da formül lla'ya sahip bir bilesik ile formül Ilb'ye sahip bir bilesigin bir karisiminin izole edilmesini, elde edilen, R degiskeninin yukarida tanimlandigi gibi oldugu tekli bir stereoizomer formunda formül Ila”ya sahip olan bir bilesikte, formül Ila'ya sahip olan bir bilesik ile formül Ilb'ye sahip olan bir bilesigin bir karisiminda amin fonksiyonunun koruma grubunun uzaklastirilmasi ve tekli bir stereoizomer formunda formül l`in bir bilesiginin, istege bagli olarak rekristalizasyon vasitasiyla reaksiyon karisimindan istege bagli olarak bir tuz formunda izole edilmesini ve istenmesi halinde, serbest formda elde edilen tekli bir stereoizomer formunda formül I'e sahip olan bir bilesigin, tekli bir stereoizomer formunda tuz formunda birformül I bilesigine ya da tersi sekilde dönüstürülmesini içerir;burada R degiskeninin yukarida tanimlandigi gibi oldugu tekli bir stereoizomer formunda formül lllalya sahip bir bilesik ya da formül IIIa'nin bir bilesigi ile formül Illblnin bir bilesiginin bir karisimi, tekli bir stereoizomer formunda formül IVafnin bir bilesiginde ya da Formül IVa'nin bir bilesigi ile formül IVb'nin bir bilesiginin bir karisiminda tiyol fonksiyonunun koruma grubunun uzaklastirilmasi yoluyla eldeedilir, burada R ve R1 degiskenleri yukarida tanimlandigi gibidir.Formül lla, Ilb, illa, Illb, lVa ya da lVb'ye sahip olan bir bilesikte bir amin koruyucu grup olarak geleneksel amin koruyucu gruplari, tercih edilen sekliyle bir trifloroasetil ya da tert-bütoksikarbonil grubunu kullanilabilir. Uygun olmasi halinde, formül Ila, Ilb, IIla, lllb, IVa ya da lVb'ye sahip olan bir bilesikte amin koruyucu grubu R, amin grubunun tutturuldugu sikloheksil halkasinin karbon atomunun konfigürasyonunu degistirmeyecegi, yani stereokimyasini degistirmeyecegi sekilde, örnegin amino grubunun koruma grubunun uzaklastirilmasi, bunu takiben farkli bir amin koruyucugrubu ile korunmasi yoluyla degistirilebilir.Burada ifsa edilen prosesler, kristalin formda tekli bir stereoizomer formunda formül Ve sahip bilesiklerin izolasyonuna imkan saglamaktadir. Bir taraftan, söz konusu proses, kiral saf baslangiç materyallerinden baslandigi zaman stereokimyayikontrol etmekte ve tekli stereoizomerler formunda ürünler vermekte, bu suretle de endüstriyel olarak uygulanabilir bir prosese göre büyük bir avantaj saglayacak sekilde, WO 2008/113089 sayili dokümanda tarif edildigi gibi diastereomer ve regiomerlerin karisimlarini ayirmak için normal fazli veya kiral fazli kromatografi, örnegin kiral HPLC gibi herhangi bir sofistike yöntem kullanilmasi gerekmemektedir. Formül l“in kristalin bilesiginin kesfi çok önemli bir bulustur ve kimyasal safligin kusursuz sekilde kontrol edilmesine yaramaktadir. Formül I'e sahip olan bir bilesigin kristalin formlarinin gözlenen istenen verimleri ile birlikte, burada ifsa edilen prosesler, ekonomik açidan uygun/iyi bir verime ihtiyaç duyulan ve aktif farmasötik bilesenin (API) son kalitesi için saflik kontrolünün zaruri oldugubir farmasötigin üretimi için son derece uygundur.Diger taraftan, burada ifsa edilen prosesler, daha da sasirtici sekilde, kristalin bilesik l'in sasirtici özellikleri vasitasiyla yine formül I'in bir bilesiginin kiral safligini da kontrol eder. Kristalin bilesik I'in sasirtici özellikleri, daha ucuz diastereomerik karisimlardan baslamaya olan saglar. Kiral saflik, kristalin bilesik I'de kontrol edilir, bu suretle de bilesik l bir kristalin kati formunda izole edilir ve istenmeyendiastereomer ana çözeltide tüketilir.Formül I'In bir bilesiginin kristalin formda bulundugu WO 2008/113089 dokümaninda kati surette tarif edilmemektedir. WO 2008/113089 dokümaninin 1. Örnegi B adiminda, 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-amin0-2-hidroksi-sikloheksilsulfanil]- asetil} -mutilin (mevcut bulusun bilesigi I) ve 14-O-{[(18,28,48)-4-amin0-2-hidroksi- sikloheksilsulfanil]-asetiI}-mutilin karisimi amorf köpükler olarak izole edilmektedir.
WO 2008/113089 dokümaninda Örnek 1A, kiral kromatografi vasitasiyla diastereomerlerin ayristirilmasini ve ayristirilan 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-amin0-2- hidroksi-sikloheksilsuIfaniI]-asetiI}-mutilin (mevcut bulusun bilesigi I) ve 14-0- {[(18,28,48)-4-amino-2-hidroksi-sikloheksilsulfaniI]-asetiI}-mutilin (burada bilesikIb) tekrar amorf köpükler olarak izole edildigini açiklamaktadir.Kristalin bilesikler l'in kimyasal ve kiral safligini kontrol etmedeki sasirtici özellikleri, insan veya hayvanlara uygulanacak farmasötik olarak aktif bir bilesigin üretimi içinson derece degerlidir.Mevcut bulus ayrica bir asetat, L-laktat ya da hidrojenmaleat formunda 14-0- {[(1R,2R,4R)-4-amino-2-hidr0ksi-sikloheksilsulfanil]-asetiI}-mutilinin yeni kristalin formlarini ifsa etmektedir. 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-Amino-2- hidroksi- sikloheksilsulfanil]-asetiI}-mutilin, tuz Olusturucu ajanla organik ortamda bir kristalizasyon prosesi kullanilarak kristalin tuz formlarina dönüstürülebilir. Yeni kristalin tuzlarin üretimi için proses, asi kristallerinin kullanimi yoluyla iyilestirilebilir ve hizlandirilabilir. Asi kristalleri, örnek olarak verilen prosesler vasitasiyla eldeedilebilir.Kristalin tuzlarin, formül I'e sahip olan bir bilesigin tekli bir stereoizomer formunda serbest formda stereokimyasini muhafaza ettigi saptanmistir. Kristalin tuzlar, TABLO 4`ten görüldügü gibi karsilik gelen amorf tuz formlarina göre iyilestirilmisstabilite gibi açikça beklenmedik avantajlara sahiptir.Bunun yani sira ve daha da sasirtici sekilde, kristalin tuzlarin, tercih edilen sekliyle L-laktat ve asetat tuzunun mevcut bulusun kristalin Form B'deki higroskopisitesi, bagil nemlilik düzeyleri arasindadir, yani % 0-80 bagil nemlilik düzeyleri arasindadir ve % 2'nin altinda bir su alimi, tuzlari kusursuz kimyasal stabilite ile birliktefarmasötik olarak uygun hale getirir.Kristalin tuzlar istenen ve tutarli kimyasal ve kiral safliga sahiptir, amorf liyofilize formlarla karsilastirildiginda daha iyi stabiliteye sahiptir, depolamada ve farmasötik kompozisyonlarin hazirlanmasi için avantajlidir. Önceden, örnegin WO 2008/113089 dokümaninda formül I'in bir bilesiginin herhangi bir kristalin tuz formu tarif edilmemistir.Bütün olarak, formül I'e sahip olan bir bilesigin kristalin tuz formlari kusursuz safliklara sahiptir ve gözlenen stabilite, amorf tuz formlarina üstün olmanin yaninda, normal saklama kosullari araligi içerisinde mutlak sekilde farmasötik olarak uygun oldugu ortaya konulmustur.Burada kullanilan sekliyle “tekli bir stereoizomer formunda" terimi, bilesigin, gösterilen stereokimyanin 2 % 90,dan fazla bir diastereomerik ya da enantiomerikfazlalik sergiledigi bir formu göstermektedir.Örnek 12, 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-Amin0-2-hidroksi-sikloheksil-sulfanil]-asetil}-mutilinasetat, kristalin form B'yi saglamaktadir.Burada ifsa edilen diger bilesikler, örnegin asagidakilerden olusan gruptan seçilen bir bilesik, Örnek 1 ila 11 ve 13 ila 17'de gösterilmektedir:tert-Bütil [(1R,BR,4R)-3-hidroksi-4-merkapto-sikl0heksiI]-karbamat, 14-O-{[(1 R ,2R ,4R)-4-tert-Bütoksikarb0niIamino-2-hidroksi-sikloheksil-sulfaniI]- asetiI}-mutilin, 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-Amino-2-hidroksi-sikloheksilsulfaniI]-asetiI}-mutilin, kristalinForm 1,14-O-{[(1R,2R,4R)--4-Amin0-2-hidroksi-sikloheksilsulfaniI-asetiI}-mutilin, kristalin Form 2,2,2,2-Trifl0ro-N-[(1 R ,3R,4R)-3-hidroksi-4-merkapto-sikloheksil]-asetamid,14-O-{[(1 R ,2R ,4R)-4-[(2,2,2-Triflor0-asetiI)-amin0]-2-hidroksi-sikIoheksil-sulfanil]- asetiI}-mutilin, 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-Amin0-2-hidroksi-sikloheksil-sulfanil]-asetiI}-mutilin asetat, kristalin Form A, 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-Amin0-2-hidroksi-sikloheksilsulfanil]-asetiI}-mutilin L-Iaktat, kristalin Form 1,14-O-{[(1 R ,2R ,4R)-4-Amino-2-hidroksi-sikloheksilsulfaniI]-asetiI}-mutilin hidrojenmaleat, kristalin Form 1,14-O-{[(1 R ,2R ,4R)-4-etoksikarbonilamino-2-hidroksi-sikloheksiI-sulfanil]-asetil}- mutilin, ve14-O-{[(1 R ,2R ,4R)-2-hidr0ksi-4-(fitalimido-N-il)-sikloheksiI-sulfaniI]-asetiI}-mutilin.
