DE60125977T2

DE60125977T2 - Streptogramin-derivate, deren herstellung und die sie enhaltende zusammensetzungen

Info

Publication number: DE60125977T2
Application number: DE60125977T
Authority: DE
Inventors: Pascal Desmazeau; Baptiste Ronan; Eric Bacque; Jean-Claude Barriere
Original assignee: Aventis Pharma SA
Current assignee: Aventis Pharma SA
Priority date: 2000-12-21
Filing date: 2001-12-19
Publication date: 2007-10-31
Anticipated expiration: 2021-12-20
Also published as: JP4225377B2; CY1106502T1; DE60125977D1; CA2431557A1; EP1345945A1; CA2431557C; FR2818644B1; DK1345945T3; JP2004516298A; FR2818644A1; WO2002050083A1; EP1345945B1; ES2279841T3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Gruppe-A-Streptogramin-Derivate der allgemeinen Formel:
die eine besonders vorteilhafte antibakterielle Wirkung aufweisen.
Von den bekannten Streptograminen wurde Pristinamycin (RP 7293), eine von Streptomyces pristinaespiralis produzierte antibakteriell wirkende Substanz, 1955 erstmalig isoliert. Das unter dem Namen Pyostacin^® vertriebene Pristinamycin besteht hauptsächlich aus Pristinamycin IIA in Kombination mit Pristinamycin IA.
Eine andere antibakteriell wirkende Substanz aus der Klasse der Streptogramine, Virginiamycin, wurde aus Streptomyces virginiae, ATCC 13161, hergestellt [Antibiotics and Chemotherapy, 5, 632 (1955)]. Virginiamycin (Staphylomycin^®) besteht hauptsächlich aus Faktor M₁ (VM1) in Kombination mit Faktor S (VS).
F. Le Goffic et al. beschrieben in Eur. J. Med. Chem. – Chimica-Therapeutica, 16(1), 69-72 (1981), die Herstellung von Dihydroxyderivaten von Pristinamycin IIA.
In der Patentanmeldung GB 2 206 879 sind modifizierte Derivate von Gruppe A-Streptogramin-Derivaten mit der folgenden Struktur beschrieben worden:
diese Derivate sind jedoch auf oralem Wege unwirksam.
Es wurde nun gefunden, daß die Gruppe A-Streptogramin-Derivate der allgemeinen Formel (I), worin:

– R₁ für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette oder einen Alkenyl- oder Alkinylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette, die mono- oder polyfluoriert sein können, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylmethylrest oder einen Heterocyclylmethylrest, dessen Heterocyclylteil aromatisch ist und einen Pyrrolyl-, Furyl-, Thienyl-, Imidazolyl- oder Pyridylring darstelllt, steht;
– R₂ für ein Wasserstoffatom oder einen Methyl- oder Ethylrest steht und
– die Bindung
für eine Einfachbindung (27R-Stereochemie) oder eine Doppelbindung steht,

Erfindungsgemäß enthält dann, wenn R₁ für Alkyl, das ein- oder mehrfach durch ein Fluoratom substituiert ist, der Alkylrest vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome; wenn R₁ für Alkenyl steht, so steht es vorzugsweise für Allyl, und wenn es für Alkinyl steht, so steht es vorzugsweise für Propargyl.
Die Streptogramin-Derivate der allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden, indem man ein Derivat der allgemeinen Formel: R₁-X (IIa)worin R₁ die gleiche Bedeutung wie oben besitzt und X für ein Halogenatom oder einen Methylsulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy- oder Trifluormethylsulfonyloxyrest steht, in Gegenwart eines Phasentransferagens mit einem Dihydroxystreptograminderivat der allgemeinen Formel:
worin R₂ die die oben angegebene Bedeutung besitzt, die Bindung
für eine Einfachbindung (27R-Stereochemie) oder eine Doppelbindung steht und die Hydroxyfunktion in Position 14 und/oder die Amidfunktion in Position 8 gegebenenfalls vorher geschützt worden sind, umsetzt und danach gegebenenfalls die Schutzgruppe(n) abspaltet.
Wenn X für ein Halogenatom steht, setzt man vorzugsweise ein Derivat der allgemeinen Formel (IIa), für das X für ein Brom- oder Iodatom steht, um.
Das Phasentransferagens wird vorteilhafterweise unter quartären Ammoniumderivaten (beispielsweise Tetraalkylammonium- oder Trialkylbenzylammoniumsalzen, wie dem Chlorid, Bromid oder Sulfat) ausgewählt.
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in basischem Medium, beispielsweise in Gegenwart von Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder in Gegenwart von Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, bei einer Temperatur zwischen 10 und 60°C in wäßrig-organischem Medium, beispielsweise in einem Kohlenwasserstoff (beispielsweise Toluol), einem halogenierten Lösungsmittel (beispielsweise Dichlormethan) oder einem Ester (insbesondere Essigsäureethylester). Vorzugsweise arbeitet man bei ungefähr 20°C. Vorzugsweise arbeitet man auch in Gegenwart eines Überschusses des Derivats der allgemeinen Formel (IIa).
Die Schützung und Entschützung des Hydroxyrests in Position 14 oder des Amidrests in Position 8 erfolgt nach üblichen Methoden, die keinen Einfluß auf den Rest des Moleküls haben, insbesondere durch Anwendung der Methoden gemäß T.W. Greene und P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2. Auflage), A. Wiley – Interscience Publication (1991), oder Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973). So wird beispielsweise der Hydroxyrest durch einen Allylrest geschützt, der in Analogie zu den nachstehend in den Beispielen beschriebenen Methoden eingeführt und abgespalten wird. Die Schützung des Amids kann insbesondere durch den T-Butoxycarbonylrest erfolgen.
Wenn bei der Umsetzung ein Gemisch der 14- und 16-O-Alkylisomere anfällt, können letztere nach üblichen Methoden, die keinen Einfluß auf den Rest des Moleküls haben, abgetrennt werden, insbesondere durch Chromatographie [Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) an normaler Phase oder Umkehrphase, an chiraler Phase oder achiraler Phase, oder durch Flash-Chromatographie] oder durch Kristallisation.
Erfindungsgemäß können die Streptogramin-Derivate der allgemeinen Formel (I) auch dadurch hergestellt werden, daß man ein Silyl-14-0-allyl-Derivat der allgemeinen Formel:
worin R₂ die oben angegebene Bedeutung besitzt, die Bindung
für eine Einfachbindung (27R-Stereochemie) oder eine Doppelbindung steht, der Rest R₃ für eine Schutzgruppe steht und R₄ für einen Silylrest steht, mit einem Derivat der allgemeinen Formel (IIa) desilyliert und dann 37-O-alkyliert und danach den Allylrest und die Schutzgruppe R₃ nach bekannten Methoden, die keinen Einfluß auf den Rest des Moleküls haben, abspaltet.
Bei der Schutzgruppe R₃ handelt es sich vorteilhafterweise um t-Butoxycarbonyl.
Der Silylrest R₄ kann insbesondere unter Trialkylsilyl, Dialkylphenylsilyl und Alkyldiphenylsilyl (beispielsweise t-Butyldiphenylsilyl oder t-Butyldimethylsilyl) ausgewählt werden.
Die Desilylierung erfolgt nach üblichen Methoden, die keinen Einfluß auf den Rest des Moleküls haben. Insbesondere arbeitet man in Gegenwart einer Fluoridionenquelle wie Tetra-n-butylammoniumfluorid oder einem Fluorwasserstoffsäure-Amin-Komplex, wobei es sich bei dem Amin beispielsweise um Triethylamin oder Pyridin handeln kann. Die Umsetzung erfolgt in einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Dichlormethan) oder in einem Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran) bei einer Temperatur zwischen 20 und 80°C.
Die 37-O-Alkylierungsreaktion erfolgt durch Einwirkung eines Derivats der allgemeinen Formel (IIa) gemäß obiger Definition auf das desilylierte Streptogramin der allgemeinen Formel (III). Vorzugsweise arbeitet man unter Inertatmosphäre (beispielsweise unter Stickstoff oder unter Argon) in basischem Medium, beispielsweise in Gegenwart von Natirumhydrid, Alkalimetallhexamethyldisylamid (Lithium-, Natrium-, Kaliumhexamethyldisylamid) oder in Gegenwart einer Organolithiumverbindung (beispielsweise n-Butyllithium) oder auch in Gegenwart eines Amids (beispielsweise Lithiumdiisopropylamid), in einem inerten Lösungsmittel wie einem Amid (beispielsweise Dimethylformamid) oder einem Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran) bei einer Temperatur zwischen –20 und 60°C.
Die Abspaltung des Allylrests erfolgt beispielsweise in Gegenwart eines Protonendonators wie 4-Methylphenylsulfinsäure in Gegenwart eines Palladiumkatalysators (beispielsweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium) in einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Dichlormethan) bei einer Temperatur zwischen 0 und 60°C. Man kann auch gemäß den in den oben aufgeführten Literaturstellen beschriebenen Methoden verfahren. Die Abspaltung des t-Butoxycarbonylrests erfolgt nach Methoden, die keinen Einfluß auf den Rest des Moleküls haben, insbesondere in einem Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Diphenylether, bei einer Temperatur zwischen 130 und 170°C.
Das Streptogramin-Derivat der allgemeinen Formel (III) kann auch durch 36-O-Allylierung gefolgt von 37-O-Silylierung und Schützung des Amids in Position 8 durch einen Rest R₃ hergestellt werden.
Die Allylierung erfolgt nach den üblichen Methoden, wie sie in den obigen Literaturstellen angeführt sind, insbesondere durch Einwirkung eines Allylhalogenids (vorzugsweise Allylbromid) oder eines Methylsulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy- oder Trifluormethylsulfonyloxyderivats in Gegenwart einer Base wie Carbonat (insbesondere Kalium- oder Cäsiumcarbonat) in einem Lösungsmittel wie einem Keton (beispielsweise Methylethylketon), einem Nitril (beispielsweise Acetonitril) oder einem Kohlenwasserstoff (insbesondere Toluol) bei einer Temperatur zwischen 40 und 80°C, vorzugsweise 70°C.
Die Silylierung erfolgt nach Methoden, die keinen Einfluß auf den Rest des Moleküls haben, insbesondere mit Hilfe eines Halogenids (vorzugsweise des Chlorids) des Silylrests R₄. Beispielsweise arbeitet man mit Trialkylsilyl-, Dialkylphenylsilyl- oder Alkyldiphenylsilylchlorid (beispielsweise t-Butyldiphenylsilyl- oder t-Butyldimethylsilylchlorid) in einem Lösungsmittel wie einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Dichlormethan), einem Amid (beispielsweise Dimethylformamid), einem Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran) oder einem Nitril (beispielsweise Acetonitril) bei einer Temperatur zwischen 0 und 60°C, vorzugsweise bei Umgebungstemperatur.
Die Einführung der Schutzgruppe R₃ erfolgt nach den oben aufgeführten Methoden, und beispielsweise in Gegenwart eines Überschusses von Di-t-butyldicarbonat, einer Base (Triethylamin, Pyridin) und gegebenenfalls eines Katalysators wie 4-Dimethylaminopyridin in einem chlorierten Lösungsmittel (Dichlormethan) oder einem Ether (Tetrahydrofuran) bei einer Temperatur zwischen 0 und 80°C.
Das Gruppe-A-Streptogramin-Dihydroxyderivat der allgemeinen Formel (II) ist durch selektive Reduktion der Komponente von natürlichem Pristinamycin der allgemeinen Formel:
worin R₂ die oben angegebene Bedeutung besitzt und die Bindung
für eine einfache Bindung (27R-Stereochemie) oder eine Doppelbindung steht, und nachfolgende Abtrennung der 16S-Epimerform erhältlich.
Die Reduktion erfolgt vorteilhafterweise in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie eines Alkalimetallborhydrids, beispielsweise Natriumborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid, in einem unter chlorierten Lösungsmitteln (beispielsweise Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform), Tetrahydrofuran, Essigsäure und Alkoholen wie Methanol, Ethanol oder 2-Propanol ausgewählten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen –78 und 40°C.
Die Trennung der 16R-Epimerform und der 16S-Epimerform erfolgt nach üblichen Methoden; beispielsweise kann die Trennung der Epimerformen mittels Chromatographie, Flash-Chromatographie oder Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) an chiraler oder achiraler Phase oder CPC (Centrifugal Partition Chromatography) ausgehend von dem 16R- und 16S-Epimerengemisch erfolgen. Oder durch Kristallisation.
Die Pristinamycin-Derivate der allgemeinen Formel (IV) entsprechen Pristinamycin IIA (PIIA), Pristinamycin IIB (PIIB), Pristinamycin IIC (PIIC), Pristinamycin IID (PIID), Pristinamycin IIF (PIIF) bzw. Pristinamycin IIG (PIIG), bei denen es sich um bekannte Komponenten von natürlichem Pristinamycin handelt. Die Komponenten PIIF und PIIG sind in der europäischen Patentschrift EP 614 910 beschrieben worden. Pristinamycin IIC (PIIC) und Pristinamycin IID (PIID) sind gemäß J.C. Barriere et al., Expert. Opin. Invest. Drugs, 3(2), 115-31 (1994), erhältlich.
Die Pristinamycin-Derivate der allgemeinen Formel (III) sind neu.
Die Herstellung und Trennung der Komponenten natürlicher Gruppe-A-Streptogramine [Streptogramine der allgemeinen Formel (IV)] erfolgt durch Fermentation und Isolierung der Bestandteile aus der Fermentationsbrühe nach der Methode gemäß J. Preud'homme et al., Bull. Soc. Chim. Fr., Band 2, 585 (1968), oder der europäischen Patentschrift EP 614 910 oder in Anlehnung daran. Alternativ dazu können die natürlichen Komponenten der Gruppe A durch spezifische Fermentation hergestellt werden, wie in der Patentanmeldung FR 2 689 518 beschrieben.
Die Streptogramin-Derivate der allgemeinen Formel (I) können gegebenenfalls durch physikalische Methoden, wie Kristallisation, Chromatographie oder CPC, gereinigt werden.
Die erfindungsgemäßen Streptogramin-Derivate haben antibakterielle Eigenschaften und synergistische Eigenschaften hinsichtlich der antibakteriellen Wirkung von Gruppe-B-Streptogramin-Derivaten. Sie sind wegen ihrer hohen Wirkung für sich alleine oder in Kombination besonders vorteilhaft.
Bei Kombination mit einer Gruppe-B-Streptogramin-Komponente oder einem Gruppe-B-Streptogramin-Derivat können letztere je nachdem, ob man eine oral oder parenteral verabreichbare Form erhalten will, unter den natürlichen Komponenten Pristinamycin IA, Pristinamycin IB, Pristinamycin IC, Pristinamycin ID, Pristinamycin IE, Pristinamycin IF, Pristinamycin IG, Virginiamycin S1, S3 oder S4, Vernamycin B oder C, Etamycin oder halbsynthetischen Derivaten, wie in den Patentschriften bzw. Patentanmeldungen US 4 618 599 , US 4 798 827 , US 5 326 782 , EP 772 630 oder EP 770 132 beschrieben werden, insbesondere Streptogramin-Derivaten der allgemeinen Formel:
worin

