JP2004520313A - ストレプトグラミン誘導体、その製造およびそれを含有する組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１】
［式中、Ｒ１はシアノまたはエチニル基を示し；Ｒ２は水素原子、またはメチルもしくはエチル基を示し；そして結合
【化２】
は単結合（２７Ｒ立体化学）または二重結合を示す］で表されるＡ群ストレプトグラミン誘導体に関する。これらの誘導体は、特に興味深い抗菌剤である。
【化１】
［式中、Ｒ１はシアノまたはエチニル基を示し；Ｒ２は水素原子、またはメチルもしくはエチル基を示し；そして結合
【化２】
は単結合（２７Ｒ立体化学）または二重結合を示す］で表されるＡ群ストレプトグラミン誘導体に関する。これらの誘導体は、特に興味深い抗菌剤である。
Description
【０００１】
本発明は、特に有利な抗菌活性を有する一般式：
【化１６】
で表されるＡ群ストレプトグラミン（Ｓｔｒｅｐｔｏｇｒａｍｉｎ）誘導体に関する。
【０００２】
公知のストレプトグラミン類のなかで、ストレプトマイセス・プリスチネスピラリス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｐｒｉｓｔｉｎａｅｓｐｉｒａｌｉｓ）により産生される天然由来の抗菌剤であるプリスチナマイシン（Ｐｒｉｓｔｉｎａｍｙｃｉｎ）（ＲＰ ７２９３）は、１９９５年に最初に単離された。Ｐｙｏｓｔａｃｉｎｅ（登録商標）の名称で販売されているプリスチナマイシンは、プリスチナマイシンＩＡと組み合わせたプリスチナマイシンＩＩＡから主としてなっている。
【０００３】
ストレプトグラミンのクラスの別の抗菌剤であるヴァージニアマイシン（ｖｉｒｇｉｎｉａｍｙｃｉｎ）は、ストレプトマイセス・ヴァージニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｖｉｒｇｉｎｉａｅ）ＡＴＣＣ １３１６１ から単離された ［Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ， ５， ６３２ （１９５５）］。ヴァージニアマイシン（Ｓｔａｐｈｙｌｏｍｙｃｉｎｅ （登録商標）） は、Ｓ因子（ＶＳ）と組み合わせたＭ１因子（ＶＭ１）から主としてなっている。
【０００４】
本発明者らは、一般的式（Ｉ）において：
− Ｒ１がシアノまたはエチニル基を示し、
− Ｒ２が水素原子、またはメチルもしくはエチル基を示し、そして
− 結合
【化１７】
が単結合（２７Ｒ立体化学）または二重結合を示す、
Ａ群ストレプトグラミン誘導体が、単独でまたはＢ群ストレプトグラミン誘導体と組み合わせて、特に有利な抗菌活性を有することを見出した。
【０００５】
一般的式（Ｉ）のストレプトグラミン誘導体は、一般式：
【化１８】
［式中、Ｒ２は上記で定義したとおりであり、Ｒ３は１〜１０個の炭素原子を有するパーフルオロアルキル基であり、そして結合
【化１９】
は単結合（２７Ｒ立体化学）または二重結合を示す］で表される１６−スルホニルオキシ誘導体から、シアン化アルカリ金属を作用させ、次いで得られた生成物を還元することにより、またはカルボニル化し、次いで形成されたラクトンを還元してラクトールを生成させたのち、ジアゾメチルホスホン酸ジメチルまたは１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホン酸ジメチルを作用させることにより方法を行い、次いで場合により、得られた１６Ｒおよび１６Ｓ異性体を分離することにより製造することができる。
【０００６】
好ましくは、Ｒ３により示されるスルホニル基のフルオロ残基は、トリフルオロメチルおよびノナフルオロブチルから選択される。
シアン化アルカリ金属は有利には、シアン化カリウム、シアン化ナトリウムおよびシアン化セシウムから選択することができる。
【０００７】
シアン化反応は、パラジウム誘導体（例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）およびヨウ化銅の存在下に行われる。この方法は、ニトリル（例えばアセトニトリル）、エーテル（例えばテトラヒドロフラン）、アミド（例えばジメチルホルムアミドまたは Ｎ−メチルピロリドン）のような有機溶剤中で、２０℃から反応混合物の還流温度までの温度で行われる。この方法は好ましくは、不活性雰囲気（例えばアルゴンまたは窒素）の中で行われる。
【０００８】
後続の還元は、電気化学的に不活性雰囲気中で、約２０℃の温度で、テトラフルオロホウ酸テトラエチルアンモニウム、酢酸テトラエチルアンモニウムおよび酢酸の緩衝液、特にアルゴンで脱気した溶液中で、約−１．５Ｖ（Ｉ＝２５０ｍＡ）の電位差で処理して行うことができる。下記の実施例２は、使用できる操作条件のさらに詳細な評価を与える。
【０００９】
この反応は１６Ｒおよび１６Ｓ異性体の混合物を生成し、これらの異性体は、分子の残余に影響しない常法に従って、例えばクロマトグラフィー［標準相もしくは逆相上、キラル相もしくは非キラル相上での高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、またはフラッシュクロマトグラフィー］によるか、または結晶化により分離することができる。
【００１０】
カルボニル化反応は、一酸化炭素の雰囲気中で（好ましくは１気圧で）、パラジウム誘導体、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、無水塩化リチウム、および炭酸アルカリ金属または炭酸アルカリ土類金属（例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウム）の存在下に、エーテル（例えばテトラヒドロフラン）、ニトリル（例えばアセトニトリル）、アミド（例えばジメチルホルムアミドまたは Ｎ−メチルピロリドン）のような不活性有機溶剤中で、０℃から反応混合物の還流温度までの温度で行うことができる。この方法は、好ましくは約２０℃で行われる。
【００１１】
カルボニル化反応は、一般式：
【化２０】
［式中、Ｒ２は上記で定義したとおりであり、結合
【化２１】
は単結合（２７Ｒ立体化学）または二重結合を示す］で表されるラクトンの形成をもたらす。このラクトンを還元して１６，１７位が飽和したラクトールを生成させ、次いでジアゾメチルホスホン酸ジメチルまたは１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホン酸ジメチルとの反応に付してエチニル誘導体を形成する。
【００１２】
得られたラクトンを還元してラクトールを生成させることは、例えばトリ−ｓｅｃ−ブチル水素化ホウ素リチウムまたはカリウム（Ｌ または Ｋ Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）のような水素化物の存在下に、エーテル（例えばテトラヒドロフラン）のような不活性有機溶剤中で、−６０℃〜２０℃の温度、好ましくは約−２０℃で、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）の中で行うことができる。
【００１３】
ジアゾメチルホスホン酸ジメチルまたは１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホン酸ジメチルの反応は、Ｈ．Ｊ． Ｂｅｓｔｍａｎｎ ら， Ｓｙｎｌｅｔｔ， ５２１ （１９９６） または Ｋ．Ｃ． Ｎｉｃｏｌａｏｕ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， ５０（３９）， １１３９１ （１９９４）（これらは参照により本明細書に組み入れられる）に記載された方法を適用することにより行われ；この方法は特に、エーテル（例えばテトラヒドロフラン）またはアルコール（例えばメタノール）のような不活性溶剤中で、−７８℃〜４０℃の温度、好ましくは約２０℃で行われる。この方法は有利には、不活性雰囲気（例えば窒素またはアルゴン）の中で行われる。
【００１４】
この反応はまた、１６Ｒおよび１６Ｓ異性体の混合物を生成し、これらの異性体は、分子の残余に影響しない常法に従って、例えばクロマトグラフィー［順相もしくは逆相上、キラル相もしくは非キラル相上での高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、またはフラッシュクロマトグラフィー］によるか、または結晶化により分離することができる。
【００１５】
一般式（ＩＩ）のストレプトグラミン誘導体は、相当するフッ化物または無水物を、一般式：
【化２２】
［式中、Ｒ２は上記で定義したとおりであり、そして結合
【化２３】
は単結合（２７Ｒ立体化学）または二重結合を示す］で表されるストレプトグラミン誘導体に作用させ、三級アミン（例えばジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン）のような塩基の存在下に、例えば塩素化溶剤（例えばジクロロメタン）、エーテル（例えばテトラヒドロフラン）またはアミド（例えばジメチルホルムアミド）のような不活性有機溶剤中で、−７８℃〜２０℃の温度、好ましくは約−７０℃で、不活性雰囲気（例えばアルゴンまたは窒素）の中で処理することにより得ることができる。
【００１６】
有利には、選択された基Ｒ３に相当するスルホン酸無水物（例えばトリフリック無水物）またはスルホニルフルオリド（例えばパーフルオロ−１−ブタンスルホニルフルオリド）を反応させる。
【００１７】
一般式（ＩＶ）のプリスチナマイシン誘導体は、それぞれ天然プリスチナマイシンの公知成分であるプリスチナマイシンＩＩＡ（ＰＩＩＡ）、プリスチナマイシンＩＩＢ（ＰＩＩＢ）、プリスチナマイシンＩＩＣ（ＰＩＩＣ）、プリスチナマイシンＩＩＤ（ＰＩＩＤ）、プリスチナマイシンＩＩＦ（ＰＩＩＦ）およびプリスチナマイシンＩＩＧ（ＰＩＩＧ）に相当する。成分 ＰＩＩＦ および ＰＩＩＧ は欧州特許 ＥＰ−Ａ−０ ６１４ ９１０ に開示されている。プリスチナマイシンＩＩＣ（ＰＩＩＣ）およびプリスチナマイシンＩＩＤ（ＰＩＩＤ）は Ｊ．Ｃ． Ｂａｒｒｉｅｒｅ ら， Ｅｘｐｅｒｔ． Ｏｐｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｒｕｇｓ， ３（２）， １１５−３１ （１９９４） に記載されたようにして得ることができる。
【００１８】
天然Ａ群ストレプトグラミン成分［一般式（ＩＶ）のストレプトグラミン］の製造および分離は、発酵果実汁（ｍｕｓｔ） からの成分を、Ｊ． Ｐｒｅｕｄ’ｈｏｍｍｅ ら， Ｂｕｌｌ． Ｓｏｃ． Ｃｈｉｍ． Ｆｒ．， 第２巻， ５８５ （１９６８） または欧州特許 ＥＰ−Ａ−０ ６１４ ９１０ に記載の方法に従うかまたはそれと同様に発酵させ、そして単離することにより行われる。別法として、天然Ａ群成分の製造は、特許出願 ＦＲ−Ａ−２ ６８９ ５１８ に開示されたように特定の発酵により行うことができる。
【００１９】
一般式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のＡ群ストレプトグラミン誘導体は、本発明に係るストレプトグラミン誘導体の製造に有用な新規な生成物である。
一般式（Ｉ）のストレプトグラミン誘導体は、適切ならば結晶化、クロマトグラフィーまたはＣＰＣのような物理的方法により精製することができる。
【００２０】
本発明に係るストレプトグラミン誘導体は、抗菌特性、およびＢ群ストレプトグラミン誘導体の抗菌活性に関して相乗的特性を有する。これらは、それらの強力な活性のために、単独でまたは組み合わせて特に有利である。
【００２１】
それらをＢ群ストレプトグラミン成分または誘導体と組み合わせる場合、この成分または誘導体は、経口的または非経口的投与のための形態を得ることが望ましいかどうかに応じて、次の天然成分：プリスチナマイシンＩＡ、プリスチナマイシンＩＢ、プリスチナマイシンＩＣ、プリスチナマイシンＩＤ、プリスチナマイシンＩＥ、プリスチナマイシンＩＦ、プリスチナマイシンＩＧ、ヴァージニアマイシンＳ１、Ｓ３もしくはＳ４、ベルナマイシンＢもしくはＣ、エタマイシンから、または特許もしくは特許出願 ＵＳ−Ａ−４ ６１８ ５９９、ＵＳ−Ａ−４ ７９８ ８２７、ＵＳ−Ａ−５ ３２６ ７８２、ＥＰ−Ａ−０ ７７２ ６３０ または ＥＰ−Ａ−０ ７７０ １３２ に記載された半合成誘導体、特に一般式：
【化２４】
【００２２】
［式中：
１．Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｅおよびＲｆは水素原子であり、Ｒｄは水素原子またはジメチルアミノ基であり、そしてＲａは構造式−ＣＨ２Ｒ’ａの基であり、ここで、Ｒ’ａはピロリジニル−３−チオ、ピペリジル−３−（または−４−）チオであり、これらはアルキル、アルキルチオ［これらは１個または２個のヒドロキシスルホニル、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ（これら自体は場合によりメルカプトまたはジアルキルアミノで置換されていてもよい）で置換されているか、または１個または２個の場合により置換されたピペラジン環、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、１−ピロリジニル、２−、３−もしくは４−ピペリジルまたは２−もしくは３−ピロリジニル環（これらの環はアルキルで置換されていてもよい）で置換されている］で置換されているか、またはそのほかに、Ｒａは構造式＝ＣＨＲ’ａの基であり、ここで、Ｒ’ａはピロリジニル−３−アミノ、ピペリジル−３−（もしくは−４−）アミノ、ピロリジニル−３−オキシ、ピペリジル−３−（もしくは−４−）オキシ、ピロリジニル−３−チオ、ピペリジル−３−（もしくは−４−）チオであり、これらの環はアルキルで置換されていてもよく、またはＲ’ａはアルキルアミノ、アルキルオキシまたはアルキルチオであり、これらは１個または２個のヒドロキシスルホニル、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ（これら自体は場合によりジアルキルアミノで置換される）で、またはトリアルキルアンモニオ、４−もしくは５−イミダゾリルで、または１個または２個の場合により置換されたピペラジン環、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、１−ピロリジニル、２−、３−もしくは４−ピペリジルまたは２−もしくは３−ピロリジニル環（これらの環はアルキルで置換されていてもよい）で置換されているか、または
Ｒａはキヌクリジニル−３−（または−４−）チオメチル基であり、またはそのほかに、
【００２３】
２．Ｒａは水素原子であり、そして
ａ）Ｒｂ、ＲｅおよびＲｆは水素原子であり、Ｒｄは−ＮＨＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ３）２基であり、そしてＲｃは塩素もしくは臭素原子であるか、または３〜５個の炭素原子を有するアルケニル基［Ｒｄが−Ｎ（ＣＨ３）２ の場合］を示すか、
ｂ）またはＲｂ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは水素原子を示し、そしてＲｃはハロゲン、またはアミノモノアルキル、アミノジアルキル、アルキルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルもしくはトリハロメチル基であるか、
ｃ）またはＲｂ、Ｒｃ、ＲｅおよびＲｆは水素原子を示し、そしてＲｄはハロゲン、またはエチルアミノ、ジエチルアミノもしくはメチルエチルアミノ、アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルオキシ、チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはトリハロメチル基であるか、
【００２４】
ｄ）またはＲｂ、ＲｅおよびＲｆは水素原子を示し、そしてＲｃはハロゲン、またはアミノモノアルキルもしくはアミノジアルキル、アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルオキシ、チオアルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルキル基であり、そしてＲｄはハロゲン、またはアミノ、アミノモノアルキルもしくはアミノジアルキル、アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルオキシ、チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはトリハロメチル基であるか、
ｅ）またはＲｃ、ＲｅおよびＲｆは水素原子を示し、そしてＲｂおよびＲｄはメチル基を示す］で表されるＢ群ストレプトグラミン誘導体から、
またはそのほかに、一般式：
【００２５】
【化２５】
［式中：
Ｙは窒素原子または基＝ＣＲ３−であり、
Ｒ１は水素原子、アルキル基（炭素数１〜８）、アルケニル基（炭素数２〜８）、シクロアルキル基（炭素数３〜８）、飽和または不飽和のヘテロシクリル基（３〜８員）、フェニル基、置換されたフェニル基［１個またはそれ以上のハロゲン原子、またはヒドロキシル、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基で置換されている］、または基ＮＲ’Ｒ’’であり、ここで、Ｒ’およびＲ’’は同一でも異なってもよく、水素原子またはアルキル基（炭素数１〜３）であってよく、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含有する３〜８員の、場合により［アルキル基、アルケニル基（炭素数２〜８）、シクロアルキル基（炭素数３〜６）、飽和または不飽和のヘテロシクリル基（４〜６員）、ベンジル基、フェニル基、またはＲ１の定義に関して上記で定義したように置換されたフェニル基で］置換された場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含有するヘテロ環を形成してもよく、
【００２６】
またはそのほかに、Ｙが基＝ＣＲ３−であるならば、Ｒ１はハロメチル、ヒドロキシメチル、アルキルオキシメチル、アルキルチオメチル（これらのアルキル部分は場合によりＮＲ’Ｒ’’で置換されている）、アルキルスルフィニルメチル、アルキルスルホニルメチル、アシルオキシメチル、ベンゾイルオキシメチル、シクロプロピルアミノメチルまたは−（ＣＨ２）ｎＮＲ’Ｒ’’（ｎは１〜４の整数であり、Ｒ’およびＲ’’は上記で定義したとおりである）であってもよく、またはそのほかに、Ｒ３が水素原子であるならば、Ｒ１はホルミル、カルボキシル、アルキルオキシカルボニルまたは−ＣＯＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’およびＲ’’は上記で定義したとおりである）であってもよく、
