DE60109496T2

DE60109496T2 - Streptograminderivate, deren herstellung und zusammensetzungen, die diese verbindungen enthalten

Info

Publication number: DE60109496T2
Application number: DE60109496T
Authority: DE
Inventors: Pascal Desmazeau; Baptiste Ronan; Eric Bacque; Jean-Claude Barriere
Original assignee: Aventis Pharma SA
Current assignee: Novexel SA
Priority date: 2000-12-21
Filing date: 2001-12-19
Publication date: 2006-03-02
Anticipated expiration: 2021-12-20
Also published as: FR2818645B1; JP2004520313A; ATE291027T1; JP4282323B2; DE60109496D1; EP1353929A2; ES2240563T3; CA2431560A1; DK1353929T3; FR2818645A1; WO2002050084A3; WO2002050084A2; EP1353929B1; JP2009149627A; PT1353929E

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Derivate der Gruppe A der Streptogramine der allgemeinen Formel:
die eine besonders interessante antibakterielle Wirksamkeit aufweisen.
Unter den bekannten Streptograminen wurde das Pristinamycin (RP 7293), ein antibakterielles Mittel natürlichen Ursprungs, das von Streptomyces pristinaespiralis erzeugt wird, zum ersten Mal 1955 isoliert. Das unter dem Namen Pyostacin^® verkaufte Pristinamycin besteht hauptsächlich aus Pristinamycin IIA, kombiniert mit Pristinamycin IA.
Ein weiteres antibakterielles Mittel aus der Klasse der Streptogramine: das Virginiamycin wurde aus Streptomyces virginiae, ATCC 13161 [Antibiotics and Chemotherapy, 5, 632 (1955)] isoliert. Virginiamycin (Staphylomycin^®) besteht hauptsächlich aus dem Faktor M₁ (VM1), kombiniert mit dem Faktor S (VS).
Es wurde jetzt gefunden, dass die Streptogramin-Derivate der Gruppe A der allgemeinen Formel (I), worin:

– R₁ Reste Cyano oder Ethinyl darstellt,
– R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Rest Methyl oder Ethyl darstellt und
– die Bindung
eine einfache Bindung (Stereochemie 27R) oder eine Doppelbindung darstellt,
allein oder kombiniert mit einem Streptogramin-Derivat der Gruppe B, eine besonders interessante antibakterielle Wirksamkeit aufweisen.

Die Streptogramin-Derivate der allgemeinen Formel (I) können aus einem 16-Sulfonyloxy-Derivat der allgemeinen Formel:
in der R₂ wie zuvor definiert ist, R₃ ein perfluorierter Rest Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist und die Bindung
eine einfache Bindung (Stereochemie 27R) oder eine Doppelbindung darstellt, entweder durch Einwirkung eines Alkalicyanids, gefolgt von der Reduktion des erhaltenen Produkts, oder durch Carbonylierung, gefolgt von der Reduktion des gebildeten Lactons zum Lactol und gefolgt von der Einwirkung von Dimethyl-diazomethyl-phosphonat oder Dimethyl-1-Diazo-2-oxopropyl-phosphonat und anschließend gegebenenfalls Trennung der erhaltenen Isomere 16R und 16S hergestellt werden.
Vorzugsweise ist der von R₃ dargestellte fluorierte Rest eines Sulfonylrests ausgewählt unter Trifluormethyl oder Nonafluorbutyl.
Das Alkalicyanid kann vorteilhafterweise ausgewählt sein unter Kalium-, Natrium- oder Cäsiumcyanid.
Die Cyanierungsreaktion erfolgt in Gegenwart eines Palladiumderivats (beispielsweise Palladiumtetrakistriphenylphosphin) und von Kupferiodid. Man arbeitet in einem organischen Lösungsmittel, wie ein Nitril (beispielsweise Acetonitril), ein Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran), ein Amid (beispielsweise Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidinon), bei einer Temperatur zwischen 20 °C und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemischs. Vorzugsweise arbeitet man unter inerter Atmosphäre (Argon, Stickstoff beispielsweise).
Die anschließende Reduktion kann elektrochemisch unter inerter Atmosphäre bei einer Temperatur nahe 20 °C durchgeführt werden, indem man in einer Pufferlösung, insbesondere einer unter Argon entgasten Lösung von Tetraethylammoniumtetrafluoroborat, Tetraethylammoniumacetat und Essigsäure unter einer Potential differenz von etwa –1,5 V (I = 250 mA) arbeitet. Das nachstehende Beispiel 2 gibt eine detailliertere Vorstellung von den Arbeitsbedingungen, die verwendet werden können.
Die Reaktion führt zu dem Gemisch der Isomere 16R und 16S, die gemäß den üblichen Verfahren, die den Rest des Moleküls nicht beeinträchtigen, beispielsweise durch Chromatographie (Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) über normaler oder inverser Phase, über chiraler oder nicht chiraler Phase, oder durch Flash-Chromatographie] oder durch Kristallisation getrennt werden können.
Die Carbonylierungsreaktion kann unter Kohlenmonoxidatmosphäre (vorzugsweise unter 1 Atmosphäre) in Gegenwart eines Palladiumderivats, beispielsweise Palladiumtetrakistriphenylphosphin, von wasserfreiem Lithiumchlorid und einer Base, wie ein Alkali- oder Erdalkalicarbonat (beispielsweise Kalium-, Natrium oder Cäsiumcarbonat), in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie ein Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran), ein Nitril (beispielsweise Acetonitril), ein Amid (beispielsweise Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidinon), bei einer Temperatur zwischen 0 °C und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemischs durchgeführt werden. Vorzugsweise arbeitet man bei etwa 20 °C.
Die Carbonylierungsreaktion führt zur Bildung des Lactons der allgemeinen Formel:
in der R₂ wie zuvor definiert ist und die Bindung
eine einfache Bindung (Stereochemie 27R) oder eine Doppelbindung darstellt. Dieses Lacton wird zu dem in 16,17 gesättigten Lactol reduziert, dann der Reaktion von Dimethyl-diazomethyl- phosphonat oder von Dimethyl-1-diazo-2-oxopropyl-phosphonat unterzogen, um das Ethinylderivat zu bilden.
Die Reduktion des erhaltenen Lactons zum Lactol kann in Gegenwart eines Hydrids, wie beispielsweise Lithium- oder Kalium-tri-sec-butylborhydrid (L- oder K-Selectride), in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie ein Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran), bei einer Temperatur zwischen –60 und 20 °C, vorzugsweise bei etwa –20 °C und unter inerter Atmosphäre (Stickstoff oder Argon) ausgeführt werden.
Die Reaktion des Dimethyl-diazomethyl-phosphonats oder des Dimethyl-1-diazo-2-oxopropyl-phoshonats erfolgt durch Anwendung der von H.J. Bestmann et coll., Synlett, 521 (1996) oder von K.C. Nicolaou, Tetrahedron, 50(39) 11391 (1994) beschriebenen Verfahren, hier als Referenz eingegliedert; insbesondere indem man in einem inerten Lösungsmittel, wie ein Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran), ein Alkohol (beispielsweise Methanol), bei einer Temperatur zwischen –78 und 40 °C, vorzugsweise bei etwa 20 °C arbeitet. Man arbeitet vorteilhafterweise unter inerter Atmosphäre (Argon, Stickstoff beispielsweise).
Die Reaktion führt auch zu dem Gemisch der Isomeren 16R und 16S, die gemäß den üblichen Verfahren, die den Rest des Moleküls nicht beeinträchtigen, beispielsweise durch Chromatographie [Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) über normaler oder inverser Phase, über chiraler oder nicht chiraler Phase, oder durch Flash-Chromatographie] oder durch Kristallisation getrennt werden können.
Das Streptogramin-Derivat der allgemeinen Formel (II) kann durch Einwirkung des entsprechenden Fluorids oder Anhydrids auf ein Streptogramin-Derivat der allgemeinen Formel:
in der R₂ wie zuvor definiert ist und die Bindung
eine einfache Bindung (Stereochemie 27R) oder eine Doppelbindung darstellt, erhalten werden, indem man in Gegenwart einer Base, wie ein tertiäres Amin (beispielsweise Diisopropylethylamin, Triethylamin), in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise ein chloriertes Lösungsmittel (beispielsweise Dichlormethan), ein Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran), ein Amid (beispielsweise Dimethylformamid), bei einer Temperatur zwischen –78 und 20 °C, vorzugsweise bei etwa –70 °C und unter inerter Atmosphäre (Argon, Stickstoff beispielsweise) arbeitet.
Vorteilhafterweise lässt man das Sulfonsäureanhydrid (beispielsweise Triflatanhydrid) oder das Sulfonylfluorid (beispielsweise Perfluor-1-butansulfonylfluorid), die dem gewählten Rest R₃ entsprechen, einwirken.
Die Pristinamycin-Derivate der allgemeinen Formel (IV) entsprechen jeweils dem Pristinamycin IIA (PIIA), dem Pristinamycin IIB (PIIB), dem Pristinamycin IIC (PIIC), dem Pristinamycin IID (PIID), dem Pristinamycin IIF (PIIF) und dem Pristinamycin IIG (PIIG), die bekannte Bestandteile des natürlichen Pristinamycins sind. Die Bestandteile PIIF und PIIG wurden in dem europäischen Patent EP 614910 beschrieben. Das Pristinamycin IIC (PIIC) und das Pristinamycin IID (PIID) können wie von J.C. Barriere et coll., Expert. Opin. Invest. Drugs, 3(2), 115–31 (1994) beschrieben erhalten werden.
Die Herstellung und die Trennung der Bestandteile der natürlichen Streptogramine der Gruppe A [Streptogramine der allgemeinen Formel (IV)] wird durch Fermentation und Isolierung der Bestandteile aus der Fermentationsbrühe gemäß oder in Analogie zu dem Verfahren, das von J. Preud'homme et coll., Bull. Soc. Chim. Fr., Band 2, 585 (1968) oder in dem europäischen Patent EP 614910 beschrieben ist, ausgeführt. Alternativ kann die Herstellung der natürlichen Bestandteile der Gruppe A durch spezifische Fermentation, wie in der Patentanmeldung FR 2 689 518 beschrieben, ausgeführt werden.
Die Streptogramin-Derivate der Gruppe A der allgemeinen Formel (II) und (III) sind neue Produkte, die sich für die Herstellung der erfindungsgemäßen Streptogramin-Derivate eignen.
Die Streptogramin-Derivate der allgemeinen Formel (I) können gegebenenfalls durch physikalische Verfahren wie die Kristallisation, die Chromatographie oder die CPC gereinigt werden.
Die Streptogramin-Derivate gemäß der vorliegenden Erfindung weisen antibakterielle Eigenschaften und synergistische Eigenschaften bezüglich der antibakteriellen Wirksamkeit der Streptogramin-Derivate der Gruppe B auf. Sie sind, allein oder kombiniert, besonders interessant wegen ihrer starken Wirksamkeit.
Wenn sie mit einem Bestandteil oder einem Derivat der Gruppe B der Streptogramine kombiniert werden, können diese Letzteren, je nach dem, ob man eine oral oder parenteral verabreichbare Form erhalten möchte, ausgewählt sein unter den natürlichen Bestandteilen: Pristinamycin IA, Pristinamycin IB, Pristinamycin IC, Pristinamycin ID, Pristinamycin IE, Pristinamycin IF, Pristinamycin IG, Virginiamycin S1, S3 oder S4, Vernamycin B oder C, Etamycin oder unter den Derivaten der Hemisynthese, wie in den Patenten oder Patentanmeldungen US 4618599 , US 4798827 , US 5326782 , EP 772630 oder EP 770132 beschrieben, insbesondere den Streptogramin-Derivaten der allgemeinen Formel:

in der
1. Rb, Rc, Re und Rf Wasserstoffatome sind, Rd ein Wasserstoffatom oder ein Rest Dimethylamino ist, und Ra einen Rest der Struktur -CH₂R'a darstellt, worin R'a 3-Pyrrolidinylthio, 3- (oder 4-)Piperidylthio, das substituiert sein kann durch Alkyl, Alkylthio, substituiert durch 1 oder 2 Hydroxysulfonyl, Alkylamino, Dialkylamino (das gegebenenfalls selbst substituiert ist durch Mercapto oder Dialkylamino), oder substituiert durch 1 oder 2 Ringe Piperazin, gegebenenfalls substituiert, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, 1-Pyrrolidinyl, 2-, 3- oder 4-Piperidyl oder 2- oder 3-Pyrrolidinyl (die substituiert sein können durch Alkyl) bedeutet, oder Ra ein Rest der Struktur =CHR'a ist, worin R'a 3-Pyrrolidinylamino, 3- (oder 4-)Piperidylamino, 3-Pyrrolidinyloxy, 3- (oder 4-)Piperidyloxy, 3-Pyrrolidinylthio, 3- (oder 4-)Piperidylthio ist, die gegebenenfalls substituiert sein können durch Alkyl, oder R'a Alkylamino, Alkyloxy oder Alkylthio, substituiert durch 1 oder 2 Hydroxysulfonyl, Alkylamino, Dialkylamino (das gegebenenfalls selbst substituiert ist durch Dialkylamino), oder durch Trialkylammonio, 4- oder 5-Imidazolyl oder durch 1 oder 2 Ringe Piperazin, gegebenenfalls substituiert, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, 1-Pyrrolidinyl, 2, 3- oder 4-Piperidyl oder 2 oder 3-Pyrrolidinyl (die substituiert sein können durch Alkyl) bedeutet, oder Ra ein Rest 3- (oder 4-)Chinuclidinyl-thiomethyl ist, oder
2. Ra ein Wasserstoffatom ist und a) entweder Rb, Re und Rf Wasserstoffatome sind, Rd einen Rest -NHCH₃ oder -N(CH₃)₂ darstellt und Rc ein Chlor- oder Bromatom ist oder einen Rest Alkenyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt [wenn Rd -N(CH₃)₂ ist], b) oder Rb, Rd, Re und Rf ein Wasserstoffatom darstellen und Rc ein Halogen oder ein Rest Aminomonoalkyl, Aminodialkyl, Alkyloxy, Trifluormethyloxy, Thioalkyl, C₁- bis C₃-Alkyl oder Trihalogenmethyl ist, c) oder Rb, Rc, Re und Rf ein Wasserstoffatom darstellen und Rd ein Halogen oder ein Rest Ethylamino, Diethylamino oder Methylethylamino, Alkyloxy oder Trifluormethyloxy, Thioalkyl, C₁- bis C₆-Alkyl, Aryl oder Trihalogenmethyl ist, d) oder Rb, Re und Rf ein Wasserstoffatom darstellen und Rc Halogen oder ein Rest Aminomonoalkyl oder Aminodialkyl, Alkyloxy oder Trifluormethyloxy, Thioalkyl, C₁- bis C₃-Alkyl ist, und Rd Halogen oder ein Rest Amino, Aminomonoalkyl oder Aminodialkyl, Alkyloxy oder Trifluormethyloxy, Thioalkyl, C₁- bis C₆-Alkyl oder Trihalogenmethyl ist, e) oder Rc, Re und Rf ein Wasserstoffatom darstellen und Rb und Rd einen Rest Methyl bedeuten; oder auch unter den Derivaten der Hemisynthese der Gruppe B der Streptogramine der allgemeinen Formel:
in der Y ein Stickstoffatom oder ein Rest =CR₃- ist, R₁ ein Wasserstoffatom, ein Rest Alkyl (1 bis 8 Kohlenstoffe), Alkenyl (2 bis 8 Kohlenstoffe), Cycloalkyl (3 bis 8 Kohlenstoffe), Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt (3 bis 8 Kettenglieder), Phenyl, Phenyl substituiert [durch ein oder mehrere Halogenatome oder Reste Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino] oder ein Rest NR'R'' ist, worin R' und R'', gleich oder verschieden, Wasserstoffatome oder Reste Alkyl (1 bis 3 Kohlenstoffe) sein können, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus mit 3 bis 8 Kettengliedern bilden können, der gegebenenfalls ein anderes Heteroatom enthält, ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, gegebenenfalls substituiert [durch einen Rest Alkyl, Alkenyl (2 bis 8 Kohlenstoffe), Cycloalkyl (3 bis 6 Kohlenstoffe), Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt (4 bis 6 Kettenglieder), Benzyl, Phenyl oder Phenyl substituiert wie oben bei der Definition von R₁ angegeben], oder wenn Y ein Rest =CR₃- ist, R₁ auch Halogenmethyl, Hydroxymethyl, Alkyloxymethyl, Alkylthiomethyl, dessen Teil Alkyl gegebenenfalls substituiert ist durch NR'R'', Alkylsulfinylmethyl, Alkylsulfonylmethyl, Acyloxymethyl, Benzoyloxymethyl, Cyclopropylaminomethyl oder -(CH₂)_nNR'R'' (n ist eine ganze Zahl von 1 bis 4 und R' und R'' sind wie oben definiert) sein kann, oder, wenn R₃ ein Wasserstoffatom ist, R₁ auch Formyl, Carboxy, Alkyloxycarbonyl oder -CONR'R'' sein kann, worin R' und R'' wie oben definiert sind, oder wenn Y ein Stickstoffatom ist, R₁ auch ein Rest -XR° sein kann, worin X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, ein Rest Sulfinyl oder Sulfonyl oder ein Rest NH ist und R° ein Rest Alkyl (1 bis 8 Kohlenstoffe), Cycloalkyl (3 bis 6 Kohlenstoffe), Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt (3 bis 8 Kettenglieder), Heterocyclylmethyl (3 bis 8 Kettenglieder), dessen Teil Heterocyclyl mit dem Rest Methyl durch ein Kohlenstoffatom verbunden ist, Phenyl, Phenyl substituiert [durch ein oder mehrere Halogenatome oder Reste Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Amino, Alkylamino, oder Dialkylamino] oder ein Rest -(CH₂)_nNR'R'' ist, worin R' und R'' wie oben definiert sind und n eine ganze Zahl von 2 bis 4 darstellt, oder, wenn X NH darstellt, R° auch das Wasserstoffatom darstellen kann, R₂ ein Wasserstoffatom oder ein Rest Alkyl (1 bis 3 Kohlenstoffe) ist, R₃ ein Wasserstoffatom oder ein Rest Alkyl, Carboxy, Alkyloxycarbonyl oder Carbamoyl der Struktur -CO-NR'R'' ist, worin R' und R'' wie oben definiert sind, Ra ein Rest Methyl oder Ethyl ist und Rb, Rc und Rd die nachstehenden Definitionen besitzen: 1) Rb und Rc sind Wasserstoffatome und Rd ist ein Wasserstoffatom oder ein Rest Methylamino oder Dimethylamino, 2) Rb ist ein Wasserstoffatom, Rc ist ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder stellt einen Rest Alkenyl (3 bis 5 C) dar und Rd ist ein Rest -NMe-R''', worin R''' einen Rest Alkyl, Hydroxyalkyl (2 bis 4 C) oder Alkenyl (2 bis 8 C), gegebenenfalls substituiert durch Phenyl, Cycloalkyl-(3 bis 6 C)-methyl, Benzyl, Benzyl substituiert [durch ein oder mehrere Halogenatome oder Reste Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino], Heterocyclylmethyl oder Heterocyclylethyl bedeutet, deren Teil Heterocyclyl gesättigt oder ungesättigt ist und 5 bis 6 Kettenglieder und 1 oder 2 Heteroatome enthält, ausgewählt unter Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff, gegebenenfalls substituiert [durch einen Rest Alkyl, Alkenyl (2 bis 8 Kohlenstoffe), Cycloalkyl (3 bis 6 Kohlenstoffe), Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt (4 bis 6 Kettenglieder), Phenyl, Phenyl substituiert, wie vorstehend bei der Definition von R₁ definiert, oder Benzyl], oder R''' einen Rest Cyanomethyl oder -CH₂CORe darstellt, worin Re gleich -OR'e ist und R'e Wasserstoff, Alkyl (1 bis 6 Kohlenstoffe), Alkenyl (2 bis 6 Kohlenstoffe), Benzyl oder Heterocyclylmethyl bedeutet, dessen Teil Heterocyclyl 5 bis 6 Kettenglieder und 1 bis 2 Heteroatome enthält, ausgewählt unter Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff, oder Re ein Rest Alkylamino, Alkylmethylamino, Heterocyclylamino oder Heterocyclylmethylamino darstellt, deren Teil Heterocyclyl gesättigt ist und 5 bis 6 Kettenglieder und 1 oder 2 Heteroatome enthält, ausgewählt unter Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff, gegebenenfalls substituiert durch einen Rest Alkyl, Benzyl oder Alkyloxycarbonyl, 3) Rb ist ein Wasserstoffatom, Rd ist ein Rest -NHCH₃ oder -N(CH₃)₂ und Rc ist ein Chlor- oder Bromatom oder stellt einen Rest Alkenyl (3 bis 5 C) dar [wenn Rd gleich -N(CH₃)2 ist], 4) Rb und Rd sind Wasserstoffatome und Rc ist ein Halogenatom oder ein Rest Alkylamino oder Dialkylamino, Alkyloxy, Trifluormethoxy, Thioalkyl, Alkyl (1 bis 6 C) oder Trihalogenmethyl, 5) Rb und Rc sind Wasserstoffatome und Rd ist ein Halogenatom oder ein Rest Ethylamino, Diethylamino oder Methylethylamino, Alkyloxy oder Trifluormethoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkyl (1 bis 6 C), Phenyl oder Trihalogenmethyl, 6) Rb ist ein Wasserstoffatom und Rc ist ein Halogenatom oder ein Rest Alkylamino oder Dialkylamino, Alkyloxy oder Trifluormethoxy, Thioalkyl, Alkyl (1 bis 3 C) und Rd ist ein Halogenatom oder ein Rest Amino, Alkylamino oder Dialkylamino, Alkyloxy oder Trifluormethoxy, Thioalkyl, Alkyl (1 bis 6 C) oder Trihalogenmethyl, 7) Rc ist ein Wasserstoffatom und Rb und Rd stellen einen Rest Methyl dar, sowie ihre Salze, oder auch unter den Derivaten der Hemisynthese der Gruppe B der Streptogramine der allgemeinen Formel:
in der R einen Rest -NR₁R₂ oder -SR₃ darstellt [worin R₁ und R₂, gleich oder verschieden, H, Alkyl (1 bis 8 C), gegebenenfalls substituiert durch OH, Alkenyl (3 bis 8 C), Cycloalkyl (3 bis 8 C), Alkyloxy (1 bis 8 C), Dialkylamino, Phenylalkyl, gegebenenfalls substituiert [durch ein oder mehrere Halogene oder Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkyloxy oder Dialkylamino], Heterocyclylalkyl, gesättigt oder ungesättigt (3 bis 8 Kettenglieder), enthaltend 1 oder mehrere Heteroatome, ausgewählt unter N, S oder O, darstellen, oder R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom einen mono- oder polycyclischen, gesättigten, partiell gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus (3 bis 12 Kettenglieder) bilden, der gegebenenfalls ein anderes Heteroatom enthält, ausgewählt unter N, S oder O, und gegebenenfalls substituiert ist [durch ein oder mehrere OH, Alkyl, Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch ein Halogenatom, Phenylalkyl, Phenylalkenyl (Alkenyl mit 2 bis 4 C), Hydroxyalkyl, Acyl, Alkyloxycarbonyl oder Heterocyclyl oder Heterocyclylcarbonyl, dessen Teil Heterocyclyl gesättigt oder ungesättigt ist (4 bis 6 Kettenglieder) und 1 oder mehrere Heteroatome enthält, ausgewählt unter N, S oder O], R₃ Alkyl (1 bis 8 C) oder Cycloalkyl (3 bis 8 C) ist, substituiert durch -NR₁R₂, worin R₁ und R₂, gleich oder verschieden, H oder Alkyl darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen wie oben definierten Heterocyclus bilden, oder R₃ Heterocyclyl oder Heterocyclylmethyl, gesättigt oder ungesättigt (3 bis 7 Kettenglieder) darstellt, gegebenenfalls enthaltend ein anderes Heteroatom, ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff und gegebenenfalls substituiert durch einen Rest Alkyl;
den Rest eines ungesättigten Ringes darstellt, der in 5γ nicht substituiert
oder den Rest eines gesättigten Rings, der in 5γ durch einen Rest Fluor substituiert
Ra ein Rest Me oder Et ist und Rb, Rc und Rd wie nachstehend definiert sind: 1) Rb und Rc sind H und Rd ist H oder ein Rest MeNH oder NMe₂, 2) Rb ist H, Rc ist H, Cl oder Br oder Alkenyl (3 bis 5 C) und Rd ist -NMeR''', worin R''' Alkyl, Hydroxyalkyl (2 bis 4 C) oder Alkenyl (2 bis 8 C), Phenylalkenyl, Cycloalkyl-(3 bis 6 C)-methyl, Benzyl, Benzyl substituiert, Heterocyclylmethyl, Heterocyclylethyl darstellt, oder R''' -CH₂CN, -CH₂COOH oder -CORe oder -CH₂CORe, worin Re entweder -OR'e ist oder Re Alkylamino, Alkylmethylamino, Heterocyclylamino oder Heterocyclylmethylamino bedeutet, 3) Rb ist H, Rd ist ein Rest -NHCH₃ oder -N(CH₃)₂ und Rc ist Cl oder Br oder Alkenyl (3 bis 5 C) [wenn Rd -N(CH₃)₂ ist], 4) Rb und Rd sind H und Rc ist Halogen oder Alkylamino oder Dialkylamino, Alkyloxy, Trifluormethoxy, Thioalkyl, Alkyl (1 bis 6 C) oder Trihalogenmethyl, 5) Rb und Rc sind H und Rd ist Halogen oder Ethylamino, Diethylamino oder Methylethylamino, Alkyloxy oder Trifluormethoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkyl (1 bis 6 C), Phenyl oder Trihalogenmethyl, 6) Rb ist H und Rc ist Halogen oder Alkylamino oder Dialkylamino, Alkyloxy oder Trifluormethoxy, Thioalkyl, Alkyl (1 bis 3 C) und Rd ist Halogen oder ein Rest Amino, Alkylamino oder Dialkylamino, Alkyloxy oder Trifluormethoxy, Thioalkyl, Alkyl (1 bis 6 C) oder Trihalogenmethyl, 7) Rc ist H und Rb und Rd sind CH₃, sowie ihre Salze, wenn sie existieren.

