DE69928646T2

DE69928646T2 - Streptograminderivate, ihre herstellung und die zusammensetzungen, die sie enthalten

Info

Publication number: DE69928646T2
Application number: DE69928646T
Authority: DE
Inventors: Pascal Desmazeau; Gilles Doerflinger; Yves Ribeill; Eric Bacque; Jean-Claude Barriere; Gilles Dutruc-Rosset; Gerard Puchault
Original assignee: Aventis Pharma SA
Current assignee: Aventis Pharma SA
Priority date: 1998-02-26
Filing date: 1999-02-24
Publication date: 2006-08-10
Anticipated expiration: 2019-02-25
Also published as: NO20004273L; CN1290270A; HUP0101098A3; JP4644366B2; US6958383B2; FR2775288A1; US20020151676A1; AU2628399A; JP2002504560A; DE69928646D1; KR20010041325A; DK1056771T3; US20040266667A1; SK12842000A3; CA2321114A1; HUP0101098A1; ATE311403T1; PL342624A1; EP1056771A1; IL137794A0

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Derivate der Gruppe B der Streptogramine der allgemeinen Formel:
wobei
Y ein Stickstoffatom oder ein Rest =CR₃- ist,
R₁ ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest von 1 bis 8 Kohlenstoffen, ein Alkenylrest von 2 bis 8 Kohlenstoffen, ein Cycloalkylrest von 3 bis 8 Kohlenstoffen, ein 3- bis 8-gliedriger gesättigter oder ungesättigter Heterocyclylrest, ein Phenylrest, ein Phenylrest, der mit einem oder mehreren Halogen- oder Hydroxy-, Alkyl-, Alkyloxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminoresten substituiert ist, oder ein Rest NR'R'' ist, wobei R' und R'', gleich oder verschieden, Wasserstoffatome oder Alkylreste von 1 bis 3 Kohlenstoffen sein können oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 8-gliedrigen Heterocyclus bilden können, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, gegebenenfalls substituiert mit einem Alkylrest, einem Alkenylrest von 2 bis 8 Kohlenstoffen, einem Cycloalkylrest von 3 bis 6 Kohlenstoffen, einem 4- bis 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclylrest, Benzylrest, Phenylrest oder Phenylrest, der wie zuvor für die Definition R₁ definiert substituiert ist,
oder wenn Y ein Rest =CR₃- ist, R₁ auch Halogenmethyl, Hydroxymethyl, Alkyloxymethyl, Alkylthiomethyl, dessen Alkylteil gegebenenfalls mit NR'R'' substituiert ist, Alkylsulfinylmethyl, Alkylsulfonylmethyl, Acyloxymethyl, Benzoyloxymethyl, Cyclopropylaminomethyl oder -(CH₂)_nNR'R'' sein kann, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und R' und R'' wie vorstehend definiert sind, oder wenn R₃ ein Wasserstoffatom ist, R₁ auch Formyl, Carboxy, Alkyloxycarbonyl oder -CONR'R'' sein kann, wobei R' und R'' wie zuvor definiert sind,
oder wenn Y ein Stickstoffatom ist, R₁ auch ein Rest -XR⁰, wobei X ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom, ein Sulfinyl- oder Sulfonylrest oder ein Rest NH ist und R⁰ ein Alkylrest von 1 bis 8 Kohlenstoffen, ein Cycloalkylrest von 3 bis 6 Kohlenstoffen, ein 3- bis 8-gliedriger gesättigter oder ungesättigter Heterocyclylrest, ein 3- bis 8-gliedriger Heterocyclylmethylrest, dessen Heterocyclylteil über ein Kohlenstoffatom an den Methylrest gebunden ist, ein Phenylrest, ein Phenylrest, der mit einem oder mehreren Halogenatomen oder Hydroxy-, Alkyl-, Alkyloxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Amino-, Alkylamino-, oder Dialkylaminoresten substituiert ist, oder ein Rest -(CH₂)_nNR'R'' sein kann, wobei R' und R'' wie zuvor definiert sind und n eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, oder wenn X NH ist, R⁰ auch ein Wasserstoffatom darstellen kann,
R₂ ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffen ist,
R₃ ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-, Carboxy-, Alkyloxycarbonyl-, oder Carbamoylrest der Struktur -CO-NR'R'' ist, wobei R' und R'' wie zuvor definiert sind,
Ra ein Methyl- oder Ethylrest ist, und
Rb, Rc und Rd die nachstehend gegebenen Definitionen besitzen:

1) Rb und Rd sind Wasserstoffatome, und Rd ist ein Wasserstoffatom oder ein Methylamino- oder Dimethylaminorest,
2) Rb ist ein Wasserstoffatom, Rc ist ein Wasserstoffatom, Chloratom oder Bromatom oder stellt einen C₃-C₅-Alkenylrest dar, und Rd ist ein Rest -NMe-R''', wobei R''' einen Alkylrest, C₂-C₄-Hydroxyalkylrest oder einen C₂-C₈-Alkenylrest, gegebenenfalls substituiert mit Phenyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, Methyl, Benzyl, Benzyl, substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen oder Hydroxy-, Alkyl-, Alkyloxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminoresten, Heterocyclylmethyl- oder Heterocyclylethylrest, dessen Heterocyclylteil gesättigt oder ungesättigt ist und 5 bis 6 Kettenglieder und 1 oder 2 Heteroatome enthält, ausgewählt aus Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff, gegebenenfalls substituiert mit einem Alkylrest, Alkenylrest von 2 bis 8 Kohlenstoffen, Cycloalkylrest von 3 bis 6 Kohlenstoffen, einem 4- bis 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclylrest, Phenylrest, Phenylrest, substituiert wie zuvor für die Definition von R₁ definiert, oder Benzyl, oder R''' einen Cyanomethylrest oder einen Rest -CH₂CORe darstellt, wobei entweder Re -OR'e ist, wobei R'e Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffen, Benzyl oder Heterocyclylmethyl ist, dessen Heterocyclylteil 5 bis 6 Kettenglieder und 1 oder 2 Heteroatome enthält, ausgewählt aus Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff, oder Re ein Alkylamino-, Alkylmethylamino-, Heterocyclylamino- oder Heterocyclylmethylaminorest ist, dessen Heterocyclylteil gesättigt ist und 5 bis 6 Kettenglieder und 1 oder 2 Heteroatome enthält, ausgewählt aus Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff, gegebenenfalls substituiert mit einem Alkyl-, Benzyl-, oder Alkyloxycarbonylrest,
3) Rb ist ein Wasserstoffatom, Rd ist ein Rest -NHCH₃ oder -N(CH₃)₂, und Rc ist ein Chlor- oder Bromatom oder stellt einen C₃-C₅-Alkenylrest dar, wenn Rd -N(CH₃)₂ ist,
4) Rb und Rd sind Wasserstoffatome, und Rc ist ein Halogenatom oder ein Alkylamino- oder Dialkylamino-, Alkyloxy-, Trifluormethoxy-, Thioalkyl-, C₁-C₆-Alkylrest oder ein Trihalogenmethylrest,
5) Rb und Rc sind Wasserstoffatome und Rd ist ein Halogenatom oder ein Ethylamino-, Diethylamino- oder Methylethylamino-, Alkyloxy- oder Trifluormethoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, ein C₁-C₆-Alkylrest, ein Phenyl- oder Trihalogenmethylrest,
6) Rb ist ein Wasserstoffatom, und Rc ist ein Halogenatom oder ein Alkylamino- oder Dialkylamino-, Alkyloxy- oder Trifluormethoxy-, Thioalkyl-, C₁-C₃-Alkylrest, und Rd ist ein Halogenatom oder ein Amino-, Alkylamino- oder Dialkylamino-, Alkyloxy- oder Trifluormethoxy-, Thioalkyl-, C₁-C₆-Alkyl- oder ein Trihalogenmethylrest,
7) Rc ist ein Wasserstoffatom und Rb und Rd stellen einen Methylrest dar,

In der allgemeinen Formel (I), vorstehend, können die Halogenatome aus Fluor, Chlor, Brom oder Iod ausgewählt sein; die Alkylreste oder Acylreste sind geradkettig oder verzweigt, und sie enthalten, wenn nicht besonders erwähnt, 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Das Gleiche trifft für die nachstehend angegebenen Alkylreste zu. Die Alkenylreste können ebenfalls geradkettig oder verzweigt sein.
Ferner, wenn R' und R'' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, beispielsweise einen Heterocyclus bilden, enthält dieser letztere ein oder zwei Heteroatome und kann beispielsweise aus Pyrrolidinyl, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperazinyl, Methylpiperazinyl, Imidazolidinyl, Methylimidazolidinyl ausgewählt werden. Wenn beispielsweise R₁ oder R⁰ Heterocyclyl darstellen, wenn -NR'R'' und/oder R''' durch einen Heterocyclus substituiert sind oder wenn R''' Heterocyclylmethyl darstellt, enthält der Heterocyclylrest ein oder zwei Heteroatome und kann beispielsweise aus Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, die gegebenenfalls substituiert sind, oder aus den für -NR'R'' als bevorzugt aufgeführten Heterocyclen ausgewählt werden.
Von den bekannten Streptograminen wurde Pristinamycin (RP 7293), ein von Streptomyces pristinaespiralis produziertes Bakterizid natürlichen Ursprungs, 1955 erstmalig isoliert. Das unter dem Namen Pyostacin^® im Handel befindliche Pristinamycin besteht hauptsächlich aus Pristinamycin IA in Kombination mit Pristinamycin IIA.
Ein anderes Bakterizid aus der Klasse der Streptogramine, Virginiamycin, wurde aus Streptomyces virginiae hergestellt. ATCC 13161 [Antibiotics and Chemotherapy, 5, 632 (1955)]. Virginiamycin (Staphylomycin^R) besteht hauptsächlich aus Faktor S in Kombination mit Faktor M₁.
Hemisynthese-Derivate von Streptograminen, die durch die Struktur
dargestellt sind, wobei
Ra ein Rest der Struktur -CH₂R'a ist, wobei R'a ein Rest Heterocyclylthiorest ist, der substituiert sein kann, oder einen Rest der Struktur =CHR'a, wobei R'a ein substituierter Alkylamino, Alkyloxy oder Alkylthiorest ist, oder einen Heterocyclylamino-, Heterocyclyloxy-, Heterocyclylthiorest, die substituiert sein können, darstellt; Rb und Rc Wasserstoffatome sind und Rd ein Wasserstoffatom oder ein Dimethylaminorest ist, oder
Ra ein Wasserstoffatom ist und Rb Wasserstoff oder Methyl ist, Rc und Rd Wasserstoff oder verschiedene Substituenten sind,
wurden in den Patentschriften oder Patentanmeldungen EP 133097 , EP 248703, EP 770132 und EP 772630 beschrieben. In Kombination mit einer hemisynthetischen Verbindung der Gruppe A der Streptogramine zeigen sie eine synergistische Wirkung und sind als antibakterielle Mittel entweder nur durch Injektion oder nur oral anwendbar.
Die Streptograminderivate der allgemeinen Formel (I) sind insbesondere auf Grund ihrer starken, gleichzeitig oralen und parenteralen Wirkung interessant, was ihnen einen unleugbaren Vorteil insbesondere im Falle von Behandlungen schwerer Infektionen, stationär durch Injektion mit anschließender ambulanter oraler Behandlung, die den Patienten leichter zu verabreichen ist, verschafft. Somit obliegt es nicht mehr dem praktischen Arzt, das Medikament des Patienten zwischen stationärer Behandlung und globalem Ende der Behandlung zu ändern.
Erfindungsgemäß können die Streptograminderivate, wobei Y ein Rest =CR₃- ist und R₃ etwas anderes als ein Alkylrest ist, durch Einwirkung eines Enaminesters der allgemeinen Formel:
wobei R₁ wie zuvor definiert ist und R den Rest eines leicht hydrolysierbaren Esters oder einen Alkylrest darstellt, auf das Methylen-5δ-pristinamycin-Derivat, das der allgemeinen Formel
entspricht, wobei Ra, Rb, Rc und Rd wie zuvor definiert sind, R₂ wie zuvor definiert ist und R₄ ein Wasserstoffatom ist, oder R₂ ein Wasserstoffatom darstellt und R₄ ein Wasserstoffatom oder einen Dialkylaminorest darstellt, und gegebenenfalls anschließende Umwandlung des erhaltenen Esters in eine Säure, gegebenenfalls ihre anschließende Decarboxylierung, oder die anschließende Überführung der Säure in einen Carbamoylrest, je nach gewünschtem Derivat der allgemeinen Formel (I), und/oder gegebenenfalls anschließende Umwandlung des Derivats der allgemeinen Formel (I), wobei R₁ Hydroxymethyl ist, in ein Derivat, wobei R₁ ein Formylrest, gegebenenfalls ein Carboxyrest, gegebenenfalls ein Alkyloxycarbonylrest oder ein Rest -CONR'R'' ist, und/oder gegebenenfalls anschließende Mono-N-Demethylierung des Derivats der allgemeinen Formel (I), wobei Rd ein Dimethylaminorest ist, in ein Derivat, wobei Rd Methylamino ist, in ein Derivat, wobei Rd Methylamino ist, hergestellt und gegebenenfalls anschließend in ein Salz, sofern es existiert, übergeführt werden.
Unter Rest eines leicht hydrolysierbaren Esters wird beispielsweise und nicht einschränkend der Benzylester-, Methylester-, Trimethylsilylethylester-, Ethylester-, Allylester-, t-Butylesterrest verstanden.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise ein Alkohol (insbesondere Methanol, Ethanol), bei einer Temperatur zwischen 40°C und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches.
Die Überführung in die Säure oder in das Amid oder die Decarboxylierung, um ein Derivat zu erhalten, wobei R₃ Carboxy, Carbamoyl der Struktur -CO-NR'R'' oder ein Wasserstoffatom ist, erfolgt nach den bekannten Verfahren, die den Rest des Moleküls nicht ändern, und insbesondere nach den nachstehend in den Beispielen angegebenen Verfahren.
Soll insbesondere ein Pristinamycinderivat der allgemeinen Formel (I), wobei R₃ ein Carboxyrest ist, erhalten werden, wird zweckmäßigerweise der Benzylester hergestellt. Die Hydrolyse der Ester erfolgt nach den bekannten Verfahren, die den Rest des Moleküls nicht ändern, beispielsweise die von T. W. Greene Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley – Interscience Publication (1981) oder von McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973) erwähnten Verfahren. Als Beispiel kann der Rest des Benzylesters durch Behandlung mit 1,4-Cyclohexadien in Gegenwart von Palladiumhydroxid-auf-Kohle in einem alkoholischen Medium (beispielsweise Methanol, Ethanol) bei einer Temperatur zwischen 0 und 60°C hydrolysiert werden.
Soll ein Derivat der allgemeinen Formel (I), wobei R₃ -CO-NR'R'' ist, hergestellt werden, wird das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel (I), wobei R₃ Carboxy ist, gemäß den üblichen Umwandlungsverfahren für Säuren in Amide, die den Rest des Moleküls nicht ändern, behandelt. Insbesondere lässt man das entsprechende Amin mit der Säure in Gegenwart eines Kondensationsmittels (beispielsweise Carbodiimid) bei einer Temperatur zwischen 0 und 60°C in einem organischen Lösungsmittel, wie ein chloriertes Lösungsmittel (beispielsweise Chloroform, Dichlormethan), ein Amid (beispielsweise Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon), reagieren.
Soll ein Streptograminderivat der allgemeinen Formel (I) erhalten werden, wobei R₃ ein Wasserstoffatom ist, wird das Produkt, wobei R₃ Carboxy ist, nach den üblichen Verfahren, die den Rest des Moleküls nicht verändern, decarboxyliert. Insbesondere kann nach dem von Barton, Tetrahedron, 44 (17), 5479–86 (1988) beschriebenen Verfahren durch Bildung des N- Hydroxypyridin-2-thionesters und anschließende Photolyse beispielsweise in Gegenwart von t-Butylthiol gearbeitet werden.
Die Mono-N-Demethylierung des Streptograminderivats der allgemeinen Formel (I), wobei Rd Dimethylamino ist, kann nach dem in der Patentanmeldung EP 821697 beschrieben Verfahren durch Behandeln mit einem Periodat in essigsaurem Medium und anschließende Behandlung in saurem wässrigem Medium oder durch eine Behandlung durch ein Mittel, das in der Lage ist, Formaldehyd in situ zu verbrauchen, durchgeführt werden.
Die Umwandlung des Restes R₁ = Hydroxymethyl in einen Formylrest kann durch Einwirkung von Selenoxid entsprechend J. Korean Chem. Soc., 38 (7), 537–8 (1994) durchgeführt werden.
Die Umwandlung des Restes R₁ = Formyl in einen Carboxyrest erfolgt nach den üblichen Verfahren, die den Rest des Moleküls nicht verändern. Insbesondere kann Silberoxid verwendet werden, wie beschrieben in Heterocycles 32 (10), 1933–40 (1991).
Die Umwandlung des Restes R₁ = Carboxy in einen Alkyloxycarbonylrest erfolgt nach den üblichen Verfahren, die den Rest des Moleküls nicht ändern. Insbesondere wie in The Chemistry of Acid Derivatives, Teil 1, Seite 411, Hrsg. S. Patai, John Wiley & Sons (1979) beschrieben.
Die Umwandlung des Restes R₁ = Carboxy in einen Carbamoylrest der Struktur -CO-NR'R'' erfolgt nach den üblichen Verfahren, die den Rest des Moleküls nicht ändern. Insbesondere lässt man das entsprechende Amin mit Säure in Gegenwart eines Kondensationsmittels nach den klassischen Verfahren der Peptidchemie reagieren: M. Bodanszky, Principles of Peptides Synthesis, Springer Verlag, Berlin – Heidelberg – New York – Tokio (1984).
Erfindungsgemäß können die Streptograminderivate der allgemeinen Formel (I), wobei Y ein Rest =CR₃- ist und R₃ ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist, durch Einwirkung eines Pyridiniumsalzes der allgemeinen Formel:
wobei R₃ wie vorstehend definiert ist, R₅ der Rest eines Ketons R₁-CO- ist, wobei R₁ wie vorstehend definiert ist, mit Ausnahme der Darstellung eines Restes -NR'R'', oder gegebenenfalls einen geschützten Hydroxyrest oder einen Nitrophenylrest darstellt oder R₅ einen Cyanorest darstellt, um ein Streptograminderivat zu erhalten, wobei R₁ ein Aminorest ist und X^– ein Anion ist, auf das entsprechende Methylen-5δ-pristinamycinderivat der allgemeinen Formel (III), wobei R₄ ein Wasserstoffatom ist und Ra, Rb, Rc, Rd und R₂ wie zuvor definiert sind, und gegebenenfalls anschließende Freisetzung des Hydroxyrestes oder gegebenenfalls Reduktion des Nitrophenylrestes, um ein Derivat zu erhalten, wobei R₁ ein Aminophenylrest ist, oder gegebenenfalls anschließende Einwirkung eines Amins der allgemeinen Formel HNR'R'' auf das Streptograminderivat der allgemeinen Formel (I), wobei R₁ Halogenmethyl ist, um das entsprechende Derivat zu erhalten, wobei R₁ ein Rest -CH₂NR'R'' ist, oder gegebenenfalls anschließende Umwandlung des Derivats der allgemeinen Formel (I), wobei R₁ Hydroxymethyl ist, in ein Derivat, wobei R₁ ein Formylrest gegebenenfalls Carboxy, gegebenenfalls Alkyloxycarbonyl oder -CONR'R'' ist, und/oder gegebenenfalls anschließende Mono-N-Demethylierung des Derivats der allgemeinen Formel (I), wobei Rd ein Dimethylaminorest ist, in ein Derivat, wobei Rd Methylamino ist, hergestellt und anschließend gegebenenfalls in ein Salz, sofern es existiert, übergeführt werden.
Nicht einschränkend stellt das Anion X^– zweckmäßigerweise ein Halogenidanion (beispielsweise Bromid, Chlorid oder Iodid) dar.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in Gegenwart eines Ammoniumsalzes (beispielsweise Ammoniumacetat) in einem Lösungsmittel, wie ein Alkohol (beispielsweise Methanol, Ethanol), ein Nitrit (beispielsweise Acetonitril), ein Ester (beispielsweise Ethylacetat) oder ein Keton (beispielsweise Aceton), bei einer Temperatur zwischen 40°C und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches.
Wenn der Rest R₁ einen Hydroxy-Substituenten enthält, ist es bevorzugt, diesen Rest zuvor nach Verfahren, die den Rest des Moleküls nicht ändern, zu schützen. Schutz und Entschützung des Hydroxyrestes erfolgen nach den üblichen Verfahren. Beispielsweise erfolgt der Schutz durch einen Acetylrest oder durch jede andere Hydroxy-Schutzgruppe, deren Einführung und Abspaltung beispielsweise bei T. W. Greene Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley – Interscience Publication (1981), oder bei McOmie Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973) erwähnt sind.
Soll ein Produkt erhalten werden, wobei R₁ Aminophenyl ist, ist es bevorzugt, das entsprechende Nitrophenylderivat herzustellen und anschließend die Reduktion des Nitrorestes des erhaltenen Derivats durchzuführen. Insbesondere kann durch Reduktion in saurem Medium (Chlorwasserstoffsäure) in Gegenwart von Eisen gearbeitet werden.
Soll das Streptograminderivat der allgemeinen Formel (I) erhalten werden, wobei R₁ ein Rest -CH₂NR'R'' ist, lässt man ein Amin HNR'R'' mit dem entsprechenden Streptograminderivat der allgemeinen Formel (I), wobei R₁ Halogenmethyl ist, reagieren, wobei in Gegenwart eines tertiären Amins (beispielsweise Triethylamin, Diisopropylethylamin) oder eines Überschusses des Amins in einem organischen Lösungsmittel, wie ein Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan), ein Alkohol (beispielsweise Methanol), ein chloriertes Lösungsmittel (beispielsweise Chloroform, Dichlormethan), ein Nitril (beispielsweise Acetonitril) oder Dimethylsulfoxid, bei einer Temperatur zwischen 40°C und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches gearbeitet wird.
Die Mono-N-Demethylierung des Streptograminderivats der allgemeinen Formel (I), wobei Rd Diemthylamino ist, kann nach dem in der Patentanmeldung EP 821697 beschriebenen Verfahren durchgeführt werden. Die Umwandlung des Restes R₁ = Hydroxymethyl in einen Formylrest kann durch Einwirkung des Selenoxids in Analogie zu J. Korean Chem. Soc., 38 (7), 537–8 (1994) durchgeführt werden.
Die Umwandlung des Restes R₁ = Formyl in einen Carboxyrest erfolgt nach den üblichen Verfahren, die den Rest des Moleküls nicht verändern. Insbesondere kann Silberoxid eingesetzt werden, wie in Heterocycles 32 (10), 1933–40 (1991) beschrieben.
Die Umwandlung des Restes R₁ = Carboxy in einen Alkyloxycarbonylrest erfolgt nach den üblichen Verfahren, die den Rest des Moleküls nicht ändern. Insbesondere wie in The Chemistry of Acid Derivatives, Teil 1, Seite 411, Hrsg. S. Patai, John Wiley & Sons (1979) beschrieben.
Die Umwandlung des Restes R₁ = Carboxy in einen Carbamoylrest der Struktur -CO-NR'R'' erfolgt nach den üblichen Verfahren, die den Rest des Moleküls nicht ändern. Insbesondere lässt man das entsprechende Amin in Gegenwart eines Kondensationsmittels nach den klassischen Verfahren der Peptidchemie: M. Bodanszky, Principles of Peptides Synthesis, Springer Verlag Berlin – Heidelberg – New York – Tokio (1984), mit der Säure reagieren.
Erfindungsgemäß können die Streptograminderivate der allgemeinen Formel (I), wobei Y ein Stickstoffatom ist, durch Einwirkung eines Salzes eines Amidins oder eines Derivats von Isoharnstoff oder Isothioharnstoff der allgemeinen Formel:
wobei R₁ wie für die allgemeine Formel (I) definiert ist, außer dass es einen Rest XR⁰, wobei X Sulphonyl oder Sulphinyl ist, oder einen Rest NR'R'', der anders ist als Amino, darstellt, auf ein Streptograminderivat der allgemeinen Formel (III), wobei R₄ Dialkylamino ist, um ein Streptograminderivat der allgemeinen Formel (I) zu erhalten, wobei R₁ ein Rest XR⁰ ist, wobei X Sulphonyl oder Sulphinyl ist, Oxidation des entsprechenden Derivats, wobei X ein Schwefelatom ist, um das Streptograminderivat der allgemeinen Formel (I) zu erhalten, wobei R₁ ein Rest R'R'' ist, Substitution des durch Einwirkung des entsprechenden Amins HNR'R'' erhaltenen Sulphonylderivats und/oder gegebenenfalls zum Erhalt eines Derivats, wobei Rd Methylamino ist, Demethylierung des Derivats der allgemeinen Formel (I), wobei Rd ein Dimethylaminorest ist, hergestellt, und anschließend gegebenenfalls in ein Salz, sofern es existiert, umgewandelt werden.
Die Umsetzung des Derivats der allgemeinen Formel (V) erfolgt im Allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie ein Amid (beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid) oder ein Nitril (beispielsweise Acetonitril), in Gegenwart einer Base, wie insbesondere ein tertiäres Amin (beispielsweise Diisopropylethylamin, Triethylamin) oder ein alkalisches Bicarbonat (beispielsweise Natrium- oder Kaliumbicarbonat), bei einer Temperatur zwischen 50 und 100°C. Zweckmäßigerweise wird die Umsetzung mit dem Chlorhydrat, Sulfat oder Hydrogensulfat des Derivats der allgemeinen Formel (V) durchgeführt.
Die Oxidation zum Sulfinyl- bzw. Sulfonylderivat erfolgt durch Behandlung mit 1 oder 2 Äquivalenten Oxon^® in saurem Medium (beispielsweise Schwefelsäure, 0,1–2 N, vorzugsweise 0,5–1 N) bei einer Temperatur zwischen –60 und 60°C in einem Lösungsmittel, wie ein Alkohol (beispielsweise Methanol, Ethanol, i-Propanol). Je nach hergestelltem Produkt kann es gegebenenfalls notwendig sein, dem Oxidationsvorgang eine Reduktionsbehandlung von N-Oxiden durch jedes bekannte und spezielle Verfahren, das den Rest des Moleküls nicht ändert, folgen zu lassen. Insbesondere ist es möglich, durch Erhitzen in Gegenwart von Eisen in Essigsäure oder durch Behandlung mit Natriumbisulfit zu arbeiten.
Der nachfolgende Substitutionsvorgang durch ein Amin kann durch Einwirkung des entsprechenden Amins der Formel HNR'R'' entweder im Überschuss oder in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise ein Alkalimetallbicarbonat (beispielsweise Natrium- oder Kaliumbicarbonat), durchgeführt werden, wobei bei einer Temperatur zwischen 20 und 100°C in einem organischen Lösungsmittel, wie ein Amid (beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid) oder ein Nitril (beispielsweise Acetonitril), gearbeitet wird.
Die Mono-N-Demethylierung des Streptograminderivats der allgemeinen Formel (I), wobei Rd Dimethylamino ist, kann nach dem in der Patentanmeldung EP 821697 beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.
Die Umwandlung des Restes R₁ = Hydroxymethyl in einen Formylrest kann durch Einwirkung von Selenoxid in Analogie zu U. Korean Chem. Soc., 38 (7), 537–8 (1994) durchgeführt werden.
Die Umwandlung des Restes R₁ = Formyl in einen Carboxyrest erfolgt nach den üblichen Verfahren, die den Rest des Moleküls nicht ändern. Insbesondere kann Silberoxid eingesetzt werden, wie in Heterocycles 32 (10), 1933–40 (1991) beschrieben.
Die Umwandlung des Restes R₁ = Carboxy in einen Alkyloxycarbonylrest erfolgt nach den üblichen Verfahren, die den Rest des Moleküls nicht ändern. Insbesondere wie in The Chemistry ov Acid Derivatives, Teil 1, Seite 411, Hrsg. S. Patai, John Wiley & Sons (1979) beschrieben.
Die Umwandlung des Restes R = Carboxy in einen Carbamoylrest der Struktur -CO-NR'R'' erfolgt nach den üblichen Verfahren, die den Rest des Moleküls nicht ändern. Insbesondere lässt man das entsprechende Amin mit der Säure in Gegenwart eines Kondensationsmittels nach den klassischen Verfahren der Peptidchemie: M. Bodanszky, Principles of Peptides Synthesis, Springer Verlag, Berlin – Heidelberg – New York – Tokio (1984) reagieren.
Erfindungsgemäß können die Streptograminderivate der allgemeinen Formel (I), wobei Y ein Rest =CR₃- ist, R₁ ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, ein aromatischer Heterocyclyl-, Phenyl-, substituierter Phenyl-, Halogenmethyl-, Hydroxymethyl-, Alkyloxymethyl-, Alkylthiomethyl-, Alkylsulfinylmethyl-, Alkylsulfonylmethylrest oder ein Rest -(CH₂)_nNR'R'' ist, oder auch wenn R₃ ein Wasserstoffatom ist, wobei R₁ Formyl, Carboxy, Alkyloxycarbonyl oder -CONR'R'' ist, wie zuvor definiert, und R₂ ein Wasserstoffatom ist, auch durch Einwirkung des Formylenamins der allgemeinen Formel
wobei R₁ ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, aromatischer Heterocyclyl-, Phenyl-, substituierter Phenyl-, Hydroxymethyl-, Alkyloxymethyl-, Alkylthiomethylrest oder -(CH₂)_nNR'R'' ist und R₃ wie zuvor definiert ist, außer dass es Carboxy darstellt, auf ein Streptograminderivat der allgemeinen Formel:
wobei Ra, Rb, Rc und Rd wie zuvor definiert sind, und gegebenenfalls anschließende Umwandlung des Derivats, wobei R₃ Amid oder Ester ist, in ein Derivat, wobei R₃ Carboxy ist, und/oder gegebenenfalls anschließende Oxidation des Derivats, wobei R₁ Alkylthiomethyl ist, in ein Derivat, wobei R₁ Alkylsulfinylmethyl oder Alkylsulfonylmethyl ist, oder gegebenenfalls anschließende Umwandlung des Derivats, wobei R₁ ein Hydroxymethylrest ist, in ein Derivat, wobei R₁ Halogenmethyl ist, sodann gegebenenfalls anschließende Umwandlung des Derivats, wobei R₁ Halogenmethyl ist, in ein Derivat, wobei R₁ -CH₂NR'R'' ist, oder gegebenenfalls anschließende Umwandlung des Derivats der allgemeinen Formel (I), wobei R₁ Hydroxymethyl ist, in ein Derivat, wobei R₁ ein Formylrest, gegebenenfalls Carboxy, Alkyloxycarbonyl und/oder -CONR'R'' ist, und/oder gegebenenfalls anschließende Mono-N-Demethylierung des Derivats der allgemeinen Formel (I), wobei Rd ein Dimethylaminorest ist, in ein Derivat, wobei Rd Methylamino ist, hergestellt und dann gegebenenfalls in ein Salz, sofern es existiert, umgewandelt werden.
Die Umsetzung erfolgt in einem organischen Lösungsmittel, wie ein Alkohol (beispielsweise Methanol, Ethanol), bei einer Temperatur zwischen 20°C und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches in Gegenwart eines Ammoniakdonors, wie beispielsweise Ammoniumacetat.
Die Oxidation des Alkylthiomethylrestes zu einem Alkylsulfinylmethyl- oder Alkylsulfonylmethylrest erfolgt unter den zuvor beschriebenen Bedingungen durch Behandlung mit Oxone^®.
Der Erhalt eines Streptograminderivats der allgemeinen Formel (I), wobei R₁ Halogenmethyl ist, ausgehend von einem Derivat, wobei R₁ Hydroxymethyl ist, erfolgt nach bekannten Verfahren. Insbesondere durch Einwirkung eines Halogenierungsmittels wie beispielsweise Thionylchlorid.
Die Umsetzung eines Amins HNR'R'' mit dem Streptograminderivat der allgemeinen Formel (I), wobei R₁ Halogenmethyl ist, erfolgt wie zuvor beschrieben.
Die Umwandlung des Restes R₁ = Hydroxymethyl in einen Formylrest kann durch Einwirken des Selenoxids in Analogie zu J. Korean Chem. Soc. 38 (7), 537–8 (1994) durchgeführt werden.
Die Umwandlung des Restes R₁ = Formyl in einen Carboxyrest erfolgt nach den üblichen Verfahren, die den Rest des Moleküls nicht ändern. Insbesondere kann Silberoxid eingesetzt werden, wie in Heterocycles 32 (10), 1933–40 (1991) beschrieben.
Die Umwandlung des Restes R₁ = Carboxy in einen Alkyloxycarbonylrest erfolgt nach den üblichen Verfahren, die den Rest des Moleküls nicht ändern. Insbesondere wie in The Chemistry of Acid Derivatives, Teil 1, Seite 411, Hrsg. S. Patai, John Wiley & Sons (1979) beschrieben.
Die Umwandlung des Restes R₁ = Carboxy in einen Carbamoylrest der Struktur -CO-NR'R'' erfolgt nach den üblichen Verfahren, die den Rest des Moleküls nicht ändern. Insbesondere lässt man das entsprechende Amin mit der Säure in Gegenwart eines Kondensationsmittels nach den klassischen Verfahren der Peptidchemie: M. Bocanszky, Principles of Peptides Synthesis, Springer Verlag, Berlin – Heidelberg – New York – Tokio (1984), reagieren. Die direkte Umwandlung des Restes R₁ = Formyl in einen Carbamoylrest kann wie in den Beispielen beschrieben durchgeführt werden.
Die Mono-N-Demethylierung des Streptograminderivats der allgemeinen Formel (I), wobei Rd Diemthylamino ist, kann nach dem in der Patentanmeldung EP 821697 beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.
Die Enaminester der allgemeinen Formel (I) sind entweder in Handel erhältlich oder können nach oder entsprechend den in Tetrahedron Letters, 38 (3), 443–6 (1997) und FR 2216270 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Methylen-5δ-Pristinamycinderivate der allgemeinen Formel (III), wobei Ra ein Methylrest ist, oder wobei Ra ein Ethylrest ist, allerdings Rb, Rc und Rd nicht gleichzeitig die folgenden Definitionen besitzen: "Rb und Rc stellen Wasserstoff dar und Rd stellt Wasserstoff oder Dimethylamino dar", können aus dem Pristinamicin IC, Virginiamycin S4, Vernamycin Bδ, Pristinamycin IB oder aus ihren Derivaten oder Analogen der allgemeinen Formel (VII), wobei Ra wie vorstehend definiert ist und die Substituenten Rb, Rc und Rd entweder wie in der allgemeinen Formel (I) unter 1) definiert sind, außer dass gleichzeitig Rb = Rc = Wasserstoff und Rd = Wasserstoff oder Dimethylamino gilt, wenn Ra Ethyl ist, oder wie für die allgemeine Formel (I) unter 2) bis 7) definiert sind, hergestellt werden, indem entsprechend den Verfahren, die in den europäischen Anmeldungen EP 133097 oder EP 133098 beschrieben sind, oder analog zu den in den Beispielen vorstehend beschriebenen Verfahren gearbeitet wird.
Die Pyridiniumsalze der allgemeinen Formel (IV) werden nach oder entsprechend dem von F. Kröhnke, Synthesis, (1976) 1–24 beschriebenen Verfahren oder in Analogie zu den in den Beispielen vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt.
Die Amidine der Formel (V) sind entweder im Handel erhältlich oder werden durch oder entsprechend dem von S. Patai, The Chemistry of Amidines and Imidates, Interscience Publication, J. Wiley & Sons, Kap. 7, S. 283 (1975) beschriebenen Verfahren hergestellt.
Die Formylenamine der allgemeinen Formel (VI) können entsprechend den in J. Chem. Soc., Perkin Trans I, 9, 2103 (1984) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Produkte der allgemeinen Formel (VII), wobei Ra, Rb, Rc und Rd wie für die allgemeine Formel (I) unter 1) definiert sind, sind natürliche Streptogramine aus der Gruppe B.
Die natürlichen Komponenten der Streptogramine der Gruppe B, ihre Herstellung und ihre Trennung erfolgen durch Fermentation und Isolierung der Bestandteile aus der Fermentationsbrühe nach oder entsprechend dem von J. Preud'homme et coll., Bull. Soc. Chim. Fr., Bd. 2, 585 (1968) beschriebenen Verfahren oder nach Antibiotics and Chemotherapy, 5, 632 (1955).
In Streptogramin als Modellsystem für den Kationentransport durch Membranen, Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät der Georg-August Universität zu Göttingen, Göttingen 1979, in Antibiotics III, 521 (1975), und in Antibiotics of the virginiamycin family, Inhibitors which contain synergistic components. C. Cocito, Microbiological Reviews, 145–98 (1979) sind ebenfalls Komponenten der Gruppe B der Streptogramine beschrieben.
Alternativ kann die Herstellung der natürlichen Komponenten der Gruppe B durch spezielle Fermentation wie in der Patentanmeldung FR 2689518 beschrieben durchgeführt werden.
Die Streptograminderivate der allgemeinen Formel (VII), wobei Ra, Rb, Rc und Rd wie für die allgemeine Formel (I) unter 3) definiert sind, werden wie in der europäischen Patentanmeldung EP 772630 beschrieben hergestellt.
Die Streptograminderivate der allgemeinen Formel (VII), wobei Ra, Rb, Rc und Rd wie für die allgemeine Formel (I) unter 4) bis 7) beschrieben definiert sind, werden wie in der europäischen Anmeldung EP 770132 beschrieben, hergestellt.
Die Streptograminderivate der allgemeinen Formel (VII), wobei Ra, Rb und Rc wie für die allgemeine Formel (I) unter 5) definiert sind und Rd = Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl bedeutet, können durch Oxidation des entsprechenden Produkts, wobei Rd Alkylthio ist, hergestellt werden.
Die Streptograminderivate der allgemeinen Formel (VII), wobei Ra, Rb, Rc und Rd wie für die allgemeine Formel (I) unter 2) definiert sind, können aus dem Pristinamycin IB (Ra = Ethyl) oder dem Vernamycin Bδ (Ra = Methyl) oder aus dem Streptograminderivat der allgemeinen Formel (I), wobei Ra, Rb und Rc wie unter 3) definiert sind und Rd -NHCH₃ ist, durch Einwirkung eines Halogenderivats der allgemeinen Formel: R'''-X (VIII)wobei R''' wie für die allgemeine Formel (I) unter 2) definiert ist und X ein Iod-, Brom- oder Chloratom ist, hergestellt werden, und gegebenenfalls kann anschließend das erhaltene Produkt chloriert oder bromiert werden, wenn ein Derivat erhalten werden soll, wobei Rc ein Chlor- oder Bromatom ist, nachdem von Pristinamycin IB oder Vernamycin Bδ ausgegangen wurde.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie ein Amid (beispielsweise Dimethylformamid), ein chloriertes Lösungsmittel (beispielsweise Chloroform, Dichlormethan), ein Gemisch von Alkohol (beispielsweise Methanol, Ethanol)/chloriertem Lösungsmittel, ein Nitril (beispielsweise Acetonitril), in Dimethylsulfoxid oder N-Methylpyrrolidon bei einer Temperatur zwischen 20 und 100°C gegebenenfalls in Gegenwart von Natriumiodid oder Alkalibicarbonat (Natrium oder Kalium). Vorzugsweise wird unter Stickstoff gearbeitet. Wenn der Rest R''' einen Aminorest enthält, ist es selbstverständlich bevorzugt, diesen Rest vor der Umsetzung zu schützen.
Schutz und Entschützung erfolgen nach den in den vorstehend zitierten Druckschriften angegebenen Verfahren.
Gegebenenfalls erfolgt die Halogenierung zweckmäßigerweise mit einem N-Halogensuccinimid in einem organischen Lösungsmittel, wie ein chloriertes Lösungsmittel (beispielsweise Dichlormethan, Chloroform) oder ein Nitril (beispielsweise Acetonitril), bei einer Temperatur zwischen 20 und 80°C.
Nach einer weiteren Alternative können die Streptograminderivate der allgemeinen Formel (VII), wobei Ra und Rb wie für die allgemeine Formel (I) definiert sind, Rc ein Wasserstoffatom ist und Rd ein Cyanomethylmethylaminorest ist oder ein Alkyloxycarbonylmethylmethylaminorest ist, ebenfalls aus dem Pristinamycin IA (Ra = Ethyl) oder Pristinamycin IC (Ra = Methyl) durch Einwirkung eines Halogenderivats der allgemeinen Formel (VIII), wobei R''' Cyanomethyl oder Alkyloxycarbonylmethyl darstellt, hergestellt werden.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie ein Amid (beispielsweise Dimethylformamid), bei einer Temperatur zwischen 70 und 100°C. Vorzugsweise wird unter Stickstoff gearbeitet.
Die Derivate von Streptograminen der allgemeinen Formel (II), wobei Ra ein Methylrest ist und Rb, Rc und Rd wie in der allgemeinen Formel (I) definiert sind oder wobei Ra ein Ethylrest ist und Rb, Rc und Rd wie für die allgemeine Formel (I) unter 2) bis 7) definiert sind, sowie die Streptograminderivate der allgemeinen Formel (VII), wobei Ra, Rb, Rc und Rd wie für die allgemeine Formel (I) unter 2) definiert sind, mit der Ausnahme dass R''' Ethyl darstellt, wenn Rb und Rc Wasserstoff sind, sind neue Produkte.
Alle diese neuen Zwischenprodukte können durch die allgemeine Formel dargestellt werden:
wobei Ra ein Methylrest ist und Rb, Rc und Rd wie in der allgemeinen Formel (I) definiert sind oder Ra ein Ethylrest ist und Rb, Rc und Rd wie in der allgemeinen Formel (I) unter 2) bis 7) definiert sind und R₅ ein disubstituierter Methylenylrest der Struktur
ist, wobei R₂ und R₄ wie zuvor definiert sind oder wobei Ra, Rb, Rc und Rd wie in der allgemeinen Formel (I) unter 2) definiert sind, mit der Ausnahme, dass R''' Ethyl darstellt, wenn Rb und Rc Wasserstoff sind, und R₅ ein Wasserstoffatom ist.
Selbstverständlich liegen die Produkte der allgemeinen Formel (IX) ebenfalls im Umfang der vorliegenden Erfindung.
Die Streptograminderivate der allgemeinen Formel (I) oder (IX) können gegebenenfalls durch die physikalischen Verfahren, wie Kristallisation oder Chromatographie, gereinigt werden.
Bestimmte Derivate von Streptogramin der allgemeinen Formel (I) können beispielsweise durch bekannte Verfahren in Säure-Additionssalze übergeführt werden.
Selbstverständlich liegen auch diese Salze, sofern sie existieren, im Umfang der vorliegenden Erfindung.
Als Beispiele für die Additionssalze mit den pharmazeutisch verträglichen Säuren können die Salze genannt werden, die mit Mineralsäuren (Chlorhydrate, Bromhydrate, Sulfate, Nitrate, Phosphate) oder mit organischen Säuren (Succinate, Fumarate, Tartrate, Acetate, Propionate, Maleate, Citrate, Methansulfonate, Ethansulfonate, Phenylsulfonate, p-Toluolsulfonate, Isethionate, Naphthylsulfonate oder Camphersulfonate, oder mit den Substitutionsderivaten dieser Verbindungen) gebildet werden.
Die Derivate, die einen Carboxysubstituenten tragen, können nach an sich bekannten Verfahren in Metallsalze oder in Stickstoffbasen-Additionssalze übergeführt werden. Diese Salze können durch Einwirkung einer metallischen Base (beispielsweise Alkali- oder Erdalkalimetallbase), von Ammoniak oder einem Amin auf ein erfindungsgemäßes Produkt in einem geeigneten Lösungsmittel, wie ein Alkohol, ein Ether oder Wasser, oder durch Austauschreaktion mit einem Salz einer organischen Säure erhalten werden. Das gebildete Salz fällt nach einer möglichen Konzentrierung der Lösung aus, es wird durch Filtration, Dekantieren oder Lyophilisieren abgetrennt. Als Beispiele für die pharmazeutisch verträglichen Salze können die Salze mit den Alkalimetallen (Natrium, Kalium, Lithium) oder mit den Erdalkalimetallen (Magnesium, Calcium), das Ammoniumsalz, die Salze von Stickstoffbasen (Ethanolamin, Diethanolamin, Trimethylamin, Triethylamin, Methylamin, Propylamin, Diisopropylamin, NN-Dimethylethanolamin, Benzylamin, Dicyclohexylamin, N-Benzyl-β-phenethylamin, NN'-Dibenzylethylendiamin, Diphenylendiamin, Benzhyldrylamin, Chinin, Cholin, Arginin, Lysin, Leucin, Dibenzylamin) genannt werden.
Die erfindungsgemäßen Streptograminderivate weisen antibakterielle Eigenschaften und synergistische Eigenschaften mit der antibakteriellen Wirkung der Streptograminderivate der Gruppe A auf. Sie sind besonders auf Grund ihrer Wirkung, allein oder in Kombination mit Bestandteilen der Gruppe A der Streptogramine und insbesondere auf Grund ihrer gleichzeitigen oralen und parenteralen Wirkung interessant, was den Weg für eine ambulante Folgebehandlung ohne Modifizieren der Natur des Medikaments eröffnet.
Bei Kombination mit einer Verbindung oder einem Derivat der Gruppe A der Streptogramine können diese Letzteren insbesondere danach, ob es gewünscht ist, eine oral oder parenteral verabreichbare Form zu erhalten, aus den folgenden natürlichen Verbindungen ausgewählt werden: Pristinamycin IIA, Pristinamycin IIB, Pristinamycin IIC, Pristinamycin IID, Pristinamycin IIE, Pristinamycin IIF, Pristinamycin IIG oder den Hemisynthese-Derivaten wie in den Patentschriften oder Patentanmeldungen US 4590004 und EP 191662 beschrieben, oder auch aus den Hemisynthese-Derivaten der allgemeinen Formel:
wobei R₁ ein Rest -NR'R'' ist, wobei R' ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest ist und R'' ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest, Cycloalkylrest, Allylrest, Propargylrest, Benzylrest oder -OR''' ist, wobei R''' ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Allyl-, Propargyl- oder Benzylrest oder -NR₃R₄ ist, wobei R₃ und R₄ einen Methylrest darstellen können oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 5-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus bilden können, der ferner ein weiteres Heteroatom enthalten kann, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, R₂ ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest oder Ethylrest ist, und die Bindung --- eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung darstellt, sowie aus ihren Salzen.
Selbstverständlich fallen auch die Kombinationen der erfindungsgemäßen Derivate und der Streptogramine der Gruppe A in den Umfang der vorliegenden Erfindung.
In vivo, kombiniert mit Pristinamycin IIB, haben sich die erfindungsgemäßen Produkte der allgemeinen Formel (I) in Konzentrationen von 0,25 bis 16 mg/ml auf Staphylococcus aureus 209P als wirksam erwiesen. In vivo haben sich die Derivate der allgemeinen Formel (I) auf experimentelle Infektionen der Maus mit Staphylococcus aureus IP 8203 in Dosen von 15 bis 150 mg/kg oral in Kombination mit Pristinamycin IIB, und von 5 bis 150 mg/kg subkutan in Kombination mit Dalfopristin (DC₅₀) [30/70-Kombinationen] als wirksam erwiesen.
Schließlich sind die erfindungsgemäßen Produkte auf Grund der schwachen Toxizität, die im Septikämiemodell gegenüber Staphylococcus aureus IP 8203 bei der Maus festgestellt wurde, besonders interessant. Die Gesamtheit der Produkte in der 30/70-Kombination mit einer Komponente der Gruppe A hat sich als nicht toxisch erwiesen, mit Ausnahme von einigen von ihnen, für die in der maximal verabreichten Dosis von 300 mg/kg oral oder subkutan in zwei Verabreichungen in 5-stündigen Zeitabständen eine geringe Mortalität festgestellt wurde.
Bestimmte der durch die allgemeine Formel (IX) definierten Zwischenprodukte weisen auch antibakterielle Eigenschaften auf, insbesondere die Untergruppe der Streptograminderivate der allgemeinen Formel (VII). In vivo, bei experimentellen Infektionen der Maus mit Staphylococcus aureus IP 8203 haben sie sich oral in Kombination mit Pristinamycin IIB (30/70-Kombinationen) in Dosen von 25 bis 150 mg/kg als wirksam erwiesen.
Von besonderem Interesse sind die Produkte der allgemeinen Formel (I), wobei
Y ein Stickstoffatom oder ein Rest =CR₃- ist,
R₁ ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest von 1 bis 8 Kohlenstoffen, ein Cycloalkylrest von 3 bis 8 Kohlenstoffen, ein 3- bis 8-gliedriger gesättigter oder ungesättigter Heterocyclylrest, ein Phenylrest, ein Phenylrest, der mit einem oder mehreren Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminoresten substituiert ist, oder ein Rest NR'R'' ist, wobei R' und R'', gleich oder verschieden, Wasserstoffatome oder Alkylreste von 1 bis 3 Kohlenstoffen sein können oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 8-gliedrigen Heterocyclus bilden können, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, das aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt ist, der gegebenenfalls mit einem Alkylrest substituiert ist,
oder wenn Y ein Rest =CR₃- ist, R₁ auch Halogenmethyl, Hydroxymethyl, Alkylthiomethyl sein kann, dessen Alkylteil gegebenenfalls mit NR'R'', Alkylsulfinylmethyl, Alkylsulfonylmethyl, Acyloxymethyl, Cyclopropylaminomethyl oder -(CH₂)_nNR'R'' substituiert ist, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und R' und R'' wie vorstehend definiert sind, oder wenn R' ein Wasserstoffatom ist, R₁ auch Formyl oder -CONR'R'' sein kann, wobei R' und R'' wie zuvor definiert sind,
oder wenn Y ein Stickstoffatom ist, R₁ auch ein Rest -XR⁰ sein kann, wobei X ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom, ein Sulfinyl- oder Sulfonylrest oder ein Rest NH ist und R⁰ ein Alkylrest von 1 bis 8 Kohlenstoffen, ein Cycloalkylrest von 3 bis 6 Kohlenstoffen, ein 3- bis 8-gliedriger Heterocyclylmethylrest, dessen Heterocyclylteil über ein Kohlenstoffatom an den Methylrest gebunden ist, oder ein Rest -(CH₂)_nNR'R'' ist, wobei R' und R'' wie zuvor definiert sind und n eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist,
R₂ ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffen ist,
R₃ ein Wasserstoffatom oder ein Carboxy- oder Alkyloxycarbonylrest ist,
Ra ein Methyl- oder Ethylrest ist, und
Rb, Rc und Rd die nachstehend gegebenen Definitionen besitzen:

• Rb und Rc sind Wasserstoffatome, und Rd ist ein Wasserstoffatom oder ein Methylamino- oder Dimethylaminorest,
• Rb ist ein Wasserstoffatom, Rd ist ein Rest -NHCH₃ oder -N(CH₃)₂, und Rc ist ein Chlor- oder Bromatom.