Sekillerin AçiklamasiSekil 1'de, 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-amin0-2-hidroksi-sikloheksiIsulfaniI]-asetiI}-mutilin, Form 1'in Toz Kirinim Görüntüsü gösterilmektedir.Sekil 2'de, 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-amino-2-hidroksi-sikloheksiIsuIfaniI]-asetiI}-mutilin, Form 2'nin Toz Kirinim Görüntüsü gösterilmektedir.Sekil 3'te, bir asetat formunda 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-amino-2-hidroksi-sikloheksilsuIfanil]-asetiI}-mutilin Form A'nin Toz Kirinim Görüntüsügösterilmektedir.Sekil 4lte, bir asetat formunda 14-O-{[(1R,2R,4R)--4-amin0-2-hidr0ksi- sikloheksilsulfanIl-asetiI}-mutilin Form B'nin Toz Kirinim Görüntüsügösterilmektedir.Sekil 5'te, bir L-Iaktat formunda 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-amino-2-hidroksi- sikloheksilsuIfanil]-aseti| }-mutilin Form 1'in Toz Kirinim Görüntüsügösterilmektedir.Sekil 6'da, bir hidrojenmaleat formunda 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-amino-2-hidroksi- sikloheksilsuIfanil]-aseti| }-mutilin Form 1'in Toz Kirinim Görüntüsügösterilmektedir.Kiral prekürsörler Ila, IIIa ve IVa'dan baslayarak formül I, in bir bilesiginin sentezi için proses asagida REAKSIYON SEMASI I” de özetlenmektedir:REAKSIYON SEMASI 1 Fil PLEU `s SH 3/ r: "OH oulfur koruma grubu "OH `OH ' uzaklastirma ` Kenetlenme " _› __› koruma grubu ta: uzakiastirici alan 1 sol~ent î HN H ' HN ' HN `R SÜI'EM \R livOvâKIasetiLmusilin `Fi IVa iiia lla koruma grubu u:al`lastirma ajani Amin sohent Koruma grubu uzaklastirma S,IPLEU 'uz olu umu &OH s &seni; asit ya da L-lalttil` asit ya da maleii. asit soraent NH: Krrstalin asetat ya da kristalin L- Kristalin ”m olaral Folasyon lalttat ya da kristalin ` ` ` hidrojenmaleat _J REAKSIYON SEMASI 1, bir amino koruyucu grubunu göstermektedir ve burada R1 degiskeni bir sülfür koruyucu grubunu göstermektedir ve yukarida tanimlandigi gibidir.Ila ve Ilb, llla ve IIIb ve Ne ve lVb karisimlarindan baslayarak formül Ilin bir bilesiginin sentezi için proses, asagida REAKSIYON SEMASI 2,deözetlenmektedir: REAKSIYON SEMASI 2\ R1`cumiv: lVb` MN` PLEU GIOH\ `\NH i Kristalin kati 0 iaral; izo [asya n 25OH Sulfur koruma grubu uzaklastirma _› koruma grubu uzaklastirma ajani : solaemIII.:ba:- sol-rent1 :-0-:.K'-asetiI-mutilinHN\RÖ,PLEU_ 0 ::mmKoruma grubu uzaklastirma Q_-koruma grubu uzaklastirma alanisolu-antdiastereomerik :enginiesmeHN`R liaAsetil; asrt ya ca L-laldil; asitya :la maleil; asit 'uz olusumu soluierit s/PLEU&OHüH_kristalin asetat ya da kristalin L-Iamat ya da lsrislalin hidroienmaleat &OHOHHN`lllbKenetlenrneC,Pusu`JOHHNIlbREAKSIYON SEMASI 2, bir amino koruyucu grubunu göstermektedir ve burada R1degiskeni bir sülfür koruyucu grubunu göstermektedir (R ve R1 yukaridatanimlandigi gibidir).Burada, örnekler ve REAKSIYON SEMALARl 1, 2, 3, 4, 5 ve 6 dahil olmak üzere asagidaki kisaltmalar kullanilmaktadir: °C Santigrat derece 1H NMR proton nükleer manyetik rezonans spektroskopisi 13C NMR karbon nükleer manyetik rezonans spektroskopisi [oi]o 589 nm`de spesifik optik rotasyon açisi BnBU3NCI benziltribütiaminonyum klorür BOC tert-bütoksikarbonild günDCM CH2CI2DlBAL diizobütilalüminyum hidritDBN 1,5-diazabisikl0[4.3.0]non-5-en DBU 1,8-diazabisiklo[5.4.0]undek-7-en DlPE diizopropileterDMF N,N-dimetilformamidDMSO dimetilsülfoksitDMTF dimetiltioformamidDPPA difenilfosforil azidDTT 1 ,4-ditio-DL-treitolESI Elektrosprey iyonizasyonu EtOAc Etil asetatGF Cam lifih saatheptane n-heptanHPLC Yüksek Performansli Sivi Kromatografisi KF Karl FischerM molaritemCPBA Metakloroperoksibenzoik asit MTBE metil tert-bütil etermin dakikaMS Kütle spektrometrisim/z kütle/yük oranit-BuOH tert-bütilalkolBU4NCI tetra-n-bütilaminonyum klorür PhCOSH tiobenzoik asitrt Oda sicakligiTLC Ince tabaka kromatografisi TEAi Et3N trietilamin TFA trifloroasetik asit THF tetrahidrofuran Wt agirlik w/w Agirlik/agirlik XRPD toz X-isini kirinimi Örneklerde gösterildigi gibi bir “serit agirlik analizi" asagidaki gibi tanimlanmaktadir: Bir grubun bir numunesinin ya da tüm grubun içerigi, solventin uzaklastirilmasi yoluyla ve bir iç veya dis standart kullanarak HPLC ya da NMR ile içerigin saptanmasi ve/veya bilesikten bilinen katiskilarin çikartilmasi yoluyla belirlenir. Bir numune alinmasi durumunda, t0plam kütle/hacme geri ekstrapolasyongerçeklestirilir.Örneklerde gösterildigi gibi bir “satir durulama", ürün ve girdi materyallerdekikayiplari minimize etmek için uygun bir solvent kullanilan bir sistem durulamadir.Tos-PLEU, asagidaki formüle sahip olan bir bilesiktir Burada ifsa edilen herhangi bir bilesik, uygun sekilde, örnegin geleneksel olan bir yönteme benzer sekilde ya da burada tarif edildigi gibi elde edilebilir.Asagidaki örneklerde, tüm sicakliklar santigrat derece (°C) cinsindendir ve düzeltilmemistir. Kullanilan kisaltmalar yukarida açiklanmistir (Reaksiyon SEMASI Z'den sonra).Örnek 1tert-Bütil [(1R,3R,4R)-3-hidroksi-4-merkapto-sikloheksil]-karbamatBir kaba 3.94 Kg {(1R,2R,4R)-4-[(tert-BütoksikarboniI)-amino]-2-hidroksi- sikloheksiI}-benzen-karbotiyoat ve 37 L CH20I2 yüklendi ve elde edilen karisim 15- °C'de karistirildi. Bu karisima 0.39 Kg 1,4-ditiy0-DL-treitol (agirlikça % 10) eklendi ve bu karisim 2 L CH20I2 ile durulandi. Elde edilen karisima 0.84 kg hidrazino monohidrat eklendi. Elde edilen karisim 3 saat boyunca 18 ila 22°C'de karistirildi ve bu reaksiyon HPLC ile izlendi. Reaksiyonun tamamlanmasindan sonra, 39 L 1 M fosforik asit solüsyonu eklendi ve elde edilen karisim 15-30 dakika daha karistirildi. Olusan iki faz ayristirildi ve elde edilen organik faz 39 L 1 M fosforik asit solüsyonu, bunu takiben 39 L % 1 sulu NaCI solüsyonu ile yikandi. Elde edilen organik katman <40°C'de vakum altinda konsantre edildi, konsantrasyon kalintisina 20 L CH2CI2 eklendi ve elde edilen karisim tekrar konsantre edildi. Elde edilen konsantrasyon kalintisina 8 L daha CH2CI2 eklendi ve elde edilen karisim kurumasi için konsantre edildi.Beyaz bir kati formunda 2.89 Kg tert-Bütil [(1R,3R,4R)-3-hidroksi-4-merkapt0-sikloheksiI]-karbamat elde edildi.1H NMR (200 MHz, DMSO-ds, ppm) 6 3.79 (d, J=7.8Hz, 1H), 4.99 (d, J=5.8Hz, 1H), 3.34 - 3.24 (m, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 2.37 (d, J=3.8 Hz, 1H), 2.00 -1.89 (m, 1i-i), 1.87 -1.82 (m, 1H), 1.73 - 1.67 (m, 1H), 1.47 - 1.04 (m, 12H)Örnek 222-O-Tosilplöromutilin22-O-Tosilplör0mutilin literatürden bilinen bir bilesiktir. Bununla birlikte, asagida birhazirlama prosedürü özetlenmektedir.10 ila 15 °C'de 42.1 L CH2C|2 1içerisinde 3.0 kg plöromutilin ve 6.57 kg 4- tolüensulfonyl klorürden olusan bir solüsyon, sicakligi < 25 °C olarak tutularak 20 dakika boyunca 9.1 L 5.7 M sulu NaOH ile isleme tabi tutuldu. Sonuçta olusan beyazimsi süspansiyon 20 saat boyunca geri akis sicakligina kadar isitildi ve HPLC ile belirlenen tamamlanma sürecine kadar reaksiyon devam etti. Reaksiyon tamamlandiktan sonra, elde edilen karisim 20 ila 30 °Ciye isitildi, 52 L CH2CI2 ile seyreltildi, 10 dakika boyunca 15 ila 25 °C'de karistirildi ve elde edilen katmanlar ayristirildi. Elde edilen organik faz, sulu katmanin pH degeri < 9 olacak sekilde ayarlanana kadar 52 L su ile birkaç kez yikandi. Elde edilen organik katman 4 hacme kadar konsantre edildi ve 52 L CH20|2 ile azeotropik olarak iki kez kurutuldu.
Elde edilen solüsyona damlatarak 52 L heptan eklendi ve elde edilen solüsyon, < 40 °Clde yaklasik olarak 4 hacme kadar konsantre edildi. Elde edilen konsantreye 52 L heptan eklendi ve sonuçta olusan süspansiyon 2 ila 2.5 saat boyunca 20 ila °Clde karistirildi, filtrelendi ve elde edilen filtre pastasi 39 L heptan ile yikandive filtre üzerinden kuruyacak sekilde çekildi.
Bu kati, en az 12 saat oyunca < 40 °C“de vakum altinda kurutuldu.
Beyaz bir kati formunda 16.9 kg 22-O-tosilplöromutilin elde edildi.1H NMR (200 MHz, DMSO-de, ppm, inter alia) 6 7.81 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 6.14 - 6.0 (m, 1H), 5.54 (d, J=7.8Hz, 1H), 5.8 - 4.99 (m, 2H), 4.70 (AB, J=16.2Hz, 2H), 3.41 (d, J=5.2H2, 1H), 2.41(s, 4H), 1.04(s, 3H), 0.81 (Ci, 3H), 0.51 (d, 3H)Örnek 314-O-{[(1R,2R,4R)-4-tert-Bütoksikarbonilamino-Z-hidroksi-sikloheksil- sulfaniI]-asetil}-mutilin. .iBir kaba 4.75 Kg Plöromutilin tosilat (Tos-PLEU) ve 44.4 L MTBE yüklendi ve elde edilen karisima 0.31 Kg benziI-tri-n-bütilaminonyum klorür eklendi ve 2.4 L MTBE ile durulandi. Elde edilen karisima 20 L 1M sulu NaOH solüsyonu ve 2.84 Kg tert- Bütil [(1R,3R,4R)-3-hidr0ksi-4-merkapto- sikloheksiI]-karbamat eklendi ve elde edilen karisim 3 saat boyunca 17 ila 23°C'de karistirildi. Reaksiyonun tamamlanmasindan sonra (HPLC ile belirlendi), olusan iki katman ayrildi ve düsük sulu katman uzaklastirildi. Elde edilen organik faz 19 L 1M sulu NaOH solüsyonu ile, iki kez 20 L 0.1 M fosforik asit, 20 L % 10 sulu NaHCOa solüsyonu ve iki kez 20 L su ile yikandi. Elde edilen organik çözeltiler konsantre edildi, elde edilen konsantre 7.46 Kg 2-propan0l içerisine alindi, elde edilen karisim tekrar konsantre edildi ve <40°C`de vakum altinda kurutuldu. Beyaz bir köpük formunda 6.66 Kg 14- O-{[(1R,2R,4R)-4-tert-Bütoksikarbonilamino-2-hidroksi-sikloheksiI-suIfaniI]-asetil}- mutilin elde edildi.1H NMR (200 MHz, DMSO-ds, ppm, inter a/ia) 6 6.78 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.22 - 6.08 (m,1H), 5.55 (d, J=7.8Hz, 1H), 5.13 - 5.02 (m, 2H), 4.95 (d, J=5Hz, 1H), 4.52 (Ci, J=6Hz, 1H), 3.36 (AB, J=15Hz, 2H), 2.40 (3, genis, 1H), 2.15 - 2.0 (m, 3H), 1.9- 1.8 (m, 1H), 1.35 (5, 9H), 0.81 (d, J=7Hz, 3H), 0.62 (d. J=6.6Hz, 3H)MS (ESI, g/mol): m/z 653 [IVI+2Na]+Örnek 414-O-{[(1R,2R,4R)-4-Amino-2-hidroksi-sikIoheksilsulfanil]-asetiI]-mutilin, kristalin Form 2 Adim A: Kristalin Form 1 halinde 14-O-{[1R,2R,4R)-4-Amin0-2-hidroksi-sikloheksilsulfanil]-asetiI}-mutilinBir kaba 6.6 Kg 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-tert-Bütoksikarbonilamino-2-hidroksi- sikloheksiI-sulfanil]-asetil}-mutilin ve 13.2 L izopropanol yüklendi ve 20 ila 25°C'de karistirildi. 11.20 kg % 85 fosforik asit eklendi ve elde edilen karisim, en az 16 saat boyunca yaklasik olarak 50°C'ye isitildi. Elde edilen karisim, HPLC yoluyla reaksiyonun tamamlanma durumu Için analiz edildi. Reaksiyonun tamamlanmasindan sonra, karisim 20 ila 25°C'ye sogutuldu ve 52 L CH2CI2 eklendi. Elde edilen karisim 0 ila 5°C'ye sogutuldu ve <25°Clde 1 saat boyunca 51 L % 30 sulu K2003 solüsyonu eklendi. Elde edilen karisim oda sicakligina kadar ilitildi, 30 dakika boyunca karistirildi ve sulu katmanin pH degeri belirlendi. Elde edilen karisima, 15 L daha % 30 sulu K2COs solüsyonu <25°C'de eklendi, elde edilen karisim 30 dakika boyunca 15 ila 25°C'de karistirildi ve elde edilen iki faz ayristirildi. Elde edilen sulu faz 51 L CH2CI2 ile ekstrakte edildi ve kombine edilen organik fazla 51 L saflastirilmis su ile yikandi. Elde edilen karisim 25 L'Iik bir hacme gelecek sekilde konsantre edildi, 33.6 Kg CH2CI2 eklendi ve elde edilen karisim 25 L'Iik bir hacme gelecek sekilde konsantre edildi. Elde edilen konsantreye 33.6 Kg CH2CI2 eklendi ve elde edilen karisim 10 L'Iik bir hacme gelecek sekilde konsantre edildi. Elde edilen konsantrasyon kalintisi 18 ila 22°C”ye kadar sogutuldu ve 50 L di-izopropil eter 1 saatlik bir zaman dilimi boyunca eklendi. Elde edilen sulu karisim minimum 2 saat boyunca 15 ila 25°C'de karistirildi, filtrelendi ve elde edilen kati, 10L di-izopropil eter ile yikandi ve kurutuldu.Kristalin Form 1'de 3.79 Kg 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-Amin0-2-hidroksi-sikloheksilsulfanil]-asetiI}-mutilin elde edildi.Adim B: 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-amin0-2-hidroksi-sikloheksilsuIfaniI]-asetiI}-mutilin, kristalin Form 2Daha fazla saflastirma için Adim A'dan 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-Amin0-2-hidroksi- cu)HIC* dkmc o Ü oi--i “ ""oii32sikloheksilsulfanil]-asetiI}-mutilin ve 18.75 