JP2002522450A - Ｎｋ−２拮抗作用を有する単環式化合物及びそれらを含有した組成物 - Google Patents

Ｎｋ−２拮抗作用を有する単環式化合物及びそれらを含有した組成物

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JP2002522450A
JP2002522450A JP2000563679A JP2000563679A JP2002522450A JP 2002522450 A JP2002522450 A JP 2002522450A JP 2000563679 A JP2000563679 A JP 2000563679A JP 2000563679 A JP2000563679 A JP 2000563679A JP 2002522450 A JP2002522450 A JP 2002522450A
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cyclo
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phe
amino
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アルタムラ・マリア
クリスコウオリ・マルコ
グイディ・アントニオ
ペルロッタ・エンゾ
マッジ・カルロ・アルベルト
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メナリニ リチェルケ ソシエタ ペル アチオニ
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Abstract

(57)【要約】 ＮＫ−２受容体に対する拮抗作用を有した化学式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に受容可能な塩が説明される。上記化合物の調製方法と、それらの化合物を含有した薬剤もまた説明される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 ［発明の分野］ 本発明は、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【０００２】
【化２】
【０００３】 但し、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4は、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＨ2−ＮＲ
−、−ＮＲ−ＣＨ2−から選択された同一または異なる基であって、Ｒは、Ｈ、
Ｃ1-3アルキル、ベンジルであり； ｆ，ｍは、０、１および２から選択された同一または異なる数であり； Ｒ1およびＲ2は、同一または異なる基−（ＣＨ2）ｒ−Ａｒを表し、但しｒ＝
０，１，２であり、またＡｒは、ベンゼン、ナフタレン、チオフェン、ベンゾチ
オフェン、ピリジン、キノリン、インドール、フラン、ベンゾフラン、チアゾー
ル、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾールから選択された芳香
族基であって、Ｃ1-3アルキル、ハロアルキル、Ｃ1-3アルキルオキシ、Ｃ2-4ア
ミノ−アルキルオキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ＮＲ6Ｒ7から選択され
た２までの置換基によって置換されることがあり、但し、Ｒ6およびＲ7は、同一
または異なるＨまたはＣ1-3アルキルであり、 Ｒ3は、次の基から選択された基−（ＣＨ2）ｒ−Ａｒ1であり、但しｒ＝０，
１，２であり、またＡｒ1は、ベンゼン、ナフタレン、チオフェン、ベンゾチオ
フェン、ピリジン、キノリン、インドール、フラン、ベンゾフラン、チアゾール
、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾールから選択された芳香族
基であって、Ｃ1-3アルキルおよびハロアルキル、Ｃ1-3アルキルオキシおよびア
ミノ−アルキルオキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＲ6Ｒ7から選択された２ま
での基によって置換されることがあり、但し、Ｒ6およびＲ7は、同一または異な
るＨまたはＣ1-3アルキルであり、 Ｒ5は、Ｈであり、 Ｒ4は、 −ＮＲ8Ｒ9であって、但し、Ｒ8は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり、またＲ9
は、メタンスルフォニル、トシル、テトラヒドロピラニル、Ｓ原子が酸素によっ
てモノまたはジ置換される可能性のあるテトラヒドロチオピラニル、Ｎ原子がＣ 1-3 アルキル、Ｃ1-3アシル、アミノスルフォニル、メタンスルフォニルによって
置換される可能性のあるピペリジル；または、（ＣＨ2）ｇ−Ｒ10基、但しｇは
１，２，３であり、Ｒ10は、モルホリン、フラン、ＣＮから選択されたもの；ま
たは結合したＮ原子と共にピペラジンを形成するＲ8およびＲ9であって、その窒
素の１つがＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アシル、またはメタンスルフォニルによって置
換される可能性のあるもの； −Ｎ（Ｒ11）ＣＯ（ＣＨ2）ｈ−Ｒ12であって、Ｒ11は、Ｈ、Ｃ1-3アルキルで
あり；ｈは、０，１，２，３であり；またＲ12は、モルホリン、ヒドロキシまた
はヒドロキシメチルによって置換される可能性のあるピロリジン、ヒドロキシ、
カルボキシアミドまたはアミノスルフォニル基によって置換される可能性のある
ピペリジン、Ｎ原子がＣ1-3アルキル、トリアゾール、テトラゾール、５−メル
カプト−テトラゾール、フラン、チオフェンによって置換される可能性のあるピ
ペラジン、Ｓ原子がモノまたはジ酸素化される可能性のあるチオモルホリン、ヒ
ドロキシ基によって置換される可能性のあるアミノ−シクロヘキサンから選択さ
れたもの、 −ＣＯＲ13であって、Ｒ13は、１個以上のエーテルまたはヒドロキシ基を含有
するＣ2-6アルキルによって置換される可能性のあるモルホリンおよびピペラジ
ンから選択された基であるもの； から選択された基である。
【０００４】 式（Ｉ）の化合物は、種々のキラル中心を表すので、本発明はまた単一のエナ
ンチオマーに関し、またジアステレオマー混合物に関することは明らかである。
【０００５】 ［従来技術の説明］ タキキニンのＮＫ−２受容体は、哺乳動物の末梢神経系統内に広範に存在する
。ＮＫ−２受容体の選択的な刺激の種々の効果の１つは、平滑筋の収縮である。
それ故、ＮＫ−２受容体の拮抗阻害体は、タキキニンの放出が、対応する病理学
的異常の発生の一因となる、全ての病理学的条件内において、平滑筋の過剰な収
縮を制御可能にする薬剤である。
【０００６】 特に、喘息の気管支痙攣成分、咳、肺刺激、腸痙攣または膀胱の局所痙攣、お
よび膀胱炎の場合の尿管、感染症および腎疝痛は、ＮＫ−２拮抗阻害体の投与が
適切である条件と考えることができる(E.M. Kudlacz et al. Eur. J. Pharmacol
., 1993 36, 17-25)。
【０００７】 環式化合物、特に環式ヘキサペプチド、環式(A.T. McKnight et al. Br. J. P
harmacol. 1991, 104, 355)および二環式(V. Pavone et al. WO 93/212227)、ま
たは環式疑似ペプチド(L. Quartara et al. J. Med. Chem., 1994, 37, 3630; S
.L. Harbeson et al. Peptides, Chemistry and Biology. Proceedings of Twel
th American Peptide Symposium, 1992, 124)は、タキキニンのＮＫ−２受容体
に対するそれらの強い拮抗作用に関し、文献で知られている。
【０００８】 ＷＯ９８／３４９４９では、低分子量で、単環式(monocyclic)の、ペプチドま
たは疑似ペプチド結合によって互いにリンクした４つの二官能性(bi-functional
)残基だけを含有する化合物が、如何にして既知の化合物と同等またはそれ以上
の薬学的活性を与え、更にヒトＮＫ−２受容体に対する高選択性を示すかが説明
されている。
【０００９】 本発明の１つの目的は、４つの二官能性残基を有し、且つＷＯ９８／３４９４
９には記載されていない新規な置換基を与える、新規で利用可能な単環式化合物
を作ることにある。これらの化合物は、ＮＫ−２受容体に対する新規で関心のあ
る強力な拮抗阻害体であり、それ故にそのような相互作用に関連した病理学の処
置に対して有用である。更に、それらは、ＷＯ９８／３４９４９に記載された最
類似の化合物より遙かに高い生体外および生体内活性を示す。
【００１０】 ［発明の詳細な説明］ 本発明は、ＮＫ−２受容体に対する拮抗作用を有したペプチドまたは疑似ペプ
チド結合によって互いにリンクした４つの残基を含有し、上記のように規定され
た一般式（Ｉ）の新規で利用可能な単環式化合物を作ることにある。
【００１１】 本発明はまた、上記化合物の薬学的に受容可能な塩と、それらの調製方法と、
そしてそれらを含有する医薬組成物にも関する。
【００１２】 式（Ｉ）の化合物は、種々のキラル中心を表すので、本発明はまた対応するエ
ナンチオマーとジアステレオマー混合物にも関する。
【００１３】 本発明による好ましい化合物は、化学式（Ｉ）において、 ｆは、１であり、 ｍは、０であり、 Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4は、同一または異なる−ＣＯＮＲ−および−ＮＲＣＯ−基
であり、 Ｒは、Ｈまたはメチルであり、 Ｒ1およびＲ2は、同一または異なる−ＣＨ2−Ａｒであり、Ａｒは、ベンゼン
、ピリジン、インドールから選択された芳香族基であって、Ｃ1-3アルキルおよ
びハロアルキル、Ｃ1-3アルキルオキシ、Ｃ2-4アミノ−アルキルオキシ、ハロゲ
ン、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ＮＲ6Ｒ7から選択された置換基を有する２までの残基
によって置換されることがあり、但し、Ｒ6およびＲ7は、同一または異なるＨま
たはＣ1-3アルキルであり、 Ｒ3は、−ＣＨ2−Ａｒ1から選択された基であり、但しＡｒ1は、アルファナフ
チル、ベータナフチル、フェニル、Ｃ1-3アルキルおよびハロアルキル、Ｃ1-3ア
ルキルオキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ2から選択された２までの基によって置換
されたフェニルから選択された芳香族基であり、 Ｒ5は、Ｈであり、 Ｒ4は、 −ＮＲ8Ｒ9であって、但し、Ｒ8は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり、またＲ9
は、メタンスルフォニル、トシル、テトラヒドロピラニル、Ｓ原子が酸素によっ
てモノまたはジ置換される可能性のあるテトラヒドロチオピラニル、Ｎ原子がＣ 1-3 アルキル、Ｃ1-3アシル、アミノスルフォニル、メタンスルフォニルによって
置換される可能性のあるピペリジル；または、（ＣＨ2）ｇ−Ｒ10基、但しｇは
１，２，３であり、Ｒ10は、モルホリン、フラン、ＣＮから選択されたもの； または結合したＮ原子と共にピペラジンを形成するＲ8およびＲ9であって、そ
の窒素の１つがＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アシル、またはメタンスルフォニルによっ
て置換される可能性のあるもの； −Ｎ（Ｒ11）ＣＯ（ＣＨ2）ｈ−Ｒ12であって、Ｒ11は、Ｈ、Ｃ1-3アルキルで
あり；ｈは、０，１，２，３であり；またＲ12は、モルホリン、ヒドロキシまた
はヒドロキシメチルによって置換される可能性のあるピロリジン、ヒドロキシ、
カルボキシアミドまたはアミノスルフォニル基によって置換される可能性のある
ピペリジン、Ｎ原子がＣ1-3アルキル、トリアゾール、テトラゾール、５−メル
カプト−テトラゾール、フラン、チオフェンによって置換される可能性のあるピ
ペラジン、Ｓ原子がモノまたはジ酸素化される可能性のあるチオモルホリン、ヒ
ドロキシ基によって置換される可能性のあるアミノ−シクロヘキサンから選択さ
れたもの、 −ＣＯＲ13であって、Ｒ13は、１以上のエーテルまたはヒドロキシ基を含有す
るＣ2-6アルキルによって置換される可能性のあるモルホリンおよびピペラジン
から選択された基であるもの； から選択された基である化合物である。
【００１４】 化学式（Ｉ）の化合物より好ましいものは、 −Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4は、−ＣＯＮＲ−であり、 −Ｒは、Ｈであり、 −Ｒ1は、トリプトファンの側鎖であり、 −Ｒ2は、塩素、フッ素、ＣＦ3、ＯＨ、ＣＮから選択された２までの残基で置
換される可能性のあるフェニルアラニンの側鎖；または３−ピリジル−メチル基
；または４−ピリジル−メチル基であり； −Ｒ3は、ベンジルであり、 他の置換基は、上記で規定されたものである。
【００１５】 本発明による好ましい群の化合物は、 Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、ｆ、ｍは、上記のように規定されたものであり、 Ｒ4は、−ＮＲ8Ｒ9基であって、 Ｒ8は、Ｈまたはメチルであり、 Ｒ9は、４−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロチオピラニル、１−オ
キソ−テトラヒドロチオピラン−４−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチ
オピラン−４−イル、Ｎ−メチル−４−ピペリジニル、Ｎ−メタンスルフォニル
−４−ピペリジニル、Ｎ−アミノスルフォニル−４−ピペリジニルから選択され
た基であるか、 またはＮ原子に結合したＲ8およびＲ9は、Ｎ−メチル−ピペラジニル、Ｎ−ア
セチル−ピペラジニル、ピペラジニル、Ｎ−メタンスルフォニル−ピペラジニル
を表すものである。
【００１６】 この最後の群の化合物の中で、以下のものが特に好ましい： ｉ）シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−（４−テトラヒドロピラニル）アミノ］−
Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ ii) シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｓ）−（４−テトラヒドロピラニル）アミノ］−
Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ iii) シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）
アミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2Ｎ
Ｈ］｝ iv）シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−（４−テトラヒドロチオピラニル）アミノ
］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ ｖ）シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−（１−オキソ−テトラヒドロチオピラン−
４−イル）アミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5
）−ＣＨ2ＮＨ］｝ vi）シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピ
ラン−４−イル）アミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−
Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ vii）シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−テトラヒドロピ
ラニル）アミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）
−ＣＨ2ＮＨ］｝ viii）シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−（４−テトラヒドロピラニル）アミノ］
−Ｔｒｐ−Ｔｙｒ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ ix）シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−（４−テトラヒドロピラニル）アミノ］−
Ｔｒｐ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2Ｎ
Ｈ］｝ ｘ）シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−（４−テトラヒドロピラニル）アミノ］−
Ｔｒｐ−Ｐｈｅ（３，５−Ｆ）−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−Ｃ
Ｈ2ＮＨ］｝ xi）シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−（４−テトラヒドロピラニル）アミノ］−
Ｔｒｐ−Ｐｈｅ（４−ＣＮ）−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2 ＮＨ］｝ xii）シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−（４−テトラヒドロピラニル）アミノ］
−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ（４−ＣＦ3）−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−Ｃ
Ｈ2ＮＨ］｝ xiii）シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−（４−テトラヒドロピラニル）アミノ］
−Ｔｒｐ−Ａｌａ（４−ピリジル）−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）
−ＣＨ2ＮＨ］｝ xiv）シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−（４−テトラヒドロピラニル）アミノ］
−Ｔｒｐ−Ａｌａ（３−ピリジル）−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）
−ＣＨ2ＮＨ］｝ xv）シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−（１−メチルスルフォニル−ピペリジン−
４−イル）アミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5
）−ＣＨ2ＮＨ］｝ xvi）シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−（１−アミノスルフォニル−ピペリジン