Besonders bevorzugte von diesen Produkten sind die Produkte der allgemeinen Formel (I), wobei:
Y ein Stickstoffatom oder ein Rest =CR₃- ist,
R₁ ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest von 1 bis 8 Kohlenstoffen, ein Cycloalkylrest von 3 bis 8 Kohlenstoffen, ein 3- bis 8-gliedriger gesättigter oder ungesättigter Heterocyclylrest, ein Phenylrest, ein Phenylrest, der mit einem Aminorest substituiert ist,
oder wenn Y ein Rest =CR₃- ist, R₁ auch Acyloxymethyl sein kann,
oder wenn Y ein Stickstoffatom ist, R₁ auch ein Rest -XR⁰ sein kann, wobei X ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom oder ein Rest NH ist und R⁰ ein Alkylrest von 1 bis 4 Kohlenstoffen oder ein Rest -(CH₂)_nNR'R'' ist, wobei R' und R'', gleich oder verschieden, Wasserstoffatome oder Alkylreste von 1 bis 3 Kohlenstoffen sein können oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen drei- bis achtgliedrigen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein das andere Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, gegebenenfalls substituiert mit einem Alylrest,
und n eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist,
R₂ ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffen ist,
R₃ ein Wasserstoffatom oder ein Alkyloxycarbonylrest ist,
Ra ein Methyl- oder Ethylrest ist, und
Rb, Rc und Rd die nachstehend gegebenen Definitionen besitzen:

• Rb und Rc sind Wasserstoffatome, und Rd ist ein Wasserstoffatom oder ein Methylamino- oder Dimethylaminorest,
• Rb ist ein Wasserstoffatom, Rd ist ein Rest -NHCH₃ oder -N(CH₃)₂, und Rc ist ein Chloratom.

• 2''-Methyl-pyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin IE;
• 2''-Cyclopropyl-pyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin IE;
• Pyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin IE;
• 2''-Ethyl-pyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE;
• 4ε-Chlor-2''-(ethyl)-pyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE;