1) Rb, Rc, Re und Rf für Wasserstoffatome stehen, Rd für ein Wasserstoffatom oder einen Dimethylaminorest steht und Ra für einen Rest der Struktur -CH₂R'a steht, wobei R'a Pyrrolidinyl-3-thio, Piperidyl-3-thio oder Piperidyl-4-thio, gegebenenfalls substituiert durch Alkyl, Alkylthio, substituiert durch 1 oder 2 Hydroxysulfonyl, Alkylamino, Dialkylamino (selbst gegebenenfalls substituiert durch Mercapto oder Dialkylamino) oder substituiert durch 1 oder 2 gegebenenfalls substituierte Piperazinringe, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, 1-Pyrrolidinyl, 2-, 3- oder 4-Piperidyl oder 2- oder 3-Pyrrolidinyl (gegebenenfalls substituiert durch Alkyl), bedeutet, oder Ra für einen Rest der Struktur =CHR'a steht, wobei R'a Pyrrolidinyl-3-amino, Piperidyl-3-amino oder Piperidyl-4-amino, Pyrrolidinyl-3-oxy, Piperidyl-3-oxy oder Piperidyl-4-oxy, Pyrrolidinyl-3-thio, Piperidyl-3-thio oder Piperidyl-4-thio, gegebenenfalls substituiert durch Alkyl, oder Alkylamino, Alkyloxy oder Alkylthio, substituiert durch 1 oder 2 Hydroxysulfonyl, Alkylamino, Dialkylamino (selbst gegebenenfalls substituiert durch Dialkylamino), oder durch Trialkylammonio, 4- oder 5-Imidazolyl, oder durch 1 oder 2 gegebenenfalls substituierte Piperazinringe, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, 1-Pyrrolidinyl, 2-, 3- oder 4-Piperidyl oder 2- oder 3-Pyrrolidinyl (gegebenenfalls substituiert durch Alkyl), bedeutet, oder Ra für einen Chinuclidinyl-3-thiomethyl- oder Chinuclidinyl-4-thiomethylrest steht, oder
2) Ra für ein Wasserstoffatom steht und
a) entweder Rb, Re und Rf für ein Wasserstoffatom stehen, Rd für einen -NHCH₃- oder -N(CH₃)₂-Rest steht und Rc für ein Chlor- oder Bromatom oder einen Alkenylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen [wenn Rd für -N(CH₃)₂ steht] steht,
b) oder Rb, Rd, Re und Rf für ein Wasserstoffatom stehen und Rc für ein Halogen oder einen Aminomonoalkyl-, Aminodialkyl-, Alkyloxy-, Trifluormethyloxy-, Thioalkyl-, C₁-C₃-Alkyl- oder Trihalogenmethylrest steht,
c) oder Rb, Rc, Re und Rf für ein Wasserstoffatom stehen und Rd für ein Halogen oder einen Ethylamino-, Diethylamino- oder Methylethylamino-, Alkyloxy- oder Trifluormethyloxy-, Thioalkyl-, C₁-C₆-Alkyl-, Aryl- oder Trihalogenmethylrest steht,
d) oder Rb, Re und Rf für ein Wasserstoffatom stehen und Rc für ein Halogen oder einen Aminomonoalkyl- oder Aminodialkyl-, Alkyloxy- oder Trifluormethyloxy-, Thioalkyl- oder C₁-C₃-Alkylrest steht und Rd für ein Halogen oder einen Amino-, Aminomonoalkyl- oder Aminodialkyl-, Alkyloxy- oder Trifluormethyloxy-, Thioalkyl-, C₁-C₆-Alkyl- oder Trihalogenmethylrest steht,
e) oder Rc, Re und Rf für ein Wasserstoffatom stehen und Rb und Rd für einen Methylrest stehen; oder den halbsynthetischen Derivaten der Gruppe-B-Streptogramin-Derivate der allgemeinen Formel:
worin Y für ein Stickstoffatom oder einen =CR₃-Rest steht, R₁ für ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest (1 bis 8 Kohlenstoffatome), einen Alkenylrest (2 bis 8 Kohlenstoffatome), einen Cycloalkylrest (3 bis 8 Kohlenstoffatome), einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclylrest (3- bis 8-gliedrig), einen Phenylrest, einen [durch ein oder mehrere Halogenatome oder Hydroxy-, Alkyl-, Alkyloxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminoreste] substituierten Phenylrest oder einen NR'R''-Rest steht, wobei R' und R'' gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Alkylreste (1 bis 3 Kohlenstoffatome) bedeuten oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 8-gliedrigen Heterocyclus, gegebenenfalls mit einem weiteren unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählten Heteroatom, gegebenenfalls substituiert [durch einen Alkylrest, einen Alkenylrest (2 bis 8 Kohlenstoffatome), einen Cycloalkylrest (3 bis 6 Kohlenstoffatome), einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclylrest (4- bis 6-gliedrig), einen Benzylrest, einen Phenylrest oder einen wie oben für die Definition von R₁ definiert substituierten Phenylrest], bilden können, oder wenn Y für einen =CR₃-Rest steht, R₁ auch für Halogenmethyl, Hydroxymethyl, Alkyloxymethyl, Alkylthiomethyl, dessen Alkylteil gegebenenfalls durch NR'R'' substituiert ist, Alkylsulfinylmethyl, Alkylsulfonylmethyl, Acyloxymethyl, Benzoyloxymethyl, Cyclopropylaminomethyl oder -(CH₂)_nNR'R'' (wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet und R' und R'' die oben angegebene Bedeutung besitzen), stehen kann, oder wenn R₃ für ein Wasserstoffatom steht, R₁ auch für Formyl, Carboxy, Alkyloxycarbonyl oder -CONR'R'', worin R' und R'' die oben angegebene Bedeutung besitzen, stehen kann, oder wenn Y für ein Stickstoffatom steht, R₁ auch für einen -XR^o-Rest stehen kann, wobei X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, einen Sulfinyl- oder Sulfonylrest oder einen NH-Rest bedeutet und R^o einen Alkylrest (1 bis 8 Kohlenstoffatome), einen Cycloalkylrest (3 bis 6 Kohlenstoffatome), einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclylrest (3- bis 8-gliedrig), einen Heterocyclylmethylrest (3- bis 8-gliedrig), dessen Heterocyclylteil über ein Kohlenstoffatom an den Methylrest gebunden ist, einen Phenylrest, einen [durch ein oder mehrere Halogenatome oder Hydroxy-, Alkyl-, Alkyloxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminoreste] substituierten Phenylrest oder einen -(CH₂)_nNR'R''-Rest, worin R' und R'' die oben angegebene Bedeutung besitzen und n für eine ganze Zahl von 2 bis 4 steht, oder wenn X NH bedeutet, R^o auch ein Wasserstoffatom bedeuten kann, R₂ für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest (1 bis 3 Kohlenstoffatome) steht, R₃ für ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Carboxy-, Alkyloxycarbonyl- oder Carbamoylrest der Struktur -CO-NR'R'', worin R' und R'' die oben angegebene Bedeutung besitzen, steht, Ra für einen Methyl- oder Ethylrest steht und Rb, Rc und Rd die nachstehenden Bedeutungen besitzen:
1) Rb und Rc stehen für Wasserstoffatome und Rd steht für ein Wasserstoffatom oder einen Methylamino- oder Dimethylaminorest,
2) Rb steht für ein Wasserstoffatom, Rc steht für ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder einen Alkenylrest (C₃-C₅) und Rd steht für einen -NMe-R'''-Rest, worin R''' einen Alkylrest, einen Hydroxyalkylrest (C₂-C₄) oder einen Alkenylrest (C₂-C₈), gegebenenfalls substituiert durch Phenyl, Cycloalkyl(C₃-C₆)methyl, Benzyl, [durch ein oder mehrere Halogenatome oder Hydroxy-, Alkyl-, Alkyloxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminoreste] substituiertes Benzyl, Heterocyclylmethyl oder Heterocyclylethyl mit gesättigtem oder ungesättigtem und 5- oder 6-gliedrigem Heterocyclylteil mit 1 oder 2 unter Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff ausgewählten Heteroatomen, gegebenenfalls substituiert [durch einen Alkylrest, einen Alkenylrest (2 bis 8 Kohlenstoffatome), einen Cycloalkylrest (3 bis 6 Kohlenstoffatome), einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclylrest (4- bis 6-gliedrig), einen Phenylrest oder einen wie oben für die Definition von R₁ definiert substituierten Phenylrest oder Benzyl] bedeutet, oder R''' einen Cyanomethylrest oder einen -CH₂CORe-Rest bedeutet, wobei entweder Re für -OR'e steht, wobei R'e Wasserstoff, Alkyl (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Alkenyl (2 bis 6 Kohlenstoffatome), Benzyl oder Heterocyclylmethyl mit 5- oder 6-gliedrigem Heterocyclylteil mit 1 oder 2 unter Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff ausgewählten Heteroatomen bedeutet, oder Re für einen Alkylaminorest, einen Alkylmethylaminorest, einen Heterocyclylaminorest oder einen Heterocyclylmethylaminorest mit gesättigtem und 5- oder 6-gliedrigem Heterocyclylteil und 1 oder 2 unter Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff ausgewählten Heteroatomen, gegebenenfalls substituiert durch einen Alkyl-, Benzyl- oder Alkyloxycarbonylrest, steht, 3) Rb steht für ein Wasserstoffatom, Rd für einen -NHCH₃- oder -N(CH₃)₂-Rest und Rc steht für ein Chlor- oder Bromatom oder einen Alkenylrest (C₃-C₅) [wenn Rd für -N(CH₃)₂ steht],
4) Rb und Rd stehen für Wassersatoffatome und Rc steht für ein Halogenatom oder einen Alkylamino- oder Dialkylamino-, Alkyloxy-, Trifluormethoxy-, Thioalkyl-, C₁-C₆-Alkyl- oder Trihalogenmethylrest,
5) Rb und Rc stehen für Wasserstoffatome und Rd steht für ein Halogenatom oder einen Ethylamino-, Diethylamino- oder Methylethylamino-, Alkyloxy- oder Trifluormethyloxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, C₁-C₆-Alkyl-, Phenyl- oder Trihalogenmethylrest,
6) Rb steht für ein Wasserstoffatom und Rc steht für ein Halogenatom oder einen Alkylamino- oder Dialkylamino-, Alkyloxy- oder Trifluormethoxy-, Thioalkyl- oder C₁-C₃-Alkylrest und Rd steht für ein Halogenatom oder einen Amino-, Alkylamino- oder Dialkylamino-, Alkyloxy- oder Trifluormethoxy-, Thioalkyl-, C₁-C₆-Alkyl- oder Trihalogenmethylrest,
7) Rc steht für ein Wasserstoffatom und Rb und Rd stehen für einen Methylrest, sowie deren Salzen, oder den halbsynthetischen Derivaten Gruppe-B-Streptogramin-Derivate der allgemeinen Formel:
worin R für einen -NR₁R₂- oder -SR₃-Rest steht [wobei R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und H, Alkyl (C₁-C₈), gegebenenfalls substituiert durch OH, Alkenyl (C₃-C₈), Cycloalkyl (C₃-C₈), Alkyloxy (C₁-C₈), Dialkylamino, Phenylalkyl, gegebenenfalls [durch ein oder mehrere Halogen oder Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkyloxy oder Dialkylamino] substituiert, gesättigtes oder ungesättigtes Heterocyclylalkyl (3- bis 8-gliedrig) mit 1 oder mehr unter N, S und O ausgewählten Heteroatomen bedeuten oder R₁ und R₂ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen mono- oder polycyclischen, gesättigten, teilweise gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus (3- bis 12-gliedrig), gegebenenfalls mit einem weiteren unter N, S und O ausgewählten Heteroatomen und gegebenenfalls [durch ein oder mehrere OH, Alkyl, Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch ein Halogenatom, Phenylalkyl, Phenylalkenyl (Alkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen), Hydroxyalkyl, Acyl, Alkyloxycarbonyl oder Heterocyclyl oder Heterocyclylcarbonyl mit gesättigtem oder ungesättigtem Heterocyclylteil (4- bis 6-gliedrig) mit 1 oder mehr unter N, S und O ausgewählten Heteroatomen] substituiert, bilden, R₃ Alkyl (C₁-C₈) oder Cycloalkyl (C₃-C₈), substituiert durch -NR₁R₂, worin R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und für H oder Alkyl stehen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus gemäß obiger Definition bilden, bedeutet oder R₃ gesättigtes oder ungesättigtes Heterocyclyl oder Heterocyclylmethyl (3- bis 7-gliedrig), gegebenenfalls mit einem weiteren unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählten Heteroatom und gegebenenfalls durch einen Alkylrest substituiert, bedeutet;
für den Rest eines ungesättigten, in 5γ-Position unsubstituierten Rings:
der für den Rest eines gesättigten, in 5γ-Position durch einen Fluorrest substituierten Rings:
steht; Ra für einen Me- oder Et-Rest steht und Rb, Rc und Rd die nachstehenden Bedeutungen besitzen:
1) Rb und Rc stehen für H und Rd steht für H oder einen McNH- oder NMe₂-Rest,
2) Rb steht für H, Rc steht für H, Cl oder Br oder Alkenyl (C₃-C₅) und Rd steht für -NMe-R''', worin R''' Alkyl, Hydroxyalkyl (C₂-C₄) oder Alkenyl (C₂-C₈), Phenylalkenyl, Cycloalkyl(C₃-C₆)methyl, Benzyl, substituiertes Benzyl, Heterocyclylmethyl, Heterocyclylethyl bedeutet oder R'''-CH₂CN, -CH₂COOH oder -CORe oder -CH₂CORe bedeutet, wobei entweder Re für -OR'e oder Re für Alkylamino, Alkylmethylamino, Heterocyclylamino oder Heterocyclylmethylamino steht,
3) Rb steht für H, Rd steht für einen -NHCH₃- oder -N(CH₃)₂-Rest und Rc steht für Cl oder Br oder Alkenyl (C₃-C₅) [wenn Rd für -N(CH₃)₂ steht],
4) Rb und Rd stehen für H und Rc steht für Halogen oder Alkylamino oder Dialkylamino, Alkyloxy, Trifluormethoxy, Thioalkyl, C₁-C₆-Alkyl oder Trihalogenmethyl,
5) Rb und Rc stehen für H und Rd steht für Halogen oder Ethylamino, Diethylamino oder Methylethylamino, Alkyloxy oder Trifluormethoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, C₁-C₆-Alkyl, Phenyl oder Trihalogenmethyl,
6) Rb steht für H und Rc steht für Halogen oder Alkylamino oder Dialkylamino, Alkyloxy oder Trifluormethoxy, Thioalkyl oder C₁-C₃-Alkyl und Rd steht für Halogen oder einen Amino-, Alkylamino- oder Dialkylamino-, Alkyloxy- oder Trifluormethoxy-, Thioalkyl-, C₁-C₆-Alkyl- oder Trihalogenmethylrest,
7) Rc steht für H und Rb und Rd stehen für CH₃, sowie deren Salzen, sofern sie existieren,