【００２７】
またはそのほかに、Ｙが窒素原子であるならば、Ｒ１は基−ＸＲｏ（Ｘは酸素もしくは硫黄原子、スルフィニルもしくはスルホニル基、またはＮＨ基であり、そしてＲｏはアルキル基（炭素数１〜８）、シクロアルキル基（炭素数３〜６）、飽和または不飽和のヘテロシクリル基（３〜８員）、ヘテロシクリルメチル基（３〜８員）（このヘテロシクリル部分は炭素原子を介してメチル基に結合している）、フェニル基、置換されたフェニル基［１個またはそれ以上のハロゲン原子、またはヒドロキシル、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基で置換されている］、または基−（ＣＨ２）ｎＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’およびＲ’’は上記で定義したとおりであり、ｎは２〜４の整数である）であり、またはそのほかに、ＸがＮＨを示すならば、Ｒｏは水素原子を示してもよく、
【００２８】
Ｒ２は水素原子またはアルキル基（炭素数１〜３）であり、
Ｒ３は水素原子、またはアルキル、カルボキシル、アルキルオキシカルボニルもしくは構造式−ＣＯ−ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’およびＲ’’は上記で定義したとおりである）のカルバモイル基であり、
Ｒａはメチルまたはエチル基であり、そして
【００２９】
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは下記の定義を有する：
１）ＲｂおよびＲｃは水素原子であり、そしてＲｄは水素原子、またはメチルアミノもしくはジメチルアミノ基であり、
２）Ｒｂは水素原子であり、Ｒｃは水素、塩素もしくは臭素原子であるか、またはアルケニル基（炭素数３〜５）を示し、そしてＲｄは基−ＮＭｅ−Ｒ’’’であり、ここで、Ｒ’’’はアルキル基、ヒドロキシアルキル基（炭素数２〜４）またはアルケニル基（炭素数２〜８）であり、これらは場合によりフェニル、シクロアルキル（炭素数３〜６）メチル基、ベンジル基、置換されたベンジル基［１個またはそれ以上のハロゲン原子、またはヒドロキシル、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基で置換されている］、ヘテロシクリルメチル基またはヘテロシクリルエチル基で置換されており、これらのヘテロシクリル部分は飽和または不飽和であり、５員または６員であり、そして場合により［アルキル基、アルケニル基（炭素数２〜８）、シクロアルキル基（炭素数３〜６）、飽和または不飽和のヘテロシクリル基（４〜６員）、フェニル基、Ｒ１の定義に関して上記で定義したように置換されたフェニル基、またはベンジル基で］置換されている硫黄、酸素および窒素から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有するか、またはそのほかに、Ｒ’’’はシアノメチル基または基−ＣＨ２ＣＯＲｅを示し、ここで、Ｒｅは−ＯＲ’ｅであり、Ｒ’ｅは水素、アルキル（炭素数１〜６）、アルケニル（炭素数２〜６）、ベンジルまたはヘテロシクリルメチル（このヘテロシクリル部分は５員または６員であり、そして硫黄、酸素および窒素から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する）であるか、またはＲｅはアルキルアミノ、アルキルメチルアミノ、ヘテロシクリルアミノまたはヘテロシクリルメチルアミノ基（これらのヘテロシクリル部分は飽和であり、５員または６員であり、そして硫黄、酸素および窒素から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有し、場合によりアルキル、ベンジルまたはアルキルオキシカルボニル基で置換されている）であり、
【００３０】
３）Ｒｂは水素原子であり、Ｒｄは−ＮＨＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ３）２基であり、そしてＲｃは塩素もしくは臭素原子であるか、またはアルケニル基（炭素数３〜５）［Ｒｄが−Ｎ（ＣＨ３）２の場合］を示し、
４）ＲｂおよびＲｄは水素原子であり、そしてＲｃはハロゲン原子、またはアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、チオアルキル、アルキル（炭素数１〜６）もしくはトリハロメチル基であり、
５）ＲｂおよびＲｃは水素原子であり、そしてＲｄはハロゲン原子、またはエチルアミノ、ジエチルアミノもしくはメチルエチルアミノ、アルキルオキシもしくはトリフルオロメトキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキル（炭素数１〜６）、フェニルもしくはトリハロメチル基であり、
【００３１】
６）Ｒｂは水素原子であり、そしてＲｃはハロゲン原子、またはアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルオキシもしくはトリフルオロメトキシ、チオアルキルもしくはアルキル（炭素数１〜３）基であり、そしてＲｄはハロゲン原子、またはアミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルオキシもしくはトリフルオロメトキシ、チオアルキル、アルキル（炭素数１〜６）もしくはトリハロメチル基であり、
７）Ｒｃは水素原子であり、そしてＲｂおよびＲｄはメチル基を示す］で表されるＢ群ストレプトグラミンの半合成誘導体、ならびにその塩から、
【００３２】、
またはそのほかに、一般式：
【化２６】
［式中、Ｒは基−ＮＲ１Ｒ２または−ＳＲ３を示し、ここで、Ｒ１およびＲ２は同一でも異なってもよく、Ｈ、場合によりＯＨで置換されたアルキル（炭素数１〜８）、アルケニル（炭素数３〜８）、シクロアルキル（炭素数３〜８）、アルキルオキシ（炭素数１〜８）、ジアルキルアミノ、場合により［１個またはそれ以上のハロゲン、またはアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシもしくはジアルキルアミノで］置換されたフェニルアルキル、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和のヘテロシクリルアルキル（３〜８員）を示すか、またはそのほかに、Ｒ１およびＲ２は窒素原子と一緒になって、場合によりＮ、ＳおよびＯから選択される別のヘテロ原子を含有し、そして場合により［１個またはそれ以上のＯＨ、アルキル、場合によりハロゲン原子で置換されたフェニル、フェニルアルキル、フェニルアルケニル（アルケニルは２〜４Ｃを有する）、ヒドロキシアルキル、アシル、アルキルオキシカルボニル、またはヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルカルボニル（これらのヘテロシクリル部分は飽和または不飽和（４〜６員）であり、そしてＮ、ＳおよびＯから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する）で］置換された飽和、部分不飽和または不飽和の単環または多環式ヘテロ環（３〜１２員）を形成し、Ｒ３はアルキル（炭素数１〜８）またはシクロアルキル（炭素数３〜８）であり、これらは−ＮＲ１Ｒ２（Ｒ１およびＲ２は同一でも異なってもよく、Ｈまたはアルキルであるか、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、上記で定義したヘテロ環を形成する）で置換されているか、またはそのほかに、Ｒ３は場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含有し、そして場合によりアルキル基で置換された飽和または不飽和のヘテロシクリルまたはヘテロシクリルメチル（３〜７員）であり；
【００３３】
【化２７】
は５γ位が置換されていない不飽和環の残基：
【化２８】
または５γ位がフルオロ基で置換された飽和環の残基：
【化２９】
を示し；
【００３４】
ＲａはＭｅまたはＥｔ基であり、そしてＲｂ、ＲｃおよびＲｄは下記の定義を有する：
１）ＲｂおよびＲｃはＨであり、そしてＲｄはＨ、またはＭｅＮＨもしくはＮＭｅ２基であり、
２）ＲｂはＨであり、ＲｃはＨ、ＣｌもしくはＢｒ、またはアルケニル（炭素数３〜５）であり、そしてＲｄは−ＮＭｅ−Ｒ’’’であり、ここで、Ｒ’’’はアルキル、ヒドロキシアルキル（炭素数２〜４）もしくはアルケニル（炭素数２〜８）、フェニルアルケニル、シクロアルキル（炭素数３〜６）メチル、ベンジル、置換されたベンジル、ヘテロシクリルメチルまたはヘテロシクリルエチルであるか、またはそのほかに、Ｒ’’’は−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、または−ＣＯＲｅもしくは−ＣＨ２ＣＯＲｅであり、ここで、Ｒｅは−ＯＲ’ｅであるか、またはＲｅはアルキルアミノ、アルキルメチルアミノ、ヘテロシクリルアミノまたはヘテロシクリルメチルアミノであり、
【００３５】
３）ＲｂはＨであり、Ｒｄは−ＮＨＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ３）２基であり、そしてＲｃはＣｌもしくはＢｒ、またはアルケニル（炭素数３〜５）［Ｒｄが−Ｎ（ＣＨ３）２ の場合］であり、
４）ＲｂおよびＲｄはＨであり、そしてＲｃはハロゲン、またはアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、チオアルキル、アルキル（炭素数１〜６）もしくはトリハロメチルであり、
５）ＲｂおよびＲｃはＨであり、そしてＲｄはハロゲン、またはエチルアミノ、ジエチルアミノもしくはメチルエチルアミノ、アルキルオキシもしくはトリフルオロメトキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキル（炭素数１〜６）、フェニルもしくはトリハロメチルであり、
【００３６】
６）ＲｂはＨであり、そしてＲｃはハロゲン、またはアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルオキシもしくはトリフルオロメトキシ、チオアルキルもしくはアルキル（炭素数１〜３）であり、そしてＲｄはハロゲン、またはアミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルオキシもしくはトリフルオロメトキシ、チオアルキル、アルキル（炭素数１〜６）もしくはトリハロメチル基であり、
７）ＲｃはＨであり、そしてＲｂおよびＲｄはＣＨ３である］で表されるＢ群ストレプトグラミンの半合成誘導体、ならびに存在する場合はその塩
から選択することができる。
【００３７】
本発明に係る誘導体から、およびＢ群ストレプトグラミンから形成される組み合わせも、本発明の文脈内に包含されることが理解される。
構造式（Ｂ）のＢ群ストレプトグラミン誘導体は、国際特許出願 ＰＣＴ／ＦＲ ９９／００４０９ に開示された方法に従って製造することができる。構造式（Ｃ）のＢ群ストレプトグラミン誘導体は、国際特許出願 ＰＣＴ／ＦＲ ００／０２１４６ に開示された方法に従って製造することができる。
【００３８】
インビトロで黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）ＩＰ８２０３ に対して、本発明に係るストレプトグラミン誘導体は、０．０１５〜３２μｇ／ｍｌの濃度で、単独でまたはプリスチナマイシンＩＢのようなＢ群ストレプトグラミン誘導体と組み合わせて活性であることが示された；それらはインビボで、黄色ブドウ球菌 ＩＰ８２０３ によるマウスの実験感染症において７２〜１５０ｍｇ／ｋｇの経口的用量（ＤＣ５０）で、プリスチナマイシンＩＢまたは一般式（Ｃ）の半合成誘導体の抗微生物活性を相乗的に高める。
【００３９】
最後に、本発明に係る生成物は、それらの毒性が低いために特に有利である。何れの生成物も、黄色ブドウ球菌 ＩＰ８２０３ に対して１５０ｍｇ／ｋｇの用量で、マウスにおける１日２回の皮下または経口的投与で毒性を示さなかった。
【００４０】
一般式（Ｉ）のストレプトグラミン誘導体において：
− Ｒ１がシアノまたはエチニル基を示し、
− Ｒ２がメチル基を示し、そして
− 結合
【化３０】
が単結合（２７Ｒ立体化学）または二重結合を示す、誘導体が特に興味深い。
そしてこれらの生成物のなかでも、下記の実施例に記載する生成物が最も興味深い。
【００４１】
本発明に係るＡ群ストレプトグラミン誘導体のなかでも、下記の一般式（Ｉ）の生成物も挙げられる：
・ （１６Ｒ）−１６−デオキソ−１６−エチニルプリスチナマイシン ＩＩＡ
・ （１６Ｓ）−１６−デオキソ−１６−エチニルプリスチナマイシンＩＩＡ
・ （１６Ｒ）−１６−シアノ−１６−デオキソプリスチナマイシンＩＩＡ
・ （１６Ｓ）−１６−シアノ−１６−デオキソプリスチナマイシンＩＩＡ。
【００４２】
黙示的に限定することなく記載する以下の実施例により本発明を説明する。
以下の実施例において、１６−デオキソプリスチナマイシンＩＩＡ（またはＩＩＢ）の命名は、１６位のケトン官能基が２個の水素原子で置き換えられていることを示す。クロマトグラフィーを行う場合に、全ての画分を Ｍｅｒｃｋ ６０Ｆ２５４ シリカプレート上の薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により分析する。ＴＬＣ上の同じスポットに相当する画分を併せ、次いで減圧下（３０℃；２．７ｋＰａ）に濃縮乾固する。こうして得られた残留物を通常の分光技術（ＮＭＲ；ＩＲ；ＭＳ）により分析すると、予想生成物を同定することができる。
【００４３】
実施例１
１６−デオキソ−１６−エチニルプリスチナマイシンＩＩＢ（１６Ｒおよび１６Ｓ異性体の比率７０／３０の混合物）
０．４１５ｇの炭酸カリウムおよび０．３５ｇの１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホン酸ジメチルを２０℃でアルゴン雰囲気中で、４０ｃｍ３のメタノールに溶解した０．８ｇの （１６Ｒ）−１６−デオキソ−１４−１６−ブチロラクトールプリスチナマイシンＩＩＢに加える。一夜撹拌したのち、反応混合物を１００ｃｍ３のジクロロメタンで希釈し、次いで７０ｃｍ３の飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。沈降が起こったのちに有機相を分離し、減圧下（２．７ｋＰａ）で３０ｃｍ３まで濃縮し、残留物を７０ｃｍ３のジクロロメタンを加えて希釈する。得られた溶液を４０ｃｍ３の水で洗浄する。沈降が起こったのちに有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次いで減圧下（２．７ｋＰａ）に濃縮乾固して０．８ｇの淡黄色泡状物を与え、これをシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／アセトニトリル／メタノール（体積比９５／２．５／２．５）］により精製する。予想生成物を含む画分を濃縮したのちに固体が得られ、これを１５ｃｍ３のジイソプロピルエーテル中で撹拌し、次いで濾別し、減圧下（２．７ｋＰａ）に乾燥して、０．２７ｇの１６−デオキソ−１６−エチニルプリスチナマイシンＩＩＢ（１６Ｒおよび１６Ｓ異性体の比率７０／３０の混合物）を約１２８℃で分解を伴って溶融する白色固体の形態で与える。
【００４４】
１Ｈ ＮＭＲ スペクトル （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｐｐｍ中）。７０／３０の比率の（１６Ｒ）および（１６Ｓ）異性体混合物を観測する。
０．９６ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｍｔ， ３Ｈ）， １．０９ （ｍｔ， ３Ｈ）， １．４５〜１．６０ および １．７０〜２．３０ （ｍｔの２系， ７Ｈ）， １．８２ および １．８７ （２ｓ， ３Ｈ 全体）， ２．１４ および ２．２４ （２ｄ， Ｊ＝２Ｈｚ， １Ｈ 全体）， ２．７５ （ｍｔ， １Ｈ）， ２．７５〜２．９０ および ２．９５〜３．１５ （ｍｔの２系， ３Ｈ 全体）， ３．３５〜３．６５ （ｍｔ， １Ｈ 全体）， ３．７５〜３．９５ および ４．０８ （ｍｔの２系， ２Ｈ 全体）， ４．５０ （ｍｔ， １Ｈ）， ４．７０〜４．９０ （ｍｔ， ３Ｈ）， ５．３５ および ５．５２ （２ ブロード ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ， １Ｈ 全体）， ５．６０〜５．８５ （ｍｔ， １Ｈ）， ５．８３ （ｄｄ， Ｊ＝１６．５ および １．５Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９０ および ５．９９ （２ ｍｔｓ， １Ｈ 全体）， ６．１８ および ６．２０ （２ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ， １Ｈ 全体）， ６．４８ および ６．５１ （２ ｄｄ， Ｊ＝１６．５ および ５ Ｈｚ， １Ｈ 全体）， ８．０９ および ８．１１ （２ ｓ， １Ｈ 全体）。
【００４５】
これらの１６Ｒおよび１６Ｓ異性体は、固定シリカ相上の高速液体クロマトグラフィー（プレパラティブカラム：８０×３５０ｍｍ；固定相： Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ８μｍシリカ；移動相：ＣＨ２Ｃｌ２ ４６％＋５０％ヘプタン＋２％ＭｅＯＨ＋２％ＣＨ３ＣＮ；流速：１００ｍｌ／分；検出：ＵＶ２６５ｎｍ）により分離することができる。１００ｃｍ３のジクロロメタン中の１．１ｇの１６−デオキソ−１６−エチニルプリスチナマイシンＩＩＢ（１６Ｒおよび１６Ｓ異性体の比率７０／３０の混合物）の溶液をプレパラティブカラム上に注入する。この操作全体を第二回目に同じ溶液に対して繰り返す。Ａ異性体を含む画分を濃縮したのち、０．９９ｇの１６−デオキソ−１６−エチニルプリスチナマイシンＩＩＢのＡ異性体が白色粉末の形態で得られる。
【００４６】