Die Streptograminderivate der allgemeinen Formel (α) werden ausgehend von den Komponenten des natürlichen Pristinamycins der allgemeinen Formel:
wobei R₂ wie für die allgemeine Formel (α) definiert ist, durch Einwirken eines Amins der allgemeinen Formel: H₂N-R'' (Y)wobei R'' wie für die allgemeine Formel (α) definiert ist, und anschließende Einwirkung eines Reduktionsmittels auf das als Zwischenstufe erhaltene Enamin (oder Oxim), und wenn anschließend ein Streptograminderivat der allgemeinen Formel (α) erhalten werden soll, wobei R' ein Methylrest ist, anschließende zweite reduktive Aminierung durch Einwirken von Formaldehyd oder eines Derivats, das Formaldehyd in situ erzeugt, und anschließende Reduktion des intermediären Enamins hergestellt.
Die Wirkung des Amins erfolgt in einem organischen Lösungsmittel, wie ein Alkohol (beispielsweise Methanol, Ethanol), ein chloriertes Lösungsmittel (beispielsweise Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform), ein Nitril (beispielsweise Acetonitril), Pyridin, bei einer Temperatur von 0 bis 30°C und gegebenenfalls in Gegenwart eines Entwässerungsmittels, wie beispielsweise Magnesiumsulfat, Natriumsulfat, oder Molekularsiebe. Vorzugsweise wird unter einer Inertatmosphäre (beispielsweise Argon) gearbeitet. Es ist auch möglich, das Aminsalz reagieren zu lassen.
Zur Herstellung von Derivaten, wobei die Bindung --- eine Doppelbindung darstellt, wird die Umsetzung vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie ein Nitril (beispielsweise Acetonitril), in Gegenwart einer Säure, wie eine organische Säure (beispielsweise Essigsäure) durchgeführt; in diesem Fall ist die Zugabe eines Entwässerungsmittels nicht notwendig.
Wird ein Derivat des Streptogramins der allgemeinen Formel (α) hergestellt, wobei R₂ ein Rest -OR''' ist, sind die Isolierung des intermediären Oxims der allgemeinen Formel
wobei R₂ und R''' wie für die allgemeine Formel (α) definiert sind, und die anschließende Reduzierung dieses Produkts zu einem Derivat der allgemeinen Formel (α), wobei R' ein Wasserstoffatom ist, und gegebenenfalls seine Verwendung bei dem nachfolgenden reduktiven Aminierungsvorgang möglich.
Die Reduktion erfolgt durch Einwirken eines Reduktionsmittels, beispielsweise eines alkalischen Borhydrids (beispielsweise Natriumcyanoborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid) in Gegenwart einer organischen Säure (beispielsweise Essigsäure) in einem organischen Lösungsmittel, wie nachstehend für die Aminierungsreaktion aufgeführt. Gegebenenfalls erfolgt der nachfolgende reduktive Aminierungsvorgang, der zum Erhalt des disubstituierten Amins bestimmt ist, unter entsprechenden Bedingungen.
Die folgenden als nicht einschränkend angegebenen Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung.
Dem Folgenden erläutern die Beispiele A bis AF die Herstellung der Zwischenprodukte, insbesondere von Produkten der allgemeinen Formel (IX). Die Beispiele 1 bis 33 erläutern die erfindungsgemäßen Streptograminderivate der allgemeinen Formel (I).
In den folgenden Beispielen wurden die NMR-Spektren in Deuterochloroform aufgenommen, die angewandte Nomenklatur ist diejenige von J. O. Anteunis et coll., Eur. Biochem., 58, 259 (1975) und insbesondere:
Die Säulenchromatographien werden, außer wo es erwähnt ist, unter Atmosphärendruck unter Verwendung eines Siliciumdioxids von 0,063–0,02 mm durchgeführt. In einigen speziellen Fällen erfolgen die Reinigungen durch Flashchromatographie unter Verwendung eines Siliciumdioxids von 0,04–0,063 mm oder durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) über C₈- oder C₁₀-gepfropftes Siliciumdioxid.
HERSTELLUNG DER DERIVATE DER ALLGEMEINEN FORMEL (I)
Beispiel 1
In einen Dreihalskolben, der 20 cm³ Methanol enthält, werden 2 g 5δ-Methylenpristinamycin I_A und 0,26 g (2,3 mmol) 3-Aminomethylcrotonat eingebracht. Das Gemisch wird 6 h Erhitzen unter Rückfluss erhitzt, anschließend werden zusätzlich 0,1 g 3-Aminomethylcrotonat zugesetzt, und das Erhitzen unter Rückfluss wird noch 1 h fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 40°C unter reduziertem Druck (2,7 kPa) konzentriert, um 2,4 g eines gelben Feststoffs zu ergeben, der durch Chromatographie über 30 g Kieselgel [Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 95/5 Vol./Vol.] gereinigt wird, um einen Feststoff zu ergeben, der in 60 cm³ eines Gemisches von Ether-Petrolether konzentriert und anschließend bei 40°C unter reduziertem Druck (90 Pa) getrocknet wird. Es werden somit 0,96 g 3''-Methoxycarbonyl-2''-methyl-pyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin IE in Form eines gelben Feststoffs erhalten, der bei 195°C schmilzt.
NMR-Spektrum ¹H (400 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH₃ an 2γ); 1,20 bis 1,40 (mt, 2H: 1H von CH₂ an 3β und 1H von CH₂ an 3γ); 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H: CH₃ an 1γ); 1,50 (dd, J = 16,5 und 5 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5β); 1,50 bis 1,85 (mt: 3H entsprechend dem anderen H von CH₂ an 3γ und dem CH₂ an 2β); 2,05 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3β); ??? (s, 3H: ArCH₃); 2,85 (s, 6H: ArN(CH₃)₂); 2,94 (mt, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 3,11 (d, J = 16,5 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5β); 3,20 bis 3,35 (mt, 2H: das andere H von CH₂ an 4β und 1H von CH₂ an 3δ); 3,25 (s, 3H: NCH₃); 3,50 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3δ); 3,90 (mt, 1H: 1H von CH₂ an 5ε); 3,95 (s, 3H: COOCH₃); 4,61 (dd, J = 7 und 4,5 Hz, 1H: CH an 3α); 4,80 (mt, 1H: CH an 2α); 4,89 (d breit, J = 10 Hz, 1H: CH an 1α); 5,14 (dd, J = 11 und 5 Hz, 1H: CH an 4α); 5,40 (d breit, J = 5 Hz, 1H: CH an 5α); 5,46 (d, J = 17 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5ε); 5,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH an 6α); 5,88 (q breit, J = 7 Hz, 1H: CH an 1β); 6,33 (d, J = 8 Hz, 2H: aromatisches H an 4ε); 6,55 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH an 2); 6,86 (d, J = 8 Hz, 2H: aromatisches H an 4δ); 7,20 bis 7,40 (mt: 5H, aromatisch, an 6α); 7,45 (mt, 2H: H₄ und H₅); 7,89 (s, 1H: aromatisches H in γ-Stellung zu N); 7,95 (s breit, 1H: H_n); 8,40 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 1); 8,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH an 6); 11,64 bs, 1H: OH).
Beispiel 2
In einen Dreihalskolben, der 200 cm³ Ethanol enthält, werden 20,8 g 5δ-Methylenpristinamycin I_A und 3,94 g 3,3-Diaminoethylacrylat und 3,3 cm³ Triethylamin eingebracht. Das Gemisch wird 3 h Erhitzen unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der gebildete Niederschlag abfiltriert, in 100 cm³ Wasser aufgenommen und der pH mit einer Natriumbicarbonatlösung auf 8 eingestellt, sodann wird das Produkt mit 2 × 100 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei 40°C unter reduziertem Druck (2,7 kPa) konzentriert, um 22 g eines gelben Feststoffs zu ergeben, der durch Chromatographie über 500 g Kieselgel [Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 95/5 Vol./Vol.] gereinigt wird, um einen Feststoff zu ergeben, der in 20 cm³ Dichlormethan gelöst und anschließend durch Zugabe von 60 cm³ Diisopropylether ausgefällt wird. Nach Filtration und Trocknung bei 40°C unter reduziertem Druck (90 Pa) werden 1,35 g 3''-Ethoxycarbonyl-2''-amino-pyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin IE in Form eines gelben Feststoffs erhalten, der bei 190°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃, δ an ppm): 0,86 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH₃ an 2γ); 1,15 bis 1,30 (mt, 3H: 1H von CH₂ an 3β – 1H von CH₂ an 3γ und 1H von CH₂ an 5β); 1,26 (d, J = 7 Hz, 3H: CH₃ an 1γ); 1,35 (t, J = 7 Hz, 3H: CH₃ von Ethyl); 1,53 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3γ); 1,61 bis 1,70 (2mts, jeweils 1H: CH₂ an 2β); 2,00 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3β); von 2,75 bis 2,95 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 5β); 2,84 (s, 6H: ArN(CH₃)₂); 2,90 (dd, J = 13 und 5 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 3,10 bis 3,25 (mt, 2H: das andere H von CH₂ an 4β und 1 H von CH₂ an 3δ); 3,20 (s, 3H: NCH₃); 3,45 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3δ); 3,74 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5ε); 4,30 (mt, 2H: COOCH₂ von Ethyl); 4,55 (dd, J = 8 und 5 Hz, 1H: CH an 3α); 4,77 (mt, 1H: CH an 2α); 4,86 (dd, J = 10 und 1,5 Hz, 1H: CH an 1α); 5,12 (dd, J = 11 und 5 Hz, 1H: ch an 4α); 5,28 (2d, jeweils J = 6 Hz und J = 17 Hz, jeweils 1H: CH an 5α und das andere H von CH₂ an 5ε); 5,58 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH an 6α); 5,83 (dq, J = 7 und 1,5 Hz, 1H: CH an 1β); 6,00 bis 6,50 (mf breit, 2H: ArNH₂); 6,36 (d, J = 8 Hz, 2H: aromatisches H an 4ε); 6,61 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH an 2); 6,84 (d, J = 8 Hz, 2H: aromatisches H an 4δ); 7,15 bis 7,35 (mt: 5H, aromatisch, an 6α); 7,40 (mt, 2H: H₄ und H₅); 7,78 (s, 1H: aromatisches H in γ-Stellung zu N); 7,89 (d breit, J = 4 Hz, 1H: H₆); 8,40 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 1); 8,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH an 6); 11,61 (mf 1H: OH).
Das Chlorhydrat von 3,3-Diaminoethylacrylat kann nach H. Meyer et coll., Liebigs Ann. Chem. 1895–1908 (1977) hergestellt werden.
Beispiel 3
Indem wie in Beispiel 1 gearbeitet wird, allerdings ausgehend von 50 cm³ Methanol, 3 g 5δ-Methylenpristinamycin I_A und 0,65 g 3-Aminobenzylcrotonat und 36 h Erhitzen unter Rückfluss, wird nach Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Umgebungstemperatur und Zugabe von 50 cm³ destilliertem Wasser ein Niederschlag erhalten, der über eine Glasfritte filtriert und anschließend nacheinander mit 50 cm³ destilliertem Wasser und 25 cm³ Diisopropylether gewaschen wird. Der erhaltene Feststoff wird in 25 cm³ Methanol gelöst, und nach dem Abkühlen werden die gebildeten Kristalle filtriert, mit 10 cm³ Methanol gewaschen, bei 40°C (90 Pa) getrocknet, um 1,2 g 3''-Benzyloxycarbonyl-2''-methyl-pyrido[2,3-5γ-5δ]pristinamycin IE in Form eines blassgelben Feststoffs zu ergeben, der bei 250°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃, δ an ppm): 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH₃ an 2γ); 1,10 bis 1,40 (mt, 2H: 1H von CH₂ an 3β und 1H von CH₂ an 3γ); 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H: CH₃ an 1γ); 1,50 (dd, J = 17 und 5 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5β); 1,58 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3γ); 1,67 und 1,75 (2mts, jeweils 1H: CH₂ an 2β); 2,06 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3β); 2,78 (s, 3H: ArCH₃); 2,85 (s, 6H: ArN(CH₃)₂); 2,95 (mt, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 3,10 (d, J = 17 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5β); 3,15 bis 3,30 (mt, 2H: das andere H von CH₂ an 4β und 1H von CH₂ an 3δ); 3,26 (s, 3H: NCH₃); 3,50 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3δ); 3,90 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5ε); 4,62 (dd, J = 8 und 6,5 Hz, 1H: CH an 3α); 4,81 (mt, 1H: CH an 2α); 4,90 (d breit, J = 10 Hz, 1H: CH an 1α); 5,15 (dd, J = 11 und 5 Hz, 1H: CH an 4α); 5,37 (s, 2H: COOCH₂Ar); 5,40 (d, J = 5 Hz, 1H: CH an 5α); 5,45 (d, J = 17 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5ε); 5,61 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH an 6α); 5,88 (q breit, J = 7 Hz, 1H: CH an 1β); 6,33 (d, J = 8 Hz, 2H: aromatisches H an 4ε); 6,58 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH an 2); 6,87 (d, J = 8 Hz, 2H: aromatisches H an 4δ); 7,20 bis 7,50 (mt, 12 H entsprechend 5H, aromatisch, an 6α bis H₄ bis H₅ und bis aromatische H von Benzyloxycarbonyl); 7,92 (s, 1H: aromatisches H in γ-Stellung zu N); 7,95 (mt, 1H: 1'H₆); 8,41 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 1); 8,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH an 6); 11,66 (s, 1H: OH).
In einen Dreihalskolben, der 50 cm³ Methanol enthält, werden unter einem Stickstoffstrom 1,95 g 3''-Benzyloxycarbonyl-2''-methyl-pyrido[2,3-5γ-5δ]pristinamycin IE, sodann 1,6 g Palladiumhydroxid, 20% auf Kohle, und 2 cm³ 1,4-Cyclohexadien eingebracht. Das Gemisch wird 30 min bei 60°C erhitzt, anschließend auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Der Katalysator wird über Whatman-Filterpapier filtriert, und das Filtrat bei 45°C unter reduziertem Druck (2,7 kPa) konzentriert, so dass ein Endvolumen von 5 cm³ erhalten wird. Danach werden 100 cm³ Diisopropylether zugesetzt, und der gebildete Niederschlag wird filtriert, mit 25 cm³ Isopropylether gewaschen, anschließend unter reduziertem Druck (90 Pa) bei 40°C getrocknet, um 0,95 g 3''-Carboxy-2''-methyl-pyrido[2,3-5γ-5δ]pristinamycin IE in Form eines cremefarbenen Feststoffs zu ergeben, der bei 234°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH₃ an 2γ); 1,15 bis 1,35 (mt, 2H: 1H von CH₂ an 3β und 1H von CH₂ an 3γ); 1,32 (d, J = 7 Hz, 3H: CH₃ an 1γ); 1,39 (mt, 1H: 1H von CH₂ an 5β); 1,60 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3γ); 1,71 und 1,80 (2mts, jeweils 1H: CH₂ an 2β); 2,05 (mt, 1H: 1H von CH₂ an 3β); 2,67 (s, 3H: ArCH₃); 2,78 (s, 6H: ArN(CH₃)₂); 2,92 (mt, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 3,05 (d sehr breit, J = 16 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5β); 3,15 bis 3,35 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 4β); 3,25 (s, 3H: NCH₃); 3,48 (mt, 1H: 1H von CH₂ an 3δ); 3,57 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3δ); 4,01 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5ε); 4,60 (mt, 1H: CH an 3α); 4,88 (mt, 1H: CH an 2α); 4,94 (d breit, J = 10 Hz, 1H: CH an 1α); 5,12 (mt, 1H: CH an 4α); 5,40 (mf, 1H: CH an 5α); 5,43 (d, J = 17 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5ε); 5,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH an 6α); 5,88 (q breit, J = 7 Hz, 1H: CH an 1β); 6,29 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 6,85 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ); 7,13 (d breit, 1H: CONH an 2); 7,20 bis 7,45 (mt: 7H entsprechend 5H, aromatisch, an 6α – bis H₄ und bis H₅); 7,79 (s breit, 1H: aromatisches H in γ-Stellung zu N); 7,92 (s breit, 1H: H_n); 8,34 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 1); 8,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH an 6); 11,61 (s, 1H: OH).
Das 3-Aminobenzylcrotonat kann wie von J. Daxoll, J. Chem. Soc., 3802–3808 (1953) beschrieben hergestellt werden.
Beispiel 4
Indem wie in Beispiel 1 gearbeitet wird, allerdings ausgehend von 150 cm³ Methanol, 20 g 5δ-Methylenpristinamycin IB und 0,26 g 3-Aminomethylcrotonat und nach 6 h Erhitzen unter Rückfluss, werden 20 g eines gelben Produktes erhalten, das durch zwei aufeinander folgende Chromatographien jeweils über 1 kg und 200 g Kieselgel [Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 98/2 Vol./Vol.] gereinigt wird, um nach Trocknen bei 40°C unter reduziertem Druck (90 Pa) 13,4 g 3''-Methoxycarbonyl-2''-methyl-pyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE in Form eines gelben Feststoffs zu ergeben, der bei 208°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH₃ an 2γ); 1,15 bis 1,35 (mt, 2H: 1H von CH₂ an 3β und 1H von CH₂ an 3γ); 1,29 (d, J = 7 Hz, 3H: CH₃ an 1γ); 1,55 bis 1,80 (mt: 3H entsprechend dem anderen H von CH₂ an 3γ und CH₂ an 2β); 1,57 (dd, J = 16 und 5,5 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5β); 2,03 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3β); 2,67 (s, 3H: ArCH₃); 2,76 (s, 6H: ArNCH₃); 2,91 (dd, J = 13 und 5 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 3,10 bis 3,30 (mt, 2H: das andere H von CH₂ an 4β und 1H von CH₂ an 3δ); 3,13 (d, J = 16 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5β); 3,22 (s, 3H: NCH₃); 3,49 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3δ); 3,88 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5ε); 3,92 (s, 3H: COOCH₃); 4,60 (dd, J = 8 und 5,5 Hz, 1H: CH an 3α); 4,78 (mt, 1H: CH an 2α); 4,87 (d breit, J = 10 Hz, 1H: CH an 1α); 5,12 (dd, J = 11 und 5 Hz, 1H: CH an 4α); 5,38 (d, J = 5,5 Hz, 1H: CH an 5α); 5,44 (d, J = 17 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5ε); 5,61 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH an 6α); 5,87 (q breit, J = 7 Hz, 1H: CH an 1β); 6,18 (d, J = 8 Hz, 2H: aromatisches H an 4ε); 6,52 (d breit, 1H: CONH an 2); 6,79 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ); 7,15 bis 7,35 (mt: 5H, aromatisch, an 6α); 7,42 (mt, 2H: H₄ und H₅); 7,88 (s, 1H: aromatisches H in γ-Stellung zu N); 7,92 (mt, 1H: H₆); 8,39 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 1); 8,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH an 6); 11,62 (s, 1H: OH).
Beispiel 5
In einen Dreihalskolben, der 100 cm³ Methanol enthält, werden 3,4 g 5δ-Methylenpristinamycin I_A 1 g 3,3-Dimethyl-2-oxo-1-butylpyridiniumbromid und anschließend 3 g Ammoniumacetat eingebracht. Das Gemisch wird 3 h unter Rückfluss erhitzt, anschließend bei 40°C unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bis zur Trockene konzentriert. 100 cm³ destilliertes Wasser werden zugesetzt, anschließend wird das Gemisch mit 2 × 100 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden abdekantiert, vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, anschließend bei 40°C unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bis zur Trockene konzentriert, um 3,6 g eines orangefarbenen Feststoffs zu ergeben, der durch zwei aufeinander folgende Chromatographien über 40 g Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 95/5 Vol./Vol.) gereinigt wird, um ein Produkt zu ergeben, das in 60 cm³ eines Ether-Petrolether-Gemisches aufgenommen wird. Nach Filtration und Trocknung bei 40°C unter reduziertem Druck (90 Pa) werden 0,64 g 2''-tert-Butyl-pyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin IE in Form eines cremefarbenen Feststoffs erhalten, der bei 196°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH₃ an 2γ); 1,15 bis 1,40 (mt, 2H: 1H von CH₂ an 3β und 1H von CH₂ an 3γ); 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H: CH₃ an 1γ); 1,32 (s, 9H: ArC(CH₃)₃); 1,60 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3γ); 1,66 und 1,75 (2mts: die 2H entsprechend CH₂ an 2β); 1,98 (dd, J = 16 und 5,5 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5β); 2,02 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3β); 2,86 (s, 6H: ArN(CH₃)₂); 3,01 (dd, J = 14 und 6,5 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 3,10 bis 3,40 (mt, 3H: das andere H von CH₂ an 4β – das andere H von CH₂ an 5β und 1H von CH₂ an 3δ); 3,18 (s, 3H: NCH₃); 3,51 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3δ); 3,94 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5ε); 4,58 (t, J = 7,5 Hz, 1H: CH an 3α); 4,81 (mt, 1H: CH an 2α); 4,90 (d breit, J = 10 Hz, 1H: CH an 1α); 5,35 bis 5,50 (mt, 3H: CH an 4α – das andere H von CH₂ an 5ε und CH an 5α); 5,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH an 6α); 5,88 (q breit, J = 7 Hz, 1H: CH an 1β); 6,43 (d, J = 8 Hz, 2H: aromatisches H an 4ε); 6,75 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 2); 6,87 (d, J = 8 Hz, 2H: aromatisches H an 4δ); 7,12 (d, J = 8 Hz, 1H: aromatisches H in β-Stellung zu N); 7,25 bis 7,45 (mt, 8H entsprechend 5H, aromatisch, an 6α bis zum aromatischen H in γ-Stellung zu N bis H₄ und bis H₅); 7,87 (mt, 1H: H₆); 8,49 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 1); 8,73 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH an 6); 11,70 (s, 1H: OH).
Das 3,3-Dimethyl-2-oxo-1-butylpyridiniumbromid kann wie von F. Kroencke, Chem. Ber., 69, 921–923 (1936) beschrieben hergestellt werden.
Beispiel 6
In einen Dreihalskolben, der 2 l Aceton enthält, werden 404 g 5δ-Methylenpristinamycin I_A, 78,8 g Acetonylpyridiniumchlorid, anschließend 354 g Ammoniumacetat eingebracht. Das Gemisch wird 1 h unter Rückfluss erhitzt, anschließend bei 40°C unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bis zur Trockene konzentriert. 10 l destilliertes Wasser werden zugesetzt, anschließend wird das Gemisch mit 500 cm³ Dichlormethan und dann mit 3 1 Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden abdekantiert, vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend bei 40°C unter reduziertem Druck (2,7 kPa) konzentriert, um 205 g eines orangefarbenen Feststoffs zu ergeben, der durch Chromatographie über 1 kg Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 98/2 Vol./Vol.) gereinigt wird, um 64,7 g eines Produkts zu ergeben, das in 60 cm³ Diisopropyloxid aufgenommen und anschließend zweimal aus 100 cm³ Methanol umkristallisiert wird. Nach Filtration und Trocknung bei 40°C unter reduziertem Druck (90 Pa) werden 23,3 g eines Produkts, das das 2''-Methyl-pyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin IE ist, in Form eines gelben Feststoffs erhalten, der bei 253°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH₃ an 2γ); 1,20 bis 1,35 (mt, 2H: 1H von CH₂ an 3β und 1H von CH₂ an 3γ); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H: CH₃ an 1γ); 1,59 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3γ); 1,60 bis 1,85 (mt: 2H entsprechend CH₂ an 2β); 1,69 (dd, J = 16 und 6 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5β); 2,06 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3β); 2,48 (s, 3H: ArCH₃); 2,86 (s, 6H: ArN(CH₃)₂); 2,98 (dd, J = 13,5 und 5,5 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 3,15 (d, J = 16 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5β); 3,15 bis 3,30 (mt, 2H: das andere H von CH₂ an 4β und 1H von CH₂ an 3δ); 3,24 (s, 3H: NCH₃); 3,50 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3δ); 3,92 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5ε); 4,61 (dd, J = 8 und 5,5 Hz, 1H: CH an 3α); 4,81 (mt, 1H: CH an 2α); 4,90 (d breit, J = 10 Hz, 1H: CH an 1α); 5,23 (dd, J = 10 und 5,5 Hz, 1H: CH an 4α); 5,42 (d bzw. d breit, J = 17 Hz und J = 5,5 Hz, jeweils 1H: das andere H von CH₂ an 5e und CH an 5α); 5,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH an 6α); 5,90 (q breit, J = 7 Hz, 1H: CH an 1β); 6,36 (d, J = 8 Hz, 2H: aromatisches H an 4ε); 6,61 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH an 2); 6,87 (d, J = 8 Hz, 2H: aromatisches H an 4δ); 6,96 (d, J = 8 Hz, 1H: aromatisches H β zu N); 7,20 bis 7,40 (mt: 5H, aromatisch, an 6α); 7,34 (d, J = 8 Hz, 1H: aromatisches H in γ-Stellung zu N); 7,41 (AB-Begrenzungslinie, 2H: H₄ und H₅); 7,92 (mt, 1H: H₆); 8,44 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 1); 8,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH an 6); 11,66 (s, 1H: OH).
Das Acetonylpyridiniumchlorid kann nach H. Dreser, Arch. Pharm., 232, 183 (1894) hergestellt werden.
Beispiel 7
Indem wie in Beispiel 6 gearbeitet wird, allerdings ausgehend von 50 g 5δ-Methylenpristinamycin I_A in 1 l Aceton, 13,7 g 1-(2-Oxobutyl)pyridiniumbromid, 44 g Ammoniumacetat und 1 h Erhitzen unter Rückfluss, anschließend Zugabe von 2,6 g 1-(2-oxobutyl)pyridiniumbromid und 1 h zusätzliches Erhitzen unter Rückfluss, werden nach Reinigung durch Chromatographie über 200 g Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 97/3 Vol./Vol.) 19,5 g eines Produkts erhalten, das durch Kristallisation auf folgende Weise gereinigt werden kann. 8 g dieses Feststoffs werden in der Hitze in einem Gemisch von 30 cm³ Methanol und 1 cm³ destilliertem Wasser gelöst. Nach Abkühlen werden die erhaltenen Kristalle gesammelt, um 3,9 g eines Feststoffs zu ergeben, der unter analogen Bedingungen umkristallisiert wird. Nach Filtration und Trocknung bei 40°C unter reduziertem Druck (90 Pa) werden 1,7 g 2''-Ethyl-pyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin IE in Form eines weißen Feststoffs erhalten, der bei 263°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH₃ an 2γ); 1,15 bis 1,35 (mt, 2H: 1H von CH₂ an 3β und 1H von CH₂ an 3γ); 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH₃ von Ethyl); 1,28 (d, J = 7 Hz, 3H: CH₃ an 1γ); 1,53 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3γ); 1,60 bis 1,80 (mt: 2H entsprechend CH₂ an 2β); 1,76 (dd, J = 16 und 5,5 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5β); 2,00 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3β); 2,72 (q, J = 7,5 Hz, 2H: ArCH₂ von Ethyl); 2,82 (s, 6H: ArN(CH₃)₂); 2,94 (dd, J = 13,5 und 5,5 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 3,10 bis 3,25 (mt, 3H: das andere H von CH₂ an 4β – das andere H von CH₂ an 5β und 1H von CH₂ an 3δ); 3,18 (s, 3H: NCH₃); 3,46 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3δ); 3,90 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5ε); 4,57 (dd, J = 8 und 5,5 Hz, 1H: CH an 3α); 4,75 (mt, 1H: CH an 2α); 4,84 (d breit, J = 10 Hz, 1H: CH an 1α); 5,21 (dd, J = 9 und 5,5 Hz, 1H: CH an 4α); 5,38 (d, J = 17 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5ε); 5,39 (d breit, J = 5,5 Hz, 1H: CH an 5α); 5,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH an 6α); 5,85 (q breit, J = 7 Hz, 1H: CH an 1β); 6,32 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 6,53 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH an 2); 6,82 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ); 6,93 (d, J = 8 Hz, 1H: aromatisches H in β-Stellung zu N); 7,25 bis 7,40 (mt: 5H, aromatisch, an 6α); 7,29 (d, J = 8 Hz, 1H: αromatisches H in γ-Stellung zu N); 7,33 (mt, 2H: H₄ und H₅); 7,85 (mt, 1H: H₆); 8,39 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 1); 8,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH an 6); 11,62 (s, 1H: OH).
Das 1-(2-Oxo-butyl)pyridiniumbromid kann in Analogie zu 1-(2-Oxo-butyl)pyridiniumiodid wie von R. P. Soni, J. P. Saxena, J. Indian Chem. Soc., 58, 885–887 (1981) beschrieben hergestellt werden.
In einen Dreihalskolben, der 150 cm³ Ethanol enthält, werden 15 g 1-Brom-2-butanon und 40 cm³ Pyridin eingebracht, und das Gemisch wird 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Konzentrieren bis zur Trockene bei 40°C unter reduziertem Druck (2,7 kPa) wird der Rückstand in 100 cm³ Diethylether aufgenommen. Nach Filtration und zweimal Waschen mit 70 cm³ Ethylether wird der Niederschlag getrocknet, um 22 g eines gelben Feststoffs zu erhalten, der bei 181°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (250 MHz, (CD₃)₂SO d6, δ in ppm): 1,06 (t, J = 7 Hz, 3H: CH₃ von Ethyl); 2,70 (q, J = 7 Hz, 2H: COCH₂ von Ethyl); 5,83 (s, 2H: NCH₂CO); 8,25 (dd, J = 8 und 5 Hz, 2H: H, aromatisch, β von Pyridin); 8,69 (t, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, γ von Pyridin); 8,91 (d, J = 5 Hz, 2H: H, aromatisch, α von Pyridin).
Beispiel 8
Indem wie in Beispiel 5 gearbeitet, allerdings ausgehend von 9,8 g 5δ-Methylen-pristinamycin I_A in 500 cm³ Methanol, 2,7 g 1-Cyclopropylcarbonylmethylpyridiniumbromid, 8,6 g Ammoniumacetat und 40 min Erhitzen unter Rückfluss, werden nach Reinigung durch Chromatographie über 150 g Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 97/3 Vol./Vol.) 1,1 g Produkt erhalten, die in 11 cm³ siedendem Methanol umkristallisiert werden. Nach Abkühlen werden die erhaltenen Kristalle filtriert, anschließend mit 5 cm³ Methanol gespült, um 0,47 g 2''-Cyclopropyl-pyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin IE in Form von weißen Kristallen zu erhalten, die bei 198°C schmelzen.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 0,80 bis 1,00 (mt, 4H: 2 CH₂ von Cyclopropyl); 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH₃ an 2γ); 1,15 bis 1,35 (mt, 2H: 1H von CH₂ an 3β und 1H von CH₂ an 3γ); 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H: CH₃ an 1γ); 1,55 bis 1,80 (mt: 2H entsprechend CH₂ an 2β); 1,57 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3γ); 1,68 (dd, J = 16 und 6,5 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5β); 1,96 (mt, 1H: ArCH von Cyclopropyl); 2,04 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3β); 2,86 (s, 6H: ArN(CH₃)₂); 2,96 (dd, J = 13 und 6 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 3,10 (d, J = 16 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5β); 3,10 bis 3,30 (mt, 2H: das andere H von CH₂ an 4β und 1H von CH₂ an 3δ); 3,22 (s, 3H: NCH₃); 3,49 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3δ); 3,90 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5ε); 4,60 (dd, J = 8 und 6 Hz, 1H: CH an 3α); 4,79 (mt, 1H: CH an 2α); 4,88 (d breit, J = 10 Hz, 1H: CH an 1α); 5,23 (dd, J = 10 und 6 Hz, 1H: CH an 4α); 5,36 (d breit, J = 6,5 Hz, 1H: CH an 5α); 5,38 (d, J = 17 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5ε); 5,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH an 6α); 5,88 (q breit, J = 7 Hz, 1H: CH an 1β); 6,34 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 6,58 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH an 2); 6,75 bis 6,90 (mt, 3H: aromatische H an 4δ und aromatisches H in β-Stellung zu N); 7,08 (d, J = 8 Hz, 1H: aromatisches H in γ- Stellung zu N); 7,20 bis 7,35 (mt: 5H, aromatisch, an 6α); 7,40 (AB-Begrenzungslinie 2H: H₄ und H₅); 7,91 (mt, 1H: H₆); 8,43 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 1); 8,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH an 6); 11,65 (s, 1H: OH).
Das 1-Cyclopropylcarbonylmethylpyridiniumbromid kann auf folgende Weise hergestellt werden:
In einen Dreihalskolben, der 40 cm³ Ethanol enthält, werden 2,4 g 1-Brommethylcyclopropylketon und 5,8 cm³ Pyridin eingebracht, anschließend wird das Gemisch 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Konzentrieren bis zur Trockene bei 40°C unter reduziertem Druck (2,7 kPa) wird der Rückstand in 2 × 30 cm³ Diethylether aufgenommen. Nach Filtration und Waschen mit Diethylether wird der Niederschlag unter reduziertem Druck (90 Pa) getrocknet, um 3,4 g 1-Cyclopropylcarbonylmethylpyridiniumbromid in Form eines cremefarbenen Feststoffs zu erhalten, der bei 160°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD₃)₂SO d6, δ in ppm): 1,08 und 1,16 (2mts, jeweils 2H: 2 CH₂ von Cyclopropan); 2,34 (mt, 1H: LOCH von Cyclopropan); 6,06 (s, 2H: NCH₂CO); 8,24 (dd, J = 8 und 5 Hz, 2H: H, aromatisch, β von Pyridin); 8,70 (t, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, γ von Pyridin); 8,96 (d, J = 5 Hz, 2H: H, aromatisch, α von Pyridin).
Das Brommethylcyclopropylketon kann nach V. K. Jinaraj et coll., Ind. J. Chem., Sect. B, 22, 841–45 (1983) hergestellt werden.
Beispiel 9
Indem wie in Beispiel 5 gearbeitet wird, allerdings ausgehend von 10 g 5δ-Methylenpristinamycin I_A in 300 cm³ Methanol, 2,2 g 1-Cyanomethylpyridiniumbromid, 8,5 g Ammoniumacetat und 3 h Erhitzen unter Rückfluss, wird nach Reinigung durch Chromatographie über 70 g Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 90/10 Vol./Vol.) ein Produkt erhalten, das dreimal auf die gleiche Weise unter Änderung der Art des Elutionsmittels (Dichlormethan/Methanol 95/5, anschließend Dichlormethan/Methanol 97/3, anschließend Dichlormethan/Methanol 95/5) gereinigt wird, um 0,16 g 2''-Amino-pyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin IE in Form eines weißen Feststoffs zu ergeben, der bei 220°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH₃ an 2γ); 1,15 bis 1,35 (mt, 2H: 1H von CH₂ an 3β und 1H von CH₂ an 3γ); 1,28 (d, J = 7 Hz, 3H: CH₃ an 1γ); 1,45 bis 1,80 (mt, 4H entsprechend dem anderen H von CH₂ an 3γ bis 1H von CH₂ an 5β und CH₂ an 2β); 2,01 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3β); von 2,80 bis 3,00 (mt, 2H: das andere H von CH₂ an 5β und 1H von CH₂ an 4β); 2,89 (s, 6H: ArN(CH₃)₂); 3,10 bis 3,25 (mt, 2H: das andere H von CH₂ an 4β und 1H von CH₂ an 3δ); 3,20 (s, 3H: NCH₃); 3,45 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3δ); 3,80 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5ε); 4,27 (mf, 2H: ArNH₂); 4,57 (dd, J = 8,5 und 5,5 Hz, 1H: CH an 3α); 4,76 (mt, 1H: CH an 2α); 4,86 (dd, J = 10 und 1,5 Hz, 1H: CH an 1α); 5,18 (dd, J = 10 und 6 Hz, 1H: CH an 4α); 5,27 (d, J = 17 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5ε); 5,32 (d breit, J = 5,5 Hz, 1H: CH an 5α); 5,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH an 6α); 5,86 (q breit, J = 7 Hz, 1H: CH an 1β); 6,30 (d, J = 8 Hz, 1H: aromatisches H β zu N); 6,37 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 6,54 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH an 2); 6,83 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ); 7,09 (d, J = 8 Hz, 1H: aromatisches H γ zu N); 7,15 bis 7,40 (mt: 7H entsprechend 5H, aromatisch an 6α bis H₄ und H₅); 7,84 (dd, J = 4 und 1,5 Hz, 1H: H₆); 8,38 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 1); 8,55 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH an 6); 11,61 (s, 1H: OH).
Beispiel 10
Indem wie in Beispiel 5 gearbeitet wird, allerdings ausgehend von 30 g 5δ-Methylenpristinamycin I_A in 300 cm³ Methanol, 7,1 g 1-(3-Chlor-2-oxo-propyl)pyridiniumchlorid (50%ig), 26 g Ammoniumacetat und 10 min Erhitzen unter Rückfluss, werden nach 2 aufeinanderfolgenden Chromatographien über 400 g Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 98/2 Vol./Vol.) 1,4 g eines Produkts erhalten, das durch HPLC über C₈-Kieselgel, 10 μm, (Elutionsmittel: Wasser:Acetonitril: 70/30 Vol./Vol., enthaltend 0,1% Trifluoressigsäure) gereinigt wird. Die Fraktionen werden vereinigt, das Acetonitril bei 40°C unter reduziertem Druck (2,7 kPa) entfernt, und die wässrige Phase mit 3 cm³ Wasser, gesättigt mit Natriumbicarbonat, auf pH 7 eingestellt. Die wässrige Phase wird zweimal mit 60 cm³ Dichlormethan gewaschen. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bis zur Trockene konzentriert, um 0,4 g eines gelben Feststoffs zu ergeben, der in 60 cm³ eines Diethylether-Petrolether-Gemisches konzentriert, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck (90 Pa) getrocknet wird. Somit werden 0,3 g 2''-Chlormethyl-pyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin IE in Form eines cremefarbenen Feststoffs erhalten, der bei 194°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH₃ an 2γ); 1,15 bis 1,35 (mt, 2H: 1H von CH₂ an 3β und 1H von CH₂ an 3γ); 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H: CH₃ an 1γ); 1,57 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3γ); 1,60 bis 1,80 (mt, 2H entsprechend CH₂ an 2β); 1,63 (dd, J = 16 und 6 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5β); 2,03 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3β); 2,85 (s, 6H: ArN(CH₃)₂); 2,95 (dd, J = 13 und 5,5 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 3,12 (d, J = 16 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5β); 3,15 bis 3,30 (mt, 2H: das andere H von CH₂ an 4β und 1H von CH₂ an 3δ); 3,23 (s, 3H: NCH₃); 3,49 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3δ); 3,93 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5ε); 4,58 (AB-Begrenzungslinie, J = 14 Hz, 2H: ArCH₂Cl); 4,55 bis 4,75 (mt, 1H: CH an 3α); 4,79 (mt, 1H: CH an 2α); 4,88 (d breit, J = 10 Hz, 1H: CH an 1α); 5,18 (dd, J = 10,5 und 5,5 Hz, 1H: CH an 4α); 5,40 (d breit, J = 6 Hz, 1H: CH an 5α); 5,46 (d, J = 17 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5ε); 5,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH an 6α); 5,87 (q breit, J = 7 Hz: 1H: CH an 1β); 6,36 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 6,55 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH an 2); 6,86 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ); 7,22 (d, J = 8 Hz, 1H: aromatisches H β zu N); 7,25 bis 7,40 (mt, 5H, aromatisch, an 6α); 7,38 (d, J = 8 Hz, 1H: aromatisches H γ zu N); 7,42 (mt, 2H: H₄ und H₅); 7,89 (mt, 1H: H₆); 8,40 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 1); 8,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH an 6); 11,64 (s, 1H: OH).
Das 1-(3-Chlor-2-oxo-propyl)pyrdiniumchlorid kann auf folgende Weise hergestellt werden:
In einen Dreihalskolben, der 800 cm³ Diethylether enthält, werden 66,9 g 1,3-Dichloraceton eingebracht. 28 cm³ Pyridin werden zugetropft, und es wird über Nacht rühren gelassen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit zweimal 100 cm³ Diethylether gewaschen, anschließend unter 90 Pa bei 40°C getrocknet, um 29,2 g 1-(3-Chlor-2-oxo-propyl)pyridiniumchlorid in Form eines cremefarbenen Feststoffs zu erhalten, der bei 92°C schmilzt und wie er ist weiter verwendet wird.
Beispiel 11
Indem wie in Beispiel 6 gearbeitet wird, allerdings ausgehend von 36,5 g 5δ-Methylenpristinamycin I_A in 350 cm³ Methanol, 9,6 g 1-(3-Acetoxy-2-oxo-propyl)pyridiniumchlorid, 32,2 g Ammoniumacetat und 40 min Erhitzen unter Rückfluss, wird ein Feststoff erhalten, der über 350 g Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol- Gradient 100/0, anschließend 99/1, anschließend 98/2, anschließend 96/4 Vol./Vol.) chromatographiert wird, um 1,3 g eines gelben Feststoffs zu ergeben. Dieser wird durch HPLC über C₈-Kieselgel, 10 μm, (Elutionsmittel: Wasser/Acetonitril 70/30 Vol./Vol., enthaltend 0,1% Trifluoressigsäure) gereinigt. Die Fraktionen werden vereinigt, das Acetonitril bei 40°C unter reduziertem Druck (2,7 kPa) entfernt, und der pH-Wert der wässrigen Phase durch Zugabe von mit Natriumbicarbonat gesättigtem Wasser auf 7 eingestellt. Die wässrige Phase wird mit 3 × 200 cm³ Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei 40°C unter reduziertem Druck (2,7 kPa) konzentriert, um 0,5 g 2''-Hydroxymethyl-pyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin IE in Form eines weißen Feststoffs zu ergeben, der bei 190°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH₃ an 2γ); 1,20 bis 1,35 (mt, 2H: 1H von CH₂ an 3β und 1H von CH₂ an 3γ); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H: CH₃ an 1γ); 1,50 (dd, J = 16 und 6 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5β); 1,50 bis 1,70 (mt: 2H entsprechend 1H von CH₂ an 2β und das andere H von CH₂ an 3γ); 1,75 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 2β); 2,05 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3β); 2,82 (s, 6H: ArN(CH₃)₂); 2,93 (dd, J = 12 und 5 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 3,11 (d, J = 16 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5β); 3,15 bis 3,30 (mt, 2H: das andere H von CH₂ an 4β und 1H von CH₂ an 3δ); 3,25 (s, 3H: NCH₃); 3,48 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3δ); 3,91 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5ε); 3,94 (mf, 1H: OH); 4,61 (dd, J = 8 und 5,5 Hz, 1H: CH an 3α); 4,67 (s breit, 2H: ArCH₂O); 4,80 (mt, 1H: CH an 2α); 4,89 (d breit, J = 10 Hz, 1H: CH an 1α); 5,14 (dd, J = 12 und 5 Hz, 1H: CH an 4α); 5,37 (d breit, J = 6 Hz, 1H: CH an 5α); 5,44 (d, J = 17 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5ε); 5,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H:
Beispiel 12
Indem wie in Beispiel 5 gearbeitet wird, allerdings ausgehend von 6 g 5δ-Methylenpristinamycin I_A in 100 cm³ Methanol, 1,9 g 1-Phenacylpyridiniumbromid, 5,3 g Ammoniumacetat und 30 min Erhitzen unter Rückfluss, wird nach Reinigung durch Chromatographie über 90 g Kieselgel [Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 95/5 Vol./Vol.] ein Feststoff erhalten, der in 60 cm³ eines Ether-Petroether-Gemisches aufgenommen wird. Nach Filtration und Trocknung bei 40°C unter reduziertem Druck (90 Pa) werden 0,8 g 2''-Phenyl-pyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin IE in Form eines gelben Feststoffs erhalten, der bei 212°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH₃ an 2γ); 1,20 bis 1,40 (mt, 2H: 1H von CH₂ an 3β und 1H von CH₂ an 3γ); 1,32 (d, J = 7 Hz, 3H: CH₃ an 1γ); 1,50 bis 1,85 (mt: 4H entsprechend 1H von CH₂ an 5β bis zum anderen H von CH₂ an 3γ und bis CH₂ an 2β); 2,06 (mt, 1H: das andere 1H von CH₂ an 3β); 2,70 (s, 6H: ArN(CH₃)₂); 2,98 (dd, J = 13 und 5,5 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 3,15 bis 3,35 (mt, 3H: das andere H von CH₂ an 5β – das andere H von CH₂ an 4β und 1H von CH₂ an 3δ); 3,26 (s, 3H: NCH₃); 3,50 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3δ); 4,00 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5ε); 4,64 (dd, J = 8 und 5,5 Hz, 1H: CH an 3α); 4,82 (mt, 1H: CH an 2α); 4,89 (d breit, J = 10 Hz, 1H: CH an 1α); 5,23 (dd, J = 11 und 5,5 Hz, 1H: CH an 4α); 5,46 (d breit, J = 5,5 Hz, 1H: CH an 5α); 5,50 (d, J = 17 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5ε); 5,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH an 6α); 5,90 (q breit, J = 7 Hz, 1H: CH an 1β); 6,34 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 6,60 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 2); 6,88 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ); 7,25 bis 7,50 (mt: 11H entsprechend 5H, aromatisch, an 6α bis zum aromatischen H γ zu N bis zum aromatischen H para von Phenyl bis zum aromatischen H meta von Phenyl bis H₄ und H₅); 7,56 (d, J = 8 Hz, 1H: aromatisches H an β zu N); 8,00 (mt, 3H: H₆ und aromatisches H ortho von Phenyl); 8,45 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 1); 8,58 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH an 6); 11,66 (s, 1H: OH).
Das 1-Phenacylpyridiniumbromid kann nach F. Kroencke und H. Timmler, Chem. Ber. 69, 614 (1936) hergestellt werden.
Beispiel 13
Indem wie in Beispiel 5 gearbeitet wird, allerdings ausgehend von 29,6 g 5δ-Methylenpristinamycin I_A in 200 cm³ Methanol, 10,9 g 1-(4-Nitrophenacyl)pyridiniumbromid und 26 g Ammoniumacetat und 40 min Erhitzen unter Rückfluss, wird nach Reinigung durch Chromatographie über 500 g Kieselgel [Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 95/5 Vol./Vol.] ein Feststoff erhalten, der in 60 cm³ eines Ether-Petrolether-Gemisches aufgenommen wird. Nach Filtration und Trocknung bei 40°C unter reduziertem Druck (90 Pa) werden 16 g 2''-(4-Nitrophenyl)-pyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin IE in Form eines orangefarbenen Feststoffs erhalten, der bei 345°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH₃ an 2γ); 1,20 bis 1,40 (mt, 2H: 1H von CH₂ an 3β und 1H von CH₂ an 3γ); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H: CH₃ an 1γ); 1,55 bis 1,85 (mt, 4H entsprechend dem anderen H von CH₂ an 3γ – bis 1H von CH₂ an 5β und bis CH₂ an 2β); 2,08 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3β); 2,68 (s, 6H: ArN(CH₃)₂); 2,96 (dd, J = 13 und 5 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 3,15 bis 3,35 (mt, 3H: das andere H von CH₂ an 5β – das andere H von CH₂ an 4β und 1H von CH₂ an 3δ); 3,26 (s, 3H: NCH₃); 3,61 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3δ); 3,99 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5ε); 4,64 (dd, J = 7 und 6 Hz, 1H: CH an 3α); 4,81 (mt, 1H: CH an 2α); 4,90 (d breit, J = 10 Hz, 1H: CH an 1α); 5,17 (dd, J = 11,5 und 5 Hz, 1H: CH an 4α); 5,44 (d breit, J = 5 Hz, 1H: CH an 5α); 5,53 (d, J = 17 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5ε); 5,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH an 6α); 5,88 (q breit, J = 7 Hz, 1H: CH an 1β); 6,32 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 6,58 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH an 2); 6,88 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ); 7,20 bis 7,40 (mt: 5H, aromatisch, an 6α); 7,45 bis 7,55 (mt, 2H: H₄ und H₅); 7,49 (d, J = 8 Hz, 1H: aromatisches H γ zu N); 7,64 (d, J = 8 Hz, 1H: aromatisches H β zu N); 7,90 (d breit, J = 4 Hz, 1H: H₆); 8,20 bis 8,31 (2d, J = 8,5 Hz, jeweils 2H: bzw. die aromatischen H meta zu NO₂ und die aromatischen H ortho zu NO₂); 8,42 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 1); 8,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH an 6); 11,66 (s, 1H: OH).
In einen Dreihalskolben, der 90 cm³ Ethanol und 20 cm³ destilliertes Wasser enthält, werden 9,1 g 2''-(4-Nitrophenyl)-pyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin IE, anschließend 50 g Eisenpulver und 1 cm³ konzentrierte Chlorwasserstoffsäure eingebracht und 30 min unter Rückfluss erhitzt. Das Unlösliche wird durch Filtration entfernt, mit 60 cm³ Ethanol gewaschen, anschließend wird das Filtrat bei 40°C unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bis zur Trockene konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in 300 cm³ Wasser aufgenommen, der pH durch Zugabe von Natriumbicarbonat auf 8 gebracht, und die wässrige Phase wird mit zweimal 100 cm³ Dichlormethan extrahiert. Nach Trocknung über Natriumsulfat, Filtration und Konzentrieren bis zur Trockene unter reduziertem Druck werden 11,5 g eines hellbraunen Feststoffs erhalten, der durch Chromatographie über 120 g Kieselgel [Elutionsmittel:Dichlormethan/Methanol 95/5 Vol./Vol.] gereinigt wird. Der erhaltene Feststoff wird in 60 cm³ eines Ether-Petrolether-Gemisches konzentriert, filtriert und bei 40°C unter reduziertem Druck (90 Pa) getrocknet, um 1,5 g 2''-(4-Aminophenyl)-pyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin IE in Form eines gelben Feststoffs zu erhalten, der bei 226°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃ δ in ppm): 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH₃ an 2γ); 1,15 bis 1,40 (mt, 2H: 1H von CH₂ an 3β und 1H von CH₂ an 3γ); 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H: CH₃ an 1γ); 1,50 bis 1,85 (mt, 4H entsprechend anderem H von CH₂ an 3γ – bis 1H von CH₂ an 5β und bis CH₂ an 2β); 2,04 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3β); 2,73 (s, 6H: ArN(CH₃)₂); 2,96 (dd, J = 13 und 4,5 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 3,15 bis 3,35 (mt, 3H: das andere H von CH₂ an 5β – das andere H von CH₂ an 4β und 1H von CH₂ an 3δ); 3,24 (s, 3H: NCH₃); 3,50 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3δ); 3,80 (mf 2H: NH₂); 3,97 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5ε); 4,63 (mt, 1H: CH an 3α); 4,81 (mt, 1H: CH an 2α); 4,90 (d breit, J = 10 Hz, 1H: CH an 1α); 5,21 (dd, J = 10 und 4,5 Hz, 1H: CH an 4α); 5,42 (mt, 1H: CH an 5α); 5,45 (d, J = 17 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5ε); 5,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH an 6α); 5,89 (mt, 1H: CH an 1β); 6,33 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 6,58 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH an 2); 6,74 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, ortho zu NH₂); 6,88 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ); 7,20 bis 7,50 (mt, 9H entsprechend 5H, aromatisch, an 6α – bis H₄ – bis H₅ – bis aromatisches H γ zu N und bis H aromatisch β zu N); 7,82 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, meta zu NH₂); 7,98 (mf, 1H: H₆); 8,44 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 1); 8,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH an 6); 11,66 (s, 1H: OH).
Beispiel 14
Indem wie in Beispiel 5 gearbeitet wird, allerdings ausgehend von 10 g 5δ-Methylenpristinamycin I_A in 100 cm³ Methanol, 4 g 1-(4-Diethylaminophenacyl)pyridiniumbromid und 9 g Ammoniumacetat und 40 min Erhitzen unter Rückfluss, wird nach Reinigung durch Chromatographie über 150 g Kieselgel [Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 95/5 Vol./Vol.] ein Feststoff erhalten, der in 60 cm³ eines Ether-Petrolether-Gemisches aufgenommen wird. Nach Filtration und Trocknen bei 40°C unter reduziertem Druck (90 Pa) werden 2,4 g von 2''-(4-Diethylaminophenyl)-pyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin IE in Form eines gelben Feststoffs erhalten, der bei 210°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH₃ an 2γ); 1,15 bis 1,40 (mt, 2H: 1H von CH₂ an 3β und 1H von CH₂ an 3γ); 1,22 (t, J = 7 Hz, 6H: 2CH₃ von Diethylamino); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H: CH₃ an 1γ); 1,58 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3γ); 1,60 bis 1,85 (mt, 3H entsprechend 1H von CH₂ an 5β und bis CH₂ an 2β); 2,05 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3β); 2,75 (s, 6H: ArN(CH₃)₂); 2,98 (dd, J = 13 und 5,5 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 3,15 bis 3,35 (mt, 3H: das andere H von CH₂ an 5β – das andere H von CH₂ an 4β und 1H von CH₂ an 3δ); 3,24 (s, 3H: NCH₃); 3,42 (mt, 4H: 2 NCH₂ von Diethylamino); 3,50 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3δ); 3,97 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5ε); 4,62 (dd, J = 8 und 5,5 Hz, 1H: CH an 3α); 4,81 (mt, 1H: CH an 2α); 4,90 (d breit, J = 10 Hz, 1H: CH an 1α); 5,24 (dd, J = 10 und 5,5 Hz, 1H: CH an 4α); 5,43 (2d, bzw. J = 6 Hz und J = 17 Hz, 2H: CH an 5α und anders H von CH₂ an 5ε); 5,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH an 6α); 5,89 (q breit, J = 7 Hz, 1H: CH an 1β); 6,34 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 6,60 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH an 2); 6,72 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, ortho zu Diethylamino); 6,87 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ); 7,20 bis 7,40 (mt: 6H entsprechend 5H, aromatisch, an 6α und aromatisches H γ zu N); 7,40 bis 7,50 (mt, 3H: H₄ – H₅ und aromatisches H β zu N); 7,85 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, meta zu Diethylamino); 7,98 (mt, 1H: H₆); 8,44 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 1); 8,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH an 6); 11,67 (s, 1H: OH).
Das 1-(4-Diethylaminophenacyl)pyridiniumbromid kann auf folgende Weise hergestellt werden:
In einen Dreihalskolben, der 200 cm³ Tetrahydrofuran enthält, werden 10 g 4-Diethylaminophenacylbromid eingebracht, anschließend werden 15 cm³ Pyridin zugetropft. Das Rühren wird 90 h fortgesetzt, anschließend wird der gebildete Niederschlag filtriert und sodann mit 60 cm³ Diethylether gewaschen. Nach Trocknen bei 40°C unter reduziertem Druck (90 Pa) werden 14, 1 g 4-Diethylaminophenylpyridiniumbromid in Form eines weißen Feststoffs erhalten, der bei > 260°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD₃)₂SO, d6, δ in ppm): 1,18 (t, J = 7 Hz, 6H: 2 CH₃ von Diethylamino); 3,50 (q, J = 7 Hz, 4H: 2 NCH₂ von Diethylamino); 6,39 (s, 2H: NCH₂COAr); 6,84 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, ortho zu Diethylamino); 7,88 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, meta zu Diethylamino); 8,28 (dd, J = 8 und 5 Hz, 2H: H, aromatisch, β von Pyridin); 8,74 (t, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, γ von Pyridin); 9,02 (d, J = 5 Hz, 2H: H, aromatisch, α von Pyridin).
Beispiel 15
Indem wie in Beispiel 5 gearbeitet wird, allerdings ausgehend von 5 g 5δ-Methylenpristinamycin I_A in 75 cm³ Methanol, 2,05 g 1-[2-Oxo-2-(2-pyridyl)ethyl]pyridiniumbromid-bromhydrat und 4,3 g Ammoniumacetat und 3 h Erhitzen unter Rückfluss, wird ein Feststoff erhalten, der durch präparative HPLC über 400 g Kieselgel Kromasil^® C₈ 10 μm [Elutionsmittel: Wasser:Acetonitril 70/30 Vol./Vol., enthaltend 0,1% Trilfluoressigsäure] gereinigt wird. Nach Konzentrieren der Fraktionen zur Entfernung des Acetonitrils wird die wässrige Phase durch eine 10%ige Natriumbicarbonatlösung bis auf pH 7–8 neutralisiert. Der bei der Neutralisation erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, in 25 cm³ trockenem Dichlormethan aufgenommen, anschließend wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck bis zur Trockene konzentriert, um einen Feststoff zu ergeben, der in 10 cm³ Diisopropylether aufgenommen wird. Nach Filtration und Trocknung bei 40°C unter reduziertem Druck (90 Pa) werden 0,94 g 2''-(2-Pyridyl)-pyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin IE in Form eines beigefarbenen Feststoffs erhalten, der bei 190°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum 400 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH₃ an 2γ); 1,20 bis 1,40 (mt, 2H: 1H von CH₂ an 3β und 1H von CH₂ an 3γ); 1,32 (d, J = 7 Hz, 3H: CH₃ an 1γ); 1,58 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3γ); 1,60 bis 1,85 (mt: 2H entsprechend CH₂ an 2β); 1,66 (dd, J = 16 und 5 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5β); 2,07 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3β); 2,65 (s, 6H: ArN(CH₃)₂); 2,96 (dd, J = 13 und 5,5 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 3,15 bis 3,35 (mt, 3H: das andere H von CH₂ an 4β – das andere H von CH₂ an 5β und 1H von CH₂ an 3δ); 3,26 (s, 3H: NCH₃); 3,51 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3δ); 4,00 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5ε); 4,64 (dd, J = 8 und 6,5 Hz, 1H: CH an 3α); 4,82 (mt, 1H: CH an 2α); 4,91 (d breit, J = 10 Hz, 1H: CH an 1α); 5,19 (dd, J = 12 und 5,5 Hz, 1H: CH an 4α); 5,44 (d breit, J = 5 Hz, 1H: CH an 5α); 5,52 (d, J = 17 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5ε); 5,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH an 6α); 5,90 (q breit, J = 7 Hz, 1H: CH an 1β); 6,31 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 6,58 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH an 2); 6,88 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ); 7,25 bis 7,40 (mt: 6H entsprechend 5H, aromatisch, an 6α und H₅ von Pyridin); 7,40 bis 7,55 (mt, 3H: aromatische H γ zu N – H₅ und H₄); 7,78 (Doppel-t, J = 8 und 1,5 Hz, 1H: H₄ von Pyridin); 8,02 (d breit, J = 4 Hz, 1H: H₆); 8,23 (d, J = 8 Hz, 1H: aromatisches H β zu N); 8,42 (mt, 2H: H₃ von Pyridin und CONH an 1); 8,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH an 6); 8,68 (mt breit, 1H: H₆ von Pyridin); 11,67 (s, 1H: OH).
Das 1-[2-Oxo-2-(2-Pyridyl)ethyl]pyridiniumbromid-bromhydrat kann entsprechend F. Kröhnke et coll., Synthesis, 1–24 (1976) hergestellt werden:
In einen Dreihalskolben, der 50 cm³ Tetrahydrofuran enthält, werden 5 g 2-Bromacetylpyridinbromhydrat und 7 cm³ Pyridin eingebracht, es wird 2 Tage bei Umgebungstemperatur rühren gelassen, anschließend wird der gebildete Niederschlag filtriert, mit 30 cm³ Tetrahydrofuran gewaschen, anschließend bei 40°C unter reduziertem Druck (90 Pa) getrocknet, um 6,9 g 1-[2-Oxo-2-(2-pyridyl)ethyl]pyridiniumbromid-bromhydrat in Form eines beigefarbenen Feststoffs zu ergeben, der wie er ist verwendet wird.
Das 2-Bromacetylpyridinbromhydrat kann wie von J. L. Garcia Ruano et coll., Tetrahedron, 43, 4407–4416 (1987) beschrieben hergestellt werden.
Beispiel 16
In einen Dreihalskolben, der 75 cm³ Methanol enthält, werden 5 g 5δ-Methylenpristinamycin I_A, 2,1 g 1-[2-Oxo-2-(3-pyridyl)ethyl]pyridiniumbromhydrat und 4,4 g Ammoniumacetat eingebracht. Nach 1 h Rückfluss wird das Reaktionsgemisch auf die Hälfte konzentriert, anschließend auf 200 cm³ destilliertes Wasser gegossen. Der orangefarbene aufgetretene Niederschlag wird filtriert, um 3,5 g eines Feststoffs zu ergeben, der durch Chromatographie über 50 g Kieselgel [Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 97/3] gereinigt wird. Nach Konzentrieren der Fraktionen wird 1 g eines gelben Feststoffs erhalten, der aus 30 cm³ Methanol umkristallisiert wird. Nach Filtration und Trocknung bei 40°C unter reduziertem Druck (90 Pa) werden 0,4 g 2''-(3-Pyridyl)-pyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin IE in Form eines weißen Feststoffs erhalten, der bei 265°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH₃ an 2γ); 1,20 bis 1,40 (mt, 2H: 1H von CH₂ an 3β und 1H von CH₂ an 3γ); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H: CH₃ an 1γ); 1,58 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3γ); 1,50 bis 1,85 (mt: 3H entsprechend CH₂ an 2β und 1H von CH₂ an 5β); 2,05 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3β); 2,68 (s, 6H: ArN(CH₃)₂); 2,95 (dd, J = 13 und 5,5 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 3,20 bis 3,35 (mt, 3H: das andere H von CH₂ an 4β – das andere H von CH₂ an 5β und 1H von CH₂ an 3δ); 3,26 (s, 3H: NCH₃); 3,49 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3δ); 3,98 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5ε); 4,61 (dd, J = 8 und 6 Hz, 1H: CH an 3α); 4,80 (mt, 1H: CH an 2α); 4,89 (d breit, J = 10 Hz, 1H: CH an 1α); 5,17 (dd, J = 12 und 5,5 Hz, 1H: CH an 4α); 5,43 (d breit, J = 5,5 Hz, 1H: CH an 5α); 5,49 (d, J = 17 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5ε); 5,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH an 6α); 5,88 (q breit, J = 7 Hz, 1H: CH an 1β); 6,30 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 6,55 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH an 2); 6,86 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ); 7,25 bis 7,40 (mt: 6H entsprechend 5H, aromatisch, an 6α – bis H₅ von Pyridin); 7,40 bis 7,55 (mt, 3H: aromatisches H γ zu N – H₅ und H₄); 7,58 (d, J = 8 Hz, 1H: aromatisches H β zu N); 8,00 (dd, J = 4 und 1,5 Hz, 1H: H₆); 8,31 (dt, J = 8 und 1,5 Hz, 1H: H₄ von Pyridin); 8,40 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 1); 8,63 (dd, J = 5 und 1,5 Hz, 1H: H₆ von Pyridin); 8,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH an 6); 9,20 (d, J = 1,5 Hz, 1H: H₂ von Pyridin); 11,64 (s, 1H: OH).
Das 1-[2-Oxo-2-(3-pyridyl)ethyl]pyridiniumbromhydrat kann nach F. Kröhnke, Synthesis, 1–24 (1976) hergestellt werden.
Beispiel 17
In einen Dreihalskolben, der enthält 30 cm³ Dichlormethan, werden 2 g 2''-Ethyl-pyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin IE, 0,17 cm³ Ethylenglycol, 2,2 cm³ Essigsäure und 44 g Tetra-n-butylammoniumperiodat eingebracht. Das Gemisch wird 18 h bei Umgebungstemperatur gerührt, anschließend mit 3 × 20 cm³ Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abdekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei 45°C unter reduziertem Druck (2,7 kPa) konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in 50 cm³ Wasser und 10 cm³ 0,5 N Schwefelsäure aufgenommen und 5 min gerührt. Das Unlösliche wird durch Filtration entfernt und die wässrige Phase mit 3 × 30 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wird mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung auf etwa pH 8 eingestellt und anschließend mit 3 × 30 cm³ Dichlormethan extrahiert. Die Chlormethylenphasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck bis zur Trockene konzentriert, um 1,7 g einer beigefarbenen Schaummasse zu ergeben, die durch Chromatographie über 50 g Kieselgel [Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 97/3 Vol./Vol.] gereinigt wird. Somit werden nach Trocknung bei 40°C unter 90 Pa 0,4 g 2''-Ethyl-pyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE in Form von cremefarbenem Feststoff erhalten, der bei 194°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH₃ an 2γ); 1,20 bis 1,40 (mt, 2H: 1H von CH₂ an 3β und 1H von CH₂ an 3γ); 1,27 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH₃ von Ethyl); 1,32 (d, J = 7 Hz, 3H: CH₃ an 1γ); 1,59 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3γ); 1,60 bis 1,85 (mt: 2H entsprechend CH₂ an 2β); 1,81 (dd, J = 16 und 5,5 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5β); 2,06 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3β); 2,72 (s, 3H, ArNCH₃); 2,77 (q, J = 7,5 Hz, 2H: ArCH₂ von Ethyl); 2,97 (dd, J = 13,5 und 5,5 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 3,15 bis 3,30 (mt, 3H: das andere H von CH₂ an 4β – das andere H von CH₂ an 5β und 1H von CH₂ an 3δ); 3,22 (s, 3H: NCH₃); 3,51 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3δ); 3,67 (mf, 1H: ArNH); 3,93 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5ε); 4,61 (dd, J = 8 und 6 Hz, 1H: CH an 3α); 4,81 (mt, 1H: CH an 2α); 4,90 (d breit, J = 10 Hz, 1H: CH an 1α); 5,26 (dd, J = 10 und 5,5 Hz, 1H: CH an 4α); 5,42 (bzw. d breit und d, J = 5,5 Hz, und J = 17 Hz, jeweils 1H: CH an 5α und das andere H von CH₂ an 5ε); 5,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH an 6α); 5,90 (q breit, J = 7 Hz, 1H: CH an 1β); 6,24 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 6,60 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH an 2); 6,82 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ); 6,99 (d, J = 8 Hz, 1H: aromatisches H an β von N); 7,25 bis 7,40 (mt: 5H, aromatisch, an 6α); 7,33 (d, J = 8 Hz, 1H: aromatisches H γ zu N); 7,40 (AB-Begrenzungslinie, 2H: H₄ und H₅); 7,92 (mt, 1H: H₆); 8,47 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 1); 8,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH an 6); 11,67 (s, 1H: OH).
Beispiel 18
Indem wie in Beispiel 5 gearbeitet wird, allerdings ausgehend von 10 g 5δ-Methylenpristinamycin I_B in 150 cm³ Methanol, 4,1 g 1-[2-Oxo-2-(2-pyridyl)ethyl]pyridiniumbromhydrat und 8,7 g Ammoniumacetat und 3 h Erhitzen unter Rückfluss, werden 7,5 g eines Feststoffs erhalten, der durch präparative HPLC über 400 g Kieselgel Kromasil^® C₈ 10 μm [Elutionsmittel: Wasser-Acetonitril 70/30 Vol./Vol., enthaltend 0,1% Trifluoressigsäure] gereinigt wird. Nach Konzentrieren der Fraktionen, um das Acetonitril zu entfernen, wird die wässrige Phase durch eine 10%ige Natriumbicarbonatlösung bis auf pH 7–8 neutralisiert. Der bei der Neutralisation erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, in 50 cm³ trockenem Dichlormethan aufgenommen und anschließend wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck bis zur Trockene konzentriert, um einen Feststoff zu ergeben, der in 50 cm³ Diisopropylether aufgenommen wird. Nach Filtration und Trocknung bei 40°C unter reduziertem Druck (90 Pa) werden 1,12 g 2''-(2-Pyridyl)-pyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE in Form eines roséfarbenen Feststoffs erhalten, der bei 200°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH₃ an 2γ); 1,20 bis 1,40 (mt, 2H: 1H von CH₂ an 3β und 1H von CH₂ an 3γ); 1,32 (d, J = 7 Hz, 3H: CH₃ an 1γ); 1,58 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3γ); 1,60 bis 1,85 (mt, 2H: CH₂ an 2β); 1,70 (dd, J = 16 und 5,5 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5β); 2,06 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3β); 2,53 (s, 3H: ArNCH₃); 2,94 (dd, J = 13 und 5,5 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 3,15 bis 3,30 (mt, 2H: das andere H von CH₂ an 4β und 1H von CH₂ an 3δ); 3,25 (s, 3H: NCH₃); 3,29 (d, J = 16 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5β); 3,50 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3δ); 3,99 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5ε); 4,62 (dd, J = 8 und 6 Hz, 1H: CH an 3α); 4,81 (mt, 1H: CH an 2α); 4,90 (d breit, J = 10 Hz, 1H: CH an 1α); 5,16 (dd, J = 10,5 und 5,5 Hz, 1H: CH an 4α); 5,43 (d breit, J = 5,5 Hz, 1H: CH an 5α); 5,52 (d, J = 17 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5ε); 5,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH an 6α); 5,90 (q breit, J = 7 Hz, 1H: CH an 1β); 6,15 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 6,58 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH an 2); 6,81 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ); 7,25 bis 7,40 (mt, 6H entsprechend 5H, aromatisch, an 6α und H₅ von Pyridin); 7,40 bis 7,55 (mt, 3H: aromatisches H γ zu N – H₅ und H₄); 7,78 (Doppel-t, J = 8 und 1,5 Hz, 1H: H₄ von Pyridin); 8,01 (d breit, J = 4 Hz, 1H: H₆); 8,20 (d, J = 8 Hz, 1H: aromatisches H β zu N); 8,38 (d, J = 8 Hz, 1H: H₃ von Pyridin); 8,46 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 1); 8,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH an 6); 8,70 (d breit, J = 4 Hz, 1H: H₆ von Pyridin); 11,68 (s, 1H: OH).
Das 1-[2-Oxo-2-(2-pyridyl)ethyl]pyridiniumbromhydrat kann nach Kröhnke et coll., Synthesis, 1–24 (1976) hergestellt werden.
Beispiel 19