−４−イル）アミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ 5 ）−ＣＨ2ＮＨ］｝ xvii）シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−ピペラジン−１−イル］−Ｔｒｐ−Ｐｈ
ｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ xviii）シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−４−メチル−ピペラジン−１−イル］
−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ xix）シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−４−アセチル−ピペラジン−１−イル］
−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ xx）シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−４−メタンスルフォニル−ピペラジン−１
−イル］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2Ｎ
Ｈ］｝
【００１７】 Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、ｆ、ｍが上記で規定された化学式（Ｉ）の化合物の
中で好ましいものは、Ｒ4がＮＲ8Ｒ9基を表し、Ｒ8は、Ｈであり、Ｒ9は、メタ
ンスルフォニル、トシル、（ＣＨ2）ｇ−Ｒ10基から選択され、ｇは、１，２で
あり、Ｒ10は、モルホリン、フラン、ＣＮから選択されるものである。
【００１８】 この最後の群の化合物の中で、以下のものが特に好ましい： xxi) シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｓ）−４−メタンスルフォニルアミノ］−Ｔｒ
ｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ xxii) シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−４−メタンスルフォニルアミノ］−Ｔｒ
ｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ xxiii) シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｓ）−（４−メチルフェニル）スルフォニル
アミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2Ｎ
Ｈ］｝ xxiv) シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−（４−メチルフェニル）スルフォニルア
ミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ
］｝ xxv) シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｓ）−２−（４−モルホリノ）エチルアミノ］
−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ xxvi) シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２−（４−モルホリノ）エチルアミノ］
−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ xxvii) シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−（２−フリル）メチルアミノ］−Ｔｒ
ｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ xxviii) シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−シアノメチルアミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈ
ｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝
【００１９】 Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、ｆ、ｍが上記で規定された化学式（Ｉ）の化合物の
中の他の好ましい選択では、Ｒ4が−Ｎ（Ｒ11）ＣＯ（ＣＨ2）ｈ−Ｒ12基であっ
て、Ｒ11は、Ｈであり、ｈは、０または１であり、またＲ12は、１−テトラゾリ
ル、５−メルカプト−テトラゾル−１−イル、１−トリアゾリル、フラニル、チ
オフェニル、モルホリン、４−ヒドロキシ−ピペリジン、４−カルボキシアミド
−ピペリジン、３−ヒドロキシ−ピロリジン、２−ヒドロキシメチルピロリジン
、４−メチルーピペラジン、４−アミノスルフォニル−ピペラジン、１−オキソ
−チオモルホリン，４−ヒドロキシ−シクロヘキサン−１−イル−アミノから選
択されるものである。
【００２０】 この最後の群の化合物の中で、以下のものが特に好ましい： xxix) シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２−（４−モルホリノ）アセチルアミノ
］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ xxx) シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｓ）−２−（４−モルホリノ）アセチルアミノ
］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ xxxi) シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｓ）−２−（テトラゾル−１−イル）アセチル
アミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2Ｎ
Ｈ］｝ xxxii) シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２−（テトラゾル−１−イル）アセチ
ルアミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2 ＮＨ］｝ xxxiii) シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｓ）−２−（５−メルカプト−テトラゾル−
１−イル）アセチルアミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2
−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ xxxiv) シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２−（［１，２，４］トリアゾル−１
−イル）アセチルアミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−
Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ xxxv) シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２−（フラニル）カルボニルアミノ］−
Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ xxxvi) シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２−（チオフェン−３−イル）アセチ
ルアミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2 ＮＨ］｝ xxxvii) シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−（４−モルホリノ）カルボニルアミノ
］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ xxxviii) シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン
−１−イル）アセチルアミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ 2 −Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ xxxvix) シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２−（４−アミノカルボニル−ピペリ
ジン−１−イル）アセチルアミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（
ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ xl) シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−
イル）アセチルアミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6 Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ xli) シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２−（２−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−
ピロリジン−１−イル）アセチルアミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−
ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ xlii) シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イ
ル）アセチルアミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ 5 ）−ＣＨ2ＮＨ］｝ xliii) シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−
イル）カルボニルアミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−
Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ xliv) シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２−（４−アミノスルフォニル−ピペラ
ジン−１−イル）アセチルアミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（
ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ xlv) シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２−（１−オキソ−チオモルホリン−４
−イル）アセチルアミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−
Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ xlvi) シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シ
クロヘキサン−１−イル−アミノ）アセチルアミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ
）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝
【００２１】 Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、ｆ、ｍが上記で規定された化学式（Ｉ）の化合物の
中で好ましいもう１つの選択は、Ｒ4がＣＯＲ13基を表し、Ｒ13は、モルホリン
および４−（ヒドロキシエチルオキシエチル）−ピペラジンから選択された基で
あるものである。
【００２２】 この最後の群の化合物の中で、以下のものが特に好ましい： xlvii) シクロ｛Ｓｕｃ［１−（４−モルホリノ）カルボニル］−Ｔｒｐ−Ｐ
ｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ xlviii) シクロ｛Ｓｕｃ［１−（４−ヒドロキシエチルオキシエチル−ピペラ
ジン−１−イル）カルボニル］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ 2 −Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝
【００２３】 化学式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容可能な塩は、例えば、無機酸（塩酸、臭
化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等）または有機酸（酢酸、プロピ
オン酸、コハク酸、マロン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸等）との塩である。
【００２４】 本発明によると、ペプチドまたは疑似ペプチド結合を含有する化学式（Ｉ）の
化合物は、既知の技術による通常の縮合反応によって得ることができる。ペプチ
ド化合物（Ｘ1−Ｘ4＝−ＣＯＮＲ−，−ＮＲＣＯ−）の一般的な調製方法は、例
えば、適切に保護された好適なアミノ酸、カルボキシルまたはジアミノ誘導体を
使用して、溶液中で線状ペプチド鎖を合成し、そして末端Ｃ−およびＮ−鎖の選
択的な脱保護化の後に、希釈溶液内の極性有機溶媒中で環化することである。カ
ルボキシル基の活性化のためには、通常は、ＥＤＣＩ．ＨＣＬおよびＨＯＢｔま
たはＰｙＢＯＰおよびＤＩＥＡを使用する方法が好ましい。
【００２５】 Ｒ4基を含有するジカルボキシル前駆体と、Ｒ3基を含有するジアミノ前駆体は
、文献に記載されている方法によって調製された。
【００２６】 特に、Ｒ4＝アミノまたはカルボキシル基である誘導体の合成において、適切
に保護されたアスパラギン酸またはカルボスクシン酸がそれぞれ使用された(E.
Perrotta et al, Synlett, 1999, 144-146)。Ｒ3基を含有するエチレンジアミン
誘導体の合成は、ココト等(G. Kokotos et al., J. Chem. Research (S), 1992,
391)に従って行われた。
【００２７】 上述した化学式（Ｉ）の化合物は、タキキニンのＮＫ−２受容体に対する強力
な拮抗阻害体であり、そしてタキキニンの放出が病状の一因となる病理学的条件
内において、過剰な平滑筋収縮を制御可能な薬剤として投与することができる。
【００２８】 特に、喘息の気管支痙攣成分、咳、肺刺激、腸痙攣または膀胱の局所痙攣、お
よび膀胱炎の場合の尿管、感染症および腎疝痛は、ＮＫ−２拮抗阻害体として化
学式（Ｉ）の化合物の投与が適切である条件と考えることができる。
【００２９】 本発明の化学式（Ｉ）目的の化合物は、非経口、経口による、それらの特性の
お陰で薬理学的効果を与える吸入、舌下投与により、高等動物およびヒトに対す
る投与に有用である。非経口投与（静脈、筋肉内および皮下）に対しては、無菌
溶液または凍結乾燥した調製物が使用される。
【００３０】 鼻に対する吸入または舌下投与については、水溶液、エアゾール、粉末または
カプセルが適切に使用される。
【００３１】 上記処方によって投与される有効成分の量は、通常は患者の体重の０．１〜１
０ｍｇ／ｋｇである。
【００３２】 以下、本発明の化合物の特異な実施例が報告される。
【００３３】 実施例１：シクロ｛−Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−（４−テトラヒドロピラニル）ア
ミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ
］｝ （Ｘ1＝Ｘ2＝Ｘ3＝Ｘ4＝−ＣＯ−ＮＨ−；Ｒ1＝−ＣＨ2−（インドール−３−
イル）；Ｒ2＝Ｒ3＝−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5−；Ｒ4＝（４−テトラヒドロピラニル）ア
ミノ；Ｒ5＝Ｈ；ｍ＝０，ｆ＝１；炭素原子Ｃ−Ｒ1およびＣ−Ｒ2は構成Ｓを有
するが、Ｃ−Ｒ3およびＣ−Ｒ4は構成Ｒを有する一般式Ｉの化合物）。
【００３４】 開始化合物として、シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−アミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ
−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］−｝（化合物Ａ）。 （Ｘ1＝Ｘ2＝Ｘ3＝Ｘ4＝−ＣＯ−ＮＨ−；Ｒ1＝−ＣＨ2−（インドール−３−
イル）；Ｒ2＝Ｒ3＝−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5−；Ｒ4＝−ＮＨ2；Ｒ5＝Ｈ；ｍ＝０，ｆ＝
１；炭素原子Ｃ−Ｒ1およびＣ−Ｒ2は構成Ｓを有するが、Ｃ−Ｒ3およびＣ−Ｒ4 は構成Ｒを有する式Ｉの化合物）が使用された。化合物Ａは、次のように調製さ
れた。
【００３５】 ａ）ジペプチドＢｏｃ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ＯＨの合成 Ｈ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ＯＨ（５ｇ）のジオキサン（３０ｍｌ）溶液に対して、
ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．４ｇ）中の、Ｈ2Ｏ（１５ｍｌ）と１Ｍ
のＮａＯＨ（１５．６ｍｌ）が、０〜５℃に冷却されて、攪拌されながら、添加
された。この反応混合物は、２時間攪拌されながら放置され、濃縮され、そして
ペンタン（２×２０ｍｌ）によって抽出された。水性相は、氷によって冷却され
，ＡｃＯＥＴ（５０ｍｌ）を添加され、ＫＨＳＯ4でｐＨ２〜３に酸性化され、
そしてＡｃＯＥｔ（２×５０ｍｌ）で分離および抽出された。一緒にプールされ
ていた有機相は、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄され、３０℃の真空下で乾燥およ
び蒸発され、所望の化合物６ｇを白色半固形残渣として与えた。 ＴＬＣ：Ｒｆ０．５５（クロロフォルム／シクロヘキサン／ＡｃＯＨ／Ｈ2Ｏ
＝４５／４５／５／５）、０．５２（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝９／１）