Ａ異性体：１Ｈ ＮＭＲ スペクトル （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３ δ ｐｐｍ中）：０．９７ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１０ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５６ （ｍｔ， １Ｈ）， １．７５〜２．０５ （ｍｔ， ５Ｈ）， １．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５〜２．１５ （ｍｔ， １Ｈ）， ２．１５ （ｄ， Ｊ＝２Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７ （ｍｔ， １Ｈ）， ２．８１ （ｄｄ， Ｊ＝１６ および ８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４ （ｍｔ， １Ｈ）， ３．１０ （ｄｄ， Ｊ＝１６ および ６．５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４ （ｍｔ， １Ｈ）， ３．８８ （ｍｔ， １Ｈ）， ４．０９ （ｍｔ， １Ｈ）， ４．５２ （ｍｔ， １Ｈ）， ４．７５〜４．８５ （ｍｔ， ３Ｈ）， ５．３６ （ブロード ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７６ （ｄｄｄ， Ｊ＝１６−８ および ４Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３ （ブロード ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０２ （ｍｔ， １Ｈ）， ６．２１ （ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄｄ， Ｊ＝１６．５ および ５Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）。
【００４７】
Ｂ異性体を含む画分を濃縮したのち、０．５ｇの１６−デオキソ−１６−エチニルプリスチナマイシンＩＩＢのＢ異性体が白色粉末の形態で得られる。
【００４８】
Ｂ異性体：１Ｈ ＮＭＲ スペクトル （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３ δ ｐｐｍ中）：０．９７ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７０〜２．０５ （ｍｔ， ５Ｈ）， １．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５〜２．２０ （ｍｔ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｄ， Ｊ＝２Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ （ｍｔ， １Ｈ）， ３．００〜３．１５ （ｍｔ， ３Ｈ）， ３．４０ （ｍｔ， １Ｈ）， ３．８０〜４．００ （ｍｔ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｍｔ， １Ｈ）， ４．７０〜４．８５ （ｍｔ， ２Ｈ）， ４．８７ （ｍｔ， １Ｈ）， ５．５４ （ブロード ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６７ （ｍｔ， １Ｈ）， ５．７９ （ブロード ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９１ （ｍｔ， １Ｈ）， ６．１９ （ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄｄ， Ｊ＝１６．５ および ５Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）。
【００４９】
１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホン酸ジメチルは Ｃａｌｌａｎｔ ら， Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍ． （１９８４） ｐ．１５５ に従って製造することができる。
【００５０】
（１６Ｒ）−１６−デオキソ−１４，１６−ブチロラクトールプリスチナマイシンＩＩＢは下記の方法で製造することができる：
１５．５ｃｍ３の Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標） を−２０℃でアルゴン雰囲気中で、８４ｃｍ３のテトラヒドロフランに懸濁した１６，１７−デヒドロ−１６−デオキソ−１４，１６−ブチロラクトンプリスチナマイシンＩＩＢに徐々に加える。１時間撹拌したのち、１．７ｃｍ３の酢酸を加え、次いで４５０ｃｍ３の水を加える。反応混合物を１２０ｃｍ３の酢酸エチルで３回抽出する。有機相を併せ、１５０ｃｍ３の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次いで減圧下（２．７ｋＰａ）に濃縮乾固して、１５０ｃｍ３のジエチルエーテル中で撹拌したのちに白色泡状物を与える。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／アセトニトリル／メタノール（体積比９６／２／２）］により精製し、予想生成物を含む画分を濃縮したのち、１．８ｇの （１６Ｒ）−１６−デオキソ−１４，１６−ブチロラクトールプリスチナマイシンＩＩＢが白色固体の形態で得られる。
【００５１】
１Ｈ ＮＭＲ スペクトル （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３ δ ｐｐｍ中）：０．９９ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０７ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１０ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６５〜２．２５ （ｍｔ， ６Ｈ）， １．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４７ （ｍｔ， １Ｈ）， ２．６６ （ｍｔ， １Ｈ）， ２．７９ （ｍｔ， １Ｈ）， ２．８４ （ｄｄ， Ｊ＝１６ および ４Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ （ｄｄ， Ｊ＝１６ および ７Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｍｔ， １Ｈ）， ４．０３ （ｍｔ， １Ｈ）， ４．１０ （ｍｔ， １Ｈ）， ４．５６ （ｍｔ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄｄ， Ｊ＝８ および ３Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （ｄｄ， Ｊ＝１０ および １．５Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｍｔ， １Ｈ）， ５．３５〜５．４５ （ｍｔ， ２Ｈ）， ５．７４ （ｄｄｄ， Ｊ＝１６−５ および ４Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３ （ｄｄ， Ｊ＝１６．５ および １．５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１０ （ｍｔ， １Ｈ）， ６．１９ （ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２（ｄｄ， Ｊ＝１６．５ および ５Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）。
【００５２】
１６，１７−デヒドロ−１６−デオキソ−１４，１６−ブチロラクトンプリスチナマイシンＩＩＢは下記の方法で製造することができる：
１．４７ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、３．３７ｇの塩化リチウムおよび８．８ｇの炭酸カリウムを２０℃でアルゴン雰囲気中で、２５０ｃｍ３のテトラヒドロフランに溶解した２１ｇの１６，１７−デヒドロ−１６−トリフルオロメタンスルホニルオキシプリスチナマイシンＩＩＢに加える。一酸化炭素を反応混合物に２７時間吹き込み、そののち４．４ｇの炭酸カリウムを加え、反応混合物への一酸化炭素の吹き込みを６８時間続ける。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標） に通して濾過し、２５０ｃｍ３のジクロロメタンで希釈し、２００ｃｍ３の飽和塩化ナトリウム水溶液と共に撹拌する。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標） に通して濾過したのち、有機相を２００ｃｍ３の飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次いで減圧下（２．７ｋＰａ）に濃縮乾固して、１３．５ｇの １６，１７−デヒドロ−１６−デオキソ−１４，１６−ブチロラクトンプリスチナマイシンＩＩＢが黄色固体の形態で得られる。
【００５３】
１Ｈ ＮＭＲ スペクトル （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３ δ ｐｐｍ中）：０．９６ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１２ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６５〜２．０５ （ｍｔ， ４Ｈ）， １．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｍｔ， １Ｈ）， ２．７６ （ｍｔ， １Ｈ）， ３．３０〜３．４５ （ｍｔ， ２Ｈ）， ３．９９ （ブロード ｄ， Ｊ＝１７Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００〜４．１５ （ｍｔ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｍｔ， １Ｈ）， ４．８１ （ｄｄ， Ｊ＝１０ および １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３ （ｄｄ， Ｊ＝８ および ３Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５０〜５．６５ （ｍｔ， ２Ｈ）， ５．６５〜５．８０ （ｍｔ， ２Ｈ）， ５．８１ （ｄｄ， Ｊ＝１６．５ および １．５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１１ （ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄｄ， Ｊ＝１６．５ および ５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｍｔ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）。
【００５４】
１６，１７−デヒドロ−１６−トリフルオロメタンスルホニルオキシプリスチナマイシンＩＩＢは下記の方法で製造することができる：
５ｃｍ３のジイソプロピルエチルアミンおよび２．３ｃｍ３のトリフリック無水物を−７０℃でアルゴン雰囲気中で、２１０ｃｍ３のジクロロメタンに溶解した５ｇのプリスチナマイシンＩＩＢに加える。−７４℃で２．５時間撹拌したのち、反応混合物を２００ｃｍ３の飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぐ。沈降が起こったのちに有機相を分離し、次いで２００ｃｍ３の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。沈降が起こったのちに有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次いで減圧下（２．７ｋＰａ）に濃縮乾固して６．２ｇの残留物を与え、これをシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／酢酸エチル（体積比１／１）］により精製する。予想生成物を含む画分を濃縮したのちに固体が得られ、これを６０ｃｍ３のペンタン／酢酸エチル混合物（体積比１／１）中で撹拌し、次いで濾別し、減圧下（２．７ｋＰａ）に乾燥して、２．１ｇの１６，１７−デヒドロ−１６−トリフルオロメタンスルホニルオキシプリスチナマイシンＩＩＢを約１４０℃で分解を伴って溶融する白色固体の形態で与える。
【００５５】
１Ｈ ＮＭＲ スペクトル （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３ δ ｐｐｍ中）： ０．９６ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９９ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７０〜２．０５ （ｍｔ， ４Ｈ）， １．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｍｔ， １Ｈ）， ２．７６ （ｍｔ， １Ｈ）， ３．１３ （ｄｄ， Ｊ＝１５ および ５．５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６ （ｍｔ， １Ｈ）， ３．６０ （ｄｄ， Ｊ＝１５ および ６．５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｍｔ， １Ｈ）， ３．９６ （ｍｔ， １Ｈ）， ４．３８ （ｍｔ， １Ｈ）， ４．７３ （ｄｄ， Ｊ＝１０ および ２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄｄ， Ｊ＝８．５ および ４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ （ｍｔ， １Ｈ）， ５．６１ （ブロード ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５〜５．８５ （ｍｔ， １Ｈ）， ５．７８ （ｄｄ， Ｊ＝１６ および １．５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０５ （ｍｔ， １Ｈ）， ６．０９ （ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄｄ， Ｊ＝１６ および ５．５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）。
【００５６】
実施例２
（１６Ｒ）−１６−シアノ−１６−デオキソプリスチナマイシンＩＩＢ：
（１６Ｓ）−１６−シアノ−１６−デオキソプリスチナマイシンＩＩＢ：
予めアルゴン中で１５分間脱気することにより調製した３７５ｃｍ３の緩衝溶液中の２．５ｇの１６−シアノ−１６，１７−デヒドロ−１６−デオキソプリスチナマイシンＩＩＢの溶液、２１．７ｇのテトラフルオロホウ酸テトラエチルアンモニウム、２６．２ｇの酢酸テトラエチルアンモニウム四水和物および５．７ｃｍ３の酢酸の溶液を、２０℃でアルゴン雰囲気中で１０００ｍ３の電解タンク（ポテンシオスタット−ガルバノスタット： ５５５Ａ Ａｍｅｌ；インテグレーター： ７３１Ａ Ａｍｅｌ；ミリボルトメーター： ｍｉｎｉｓｉｓ ６０００ Ｔａｃｕｓｓｅｌ；使用電極：約５ｃｍ２の水銀シート、球状のアースジョイント（ｓｐｈｅｒｉｃａｌ ｇｒｏｕｎｄ ｊｏｉｎｔ）により閉鎖された側部管を介して水銀に浸漬される白金ワイヤで接続される；参照電極（Ａｇ／ＡｇＣｌ）：ＥＣＳ；カウンター電極：電解液に浸漬され、不織 Ｎａｆｉｏｎ １２５ カチオニック膜により陰極区画から分離された螺旋巻き白金ワイヤ；この膜はネジ込管の端部に位置し、そしてネジ込Ｔｅｆｌｏｎ栓により取り付けられ、Ｔｅｆｌｏｎシールが耐漏洩性（ｌｅａｋｔｉｇｈｔｎｅｓｓ）を確実にする；改変したガラス製メトロームセル（ｍｅｔｒｏｈｍ ｃｅｌｌ）（使用体積は試験に応じて１０ｃｍ３〜６０ｃｍ３の範囲）に移し、そしてアルゴン中で１５分間脱気する。−１．５Ｖ（Ｉ＝２５０ｍＡ）の電位差を３時間印可する（消費量＝９０６クーロン）。反応混合物を電解タンクから除去し、次いで減圧下（２．７ｋＰａ）に濃縮乾固する。残留物に、２ｇの１６−シアノ−１６，１７−デヒドロ−１６−デオキソプリスチナマイシンＩＩＢを用いた同一試験から得られた別の残留物を加え、５００ｃｍ３の酢酸エチルに取り上げる。この有機相を順次に２００ｃｍ３のｐＨ７緩衝液、１５０ｃｍ３の水、１００ｃｍ３のｐＨ７緩衝液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２．７ｋＰａ）に濃縮乾固して４．２５ｇの橙黄色固体を与え、これに同一試験（２．７９ｇの１６−シアノ−１６，１７−デヒドロ−１６−デオキソプリスチナマイシンＩＩＢを用いる）から得られた２．６ｇの黄色固体を加える。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／アセトニトリル／メタノール（体積比９２／４／４）］により精製し、予想生成物を含む画分を濃縮したのちに二つの固体が得られ、これらを１０ｃｍ３のジエチルエーテル中で撹拌し、次いで濾別し、減圧下に乾燥して、それぞれ０．７３ｇの１６−シアノ−１６−デオキソプリスチナマイシンＩＩＢのＡ異性体を約１３０℃（分解）で溶融する淡黄色粉末の形態で、そして０．７２５ｇの１６−シアノ−１６−デオキソプリスチナマイシンＩＩＢのＢ異性体を約１３０℃で分解を伴って溶融する黄色粉末の形態で与える。
【００５７】