In einen Dreihalskolben, der 60 cm³ Methylenchlorid enthält, werden 15 g 2''-Methyl-pyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin IE, 1,25 cm³ Ethylenglycol, 16,4 cm³ Essigsäure und 3,33 g tetra-Butyl-n-butylammoniumperiodat eingebracht. Das Gemisch wird 10 h bei Umgebungstemperatur gerührt, anschließend wird das Reaktionsgemisch mit zweimal 50 cm³ destilliertem Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abdekantiert und anschließend bei 40°C bis zur Trockene unter reduziertem Druck (2,7 kPa) konzentriert. Der Rückstand wird in 100 cm³ Wasser und 200 cm³ 0,5 N Schwefelsäure aufgenommen und anschließend mit fünfmal 100 cm³ Ethylacetat gewaschen. Die wässrige Phase wird abdekantiert, mit 200 cm³ einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung auf pH 7–8 eingestellt und anschließend mit zweimal 150 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend bis zur Trockene konzentriert (40°C – 2,7 kPa), um 32 g eines Feststoffs zu ergeben, der über 1 kg Kieselgel [Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol-Gradient 99/1 bis 97,5/2,5] chromatographiert wird. Nach Konzentrieren bis zur Trockene der Fraktionen und anschließender Kristallisation aus Ethylacetat werden nach Trocknung bei 40°C unter reduziertem Druck (90 Pa) 4,7 g 2''-Methyl-pyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ- desdimethylamino)pristinamycin IE in Form von weißen Kristallen erhalten, die bei 244°C schmelzen.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH₃ an 2γ); 1,20 bis 1,40 (mt, 2H: 1H von CH₂ an 3β und 1H von CH₂ an 3γ); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H: CH₃ an 1γ); 1,57 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3γ); 1,60 bis 1,85 (mt, 2H: CH₂ an 2β); 1,73 (dd, J = 16 und 6,5 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5β); 2,05 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3β); 2,49 (s, 3H: ArCH₃); 2,69 (s, 3H: ArNCH₃); 2,95 (dd, J = 13,5 und 5,5 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 3,15 bis 3,30 (mt, 2H: das andere H von CH₂ an 4β und 1H von CH₂ an 3δ); 3,16 (d, J = 16 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5β); 3,22 (s, 3H: NCH₃); 3,49 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3δ); 3,68 (mf, 1H: ArNH); 3,91 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5ε); 4,60 (dd, J = 8 und 5,5 Hz, 1H: CH an 3α); 4,79 (mt, 1H: CH an 2α); 4,88 (dd, J = 10 und 1,5 Hz, 1H: CH an 1α); 5,21 (dd, J = 10 und 5,5 Hz, 1H: CH an 4α); 5,40 (d, J = 17 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5ε); 5,41 (d breit, J = 5,5 Hz, 1H: CH an 5α); 5,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH an 6α); 5,88 (dq, J = 7 und 1,5 Hz, 1H: CH an 1β); 6,23 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 6,58 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH an 2); 6,81 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ); 6,96 (d, J = 8 Hz, 1H: aromatisches H β zu N); 7,20 bis 7,40 (mt: 5H, aromatisch, an 6α); 7,33 (d, J = 8 Hz, 1H: aromatisches H γ zu N); 7,40 (AB-Begrenzungslinie, 2H: H₄ und H₅); 7,91 (mt, 1H: H₆); 8,44 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 1); 8,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH an 6); 11,65 (s, 1H: OH).
Beispiel 20
In einen Dreihalskolben, der 30 cm³ Tetrahydrofuran enthält, werden nacheinander 1,7 g 2''-Chlormethyl-pyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin IE und 0,6 cm³ Morpholin eingebracht, und anschließend wird das Gemisch unter Rückfluss erhitzt. Nach 18 h werden zusätzliche 0,3 cm³ Morpholin und 0,3 cm³ Triethylamin zugesetzt, anschließend wird noch 6 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nun unter einem reduzierten Druck von 2,7 kPa bei 40°C bis zur Trockene konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in 2 × 50 cm³ Wasser aufgenommen, anschließend wird die wässrige Phase mit zweimal 50 cm³ Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend bis zur Trockene konzentriert, um 1,3 g Produkt zu ergeben, das durch Chromatographie über 80 g Kieselgel [Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol-Gradient von 98/2 bis 97/3 Vol./Vol.] gereinigt wird, um 0,3 g eines Feststoffs zu ergeben, der im Gemisch mit 0,26 g desselben aus einem anderen Versuch stammenden Produkts in 60 cm³ eines Ether-Petrolether-Gemisches (20/80 Vol./Vol.) konzentriert wird. Nach Filtration und Trocknung bei 40°C unter reduziertem Druck (90 Pa) werden 0,3 g 2''-(N-Morpholinmethyl)-pyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin IE in Form eines gelben Feststoffs erhalten, der bei 189°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH₃ an 2γ); 1,15 bis 1,40 (mt, 2H: 1H von CH₂ an 3β und 1H von CH₂ an 3γ); 1,29 (d, J = 7 Hz, 3H: CH₂ an 1γ); 1,50 bis 1,70 (mt: 2H entsprechend dem anderen H von CH₂ an 3γ und 1H von CH₂ an 2β); 1,75 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 2β); 1,87 (dd, J = 16 und 6 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5β); 2,03 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3β); 2,50 (mt, 4H: 2 NCH₂ von Morpholin); 2,87 (s, 6H: ArN(CH₃)₂); 2,98 (dd, J = 13,5 und 6 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 3,10 bis 3,35 (mt, 3H: das andere H von CH₂ an 5β – das andere H von CH₂ an 4β und 1H von CH₂ an 3δ); 3,22 (s, 3H: NCH₃); 3,50 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3δ); 3,59 (s, 2H: ArCH₂N); 3,74 (mt, 4H: 2OCH₂ von Morpholin); 3,94 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5ε); 4,60 (dd, J = 8 und 5 Hz, 1H: CH an 3α); 4,79 (mt, 1H: CH an 2α); 4,88 (d breit, J = 10 Hz, 1H: CH an 1α); 5,29 (dd, J = 9 und 6 Hz, 1H: CH an 4α); 5,43 (mt, 1H: CH an 5α); 5,45 (d, J = 17 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5ε); 5,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH an 6α); 5,90 (q breit, J = 7 Hz, 1H: CH an 1β); 6,36 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 6,58 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH an 2); 6,85 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ); 7,20 bis 7,45 (mt: 9H entsprechend 5H, aromatisch, an 6α – bis H, aromatisch, β zu N – bis H, aromatisch, γ zu N – bis H₅ und bis H₄); 7,84 (d breit, J = 4 Hz, 1H: H₆); 8,43 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 1); 8,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH an 6); 11,66 (s, 1H: OH).
Das 2''-Chlormethyl-pyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin IE kann wie in Beispiel 10 beschrieben erhalten werden.
Beispiel 21
Indem wie in Beispiel 20 gearbeitet wird, allerdings ausgehend von 50 cm³ Tetrahydrofuran, 3,2 g 2''-Chlormethyl-pyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin IE und 1,1 cm³ N-methylpiperazin werden nach 2 h unter Rückfluss 2,3 g eines Feststoffs erhalten, der durch zwei aufeinander folgende Chromatographien über 100 g Kieselgel [Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 95/5 Vol./Vol.] gereinigt wird, um 0,4 g 2''-(4-Methyl-1-piperazinylmethyl)-pyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin IE in Form eines gelben Feststoffs zu erhalten, der bei 221°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum 400 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH₃ an 2γ); 1,20 bis 1,40 (mt, 2H: 1H von CH₂ an 3β und 1H von CH₂ an 3γ); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H: CH₃ an 1γ); 1,50 bis 1,85 (mt: 4H entspricht dem anderen H von CH₂ an 3γ – bis CH₂ an 2β und bis 1H von CH₂ an 5β); 2,03 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3β); 2,32 (s, 3H: NCH₃ von Piperazin); von 2,40 bis 2,70 (mt, 8H: 4 NCH₂ von Piperazin); 2,90 (s, 6H: ArN(CH₃)₂); 2,99 (dd, J = 13,5 und 6 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 3,15 bis 3,35 (mt, 3H: das andere H von CH₂ an 5β – das andere H von CH₂ an 4β und 1H von CH₂ an 3δ); 3,22 (s, 2H: NCH₃); 3,50 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3δ); 3,62 (s, 2H: ArCH₂N); 3,95 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5ε); 4,60 (dd, J = 7,5 und 5,5 Hz, 1H: CH an 3α); 4,80 (mt, 1H: CH an 2α); 4,89 (d breit, J = 10 Hz, 1H: CH an 1α); 5,28 (dd, J = 9 und 6 Hz, 1H: CH an 4α); 5,51 (mt, 1H: CH an 5α); 5,55 (d, J = 17 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5ε); 5,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH an 6α); 5,89 (q breit, J = 7 Hz, 1H: CH an 1β); 6,37 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 6,59 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH an 2); 6,86 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ); 7,20 bis 7,45 (mt: 9H entsprechend 5H, aromatisch, an 6α – bis H, aromatisch, β zu N – bis H, aromatisch, γ zu N – bis H₅ und bis H₄); 7,87 (d breit, J = 4 Hz, 1H: H₆); 8,43 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 1); 8,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH an 6); 11,64 (mf, 1H: OH).
Beispiel 22
In einen Dreihalskolben, der 30 cm³ Dimethylformamid enthält, werden 4,6 g 5δ-Dimethylaminomethylenpristinamycin I_A, 1,1 g O-Methylisoharnstoffhydrogensulfat und 1,75 g Natriumbicarbonat eingebracht. Das Gemisch wird 18 h bei 65°C erhitzt. Nach Abkühlen werden 100 cm³ destilliertes Wasser zugesetzt, und das Produkt wird mit 3 × 100 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit 200 cm³ Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei 40°C unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bis zur Trockene konzentriert, um 5,05 g eines gelben Öls zu ergeben, das durch Chromatographie über 90 g Kieselgel [Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 97/3 Vol./Vol.] gereinigt wird, um 1,2 g eines Feststoffs zu ergeben. Der erhaltene Feststoff wird durch HPLC über 450 g Kieselgel-C₈, 10 μm, gereinigt (Elutionsmittel: Phosphatpuffer pH 2,9/Acetonitril: 60/40 Vol./Vol.). Die Fraktionen werden vereinigt, Acetonitril wird unter reduziertem Druck (2,7 kPa) entfernt, und die wässrige Phase wird mit Wasser, das mit Natriumbicarbonat gesättigt ist, auf pH 7 eingestellt und anschließend mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird abdekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei 40°C unter reduziertem Druck (2,7 kPa) konzentriert, um einen Feststoff zu ergeben, der in 10 cm³ Isopropylether verrieben wird. Nach Filtration und Trocknung bei 40°C (90 Pa) werden 0,40 g 2''-Methoxy-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin IE in Form eines weißen Feststoffs erhalten, der bei 195 bis 198°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH₃ an 2γ); 1,20 bis 1,35 (mt, 3H: 1H von CH₂ an 3β – 1H von CH₂ an 3γ und 1H von CH₂ an 5β); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H: CH₃ an 1γ); 1,58 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3γ); 1,60 bis 1,85 (mt: 2H entsprechend CH₂ an 2β); 2,05 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3β); 2,85 (s, 6H: ArN(CH₃)₂); 2,91 (dd, J = 12 und 4,5 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 2,93 (d, J = 16,5 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5β); 3,15 bis 3,30 (mt, 1H: 1H von CH₂ an 3δ); 3,21 (t, J = 12 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 4β); 3,25 (s, 3H: NCH₃); 3,50 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3δ); 3,76 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5ε); 3,95 (s, 3H: ArOCH₃); 4,61 (dd, J = 8 und 5,5 Hz, 1H: CH an 3α); 4,80 (mt, 1H: CH an 2α); 4,88 (dd, J = 10 und 1,5 Hz, 1H: CH an 1α); 5,07 (dd, J = 12 und 4,5 Hz, 1H: CH an 4α); 5,33 (d breit, J = 5,5 Hz, 1H: CH an 5α); 5,41 (d, J = 17 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5ε); 5,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH an 6α); 5,88 (Doppel-q, J = 7 und 1,5 Hz, 1H: CH an 1β); 6,33 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 6,51 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 2); 6,85 (d, J = 8 Hz, 1H: aromatisches H an 4δ); 7,20 bis 7,40 (mt: 5H, aromatisch, an 6α); 7,44 (dd, J = 8,5 und 1,5 Hz, 1H: H₄); 7,49 (dd, J = 8,5 und 4 Hz, 1H: H₅); 7,94 (dd, J = 4 und 1,5 Hz, 1H: H₆); 8,16 (s, 1H: CH=N); 8,37 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 1); 8,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH an 6); 11,63 (s, 1H: OH).
Beispiel 23
Indem wie in Beispiel 22 gearbeitet wird, allerdings ausgehend von 12 cm³ Dimethylformamid, 2,76 g 5δ-Dimethylaminomethylenpristinamycin I_A, 0,54 g S-Methylisothioroniumsulfat und 0,35 g Natriumbicarbonat und nach 4 h bei 65°C, werden nach Abkühlen, Zugabe von 100 cm³ Ethylacetat zu dem Reaktionsgemisch, Waschen der organischen Phase mit 3 × 80 cm³ Wasser, Abdekantieren der organischen Phase, die über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei 40°C unter reduziertem Druck (2,7 kPa) konzentriert wird, 2,5 g eines gelben Feststoffs erhalten. Dieser wird über 200 g Kieselgel [Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 95/5 Vol./Vol.] chromatographiert, um 1,9 g eines Feststoffs zu ergeben, der durch HPLC über 450 g Silciumdioxid-C₈, 10 μm, [Elutionsmittel: Wasser-Acetonitril 35–65 Vol./Vol., enthaltend 0,1% Trifluoressigsäure] gereinigt wird. Die Fraktionen werden vereinigt, Acetonitril wird bei 40°C unter reduziertem Druck (2,7 kPa) entfernt, und die wässrige Phase wird mit Wasser, das mit Natriumbicarbonat gesättigt ist, auf pH 7–8 eingestellt. Der gebildete weiße Niederschlag wird abfiltriert, mit zweimal 5 cm³ Diisopropylether gewaschen und bei 40°C unter 90 Pa getrocknet, um 0,7 g 2''-Methylthio-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin IE in Form eines cremefarbenen Feststoffs zu ergeben, der bei 197°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH₃ an 2γ); 1,15 bis 1,40 (mt, 3H: 1H von CH₂ an 3β – 1H von CH₂ an 3γ und 1H von CH₂ an 5β); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H: CH₃ an 1γ); 1,59 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3γ); 1,67 und 1,76 (2mts, jeweils 1H: CH₂ an 2β); 2,06 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3β); 2,52 (s, 3H: ArSCH₃); von 2,80 bis 3,00 (mt, 2H: 1H von CH₂ an 4β und das andere H von CH₂ an 5β); 2,88 (s, 6H: ArN(CH₃)₂); 3,15 bis 3,35 (mt, 2H: 1H von CH₂ an 3δ und das andere H von CH₂ an 4β); 3,26 (s, 3H: NCH₃); 3,50 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3δ); 3,77 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5ε); 4,61 (dd, J = 8 und 5,5 Hz, 1H: CH an 3α); 4,80 (mt, 1H: CH an 2α); 4,89 (d breit, J = 10 Hz, CH an 1α); 5,06 (dd, J = 12 und 4,5 Hz, 1H: CH an 4α); 5,32 (d breit, J = 5,5 Hz, 1H: CH an 5α); 5,41 (d, J = 17 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5ε); 5,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH an 6α); 5,88 (q breit, J = 7 Hz, 1H: CH an 1β); 6,35 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 6,52 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 2); 6,86 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ); 7,20 bis 7,40 (mt: 5H, aromatisch, an 6α); 7,47 (d breit, J = 8,5 Hz, 1H: H₄); 7,52 (dd, J = 8,5 und 4 Hz, 1H: H₅); 7,96 (d breit, J = 4 Hz, 1H: H₆); 8,18 (s, 1H: CH=N); 8,3 8 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 1); 8,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH an 6); 11,64 (s, 1H: OH).
Beispiel 24
In einen Dreihalskolben, der 130 cm³ Methanol enthält, werden 16,2 g 2''-Methylthiopyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin IE in 95%iger Reinheit vorgelegt, anschließend werden bei 4°C 551 cm³ 0,5 N Schwefelsäure und anschließend nach 6 min 19,94 g Oxone^® zugesetzt. Das Gemisch wird 2 h bei 4°C und anschließend 18 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 4°C abgekühlt, mit 150 cm³ Dichlormethan verdünnt, anschließend wird der pH-Wert mit einer verdünnten Sodalösung auf 3 eingestellt. Die wässrige Phase wird abdekantiert, anschließend mit zweimal 100 cm³ Dichlormethan gewaschen. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit 50 cm³ einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) so getrocknet, dass ein Endvolumen von 200 cm³ erhalten wird. Zu der erhaltenen Chlormethylenlösung, die in einem Dreihalskolben vorgelegt wird, werden 100 cm³ destilliertes Wasser und unter kräftigem Rühren 3 cm³ einer 50%igen Lösung (Gew./Vol.) von Natriumbisulfit und anschließend eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung bis auf pH 6 zugesetzt. Nach dem Abdekantieren wird die wässrige Phase mit zweimal 100 cm³ Dichlormethan gewaschen. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei 40°C unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bis zur Trockene konzentriert, um 15,3 g eines Feststoffs zu ergeben, der durch Flashchromatographie [Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 95/5 Vol./Vol.] gereinigt wird. Es werden somit 10,2 g Produkt in Form eines gelben Feststoffs erhalten, der, wie er ist, verwendet werden kann.
Eine Analyseprobe kann durch Reinigung durch Flashchromatographie [Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 98/2 Vol./Vol.] von 0,6 g Produkt erhalten werden. Nach Konzentrieren der Fraktionen bei 40°C unter reduziertem Druck (2,7 kPa), Verreiben in 5 cm³ Diethylether, Filtration und Trocknung bei 50°C (90 Pa) werden 0,35 g 2''-Methylsulfonylpyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin IE in Form eines blassgelben Feststoffs erhalten, der bei 214°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH₃ an 2γ); von 1,25 bis 1,40 (mt, 2H: 1H von CH₂ an 3β – 1H von CH₂ an 3γ); 1,32 (d, J = 7 Hz, 3H: CH₃ an 1γ); 1,44 (dd, J = 17 und 5,5 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5β); von 1,55 bis 1,85 (mt: 3H entsprechend CH₂ an 2β und das andere H von CH₂ an 3γ); 2,08 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3β); 2,86 (s, 6H: ArN(CH₃)₂); 2,95 (dd, J = 12 und 4,5 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 3,11 (d, J = 17 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5β); 3,20 (t, J = 12 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 4β); 3,20 bis 3,35 (mt, 1H: 1H von CH₂ an 3δ); 3,27 (s, 6H: NCH₃ und ArSO₂CH₃); 3,51 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3δ); 3,87 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5ε); 4,61 (dd, J = 7,5 und 6 Hz, 1H: CH an 3α); 4,81 (mt, 1H: CH an 2α); 4,91 (d breit, J = 10 Hz, 1H: CH an 1α); 5,11 (dd, J = 12 und 4,5 Hz, 1H: CH an 4α); 5,42 (d breit, J = 5,5 Hz, 1H: CH an 5α); 5,54 (d, J = 17 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5ε); 5,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH an 6α); 5,88 (q breit, J = 7 Hz, 1H: CH an 1β); 6,34 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 6,56 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 2); 6,87 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ); 7,20 bis 7,40 (mt: 5H, aromatisch, an 6α); 7,49 (d breit, J = 8,5 Hz, 1H: H₄); 7,54 (dd, J = 8,5 und 4 Hz, 1H: H₅); 7,98 (d breit, J = 4 Hz, 1H: H₆); 8,41 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 1); 8,53 (s, 1H: CH=N); 8,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH an 6); 11,65 (s, 1H: OH).
Beispiel 25
In einen Dreihalskolben, der 25 cm³ Dioxan und 2 g 2''-(4-Methyl-benzylsulfonyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin IE enthält, werden 1,9 cm³ Pyrrolidin eingebracht und anschließend 3 h auf 90°C erhitzt. Nach Konzentrieren des Reaktionsgemisches bis zur Trockene bei 40°C unter reduziertem Druck (2,7 kPa) wird der erhaltene Rückstand über 150 g Kieselgel [Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 96/4 Vol./Vol.] chromatographiert, um 0,46 g eines cremefarbenen Feststoffs zu ergeben, der aus 10 cm³ Methanol umkristallisiert wird. Die Kristalle werden abfiltriert, mit möglichst wenig Methanol gespült und anschließend unter reduziertem Druck (90 Pa) bei 40°C getrocknet, um 0,32 g 2''-(1-Pyrrolidinyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin IE in Form von weißen Kristallen zu ergeben, die bei 255°C schmelzen.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH₃ an 2γ); 1,20 bis 1,40 (mt, 3H: 1H von CH₂ an 3β – 1H von CH₂ an 3γ und 1H von CH₂ an 5β); 1,29 (d, J = 7 Hz, 3H: CH₃ an 1γ); 1,56 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3γ); 1,60 bis 1,85 (mt: 2H entsprechend CH₂ an 2β); 1,93 (mt, 4H: 2 CH₂ von Pyrrolidin); 2,03 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3β); 2,86 (s, 6H: ArN(CH₃)₂); 2,88 (d, J = 17,5 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5β); 2,94 (dd, J = 12 und 4,5 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 3,15 bis 3,30 (mt, 2H: das andere H von CH₂ an 4β und 1H von CH₂ an 3δ); 3,23 (s, 3H: NCH₃); von 3,45 bis 3,60 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3δ); 3,53 (mt, 4H: 2 NCH₂ von Pyrrolidin); 3,74 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5ε); 4,61 (dd, J = 8 und 7 Hz, 1H: CH an 3α); 4,78 (mt, 1H: CH an 2α); 4,86 (d breit, J = 10 Hz, 1H: CH an 1 α); 5,11 (dd, J = 12 und 4,5 Hz, 1H: CH an 4α); 5,29 (d, J = 17 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5ε); 5,31 (mt, 1H: CH an 5α); 5,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH an 6α); 5,87 (q breit, J = 7 Hz, 1H: CH an 1β); 6,38 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 6,55 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH an 2); 6,86 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ); 7,20 bis 7,40 (mt: 5H, aromatisch, an 6α); 7,43 (AB-Begrenzungslinie, 2H: H₄ und H₅); 7,91 (mt, 1H: H₆); 7,99 (s, 1H: CH=N); 8,39 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 1); 8,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH an 6); 11,64 (s, 1H: OH).
Das 2''-(4-Methyl-benzylsulfonyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin IE kann folgendermaßen hergestellt werden:
Einem Dreihalskolben, der 800 cm³ Methanol und 24,6 g 2''-(4-Methyl-benzylthio)pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin IE enthält, werden 1 l 1 N Schwefelsäure zugesetzt. Das Gemisch wird auf 0°C abgekühlt, anschließend werden 28,4 g Oxone^® zugesetzt. Das Rühren wird 18 h bei Umgebungstemperatur beibehalten, anschließend wird das Gemisch durch langsame Zugabe von Natriumbicarbonat neutralisiert, so dass ein pH von 8 erhalten wird, anschließend mit 3 Mal 1 l Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei 45°C unter reduziertem Druck zur Trockene konzentriert (2,7 kPa), um 30 g eines Feststoffs zu ergeben, der über 1,2 kg Siliciumdioxid [Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol/Essigsäure 89/10/1 Vol./Vol./Vol.] chromatographiert wird. Nach Konzentrieren bis zur Trockene bei 45°C unter reduziertem Druck (2,7 kPa) der Fraktionen wird das Produkt in 100 cm³ Ethylether verrieben, filtriert und bei 40°C unter reduziertem Druck (90 Pa) getrocknet. Somit werden 21,7 g 2''-(4-Methyl-benzylsulfonyl)pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-dimethylamino-N-oxid)(4ζ-desdimethylamino)-pristinamycin IE in Form eines blassgelben Feststoffs erhalten, der bei 247°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH₃ an 2γ); 0,99 (dd, J = 17 und 5,5 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5β); 1,14 (mt, 1H: 1H von CH₂ an 3β); 1,44 (mt, 1H: 1H von CH₂ an 3γ); 1,32 (d, J = 7 Hz, 3H: CH₃ an 1γ); von 1,55 bis 1,75 (mt, 3H: CH₂ an 2β und das andere H von CH₂ an 3γ); 2,07 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3 β); 2,28 (s, 3H: ArCH₃); 3,10 (dd, J = 12 und 4 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 3,17 (d, J = 17 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5β); 3,24 (s, 3H: NCH₃); 3,27 (t, J = 12 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 4β); 3,47 und 3,58 (2mts, jeweils 1H: CH₂ an 3δ); 3,58 und 3,73 (2s, jeweils 3H: ArN(CH₃)₂); 3,81 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5ε); 4,55 (mt, 1H: CH an 3α); 4,58 und 4,79 (2d, J = 14 Hz, jeweils 1H: O₂SCH₂Ar); 4,84 (mt, 1H: CH an 2α); 4,92 (d breit, J = 10 Hz, 1H: CH an 1α); 5,31 (dd, J = 12 und 4 Hz, 1H: CH an 4α); 5,36 (d breit, J = 5,5 Hz, 1H: CH an 5α); 5,60 (d, J = 17 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5ε); 5,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH an 6α); 5,88 (q breit, J = 7 Hz, 1H: CH an 1β); 6,83 (d, J = 9 Hz, 1H: CONH an 2); 7,08 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, meta zu CH₃); 7,11 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ); 7,19 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, meta zu CH₃); 7,20 bis 7,40 (mt: 5H, aromatisch, an 6α); 7,47 (d breit, J = 8,5 Hz, 1H: H₄); 7,62 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 7,72 (dd, J = 8,5 und 4,5 Hz, 1H: H₅); 7,85 (mt, 1H: H₆); 8,41 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 1); 8,55 (s, 1H: CH=N); 8,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH an 6); 11,65 (mf gespreizt, 1H: OH).
In einen Dreihalskolben, der 50 cm³ Eisessig enthält, werden 4,8 g 2''-(4-Methylbenzylsulfonyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-dimethylamino-N-oxid)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE und 0,4 g Eisenpulver eingebracht. Das Gemisch wird 2 min bei 60°C erhitzt, abgekühlt, durch Zugabe einer Lösung von 10% Natriumbicarbonat neutralisiert, anschließend mit 100 cm³ Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei 40°C unter reduziertem Druck (2,7 kPa) konzentriert, um 4,35 g eines hellbraunen Feststoffs zu ergeben, der aus 50 cm³ heißem Isopropanol umkristallisiert wird. Nach Filtration, Waschen der Kristalle mit 10 cm³ Isopropylether und Trocknen bei 40°C unter reduziertem Druck (90 kPa) werden 2,06 g 2''-(4-Methylbenzylsulfonyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin IE in Form eines beigefarbenen Feststoffs erhalten, der bei 188°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH₃ an 2γ); 1,20 bis 1,40 (mt, 2H: 1H von CH₂ an 3β und 1H von CH₂ an 3γ); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H: CH₃ an 1γ); 1,45 (dd, J = 17 und 5,5 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5β); von 1,55 bis 1,75 (mt: 2H entsprechend 1H von CH₂ an 2β und das andere H von CH₂ an 3γ); 1,74 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 2β); 2,08 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3β); 2,30 (2, 3H: ArCH₃); 2,81 (s, 6H: ArN(CH₃)₂); 2,95 (dd, J = 12 und 4,5 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 3,01 (d, J = 17 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5β); 3,19 (t, J = 12 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 4β); 3,20 bis 3,35 (mt, 1H: 1H von CH₂ an 3δ); 3,26 (s, 3H: NCH₃); 3,51 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3δ); 3,88 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5ε); 4,50 und 4,74 (2d, J = 14 Hz, jeweils 1H: O₂SCH₂Ar); 4,61 (dd, J = 7,5 und 6 Hz, 1H: CH an 3α); 4,80 (mt, 1H: CH an 2α); 4,90 (d breit, J = 10 Hz, 1H: CH an 1α); 5,08 (dd, J = 12 und 4,5 Hz, 1H: CH an 4α); 5,40 (d breit, J = 5,5 Hz, 1H: CH an 5α); 5,54 (d, J = 17 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5ε); 5,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH an 6α); 5,89 (q breit, J = 7 Hz, 1H: CH an 1β); 6,29 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 6,53 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 2); 6,84 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ); 7,12 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, in ortho-Stellung zu CH₃); von 7,10 bis 7,35 (mt: 5H, aromatisch, an 6α); 7,20 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, meta zu CH₃); 7,48 (d breit, J = 8,5 Hz, 1H: H₄); 7,53 (dd, J = 8,5 und 4 Hz, 1H: H₅); 7,96 (d breit, J = 4 Hz, 1H: H₆); 8,39 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 1); 8,50 (s, 1H: CH=N); 8,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH an 6); 11,64 (s, 1H: OH).
Das 2''-(4-Methyl-benzylthio)-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin IE kann folgendermaßen hergestellt werden:
In einen Dreihalskolben, der 35 cm³ Dimethylformamid enthält, werden 4,3 g 5δ-Dimethylaminoethylen-pristinamycin I_A, 1 g (4-Methylbenzyl)Isothioharnstoffchlorhydrat eingebracht, und anschließend werden 1,8 cm³ N,N-Diisopropylamin zugetropft. Das Gemisch wird 3 h bei 60°C erhitzt, abgekühlt und anschließend mit 200 cm³ destilliertem Wasser verdünnt. Der gebildete Niederschlag wird filtriert, um 1 g Produkt zu ergeben, das durch HPLC über 450 g Siliciumdioxid-C₈, 10 μm, [Elutionsmittel: Wasser-Acetonitril 50/50 Vol./Vol., enthaltend 0,1% Trifluoressigsäure] gereinigt wird. Die Fraktionen werden vereinigt, das Acetonitril bei 40°C unter reduziertem Druck (2,7 kPa) entfernt, und die wässrige Phase mit Wasser, das mit Natriumbicarbonat gesättigt ist, auf pH 7–8 eingestellt. Das Gemisch wird mit 3 × 80 cm³ Dichlormethan extrahiert, die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, zur Trockene konzentriert und anschließend bei 40°C unter reduziertem Druck (90 Pa) konzentriert, um 1,09 g 2''-(4-Methyl-benzylthio)-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin IE in Form eines cremefarbenen Feststoffs zu ergeben, der bei 222°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH₃ an 2γ); 1,15 bis 1,35 (mt, 3H: 1H von CH₂ an 3β – 1H von CH₂ an 3γ und 1H von CH₂ an 5β); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H: CH₃ an 1γ); von 1,55 bis 1,80 (mt: 2H entsprechend CH₂ an 2β); 1,59 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3γ); 2,05 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3β); 2,32 (s, 3H: ArCH₃); 2,86 (s, 6H: ArN(CH₃)₂); 2,91 (dd, J = 12 und 4 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 2,94 (d, J = 17,5 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5β); 3,15 bis 3,30 (mt, 1H: 1H von CH₂ an 3δ); 3,21 (t, J = 12 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 4β); 3,25 (s, 3H: NCH₃); 3,50 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3δ); 3,76 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5ε); 4,27 und 4,39 (2d, J = 13,5 Hz, jeweils 1H: ArSCH₂AR); 4,61 (dd, J = 7,5 und 5,5 Hz, 1H: CH an 3α); 4,79 (mt, 1H: CH an 2α); 4,88 (d breit, J = 10 Hz, 1H: CH an 1α); 5,07 (dd, J = 12 und 4 Hz, 1H: CH an 4α); 5,32 (d breit, J = 5,5 Hz, 1H: CH an 5α); 5,39 (d, J = 17 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5ε); 5,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH an 6α); 5,87 (q breit, J = 7 Hz, 1H: CH an 1β); 6,33 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 6,53 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 2); 6,84 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ); 7,11 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, ortho zu CH₃); von 7,15 bis 7,40 (mt: 5H, aromatisch, an 6α); 7,32 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, meta zu CH₃); 7,44 (d breit, J = 8,5 Hz, 1H: H₄); 7,48 (dd, J = 8, 5 und 4 Hz, 1H: H₅); 7,93 (d breit, J = 4 Hz, 1H: H₆); 8,19 (s, 1H: CH=N); 8,38 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 1); 8,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH an 6); 11,63 (s, 1H: OH).
Beispiel 26
Indem wie in Beispiel 25 gearbeitet wird, allerdings ausgehend von 40 cm³ Dioxan, 2 g 2''-(4-Methyl-benzylsulfonyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin IE, 1,02 cm³ Acetidin und nach 45 min Erhitzen auf 60°C, wird nach Abkühlen ein Niederschlag erhalten, der filtriert, mit 10 cm³ Diisopropylether gewaschen und anschließend in 15 cm³ Methanol umkristallisiert wird, um nach Filtration und Trocknung bei 40°C unter reduziertem Druck (90 Pa) 1,05 g 2''-(1-Azetidinyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin IE in Form eines weißen Pulvers zu ergeben, das bei 243°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH₃ an 2γ); 1,15 bis 1,35 (mt, 3H: 1H von CH₂ an 3β – 1H von CH₂ an 3γ und 1H von CH₂ an 5β); 1,29 (d, J = 7 Hz, 3H: CH₃ an 1γ); 1,56 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3γ); 1,65 und 1,72 (2mts, jeweils 1H: CH₂ an 2β); 2,05 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3β); 2,33 (mt, 2H: CH₂ von Azetidin); 2,86 (d, J = 17,5 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5β); 2,88 (s, 6H: ArN(CH₃)₂); 2,92 (dd, J = 12 und 4,5 Hz, 1H: 1H con CH₂ an 4β); 3,10 bis 3,35 (mt, 2H: das andere H von CH₂ an 4β und 1H von CH₂ an 3δ); 3,22 (s, 3H: NCH₃); 3,48 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3δ); 3,72 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5ε); 4,09 (mt, 4H: 2 NCH₂ von Azetidin); 4,59 (dd, J = 8 und 6 Hz, 1H: CH an 3α); 4,78 (mt, 1H: CH an 2α); 4,88 (d breit, J = 10 Hz, 1H: CH an 1α); 5,12 (dd, J = 12 und 4,5 Hz, 1H: CH an 4α); 5,29 (d, J = 17 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5ε); 5,31 (d breit, J = 6 Hz, 1H: CH an 5α); 5,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH an 6α); 5,87 (q breit, J = 7 Hz, 1H: CH an 1β); 6,40 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 6,55 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH an 2); 6,87 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ); von 7,15 bis 7,35 (mt: 5H, aromatisch, an 6α); 7,42 (AB-Begrenzungslinie, 2H: H₄ und H₅); 7,90 (mt, 1H: H₆); 7,97 (s, 1H: CH=N); 8,40 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 1); 8,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH an 6).
Beispiel 27
Indem wie in Beispiel 22 gearbeitet wird, allerdings ausgehend von 5 cm³ Dimethylformamid, 1,84 g 5δ-Dimethylaminomethylen-pristinamycin I_A, 0,41 g 4-Amidinopyridiniumchlorhydrat, 0,235 g Natriumbicarbonat und 4 h Erhitzen bei 65°C, wird nach Abkühlen eine Lösung erhalten, die mit 40 cm³ Ethylacetat und 50 cm³ destilliertem Wasser verdünnt wird. Nach Dekantieren wird die wässrige Phase mit zweimal 40 cm³ Ethylacetat gewaschen, die organischen Phasen werden vereinigt, anschließend mit 200 cm³ Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei 40°C unter reduziertem Druck (2,7 kPa) konzentriert, um einen Rückstand zu ergeben, der über 90 g Siliciumdioxid [Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 96/4 Vol./Vol.] chromatographiert wird. Es werden 0,535 g eines Produkts erhalten, das mit 1,37 g eines Produkts gereinigt wurde, das zu demjenigen identisch war, das durch eine entsprechende Aufarbeitung durch HPLC über 450 g Siliciumdioxid-C₈ 10 μm [Elutionsmittel: Wasser-Acetonitril 35/65 Vol./Vol., enthaltend 0,1% Trifluoressigsäure] erhalten wurde. Die Fraktionen werden vereinigt, das Acetonitril bei 40°C unter reduziertem Druck (2,7 kPa) entfernt und die wässrige Phase mit Wasser, das mit Natriumbicarbonat gesättigt war, auf pH 7–8 eingestellt. Das Gemisch wird mit 3 × 100 cm³ Dichlormethan extrahiert, die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, zur Trockene konzentriert und anschließend bei 40°C unter reduziertem Druck (90 Pa) getrocknet, um 0,73 g eines weißen Feststoffes zu ergeben, der in 10 cm³ Diisopropylether verrieben, filtriert und bei 40°C (90 Pa) getrocknet wird. Somit werden 0,67 g 2''-(4-Pyridyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin IE in Form eines weißen Feststoffs erhalten, der bei 277°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH₃ an 2γ); 1,20 bis 1,40 (mt, 2H: 1H von CH₂ an 3β und 1H von CH₂ an 3γ); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H: CH₃ an 1γ); 1,41 (dd, J = 17 und 6 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5β); 1,60 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3γ); 1,60 bis 1,85 (mt: 2H entsprechend CH₂ an 2β); 2,07 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3β); 2,63 (s, 6H: ArN(CH₃)₂); 2,92 (dd, J = 12 und 4 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 3,10 (d, J = 17 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5β); 3,20 bis 3,35 (mt, 2H: 1H von CH₂ an 3δ und das andere H von CH₂ an 4β); 3,27 (s, 3H: NCH₃); 3,51 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3δ); 3,88 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5ε); 4,61 (dd, J = 7,5 und 6 Hz, 1H: CH an 3α); 4,80 (mt, 1H: CH an 2α); 4,88 (d breit, J = 10 Hz, 1H: CH an 1α); 5,06 (dd, J = 12 und 4 Hz, 1H: CH an 4α); 5,41 (d breit, J = 6 Hz, 1H: CH an 5α); 5,52 (d, J = 17 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5ε); 5,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH an 6α); 5,88 (q breit, J = 7 Hz, 1H: CH an 1β); 6,38 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 6,54 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 2); 6,86 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ); 7,20 bis 7,40 (mt: 5H, aromatisch, an 6α); 7,49 (d breit, J = 8,5 Hz, 1H: H₄); 7,57 (dd, J = 8,5 und 4 Hz, 1H: H₅); 8,04 (d breit, J = 4 Hz, 1H: H₆); 8,27 (d, J = 5 Hz, 2H: H, aromatisch, an β von Pyridin); 8,38 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 1); 8,48 (s, 1H: CH=N); 8,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH an 6); 8,75 (d, J = 5 Hz, 2H: H, aromatisch, an α von Pyridin); 11,66 (s, 1H: OH).
Beispiel 28
In einen Dreihalskolben, der 35 cm³ Dimethylformamid enthält, werden 6 g 5δ-Dimethylaminomethylen-pristinamycin I_A, 1,33 g 2-Amidino-pyridiniumchlorhydrat eingebracht, anschließend werden 3,4 cm³ N,N-Diisopropylamin zugetropft. Das Gemisch wird 4 h bei 65°C erhitzt, abgekühlt, anschließend mit 500 cm³ destilliertem Wasser, das mit Natriumchlorid gesättigt war, verdünnt. Der gebildete Niederschlag wird filtriert, anschließend in 300 cm³ Dichlormethan aufgenommen. Die erhaltene Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck bei 40°C (2,7 kPa) zur Trockene konzentriert, um 4,36 g eines Produkts zu erhalten, das durch Chromatographie über 220 g Siliciumdioxid [Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 95/5 Vol./Vol.] gereinigt wird. Nach Konzentrieren bis zur Trockene der Fraktionen unter reduziertem Druck bei 40°C (2,7 kPa) werden 3,15 g eines Feststoffs erhalten, der in 20 cm³ Isopropanol umkristallisiert wird. Die Kristalle werden filtriert, mit 20 cm³ Diisopropylether gewaschen, anschließend bei 40°C (90 Pa) getrocknet, um 1,08 g 2''-(2-Pyridyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin IE in Form eines weißen Pulvers zu erhalten, das bei 214°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH₃ an 2γ); 1,15 bis 1,35 (mt, 2H: 1H von CH₂ an 3β und 1H von CH₂ an 3γ); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H: CH₃ an 1γ); 1,51 (dd, J = 17 und 6 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5β); von 1,55 bis 1,80 (mt: 2H entsprechend CH₂ an 2β); 1,59 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3γ); 2,06 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3β); 2,64 (s, 6H: ArN(CH₃)₂); 2,93 (dd, J = 12 und 4,5 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 3,13 (d, J = 17 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5β); 3,15 bis 3,30 (mt, 1H: 1H von CH₂ an 3δ); 3,22 (t, J = 12 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 4β); 3,26 (s, 3H: NCH₃); 3,51 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3δ); 3,89 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5ε); 4,60 (dd, J = 8 und 6 Hz, 1H: CH an 3α); 4,80 (mt, 1H: CH an 2α); 4,90 (d breit, J = 10 Hz, 1H: CH an 1α); 5,12 (dd, J = 12 und 4,5 Hz, 1H: CH an 4α); 5,42 (d breit, J = 6 Hz, 1H: CH an 5α); 5,52 (d, J = 17 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5ε); 5,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH an 6α); 5,87 (q breit, J = 7 Hz, 1H: CH an 1β); 6,28 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 6,56 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 2); 6,58 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ); von 7,15 bis 7,40 (mt: 5H, aromatisch, an 6α); 7,35 (mt, 1H: H an 5 von Pyridin); 7,46 (d breit, J = 8,5 Hz, 1H: H₄); 7,51 (dd, J = 8,5 und 4 Hz, 1H: H₅); 7,82 (Doppel-t, J = 8 und 1,5 Hz, 1H: H an 4 von Pyridin); 7,99 (d breit, J = 4 Hz, 1H: H₆); 8,41 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 1); 8,47 (d, J = 8 Hz, H an 3 von Pyridin); 8,56 (s, 1H: CH=N); 8,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH an 6); 8,82 (d breit, J = 5 Hz, 1H: H an 6 von Pyridin); 11,65 (s, 1H; OH).
Beispiel 29
Indem wie in Beispiel 22 gearbeitet wird, allerdings ausgehend von 4 cm³ Dimethylformamid, 0,92 g 5δ-Dimethylaminomethylen-pristinamycin I_A, 0,22 g Benzamidinchlorhydrat und 0,12 g Natriumbicarbonat und nach 4 h bei 60°C, werden nach Abkühlen, Zugabe von 50 cm³ destilliertem Wasser und 20 cm³ Ethylacetat zu dem Reaktionsgemisch, Waschen der wässrigen Phase mit zweimal 20 cm³ Ethylacetat, Dekantieren der über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Phase, Filtrieren und Konzentrieren bis zur Trockene bei 40°C unter reduziertem Druck (2,7 kPa) 1 g eines Rückstandes erhalten, der über 170 g Siliciumdioxid [Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 96/4 Vol./Vol.] chromatographiert wird. Nach Konzentrieren bis zur Trockene bei 40°C unter reduziertem Druck (2,7 kPa) der Fraktionen wird das Produkt in 10 cm³ Diisopropylether verrieben, filtriert und bei 40°C unter reduziertem Druck (90 Pa) getrocknet, um 0,49 g 2''-Phenyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin IE in Form eines weißen Pulvers zu erhalten, das bei 201°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH₃ an 2γ); 1,15 bis 1,35 (mt, 2H: 1H von CH₂ an 3β und 1H von CH₂ an 3γ); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H: CH₃ an 1γ); 1,40 (dd, J = 17 und 6 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5β); 1,59 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3γ); 1,65 (mt: 1H entsprechend 1H von CH₂ an 2β); 1,74 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 2β); 2,06 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3β); 2,64 (s, 6H: ArN(CH₃)₂); 2,93 (dd, J = 12 und 4 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 3,09 (d, J = 17 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5β); 3,15 bis 3,30 (mt, 2H: 1H von CH₂ an 3δ und das andere H von CH₂ an 4β); 3,27 (s, 3H: NCH₃); 3,50 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3δ); 3,87 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5ε); 4,61 (dd, J = 8 und 6 Hz, 1H: CH an 3α); 4,81 (mt, 1H: CH an 2α); 4,90 (dd, J = 10 und 1,5 Hz, 1H: CH an 1α); 5,10 (dd, J = 12 und 4 Hz, 1H: CH an 4α); 5,41 (d breit, J = 6 Hz, 1H: CH an 5α); 5,49 (d, J = 17 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5ε); 5,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH an 6α); 5,90 (Doppel-q, J = 7 und 1,5 Hz, 1H: CH an 1β); 6,30 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 6,56 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 2); 6,87 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ); 7,20 bis 7,40 (mt: 5H, aromatisch, an 6α); 7,40 bis 7,50 (mt, 3H: aromatische H para und meta von Phenyl); 7,48 (dd, J = 8,5 und 1,5 Hz, 1H: H₄); 7,56 (dd, J = 8,5 und 4 Hz, 1H: H₅); 8,03 (dd, J = 4 und 1,5 Hz, 1H: H₆); 8,35 bis 8,45 (mt, 3H: aromatische H ortho von Phenyl und CONH an 1); 8,44 (s, 1H: CH=N); 8,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH an 6); 11,66 (s, 1H: OH).
Beispiel 30
Indem wie in Beispiel 22 gearbeitet wird, allerdings ausgehend von 10 cm³ Dimethylformamid, 2 g 5δ-Dimethylaminomethylen-pristinamycin I_A, 0,59 g 3-Aminobenzamidindichlorhydrat und 0,47 g Natriumbicarbonat und nach 4 h bei 60°C wird nach Abkühlen, Zugabe von 50 cm³ destilliertem Wasser und 40 cm³ Ethylacetat zu dem Reaktionsgemisch, Waschen der wässrigen Phase mit zweimal 40 cm³ Ethylacetat, Dekantieren der über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Phase, die filtriert und bis zur Trockene bei 40°C unter reduziertem Druck (2,7 kPa) konzentriert wird, ein Rückstand erhalten, der über 200 g Siliciumdioxid [Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 96/4 Vol./Vol.] chromatographiert wird, um 1,06 g eines Feststoffs zu erhalten. Dieser wird durch HPLC über 450 g Siliciumdioxid-C₈ 10 μm [Elutionsmittel: Wasser-Acetonitril 65/35 Vol./Vol., enthaltend 0,1% Trifluoressigsäure] gereinigt, die Fraktionen werden vereinigt, das Acetonitril bei 40°C unter reduziertem Druck (2,7 kPa) entfernt, und die wässrige Phase mit Wasser, das mit Natriumbicarbonat gesättigt ist, auf pH 7–8 eingestellt. Der gebildete Niederschlag wird filtriert, mit Diisopropylether gewaschen, unter reduziertem Druck (90 Pa) bei 40°C getrocknet, um 0,31 g 2''-(3-Aminophenyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin IE in Form eines blassgelben Feststoffs zu erhalten, der bei 212°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH₃ an 2γ); 1,20 bis 1,40 (mt, 2H: 1H von CH₂ an 3β und 1H von CH₂ an 3γ); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H: CH₃ an 1γ); 1,43 (dd, J = 17 und 6 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5β); 1,50 bis 1,75 (mt: 2H entsprechend dem anderen H von CH₂ an 3γ und bis 1H von CH₂ an 2β); 1,76 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 2β); 2,08 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3β); 2,69 (s, 6H: ArN(CH₃)₂); 2,94 (dd, J = 12,5 und 4,5 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 3,10 (d, J = 17 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5β); 3,15 bis 3,35 (mt, 2H: 1H von CH₂ an 3δ und das andere H von CH₂ an 4β); 3,28 (s, 3H: NCH₂); 3,51 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3δ); 3,76 (s breit, 2H: ArNH₂); 3,88 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5ε); 4,63 (dd, J = 8 und 6 Hz, 1H: CH an 3α); 4,82 (mt, 1H: CH an 2α); 4,90 (d breit, J = 10 Hz, 1H: CH an 1α); 5,11 (dd, J = 12,5 und 4,5 Hz, 1H: CH an 4α); 5,41 (d breit, J = 6 Hz, 1H: CH an 5α); 5,49 (d, J = 17 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5ε); 5,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH an 6α); 5,90 (q breit, J = 7 Hz, 1H: CH an 1β); 6,31 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 6,55 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 2); 6,80 (dd, J = 8 und 1,5 Hz, 1H: aromatisches H an 4 von 3-Aminophenyl); 6,85 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ); 7,20 bis 7,40 (mt: 6H entsprechend 5H, aromatisch, an 6α und bis zum aromatischen H an 5 von 3-Aminophenyl); 7,49 (d breit, J = 8,5 Hz, 1H: H₄); 7,55 (dd, J = 8,5 und 4 Hz, 1H: H₅); 7,75 (s breit, 1H: aromatisches H an 2 von 3-Aminophenyl); 7,82 (d breit, 1H: aromatisches H an 6 von 3-Aminophenyl); 8,03 (dd, J = 4 und 1,5 Hz, 1H: H₆); 8,40 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 1); 8,42 (s, 1H: CH=N); 8,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH an 6); 11,66 (s, 1H: OH).
Beispiel 31
Indem wie in Beispiel 22 gearbeitet wird, allerdings ausgehend von 45 cm³ Dimethylformamid, 5 g 5δ-Dimethylaminoethylen-pristinamycin I_B, 0,64 g S-Methylisothioroniumsulfat und 0,77 g Natriumbicarbonat, und nach 18 h bei 60°C werden nach Abkühlen, Zugabe von 200 cm³ destilliertem Wasser und 150 cm³ Ethylacetat zu dem Reaktionsgemisch, Waschen der wässrigen Phase mit zweimal 150 cm³ Ethylacetat, Dekantieren der organischen Phase, die mit 250 cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei 40°C unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bis zur Trockene konzentriert wird, 3,16 g eines Rückstands erhalten, der über 250 g Siliciumdioxid [Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 95/5 Vol./Vol.] chromatographiert wird, um 1,2 g eines Feststoffs zu ergeben. Dieser wird durch HPLC über 450 g Siliciumdioxid-C₈ 10 μm [Elutionsmittel: Wasser-Acetonitril 65/35 Vol./Vol., enthaltend 0,1% Trilfluoressigsäure] gereinigt, die Fraktionen werden vereinigt, das Acetonitril bei 40°C unter reduziertem Druck (2,7 kPa) entfernt, die wässrige Phase mit Wasser, das mit Natriumbicarbonat gesättigt ist, auf pH 7–8 eingestellt und mit zweimal 100 cm³ Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird abdekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, anschließend bis zur Trockene konzentriert und bei 40°C unter reduziertem Druck (90 Pa) getrocknet, um 0,45 g 2''-Methylthio-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE in Form eines blassgelben Feststoffs zu ergeben, der bei 282°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH₃ an 2γ); 1,20 bis 1,40 (mt, 3H: 1H von CH₂ an 3β – 1H von CH₂ an 3γ und 1H von CH₂ an 5β); 1,32 (d, J = 7 Hz, 3H: CH₃ an 1γ); 1,58 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3γ); 1,60 bis 1,85 (mt: 2H entsprechend CH₂ an 2β); 2,06 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3β); 2,64 (s, 3H: ArSCH₃); 2,77 (s, 3H: ArNCH₃); 2,89 (dd, J = 12 und 4,5 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 2,97 (d, J = 17,5 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5β); 3,20 (t, J = 12 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 4β); 3,20 bis 3,35 (mt, 1H: 1H von CH₂ an 3δ); 3,25 (s, 3H: NCH₃); 3,50 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3δ); von 3,65 bis 3,85 (mf gespreizt, 1H: ArNH); 3,75 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5ε); 4,61 (dd, J = 8 und 5,5 Hz, 1H: CH an 3α); 4,80 (mt, 1H: CH an 2α); 4,88 (d breit, J = 10 Hz, 1H: CH an 1α); 5,03 (dd, J = 12 und 4,5 Hz, 1H: CH an 4α); 5,32 (d breit, J = 6 Hz, 1H: CH an 5α); 5,39 (d, J = 17 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5ε); 5,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH an 6α); 5,88 (q breit, J = 7 Hz, 1H: CH an 1β); 6,18 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 6,51 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 2); 6,78 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ); 7,20 bis 7,40 (mt: 5H, aromatisch, an 6α); 7,46 (d breit, J = 8,5 Hz, 1H: H₄); 7,50 (dd, J = 8,5 und 4 Hz, 1H: H₅); 7,94 (d breit, J = 4 Hz, 1H: H₆); 8,17 (s, 1H: CH=N); 8,3 8 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 1); 8,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH an 6); 11,62 (s, 1H: OH).
Beispiel 32
In einen Kolben, der 0,4 cm³ Dichlormethan enthält, werden 97 mg 2''-(1-Pyrrolidinyl)pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin IE, 5,4 mg Ethylenglycol, 65 mg Essigsäure und 20 mg Tetra-n-butylammoniumperiodat eingebracht. Das Gemisch wird 4 h bei Umgebungstemperatur gerührt, anschließend wird das Reaktionsgemisch in 8 cm³ Wasser und 4 cm³ Dichlormethan aufgenommen. Die organische Phase wird abdekantiert, mit viermal 8 cm³ destilliertem Wasser gewaschen, abdekantiert, getrocknet, anschließend bei 40°C unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockene konzentriert, um 70 mg eines Feststoffs zu ergeben, der durch Flashchromatographie mit 210 g eines Produkts gereinigt wird, das zu einem Produkt identisch war, das aus der entsprechenden Aufarbeitung über 15 g Siliciumdioxid [Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 97/3 Vol./Vol.] stammt, um nach Konzentrieren bis zur Trockene der Fraktionen, Verreiben in 4 cm³ Diethylether, Filtration und Trocknung bei 20°C unter reduziertem Druck (90 Pa) 98 mg 2''-(1-Pyrrolidinyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)-pristinamycin IE in Form eines cremefarbenen Pulvers zu ergeben, das bei 222°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH₃ an 2γ); 1,20 bis 1,40 (mt, 2H: 1H von CH₂ an 3β und 1H von CH₂ an 3γ); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H: CH₃ an 1γ); 1,48 (dd, J = 17 und 6 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5β); 1,50 bis 1,85 (mt, 3H entsprechend dem anderen H von CH₂ an 3γ und bis CH₂ an 2β); 1,95 (mt, 4H: 2CH₂ von Pyrrolidin); 2,04 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3β); 2,62 (s, 3H: ArNCH₃); 2,91 (dd, J = 12,5 und 4,5 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 2,92 (d, J = 17,5 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5β); 3,15 bis 3,35 (mt, 2H: das andere H von CH₂ an 4β und 1H von CH₂ an 3δ); 3,22 (s, 3H: NCH₃); von 3,45 bis 3,65 (mt, 5H: das andere H von CH₂ an 3δ und 2 NCH₂ von Pyrrolidin); 3,73 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5ε); 4,60 (dd, J = 6,5 und 5,5 Hz, 1H: CH an 3α); 4,78 (mt, 1H: CH an 2α); 4,88 (d breit, J = 10 Hz, 1H: CH an 1α); 5,14 (dd, J = 12 und 4,5 Hz, 1H: CH an 4α); 5,29 (d, J = 17 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5ε); 5,31 (mf, 1H: CH an 5α); 5,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH an 6α); 5,87 (q breit, J = 7 Hz, 1H: CH an 1β); 6,28 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 6,56 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH an 2); 6,82 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ); 7,20 bis 7,40 (mt: 5H, aromatisch, an 6α); 7,42 (AB-Begrenzungslinie, 2H: H₄ und H₅); 7,90 (mt, 1H: H₆); 7,98 (s, 1H: CH=N); 8,42 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 1); 8,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH an 6); 11,65 (s, 1H: OH).
Beispiel 33
In einen Dreihalskolben, der 400 cm³ Methanol enthält, werden 30 g Pristinamycin I_A, 2,42 g 3-Aminoacrolein und anschließend 25,8 g Ammoniumacetat eingebracht. Das Gemisch wird 3 Tage unter Rückfluss erhitzt, anschließend mit 1 l destilliertem Wasser verdünnt. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert, getrocknet, anschließend über 1 kg Siliciumdioxid [Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 98/2 Vol./Vol.] chromatographiert. Der erhaltene Feststoff wird durch HPLC über Silciumdioxid-C₈ 10 μm (Elutionsmittel: Wasser:Acetonitril 70/30, enthaltend 0,1% Trifluoressigsäure) gereinigt. Die Fraktionen werden vereinigt, Acetonitril bei 40°C unter reduziertem Druck (2,7 kPa) entfernt, und die wässrige Phase mit 3 cm³ Wasser, das mit Natriumbicarbonat gesättigt war, auf pH 8 eingestellt. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert, mit 10 cm³ destilliertem Wasser, anschließend 10 cm³ Diethylether gespült, um nach Trocknen bei 40°C unter reduziertem Druck (90 Pa) 0,45 g Pyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin IE in Form eines weißen Feststoffs zu ergeben, Fp. 170–180°C (Zers.).
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH₃ an 2γ); 1,20 bis 1,40 (mt, 2H: 1H von CH₂ an 3β und 1H von CH₂ an 3γ); 1,34 (d, J = 7 Hz, 3H: CH₃ an 1γ); von 1,55 bis 1,85 (mt, 4H: das andere H von CH₂ an 3γ – CH₂ an 2β und 1H von CH₂ an 5β); 2,04 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3β); 2,91 (s, 6H: ArN(CH₃)₂); 2,95 (dd, J = 12 und 5 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 3,17 (t, J = 12 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 4β); 3,24 (s, 3H: NCH₃); 3,30 (mt, 1H: 1H von CH₂ an 3δ); 3,43 (d breit, J = 17 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5β); 3,52 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3δ); 3,91 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5ε); 4,58 (dd, J = 7 und 5,5 Hz, 1H: CH an 3α); 4,81 (mt, 1H: CH an 2α); 4,87 (dd, J = 10 und 1,5 Hz, 1H: CH an 1α); 5,13 (dd, J = 12 und 5 Hz, 1H: CH an 4α); 5,43 (mt, 1H: CH an 5α); 5,46 (d, J = 17 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5ε); 5,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH an 6α); 5,87 (dq, J = 7 und 1,5 Hz, 1H: CH an 1β); 6,40 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 6,58 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH an 2); 6,85 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ); 7,20 bis 7,40 (mt: 5H, aromatisch, an 6α); von 7,30 bis 7,45 (mt, 1H: aromatisches H β zu N); 7,43 (d, J = 8 Hz, 1H: H₄); 7,56 (dd, J = 8 und 4 Hz, 1H: H₅); 7,61 (mt, 1H: aromatisches H γ zu N); 8,13 (mt, 1H: H₆); 8,38 (d, J = 4 Hz, 1H: aromatisches H α zu N); 8,42 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 1); 8,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH an 6); 11,59 (s, 1H: OH).
Das 3-Aminoacrolein kann nach R. P. Thummel & D. K. Kohle, J. Org. Chem., 42, 2742–2747 (1977) hergestellt werden.
Beispiel 34
Indem wie in Beispiel 6 gearbeitet wird, allerdings ausgehend von 11,4 g 5δ-Methylenpristinamycin I_A in 200 cm³ Aceton, 3,8 g 1-(2-Oxo-pentyl)pyridiniumbromid, 10 g Ammoniumacetat und 3 h Erhitzen unter Rückfluss, wird ein Feststoff erhalten, der anschließend über 100 g Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Acetonitril) durch HPLC über 450 g Siliciumdioxid-C₈ 10 μm (Elutionsmittel: Wasser-Acetonitril 70/30 Vol./Vol., enthaltend 0,1% Trifluoressigsäure) chromatographiert wird. Die Fraktionen werden vereinigt, das Acetonitril bei 40°C unter reduziertem Druck (2,7 kPa) entfernt, und der pH der wässrigen Phase durch Zugabe von Wasser, das mit Natriumbicarbonat gesättigt war, auf 8 eingestellt. Der Niederschlag wird filtriert, mit 20 cm³ destilliertem Wasser gewaschen und bei 40°C unter reduziertem Druck (90 Pa) getrocknet, um 0,8 g 2''-Propyl-pyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin IE in Form eines weißen Feststoffs zu ergeben, der bei 172°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃): 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH₃ an 2γ); 0,98 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH₃ von Propyl); 1,20 bis 1,35 (mt, 2H: 1H von CH₂ an 3β und 1H von CH₂ an 3γ); 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H: CH₃ an 1γ); 1,58 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3γ); 1,50 bis 1,90 (mt, 3H entsprechend CH₂ an 2β und bis 1H von CH₂ an 5β); 1,70 (mt, 2H: CH₂ in der Mitte von Propyl); 2,03 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3β); 2,68 (t, J = 8 Hz, 2H: ArCH₂ von Propyl); 2,84 (s, 6H: ArN(CH₃)₂); 2,97 (dd, J = 13 und 5,5 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 3,15 bis 3,35 (mt, 3H: das andere H von CH₂ an 5β – das andere H von CH₂ an 4β und 1H von CH₂ an 3δ); 3,21 (s, 3H: NCH₃); 3,49 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3δ); 3,92 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H Von CH₂ an 5ε); 4,60 (dd, J = 8 und 5,5 Hz, 1H: CH an 3α); 4,79 (mt, 1H: CH an 2α); 4,87 (dd, J = 10 und 1 Hz, 1H: CH an 1α); 5,28 (dd, J = 10 und 5,5 Hz, 1H: CH an 4α); 5,35 bis 5,50 (mt, 2H: CH an 5α und das andere H von CH₂ an 5ε); 5,63 (d, J = 8 Hz, 1H: CH an 6α); 5,88 (Doppel-q, J = 7 und 1 Hz, 1H: CH an 1β); 6,36 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 6,58 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH an 2); 6,84 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ); 6,94 (d, J = 8 Hz, 1H: aromatisches H β zu N); 7,20 bis 7,45 (mt: 8H entsprechend 5H, aromatisch, an 6α – bis H, aromatisch, in γ zu N – bis H₅ und bis H₄); 7,86 (dd, J = 4 und 1 Hz, 1H: H₆); 8,43 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 1); 8,66 (d, J = 8 Hz, 1H: CONH an 6); 11,64 (s, 1H: OH).
Das 1-(2-Oxo-pentyl)pyridiniumbromid kann entsprechend dem 1-(2-Oxo-pentyl)pyridiniumiodid, wie von R. P. SONI, J. P. SAXENA, J. Indian Chem. Soc., 58, 885–887 (1981) beschrieben, hergestellt werden.
In einen Dreihalskolben, der 25 cm³ Ethanol enthält, werden 3,8 g 1-Brom-2-pentanon und 9,2 cm³ Pyridin eingebracht, anschließend wird das Gemisch 3 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Konzentrieren bis zur Trockene bei 40°C unter reduziertem Druck (2,7 kPa) wird der Rückstand in 200 cm³ Diisopropylether aufgenommen. Nach Filtration und Waschen mit 50 cm³ Diethylether, wird der Niederschlag getrocknet, um 3,8 g eines blassgelben Feststoffs in 80%iger Reinheit zu ergeben, der bei 72°C schmilzt und wie er ist verwendet wird.
Das 1-Brom-2-pentanon kann nach H. J. HA, Synth. Commun., 24, 2557, (1994) hergestellt werden.
Beispiel 35
Indem wie in Beispiel 6 gearbeitet wird, allerdings ausgehend von 30 g 5δ-Methylenpristinamycin I_A in 200 cm³ Aceton, 10 g 1-(3-Methyl-2-oxo-butyl)pyridiniumbromid, 26,3 g Ammoniumacetat und 3 h Erhitzen unter Rückfluss werden 34 g eines Feststoffs erhalten, der durch zwei aufeinander folgende Chromatographien über 1 kg Siliciumdioxid [Elutionsmittel: Methylenchlorid-Acetonitril-Wasser: 96/2/2 Vol./Vol./Vol.] anschließend über 700 g Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Gradient, Methylenchlorid, anschließend Methylenchlorid-Methanol-Acetonitril: 99/0,5/,05 bis 98/1/1 Vol./Vol./Vol.) gereinigt wird. Nach zwei Umkristallisationen aus Methanol werden 4,3 g Produkt erhalten, wovon 2 g durch HPLC über 450 g Siliciumdioxid-C₈ 10 μm (Elutionsmittel: Wasser-Acetonitril 70/30 Vol./Vol., enthaltend 0,1% Trifluoressigsäure) gereinigt werden. Die Fraktionen werden vereinigt, das Acetonitril bei 40°C unter reduziertem Druck (2,7 kPa) entfernt, und der pH-Wert der wässrigen Phase durch Zugabe von Wasser, das mit Natriumbicarbonat gesättigt war, auf 8 eingestellt. Der Niederschlag wird filtriert, mit 20 cm³ Wasser und anschließend mit 20 cm³ Diisopropylether gewaschen. Nach Umkristallisation in 15 cm³ Methanol, Filtration, Waschen mit 10 cm³ Methanol und 10 cm³ Diisopropylether, anschließend Trocknen bei 40°C unter reduziertem Druck (90 Pa) werden 0,75 g 2''-Isopropyl-pyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin IE in Form weißer Nadeln erhalten, die bei 263°C schmelzen.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃): 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH₃ an 2γ); 1,20 bis 1,35 (mt, 11H: 1H von CH₂ an 3β – 1H von CH₂ an 3γ – CH₃ an 1γ und 2 CH₃ von Isopropyl); 1,58 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3γ); 1,66 und 1,75 (2mts, jeweils 1H: CH₂ an 2β); 1,89 (mt: 1H entsprechend 1H von CH₂ an 5β); 2,03 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3β); 2,85 (s, 6H: ArN(CH₃)₂); von 2,95 bis 3,05 (mt, 1H: ArCH von Isopropyl); 2,99 (dd, J = 14 und 6,5 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 3,15 bis 3,30 (mt, 3H: das andere H von CH₂ an 5β – das andere H von CH₂ an 4β und 1H von CH₂ an 3δ); 3,20 (s, 3H: NCH₃); 3,49 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3δ); 3,93 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5ε); 4,60 (dd, J = 7,5 und 6 Hz, 1H: CH an 3α); 4,79 (mt, 1H: CH an 2α); 4,88 (d breit, J = 10 Hz, 1H: CH an 1α); 5,32 (dd, J = 9 und 6,5 Hz, 1H: CH an 4α); von 5,40 bis 5,50 (mt, 2H: CH an 5α und das andere H von CH₂ an 5ε); 5,64 (d, J = 8 Hz, 1H: CH an 6α); 5,88 (q breit, J = 7 Hz, 1H: CH an 1β); 6,39 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 6,60 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH an 2); 6,85 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ); 6,99 (d, J = 8 Hz, 1H: aromatisches H β zu N); 7,20 bis 7,40 (mt: 8H entsprechend 5H, aromatisch, an 6α – bis H, aromatisch, γ zu N – bis H₅ und bis H₄); 7,85 (d breit, J = 4 Hz, 1H: H₆); 8,44 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 1); 8,69 (d, J = 8 Hz, 1H: CONH an 6); 11,66 (s, 1H: OH).
Das 1-(3-Methyl-2-oxo-butyl)pyridiniumbromid kann hergestellt werden, wie bei J. P. SAXENA, J. Indian Chem. Soc., 68, 99–100 (1991) beschrieben.
Beispiel 36