Es versteht sich, daß die aus den erfindungsgemäßen Derivaten und den Gruppe-B-Streptograminen gebildeten Kombinationen ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallen.
Die Gruppe-B-Streptogramin-Derivate der Struktur (B) sind nach den in der internationalen Patentanmeldung PCT/FR 99/00409 beschriebenen Methoden erhältlich. Die Gruppe-B-Streptogramin-Derivate der Struktur (C) sind nach den in der internationalen Patentanmeldung PCT/FR 00/02146 beschriebenen Methoden erhältlich.
In vitro auf Staphylococcus aureus IP8203 haben sich die erfindungsgemäßen Streptogramin-Derivate in Konzentrationen zwischen 0,06 und 32 μg/ml für sich alleine oder in Kombination mit einem Gruppe-B-Derivat wie Pristinamycin IB als wirksam erwiesen; in vivo zeigen sie Synergie hinsichtlich der antimikrobiellen Wirkung von Pristinamycin IB auf experimentelle Infektionen von Mäusen mit Staphylococcus aureus IP8203 in Dosen zwischen 32 und 150 mg/kg oral (DC₅₀).
Schließlich sind die erfindungsgemäßen Produkte aufgrund ihrer geringen Toxizität besonders vorteilhaft. Keines der Produkte zeigte bei Dosen von 150 mg/kg auf Staphylococcus aureus IP8203 zweimal täglich subkutan oder oral bei der Maus Toxizität.
Besonders vorteilhaft sind die Streptogramin-Derivate der allgemeinen Formel (I), für die:

– R₁ für einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest steht,
– R₂ für einen Methylrest steht und
– die Bindung
für eine Einfachbindung (27R Stereochemie) oder eine Doppelbindung steht,

Unter den erfindungsgemäßen Gruppe-A-Streptogramin-Derivaten seien auch die folgenden Produkte der allgemeinen Formel (I) aufgeführt:

• (16R)-16-Desoxo-16-trifluormethoxypristinamycin II_B
• (16R)-16-Desoxo-16-trifluormethoxypristinamycin II_A
• (16R)-16-Desoxo-16-difluormethoxypristinamycin II_B
• (16R)-16-Desoxo-16-difluormethoxypristinamycin II_A
• (16R)-16-Desoxo-16-fluormethoxypristinamycin II_B
• (16R)-16-Desoxo-16-fluormethoxypristinamycin II_A
• (16R)-16-Desoxo-16-cyclopropyloxypristinamycin II_B
• (16R)-16-Desoxo-16-cyclopropyloxypristinamycin II_A
• (16R)-16-Desoxo-16-cyclobutyloxypristinamycin II_B
• (16R)-16-Desoxo-16-cyclobutyloxypristinamycin II_A
• (16R)-16-Desoxo-16-isopropyloxypristinamycin II_B
• (16R)-16-Desoxo-16-isopropyloxypristinamycin II_A
• (16R)-16-Desoxo-16-(2-fluorpropen-3-yloxy)pristinamycin II_B
• (16R)-16-Desoxo-16-(2-fluorpropen-3-yloxy)pristinamycin II_A.

Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung, ohne sie einzuschränken.
In den folgenden Beispielen bezeichnet die Nomenklatur 16-Desoxopristinamycin IIA (oder IIB) den Ersatz der Ketonenfunktion in Position 16 durch 2 Wasserstoffatome. Bei der Chromatographie werden alle Fraktionen mittels Dünnschichtchromatographie (DC) auf Merck-60F254-Siliziumdioxidplatten analysiert. Die einem gleichen Punkt bei der DC entsprechenden Fraktionen werden vereinigt und dann unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingeengt (30°C; 2,7 kPa). Die so erhaltenen Rückstände werden mit Hilfe von üblichen spektroskopischen Techniken (NMR; IR; MS) analysiert, was die Identifizierung des erwarteten Produkts ermöglicht.
Beispiel 1
(16R)-16-Desoxo-16-methoxypristinamycin II_B
Eine Lösung von 0,6 g (16R)-8-N-tert.-Butyloxycarbonyl-16-desoxo-16-methoxypristinamycin II_B in 15 cm³ N,N-dimethylformamid wird 2,5 Stunden zum Sieden erhitzt. Die Reaktionsmischung wird in 200 cm³ eiskaltes Wasser gegossen, wonach die wäßrige Phase dreimal mit 100 cm³ Essigsäureethylester extrahiert wird. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit dreimal 200 cm³ gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bis zur Trockne eingeengt, was 0,65 g gelbes Öl ergibt, das mittels Flash-Chromatographie an Siliziumdioxid an Siliziumdioxid [Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol/-Acetonitril (Volumenverhältnis 90/5/5)] gereinigt wird. Nach Einengen der das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen erhält man 0,16 g gelben Schaum, der aus 3 cm³ heißem Acetonitril umkristallisiert wird, was 0,13 g (16R)-16-Desoxo-16-methoxypristinamycin II_B, in Form eines weißen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 124°C (Zers.) ergibt.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃, δ in ppm) : 0,96 (d, J = 6,5 Hz : 3H); 1,00 (d, J = 6,5 Hz : 3H); 1,08 (d, J = 6,5 Hz : 3H); 1,70 (ddd, J = 14-7 und 3 Hz : 1H); von 1,75 bis 2,05 (mt : 5H); 1,82 (s : 3H); 1,89 (d, J = 3 Hz : 1H); 2,14 (mt : 1H); 2,75 (mt : 1H); 2,80 (dd, J = 16 und 8,5 Hz : 1H); 3,18 (dd, J = 16 und 3,5 Hz 1H); 3,45 (s : 3H); 3,50 (mt : 1H); 3,75 (mt : 1H); 3,95 (mt : 2H); 4,45 (mt : 1H); 4,70 (mt : 1H); von 4,75 bis 4,85 (mt : 2H); 5,37 (breites d, J = 9 Hz 1H); 5,72 (ddd, J = 16-8 und 4,5 Hz : 1H); 5,81 (dd, J = 16,5 und 1,5 Hz : 1H); 6,07 (mt : 1H); 6,18 (d, J = 16 Hz : 1H); 6,51 (dd, J = 16,5 und 5 Hz : 1H); 8,10 (s : 1H).
Das (16R)-8-N-tert.-Butyloxycarbonyl-16-desoxo- 16-methoxypristinamycin II_B kann folgendermaßen hergestellt werden:
Eine Lösung von 0,41 g Natrium-p-toluolsulfinat in 14 cm³ Dichlormethan wird unter Argonatmosphäre bei 0°C mit 2,4 cm³ 1N Salzsäure versetzt, wonach die Mischung in 15 Minuten auf Umgebungstemperatur kommen gelassen wird. Diese Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter Argonatmosphäre bei 20°C in eine Lösung von 0,93 g (16R)-14-O-Allyl-8-N-tert.-butyloxycarbonyl-16-desoxo-16-methoxypristinamycin II_B und 0,31 g Tetrakis(triphenylphosphin)palladium in 18 cm³ Dichlormethan gegossen. Nach 30 Minuten Rühren bei Umgebungstemperatur wird die Reaktionsmischung in 100 cm³ Wasser gegossen, wonach die Phasen getrennt werden. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bis zur Trockne eingeengt, was 1,66 g gelbes Öl ergibt, das mittels Flash-Chromatographie an Siliziumdioxid [Elutionsmittel: Dichlormethan/Acetonitril/Methanol (Volumenverhältnis 95/2,5/2,5)] gereinigt wird. Nach Einengen der das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen erhält man 0,63 g gelben Schaum, der in 5 cm³ Pentan gerührt und dann filtriert und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) getrocknet wird, was 0,6 g (16R)-8-N-tert.-Butyloxycarbonyl-16-desoxo-16-methoxypristinamycin II_B in Form eines blaßgelben Feststoffs ergibt.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃, δ in ppm) : 0,96 (mt 6H); 1,15 (d, J = 6,5 Hz : 3H); 1,43 (s, 9H); von 1,35 bis 2,15 (mt : 6H); 1,78 (s : 3H); 2,27 (d mt, J = 15 Hz : 1H); 2,77 (mt : 1H); 2,83 (dd, J = 16 und 8 Hz 1H); 3,05 (dd, J = 16 und 5,5 Hz : 1H); 3,55 (d, J = 1,5 Hz : 1H); von 3,70 bis 3,95 (mt : 3H); 4,06 (breites dd, J = 12 und 5 Hz : 1H); 4,15 (dd, J = 14,5 und 4 Hz : 1H); 4,31 (mt : 1H); 4,53 (t, J = 9 und 4 Hz 1H); 4,63 (dd, J = 14,5 und 9 Hz : 1H); 4,86 (dd, J = 8 und 2,5 Hz : 1H); 4,91 (dd, J = 10 und 2 Hz : 1H); 5,19 (dd, J = 10 und 1 Hz : 1H); 5,25 (dd, J = 17,5 und 1 Hz : 1H); 5,42 (breites d, J = 9 Hz : 1H); 5,66 (ddd, J = 16-9 und 4 Hz : 1H); 5,91 (mt : 1H); 6,31 (d, J = 16 Hz : 1H); 6,92 (d, J = 16 Hz : 1H); 7,02 (dd, J = 16 und 4 Hz : 1H); 8,14 (s : 1H).
Das (16R)-14-O-Allyl-8-N-tert.-butyloxycarbonyl-16-desoxo-16-methoxypristinamycin II_B kann folgendermaßen hergestellt werden:
Eine Lösung von 0,4 g (16R)-14-O-Allyl-8-N-tert.-butyloxycarbonyl-16-desoxo-16-hydroxypristinamycin II_B in 5 cm³ N,N-Dimethylformamid wird unter Argonatmosphäre bei 25°C mit 0,19 cm³ Iodmethan und 0,043 g 50%igem Natriumhydrid in Petrolatum versetzt. Nach 4 Stunden Rühren wird die Reaktionsmischung mit 20 cm³ Essigsäureethylester verdünnt und dann in 40 cm³ Wasser gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt und dann mit 40 cm³ gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bis zur Trockne eingeengt, was 0,31 g gelbes Öl ergab, das mittels Flash-Chromatographie an Siliziumdioxid [Elutionsmittel: Dichlormethan/Acetonitril/Methanol (Volumenverhältnis 95/2,5/2,5)]. Nach Einengen der das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen erhält man 0,06 g (16R)-14-O-Allyl-8-N-tert.-butyloxycarbonyl-16-desoxo-16-methoxypristinamycin II_B in Form eines weißen Feststoffs.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃, δ in ppm) : 0,96 (d, J = 6,5 Hz : 6H); 1,15 (d, J = 6,5 Hz : 3H); von 1,40 bis 2,15 (mt : 7H); 1,57 (s : 9H); 1,82 (s, 3H); 2,78 (mt 1H); 2,96 (dd, J = 16 und 6 Hz : 1H); 3,06 (dd, J = 16 und 4 Hz : 1H); 3,38 (s : 3H); von 3,70 bis 3,85 (mt 2H); 3,90 (mt : 2H); 3,98 (breites dd, J = 12 und 5 Hz 1H); 4,21 (dd, J = 15 und 4 Hz : 1H); 4,37 (mt : 1H); 4,60 (dd, J = 15 und 8,5 Hz : 1H); 4,84 (dd, J = 8 und 2,5 Hz : 1H); 4,89 (dd, J = 10 und 2 Hz : 1H); 5,15 (dd, J = 10 und 1 Hz : 1H); 5,24 (dd, J = 18 und 1 Hz 1H); 5,35 (breites d, J = 9 Hz : 1H); 5,70 (ddd, J = 16-8,5 und 4 Hz : 1H); 5,89 (mt : 1H); 6,28 (d, J = 16 Hz : 1H); 6,98 (d, J = 16 Hz : 1H); 7,04 (dd, J = 16 und 4 Hz : 1H); 8,15 (s : 1H).
Das (16R)-14-O-Allyl-8-N-tert.-butyloxycarbonyl-16-desoxo-16-hydroxypristinamycin II_B kann folgendermaßen hergestellt werden:
Eine Lösung von 16,05 g (16R)-14-O-Allyl-16-(tert.-butyldimethylsilyloxy-8-N-tert.-butyloxycarbonyl-16-desoxopristinamycin II_B in 80 cm³ Dichlormethan wird mit 90 cm³ Triethylamintrihydrofluorid versetzt. Nach 17 Stunden Rühren bei 40°C wird die Reaktionsmischung mit 100 cm³ Dichlormethan verdünnt und dann in 300 cm³ Wasser gegossen. Der pH-Wert der wäßrigen Phase wird durch langsame Zugabe von Natriumhydrogencarbonat auf 8 eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt und dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck, (2,7 kPa) bis zur Trockne eingeengt, was 16,5 g gelbes Öl ergibt, das mittels Flash-Chromatographie an Siliziumdioxid [Elutionsmittel: Dichlormethan/Acetonitril/Methanol (Volumenverhältnis 93/3,5/3,5)] gereinigt wird. Nach Einengen der das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen erhält man 10,23 g (16R)-14-O-Allyl-8-N-tert.-butyloxycarbonyl-16-desoxo-16-hydroxypristinamycin II_B in Form eines gelben Schaums.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃, δ in ppm) : 0,96 (mt 6H); 1,15 (d, J = 6,5 Hz : 3H); 1,43 (s, 9H); von 1,35 bis 2,15 (mt : 6H); 1,78 (s : 3H); 2,27 (d mt, J = 15 Hz : 1H); 2,77 (mt : 1H); 2,83 (dd, J = 16 und 8 Hz 1H); 3,05 (dd, J = 16 und 5,5 Hz : 1H); 3,55 (d, J = 1,5 Hz : 1H); von 3,70 bis 3,95 (mt : 3H); 4,06 (breites dd, J = 12 und 5 Hz : 1H); 4,15 (dd, J = 14,5 und 4 Hz : 1H); 4,31 (mt : 1H); 4,53 (t, J = 9 und 4 Hz 1H); 4,63 (dd, J = 14,5 und 9 Hz : 1H); 4,86 (dd, J = 8 und 2,5 Hz : 1H); 4,91 (dd, J = 10 und 2 Hz : 1H); 5,19 (dd, J = 10 und 1 Hz : 1H); 5,25 (dd, J = 17,5 und 1 Hz : 1H); 5,42 (breites d, J = 9 Hz : 1H); 5,66 (ddd, J = 16-9 und 4 Hz : 1H); 5,91 (mt : 1H); 6,31 (d, J = 16 Hz : 1H); 6,92 (d, J = 16 Hz : 1H); 7,02 (dd, J = 16 und 4 Hz : 1H); 8,14 (s : 1H).
Das (16R)-14-O-Allyl-16-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-8-N-tert.-butyloxycarbonyl-16-desoxopristinamycin II_B kann folgendermaßen hergestellt werden:
Eine Lösung von 1 g (16R)-14-O-Allyl-16-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-16-desoxopristinamycin II_B und 3,4 g Di-tert.-butyldicarbonat in 30 cm³ Dichlormethan wird bei 25°C mit 0,20 cm³ Triethylamin und 0,12 g 4-N,N-Dimethylaminopyridin versetzt. Die Reaktionsmischung wird 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, mit 30 cm³ Dichlormethan verdünnt und dann in 60 cm³ gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bis zur Trockne eingeengt, was 1,65 g gelbes Öl ergibt, das mittels Flash-Chromatographie an Siliziumdioxid [Elutionsmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester (Volumenverhältnis 60/40)] gereinigt wird. Nach Einengen der das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen erhält man 0,71 g (16R)-14-O-Allyl-16-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-8-N-tert.-butyloxycarbonyl-16-desoxopristinamycin II_B in Form eines dicken blaßgelben Öls.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃, δ in ppm) : 0,10 (s, 6H); 0,92 (s : 9H); 0,96 (mt : 6H); 1,15 (d, J = 6,5 Hz 3H); 1,43 (s : 9H); von 1,50 bis 2,10 (mt : 7H); 1,83 (s : 3H); 2,77 (mt : 1H); 2,93 (dd, J = 14,5 und 5 Hz 1H); 2,99 (dd, J = 14,5 und 3 Hz : 1H); 3,77 (breites dd, J = 13 und 6 Hz : 1H); 3,90 (mt : 2H); 3,99 (breites dd, J = 13 und 5 Hz : 1H); 4,12 (mt : 1H); von 4,25 bis 4,35 (mt : 2H); 4,65 (mt : 1H); 4,83 (dd, J = 8 und 2,5 Hz : 1H); 4,89 (dd, J = 10 und 2 Hz : 1H); 5,14 (dd, J = 10 und 1,5 Hz : 1H); 5,25 (dd, J = 18 und 1,5 Hz : 1H); 5,39 (breites d, J = 9 Hz : 1H), 5,68 (ddd, J = 16-9 und 4,5 Hz : 1H); 5,89 (mt : 1H); 6,32 (d, J = 16 Hz : 1H); 6,99 (d, J = 16 Hz : 1H); 7,06 (dd, J = 16 und 4 Hz : 1H); 8,16 (s : 1H).
Das (16R)-14-O-Allyl-16-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-16-desoxopristinamycin II_B kann folgendermaßen hergestellt werden:
Eine Lösung von 2 g (16R)-14-O-Allyl-16-hydroxypristinamycin II_B und 2,64 g tert.-Butyldimethylchlorsilan in 15 cm³ Dichlormethan wird unter Argonatmosphäre bei 20°C mit 3,06 cm³ Diisopropylethylamin und 0,43 g 4-N,N-Dimethylaminopyridin versetzt. Nach 17 Stunden Rühren wird die Reaktionsmischung mit 50 cm³ Dichlormethan verdünnt und dann in 50 cm³ gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bis zur Trockne eingeengt, was einen Rückstand ergibt, der 2 Stunden in 30 cm³ Diisopropylether gerührt wird. Nach Abfiltrieren und Trocknen unter vermindertem Druck (2,7 kPa) erhält man 1,57 g (16R)-14-O-Allyl-16-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-16-desoxopristinamycin II_B in Form eines weißen Pulvers.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃, δ in ppm) : 0,10 (s, 6H); 0,89 (s, 9H); 0,96 (d, J = 6,5 Hz : 3H); 1,00 (d, J = 6,5 Hz : 3H); 1,06 (d, J = 6,5 Hz : 3H); 1,60 (mt 1H); von 1,75 bis 2,05 (mt : 5H); 1,82 (s : 3H); 2,16 (mt : 1H); 2,75 (mt : 1H); 2,88 (dd, J = 16 und 7,5 Hz 1H); 2,95 (dd, J = 16 und 4 Hz : 1H); 3,47 (mt : 1H); 3,79 (dd, J = 12 und 6 Hz : 1H); von 3,90 bis 4,05 (mt 3H); 4,13 (mt : 1H); 4,25 (mt : 1H); 4,50 (mt : 1H); von 4,70 bis 4,85 (mt : 2H); 5,15 (dd, J = 10 und 1,5 Hz : 1H); 5,19 (breites d, J = 9 Hz : 1H); 5,23 (dd, J = 17,5 und 1,5 Hz : 1H); 5,71 (ddd, J = 16-8,5 und 5 Hz : 1H); 5,81 (dd, J = 16,5 und 1,5 Hz : 1H); 5,88 (mt : 1H); 6,20 (d, J = 16 Hz : 1H); 6,28 (mt 1H); 6,49 (dd, J = 16,5 und 5 Hz : 1H); 8,05 (s : 1H).
Das (16R)-14-O-Allyl-16-desoxo-16-hydroxypristinamycin II_B kann folgendermaßen hergestellt werden:
Eine Lösung von 20 g (16R)-16-Desoxo-16-hydroxypristinamycin II_B in 450 cm³ 2-Butanon wird bei 20°C mit 36,57 g Kaliumcarbonat und 65,35 cm³ Allylbromid versetzt. Die Reaktionsmischung wird 76 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf 20°C und Filtrieren wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (2,7 kPa) eingeengt. Der Rückstand wird in 200 cm³ Dichlormethan aufgenommen und dann nacheinander mit zweimal 100 cm³ Wasser und 300 cm³ gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bis zur Trockne eingeengt, was 27,8 g eines gelben Schaums ergibt, der mittels Flash-Chromatographie an Siliziumdioxid [Elutionsmittel: Dichlormethan/Acetonitril/Methanol (Volumenverhältnis 94/3/3)] gereinigt wird. Nach Einengen der das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen erhält man 7,80 g (16R)-14-O-Allyl-16-desoxo-16-hydroxypristinamycin II_B in Form eines gelben Schaums.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃, δ in ppm) : 0,96 (d, J = 6,5 Hz : 3H); 1,00 (d, J = 6,5 Hz : 3H); 1,10 (d, J = 6,5 Hz : 3H); von 1,70 bis 2,05 (mt : 6H); 1,80 (s : 3H); 2,12 (mt : 1H); 2,74 (mt : 1H); 2,79 (dd, J = 16,5 und 5,5 Hz : 1H); 2,99 (dd, J = 16,5 und 7 Hz : 1H); 3,15 (d, J = 3 Hz : 1H); 3,42 (dd, J = 16-10 und 4 Hz 1H); von 3,80 bis 3,95 (mt : 2H); von 3,95 bis 4,10 (mt : 2H); 4,27 (mt : 1H); von 4,45 bis 4,60 (mt : 2H); 4,78 (dd, J = 10 und 1,5 Hz : 1H); 4,83 (dd, J = 9 und 3,5 Hz : 1H); 5,18 (dd, J = 10,5 und 1,5 Hz : 1H); 5,25 (dd, J = 18 und 1,5 Hz : 1H); 5,34 (breites d, J = 9 Hz 1H); 5,65 (ddd, J = 16-10 und 4,5 Hz : 1H); 5,79 (dd, J = 16 und 1,5 Hz : 1H); von 5,85 bis 6,00 (mt : 2H); 6,22 (breites d, J = 16 Hz : 1H); 6,51 (dd, J = 16 und 5 Hz : 1H); 8,15 (s : 1H).
Das (16R)-16-Desoxo-16-hydroxypristinamycin II_B kann folgendermaßen hergestellt werden:
Eine Suspension von 11,35 g Natriumborhydrid in 550 cm³ Dichlormethan wird 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Dann werden in ungefähr 30 Minuten 68,6 cm³ Essigsäure und dann in ungefähr 45 Minuten eine vorher über Natriumsulfat getrocknete Lösung von 52,75 g Pristinamycin II_B in 230 cm³ Dichlormethan zugetropft. Die Reaktionsmischung wird 4,5 h unter Rückfluß und dann 16 h bei 20°C gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung mit 500 cm³ Dichlormethan und 1500 cm³ Wasser versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, wonach die wäßrige Phase mit 500 cm³ Methylenchlorid extrahiert wird. Nach Vereinigung der organischen Phasen wird der pH-Wert durch langsame Zugabe von 1000 cm³ gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf 8 eingestellt. Die erhaltene organische Phase wird nacheinander mit 1000 cm³ Wasser und 1000 cm³ gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann mit Holzkohle 3S behandelt, über Natriumsulfat getrocknet, über Celite^® filtriert und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bis zur Trockne eingeengt, was 50 g hellgelben Feststoff ergibt. Eine Lösung des obigen Feststoffs in 900 cm³ Methylenchlorid wird bei 20°C mit 378 cm³ 0,5 M wäßriger Ammoniumhydroxidlösung versetzt. Nach 16 Stunden Rühren bei 20°C wird die organische Phase abgetrennt, mit 1000 cm³ Wasser und dann mit 1000 cm³ gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bis zur Trockne eingeengt, was 46 g blaßgelben Feststoff ergibt, der mittels
Flash-Chromatographie an Siliziumdioxid [Elutionsmittel: Methylenchlorid/Methanol-Gradient (Volumenverhältnis 98/2 und 97/3)] gereinigt wird. Nach Einengen der das erwartete Produkt enthaltenen Fraktionen erhält man 8,57 g (16R)-16-Desoxo-16-hydroxypristinamycin II_B in Form eines gebrochen weißen Schaums mit einem Schmelzpunkt von etwa 140°C (Zers.).
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃, δ in ppm) : 0,96 (d, J = 6,5 Hz : 3H); 1,00 (d, J = 6,5 Hz : 3H); 1,10 (d, J = 6,5 Hz : 3H); von 1,70 bis 2,05 (mt : 6H); 1,81 (s 3H); von 2,05 bis 2,20 (mt : 2H); 2,76 (mt : 1H); 2,84 (dd, J = 16 und 5,5 Hz : 1H); 3,00 (dd, J = 16 und 7 Hz : 1H); 3,04 (d, J = 4 Hz : 1H); 3,45 (ddd, J = 16-9 und 4 Hz : 1H); 3,90 (mt : 1H); 4,04 (mt : 1H); 4,27 (mt : 1H); 4,48 (ddd, J = 16-9 und 4 Hz : 1H); 4,80 (dd, J = 10 und 2 Hz : 1H); 4,84 (dd, J = 9 und 3,5 Hz : 1H); 4,88 (mt : 1H); 5,44 (breites d, J = 9 Hz 1H); 5,67 (ddd, J = 16-9 und 4 Hz : 1H); 5,80 (dd, J = 16 und 1,5 Hz : 1H); 5,95 (dd, J = 9 und 4 Hz : 1H); 6,19 (breites d, J = 16 Hz : 1H); 6,53 (dd, J = 16 und 5 Hz : 1H); 8,16 (s : 1H).
Beispiel 2
(16R)-16-Desoxo-16-methoxypristinamycin II_B
Eine Lösung von 8 g (16R)-16-Desoxo-16-hydroxypristinamycin II_B (hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben) in 40 cm³ Dichlormethan und 40 cm³ Wasser wird bei 25°C mit 1,2 g Natriumhydroxid, 0,50 g Tetra-n-butylammoniumbromid und 4,70 cm³ Iodmethan versetzt. Die Reaktionsmischung wird 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, wonach die Phasen getrennt werden. Die organische Phase wird mit dreimal 100 cm³ gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) eingeengt, was 10,7 g cremefarbenen Schaum ergibt, der mittels Flash-Chromatographie an Siliziumdioxid [Elutionsmittel: Dichlormethan/Acetonitril/Methanol (Volumenverhältnis 95/2,5/2,5)] gereinigt wird. Nach Einengen der das erwartete Produkt enthaltenen Fraktionen erhält man 1,2 g blaßgelben Schaum, der aus 7 cm³ heißem Acetonitril umkristallisiert wird, was 1,15 g (16R)-16-Desoxo-16-methoxypristinamycin II_B in Form von weißem Kristall mit einem Schmelzpunkt von etwa 125°C (Zers.) ergibt.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃, δ in ppm) : 0,96 (d, J = 6,5 Hz : 3H); 1,00 (d, J = 6,5 Hz : 3H); 1,08 (d, J = 6,5 Hz : 3H); 1,70 (ddd, J = 14-7 und 3 Hz : 1H); von 1,75 bis 2,05 (mt : 5H); 1,82 (s : 3H); 1,92 (d, J = 4 Hz : 1H); 2,14 (mt : 1H); 2,75 (mt : 1H); 2,80 (dd, J = 16 und 8,5 Hz : 1H); 3,18 (dd, J = 16 und 4 Hz : 1H); 3,45 (s : 3H); 3,50 (mt : 1H); 3,75 (mt : 1H); 3,95 (mt : 2H); 4,45 (mt : 1H); 4,70 (mt : 1H); von 4,75 bis 4,85 (mt : 2H); 5,36 (breites d, J = 9 Hz : 1H); 5,72 (ddd, J = 16-8 und 4,5 Hz : 1H); 5,81 (dd, J = 16,5 und 1,5 Hz : 1H); 6,06 (mt : 1H); 6,18 (d, J = 16 Hz : 1H); 6,51 (dd, J = 16,5 und 5 Hz : 1H); 8,10 (s, 1H).
Beispiel 3
(16R)-16-Allyloxy-16-desoxopristinamycin II_B