Es versteht sich, dass die mit den erfindungsgemäßen Derivaten und den Streptograminen der Gruppe B gebildeten Kombinationen ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung eingehen.
Die Derivate der Gruppe B der Streptogramine mit der Struktur (B) können gemäß den in der internationalen Anmeldung PCT/FR 99/00409 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Derivate der Gruppe B der Streptogramine mit der Struktur (C) können gemäß den in der internationalen Anmeldung PCT/FR 00/02146 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Streptogramin-Derivate haben sich, allein oder kombiniert mit einem Derivat der Gruppe B, wie Pristinamycin IB, in vitro an Staphylococcus aureus IP8203 in Konzentrationen zwischen 0,015 und 32 μg/ml wirksam gezeigt; in vivo synergisieren sie die antimikrobielle Wirksamkeit von Pristinamycin IB oder von Hemisynthese-Derivaten der allgemeinen Formel (C) bei experimentellen Infektionen der Maus mit Staphylococcus aureus IP8203 in Dosen zwischen 72 und 150 mg/kg auf oralem Weg (DC₅₀).
Schließlich sind die erfindungsgemäßen Produkte wegen ihrer geringen Toxizität besonders interessant. Keines der Produkte zeigte eine Toxizität in Dosen von 150 mg/kg an Staphylococcus aureus IP8203 2-mal täglich subkutan oder oral bei der Maus.
Die Streptogramin-Derivate der allgemeinen Formel (I), worin:

– R₁ einen Rest Cyano oder Ethinyl darstellt,
– R₂ einen Rest Methyl darstellt und
– die Bindung
eine einfache Bindung (Stereochemie 27R) oder eine Doppelbindung darstellt, sind besonders interessant.