【００３６】 ｂ）（Ｒ）−１−ベンジル−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）エ
チルアミナの合成 ココト等(G. Kokotos et al., J. Chem. Research (S), 1992, 391)に記載さ
れているように調製された（Ｒ）−１−ベンジル−１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル
オキシカルボニルアミノ）エチルアミナは、アミノ酸の保護化および脱保護化の
通常の方法によって、対応する（Ｒ）−１−ベンジル−１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブ
チルオキシカルボニルアミノ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチ
ルアミナに形質転換され、これは（Ｒ）−１−ベンジル−２−（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ）エチルアミナに形質転換された。
【００３７】 ｃ）Ｂｏｃ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−Ｃ
Ｈ2ＮＨ−Ｚ］の合成 Ｂｏｃ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ＯＨ（１．１９ｇ，２．６３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭ
Ｆ（１０ｍｌ）溶液に対して、（Ｒ）−１−ベンジル−２−（ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）エチルアミナ（７５０ｍｌ）、ＰｙＢＯＰ（１．３７ｇ）およ
びＤＩＥＡ（０．９ｍｌ）が窒素雰囲気下で添加された。反応混合物は、攪拌さ
れながら室温で一夜放置され、ＡｃＯＥｔ（８０ｍｌ）を添加され、１ＮのＨＣ
ｌ（３×３０ｍｌ）、５％のＮａ2ＣＯ3（３×３０ｍｌ）およびＨ2Ｏ（３０ｍ
ｌ）で洗浄された。有機相は３０℃の真空下で蒸発され、１．８ｇのアイボリー
色の固体残渣を与えた。原料は、温かいＡｃＯＥｔ懸濁中での洗浄と、続く室温
でのＭｅＯＨ洗浄により精製され、１．１５ｇの所望の化合物を白色固体として
与えた。 ＭＳ（ＴＳ）：［ＭＨ+］＝７１８
【００３８】 ｄ）Ｈ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2Ｎ
Ｈ−Ｚ］の合成 予め得られた化合物（１．０ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍｌ）懸濁に対して、Ｔ
ＦＡ（１５ｍｌ）が０℃で攪拌されながら添加された。反応混合物は、攪拌され
ながら０℃で３０分間、そして室温で２時間放置され、前駆体の形成がＨＰＬＣ
によって確認された。 溶媒の蒸発後に、残渣はＡｃＯＥｔ（１００ｍｌ）によって回収され、５％の
ＮａＨＣＯ3（２×３０ｍｌ）およびブライン（３０ｍｌ）によって洗浄された
。 有機相は、ＭｇＳＯ4によって乾燥され、そして３０℃の真空で蒸発されて、
６５０ｍｇの所望の化合物を与えた。
【００３９】 ｅ）Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ａｓｐ｛Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2
−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2−ＮＨ−Ｚ］−ＯＢｚｌの合成 Ｂｏｃ−（Ｄ）Ａｓｐ−ＯＢｚｌ（６９０ｍｇ）、ＨＯＢｔ（８５０ｍｇ）お
よびＥＤＣｌ．ＨＣｌ（４５０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に対して、
実施例１（ｄ）の化合物（１，３ｇ）の溶液が室温で攪拌されながら添加された
。 反応混合物は、攪拌されながら室温で４時間放置された。溶媒の（真空下での
）蒸発後に、残渣はＫＨＳＯ4の５％ａｑ．によって処理され、固体を与えた。
この固体は濾過され、ＮａＨＣＯ3の５％ａｑ．、水で洗浄され、その後乾燥さ
れた。この生成物はエタノールから結晶化され、８５０ｇの所望の化合物を白色
固体として与えた。 ＭＳ（ＥＳ＋）：［ＭＨ＋］＝９２３；ＨＰＬＣ（方法Ａ１）：ｒｔ＝２１．
１分
【００４０】 ｆ）Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ａｓｐ−｛Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ 2 −Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2−ＮＨ2］｝−ＯＨの合成 実施例１ｅの化合物（８００ｍｇ）がＤＭＦ（１０ｍｌ）中で可溶化され、そ
してＭｅＯＨ（４０ｍｌ）で希釈され、その後１０％のＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）
の存在下で５時間、室圧および室温で水素付加された。触媒は、濾過され，Ｍｅ
ＯＨで洗浄された。溶媒の蒸発後に、５００ｍｇの所望の化合物が白色固体とし
て得られた。 ＭＳ（ＥＳ＋）：［ＭＨ＋］＝６６３；ＨＰＬＣ（方法Ａ２）：ｒｔ＝１０．
４分
【００４１】 シクロ｛−Ｓｕｃ［１（Ｒ）ＮＨＢｏｃ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）ＮＨ−
ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2−ＮＨ］｝の合成 実施例１（ｆ）による化合物（８００ｍｇ）の無水ＤＭＦ（２００ｍｌ）溶液
に対して、４６５ｍｇのＨＯＢｔと２２４ｍｇのＥＤＣｌ．ＨＣｌが攪拌されな
がら窒素流中で添加された。反応混合物は、攪拌されながら５時間放置され、溶
媒の蒸発後に、残渣はエチルアセテート中に溶解され、有機相は、５％のＫＨＳ
Ｏ4、５％のＮａＨＣＯ3およびブラインの水溶液で洗浄され、その後乾燥および
蒸発され、回収された黄色の固体（６００ｍｇ）はイソプロパノール／水：１／
１中で結晶化され、４５０ｍｇの白色固体を与えた。 ＭＳ（ＥＳ＋）：［ＭＨ＋］＝６８１；ＨＰＬＣ（方法Ａ２）：ｒｔ＝１４．
７分
【００４２】 シクロ｛Ｓｕｃ［１（Ｒ）ＮＨ2］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）ＮＨ−ＣＨ（
ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2−ＮＨ］｝（＝化合物Ａ）の合成 実施例１ｇの化合物（４００ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍｌ）懸濁液に対して
、ＴＦＡ（１３ｍｌ）が０℃で攪拌されながら添加された。反応は室温で２時間
行われた。溶媒は蒸発され、そして残渣はＮａＨＣＯ3および水で処理され、エ
チルアセテートで抽出された。有機相はブラインで洗浄され、乾燥および蒸発さ
れて３２０ｍｇの固形生成物を与えた。 ＭＳ（ＥＳ＋）：［ＭＨ＋］＝５８１；ＨＰＬＣ（方法Ａ２）：ｒｔ＝１２．
４分
【００４３】 ２０ｍｇのサンプルが予備的ＨＰＬＣによって精製され、１５ｍｇのトリフル
オロアセテート：シクロ｛Ｓｕｃ［１（Ｓ）ＮＨ2］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ
）ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2−ＮＨ］−｝．ＴＦＡを与えた。 ＭＳ（ＥＳ＋）：［ＭＨ＋］＝５８１；ＨＰＬＣ（方法Ａ２）：ｒｔ＝１２．
４分；１Ｈ−ＮＭＲ ５００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ）；ｄ２．２１（ｄｄ，Ｊ＝６．
１，１４．３Ｈｚ）２．６８−２．８２（ｍ，６Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝３
．０，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｂｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３
．３８（ｄｄ Ｊ＝３．８，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．５６（ｍ，
２Ｈ），３．９８−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．１７（ｍ，１Ｈ），
４．２０−４．２８（１Ｈ，ｍ），６．７１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６
．９８（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．０９（ｍ，１Ｈ），（ｍ
，２Ｈ），７．１５−７．２１（ｍ，４Ｈ），７．２１−７．３０（ｍ，６Ｈ）
，７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），
７．６７（ｂｓ，１Ｈ），７．８２（ｂｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝５．２
Ｈｚ，１Ｈ），１０．８１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）
【００４４】 ｋ）実施例１ａ〜１ｈで説明したように調製された５０ｍｇの化合物Ａが５ｍ
ｌのメタノールに溶解された。酢酸（０．１ｍｌ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラ
ン−４−オン（メタノール１ｍｌ中に１８ｍｇ溶解）およびシアノホウ水素化ナ
トリウム（１２ｍｇ）が与えられた順序で添加された。この混合物は、一夜攪拌
され続け，１ＮのＨＣｌでｐＨ＝１〜２まで酸性化され、水で希釈化された。メ
タノールは蒸発され、ＮａＨＣＯ3が添加された。この溶液は、エチルアセテー
トで抽出され、ブラインで洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥された。溶液は濃
縮され、予備的ＨＰＬＣで精製された（方法Ｐ１）。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ１．５７（２Ｈ，ｂｓ）
；１．９０−２．０４（２Ｈ，ｍ）；２．３８−２．４７（１Ｈ，ｍ）；２．６
７−２．９８（５Ｈ，ｍ）；３．０６−３．２５（４Ｈ，ｍ）；３．２５−３．
４２（ｍ，ｓｏｖｒａｐｐｏｓｔｏ ａｌ ｓｅｇｎａｌｅ ｄｅｌｌ‘ａｃｑ
ｕａ）；３．７２（１Ｈ，ｂｓ）；３．８２−３．９５（２Ｈ，ｍ）；３．９５
−４．１１（２Ｈ，ｍ）；４．２５（１Ｈ，ｂｓ）；４．３３（１Ｈ，ｍ）；６
．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；６．９７−７．０３（１Ｈ，ｍ）；７．
０４−７．３１（１２Ｈ，ｍ）；７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；７．
４１−７．５１（１Ｈ，ｂｓ）；７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；８．
８２−９．１１（３Ｈ，ｍ）；１０．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ） ＭＳ：ｍ／ｚ：６６５．４（ＭＨ+）
【００４５】 同様の手順によって以下の化合物が得られた：
【００４６】 実施例２：シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｓ）−（４−テトラヒドロピラニル）アミ
ノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］
｝ （一般式（Ｉ）の化合物であって、Ｃ−Ｒ4がＳ構成を有し、Ｒ4が（４−テト
ラヒドロピラニル）アミノであり、他の置換基が化合物Ａについて述べられたも
のである）。 この化合物は、実施例１の手順によって得られたが、開始生成物はＣ−Ｒ4に
Ｓ構成を有する化合物Ａの異性体であった。 ＨＰＬＣ（方法Ａ２）：ｒｔ＝１２．８分 ＭＳ：ｍ／ｚ：６６５．４（ＭＨ+）
【００４７】 実施例３：シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−（１−メチル−ピペリジン−４−イ
ル）アミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−Ｃ
Ｈ2ＮＨ］｝ （一般式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ4が（１−メチル−ピペリジン−４−イ
ル）アミノであり、他の置換基が化合物Ａについて述べられたものである）。 この化合物は、実施例１の手順によって得られたが、試薬として１−メチル−
４−ピペリドンを使用した。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ１．７５（２Ｈ，ｂｓ）
；２．１７（１Ｈ，ｂｓ）；２．２５（１Ｈ，ｂｓ）；２．３４−２．３８（１
Ｈ，ｍ）；２．６９−３．０５（ｂｓで重複するｍ）；２．７５（ｓ）；３．０
５−３．５８（ｍ，水信号に重複）；３．７０（１Ｈ，ｂｓ）；３．９７−４．
１０（２Ｈ，ｂｓ）；６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．００（１Ｈ
，ｍ）；７．０５−７．３６（１２Ｈ，ｍ）；７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１
Ｈｚ）；７．４３（１Ｈ，ｂｓ）；７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；８
．９４（１Ｈ，ｂｓ）；９．２６（１Ｈ，ｂｓ）；９．７２（１Ｈ，ｂｓ）；１
０．９０（１Ｈ，ｓ）。 ＭＳ：ｍ／ｚ：６７８，ＭＨ+
【００４８】 実施例４：シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−（４−テトラヒドロチオピラニル）
アミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2Ｎ
Ｈ］｝ （一般式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ4が（４−テトラヒドロチオピラニル）
アミノであり、他の置換基が化合物Ａについて述べられたものである）。 この化合物は、実施例１の手順によって得られたが、試薬としてテトラヒドロ
−チオピラン−４−オンを使用した。 ＭＳ：ｍ／ｚ：６８１，ＭＨ+
【００４９】 実施例５：シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−（１−オキソ−テトラヒドロチオピ
ラン−４−イル）アミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−
Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ （一般式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ4が（１−オキソ−テトラヒドロチオピ
ラニル）アミノであり、他の置換基が化合物Ａと同じである）。 この化合物は、実施例１の手順によって得られたが、試薬として１−オキソ−
テトラヒドロ−チオピラン−４−オンを使用した。 ＨＰＬＣ（方法Ａ２）：ｒｔ＝１２．７分 ＭＳ：ｍ／ｚ：６９７．３（ＭＨ+）
【００５０】 実施例６：シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ
チオピラン−４−イル）アミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（Ｃ
Ｈ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ （一般式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ4が（１，１−ジオキソ−４−テトラヒ
ドロチオピラニル）アミノであり、他の置換基が化合物Ａと同じである）。 この化合物は、実施例１の手順によって得られたが、試薬として１，１−ジオ
キソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オンを使用した。 ＨＰＬＣ（方法Ａ２）：ｒｔ＝１３．７分 ＭＳ：ｍ／ｚ：７１３．２（ＭＨ+）
【００５１】 実施例７：シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−テトラヒド
ロピラニル）アミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ 5 ）−ＣＨ2ＮＨ］｝ （一般式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ4がＮ−メチル−Ｎ−（４−テトラヒド
ロピラニル）アミノであり、他の置換基が化合物Ａと同じである）。 実施例１で説明された化合物５０ｍｇが無水メタノール５ｍｌに溶解された。
酢酸（０．１ｍｌ）、パラフォルムアルデヒド（６０ｍｇ）およびシアノホウ水
素化ナトリウム（４０ｍｇ）が、与えられた順序で添加された。この混合物は、
一夜攪拌されながら放置され、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝１〜２まで酸性化され、水
で希釈化され、メタノールは蒸発された。ＮａＨＣＯ3が添加され、この溶液は
、エチルアセテートで抽出され、抽出物は、硫酸ナトリウム上で乾燥された。溶
液は濃縮され、予備的ＨＰＬＣで精製された（方法Ｐ２）。 ＨＰＬＣ（方法Ａ２）：ｒｔ＝１３．７分 ＭＳ：ｍ／ｚ：６７９．３（ＭＨ+）
【００５２】 実施例８：シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−（４−テトラヒドロピラニル）アミ
ノ］−Ｔｒｐ−Ｔｙｒ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］
｝ （一般式（Ｉ）の化合物であって、ｃｕｉＲ2＝４−ヒドロベンジル、Ｒ4＝４
−テトラヒドロピラニル）アミノであり、他の置換基が化合物Ａに対して規定さ
れたものである）。 この化合物は、実施例１（ｂ）〜１（ｋ）によって調製されたが、Ｂｏｃ−Ｔ
ｒｐ−Ｐｈｅ−ＯＨの代わりにＢｏｃ−Ｔｒｐ−Ｔｙｒ（ＯＢｚｌ）−ＯＨが使
用された。 ＨＰＬＣ（方法Ａ２）：ｒｔ＝１１．０分 ＭＳ：ｍ／ｚ：６８１．３（ＭＨ+）
【００５３】 実施例９：シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−（４−テトラヒドロピラニル）アミ
ノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−
ＣＨ2ＮＨ］｝ （一般式（Ｉ）の化合物であって、ｃｕｉＲ2＝４−フルオロベンジル、Ｒ4＝
４−テトラヒドロピラニル）アミノであり、他の置換基が化合物Ａに対して規定
されたものである）。 この化合物は、実施例１（ｂ）〜１（ｋ）によって調製されたが、Ｂｏｃ−Ｔ