Ａ異性体：１Ｈ ＮＭＲ スペクトル （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３ δ ｐｐｍ中）：０．９６ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９９ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７０〜２．０５ （ｍｔ， ５Ｈ）， １．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３ （ｍｔ， １Ｈ）， ２．２２ （ｄ， Ｊ＝３．５Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ （ｄｄｄ， Ｊ＝１６−１０ および ４Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５ （ｍｔ， １Ｈ）， ３．０８ （ｄｄ， Ｊ＝１６ および ５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ （ｄｄ， Ｊ＝１６ および ６Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０ （ｍｔ， １Ｈ）， ３．４９ （ｄｄｄ， Ｊ＝１５−１０ および ４Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｍｔ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｄｄｄ， Ｊ＝１５−８ および ４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０〜４．８５ （ｍｔ， ２Ｈ）， ４．９６ （ｍｔ， １Ｈ）， ５．５５ （ブロード ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６８ （ｄｄｄ， Ｊ＝１６−１０ および ４Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７８ （ｄｄ， Ｊ＝１６ および １．５Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９４ （ブロード ｄｄ， Ｊ＝８ および ４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１９ （ブロード ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄｄ， Ｊ＝１６ および ５Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）。
【００５８】
Ｂ異性体：１Ｈ ＮＭＲ スペクトル （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３ δ ｐｐｍ中）：０．９６ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１０ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６１ （ｄｄｄ， Ｊ＝１５−１０ および ４Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５〜２．０５ （ｍｔ， ４Ｈ）， １．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９ （ｄ， Ｊ＝４Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０５〜２．３０ （ｍｔ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｍｔ， １Ｈ）， ２．９２ （ｄｄ， Ｊ＝１６ および ５．５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２０〜３．３５ （ｍｔ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｍｔ， １Ｈ）， ３．８６ （ｍｔ， １Ｈ）， ４．１０ （ｍｔ， １Ｈ）， ４．５６ （ｍｔ， １Ｈ）， ４．７５〜４．９０ （ｍｔ， １Ｈ）， ４．７９ （ｄｄ， Ｊ＝１０および １．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ （ｄｄ， Ｊ＝９ および ４Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３６ （ブロード ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７７ （ｄｄｄ， Ｊ＝１６−８．５ および ４Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３ （ｄｄ， Ｊ＝１６ および １．５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０２ （ブロード ｄｄ， Ｊ＝９ および ３Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２１ （ブロード ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄｄ， Ｊ＝１６ および ５Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）。
【００５９】
１６−シアノ−１６，１７−デヒドロ−１６−デオキソプリスチナマイシンＩＩＢは下記の方法で製造することができる：
２５ｃｍ３のアセト二トリル中の２．３ｇの１６，１７−デヒドロ−１６−トリフルオロメタンスルニルオキシプリスチナマイシンＩＩＢ（実施例１に記載したように製造する）、０．３６ｇのシアン化カリウム、０．１６ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび０５３ｇのヨウ化銅の溶液を、アルゴン雰囲気中で還流する。４時間撹拌したのち、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標） に通して濾過し、濾液を減圧下（２．７ｋＰａ）に濃縮乾固する。残留物を５０ｃｍ３のジクロロメタンに吸収させ、４０ｃｍ３の水で２回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次いで減圧下（２．７ｋＰａ）に濃縮乾固して２ｇのオーカー色泡状物を与え、これをシリカ上の２回連続のフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／アセトニトリル／メタノール（体積比９６／２／２、次いでジクロロメタン／アセトニトリル／メタノール勾配（体積比１００／０／０から９６／２／２）］により精製する。予想生成物を含む画分を濃縮したのちに固体が得られ、これを１０ｃｍ３のジエチルエーテル中で撹拌し、次いで濾別し、減圧下（２．７ｋＰａ）に乾燥して、０．１９ｇの１６−シアノ−１６，１７−デヒドロ−１６−デオキソプリスチナマイシンＩＩＢが約１４２℃で分解を伴って溶融する淡黄色固体の形態で得られる。
【００６０】
１Ｈ ＮＭＲ スペクトル （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３ δ ｐｐｍ中）：０．９６ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７０〜２．０５ （ｍｔ， ４Ｈ）， １．７８ （ｄ， Ｊ＝５Ｈｚ， １Ｈ）， １．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ （ｍｔ， １Ｈ）， ２．７８ （ｍｔ， １Ｈ）， ３．０３ （ｄｄ， Ｊ＝１４ および ５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４０〜３．５０ （ｍｔ， １Ｈ）， ３．５０ （ｄｄ， Ｊ＝１４ および ６．５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｍｔ， １Ｈ）， ３．９６ （ｍｔ， １Ｈ）， ４．３６ （ｄｄｄ， Ｊ＝１６−９ および ４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｄｄ， Ｊ＝１０ および ２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄｄ， Ｊ＝９ および ４．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ （ｍｔ， １Ｈ）， ５．５８ （ブロード ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７７ （ｄｄ， Ｊ＝１６ および １．５Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７９ （ｄｄｄ， Ｊ＝１６．９ および ４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．００ （ブロード ｄｄ， Ｊ＝９ および ５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１０ （ブロード ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄｄ， Ｊ＝１６ および ５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）。
【００６１】
本発明はまた、少なくとも１種の本発明に係るストレプトグラミン誘導体を、純粋形態で、少なくとも１種のＢ群ストレプトグラミン誘導体と組み合わせて、適切ならば塩の形態で、および／または１種またはそれ以上の適合性で製薬上許容される希釈剤または助剤と組み合わせた形態で含む医薬組成物に関する。
【００６２】
本発明に係る組成物は、経口的、非経口的、局所的に、直腸内に、またはエアゾールとして使用することができる。
使用できる経口的投与のための固体組成物としては、錠剤、ピル、ゲルカプセル、粉末および顆粒が挙げられる。これらの組成物において、本発明に係る活性生成物は、一般的に組み合わせた形態で、１種またはそれ以上の不活性希釈剤または助剤、例えばショ糖、乳糖または澱粉と混合されている。これらの組成物は希釈剤以外の物質、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑剤、または制御放出を意図したコーティングを含むことができる。
【００６３】
使用できる経口的投与のための液体組成物としては、水または流動パラフィンのような不活性希釈剤を含む製薬上許容される溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップおよびエリキシルが挙げられる。これらの組成物も希釈剤以外の物質、例えば湿潤、甘味または矯味矯臭用の生成物を含むことができる。
【００６４】
非経口的投与のための組成物は無菌の溶液またはエマルジョンであってよい。使用できる溶剤またはビヒクルとしては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、および注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルが挙げられる。これらの組成物も助剤、特に湿潤剤、等張剤、乳化剤、分散剤および安定剤を含むことができる。
【００６５】
滅菌は幾つかの方法で、例えば細菌フィルターを用いるか、照射または加熱により行うことができる。組成物は、使用時に無菌水または任意の他の注射可能な無菌媒質に溶解できる無菌の固体組成物の形態で製造することもできる。
局所的投与のための組成物は、例えばクリーム、軟膏、ローションまたはエアゾールであってよい。
【００６６】
直腸内投与のための組成物は、有効成分のほかに、カカオバター、半合成グリセリドまたはポリエチレングリコールのような添加剤を含有する坐剤または直腸カプセルである。
【００６７】
組成物はエアゾールであってもよい。液体エアゾール形態で使用するために、組成物は安定な無菌溶液、または使用時に非発熱性の（ａｐｙｒｏｇｅｎｉｃ）滅菌水、生理食塩水または任意の他の製薬上許容されるビヒクルに溶解される固体組成物であってよい。直接吸入用の乾燥エアゾール形態で使用するために、有効成分は微粉砕され、そして３０〜８０μｍの粒径を有する固体の水溶性希釈剤またはビヒクル、例えばデキストラン、マンニトールまたは乳糖と混合される。
【００６８】
ヒトの治療において、本発明に係る新規なストレプトグラミン誘導体は、細菌に由来する感染症の処置に特に有用である。用量は所望の効果および処置の期間に依存する。医師は、処置に応じて最も適切と考える用量を、年令、体重、感染の程度および処置される個体に特定な他の因子の関数として決定するであろう。一般的に用量は、成人について経口的または非経口的経路により、１日当たり２回または３回の投与において、０．５〜３ｇの活性生成物である。
以下の実施例により本発明に係る組成物を説明する。
【００６９】
実施例Ａ
２５０ｍｇ用量の活性生成物を含有し、そして下記の組成を有する錠剤を通常の技術に従って製造する。
− （１６Ｒ）−１６−シアノ−１６−デオキソプリスチナマイシンＩＩＢ １７５ｍｇ
− プリスチナマイシンＩＢ ７５ｍｇ
− 添加剤：澱粉、水和シリカ、デキストリン、ゼラチン、
ステアリン酸マグネシウム：適量 ５００ｍｇ
【００７０】
実施例Ｂ
２５０ｍｇ用量の活性生成物を含有し、そして下記の組成を有する錠剤を通常の技術に従って製造する。
− （１６Ｓ）−１６−シアノ−１６−デオキソプリスチナマイシンＩＩＢ １７５ｍｇ
− プリスチナマイシンＩＢ ７５ｍｇ
− 添加剤：澱粉、水和シリカ、デキストリン、ゼラチン、
ステアリン酸マグネシウム：適量 ５００ｍｇ
本発明は、特に有利な抗菌活性を有する一般式：
【化１６】
【０００２】
公知のストレプトグラミン類のなかで、ストレプトマイセス・プリスチネスピラリス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｐｒｉｓｔｉｎａｅｓｐｉｒａｌｉｓ）により産生される天然由来の抗菌剤であるプリスチナマイシン（Ｐｒｉｓｔｉｎａｍｙｃｉｎ）（ＲＰ ７２９３）は、１９９５年に最初に単離された。Ｐｙｏｓｔａｃｉｎｅ（登録商標）の名称で販売されているプリスチナマイシンは、プリスチナマイシンＩＡと組み合わせたプリスチナマイシンＩＩＡから主としてなっている。
【０００３】
ストレプトグラミンのクラスの別の抗菌剤であるヴァージニアマイシン（ｖｉｒｇｉｎｉａｍｙｃｉｎ）は、ストレプトマイセス・ヴァージニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｖｉｒｇｉｎｉａｅ）ＡＴＣＣ １３１６１ から単離された ［Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ， ５， ６３２ （１９５５）］。ヴァージニアマイシン（Ｓｔａｐｈｙｌｏｍｙｃｉｎｅ （登録商標）） は、Ｓ因子（ＶＳ）と組み合わせたＭ１因子（ＶＭ１）から主としてなっている。
【０００４】
本発明者らは、一般的式（Ｉ）において：
− Ｒ１がシアノまたはエチニル基を示し、
− Ｒ２が水素原子、またはメチルもしくはエチル基を示し、そして
− 結合
【化１７】
Ａ群ストレプトグラミン誘導体が、単独でまたはＢ群ストレプトグラミン誘導体と組み合わせて、特に有利な抗菌活性を有することを見出した。
【０００５】
一般的式（Ｉ）のストレプトグラミン誘導体は、一般式：
【化１８】
【化１９】
【０００６】
好ましくは、Ｒ３により示されるスルホニル基のフルオロ残基は、トリフルオロメチルおよびノナフルオロブチルから選択される。
シアン化アルカリ金属は有利には、シアン化カリウム、シアン化ナトリウムおよびシアン化セシウムから選択することができる。
【０００７】
シアン化反応は、パラジウム誘導体（例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）およびヨウ化銅の存在下に行われる。この方法は、ニトリル（例えばアセトニトリル）、エーテル（例えばテトラヒドロフラン）、アミド（例えばジメチルホルムアミドまたは Ｎ−メチルピロリドン）のような有機溶剤中で、２０℃から反応混合物の還流温度までの温度で行われる。この方法は好ましくは、不活性雰囲気（例えばアルゴンまたは窒素）の中で行われる。
【０００８】
後続の還元は、電気化学的に不活性雰囲気中で、約２０℃の温度で、テトラフルオロホウ酸テトラエチルアンモニウム、酢酸テトラエチルアンモニウムおよび酢酸の緩衝液、特にアルゴンで脱気した溶液中で、約−１．５Ｖ（Ｉ＝２５０ｍＡ）の電位差で処理して行うことができる。下記の実施例２は、使用できる操作条件のさらに詳細な評価を与える。
【０００９】
この反応は１６Ｒおよび１６Ｓ異性体の混合物を生成し、これらの異性体は、分子の残余に影響しない常法に従って、例えばクロマトグラフィー［標準相もしくは逆相上、キラル相もしくは非キラル相上での高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、またはフラッシュクロマトグラフィー］によるか、または結晶化により分離することができる。
【００１０】
カルボニル化反応は、一酸化炭素の雰囲気中で（好ましくは１気圧で）、パラジウム誘導体、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、無水塩化リチウム、および炭酸アルカリ金属または炭酸アルカリ土類金属（例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウム）の存在下に、エーテル（例えばテトラヒドロフラン）、ニトリル（例えばアセトニトリル）、アミド（例えばジメチルホルムアミドまたは Ｎ−メチルピロリドン）のような不活性有機溶剤中で、０℃から反応混合物の還流温度までの温度で行うことができる。この方法は、好ましくは約２０℃で行われる。
【００１１】
カルボニル化反応は、一般式：
【化２０】
【化２１】
【００１２】
得られたラクトンを還元してラクトールを生成させることは、例えばトリ−ｓｅｃ−ブチル水素化ホウ素リチウムまたはカリウム（Ｌ または Ｋ Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）のような水素化物の存在下に、エーテル（例えばテトラヒドロフラン）のような不活性有機溶剤中で、−６０℃〜２０℃の温度、好ましくは約−２０℃で、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）の中で行うことができる。
【００１３】
ジアゾメチルホスホン酸ジメチルまたは１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホン酸ジメチルの反応は、Ｈ．Ｊ． Ｂｅｓｔｍａｎｎ ら， Ｓｙｎｌｅｔｔ， ５２１ （１９９６） または Ｋ．Ｃ． Ｎｉｃｏｌａｏｕ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， ５０（３９）， １１３９１ （１９９４）（これらは参照により本明細書に組み入れられる）に記載された方法を適用することにより行われ；この方法は特に、エーテル（例えばテトラヒドロフラン）またはアルコール（例えばメタノール）のような不活性溶剤中で、−７８℃〜４０℃の温度、好ましくは約２０℃で行われる。この方法は有利には、不活性雰囲気（例えば窒素またはアルゴン）の中で行われる。