Indem wie in Beispiel 5 gearbeitet wird, allerdings ausgehend von 1,5 l Acetonitril, 100 g 5δ-Methylen-pristinamycin I_A, 27,1 g 1-(3-Chlor-2-oxo-propyl)pyridiniumchlorid, 88 g Ammoniumacetat und 5 h Rückfluss, wird ein Feststoff erhalten, der durch zwei aufeinanderfolgende Chromatographien über 1,5 kg und 100 g Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Methanol 97/3 Vol./Vol.) gereinigt wird. Die Fraktionen, die das erwartete Produkt enthalten, werden konzentriert, um einen Feststoff zu ergeben, der durch HPLC über 450 g Silciumdioxid-C₈, 10 μm (Elutionsmittel: Wasser-Acetonitril 70/30 Vol./Vol., enthaltend 0,1% Trifluoressigsäure) gereinigt wird. Die Fraktionen werden vereinigt, Acetonitril bei 40°C unter reduziertem Druck (2,7 kPa) entfernt, und der pH-Wert der wässrigen Phase wird durch Zugabe von Wasser, das mit Natriumbicarbonat gesättigt ist, auf 8 eingestellt. Die wässrige Phase wird mit zweimal 50 cm³ Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, unter reduziertem Druck (45°C, 2,7 kPa) konzentriert, und der erhaltene Feststoff wird in 20 cm³ Diethylether aufgenommen. Nach Filtration und anschließender Trocknung bei 40°C unter reduziertem Druck (90 Pa) werden 0,5 g 2''-Acetoxymethyl-pyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin IE in Form eines cremefarbenen Feststoffs erhalten, der bei 206°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃): 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH₃ an 2γ); 1,25 (mt, 2H: 1H von CH₂ an 3β und 1H von CH₂ an 3γ); 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H: CH₃ an 1γ); 1,58 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3γ); 1,60 bis 1,85 (mts: 3H entsprechend CH₂ an 2β und bis 1H von CH₂ an 5β); 2,03 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3β); 2,14 (s, 3H: OCOCH₃); 2,84 (s, 6H: ArN(CH₃)₂); 2,96 (dd, J = 13 und 5,5 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 3,14 (d, J = 16,5 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5β); 3,15 bis 3,30 (mt, 2H: das andere H von CH₂ an 4β und 1H von CH₂ an 3δ); 3,22 (s, 3H: NCH₃); 3,49 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3δ); 3,93 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5ε); 4,60 (dd, J = 8 und 5,5 Hz, 1H: CH an 3α); 4,79 (mt, 1H: CH an 2α); 4,88 (dd, J = 10 und 1 Hz, 1H: CH an 1α); 5,07 und 5,18 (2d, J = 13 Hz, jeweils 1H: ArCH₂OCO); von 5,15 bis 5,25 (mt, 1H: CH an 4α); 5,40 (d breit, J = 5,5 Hz, 1H: CH an 5α); 5,45 (d, J = 17 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5ε); 5,60 (d, J = 8 Hz, 1H: CH an 6α); 5,88 (Doppel-q, J = 7 und 1 Hz, 1H: CH an 1β); 6,34 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 6,56 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH an 2); 6,85 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ); 7,15 (d, J = 8 Hz, 1H: aromatisches H in β zu N); 7,20 bis 7,35 (mt: 5H entsprechend H, aromatisch, an 6α); 7,36 (d, J = 8 Hz, 1H: aromatisches H in γ zu N); 7,40 (mt, 2H: H₅ und H₄); 7,89 (mt, 1H: H₆); 8,40 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 1); 8,68 (d, J = 8 Hz, 1H: CONH an 6); 11,65 (s, 1H: OH).
Beispiel 37
Indem wie in Beispiel 20 gearbeitet wird, allerdings ausgehend von 40 cm³ Acetonitril, 2 g 2''-Chlormethyl-pyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin IE, 1,5 cm³ Cyclopropylamin und 0,34 g Kaliumiodid werden nach 24 h unter Rückfluss 2,2 g einer Masse erhalten, die durch zwei aufeinander folgende Chromatographien über 60 g Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Methylchlorid-Methanol 95/5 Vol./Vol.) gereinigt wird. Die Fraktionen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei 40°C unter reduziertem Druck (2,7 kPa) konzentriert. Die erhaltene Masse wird in 30 cm³ Diethylether aufgebrochen. Nach Filtration und Trocknung bei 40°C unter reduziertem Druck (90 Pa) werden 0,55 g 2''-Cyclopropylaminomethylpyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin IE in Form eines gelben Feststoffs erhalten, der bei 184°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃): von 0,35 bis 0,50 (mt, 4H: CH₂CH₂ von Cyclopropan); 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH₃ an 2γ); 1,26 (mt, 2H: 1H von CH₂ an 3β und 1H von CH₂ an 3γ); 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H: CH₃ an 1γ); 1,58 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3γ); 1,60 bis 1,85 (mt: 2H entsprechend CH₂ an 2β); 1,78 (dd, J = 16 und 6,5 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5β); 2,03 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3β); 2,16 (mt, 1H: CH von Cyclopropan); 2,86 (s, 6H: ArN(CH₃)₂); 2,97 (dd, J = 13,5 und 6 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 3,15 bis 3,30 (mt, 2H: das andere H von CH₂ an 4β – das andere H von CH₂ an 5β und 1H von CH₂ an 3δ); 3,22 (s, 3H: NCH₃); 3,49 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3δ); 3,88 (s, 2H: ArCH₂N); 3,94 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5ε); 4,60 (dd, J = 8 und 5,5 Hz, 1H: CH an 3α); 4,79 (mt, 1H: CH an 2α); 4,88 (dd, J = 10 und 1 Hz, 1H: CH an 1α); 5,26 (dd, J = 10 und 6 Hz, 1H: CH an 4α); von 5,40 bis 5,50 (mt, 2H: CH an 5α und das andere H von CH₂ an 5ε); 5,62 (d, J = 8 Hz, 1H: CH an 6α); 5,88 (Doppel-q, J = 7 und 1 Hz, 1H: CH an 1β); 6,36 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 6,57 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH an 2); 6,85 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ); 7,10 (d, J = 8 Hz, 1H: aromatisches H β zu N); 7,20 bis 7,35 (mt: 6H entsprechend 5H, aromatisch, an 6α und bis H, aromatisch, γ zu N); 7,39 (AB-Begrenzungslinie, 2H: H₅ und H₄); 7,87 (dd, J = 4 und 2 Hz, 1H: H₆); 8,42 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 1); 8,67 (d, J = 8 Hz, 1H: CONH an 6); 11,65 (mf 1H: OH).
Beispiel 38
Indem wie in Beispiel 20 gearbeitet wird, allerdings ausgehend von 1,5 g 2''-Chloromethylpyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin IE in 30 cm³ Acetonitril, 0,5 cm³ Diethylamin, 0,26 g Kaliumiodid und nach 6 h unter Rückfluss bei 45°C werden 1,35 g Produkt erhalten, das durch HPLC über 450 g Siliciumdioxid-C₈ 10 μm (Elutionsmittel: Wasser-Acetonitril 60/40 Vol./Vol., enthaltend 0,1% Trifluoressigsäure) gereinigt wird. Die Fraktionen werden vereinigt und das Acetonitril bei 40°C unter reduziertem Druck (2,7 kPa) entfernt. Die wässrige Phase wird durch Zugabe von Wasser, das mit Natriumbicarbonatlösung gesättigt ist, auf pH 8 gebracht, anschließend mit 300 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird dekantiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck (45°C, 2,7 kPa) konzentriert, um einen Feststoff zu ergeben, der aus 30 cm³ Methanol kristallisiert wird. Nach Filtration, Waschen mit 50 cm³ Diisopropylether und Trocknen bei 40°C unter reduziertem Druck (90 Pa) werden 0,4 g 2''-N-Diethylaminomethyl-pyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin IE in Form eines flockigen weißen Feststoffs erhalten, der bei 264°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃): 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH₃ an 2γ); 1,04 (t, J = 7 Hz, 6H: CH₃ von Diethylamino); 1,20 bis 1,35 (mt, 2H: 1H von CH₂ an 3β und 1H von CH₂ an 3γ); 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H: CH₃ an 1γ); 1,58 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3γ); 1,60 bis 1,80 (mt: 2H entsprechend CH₂ an 2β); 1,85 (dd, J = 16,5 und 5,5 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5β); 2,03 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3β); 2,55 (q, J = 7 Hz, 4H: 2NCH₂ von Diethylamino); 2,85 (s, 6H: ArN(CH₃)₂); 2,98 (dd, J = 14 und 6 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 3,15 bis 3,30 (mt, 3H: das andere H von CH₂ an 4β – das andere H von CH₂ an 5β und 1H von CH₂ an 3δ); 3,21 (s, 3H: NCH₃); 3,50 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3δ); 3,66 (s, 2H: ArCH₂N); 3,94 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5ε); 4,60 (dd, J = 7,5 und 5,5 Hz, 1H: CH an 3α); 4,79 (mt, 1H: CH an 2α); 4,88 (d breit, J = 10 Hz, 1H: CH an 1α); 5,30 (dd, J = 9 und 6 Hz, 1H: CH an 4α); 5,42 (d breit, J = 5,5 Hz, 1H: CH an 5α); 5,43 (d, J = 17 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5ε); 5,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH an 6α); 5,88 (q breit, J = 7 Hz, 1H: CH an 1β); 6,37 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 6,58 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH an 2); 6,85 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ); 7,20 bis 7,40 (mt: 9H entsprechend 5H, aromatisch, an 6α – bis aromatisches H β zu N – bis aromatisches H γ zu N – bis H₄ und bis H₅); 7,85 (d breit, J = 4 Hz, 1H: H₆); 8,43 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 1); 8,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH an 6); 11,65 (s breit, 1H: OH).
Das 2''-Chloromethyl-pyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin IE kann wie in Beispiel 10 beschrieben erhalten werden.
Beispiel 39
Indem wie in Beispiel 6 gearbeitet wird, allerdings ausgehend von 5,6 g 5δ-Methylenvirginiamycin S in 100 cm³ Acetonitril, 1,15 g 1-Acetonylpyridiniumchlorid, 5,17 g Ammoniumacetat und 4 h Erhitzen unter Rückfluss, wird ein rotes Öl erhalten, das über 500 g Siliciumdioxid [Elutionsmittel: Methylenchlorid-Methanol 98/2 Vol./Vol.] chromatographiert wird, um 2,1 g einer gelben Masse zu erhalten. Diese wird durch HPLC über 450 g Siliciumdioxid-C₈ 10 μm (Elutionsmittel: Wasser-Acetonitril 65/35 Vol./Vol., enthaltend 0,1% Trifluoressigsäure) gereinigt. Die Fraktionen werden vereinigt, Acetonitril bei 40°C unter reduziertem Druck (2,7 kPa) entfernt, der pH-Wert der wässrigen Phase durch Zugabe von Wasser, das mit Natriumbicarbonat gesättigt ist, auf 7 eingestellt. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert, mit 20 cm³ Wasser, anschließend 20 cm³ Diethylether gewaschen. Nach Filtration und Trocknung bei 40°C unter reduziertem Druck (90 Pa) werden 0,39 g 2''-Methyl-pyrido[2,3-5γ,5δ]5γ-deoxy-virgiamycin S in Form eines weißen Feststoffs erhalten, der bei 176°C schmilzt.
Das 5δ-Methylen-virginiamycin S kann wie beschrieben erhalten werden.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃): 0,93 (t, J = 7,5 HZ, 3H: CH₃ an 2γ); 1,27 (mt, 2H: 1H von CH₂ an 3β und 1H von CH₂ an 3γ); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H: CH₃ an 1γ); 1,50 bis 1,85 (mt: 4H entsprechend anderem H von CH₂ an 3γ – bis CH₂ an 2β und 1H von CH₂ an 5β); 2,04 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3β); 2,50 (s, 3H: ArCH₃); 3,07 (dd, J = 13 und 6 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 3,15 bis 3,35 (mt, 3H: das andere H von Ch₂ an 4β – das andere H von CH₂ an 5β und 1H von CH₂ an 3δ); 3,22 (s, 3H: NCH₃); 3,51 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3δ); 3,92 (d, J = 17,5 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5ε); 4,58 (dd, J = 8 und 6,5 Hz, 1H: CH an 3α); 4,80 (mt, 1H: CH an 2α); 4,87 (d breit, J = 10 Hz, 1H: CH an 1α); 5,34 (dd, J = 10 und 6 Hz, 1H: CH an 4α); 5,35 bis 5,45 (mt, 2H: das andere H von CH₂ an 5ε und CH an 5α); 5,64 (d, J = 8 Hz, 1H: CH an 6α); 5,88 (q breit, J = 7 Hz, 1H: CH an 1β); 6,56 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH an 2); von 6,95 bis 7,40 (mt: 13H entsprechend 5H, aromatisch, an 6α – bis 5H, aromatisch, an 4β – bis aromatisches H in γ von N – bis H₄ und bis H₅); 6,96 (d, J = 8 Hz, 1H: aromatisches H β zu N); 7,81 (d breit, J = 4 Hz, 1H: H₆); 8,42 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 1); 8,64 (d, J = 8 Hz, 1H: CONH an 6); 11,65 (s, 1H: OH).
Beispiel 40
Indem entsprechend Beispiel 15 gearbeitet wird, allerdings ausgehend von 4ε-Chlor-5δmethylenpristinamycin I_A, wird 4ε-Chlor-2''-(2-pyridyl)-pyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin I_E in Form eines weißen Feststoffs erhalten, der bei 194°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃): 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH₃ an 2γ); 1,20 bis 1,35 (mt, 2H: 1H von CH₂ an 3β und 1H von CH₂ an 3γ); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H: CH₃ an 1γ); 1,58 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3γ); 1,60 bis 1,85 (mt: 3H entsprechend CH₂ an 2β und bis 1H von CH₂ an 5β); 2,04 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3β); 2,56 (s, 6H: ArN(CH₃)₂); 2,99 (dd, J = 13 und 5,5 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 3,20 bis 3,35 (mt, 2H: das andere H von CH₂ an 4β und 1H von CH₂ an 3δ); 3,23 (s, 3H: NCH₃); 3,36 (d, J = 16,5 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5β); 3,51 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3δ); 4,01 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5ε); 4,60 (dd, J = 7,5 und 6 Hz, 1H: CH an 3α); 4,81 (mt, 1H: CH an 2α); 4,91 (dd, J = 10 und 1 Hz, 1H: CH an 1α); 5,26 (dd, J = 10 und 5,5 Hz, 1H: CH an 4α); 5,46 (d breit, J = 5,5 Hz, 1H: CH an 5α); 5,53 (d, J = 17 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5ε); 5,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH an 6α); 5,89 (Doppel-q, J = 7 und 1 Hz, 1H: CH an 1β); 6,47 (d, J = 8 Hz, 1H: aromatisches H an 4ε); 6,57 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH an 2); 6,77 (dd, J = 8 und 2 Hz, 1H: aromatisches H an 4δ para zu Cl); 7,13 (d, J = 2 Hz, 1H: aromatisches H in 4δ ortho zu Cl); 7,20 bis 7,40 (mt: 6H entsprechend 5H, aromatisch, an 6α bis H₅ von Pyridin); 7,41 (d breit, J = 8 Hz, 1H: H₄); 7,50 (d, J = 8 Hz, 1H: aromatisches H γ zu N); 7,53 (d, J = 8 und 4,5 Hz, 1H: H₅); 7,74 (Doppel-t, J = 8 und 1,5 Hz, 1H: H₄ von Pyridin); 7,90 (d breit, J = 4,5 Hz, 1H: H₆); 8,24 (d, J = 8 Hz, 1H: aromatisches H β zu N); 8,37 (d, J = 8 Hz, 1H: H₃ von Pyridin); 8,38 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 1); 8,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH an 6); 8,67 (d breit, J = 4,5 Hz, 1H: H₆ von Pyridin); 11,67 (s, 1H: OH).
Beispiel 41
Indem entsprechend Beispiel 18 gearbeitet wird, allerdings ausgehend von 4ε-Chlor-5δ-methylen-pristinamycin I_A, wird 4ε-Chlor-2''-(2-pyridyl)-pyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin I_E in Form eines weißen Feststoffs erhalten, der bei 204°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃): 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH₃ an 2γ); 1,27 (mt, 2H: 1H von CH₂ an 3β und 1H von CH₂ an 3γ); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H: CH₃ an 1γ); 1,59 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3γ); 1,67 und 1,75 (2mts, jeweils 1H: CH₂ an 2β); 1,84 (dd, J = 16,5 und 6 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5β); 2,04 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3β); 2,53 (s, 3H: ArNCH₃); 2,94 (dd, J = 13,5 und 6 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 3,15 bis 3,30 (mt, 2H: das andere H von CH₂ an 4β und 1H von CH₂ an 3δ); 3,22 (s, 3H: NCH₃); 3,35 (d, J = 16,5 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5β); 3,49 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3δ); 4,00 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5ε); 4,60 (dd, J = 8 und 7 Hz, 1H: CH an 3α); 4,79 (mt, 1H: CH an 2α); 4,89 (d breit, J = 10 Hz, 1H: CH an 1α); 5,19 (dd, J = 10 und 6 Hz, 1H: CH an 4α); 5,45 bis 5,55 (mt, 2H: CH an 5α und das andere H von CH₂ an 5ε); 5,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH an 6α); 5,88 (q breit, J = 7 Hz, 1H: CH an 1β); 6,09 (d, J = 8 Hz, 1H: aromatisches H an 4ε); 6,57 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH an 2); 6,75 (d breit, J = 8 Hz, 1H: aromatisches H an 4δ para zu Cl); 6,95 (s breit, 1H: aromatisches H an 4δ ortho zu Cl); 7,20 bis 7,40 (mt: 6H entsprechend 5H, aromatisch, an 6α und bis H₅ von Pyridin); 7,41 (d breit, J = 8 Hz, 1H: H₄); 7,48 (d, J = 8 Hz, 1H: aromatisches H γ zu N); 7,51 (dd, J = 8 und 4 Hz, 1H: H₅); 7,77 (t breit, J = 89 Hz, 1H: H₄ von Pyridin); 7,97 (d breit, J = 4 Hz, 1H: H₆); 8,19 (d, J = 8 Hz, 1H: aromatisches H β zu N); von 8,35 bis 8,45 (mt, 2H: H₃ von Pyridin und CONH an 1); 8,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH an 6); 8,67 (d breit, J = 4,5 Hz, 1H: H₆ von Pyridin); 11,67 (s, 1H: OH).
Beispiel
Indem entsprechend Beispiel 7 gearbeitet wird, allerdings ausgehend von 4ε-Chlor-5δ-methylen-pristinamycin I_A, wird 4ε-Chlor-2''-ethyl-pyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin I_E in Form eines weißen Feststoffs erhalten, der bei 184°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃): 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH₃ an 2γ); 1,20 bis 1,40 (mt, 2H: 1H von CH₂ an 3β und 1H von CH₂ an 3γ); 1,27 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH₃ von Ethylen); 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H: CH₃ an 1γ); 1,59 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3γ); 1,67 und 1,75 (2mts, jeweils 1H: CH₂ an 2β); 1,90 (dd, J = 16 und 5,5 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5β); 2,04 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3β); 2,72 (s, 6H: ArN(CH₃)₂); 2,77 (mt, 2H: ArCH₂ von Ethyl); 3,01 (dd, J = 14 und 7 Hz, 1H: 1H Von CH₂ an 4β); 3,15 bis 3,25 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 4β); 3,19 (s, 3H: NCH₃); von 3,25 bis 3,35 (mt, 1H: 1H von CH₂ an 3δ); 3,33 (d, J = 16 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5β); 3,51 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3δ); 3,95 (d, J = 17,5 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5ε); 4,57 (t breit, J = 6,5 Hz, 1H: CH an 3α); 4,78 (mt, 1H: CH an 2α); 4,89 (d breit, J = 10 Hz, 1H: CH an 1α); 5,34 (mt, 1H: CH an 4α); 5,41 (d, J = 17,5 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5ε); 5,47 (d breit, J = 5,5 Hz, 1H: CH an 5α); 5,61 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH an 6α); 5,88 (q breit, J = 7 Hz, 1H: CH an 1β); 6,59 (mt, 2H: aromatisches H an 4ε und CONH an 2); 6,79 (d breit, J = 8 Hz, 1H: aromatisches H an 4δ para zu Cl); 6,98 (d, J = 8 Hz, 1H: aromatisches H β zu N); 7,06 (s breit, 1H: aromatisches H an 4δ ortho zu Cl); 7,20 bis 7,40 (mt: 8H entsprechend 5H, aromatisch, an 6α – bis H, aromatisch, γ zu N – bis H₄ und bis H₅); 7,82 (d breit, J = 4 Hz, 1H: H₆); 8,38 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 1); 8,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH an 6); 11,67 (s, 1H: OH).
Beispiel 43
Indem entsprechend Beispiel 17 gearbeitet wird, allerdings ausgehend von 4ε-Chlor-5δ-methylen-pristinamycin I_A, wird 4ε-Chlor-2''-(ethyl)-pyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin I_E in Form eines weißen Feststoffs erhalten, der bei 186°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃): 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH₃ an 2γ); 1,20 bis 1,35 (mt, 2H: 1H von CH₂ an 3β und 1H von CH₂ an 3γ); 1,28 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH₃ von Ethyl); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H: CH₃ an 1γ); 1,58 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3γ); 1,60 bis 1,85 (mt: 2H entsprechend CH₂ an 2β); 1,93 (dd, J = 16 und 6 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5β); 2,03 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3β); 2,76 (mt, 2H: ArCH₂ von Ethyl); 2,77 (s, 3H: ArNCH₃); 2,96 (dd, J = 14 und 6,5 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 3,10 bis 3,30 (mt, 2H: das andere H von CH₂ an 4β und 1H von CH₂ an 3δ); 3,19 (s, 3H: NCH₃); 3,30 (d, J = 16 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5β); 3,50 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3δ); 3,95 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5ε); 4,21 (mf, 1H: ArNH); 4,60 (dd, J = 7,5 Hz, 1H: CH an 3α); 4,79 (mt, 1H: CH an 2α); 4,88 (dd, J = 10 und 1 Hz, 1H: CH an 1α); 5,28 (dd, J = 9 und 6,5 Hz, 1H: CH an 4α); 5,42 (d, J = 17 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5ε); 5,46 (d breit, J = 6 Hz, 1H: CH an 5α); 5,63 (d, J = 8 Hz, 1H: CH an 6α); 5,89 (Doppel-q, J = 7 und 1 Hz, 1H: CH an 1β); 6,19 (d, J = 8 Hz, 1H: aromatisches H an 4ε); 6,57 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH an 2); 6,77 (dd, J = 8 und 1,5 Hz, 1H: aromatisches H an 4δ para zu Cl); 6,94 (d, J = 1,5 Hz, 1H: aromatisches H an 4δ para zu Cl); 6,98 (d, J = 8 Hz, 1H: aromatisches H β zu N); 7,20 bis 7,45 (mt: 6H entsprechend 5H, aromatisch, an 6α und bis H, aromatisch, γ zu N); 7,37 (AB-Begrenzungslinie, 2H: H₄ und H₅); 7,84 (dd, J = 4 und 1,5 Hz, 1H: H₆); 8,40 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 1); 8,67 (d, J = 8 Hz, 1H: CONH an 6); 11,66 (s, 1H: OH).
Beispiel 44
Indem entsprechend Beispiel 6 gearbeitet wird, allerdings ausgehend von 4ε-Chlor-5δ-methylen-pristinamycin I_A wird 4ε-Chlor-2''-methyl-pyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin I_E in Form eines gelben Pulvers erhalten, das bei 210°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃): 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH₃ an 2γ); 1,20 bis 1,40 (mt, 2H: 1H von CH₂ an 3β und 1H von CH₂ an 3γ); 1,29 (d, J = 7 Hz, 3H: CH₃ an 1γ); 1,50 bis 1,80 (mt: 3H entsprechend bis zum anderen H von CH₂ an 3γ und bis CH₂ an 2β); 1,81 (dd, J = 16 und 5,5 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5β); 2,04 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3β); 2,48 (s, 3H: ArCH₃); 2,74 (s, 6H: ArN(CH₃)₂); 3,02 (dd, J = 14 und 6,5 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 3,15 bis 3,30 (mt, 2H: das andere H von CH₂ an 4β und 1H von CH₂ an 3δ); 3,20 (s, 3H: NCH₃); 3,28 (d, J = 16 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5β); 3,51 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3δ); 3,96 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5ε); 4,59 (dd, J = 7,5 und 7 Hz, 1H: CH an 3α); 4,80 (mt, 1H: CH an 2α); 4,90 (d breit, J = 10 Hz, 1H: CH an 1α); 5,31 (dd, J = 9 und 6,5 Hz, 1H: CH an 4α); 5,40 (d, J = 17 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5ε); 5,47 (d breit, J = 5,5 Hz, 1H: CH an 5α); 5,61 (d, J = 8 Hz, 1H: CH an 6α); 5,89 (q breit, J = 7 Hz, 1H: CH an 1β); 6,45 (d, J = 8 Hz, 1H: aromatisches H an 4ε); 6,59 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH an 2); 6,80 (d breit, J = 8 Hz, 1H: aromatisches H an 4δ para zu Cl); 6,97 (d, J = 8 Hz, 1H: aromatisches H β zu N); 7,10 (s breit, 1H: aromatisches H an 4δ ortho zu Cl); 7,20 bis 7,35 (mt: 6H entsprechend 5H, aromatisch, an 6α und bis H, aromatisch, γ zu N); 7,37 (d breit, J = 8 Hz, 1H: H₄); 7,42 (dd, J = 8 und 4,5 Hz, 1H: H₅); 7,84 (d breit, J = 4,5 Hz, 1H: H₆); 8,37 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 1); 8,61 (d, J = 8 Hz, 1H: CONH an 6); 11,68 (s, 1H: OH).
Beispiel 45
In einen Dreihalskolben, der 70 cm³ Dioxan enthält, werden 4 g 2''-Hydroxymethyl-pyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin I_E und 0,48 g Selenoxid vorgelegt und 1 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird über Celite filtriert und das Filtrat unter reduziertem Druck bei 45°C (2,7 kPa) konzentriert, um 5,7 g einer hellbraunen Masse zu ergeben, die durch zwei aufeinander folgende Chromatographien über 60 g Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Methanol 97/3 Vol./Vol.) gereinigt wird. Die Fraktionen werden vereinigt und unter reduziertem Druck bei 45°C (2,7 kPa) konzentriert. Der erhaltene Feststoff wird in 30 cm³ Diethylether gerührt, filtriert und bei 40°C unter reduziertem Druck (90 Pa) getrocknet, um 0,76 g 2''-Formylpyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin I_E in Form eines weißen Feststoffs zu ergeben, der bei 202°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃): 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH₃ an 2γ); 1,20 bis 1,35 (mt, 2H: 1H von CH₂ an 3β und 1H von CH₂ an 3γ); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H: CH₃ an 1γ); 1,50 bis 1,75 (mt: 3H entsprechend dem anderen H von CH₂ an 3γ – bis 1H von CH₂ an 2β und bis 1H von CH₂ an 5β); 1,74 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 2β); 2,05 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3β); 2,79 (s, 6H: ArN(CH₃)₂); 2,95 (dd, J = 13 und 5 Hz, 1H: 1H von Ch₂ an 4β); 3,15 bis 3,30 (mt, 3H: das andere H von CH₂ an 4β – das andere H von CH₂ an 5β und 1H von CH₂ an 3δ); 3,26 (s, 3H: NCH₃); 3,50 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3δ); 3,97 (d, J = 18 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5ε); 4,62 (dd, J = 7,5 und 6 Hz, 1H: CH an 3α); 4,81 (mt, 1H: CH an 2α); 4,89 (d breit, J = 10 Hz, 1H: CH an 1α); 5,14 (dd, J = 11 und 5 Hz, 1H: CH an 4α); 5,44 (d breit, J = 5,5 Hz, 1H: CH an 5α); 5,52 (d, J = 18 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5ε); 5,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH an 6α); 5,88 (q breit, J = 7 Hz, 1H: CH an 1β); 6,29 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 6,56 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH an 2); 6,86 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ); 7,20 bis 7,40 (mt: 5H entsprechend H, aromatisch, an 6α); 7,45 (d breit, J = 8 Hz, 1H: H₄); von 7,45 bis 7,55 (mt, 2H: H₅ und aromatisches H γ zu N); 7,77 (d, J = 8 Hz, 1H: aromatisches H β zu N); 8,00 (d breit, J = 4 Hz, 1H: H₆); 8,40 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 1); 8,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH an 6); 9,97 (s, 1H: COH); 11,65 (s, 1H: OH).
Das 2''-Hydroxymethyl-pyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin I_E kann wie in Beispiel 11 beschrieben erhalten werden.
Beispiel 46
In einen Dreihalskolben, der 100 cm³ Dioxan enthält, werden 1,7 g 2''-Formyl-pyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin I_E und 1,4 g Ammoniumacetat eingebracht und 1 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter reduziertem Druck konzentriert und anschließend in 100 cm³ Wasser und 100 cm³ Methylenchlorid aufgenommen. Nach Dekantieren, Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat, Filtrieren und Konzentrieren bis zur Trockene werden 1,5 g eines Feststoffs erhalten, der über 60 g Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Methanol 97/3 Vol./Vol.) chromatographiert wird. Die Fraktionen werden vereinigt, anschließend unter reduziertem Druck bei 45°C (2,7 kPa) konzentriert. Der erhaltene Feststoff wird in 30 cm³ Diethylether aufgenommen und anschließend filtriert und bei 40°C unter reduziertem Druck (90 Pa) getrocknet, um 0,32 g 2''-Carbamoyl-pyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin I_E in Form eines orangefarbenen Feststoffs zu ergeben, der bei 226°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃): 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH₃ an 2γ); 1,26 (mt, 2H: 1H von CH₂ an 3β und 1H von CH₂ an 3γ); 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H: CH₃ an 1γ); 1,43 (dd, J = 16,5 und 5,5 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5β); 1,50 bis 1,70 (mt: 2H entsprechend dem anderen H von CH₂ an 3γ und bis 1H von CH₂ an 2β); 1,75 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 2β); 2,06 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3β); 2,79 (s, 6H: ArN(CH₃)₂); 2,93 (dd, J = 12,5 und 4,5 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 3,08 (d, J = 16,5 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5β); 3,15 bis 3,30 (mt, 2H: das andere H von CH₂ an 4β und 1H von CH₂ an 3δ); 3,26 (s, 3H: NCH₃); 3,49 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3δ); 3,94 (d, J = 17,5 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5ε); 4,62 (dd, J = 8 und 6,5 Hz, 1H: CH an 3α); 4,81 (mt, 1H: CH an 2α); 4,89 (d breit, J = 10 Hz, 1H: CH an 1α); 5,09 (dd, J = 11,5 und 4,5 Hz, 1H: CH an 4α); 5,39 (d breit, J = 5,5 Hz, 1H: CH an 5α); 5,48 (d, J = 5 Hz, 1H: 1H von CONH₂); 5,51 (d, J = 17,5 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5ε); 5,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH an 6α); 5,88 (q breit, J = 7 Hz, 1H: CH an 1β); 6,28 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 6,57 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH an 2); 6,87 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ); 7,20 bis 7,40 (mt: 5H entsprechend H, aromatisch, an 6α); 7,46 (d breit, J = 8 Hz, 1H: H₄); von 7,50 bis 7,60 (mt, 2H: H₅ und aromatische H γ zu N); 7,78 (d, J = 5 Hz, 1H: das andere H von CONH₂); 7,99 (mt, 1H: H₆); 8,00 (d, J = 8 Hz, 1H: aromatisches H in β von N); 8,38 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 1); 8,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH an 6); 11,67 (s, 1H: OH).
Das 2''-Formyl-pyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin I_E kann wie in Beispiel 45 beschrieben erhalten werden.
Beispiel 47
Indem wie in Beispiel 22 gearbeitet wird, allerdings ausgehend von 40 cm³ Acetonitril, 4,6 g 5δ-Dimethylaminomethylen-pristinamycin I_A, 0,38 g Acetamidin und 12 h Erhitzen bei 60°C, wird nach Konzentrieren zur des Reaktionsgemisches bei 45°C (2,7 kPa) ein Feststoff erhalten, der über 400 g Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Methanol 97/3 Vol./Vol.) chromatographiert wird. Die Fraktionen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei 45°C unter reduziertem Druck (2,7 kPa) konzentriert. Der erhaltene Feststoff wird aus 10 cm³ Methanol kristallisiert, anschließend filtriert und bei 40°C (90 Pa) getrocknet, um 0,4 g 2''-Methyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin I_E in Form von weißen Kristallen zu ergeben, die bei 265°C schmelzen.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃ mit Zugabe von (CD₃)₂SO d6): 0,79 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH₃ an 2γ); von 1,05 bis 1,20 (mt, 2H: 1H von CH₂ an 3β und 1H von CH₂ an 3γ); 1,14 (d, J = 7 Hz, 3H: CH₃ an 1γ); 1,24 (dd, J = 17 und 5,5 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5β); 1,46 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3γ); 1,52 und 1,62 (2mts, jeweils 1H: CH₂ an 2β); 1,95 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3β); 2,51 (s, 3H: ArCH₃); 2,74 (s, 6H: ArN(CH₃)₂); von 2,75 bis 2,85 (mt, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 2,83 (d, J = 17 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5β); von 3,05 bis 3,20 (mt, 2H: das andere H von CH₂ an 4β und 1H von CH₂ an 3δ); 3,13 (s, 3H: NCH₃); 3,37 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3δ); 3,70 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5ε); 4,48 (dd, J = 8 und 6 Hz, 1H: CH an 3α); 4,65 (mt, 1H: CH an 2α); 4,75 (d breit, J = 10 Hz, 1H: CH an 1α); 4,94 (dd, J = 11,5 und 5 Hz, 1H: CH an 4α); 5,24 (d breit, J = 5,5 Hz, 1H: CH an 5α); 5,30 (d, J = 17 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5ε); 5,45 (d, J = 8 Hz, 1H: CH an 6α); 5,72 (q breit, J = 7 Hz, 1H: CH an 1β); 6,20 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 6,54 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH an 2); 6,72 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ); von 7,05 bis 7,30 (mt: 5H entsprechend H, aromatisch, an 6α); 7,32 (d breit, J = 8 Hz, 1H: H₄); 7,37 (dd, J = 8 und 4 Hz, 1H: H₅); 7,81 (d breit, J = 4 Hz, 1H: H₆); 8,17 (s, 1H: CH=N); 8,22 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 1); 8,56 (d, J = 8 Hz, 1H: CONH an 6); 11,52 (s, 1H: OH).
Beispiel 48
Indem wie in Beispiel 22 gearbeitet wird, allerdings ausgehend von 40 cm³ Dimethylformamid, 1,84 g 5δ-Dimethylaminomethylen-pristinamycin I_A, 0,41 g 2-Pyrazincarboxamidinchlorhydrat, 1 cm³ Diisopropylamin, wird das Reaktionsgemisch 12 h bei 65°C erhitzt. Es werden 0,16 g 2-Pyrazincarboxamidinchlorhydrat zugesetzt, und das Erhitzen wird zusätzliche 24 h fortgesetzt. Nach Behandlung und Konzentrierung bis zur Trockene des Reaktionsgemisches bei 45°C (2,7 kPa) werden 2,1 g Feststoff erhalten, der über 100 g Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Methanol 97/3 Vol./Vol.) chromatographiert wird. Die Fraktionen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei 45°C unter reduziertem Druck (2,7 kPa) konzentriert. Der erhaltene Feststoff wird aus 10 cm³ Methanol kristallisiert, abfiltriert mit zweimal 5 cm³ Diisopropylether gewaschen und anschließend bei 40°C (90 Pa) getrocknet, um 0,49 g 2''-(2-Pyrazinyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin I_E in Form von gelben Kristallen zu ergeben, die bei 254°C schmelzen.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃); 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH₃ an 2γ); von 1,25 bis 1,40 (mt, 2H: 1H von CH₂ an 3β und 1H von CH₂ an 3γ); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H: CH₃ an 1γ); 1,51 (dd, J = 17 und 6 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5β); von 1, 5 5 bis 1,65 (mt: 1H entsprechend anderem H von CH₂ an 3γ); 1,67 und 1,75 (2mts, jeweils 1H: CH₂ an 2β); 2,08 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3 β); 2,64 (s, 6H: ArN(CH₃)₂); 2,94 (dd, J = 12 und 5 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 3,18 (d, J = 17 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5β); 3,20 bis 3,35 (mt, 1H: 1H von CH₂ an 3δ und das andere H von CH₂ an 4β); 3,26 (s, 3H: NCH₃); 3,51 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3δ); 3,90 (d, J = 17,5 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5ε); 4,61 (dd, J = 8 und 6 Hz, 1H: CH an 3α); 4,81 (mt, 1H: CH an 2α); 4,90 (dd, J = 10 und 1 Hz, 1H: CH an 1α); 5,12 (dd, J = 12 und 5 Hz, 1H: CH an 4α); 5,45 (d breit, J = 6 Hz, 1H: CH an 5α); 5,53 (d, J = 17,5 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5ε); 5,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH an 6α); 5,89 (Doppel-q, J = 7 und 1 Hz, 1H: CH an 1β); 6,29 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 6,55 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 2); 6,87 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ); 7,20 bis 7,40 (mt: 5H entsprechend H, aromatisch, an 6α); 7,48 (d breit, J = 8,5 Hz, 1H: H₄); 7,53 (dd, J = 8,5 und 4 Hz, 1H: H₅); 8,02 (d breit, J = 4 Hz, 1H: H₆); 8,41 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 1); 8,58 (s, 1H: CH=N); 8,67 (d, J = 2 Hz, 1H: H an 5 von Pyrazin); 8,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH an 6); 8,77 (dd, J = 2 und 1,5 Hz, 1H: H an 6 von Pyrazin); 9,68 (d, J = 1,5 Hz, 1H: H an 3 von Pyrazin); 11,65 (s, 1H: OH).
Beispiel 49
Indem wie in Beispiel 22 gearbeitet wird, allerdings ausgehend von 40 cm³ Dimethylformamid, 3 g 5δ-Dimethylaminomethylen-pristinamycin I_A, 0,74 g 1H-Pyrazolcarboxamidinchlorhydrat, 2 cm³ Diisopropylethylamin, wird das Reaktionsgemisch 4 h bei 65°C erhitzt. Nach Behandlung und Konzentrierung des Reaktionsgemisches bis zur Trockene bei 45°C (2,7 kPa) werden 2,4 g eines Feststoffs erhalten, der über 160 g Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Methanol 96/4 Vol./Vol.) chromatographiert wird. Die Fraktionen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei 45°C unter reduziertem Druck (2,7 kPa) konzentriert. Die erhaltene Masse wird aus 10 cm³ Isopropanol kristallisiert. Nach Filtration, Waschen und Trocknen bei 40°C (90 Pa) werden 0,41 g 2''-(1-Pyrazolyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin I_E in Form von gelben Kristallen erhalten, die bei 197°C schmelzen.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃): 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH₃ an 2γ); 1,20 bis 1,35 (mt, 2H: 1H von CH₂ an 3β und 1H von CH₂ an 3γ); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H: CH₃ an 1γ); 1,45 (dd, J = 17 und 6 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5β); von 1,55 und 1,65 (mt: 1H entsprechend anderem H von CH₂ an 3γ); 1,67 und 1,75 (2mts, jeweils 1H: CH₂ an 2β); 2,07 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3β); 2,67 (s, 6H: ArN(CH₃)₂); 2,93 (dd, J = 12 und 4,5 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 3,10 (d, J = 17 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5β); 3,15 bis 3,30 (mt, 1H: 1H von CH₂ an 3δ und das andere H von CH₂ an 4β); 3,27 (s, 3H: NCH₃); 3,51 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3δ); 3,84 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5ε); 4,62 (dd, J = 8 und 6 Hz, 1H: CH an 3α); 4,81 (mt, 1H: CH an 2α); 4,89 (d breit, J = 10 Hz, 1H: CH an 1α); 5,07 (dd, J = 12 und 4,5 Hz, 1H: CH an 4α); 5,41 (d breit, J = 6 Hz, 1H: CH an 5α); 5,48 (d, J = 17 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5ε); 5,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH an 6α); 5,89 (q breit, J = 7 Hz, 1H: CH an 1β); 6,29 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 6,48 (d breit, J = 2 Hz, 1H: H an 4 von Pyrazol); 6,53 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 2); 6,87 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ); 7,20 bis 7,40 (mt: 5H entsprechend H, aromatisch, an 6α); 7,48 (d breit, J = 8,5 Hz, 1H: H₄); 7,53 (dd, J = 8,5 und 4 Hz, 1H: H₅); 7,80 (s breit, 1H: H an 3 von Pyrazol); 8,00 (d breit, J = 4 Hz, 1H: H₆); 8,38 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 1); 8,38 (s, 1H: CH=N); 8,54 (d, J = 2 Hz, 1H: H an 5 von Pyrazol); 8,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH an 6); 11,65 (s, 1H: OH).
Beispiel 50
Indem wie in Beispiel 22 gearbeitet wird, allerdings ausgehend von 40 cm³ Dimethylformamid, 1,84 g 5δ-Dimethylaminomethylen-pristinamycin I_A, 0,60 g S-(2-Morpholinoethyl)isothiouroniumchlorhydrat, 1 cm³ Diisopropylamin und Erhitzen über Nacht bei 65°C, werden nach Behandlung und Konzentrierung des Reaktionsgemisches bis zur Trockene bei 45°C (2,7 kPa) 1,5 g gelber Feststoff erhalten, der durch 2 aufeinander folgende Chromatographien mit 100 bzw. 200 g Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Methanol 97/3 Vol./Vol.) gereinigt wird. Die Fraktionen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei 45°C unter reduziertem Druck (2,7 kPa) konzentriert. Der erhaltene Feststoff wird in 10 cm³ Diisopropylether aufgenommen. Nach Filtration, Waschen und Trocknen bei 40°C (90 Pa) werden 0,51 g 2''-(2-Morphlinoethylthio)-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin I_E in Form eines gebrochen-weißen Feststoffs erhalten, der bei 187°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃): 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH₃ an 2γ); 1,15 bis 1,40 (mt, 3H: 1H von CH₂ an 3β – 1H von CH₂ an 3γ und 1H von CH₂ an 5β); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H: CH₃ an 1γ); 1,50 bis 1,70 (mt: 2H entsprechend dem anderen H von CH₂ an 3γ und bis 1H von CH₂ an 2β); 1,75 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 2β); 2,04 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3β); 2,53 (mf, 4H: 2 NCH₂ von Morpholin); 2,69 (t, J = 7,5 Hz, 2H: NCH₂); 2,80 bis 2,95 (mt, 2H: das andere H von CH₂ an 5β und 1H von CH₂ an 4β); 2,90 (s, 6H: ArN(CH₃)₂); 3,15 bis 3,35 (mt, 4H: ArSCH₂ – das andere H von CH₂ an 4β und 1H von CH₂ an 3δ); 3,27 (s, 3H: NCH₃); 3,50 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3δ); 3,65 bis 3,80 (mt, 5H: 2 OCH₂ von Morpholin und 1H von CH₂ an 5ε); 4,60 (dd, J = 8 und 6 Hz, 1H: CH an 3α); 4,80 (mt, 1H: CH an 2α); 4,89 (d breit, J = 10 Hz, 1H: CH an 1α); 5,08 (dd, J = 11,5 und 5 Hz, 1H: CH an 4α); 5,33 (d breit, J = 5,5 Hz, 1H: CH an 5α); 5,40 (d, J = 17 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5ε); 5,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH an 6α); 5,88 (q breit, J = 7 Hz, 1H: CH an 1β); 6,35 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 6,52 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 2); 6,85 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ); 7,15 bis 7,40 (mt: 5H entsprechend H, aromatisch, an 6α); 7,45 (d breit, J = 8,5 Hz, 1H: H₄); 7,49 (dd, J = 8,5 und 4 Hz, 1H: H₅); 7,92 (d breit, J = 4 Hz, 1H: H₆); 8,16 (s, 1H: CH=N); 8,37 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 1); 8,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH an 6); 11,64 (s, 1H: OH).
Das S-(2-Morpholinoethyl)isothiouroniumdichlorhydrat kann nach DOHERTY Chem. Soc., 79, 5667–70 (1957) oder CLINTON J. Am. Chem. Soc., 70, 950, (1948) hergestellt werden.
Beispiel 51
Indem wie in Beispiel 22 gearbeitet wird, allerdings ausgehend von 50 cm³ Dimethylformamid, 2 g 5δ-Dimethylaminomethylen-pristinamycin I_A 0,67 g S-(4-Pyridylmethyl)isothiouroniumchlorhydrat, 1,5 cm³ Diisopropylethylamin und 48 h Erhitzen bei 65°C, wird nach Behandlung und Konzentrieren des Reaktionsgemisches bis zur Trockene bei 45°C (2,7 kPa) ein Feststoff erhalten, der über 40 g Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Methanol 98/2 Vol./Vol.), anschließend durch HPLC über 450 g Siliciumdioxid-C₈, 10 μm (Elutionsmittel: Wasser-Acetonitril 72,5/27,5 Vol./Vol., enthaltend 0,1% Trifluoressigsäure) chromatographiert wird. Die Fraktionen werden vereinigt, das Acetonitril bei 40°C unter reduziertem Druck (2,7 kPa) entfernt, und anschließend wird der pH der wässrigen Phase durch Zugabe von Wasser, das mit Natriumbicarbonat gesättigt ist, auf 7 bis 8 eingestellt. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert, bei 40°C unter 90 Pa getrocknet, um 0,22 g 2''-(4-Pyridylmethylthio)-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin I_E in Form eines weißen Feststoffs zu ergeben, der bei 195°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃): 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH₃ an 2γ); 1,20 bis 1,40 (mt, 3H: 1H von CH₂ an 3β – 1H von CH₂ an 3γ und 1H von CH₂ an 5β); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H: CH₃ an 1γ); 1,50 bis 1,75 (mt: 2H entsprechend 1H von CH₂ an 2β und das andere H von CH₂ an 3γ); 1,74 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 2β); 2,05 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3β); 2,83 (s, 6H: ArN(CH₃)₂); von 2,90 bis 3,00 (mt, 2H: 1H von CH₂ an 4β und das andere H von CH₂ an 5β); 3,15 bis 3,30 (mt, 2H: 1H von CH₂ an 3δ und das andere H von CH₂ an 4β); 3,26 (s, 3H: NCH₃); 3,50 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3δ); 3,76 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5ε); 4,27 (2d, J = 15 Hz, jeweils 1H: ArSCH₂Ar); 4,61 (dd, J = 7,5 und 5,5 Hz, 1H: CH an 3α); 4,79 (mt, 1H: CH an 2α); 4,87 (d breit, J = 10 Hz, 1H: CH an 1α); 5,07 (dd, J = 12 und 4,5 Hz, 1H: CH an 4α); 5,33 (d breit, J = 5,5 Hz, 1H: CH an 5α); 5,39 (d, J = 17 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5ε); 5,64 (d, J = 8 Hz, 1H: CH an 6α); 5,87 (q breit, J = 7 Hz, 1H: CH an 1β); 6,33 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 6,53 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 2); 6,84 (d, J = 8 Hz, 1H: aromatische H an 4δ); 7,20 bis 7,40 (mt: 7H entsprechend H, aromatisch, an 6α und H an β von Pyridin); 7,45 (d breit, J = 8,5 Hz, 1H: H₄); 7,48 (dd J = 8,5 und 4 Hz, 1H: H₅); 7,93 (d breit, J = 4 Hz, 1H: H₆); 8,18 (s, 1H: CH=N); 8,36 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 1); 8,52 (d, J = 6 Hz, 2H: H an α von Pyridin); 8,72 (d, J = 8 Hz, 1H: CONH an 6); 11,63 (s, 1H: OH).
Beispiel 52
In einen Dreihalskolben, der 100 cm³ Acetonitril und 5 g 2''-Methylsulfonyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin I_E enthält, werden 25 cm³ Wasser, 1,1 g Natriummetaperiodat und 21 mg Rutheniumtrichlorid eingebracht und 12 h rühren gelassen. Erneut werden zusätzlich 0,55 g Natriumperiodat zugegeben und 4 h rühren gelassen. Dem Reaktionsgemisch werden nun 25 cm³ Wasser, 1,25 g Natriumthiosulfat und 250 cm³ Methylenchlorid und 150 cm³ Wasser zugesetzt. Die organische Phase wird abdekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei 40°C unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bis zur Trockene konzentriert. Der erhaltene Feststoff wird in Diethylether aufgebrochen, um 3,57 g eines Feststoffs zu ergeben, der durch 2 Flashchromatographien über 250 g bzw. 70 g Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Methanol 95/5, anschließend 97/3 Vol./Vol.) gereinigt wird. Die Fraktionen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei 45°C unter reduziertem Druck (2,7 kPa) konzentriert, um nach Trocknen bei 40°C (90 Pa) 0,60 g 2''-Methylsulfonyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin I_E zu ergeben.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃): 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH₃ an 2γ); 1,20 bis 1,40 (mt, 3H: 1H von CH₂ an 3β – 1H von CH₂ an 3γ und 1H von CH₂ an 5β); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H: CH₃ an 1γ); 1,50 bis 1,70 (mt: 2H = 1H von CH₂ an 2β und das andere H von CH₂ an 3γ); 1,74 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 2β): 2,07 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3β); 2,82 (s, 3H: ArNCH₃); 2,88 (dd, J = 12 und 4 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 3,10 (d, J = 18 Hz, 1H: das andere H von Ch₂ an 5β); 3,16 (t, J = 12 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 4β); 3,20 bis 3,30 (mt, 1H: 1H von CH₂ an 3δ); 3,25 (s, 3H: NCH₃); 3,33 (s, 3H: SO₂CH₃); 3,50 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3δ); 3,82 (d, J = 17,5 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5ε); 4,12 (mf, 1H: ArNH); 4,60 (dd, J = 8 und 5,5 Hz, 1H: CH an 3α); 4,80 (mt, 1H: CH an 2α); 4,90 (dd, J = 10 und 1 Hz, 1H: CH an 1α); 4,97 (dd, J = 12 und 4 Hz, 1H: CH an 4α); 5,41 (d breit, J = 6,5 Hz, 1H: CH an 5α); 5,55 (d, J = 17,5 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5ε); 5,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH an 6α); 5,87 (Doppel-q, J = 7 und 1 Hz, 1H: CH an 1β); 6,05 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 6,53 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 2); 6,72 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ); 7,15 bis 7,40 (mt: 5H entsprechend H, aromatisch, an 6α); 7,49 (dd, J = 8,5 und 1,5 Hz, 1H: H₄); 7,56 (dd, J = 8,5 und 4 Hz, 1H: H₅); 8,00 (dd, J = 4 und 1,5 Hz, 1H: H₆); 8,38 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 1); 8,50 (s, 1H: CH=N); 8,73 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH an 6); 11,63 (s, 1H: OH).
Das 2''-Methylsulfonyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin I_E kann wie in Beispiel 24 beschrieben erhalten werden.
Beispiel 53
In einen Dreihalskolben, der 10 cm³ Dimethylformamid enthält, werden 0,146 ml 2-Diethylaminoethanthiol, 47 mg Natriumhydrid eingebracht, und anschließend 1 g Kaliumsalz von 2''-Methylsulfonyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin I_E in 10 cm³ Dimethylformamid zugetropft. Man lässt 1 h bei 20°C rühren. Das Reaktionsgemisch wird auf 100 cm³ Wasser gegossen, und es werden 10 cm³ Chlorwasserstoffsäure, 0,1 N, bis pH 7 und anschließend 40 cm³ Methylenchlorid zugesetzt. Die wässrige Phase wird abdekantiert und mit viermal 40 cm³ Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck konzentriert. Der erhaltene Feststoff wird in Ether aufgebrochen, um nach Filtration 0,64 g Feststoff zu ergeben, der durch Flashchromatographie (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Methanol 97/3 Vol./Vol.) gereinigt wird. Die Fraktionen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei 45°C unter reduziertem Druck (2,7 kPa) konzentriert, um nach Trocknung bei 40°C (90 Pa) 0,23 g 2''-Diethylaminoethylthio-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin I_E zu ergeben.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃): 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH₃ an 2γ); 1,06 (mf, 6H: 2CH₃ von Diethylamin); 1,20 bis 1,35 (mt, 3H: 1H von CH₂ an 3β – 1H von CH₂ an 3γ und 1H von CH₂ an 5β); 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H: CH₃ an 1γ); 1,50 bis 1,65 (mt: 1H entsprechend dem anderen H von CH₂ an 3γ); 1,65 und 1,74 (2mts, jeweils 1H: CH₂ an 2β); 2,05 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3β); 2,58 (mf 4H: 2NCH₂ von Diethylamin); 2,79 (mt, 2H: NCH₂); 2,85 bis 3,00 (mt, 2H: 1H von CH₂ an 4β und das andere H von CH₂ an 5β); 2,88 (s, 6H: ArN(CH₃)₂); 3,10 bis 3,30 (mt, 4H: das andere H von CH₂ an 4β – 1H von CH₂ an 3δ und ArSCH₂); 3,26 (s, 3H: NCH₃); 3,50 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3δ); 3,76 (d, J = 17,5 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5ε); 4,60 (dd, J = 7,5 und 5,5 Hz, 1H: CH an 3α); 4,80 (mt, 1H: CH an 2α); 4,89 (dd, J = 10 und 1 HZ, 1H: CH an 1α); 5,07 (dd, J = 12 und 4,5 Hz, 1H: CH an 4α); 5,33 (d breit, J = 5,5 Hz, 1H: CH an 5α); 5,38 (d, J = 17,5 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5ε); 5,65 (d, J = 8 Hz, 1H: CH an 6α); 5,88 (Doppel-q, J = 7 und 1 HZ, 1H: CH an 1β); 6,34 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 6,53 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 2); 6,85 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ); 7,20 bis 7,40 (mt: 5H entsprechend H, aromatisch, an 6α); 7,46 (dd, J = 8,5 und 1,5 Hz, 1H: H₄); 7,49 (dd, J = 8,5 und 4 Hz, 1H: H₅); 7,92 (dd, J = 4 und 1,5 Hz, 1H: H₆); 8,15 (s, 1H: CH=N); 8,38 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 1); 8,68 (d, J = 8 Hz, 1H: CONH an 6); 11,64 (mf, 1H: OH).
Das Kaliumsalz von 2''-Methylsulfonyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin I_E kann auf folgende Weise hergestellt werden:
In einen Kolben unter Argon, der 150 cm³ Aceton und 10 g 2''-Methylsulfonyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin I_E enthält, werden 1,4 g Kaliumbicarbonat eingebracht und über Nacht rühren gelassen. Der cremefarbene Niederschlag wird filtriert, mehrmals mit Aceton und Diethylether gewaschen und filtriert, unter reduziertem Druck getrocknet, um 7,4 g Kaliumsalz von 2''-Methylsulfonyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin I_E zu ergeben, das wie es ist verwendet wird.
2''-Methylsulfonyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin I_E kann wie in Beispiel 24 beschrieben erhalten werden.
Beispiel 54
Einem Autoklaven, der 37 cm³ Dimethylformamid enthält, werden 3,7 g Kaliumsalz von 2''-Methylsulfonyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin I_E und 2,2 cm³ einer Lösung von Methylamin, 8M, in Ethanol zugesetzt und 8 h bei 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 50°C unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bis zur Trockene konzentriert, um 4,1 g eines orangefarbenen Rückstands zu ergeben, der in 20 cm³ Wasser und 15 cm³ Ethylacetat aufgenommen wird. Die organische Phase wird abdekantiert, mit zweimal 10 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei 25°C unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bis zur Trockene konzentriert. Somit werden 0,4 g eines beigefarbenen Feststoffs erhalten, der durch Flashchromatographie über 40 g Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Methanol 96/4 Vol./Vol.) gereinigt wird. Die Fraktionen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei 45°C konzentriert, um 0,16 g eines Feststoffs zu ergeben, der in 3,2 cm³ eines Acetonitril-Wasser-Gemisches (50/50 Vol./Vol.) kristallisiert wird. Nach Filtration und anschließender Trocknung bei 40°C (90 Pa) werden 0,13 g 2''-Methylamino-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin I_E in Form von beigefarbenen Kristallen erhalten, die bei 210 bis 220°C schmelzen.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃): 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH₃ an 2γ); 1,15 bis 1,35 (mt, 3H: 1H von CH₂ an 3β – 1H von CH₂ an 3γ und 1H von CH₂ an 5β); 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H: CH₃ an 1γ); 1,50 bis 1,70 (mt: 2H entsprechend dem anderen H von CH₂ an 3γ und bis 1H von CH₂ an 2β); 1,74 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 2β); 2,04 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3β); von 2,80 bis 3,00 (mt, 2H: 1H von CH₂ an 4β und das andere H von CH₂ an 5β); 2,88 (s, 6H: ArN(CH₃)₂); 2,97 (d, J = 5 Hz, 3H: ArNCH₃); 3,15 bis 3,30 (mt, 2H: das andere H von CH₂ an 4β und 1H von CH₂ an 3δ); 3,25 (s, 3H: NCH₃); 3,48 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3δ); 3,72 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5ε); 4,60 (dd, J = 8 und 7 Hz, 1H: CH an 3α); 4,80 (mt, 1H: CH an 2α); 4,85 bis 4,95 (mt, 2H: CH an 1α und ArNH); 5,10 (dd, J = 10,5 und 4 Hz, 1H: CH an 4α); 5,30 (mt, 1H: CH an 5α); 5,31 (d, J = 17 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5ε); 5,64 (d, J = 8 Hz, 1H: CH an 6α); 5,88 (q breit, J = 7 Hz, 1H: CH an 1β); 6,40 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 6,54 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 2); 6,87 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ); von 7,15 bis 7,40 (mt: 5H entsprechend H, aromatisch, an 6α); 7,44 (AB-Begrenzungslinie, 2H: H₄ und H₅); 7,91 (d breit, J = 4 Hz, 1H: H₆); 7,97 (s, 1H: CH=N); 8,3 8 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 1); 8,64 (d, J = 8 Hz, 1H: CONH an 6); 11,65 (s, 1H: OH).
Das Kaliumsalz von 2''-Methylsulfonyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin I_E kann nach Beispiel 53 hergestellt werden.
Beispiel 55
Indem entsprechend Beispiel 32 gearbeitet wird, allerdings ausgehend von 20 cm³ Methylenchlorid, 2,3 g 2''-(2-Pyridyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin I_E, 0,2 g Ethylenglycol, 2,35 g Essigsäure, 0,48 g Tetra-n-butylammoniumperiodat und 12 h Rühren, werden 3,4 g eines Rohprodukts erhalten, das in 70 cm³ 0,5 N Schwefelsäure gelöst wird. Es wird mit 3 × 50 cm³ Ethylacetat extrahiert. Nach Behandeln und Konzentrieren werden 1,58 g gelber Feststoff erhalten, der durch zwei aufeinander folgende Chromatographien über 100 g bzw. 30 g Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Methanol 95/5, anschließend Methylenchlorid-Acetonitril-Methanol: 86/8/6 Vol./Vol./Vol.) gereinigt wird. Die Fraktionen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, anschließend unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei 45°C konzentriert. Der erhaltene Feststoff wird in 10 cm³ Diisopropylether aufgenommen, filtriert, in 10 cm³ Diisopropylether gewaschen und anschließend bei 40°C unter reduziertem Druck (90 Pa) getrocknet, um 0,52 g 2''-(2-Pyridyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ- desdimethylamino)pristinamycin I_E in Form eines blassgelben Feststoffs zu ergeben, der bei 209°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃): 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH₃ an 2γ); von 1,25 bis 1,40 (mt, 2H: 1H von CH₂ an 3β und 1H von CH₂ an 3γ); 1,32 (d, J = 7 Hz, 3H: CH₃ an 1γ); 1,52 (dd, J = 18 und 6 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5β); 1,62 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3γ); 1,60 bis 1,85 (mt: 2H entsprechend Ch₂ an 2β); 2,08 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3β); 2,58 (s, 3H: ArNCH₃); 2,92 (dd, J = 23 und 4,5 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 3,15 bis 3,30 (mt, 3H: das andere H von CH₂ an 5β – 1H von CH₂ an 3δ und das andere H von CH₂ an 4β); 3,27 (s, 3H: NCH₃); 3,51 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3δ); 3,89 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5ε); 4,63 (dd, J = 8 und 6 Hz, 1H: CH an 3α); 4,82 (mt, 1H: CH an 2α); 4,90 (dd, J = 10 und 1 Hz, 1H: CH an 1α); 5,10 (dd, J = 11 und 4,5 Hz, 1H: CH an 4α); 5,42 (d breit, J = 6 Hz, 1H: CH an 5α); 5,53 (d, J = 17 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5ε); 5,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH an 6α); 5,89 (Doppel-q, J = 7 und 1 Hz, 1H: CH an 1β); 6,16 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 6,56 (d, J = 10 HZ, 1H: CONH an 2); 6,79 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ); 7,20 bis 7,40 (mt: 5H entsprechend H, aromatisch, an 6α); 7,40 (dd breit, J = 8 und 5 Hz, 1H: H an 5 von Pyridin); 7,48 (dd, J = 8,5 und 1 Hz, 1H: H₄); 7,53 (dd, J = 8,5 und 4 Hz, 1H: H₅); 7,85 (Doppel-t, J = 8 und 2 Hz, 1H: H an 4 von Pyridin); 8,01 (dd, J = 4 und 1 Hz, 1H: H₆); 8,43 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 1); 8,46 (d breit, J = 8 Hz, H an 3 von Pyridin); 8,56 (s, 1H: CH=N); 8,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH an 6); 8,84 (d breit, J = 5 Hz, 1H: H an 6 von Pyridin); 11,64 (s, 1H: OH).
2''-(2-Pyridyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin I_E kann wie in Beispiel 28 beschrieben erhalten werden.
Beispiel 56
Einem Dreihalskolben, der 70 cm³ Tetrahydrofuran und 100 cm³ 0,1 N Chlorwasserstoffsäure enthält, werden 3,9 g 2''-Azido-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin I_E und 2,16 g Triphenylphosphin zugesetzt und über Nacht rühren gelassen. Das Reaktionsgemisch wird bei 40°C unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bis zur Trockene konzentriert; der gummiartige Rückstand wird in 50 cm³ Wasser und 100 cm³ 0,1 N Chlorwasserstoffsäure aufgenommen und mit 3 × 80 cm³ Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Abdekantieren wird die wässrige Phase durch Zugabe von Wasser, das mit Natriumbicarbonatlösung gesättigt ist, neutralisiert und mit 3 × 100 cm³ Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei 45°C unter reduziertem Druck konzentriert, um 3,5 g eines gelben Feststoffs zu ergeben, der über 300 g Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Methanol: 96/4 Vol./Vol.) gereinigt wird. Die Fraktionen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei 45°C unter reduziertem Druck (2,7 kPa) konzentriert, um eine gelben Feststoff zu ergeben, der aus 40 cm³ Isopropanol umkristallisiert wird. Nach Filtration, Waschen mit 10 cm³ Isopropanol und Trocknen bei 40°C unter reduziertem Druck werden 0,97 g 2''-Amino-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin I_E in Form eines blassgelben Pulvers erhalten, das bei 214°C schmilzt.
2''-Azido-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin I_E kann wie in Beispiel 25 hergestellt werden, allerdings ausgehend von 250 cm³ Diemthylformamid, 10 g 2''-(4-Methyl-benzolsulfonyl)pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin I_E, 2,42 g Natriumazid und 3 Tage Erhitzen auf 65°C. Nach Konzentrieren des Reaktionsgemisches bis zur Trockene werden 400 cm³ Wasser, das mit Natriumchlorid gesättigt ist, zugesetzt. Der gelborangefarbene auftretende Niederschlag wird abfiltriert und anschließend in 200 cm³ Methylenchlorid aufgenommen. Nach Abdekantieren, Trocknen über Magnesiumsulfat, Filtrieren und Konzentrieren bei 40°C unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bis zur Trockene wird ein Feststoff erhalten, der durch Chromatographie über 150 g Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Methanol 96/4 Vol./Vol.) gereinigt wird, um nach Konzentrieren der Fraktionen 3,9 g 2''-Azido-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin I_E in Form eines orangefarbenen Feststoffs zu ergeben, der wie er ist verwendet wird.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃): 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH₃ an 2γ); 1,15 bis 1,35 (mt, 3H: 1H von CH₂ an 3β – 1H von CH₂ an 3γ und 1H von CH₂ an 5β); 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H: CH₃ an 1γ); 1,56 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3γ); 1,60 bis 1,80 (mt: 2H entsprechend CH₂ an 2β); 2,04 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3β); 2,81 (d, J = 17,5 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5β); von 2,85 bis 2,95 (mt, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 2,89 (s, 6H: ArN(CH₃)₂); 3,15 bis 3,30 (mt, 2H: das andere H von CH₂ an 4β und 1H von CH₂ an 3δ); 3,25 (s, 3H: NCH₃); 3,49 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3δ); 3,71 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5ε); 4,60 (dd, J = 8 und 6 Hz, 1H: CH an 3α); 4,80 (mt, 1H: CH an 2α); 4,86 (s, 2H: ArNH₂); 4,88 (d breit, J = 10 Hz, 1H: CH an 1α); 5,08 (dd, J = 11,5 und 5 Hz, 1H: CH an 4α); 5,31 (mt, 1H: CH an 5α); 5,33 (d, J = 17 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5ε); 5,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH an 6α); 5,88 (q breit, J = 7 Hz, 1H: CH an 1β); 6,40 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 6,54 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 2); 6,86 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ); 7,20 bis 7,35 (mt: 5H entsprechend H, aromatisch, an 6α); 7,42 (dd, J = 8 und 1,5 Hz, 1H: H₄); 7,45 (dd, J = 8 und 4 Hz, 1H: H₅); 7,89 (dd, J = 4 und 1,5 Hz, 1H: H₆); 7,97 (s, 1H: CH=N); 8,36 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 1); 8,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH an 6); 11,65 (s, 1H: OH).
2''-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin I_E kann wie in Beispiel 25 beschrieben erhalten werden.
Beispiel 57
Einem Dreihalskolben unter einem Stickstoffstrom, der 10 cm³ Acetonitril enthält, werden 1 g 2''-Hydroxymethyl-pyrimido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin I_E und 0,155 cm³ Thionylchlorid zugesetzt. Man lässt 30 min rühren, und es werden 0,9 cm³ Triethylamin zugesetzt. Nach dem Abfiltrieren des gebildeten Triethylaminchlorhydrats wird eine Lösung des Natriumsalzes von 2-Diethylaminoethanthiol (erhalten nach 30 min Rühren aus 0,324 cm³ Diethylaminoethanthiol und 102 mg Natriumhydrid in 20 cm³ Acetonitril) zugesetzt. Nach 3 h Erwärmen auf 50°C wird das Unlösliche durch Filtration entfernt, anschließend mit 20 cm³ Acetonitril gewaschen. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck (45°C – 2,7 kPa) bis zur Trockene konzentriert, anschließend wird der Rückstand in 50 cm³ Methylenchlorid und 50 cm³ Wasser aufgenommen. Die organische Phase wird abdekantiert, mit 25 cm³ Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, anschließend filtriert um nach Konzentrieren bis zur Trockene 1,1 g eines Rückstands zu ergeben, der über 50 g Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Methanol-Gradient 98/2 bis 90/10 Vol./Vol.) chromatographiert wird, um 150 mg Produkt zu ergeben, das durch HPLC über 450 g Siliciumdioxid-C₈, 10 μm (Elutionsmittel: Wasser-Acetonitril 70/30 Vol./Vol., enthaltend 0,1% Trifluoressigsäure) gereinigt wird. Die Fraktionen werden vereinigt, anschließend das Acetonitril bei 40°C unter reduziertem Druck (2,7 kPa) entfernt. Die wässrigen Phasen werden durch Zugabe einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung auf pH 7–8 gebracht, anschließend mit zweimal 25 cm³ Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, anschließend bis zur Trockene konzentriert, um 30 mg 2''-Diethylaminoethylthiomethyl-pyrimido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin I_E in Form eines gelben Feststoffs zu ergeben, der bei 132°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃): 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH₃ an 2γ); 1,02 (t, J = 7 Hz, 6H: CH₃ von Diethylamino); 1,20 bis 1,35 (mt, 2H: 1H von CH₂ an 3β und 1H von CH₂ an 3γ); 1,29 (d, J = 7 Hz, 3H: CH₃ an 1γ); 1,57 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3γ); 1,60 bis 1,80 (mt: 2H entsprechend CH₂ an 2β); 1,88 (d sehr breit, J = 16,5 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5β); 2,03 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3β); von 2,45 bis 2,65 (mg, 4H: NCH₂ von Diethylamino); von 2,60 bis 2,75 (mt, 4H: SCH₂CH₂N); 2,84 (s, 6H: ArN(CH₃)₂); 2,98 (dd, J = 13,5 und 6 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 3,10 bis 3,30 (mt, 3H: das andere H von CH₂ an 4β – das andere H von CH₂ an 5β und 1H von CH₂ an 3δ); 3,20 (s, 3H: NCH₃); 3,49 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3δ); 3,79 (s, 2H: ArCH₂S); 3,94 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5ε); 4,60 (dd, J = 8 und 5,5 Hz, 1H: CH an 3α); 4,79 (mt, 1H: CH an 2α); 4,87 (dd, J = 10 und 1 Hz, 1H: CH an 1α); 5,28 (dd, J = 9 und 6 Hz, 1H: CH an 4α); 5,44 (d breit, J = 5,5 Hz, 1H: CH an 5α); 5,44 (d, J = 17 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5ε); 5,60 (d, J = 8 Hz, 1H: CH an 6α); 5,87 (Doppel-q, J = 7 und 1 Hz, 1H: CH an 1β); 6,36 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 6,57 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 2); 6,84 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ); 7,20 (d, J = 8 Hz, 1H: aromatische H in β von N); 7,20 bis 7,40 (mt: 8H entsprechend 5H, aromatisch, an 6α – bis aromatisches H γ zu N – bis H₄ und bis H₅); 7,83 (dd, J = 4 und 1 Hz, 1H: H₆); 8,40 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 1); 8,67 (d, J = 8 Hz, 1H: CONH an 6); 11,65 (mf gespreizt, 1H: OH).
Beispiel 58