ｒｐ−Ｐｈｅ−ＯＨの代わりにＢｏｃ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−ＯＨが使用
された。 ＨＰＬＣ（方法Ａ２）：ｒｔ＝１３．７分 ＭＳ：ｍ／ｚ：６８３．３（ＭＨ+）
【００５４】 実施例１０：シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−（４−テトラヒドロピラニル）ア
ミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ（３，５−Ｆ）−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ 5 ）−ＣＨ2ＮＨ］｝ （一般式（Ｉ）の化合物であって、ｃｕｉＲ2＝３，５−ジフルオロベンジル
、Ｒ4＝４−テトラヒドロピラニル）アミノであり、他の置換基が化合物Ａに対
して規定されたものである）。 この化合物は、実施例１（ｂ）〜１（ｋ）によって調製されたが、Ｂｏｃ−Ｔ
ｒｐ−Ｐｈｅ−ＯＨの代わりにＢｏｃ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ（３，５−Ｆ）−ＯＨが
使用された。 ＨＰＬＣ（方法Ａ２）：ｒｔ＝１４．３分 ＭＳ：ｍ／ｚ：７０１．２（ＭＨ+）
【００５５】 実施例１１：シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−（４−テトラヒドロピラニル）ア
ミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ（４−ＣＮ）−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5
）−ＣＨ2ＮＨ］｝ ８ｍｌのＤＭＦ中に溶解された３７７ｍｇのＢｏｃ−（Ｓ）−シアノ−フェニ
ルアラニンに対して、８ｍｌのＤＭＦ中に溶解されたＨＯＢｔ（４７０ｍｇ）、
ＥＤＣｌ．ＨＣｌ（３３０ｍｇ）および６３０ｍｇの（Ｒ）−１−ベンジル−２
−（Ｎ−フルオレニルメチルオキシカルボニルアミノ）エチルアミナ・トリフル
オロアセテート（実施例１（ｂ）によって調製された）が、所定の順序で添加さ
れた。ＤＩＥＡ（０．３８ｍｌ）は、３時間攪拌し続けながら、滴下によって添
加された。この溶液は、乾燥され、その残渣はクエン酸１０５および水で処理さ
れた。沈殿した固形物は濾過され、水、５％のＮａＨＣＯ3、水で洗浄され、乾
燥された。得られた固形物（７９０ｍｇ）は、ジクロロメタン（６．５ｍｌ）中
に懸濁された。
【００５６】 この懸濁液は、０℃に冷却され、（３．５ｍｌ）が添加され、温度が室温まで
上昇され、攪拌されながら１時間維持された。この溶液は、乾燥状態まで濃縮さ
れ、その残渣は、攪拌されながらエチルエーテルで処理され、形成された固形物
は、濾過され、エーテルで洗浄された。
【００５７】 乾燥後に、得られた固形物（５５０ｍｇ）は、８ｍｌのＤＭＦ中に溶解され、
ＤＭＦ（６ｍｌ）、Ｂｏｃ−Ｔｒｐ−ＯＨ（２５０ｍｇ）、ＨＯＢｔ（２１６ｍ
ｇ）、ＥＤＣｌ．ＨＣｌ（２００ｍｇ）の溶液に添加された。ＤＩＥＡ（０．２
３ｍｌ）が滴下により添加され、溶液は１時間攪拌された。この溶液は、乾燥状
態まで濃縮され、その残渣は、攪拌されながら水とクエン酸で処理された。形成
された固形物は、濾過され、水、５％のＮａＨＣＯ3、水で洗浄され、６２３ｍ
ｇの固形化合物が得られた。
【００５８】 得られた固形物は、ＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解され、ジエチルアミン（１．５
ｍｌ）が添加された。この溶液は、２時間攪拌された。溶媒は蒸発され、残渣は
攪拌されながらジエチルエーテルで処理され、形成された固体は濾過され、ジエ
チルエーテルで洗浄され、２２０ｍｇの固形生成物を得た。
【００５９】 この生成物は、４ｍｌのＤＭＦに溶解され、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ａｓｐ−（ＯｔＢ
ｕ）−ＯＨ（１５０ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１１５ｍｇ）、ＥＤＣｌ．ＨＣｌ（８４
ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液に滴下により添加された。
【００６０】 この溶液は、攪拌されながら２時間維持され、乾燥状態に濃縮され、残渣は１
０％のクエン酸と水により処理され、形成された固体は濾過され、水、５％のＮ
ａＨＣＯ3、水で洗浄され、乾燥されて３４０ｍｇの固形化合物が得られた。
【００６１】 得られた生成物は、ジクロロメタン、エタンジオール（０．０３５ｍｌ）そし
て、０℃で、ＴＦＡ（４ｍｌ）に懸濁された。１時間攪拌されながら、温度は室
温まで上昇され、溶液は乾燥され、残渣は攪拌されながらジエチルエーテルで処
理され、形成された固形物は濾過され、ジエチルエーテルで洗浄された。乾燥後
に、２８０ｍｇの固形生成物が得られた。
【００６２】 この生成物は、３０ｍｌのＤＭＦ中に溶解され、、ＨＯＢｔ（１８５ｍｇ）と
ＥＤＣｌ．ＨＣｌ（１６０ｍｇ）が添加され、その溶液は攪拌されながら５時間
維持され、それから一夜放置された。この溶液は、濃縮され、残渣は１０％のク
エン酸と水で処理され、形成された固形物は濾過された。水、５％のＮａＨＣＯ 3 、水で洗浄され、２２０ｍｇの固形化合物が得られた。
【００６３】 得られた生成物は、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中に溶解され、ジエチルアミン（１．
０ジエチルエーテルが攪拌されながら添加され、形成された固形物は濾過され、
ジエチルエーテルで洗浄され、１５７ｍｇの固形生成物を与えた。
【００６４】 得られた生成物は、メタノール（１３ｍｌ）中に溶解され、酢酸（０．２６ｍ
ｌ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（８０ｍｇ）およびシアノホウ水
素化ナトリウム（５５ｍｇ）が与えられた順序で添加された。この溶液は攪拌さ
れながら一昼夜保持され、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝１〜２まで酸性化され、１時間
攪拌され、メタノールは蒸発され、ＮａＨＣＯ3が添加された。この溶液は、エ
チルアセテートで抽出され、硫酸ナトリウム上で乾燥された。溶液は濃縮され、
予備的ＨＰＬＣで精製された（方法Ｐ３）。 ＭＳ：ｍ／ｚ：６９０．２（ＭＨ+） ＨＰＬＣ（方法Ａ２）：ｒｔ＝１２．７分
【００６５】 実施例１２：シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−（４−テトラヒドロピラニル）ア
ミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ（４−ＣＦ3）−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5 ）−ＣＨ2ＮＨ］｝ （一般式Ｉの化合物であって、Ｒ2＝（４−トリフルオロメチル）ベンジル、
Ｒ4＝（４−テトラヒドロピラニル）アミノであり、他の置換基は化合物Ａでの
ものである）。 この化合物は、実施例１（ｂ）〜１（ｋ）によって調製されたが、Ｂｏｃ−Ｔ
ｒｐ−Ｐｈｅ−ＯＨの代わりにＢｏｃ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ（４−ＣＦ3）−ＯＨが
使用された。 ＨＰＬＣ（方法Ａ２）：ｒｔ＝１５．４分 ＭＳ：ｍ／ｚ：７３３．２（ＭＨ+）
【００６６】 実施例１３：シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−（４−テトラヒドロピラニル）ア
ミノ］−Ｔｒｐ−Ａｌａ（４−ピリジル）−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6 Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ （一般式Ｉの化合物であって、Ｒ2＝４−ピリジルメチル、Ｒ4＝（４−テトラ
ヒドロピラニル）アミノであり、他の置換基は化合物Ａでのものである）。 この化合物は、実施例１１によって調製されたが、Ｂｏｃ−（Ｓ）−４−シア
ノ−フェニルアラニンの代わりにＢｏｃ−（Ｓ）−３−（４−ピリジル）アラニ
ンが使用された。 ＨＰＬＣ（方法Ａ２）：ｒｔ＝６．９分 ＭＳ：ｍ／ｚ：６６６．３（ＭＨ+）
【００６７】 実施例１４：シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−（４−テトラヒドロピラニル）ア
ミノ］−Ｔｒｐ−Ａｌａ（３−ピリジル）−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6 Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ （一般式Ｉの化合物であって、Ｒ2＝３−ピリジルメチル、Ｒ4＝（４−テトラ
ヒドロピラニル）アミノであり、他の置換基は化合物Ａでのものである）。 この化合物は、実施例１１によって調製されたが、Ｂｏｃ−（Ｓ）−４−シア
ノ−フェニルアラニンの代わりにＢｏｃ−（Ｓ）−３−（３−ピリジル）アラニ
ンが使用された。 ＨＰＬＣ（方法Ａ２）：ｒｔ＝７．３分 ＭＳ：ｍ／ｚ：６６６．３（ＭＨ+）
【００６８】 実施例１５：シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−（１−メチルスルフォニル−ピペ
リジン−４−イル）アミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2
−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ （一般式Ｉの化合物であって、Ｒ4＝（１−メチルスルフォニル）ピペリジン
−４−イル）アミノであり、他の置換基は化合物Ａでのものである）。 この化合物は、実施例１１によって調製されたが、試薬として（１−メチルス
ルフォニル）ピペリジン−４−オンを使用した。 ＨＰＬＣ（方法Ａ２）：ｒｔ＝１４．０分 ＭＳ：ｍ／ｚ：７４２．２（ＭＨ+）
【００６９】 実施例１６：シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−（１−アミノスルフォニル−ピペ
リジン−４−イル）アミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2
−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ （一般式Ｉの化合物であって、Ｒ4＝（１−アミノスルフォニル）ピペリジン
−４−イル）アミノであり、他の置換基は化合物Ａでのものである）。 この化合物は、実施例１１によって調製されたが、試薬として（１−アミノス
ルフォニル）ピペリジン−４−オンが使用された。 ＨＰＬＣ（方法Ａ２）：ｒｔ＝１３．５分 ＭＳ：ｍ／ｚ：７４３．２（ＭＨ+）
【００７０】 実施例ＳＥＭＰＩＯ１７：シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−（ピペラジン−１−
イル）］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2Ｎ
Ｈ］｝ （一般式Ｉの化合物であって、Ｒ4＝ピペラジン−１−イルであり、他の置換
基は化合物Ａでのものである）。 この化合物は、実施例１によって調製されたが、試薬としてＮ−Ｂｏｃイミノ
ジアセトアルデヒドを使用し、１６時間反応を行い、保護基Ｎ−Ｂｏｃをジクロ
ロメタン中のＴＦＡで除去した。このようにして得られた生成物は、予備的ＨＰ
ＬＣ（方法Ｐ２）によって精製された。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ ＭＨｚ）：ｄ ２．３９（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１０．２，１２．４Ｈｚ）；２．６５−２．７９（５Ｈ，ｍ）；２．７
９−２．９１（３Ｈ，ｍ）；２．９９−３．１５（６Ｈ，ｍ）；３．２２−３．
４８（ｍ，水の信号に重複する）；３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１０．
１Ｈｚ）；３．９５−４．０４（１Ｈ，ｍ）；４．０８−４．１８（２Ｈ，ｍ）
；６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；６．９８（１Ｈ，ｍ）；７．０４−
７．１１（２Ｈ，ｍ）；７．１１−７．２８（１０Ｈ，ｍ）；７．３３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；７．３２−７．３７（１Ｈ，ｍ）；７．４４（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；８．４０（１Ｈ
，ｂｓ）；８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）；１０．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２．１Ｈｚ）。 ＭＳ：ｍ／ｚ＝６５０，ＭＨ+。
【００７１】 実施例１８：シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−４−メチル−ピペラジン−１−イ
ル］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］
｝ （一般式Ｉの化合物であって、Ｒ4＝４−メチル−ピペラジン−１−イルであ
り、他の置換基は化合物Ａでのものである）。 実施例１７で説明した化合物５０ｍｇをメタノール２ｍｌ中に溶解し、それに
対し、パラホルムアルデヒド１０ｍｇ、シアノホウ水素化ナトリウム２５ｍｇお
よび酢酸５０μｌが添加された。この溶液は、一夜攪拌され、それから溶媒が蒸
発され、その残渣は０．１ＮのＨＣｌ、炭酸カリウムで塩基性ｐＨまで処理され
、酢酸エチルで抽出され、ブラインで洗浄され、硫酸マグネシウム上で乾燥され
た。溶媒は蒸発され、３４ｍｇの粗製生成物を与え、これは予備的ＨＰＬＣ（方
法Ｐ３）で精製された。 ＭＳ：ｍ／ｚ＝６６４．５（ＭＨ+）。 ＨＰＬＣ（方法Ａ２）：ｒｔ＝１２．４分
【００７２】 実施例１９：シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−４−アセチル−ピペラジン−１−
イル］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ
］｝ （一般式Ｉの化合物であって、Ｒ4＝４−アセチル−ピペラジン−１−イルで
あり、他の置換基は化合物Ａで説明したものである）。 実施例１７で説明した化合物４０ｍｇを２ｍｌのアセトニトリルおよび０．５
ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、それに対し、無水酢酸５０μｌが添加された。この混
合物は、一夜攪拌され、濃縮され、水中に注入され、３０分間攪拌されながら放
置され、炭酸カリウムが塩基性ｐＨとなるまで添加された。この溶液は、酢酸エ
チルで抽出され、ブラインで洗浄され、硫酸マグネシウム上で乾燥された。溶媒
は蒸発され、１６ｍｇの粗製生成物を与え、これは予備的ＨＰＬＣ（方法Ｐ４）
で精製された。 ＭＳ：ｍ／ｚ＝６９２．５（ＭＨ+）。 ＨＰＬＣ（方法Ａ２）：ｒｔ＝１２．８分
【００７３】 実施例２０：シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−（４−メタンスルフォニル−ピペ
ラジン−１−イル）］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ 5 ）−ＣＨ2ＮＨ］｝ （一般式Ｉの化合物であって、Ｒ4＝４−メタンスルフォニル−ピペラジン−
１−イルであり、他の置換基は化合物Ａで説明したものである）。 実施例１７で説明した化合物を、ＴＥＡおよび塩化メタンスルフォニルで処理
された無水ＤＭＦ中に溶解した。室温での３時間の攪拌後に、この混合物は、予
備的ＨＰＬＣ（方法Ｐ６）で精製された。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ ＭＨｚ）：ｄ ２．４１（１Ｈ，ｔ
，Ｊ＝１１．１Ｈｚ）；２．６６−２．８１（３Ｈ，ｍ）；２．８１−３．００
（５Ｈ，ｍ）；２．９２（３Ｈ，ｓ）；３．００−３．６１（ｍ，水の信号に重
複する）；３．９６−４．０７（１Ｈ，ｍ）；４．１２（１Ｈ，ｂｓ）；４．１
９（１Ｈ，ｂｓ）；６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；６．９８（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；７．０３−７．３０（１２Ｈ，ｍ）；７．４５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；７．５０（１Ｈ，ｂｓ）；８．００−８．６０（１Ｈ，
ｂｓ）；８．７５（１Ｈ，ｂｓ）；１０．８２（１Ｈ，ｓ）。 ＭＳ：ｍ／ｚ＝７２８（ＭＨ+）。
【００７４】 実施例２１： シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｓ）−４−メタンスルフォニルアミノ
］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ （一般式Ｉの化合物であって、Ｃ−Ｒ4は−Ｓ構成を有し、Ｒ4はメタンスルフ
ォニルアミノであり、他の置換基は化合物Ａで説明したものである）。 実施例１（ａ）〜１（ｈ）で説明したように調製された、Ｃ−Ｒ4にＳ−構成
を有する化合物の異性体６０ｍｇのＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に対し、Ｎ−メチルモ
ルホリン２４ｍｌと塩化メタンスルフォニル１０ｍｌを０℃で添加した。この溶
液は、２時間半攪拌されながら放置された。反応混合物は、真空下で濃縮され、
酢酸エチルで希釈され、そしてクエン酸の水溶液（１０％）、水、ＮａＨＣＯ3
の飽和溶液および水により与えられた順序で洗浄された。Ｎａ2ＳＯ4上での乾燥
および溶媒の蒸発後に、生成物は、予備的ＨＰＬＣで精製された。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ ＭＨｚ）：ｄ １０．８０（ｄ，Ｊ
＝１．６，１Ｈ）；８．５４（ｓ ｂｒｏａｄ，１Ｈ）；８．３４（ｄｄ，Ｊ＝
３．８，８．６，１Ｈ）；７．６１（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）；６．９０−７．
４０（ｍ，１６Ｈ）；６．６４（ｄ，Ｊ＝９．５，１Ｈ）４．３０−４，３８（
ｍ，１Ｈ）；４．２５−４．３０（ｍ，１Ｈ）；４．００−４．１０（ｍ，２Ｈ
）；３．６５−３．７７（ｍ，１Ｈ）；３．３０−３．３５（ｍ，１Ｈ）；２．
９７（ｓ，３Ｈ）；２．５８−２．９５（ｍ，８Ｈ）。 ＭＳ：ｍ／ｚ＝６５９，ＭＨ+。
【００７５】 上記で報告したと同じ手順に後続して、以下の生成物が得られた。
【００７６】 実施例２２：シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−４−メタンスルフォニルアミノ］