L n-bütanol, tam dissolüsyona kadar 88 ila 92°C'ye kadar isitildi ve 30 ila 60 dakika boyunca karistirildi. Elde edilen karisim, en az 2 saat boyunca 40 ila 45°C'ye kadar sogumaya birakildi ve 2 saat boyunca bu sicaklikta karistirildi. Elde edilen karisim filtrelendi ve elde edilen çökelti, 3.75 L n-bütanol ve bunu takiben 3.75 L MTBE ile yikandi. Bu saflastirma prosedürü tekraredildi ve sonuçta olusan ürün, <40°C”de vakum altinda kurutuldu.Kristalin Form 2'de 3.27 Kg kristalin 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-amino-2-hidroksi- sikloheksilsulfanil]-asetiI}-mutilin beyaz bir kati formunda elde edildi.1H NMR (400 MHz, CDCla, ppm, inter alia) 6 6.51 - 6.44 (m, 1H), 5.78 (d, J=8Hz, 1H), 5.38 - 5.20 (m, 2H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 3.36 (d, J=7Hz, 1H), 3.25 (AB, J=15Hz, 2H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.6 - 2.5 (m, 1H), 1.45 (S, 3H)i 1.20 (5, 3H), 0.88 (d, J=7HZ, 3 H), 0.73 (di J=8HZ, 3H)ivis (ESI, g/mol): m/z 508 [M+H]+Örnek 514-O-{[(1R,2R,4R)-4-Amino-2-hidroksi-sikIoheksilsulfaniI1-asetiI}-mutilin, kristalin Form 1 0 H ila 25°C'de 9 L CH2C|2 içerisinde 900 g 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-tert- bütoksikarbonilamin0-2-hidroksisikloheksiI-sulfaniI]-asetil} -mutilin solüsyonuna 10 ila 25°Cide 1.8 L TFA eklendi ve sonuçta olusan solüsyon 2 saat boyunca karistirildi. Reaksiyon tamamlandiktan sonra, reaksiyon karisimi vakum altinda konsantre edildi ve elde edilen konsantrasyon kalintisi toplam 9 L CH2CI2 ile azeo- kurutuldu. Elde edilen konsantre 4.5 L CH20I2 içerisinde çözündürüldü, elde edilen solüsyon 0 ila 5°C'ye sogutuldu ve pH degeri, 3.6 L sulu K2C03 (2.5M) solüsyonu ile pH 11 olacak sekilde ayarlandi. Elde edilen bifazik karisim 15 ila 20°C”ye iIitiIdi ve 5 ila 10 dakika boyunca karistirildi. Elde edilen katmanlar ayristirildi, elde edilen sulu faz 1.8 L CH2C|2 ile ekstrakte edildi, elde edilen organik fazlar kombine edildi, 2.3 L H20 ile yikandi, Na2804 üzerinde kurutuldu ve <40°C'de vakum altindakurumasi için konsantre edildi. Ham 14-O-{[(1R,2R,4R)- 4-Amino-2-hidroksi-sikloheksiI-sulfanil]-asetil}-mutilin elde edildi. Verim : 744 9 Daha fazla saflastirma için, asagidaki prosedür uygulandi:744 g ham 14-O-{[(1R,2R,4R)-amino-2-hidroksi-sikloheksil-sulfaniI]-asetiI}-mutiline 2.23 L THF eklendi ve sonuçta olusan süspansiyon 60 dakika boyunca 15 ila °C'de karistirildi. Elde edilen karisima 15 ila 30 dakika boyunca 7.44 L MTBE eklendi, elde edilen süspansiyon 60 dakika boyunca dinlendirildi ve nitrojen altinda filtrelendi. Toplanan katilar toplam 3 L MTBE ile yikandi ve 1.5 saat boyunca nitrojen altinda filtre üzerinden kurumasi Için çekildi. Kristalin Form 1”de 626 Kg 14- O-{[(1R,2R,4R)-4-Amin0-2-hidroksi-sikloheksiI-sulfaniI]-asetil }-mutilin elde edildi.1H NMR paterni, 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-amino-2-hidroksi-sikloheksilsulfaniI]-asetil}- mutilinin yapisini dogrulamaktadir. 14-O-{[(1 R,2R,4R)-4-amino-2-hidr0ksi-sikloheksilsuIfanil]-asetiI}-mutilin için NMR paterni örnek 4'te tarif edilmektedir. Örnek 614-O-{[(1R,2R,4R)-4-[(2,2,2-TrifloroasetiI)-amino-2-hidroksi-sikloheksil-suIfanil]-asetil}-mutilinProsedür 1 Bir siseye 45.3 9 {(1R,2R,4R)-4-[(2,2,2-Trifl0ro-asetil)-amino]-2-hidroksi- sikloheksil}-benzen-karbotiyoat ve 453 ml CH2CI2 yüklendi ve elde edile karisim, 25 dakika boyunca argonla 15-25°C'de gazindan arindirildi. Elde edilen karisima 12.79 hidrazin monohidrat damlatarak eklendi ve bunu 90.6 ml CHzClz ile hatta durulama izledi. Elde edilen karisim 2 saat boyunca 20 ila 25°C'de karistirildi ve bu reaksiyon tamamlanana kadar TLC ile izlendi. Reaksiyonun tamamlanmasindan sonra, elde edilen karisim 15 ila 20°C'ye sogutuldu ve 1586 ml 2 M HCI solüsyonu ile yikandi. Elde edilen faz ayristirildi, elde edilen sulu faz kaba geri gönderildi,158.6 ml doygun sulu NaCI solüsyonu eklendi ve elde edilen karisim tekrar 2 x 78.8 ml CH2CI2 ile ekstrakte edildi. Elde edilen kombine organik fazlar 90.6 ml doygun sulu NaCI solüsyonu ile yikandi ve elde edilen organik katman, <40°C`de vakum altinda 2 hacme gelecek sekilde konsantre edildi. Elde edilen konsantreye 226.5 ml of CH2C|2 eklendi ve elde edilen karisim 2 hacme gelecek sekilde konsantre edildi. Elde edilen konsantreye 362.4 CH2C|2 eklendi. Elde edilen karisimin serit agirlik analizi 2,2,2-trifloro-N-[(1R,3R,4R)-3-hidroksi- 4-merkapto-sikl0heksil]-asetamid içerigini belirlemek için gerçeklestirildi ve 27.1 g`lik bir verim belirlendi.Yukarida tarif edildigi gibi elde edilen 2,2,2-trifl0r0-N-[(1R,3R,4R)-3-hidr0ksi-4- merkapto-sikloheksil]-asetamid solüsyonu (27.1 9 içeren) argonla gazindan arindirildi. 56.5 9 plöromutilin tosilat eklendi, bunu takiben 54.3 ml CH2CI2 ile hatta durulama gerçeklestirildi ve elde edilen karisim, 15 dakika boyunca 20 ila 25 °C1de karistirildi. Elde edilen karisima 34 ml CH2CI2 içerisinde çözündürülen 34.0 9 DBU dakika boyunca eklendi ve elde edilen karisim, reaksiyon tamamlanana kadar 1 saat boyunca 20 ila 25 °C'de karistirildi. Elde edilen karisim 2 x 222.5 ml 2M H2804 ve bunu takiben 2 x 222.5 ml % 5 sulu NaHCOa solüsyonu ile yikandi ve elde edilen karisim 40 °C'de vakum altinda kurumasi için konsantre edildi. Beyazimsi köpük formunda 72.7 9 14-O-{[(1R,2R,4R)-[(2,2,2-Triflor0asetiI)-amin0-2-hidroksi- sikloheksilsuIfanil]-asetiI}-mutilin elde edildi.1H NMR (200 MHz, DMSO-ds, ppm, inter alia) 6 9.31 (d, 1H,), 6.15 (dd, J=17.8 Hz, J=11.1 Hz, 1H), 5.55 (Ci, J=7.8 Hz, 1H), 5.17 - 5.02 (m, 3H, H-20), 5.53 (d, J=5.8Hz, 1H), 3.80 - 3.60 (m, 1H), 3.50 - 3.20 (m, 4H), 2.65 - 2.41 (m, 2H), 2.29 - 1.84 (m, 6H), 1.80 - 1.40 (m, 6H), 1.40 - 1.17 (m, 9H), 1.17 - 0.95 (m, 5H), 0.82 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.63 (Ci, J=5.8 Hz, 3H)Prosedür 2Adim A: 2,2,2-Trifl0r0-N-l(1R,3R,4R)-3-hidroksi-4-merkapto-sikloheksiII-asetamid 81 ml diklorometan içerisinde 5.79 9 {(1R,2R,4R)-4-[(2,2,2-Trifloro-asetiI)-amino]- 2-hidr0ksi-sikl0heksil}-benzen-karbotiy0at çözündürüldü, 1.67 9 (1.62 ml) hidrazin hidrat eklendi ve sonuçta olusan solüsyon 3.5 saat boyunca oda sicakliginda karistirildi. Elde edilen karisima 40 ml 1M HCI eklendi ve elde edilen bifazik karisim, dakika boyunca hareketli bir biçimde karistirildi. Fazlar ayristirildi ve elde edilen organik faz, 40 ml 1M HCI ile yikandi. Elde edilen kombine sulu katmanlar NaCl ile duygun hale getirildi ve 30 mL DCM ile yikandi; ve elde edilen kombine organikfazlar, susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu ve kurumasi için konsantre edildi.Renksiz kristaller formunda 3.41 9 2,2,2-trifl0r0-N-[(1R,3R,4R)-3-hidr0ksi-4- merkapto-sikloheksiI]-asetamid elde edildi.1H NMR (200 MHz, DMSO-de, ppm, inter alia) 6 9,31 (d, J=7,2Hz, 1H), 5,12 (d, J=5,1Hz, 1i-i), 3,82 - 3,6 (m, 1H), 3,24 - 3,09 (m, 1H), 2,62 - 2,5 (m, 1H), 2,40 (s, genis, 1H), 2,03 - 1,84 (m, 2H), 1,74 - 1,71 (m, 1H), 1,47 - 1,21 (m, 3i-i)Adim B: 14-O-{[(1R,2R,4R)-[(2,2,2-Trifl0ro-asetil)-amino]-2-hidroksi- sikloheksilsuIfanil]-asetiI}-mutilin82.5 ml DCM içerisinde 5.91 9 2,2,2-trifloro-N-[(1R,SR,4R)-3-hidroksi-4-merkapt0- sikloheksiI]-asetamid ve 11.78 9 plöromutilin tosilat çözündürüldü ve elde edilen solüsyon, 20 dakika boyunca argonla gazindan arindirildi. Elde edilen karisima 27.5 ml DCM içerisinde 6.91 9 DBU 30 dakika boyunca eklendi. Reaksiyonun tamamlanmasindan sonra (TLC kontrol), elde edilen karisima 25 ml 2M HCI eklendi ve elde edilen karisim, 10 dakika boyunca hareketli bir biçimde karistirildi. Elde edilen fazlar ayristirildi, elde edilen organik faz 12.5 ml 2M HCl ve sonrasinda 25 ml % 5 sodyum bikarbonat solüsyonu ile yikandi, susuz sodyum sülfat üzerinde kurutuldu ve filtrelendi. Elde edilen filtrattan solvent vakum altinda buharlastirildi.
Renksiz bir köpük formunda 16.8 9 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-[(2,2,2-trifloro-asetil)- amino]-2-hidroksi-sikloheksilsulfanil)-asetiI}-mutilin elde edildi. (materyal DBUtosilat tuzu ve rezidüel DCM içerdi).1H NMR paterni 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-[(2,2,2-Trifl0roasetil)-amin0]-2-hidr0ksi- sikloheksiI-sulfanil]-asetil}-mutilinin yapisini dogrulamaktadir. 14-O-{[(1R,2R,4R)-4- [(2,2,2-Trifloro-asetil)-amino]-2-hidroksi-sikloheksiI-sulfanil]-asetiI}-mutilin için NMRpaterni Örnek 6, prosedür 1'de tarif edilmektedir. Örnek 714-O-{[(1R,2R,4R)-4-Amino-2-hidroksi-sikIoheksilsulfaniI1-asetiI}-mutilin,kristalin Form 2Bir siseye 72.7 9 ham 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-[(2,2,2-Trifloro-asetil)-amin0-2-hidroksi- sikloheksilsulfanil]-asetiI}-mutilin, 419.9 ml metanol ve 168 ml su yüklendi ve elde edilen karisim 40 ila 45°C*ye kadar ilitildi. Elde edilen karisima 67.3 9 K2C03 eklendi ve elde edilen karisim, 5 saat boyunca 40 ila 45 °C'de karistirildi.
Reaksiyon, tamamlanana kadar HPLC ile izlendi. Reaksiyon tamamlandiktan sonra, elde edilen karisim 20 ila 25 °C'ye kadar sogutuldu, 588 ml CH2C|2 ve 588 ml 2 M fosforik asit eklendi ve elde edilen karisim 15 dakika boyunca 20 ila 25 °C`de karistirildi. Elde edilen karisim bifazik olarak filtrelendi, ayristirildi ve elde edilen organik katman 588 ml 1 M fosforik asitle ekstrakte edildi. Elde edilen fazlar ayristirildi ve elde edilen kombine sulu (ürün) katmanlarina 588 ml CH2CI2 eklendi ve elde edilen karisim 10 ila 15 °C'ye sogutuldu. Elde edilen karisima, <9 pH degerine ulasilana kadar <25 °C,de damlatarak 6 M NaOH eklendi (275 ml gerekti).
Elde edilen karisim bifazik olarak filtrelendi ve elde edilen katmanlar ayristirildi.
Elde edilen organik (ürün) katman, <40°C'de vakum altinda yaklasik olarak 5 hacme gelecek sekilde konsantre edildi, 176 ml CH2CI2 eklendi ve elde edilen karisim <40°C'de vakum alinda 2 hacme gelecek sekilde bir kez daha konsantre edildi. Elde edilen konsantreye 323.5 ml n-bütanol damlatarak eklendi, elde edilen karisim <40°C`de vakum altinda 5 hacme kadar konsantre edildi ve elde edilen konsantre, 2 saat boyunca 20 ila 25 °C'de karistirildi. Elde edilen karisim filtrelendi, elde edilen çökelti 117.5 ml n-bütanol ile yikandi ve elde edilen kati, 44.2 9 14-0- {[(1R,2R,4R)-4-amino- 2-hidroksi-sikloheksilsulfaniI]-asetiI}-mutilin, kristalin Form2'yi verecek sekilde 40°C'de vakum altinda gece boyunca kurutuldu.Temiz bir kaba 44.2 9 ham 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-amino-2-hidroksi- sikloheksilsuIfanil]-asetiI}-mutilin yüklendi ve 221 ml n-bütanol eklendi. Elde edilen karisim 88 ila 92 °C”ye isitildi, 40 dakika boyunca karistirildi, 3 saat boyunca sabit bir hizda 40 ila 45 °C'ye sogumaya birakildi ve 2 saat daha karistirildi. Elde edilen karisim filtrelendi, 44.2 ml n-bütanol, bunu takiben 44.2 ml MTBE ile yikandi ve <40°C'de vakum altinda kurutuldu. Kristalin Form 2'de 37.6 9 kristalin 14-0- {[(1R,2R,4R)-4-amino-2-hidroksi-sikloheksilsulfaniI]-asetiI}-mutilin kristalin kati formunda elde edildi.beyaz bir1H NMR paterni, 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-amino-2-hidroksi-sikloheksilsulfaniI]-asetil}- 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-amino-2-hidroksi-sikloheksilsuIfanil]-asetiI}-mutilin için NMR paterni örnek 4'te tarif edilmektedir.mutilinin yapisini dogrulamaktadir.Örnek 8tert-Bütil [(1R,3R,4R)-3-hidroksi-4-merkapto-sikIoheksiI]-karbamat ve tert- Bütil [(1S,3S,4S)-3-hidroksi-4- merkapto-sikloheksiI]-karbamat(1r_ ^ .'4 '- S" S”_ti_ ww .'î. mi o_ . N"7.22 g'lik bir {(1R,2R,4R)-4-[(tert-Bütoksikarbonil)-amino]-2-hidroksisikloheksil}- {(1S,28,48)-4-[(tert-Bütoksikarbonil)-amino]-2-hidroksi- sikloheksiI}-benzen-karbotiy0at ve 72 ml CH2CI2 karisimi bir siseye yüklendi ve eldebenzen-karbotiyoat veedilen karisim 15-25°C'de karistirildi. Elde edilen karisim, 20 dakikalik bir zaman dilimi boyunca argon kullanarak gazindan arindirildi. Elde edilen karisima 0.72 g1,4-ditiyo-DL-treitol eklendi ve damlatarak 1.5 9 hidrazin monohidrat eklendi.