• 4ε-Chlor-2''-tert-butyl-pyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin IE
• 2''-tert-Butyl-pyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 4ε-Chlor-2''-tert-butyl-pyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 4ε-Chlor-2''-amino-pyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin IE
• 2''-Amino-pyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 4ε-Chlor-2''-amino-pyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 4ε-Chlor-3''-methoxycarbonyl-2''-methyl-pyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin IE
• 4ε-Chlor-2''-phenyl-pyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin IE
• 2''-Phenyl-pyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 4ε-Chlor-2''-phenyl-pyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 4ε-Chlor-2''-(4-aminophenyl)-pyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin IE
• 2''-(4-Aminophenyl)-pyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 4ε-Chlor-2''-(4-aminophenyl)-pyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 4ε-Chlor-2''-(4-diethylaminophenyl)-pyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin IE
• 2''-(4-Diethylaminophenyl)-pyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 4ε-Chlor-2''-(4-diethylaminophenyl)-pyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
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• Pyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
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• 4ε-Brom-2''-morpholinmethyl-pyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
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• 4ε-Allyl-2''-morpholinmethyl-pyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 4ε-(2-Methyl-propen-1-yl)-2''-morpholinmethyl-pyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin IE
• 4ε-(2-Methyl-propen-1-yl)-2''-morpholinmethyl-pyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
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• 2'',3''-Dimethyl-pyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N-allylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
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• 2''-(N-Diethylaminomethyl)-pyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N-(4-pyridylmethyl)amino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-(N-Diethylaminomethyl)-pyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N-(3-pyridylmethyl)amino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-(N-Diethylaminomethyl)-pyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-methyl)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-(N-Diethylaminomethyl)-pyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-tert-butyl)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 4ε-Brom-2''-carbamoyl-pyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin IE
• 4ε-Brom-2''-carbamoyl-pyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 4ε-Allyl-2''-carbamoyl-pyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin IE
• 4ε-Allyl-2''-carbamoyl-pyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 4ε-(2-Methyl-propen-1-yl)-2''-carbamoyl-pyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin IE
• 4ε-(2-Methyl-propen-1-yl)-2''-carbamoyl-pyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-Carbamoyl-pyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-diethylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-Carbamoyl-pyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N-allylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-Carbamoyl-pyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N-ethylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-Carbamoyl-pyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N-propylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-Carbamoyl-pyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N-(4-pyridylmethyl)amino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-Carbamoyl-pyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N-(3-pyridylmethyl)amino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-Carbamoyl-pyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-methyl)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-Carbamoyl-pyrido[2,3-5γ,5δ](4ζ-tert-butyl)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-Methoxy-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-Methoxy-pyrimido[4,5-5γ,5δ]-4-ε-chlor-pristinamycin IE
• 2''-Methoxy-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)-4ε-chlor-pristinamycin IE
• 2''-(4-Pyridyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-(4-Pyridyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ]-4ε-chlor-pristinamycin IE
• 2''-(4-Pyridyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)-4ε-chlor-pristinamycin IE
• 2''-Methylthio-pyrimido[4,5-5γ,5δ]-4ε-chlor-pristinamycin IE
• 2''-(3-Aminophenyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-(3-Aminophenyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ]-4ε-chlor-pristinamycin IE
• 2''-(3-Aminophenyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)-4ε-chlor-pristinamycin IE
• 2''-(Methylthio)-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)-4ε-chlor-pristinamycin IE
• 2''-(1-Pyrrolidinyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ]-4ε-chlor-pristinamycin IE
• 2''-(1-Azetidinyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-(1-Azetidinyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ]-4ε-chlor-pristinamycin IE
• 2''-(1-Azetidinyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)-4ε-chlor-pristinamycin IE
• 2''-(3-Pyridyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin IE
• 2''-(3-Pyridyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-(3-Pyridyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ]-4ε-chlor-pristinamycin IE
• 2''-(3-Pyridyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)-4ε-chlor-pristinamycin IE
• 2''-(2-Pyridyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ]-4ε-chlor-pristinamycin IE
• 2''-(1-Pyrrolidinyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)-4ε-chlor-pristinamycin IE
• 2''-Methyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
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• 2''-Methyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)-4ε-chlor-pristinamycin IE
• 2''-(2-Pyridyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)-4ε-chlor-pristinamycin IE
• 2''-(2-Pyrazinyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-(2-Pyrazinyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ]-4ε-chlor-pristinamycin IE
• 2''-(2-Pyrazinyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)-4ε-chlor-pristinamycin IE
• 2''-(2-Morpholinethylthio)-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-(2-Morpholinethylthio)-pyrimido[4,5-5γ,5δ]-4ε-chlor-pristinamycin IE
• 2''-(2-Morpholinethylthio)-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)-4ε-chlor-pristinamycin IE
• 2''-Amino-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-Amino-pyrimido[4,5-5γ,5δ]-4ε-chlor-pristinamycin IE
• 2''-Amino-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)-4ε-chlor-pristinamycin IE
• 2''-(1-Pyrazol)-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-(1-Pyrazol)-pyrimido[4,5-5γ,5δ]-4ε-chlor-pristinamycin IE
• 2''-(1-Pyrazol)-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)-4ε-chlor-pristinamycin IE
• 2''-(Diethylaminoethylthio)-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-(Diethylaminoethylthio)-pyrimido[4,5-5γ,5δ]-4ε-chlor-pristinamycin IE
• 2''-(Diethylaminoethylthio)-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)-4ε-chlor-pristinamycin IE
• 2''-Methylamino-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-Methylamino-pyrimido[4,5-5γ,5δ]-4ε-chlor-pristinamycin IE
• 2''-Methylamino-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)-4ε-chlor-pristinamycin IE
• 2''-Methylsulfonyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-Methylsulfonyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ]-4ε-chlor-pristinamycin IE
• 2''-Methylsulfonyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)-4ε-chlor-pristinamycin IE
• 2''-(4-Aminophenyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin IE
• 2''-(4-Aminophenyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-(4-Aminophenyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ]-4ε-chlor-pristinamycin IE
• 2''-(4-Aminophenyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)-4ε-chlor-pristinamycin IE
• 2''-Trifluormethyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin IE
• 2''-Trifluormethyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-Trifluormethyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ]-4ε-chlor-pristinamycin IE
• 2''-Trifluormethyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)-4ε-chlor-pristinamycin IE
• 2''-Cyclopropyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin IE
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• 2''-Cyclopropyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ]-4ε-chlor-pristinamycin IE
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• 2''-Morpholinmethyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin IE
• 2''-Morpholinmethyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-Morpholinmethyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ]-4ε-chlor-pristinamycin IE
• 2''-Morpholinmethyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)-4ε-chlor-pristinamycin IE
• 2''-Ethyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin IE
• 2''-Ethyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-Ethyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ]-4ε-chlor-pristinamycin IE
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• 2''-Propyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin IE
• 2''-Propyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-Propyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ]-4ε-chlor-pristinamycin IE
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• 2''-Isopropyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin IE
• 2''-Isopropyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-Isopropyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ]-4ε-chlor-pristinamycin IE
• 2''-Isopropyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)-4ε-chlor-pristinamycin IE
• 2''-Cyclopropylaminomethyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin IE
• 2''-Cyclopropylaminomethyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-Cyclopropylaminomethyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ]-4ε-chlor-pristinamycin IE
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• 4ε-Brom-2''-methoxy-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin IE
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• 4ε-(2-Methyl-propen-1-yl)-2''-methoxy-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin IE
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• 2''-Methoxy-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N-ethylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-Methoxy-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N-propylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-Methoxy-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N-(4-pyridylmethyl)amino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
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• 2''-Methoxy-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methyl)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-Methoxy-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-tert-butyl)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 4ε-Brom-2''-(4-pyridyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin IE
• 4ε-Brom-2''-(4-pyridyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 4ε-Allyl-2''-(4-pyridyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin IE
• 4ε-Allyl-2''-(4-pyridyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 4ε-(2-Methyl-propen-1-yl)-2''-(4-pyridyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin IE
• 4ε-(2-Methyl-propen-1-yl)-2''-(4-pyridyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-(4-Pyridyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-diethylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-(4-Pyridyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N-allylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-(4-Pyridyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N-ethylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-(4-Pyridyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N-propylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-(4-Pyridyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N-(4-pyridylmethyl)amino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-(4-Pyridyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N-(3-pyridylmethyl)amino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-(4-Pyridyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methyl)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-(4-Pyridyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-tert-butyl)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
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• 4ε-Brom-2''-methylthio-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 4ε-Allyl-2''-methylthio-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin IE
• 4ε-Allyl-2''-methylthio-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 4ε-(2-Methyl-propen-1-yl)-2''-methylthio-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin IE
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• 4ε-Allyl-2''-(3-aminophenyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 4ε-(2-Methyl-propen-1-yl)-2''-(3-aminophenyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin IE
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• 2''-(3-Aminophenyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-diethylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-(3-Aminophenyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N-allylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-(3-Aminophenyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N-ethylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-(3-Aminophenyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N-propylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-(3-Aminophenyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N-(4-pyridylmethyl)amino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-(3-Aminophenyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N-(3-pyridylmethyl)amino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-(3-Aminophenyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methyl)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
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• 4ε-Brom-2''-(1-pyrrolidinyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 4ε-Allyl-2''-(1-pyrrolidinyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin IE
• 4ε-Allyl-2''-(1-pyrrolidinyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 4ε-(2-Methyl-propen-1-yl)-2''-(1-pyrrolidinyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin IE
• 4ε-(2-Methyl-propen-1-yl)-2''-(1-pyrrolidinyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-(1-Pyrrolidinyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-diethylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-(1-Pyrrolidinyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N-allylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-(1-Pyrrolidinyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N-ethylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-(1-Pyrrolidinyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N-propylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-(1-Pyrrolidinyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N-(4-pyridylmethyl)amino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-(1-Pyrrolidinyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N-(3-pyridylmethyl)amino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-(1-Pyrrolidinyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methyl)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-(1-Pyrrolidinyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-tert-butyl)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 4ε-Brom-2''-(1-azetidinyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin IE
• 4ε-Brom-2''-(1-azetidinyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 4ε-Allyl-2''-(1-azetidinyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin IE
• 4ε-Allyl-2''-(1-azetidinyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 4ε-(2-Methyl-propen-1-yl)-2''-(1-azetidinyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin IE
• 4ε-(2-Methyl-propen-1-yl)-2''-(1-azetidinyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-(1-Azetidinyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-diethylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-(1-Azetidinyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N-allylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-(1-Azetidinyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N-ethylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-(1-Azetidinyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N-propylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-(1-Azetidinyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N-(4-pyridylmethyl)amino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-(1-Azetidinyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N-(3-pyridylmethyl)amino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-(1-Azetidinyl)-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methyl)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
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• 2''-Cyclopropyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N-ethylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-Cyclopropyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N-propylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-Cyclopropyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N-(4-pyridylmethyl)amino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-Cyclopropyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N-(3-pyridylmethyl)amino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-Cyclopropyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methyl)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-Cyclopropyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-tert-butyl)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 4ε-Brom-2''-morpholinmethyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin IE
• 4ε-Brom-2''-morpholinmethyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 4ε-Allyl-2''-morpholinmethyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin IE
• 4ε-Allyl-2''-morpholinmethyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 4ε-(2-Methyl-propen-1-yl)-2''-morpholinmethyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin IE
• 4ε-(2-Methyl-propen-1-yl)-2''-morpholinmethyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-Morpholinmethyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-diethylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-Morpholinmethyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N-allylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-Morpholinmethyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N-ethylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-Morpholinmethyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N-propylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-Morpholinmethyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N-(4-pyridylmethyl)amino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-Morpholinmethyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N-(3-pyridylmethyl)amino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-Morpholinmethyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methyl)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-Morpholinmethyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-tert-butyl)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 4ε-Brom-2''-ethyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin IE
• 4ε-Brom-2''-ethyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 4ε-Allyl-2''-ethyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin IE
• 4ε-Allyl-2''-ethyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 4ε-(2-Methyl-propen-1-yl)-2''-ethyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin IE
• 4ε-(2-Methyl-propen-1-yl)-2''-ethyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-Ethyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-diethylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-Ethyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N-allylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-Ethyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N-ethylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-Ethyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N-propylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-Ethyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N-(4-pyridylmethyl)amino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-Ethyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N-(3-pyridylmethyl)amino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-Ethyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methyl)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-Ethyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-tert-butyl)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 4ε-Brom-2''-propyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin IE
• 4ε-Brom-2''-propyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 4ε-Allyl-2''-propyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin IE
• 4ε-Allyl-2''-propyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 4ε-(2-Methyl-propen-1-yl)-2''-propyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin IE
• 4ε-(2-Methyl-propen-1-yl)-2''-propyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-Propyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-diethylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-Propyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N-allylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-Propyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N-ethylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-Propyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N-propylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-Propyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N-(4-pyridylmethyl)amino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-Propyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N-(3-pyridylmethyl)amino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-Propyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methyl)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-Propyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-tert-butyl)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 4ε-Brom-2''-isopropyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin IE
• 4ε-Brom-2''-isopropyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 4ε-Allyl-2''-isopropyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin IE
• 4ε-Allyl-2''-isopropyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 4ε-(2-Methyl-propen-1-yl)-2''-isopropyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin IE
• 4ε-(2-Methyl-propen-1-yl)-2''-isopropyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-Isopropyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-diethylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-Isopropyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N-allylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-Isopropyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N-ethylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-Isopropyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N-propylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-Isopropyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N-(4-pyridylmethyl)amino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-Isopropyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N-(3-pyridylmethyl)amino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-Isopropyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methyl)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-Isopropyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-tert-butyl)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 4ε-Brom-2''-cyclopropylaminomethyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin IE
• 4ε-Brom-2''-cyclopropylaminomethyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 4ε-Allyl-2''-cyclopropylaminomethyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin IE
• 4ε-Allyl-2''-cyclopropylaminomethyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 4ε-(2-Methyl-propen-1-yl)-2''-cyclopropylaminomethyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ]pristinamycin IE
• 4ε-(2-Methyl-propen-1-yl)-2''-cyclopropylaminomethyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-Cyclopropylaminomethyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-diethylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-Cyclopropylaminomethyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N-allylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-Cyclopropylaminomethyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N-ethylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-Cyclopropylaminomethyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N-propylamino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-Cyclopropylaminomethyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N-(4-pyridylmethyl)amino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-Cyclopropylaminomethyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-methyl-N-(3-pyridylmethyl)amino)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-Cyclopropylaminomethyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-methyl)(4ζ-desdimethylamino)pristinamycin IE
• 2''-Cyclopropylaminomethyl-pyrimido[4,5-5γ,5δ](4ζ-tert-butyl)(4ζ-desdimethylamino)ristinamycin IE