−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ （一般式Ｉの化合物であって、Ｒ4はメタンスルフォニルアミノであり、他の
置換基は化合物Ａで説明したものである）。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ ＭＨｚ）：ｄ １０．８３（ｄ，Ｊ
＝１．６，１Ｈ）；８．８２（ｄ，Ｊ＝４．７，１Ｈ）；８．１２（ｓ ｂｒｏ
ａｄ，１Ｈ）；７．４４（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）；６．９２−７．４２（ｍ，
１６Ｈ）；６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）４．１１−４，２３（ｍ，３Ｈ）
；４．０２（ｍ，１Ｈ）；３．３５（ｍ，２Ｈ）；２．９５（ｓ，３Ｈ）；２．
７０−２．９５（ｍ，６Ｈ）；２．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１３．５，１Ｈ）
。 ＭＳ：ｍ／ｚ＝６５９，ＭＨ+。
【００７７】 実施例２３： シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｓ）−（４−メチルベンゼン）スルフ
ォニルアミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−
ＣＨ2ＮＨ］｝ （一般式Ｉの化合物であって、Ｃ−Ｒ4はＳ−構成を有し、Ｒ4は、（４−メチ
ルベンゼン）スルフォニルアミノであり、他の置換基は化合物Ａで説明したもの
である）。 開始化合物として、Ｃ−Ｒ4にＳ−構成を有する化合物Ａの異性体が使用され
た。 ＭＳ：ｍ／ｚ＝７３５，ＭＨ+。
【００７８】 実施例２４：シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−（４−メチルベンゼン）スルフォ
ニルアミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−Ｃ
Ｈ2ＮＨ］｝ （一般式Ｉの化合物であって、Ｒ4は、（４−メチルベンゼン）スルフォニル
アミノであり、他の置換基は化合物Ａで説明したものである）。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ ＭＨｚ）：ｄ １０．８１（ｄ，Ｊ
＝１．５，１Ｈ）；８．６８（ｄ，Ｊ＝４．５，１Ｈ）；７．９５（ｓ ｂｒｏ
ａｄ， １Ｈ）；７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）；６．９５−７．７５（ｍ
，２０Ｈ）；６．７８（ｄ，Ｊ＝８．９，１Ｈ）４．１７（ｍ，１Ｈ）；４．１
０（ｍ，１Ｈ）；４．０５（ｍ，１Ｈ）；３．９４（ｍ，１Ｈ）；３．１７（ｍ
，１Ｈ）；２．９７（ｍ，１Ｈ）；２．６５−２．８５（ｍ，７Ｈ）；２．３６
（ｓ，３Ｈ）；２．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１３．５，１Ｈ）。 ＭＳ：ｍ／ｚ＝７３５，ＭＨ+。
【００７９】 実施例２５：シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｓ）−（２−（４−モルホリノ）エチル
アミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2Ｎ
Ｈ］｝ （一般式Ｉの化合物であって、Ｃ−Ｒ4はＳ−構成を有し、Ｒ4は２−（４−モ
ルホリノ）エチルアミノであり、他の置換基は化合物Ａで説明したものである）
。 この化合物は、実施例１の手順に従って得られたが、開始生成物としてはＣ−
Ｒ4にＳ−構成を有する化合物の異性体を、また試薬としては２−（４−モルホ
リノ）アセトアルデヒドを使用した。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ ＭＨｚ）：ｄ ２．６１−３．８７
（１５Ｈ，ｍ）；３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１３．９Ｈｚ）；３．１
９−３．９０（ｍ，水の信号に重複する）；３．９８−４．０６（１Ｈ，ｍ）；
４．０８−４．１６（２Ｈ，ｍ）；４．３０−４．３７（１Ｈ，ｍ）；６．９５
（１Ｈ，ｓ）；６．９９（１Ｈ，ｍ）；７．０３−７．１０（２Ｈ，ｍ）；７．
１４−７．３１（１１Ｈ，ｍ）；７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；７．
３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）；７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；
８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ
）；１０．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）。 ＭＳ：ｍ／ｚ＝６９４，ＭＨ+。
【００８０】 実施例２６： シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−（２−（４−モルホリノ）エチ
ルアミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2 ＮＨ］｝ （一般式Ｉの化合物であって、Ｒ4は、２−（４−モルホリノ）エチルアミノ
であり、他の置換基は化合物Ａで説明したものである）。 この化合物は、実施例１の手順に従って得られたが、試薬としては２−（４−
モルホリノ）アセトアルデヒドを使用した。 ＭＳ：ｍ／ｚ＝６９４，ＭＨ+。
【００８１】 実施例２７：シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−（２−フリルメチル）アミノ］−
Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ （一般式Ｉの化合物であって、Ｒ4は、（２−フリルメチル）アミノであり、
他の置換基は化合物Ａで説明したものである）。 この化合物は、実施例１の手順に従って得られたが、試薬としては２−フルア
ルデヒドを使用した。このようにして得られた粗製物は、予備的ＨＰＬＣ（方法
Ｐ２）によって精製された。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ ＭＨｚ）：ｄ ２．３９−２．４６
（１Ｈ，ｍ）；２．６９−２．９６（５Ｈ，ｍ）；３．０２−３．２２（２Ｈ，
ｂｓ）；３．５７−３．８２（１Ｈ，ｂｓ）；４．０４，４．１６ ｅ ４．３
０（５Ｈ，ｂｓ）；６．５０（１Ｈ，ｂｓ）；６．５９（１Ｈ，ｂｓ）；６．８
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；６，９９（１Ｈ．ｍ）；７．０４−７．２８
（１４Ｈ，ｍ）；７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；７．４８（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．７４（１Ｈ，ｂｓ）；８．８１（１Ｈ，ｂｓ）；９．
２２−９．６９（１Ｈ，ｂｓ）；１０．８８（１Ｈ，ｓ）。 ＭＳ：ｍ／ｚ＝６６１，ＭＨ+。
【００８２】 実施例２８： シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−シアノメチルアミノ］−Ｔｒｐ
−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ （一般式Ｉの化合物であって、Ｒ4はシアノメチルアミノであり、他の置換基
は化合物Ａで説明したものである）。 実施例１（ａ）〜（ｈ）で説明されたように調製された５０ｍｇの化合物Ａを
１ｍｌのＤＭＦに溶解し、これに対し、１２μｌのＴＥＡと６．５μｌのクロロ
アセトニトリルが添加され、それから１５ｍｇのＮａｌが添加され、その混合物
は室温で約１６時間攪拌された。溶液は濾過され、予備的ＨＰＬＣ（方法Ｐ２）
によって精製された。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ ＭＨｚ）：ｄ ２．３４（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝７．４，１３．６Ｈｚ）；２．７１−２．８４（５Ｈ，ｍ）；２．９１
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，１３．６Ｈｚ）；３．１６−３．２７（２Ｈ，ｍ）
；３．２７−３．６０（ｍ，水の信号に重複する）；３．６６ ｅ ３．７４（
２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ）；３．９６−４．１１（１Ｈ，ｍ）；４．１
１−４．２７（２Ｈ，ｍ）；６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；６．９８
（１Ｈ，ｍ）；７．０３−７．１０（２Ｈ，ｍ）；７．１４−７．２１（３Ｈ，
ｍ）７．２１−７．３０（５Ｈ，ｍ）；７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
；７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；７．６４（１Ｈ，ｂｓ）；７．８８
（１Ｈ，ｂｓ）；８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）；１０．８３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）。 ＭＳ：ｍ／ｚ＝６２０，ＭＨ+。
【００８３】 実施例２９：シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２−（４−モルホリノアセチル）
アミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2Ｎ
Ｈ］｝ （一般式Ｉの化合物であって、Ｒ4は、２−（４−モルホリノアセチル）アミ
ノであり、他の置換基は化合物Ａで説明したものである）。 ２１ｍｇの４−モルホリン酢酸を５ｍｌのＤＭＦに溶解し、これに対し、４０
ｍｇの１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾルおよび２０ｍｇのＥＤＣｌ．ＨＣｌを
添加した。この溶液は、攪拌されながら１０分間放置され、６０ｍｇの化合物Ａ
が加えられた。４時間後に、溶媒が蒸発され、残渣が予備的ＨＰＬＣ（方法Ｐ２
）で精製された。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ ＭＨｚ）：ｄ ２．３４（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．３，１４．２Ｈｚ）；２．７１−２．９０（５Ｈ，ｍ）；２．９７
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１，１４．２Ｈｚ）；３．００−３．２４（４Ｈ，ｂｓ
）；３．２６−３．５３（ｍ，水の信号に重複する）；３．７９（６Ｈ，ｂｓ）
；４．００−４．１０（１Ｈ，ｍ）；４．１３−４．２０（１Ｈ，ｍ）；４．２
０−４．２７（１Ｈ，ｍ）；４．５９−４．６８（１Ｈ，ｍ）；６．７９（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；６．９５−７．０１（１Ｈ，ｍ）；７．０５−７．１
０（１Ｈ，ｍ）；７．１５−７．２０（４Ｈ，ｍ）；７．２３−７．２９（７Ｈ
，ｍ）；７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７
．８Ｈｚ）；８．０４（１Ｈ，ｂｓ）；８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）
；８．５３−８．７０（１Ｈ，ｂｓ）；１０．７０（１Ｈ，ｓ）。 ＭＳ：ｍ／ｚ＝７０８，ＭＨ+．
【００８４】 同じ手順によって以下の化合物が得られる。
【００８５】 実施例３０：シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｓ）−２−（４−モルホリノアセチル）
アミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2Ｎ
Ｈ］｝ （一般式Ｉの化合物であって、Ｒ4は２−（４−モルホリノアセチル）アミノ
であり、Ｃ−Ｒ4はＳ−構成を有し、他の置換基は化合物Ａで説明したものであ
る）。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ ＭＨｚ）：ｄ ２．５７（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝４．４；１５．７Ｈｚ）；２．６６−２．８５（７Ｈ，ｍ）；２．９８
−３．５９（ｂｓ，水の信号に重複する）；３．２６（ｄｄ，Ｊ＝４．４；１４
．３Ｈｚ）；３．５９−４．０３（６Ｈ，ｍ）；４．０３−４．１５（２Ｈ，ｍ
）；４．３６（１Ｈ，ｍ）；４．７７（１Ｈ，ｂｓ）；６．８４（１Ｈ，ｂｓ）
；６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；６．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ）；７．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．１３−７．３１（９Ｈ，ｍ
）；７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８
Ｈｚ）；８．３２（１Ｈ，ｂｓ）；８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；８
．８６−９．１０（１Ｈ，ｂｓ）；１０．１０−１０．３０（１Ｈ，ｂｓ）；１
０．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）。 ＭＳ：ｍ／ｚ＝７０８，ＭＨ+．
【００８６】 実施例３１：シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｓ）−（２−テトラゾル−１−イル）ア
セチルアミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−
ＣＨ2ＮＨ］｝ （一般式Ｉの化合物であって、Ｃ−Ｒ4はＳ−構成を有し、Ｒ4は（２−テトラ
ゾル−１−イル）アセチルアミノであり、他の置換基は化合物Ａで説明したもの
である）。 開始化合物として、Ｃ−Ｒ4にＳ−構成を有する化合物Ａの異性体が使用され
た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ ＭＨｚ）：ｄ １０．８０（ｄ，Ｊ
＝２．０，１Ｈ）；９．３２（ｓ，１Ｈ）；８．８７（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）
；８．５２（ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ）；８．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．５
１Ｈ）；６．９３−７．４２（ｍ，１７Ｈ）；６．７８（ｄ，Ｊ＝９．３，１Ｈ
）；５．２７ ｅ ５．３０（スペクトルＡＢ，Ｊ＝１６．６，２Ｈ）；４．７
６（ｍ，１Ｈ）；４．３５（ｍ，１Ｈ）；４．０１−４．１３（ｍ，２Ｈ）；３
．７３（ｍ，１Ｈ）；３．２５−３．３５（ｍ，１Ｈ）；２．５４−２．８６（
ｍ，８Ｈ）。 ＭＳ：ｍ／ｚ＝６９１，ＭＨ+。
【００８７】 実施例３２： シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−（２−テトラゾル−１−イル）
アセチルアミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）
−ＣＨ2ＮＨ］｝ （一般式Ｉの化合物であって、Ｒ4は（２−テトラゾル−１−イル）アセチル
アミノであり、他の置換基は化合物Ａで説明したものである）。 ＭＳ：ｍ／ｚ＝６９１，ＭＨ+。
【００８８】 実施例３３：シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｓ）−（２−（５−メルカプト−テトラ
ゾル−１−イル）アセチルアミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（
ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ （一般式Ｉの化合物であって、Ｃ−Ｒ4はＳ−構成を有し、Ｒ4は（２−（５−
メルカプト−テトラゾル−１−イル）アセチルアミノであり、他の置換基は化合
物Ａで説明したものである）。 開始化合物として、Ｃ−Ｒ4にＳ−構成を有する化合物Ａの異性体が使用され
た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ １０．７９（ｄ，Ｊ＝
１．８，１Ｈ）；８．７９（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）；８．５４（ｄ，Ｊ＝５．
２，１Ｈ）；８．３９（ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．２ １Ｈ）；７．４０（ｄ，Ｊ
＝７．８，１Ｈ）；６．９６−７．３４（ｍ，１５Ｈ）；６．９５（ｓ，１Ｈ）
；６．７７（ｄ，Ｊ＝９．３，１Ｈ）；４．９８ ｅ ５．０１（スペクトルＡ
Ｂ，Ｊ＝１６．７，２Ｈ）；４．７５（ｍ，１Ｈ）；４．３５（ｍ，１Ｈ）；４
．０１−４．１２（ｍ，２Ｈ）；３．７４（ｍ，１Ｈ）；３．３２−３．３５（
ｍ，１Ｈ）；２．６３−２．８５（ｍ，７Ｈ）；２．５８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，
１５．５，１Ｈ）。 ＭＳ：ｍ／ｚ＝７２３，ＭＨ+。
【００８９】 実施例３４：シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２−（［１，２，４］トリアゾル
−１−イル）アセチルアミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ 2 −Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ （一般式Ｉの化合物であって、Ｒ4は２−（［１，２，４］トリアゾル−１−
イル）アセチルアミノであり、他の置換基は化合物Ａで説明したものである）。 ＨＰＬＣ（方法Ａ２）：ｒｔ＝１３．８分 ＭＳ：ｍ／ｚ＝６９０．２（ＭＨ+）。
【００９０】 実施例３５：シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−（フラン−２−イル）カルボニル
アミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2Ｎ
Ｈ］｝ （一般式Ｉの化合物であって、Ｒ4は（フラン−２−イル）カルボニルアミノ
であり、他の置換基は化合物Ａで説明したものである）。 １ｍｌのＤＭＦに溶解された５０ｇの化合物Ａに対し、８．５μｌの２−フラ