Reaksiyon, tamamlanana kadar TLC ile izlendi. Reaksiyonun tamamlanmasindan sonra (2.5 s), elde edilen karisima 72 ml 1 M fosforik asit solüsyonu eklendi ve elde edilen karisim 15 dakika boyunca karistirildi. Elde edilen fazlar ayristirildi, düsük organik faz 72 ml 1 M fosforik asitle, bunu takiben 72 ml % 1 NaCI solüsyonu ile yikandi, susuz magnezyum sülfat (10 g) üzerinde kurutuldu, filtrelendi ve kati, 2 x ml CH2CI2 ile durulandi.Elde edilen karisim <40 °C'de vakum altinda konsantre edildi. Beyaz bir kati formunda tert-Bütil [(1S,38,4S)-3-hidroksi-4-merkapto-sikloheksiI]-karbamat ile tert-Bütil [(1R,3R,4R)-3- hidroksi-4-merkapto-sikloheksiI]-karbamatin 5.01 gramlik bir karisimi elde edildi.1H NMR (200 MHz, DMSO-de, ppm, infer alia) 6 6.79 (d, J=7.8Hz, 1H), 5.01 (Ci, J=5.6Hz, 1H), 3.40 - 3.20 (m, 1H), 3.1 - 3.0 (m, 1H), 2,38 (d, J=3.8Hz, 1H), 2.01 - 1.78 (m, 2H), 1.73 - 1.61 (m, 1H), 1.47 _1.01 (m, 12H)Örnek 914-O-{[(1R,2R,4R)-4-tert-Bütoksikarbonilamino-Z-hidroksi-sikloheksil- suIfaniI]-asetiI}-mutilin ve 14- 0-{[(1S,28,4S)4-tert-BütoksikarboniIamin0-2- hidroksi-sikloheksilsulfaniI]-asetiI}-mutilini < -,/" I l \ i :/ . .I `i'1 ,14' i -.i . i / .'r" l 'ii *r*'l:::g/:".9.68 9 plöromutilin tosilat ve 101 ml MTBE bir siseye yüklendi ve elde edilen karisim, 5 ila 10 dakika boyunca argon kullanarak oda sicakliginda gazindan arindirildi. Elde edilen karisima 0.64 9 benziI-tri-n-bütilaminonyum klorür, 4.72 gramlik bir tert-bütil [(1R,3R,4R)-3-hidroksi-4-merkapto-sikloheksil]-karbamat ve tert-bütil [(18,38,4S)-3- hidroksi-4-merkapto-sikl0heksil]-karbamat karisimi ve 40 ml sulu 1 M NaOH solüsyonu karistirilarak eklendi. Elde edilen karisim 20 ila °C'de karistirildi ve bu reaksiyonu tamamlanana kadar HPLC ile izlendi.
Reaksiyonun tamamlanmasindan sonra (1 saat), elde edilen katmanlar ayrildi ve düsük sulu katman uzaklastirildi. Elde edilen organik faz 40 ml sulu 1 M NaOH solüsyonu ile, 2 x 40 L 0.1 M fosforik asit, bunu takiben 40 ml % 10 sulu NaHC03 solüsyonu ve 40 ml H20 ile yikandi. Elde edilen organik çözeltiler konsantre edildi ve < 40 °C`de vakum altinda kurutuldu. 11.88 gramlik bir 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-tert- bütoksikarbonilamin0-2-hidroksi-sikIoheksiI-suIfanil]-asetil} -mutilin ve 14-0- {[(1S,28,48)-4-tert-bütoksikarbonilamino-2-hidroksi-sikloheksilsuIfanil]-asetil}-mutilin karisimi, beyaz bir köpük formunda elde edildi (rezidüel solvent içindüzeltilmedi).1H NMR (200 MHz, DMSO-de, ppm, infer alia) 6 6.79 (Ci, J=7.8Hz, 1H), 6.22 - 6.07 (m, 1H), 5.55 (d, J=8Hz, 1H), 5.12 - 4.96 (m, 3H), 4.54 (d, J=6Hz, 1H), 3.55 - 3.24 (m, 4H), 2.54 - 2.50 (m, 1H), 2.41 (3, genis, 1H), 2.23 - 1:80 (m, 5H), 1.71 - 1.56 (m, 3H), 1.56 - 1.43 (m, 2H), 1.42 - 1.31 (m, 14H), 1.31 - 1.18 (m, 4H), 1.10 - 0.91 (m, 5H), 0.82 (d, J=6.6Hz, 3H), 0.63 (d, J=5.8Hz, 3H)Örnek 1014-0-{[(1 R,2R,4R)-4-Amino-2-hidroksi-sikIoheksilsulfaniI1-asetiI}-mutilin,kristalin Form 2..›_/i ` ] _4/ x . J'-î _- " ,I `A› ' '1 + 1 _ i .. .4 1 `:/ ..i .i . -/ .` v. l i/ i 11 › .
' ...WC . 7 "n .. .'1/Bir siseye 10.69 gramlik bir 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-tert-Bütoksikarbonilamin0-2- hidroksisikloheksIl-suIfanil]-asetiI}-mutilin ve 14-O-{[(1S,28,4S)-4-tert- Bütoksikarbonilamino-2-hidroksi-sikloheksil-suIfaniI]-asetiI}-mutilin (rezidüel solvent için düzeltildi) ve 24 ml izopropanol yüklendi ve elde edilen karisim karistirildi. Elde edilen karisima 12 ml % 85 fosforik asit eklendi ve elde edilen karisim, gece boyunca 50 °C'ye isitildi. HPLC ile belirlenen reaksiyonun tamamlanmasindan sonra, elde edilen karisim oda sicakligina kadar sogutuldu ve 119 ml CH20I2 eklendi. Elde edilen karisim 0 ila 5°C'ye sogutuldu ve 1 saat boyunca 119 ml % 30 3qu K2003 solüsyonu damlatarak eklendi. Elde edilen karisim oda sicakligina kadar iIitiIdi ve çökeltildi. Olusan fazlar ayristirildi ve elde edilen düsük organik (ürün) katmani uzaklastirildi. Elde edilen sulu katman (pH 10 düzeyinde ölçüldü) 119 ml CH20I2 ile ekstrakte edildi ve elde edilen kombine organik fazlar 119 ml HzO ile yikandi. Elde edilen organik faz yaklasik olarak 5 hacim olacak sekilde konsantre edildi, 59 ml CH20I2 eklendi ve elde edilen karisim yaklasik olarak hacme gelecek sekilde tekrar konsantre edildi. Elde edilen konsantreye tekrar 59 ml diklorometan eklendi ve elde edilen karisim 2 hacme gelecek sekilde konsantre edildi.Elde edilen konsantreye 119 ml di-izopropil eter damlatarak ve 1 saatlik bir zaman dilimi boyunca karistirilarak eklendi. Yaklasik olarak 1 saat sonra beyaz kristaller haline gelen kalin yagli bir çökelti elde edildi. Elde edilen karisim 2 saat boyunca ila 25 °C'de karistirildi, filtrelendi, elde edilen çökelti 24 ml di-izopropil eterle ile yikandi ve filtre üzerinde kuruyacak sekilde çekildi. 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-amin0-2- hidroksi-sikloheksilsuIfanil] -asetil} -mutilin ve 14-O-{[(1S,2S,4S)-4-amin0-2- hidroksi-sikloheksilsuIfanil]-asetiI}-mutilinden olusan 8.28 gramlik bir karisim (rezidüel solvent için düzeltilmedi) bir kati formunda elde edildi (oran 59 :41). Elde edilen 8.28 9 ham karisim ve 41 ml n-bütanol bir siseye yüklendi ve elde edilen karisim, 30 dakika boyunca karistirilarak 88 ila 92 °C'ye isitildi. Elde edilen karisim yaklasik olarak 3 saat boyunca oda sicakligina kadar sogumaya birakildi. ~5O °C'de çökelmenin basladigi gözlendi ve elde edilen karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirildi. Elde edilen karisim filtrelendi ve elde edilen çökelti, 16.6 ml n-butanol ve bunu takiben 16.6 ml MTBE ile yikandi ve < 40 °C'de vakum altinda kurutuldu. Kristalin Form 2'de beyaz bir kristalin kati formunda 4.27 9 14-O- {[(1R,2R,4R)A-Amin0-2-hidroksi-sikloheksilsulfaniI]-asetiI}-mutilin elde edildi. Optik saflik kiral HPLC ile % 93 olarak belirlendi ve kimyasal saflik RP HPLC ile % 99.14alan olarak belirlendi.Ilave olarak, yukarida tarif edildigi gibi elde edilen 14-O-{[(1R,2R,4R)4-Amino-2- hidroksi-sikloheksilsulfanil]-asetil}-mutilinin optik rotasyonu ile 14-O-{[(1R,2R,4R)- 4-Amino-2-hidroksi-sikloheksilsulfanil]-asetiI}-mutilinin otantik bir örneginin optik rotasyonunun karsilastirmasi da kiral safligi dogruladi; ([a]D (CHCls) = +24.9°7ye karsilik otantik örnek için +25.9°).n-bütanol rekristalizasyonunda sonuçta olusan ana çözeltiler, beyaz bir köpük verecek sekilde kurumasi için buharlastirildi. 3.67 gramlik bir 14-O-{[(1S,2S,4S)-4- Amino-2-hidroksi-sikloheksilsulfanil]-asetil} -ve with 14- O-{[(1R,2R,4R)-4-Amin0-2- hidroksi-sikloheksilsuIfanil]-asetiI}-mutilin karisimi elde edildi (oran 84.0:16.0; kiral HPLC ile belirlendi).1H NMR paterni, 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-amino-2-hidroksi-sikloheksilsulfaniI]-asetil}- mutilinin yapisini dogrulamaktadir. 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-amino-2-hidroksi- sikloheksilsulfanil]-asetiI}-mutilin için NMR paterni örnek 4'te tarif edilmektedir. Örnek 1114-O-{[(1R,2R,4R)-4-Amino-2-hidroksi-sikIoheksiI-sulfaniI]-asetiI}-mutiliri asetat, kristalin Form Al l* i ii 50 ila 55°C'de 12.3 L of metil asetat içerisindeki bir 615 g 14-O-{[(1R,2R,4R)-4- amino-2-hidroksi-sikloheksil-suIfaniI]-asetil}-mutilinin bir süspansiyonuna 62 ml su eklendi ve sonuçta olusan bulanik solüsyon GP filtre kagidi içerisinde geçirildi. Elde edilen filtratlar 50 ila 55°C*ye (açik solüsyon) isitildi, 123 ml asetik asit eklendi, sonuçta olusan karisim 25 dakika boyunca 50 ila 55°C'de karistirildi, 80 dakika boyunca 15 ila 25°C'ye sogutuldu ve 60 dakika boyunca 0 ila 5°C'ye kadar sogutuldu. Sonuçta olusan süspansiyon 80 dakika boyunca 0 ila 5°Ctde dinlendirildi, filtrelendi ve filtre pastasi 3.8 mL metil asetat ile yikandi. Filtre pastasi, 2 saat boyunca nitrojen altinda filtre üzerinde kurumasi için çekildi. Bir kristalin formunda bir asetat formunda, kristalin Form A'da ince beyaz toz seklinde 574.1 g 14-O-{[(1R,2R,4R)- 4-Amin0-2-hidroksi-sikloheksil-suIfanil]-asetil}-mutilin elde edildi.1H NMR paterni, 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-Amino-2-hidroksisikIoheksiI-sulfanil]-asetil}- mutilin asetatin yapisini dogrulamaktadir. 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-Amino-2-hidr0ksi- sikloheksiI-sulfanil]-asetil}-mutilin asetat için NMR paterni örnek 12'de tarifedilmektedir. Örnek 1214-O-{[(1R,2R,4R)-4-Amin0-2-hidroksi-sikIoheksiI-sulfaniI]-asetiI}-mutiliriasetat, kristalin Form B.I \Prosedür 156.8 L izopropil asetat içerisinde 3260 9 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-amino-2-hidroksi- sikloheksiI-sulfanil]-asetil}-mutilin süspansiyonuna kristalin Form B'de 14-0- {[(1R,2R,4R)-4-amino-2-hidroksi-sikloheksiI-sulfaniI]-asetiI}-mutilinin 10 g asi kristalleri eklendi. Kristalizasyon ayni zamanda asi kristalleri eklenmeden de meydana geldi. Sonuçta olusan süspansiyon 10 dakikadan fazla 20 ila 25 °C`de karistirildi. Elde edilen karisima, 353 ml asetik asit eklendi ve elde edilen karisim 1 saat boyunca 20 ila 25 °C`de karistirildi ve tamamlanmasi ve polimorfik formu için XRPD ile test edildi. Elde edilen süspansiyon 20 ila 25 °C'de 1 saat daha karistirildi, filtrelendi ve elde edilen filtre pastasi, her izopropil asetattan 284 L ile iki kez yikandi. Elde edilen kati, en az 12 saat boyunca 50 oC'de vakum altinda kurutuldu.