Eine Lösung von 7 g (16R)-16-Desoxo-16-hydroxypristinamycin II_B (hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben) in 50 cm³ Dichlormethan und 50 cm³ Wasser wird bei 25°C mit 1,06 g Natriumhydroxid, 0,40 g Tetra-n-butylammoniumbromid und 11,49 cm³ Allylbromid versetzt. Die Reaktionsmischung wird 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, wonach die Phasen getrennt werden. Die organische Phase wird mit zweimal 100 cm³ gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) eingeengt, was 7,15 g gelben Schaum ergibt, der mittels Flash-Chromatographie an Siliziumdioxid [Elutionsmittel: Dichlormethan/Acetonitril/Methanol (Volumenverhältnis 95/2,5/2,5)] gereinigt wird. Nach Einengen der das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen erhält man 1,2 g weißen Schaum, der aus 5 cm³ heißem Acetonitril umkristallisiert wird, was 0,68 g (16R)-16-Allyloxy-16-desoxopristinamycin II_B in Form von weißem Kristall mit einem Schmelzpunkt von etwa 114°C (Zers.) ergibt.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃, δ in ppm) : 0,96 (d, J = 6,5 Hz : 3H); 1,00 (d, J = 6,5 Hz : 3H); 1,08 (d, J = 6,5 Hz : 3H); 1,73 (ddd, J = 15-7,5 und 3 Hz : 1H); von 1,75 bis 2,05 (mt : 5H); 1,81 (s : 3H); 2,14 (mt : 1H); 2,74 (mt : 1H); 2,82 (dd, J = 16 und 8,5 Hz : 1H); 3,16 (dd, J = 16 und 3,5 Hz : 1H); 3,50 (ddd, J = 16-8,5 und 3,5 Hz : 1H); 3,91 (mt : 1H); 3,94 (mt : 2H); 4,00 (Multiplett von dd, J = 12,5 und 5,5 Hz : 1H); 4,17 (Multiplett von dd, J = 12,5 und 5,5 Hz : 1H); 4,45 (ddd, J = 16-9 und 5 Hz : 1H); 4,71 (mt : 1H); 4,76 (dd, J = 9 und 3,5 Hz : 1H); 4,78 (dd, J = 10 und 1,5 Hz : 1H); 5,22 (dd, J = 10 und 1,5 Hz : 1H); 5,32 (dd, J = 17,5 und 1,5 Hz : 1H); 5,35 (breites d, J = 9 Hz 1H); 5,73 (ddd, J = 16-8,5 und 5 Hz : 1H); 5,81 (dd, J = 16 und 1,5 Hz : 1H); 5,96 (mt : 1H); 6,11 (mt : 1H); 6,17 (breites d, J = 16 Hz : 1H); 6,51 (dd, J = 16 und 5 Hz : 1H); 8,08 (s : 1H).
Beispiel 4
(16R)-16-Desoxo-16-(prop-2-inyloxy)pristinamycin II_B
In Analogie zu Beispiel 2, aber ausgehend von 7 g (16R)-16-Desoxo-16-hydroxypristinamycin II_B in Lösung in 40 cm³ Dichlormethan gibt man unter Argonatmosphäre bei 20°C 1,7 g Tetra-n-butylammoniumbromid, 1,06 g Natriumhydroxid, 40 cm³ Wasser und 5 cm³ Propargylbromid zu. Nach 18 Stunden Rühren und Aufarbeitung erhält man 7,23 g orangefarbenen Feststoff, der mittels Flash-Chromatographie an Siliziumdioxid [Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol/Acetonitril (Volumenverhältnis 95/2,5/2,5)] gereinigt wird. Nach Einengen der das erwartete Produkt enthaltenen Fraktionen erhält man 1,58 g gelben Feststoff, der aus 40 cm³ heißem Acetonitril umkristallisiert wird. Nach Filtration über eine Glasfritte Nr. 4, Waschen der Kristalle in 40 cm³ Acetonitril und Trocknen unter vermindertem Druck (2,7 kPa) erhält man 1,36 g (16R)-16-Desoxo-16-(prop-2-inyloxy)pristinamycin II_B in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von etwa 112°C unter Zersetzung.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz : 3H); 1,01 (d, J = 6,5 Hz : 3H); 1,08 (d, J = 6,5 Hz : 3H); 1,75 (ddd, J = 16-7,5 und 3,5 Hz : 1H); von 1,75 bis 2,05 (mt : 5H); 1,84 (s : 3H); 1,85 (d, J = 3,5 Hz : 1H); 2,15 (mt : 1H); 2,48 (t, J = 2,5 Hz 1H); 2,75 (mt : 1H); 2,87 (dd, J = 16 und 9 Hz : 1H); 3,21 (dd, J = 16 und 3,5 Hz : 1H); 3,50 (ddd, J = 16-8 und 3,5 Hz : 1H); 3,94 (mt : 2H); 4,09 (mt : 1H); 4,25 (dd, J = 16 und 2,5 Hz : 1H); 4,31 (dd, J = 16 und 2,5 Hz : 1H); 4,46 (mt : 1H); von 4,65 bis 4,80 (mt 2H); 4,78 (dd, J = 10 und 1,5 Hz : 1H); 5,36 (breites d, J = 9 Hz : 1H); 5,74 (ddd, J = 16-8,5 und 5 Hz 1H); 5,82 (dd, J = 16 und 1,5 Hz : 1H); von 6,10 bis 6,25 (mt : 1H); 6,18 (breites d, J = 16 Hz : 1H); 6,51 (dd, J = 16 und 5,5 Hz : 1H); 8,10 (s, 1H).
Beispiel 5
(16R)-16-Desoxo-16-methoxypristinamycin II_A
In Analogie zu Beispiel 2, aber ausgehend von einer Lösung von 8 g (16R)-16-Desoxo-16-hydroxypristinamycin II_A in 40 cm³ Dichlormethan und 40 cm³ Wasser gibt man bei 25°C 1,2 g Natriumhydroxid, 0,49 g Tetra-n-butylammoniumbromid und 4,7 cm³ Methyliodid zu. Nach 96 Stunden Rühren und Aufarbeitung erhält man nach Reinigung mittels Flash-Chromatographie an Siliziumdioxid [Elutionsmittel: Dichlormethan/Acetonitril/Methanol (Volumenverhältnis 96/2/2)] und Einengen der das erwartete Produkt enthaltenen Fraktionen 0,38 g Schaum, der in 40 cm³ Essigsäureethylester verdünnt und dann nacheinander mit 20 cm³ 0,1 N Salzsäurelösung, 20 cm³ Wasser und 20 cm³ gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen wird. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) eingeengt, was 0,15 g (16R)-16-Desoxo-16-methoxypristinamycin II_A in Form eines weißen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von etwa 151°C unter Zersetzung ergibt.
¹H-NMR-Spektrum (300 MHz, CDCl₃, δ in ppm) : 0,98 (d, J = 6,5 Hz : 3H); 1,00 (d, J = 6,5 Hz : 3H); 1,13 (d, J = 6,5 Hz : 3H); 1,50 (d, J = 3,5 Hz : 1H); 1,75 (d, J = 1 Hz : 3H); 1,88 (ddd, J = 16-10,5 und 3 Hz : 1H); von 1,95 bis 2,10 (mt : 2H); von 2,60 bis 2,90 (mt : 4H); 3,14 (dd, J = 14 und 3 Hz : 1H); 3,26 (mt : 1H); 3,44 (s : 3H); 3,87 (sehr breites d, J = 17 Hz : 1H); von 4,15 bis 4,45 (mt : 3H); 4,53 (mt : 1H); 4,86 (breites d, J = 9 Hz : 1H); 4,96 (dd, J = 10 und 2 Hz : 1H); 5,66 (ddd, J = 16-5 und 3,5 Hz : 1H); 5,93 (breites d, J = 16 Hz : 1H); 6,02 (dd, J = 16,5 und 1 Hz : 1H); 6,14 (t, J = 3 Hz : 1H); 6,62 (dd, J = 16,5 und 7,5 Hz 1H); von 7,25 bis 7,40 (mf : 1H); 7,89 (s, 1H).
Das (16R)-16-Hydroxypristinamycin II_A kann gemäß F. Le Goffic; M-L. Capmau, J. Abbe, L. Charles und J. Montastier; EUR. J. MED. – CHIMICA THERAPEUTICA; JANUAR-FEBRUAR, 1981-16, Nr. 1, S. 69-72, hergestellt werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens ein erfindungsgemäßes Streptogramin-Devirat in reiner Form, in Form einer Kombination mit mindestens einem Gruppe-B-Streptogramin-Derivat, gegebenenfalls in Salzform, und/oder in Form einer Kombination mit einem oder mehreren verträglichen und pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmitteln oder Hilfsstoffen enthalten.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können oral, parenteral, topisch, rektal oder als Aerosol verwendet werden.
Als feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver oder Granulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen wird der erfindungsgemäße Wirkstoff, im allgemeinen in Form einer Kombination, mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln oder Hilfsstoffen, wie Saccharose, Laktose oder Stärke, vermischt. Diese Zusammensetzungen können andere Substanzen als Verdünnungsmittel enthalten, beispielsweise ein Gleitmittel wie Magnesiumstearat oder eine Beschichtung zur kontrollierten Freisetzung.
Als flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können pharmazeutisch unbedenkliche Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe und Elixiere verwendet werden, die inerte Verdünnungsmittel wie Wasser oder Paraffinöl enthalten. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als Verdünnungsmittel enthalten, beispielsweise benetzend, süßend oder aromatisierend wirkende Produkte.
Bei den Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung kann es sich um sterile Lösungen oder Emulsionen handeln. Als Lösungsmittel oder Träger kann man Propylenglykol, Polyethylenglykol, Pflanzenöle, insbesondere Olivenöl, und injizierbare organische Ester, beispielsweise Ethyloleat, einsetzen. Diese Zusammensetzungen können außerdem auch noch Hilfsstoffe, insbesondere Benetzungsmittel, Isotonisierungsmittel, Emulgatoren, Dispergatoren und Stabilisatoren, enthalten.
Die Sterilisation kann auf mehrere Arten erfolgen, beispielsweise mit Hilfe eines bakteriologischen Filters, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden, die zum Anwendungszeitpunkt in sterilem Wasser oder einem anderen injizierbaren sterilen Medium gelöst werden können.
Bei den Zusammensetzungen zur topischen Verabreichung kann es sich beispielsweise um Cremes, Salben, Lotionen oder Aerosole handeln.
Bei den Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung handelt es sich um Suppositorien oder Rektalkapseln, die neben dem Wirkstoff Träger enthalten, wie Kakaobutter, halbsynthetische Glyzeride oder Polyethylenglykole.
Bei den Zusammensetzungen kann es sich auch um Aerosole handeln. Zur Verwendung in Form von flüssigen Aerosolen kann es sich bei den Zusammensetzungen um stabile sterile Lösungen oder feste Zusammensetzungen handeln, die zum Anwendungszeitpunkt in pyrogenfreiem sterilem Wasser, Serum oder einem anderen pharmazeutisch unbedenklichen Träger gelöst werden. Zur Anwendung in Form von trockenen Aerosolen, die für die direkte Inhalation bestimmt sind, wird der Wirkstoff fein verteilt und mit einem festen wasserlöslichen Verdünnungsmittel oder Träger mit einer Teilchengröße von 30-80 μm, beispielsweise Dextan, Mannit oder Laktose, kombiniert.
In der Humantherapie eignen sich die neuen erfindungsgemäßen Streptogramin-Derivate insbesondere zur Verwendung bei der Behandlung von Infektionen bakteriellen Ursprungs. Die Dosen hängen von der gewünschten Wirkung und der Behandlungsdauer ab. Der Arzt bestimmt die Dosierung, die er für die geeignetste hält, in Abhängigkeit von der Behandlung, vom Alter, vom Gewicht, vom Ausmaß der Infektion und anderen für den zu behandelnden Patienten spezifischen Faktoren. Im allgemeinen liegen die Dosen zwischen 0,5 und 3 g Wirkstoff in 2 oder 3 Verabreichungen pro Tag auf oralem oder parenteralem Weg für einen Erwachsenen.
Das folgende Beispiel illustriert eine erfindungsgemäße Zusammensetzung.
BEISPIEL
Nach der üblichen Technik werden Tabletten mit 250 mg Wirkstoff und der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