ノイルクロライドと１２μｌのＴＥＡが添加された。その溶液は、３０分間攪拌
された。その生成物は、予備的ＨＰＬＣ（方法Ｐ６）によって精製され、３０ｍ
ｇの純粋な化合物を与えた。 ＨＰＬＣ（方法Ａ２）：ｒｔ＝１６．６分 ＭＳ：ｍ／ｚ＝６７５．３（ＭＨ+）。
【００９１】 実施例３６： シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２−（チオフェン−３−イル）
アセチルアミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）
−ＣＨ2ＮＨ］｝ （一般式Ｉの化合物であって、Ｒ4は２−（チオフェン−３−イル）アセチル
アミノであり、他の置換基は化合物Ａで説明したものである）。 この化合物は、実施例の手順に従って得られたが、試薬としては２−（チオフ
ェン−３−イル）酢酸を使用した。 ＨＰＬＣ（方法Ａ２）：ｒｔ＝１７．５分 ＭＳ：ｍ／ｚ＝７０５．３（ＭＨ+）。
【００９２】 実施例３７： シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−（４−モルホリノ）カルボニル
アミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2Ｎ
Ｈ］｝ （一般式Ｉの化合物であって、Ｒ4は（４−モルホリノ）カルボニルアミノで
あり、他の置換基は化合物Ａで説明したものである）。 実施例１（ａ）〜１（ｈ）で説明されたように得られ、アセトニトリル（２ｍ
ｌ）に溶解された７７ｍｇの化合物Ａの溶液に対し、３６μｌのＴＥＡと、室温
で、窒素雰囲気下、１６μｌのモルホリン−４−カルボニルクロライドが添加さ
れた。反応は１８時間行われ、溶液は濃縮され、そして予備的ＨＰＬＣ（方法Ｐ
６）によって精製された。３７ｍｇの固形生成物が得られた。 ＨＰＬＣ（方法Ａ２）：ｒｔ＝１４．９分 ＭＳ：ｍ／ｚ＝６９４．４（ＭＨ+）。
【００９３】 実施例３８：シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジ
ン−１−イル）アセチルアミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（Ｃ
Ｈ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ （一般式Ｉの化合物であって、Ｒ4は２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１
−イル）アセチルアミノであり、他の置換基は化合物Ａで説明したものである）
。 この化合物は、実施例２９の手順に従って得られたが、試薬としては２−（４
−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）酢酸を使用した。 ＨＰＬＣ（方法Ａ２）：ｒｔ＝１１．８分 ＭＳ：ｍ／ｚ＝７２２．３（ＭＨ+）。
【００９４】 実施例３９：シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２−（４−アミノカルボニル−ピ
ペリジン−１−イル）アセチルアミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−Ｃ
Ｈ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ （一般式Ｉの化合物であって、Ｒ4は２−（４−アミノカルボニル−ピペリジ
ン−１−イル）アセチルアミノであり、他の置換基は化合物Ａで説明したもので
ある）。 この化合物は、実施例２９の手順を使用して調製されたが、試薬としては２−
（４−アミノカルボニル−ピペリジン−１−イル）酢酸を使用した。 ＨＰＬＣ（方法Ａ２）：ｒｔ＝１１．７分 ＭＳ：ｍ／ｚ＝７４９．４（ＭＨ+）。
【００９５】 実施例４０：シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２−（３−ヒドロキシ−ピロリジ
ン−１−イル）アセチルアミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（Ｃ
Ｈ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ （一般式Ｉの化合物であって、Ｒ4は２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１
−イル）アセチルアミノであり、他の置換基は化合物Ａで説明したものである）
。 この化合物は、実施例２９の手順に従って調製されたが、試薬としては２−（
３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）酢酸を使用した。 ＨＰＬＣ（方法Ａ２）：ｒｔ＝１１．９分 ＭＳ：ｍ／ｚ＝７０８．４（ＭＨ+）。
【００９６】 実施例４１：シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２−（２−（Ｓ）−ヒドロキシメ
チル−ピロリジン−１−イル）アセチルアミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−
ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ （一般式Ｉの化合物であって、Ｒ4は２−（２−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−
ピロリジン−１−イル）アセチルアミノであり、他の置換基は化合物Ａで説明し
たものである）。 この化合物は、実施例２９の手順に従って調製されたが、試薬としては２−（
２−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）酢酸を使用した。 ＨＰＬＣ（方法Ａ２）：ｒｔ＝１２．２分 ＭＳ：ｍ／ｚ＝７２２．３（ＭＨ+）。
【００９７】 実施例４２： シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２−（４−メチル−ピペラジン
−１−イル）アセチルアミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ 2 −Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ （一般式Ｉの化合物であって、Ｒ4は２−（４−メチル−ピペラジン−１−イ
ル）アセチルアミノであり、他の置換基は化合物Ａで説明したものである）。 この化合物は、実施例２９の手順に従って調製されたが、試薬としては２−（
４−メチル−ピペラジン−１−イル）酢酸を使用した。 ＨＰＬＣ（方法Ａ２）：ｒｔ＝１１．４分 ＭＳ：ｍ／ｚ＝７２１．５（ＭＨ+）。
【００９８】 実施例４３：シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２−（４−メチル−ピペラジン−
１−イル）カルボニルアミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ 2 −Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ （一般式Ｉの化合物であって、Ｒ4は２−（４−メチル−ピペラジン−１−イ
ル）カルボニルアミノであり、他の置換基は化合物Ａで説明したものである）。 実施例１（ａ）〜１（ｈ）で説明されたように得られた４０ｍｇの化合物Ａと
４００μｌのＤＩＰＥＡをＴＨＦ（０．５ｍｌ）に溶解した溶液が、窒素雰囲気
下で、４−メチル−１−ピペラジノカルボニルクロライド２７ｍｇを含むジクロ
ロメタン０．５ｍｌ溶液（C. Jorand-Lebrun et al., Synth. Commun. (1998),
28, 1189に記載されている様に調製された）に添加された。この溶液は、室温で
２時間攪拌され、乾燥され、ＨＰＬＣ（方法Ｐ７）によって精製された。 ＨＰＬＣ（方法Ａ２）：ｒｔ＝１１．８分 ＭＳ：ｍ／ｚ＝７０７．２（ＭＨ+）。
【００９９】 実施例４４：シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２−（４−アミノスルフォニル−
ピペラジン−１−イル）アセチルアミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−
ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ （一般式Ｉの化合物であって、Ｒ4は２−（４−アミノスルフォニル−ピペラ
ジン−１−イル）アセチルアミノであり、他の置換基は化合物Ａで説明したもの
である）。 この化合物は、実施例２９の手順に従って調製されたが、試薬としては２−（
４−アミノスルフォニル−ピペラジン−１−イル）酢酸を使用した。 ＨＰＬＣ（方法Ａ２）：ｒｔ＝１２．５分 ＭＳ：ｍ／ｚ＝７８６．３（ＭＨ+）。
【０１００】 実施例４５： シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２−（１−オキソ−チオモルホ
リン−４−イル）アセチルアミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（
ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ （一般式Ｉの化合物であって、Ｒ4は２−（１−オキソ−チオモルホリン−４
−イル）アセチルアミノであり、他の置換基は化合物Ａで説明したものである）
。 この化合物は、実施例２９の手順に従って調製されたが、試薬としては２−（
１−オキソ−チオモルホリン−４−イル）酢酸を使用した。 ＨＰＬＣ（方法Ａ２）：ｒｔ＝１１．７分 ＭＳ：ｍ／ｚ＝７４０．４（ＭＨ+）。
【０１０１】 実施例４６： シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロ
キシ−シクロヘキサン−１−イル−アミノ）アセチルアミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ
−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ （一般式Ｉの化合物であって、Ｒ4は２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シ
クロヘキサン−１−イル−アミノ）アセチルアミノであり、他の置換基は化合物
Ａで説明したものである）。 この化合物は、実施例２９の手順に従って調製されたが、試薬としては２−（
ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキサン−１−イル−アミノ）酢酸を使用
した。 ＨＰＬＣ（方法Ａ２）：ｒｔ＝１１．６分 ＭＳ：ｍ／ｚ＝７３６．３（ＭＨ+）。
【０１０２】 実施例４７：シクロ｛Ｓｕｃ［１−（４−モルホリノ）カルボニル］−Ｔｒｐ
−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ （一般式Ｉの化合物であって、Ｘ1＝Ｘ2＝Ｘ3＝Ｘ4＝−ＣＯ−ＮＨ−；Ｒ1＝
−ＣＨ2−（インドール−３−イル）；Ｒ2＝Ｒ3＝−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5−；Ｒ4＝（
４−モルホリノ）カルボニル；Ｒ5＝Ｈ；ｍ＝０，ｆ＝１；炭素原子Ｃ−Ｒ1およ
びＣ−Ｒ2はＳ−構成を有するが、Ｃ−Ｒ3はＲ−構成を有する）。
【０１０３】 ａ）Ｂｏｃ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−Ｃ
Ｈ2ＮＨ］の合成 Ｂｏｃ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2Ｎ
Ｈ−Ｚ］（１．２０ｇ）のメタノール（３６ｍｌ）およびＤＭＦ（１４ｍｌ）溶
液に対して、１０％のＰｄ／Ｃ（１２０ｍｇ）が添加された。この混合物は、室
温および室圧で２時間攪拌され、水素化された。この混合物は濾過され、固形物
がメタノールで洗浄された。溶出物(leuated)は一緒にプールされ、蒸発されて
、酢酸エチル中で可溶化される粘性の油を与えた。結果として得られた溶液は、
水およびブラインで洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥された。有機相を蒸
発することにより、８７０ｍｇの白色固形物が得られた。 ＨＰＬＣ（方法Ａ３）：ｒｔ＝１１．８分 ＭＳ（ＥＳ＋）：［ＭＨ+］＝５８４
【０１０４】 ｂ）Ｂｏｃ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−｛（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−Ｃ
Ｈ2−ＮＨ−［２−（４−ニトロ−ベンジルオキシカルボニル）−４−ｔｅｒｔ
−ブチル）−スクシン−１−イル］｝の合成 ［２−（４−ニトロ−ベンジルオキシカルボニル）−コハク酸４−ｔｅｒｔ−
ブチルエステル（４２４ｍｇ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に対して、０℃でＨＯ
Ｂｔ（４９０ｍｇ）、ＥＤＣｌ．ＨＣｌ（２５０ｍｇ）およびＢｏｃ−Ｔｒｐ−
Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2−ＮＨ］（７００ｍｇ
）が添加された。この混合物は、攪拌されながら室温で２時間放置された。溶媒
は真空下での蒸発により除去され、残渣はＫＨＳＯ4の５％ａｑ．で処理され、
固形物を与えた。この固形物は、濾過され、ＮａＨＣＯ3の５％ａｑ．、水で洗
浄され、真空下、ＣａＣｌ2上で乾燥され、１．０５ｇの固形生成物を与えた。 ＭＳ（ＥＳ＋）：［ＭＨ＋］＝９１９ ＨＰＬＣ（方法Ａ４）：ｒｔ＝２０．３分
【０１０５】 ｃ）シクロ｛Ｓｕｃ［１−（４−ニトロ−ベンジルオキシカルボニル）−Ｔｒ
ｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2−ＮＨ］−｝の合成 ０℃に冷却された２０ｍｌのＴＦＡに対して、１．０ｇのＢｏｃ−Ｔｒｐ−Ｐ
ｈｅ−｛（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2−ＮＨ−［２−（４−ニ
トロ−ベンジルオキシカルボニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル）−スクシン−１−
イル］｝が小規模に添加された。 この混合物は、０℃で３０分間反応させられ、真空下で濃縮され、ＤＭＦで希
釈され、しかる後蒸発されて、ジエチルエーテルで処理されると固形物を与える
油を与えた。この固形物は、濾過され、ジエチルエーテルで洗浄され、Ｈ−Ｔｒ
ｐ−Ｐｈｅ−｛［（Ｒ）ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2−ＮＨ］−［２−
（４−ニトロ−ベンジルオキシカルボニル）］−１−コハク酸の黄色い非晶質の
固形物を与えた。７１０ｍｇの生成物が得られた。 ２００ｍｇのＨ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−｛［（Ｒ）ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）
−ＣＨ2−ＮＨ］−［２−（４−ニトロ−ベンジルオキシカルボニル）］−１−
コハク酸のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に対して、０℃の窒素雰囲気下で、ＰｙＢＯ
Ｐ（１６０ｍｇ）とＴＥＡ（１０８μｌ）が添加された。この溶液は、攪拌され
ながら室温で２時間放置され、その後ＨＰＬＣで試験された。溶媒は蒸発され、
残渣は酢酸エチル中に溶解された。有機相は、ＫＨＳＯ4の５％ａｑ．、ＮａＨ
ＣＯ3の５％ａｑ．、ブラインで洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥された
。溶媒の濾過および蒸発後に、１８０ｍｇの残渣が得られた。 この粗製物は、予備的ＨＰＬＣ（方法Ｐ８）によって精製された。「高速移動
」（ｆｍ）と「低速移動」（ｓｍ）として示される２種類の生成物が得られた（
ジアステレオイソマー）。６２ｍｇ（ｆｍ）および１５ｍｇ（ｓｍ）が得られた
。 ＭＳ（ＥＳ＋）：［ＭＨ＋］（ｆｍ）＝［ＭＨ＋］（ｓｍ）＝７４５ ＨＰＬＣ（方法Ａ３）：ｒｔ（ｆｍ）＝１５．１分、ｒｔ（ｓｍ）＝１５．６
分
【０１０６】 ｄ）化合物シクロ｛Ｓｕｃ［１−（カルボキシ）−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）
ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2−ＮＨ］｝ 化合物シクロ｛Ｓｕｃ［１−（４−ニトロ−ベンジルオキシカルボニル）−Ｔ
ｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2−ＮＨ］｝「高速
移動」（１００ｍｇ）が、Ｋ2ＣＯ3（３４ｍｇ）を含有する水／イソプロパノー
ル（３ｍｌ）の１：１混合物に添加された。反応混合物は、１８時間室温で反応
され、濃縮され、水で希釈され、酢酸エチルで抽出されて未反応生成物を除去し
た。 水性相は、１ＮのＨＣｌにより白色懸濁の形成まで酸性化され、そして酢酸エ
チルで抽出された。第２抽出物の有機相は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、
そして蒸発されて５５ｍｇの白色固形物を与えた。この生成物は、予備的ＨＰＬ
Ｃ（方法Ｐ８）によって精製された。 ＨＰＬＣによって「高速移動」（ｆｍ’）および「低速移動」（ｓｍ’）と定
義された異なる保持時間を有する２種類の生成物（ジアステレオイソマー）が得
られた。 １６ｍｇ（ｆｍ’）および７ｍｇ（ｓｍ’）が得られた。 ＭＳ（ＥＳ＋）：［ＭＨ＋］（ｆｍ’）＝［ＭＨ＋］（ｓｍ’）＝６１０ ＨＰＬＣ（方法Ａ２）：ｒｔ（ｆｍ’）＝１３．７分、ｒｔ（ｓｍ’）＝１５
．１分
【０１０７】 ｄ’）化合物シクロ｛Ｓｕｃ［１−（カルボキシ）−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ
）ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2−ＮＨ］｝ 化合物シクロ｛Ｓｕｃ［１−（４−ニトロ−ベンジルオキシカルボニル）−Ｔ
ｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2−ＮＨ］｝「低速
移動」（５０ｍｇ）が、Ｋ2ＣＯ3（１７ｍｇ）を含有する水／イソプロパノール
（２ｍｌ）の１：１混合物に添加された。反応混合物は、２４時間室温で反応さ
れ、濃縮され、水で希釈され、酢酸エチルで抽出されて未反応生成物を除去した
。水性相は、１ＮのＨＣｌにより白色懸濁の形成まで酸性化され、そして酢酸エ
チルで抽出された。第２抽出物の有機相は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、
そして蒸発されて１８ｍｇの白色固形物を与えた。この生成物は、予備的ＨＰＬ
Ｃ（方法Ｐ８）によって精製された。 ＨＰＬＣによって「高速移動」（ｆｍ’）および「低速移動」（ｓｍ’）と定
義された異なる保持時間を有する２種類の生成物（ジアステレオイソマー）が得