【００１４】
この反応はまた、１６Ｒおよび１６Ｓ異性体の混合物を生成し、これらの異性体は、分子の残余に影響しない常法に従って、例えばクロマトグラフィー［順相もしくは逆相上、キラル相もしくは非キラル相上での高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、またはフラッシュクロマトグラフィー］によるか、または結晶化により分離することができる。
【００１５】
一般式（ＩＩ）のストレプトグラミン誘導体は、相当するフッ化物または無水物を、一般式：
【化２２】
【化２３】
【００１６】
有利には、選択された基Ｒ３に相当するスルホン酸無水物（例えばトリフリック無水物）またはスルホニルフルオリド（例えばパーフルオロ−１−ブタンスルホニルフルオリド）を反応させる。
【００１７】
一般式（ＩＶ）のプリスチナマイシン誘導体は、それぞれ天然プリスチナマイシンの公知成分であるプリスチナマイシンＩＩＡ（ＰＩＩＡ）、プリスチナマイシンＩＩＢ（ＰＩＩＢ）、プリスチナマイシンＩＩＣ（ＰＩＩＣ）、プリスチナマイシンＩＩＤ（ＰＩＩＤ）、プリスチナマイシンＩＩＦ（ＰＩＩＦ）およびプリスチナマイシンＩＩＧ（ＰＩＩＧ）に相当する。成分 ＰＩＩＦ および ＰＩＩＧ は欧州特許 ＥＰ−Ａ−０ ６１４ ９１０ に開示されている。プリスチナマイシンＩＩＣ（ＰＩＩＣ）およびプリスチナマイシンＩＩＤ（ＰＩＩＤ）は Ｊ．Ｃ． Ｂａｒｒｉｅｒｅ ら， Ｅｘｐｅｒｔ． Ｏｐｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｒｕｇｓ， ３（２）， １１５−３１ （１９９４） に記載されたようにして得ることができる。
【００１８】
天然Ａ群ストレプトグラミン成分［一般式（ＩＶ）のストレプトグラミン］の製造および分離は、発酵果実汁（ｍｕｓｔ） からの成分を、Ｊ． Ｐｒｅｕｄ’ｈｏｍｍｅ ら， Ｂｕｌｌ． Ｓｏｃ． Ｃｈｉｍ． Ｆｒ．， 第２巻， ５８５ （１９６８） または欧州特許 ＥＰ−Ａ−０ ６１４ ９１０ に記載の方法に従うかまたはそれと同様に発酵させ、そして単離することにより行われる。別法として、天然Ａ群成分の製造は、特許出願 ＦＲ−Ａ−２ ６８９ ５１８ に開示されたように特定の発酵により行うことができる。
【００１９】
一般式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のＡ群ストレプトグラミン誘導体は、本発明に係るストレプトグラミン誘導体の製造に有用な新規な生成物である。
一般式（Ｉ）のストレプトグラミン誘導体は、適切ならば結晶化、クロマトグラフィーまたはＣＰＣのような物理的方法により精製することができる。
【００２０】
本発明に係るストレプトグラミン誘導体は、抗菌特性、およびＢ群ストレプトグラミン誘導体の抗菌活性に関して相乗的特性を有する。これらは、それらの強力な活性のために、単独でまたは組み合わせて特に有利である。
【００２１】
それらをＢ群ストレプトグラミン成分または誘導体と組み合わせる場合、この成分または誘導体は、経口的または非経口的投与のための形態を得ることが望ましいかどうかに応じて、次の天然成分：プリスチナマイシンＩＡ、プリスチナマイシンＩＢ、プリスチナマイシンＩＣ、プリスチナマイシンＩＤ、プリスチナマイシンＩＥ、プリスチナマイシンＩＦ、プリスチナマイシンＩＧ、ヴァージニアマイシンＳ１、Ｓ３もしくはＳ４、ベルナマイシンＢもしくはＣ、エタマイシンから、または特許もしくは特許出願 ＵＳ−Ａ−４ ６１８ ５９９、ＵＳ−Ａ−４ ７９８ ８２７、ＵＳ−Ａ−５ ３２６ ７８２、ＥＰ−Ａ−０ ７７２ ６３０ または ＥＰ−Ａ−０ ７７０ １３２ に記載された半合成誘導体、特に一般式：
【化２４】
［式中：
１．Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｅおよびＲｆは水素原子であり、Ｒｄは水素原子またはジメチルアミノ基であり、そしてＲａは構造式−ＣＨ２Ｒ’ａの基であり、ここで、Ｒ’ａはピロリジニル−３−チオ、ピペリジル−３−（または−４−）チオであり、これらはアルキル、アルキルチオ［これらは１個または２個のヒドロキシスルホニル、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ（これら自体は場合によりメルカプトまたはジアルキルアミノで置換されていてもよい）で置換されているか、または１個または２個の場合により置換されたピペラジン環、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、１−ピロリジニル、２−、３−もしくは４−ピペリジルまたは２−もしくは３−ピロリジニル環（これらの環はアルキルで置換されていてもよい）で置換されている］で置換されているか、またはそのほかに、Ｒａは構造式＝ＣＨＲ’ａの基であり、ここで、Ｒ’ａはピロリジニル−３−アミノ、ピペリジル−３−（もしくは−４−）アミノ、ピロリジニル−３−オキシ、ピペリジル−３−（もしくは−４−）オキシ、ピロリジニル−３−チオ、ピペリジル−３−（もしくは−４−）チオであり、これらの環はアルキルで置換されていてもよく、またはＲ’ａはアルキルアミノ、アルキルオキシまたはアルキルチオであり、これらは１個または２個のヒドロキシスルホニル、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ（これら自体は場合によりジアルキルアミノで置換される）で、またはトリアルキルアンモニオ、４−もしくは５−イミダゾリルで、または１個または２個の場合により置換されたピペラジン環、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、１−ピロリジニル、２−、３−もしくは４−ピペリジルまたは２−もしくは３−ピロリジニル環（これらの環はアルキルで置換されていてもよい）で置換されているか、または
Ｒａはキヌクリジニル−３−（または−４−）チオメチル基であり、またはそのほかに、
【００２３】
２．Ｒａは水素原子であり、そして
ａ）Ｒｂ、ＲｅおよびＲｆは水素原子であり、Ｒｄは−ＮＨＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ３）２基であり、そしてＲｃは塩素もしくは臭素原子であるか、または３〜５個の炭素原子を有するアルケニル基［Ｒｄが−Ｎ（ＣＨ３）２ の場合］を示すか、
ｂ）またはＲｂ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは水素原子を示し、そしてＲｃはハロゲン、またはアミノモノアルキル、アミノジアルキル、アルキルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルもしくはトリハロメチル基であるか、
ｃ）またはＲｂ、Ｒｃ、ＲｅおよびＲｆは水素原子を示し、そしてＲｄはハロゲン、またはエチルアミノ、ジエチルアミノもしくはメチルエチルアミノ、アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルオキシ、チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはトリハロメチル基であるか、
【００２４】
ｄ）またはＲｂ、ＲｅおよびＲｆは水素原子を示し、そしてＲｃはハロゲン、またはアミノモノアルキルもしくはアミノジアルキル、アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルオキシ、チオアルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルキル基であり、そしてＲｄはハロゲン、またはアミノ、アミノモノアルキルもしくはアミノジアルキル、アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルオキシ、チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはトリハロメチル基であるか、
ｅ）またはＲｃ、ＲｅおよびＲｆは水素原子を示し、そしてＲｂおよびＲｄはメチル基を示す］で表されるＢ群ストレプトグラミン誘導体から、
またはそのほかに、一般式：
【００２５】
【化２５】
Ｙは窒素原子または基＝ＣＲ３−であり、
Ｒ１は水素原子、アルキル基（炭素数１〜８）、アルケニル基（炭素数２〜８）、シクロアルキル基（炭素数３〜８）、飽和または不飽和のヘテロシクリル基（３〜８員）、フェニル基、置換されたフェニル基［１個またはそれ以上のハロゲン原子、またはヒドロキシル、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基で置換されている］、または基ＮＲ’Ｒ’’であり、ここで、Ｒ’およびＲ’’は同一でも異なってもよく、水素原子またはアルキル基（炭素数１〜３）であってよく、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含有する３〜８員の、場合により［アルキル基、アルケニル基（炭素数２〜８）、シクロアルキル基（炭素数３〜６）、飽和または不飽和のヘテロシクリル基（４〜６員）、ベンジル基、フェニル基、またはＲ１の定義に関して上記で定義したように置換されたフェニル基で］置換された場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含有するヘテロ環を形成してもよく、
【００２６】
またはそのほかに、Ｙが基＝ＣＲ３−であるならば、Ｒ１はハロメチル、ヒドロキシメチル、アルキルオキシメチル、アルキルチオメチル（これらのアルキル部分は場合によりＮＲ’Ｒ’’で置換されている）、アルキルスルフィニルメチル、アルキルスルホニルメチル、アシルオキシメチル、ベンゾイルオキシメチル、シクロプロピルアミノメチルまたは−（ＣＨ２）ｎＮＲ’Ｒ’’（ｎは１〜４の整数であり、Ｒ’およびＲ’’は上記で定義したとおりである）であってもよく、またはそのほかに、Ｒ３が水素原子であるならば、Ｒ１はホルミル、カルボキシル、アルキルオキシカルボニルまたは−ＣＯＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’およびＲ’’は上記で定義したとおりである）であってもよく、
【００２７】
またはそのほかに、Ｙが窒素原子であるならば、Ｒ１は基−ＸＲｏ（Ｘは酸素もしくは硫黄原子、スルフィニルもしくはスルホニル基、またはＮＨ基であり、そしてＲｏはアルキル基（炭素数１〜８）、シクロアルキル基（炭素数３〜６）、飽和または不飽和のヘテロシクリル基（３〜８員）、ヘテロシクリルメチル基（３〜８員）（このヘテロシクリル部分は炭素原子を介してメチル基に結合している）、フェニル基、置換されたフェニル基［１個またはそれ以上のハロゲン原子、またはヒドロキシル、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基で置換されている］、または基−（ＣＨ２）ｎＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’およびＲ’’は上記で定義したとおりであり、ｎは２〜４の整数である）であり、またはそのほかに、ＸがＮＨを示すならば、Ｒｏは水素原子を示してもよく、
【００２８】
Ｒ２は水素原子またはアルキル基（炭素数１〜３）であり、
Ｒ３は水素原子、またはアルキル、カルボキシル、アルキルオキシカルボニルもしくは構造式−ＣＯ−ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’およびＲ’’は上記で定義したとおりである）のカルバモイル基であり、
Ｒａはメチルまたはエチル基であり、そして
【００２９】
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは下記の定義を有する：
１）ＲｂおよびＲｃは水素原子であり、そしてＲｄは水素原子、またはメチルアミノもしくはジメチルアミノ基であり、
２）Ｒｂは水素原子であり、Ｒｃは水素、塩素もしくは臭素原子であるか、またはアルケニル基（炭素数３〜５）を示し、そしてＲｄは基−ＮＭｅ−Ｒ’’’であり、ここで、Ｒ’’’はアルキル基、ヒドロキシアルキル基（炭素数２〜４）またはアルケニル基（炭素数２〜８）であり、これらは場合によりフェニル、シクロアルキル（炭素数３〜６）メチル基、ベンジル基、置換されたベンジル基［１個またはそれ以上のハロゲン原子、またはヒドロキシル、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基で置換されている］、ヘテロシクリルメチル基またはヘテロシクリルエチル基で置換されており、これらのヘテロシクリル部分は飽和または不飽和であり、５員または６員であり、そして場合により［アルキル基、アルケニル基（炭素数２〜８）、シクロアルキル基（炭素数３〜６）、飽和または不飽和のヘテロシクリル基（４〜６員）、フェニル基、Ｒ１の定義に関して上記で定義したように置換されたフェニル基、またはベンジル基で］置換されている硫黄、酸素および窒素から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有するか、またはそのほかに、Ｒ’’’はシアノメチル基または基−ＣＨ２ＣＯＲｅを示し、ここで、Ｒｅは−ＯＲ’ｅであり、Ｒ’ｅは水素、アルキル（炭素数１〜６）、アルケニル（炭素数２〜６）、ベンジルまたはヘテロシクリルメチル（このヘテロシクリル部分は５員または６員であり、そして硫黄、酸素および窒素から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する）であるか、またはＲｅはアルキルアミノ、アルキルメチルアミノ、ヘテロシクリルアミノまたはヘテロシクリルメチルアミノ基（これらのヘテロシクリル部分は飽和であり、５員または６員であり、そして硫黄、酸素および窒素から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有し、場合によりアルキル、ベンジルまたはアルキルオキシカルボニル基で置換されている）であり、
【００３０】
３）Ｒｂは水素原子であり、Ｒｄは−ＮＨＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ３）２基であり、そしてＲｃは塩素もしくは臭素原子であるか、またはアルケニル基（炭素数３〜５）［Ｒｄが−Ｎ（ＣＨ３）２の場合］を示し、
４）ＲｂおよびＲｄは水素原子であり、そしてＲｃはハロゲン原子、またはアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、チオアルキル、アルキル（炭素数１〜６）もしくはトリハロメチル基であり、
５）ＲｂおよびＲｃは水素原子であり、そしてＲｄはハロゲン原子、またはエチルアミノ、ジエチルアミノもしくはメチルエチルアミノ、アルキルオキシもしくはトリフルオロメトキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキル（炭素数１〜６）、フェニルもしくはトリハロメチル基であり、
【００３１】
６）Ｒｂは水素原子であり、そしてＲｃはハロゲン原子、またはアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルオキシもしくはトリフルオロメトキシ、チオアルキルもしくはアルキル（炭素数１〜３）基であり、そしてＲｄはハロゲン原子、またはアミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルオキシもしくはトリフルオロメトキシ、チオアルキル、アルキル（炭素数１〜６）もしくはトリハロメチル基であり、
７）Ｒｃは水素原子であり、そしてＲｂおよびＲｄはメチル基を示す］で表されるＢ群ストレプトグラミンの半合成誘導体、ならびにその塩から、
【００３２】、
またはそのほかに、一般式：
【化２６】
【００３３】
【化２７】
【化２８】
【化２９】
【００３４】
ＲａはＭｅまたはＥｔ基であり、そしてＲｂ、ＲｃおよびＲｄは下記の定義を有する：
１）ＲｂおよびＲｃはＨであり、そしてＲｄはＨ、またはＭｅＮＨもしくはＮＭｅ２基であり、
２）ＲｂはＨであり、ＲｃはＨ、ＣｌもしくはＢｒ、またはアルケニル（炭素数３〜５）であり、そしてＲｄは−ＮＭｅ−Ｒ’’’であり、ここで、Ｒ’’’はアルキル、ヒドロキシアルキル（炭素数２〜４）もしくはアルケニル（炭素数２〜８）、フェニルアルケニル、シクロアルキル（炭素数３〜６）メチル、ベンジル、置換されたベンジル、ヘテロシクリルメチルまたはヘテロシクリルエチルであるか、またはそのほかに、Ｒ’’’は−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、または−ＣＯＲｅもしくは−ＣＨ２ＣＯＲｅであり、ここで、Ｒｅは−ＯＲ’ｅであるか、またはＲｅはアルキルアミノ、アルキルメチルアミノ、ヘテロシクリルアミノまたはヘテロシクリルメチルアミノであり、
【００３５】
３）ＲｂはＨであり、Ｒｄは−ＮＨＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ３）２基であり、そしてＲｃはＣｌもしくはＢｒ、またはアルケニル（炭素数３〜５）［Ｒｄが−Ｎ（ＣＨ３）２ の場合］であり、
４）ＲｂおよびＲｄはＨであり、そしてＲｃはハロゲン、またはアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、チオアルキル、アルキル（炭素数１〜６）もしくはトリハロメチルであり、
５）ＲｂおよびＲｃはＨであり、そしてＲｄはハロゲン、またはエチルアミノ、ジエチルアミノもしくはメチルエチルアミノ、アルキルオキシもしくはトリフルオロメトキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキル（炭素数１〜６）、フェニルもしくはトリハロメチルであり、
【００３６】
６）ＲｂはＨであり、そしてＲｃはハロゲン、またはアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルオキシもしくはトリフルオロメトキシ、チオアルキルもしくはアルキル（炭素数１〜３）であり、そしてＲｄはハロゲン、またはアミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルオキシもしくはトリフルオロメトキシ、チオアルキル、アルキル（炭素数１〜６）もしくはトリハロメチル基であり、
７）ＲｃはＨであり、そしてＲｂおよびＲｄはＣＨ３である］で表されるＢ群ストレプトグラミンの半合成誘導体、ならびに存在する場合はその塩
から選択することができる。
【００３７】
本発明に係る誘導体から、およびＢ群ストレプトグラミンから形成される組み合わせも、本発明の文脈内に包含されることが理解される。