– (16R)-16-Desoxo-16-methoxypristinamycin II_B 175 mg

– Pristinamycin I_B 75 mg

– Träger: Stärke, Kieselsäure, Dextrin, Gelatine, Magnesiumstearat: q.s.p. 500 mg

Claims

Gruppe-A-Streptogramin-Derivat der allgemeinen Formel:
worin: – R₁ für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette oder einen Alkenyl- oder Alkinylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette, die mono- oder polyfluoriert sein können, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylmethylrest oder einen Heterocyclylmethylrest, dessen Heterocyclylteil aromatisch ist und einen Pyrrolyl-, Furyl-, Thienyl-, Imidazolyl- oder Pyridylring darstelllt, steht; – R₂ für ein Wasserstoffatom oder einen Methyl- oder Ethylrest steht und – die Bindung
für eine Einfachbindung (27R-Stereochemie) oder eine Doppelbindung steht.
Streptogramin-Derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß – R₁ für einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest steht, – R₂ für einen Methylrest steht und – die Bindung
für eine Einfachbindung (27R-Stereochemie) oder eine Doppelbindung steht.
Verfahren zur Herstellung eines Gruppe-A-Streptogramin-Derivats nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat der allgemeinen Formel: R₁-X (IIa)worin R₁ die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzt und X für ein Halogenatom oder einen Methylsulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy- oder Trifluormethylsulfonyloxyrest steht, in Gegenwart eines Phasentransferagens mit einem Dihydroxystreptograminderivat der allgemeinen Formel:
worin R₂ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, die Bindung
für eine Einfachbindung (27R-Stereochemie) oder eine Doppelbindung steht und die Hydroxyfunktion in Position 14 und/oder die Amidfunktion in Position 8 gegebenenfalls vorher geschützt worden sind, umsetzt und danach gegebenenfalls die Schutzgruppe(n) abspaltet.
Verfahren zur Herstellung eines Gruppe-A-Streptogramin-Derivats nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Silyl-14-O-allyl-Derivat der allgemeinen Formel:
worin R₂ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, die Bindung
für eine Einfachbindung (27R-Stereochemie) oder eine Doppelbindung steht, der Rest R₃ für eine Schutzgruppe steht und R₄ für einen Silylrest steht, mit einem Derivat der allgemeinen Formel (IIa) gemäß Anspruch 2 desilyliert und dann 37-O-alkyliert und danach den Allylrest und die Schutzgruppe R₃ nach bekannten Methoden, die keinen Einfluß auf den Rest des Moleküls haben, abspaltet.
Herstellungsverfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Rest R₃ um einen t-Butoxycarbonylrest handelt.
Gruppe-A-Streptogramin-Derivat, dadurch gekennzeichnet, daß es der folgenden allgemeinen Formel entspricht:
worin die Bindung
R₂, R₃ und R₄ die in Anspruch 4 angegebene Bedeutung besitzen.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend ein Gruppe-A-Streptogramin-Derivat nach Anspruch 1 in reiner Form oder in Form einer Kombination mit mindestens einem Gruppe-B-Streptogramin-Derivat und/oder in Form einer Kombination mit einem oder mehreren verträglichen und pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmitteln oder Hilfsstoffen.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Gruppe-B-Streptogramin-Derivat unter den natürlichen Komponenten Pristinamycin IA, Pristinamycin IB, Pristinamycin IC, Pristinamycin ID, Pristinamycin IE, Pristinamycin IF, Pristinamycin IG, Virginiamycin S1, S3 oder S4, Vernamycin B oder C, Etamycin, den halbsynthetischen Derivaten der allgemeinen Formel:
worin 1) Rb, Rc, Re und Rf für Wasserstoffatome stehen, Rd für ein Wasserstoffatom oder einen Dimethylaminorest steht und Ra für einen Rest der Struktur -CH₂R'a steht, wobei R'a Pyrrolidinyl-3-thio, Piperidyl-3-thio oder Piperidyl-4-thio, gegebenenfalls substituiert durch Alkyl, Alkylthio, substituiert durch 1 oder 2 Hydroxysulfonyl, Alkylamino, Dialkylamino (selbst gegebenenfalls substituiert durch Mercapto oder Dialkylamino) oder substituiert durch 1 oder 2 gegebenenfalls substituierte Piperazinringe, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, 1-Pyrrolidinyl, 2-, 3- oder 4-Piperidyl oder 2- oder 3-Pyrrolidinyl (gegebenenfalls substituiert durch Alkyl), bedeutet, oder Ra für einen Rest der Struktur =CH₂R'a steht, wobei R'a Pyrrolidinyl-3-amino, Piperidyl-3-amino oder Piperidyl-4-amino, Pyrrolidinyl-3-oxy, Piperidyl-3-oxy oder Piperidyl-4-oxy, Pyrrolidinyl-3-thio, Piperidyl-3-thio oder Piperidyl-4-thio, gegebenenfalls substituiert durch Alkyl, oder Alkylamino, Alkyloxy oder Alkylthio, substituiert durch 1 oder 2 Hydroxysulfonyl, Alkylamino, Dialkylamino (selbst gegebenenfalls substituiert durch Dialkylamino), oder durch Trialkylammonio, 4- oder 5-Imidazolyl, oder durch 1 oder 2 gegebenenfalls substituierte Piperazinringe, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, 1-Pyrrolidinyl, 2-, 3- oder 4-Piperidyl oder 2- oder 3-Pyrrolidinyl (gegebenenfalls substituiert durch Alkyl), bedeutet, oder Ra für einen Chinuclidinyl-3-thiomethyl- oder Chinuclidinyl-4-thiomethylrest steht, oder 2) Ra für ein Wasserstoffatom steht und a) entweder Rb, Re und Rf für ein Wasserstoffatom stehen, Rd für einen -NHCH₃- oder -N(CH₃)₂-Rest steht und Rc für ein Chlor- oder Bromatom oder einen Alkenylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen [wenn Rd für -N(CH₃)₂ steht] steht, b) oder Rb, Rd, Re und Rf für ein Wasserstoffatom stehen und Rc für ein Halogen oder einen Aminomonoalkyl-, Aminodialkyl-, Alkyloxy-, Trifluormethyloxy-, Thioalkyl-, C₁-C₃-Alkyl- oder Trihalogenmethylrest steht, c) oder Rb, Rc, Re und Rf für ein Wasserstoffatom stehen und Rd für ein Halogen oder einen Ethylamino-, Diethylamino- oder Methylethyl amino-, Alkyloxy- oder Trifluormethyloxy-, Thioalkyl-, C₁-C₆-Alkyl- oder Trihalogenmethylrest steht, d) oder Rb, Re und Rf für ein Wasserstoffatom stehen und Rc für ein Halogen oder einen Aminomonoalkyl- oder Aminodialkyl-, Alkyloxy- oder Trifluormethyloxy-, Thioalkyl- oder C₁-C₃-Alkylrest steht und Rd für ein Halogen oder einen Amino-, Aminomonoalkyl- oder Aminodialkyl-, Alkyloxy- oder Trifluormethyloxy-, Thioalkyl-, C₁-C₆-Alkyl- oder Trihalogenmethylrest steht, e) oder Rc, Re und Rf für ein Wasserstoffatom stehen und Rb und Rd für einen Methylrest stehen; den halbsynthetischen Derivaten der allgemeinen Formel:
worin Y für ein Stickstoffatom oder einen =CR₃-Rest steht, R₁ für ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest (1 bis 8 Kohlenstoffatome), einen Alkenylrest (2 bis 8 Kohlenstoffatome), einen Cycloalkylrest (3 bis 8 Kohlenstoffatome), einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclylrest (3- bis 8-gliedrig), einen Phenylrest, einen [durch ein oder mehrere Halogenatome oder Hydroxy-, Alkyl-, Alkyloxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminoreste] substituierten Phenylrest oder einen NR'R''-Rest steht, wobei R' und R'' gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Alkylreste (1 bis 3 Kohlenstoffatome) bedeuten oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 8-gliedrigen Heterocyclus, gegebenenfalls mit einem weiteren unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählten Heteroatom, gegebenenfalls substituiert [durch einen Alkylrest, einen Alkenylrest (2 bis 8 Kohlenstoffatome), einen Cycloalkylrest (3 bis 6 Kohlenstoffatome), einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclylrest (4- bis 6-gliedrig), einen Benzylrest, einen Phenylrest oder einen wie oben für die Definition von R₁ definiert substituierten Phenylrest], bilden, oder wenn Y für einen =CR₃-Rest steht, R₁ auch für Halogenmethyl, Hydroxymethyl, Alkyloxymethyl, Alkylthiomethyl, dessen Alkylteil gegebenenfalls durch NR'R'' substituiert ist, Alkylsulfinylmethyl, Alkylsulfonylmethyl, Acyloxymethyl, Benzoyloxymethyl, Cyclopropylaminomethyl oder -(CH₂)_nNR'R'' (wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet und R' und R'' die oben angegebene Bedeutung besitzen), stehen kann, oder wenn R₃ für ein Wasserstoffatom steht, R₁ auch für