Und unter diesen Produkten ganz speziell die nachstehend in den Beispielen beschriebenen Produkte.
Unter den erfindungsgemäßen Derivaten der Gruppe A der Streptogramine lassen sich auch die folgenden Produkte der allgemeinen Formel (I) anführen:

– (16R)-16-Desoxo-16-ethinylpristinamycin II_A
– (16S)-16-Desoxo-16-ethinylpristinamycin II_A
– (16R)-16-Cyano-16-desoxopristinamycin II_A
– (16S)-16-Cyano-16-desoxopristinamycin II_A.

Die folgenden Beispiele, die nicht beschränkend angegeben sind, veranschaulichen die vorliegende Erfindung.
In den Beispielen, die folgen, bedeutet die Nomenklatur 16-Desoxopristinamycin IIA (oder IIB), dass die Ketonfunktion in Position 16 durch 2 Wasserstoffatome ersetzt ist. Im Verlauf der Chromatographie werden alle Fraktionen durch Dünnschichtchromatographie (DSC) auf Kieselgelplatten Merck 60F254 analysiert. Die einem gleichen Fleck in der DSC entsprechenden Fraktionen werden zusammengefasst, dann unter vermindertem Druck (30 °C; 2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Die so erhaltenen Rückstände werden durch die herkömmlichen spektroskopischen Verfahren (NMR; IR; MS) analysiert, was es ermöglicht, das erwartete Produkt zu identifizieren.
Beispiel 1
16-Desoxo-16-ethinylpristinamycin II_B: (Gemisch der Isomere 16R und 16S in den Anteilen 70/30)
Zu 0,8 g (16R)-16-Desoxo-14,16-butyrolactol-pristinamycin II_B, gelöst in 40 cm³ Methanol, setzt man bei 20 °C unter Argonatmosphäre 0,415 g Kaliumcarbonat und 0,35 g 1-Diazo-2-oxopropylphosphonsäure-dimethylester zu. Nach einer Nacht Rühren wird das Reaktionsgemisch mit 100 cm³ Dichlormethan verdünnt, dann mit 70 cm³ einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird dekantiert, unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bis auf 30 cm³ konzentriert und der Rückstand durch Zugabe von 70 cm³ Dichlormethan verdünnt. Die erhaltene Lösung wird mit 40 cm³ Wasser gewaschen. Die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, dann unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert, um 0,8 g eines blassgelben Schaums zu ergeben, der durch Flash-Chromatographie über Kieselgel gereinigt wird [Eluierungsmittel: Dichlormethan/Acetonitril/Methanol (95/2,5/2,5 in Volumen)]. Nach Konzentrieren der das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen erhält man einen Feststoff, der in 15 cm³ Diisopropyloxid gerührt, dann filtriert und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) getrocknet wird, um 0,27 g 16-Desoxo-16-ethinylpristinamycin II_B (Gemisch der Isomere 16R und 16S in den Anteilen 70/30) in Form eines weißen Feststoffs zu ergeben, der bei etwa 128 °C unter Zersetzung schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (300 MHz, CDCl₃, δ in ppm): Wir beobachten das Gemisch der Isomere (16R) und (16S) in den Anteilen 70/30.
0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,00 (mt: 3H); 1,09 (mt: 3H); 1,45 bis 1,60 und 1,70 bis 2,30 (2 Folgen von mt: 7H); 1,82 und 1,87 (2 s: insgesamt 3H); 2,14 und 2,24 (2 d, J = 2 Hz: insgesamt 1H); 2,75 (mt: 1H); 2,75 bis 2,90 und 2,95 bis 3,15 (2 Folgen von mt: insgesamt 3H); 3,35 bis 3,65 (mt: insgesamt 1H); 3,75 bis 3,95 und 4,08 (2 Folgen von mt: insgesamt 2H); 4,50 (mt: 1H); 4,70 bis 4,90 (mt: 3H); 5,35 und 5,52 (2 d breit, J = 9 Hz: insgesamt 1H); 5,60 bis 5,85 (mt: 1H); 5,83 (dd, J = 16,5 und 1,5 Hz: 1H); 5,90 und 5,99 (2 mts: insgesamt 1H); 6,18 und 6,20 (2 d, J = 16 Hz: insgesamt 1H); 6,48 und 6,51 (2 dd, J = 16,5 und 5 Hz: insgesamt 1H); 8,09 und 8,11 (2 s: insgesamt 1H).
Die Isomere 16R und 16S können durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie auf stationärer Kieselgelphase (präparative Säule: 80 × 350 mm; stationäre Phase: Kieselgel Hypersil 8 μm; mobile Phase: CH₂Cl₂ 46 % + Heptan 50 % + MeOH 2 % + CH₃CN 2 %; Durchsatz: 100 ml/min; Detektion: UV 265 nm) getrennt werden. Eine Lösung von 1,1 g 16-Desoxo-16-ethinylpristinamycin II_B (Gemisch der Isomere 16R und 16S in den Anteilen 70/30) in 100 cm³ Dichlormethan wird auf die präparative Säule gespritzt. Der gesamte Arbeitsschritt wird ein zweites Mal mit einer identischen Lösung wiederholt. Nach Konzentrieren der das Isomer A enthaltenden Fraktionen erhält man 0,99 g Isomer A von 16-Desoxo-16-ethinylpristinamycin II_B in Form eines weißen Pulvers.
Isomer A: ¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 0,97 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,01 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,10 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,56 (mt: 1H); 1,75 bis 2,05 (mt: 5H); 1,87 (s: 3H); 2,05 bis 2,15 (mt: 1H); 2,15 (d, J = 2 Hz: 1H); 2,77 (mt: 1H); 2,81 (dd, J = 16 und 8 Hz: 1H); 3,04 (mt: 1H); 3,10 (dd, J = 16 und 6,5 Hz: 1H); 3,54 (mt: 1H); 3,88 (mt: 1H); 4,09 (mt: 1H); 4,52 (mt: 1H); 4,75 bis 4,85 (mt: 3H); 5,36 (d breit, J = 9 Hz: 1H); 5,76 (ddd, J = 16 – 8 und 4 Hz: 1H); 5,83 (d breit, J = 16,5 Hz: 1H); 6,02 (mt: 1H); 6,21 (d, J = 16 Hz: 1H); 6,52 (dd, J = 16,5 und 5 Hz: 1H); 8,10 (s: 1H).
Nach Konzentrieren der das Isomer B enthaltenden Fraktionen erhält man 0,5 g des Isomers B von 16-Desoxo-16-ethinylpristinamycin II_B in Form eines weißen Pulvers.
Isomer B: ¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 0,97 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,01 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,09 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,70 bis 2,05 (mt: 5H); 1,83 (s: 3H); 2,05 bis 2,20 (mt: 2H); 2,25 (d, J = 2 Hz: 1H); 2,76 (mt: 1H); 3,00 bis 3,15 (mt: 3H); 3,40 (mt: 1H); 3,80 bis 4,00 (mt: 2H); 4,51 (mt: 1H); 4,70 bis 4,85 (mt: 2H); 4,87 (mt: 1H); 5,54 (d breit, J = 9 Hz: 1H); 5,67 (mt: 1H); 5,79 (d breit, J = 16,5 Hz: 1H); 5,91 (mt: 1H); 6,19 (d, J = 16 Hz: 1H); 6,49 (dd, J = 16,5 und 5 Hz: 1H); 8,12 (s: 1H).
Der 1-Diazo-2-oxopropylphosphonsäure-dimethylester kann gemäß Callant et al, Synth. Comm. (1984), S. 155 hergestellt werden.
(16R)-16-Desoxo-14,16-butyrolactol-pristinamycin II_B kann auf die folgende Weise erhalten werden.
Zu 4,18 g 16,17-Dehydro-16-desoxo-14,16-butyrolacton-pristinamycin II_B, suspendiert in 84 cm³ Tetrahydrofuran, setzt man langsam bei –20 °C unter Argonatmosphäre 15,5 cm³ L-Selectride^® zu. Nach 1 Stunde Rühren setzt man 1,7 cm³ Essigsäure, dann 450 cm³ Wasser zu. Das Reaktionsgemisch wird mit 3 Mal 120 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden zusammengefasst, mit 150 cm³ einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, dann unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert, um nach Rühren in 150 cm³ Diethyloxid einen weißen Schaum zu ergeben. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie über Kieselgel [Eluierungsmittel: Dichlormethan/Acetonitril/Methanol (96/2/2 in Volumen)] und Konzentrieren der das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen erhält man 1,8 g (16R)-16-Desoxo-14,16-butyrolactol-pristinamycin II_B in Form eines weißen Feststoffs.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 0,99 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,07 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,10 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,65 bis 2,25 (mt: 6H); 1,73 (s: 3H); 2,47 (mt: 1H); 2,66 (mt: 1H); 2,79 (mt: 1H); 2,84 (dd, J = 16 und 4 Hz: 1H); 3,01 (dd, J = 16 und 7 Hz: 1H); 3,56 (mt: 1H); 4,03 (mt: 1H); 4,10 (mt: 1H); 4,56 (mt: 1H); 4,70 (dd, J = 8 und 3 Hz: 1H); 4,74 (dd, J = 10 und 1,5 Hz: 1H); 5,08 (mt: 1H); 5,35 bis 5,45: (mt: 2H); 5,74 (ddd, J = 16 – 5 und 4 Hz: 1H); 5,83 (dd, J = 16,5 und 1,5 Hz: 1H); 6,10 (mt: 1H); 6,19 (d, J = 16 Hz: 1H); 6,52 (dd, J = 16,5 und 5 Hz: 1H); 8,17 (s: 1H).