構造式（Ｂ）のＢ群ストレプトグラミン誘導体は、国際特許出願 ＰＣＴ／ＦＲ ９９／００４０９ に開示された方法に従って製造することができる。構造式（Ｃ）のＢ群ストレプトグラミン誘導体は、国際特許出願 ＰＣＴ／ＦＲ ００／０２１４６ に開示された方法に従って製造することができる。
【００３８】
インビトロで黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）ＩＰ８２０３ に対して、本発明に係るストレプトグラミン誘導体は、０．０１５〜３２μｇ／ｍｌの濃度で、単独でまたはプリスチナマイシンＩＢのようなＢ群ストレプトグラミン誘導体と組み合わせて活性であることが示された；それらはインビボで、黄色ブドウ球菌 ＩＰ８２０３ によるマウスの実験感染症において７２〜１５０ｍｇ／ｋｇの経口的用量（ＤＣ５０）で、プリスチナマイシンＩＢまたは一般式（Ｃ）の半合成誘導体の抗微生物活性を相乗的に高める。
【００３９】
最後に、本発明に係る生成物は、それらの毒性が低いために特に有利である。何れの生成物も、黄色ブドウ球菌 ＩＰ８２０３ に対して１５０ｍｇ／ｋｇの用量で、マウスにおける１日２回の皮下または経口的投与で毒性を示さなかった。
【００４０】
一般式（Ｉ）のストレプトグラミン誘導体において：
− Ｒ１がシアノまたはエチニル基を示し、
− Ｒ２がメチル基を示し、そして
− 結合
【化３０】
そしてこれらの生成物のなかでも、下記の実施例に記載する生成物が最も興味深い。
【００４１】
本発明に係るＡ群ストレプトグラミン誘導体のなかでも、下記の一般式（Ｉ）の生成物も挙げられる：
・ （１６Ｒ）−１６−デオキソ−１６−エチニルプリスチナマイシン ＩＩＡ
・ （１６Ｓ）−１６−デオキソ−１６−エチニルプリスチナマイシンＩＩＡ
・ （１６Ｒ）−１６−シアノ−１６−デオキソプリスチナマイシンＩＩＡ
・ （１６Ｓ）−１６−シアノ−１６−デオキソプリスチナマイシンＩＩＡ。
【００４２】
黙示的に限定することなく記載する以下の実施例により本発明を説明する。
以下の実施例において、１６−デオキソプリスチナマイシンＩＩＡ（またはＩＩＢ）の命名は、１６位のケトン官能基が２個の水素原子で置き換えられていることを示す。クロマトグラフィーを行う場合に、全ての画分を Ｍｅｒｃｋ ６０Ｆ２５４ シリカプレート上の薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により分析する。ＴＬＣ上の同じスポットに相当する画分を併せ、次いで減圧下（３０℃；２．７ｋＰａ）に濃縮乾固する。こうして得られた残留物を通常の分光技術（ＮＭＲ；ＩＲ；ＭＳ）により分析すると、予想生成物を同定することができる。
【００４３】
実施例１
１６−デオキソ−１６−エチニルプリスチナマイシンＩＩＢ（１６Ｒおよび１６Ｓ異性体の比率７０／３０の混合物）
０．４１５ｇの炭酸カリウムおよび０．３５ｇの１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホン酸ジメチルを２０℃でアルゴン雰囲気中で、４０ｃｍ３のメタノールに溶解した０．８ｇの （１６Ｒ）−１６−デオキソ−１４−１６−ブチロラクトールプリスチナマイシンＩＩＢに加える。一夜撹拌したのち、反応混合物を１００ｃｍ３のジクロロメタンで希釈し、次いで７０ｃｍ３の飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。沈降が起こったのちに有機相を分離し、減圧下（２．７ｋＰａ）で３０ｃｍ３まで濃縮し、残留物を７０ｃｍ３のジクロロメタンを加えて希釈する。得られた溶液を４０ｃｍ３の水で洗浄する。沈降が起こったのちに有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次いで減圧下（２．７ｋＰａ）に濃縮乾固して０．８ｇの淡黄色泡状物を与え、これをシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／アセトニトリル／メタノール（体積比９５／２．５／２．５）］により精製する。予想生成物を含む画分を濃縮したのちに固体が得られ、これを１５ｃｍ３のジイソプロピルエーテル中で撹拌し、次いで濾別し、減圧下（２．７ｋＰａ）に乾燥して、０．２７ｇの１６−デオキソ−１６−エチニルプリスチナマイシンＩＩＢ（１６Ｒおよび１６Ｓ異性体の比率７０／３０の混合物）を約１２８℃で分解を伴って溶融する白色固体の形態で与える。
【００４４】
１Ｈ ＮＭＲ スペクトル （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｐｐｍ中）。７０／３０の比率の（１６Ｒ）および（１６Ｓ）異性体混合物を観測する。
０．９６ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｍｔ， ３Ｈ）， １．０９ （ｍｔ， ３Ｈ）， １．４５〜１．６０ および １．７０〜２．３０ （ｍｔの２系， ７Ｈ）， １．８２ および １．８７ （２ｓ， ３Ｈ 全体）， ２．１４ および ２．２４ （２ｄ， Ｊ＝２Ｈｚ， １Ｈ 全体）， ２．７５ （ｍｔ， １Ｈ）， ２．７５〜２．９０ および ２．９５〜３．１５ （ｍｔの２系， ３Ｈ 全体）， ３．３５〜３．６５ （ｍｔ， １Ｈ 全体）， ３．７５〜３．９５ および ４．０８ （ｍｔの２系， ２Ｈ 全体）， ４．５０ （ｍｔ， １Ｈ）， ４．７０〜４．９０ （ｍｔ， ３Ｈ）， ５．３５ および ５．５２ （２ ブロード ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ， １Ｈ 全体）， ５．６０〜５．８５ （ｍｔ， １Ｈ）， ５．８３ （ｄｄ， Ｊ＝１６．５ および １．５Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９０ および ５．９９ （２ ｍｔｓ， １Ｈ 全体）， ６．１８ および ６．２０ （２ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ， １Ｈ 全体）， ６．４８ および ６．５１ （２ ｄｄ， Ｊ＝１６．５ および ５ Ｈｚ， １Ｈ 全体）， ８．０９ および ８．１１ （２ ｓ， １Ｈ 全体）。
【００４５】
これらの１６Ｒおよび１６Ｓ異性体は、固定シリカ相上の高速液体クロマトグラフィー（プレパラティブカラム：８０×３５０ｍｍ；固定相： Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ８μｍシリカ；移動相：ＣＨ２Ｃｌ２ ４６％＋５０％ヘプタン＋２％ＭｅＯＨ＋２％ＣＨ３ＣＮ；流速：１００ｍｌ／分；検出：ＵＶ２６５ｎｍ）により分離することができる。１００ｃｍ３のジクロロメタン中の１．１ｇの１６−デオキソ−１６−エチニルプリスチナマイシンＩＩＢ（１６Ｒおよび１６Ｓ異性体の比率７０／３０の混合物）の溶液をプレパラティブカラム上に注入する。この操作全体を第二回目に同じ溶液に対して繰り返す。Ａ異性体を含む画分を濃縮したのち、０．９９ｇの１６−デオキソ−１６−エチニルプリスチナマイシンＩＩＢのＡ異性体が白色粉末の形態で得られる。
【００４６】
Ａ異性体：１Ｈ ＮＭＲ スペクトル （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３ δ ｐｐｍ中）：０．９７ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１０ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５６ （ｍｔ， １Ｈ）， １．７５〜２．０５ （ｍｔ， ５Ｈ）， １．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５〜２．１５ （ｍｔ， １Ｈ）， ２．１５ （ｄ， Ｊ＝２Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７ （ｍｔ， １Ｈ）， ２．８１ （ｄｄ， Ｊ＝１６ および ８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４ （ｍｔ， １Ｈ）， ３．１０ （ｄｄ， Ｊ＝１６ および ６．５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４ （ｍｔ， １Ｈ）， ３．８８ （ｍｔ， １Ｈ）， ４．０９ （ｍｔ， １Ｈ）， ４．５２ （ｍｔ， １Ｈ）， ４．７５〜４．８５ （ｍｔ， ３Ｈ）， ５．３６ （ブロード ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７６ （ｄｄｄ， Ｊ＝１６−８ および ４Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３ （ブロード ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０２ （ｍｔ， １Ｈ）， ６．２１ （ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄｄ， Ｊ＝１６．５ および ５Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）。
【００４７】
Ｂ異性体を含む画分を濃縮したのち、０．５ｇの１６−デオキソ−１６−エチニルプリスチナマイシンＩＩＢのＢ異性体が白色粉末の形態で得られる。
【００４８】
Ｂ異性体：１Ｈ ＮＭＲ スペクトル （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３ δ ｐｐｍ中）：０．９７ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７０〜２．０５ （ｍｔ， ５Ｈ）， １．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５〜２．２０ （ｍｔ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｄ， Ｊ＝２Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ （ｍｔ， １Ｈ）， ３．００〜３．１５ （ｍｔ， ３Ｈ）， ３．４０ （ｍｔ， １Ｈ）， ３．８０〜４．００ （ｍｔ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｍｔ， １Ｈ）， ４．７０〜４．８５ （ｍｔ， ２Ｈ）， ４．８７ （ｍｔ， １Ｈ）， ５．５４ （ブロード ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６７ （ｍｔ， １Ｈ）， ５．７９ （ブロード ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９１ （ｍｔ， １Ｈ）， ６．１９ （ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄｄ， Ｊ＝１６．５ および ５Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）。
【００４９】
１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホン酸ジメチルは Ｃａｌｌａｎｔ ら， Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍ． （１９８４） ｐ．１５５ に従って製造することができる。
【００５０】
（１６Ｒ）−１６−デオキソ−１４，１６−ブチロラクトールプリスチナマイシンＩＩＢは下記の方法で製造することができる：
１５．５ｃｍ３の Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標） を−２０℃でアルゴン雰囲気中で、８４ｃｍ３のテトラヒドロフランに懸濁した１６，１７−デヒドロ−１６−デオキソ−１４，１６−ブチロラクトンプリスチナマイシンＩＩＢに徐々に加える。１時間撹拌したのち、１．７ｃｍ３の酢酸を加え、次いで４５０ｃｍ３の水を加える。反応混合物を１２０ｃｍ３の酢酸エチルで３回抽出する。有機相を併せ、１５０ｃｍ３の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次いで減圧下（２．７ｋＰａ）に濃縮乾固して、１５０ｃｍ３のジエチルエーテル中で撹拌したのちに白色泡状物を与える。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／アセトニトリル／メタノール（体積比９６／２／２）］により精製し、予想生成物を含む画分を濃縮したのち、１．８ｇの （１６Ｒ）−１６−デオキソ−１４，１６−ブチロラクトールプリスチナマイシンＩＩＢが白色固体の形態で得られる。
【００５１】
１Ｈ ＮＭＲ スペクトル （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３ δ ｐｐｍ中）：０．９９ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０７ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１０ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６５〜２．２５ （ｍｔ， ６Ｈ）， １．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４７ （ｍｔ， １Ｈ）， ２．６６ （ｍｔ， １Ｈ）， ２．７９ （ｍｔ， １Ｈ）， ２．８４ （ｄｄ， Ｊ＝１６ および ４Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ （ｄｄ， Ｊ＝１６ および ７Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｍｔ， １Ｈ）， ４．０３ （ｍｔ， １Ｈ）， ４．１０ （ｍｔ， １Ｈ）， ４．５６ （ｍｔ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄｄ， Ｊ＝８ および ３Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （ｄｄ， Ｊ＝１０ および １．５Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｍｔ， １Ｈ）， ５．３５〜５．４５ （ｍｔ， ２Ｈ）， ５．７４ （ｄｄｄ， Ｊ＝１６−５ および ４Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３ （ｄｄ， Ｊ＝１６．５ および １．５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１０ （ｍｔ， １Ｈ）， ６．１９ （ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２（ｄｄ， Ｊ＝１６．５ および ５Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）。
【００５２】
１６，１７−デヒドロ−１６−デオキソ−１４，１６−ブチロラクトンプリスチナマイシンＩＩＢは下記の方法で製造することができる：
１．４７ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、３．３７ｇの塩化リチウムおよび８．８ｇの炭酸カリウムを２０℃でアルゴン雰囲気中で、２５０ｃｍ３のテトラヒドロフランに溶解した２１ｇの１６，１７−デヒドロ−１６−トリフルオロメタンスルホニルオキシプリスチナマイシンＩＩＢに加える。一酸化炭素を反応混合物に２７時間吹き込み、そののち４．４ｇの炭酸カリウムを加え、反応混合物への一酸化炭素の吹き込みを６８時間続ける。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標） に通して濾過し、２５０ｃｍ３のジクロロメタンで希釈し、２００ｃｍ３の飽和塩化ナトリウム水溶液と共に撹拌する。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標） に通して濾過したのち、有機相を２００ｃｍ３の飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次いで減圧下（２．７ｋＰａ）に濃縮乾固して、１３．５ｇの １６，１７−デヒドロ−１６−デオキソ−１４，１６−ブチロラクトンプリスチナマイシンＩＩＢが黄色固体の形態で得られる。
【００５３】
１Ｈ ＮＭＲ スペクトル （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３ δ ｐｐｍ中）：０．９６ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１２ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６５〜２．０５ （ｍｔ， ４Ｈ）， １．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｍｔ， １Ｈ）， ２．７６ （ｍｔ， １Ｈ）， ３．３０〜３．４５ （ｍｔ， ２Ｈ）， ３．９９ （ブロード ｄ， Ｊ＝１７Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００〜４．１５ （ｍｔ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｍｔ， １Ｈ）， ４．８１ （ｄｄ， Ｊ＝１０ および １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３ （ｄｄ， Ｊ＝８ および ３Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５０〜５．６５ （ｍｔ， ２Ｈ）， ５．６５〜５．８０ （ｍｔ， ２Ｈ）， ５．８１ （ｄｄ， Ｊ＝１６．５ および １．５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１１ （ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄｄ， Ｊ＝１６．５ および ５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｍｔ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）。