Formyl, Carboxy, Alkyloxycarbonyl oder -CONR'R'', worin R' und R'' die oben angegebene Bedeutung besitzen, stehen kann, oder wenn Y für ein Stickstoffatom steht, R₁ auch für einen XR^o-Rest stehen kann, wobei X ein Sauerstoff- und Schwefelatom, einen Sulfinyl- oder Sulfonylrest oder einen NH-Rest bedeutet und R^o einen Alkylrest (1 bis 8 Kohlenstoffatome), einen Cycloalkylrest (3 bis 6 Kohlenstoffatome), einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclylrest (3- bis 8-gliedrig), einen Heterocyclylmethylrest (3- bis 8-gliedrig), dessen Heterocyclylteil über ein Kohlenstoffatom an den Methylrest gebunden ist, einen Phenylrest, einen [durch ein oder mehrere Halogenatome oder Hydroxy-, Alkyl-, Alkyloxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminoreste] substituierten Phenylrest oder einen -(CH₂)_nNR'R''-Rest, worin R' und R'' die oben angegebene Bedeutung besitzen und n für eine ganze Zahl von 2 bis 4 steht, oder wenn X NH bedeutet, R^o auch ein Wasserstoffatom bedeuten kann, R₂ für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest (1 bis 3 Kohlenstoffatome) steht, R₃ für ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Carboxy-, Alkyloxycarbonyl- oder Carbamoylrest der Struktur -CO-NR'R'', worin R' und R'' die oben angegebene Bedeutung besitzen, steht, Ra für einen Methyl- oder Ethylrest steht und Rb, Rc und Rd die nachstehenden Bedeutungen besitzen: 1) Rb und Rc stehen für Wasserstoffatome und Rd steht für ein Wasserstoffatom oder einen Methylamino- oder Dimethylaminorest, 2) Rb steht für ein Wasserstoffatom, Rc steht für ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder einen Alkenylrest (C₃-C₅) und Rd steht für einen -NMe-R'''-Rest, worin R''' einen Alkylrest, einen Hydroxyalkylrest (C₂-C₄) oder einen Alkenylrest (C₂-C₈), gegebenenfalls substituiert durch Phenyl, Cycloalkyl (C₃-C₆) methyl, Benzyl, [durch ein oder mehrere Halogenatome oder Hydroxy-, Alkyl-, Alkyloxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminoreste] substituiertes Benzyl, Heterocyclylmethyl oder Heterocyclylethyl mit gesättigtem oder ungesättigtem und 5- oder 6-gliedrigem Heterocyclylteil mit 1 oder 2 unter Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff ausgewählten Heteroatomen, gegebenenfalls substituiert [durch einen Alkylrest, einen Alkenylrest (2 bis 8 Kohlenstoffatome), einen Cycloalkylrest (3 bis 6 Kohlenstoffatome), einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclylrest (4- bis 6-gliedrig), einen Phenylrest oder einen wie oben für die Definition von R₁ definiert substituierten Phenylrest oder Benzyl] bedeutet, oder R''' einen Cyanomethylrest oder einen -CH₂CORe-Rest bedeutet, wobei entweder Re für -OR'e steht, wobei R'e Wasserstoff, Alkyl (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Alkenyl (2 bis 6 Kohlenstoffatome), Benzyl oder Heterocyclylmethyl mit 5- oder 6-gliedrigem Heterocyclylteil mit 1 oder 2 unter Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff ausgewählten Heteroatomen bedeutet, oder Re für einen Alkylaminorest, einen Alkylmethylaminorest, einen Heterocyclylaminorest oder einen Heterocyclylmethylaminorest mit gesättigtem und 5- oder 6-gliedrigem Heterocyclylteil und 1 bis 2 unter Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff ausgewählten Heteroatomen, gegebenenfalls substituiert durch einen Alkyl-, Benzyl- oder Alkyloxycarbonylrest, steht, 3) Rb steht für ein Wasserstoffatom, Rd für einen -NHCH₃- oder -N(CH₃)₂-Rest und Rc steht für ein Chlor- oder Bromatom oder einen Alkenylrest (C₃-C₅) [wenn Rd für -N(CH₃)₂ steht], 4) Rb und Rd stehen für Wassersatoffatome und Rc steht für ein Halogenatom oder einen Alkylamino- oder Dialkylamino-, Alkyloxy-, Trifluormethoxy-, Thioalkyl-, C₁-C₆-Alkyl- oder Trihalogenmethylrest, 5) Rb und Rc stehen für Wasserstoffatome und Rd steht für ein Halogenatom oder einen Ethylamino-, Diethylamino- oder Methylethylamino-, Alkyloxy- oder Trifluormethyloxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, C₁-C₆-Alkyl-, Phenyl- oder Trihalogenmethylrest, 6) Rb steht für ein Wasserstoffatom und Rc steht für ein Halogenatom oder einen Alkylamino- oder Dialkylamino-, Alkyloxy- oder Trifluormethoxy-, Thioalkyl- oder C₁-C₃-Alkylrest und Rd steht für ein Halogenatom oder einen Amino-, Alkylamino- oder Dialkylamino-, Alkyloxy- oder Trifluormethoxy-, Thioalkyl-, C₁-C₆-Alkyl- oder Trihalogenmethylrest, 7) Rc steht für ein Wasserstoffatom und Rb und Rd stehen für einen Methylrest, sowie deren Salzen, oder den halbsynthetischen Derivaten der allgemeinen Formel:
worin R für einen -NR₁R₂- oder -SR₃-Rest steht [wobei R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und H, Alkyl (C₁-C₈), gegebenenfalls substituiert durch OH, Alkenyl (C₃-C₈), Cycloalkyl (C₃-C₈), Alkyloxy (C₁-C₈), Dialkylamino, Phenylalkyl, gegebenenfalls [durch ein oder mehrere Halogen oder Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkyloxy oder Dialkylamino] substituiert, gesättigtes oder ungesättigtes Heterocyclylalkyl (3- bis 8-gliedrig) mit 1 oder mehr unter N, S und O ausgewählten Heteroatomen bedeuten oder R₁ und R₂ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen mono- oder polycyclischen, gesättigten, teilweise gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus (3- bis 12-gliedrig), gegebenenfalls mit einem weiteren unter N, S oder O und gegebenenfalls [durch ein oder mehrere OH, Alkyl, Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch ein Halogenatom, Phenylalkyl, Phenylalkenyl (Alkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen), Hydroxyalkyl, Acyl, Alkyloxycarbonyl oder Heterocyclyl oder Heterocyclylcarbonyl mit gesättigtem oder ungesättigtem Heterocyclylteil (4- bis 6-gliedrig) mit 1 oder mehr unter N, S und O ausgewählten Heteroatomen] substituiert, bilden, R₃ Alkyl (C₁-C₈) oder Cycloalkyl (C₃-C₈), substituiert durch -NR₁R₂, worin R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und für H oder Alkyl stehen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus gemäß obiger Definition bilden, bedeutet oder R₃ gesättigtes oder ungesättigtes Heterocyclyl oder Heterocyclylmethyl (3- bis 7-gliedrig), gegebenenfalls mit einem weiteren unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählten Heteroatom und gegebenenfalls durch einen Alkylrest substituiert, bedeutet;
für den Rest eines ungesättigten, in 5γ-Position unsubstituierten Rings:
oder für den Rest eines ungesättigten, in 5γ-Position durch einen Fluorrest substituierten Rings:
steht; Ra für einen Me- oder Et-Rest steht und Rb, Rc und Rd die nachstehenden Bedeutungen besitzen: 1) Rb und Rc stehen für H und Rd steht für H oder einen McNH- oder NMe₂-Rest, 2) Rb steht für H, Rc steht für H, Cl oder Br oder Alkenyl (C₃-C₅) und Rd steht für -NMe-R''', worin R''' Alkyl, Hydroxyalkyl (C₂-C₄) oder Alkenyl (C₂-C₈), Phenylalkenyl, Cycloalkyl(C₃-C₆)methyl, Benzyl, substituiertes Benzyl, Heterocyclylmethyl, Heterocyclylethyl bedeutet oder R'''-CH₂CN, -CH₂COOH oder -CORe oder -CH₂CORe bedeutet, wobei entweder Re für -OR'e oder Re für Alkylamino, Alkylmethylamino, Heterocyclylamino oder Heterocyclylmethylamino steht, 3) Rb für H steht, Rd steht für einen -NHCH₃- oder -N(CH₃)₂-Rest und Rc steht für Cl oder Br oder Alkenyl (C₃-C₅) [wenn Rd für -N(CH₃)₂ steht], 4) Rb und Rd stehen für H und Rc steht für Halogen oder Alkylamino oder Dialkylamino, Alkyloxy, Trifluormethoxy, Thioalkyl, C₁-C₆-Alkyl oder Trihalogenmethyl, 5) Rb und Rc stehen für H und Rd steht für Halogen oder Ethylamino, Diethylamino oder Methylethylamino, Alkyloxy oder Trifluormethyloxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, C₁-C₆-Alkyl, Phenyl oder Trihalogenmethyl, 6) Rb steht für H und Rc steht für Halogen oder Alkylamino oder Dialkylamino, Alkyloxy oder Trifluormethoxy, Thioalkyl oder C₁-C₃-Alkyl und Rd steht für Halogen oder einen Amino-, Alkylamino- oder Dialkylamino-, Alkyloxy- oder Trifluormethoxy-, Thioalkyl-, C₁-C₆-Alkyl- oder Trihalogenmethylrest, 7) Rc steht für H und Rb und Rd stehen für CH₃, sowie deren Salzen, sofern sie existieren, ausgewählt ist.