Kristalin Form B'de kristalin bir beyaz kati formunda 3.15 kg 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-Amin0-2-hidroksi-sikloheksil-suIfaniI]-asetiI}-mutilin asetat elde edildi.
Prosedür 26 ml metanol içerisinde 2.00 9 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-Amino-2-hidroksi-sikloheksil- sulfanil]-asetiI}-mutilin çözündürüldü. Elde edilen karisima bir porsiyon halinde 0.338 ml asetik asit eklendi ve elde edilen solüsyon 15 dakika boyunca karistirildi.
Elde edilen karisima 30 dakika boyunca 30 ml izopropil asetat eklendi ve sonuçta olusan süspansiyon 30 dakika boyunca karistirildi. Elde edilen sulu karisim 30°C'ye isitildi, 15 hacim damitildi ve 3 serit (her biri 3 hacim) izopropil asetat gerçeklestirildi. Elde edilen sulu karisim filtrelendi ve elde edilen beyaz çökelti izole edildi, izopropilasetat ile yikandi ve gece boyunca kurutuldu. Kristalin Form B'de beyaz bir kristalin kati formunda 1.74 9 {[(1R,2R,4R)-4-Amin0-2-hidr0ksi- sikloheksiI-sulfaniI]-asetil}-mutilin asetat elde edildi.1H NMR (500 MHZ, DMSO-de, ppm, inter alia) 6 6.16 - 6.10 (m, 1 H), 5.54 (d, J=8.3Hz, 1H), 5.09 - 5.02 (m, 2H), 3.42 (d, J=6Hz, 1H), 3.37 (AB, J=15Hz, 2H), 3.29 - 3.25 (m, 1H), 2.77 - 2.67 (m, 1H), 2.55 - 2.5 (m, 1H), 2.40 (3, genis, 1i-i), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 3H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.77 (5, 3H), 1.77 - 1.71 (m, 1H), 1.7 - 1.57 (m, 2H), 1.52 - 1.43 (m, 1H), 1.43 - 1.37 (m, 1H), 1.36 (8, 3H), 1.37 - 0.96 (m, 10H), 0.81 (d, J=7Hz, 3H), 0.62 (d, J=7Hz, 3H)Örnek 1314-O-{[(1R,2R,4R)-4-Amin0-2-hidroksi-sikIoheksilsulfanil]-asetiI}-mutilin L- Iaktat, kristalin Form 1Bir kaba 22 g 14-O-{[(1R.2R,4R)-4-Amin0-2-hidr0ksi-sikloheksiI-sulfanil]-asetil}- mutilin ve 1.1 L EtOAc yüklendi. Elde edilen süspansiyon 50°Ciye isitildi ve çözülene kadar tutuldu. Elde edilen karisima 1 esdeger % 98 L-Iaktik asit eklendi ve elde edilen karisim 3 saat boyunca kademeli olarak 25°C'ye sogutuldu. Istege bagli olarak 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-Amin0-2-hidroksi-sikloheksiI-sulfanil]-asetil}- mutilin L-laktat asi kristalleri eklendi. Kristalizasyon ayni zamanda asi kristalleri olmadan da meydana gelir. Sonuçta olusan süspansiyon gece boyunca 20-25°C'de karistirildi ve 1 saat boyunca 5°C'ye sogutuldu. Elde edilen çökelti filtrasyon yoluyla izole edildi ve gece boyunca 40°C'de vakum altinda kurutuldu. Kristalin Form 1,de 23.7 9 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-Amino-2-hidroksi-sikloheksil-sulfaniI]-asetiI}-mutilin L- Iaktat elde edildi.1H NMR (400 MHz, DMSO-ds, ppm, inter alia) 6 6.13 (dd, J=11 ve 18Hz, 1H), 5.54 (d, J=8Hz, 1H), 5.10 - 5.01 (m, 2H), 4.53 (d, genis, 1H), 3.60 (dd, J=7 ve 14Hz, 1H), 3.40 (AB, J=15Hz, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.55 - 2.48 (m, 1H), 2.39 (5, genis, 1H), 1.36 (5, 3H), 1.09 (d, J=7Hz, 3H), 1.04 (8, 3H), 0.81 (d, J=7Hz, 3H), 0.61 (Ci, J=7Hz, 3H).Örnek 1414-O-{[(1R,2R,4R)-4-Amino-2-hidroksi-sikIoheksilsulfanill-asetiI}-mutilin hidrojenmaleat, kristalin Form 1 44Bir siseye 5.5 9 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-Amino-2-hidroksi-sikloheksil-sulfanil]-asetil}- mutilin ve 110 ml EtOAc yüklendi. Elde edilen süspansiyon 80°C'ye isitildi ve çözülene kadar tutuldu. Elde edilen karisima THF içerisinde 10.8 ml 1M maleik asit5 yüklendi ve elde edilen karisim, gece boyunca karistirilarak oda sicakligina kadar sogumaya birakildi.Istege bagli olarak, 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-Amino-2-hidroksi-sikloheksiI-sulfanil]- asetiI}-mutilin hidrojen maleat asi kristalleri eklendi. Kristalizasyon ayni zamanda asi kristalleri olmadan da meydana gelir. Kristalin Form 1'de bir kristalin hidrojenmaleat tuzu formunda 6.16 9 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-amin0-2-hidr0ksi- sikloheksiI-sulfanil]-asetil}-mutilin filtrasyon yoluyla izole edildi ve vakum altinda 6saat boyunca kurutuldu.1H NMR (400 MHz, DMSO-d-e, ppm, inter alia) 6 6.13 (dd, J=11 ve 18Hz, 1H), 6.00 (3, 2H), 5.54 (d, J=8Hz, 1H), 5.10 - 5.01 (m, 2H), 4.54 (Ci, J=6Hz, 1H), 3.40 (AB,15 J=15Hz, 2i-i), 3.05 (m, 1H), 2.56 - 2.49 (m, 1H), 2.40 (5, genis, 1H), 1.36 (3, BH), 1.05 (3, 3H), 0.81 (d, J=7Hz, 3i-i), 0.61 (Ci, J=7Hz, 3H).Formül l'in bir bilesiginde amin koruyucu grubu R”yi degistirme prosesi asagidaki REAKSIYON SEMASl Site gösterilmektedir: PLEUs/ S/PLEU&OH Amin koruyucu ajan `OH ba:g soli'ent .NH 2 2 NH| R/20 REAKSIYON SEMASl 3 R, yukarida tanimlandigi gibi bir amino koruyucu grubunugöstermektedir.Örnek 15 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-[(2,2,2-TrifloroasetiI)-amino-2-hidroksi-sikloheksil-suIfanil]-asetil}-mutilinBir siseye oda sicakliginda 1 g 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-Amin0-2-hidr0ksi-sikloheksil- sulfanil]-asetil}-mutilin ve 10 ml DCM yüklendi ve elde edilen karisim karistirildi.
Elde edilen karisima 0.41 ml trietilamin, bunu takiben 0.29 ml trifloroasetik anhidrit damlatarak eklendi ve elde edilen karisim, reaksiyon tamamlanana kadar karistirildi (TLC ile belirlendi). Elde edilen karisim, 10 ml 0.1 M HCl, bunu takiben ml % 5 NaH003 ve 10 ml su ile yikandi ve kurumasi için konsantre edildi. Bir köpük formunda 1.20 9 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-[(2,2,2-Trifl0r0asetiI)-amin0-2- hidroksi-sikloheksilsulfanil]-asetil}-mutilin elde edildi.1H NMR paterni 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-[(2,2,2-Trifl0roasetil)-amin0-2- hidroksisikloheksil-suIfanil]-asetiI}-mutilinin yapisini dogrulamaktadir. 14-O- {[(1R,2R,4R)-4-[(2,2,2-Trifloroasetil)-amino-2-hidroksi- sikloheksiI-sulfanil]-asetil}-mutilin için NMR paterni, örnek 6'da tarif edilmektedir. Örnek 1614-0-{[(1R,2R,4R)-4-et0ksikarbonilamino-2-hidroksi-sikloheksiI-sulfanil]-asetiI}-mutilinBir siseye oda sicakliginda 1 g 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-Amin0-2-hidr0ksi-sikloheksil- sulfanil]-asetil}-mutilin ve 10 ml DCM yüklendi ve elde edilen karisim karistirildi.
Elde edilen karisima 0.41 ml trietilamin, bunu takiben 0.2 ml etil kloroformatdamlatarak eklendi ve elde edilen karisim, reaksiyon tamamlanana kadar karistirildi (TLC ile belirlendi). Elde edilen karisim, 10 ml 0.1 M HCl, bunu takiben ml % 5 NaHC03 ve 10 ml su ile yikandi ve kurumasi için konsantre edildi.Bir köpük formunda 1.05 9 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-etoksikarbonilamino-2-hidroksi- sikloheksiI-sulfanil]-asetil}-mutilin elde edildi.1H NMR (400 MHz, DMSO-d-e, ppm, inter alia) 6 7.07 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.16 (dd, J=17.6 Hz, J=11.0 Hz, 1H), 5.55 (d, 1H, J=8.0 Hz), 5.13 - 4.96 (m, 3H), 4.54 (d, 1H, J=5.8Hz), 4.00 - 3.89 (q, 2H), 3.56 - 3.14 (m, 5H). 2.51 - 2.36 (m, 2H), 2.18 - 1.80 (m, SH), 1.80 - 1.40 (m, 5H), 1.40 - 0.88 (m, 17H), 0.82 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.63 (d, J=5.8 Hz, 3H)Örnek 1?14-O-{[(1R,2R,4R)- 2-hidroksi-4-(fitalimido-N-iI)-sikIoheksiI-sulfaniI]-asetil}-mutilin"4” 7 i_ j. ..~-`5~:.z' J J 5 J VBir siseye oda sicakliginda 1 g 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-Amino-2-hidroksi-sikloheksil- sulfanil]-asetiI}-mutilin ve 40 ml tolüen yüklendi ve elde edilen karisim karistirildi.
Elde edilen karisima damlatarak 0.41 ml trietilamin ve bunu takiben 0.30 gr fitalik anhidrit eklendir ve elde edilen karisim geri akis sicakligina isitildi ve su, reaksiyon tamamlanana kadar Dean-Stark kosullari altinda uzaklastirildi (HPLC ile belirlendi).
Elde edilen karisim, 10 ml 0.1 M HCl, bunu takiben 10 ml % 5 NaHCOs ve 10 ml su ile yikandi. sodyum sülfat üzerinde kurutuldu ve kuruyuncaya kadar konsantre edildi. Mat beyaz kristalleri formunda 0.87 9 14-O-{[(1R,2R,4R)- 2-hidr0ksi-4-(fitalimido-N-iI)-sikloheksil-suIfanil]-asetil}-mutilin elde edildi.1H NMR (400 MHz, DMSO-d-e, ppm, inter alia) 6 7.9 - 7.7 (m, 4H), 6.17 (dd, J=17.6 Hz, .i=11.2 Hz, 1H), 5.58 (Ci, 1H, J=7.8 Hz), 5.16 - 5.06 (m, 3H), 4.54 (d, 1H, J=6.0Hz), 4.13 - 4.01 (m, 1i-i), 3.62 - 3.29 (m, 4H), 2.69 - 2.60 (m, 1i-i), 2.43 (m, 1H), 2.30 - 1.80 (m, 8H), 1.80 - 1.15 (m, 12H), 1.1 - 0.9 (m, 4H), 0.83 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.65 (d, J=5.8 Hz, SH). 47Formül IlIa'nin bilesiklerinin üretimi için kullanisli olan formül IVa'nin baslangiçmateryaline kadar proses, asagidaki Reaksiyon Semasi 4'te özetlenmektedir.REAKSIYON SEMASl 4DPPA R-H _-_-› . toluen r tolüen .0 OH ,0 R 0 viiia viia via cuzci2 mCPBA R1 `S ` 0 ` OH Risii ; BuiNCI <__ .. ..- :- toluen ; HP.] HN`R `R IVa "35 REAKSIYON SEMASI 4, bir amino koruyucu grubunu göstermektedir ve burada R1 degiskeni bir sülfür koruyucu grubunu göstermektedir ve yukarida tanimlandigi gibidir.Örnek 18{(1R,2R,4R)-4-[(tert-BütoksikarboniI)-amino]-2-hidroksi-sikIoheksiI}-benzen- 1 0 karbotiyoatAdim A: tert-Bütil sikloheks-3-enil-1(R)-karbamatA Sikloheks-S-en-1-karboksilik asidin tuz olusumu0 CH3 O CH3 i + .
OH + HZN O H3N15 Bir siseye 1000 9 rasemik sikloheks-S-en-l-karboksilik asit yüklendi ve 5 hacim aseton eklendi. Elde edilen karisim karistirildi, 55 ila 60°Ciye isitildi ve 30 dakika boyunca karistirildi. Elde edilen karisima 2 hacim aseton içerisinde 960.5 9 (S)-(-)- oi-metilbenzilamin damlatarak yaklasik olarak 25 dakika boyunca eklendi. Açik, portakal rengi bir solüsyon elde edildi ve yavas bir biçimde sogutuldu. Kristalizasyon 53°C'de basladi (30 dakika sonra). Tam kristalizasyon 49°C'de yaklasik 1 saat sonra meydana geldi. Elde edilen karisim, bir buz banyosu ile 3 saat daha oda sicakligina kadar sogutuldu ve daha sonra 1.5 saat daha oda sicakliginda karistirildi. Elde edilen çökelti filtrelendi ve asetonla yikandi. Yukaridaki reaksiyon semasinda açiklandigi gibi sikloheks-B-en- 1-karb0ksilik asidin bir ci-metilbenzilamin tuzu elde edildi.