16,17-Dehydro-16-desoxo-14,16-butyrolacton-pristinamycin II_B kann auf die folgende Weise hergestellt werden:
Zu 21 g 16,17-Dehydro-16-trifluormethansulfonyloxy-pristinamycin II_B, gelöst in 250 cm³ Tetrahydrofuran, setzt man bei 20 °C unter Argonatmosphäre 1,47 g Tetrakistriphenylphosphin-palladium, 3,37 g Lithiumchlorid und 8,8 g Kaliumcarbonat zu. Man lässt 27 Stunden lang Kohlenmonoxid in das Reaktionsgemisch blubbern, bevor man 4,4 g Kaliumcarbonat zusetzt und weiter 68 Stunden lang Kohlenmonoxid in das Reaktionsgemisch blubbern lässt. Das Reaktionsgemisch wird über Celite^® filtriert, mit 250 cm³ Dichlormethan verdünnt und mit 200 cm³ einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gerührt. Nach Filtrieren über Celite^® wird die organische Phase mit 2 Mal 200 cm³ einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, dann unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert, um 13,5 g 16,17-Dehydro-16-desoxo-14,16-butyrolacton-pristinamycin II_B in Form eines gelben Feststoffs zu ergeben.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,01 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,12 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,65 bis 2,05 (mt: 4H); 1,77 (s: 3H); 2,17 (mt: 1H); 2,76 (mt: 1H); 3,30 bis 3,45 (mt: 2H); 3,99 (d breit, J = 17 Hz: 1H); 4,00 bis 4,15 (mt: 2H); 4,46 (mt: 1H); 4,81 (dd, J = 10 und 1,5 Hz: 1H); 4,93 (dd, J = 8 und 3 Hz: 1H); 5,50 bis 5,65: (mt: 2H); 5,65 bis 5,80 (mt: 2H); 5,81 (dd, J = 16,5 und 1,5 Hz: 1H); 6,11 (d, J = 16 Hz: 1H); 6,51 (dd, J = 16,5 und 5 Hz: 1H); 7,23 (mt: 1H); 8,42 (s: 1H).
16,17-Dehydro-16-trifluormethansulfonyloxy-pristinamycin II_B kann auf die folgende Weise hergestellt werden:
Zu 5 g Pristinamycin II_B, gelöst in 210 cm³ Dichlormethan, setzt man bei –70 °C unter Argonatmosphäre 5 cm³ Diisopropylethylamin und 2,3 cm³ Triflatanhydrid zu. Nach 2,5 Stunden Rühren bei –74 °C wird das Reaktionsgemisch auf 200 cm³ einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die organische Phase wird dekantiert, dann mit 200 cm³ einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrock net, filtriert, dann unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert, um 6,2 g eines Rückstands zu ergeben, der durch Flash-Chromatographie über Kieselgel gereinigt wird [Eluierungsmittel: Dichlormethan/Ethylacetat (1/1 in Volumen)]. Nach Konzentrieren der das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen erhält man einen Feststoff, der in 60 cm³ eines Gemischs Pentan/Ethylether (1/1 in Volumen) gerührt, dann filtriert und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) getrocknet wird, um 2,1 g 16,17-Dehydro-16-trifluormethansulfonyloxy-pristinamycin II_B in Form eines weißen Feststoffs, der bei etwa 140 °C unter Zersetzung schmilzt, zu ergeben.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 0,99 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,08 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,70 bis 2,05 (mt: 4H); 1,80 (s: 3H); 2,17 (mt: 1H); 2,76 (mt: 1H); 3,13 (dd, J = 15 und 5,5 Hz: 1H); 3,46 (mt: 1H); 3,60 (dd, J = 15 und 6,5 Hz: 1H); 3,72 (mt: 1H); 3,96 (mt: 1H); 4,38 (mt: 1H); 4,73 (dd, J = 10 und 2 Hz: 1H); 4,80 (dd, J = 8,5 und 4 Hz: 1H); 4,90 (mt: 1H); 5,61 (d breit, J = 9 Hz: 1H); 5,75 bis 5,85 (mt: 1H); 5,78 (dd, J = 16 und 1,5 Hz: 1H); 6,05 (mt: 1H); 6,09 (d, J = 16,5 Hz: 1H); 6,52 (dd, J = 16 und 5,5 Hz: 1H); 6,56 (s: 1H); 8,19 (s: 1H).
Beispiel 2
(16R)-16-Cyano-16-desoxo-pristinamycin II_B:
(16S)-16-Cyano-16-desoxo-pristinamycin II_B:
Eine Lösung von 2,5 g 16-Cyano-16,17-dehydro-16-desoxo-pristinamycin II_B in 375 cm³ einer Pufferlösung, die zuvor durch Entgasen einer Lösung von 21,7 g Tetraethylammoniumtetrafluorborat, 26,2 g Tetraethylammoniumacetat Tetrahydrat und 5,7 cm³ Essigsäure 15 Minuten lang unter Argon hergestellt wurde, wird unter Argonatmosphäre in eine 1000 cm³-Elektrolysezelle gefüllt (Potentiostat-Galvanostat: 555A Amel; Integrator: 731 Amel; Millivoltmeter: minisis 6000 Tacussel; Arbeitselektrode: Quecksilberfläche mit etwa 5 cm², Kontakt über Platindraht, der über ein mit einem Kugelschliff verschlossenes seitliches Rohr in das Quecksilber taucht; Referenzelektrode (Ag/AgCl): ECS; Gegenelektrode: zu einer Spirale gerollter Platindraht, der in den Elektrolyt taucht, vom Kathodenraum abgetrennt durch eine kationische Membran aus nicht verstärktem Nafion 125, die Membran ist am Ende eines schraubbaren Rohrs angebracht und über einen schraubbaren Teflonstopfen befestigt, eine Teflondichtung gewährleistet die Dichtigkeit; modifizierte Metrohm- Zelle aus Glas (Nutzvolumen variierend von 10 cm³ bis 60 cm³ je nach Versuch)) und 15 Minuten lang unter Argon entgast. Man legt 3 Stunden lang eine Potentialdifferenz von –1,5 V (I = 250 mA) an (Verbrauch von 906 Coulomb). Das Reaktionsgemisch wird aus der Elektrolysezelle entnommen, dann unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Der Rückstand, dem man einen weiteren Rückstand, der bei einem identischen Versuch ausgehend von 2 g 16-Cyano-16,17-dehydro-16-desoxo-pristinamycin II_B erhalten wurde, zusetzt, wird mit 500 cm³ Ethylacetat wieder aufgenommen. Diese organische Phase wird nacheinander mit 200 cm³ einer pH 7-Pufferlösung, 150 cm³ Wasser, 100 cm³ einer pH 7-Pufferlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert, um 4,25 g eines orange-gelben Feststoffs zu ergeben, dem man 2,6 g eines gelben Feststoffs zusetzt, der bei einem identischen Versuch (ausgehend von 2,79 g 16-Cyano-16,17-dehydro-16-desoxo-pristinamycin II_B) erhalten wurde. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie über Kieselgel [Eluierungsmittel: Dichlormethan/Acetonitril/Methanol (92/4/4 in Volumen)] und Konzentrieren der die erwarteten Produkte enthaltenden Fraktionen erhält man 2 Feststoffe, die in 10 cm³ Diethyloxid gerührt, dann filtriert und unter vermindertem Druck getrocknet werden, um 0,73 g des Isomers A von 16-Cyano-16-desoxopristinamycin II_B in Form eines blassgelben Pulvers, das bei etwa 130 °C (Zers.) schmilzt, beziehungsweise 0,725 g des Isomers B von 16-Cyano-16-desoxopristinamycin II_B in Form eines gelben Pulvers, das bei etwa 130 °C unter Zersetzung schmilzt, zu ergeben.
Isomer A: ¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃, δ in ppm).
0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 0,99 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,09 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,70 bis 2,05 (mt: 5H); 1,82 (s: 3H); 2,13 (mt: 1H); 2,22 (d, J = 3,5 Hz: 1H); 2,43 (ddd, J = 16 – 10 und 4 Hz: 1H); 2,75 (mt: 1H); 3,08 (dd, J = 16 und 5 Hz: 1H); 3,21 (dd, J = 16 und 6 Hz: 1H); 3,30 (mt: 1H); 3,49 (ddd, J = 15 – 10 und 4 Hz: 1H); 3,92 (mt: 2H); 4,36 (ddd, J = 15 – 8 und 4 Hz: 1H); 4,70 bis 4,85 (mt: 2H); 4,96 (mt: 1H); 5,55 (d breit, J = 9 Hz: 1H); 5,68 (ddd, J = 16 – 10 und 4 Hz: 1H); 5,78 (dd, J = 16 und 1,5 Hz: 1H); 5,94 (dd breit, J = 8 und 4 Hz: 1H); 6,19 (d breit, J = 16 Hz: 1H); 6,54 (dd, J = 16 und 5 Hz: 1H); 8,14 (s: 1H).