られた。 ７ｍｇ（ｆｍ’）および６ｍｇ（ｓｍ’）が得られた。 ＭＳ（ＥＳ＋）：［ＭＨ＋］（ｆｍ’）＝［ＭＨ＋］（ｓｍ’）＝６１０ ＨＰＬＣ（方法Ａ２）：ｒｔ（ｆｍ’）＝１３．７分、ｒｔ（ｓｍ’）＝１５
．１分
【０１０８】 化合物シクロ｛Ｓｕｃ［１−（４−モルホリノ）カルボニル］−Ｔｒｐ−Ｐｈ
ｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ シクロ｛Ｓｕｃ［１−（カルボキシ）−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）ＮＨ−ＣＨ
（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2−ＮＨ］｝（「高速移動」生成物２０ｍｇ）のＤＭＦ
（１ｍｌ）溶液に対して、ＨＯＢＴ（２４ｍｇ）、ＥＤＣｌ．ＨＣｌ（１２ｍｇ
）およびモルホリン（１０μｌ）が与えられた順序で添加された。２４時間攪拌
した後に、反応生成物は、０．１％のＴＦＡを含有する水／アセトニトリルの８
０：２０混合物３ｍｌによって希釈され、そして予備的ＨＰＬＣ（方法Ｐ５）に
よって精製された。７ｍｇの白色固形物が得られた。 ＭＳ（ＥＳ＋）：［ＭＨ＋］＝６７９ ＨＰＬＣ（方法Ａ２）：ｒｔ＝１４．８分
【０１０９】 同様の手順によって次の化合物が得られた。
【０１１０】 実施例４８：シクロ｛Ｓｕｃ［１−（４−ヒドロキシエチルオキシエチル−ピ
ペラジン−１−イル）カルボニル］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（
ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ （一般式Ｉの化合物であって、Ｒ4は（４−ヒドロキシエチルオキシエチル−
ピペラジン−１−イル）カルボニルであり、他の置換基は実施例４７で説明され
ているものである）。 ＨＰＬＣ（方法Ａ２）：ｒｔ＝１１．９分 ＭＳ：ｍ／ｚ＝７６６．２（ＭＨ+）。
【０１１１】 ［予備的ＨＰＬＣ法］ 移動相：Ａ＝Ｈ2Ｏ＋０．１％ＴＦＡ；Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ
【０１１２】 方法Ｐ１ カラム：ＤｅｌｔａｐａｋＲＰ１８ １０μ、１００Å、１９×３００ｍｍ １２０分でＡ：Ｂ＝７５：２５からＡ：Ｂ＝１５：８５へ勾配 流速：１５ｍｌ／分 Ｉ＝２２０，２７０ｎｍ
【０１１３】 方法Ｐ２ カラム：ＳｙｍｍｅｔｒｙＲＰ１８ ７μ、１００Å、１９×３００ｍｍ １２０分でＡ：Ｂ＝７５：２５からＡ：Ｂ＝１５：８５へ勾配 流速：１５ｍｌ／分 Ｉ＝２２０，２７０ｎｍ
【０１１４】 方法Ｐ３ カラム：ＶｙｄａｃＲＰ１８ ２０μ、２２×２５０ｍｍ １２０分でＡ：Ｂ＝９０：１０からＡ：Ｂ＝３０：７０へ勾配 流速：１５ｍｌ／分 Ｉ＝２２０，２７０ｎｍ
【０１１５】 方法Ｐ４ カラム：ＳｙｍｍｅｔｒｙＲＰ１８ ７μ、１００Å、１９×３００ｍｍ ６０分でＡ：Ｂ＝８５：１５からＡ：Ｂ＝２５：７５へ勾配 流速：１５ｍｌ／分 Ｉ＝２２０，２７０ｎｍ
【０１１６】 方法Ｐ５ カラム：ＶｙｄａｃＲＰ１８ ２０μ、２２×２５０ｍｍ １２０分でＡ：Ｂ＝８０：２０からＡ：Ｂ＝２０：８０へ勾配 流速：２０ｍｌ／分 Ｉ＝２４０ｎｍ
【０１１７】 方法Ｐ６ カラム：ＳｙｍｍｅｔｒｙＲＰ１８ ７μ、１００Å、１９×３００ｍｍ ６０分でＡ：Ｂ＝８０：２０からＡ：Ｂ＝５０：５０へ勾配、それから１２０
分でＡ：Ｂ＝５０：５０からＡ：Ｂ＝２０：８０へ勾配 流速：１５ｍｌ／分 Ｉ＝２２０，２７０ｎｍ
【０１１８】 方法Ｐ７ カラム：ＳｙｍｍｅｔｒｙＲＰ１８ ７μ、１００Å、１９×３００ｍｍ １２０分でＡ：Ｂ＝８３：１７からＡ：Ｂ＝２３：７７へ勾配 流速：１５ｍｌ／分 Ｉ＝２２０，２７０ｎｍ
【０１１９】 方法Ｐ８ カラム：ＤｅｌｔａＰａｋ（商標），Ｃ１８，１０μ、１００Å、１９×３０
０ｍｍ １２０分でＡ：Ｂ＝７５：２５からＡ：Ｂ＝２０：８０へ勾配 流速：１５ｍｌ／分 Ｉ＝２２０，２７０ｎｍ
【０１２０】 ［分析用ＨＰＬＣ法］ 移動相：Ａ＝Ｈ2Ｏ＋０．１％ＴＦＡ；Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ
【０１２１】 方法Ａ１ カラム：ＳｙｍｍｅｔｒｙＣ18５ｍ、１００Å、３．９×１５０ｍｍ ２０分でＡ：Ｂ＝８０：２０からＡ：Ｂ＝１４：８６へ勾配、それから６分間
はＡ：Ｂ＝１４：８６ 流速：１ｍｌ／分 Ｉ＝２２０ｎｍ
【０１２２】 方法Ａ２ カラム：Ｌｕｎａ５μ、Ｃ８（２）、１００Å、４．６×２５０ｍｍ ２０分でＡ：Ｂ＝８０：２０からＡ：Ｂ＝２０：８０へ勾配 流速：１ｍｌ／分 Ｉ＝２２０，２７０ｎｍ
【０１２３】 方法Ａ３ カラム：ＳｙｍｍｅｔｒｙＣ8５ｍ、１００Å、３．９×１５０ｍｍ ２０分でＡ：Ｂ＝８０：２０からＡ：Ｂ＝２０：８０へ勾配 流速：１ｍｌ／分 Ｉ＝２２０，２７０ｎｍ
【０１２４】 方法Ａ４ カラム：ＳｙｍｍｅｔｒｙＣ8５ｍ、１００Å、３．９×１５０ｍｍ ２０分でＡ：Ｂ＝８０：２０からＡ：Ｂ＝２０：８０へ勾配、それから６分間
はＡ：Ｂ＝２０：８０ 流速：１ｍｌ／分 Ｉ＝２２０，２７０ｎｍ
【０１２５】 ［略語］ アミノ酸の命名と対応する略語参照は、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ生化学命名連合委
員会(Eur. J. Biochem. 1984, 138, 9)に従った。そうでないアミノ酸はＳ−構
成である。使用された他の略語は：ａｑ．＝水溶液；Ｂｚｌ＝ベンジル；ＤＭＦ
＝ジメチルホルムアルデヒド；ＥＤＣｌ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）
３−エチルカルボジイミド；Ｆｍｏｃ＝フルオレニルメチルオキシカルボニル；
ＰｙＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−ｔｒｉｓ−ピロリジノ−
ホスフォニウム ヘキサフルオロホスフェイト；ＴＥＡ＝トリエチルアミン；Ｔ
ＦＡ＝トリフルオロ酢酸；Ｚ＝Ｃｂｚ＝Ｎ−ベンジルオキシカルボニル；Ｂｏｃ
＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；−Ｓｕｃ−＝スクシニル；ＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＮＫ
Ａ＝ニューロキニンＡ；ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ｒｔ＝
保持時間；ＴＨＦ＝テトラヒドロフランである。−Ｓｕｃ（１−ＮＨ2）−とし
て示されるコハク酸基上の置換基の番号付けは、Ｒ4＝ＮＨ2、Ｒ5＝Ｈ、そして
Ｘ3およびＸ4＝ＣＯＮＲによって実現された。
【０１２６】 ［生物学的活性］ 本発明で説明された化合物は、タキキニンのＮＫ−２受容体に対する拮抗阻害
体として作用する。 その生物学的活性は、３通りの異なる機能試験において、マギー等により説明
されている方法に従って(Maggi C.A. et al. Br. J. Pharmacol. 1990, 100, 58
8, D'Orleans-Juste P. et al. Eur. J. Pharmacol. 1986, 125, 37 e Maggi C.
A. et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 246, 308, 1988)、ラビットの肺動脈（Ｒ
ＰＡ）、ハムスターの気管（ＨＴ）およびラットの膀胱（ＲＵＢ）を使用して生
体外でテストされた。ヒトＮＫ−２受容体に対する化合物の親和性は、ヒト回腸
のＮＫ−２受容体および放射性配位子［125Ｉ］ＮＫＡ(Amersham、比活性２００
０Ｃｉ／ｍｍｏｌ)に、競合の研究では、濃度１００ｐＭで感染したＣＨＯ（チ
ャイニーズハムスターの卵巣）細胞の膜を使用する結合試験で評価された。試験
した化合物は、０．０１ｎＭから１０ｍＭの濃度範囲でテストされた。培養（３
０分、２０℃）の後に、試料は濾過され、放射性活性がガンマカウンタを使用し
て測定された。 機能試験によって収集されたデータは、ｐＡ2として表わされ(Arunlakshana O
. and Schild H.O., Br. J. Pharmacol. Chemother. 1959, 14,45)、そして結合
の試験から導き出されたものは、ｐＫｉとして表現されている(プログラムLIGAN
Dによって計算(calcolated)された−ｌｏｇＫｉ: Munson P. J. et al. Anal. B
iochem. 1980, 107, 220)。 発明の化合物は、全ての上記試験で良好な活性を示した。ｐＡ2の値は９．５
までであり、ｐＫｉの値は１０．６までであった。
【０１２７】
【表１】
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年７月１３日（２０００．７．１３）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4は、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＨ2−ＮＲ−、−
ＮＲ−ＣＨ2−から選択された同一または異なる基であって、Ｒは、Ｈ、Ｃ1-3ア
ルキルまたはベンジルであり； ｆ，ｍは、０、１および２から選択された同一または異なる数であり； Ｒ1およびＲ2は、同一または異なる基−（ＣＨ2）ｒ−Ａｒを表し、但しｒ＝
０，１，２であり、またＡｒは、ベンゼン、ナフタレン、チオフェン、ベンゾチ
オフェン、ピリジン、キノリン、インドール、フラン、ベンゾフラン、チアゾー
ル、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾールから選択された芳香
族基であって、Ｃ1-3アルキル、ハロアルキル、Ｃ1-3アルキルオキシ、Ｃ2-4ア
ミノ−アルキルオキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ＮＲ6Ｒ7から選択され
た２個までの置換基によって置換されることがあり、但し、Ｒ6およびＲ7は、同
一または異なるＨまたはＣ1-3アルキルであり、 Ｒ3は、（ＣＨ2）ｒ−Ａｒ1であり、但しｒ＝０，１，２であり、またＡｒ1は
、ベンゼン、ナフタレン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピリジン、キノリン
、インドール、フラン、ベンゾフラン、チアゾール、ベンゾチアゾール、イミダ
ゾール、ベンゾイミダゾールから選択された芳香族基であって、Ｃ1-3アルキル
およびハロアルキル、Ｃ1-3アルキルオキシおよびアミノ−アルキルオキシ、ハ
ロゲン、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＲ6Ｒ7から選択された２個までの基によって置換され
ることがあり、但し、Ｒ6およびＲ7は、同一または異なるＨまたはＣ1-3アルキ
ルであり、 Ｒ4は、 −ＮＲ8Ｒ9であって、但し、Ｒ8は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり、また Ｒ9は、 (i)メタンスルフォニル、トシル、テトラヒドロピラニル、 (ii)Ｓ原子が酸素によってモノまたはジ置換される可能性のあるテトラヒドロチ
オピラニル、 (iii)Ｎ原子がＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アシル、アミノスルフォニル、メタンスル
フォニルによって置換される可能性のあるピペリジル； (iv)（ＣＨ2）ｇ−Ｒ10基、但しｇは１，２，３であり、Ｒ10は、モルホリン、
フラン、ＣＮから選択されたもの； または結合したＮ原子と共にピペラジンを形成するＲ8およびＲ9であって、そ
の窒素原子の１つがＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アシル、またはメタンスルフォニルに
よって置換される可能性のあるもの； Ｎ（Ｒ11）ＣＯ（ＣＨ2）ｈ−Ｒ12であって、Ｒ11は、Ｈ、Ｃ1-3アルキルであ
り；ｈは、０，１，２，３であり；またＲ12は、モルホリン、ヒドロキシまたは
ヒドロキシメチルによって置換される可能性のあるピロリジン、ヒドロキシ、カ
ルボキシアミドまたはアミノスルフォニル基によって置換される可能性のあるピ
ペリジン、Ｎ原子がＣ1-3アルキル、トリアゾール、テトラゾール、５−メルカ
プト−テトラゾール、フラン、チオフェンによって置換される可能性のあるピペ
ラジン、Ｓ原子がモノまたはジ酸素化される可能性のあるチオモルホリン、ヒド
ロキシ基によって置換される可能性のあるアミノ−シクロヘキサンから選択され
たもの、 −ＣＯＲ13であって、Ｒ13は、１個以上のエーテルまたはヒドロキシ基を含有
するＣ2-6アルキルによって置換される可能性のあるモルホリンおよびピペラジ
ンから選択された基であるもの； から選択された基であることを特徴とする、 エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、およびそれらの薬学的に受
容可能な塩としての化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００２】
【化２】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００３】 但し、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4は、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＨ2−ＮＲ
−、−ＮＲ−ＣＨ2−から選択された同一または異なる基であって、Ｒは、Ｈ、
Ｃ1-3アルキルまたはベンジルであり； ｆ，ｍは、０、１および２から選択された同一または異なる数であり； Ｒ1およびＲ2は、同一または異なる基−（ＣＨ2）ｒ−Ａｒを表し、但しｒ＝
０，１，２であり、またＡｒは、ベンゼン、ナフタレン、チオフェン、ベンゾチ
オフェン、ピリジン、キノリン、インドール、フラン、ベンゾフラン、チアゾー
ル、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾールから選択された芳香
族基であって、Ｃ1-3アルキル、ハロアルキル、Ｃ1-3アルキルオキシ、Ｃ2-4ア
ミノ−アルキルオキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ＮＲ6Ｒ7から選択され
た２までの置換基によって置換されることがあり、但し、Ｒ6およびＲ7は、同一
または異なるＨまたはＣ1-3アルキルであり、 Ｒ3は、次の基から選択された基−（ＣＨ2）ｒ−Ａｒ1であり、但しｒ＝０，
１，２であり、またＡｒ1は、ベンゼン、ナフタレン、チオフェン、ベンゾチオ
フェン、ピリジン、キノリン、インドール、フラン、ベンゾフラン、チアゾール
、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾールから選択された芳香族
基であって、Ｃ1-3アルキルおよびハロアルキル、Ｃ1-3アルキルオキシおよびア
ミノ−アルキルオキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＲ6Ｒ7から選択された２ま
での基によって置換されることがあり、但し、Ｒ6およびＲ7は、同一または異な
るＨまたはＣ1-3アルキルであり、 Ｒ4は、 −ＮＲ8Ｒ9であって、但し、Ｒ8は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり、また Ｒ9は、 (i)メタンスルフォニル、トシル、テトラヒドロピラニル、 (ii)Ｓ原子が酸素によってモノまたはジ置換される可能性のあるテトラヒドロチ
オピラニル、 (iii)Ｎ原子がＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アシル、アミノスルフォニル、メタンスル
フォニルによって置換される可能性のあるピペリジル； (iv)（ＣＨ2）ｇ−Ｒ10基、但しｇは１，２，３であり、Ｒ10は、モルホリン、
フラン、ＣＮから選択されたもの； または結合したＮ原子と共にピペラジンを形成するＲ8およびＲ9であって、そ
の窒素原子の１つがＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アシル、またはメタンスルフォニルに
よって置換される可能性のあるもの； −Ｎ（Ｒ11）ＣＯ（ＣＨ2）ｈ−Ｒ12であって、Ｒ11は、Ｈ、Ｃ1-3アルキルで
あり；ｈは、０，１，２，３であり；またＲ12は、モルホリン、ヒドロキシまた
はヒドロキシメチルによって置換される可能性のあるピロリジン、ヒドロキシ、
カルボキシアミドまたはアミノスルフォニル基によって置換される可能性のある
ピペリジン、Ｎ原子がＣ1-3アルキル、トリアゾール、テトラゾール、５−メル
カプト−テトラゾール、フラン、チオフェンによって置換される可能性のあるピ
ペラジン、Ｓ原子がモノまたはジ酸素化される可能性のあるチオモルホリン、ヒ
ドロキシ基によって置換される可能性のあるアミノ−シクロヘキサンから選択さ
れたもの、 −ＣＯＲ13であって、Ｒ13は、１個以上のエーテルまたはヒドロキシ基を含有
するＣ2-6アルキルによって置換される可能性のあるモルホリンおよびピペラジ
ンから選択された基であるもの； から選択された基である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１３】 本発明による好ましい化合物は、化学式（Ｉ）において、 ｆは、１であり、 ｍは、０であり、 Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4は、同一または異なる−ＣＯＮＲ−および−ＮＲＣＯ−基
であり、 Ｒは、Ｈまたはメチルであり、 Ｒ1およびＲ2は、同一または異なる−ＣＨ2−Ａｒであり、Ａｒは、ベンゼン
、ピリジン、インドールから選択された芳香族基であって、Ｃ1-3アルキルおよ
びハロアルキル、Ｃ1-3アルキルオキシ、Ｃ2-4アミノ−アルキルオキシ、ハロゲ
ン、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ＮＲ6Ｒ7から選択された置換基を有する２までの残基
によって置換されることがあり、但し、Ｒ6およびＲ7は、同一または異なるＨま
たはＣ1-3アルキルであり、 Ｒ3は、−ＣＨ2−Ａｒ1から選択された基であり、但しＡｒ1は、アルファナフ
チル、ベータナフチル、フェニル、Ｃ1-3アルキルおよびハロアルキル、Ｃ1-3ア
ルキルオキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ2から選択された２までの基によって置換
されたフェニルから選択された芳香族基であり、 Ｒ4は、 −ＮＲ8Ｒ9であって、但し、Ｒ8は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり、またＲ9
は、メタンスルフォニル、トシル、テトラヒドロピラニル、Ｓ原子が酸素によっ
てモノまたはジ置換される可能性のあるテトラヒドロチオピラニル、Ｎ原子がＣ 1-3 アルキル、Ｃ1-3アシル、アミノスルフォニル、メタンスルフォニルによって
置換される可能性のあるピペリジル；または、（ＣＨ2）ｇ−Ｒ10基、但しｇは
１，２，３であり、Ｒ10は、モルホリン、フラン、ＣＮから選択されたもの； または結合したＮ原子と共にピペラジンを形成するＲ8およびＲ9であって、そ