Verim (islak) 19669 9; optik rotasyon: 20[a]D = +8.05° (c=1, MeOH) g Tuz ÇözünürlügüA adiminda gösterildigi gibi 19669 9 (sulu) bir tuz ve 3.8 hacim aseton, 10 Lilik bir kaba yüklendi ve elde edilen karisim 55 ila 60°C'ye isitildi. Ürün çözündürüldügü zaman, elde edilen karisim 15 dakika boyunca karistirildi ve daha sonra yavas bir biçimde oda sicakligina kadar sogutuldu. Kristalizasyon 1 saat 10 dakika sonra basladi (53°C). Elde edilen karisim 4.5 saat boyunca 20 ila 25°C'ye sogutuldu ve 1.5 saat daha oda sicakliginda karistirildi. Elde edilen çökelti filtrelendi ve asetonla yikandi. Içerisinde R-izomerinin zenginlestirildigi, sikloheks-3-en-1-karboksilikasidin bir oi-metilbenzilamin tuzu elde edildi.
Verim (islak) 1143 9; optik rotasyon: 20[a]i3 = +20.65° (c=1, MeOH) Adim B: gerekli optik rotasyon (2°[a]D > 40°) elde edilene kadar tekrar edildi.9 Sikloheks-3-en-1(Rl-karboksilik asit Bir siseye 20-25 °C`de 579.6 g sikloheks-3-en-1(R)-karb0ksilik asit (S)-(-)- (1- metilbenzilamin tuzu ve 5 hacim MTBE yüklendi ve elde edilen karisim karistirildi.
Elde edilen karisima 10 hacim 1M HCI eklendi, elde edilen karisim 5-10 dakika boyunca karistirildi ve iki katman olusturuldu. Elde edilen katmanlar ayristirildi vesulu katman ilave MTBE ile ekstrakte edildi. Elde edilen organik katmanlar kombine edildi ve tuzlu suyla yikandi. Elde edilen organik faz Na2SO4 üzerinde kurutuldu, filtrelendi ve elde edilen filtre pastasi MTBE ile yikandi. Elde edilen filtrattan solvent vakum altinda uzaklastirildi. Açik bir yag formunda sikloheks-3-en-1(R)-karboksilik asit elde edildi.Verim :301.78 9 Optik rotasyon 20[a]r› = +83.1° (c=1, CHCIs)Sikloheks-S-en-1(R)-karb0ksilik asit. Schwartz, H. M.; etal. JACS 1978, 100, 5199- 5203 yayininda ifsa edilen metoda benzer sekilde elde edilebilir.itert-bütil sikloheks-S-enil-(R)-karbamat elde etmek için Curtius Düzenlemesi Bir siseye 20-25 °C'de 305 g sikloheks-S-en-1(R)-karb0ksilik asit ve 10 hacim tolüen yüklendi ve elde edilen karisim karistirildi. Elde edilen karisima 15 dakika boyunca damlatarak 1.1 esdeger trietilamin eklendi ve elde edilen karisim 20 dakika daha karistirildi. Elde edilen karisima 1.05 esdeger DPPA damlatarak yaklasik 20 dakika boyunca eklendi ve sicaklik, hareketli gaz olusumu ile birlikte 95°C'ye (ekzotermik reaksiyon) yükseldi. Elde edilen karisim karistirildi 15 dakika boyunca karistirildi ve geri akis sicakligina isitildi. Reaksiyonun ilerlemesi, tamamlanana kadar 1H NMR ölçümleri ile izlendi. Elde edilen karisim 35 dakika boyunca 80°C'ye sogutuldu ve 10 dakika boyunca damlatarak 5 esdeger tert-bütanol, bunu takiben 7.65 9 CuCl eklendi. Elde edilen karisim 100°C`ye ilitildi ve 40 dakika daha karistirildi. Reaksiyonun ilerlemesi, tamamlanana kadar 1H NMR ölçümleri ile izlendi. Elde edilen karisim sogutuldu ve 5 hacim sulu, doygun NaHCOa solüsyonu dakika boyunca eklendi. Elde edilen karisim 20 dakika boyunca karistirildi ve gece boyunca serbest birakildi. Elde edilen karisim filtrelendi ve rezidüel kati iki kez tolüenle yikandi. Organik katmanlar ayristirildi ve sulu katman tolüen ile iki kez yikandi. Elde edilen tüm organik katmanlar kombine edildi, H20 ile yikandi ve solvent vakum altinda uzaklastirildi. tert-Bütil sikloheks-2-enil-1(R)-karbamat açik kahverengi bir kati formunda elde edildi. Ham verim: 479.7 g Elde edilen ham tert-Bütil sikloheks-3-enil-1(R)-karbamat kromatografiye tabi tutuldu. 160 g ham ürün için, kolon, 2.5 L sikloheksan kullanarak 1.5 Kg silika jel ile paketlendi ve kumla örtüldü. Ham ürün 0.8 L % 5 EtOAc/sikloheksan içerisine yüklendi. Kolon asagidaki gradiyent sistemi ile temizlendi ve her seferinde farkli birfraksiyon toplandi:% 2 EtOAc/sikloheksan (9 x 0.8 L fraksiyonlar)% 5 EtOAc/sikloheksan (7 x 0.8 L fraksiyonlar)% 10 EtOAc/sikloheksan (4 x 0.8 L fraksiyonlar) Kromatografiden sonra toplam verim: % 81.3 teori1H NMR (CDCI3, 500 MHz, ppm): ö 5.64-5.67 (m, 1i-i), 5.56-5-60 (m, 1i-i), 4.54 (5, genis, 1H), 3.77 (5, genis, 1H), 232-234 (m, 1H), 207-217 (m, 2H), 1.81-1.87 (m, 2H), 148-156 (m, 1H), 1.44 (8, 9H)130 NMR (CDCls, 500 MHz, ppm):): 8 155.3, 126.9, 124.5, 791,457, 32.1,28.4, 23.6Adim B: tert-Bütil (1R,3R,65)-(7-oksa-bisikIo[4.1.0]hept-3-iI)-karbamatH `.o KI O HHac o rin-i , Hac 0 RH H3C>I/ T “SCY \n/ (:113 0 ca, 0Bir kaba 4500 g mCPBA (% 70) ve 24 L CH20|2 yüklendi ve elde edilen karisim °C'ye sogutuldu. 4.5 L CH2CI2 içerisinde 3000 9 tert-bütil sikloheks-3-enil-1(R)- karbamat, sicaklik 15 ila 25°C'de muhafaza edilerek yaklasik olarak 30 dakika boyunca damlatarak eklendi. Elde edilen karisima 1.5 L CH20I2 eklendi ve elde edilen karisim, 1 saat boyunca 20 ila 25°C'de karistirildi.- ve 2 saat boyunca geri akis sicakligina (40°C) isitildi. Reaksiyonun tamamlanmasindan sonra (1H NMR kontrol), karisim -5 ila O°C'ye sogutuldu, gece boyunca karistirildi ve elde edilen kati çökelti filtrelendi ve CH2CI2 ile yikandi. Sonuçta olusan filtrat, peroksitleri uzaklastirmak için % 10 sulu sodyum tiyosülfat solüsyonu, sulu faz içerisinde pH>7olana kadar % 10 sulu NaHCOa solüsyonu ve su ile yikandi. Elde edilen organik faz minimal hacim olacak sekilde konsantre edildi 15 L tolüen elendi ve elde edilen karisim minimal hacme gelecek sekilde tekrar konsantre edildi. Serit prosesi iki kez daha tekrarlandi. Tolüen içerisinde bir solüsyon formunda 2.63 Kg (2.05 Kg verim rezidüel mCBA ve tolüen için düzeltildi) tert-Bütil (1R,3R,68)-(7-oksa- bisiklo[4.1.0]hept-3-il)-karbamat elde edildi.1H NMR (200 MHz, CDCIs, ppm) 6 4.85 (Ci, J=7Hz, 1H), 3.6 - 3.54 (m, 1H), 3.10 (8, genis, 2H), 2.23 - 1.99 (m, 2H), 1.92 - 1.67 (m, 2H), 1.54 - 1.27 (m, 11H)Adim C: {(1R,2R,4R)-4-[(tert-BütoksikarboniI)-amino]-2-hidroksi-sikloheksil}-benzen-karbotiyoat0 s H “0 I" H .0,011 __--i- Hac o ?111 Hac 0 ün Hac>r T Hac* T 0113 o 0113 0Yukaridaki B adimindan tolüen içerisinde bir solüsyon formunda (solüsyon agirligi: .44 Kg) 2630 9 (2050 9 düzeltilmis) tert-bütil (1R,3R,68)-(7-oksa- bisiklo[4.1.0]hept-3-il)-karbamat ve 3.1 L tolüen bir kaba yüklendi ve elde edilen karisim 15-25°C'de karistirildi. Elde edilen karisima 1.44 L tiyobenzoik asit (% 10) damlatarak eklendi. Sicaklik 30 °C'nin altinda tutuldu. 1.9 L tolüen ve 85.3 9 tetrabütilaminonyum klorür monohidrat tek porsiyon halinde eklendi, dis sicaklik kontrolü durduruldu ve elde edilen karisim ekzotermik reaksiyona tabi tutuldu. Elde edilen karisim 40-45 °Ciye kadar isitildi ve 4 saat boyunca karistirildi. Reaksiyonun tamamlanmasindan sonra (TLC ve 1H NMR-kontrol), elde edilen karisim 15 ila °C'ye sogutuldu ve iki kez % 5 sulu NaHCOs solüsyonu, bunu takiben iki kez H20 ile yikandi. Elde edilen organik katman, minimum hacme gelecek sekilde vakum altinda konsantre edildi. 10.25 L tolüen eklendi ve elde edilen karisim tekrar minimum hacme gelecek sekilde konsantre edildi. Bu proses tekrarlandi ve elde edilen kuru agirlik belirlendi. Sonraki tüm yeniden sulandirma hacimleri bu agirlikça iliskilendirildi. Elde edilen ham konsantrasyon kalintisina, karistirarak 0.5 hacim tolüen eklendi ve elde edilen karisim 30 dakika boyunca 15 ila 25°C'de karistirildi.
Elde edilen karisima 15 dakika boyunca damlatarak 0.5 hacim heptan eklendi veelde edilen karisim 40 dakika boyunca 15 ila 25°C'de karistirildi. Elde edilen kati filtrelendi ve 0.25 hacim tolüen-heptan (1:1), bunu takiben 0.5 hacim tolüen-heptan (1:1) ile sulu yikama, bunu takiben 0.25 hacim tolüen-heptan (1 :1) ile tasirma suyu ile yikandi. Bu prosedür, istenmeyen regoizomer ve tiyobenzoik asit miktarini saptanamaz düzeye indirdi (1H NMR). Elde edilen kati izole edildi ve 30°C'de vakum altinda kurutuldu. Beyaz bir kati formunda 1090 9 {(1R,2R,4R)-4-[(tert- BütoksikarboniI)-amino]-2-hidroksi-sikloheksil}-benzen-karbotiyoat elde edildi.1H NMR (200 MHz, DMSO-de, ppm) 6 7.92 - 7.87 (m, 2H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.58 - 7.,49 (m, 2H), 6.85 (d, J=8Hz, 1H), 5.11 (Ci, J=5.6Hz, 1H), 3.49 - 3.25 (m, 3H), 2.12 - 1.95 (m, 2H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 1.54 - 1.14 (m, 12H)Formül Illa'nin bilesiklerinin üretimi için kullanisli olan formül IVa'nin baslangiçmateryalini elde etmek için alternatif bir proses (iç içe geçmis), asagidaki REAKSIYON SEMASI 5'te özetlenmektedir.ÜPPA R-H_ PhCI : I r:: PhCI ”M A C4 R / 0 OH o' Vlla Vla Vllla pnci mCPBA R1 `s msn &9 &OH Bu.NCI t _ pnci _ Hr'i HtÂi `R `R IVa Vaburada R degiskeni bir amino koruyucu grubunu göstermektedir ve R1 degiskeni birsülfür koruyucu grubunu göstermektedir ve yukarida tanimlandigi gibidir.Örnek 19{(1R,2R,4R)-4-[(2,2,2-TrifloroasetiI)-amino]-2-hidroksi-sikloheksiI}-benzen- karbotiyoatAdim A: N-(Sikloheks-S-en-l (R)-iI)-2,2,2-trifloro-asetamidBir siseye 20-25 °C'de 50 g 3-sikloheksene-1(R)-karboksilik asit ve 425 ml klorobenzen yüklendi ve elde edilen karisim karistirildi. Elde edilen karisima 110 ml trietilamin ve bunu takiben 25 ml klorobenzen damlatarak eklendi. Elde edilen karisim 78 ila 82 °C'ye ilitildi ve sicaklik 80 ila 90 °C'de ve sabit gaz olusumu muhafaza edilerek doz kontrollü bir tarzda 109.2 g DPPA eklendi ve 20 ml klorobenzen hat durulamasi yapildi. Elde edilen karisim, TLC ile belirlenen sekliyle tamamlanana kadar 1 saat boyunca 78 ila 82 °C'de karistirildi. Elde edilen karisim yaklasik olarak 70 °C'ye sogutuldu ve sicaklik 70 ila 80 °C arasinda muhafaza edilerek 34 ml klorobenzen içerisinde 226 g trifloroasetik asit ve bunu takiben 1.57 9 CuCI ve 25 ml klorobenzen damlatarak eklendi. Elde edilen karisim 2 saat boyunca 90 ila 95°Cyde karistirildi ve bu reaksiyon tamamlanana kadar TLC ile izlendi. Elde edilen karisim 15 ila 25°C'ye sogutuldu ve 375 ml % 20 sulu K2003 solüsyonu eklendi ve elde edilen karisim 15 dakika boyunca karistirildi. Elde edilen katmanlar ayrildi ve elde edilen üst organik katmana 375 ml % 20 sulu K2C03 solüsyonu eklendi. Elde edilen karisim rezidüel katiyi uzaklastirmak için celite içerisinden filtrelendi ve celite, 50 ml klorobenzen ile yikandi. Elde edilen katmanlar ayrildi. Elde edilen kombine düsük sulu katmanlar tekrar 250 ml klorobenzen ile ekstrakte edildi ve elde edilen kombine organik fazlar 500 ml 0.5 M fosforik asitle yikandi. Elde edilen sulu katman 300 ml klorobenzen ile tekrar ekstrakte edildi veelde edilen kombine organik fazlar 500 ml % 5 sulu NaCI solüsyonu ile yikandi.Asagidaki B adiminda epoksidasyonda kullanim için N-(sikloheks-S-en-1(R)-il)-2,2,2-trifloro-asetamid içerigini belirlemek için bir serit agirlik analizi gerçeklestirildi.Elde edilen klorobenzen solüsyonu 69.52 9 N-(sikloheks-B-en-1(R)-iI)-2,2,2-trifloro- asetamid içeriyordu. 