Isomer B: ¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃, δ in ppm).
0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,01 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,10 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,61 (ddd, J = 15 – 10 und 4 Hz: 1H); 1,75 bis 2,05 (mt: 4H); 1,91 (s: 3H); 2,09 (d, J = 4 Hz: 1H); 2,05 bis 2,30 (mt: 2H); 2,77 (mt: 1H); 2,92 (dd, J = 16 und 5,5 Hz: 1H); 3,20 bis 3,35 (mt: 2H); 3,49 (mt: 1H); 3,86 ( mt: 1H); 4,10 (mt: 1H); 4,56 (mt: 1H); 4,75 bis 4,90 (mt: 1H); 4,79 (dd, J = 10 und 1,5 Hz: 1H); 4,84 (dd, J = 9 und 4 Hz: 1H); 5,36 (d breit, J = 9 Hz: 1H); 5,77 (ddd, J = 16 – 8,5 und 4 Hz: 1H); 5,83 (dd, J = 16 und 1,5 Hz: 1H); 6,02 (dd breit, J = 9 und 3 Hz: 1H); 6,21 (d breit, J = 16 Hz: 1H); 6,53 (dd, J = 16 und 5 Hz: 1H); 8,16 (s: 1H).
16-Cyano-16,17-dehydro-16-desoxopristinamycin II_B kann auf die folgende Weise hergestellt werden:
Eine Lösung von 2,3 g 16,17-Dehydro-16-trifluormethansulfonyloxy-pristinamycin II_B (hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben), 0,36 g Kaliumcyanid, 0,16 g Tetrakistriphenylphosphin-palladium und 0,53 g Kupferiodid in 25 cm³ Acetonitril wird unter Argonatmosphäre zum Rückfluss erhitzt. Nach 4 Stunden Rühren wird das Reaktionsgemisch über Celite^® filtriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 50 cm³ Dichlormethan wieder aufgenommen und mit 2 Mal 40 cm³ Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, dann unter vermindertem Druck (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert, um 2 g eines ockergelben Schaums zu ergeben, der durch 2 aufeinander folgende Flash-Chromatographien über Kieselgel gereinigt wird [Eluierungsmittel: Dichlormethan/Acetonitril/Methanol (96/2/2 in Volumen), dann Gradient Dichlormethan/Acetonitril/Methanol (100/0/0 bis 96/2/2 in Volumen)]. Nach Konzentrieren der das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen erhält man einen Feststoff, der in 10 cm³ Diethyloxid gerührt, dann filtriert und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) getrocknet wird, um 0,19 g 16-Cyano-16,17-dehydro-16-desoxopristinamycin II_B in Form eines blassgelben Feststoffs, der bei etwa 142 °C unter Zersetzung schmilzt, zu ergeben.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl₃, δ in ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,08 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,70 bis 2,05 (mt: 4H); 1,78 (d, J = 5 Hz: 1H); 1,82 (s: 3H); 2,16 (mt: 1H); 2,78 (mt: 1H); 3,03 (dd, J = 14 und 5 Hz: 1H); 3,40 bis 3,50 (mt: 1H); 3,50 (dd, J = 14 und 6,5 Hz: 1H); 3,72 (mt: 1H); 3,96 (mt: 1H); 4,36 (ddd, J = 16 – 9 und 4 Hz: 1H); 4,72 (dd, J = 10 und 2 Hz: 1H); 4,80 (dd, J = 9 und 4,5 Hz: 1H); 4,91 (mt: 1H); 5,58 (d breit, J = 9 Hz: 1H); 5,77 (dd, J = 16 und 1,5 Hz: 1H); 5,79 (ddd, J = 16 – 9 und 4 Hz: 1H); 6,00 (dd breit, J = 9 und 5 Hz: 1H); 6,10 (d breit, J = 16 Hz: 1H); 6,51 (dd, J = 16 und 5 Hz: 1H); 7,08 (s: 1H); 8,26 (s: 1H).
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die wenigstens ein erfindungsgemäßes Streptogramin-Derivat in reinem Zustand, kombiniert mit wenigstens einem Streptogramin-Derivat der Gruppe B, gegebenenfalls in Form von Salz und/oder in Form einer Kombination mit einem oder mehreren Verdünnungsmitteln oder Zusatzstoffen, die kompatibel und pharmazeutisch unbedenklich sind, enthalten.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können oral, parenteral, topisch, rektal oder als Aerosole verwendet werden.
Als feste Zusammensetzungen für eine orale Verabreichung können Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver oder Granulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen wird der erfindungsgemäße Wirkstoff, im Allgemeinen in Form einer Kombination, mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln oder Zusatzstoffen, wie Saccharose, Lactose oder Stärke, gemischt. Diese Zusammensetzungen können von den Verdünnungsmitteln verschiedene Substanzen umfassen, beispielsweise ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, oder ein Umhüllungsmittel, das für eine kontrollierte Freisetzung bestimmt ist.
Als flüssige Zusammensetzungen für eine orale Verabreichung kann man pharmazeutisch unbedenkliche Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirups und Elixiere verwenden, die inerte Verdünnungsmittel, wie Wasser oder Paraffinöl, enthalten. Diese Zusammensetzungen können auch von den Verdünnungsmitteln verschiedene Substanzen, beispielsweise Benetzungsmittel, Süßstoffe oder Aromatisierungsmittel, umfassen.
Die Zusammensetzungen für eine parenterale Verabreichung können sterile Lösungen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Träger kann man Propylenglykol, ein Polyethylenglykol, pflanzliche Öle, insbesondere Olivenöl, injizierbare organische Ester, beispielsweise Ethyloleat, verwenden. Diese Zusammensetzungen können auch Zusatzstoffe, insbesondere Benetzungsmittel, isotonisierende Mittel, Emulgatoren, Dispersionsmittel und Stabilisatoren enthalten.
Die Sterilisation kann auf mehrere Arten erfolgen, beispielsweise mit Hilfe eines bakteriologischen Filters, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden, die zum Zeitpunkt der Verwendung in sterilem Wasser oder jedem anderen injizierbaren sterilen Medium aufgelöst werden können.
Die Zusammensetzungen für eine topische Verabreichung können beispielsweise Cremes, Salben, Lotionen oder Aerosole sein.
Die Zusammensetzungen für eine rektale Verabreichung sind Zäpfchen oder Rektalkapseln, die außer dem Wirkstoff Hilfsstoffe, wie Kakaobutter, halbsynthetische Glyceride oder Polyethylenglykole, enthalten.
Die Zusammensetzungen können auch Aerosole sein. Für die Anwendung in Form von flüssigen Aerosolen können die Zusammensetzungen stabile sterile Lösungen oder feste Zusammensetzungen sein, die zum Zeitpunkt der Verwendung in apyrogenem sterilem Wasser, in Serum oder jedem anderen pharmazeutisch unbedenklichen Träger aufgelöst werden. Für die Anwendung in Form von trockenen Aerosolen, die für die direkte Inhalation bestimmt sind, wird der Wirkstoff fein verteilt und mit einem wasserlöslichen festen Verdünnungsmittel oder Träger mit einer Granulometrie von 30 bis 80 μm, beispielsweise Dextran, Mannitol oder Lactose, kombiniert.
In der Humantherapie eignen sich die neuen erfindungsgemäßen Streptogramin-Derivate besonders bei der Behandlung der Infektionen bakteriellen Ursprungs. Die Dosen hängen von der erwünschten Wirkung und der Dauer der Behandlung ab. Der Arzt bestimmt die Dosierung, die er als am besten geeignet einschätzt, in Abhängigkeit von der Behandlung, in Abhängigkeit vom Alter, vom Gewicht, vom Ausmaß der Infektion und anderen Faktoren, die dem zu behandelnden Patienten eigen sind. Im Allgemeinen liegen die Dosen zwischen 0,5 und 3 g Wirkstoff in 2 oder 3 Verabreichungen pro Tag auf oralem oder parenteralem Weg für einen Erwachsenen.
Das folgende Beispiel veranschaulicht eine erfindungsgemäße Zusammensetzung.
BEISPIEL A