HERSTELLUNG DER ZWISCHENSTUFEN Beispiel A
Verfahren a
In einem Dreihalskolben, der unter Stickstoffatomsphäre gehalten wird, werden 170 mg Pristinamycin IB in Lösung in 0,5 cm³ trockenem Dimethylformamid vorgelegt, anschließend werden 0,026 cm³ 3,3-Dimethylallylbromid in Lösung in 0,2 cm³ trockenem Dimethylformamid zugesetzt. Nach 3 h Rühren bei Umgebungstemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 10 cm³ destilliertem Wasser verdünnt, anschließend mit zweimal 20 cm³ Ethylacetat gewaschen. Die organische Phase wird abdekantiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck (2,7 kPa) konzentriert, um einen Feststoff zu ergeben, der in Ethylether aufgenommen und anschließend getrocknet wird. Dieser Feststoff wird durch Flashchromatographie (Elutionsmittel: Dichlormethan:Methanol, 97/3), gereinigt, um 57 mg 4-N-(2-Methyl-2-buten-4-yl)pristinamycin IB in Form eines blassgelben Feststoffs zu ergeben, der bei 170°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 1,70 (s, 6H: CH₃); 2,85 (s, 3H: ArNCH₃); 2,87 (mt, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 3,23 (s, 3H: NCH₃); 3,30 (t, J = 12 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 4β); 3,82 und 3,91 (2dd, J = 16,5 und 5 Hz, jeweils 1H: ArNCH₂); 5,08 (mt, 1H: CH=); 5,18 (dd, J = 12 und 4 Hz, 1H: 4α); 6,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ);
Verfahren b
In einem Dreihalskolben, der unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten wird, werden 660 mg Pristinamycin IB in Lösung in 3,3 cm³ trockenem (über Amylen) Chloroform vorgelegt, anschließend werden 65 mg NaHCO₃ als Pulver zugesetzt. Nach 1 h Rühren werden 0,09 cm³ 3,3-Dimethylallylbromid in Lösung in 0,9 cm³ trockenem (über Amylen) Chloroform zugesetzt. Nach 18 h Rühren bei Umgebungstemperatur wird das Reaktionsgemisch in 20 cm³ Chloroform verdünnt und anschließend mit 3 × 5 cm³ destilliertem Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abdekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck (2,7 kPa) konzentriert, um einen Feststoff zu ergeben, der in 20 cm³ Ether aufgenommen und anschließend getrocknet wird. Dieser Feststoff wird durch Flashchromatographie (Elutionsmittel: Dichlormethan:Methanol 97/3) gereinigt, um 360 mg 4-N-(2-Methyl-2-buten-4-yl)pristinamycin IB in Form eines blassgelben Feststoffs zu ergeben, der bei 170°C schmilzt.
Beispiel B
In einem Dreihalskolben, der unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten wird, werden 1,7 g Pristinamycin IB in 5,1 cm³ trockenem Dimethylformamid vorgelegt, anschließend werden 310 mg Crotylbromid zugesetzt. Das Gemisch wird 22 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren mit 50 cm³ destilliertem Wasser verdünnt und anschließend mit zweimal 20 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wird abdekantiert, und die organische Phase wird mit zweimal 10 cm³ destilliertem Wasser gewaschen, destilliert, abdekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck (2,7 kPa) konzentriert, um 1,1 g eines gelben Öls zu ergeben, das durch Flashchromatographie (Elutionsmittel: Dichlormethan:Methanol 97/3) gereinigt wird, um 0,62 g 4-N-(2-Butenyl)pristinamycin IB in Form eines weißen Feststoffs zu ergeben, der bei 180°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 1,70 (d, J = 6 Hz, 3H: CH₃); von 2,85 bis 2,90 (mt, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 2,90 (s, 3H: ArNCH₃); 3,28 (s, 3H: NCH₃); 3,32 (t, J = 12 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 4β); 3,81 und 3,91 (2d breit, J = 18 Hz, jeweils 1H: ArNCH₂); 5,22 (dd, J = 12 und 4 Hz, 1H: 4α); 5,43 bzw. 5,57 (dmt und dq, J = 14 Hz und J = 14 und 6 Hz, jeweils 1H: CH=CH); 6,62 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 7,05 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ).
Beispiel C
Indem wie in Beispiel A gearbeitet wird, allerdings ausgehend von 2,5 g Pristinamycin IB, 400 mg Bromessigsäure in 8 cm³ trockenem Dimethylformamid, werden nach 48 h Rühren bei Umgebungstemperatur 2,1 g eines weißen Feststoffs erhalten, der über Flashchromatographie (aufeinander folgende Elutionsmittel: Dichlormethan-Methanol, 95/5, anschließend 90/10, anschließend 80/20) gereinigt wird, um 1,1 g eines Öls zu erhalten, das in Dichlormethan aufgenommen wird, mit Essigsäure auf pH 4 angesäuert und anschließend mit destilliertem Wasser gewaschen wird. Die organische Phase wird abdekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck (2,7 kPa) konzentriert, sodann in Diethylether aufgenommen, um 750 mg 4-N-(Carboxymethyl)pristinamycin IB in Form eines weißen Feststoffs zu ergeben, der bei 230°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 2,85 (dd, J = 12 und 4 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 3,03 (s, 3H: ArNCH₃); 3,10 bis 3,40 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 4β); 3,25 (s, 3H: NCH₃); 4,04 (AB-Begrenzungslinie, J = 18 Hz, 2H: ArNCH₂); 5,25 (dd, J = 12 und 4 Hz, 1H: 4α); 6,62 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 7,07 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ).
Beispiel D
Indem wie in Beispiel A gearbeitet wird, allerdings ausgehend von 1 g Pristinamycin IB, 0,1 ml Allylbromid in 3 cm³ trockenem Dimethylformamid, werden nach 72 h Rühren bei Umgebungstemperatur 620 mg eines weißen Feststoffs erhalten, der durch Flashchromatographie (Elutionsmittel: Dichlormethan-Methanol, 97/3) gereinigt wird, um 290 mg 4-N-Allyl-pristinamycin IB in Form eines gelb-weißen Feststoffs zu ergeben, der bei 208°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 2,88 (dd, J = 12 und 4 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 2,90 (s, 3H: ArNCH₃); 3,21 (s, 3H: NCH₃); 3,29 (t, J = 12 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 4β); 3,85 und 3,95 (2d breit, J = 18 Hz, jeweils 1H: ArNCH₂); 5,10 und 5,17 (2d, J = 17 Hz bzw. J = 11,5 Hz, jeweils 1H: =CH₂); 5,20 (dd, J = 12 und 4 Hz, 1H: 4α); 5,78 (mt, 1H: CH=); 6,60 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 7,02 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ).
Beispiel E
Indem wie in Beispiel A gearbeitet wird, allerdings ausgehend von 1 g Pristinamycin IB in 3 cm³ trockenem Dimethylformamid und 230 mg Cinnamylbromid, werden nach 72 h bei Umgebungstemperatur 0,8 g eines weißen Feststoffs erhalten, der durch Flashchromatographie (Elutionsmittel: Dichlormethan:Methanol 97/3) gereinigt wird, um 0,31 g 4-N-Cinnamyl-pristinamycin IB in Form eines weißen Feststoffs zu ergeben, der bei 204°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (600 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 2,90 (dd, J = 12,5 und 4 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 2,97 (s, 3H: ArNCH₃); 3,24 (s, 3H: NCH₃); 3,33 (t, J = 12,5 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 4β); 4,70 (AB-Begrenzungslinie, J = 18 und 5,5 Hz, 2H: ArNCH₂); 5,20 (dd, J = 12,5 und 4 Hz, 1H: 4α); 6,23 und 6,52 (dt bzw. d breit, J = 16,5 bzw. 5,5 Hz bzw. J = 16,5 Hz, jeweils 1H: CH=CH); 6,68 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 7,07 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ); 7,25 bis 7,40 (mt, 5H: aromatische H von Phenyl).
Beispiel F
Indem wie in Beispiel A gearbeitet wird, allerdings ausgehend von 1 g Pristinamycin IB in 3 cm³ trockenem Dimethylformamid und 240 mg Benzylbromid, werden nach 72 h bei Umgebungstemperatur 0,85 g eines weißen Feststoffs erhalten, der durch Flashchromatographie (Elutionsmittel: Dichlormethan:Methanol 97/3) gereinigt wird, um 0,64 g 4-N-Benzyl-pristinamycin IB in Form eines weißen Feststoffs zu erhalten, der bei einer Temperatur über 260°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 2,86 (dd, J = 12,5 und 4 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 3,10 (s, 3H: ArNCH₃); 3,26 (s, 3H: NCH₃); 3,32 (t, J = 12,5 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 4β); 4,52 und 4,69 (2d, J = 18 HZ, jeweils 1H: ArNCH₂); 5,16 (dd, J = 12,5 und 4 Hz, 1H: 4α); 6,59 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 7,01 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ); 7,18 (mt, 2H: H in ortho von Benzyl); 7,28 (mt, 2H: H in meta von Benzyl); 7,40 (t, J = 7,5 Hz, 1H: H in para von Benzyl).
Beispiel G
Indem wie in Beispiel A gearbeitet wird, allerdings ausgehend von 1 g Pristinamycin IB in 3 cm³ trockenem Dimethylformamid und 200 mg Ethyliodid werden nach 5 h Rühren bei 60°C, anschließend 72 h bei Umgebungstemperatur und nach Zugabe von zusätzlichen 20 mg Ethyliodid und 4 h Erhitzen bei 60°C 0,65 g eines blassgelben Feststoffs erhalten, der durch Flashchromatographie (Elutionsmittel: Dichlormethan: Methanol 97/3) gereinigt wird, um 0,37 g 4-N-Ethyl-pristinamycin IB in Form eines weißen Feststoffs zu erhalten, der bei einer Temperatur oberhalb von 260°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 1,10 (t, J = 7 Hz, 3H: CH₃ von Ethyl); 2,87 (s, 3H: ArNCH₃); 2,90 (dd, J = 12,5 und 4 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 3,25 (s, 3H: NCH₃); 3,32 (t, J = 12,5 Hz, das andere H von CH₂ an 4β); 3,39 (mt, 2H: ArNCH₂); 5,21 (dd, J = 12,5 und 4 Hz, 1H: 4α); 6,60 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 7,04 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ);
Beispiel H
In einem Dreihalskolben, der unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten wird, werden 1 g Pristinamycin IB in 3 cm³ trockenem Dimethylformamid vorgelegt, anschließend werden 175 mg eines Gemisches von etwa 20% 4-Brom-1-buten, 15% Brommethylcyclopropan und 65% Bromcyclobutan und 195 mg Natriumiodid zugesetzt. Das Gemisch wird 72 h bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend 7 h bei 60°C erhitzt. Erneut werden 175 mg dieses Gemisches zugesetzt, anschließend wird das Rühren 48 h lang fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 50 cm³ destilliertem Wasser unter Rühren verdünnt, anschließend mit zweimal 20 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wird abdekantiert, anschließend wird die organische Phase mit zweimal 10 cm³ destilliertem Wasser gewaschen, abdekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck (2,7 kPa) konzentriert, um 800 mg eines weißen Pulvers zu ergeben, das durch Flashchromatographie (Elutionsmittel: Dichlormethan:Methanol 98/2) und dann durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) gereinigt wird, um 220 mg 4-N-(But-2-enyl)pristinamycin IB in Form eines weißen Feststoffs zu ergeben, der bei 190°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (300 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 2,29 (mt, 2H: CH₂); 2,88 (dd, J = 12 und 4 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 2,90 (s, 3H: ArNCH₃); 3,25 (s, 3H: NCH₃); 3,31 (t, J = 12 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 4β); 3,38 (mt, 2H: ArNCH₂); 5,05 und 5,10 (2dd, J = 10,5 und 2 Hz, bzw. J = 16,5 und 2 HZ; jeweils 1H: =CH₂); 5,20 (dd, J = 12 und 4 Hz, 1H: 4α); 5,78 (mt, 1H: CH=); 6,62 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 7,04 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ).
Beispiel I
In einem Dreihalskolben, der unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten wird, werden 1 g Pristinamycin IB in 3 cm³ trockenem Dimethylformamid vorgelegt, anschließend werden 175 mg eines Gemisches von etwa 20% 4-Brom-1-buten, 15% Brommethylcyclopropan und 65% Bromcyclobutan und 195 mg Natriumiodid vorgelegt. Das Gemisch wird 72 h bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend 7 h bei 60°C erhitzt. Erneut werden 175 mg dieses Gemisches zugesetzt, anschließend wird das Rühren 48 h fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren mit 50 cm³ destilliertem Wasser verdünnt und anschließend mit zweimal 20 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wird abdekantiert, anschließend wird die organische Phase mit zweimal 10 cm³ destilliertem Wasser gewaschen, dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck (2,7 kPa) konzentriert, um 800 mg eines weißen Pulvers zu ergeben, das durch Flashchromatographie (Elutionsmittel: Dichlormethan:Methanol 98/2) und dann durch HPLC-Chromatographie gereinigt wird, um 222 mg 4-N-Cyclopropylmethyl-pristinamycin IB in Form eines weißen Feststoffs zu ergeben, der bei 190°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (300 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 0,20 und 0,53 (2mts, jeweils 2H: CH₂ von Cyclopropan); 0,92 (mt, 1H: CH von Cyclopropan); 2,90 (dd, J = 12,5 und 4 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 2,93 (s, 3H: ArNCH₃); 3,13 und 3,25 (dd bzw. mt, J = 15 und 7 Hz, jeweils 1H: ArNCH₂); 3,25 (s, 3H: NCH₃); 3,32 (t, J = 12,5 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 4β); 5,20 (dd, J = 12,5 und 4 Hz, 1H: 4α); 6,67 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, von 4ε); 7,04 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ);
Beispiel J
In einem Dreihalskolben, der unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten wird, werden 2 g Pristinamycin IB in 10 cm³ trockenem Dimethylformamid vorgelegt, anschließend werden 460 mg 4-Chlormethylpyridinchlorhydrat und 350 mg Natriumiodid zugesetzt. Das Gemisch wird 5 h bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 150 cm³ destilliertes Wasser gegossen und anschließend mit 3 × 100 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wird dekantiert, sodann wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck (2,7 kPa) konzentriert, um 2,6 g eines gelben Öls zu ergeben, das durch 2 Flashchromatographien (Elutionsmittel: Dichlormethan:Methanol 97/3) gereinigt wird, um 130 mg 4-N-(4-Pyridylmethyl)pristinamycin IB in Form eines weißen Feststoffs zu ergeben, der bei 260°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (300 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 2,90 (dd, J = 12,5 und 4 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 3,07 (s, 3H: ArNCH₃); 3,27 (s, 3H: NCH₃); 3,32 (t, J = 12,5 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 4β); 4,50 und 4,63 (2d, J = 17 Hz, jeweils 1H: ArNCH₂); 5,16 (dd, J = 12,5 und 4 Hz, 1H: 4α); 6,59 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 7,01 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ); 7,13 (d, J = 5,5 Hz, 2H: H an β von Pyridin); 8,60 (d, J = 5,5 Hz, 2H: H an α von Pyridin).
Beispiel K
Indem wie in Beispiel A gearbeitet wird, allerdings ausgehend von 1 g Pristinamycin IB in 3 cm³ trockenem Dimethylformamid und 237 mg Iodbutan, werden nach 48 h bei 60°C, anschließend 72 h bei Umgebungstemperatur 0,94 g eines blassgelben Öls erhalten, das durch Flashchromatographie (Elutionsmittel: Dichlormethan:Methanol 98/2) gereinigt wird, um 0,23 g 4-N-Butyl-pristinamycin IB in Form eines weißen Feststoffs zu ergeben, der bei 170°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (300 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH₃ von Butyl); 1,35 und 1,55 (2mts, jeweils 2H: CH₂CH₂ von Butyl); 2,90 (s, 3H: ArNCH₃); 2,90 (dd, J = 12,5 und 4 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 3,20 bis 3,40 (mt, 3H: das andere H von CH₂ an 4β und ArNCH₂); 3,28 (s, 3H: NCH₃); 5,21 (dd, J = 12,5 und 4 Hz, 1H: 4α); 6,60 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 7,05 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ).
Beispiel L
Indem wie in Beispiel A gearbeitet wird, allerdings ausgehend von 3 g Pristinamycin IB in 15 cm³ trockenem Dimethylformamid und 720 mg Iodpropan werden nach 22 h bei 50°C 2,07 g eines blassgelben Öls erhalten, das durch 2 Flashchromatographien (Elutionsmittel: Dichlormethan:Methanol 98/2 und Dichlormethan:Methanol 99/1) gereinigt wird, um 0,49 g 4-N-Propyl-pristinamycin IB in Form eines weißen Feststoffs zu ergeben, der bei 220°C (Zers.) schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (300 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH₃ von Propyl); 1,58 (mt, 2H: CH₂ von Propyl); 2,88 (mt, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 2,90 (s, 3H: ArNCH₃); 3,15 bis 3,40 (mt, 3H: das andere H von CH₂ an 4β und ArNCH₂); 3,25 (s, 3H: NCH₃); 5,20 (dd, J = 12,5 und 4 Hz, 1H: 4α); 6,60 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 7,03 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ).
Beispiel M
Indem wie in Beispiel A gearbeitet wird, allerdings ausgehend von 2 g Pristinamycin IB in 5 cm³ trockenem Dimethylformamid und 480 mg 2-Iodpropan, werden nach 6 h bei 60°C, anschließend 17 h bei Umgebungstemperatur 2,07 g eines blassgelben Öls erhalten, das durch Flashchromatographie gereinigt wird (Elutionsmittel: Dichlormethan:Methanol 97/3), um 0,19 g 4-N-Isopropyl-pristinamycin IB in Form eines weißen Feststoffs zu erhalten, der bei 220°C (Zers.) schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (300 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 1,14 und 1,17 (2d, J = 6,5 Hz, 6H: CH₃ von Isopropyl); 2,68 (s, 3H: ArNCH₃); 2,88 (dd, J = 12 und 4 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 3,23 (s, 3H: NCH₃); 3,30 (t, J = 12 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 4β); 3,90 (mt, 1H: ArNCH); 5,20 (dd, J = 12 und 4 Hz, 1H: 4α); 6,68 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 7,03 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ).
Beispiel N
Indem wie in Beispiel A gearbeitet wird, allerdings ausgehend von 3 g Pristinamycin IB in 15 cm³ trockenem Dimethylformamid und 780 mg 3-Methyl-2-iodpropan werden nach 70 h bei Umgebungstemperatur, anschließender Zugabe von zusätzlichen 160 mg 3-Methyl-2-iodpropan und 24 h Erhitzen bei 50°C 3,86 g eines Feststoffs erhalten, der durch Flashchromatographie (Elutionsmittel: Dichlormethan:Methanol 98/2) gereinigt wird, um 690 mg 4-N-Isobutyl-pristinamycin IB in Form eines weißen Feststoffs zu ergeben, der bei 190°C (Zers.) schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (300 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 0,93 (d, J = 7 Hz, 6H: CH₃ von Isobutyl); 2,05 (mt, 1H: CH von Isobutyl); 2,92 (dd, J = 12,5 und 4 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 2,98 (s, 3H: ArNCH₃); 3,10 und 3,18 (2dd, J = 15 und 7,5 Hz, jeweils 1H: ArNCH₂); 3,30 (s, 3H: NCH₃); 3,35 (t, J = 12,5 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 4β); 5,20 (dd, J = 12,5 und 4 Hz, 1H: 4α); 6,60 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 7,03 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ).
Beispiel O
In einem Dreihalskolben, der unter Stickstoffatmosphäre gehalten wird, werden 3 g Pristinamycin IB in 15 cm³ trockenem Dimethylformamid vorgelegt, anschließend werden 690 mg 3-Chlormethylpyridinchlorhydrat und 350 mg Natriumiodid zugesetzt. Das Gemisch wird 24 h bei 60°C, anschließend 48 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 50 cm³ destilliertes Wasser mit zugesetztem Natriumbicarbonat gegossen und anschließend mit 3 × 50 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wird abdekantiert, anschließend wird die trockene organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck (2,7 kPa) konzentriert, um 2,96 g eines gelben Feststoffs zu ergeben, der durch Flashchromatographie (Elutionsmittel: Dichlormethan:Methanol 98/2) gereinigt wird, um 409 mg 4-N-(3-Pyridylmethyl)pristinamycin IB in Form eines weißen Feststoffs zu ergeben, der bei 186°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 2,87 (dd, J = 12,5 und 4 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 3,05 (s, 3H: ArNCH₃); 3,23 (s, 3H: NCH₃); 3,29 (t, J = 12,5 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 4β); 4,50 und 4,65 (2d, J = 18 Hz, jeweils 1H: ArNCH₂); 5,15 (dd, J = 12,5 und 4 Hz, 1H: 4α); 6,62 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 7,05 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ); 7,35 (mt, 1H: H an 5 von Pyridin); 7,42 (d breit, J = 8 Hz, 1H: H an 4 von Pyridin); 8,45 (d breit, J = 5 Hz, 1H: H an 6 von Pyridin); 8,58 (s breit, 1H: H an 2 von Pyridin).
Beispiel P
In einem Dreihalskolben, der unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten wird, werden 3 g Pristinamycin IB in 15 cm³ trockenem Dimethylformamid vorgelegt, anschließend werden 690 mg 2-Chlormethylpyridinichlorhydrat und 70 mg Natriumiodid zugesetzt. Das Gemisch wird 2 h bei 60°C gerührt, anschließend werden zusätzliche 0,48 g Natriumiodid zugesetzt, und das Rühren wird 23 h bei 60°C beibehalten. Das Reaktionsgemisch wird auf 150 cm³ destilliertes Wasser mit zugesetztem Natriumbicarbonat gegossen und anschließend mit 3 × 100 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wird abdekantiert, anschließend werden die organischen Phasen vereinigt und mit einer wässrigen Natriumsulfatlösung gewaschen. Die organische Phase wird abdekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck (2,7 kPa) konzentriert, um 3,34 g eines gelben Feststoffs zu ergeben, der durch Flashchromatographie (Elutionsmittel: Dichlormethan:Methanol 98/2) gereinigt wird, um 116 g 4-N-(2-Pyridylmethyl)pristinamycin IB in Form eines weißen Feststoffs zu ergeben, der bei 190°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 2,85 (dd, J = 12,5 und 4 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 3,15 (s, 3H: ArNCH₃); 3,24 (s, 3H: NCH₃); 3,29 (t, J = 12,5 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 4β); 4,55 und 4,83 (2d, J = 18 Hz, jeweils 1H: ArNCH₂); 5,10 (dd, J = 12,5 und 4 Hz, 1H: 4α); 6,57 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 6,99 (mt, 1H: H an 3 von Pyridin); 7,00 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ); 7,08 (dd, J = 7,5 und 5 Hz, 1H: H an 5 von Pyridin); 7,80 (dt, J = 7,5 und 1 Hz, 1H: H an 4 von Pyridin); 8,57 (d breit, J = 5 Hz, 1H: H an 6 von Pyridin).
Beispiel Q
In einem Dreihalskolben, der unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten wird, werden 5 g Pristinamycin IB in 7 cm³ trockenem Dimethylformamid vorgelegt, anschließend werden 0,66 g 1-Chlor-3-hydroxypropan, 50 mg Natriumiodid und 580 mg Natriumbicarbonat zugesetzt. Das Gemisch wird 22 h bei 70°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, auf 30 cm³ destilliertes Wasser gegossen und sodann mit 3 × 40 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wird abdekantiert, anschließend wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck (2,7 kPa) konzentriert, um 5,41 g eines Feststoffs zu ergeben, der durch Flashchromatographie (Elutionsmittel: Dichlormethan:Methanol 98/2) gereinigt wird, um 0,28 g 4-N-(3-Hydroxy-3-propyl)pristinamycin IB in Form eines weißen Feststoffs zu ergeben, der bei 186°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 1,75 (mt, 2H: CH₂ in der Mitte von Propyl); 2,88 (mt, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 2,90 (s, 3H: ArNCH₃); 3,24 (s, 3H: NCH₃); 3,30 (t, J = 12,5 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 4β); 3,43 und 3,62 (2mts, jeweils 2H: ArNCH₂ und CH₂O); 5,20 (dd, J = 12,5 und 4 Hz, 1H: 4α); 6,68 (mf, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 7,03 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ).
Beispiel R
Indem wie in Beispiel Q gearbeitet wird, allerdings ausgehend von 4 g Pristinamycin IB, 1,7 cm³ 3-(Dioxo-1,2-ethylen)brompropan in 12 cm³ trockenem Dimethylformamid, werden nach 24 h Erhitzen bei 60°C 3,8 g eines gelben Feststoffs erhalten, der durch Flashchromatographie (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 97/3) gereinigt wird, um 0,81 g 4-N-[2-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl]pristinamycin IB in Form eines weißen Feststoffs zu erhalten, der bei einer Temperatur oberhalb von 260°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 1,91 (mt, 2H: mittleres CH₂); 2,87 (s, 3H: ArNCH₃); 2,88 (dd, J = 12 und 4 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 3,25 (s, 3H: NCH₃); 3,29 (t, J = 12 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 4β); 3,35 bis 3,55 (mt, 2H: ArNCH₂); 3,87 und 3,97 (2mts, jeweils 2H: OCH₂CH₂O); 4,92 (t, J = 4 Hz, 1H: OCHO); 5,21 (dd, J = 12 und 4 Hz, 1H: 4α); 6,64 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 7,04 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ).
Beispiel S
Indem wie in Beispiel A gearbeitet wird, allerdings ausgehend von 0,53 g 4ε-Chlor-pristinamycin IB, 0,082 cm³ Allylbromid, 3 cm³ trockenem Dimethylformamid, wird nach 7 h bei 50°C und anschließender Zugabe von zusätzlichen 0,5 cm³ Allylbromid und 2 h 30 min Erhitzen ein Feststoff erhalten, der durch Flashchromatographie (Elutionsmittel: Dichlormethan:Methanol 98/2) gereinigt wird, um 77 mg 4-N-Allyl-4ε-chlor-pristinamycin IB in Form eines sehr klaren gelben Feststoffs zu ergeben, der bei 175°C (Zers.) schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (300 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 2,71 (s, 3H: ArNCH₃); 2,93 (dd, J = 12 und 4 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 3,21 (s, 3H: NCH₃); 3,33 (t, J = 12 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 4β); 3,58 (d, J = 6 Hz, 2H: ArNCH₂); 5,20 und 5,27 (2dd, J = 11 und 1 Hz, bzw. J = 16 und 1 HZ, jeweils 1H: =CH₂); 5,30 (dd, J = 12 und 4 Hz, 1H: 4α); von 5,75 bis 5,95 (mt, 1H: CH=); 6,95 (d, J = 8 Hz, 1H: aromatisches H an 4ε); 7,03 (dd, J = 8 und 1,5 Hz, 1H: aromatisches H an 4δ); 7,18 (d, J = 1,5 Hz, 1H: aromatisches H an 4δ und ortho zu Cl).
Das 4ε-Chlor-pristinamycin IB kann wie in der Patentschrift EP 772630 beschrieben hergestellt werden.
Beispiel T
In einem Kolben werden 0,3 g 4-N-Ethoxycarbonylmethylpristinamycin IB in 3,5 cm³ Dichlormethan vorgelegt, anschließend werden 51 mg N-Chlorsuccinimid zugesetzt. Das Gemisch wird 5 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei 30°C bis zur Trockene konzentriert. Der erhaltene Feststoff wird dreimal in 5 cm³ destilliertem Wasser aufgerührt, filtriert, mit 3 × 3 cm³ Ether gewaschen, um einen gelben Feststoff zu ergeben, der aus 4 cm³ Ethanol umkristallisiert wird. Nach Filtration der Kristalle und Trocknen unter reduziertem Druck (135 Pa) bei 50°C werden 0,15 g 4ε-Chlor(4-N-ethoxycarbonylmethyl)pristinamycin IB in Form klarer beigefarbener Kristalle erhalten, die bei 176°C schmelzen.
¹H-NMR-Spektrum (300 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 1,34 (t, J = 7 Hz, 3H: CH₃ von Ethyl); 2,95 (dd, J = 12 und 4 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 3,05 (s, 3H: ArNCH₃); 3,32 (s, 3H: NCH₃4); 3,38 (t, J = 12 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 4β); 3,85 und 4,19 (2d, J = 17,5 Hz, jeweils 1H: ArNCH₂); 4,22 (q, J = 7 Hz, 2H: CH₂ von Ethyl); 5,29 (dd, J = 12 und 4 Hz, 1H: 4α); 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H: aromatisches H an 4ε); 7,25 (mt, 2H: H, aromatisch, an 4δ).
Das 4-N-Ethoxycarbonylmethyl-pristinamycin IB kann wie nachstehend in Beispiel AD beschrieben hergestellt werden.
Beispiel U
Indem wie in Beispiel T gearbeitet wird, allerdings ausgehend von 0,3 g 4-N-Ethyl-pristinamycin IB und 0,545 g N-Chlorsuccinimid in 3,5 cm³ Dichlormethan werden nach 1 Woche Rühren bei Umgebungstemperatur 0,33 g eines Feststoffs erhalten, der in 6 cm³ Ethanol umkristallisiert wird. Nach Filtration der Kristalle und Trocknen unter reduziertem Druck (135 Pa) bei 50°C werden 0,15 g 4ε-Chlor-4-N-ethyl-pristinamycin IB in Form von beigefarbenen klaren Kristallen erhalten, die bei > 260°C schmelzen.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 1,16 (t, J = 7 Hz, 3H: CH₃ von Ethyl); 2,70 (s, 3H: ArNCH₃); 2,92 (dd, J = 12 und 4 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 3,00 (q, J = 7 Hz, 2H: NCH₂ von Ethyl); 3,22 (s, 3H: NCH₃); 3,33 (t, J = 12 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 4β); 5,22 (dd, J = 12 und 4 Hz, 1H: 4α); 6,95 (d, J = 8 Hz, 1H: aromatisches H an 4ε); 7,03 (dd, J = 8 und 1,5 Hz, 1H: aromatisches H an 4δ); 7,23 (d, J = 1,5 Hz, 1H: aromatisches H an 4δ und ortho zu Cl).
Beispiel V
Indem wie in Beispiel T gearbeitet wird, allerdings ausgehend von 200 mg 4-N-Isobutyl-pristinamycin IB, 44 mg N-Chlorsuccinimid und 3 cm³ Dichlormethan, werden nach 36 h Rühren bei Umgebungstemperatur, anschließend 40 min unter Rückfluss 99 mg eines weißen Feststoffs erhalten, der in 10 cm³ Wasser gerührt, filtriert und anschließend gespült wird, um 690 mg 4-N-Isobutyl-pristinamycin IB in Form eines weißen Feststoffs zu ergeben, der bei 190°C (Zers.) schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 0,88 (d, J = 7 Hz, 6H: CH₃ von Isobutyl); 1,80 (mt, 1H: CH von Isobutyl); 2,69 (s, 3H: ArNCH₃); 2,75 (AB-Begrenzungslinie, 2H: ArNCH₂); 2,95 (dd, J = 12 und 4 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 3,25 (s, 3H: NCH₃); 3,34 (t, J = 12 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 4β); 5,27 (dd, J = 12 und 4 Hz, 1H: 4α); 6,99 (d, J = 8 Hz, 1H: aromatisches H an 4ε); 7,06 (d breit, J = 8 Hz, 1H: aromatisches H an 4δ); 7,25 bis 7,40 (mt, 1H: aromatisches H an 4δ und ortho zu Cl).
Beispiel W
Indem wie in Beispiel T gearbeitet wird, allerdings ausgehend von 224 mg 4-N-(4-Pyridylmethyl)pristinamycin IB, 32 mg N-Chlorsuccinimid und 3 cm³ Acetonitril, werden nach 2 h Rühren bei 65°C ein beigefarbener Feststoff erhalten, der in 10 cm³ Wasser gerührt, filtriert, anschließend gespült und dann durch Flashchromatographie (Elutionsmittel: Dichlormethan:Methanol 98/2) gereinigt wird, um 190 mg 4ε-Chlor-4-N-(4-pyridylmethyl)pristinamycin IB in Form eines blassgelben Feststoffs zu ergeben, der bei 232°C (Zers.) schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (300 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 2,67 (s, 3H: ArNCH₃); 2,97 (dd, J = 12,5 und 4 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 3,24 (s, 3H: NCH₃); 3,32 (t, J = 12,5 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 4β); 4,10 (s, 2H: ArNCH₂); 5,29 (dd, J = 12,5 und 4 Hz, 1H: 4α); 6,99 (d, J = 8 Hz, 1H: aromatisches H an 4ε); 7,06 (dd, J = 8 und 1,5 Hz, 1H: aromatisches H an 4δ); von 7,15 bis 7,40 (mt, 1H: aromatisches H an 4δ und ortho zu Cl); 7,37 (d, J = 6 Hz, 2H: H an β von Pyridin); 8,57 (d, J = 6 Hz, 2H: H an α von Pyridin).
Beispiel X
Indem wie in Beispiel T gearbeitet wird, allerdings ausgehend von 260 mg 4-N-(3-Pyridylmethyl)pristinamycin IB, 37 mg N-Chlorsuccinimid und 3 cm³ Acetonitril, werden nach 20 h Rühren bei 65°C 270 mg eines weißen Feststoffs erhalten, der in 10 cm³ Wasser gerührt, filtriert und anschließend gespült wird, um 120 mg 4ε-Chlor-4-N-(3-pyridylmethyl)pristinamycin IB in Form eines weißen Feststoffs zu ergeben, der bei 258°C (Zers.) schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (300 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 2,65 (s, 3H: ArNCH₃); 2,98 (dd, J = 12 und 4 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 3,23 (s, 3H: NCH₃); 3,33 (t, J = 12 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 4β); 4,13 (s, 2H: ArNCH₂); 5,19 (dd, J = 12 und 4 Hz, 1H: 4α); 7,00 (d, J = 8 Hz, 1H: aromatisches H an 4ε); 7,08 (dd, J = 8 und 1,5 Hz, 1H: aromatisches H an 4δ); von 7,15 bis 7,40 (mt, 2H: aromatisches H an 4δ und ortho zu Cl und H an 5 von Pyridin); 7,80 (mt, 1H: H an 4 von Pyridin); 8,55 (d breit, J = 6 Hz, 1H: H an 6 von Pyridin); 8,65 (s breit, 1H: H an 2 von Pyridin).
Beispiel Y
In einem Dreihalskolben, der unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten wird, werden 2 g Pristinamycin IB in 6 cm³ trockenem Dimethylformamid vorgelegt, anschließend werden 1,46 g 4-Pyridylmethylbromacetatbromhydrat und 0,33 cm³ Triethylamin zugesetzt. Das Gemisch wird 18 h bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und auf 100 cm³ destilliertes Wasser gegossen, anschließend mit viermal 30 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wird abdekantiert, anschließend wird die organische Phase mit 3 × 10 cm³ destilliertem Wasser gewaschen, abdekantiert, anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und sodann unter reduziertem Druck (2,7 kPa) konzentriert, um 1,2 g eines blassgelben Feststoffs zu ergeben, der durch Flashchromatographie (Elutionsmittel: Dichlormethan:Methanol 97/3) gereinigt wird, um 0,53 g eines Feststoffs zu ergeben, der nochmals durch HPLC gereinigt wird, um 197 mg (4-N-Pyridylmethoxycarbonylmethyl)pristinamycin IB in Form eines weißen Pulvers zu ergeben, das bei 252°C schmilzt.
Das Bromhydrat von 4-Pyridylmethylbromacetat kann auf folgende Weise hergestellt werden:
In einem Dreihalskolben, der unter Stickstoffatmosphäre gehalten wird, werden 1,09 g 4-Hydroxymethylpyridin in Lösung in 20 cm³ Chloroform (trocken) vorgelegt, anschließend werden bei Umgebungstemperatur während 1 h 0,88 cm³ Bromacetylbromid in Lösung in 2 cm³ Chloroform zugesetzt. Nach 24 h Rühren werden zusätzliche 10% Bromacetylbromid zugesetzt, anschließend wird das Rühren 24 h fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, in Chloroform und anschließend in Ether aufgenommen. Der resultierende Feststoff wird unter reduziertem Druck getrocknet, um 2,1 g eines Feststoffs zu ergeben, der wie er ist im nächsten Schritt eingesetzt wird.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 2,92 (dd, J = 12 und 4 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 3,08 (s, 3H: ArNCH₃); 3,27 (s, 3H: NCH₃); 3,33 (t, J = 12 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 4β); 4,17 (s, 2H: ArNCH₂); 5,19 (s, 2H: COOCH₂); 5,25 (dd, J = 12 und 4 Hz, 1H: 4α); 6,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ); 7,22 (d, J = 5,5 Hz, 2H: H β von Pyridin); 8,59 (d, J = 5,5 Hz, 2H: H α von Pyridin).
Beispiel Z
Indem wie in Beispiel Y gearbeitet wird, allerdings ausgehend von 1,5 g Pristinamycin IB und 640 mg N-Methyl-N-(1-methylpiperid-4-yl)bromacetamidbromhydrat in 4,5 cm³ trockenem Dimethylformamid und nach 72 h Rühren bei Umgebungstemperatur wird nach Eindampfen eines Teils des Dimethylformamids bei 50°C unter einem Partialdruck eine Lösung erhalten, die in 15 cm³ destilliertem Wasser aufgenommen wird. Das Reaktionsgemisch wird mit zweimal 15 cm³ Ethylacetat gewaschen. Die wässrige Phase wird abdekantiert, auf pH 5–6 eingestellt, erneut mit Ethylacetat gewaschen und anschließend mit 0,1 N Soda bis auf pH 8 alkalisch gemacht. Der wässrigen Phase wird Natriumchlorid zugesetzt und anschließend mit 15 cm³ Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit 2 cm³ Wasser gewaschen, dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck (2,7 kPa) konzentriert, um 1,1 g eines blassgelben Feststoffs zu ergeben, der in 30 cm³ eines Gemisches von Methylenchlorid/Methanol/konzentriertem Ammoniak (70/20/1 Vol./Vol./Vol.) in Lösung gebracht wird, der 5,5 g Siliciumdioxid zugesetzt werden. Nach 45 min Rühren wird das Gemisch filtriert, mit zweimal dem gleichen Volumen des Gemisches von Lösungsmitteln gespült und anschließend bis zur Trockene konzentriert. Das erhaltene Produkt wird in 15 cm³ Ether konzentriert, anschließend filtriert, um 680 mg [N-[1-(Methylpiperid-4yl)N-methylaminocarbonylmethyl]pristinamycin IB in Form eines weißen Feststoffs zu ergeben, der bei 210°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 1,60 bis 2,10 und von 2,75 bis 3,00 (2mts, 6H bzw. 2H: CH₂CH₂N von Piperidin); 2,30 (s, 3H: NCH₃ von Piperidin); 2,85 (s, 3H: CONCH₃); von 2,80 bis 3,00 (mt, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 3,00 (s, 3H: ArNCH₃); 3,22 (s, 3H: NCH₃); 3,28 (t, J = 12 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 4β); 4,04 (s, 2H: ArNCH₂); 4,45 (mt, 1H: CONCH); 5,25 (dd, J = 12 und 4 Hz, 1H: 4α); 6,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ).
Das Bromhydrat von N-Methyl-N-(1-methylpiperid-4-yl)bromacetamid kann auf die folgende Weise erhalten werden:
In einem Dreihalskolben, der unter Stickstoff bei 5°C gehalten wird, werden 1,45 g 1-Methyl-4-methylaminopiperidin in 30 cm³ trockenem Dimethylformamid vorgelegt, anschließend werden während 1 h 0,95 g Bromacetylbromid in Lösung in 10 cm³ Chloroform zugesetzt. Nach 18 h bei Umgebungstemperatur wird das Reaktionsgemisch konzentriert, der Rückstand mit 30 cm³ Ether aufgenommen und anschließend 3 h gerührt. Der resultierende Feststoff wird filtriert, mit Ether gewaschen, anschließend unter reduziertem Druck getrocknet, um 3,2 g N-Methyl-N-(1-methylpiperid-4-yl)bromacetamidbromhydrat in Form eines blassgelben Feststoffs zu ergeben, der wie er ist verwendet wird.
Beispiel AA
Indem wie in Beispiel Y gearbeitet wird, allerdings ausgehend von 2,4 g Pristinamycin IB und 0,91 g (1-Ethoxycarbonylpiperid-4-yl)bromacetamid in 7,5 cm³ trockenem Dimethylformamid und nach 96 h Rühren bei Umgebungstemperatur, wird eine Lösung erhalten, die mit 80 cm³ destilliertem Wasser verdünnt wird. Das Gemisch wird mit Natriumbicarbonat auf pH 8 eingestellt, Natriumchlorid wird zugesetzt, anschließend mit zweimal 20 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wird abdekantiert, anschließend mit zweimal 20 cm³ Ethylacetat reextrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck (2,7 kPa) konzentriert, um einen blassgelben Feststoff zu ergeben, der in Ether aufgenommen wird, um nach Filtration und Trocknung 2,6 g eines blassgelben Pulvers zu erhalten, das durch Flashchromatographie (Elutionsmittel: Dichlormethan:Methanol 97/3) gereinigt wird, um 1,1 g [N-(1-Ethoxycarbonylpiperid-4-yl)aminocarbonylmethyl]pristinamycin IB in Form eines weißen Feststoffs zu ergeben, der bei 195°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 1,23 (t, J = 7 Hz, 3H: CH₃ von Ethyl); 1,20 bis 1,50 und von 1,70 bis 1,95 (2mts, jeweils 2H: CH₂ von Piperidin); 2,85 und von 3,90 bis 4,15 (mt bzw. mf, 2H bzw. 3H: NCH₂ und NCH von Piperidin); 2,95 (dd, J = 12,5 und 4 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 2,97 (s, 3H: ArNCH₃); 3,25 (s, 3H: NCH₃); 3,34 (t, J = 12,5 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 4β); 3,79 und 3,90 (2d, J = 18 Hz, jeweils 1H: ArNCH₂); 4,20 (q, J = 7 Hz, 2H: COOCH₂ von Ethyl); 5,19 (dd, J = 12,5 und 4 HZ, 1H: 4α); 6,55 (mt, 1H: CONH); 6,63 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 7,15 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ).
Das (1-Ethoxycarbonylpiperid-4-yl)bromacetamid kann auf folgende Weise hergestellt werden:
In einem Dreihalskolben, der unter Stickstoff gehalten wird, werden 860 mg 1-Ethoxycarbonyl-4-aminopiperidin und anschließend 15 cm³ trockenes (über Amylen) Chloroform und 0,84 cm³ Triethylamin vorgelegt. Das Gemisch wird auf 5°C abgekühlt, und anschließend werden während 45 min 0,48 cm³ Bromacetylbromid in Lösung in 2 cm³ trockenem Chloroform zugesetzt, und das Rühren wird 5 h bei Umgebungstemperatur fortgesetzt. Das Chloroform wird unter reduziertem Druck eingedampft und das Gemisch in 20 cm³ Ethylacetat und 120 cm³ destilliertem Wasser aufgenommen. Die organische Phase wird abdekantiert, mit zweimal 5 cm³ Wasser gewaschen, anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, unter reduziertem Druck (2,7 kPa) konzentriert, um einen blassgelben Feststoff zu ergeben, der in Ether aufgenommen wird, um nach Filtration und Trocknung 970 mg (1-Ethoxycarbonylpiperid-4-yl)bromacetamid in Form eines weißen Pulvers zu ergeben, das wie es ist verwendet wird.
Beispiel AB
Indem wie in Beispiel Y gearbeitet wird, allerdings ausgehend von 3 g Pristinamycin IB und 1,53 g Bromhydrat von N-(1-Benzylpiperid-4-yl)bromacetamid in 9 cm³ trockenem Dimethylformamid und nach 72 h Rühren bei Umgebungstemperatur, wird eine Lösung erhalten, die mit 120 cm³ destilliertem Wasser verdünnt wird. Das Gemisch wird auf pH 8 eingestellt, anschließend mit 3 × 30 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird abdekantiert, mit 30 cm³ Wasser gewaschen, anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und sodann unter reduziertem Druck (2,7 kPa) konzentriert, um einen blassgelben Feststoff zu ergeben, der in Ether aufgenommen wird, um nach Filtration und Trocknung 3,3 g eines weißen Pulvers zu ergeben, das durch Flashchromatographie (Elutionsmittel: Dichlormethan:Methanol 97/3) gereinigt wird, um 0,95 g [(1-Benzylpiperid-4-yl)aminocarbonylmethyl]pristinamycin IB in Form eines weißen Feststoffs zu ergeben, der bei 195°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (300 MHz, CDCl₃, δ in ppm): von 1,35 bis 1,65 und von 1,95 bis 2,20 (2mts, jeweils 2H: CH₂ von Piperidin); von 2,70 bis 2,85 und von 3,25 bis 3,40 (2mts, 2H: NCH₂ von Piperidin); 2,95 (dd, J = 12 und 4 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 2,97 (s, 3H: ArNCH₃); 3,26 (s, 3H: NCH₃); 3,35 (t, J = 12 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 4β); 3,47 (s, 2H: NCH₂Ar); 3,80 und 3,90 (2d, J = 18 Hz, jeweils 1H: ArNCH₂); von 3,75 bis 3,95 (mt, 1H: NCH von Piperidin); 5,25 (dd, J = 12 und 4 Hz, 1H: 4α); 6,50 (d, J = 7,5 Hz, 1H: CONH); 6,65 (d, J = 8,5 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ); von 7,15 bis 7,40 (mt, 5H: aromatische H von Benzyl).
Das Bromhydrat von N-(1-Benzylpiperid-4-yl)bromacetamid kann auf folgende Weise erhalten werden:
In einem Dreihalskolben, der unter Stickstoff gehalten wird, werden 950 mg 4-Amino-1-benzypiperidin und anschließend 15 cm³ trockenes (über Amylen) Chloroform vorgelegt. Das Gemisch wird auf 5°C abgekühlt, anschließend werden in 45 min 0,47 cm³ Bromacetylbromid in Lösung in 5 cm³ trockenem Chloroform zugesetzt, und das Rühren wird 30 min bei 5°C fortgesetzt. Das Chloroform wird unter reduziertem Druck eingedampft, und das Gemisch wird in 15 cm³ Ether aufgenommen, um nach Filtration und Trocknung 2 g N-(1-Benzylpiperid-4-yl)bromacetamidbromhydrat in Form eines weißen Pulvers zu ergeben, das wie es ist verwendet wird.
Beispiel AC
In einem Dreihalskolben, der unter Stickstoff gehalten wird, werden 605 mg [(1-Benzylpiperid-4-yl)aminocarbonylmethyl]pristinamycin IB in 12 cm³ Methanol und 6 cm³ Dichlormethan, 120 mg Palladium-auf-Kohle, 10%, anschließend 0,22 cm³ 2,5 N etherischer Chlorwasserstoff vorgelegt. Das Gemisch wird unter eine Wasserstoffatmosphäre bei 18°C verbracht und anschließend auf 33°C erwärmt. Nach 3 Tagen wird das Gemisch mit Stickstoff gespült, über Clarcel^® filtriert, unter reduziertem Druck konzentriert und anschließend in 15 cm³ Wasser aufgenommen. Die Lösung wird mit 1 N Soda auf pH 8 eingestellt, Natriumchlorid wird zugesetzt und anschließend mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird andekantiert, mit Wasser, das mit Natriumchlorid gesättigt ist, gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter reduziertem Druck (2,7 kPa) konzentriert, um einen Feststoff zu ergeben, der 18 h in 11,2 cm³ 0,1 N Chlorwasserstoffsäure gerührt wird. Das Medium wird durch Zugabe von 11,2 cm³ 0,1 N Soda auf pH 8 eingestellt, anschließend werden 3,6 g Natriumchlorid zugesetzt. Nach 2 h Rühren wird der Niederschlag filtriert, mit möglichst wenig Eiswasser gespült und anschließend in Ether aufgenommen. Der Feststoff wird in Dichlormethan aufgenommen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, anschließend bei 35°C unter reduziertem Druck (90 Pa) getrocknet, um 270 mg [(4-Piperidinyl)aminocarbonylmethyl]pristinamycin IB in Form eines cremefarbenen Feststoffs zu erhalten, der bei 230°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃, δ in ppm): von 1,45 bis 1,65 und von 1,80 bis 2,00 (2mts, jeweils 2H: CH₂ von Piperidin); von 2,65 bis 2,85 und von 3,05 bis 3,25 (2mts, jeweils 2H: NCH₂ von Piperidin); 2,95 (dd, J = 12 und 4 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 2,98 (s, 3H: ArNCH₃); 3,27 (s, 3H: NCH₃); 3,32 (t, J = 12 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 4β); 3,80 und 3,88 (2d, J = 18 Hz, jeweils 1H: ArNCH₂); 3,95 (mt, 1H: CONCH von Piperidin); 5,22 (dd, J = 12 und 4 Hz, 1H: 4α); 6,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 6,68 (d, J = 8 Hz, 1H: CONH); 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ).
Beispiel AD
In einem Dreihalskolben, der unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten wird, werden 15 g Pristinamycin IA in 30 cm³ trockenem Dimethylformamid vorgelegt, und anschließend werden 2,2 cm³ Ethylbromacetat zugesetzt. Das Gemisch wird 22 h bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 300 cm³ destilliertem Wasser verdünnt und gerührt. Der gebildete Niederschlag wird filtriert, mit 3 × 50 cm³ destilliertem Wasser und anschließend mit Ether gespült. Der resultierende Feststoff wird in Ethylacetat gelöst, filtriert und anschließend in einem Dekantierkolben mit 3 × 50 cm³ destilliertem Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abdekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck (2,7 kPa) konzentriert, um 7,2 g eines braunen Öls zu ergeben, das durch Flashchromatographie (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 98/2) gereinigt wird, um 3,2 g 4-N-(Ethoxycarbonylmethyl)pristinamycin IB in Form eines weißen Feststoffs zu ergeben, der bei 244°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 1,28 (t, J = 7 Hz, 3H: CH₃ von Ethyl); 2,90 (dd, J = 12,5 und 4 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 3,05 (s, 3H: ArNCH₃); 3,26 (s, 3H: NCH₃); 3,34 (t, J = 12,5 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 4β); 4,02 und 4,08 (2d, J = 18 Hz, jeweils 1H: ArNCH₂); 4,20 (q, J = 7 Hz, 2H: CH₂ von Ethyl); 5,22 (dd, J = 12,5 und 4 Hz, 1H: 4α); 6,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ).
Beispiel AE
Indem wie in Beispiel AD gearbeitet wird, allerdings ausgehend von 1,5 g Pristinamycin IA in 3 cm³ trockenem Dimethylformamid und 240 mg Acetonitril, werden nach 6 h bei 80°C 0,8 g eines weißen Feststoffs erhalten, der durch Flashchromatographie (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 97/3) gereinigt wird, um 0,48 g 4-N-Cyanomethyl-pristinamycin IB in Form eines weißen Feststoffs zu ergeben, der bei 258°C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (300 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 2,95 (dd, J = 12 und 4 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 2,97 (s, 3H: ArNCH₃); 3,20 (s, 3H: NCH₃); 3,32 (t, J = 12 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 4β); 4,10 (AB-Begrenzungslinie, J = 18 Hz, 2H: ArNCH₂); 5,23 (dd, J = 12 und 4 Hz, 1H: 4α); 6,75 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 7,09 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ).
Beispiel AF
Das 5δ-Methylen-pristinamycin IB kann auf folgende Weise erhalten werden.
In einem Dreihalskolben, der unter Stickstoffatmosphäre gehalten wird, werden 10 cm³ Methanol und 1 cm³ Morpholin vorgelegt, anschließend werden langsam 0,6 cm³ Methansulfonsäure zugesetzt, wobei die Temperatur unter 20°C gehalten wird. Anschließend werden unter Rühren 0,17 g Polyoxymethylen und sodann 1 g Pristinamycin IB zugesetzt. Die erhaltene milchige Suspension wird 4 h bei 40°C erwärmt, anschließend 12 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wird bis zur Trockene konzentriert, in 20 cm³ Ethylacetat und 20 cm³ destilliertem Wasser aufgenommen, über Clarcel^® filtriert und anschließend dekantiert. Die wässrige Phase wird mit zweimal 10 cm³ Ethylacetat extrahiert, anschließend werden die organischen Phasen vereinigt, mit 30 cm³ einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, dekantiert, über Natriumsulfat getrocknet und sodann unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bis auf ein Volumen von 50 cm³ konzentriert. Die so auf 50 cm³ konzentrierte organische Phase wird in einem Dreihalskolben unter Rühren zu 35 cm³ destilliertem Wasser, 1,3 cm³ Essigsäure und 0,16 g Natriumacetattrihydrat zugesetzt. Das Gemisch wird 3 h bei 40 bis 45°C erwärmt, anschließend wird nach Abkühlen werden eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung bis auf pH 5–6 zugesetzt. Die wässrige Phase wird abdekantiert, mit 20 cm³ Ethylacetat extrahiert, anschließend werden die organischen Phasen vereinigt und mit 30 cm³ destilliertem Bicarbonatwasser gewaschen. Die wässrige Phase wird abdekantiert und anschließend mit 20 cm³ Ethylacetat extrahiert. Sämtliche organischen Phasen werden vereinigt, mit einer wässrigen gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck bis zur Trockene konzentriert, um 1,03 g eines Feststoffs zu ergeben, der durch 2 aufeinanderfolgende Flashchromatographien (Elutionsmittel: Methylenchlorid/Methanol 96/4) gereinigt wird, um 0,21 g eines Produkts zu ergeben, das in 5 cm³ Diethylether konzentriert wird. Nach Filtration und Trocknen bei 50°C unter reduziertem Druck (90 Pa) werden 169 mg 5δ-Methylen-pristinamycin IB in Form eines gebrochen weißen Feststoffs erhalten, der bei 210°C (wenig rein) schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (300 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 0,66 (dd, J = 16,5 und 6 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5β); 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH₃ an 2γ); 1,15 bis 1,35 (mt, 2H: 1H von CH₂ an 3β und 1H von CH₂ an 3γ); 1,33 (d, J = 7 Hz, 3H: CH₃ an 1γ); 1,50 bis 1,85 (mt: 3H entspricht dem anderen H von CH₂ an 3γ bis CH₂ an 2β); 2,03 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3β); 2,50 (d, J = 16,5 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5β); 2,81 (s, 3H: ArNCH₃); 2,88 (dd, J = 12 und 4,5 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 4β); 3,20 bis 3,35 (mt, 2H: 1H von CH₂ an 3δ und das andere H von CH₂ an 4β); 3,26 (s, 3H: NCH₃); 3,52 (mt, 1H: das andere H von CH₂ an 3δ); 3,59 (d breit, J = 16,5 Hz, 1H: 1H von CH₂ an 5ε); von 3,65 bis 3,90 (mf, gespreizt, 1H: ArNH); 4,60 (dd, J = 9 und 6 Hz, 1H: CH an 3α); 4,82 (mt, 1H: CH an 2α); 4,88 (dd, J = 10 und 1 Hz, 1H: CH an 1α); 5,05 (dd, J = 12 und 4,5 Hz, 1H: CH an 4α); 5,28 (d breit, J = 16,5 Hz, 1H: das andere H von CH₂ an 5ε); 5,28 (d, J = 6 Hz, 1H: CH an 5α); 5,35 und 6,17 (2s breit, jeweils 1H: =CH₂); 5,84 (d, J = 9 Hz, 1H: CH an 6α); 5,90 (dq, J = 7 und 1 HZ, 1H: CH an 1β); 6,46 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4ε); 6,50 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 2); 6,91 (d, J = 8 Hz, 2H: H, aromatisch, an 4δ); von 7,15 bis 7,35 (mt: 5H, aromatisch, an 6); 7,47 (AB-Begrenzungslinie, 2H: H₄ und H₅); 7,82 (dd, J = 4 und 2 Hz, 1H: H₆); 8,38 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH an 1); 8,73 (d, J = 9 Hz, 1H: CONH an 6); 11,60 (s, 1H: OH).
Die Produkte der vorstehenden Beispiele können entsprechend den in den Beispielen 1–33 beschriebenen Verfahren behandelt werden, um Streptograminderivate der allgemeinen Formel (I) herzustellen.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die pharmazeutischen Zubereitungen, die mindestens ein erfindungsgemäßes Streptograminderivat in reinem Zustand, in Kombination mit mindestens einem Streptograminderivat der Gruppe A, gegebenenfalls in Form von Salz und/oder in Form einer Kombination mit einem oder mehreren kompatiblen und pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln oder Adjuvantien enthalten.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können oral, parenteral, topisch, rektal oder als Aerosole angewandt werden.
Als feste Zubereitungen zur oralen Verabreichung können sie in Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern oder Granulatkörnern verwendet werden. In diesen Zubereitungen liegt der erfindungsgemäße Wirkstoff im Allgemeinen in Kombinationsform vor und ist mit einem oder mehreren Verdünnungsmitteln oder inerten Hilfsstoffen, wie Saccharose, Lactose oder Amidon, gemischt. Diese Zubereitungen können Substanzen umfassen, die anders sind als die Verdünnungsmittel, beispielsweise ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, oder ein Überzugsmittel, das zur kontrollierten Freisetzung bestimmt ist.
Als flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung können pharmazeutisch verträgliche Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe und Elixiere verwendet werden, die inerte Verdünnungsmittel, wie Wasser oder Paraffinöl, enthalten. Diese Zubereitungen können auch Substanzen umfassen, die anders sind als die Verdünnungsmittel, beispielsweise befeuchtende Produkte, Süßungsmittel oder Aromastoffe.
Die Zubereitungen zur parenteralen Verabreichung können sterile Lösungen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Vehikel können Propylenglycol, ein Polyethylenglycol, Pflanzenöle, insbesondere Olivenöl, injizierbare organische Ester, beispielsweise Ethyloleat, verwendet werden. Diese Zubereitungen können auch Hilfsstoffe, insbesondere Befeuchtungsmittel, Isotoniemittel, Emulgatoren, Dispersionsmittel und Stabilisatoren enthalten.
Die Sterilisation kann auf mehrere Weisen erfolgen, beispielsweise mit Hilfe eines bakteriologischen Filters, durch Bestrahlen oder Erhitzen. Sie können auch in Form fester steriler Zubereitungen, die bei Gebrauch in sterilem Wasser oder in jedem anderen sterilen injizierbaren Medium gelöst werden können, hergestellt werden.
Die Zubereitungen zur topischen Verabreichung können beispielsweise Cremes, Salben, Lotionen oder Aerosole sein.
Die Zubereitungen zur rektalen Verabreichung sind Suppositorien oder Rektalkapseln, die neben dem Wirkstoff Exzipientien, wie Kakaobutter, hemisynthetische Glyceride oder Polyethylenglycole, enthalten.
Die Zubereitungen können auch Aerosole sein. Zur Verwendung in Form von flüssigen Aerosolen können die Zubereitungen stabile Lösungen oder feste Zubereitungen, die bei Gebrauch in sterilem pyrogenfreiem Wasser, Serum oder jedem anderen pharmazeutisch verträglichem Vehikel gelöst werden, sein. Zur Verwendung in Form von Trockenaerosolen, die zur direkten Inhalation ausgelegt sind, ist der Wirkstoff fein zerteilt und mit einem Verdünnungsmittel oder einem festen wasserlöslichen Vehikel einer Korngröße von 30 bis 80 um, beispielsweise Dextran, Mannit oder Lactose, kombiniert.
Bei der Humantherapie sind die neuen erfindungsgemäßen Streptograminderivate besonders bei der Behandlung von Infektionen bakteriellen Ursprungs geeignet. Die Dosen hängen von der angestrebten Wirkung und von der Dauer der Behandlung ab. Der Arzt bestimmt die Posologie, die er als besonders geeignet einschätzt, in Abhängigkeit von Behandlung, Alter, Gewicht, Infektionsgrad und anderen, dem zu behandelnden Individuum eigenen Faktoren bestimmt. Im Allgemeinen liegen die Dosen im Bereich von 1 bis 3 g des Wirkstoffs und bei 2 oder 3 Einnahmen täglich oral für einen Erwachsenen.
Das folgende Beispiel erläutert eine erfindungsgemäße Zubereitung.
BEISPIEL
Nach der üblichen Technik werden Tabletten mit einer Dosis von 250 mg Wirkstoff mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