1H NMR (200 MHz, De-DMSO, ppm) 6 9.33 (d, 1H), 5.69 - 5.56 (m, 2H), 3.82 (8, genis, 1H), 2.25 - 1.96 (m, 4H), 1.81 - 1.74 (m, 1H), 1.66 - 1.58 (m, 1H)MS(ESLg/mol): m/z194[M+i-i]+ Adim B: 2,2,2-Trifloro-N-(1R,3R,68)-(7-oksa-bisiklo[4.1.0]hept-3-il)-asetamid106.5 g m-Kloroperbenzoik asit (% 70), sicaklik <30°C olarak muhafaza edilerek A adimindaki 69.5 9 N-(sikloheks-S-en-1(R)-iI)-2,2,2-trifloroasetamidin sogutulmus (10-15°C) solüsyonunu içeren kaba kisimlar halinde yüklendi ve 69.5 ml klorobenzenle durulandi. Elde edilen karisim 1 saat boyunca 20 ila 25°C'de karistirildi ve bu reaksiyon tamamlanana kadar TLC ile Izlendi. Reaksiyonun tamamlanmasindan sonra, elde edilen karisim 0 ila -5 °Ctye kadar sogutuldu, 30 dakika boyunca karistirildi ve elde edilen kati çökelti (mCBA) filtrelendi ve 2 x 34.8 ml klorobenzen ile yikandi. Sonuçta olusan filtrat, peroksitleri uzaklastirmak için 347.6 ml % 10 sodyum tiyosülfat solüsyonu ile yikandi ve sonuçta olusan sulu katman, 208.6 ml klorobenzen ile tekrar ekstrakte edildi. Elde edilen kombine organik katmanlar, pH > 7 sulu faz saglamak için 347.6 ml % 5 sodyum bikarbonat solüsyonu ile yikandi ve sonuçta olusan sulu katman 208.6 ml klorobenzen iletekrar ekstrakte edildi. Kombine edilen organik katmanlar 347.6 ml su ile yikandi.2,2,2-trifloro-N-(1R,3R,68)-(7-0ksa-bisiklo[4.1.0]hept- 3-iI)-asetamid içerigini belirlemek için bir serit agirlik analizi gerçeklestirildi. Elde edilen klorobenzen solüsyonu yaklasik olarak % 11 anti (trans) epoksit içeren 58.64 9 2,2,2-trifloro-N- (1R,3R,68)-(7-0ksa-bisiklo[4.1.0]hept-3- il)-asetamid içeriyordu ve asagidaki adim C (halka açma) için organik solüsyon kullanildi.1H NMR (400 MHz, De-DMSO, ppm) 6 9.21 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.80 - 3.52 (m, 1H),3.10 - 3.09 (m, 2H), 2.22 - 1.66 (m, 4H), 2.03 - 2.10 (m, 1H), 1.91 - 1.78 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 1.52 - 1.30 (m, 2H)Ms (ESI, g/mol): m/z 208 [MH]-Adim C: {(1R,2R.4R)-4-[(2,2,2-Trifloro-asetil)-amino]-2-hidroksi-sikloheksil}- benzen-karbotiyoatB adimindan 58.64 9 2,2,2-trifl0r0-N-(1R,SR,68)-(7-oksa-bisikl0[4.1.0]hept-3-il)- asetamid içeren klorobenzen solüsyonu, epoksite dayali yaklasik olarak 5 hacmegelecek sekilde konsantre edildi. Elde edilen konsantrenin, 30 dakika boyuncaargonla 15-25°C'de gazi alindi ve sicaklik 15 ila 20 °C'ye ayarlandi. Elde edilen karisima, sicaklik 30 °C`nin altinda tutularak damlatarak 58.1 9 tiyobenzoik asit (% 90) eklendi. Elde edilen karisima bir hat durulama olarak kaba 17.6 ml klorobenzen eklendi ve <30°C'de kisimlar halinde 2.49 9 tetrabütilaminonyum klorür monohidrat eklendi. Elde edilen karisim 40-45°C'ye isitildi, karistirildi ve bu reaksiyon tamamlanana kadar TLC ile izlendi. Reaksiyonun tamamlanmasindan sonra, elde edilen karisim 0 ila 5 °C'ye kadar sogutuldu, 1 saat boyunca karistirildi ve filtrelendi ve elde edilen filtre pastasi 2 x 58.64 ml klorobenzen ile yikandi. Elde edilen kati < 40°C'de vakum altinda kurutuldu. Bir kati formunda 45.59 {(1R,2R,4R)-4-[(2,2,2-TrifloroasetiI)-amin0]-2-hidroksi-sikloheksil}-benzen-karbotiyoat elde edildi.1H NMR (400 MHz, DMSO-ds, ppm) 6 9.38 (8, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 5.23 (5, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.55 - 3.49 (m, 1H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 2.13 - 2.03 (m, 2H), 1.82 - 1.79 (m, 1H), 1.60 - 1.38 (m, 3i-i).ivis (ESI, g/mol): m/z 348.0 [M+H]+Formül llla'nin bilesiginin formül lllb”nin bir bilesigi ile karisimini üretmek için kullanisli olan, formül IVa'nin bilesiginin formül lVb'nin bir bilesigi ile karisiminin baslangiç materyaline götüren proses asagidaki REAKSIYON SEASl 6,daözetlenmektedir:OPPA R-H CuCI _-_› toluen to '”5"' N HN I/CI/ `R viiiaH 0 We Vla CHzci, mCPaA R1 `s R1$H ° 8u.NCI ' 4. to luen : HN m1 `R HN `R lVb IVa Vaburada R degiskeni bir amino koruyucu grubunu göstermektedir ve R1 degiskenibir sülfür koruyucu grubunu göstermektedir ve yukarida tanimlandigi gibidir. Örnek 20{(1R,2R,4R)-4-[(tert-BütoksikarboniI)-amino]-2-hidroksi-sikIoheksiI}-benzen- karbotiyoat ve {(1S,2$,4S)-4-[(tert-BütoksikarboniI)-amino]-2-hidroksi- sikloheksiI}-benzen-karbotiyoatAdim A: tert-Bütil sikloheks-S-enil-1(R)-karbamat ve tert-Bütil sikloheks-S-enil-1(S)- karbamatHac 0 NHHO \0 Haci; F2 L'lik bir siseye 20-25 °C'de 50,0 9 3-sikloheksene-1-karboksilik asit ve 500 ml tolüen yüklendi, elde edilen karisim karistirildi ve damlatarak 15 dakika boyunca 60.7 ml trietilamin ve bunu takiben 20 dakika boyunca 89.7 ml DPPA eklendi (gaz olusumu, ekzotermik, yaklasik 50 °C). Elde edilen karisima hat durulama olarak 50 ml tolüen eklendi. Elde edilen karisim, reaksiyon TLC ve 1H NMR ile tamamlandigi belirlenene kadar geri akis sicakligina isitildi ve karistirildi. Reaksiyonun 1 saatte tamamlandigi gösterildi. Elde edilen karisim 80 °C'ye sogutuldu ve 10 dakika boyunca 186 ml t-BuOH, bunu takiben 1.26 9 CuCl damlatarak eklendi ve elde edilen karisim geri akis sicakligina isitildi. Reaksiyon 1H NMR ile izlendi ve 1 saatte tamamlandigi gösterildi. Elde edilen karisim 20 ila 25°C”ye sogutuldu ve 5 ila 10 dakika boyunca 250 ml doygun NaHCOs solüsyonu eklendi. Elde edilen karisim 30 dakika boyunca karistirildi, rezidüel katiyi uzaklastirmak için filtrelendi ve kati, 25 ml tolüen ile durulandi. Katmanlar ayristirildi ve sulu katman 2 x 150 mL tolüen ile ekstrakte edildi. Organik katmanlar kombine edildi, 150 ml su ile yikandi ve vakum altinda konsantre edildi. Kahverengi bir kati formunda 79.8 9 bir tert-bütil sikloheks- 3-eniI-1(R)-karbamat ve tert-bütil sikloheks-S-enil-1(8)-karbamat karisimi elde edildi.Optik rotasyon: [a]D (CHCIs) = 0°Kolon Kromatoqrafisi ile Saflastirma: Tert-bütil sikloheks-3-eniI-1(R)-karbamat ve tert-bütil sikloheks-3-enil-1(S)- karbamatin ham karisimi, kolon kromatografisi yoluyla saflastirmaya tabi tutuldu (eluent: sikloheksan/EtOAc 9:1).Gerekli temiz fraksiyonlar tanimlandi ve kombine edildi. Vakum altinda konsantrasyon gerekli ürünü verdi. Beyaz bir kati formunda 60.88 9 bir tert-Bütil sikloheks-3-enil-1(R)-karbamat ve tert-Bütil sikloheks-3-eniI-1(8)-karbamatkarisimi elde edildi.
Optik rotasyon: [a]D (CHCIs) = 0°1H NMR (200 MHz, CDCI3, ppm) 5 5.69 - 5.53 (m, 2H), 4.55 (8, genis, 1H), 3.76 (3, genis, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 1H), 2.12 - 2.08 (m, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 2H), 1.6 - 1.48 (m, 1H), 1.43 (3, 9H)Adim B: tert-Bütil (1R,3R,68)-(7-0ksa-bisikl0l4.1.0lhept-3-il)-karbamat ve tert-Bütil (1 S,38,6Rl-(7-0ksa-bisiklol4.1 .Oihept-3-iI)-karbamat1 L'Iik bir siseye 45 g m-kloroperbenzoik asit (% 70) ve 240 ml CH20I2 yüklendi ve elde edilen karisim 10 ila 15 °C'ye sogutuldu. Elde edilen karisima 45 ml CH2CI2 içerisinde 30.0 9 tert-bütil sikloheks-3-enil-1(R)-karbamat ve tert-bütil sikloheks-3- eniI-1(S)-karbamat, sicaklik 25 °C`nin altinda tutularak yaklasik 30 dakika boyunca damlatarak eklendi. Elde edilen karisima bir hat durulma olarak 15 ml CH20|2 eklendi ve elde edilen karisim 1 saat boyunca oda sicakliginda karistirildi, 2 saat boyunca geri akis sicakligina (40 °C) kadar isitildi ve reaksiyon tamamlana kadar HPLC ve TLC ile izlendi. Reaksiyonun tamamlanmasindan sonra, elde edilen karisim 0 ila 5 °C`ye kadar sogutuldu, 30 dakika boyunca karistirildi ve elde edilen kati çökelti (mCBA) filtrelendi ve 2 x 15 ml CH2C|2 ile yikandi. Sonuçta olusan filtrat, peroksitleri uzaklastirmak için 3 x 150 ml % 10 sulu sodyum tiyosülfat solüsyonu, bunu takiben pH > 7 olmasini saglamak için (kaydedilen pH = 8-9) 3 x 150 mldoygun sodyum bikarbonat solüsyonu, bunu takiben 2 x 150 ml su ile yikandi. Elde edilen organik katman konsantre edildi, 150 ml tolüen elendi ve elde edilen karisim tekrar konsantre edildi. Elde edilen konsantreye 150 ml tolüen eklendi, elde edilen karisim kurumasi için konsantre edildi, yaklasik olarak 2 hacme gelecek sekilde tolüen eklendi ve elde edilen karisim, sonraki kullanimdan önce bir buzdolabinda tutuldu.25.73 9 bir tert-bütil (1R,SR,68)-(7-0ksa-bisiklo[4.1.0]hept-3-iI)-karbamat ve tert- büti/ (1S,38,6R)-(7-oksa-bisiklo[4.1.0]hept-3-iI)-karbamat karisimi elde edildi (tüm yigin kuruyana kadar buharlastirildi, tartildi ve epoksit, mCBA ve tolüen içerikleriNMR analizi ile belirlendi). Materyal halen mCBA ve tolüen içeriyordu. syn:anti orani 1H NMR ile 10020 olarak belirlendi.
Optik rotasyon: [a]D (CHCIs) = O°1H NMR (200 MHz, CDCls, ppm) ö 8 4.82 (3, genis, 1H), 3.63 - 3.54 (m, 1H), 3.13 (3, 2H) 2.26 - 2.03 (m, 2H), 1.96 - 1.70 (m, 2H), 1.49 - 1.28 (m, 11H)Adim C: {(1R,2R,4R)4-[(tert-Bütoksikarbonil)-amino]-2-hidroksi-sikloheksiI}-benzen-karbotiyoat ve{(18,28.48)4-l(tert-Bütoksikarbonill-aminol-2-hidroksi-sikI0heksil}-benzen- karbotiyoatB adiminda elde edilen ve 20.1 9 tert-Bütil (1R,3R,68)-(7-0ksa-bisiklo[4.1.0]hept- 3-il)-karbamat ve tert-Bütil (1S,38,6R)-(7-oksa-bisiklo[4.1.0]hept-3-iI)-karbamat ve 60 ml tolüen içeren ürün solüsyonu bir siseye yüklendi, elde edilen karisim 15-25 °C'de karistirildi ve 15 ml tiyobenzoik asit eritildi ve sicaklik 30 °C”nin altinda tutularak elde edilen karisima damlatarak yüklendi. Elde edilen karisima 18 ml tolüen bir hat durulama olarak yüklendi, 0.8 9 tetrabütilaminonyum klorürmonohidrat bir porsiyon halinde eklendi, dis sicaklik kontrolü durduruldu ve elde edilen karisimin ekzotermik olmasi saglandi. Elde edilen karisim 40-45°C'ye isitildi ve bu reaksiyon tamamlanana kadar TLC ile izlendi. Reaksiyonun tamamlanmasindan sonra (3 saat), elde edilen karisim oda sicakligina kadar sogutuldu ve 2 x 101 ml % 5 sodyum bikarbonat solüsyonu, bunu takiben 2 x 101 ml u ile iki kez yikandi. Elde edilen organik katman, minimum hacme gelecek sekilde vakum altinda konsantre edildi. Daha sonra 101 ml tolüen yüklendi ve yigin tekrar minimum hacme gelecek sekilde konsantre edildi. Bu proses tekrarlandi ve elde edilen karisima 101 ml daha tolüen eklendi ve bu karisim yaklasik 40 ml olacak sekilde konsantre edildi. Su içerigi KF (% 0.04) ile analiz edildi. Elde edilen karisima101 ml tolüen eklendi ve elde edilen karisim kuruyana kadar konsantre edildi.