Man stellt nach der herkömmlichen Technik Tabletten, die mit 250 mg Wirkstoff dosiert sind, mit der folgenden Zusammensetzung her:

– (16R)-16-Cyano-16-desoxopristinamycin II_B	175 mg
– Pristinamycin I_B	75 mg
– Hilfsstoff: Stärke, wasserhaltiges Siliciumdioxid,
Dextrin, Gelatine, Magnesiumstearat: qs für	500 mg

BEISPIEL B

– (16S)-16-Cyano-16-desoxopristinamycin II_B	175 mg
– Pristinamycin I_B	75 mg
– Hilfsstoff: Stärke, wasserhaltiges Siliciumdioxid,
Dextrin, Gelatine, Magnesiumstearat: qs für	500 mg

Claims

Derivat der Gruppe A der Streptogramine der allgemeinen Formel
in der – R₁ Reste Cyano oder Ethinyl darstellt, – R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Rest Methyl oder Ethyl darstellt, und – die Bindung
eine einfache Bindung (Stereochemie 27R) oder eine Doppelbindung darstellt.
Streptogramin-Derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß – R₁ einen Rest Cyano oder Ethinyl darstellt, – R₂ einen Rest Methyl darstellt, und – die Bindung
eine einfache Bindung (Stereochemie 27R) oder eine Doppelbindung darstellt.
Verfahren zur Herstellung eines Derivates der Gruppe A der Streptogramine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ausgehend von einem 16-Sulfonyloxy-Derivat der allgemeinen Formel (II) verfährt:
in der R₂ wie in Anspruch 1 definiert ist, R₃ einen perfluorierten Rest Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt und die Bindung
eine einfache Bindung (Stereochemie 27R) oder eine Doppelbindung darstellt, entweder durch Einwirkung eines Alkalicyanids, gefolgt von der Reduktion des erhaltenen Produktes, oder durch Carbonylierung, gefolgt von der Reduktion des gebildeten Lactons zum Lactol und gefolgt von der Einwirkung von Dimethyl-diazomethyl-phosphonat oder Dimethyl-1-diazo-2-oxopropylphosphonat, und anschließend gegebenenfalls Trennung der erhaltenen Isomeren 16R und 165.
Verfahren zur Herstellung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R₃ ein Rest Trifluormethyl oder Nonafluorbutyl ist.
Derivat der Gruppe A der Streptogramine, dadurch gekennzeichnet, daß es der allgemeinen Formel (II) entspricht:
in der R₂ wie in Anspruch 1 definiert ist, R₃ einen perfluorierten Rest Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt und die Bindung
eine einfache Bindung (Stereochemie 27R) oder eine Doppelbindung darstellt.
Derivat der Gruppe A der Streptogramine nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R₃ ein Rest Trifluormethyl oder Nonafluorbutyl ist.
Derivat der Gruppe A der Streptogramine, dadurch gekennzeichnet, daß es der allgemeinen Formel (III) entspricht:
in der R₂ wie in Anspruch 1 definiert ist und die Bindung
eine einfache Bindung (Stereochemie 27R) oder eine Doppelbindung darstellt.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein Streptogramin-Derivat der Gruppe A nach Anspruch 1, in reinem Zustand oder in Form einer Assoziation mit mindestens einem Streptogramin-Derivat der Gruppe B und/oder in Form einer Assoziation mit einem oder mehreren kompatiblen und pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmitteln oder Zusatzstoffen.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Streptogramin-Derivat der Gruppe B unter den natürlichen Bestandteilen ausgewählt wird: Pristinamycin IA, Pristinamycin IB, Pristinamycin IC, Pristinamycin ID, Pristi namycin IE, Pristinamycin IF, Pristinamycin IG, Virginiamycin S1, S3 oder S4, Vernamycin B oder C, Etamycin oder unter den Derivaten der Hemisynthese der allgemeinen Formel (A):
in der 1) Rb, Rc, Re und Rf Wasserstoffatome sind, Rd ein Wasserstoffatom oder ein Rest Dimethylamino ist, und Ra einen Rest der Struktur -CH₂R'a darstellt, worin R'a 3-Pyrrolidinylthio, 3-(oder 4-)Piperidylthio, das substituiert sein kann durch Alkyl, Alkylthio, substituiert durch 1 oder 2 Hydroxysulfonyl, Alkylamino, Dialkylamino (das gegebenenfalls selbst substituiert ist durch Mercapto oder Dialkylamino), oder substituiert durch 1 oder 2 Ringe Piperazin, gegebenenfalls substituiert, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, 1-Pyrrolidinyl, 2-, 3- oder 4-Piperidyl oder 2- oder 3-Pyrrolidinyl (die substituiert sein können durch Alkyl) bedeutet, oder Ra ist ein Rest der Struktur =CHR'a, worin R'a 3-Pyrrolidinylamino, 3-(oder 4-)Piperidylamino, 3-Pyrrolidinyloxy, 3-(oder 4-)Piperidyloxy, 3-Pyrrolidinylthio, 3-(oder 4-)Piperidylthio ist, die gegebenenfalls substituiert sein können durch Alkyl, oder R'a auch Alkylamino, Alkyloxy, oder Alkylthio, substituiert durch 1 oder 2 Hydroxysulfonyl, Alkylamino, Dialkylamino (das gegebenenfalls selbst substituiert ist durch Dialkylamino), oder durch Trialkylammonio, 4- oder 5-Imidazolyl oder durch 1 oder 2 Ringe Piperazin, gegebenenfalls substituiert, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, 1-Pyrrolidinyl, 2-, 3- oder 4-Piperidyl oder 2- oder 3-Pyrrolidinyl (die substituiert sein können durch Alkyl) bedeutet, oder Ra ein Rest 3-(oder 4-)Chinuclidinyl-thiomethyl ist, oder 2) Ra ein Wasserstoffatom ist und a) entweder Rb, Re und Rf Wasserstoffatome sind, Rd einen Rest -NHCH₃ oder -N(CH₃)₂ darstellt und Rc ein Chloratom oder Bromatom ist oder einen Rest Alkenyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt [wenn Rd -N(CH₃)₂ ist], b) oder Rb, Rd, Re und Rf ein Wasserstoffatom darstellen und Rc ein Halogen oder ein Rest Aminomonoalkyl, Aminodialkyl, Alkyloxy, Trifluormethyloxy, Thioalkyl, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Trihalogenmethyl ist, c) oder Rb, Rc, Re und Rf ein Wasserstoffatom darstellen und Rd ein Halogen oder ein Rest Ethylamino, Diethylamino oder Methylethylamino, Alkyloxy oder Trifluormethyloxy, Thioalkyl, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aryl oder Trihalogenmethyl ist, d) oder Rb, Re und Rf ein Wasserstoffatom darstellen und Rc ein Halogen oder ein Rest Aminomonoalkyl oder Aminodialkyl, Alkyloxy oder Trifluormethyloxy, Thioalkyl, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, und Rd ein Halogen oder ein Rest Amino, Aminomonoalkyl oder Aminodialkyl, Alkyloxy oder Trifluormethyloxy, Thioalkyl, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Trihalogenmethyl ist, e) oder Rc, Re und Rf ein Wasserstoffatom darstellen und Rb und Rd einen Rest Methyl bedeuten; oder auch unter den Derivaten der Hemisynthese der allgemeinen Formel (B):
in der Y ein Stickstoffatom oder ein Rest =CR₃- ist, R₁ ein Wasserstoffatom, ein Rest Alkyl (1 bis 8 Kohlenstoffatome), Alkenyl (2 bis 8 Kohlenstoffatome), Cycloalkyl (3 bis 8 Kohlenstoffatome), Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt (3 bis 8 Kettenglieder), Phenyl, Phenyl substituiert [durch ein oder mehrere Halogenatome oder Reste Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino] oder ein Rest NR'R'' ist, worin R' und R'', gleich oder verschieden, Wasserstoffatome oder Reste Alkyl (1 bis 3 Kohlenstoffatome) sein können, oder auch zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus mit 3 bis 8 Kettengliedern bilden können, der gegebenenfalls ein anderes Heteroatom enthält, ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, gegebenenfalls substituiert [durch einen Rest Alkyl, Alkenyl (2 bis 8 Kohlenstoffe), Cycloalkyl (3 bis 6 Kohlenstoffe), Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt (4 bis 6 Kettenglieder), Benzyl, Phenyl oder Phenyl, substituiert wie oben bei der Definition von R₁ angegeben], oder wenn Y ein Rest =CR₃- ist, R₁ auch Halogenmethyl, Hydroxymethyl, Alkyloxymethyl, Alkylthiomethyl, dessen Teil Alkyl gegebenenfalls substituiert ist durch NR'R'', Alkylsulfinylmethyl, Alkylsulfonylmethyl, Acyloxymethyl, Benzoyloxymethyl, Cyclopropylaminomethyl oder -(CH₂)_nNR'R'' (n ist eine ganze Zahl von 1 bis 4 und R' und R'' sind wie oben definiert) sein kann, oder auch, wenn R₃ ein Wasserstoffatom ist, R₁ auch Formyl, Carboxy, Alkyloxycarbonyl oder -CONR'R'' sein kann, worin R' und R'' wie oben definiert sind, oder