– 2''-Methyl-pyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin IE 75 mg

– Pristinamycin II_B 175 mg

– Exzipiens: Amidon, Kieselsäurehydrat, Dextrin, Gelatine, Magnesium stearat: qsp 500 mg

Claims

Derivat aus der Gruppe B der Streptogramine der allgemeinen Formel:
wobei Y ein Stickstoffatom oder ein Rest =CR₃- ist, R₁ ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest von 1 bis 8 Kohlenstoffen, ein Alkenylrest von 2 bis 8 Kohlenstoffen, ein Cycloalkylrest von 3 bis 8 Kohlenstoffen, ein 3- bis 8-gliedriger gesättigter oder ungesättigter Heterocyclylrest, ein Phenylrest, ein Phenylrest, der mit einem oder mehreren Halogen- oder Hydroxy-, Alkyl-, Alkyloxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminoresten substituiert ist, oder ein Rest NR'R'' ist, wobei R' und R'', gleich oder verschieden, Wasserstoffatome oder Alkylreste von 1 bis 3 Kohlenstoffen sein können oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 8-gliedrigen Heterocyclus bilden können, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, gegebenenfalls substituiert mit einem Alkylrest, einem Alkenylrest von 2 bis 8 Kohlenstoffen, einem Cycloalkylrest von 3 bis 6 Kohlenstoffen, einem 4- bis 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclylrest, Benzylrest, Phenylrest oder Phenylrest, der wie zuvor für die Definition R₁ definiert substituiert ist, oder wenn Y ein Rest =CR₃- ist, R₁ auch Halogenmethyl, Hydroxymethyl, Alkyloxymethyl, Alkylthiomethyl, dessen Alkylteil gegebenenfalls mit NR'R'' substituiert ist, Alkylsulfinylmethyl, Alkylsulfonylmethyl, Acyloxymethyl, Benzoyloxymethyl, Cyclopropylaminomethyl oder -(CH₂)_nNR'R'' sein kann, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und R' und R'' wie vorstehend definiert sind, oder wenn R₃ ein Wasserstoffatom ist, R₁ auch Formyl, Carboxy, Alkyloxycarbonyl oder -CONR'R'' sein kann, wobei R' und R'' wie zuvor definiert sind, oder wenn Y ein Stickstoffatom ist, R₁ auch ein Rest -XR⁰, wobei X ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom, ein Sulfinyl- oder Sulfonylrest oder ein Rest NH ist und R⁰ ein Alkylrest von 1 bis 8 Kohlenstoffen, ein Cycloalkylrest von 3 bis 6 Kohlenstoffen, ein 3- bis 8-gliedriger gesättigter oder ungesättigter Heterocyclylrest, ein 3- bis 8-gliedriger Heterocyclylmethylrest, dessen Heterocyclylteil über ein Kohlenstoffatom an den Methylrest gebunden ist, ein Phenylrest, ein Phenylrest, der mit einem oder mehreren Halogenatomen oder Hydroxy-, Alkyl-, Alkyloxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Amino-, Alkylamino-, oder Dialkylaminoresten substituiert ist, oder ein Rest -(CH₂)_nNR'R'' sein kann, wobei R' und R'' wie zuvor definiert sind und n eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, oder wenn X NH ist, R⁰ auch ein Wasserstoffatom darstellen kann, R₂ ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffen ist, R₃ ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-, Carboxy-, Alkyloxycarbonyl-, oder Carbamoylrest der Struktur -CO-NR'R'' ist, wobei R' und R'' wie zuvor definiert sind, Ra ein Methyl- oder Ethylrest ist, und Rb, Rc und Rd die nachstehend gegebenen Definitionen besitzen: 1) Rb und Rd sind Wasserstoffatome, und Rd ist ein Wasserstoffatom oder ein Methylamino- oder Dimethylaminorest, 2) Rb ist ein Wasserstoffatom, Rc ist ein Wasserstoffatom, Chloratom oder Bromatom oder stellt einen C₃-C₅-Alkenylrest dar, und Rd ist ein Rest -NMe-R''', wobei R''' einen Alkylrest, C₂-C₄-Hydroxyalkylrest oder einen C₂-C₈-Alkenylrest, gegebenenfalls substituiert mit Phenyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, Methyl, Benzyl, Benzyl, substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen oder Hydroxy-, Alkyl-, Alkyloxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminoresten, He terocyclylmethyl- oder Heterocyclylethylrest, dessen Heterocyclylteil gesättigt oder ungesättigt ist und 5 bis 6 Kettenglieder und 1 oder 2 Heteroatome enthält, ausgewählt aus Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff, gegebenenfalls substituiert mit einem Alkylrest, Alkenylrest von 2 bis 8 Kohlenstoffen, Cycloalkylrest von 3 bis 6 Kohlenstoffen, einem 4- bis 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclylrest, Phenylrest, Phenylrest, substituiert wie zuvor für die Definition von R₁ definiert, oder Benzyl, oder R''' einen Cyanomethylrest oder einen Rest -CH₂CORe darstellt, wobei entweder Re -OR'e ist, wobei R'e Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffen, Benzyl oder Heterocyclylmethyl ist, dessen Heterocyclylteil 5 bis 6 Kettenglieder und 1 oder 2 Heteroatome enthält, ausgewählt aus Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff, oder Re ein Alkylamino-, Alkylmethylamino-, Heterocyclylamino- oder Heterocyclylmethylaminorest ist, dessen Heterocyclylteil gesättigt ist und 5 bis 6 Kettenglieder und 1 oder 2 Heteroatome enthält, ausgewählt aus Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff, gegebenenfalls substituiert mit einem Alkyl-, Benzyl-, oder Alkyloxycarbonylrest, 3) Rb ist ein Wasserstoffatom, Rd ist ein Rest -NHCH₃ oder -N(CH₃)₂, und Rc ist ein Chlor- oder Bromatom oder stellt einen C₃-C₅-Alkenylrest dar, wenn Rd -N(CH₃)₂ ist, 4) Rb und Rd sind Wasserstoffatome, und Rc ist ein Halogenatom oder ein Alkylamino- oder Dialkylamino-, Alkyloxy-, Trifluormethoxy-, Thioalkyl-, C₁-C₆-Alkylrest oder ein Trihalogenmethylrest, 5) Rb und Rc sind Wasserstoffatome und Rd ist ein Halogenatom oder ein Ethylamino-, Diethylamino- oder Methylethylamino-, Alkyloxy-, oder Trifluormethoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, ein C₁-C₆-Alkylrest, ein Phenyl- oder Trihalogenmethylrest, 6) Rb ist ein Wasserstoffatom, und Rc ist ein Halogenatom oder ein Alkylamino- oder Dialkylamino-, Alkyloxy- oder Trifluormethoxy-, Thioalkyl-, C₁-C₃-Alkylrest, und Rd ist ein Halogenatom oder ein Amino-, Alkylamino- oder Dialkylamino-, Alkyloxy- oder Trifluormethoxy-, Thioalkyl-, C₁-C₆-Alkyl- oder ein Trihalogenmethylrest, 7) Rc ist ein Wasserstoffatom und Rb und Rd stellen einen Methylrest dar, wobei die Alkyl-, Alkenyl- oder Acylreste geradkettig oder verzweigt sind und, wenn nicht anders angegeben, die Alkyl- oder Acylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, sowie ihre Salze, sofern sie existieren.
Derivat der Gruppe B der Streptogramine nach Anspruch 1, wobei Y ein Stickstoffatom oder ein Rest =CR₃- ist, R₁ ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest von 1 bis 8 Kohlenstoffen, ein Cycloalkylrest von 3 bis 8 Kohlenstoffen, ein 3- bis 8-gliedriger gesättigter oder ungesättigter Heterocyclylrest, ein Phenylrest, ein Phenylrest, der mit einem oder mehreren Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminoresten substituiert ist, oder ein Rest NR'R'' ist, wobei R' und R'', gleich oder verschieden, Wasserstoffatome oder Alkylreste von 1 bis 3 Kohlenstoffen sein können oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 8-gliedrigen Heterocyclus bilden können, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, das aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt ist, der gegebenenfalls mit einem Alkylrest substituiert ist, oder wenn Y ein Rest =CR₃- ist, R₁ auch Halogenmethyl, Hydroxymethyl, Alkylthiomethyl sein kann, dessen Alkylteil gegebenenfalls substituiert ist mit NR'R'', Alkylsulfinylmethyl, Alkylsulfonylmethyl, Acyloxymethyl, Cyclopropylaminomethyl oder -(CH₂)_nNR'R'', wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und R' und R'' wie vorstehend definiert sind, oder wenn R' ein Wasserstoffatom ist, R₁ auch Formyl oder -CONR'R'' sein kann, wobei R' und R'' wie zuvor definiert sind, oder wenn Y ein Stickstoffatom ist, R₁ auch ein Rest -XR⁰ sein kann, wobei X ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom, ein Sulfinyl- oder Sulfonylrest oder ein Rest NH ist und R⁰ ein Alkylrest von 1 bis 8 Kohlenstoffen, ein Cycloalkylrest von 3 bis 6 Kohlenstoffen, ein 3- bis 8-gliedriger Heterocyclylmethylrest, dessen Heterocyclylteil über ein Kohlenstoffatom an den Methylrest gebunden ist, oder ein Rest -(CH₂)_nNR'R'' ist, wobei R' und R'' wie zuvor definiert sind und n eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, R₂ ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffen ist, R₃ ein Wasserstoffatom oder ein Carboxy- oder Alkyloxycarbonylrest ist, Ra ein Methyl- oder Ethylrest ist, und Rb, Rc und Rd die nachstehend gegebenen Definitionen besitzen: • Rb und Rc sind Wasserstoffatome, und Rd ist ein Wasserstoffatom oder ein Methylamino- oder Dimethylaminorest, • Rb ist ein Wasserstoffatom, Rd ist ein Rest -NHCH₃ oder -N(CH₃)₂, und Rc ist ein Chlor- oder Bromatom, sowie ihre Salze, sofern sie existieren.
Derivat der Gruppe B der Streptogramine nach Anspruch 1, wobei Y ein Stickstoffatom oder ein Rest =CR₃- ist, R₁ ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffen, ein Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffen, ein 3- bis 8-gliedriger gesättigter oder ungesättigter Heterocyclylrest, Phenylrest, Phenylrest, substituiert mit einem Aminorest, ist oder wenn Y ein Rest =CR₃- ist, R₁ auch Acyloxymethyl sein kann, oder wenn Y ein Stickstoffatom ist, R₁ auch ein Rest -XR⁰ sein kann, wobei X ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom oder ein Rest NH ist, und R⁰ ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffen oder ein Rest -(CH₂)_nNR'R'' ist, wobei R' und R'', gleich oder verschieden, Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffen sein können oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 8-gliedrigen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, der gegebenenfalls mit einem Alkylrest substituiert ist, und n eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, R₂ ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffen ist, R₃ ein Wasserstoffatom oder ein Alkyloxycarbonylrest ist, Ra ein Methyl- oder Ethylrest ist, und Rb, Rc und Rd die nachstehend gegebenen Definitionen besitzen: • Rb und Rc sind Wasserstoffatome, und Rd ist ein Wasserstoffatom oder ein Methylamino- oder Dimethylaminorest, • Rb ist ein Wasserstoffatom, Rd ist ein Rest -NHCH₃ oder -N(CH₃)₂, und Rc ist ein Chloratom, sowie ihre Salze, falls sie existieren.
Derivat der Gruppe B der Streptogramine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um 2''-Methyl-pyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin IE handelt.
Derivat der Gruppe B der Streptogramine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um 2''-Cyclopropyl-pyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin IE handelt.
Derivat der Gruppe B der Streptogramine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um Pyrido[2,3-5γ,5δ]pristinamycin IE handelt.
Derivat der Gruppe B der Streptogramine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um 2''-Ethyl-pyrido[2,3-5γ,5δ](4ξ-methylamino)(4ξ-desdimethylamino)pristinamycin IE handelt.
Derivat der Gruppe B der Streptogramine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um 4ε-Chlor-2''-(ethyl)-pyrido[2,3-5γ,5δ](4ξ-methylamino)(4ξ-desdimethylamino)pristinamycin IE handelt.
Verfahren zur Herstellung eines Streptogramin-Derivats nach Anspruch 1, wobei Y ein Rest =CR₃- ist und R₃ etwas anderes als ein Alkylrest ist, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Enaminester der allgemeinen Formel:
wobei R₁ wie zuvor definiert ist und R den Rest eines leicht hydrolysierbaren Esters oder einen Alkylrest darstellt, mit dem Methylen-5δ-pristinamycin-Derivat, das der allgemeinen Formel
entspricht, wobei Ra, Rb, Rc und Rd wie für Anspruch 1 definiert sind, R₂ wie für Anspruch 1 definiert ist und R₄ ein Wasserstoffatom ist, oder R₂ ein Wasserstoffatom darstellt und R₄ ein Wasserstoffatom oder einen Dialkylaminorest darstellt, reagieren läßt, anschließend gegebenenfalls die Umwandlung des erhaltenen Esters in eine Säure, anschließend gegebenenfalls ihre Decarboxylierung, oder die Umwandlung der Säure in einen Carbamoylrest, je nach erwartetem Derivat nach Anspruch 1, durchführt, und/oder gegebenenfalls die Umwandlung des Derivats nach Anspruch 1, wobei R₁ Hydroxymethyl ist, in ein Derivat durchführt, wobei R₁ ein Formylrest, gegebenenfalls ein Carboxyrest, gegebenenfalls ein Alkyloxycarbonylrest oder ein Rest -CONR'R'' ist, und/oder gegebenenfalls die Mono-N-Demethylierung des Derivats nach Anspruch 1, wobei Rd ein Dimethylaminorest ist, in ein Derivat, wobei Rd Methylamino ist, durchführt, und anschließend gegebenenfalls in ein Salz, sofern es existiert, überführt.
Verfahren zur Herstellung eines Streptogramin-Derivats nach Anspruch 1, wobei Y ein Rest =CR₃- ist und R₃ ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Pyridiniumsalz der allgemeinen Formel:
wobei R₃ wie vorstehend definiert ist, R₅ der Rest eines Ketons R₁-CO- ist, wobei R₁ wie zuvor definiert ist, mit Ausnahme der Darstellung eines Restes -NR'R'', oder gegebenenfalls einen geschützten Hydroxyrest oder einen Nitrophenylrest darstellt oder R₅ einen Cyanorest darstellt, unter Erhalt eines Streptogramin-Derivats, wobei R₁ ein Aminorest ist und X^– ein Anion ist, mit dem Methylen-5δ-pristinamycin-Derivat entsprechend der allgemeinen Formel (III), die in Anspruch 2 definiert ist, wobei R₄ ein Wasserstoffatom ist und Ra, Rb, Rc, Rd und R₂ wie für Anspruch 1 definiert sind, reagieren lässt, anschließend gegebenenfalls den Hydroxyrest freisetzt oder gegebenenfalls den Nitrophenylrest unter Erhalt eines Derivats reduziert, wobei R₁ ein Aminophenylrest ist, oder gegebenenfalls ein Amin der allgemeinen Formel NHR'R'' mit dem Streptogramin-Derivat nach Anspruch 1, wobei R₁ Halogenomethyl ist, unter Erhalt des entsprechenden Derivats, wobei R₁ ein Rest -CH₂NR'R'' ist, reagieren lässt oder gegebenenfalls das Derivat nach Anspruch 1, wobei R₁ Hydroxymethyl ist, in ein Derivat überführt, wobei R₁ ein Formylrest, gegebenenfalls Carboxy, gegebenenfalls Alkyloxycarbonyl oder -CONR'R'' ist, und/oder gegebenenfalls die Mono-N-Demethylierung des Derivats nach Anspruch 1, wobei Rd ein Dimethylaminorest ist, in ein Derivat durchführt, wobei Rd Methylamino ist, und man anschließend gegebenenfalls in ein Salz überführt, sofern es existiert.
Verfahren zur Herstellung eines Streptogramin-Derivats nach Anspruch 1, wobei Y ein Stickstoffatom ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amidinsalz oder ein Isoharnstoffderivat oder ein Isothioharnstoffderivat der allgemeinen Formel:
wobei R₁ wie für Anspruch 1 definiert ist, mit Ausnahme der Darstellung eines Restes XR⁰, wobei X Sulfonyl oder Sulfinyl, oder ein Rest NR'R'' ist, der anders ist als Amino, mit einem Streptogramin-Derivat der allgemeinen Formel (III), wie in Anspruch 2 definiert, wobei R₄ Dialkylamino ist, reagieren lässt, anschließend, um ein Streptogramin-Derivat nach Anspruch 1 zu erhalten, wobei R₁ ein Rest XR⁰ ist, wobei X Sulfonyl oder Sulfinyl ist, das entsprechende Derivat, wobei X ein Schwefelatom ist, oxidiert, anschließend, um das Streptogramin-Derivat nach Anspruch 1 zu erhalten, wobei R₁ ein Rest NR'R'' ist, das Sulfonyl-Derivat substituiert, das durch Einwirkung des entsprechenden Amins HNR'R'' erhalten wird, und/oder gegebenenfalls, um das Derivat zu erhalten, wobei Rd Methylamino ist, die Mono-N-Demethylierung des Derivats nach Anspruch 1, wobei Rd ein Dimethylaminorest ist, durchführt, und man anschließend gegebenenfalls in ein Salz, sofern es existiert, überführt.
Verfahren zur Herstellung eines Streptogramin-Derivats nach Anspruch 1, wobei Y ein Rest =CR₃- ist, R₁ ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, aromatischer Heterocyclyl-, Phenyl, subsituierter Phenyl-, Halogenmethyl-, Hydroxymethyl-, Alkyloxymethyl-, Alkylthiomethyl-, Alkylsulfinylmethyl-, Alkylsulfonylmethylrest, oder ein Rest -(CH₂)_nNR'R'' ist, oder wenn R₃ ein Wasserstoffatom ist, R₁ Formyl, Carboxy, Alkyloxycarbonyl oder -CONR'R'', wie für Anspruch 1 definiert, ist und R₂ ein Wasserstoffatom ist, dadurch gekennzeichnet, dass man das Formylenamin der allgemeinen Formel:
wobei R₁ ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, aromatischer Heterocyclyl-, Phenyl, substituierter Phenyl-, Hydroxymethyl, Alkyloxymethyl, Alkylthiomethylrest oder ein Rest -(CH₂)_nNR'R'' ist und R₃ wie für Anspruch 1 definiert ist, mit der Ausnahme der Darstellung von Carboxy, mit einem Streptogramin-Derivat der allgemeinen Formel:
wobei Ra, Rb, Rc und Rd wie für Anspruch 1 definiert sind, reagieren lässt, anschließend gegebenenfalls die Umwandlung des Derivats, wobei R₃ Amid oder Ester ist, in ein Derivat durchführt, wobei R₃ Carboxy ist, und/oder gegebenenfalls die Oxidation des Derivats, wobei R₁ Alkylthiomethyl ist, in ein Derivat, wobei R₁ Alkylsulfinylmethyl oder Alkylsulfonylmethyl ist, durchführt oder gegebenenfalls die Umwandlung des Derivats, wobei R₁ ein Hydroxymethylrest ist, in ein Derivat, wobei R₁ Halogenomethyl ist, durchführt und anschließend gegebenenfalls die Umwandlung des Derivats, wobei R₁ Halogenmethyl ist, in ein Derivat durchführt, wobei R₁ -CH₂NR'R'' ist, oder gegebenenfalls die Umwandlung des Derivats nach Anspruch 1, wobei R₁ Hydroxymethyl ist, in ein Derivat, wobei R₁ ein Formylrest, gegebenenfalls Carboxy, Alkyloxycarbonyl und/oder -CONR'R'' ist, durchführt und/oder gegebenenfalls die Mono-N-Demethylierung des Derivats nach Anspruch 1, wobei Rd ein Dimethylaminorest ist, in ein Derivat, wobei Rd Methylamino ist, durchführt und man anschließend gegebenenfalls in ein Salz, sofern es existiert, überführt.
Verfahren zur Herstellung eines Streptogramin-Derivats nach Anspruch 1, wobei Rd Methylamino ist, dadurch gekennzeichnet, dass man die Mono-N-Demethylierung des Derivats nach Anspruch 1, wobei Rd ein Dimethylaminorest ist, durchführt und anschließend gegebenenfalls das erhaltene Streptogramin-Derivat in ein Salz überführt.
Streptogramin-Derivat der allgemeinen Formel:
wobei Ra ein Methylrest ist und Rb, Rc und Rd wie in Anspruch 1 definiert sind oder Ra ein Ethylrest ist und Rb, Rc und Rd wie in Anspruch 1 unter 2) bis 7) definiert sind, und R₅ ein disubstituierter Methylenylrest der Struktur
ist, wobei R₂ und R₄ wie zuvor definiert sind oder wobei Ra, Rb, Rc und Rd wie für Anspruch 1 unter 2) definiert sind, mit der Ausnahme, dass R''' Ethyl darstellt, wenn Rb und Rc Wasserstoff sind, und R₅ ein Wasserstoffatom ist.
Pharmazeutische Zubereitung, umfassend ein Streptogramin-Derivat der Gruppe B nach Anspruch 1 in reinem Zustand oder in kombinierter Form mit mindestens einem Streptogramin-Derivat der Gruppe A, gegebenenfalls in Form von Salz und/oder in Kombinationsform mit einem oder mehreren kompatiblen und pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln oder Adjuvantien.
Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass das Streptogramin-Derivat der Gruppe A ausgewählt ist aus Pristinamycin IIA, Pristinamycin IIB, Pristinamycin IIC, Pristinamycin IID, Pristinamycin IIE, Pristinamycin IIF, Pristinamycin IIG oder aus den bekannten Hemisynthese-Derivaten oder aus den Derivaten der allgemeinen Formel:
wobei R₁ ein Rest -NR'R'' ist, wobei R' ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest ist und R'' ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest, Cycloalkylrest, Allylrest, Propargylrest, Benzylrest oder -OR''' ist, wobei R''' ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkyl-, Propargyl- oder Benzylrest oder -NR₃R₄ ist, wobei R₃ und R₄ einen Methylrest darstellen können oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 5-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus bilden können, der ferner ein weiteres Heteroatom enthalten kann, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, R₂ ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest oder Ethylrest ist, und die Bindung --- eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung darstellt, sowie aus ihren Salzen.
Kombination eines Derivats des Streptogramins der Gruppe B nach Anspruch 1 mit mindestens einem Derivat des Streptogramins der Gruppe A, wie in Anspruch 16 definiert.