Ham materyalin verimi: 35.29 9.Elde edilen ham materyale 17.6 ml tolüen eklendi ve elde edilen karisim karistirilarak 10 ila 15 °C'ye sogutuldu, bu noktada bir kati çökeldi. Elde edilen sulu karisim 45 dakika boyunca karistirildi. Elde edilen karisima 17.6 ml heptan damlatarak eklendi ve elde edilen karisim, 1 saat boyunca karistirildi. Elde edilen karisim filtrelendi, elde edilen kati kurumasi için çekildi ve tolüen-hepten (1:1,8.8 ml) ile bir tasirma yikamasi, bunu takiben tolüen-heptan (1:1, 17.6 ml) ile sulu yikama yapildi ve istenmeyen regioizomerin miktari NMR analizi ile saptanamaz miktara düsürüldü. Elde edilen kati < 40°C7de vakum altinda kurutuldu. Beyazimsi bir kati formunda 8.24 9 bir {(1 R,2R,4R)-4-[(tert-Bütoksikarbonil)-amino]-2-hidroksi- sikloheksil}-benzen-karbotiyoat ve {(1S,28,48)-4-[(tert-Bütoksikarbonil)-amino]-2-hidroksi-sikloheksil}-benzen-karbotiyoat karisimi elde edildi.
Optik rotasyon: [a]D (CHCl3) = O°1H NMR (200 MHz, DMSO-de, ppm) 6 7.91 - 7.87 (m, 2H), 7.70 - 7.50 (m, SH), 6.85 (d, J=6Hz, 1H), 5.13 (d, J=5,6Hz, 1H), 3.50 - 3.26 (m, 3H), 2.13 - 1.96 (m, 2H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 1.54- 1.15 (m, 12H)TANIMLAMADA BELIRTILEN REFERANSLARBasvuran tarafindan belirtilen bu referanslar listesi yalnizca okuyucu için bir kolayliksaglamasi içindir. Avrupa patent dokümaninin bir parçasini teskil etmez.
Referanslarin derlenmesinde büyük bir özen gösterilmis olmakla birlikte hatalarveya eksiklikler olabilir ve EPO bu anlamda hiçbir sorumluluk üstlenmemektedir.Tarifnamede Atifta Bulunulan Patent Belgeleri WO 2008113089 A WO 200811089140 A Patent Literatüründen Yer Almayan AçiklamalarT. W. GREENE ; P. G. M. WUTS. Protective Groups in Organic Synthesis. Wiley- lnterscience, 2007, 696-868T. W. GREENE ; P. G. M. WUTS. Protective Groups in Organic Synthesis. Wiley- Interscience, 2007, 647-695SCHWARTZ, H. M. et al. JACS, 1978, vol. 100, 5199-5203

Claims (1)

ISTEMLER
1. Asagidaki formül sahip olan ve kristalin Form B,de bir asetat formunda olan 14- O-{[(1R,2R,4R)-4-amin0-2-hidroksi-sikloheksilsulfaniI]-asetiI}-mutilin olup, (derece, ± 0.2) pik degerlerine sahip olan bir X-isini kirinim paterni ile karakterize edilmesidir. 10 degerlerine sahip olan bir X-isini kirinim paterni ile karakterize edilmesidir.
TR2018/02636T 2010-05-26 2011-05-23 Bi̇r plöromuti̇li̇n' i̇n (plöromuti̇li̇n) kri̇stali̇n formu. TR201802636T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP20100450092 EP2399904A1 (en) 2010-05-26 2010-05-26 Process for the preparation of pleuromutilins

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201802636T4 true TR201802636T4 (tr) 2018-03-21

Family

ID=42937801

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/02636T TR201802636T4 (tr) 2010-05-26 2011-05-23 Bi̇r plöromuti̇li̇n' i̇n (plöromuti̇li̇n) kri̇stali̇n formu.

Country Status (29)

Country Link
US (1) US9120727B2 (tr)
EP (3) EP2399904A1 (tr)
JP (2) JP6038021B2 (tr)
KR (1) KR101935333B1 (tr)
CN (2) CN103080083B (tr)
AU (1) AU2011257938B2 (tr)
BR (1) BR112012029982A2 (tr)
CA (1) CA2799029C (tr)
DK (2) DK3299356T3 (tr)
EA (1) EA023273B1 (tr)
ES (2) ES2659729T3 (tr)
HK (1) HK1253006A1 (tr)
HR (1) HRP20220201T1 (tr)
HU (2) HUE035861T2 (tr)
IL (1) IL222999A (tr)
MA (1) MA34332B1 (tr)
MX (1) MX347176B (tr)
MY (1) MY164666A (tr)
NZ (1) NZ603804A (tr)
PL (2) PL3299356T3 (tr)
PT (2) PT2576505T (tr)
SG (1) SG185104A1 (tr)
SI (1) SI3299356T1 (tr)
TN (1) TN2012000506A1 (tr)
TR (1) TR201802636T4 (tr)
TW (1) TWI585073B (tr)
UA (1) UA108378C2 (tr)
WO (1) WO2011146954A1 (tr)
ZA (1) ZA201208056B (tr)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104447294A (zh) * 2014-11-24 2015-03-25 苏州乔纳森新材料科技有限公司 一种3-环己烯-1-甲酸的手性拆分方法
KR102656841B1 (ko) * 2015-06-17 2024-04-12 나브리바 테라퓨틱스 게엠베하 레파뮬린의 주사가능한 약제학적 제형
SI3701944T1 (sl) 2015-06-18 2022-04-29 Estetra Srl Orodisperzibilna odmerna enota, ki vsebuje estetrolno komponento
CN107771075A (zh) 2015-06-18 2018-03-06 密特拉制药公司 含雌四醇组分的口腔分散剂量单位
TWI762573B (zh) 2017-02-10 2022-05-01 奧地利商納畢瓦治療有限責任公司 截短側耳素之純化
CN107417586A (zh) * 2017-06-21 2017-12-01 华南农业大学 一种截短侧耳素类抗生素及其制备方法和应用
JOP20200260A1 (ar) 2018-04-19 2019-10-19 Estetra Sprl مركبات واستخداماتها للتخفيف من الأعراض المصاحبة لانقطاع الطمث
TWI801561B (zh) 2018-04-19 2023-05-11 比利時商依思特拉私人有限責任公司 化合物及其用於緩解絕經相關症狀的用途
TWI755055B (zh) * 2019-09-18 2022-02-11 台灣神隆股份有限公司 用於製備惡拉戈利鈉及其中間體的方法
CN111170893B (zh) * 2020-01-19 2022-04-26 郑州依米花手性药物研究有限公司 Lefamulin的中间体化合物及其在Lefamulin制备中的应用
EP4135682A1 (en) * 2020-04-17 2023-02-22 Nabriva Therapeutics GMBH Therapeutic use of pleuromutilins
WO2021209173A1 (en) 2020-04-17 2021-10-21 Nabriva Therapeutics GmbH Novel therapeutic use of pleuromutilins
WO2023152115A1 (en) 2022-02-09 2023-08-17 Nabriva Therapeutics GmbH Lefamulin and its derivatives for use in the treatment of a spiral shaped bacteria
EP4338732A1 (en) 2022-09-16 2024-03-20 Nabriva Therapeutics GMBH Lefamulin and its derivatives for use in the treatment of tularemia

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61207370A (ja) * 1985-03-11 1986-09-13 Seitetsu Kagaku Co Ltd ４−（メタンスルホニルオキシ）チオフエノ−ルの製法
GB0017031D0 (en) * 2000-07-11 2000-08-30 Biochemie Gmbh Antimicrobials
ES2295657T3 (es) * 2002-07-24 2008-04-16 Nabriva Therapeutics Forschungs Gmbh Derivados de pleuromutilina como antimicrobianos.
GB0308114D0 (en) * 2003-04-08 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
KR100745160B1 (ko) * 2003-08-04 2007-08-01 조인트 스탁 컴퍼니 그린덱스 멜도늄 염, 그것의 제조방법 및 그것을 주성분으로 한약학적 조성물
CA2536144C (en) * 2003-08-18 2010-09-14 H. Lundbeck A/S Succinate and malonate salt of trans-4-(ir,3s)-6-chloro-3-phenylindan-1-yl)-1,2,2-trimethylpiperazine and the use as a medicament
WO2005023257A1 (en) * 2003-09-03 2005-03-17 Glaxo Group Limited Novel process, salts, compositions and use
WO2008011089A2 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Wms Gaming Inc. Wagering game with special-event eligibility feature based on passive game play
EP1908750A1 (en) * 2006-10-05 2008-04-09 Nabriva Therapeutics Forschungs GmbH Process for the preparation of pleuromutilins
DE602007003312D1 (de) * 2007-02-22 2009-12-31 Indena Spa Verfahren zur Herstellung von (2r,3s)-3-Phenylisoserin-Methylester-Acetatsalz
EP1972618A1 (en) 2007-03-20 2008-09-24 Nabriva Therapeutics AG Pleuromutilin derivatives for the treatment of diseases mediated by microbes
EP2014645A1 (en) * 2007-07-13 2009-01-14 Nabriva Therapeutics AG Pleuromutilin derivatives and their use as antimicrobials
EP2159220A1 (en) * 2008-09-02 2010-03-03 Nabriva Therapeutics AG Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CA2799029A1 (en) 2011-12-01
KR20130079406A (ko) 2013-07-10
CN103080083A (zh) 2013-05-01
HUE057587T2 (hu) 2022-05-28
SI3299356T1 (sl) 2022-05-31
EP2576505B1 (en) 2017-11-29
PL3299356T3 (pl) 2022-04-04
EA201291370A1 (ru) 2013-09-30
PL2576505T3 (pl) 2018-05-30
DK2576505T3 (en) 2018-03-05
BR112012029982A2 (pt) 2020-09-01
TWI585073B (zh) 2017-06-01
UA108378C2 (uk) 2015-04-27
DK3299356T3 (da) 2022-01-31
IL222999A (en) 2016-02-29
JP6038021B2 (ja) 2016-12-07
PT3299356T (pt) 2022-02-21
EP2399904A1 (en) 2011-12-28
KR101935333B1 (ko) 2019-01-04
NZ603804A (en) 2014-03-28
PT2576505T (pt) 2018-03-05
SG185104A1 (en) 2012-12-28
HUE035861T2 (hu) 2018-06-28
CN103080083B (zh) 2016-03-02
HK1253006A1 (zh) 2019-06-06
HRP20220201T1 (hr) 2022-04-29
TN2012000506A1 (en) 2014-04-01
CA2799029C (en) 2019-01-29
US9120727B2 (en) 2015-09-01
US20130079400A1 (en) 2013-03-28
EP3299356A1 (en) 2018-03-28
MY164666A (en) 2018-01-30
ZA201208056B (en) 2014-01-29
WO2011146954A1 (en) 2011-12-01
MA34332B1 (fr) 2013-06-01
JP6501742B2 (ja) 2019-04-17
CN105111117A (zh) 2015-12-02
EP2576505A1 (en) 2013-04-10
EA023273B1 (ru) 2016-05-31
ES2909198T3 (es) 2022-05-05
TW201209026A (en) 2012-03-01
EP3299356B1 (en) 2021-11-24
JP2013528162A (ja) 2013-07-08
MX2012013645A (es) 2013-05-01
IL222999A0 (en) 2013-02-03
MX347176B (es) 2017-04-17
ES2659729T3 (es) 2018-03-19
AU2011257938B2 (en) 2016-06-23
JP2016210804A (ja) 2016-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201802636T4 (tr) Bi̇r plöromuti̇li̇n&#39; i̇n (plöromuti̇li̇n) kri̇stali̇n formu.
AU2011257938A1 (en) Process for the preparation of pleuromutilins
AU2011285532B2 (en) Processes for preparing tubulysins
HUT73418A (en) Process for preparing rapamycin carbonate esters and pharmaceutical compositions of immunosuppressive activity containing said compounds
ES2582375T3 (es) Compuestos orgánicos
AU2023200369A1 (en) Macrocyclic broad spectrum antibiotics
ES2894668T3 (es) Procedimiento para preparar éster metílico del ácido 3-[(3s)-7-bromo-2-oxo-5-(piridin-2-il)-2,3-dihidro-1h-[1,4]-benzodiazepin-3-il] propiónico, y compuestos útiles en ese procedimiento
AU2021201355A1 (en) Seco macrolide compounds
JP2017508775A (ja) ナトリウム（２ｓ，５ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレートを調製する方法
JP2022543391A (ja) トロフィネチドの組成物
AU2009322925A1 (en) Novel semi-synthetic glycopeptides as antibacterial agents
EP3071591B1 (en) Antimicrobial peptidomimetics
JP6801011B2 (ja) 新しいタイプのタキサン化合物、その製造方法および適用
EP3150598B1 (en) Substituted tropane derivatives
JP2020533374A (ja) 環状ペプチド抗生物質
WO2024125634A1 (zh) 一种四氢萘啶类化合物及其在医药上的应用
ES2199278T3 (es) Derivados de espiro heterociclicos.
CN112851749A (zh) α-氨基-N-取代酰胺化合物、包含该化合物的药物组合物及其在抗菌中的用途
EP2614049A1 (en) Pleuromutilin derivatives for use in the treatment of diseases mediated by microbes
DE60125977T2 (de) Streptogramin-derivate, deren herstellung und die sie enhaltende zusammensetzungen
JP2007509905A (ja) アクレモン酸誘導体