wenn Y ein Stickstoffatom ist, R₁ auch ein Rest -XR° sein kann, worin X ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom, ein Rest Sulfinyl oder Sulfonyl oder ein Rest NH ist und R° ein Rest Alkyl (1 bis 8 Kohlenstoffe), Cycloalkyl (3 bis 6 Kohlenstoffe), Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt (3 bis 8 Kettenglieder), Heterocyclylmethyl (3 bis 8 Kettenglieder), dessen Teil Heterocyclyl mit dem Rest Methyl durch ein Kohlenstoffatom verbunden ist, Phenyl, Phenyl substituiert [durch ein oder mehrere Halogenatome oder Reste Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino] oder ein Rest -(CH₂)_nNR'R'' ist, worin R' und R'' wie oben definiert sind und n eine ganze Zahl von 2 bis 4 darstellt, oder, wenn X NH darstellt, R° auch ein Wasserstoffatom darstellen kann, R₂ ein Wasserstoffatom oder ein Rest Alkyl (1 bis 3 Kohlenstoffatome) ist, R₃ ein Wasserstoffatom oder ein Rest Alkyl, Carboxy, Alkyloxycarbonyl oder Carbamoyl der Struktur -CO-NR'R'' ist, worin R' und R'' wie oben definiert sind, Ra ein Rest Methyl oder Ethyl ist, und Rb, Rc und Rd die nachstehenden Definitionen besitzen: 1) Rb und Rc sind Wasserstoffatome und Rd ist ein Wasserstoffatom oder ein Rest Methylamino oder Dimethylamino, 2) Rb ist ein Wasserstoffatom, Rc ist ein Wasserstoffatom, Chloratom oder Bromatom oder stellt einen Rest Alkenyl (3 bis 5 Kohlenstoffe) dar, und Rd ist ein Rest -NMe-R''', worin R''' einen Rest Alkyl, Hydroxyalkyl (2 bis 4 Kohlenstoffe) oder Alkenyl (2 bis 8 Kohlenstoffe), gegebenenfalls substituiert durch Phenyl, Cycloalkyl(3 bis 6 Kohlenstoffe)-methyl, Benzyl, Benzyl substituiert [durch ein oder mehrere Halogenatome oder Reste Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino], Heterocyclylmethyl oder Heterocyclylethyl bedeutet, deren Teil Heterocyclyl gesättigt oder ungesättigt ist und 5 bis 6 Kettenglieder und 1 oder 2 Heteroatome enthält, ausgewählt unter Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff, gegebenenfalls substituiert [einen Rest Alkyl, Alkenyl (2 bis 8 Kohlenstoffe), Cycloalkyl (3 bis 6 Kohlenstoffe), Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt (4 bis 6 Kettenglieder), Phenyl, Phenyl substituiert, wie vorstehend bei der Definition von R₁ angegeben, oder Benzyl], oder R''' auch einen Rest Cyanomethyl oder -CH₂CORe darstellt, worin entweder Re gleich -OR'e ist und R'e Wasserstoff, Alkyl (1 bis 6 Kohlenstoffe), Alkenyl (2 bis 6 Kohlenstoffe), Benzyl oder Heterocyclylmethyl bedeutet, dessen Teil Heterocyclyl 5 bis 6 Kettenglieder und 1 oder 2 Heteroatome enthält, ausgewählt unter Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff, oder Re ein Rest Alkylamino, Alkylmethylamino, Heterocyclylamino oder Heterocyclylmethylamino darstellt, deren Teil Heterocyclyl gesättigt ist und 5 bis 6 Kettenglieder und 1 oder 2 Heteroatome enthält, ausgewählt unter Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff, gegebenenfalls substituiert durch einen Rest Alkyl, Benzyl oder Alkyloxycarbonyl, 3) Rb ist ein Wasserstoffatom, Rd ist ein Rest -NHCH₃ oder -N(CH₃)₂ und Rc ist ein Chloratom oder Bromatom oder stellt einen Rest Alkenyl (3 bis 5 Kohlenstoffe) dar [wenn Rd gleich -N(CH₃)₂ ist], 4) Rb und Rd sind Wasserstoffatome und Rc ist ein Halogenatom oder ein Rest Alkylamino oder Dialkylamino, Alkyloxy, Trifluormethoxy, Thioalkyl, Alkyl (1 bis 6 Kohlenstoffe) oder Trihalogenmethyl, 5) Rb und Rc sind Wasserstoffatome und Rd ist ein Halogenatom oder ein Rest Ethylamino, Diethylamino oder Methylethylamino, Alkyloxy oder Trifluormethoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkyl (1 bis 6 Kohlenstoffe), Phenyl oder Trihalogenmethyl, 6) Rb ist ein Wasserstoffatom und Rc ist ein Halogenatom oder ein Rest Alkylamino oder Dialkylamino, Alkyloxy oder Trifluormethoxy, Thioalkyl, Alkyl (1 bis 3 Kohlenstoffe), und Rd ist ein Halogenatom oder ein Rest Amino, Alkylamino oder Dialkylamino, Alkyloxy oder Trifluormethoxy, Thioalkyl, Alkyl (1 bis 6 Kohlenstoffe) oder Trihalogenmethyl, 7) Rc ist ein Wasserstoffatom und Rb und Rd stellen einen Rest Methyl dar, sowie ihre Salze, oder auch unter den Derivaten der Hemisynthese der allgemeinen Formel (C):
in der R einen Rest -NR₁R₂ oder -SR₃ darstellt [worin R₁ und R₂, gleich oder verschieden, Wasserstoff, Alkyl (1 bis 8 Kohlenstoffe), gegebenenfalls substituiert durch OH, Alkenyl (3 bis 8 Kohlenstoffe), Cycloalkyl (3 bis 8 Kohlenstoffe) Alkyloxy (1 bis 8 Kohlenstoffe), Dialkylamino, Phenylalkyl, gegebenenfalls substituiert [durch ein oder mehrere Halogenatome oder Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkyloxy oder Dialkylamino], Heterocyclylalkyl, gesättigt oder ungesättigt (3 bis 8 Kettenglieder), enthaltend 1 oder mehrere Heteroatome, ausgewählt unter N, S oder O, darstellen, oder R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom einen mono- oder polycyclischen, gesättigten, partiell gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus (3 bis 12 Kettenglieder) bilden, der gegebenenfalls ein anderes Heteroatom enthält, ausgewählt unter N, S oder O, und gegebenenfalls substituiert ist [durch ein oder mehrere OH, Alkyl, Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch ein Halogenatom, Phenylalkyl, Phenylalkenyl (Alkenyl enthält 2 bis 4 Kohlenstoffe), Hydroxyalkyl, Acyl, Alkyloxycarbonyl oder Heterocyclyl oder Heterocyclylcarbonyl, dessen Teil Heterocyclyl gesättigt oder ungesättigt ist (4 bis 6 Kettenglieder) und 1 oder mehrere Heteroatome enthält, ausgewählt unter N, S oder O], R₃ Alkyl (1 bis 8 Kohlenstoffe) oder Cycloalkyl (3 bis 8 Kohlenstoffe) ist, substituiert durch -NR₁R₂, worin R₁ und R₂, gleich oder verschieden, Wasserstoff oder Alkyl darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein wie oben definiertes Hetero cyclyl bilden, oder auch R₃ Heterocyclyl oder Heterocyclylmethyl, gesättigt oder ungesättigt (3 bis 7 Kettenglieder) darstellt, gegebenenfalls enthaltend ein anderes Heteroatom, ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff und gegebenenfalls substituiert durch einen Rest Alkyl;
stellt den Rest eines ungesättigten Ringes dar, der in 5γ nicht substituiert ist:
oder den Rest eines gesättigten Ringes, der in 5γ durch einen Rest Fluor substituiert ist:
Ra ein Rest Me oder Et ist und Rb, Rc und Rd wie nachstehend definiert sind: 1) Rb und Rc sind Wasserstoff und Rd ist Wasserstoff oder ein Rest MeNH oder NMe₂, 2) Rb ist Wasserstoff, Rc ist Wasserstoff, Chlor oder Brom oder Alkenyl (3 bis 5 Kohlenstoffe) und Rd ist -NMe-R''', worin R''' Alkyl, Hydroxyalkyl (2 bis 4 Kohlenstoffe) oder Alkenyl (2 bis 8 Kohlenstoffe), Phenylalkenyl, Cycloalkyl(3 bis 6 Kohlenstoffe)methyl, Benzyl, Benzyl substituiert, Heterocyclylmethyl, Heterocyclylethyl, darstellt, oder R''' auch -CH₂CN, -CH₂COOH oder -CORe oder -CH₂CORe bedeutet, worin Re entweder -OR'e ist oder Re Alkylamino, Alkylmethylamino, Heterocyclylamino oder Heterocyclylmethylamino bedeutet, 3) Rb ist Wasserstoff, Rd ist ein Rest -NHCH₃ oder -N(CH₃)₂ und Rc ist Chlor oder Brom, oder Alkenyl (3 bis 5 Kohlenstoffe) [wenn Rd gleich -N(CH₃)₂ ist], 4) Rb und Rd sind Wasserstoff und Rc ist Halogen oder Alkylamino oder Dialkylamino, Alkyloxy, Trifluormethoxy, Thioalkyl, Alkyl (1 bis 6 Kohlenstoffe) oder Trihalogenmethyl, 5) Rb und Rc sind Wasserstoff und Rd ist Halogen oder Ethylamino, Diethylamino oder Methylethylamino, Alkyloxy oder Trifluormethoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkyl (1 bis 6 Kohlenstoffe), Phenyl oder Trihalogenmethyl, 6) Rb ist Wasserstoff und Rc ist Halogen oder Alkylamino oder Dialkylamino, Alkyloxy oder Trifluormethoxy, Thioalkyl, Alkyl (1 bis 3 Kohlenstoffe), und Rd ist Halogen oder ein Rest Amino, Alkylamino oder Dialkylamino, Alkyloxy oder Trifluormethoxy, Thioalkyl, Alkyl (1 bis 6 Kohlenstoffe) oder Trihalogenmethyl, 7) Rc ist Wasserstoff und Rb und Rd sind CH₃, sowie ihre Salze, wenn sie existieren.