【００５４】
１６，１７−デヒドロ−１６−トリフルオロメタンスルホニルオキシプリスチナマイシンＩＩＢは下記の方法で製造することができる：
５ｃｍ３のジイソプロピルエチルアミンおよび２．３ｃｍ３のトリフリック無水物を−７０℃でアルゴン雰囲気中で、２１０ｃｍ３のジクロロメタンに溶解した５ｇのプリスチナマイシンＩＩＢに加える。−７４℃で２．５時間撹拌したのち、反応混合物を２００ｃｍ３の飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぐ。沈降が起こったのちに有機相を分離し、次いで２００ｃｍ３の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。沈降が起こったのちに有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次いで減圧下（２．７ｋＰａ）に濃縮乾固して６．２ｇの残留物を与え、これをシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／酢酸エチル（体積比１／１）］により精製する。予想生成物を含む画分を濃縮したのちに固体が得られ、これを６０ｃｍ３のペンタン／酢酸エチル混合物（体積比１／１）中で撹拌し、次いで濾別し、減圧下（２．７ｋＰａ）に乾燥して、２．１ｇの１６，１７−デヒドロ−１６−トリフルオロメタンスルホニルオキシプリスチナマイシンＩＩＢを約１４０℃で分解を伴って溶融する白色固体の形態で与える。
【００５５】
１Ｈ ＮＭＲ スペクトル （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３ δ ｐｐｍ中）： ０．９６ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９９ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７０〜２．０５ （ｍｔ， ４Ｈ）， １．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｍｔ， １Ｈ）， ２．７６ （ｍｔ， １Ｈ）， ３．１３ （ｄｄ， Ｊ＝１５ および ５．５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６ （ｍｔ， １Ｈ）， ３．６０ （ｄｄ， Ｊ＝１５ および ６．５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｍｔ， １Ｈ）， ３．９６ （ｍｔ， １Ｈ）， ４．３８ （ｍｔ， １Ｈ）， ４．７３ （ｄｄ， Ｊ＝１０ および ２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄｄ， Ｊ＝８．５ および ４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ （ｍｔ， １Ｈ）， ５．６１ （ブロード ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５〜５．８５ （ｍｔ， １Ｈ）， ５．７８ （ｄｄ， Ｊ＝１６ および １．５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０５ （ｍｔ， １Ｈ）， ６．０９ （ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄｄ， Ｊ＝１６ および ５．５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）。
【００５６】
実施例２
（１６Ｒ）−１６−シアノ−１６−デオキソプリスチナマイシンＩＩＢ：
（１６Ｓ）−１６−シアノ−１６−デオキソプリスチナマイシンＩＩＢ：
予めアルゴン中で１５分間脱気することにより調製した３７５ｃｍ３の緩衝溶液中の２．５ｇの１６−シアノ−１６，１７−デヒドロ−１６−デオキソプリスチナマイシンＩＩＢの溶液、２１．７ｇのテトラフルオロホウ酸テトラエチルアンモニウム、２６．２ｇの酢酸テトラエチルアンモニウム四水和物および５．７ｃｍ３の酢酸の溶液を、２０℃でアルゴン雰囲気中で１０００ｍ３の電解タンク（ポテンシオスタット−ガルバノスタット： ５５５Ａ Ａｍｅｌ；インテグレーター： ７３１Ａ Ａｍｅｌ；ミリボルトメーター： ｍｉｎｉｓｉｓ ６０００ Ｔａｃｕｓｓｅｌ；使用電極：約５ｃｍ２の水銀シート、球状のアースジョイント（ｓｐｈｅｒｉｃａｌ ｇｒｏｕｎｄ ｊｏｉｎｔ）により閉鎖された側部管を介して水銀に浸漬される白金ワイヤで接続される；参照電極（Ａｇ／ＡｇＣｌ）：ＥＣＳ；カウンター電極：電解液に浸漬され、不織 Ｎａｆｉｏｎ １２５ カチオニック膜により陰極区画から分離された螺旋巻き白金ワイヤ；この膜はネジ込管の端部に位置し、そしてネジ込Ｔｅｆｌｏｎ栓により取り付けられ、Ｔｅｆｌｏｎシールが耐漏洩性（ｌｅａｋｔｉｇｈｔｎｅｓｓ）を確実にする；改変したガラス製メトロームセル（ｍｅｔｒｏｈｍ ｃｅｌｌ）（使用体積は試験に応じて１０ｃｍ３〜６０ｃｍ３の範囲）に移し、そしてアルゴン中で１５分間脱気する。−１．５Ｖ（Ｉ＝２５０ｍＡ）の電位差を３時間印可する（消費量＝９０６クーロン）。反応混合物を電解タンクから除去し、次いで減圧下（２．７ｋＰａ）に濃縮乾固する。残留物に、２ｇの１６−シアノ−１６，１７−デヒドロ−１６−デオキソプリスチナマイシンＩＩＢを用いた同一試験から得られた別の残留物を加え、５００ｃｍ３の酢酸エチルに取り上げる。この有機相を順次に２００ｃｍ３のｐＨ７緩衝液、１５０ｃｍ３の水、１００ｃｍ３のｐＨ７緩衝液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２．７ｋＰａ）に濃縮乾固して４．２５ｇの橙黄色固体を与え、これに同一試験（２．７９ｇの１６−シアノ−１６，１７−デヒドロ−１６−デオキソプリスチナマイシンＩＩＢを用いる）から得られた２．６ｇの黄色固体を加える。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／アセトニトリル／メタノール（体積比９２／４／４）］により精製し、予想生成物を含む画分を濃縮したのちに二つの固体が得られ、これらを１０ｃｍ３のジエチルエーテル中で撹拌し、次いで濾別し、減圧下に乾燥して、それぞれ０．７３ｇの１６−シアノ−１６−デオキソプリスチナマイシンＩＩＢのＡ異性体を約１３０℃（分解）で溶融する淡黄色粉末の形態で、そして０．７２５ｇの１６−シアノ−１６−デオキソプリスチナマイシンＩＩＢのＢ異性体を約１３０℃で分解を伴って溶融する黄色粉末の形態で与える。
【００５７】
Ａ異性体：１Ｈ ＮＭＲ スペクトル （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３ δ ｐｐｍ中）：０．９６ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９９ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７０〜２．０５ （ｍｔ， ５Ｈ）， １．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３ （ｍｔ， １Ｈ）， ２．２２ （ｄ， Ｊ＝３．５Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ （ｄｄｄ， Ｊ＝１６−１０ および ４Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５ （ｍｔ， １Ｈ）， ３．０８ （ｄｄ， Ｊ＝１６ および ５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ （ｄｄ， Ｊ＝１６ および ６Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０ （ｍｔ， １Ｈ）， ３．４９ （ｄｄｄ， Ｊ＝１５−１０ および ４Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｍｔ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｄｄｄ， Ｊ＝１５−８ および ４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０〜４．８５ （ｍｔ， ２Ｈ）， ４．９６ （ｍｔ， １Ｈ）， ５．５５ （ブロード ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６８ （ｄｄｄ， Ｊ＝１６−１０ および ４Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７８ （ｄｄ， Ｊ＝１６ および １．５Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９４ （ブロード ｄｄ， Ｊ＝８ および ４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１９ （ブロード ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄｄ， Ｊ＝１６ および ５Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）。
【００５８】
Ｂ異性体：１Ｈ ＮＭＲ スペクトル （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３ δ ｐｐｍ中）：０．９６ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１０ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６１ （ｄｄｄ， Ｊ＝１５−１０ および ４Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５〜２．０５ （ｍｔ， ４Ｈ）， １．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９ （ｄ， Ｊ＝４Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０５〜２．３０ （ｍｔ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｍｔ， １Ｈ）， ２．９２ （ｄｄ， Ｊ＝１６ および ５．５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２０〜３．３５ （ｍｔ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｍｔ， １Ｈ）， ３．８６ （ｍｔ， １Ｈ）， ４．１０ （ｍｔ， １Ｈ）， ４．５６ （ｍｔ， １Ｈ）， ４．７５〜４．９０ （ｍｔ， １Ｈ）， ４．７９ （ｄｄ， Ｊ＝１０および １．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ （ｄｄ， Ｊ＝９ および ４Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３６ （ブロード ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７７ （ｄｄｄ， Ｊ＝１６−８．５ および ４Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３ （ｄｄ， Ｊ＝１６ および １．５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０２ （ブロード ｄｄ， Ｊ＝９ および ３Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２１ （ブロード ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄｄ， Ｊ＝１６ および ５Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）。
【００５９】
１６−シアノ−１６，１７−デヒドロ−１６−デオキソプリスチナマイシンＩＩＢは下記の方法で製造することができる：
２５ｃｍ３のアセト二トリル中の２．３ｇの１６，１７−デヒドロ−１６−トリフルオロメタンスルニルオキシプリスチナマイシンＩＩＢ（実施例１に記載したように製造する）、０．３６ｇのシアン化カリウム、０．１６ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび０５３ｇのヨウ化銅の溶液を、アルゴン雰囲気中で還流する。４時間撹拌したのち、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標） に通して濾過し、濾液を減圧下（２．７ｋＰａ）に濃縮乾固する。残留物を５０ｃｍ３のジクロロメタンに吸収させ、４０ｃｍ３の水で２回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次いで減圧下（２．７ｋＰａ）に濃縮乾固して２ｇのオーカー色泡状物を与え、これをシリカ上の２回連続のフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／アセトニトリル／メタノール（体積比９６／２／２、次いでジクロロメタン／アセトニトリル／メタノール勾配（体積比１００／０／０から９６／２／２）］により精製する。予想生成物を含む画分を濃縮したのちに固体が得られ、これを１０ｃｍ３のジエチルエーテル中で撹拌し、次いで濾別し、減圧下（２．７ｋＰａ）に乾燥して、０．１９ｇの１６−シアノ−１６，１７−デヒドロ−１６−デオキソプリスチナマイシンＩＩＢが約１４２℃で分解を伴って溶融する淡黄色固体の形態で得られる。
【００６０】
１Ｈ ＮＭＲ スペクトル （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３ δ ｐｐｍ中）：０．９６ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７０〜２．０５ （ｍｔ， ４Ｈ）， １．７８ （ｄ， Ｊ＝５Ｈｚ， １Ｈ）， １．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ （ｍｔ， １Ｈ）， ２．７８ （ｍｔ， １Ｈ）， ３．０３ （ｄｄ， Ｊ＝１４ および ５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４０〜３．５０ （ｍｔ， １Ｈ）， ３．５０ （ｄｄ， Ｊ＝１４ および ６．５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｍｔ， １Ｈ）， ３．９６ （ｍｔ， １Ｈ）， ４．３６ （ｄｄｄ， Ｊ＝１６−９ および ４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｄｄ， Ｊ＝１０ および ２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄｄ， Ｊ＝９ および ４．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ （ｍｔ， １Ｈ）， ５．５８ （ブロード ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７７ （ｄｄ， Ｊ＝１６ および １．５Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７９ （ｄｄｄ， Ｊ＝１６．９ および ４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．００ （ブロード ｄｄ， Ｊ＝９ および ５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１０ （ブロード ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄｄ， Ｊ＝１６ および ５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）。
【００６１】
本発明はまた、少なくとも１種の本発明に係るストレプトグラミン誘導体を、純粋形態で、少なくとも１種のＢ群ストレプトグラミン誘導体と組み合わせて、適切ならば塩の形態で、および／または１種またはそれ以上の適合性で製薬上許容される希釈剤または助剤と組み合わせた形態で含む医薬組成物に関する。
【００６２】
本発明に係る組成物は、経口的、非経口的、局所的に、直腸内に、またはエアゾールとして使用することができる。
使用できる経口的投与のための固体組成物としては、錠剤、ピル、ゲルカプセル、粉末および顆粒が挙げられる。これらの組成物において、本発明に係る活性生成物は、一般的に組み合わせた形態で、１種またはそれ以上の不活性希釈剤または助剤、例えばショ糖、乳糖または澱粉と混合されている。これらの組成物は希釈剤以外の物質、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑剤、または制御放出を意図したコーティングを含むことができる。
【００６３】
使用できる経口的投与のための液体組成物としては、水または流動パラフィンのような不活性希釈剤を含む製薬上許容される溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップおよびエリキシルが挙げられる。これらの組成物も希釈剤以外の物質、例えば湿潤、甘味または矯味矯臭用の生成物を含むことができる。
【００６４】
非経口的投与のための組成物は無菌の溶液またはエマルジョンであってよい。使用できる溶剤またはビヒクルとしては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、および注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルが挙げられる。これらの組成物も助剤、特に湿潤剤、等張剤、乳化剤、分散剤および安定剤を含むことができる。
【００６５】
滅菌は幾つかの方法で、例えば細菌フィルターを用いるか、照射または加熱により行うことができる。組成物は、使用時に無菌水または任意の他の注射可能な無菌媒質に溶解できる無菌の固体組成物の形態で製造することもできる。
局所的投与のための組成物は、例えばクリーム、軟膏、ローションまたはエアゾールであってよい。
【００６６】
直腸内投与のための組成物は、有効成分のほかに、カカオバター、半合成グリセリドまたはポリエチレングリコールのような添加剤を含有する坐剤または直腸カプセルである。
【００６７】
組成物はエアゾールであってもよい。液体エアゾール形態で使用するために、組成物は安定な無菌溶液、または使用時に非発熱性の（ａｐｙｒｏｇｅｎｉｃ）滅菌水、生理食塩水または任意の他の製薬上許容されるビヒクルに溶解される固体組成物であってよい。直接吸入用の乾燥エアゾール形態で使用するために、有効成分は微粉砕され、そして３０〜８０μｍの粒径を有する固体の水溶性希釈剤またはビヒクル、例えばデキストラン、マンニトールまたは乳糖と混合される。
【００６８】
ヒトの治療において、本発明に係る新規なストレプトグラミン誘導体は、細菌に由来する感染症の処置に特に有用である。用量は所望の効果および処置の期間に依存する。医師は、処置に応じて最も適切と考える用量を、年令、体重、感染の程度および処置される個体に特定な他の因子の関数として決定するであろう。一般的に用量は、成人について経口的または非経口的経路により、１日当たり２回または３回の投与において、０．５〜３ｇの活性生成物である。
以下の実施例により本発明に係る組成物を説明する。
【００６９】
実施例Ａ
２５０ｍｇ用量の活性生成物を含有し、そして下記の組成を有する錠剤を通常の技術に従って製造する。
− （１６Ｒ）−１６−シアノ−１６−デオキソプリスチナマイシンＩＩＢ １７５ｍｇ
− プリスチナマイシンＩＢ ７５ｍｇ
− 添加剤：澱粉、水和シリカ、デキストリン、ゼラチン、
ステアリン酸マグネシウム：適量 ５００ｍｇ
【００７０】
実施例Ｂ
２５０ｍｇ用量の活性生成物を含有し、そして下記の組成を有する錠剤を通常の技術に従って製造する。
− （１６Ｓ）−１６−シアノ−１６−デオキソプリスチナマイシンＩＩＢ １７５ｍｇ
− プリスチナマイシンＩＢ ７５ｍｇ
− 添加剤：澱粉、水和シリカ、デキストリン、ゼラチン、
ステアリン酸マグネシウム：適量 ５００ｍｇ
Claims (9)
- 一般式：
− Ｒ１はシアノまたはエチニル基を示し、
− Ｒ２は水素原子、またはメチルもしくはエチル基を示し、そして
− 結合
で表されるＡ群ストレプトグラミン誘導体。 - − Ｒ１がシアノまたはエチニル基を示し、
− Ｒ２がメチル基を示し、そして
− 結合
ことを特徴とする、請求項１に記載のストレプトグラミン誘導体。 - 一般式：
で表される１６−スルホニルオキシ誘導体を用い、シアン化アルカリ金属を作用させ、次いで得られた生成物を還元することにより、またはカルボニル化し、次いで形成されたラクトンを還元してラクトールを生成させたのち、ジアゾメチルホスホン酸ジメチルまたは１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホン酸ジメチルを作用させることによる方法を行い、次いで場合により、得られた１６Ｒおよび１６Ｓ異性体を分離することを特徴とする、請求項１に記載のＡ群ストレプトグラミン誘導体の製造方法。 - 基Ｒ３がトリフルオロメチルまたはノナフルオロブチル基であることを特徴とする、請求項２に記載の製造方法。
- 一般式：
- 基Ｒ３がトリフルオロメチルまたはノナフルオロブチル基であることを特徴とする、請求項４に記載のＡ群ストレプトグラミン誘導体。
- 一般式：
- 請求項１に記載のＡ群ストレプトグラミン誘導体を、純粋な形態で、または少なくとも１種のＢ群ストレプトグラミン誘導体と組み合わせた形態で、および／または１種またはそれ以上の適合性があり製薬上許容される希釈剤または助剤と組み合わせた形態で含む医薬組成物。
- Ｂ群ストレプトグラミン誘導体が、次の天然成分：プリスチナマイシンＩＡ、プリスチナマイシンＩＢ、プリスチナマイシンＩＣ、プリスチナマイシンＩＤ、プリスチナマイシンＩＥ、プリスチナマイシンＩＦ、プリスチナマイシンＩＧ、ヴァージニアマイシンＳ１、Ｓ３もしくはＳ４、ベルナマイシンＢもしくはＣ、エタマイシンから、または一般式：
１）Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｅおよびＲｆは水素原子であり、Ｒｄは水素原子またはジメチルアミノ基であり、そしてＲａは構造式−ＣＨ２Ｒ’ａの基であり、ここで、Ｒ’ａはピロリジニル−３−チオ、ピペリジル−３−（または−４−）チオであり、これらはアルキル、アルキルチオ［これらは１個または２個のヒドロキシスルホニル、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ（これら自体は場合によりメルカプトまたはジアルキルアミノで置換されているか）で置換されているか、または１個または２個の場合により置換されたピペラジン環、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、１−ピロリジニル、２−、３−もしくは４−ピペリジルまたは２−もしくは３−ピロリジニル環（これらの環はアルキルで置換されていてもよい）で置換されている］で置換されているか、またはそのほかに、Ｒａは構造式＝ＣＨＲ’ａの基であり、ここで、Ｒ’ａはピロリジニル−３−アミノ、ピペリジル−３−（もしくは−４−）アミノ、ピロリジニル−３−オキシ、ピペリジル−３−（もしくは−４−）オキシ、ピロリジニル−３−チオ、ピペリジル−３−（もしくは−４−）チオであり、これらの環はアルキルで置換されていてもよく、またはＲ’ａはアルキルアミノ、アルキルオキシまたはアルキルチオであり、これらは１個または２個のヒドロキシスルホニル、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ（これら自体は場合によりジアルキルアミノで置換される）で、またはトリアルキルアンモニオ、４−もしくは５−イミダゾリルで、または１個または２個の場合により置換されたピペラジン環、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、１−ピロリジニル、２−、３−もしくは４−ピペリジルまたは２−もしくは３−ピロリジニル環（これらの環はアルキルで置換されていてもよい）で置換されているか、または
Ｒａはキヌクリジニル−３−（または−４−）チオメチル基であり、またはそのほかに、
２）Ｒａは水素原子であり、そして
ａ）Ｒｂ、ＲｅおよびＲｆは水素原子であり、Ｒｄは−ＮＨＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ３）２基であり、そしてＲｃは塩素もしくは臭素原子であるか、または３〜５個の炭素原子を有するアルケニル基［Ｒｄが−Ｎ（ＣＨ３）２ の場合］を示すか、
ｂ）またはＲｂ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは水素原子を示し、そしてＲｃはハロゲン、またはアミノモノアルキル、アミノジアルキル、アルキルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルもしくはトリハロメチル基であるか、
ｃ）またはＲｂ、Ｒｃ、ＲｅおよびＲｆは水素原子を示し、そしてＲｄはハロゲン、またはエチルアミノ、ジエチルアミノもしくはメチルエチルアミノ、アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルオキシ、チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはトリハロメチル基であるか、
ｄ）またはＲｂ、ＲｅおよびＲｆは水素原子を示し、そしてＲｃはハロゲン、またはアミノモノアルキルもしくはアミノジアルキル、アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルオキシ、チオアルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルキル基であり、そしてＲｄはハロゲン、またはアミノ、アミノモノアルキルもしくはアミノジアルキル、アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルオキシ、チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはトリハロメチル基であるか、
ｅ）またはＲｃ、ＲｅおよびＲｆは水素原子を示し、そしてＲｂおよびＲｄはメチル基を示す］で表される半合成誘導体から、
またはそのほかに、一般式：
Ｙは窒素原子または基＝ＣＲ３−であり、
Ｒ１は水素原子、アルキル基（炭素数１〜８）、アルケニル基（炭素数２〜８）、シクロアルキル基（炭素数３〜８）、飽和または不飽和のヘテロシクリル基（３〜８員）、フェニル基、置換されたフェニル基［１個またはそれ以上のハロゲン原子、またはヒドロキシル、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基で置換されている］、または基ＮＲ’Ｒ’’であり、ここで、Ｒ’およびＲ’’は同一でも異なってもよく、水素原子またはアルキル基（炭素数１〜３）であってよく、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含有する３〜８員の、場合により［アルキル基、アルケニル基（炭素数２〜８）、シクロアルキル基（炭素数３〜６）、飽和または不飽和のヘテロシクリル基（４〜６員）、ベンジル基、フェニル基、またはＲ１の定義に関して上記で定義したように置換されたフェニル基で］置換された酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子と場合により含有するヘテロ環を形成してもよく、
またはそのほかに、Ｙが基＝ＣＲ３−であるならば、Ｒ１はハロメチル、ヒドロキシメチル、アルキルオキシメチル、アルキルチオメチル（これらのアルキル部分は場合によりＮＲ’Ｒ’’で置換されている）、アルキルスルフィニルメチル、アルキルスルホニルメチル、アシルオキシメチル、ベンゾイルオキシメチル、シクロプロピルアミノメチルまたは−（ＣＨ２）ｎＮＲ’Ｒ’’（ｎは１〜４の整数であり、Ｒ’およびＲ’’は上記で定義したとおりである）であってもよく、またはそのほかに、Ｒ３が水素原子であるならば、Ｒ１はホルミル、カルボキシル、アルキルオキシカルボニルまたは −ＣＯＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’およびＲ’’は上記で定義したとおりである）であってもよく、
またはそのほかに、Ｙが窒素原子であるならば、Ｒ１は基−ＸＲｏ（Ｘは酸素もしくは硫黄原子、スルフィニルもしくはスルホニル基、またはＮＨ基であり、そしてＲｏはアルキル基（炭素数１〜８）、シクロアルキル基（炭素数３〜６）、飽和または不飽和のヘテロシクリル基（３〜８員）、ヘテロシクリルメチル基（３〜８員）（このヘテロシクリル部分は炭素原子を介してメチル基に結合している）、フェニル基、置換されたフェニル基［１個またはそれ以上のハロゲン原子、またはヒドロキシ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基で置換されている］、または基−（ＣＨ２）ｎＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’およびＲ’’は上記で定義したとおりであり、ｎは２〜４の整数である）であり、またはそのほかに、ＸがＮＨを示すならば、Ｒｏは水素原子を示してもよく、
Ｒ２は水素原子またはアルキル基（炭素数１〜３）であり、
Ｒ３は水素原子、またはアルキル、カルボキシル、アルキルオキシカルボニルもしくは構造式−ＣＯ−ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’およびＲ’’は上記で定義したとおりである）のカルバモイル基であり、
Ｒａはメチルまたはエチル基であり、そして
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは下記の定義を有する：
１）ＲｂおよびＲｃは水素原子であり、そしてＲｄは水素原子、またはメチルアミノもしくはジメチルアミノ基であり、
２）Ｒｂは水素原子であり、Ｒｃは水素、塩素もしくは臭素原子であるか、またはアルケニル基（炭素数３〜５）を示し、そしてＲｄは基−ＮＭｅ−Ｒ’’’であり、ここで、Ｒ’’’はアルキル基、ヒドロキシアルキル基（炭素数２〜４）またはアルケニル基（炭素数２〜８）であり、これらは場合によりフェニル、シクロアルキル（炭素数３〜６）メチル基、ベンジル基、置換されたベンジル基［１個またはそれ以上のハロゲン原子、またはヒドロキシル、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基で置換されている］、ヘテロシクリルメチル基またはヘテロシクリルエチル基で置換されており、これらのヘテロシクリル部分は飽和または不飽和であり、５員または６員であり、そして場合により［アルキル基、アルケニル基（炭素数２〜８）、シクロアルキル基（炭素数３〜６）、飽和または不飽和のヘテロシクリル基（４〜６員）、フェニル基、Ｒ１の定義に関して上記で定義したように置換されたフェニル基、またはベンジル基で］置換されている硫黄、酸素および窒素から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有するか、またはそのほかに、Ｒ’’’はシアノメチル基または基−ＣＨ２ＣＯＲｅを示し、ここで、Ｒｅは−ＯＲ’ｅであり、Ｒ’ｅは水素、アルキル（炭素数１〜６）、アルケニル（炭素数２〜６）、ベンジルまたはヘテロシクリルメチル（このヘテロシクリル部分は５員または６員であり、そして硫黄、酸素および窒素から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する）であるか、またはＲｅはアルキルアミノ、アルキルメチルアミノ、ヘテロシクリルアミノまたはヘテロシクリルメチルアミノ基（これらのヘテロシクリル部分は飽和であり、５員または６員であり、そして硫黄、酸素および窒素から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有し、場合によりアルキル、ベンジルまたはアルキルオキシカルボニル基で置換されている）であり、
３）Ｒｂは水素原子であり、Ｒｄは−ＮＨＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ３）２基であり、そしてＲｃは塩素もしくは臭素原子であるか、またはアルケニル基（炭素数３〜５）［Ｒｄが−Ｎ（ＣＨ３）２ の場合］を示し、
４）ＲｂおよびＲｄは水素原子であり、そしてＲｃはハロゲン原子、またはアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、チオアルキル、アルキル（炭素数１〜６）もしくはトリハロメチル基であり、
５）ＲｂおよびＲｃは水素原子であり、そしてＲｄはハロゲン原子、またはエチルアミノ、ジエチルアミノもしくはメチルエチルアミノ、アルキルオキシもしくはトリフルオロメトキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキル（炭素数１〜６）、フェニルもしくはトリハロメチル基であり、
６）Ｒｂは水素原子であり、そしてＲｃはハロゲン原子、またはアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルオキシもしくはトリフルオロメトキシ、チオアルキルもしくはアルキル（炭素数１〜３）基であり、そしてＲｄはハロゲン原子、またはアミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルオキシもしくはトリフルオロメトキシ、チオアルキル、アルキル（炭素数１〜６）もしくはトリハロメチル基であり、
７）Ｒｃは水素原子であり、そしてＲｂおよびＲｄはメチル基を示す］で表される半合成誘導体、ならびにその塩から、
またはそのほかに、一般式：
ＲａはＭｅまたはＥｔ基であり、そしてＲｂ、ＲｃおよびＲｄは下記の定義を有する：
１）ＲｂおよびＲｃはＨであり、そしてＲｄはＨ、またはＭｅＮＨもしくはＮＭｅ２基であり、
２）ＲｂはＨであり、ＲｃはＨ、ＣｌもしくはＢｒ、またはアルケニル（炭素数３〜５）であり、そしてＲｄは−ＮＭｅ−Ｒ’’’であり、ここで、Ｒ’’’はアルキル、ヒドロキシアルキル（炭素数２〜４）もしくはアルケニル（炭素数２〜８）、フェニルアルケニル、シクロアルキル（炭素数３〜６）メチル、ベンジル、置換されたベンジル、ヘテロシクリルメチルまたはヘテロシクリルエチルであるか、またはそのほかに、Ｒ’’’は−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、または−ＣＯＲｅもしくは−ＣＨ２ＣＯＲｅであり、ここで、Ｒｅは−ＯＲ’ｅであるか、またはＲｅはアルキルアミノ、アルキルメチルアミノ、ヘテロシクリルアミノまたはヘテロシクリルメチルアミノであり、
３）ＲｂはＨであり、Ｒｄは−ＮＨＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ３）２基であり、そしてＲｃはＣｌもしくはＢｒ、またはアルケニル（炭素数３〜５）［Ｒｄが−Ｎ（ＣＨ３）２ の場合］であり、
４）ＲｂおよびＲｄはＨであり、そしてＲｃはハロゲン、またはアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、チオアルキル、アルキル（炭素数１〜６）もしくはトリハロメチルであり、
５）ＲｂおよびＲｃはＨであり、そしてＲｄはハロゲン、またはエチルアミノ、ジエチルアミノもしくはメチルエチルアミノ、アルキルオキシもしくはトリフルオロメトキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキル（炭素数１〜６）、フェニルもしくはトリハロメチルであり、
６）ＲｂはＨであり、そしてＲｃはハロゲン、またはアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルオキシもしくはトリフルオロメトキシ、チオアルキルもしくはアルキル（炭素数１〜３）であり、そしてＲｄはハロゲン、またはアミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルオキシもしくはトリフルオロメトキシ、チオアルキル、アルキル（炭素数１〜６）もしくはトリハロメチル基であり、
７）ＲｃはＨであり、そしてＲｂおよびＲｄはＣＨ３である］で表される半合成誘導体、ならびに存在する場合はその塩
から選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
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