の窒素原子の１つがＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アシル、またはメタンスルフォニルに
よって置換される可能性のあるもの； −Ｎ（Ｒ11）ＣＯ（ＣＨ2）ｈ−Ｒ12であって、Ｒ11は、Ｈ、Ｃ1-3アルキルで
あり；ｈは、０，１，２，３であり；またＲ12は、モルホリン、ヒドロキシまた
はヒドロキシメチルによって置換される可能性のあるピロリジン、ヒドロキシ、
カルボキシアミドまたはアミノスルフォニル基によって置換される可能性のある
ピペリジン、Ｎ原子がＣ1-3アルキル、トリアゾール、テトラゾール、５−メル
カプト−テトラゾール、フラン、チオフェンによって置換される可能性のあるピ
ペラジン、Ｓ原子がモノまたはジ酸素化される可能性のあるチオモルホリン、ヒ
ドロキシ基によって置換される可能性のあるアミノ−シクロヘキサンから選択さ
れたもの、 −ＣＯＲ13であって、Ｒ13は、１個以上のエーテルまたはヒドロキシ基を含有
するＣ2-6アルキルによって置換される可能性のあるモルホリンおよびピペラジ
ンから選択された基であるもの； から選択された基である化合物である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１５】 本発明による好ましい群の化合物は、 Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｆ、ｍは、上記のように規定されたものであり、 Ｒ4は、−ＮＲ8Ｒ9基であって、 Ｒ8は、Ｈまたはメチルであり、 Ｒ9は、４−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロチオピラニル、１−オ
キソ−テトラヒドロチオピラン−４−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチ
オピラン−４−イル、Ｎ−メチル−４−ピペリジニル、Ｎ−メタンスルフォニル
−４−ピペリジニル、Ｎ−アミノスルフォニル−４−ピペリジニルから選択され
た基であるか、 またはＮ原子に結合したＲ8およびＲ9は、Ｎ−メチル−ピペラジニル、Ｎ−ア
セチル−ピペラジニル、ピペラジニル、Ｎ−メタンスルフォニル−ピペラジニル
を表すものである。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１７】 Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｆ、ｍが上記で規定された化学式（Ｉ）の化合物の中で
好ましいものは、Ｒ4がＮＲ8Ｒ9基を表し、Ｒ8は、Ｈであり、Ｒ9は、メタンス
ルフォニル、トシル、（ＣＨ2）ｇ−Ｒ10基から選択され、ｇは、１，２であり
、Ｒ10は、モルホリン、フラン、ＣＮから選択されるものである。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１９】 Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｆ、ｍが上記で規定された化学式（Ｉ）の化合物の中の
他の好ましい選択では、Ｒ4が−Ｎ（Ｒ11）ＣＯ（ＣＨ2）ｈ−Ｒ12基であって、
Ｒ11は、Ｈであり、ｈは、０または１であり、またＲ12は、１−テトラゾリル、
５−メルカプト−テトラゾル−１−イル、１−トリアゾリル、フラニル、チオフ
ェニル、モルホリン、４−ヒドロキシ−ピペリジン、４−カルボキシアミド−ピ
ペリジン、３−ヒドロキシ−ピロリジン、２−ヒドロキシメチルピロリジン、４
−メチルーピペラジン、４−アミノスルフォニル−ピペラジン、１−オキソ−チ
オモルホリン，４−ヒドロキシ−シクロヘキサン−１−イル−アミノから選択さ
れるものである。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２１】 Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｆ、ｍが上記で規定された化学式（Ｉ）の化合物の中で
好ましいもう１つの選択は、Ｒ4がＣＯＲ13基を表し、Ｒ13は、モルホリンおよ
び４−（ヒドロキシエチルオキシエチル）−ピペラジンから選択された基である
ものである。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３３】 実施例１：シクロ｛−Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−（４−テトラヒドロピラニル）ア
ミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ
］｝ （Ｘ1＝Ｘ2＝Ｘ3＝Ｘ4＝−ＣＯ−ＮＨ−；Ｒ1＝−ＣＨ2−（インドール−３−
イル）；Ｒ2＝Ｒ3＝−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5−；Ｒ4＝（４−テトラヒドロピラニル）ア
ミノ；ｍ＝０，ｆ＝１；炭素原子Ｃ−Ｒ1およびＣ−Ｒ2は構成Ｓを有するが、Ｃ
−Ｒ3およびＣ−Ｒ4は構成Ｒを有する一般式Ｉの化合物）。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３４】 開始化合物として、シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−アミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ
−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］−｝（化合物Ａ）。 （Ｘ1＝Ｘ2＝Ｘ3＝Ｘ4＝−ＣＯ−ＮＨ−；Ｒ1＝−ＣＨ2−（インドール−３−
イル）；Ｒ2＝Ｒ3＝−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5−；Ｒ4＝−ＮＨ2；ｍ＝０，ｆ＝１；炭素
原子Ｃ−Ｒ1およびＣ−Ｒ2は構成Ｓを有するが、Ｃ−Ｒ3およびＣ−Ｒ4は構成Ｒ
を有する式Ｉの化合物）が使用された。化合物Ａは、次のように調製された。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００７０】 実施例１７：シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−（ピペラジン−１−イル）］−Ｔ
ｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ （一般式Ｉの化合物であって、Ｒ4＝ピペラジン−１−イルであり、他の置換
基は化合物Ａでのものである）。 この化合物は、実施例１によって調製されたが、試薬としてＮ−Ｂｏｃイミノ
ジアセトアルデヒドを使用し、１６時間反応を行い、保護基Ｎ−Ｂｏｃをジクロ
ロメタン中のＴＦＡで除去した。このようにして得られた生成物は、予備的ＨＰ
ＬＣ（方法Ｐ２）によって精製された。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ ＭＨｚ）：ｄ ２．３９（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１０．２，１２．４Ｈｚ）；２．６５−２．７９（５Ｈ，ｍ）；２．７
９−２．９１（３Ｈ，ｍ）；２．９９−３．１５（６Ｈ，ｍ）；３．２２−３．
４８（ｍ，水の信号に重複する）；３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１０．
１Ｈｚ）；３．９５−４．０４（１Ｈ，ｍ）；４．０８−４．１８（２Ｈ，ｍ）
；６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；６．９８（１Ｈ，ｍ）；７．０４−
７．１１（２Ｈ，ｍ）；７．１１−７．２８（１０Ｈ，ｍ）；７．３３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；７．３２−７．３７（１Ｈ，ｍ）；７．４４（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；８．４０（１Ｈ
，ｂｓ）；８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）；１０．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２．１Ｈｚ）。 ＭＳ：ｍ／ｚ＝６５０，ＭＨ+。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０２
【補正方法】変更
【補正内容】
【０１０２】 実施例４７：シクロ｛Ｓｕｃ［１−（４−モルホリノ）カルボニル］−Ｔｒｐ
−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ （一般式Ｉの化合物であって、Ｘ1＝Ｘ2＝Ｘ3＝Ｘ4＝−ＣＯ−ＮＨ−；Ｒ1＝
−ＣＨ2−（インドール−３−イル）；Ｒ2＝Ｒ3＝−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5−；Ｒ4＝（
４−モルホリノ）カルボニル；ｍ＝０，ｆ＝１；炭素原子Ｃ−Ｒ1およびＣ−Ｒ2 はＳ−構成を有するが、Ｃ−Ｒ3はＲ−構成を有する）。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２５
【補正方法】変更
【補正内容】
【０１２５】 ［略語］ アミノ酸の命名と対応する略語参照は、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ生化学命名連合委
員会(Eur. J. Biochem. 1984, 138, 9)に従った。そうでないアミノ酸はＳ−構
成である。使用された他の略語は：ａｑ．＝水溶液；Ｂｚｌ＝ベンジル；ＤＭＦ
＝ジメチルホルムアルデヒド；ＥＤＣｌ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）
３−エチルカルボジイミド；Ｆｍｏｃ＝フルオレニルメチルオキシカルボニル；
ＰｙＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−ｔｒｉｓ−ピロリジノ−
ホスフォニウム ヘキサフルオロホスフェイト；ＴＥＡ＝トリエチルアミン；Ｔ
ＦＡ＝トリフルオロ酢酸；Ｚ＝Ｃｂｚ＝Ｎ−ベンジルオキシカルボニル；Ｂｏｃ
＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；−Ｓｕｃ−＝スクシニル；ＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＮＫ
Ａ＝ニューロキニンＡ；ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ｒｔ＝
保持時間；ＴＨＦ＝テトラヒドロフランである。−Ｓｕｃ（１−ＮＨ2）−とし
て示されるコハク酸基上の置換基の番号付けは、Ｒ4＝ＮＨ2、そしてＸ3および
Ｘ4＝ＣＯＮＲによって実現された。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年３月１６日（２００１．３．１６）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4は、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＨ2−ＮＲ−、 −ＮＲ−ＣＨ2−から選択された同一または異なる基であって、Ｒは、Ｈ、 Ｃ1-3アルキルまたはベンジルであり； ｆ，ｍは、０、１および２から選択された同一または異なる数であり； Ｒ1およびＲ2は、同一または異なる基−（ＣＨ2）r−Ａｒを表し、但しｒ＝０
，１，２であり、またＡｒは、ベンゼン、ナフタレン、チオフェン、ベンゾチオ
フェン、ピリジン、キノリン、インドール、フラン、ベンゾフラン、チアゾール
、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾールから選択された芳香族
基であって、Ｃ1-3アルキル、ハロゲン化Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルオキシ
、Ｃ2-4アミノ−アルキルオキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ＮＲ6Ｒ7から
選択された２個までの置換基によって置換されることがあり、但し、Ｒ6および
Ｒ7は、同一または異なるＨまたはＣ1-3アルキルであり、 Ｒ3は、（ＣＨ2）r−Ａｒ1 であり、但しｒ＝０，１，２であり、またＡｒ1は
、ベンゼン、ナフタレン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピリジン、キノリン
、インドール、フラン、ベンゾフラン、チアゾール、ベンゾチアゾール、イミダ
ゾール、ベンゾイミダゾールから選択された芳香族基であって、Ｃ1-3アルキル
、ハロゲン化Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルオキシおよびアミノ−アルキルオキ
シ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＲ6Ｒ7から選択された２個までの基によって置
換されることがあり、但し、Ｒ6およびＲ7は、同一または異なるＨまたはＣ1-3
アルキルであり、 Ｒ4は、 −ＮＲ8Ｒ9であって、但し、Ｒ8は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり、またＲ9
は、メタンスルフォニル、トシル、テトラヒドロピラニル、Ｓ原子が酸素によっ
てモノまたはジ置換される可能性のあるテトラヒドロチオピラニル、Ｎ原子がＣ 1-3 アルキル、Ｃ1-3アシル、アミノスルフォニル、メタンスルフォニルによって
置換される可能性のあるピペリジル； または（ＣＨ2）ｇ−Ｒ10基、但しｇは１，２，３であり、Ｒ10は、モルホリ
ン、フラン、ＣＮから選択されたもの； または結合したＮ原子と共にピペラジンを形成するＲ8およびＲ9であって、そ
の窒素原子の１つがＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アシル、またはメタンスルフォニルに
よって置換される可能性のあるもの； −Ｎ（Ｒ11）ＣＯ（ＣＨ2）ｈ−Ｒ12 であって、Ｒ11は、Ｈ、Ｃ1-3アルキルで
あり；ｈは、０，１，２，３であり；またＲ12は、モルホリン、ヒドロキシまた
はヒドロキシメチルによって置換される可能性のあるピロリジン、ヒドロキシ、
カルボキシアミドまたはアミノスルフォニル基によって置換される可能性のある
ピペリジン、Ｎ原子がＣ1-3アルキル、トリアゾール、テトラゾール、５−メル
カプト−テトラゾール、フラン、チオフェンによって置換される可能性のあるピ
ペラジン、Ｓ原子がモノまたはジ酸素化される可能性のあるチオモルホリン、ヒ
ドロキシ基によって置換される可能性のあるアミノ−シクロヘキサンから選択さ
れたもの、 −ＣＯＲ13であって、Ｒ13は、１個以上のエーテルまたはヒドロキシ基を含有
するＣ2-6アルキルによって置換される可能性のあるモルホリンおよびピペラジ
ンから選択された基であるもの； から選択された基であることを特徴とする、 エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、およびそれらの薬学的に受
容可能な塩としての化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００２】
【化２】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００３】 但し、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4は、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＨ2−ＮＲ
−、−ＮＲ−ＣＨ2−から選択された同一または異なる基であって、Ｒは、Ｈ、
Ｃ1-3アルキルまたはベンジルであり； ｆ，ｍは、０、１および２から選択された同一または異なる数であり； Ｒ1およびＲ2は、同一または異なる基−（ＣＨ2）r−Ａｒを表し、但しｒ＝０
，１，２であり、またＡｒは、ベンゼン、ナフタレン、チオフェン、ベンゾチオ
フェン、ピリジン、キノリン、インドール、フラン、ベンゾフラン、チアゾール
、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾールから選択された芳香族
基であって、Ｃ1-3アルキル、ハロゲン化Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルオキシ
、Ｃ2-4アミノ−アルキルオキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ＮＲ6Ｒ7から
選択された２個までの置換基によって置換されることがあり、但し、Ｒ6および
Ｒ7は、同一または異なるＨまたはＣ1-3アルキルであり、 Ｒ3は、−（ＣＨ2）r−Ａｒ1 であり、但しｒ＝０，１，２であり、またＡｒ1
は、ベンゼン、ナフタレン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピリジン、キノリ
ン、インドール、フラン、ベンゾフラン、チアゾール、ベンゾチアゾール、イミ
ダゾール、ベンゾイミダゾールから選択された芳香族基であって、Ｃ1-3アルキ
ル、ハロゲン化Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルオキシおよびアミノ−アルキルオ
キシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＲ6Ｒ7から選択された２個までの基によって
置換されることがあり、但し、Ｒ6およびＲ7は、同一または異なるＨまたはＣ1- 3 アルキルであり、 Ｒ4は、 −ＮＲ8Ｒ9であって、但し、Ｒ8は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり、またＲ9
は、メタンスルフォニル、トシル、テトラヒドロピラニル、Ｓ原子が酸素によっ
てモノまたはジ置換される可能性のあるテトラヒドロチオピラニル、Ｎ原子がＣ 1-3 アルキル、Ｃ1-3アシル、アミノスルフォニル、メタンスルフォニルによって
置換される可能性のあるピペリジル； または（ＣＨ2）ｇ−Ｒ10基、但しｇは１，２，３であり、Ｒ10は、モルホリ
ン、フラン、ＣＮから選択されたもの； または結合したＮ原子と共にピペラジンを形成するＲ8およびＲ9であって、そ
の窒素原子の１つがＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アシル、またはメタンスルフォニルに
よって置換される可能性のあるもの； −Ｎ（Ｒ11）ＣＯ（ＣＨ2）ｈ−Ｒ12であって、Ｒ11は、Ｈ、Ｃ1-3アルキルで
あり；ｈは、０，１，２，３であり；またＲ12は、モルホリン、ヒドロキシまた
はヒドロキシメチルによって置換される可能性のあるピロリジン、ヒドロキシ、
カルボキシアミドまたはアミノスルフォニル基によって置換される可能性のある
ピペリジン、Ｎ原子がＣ1-3アルキル、トリアゾール、テトラゾール、５−メル
カプト−テトラゾール、フラン、チオフェンによって置換される可能性のあるピ
ペラジン、Ｓ原子がモノまたはジ酸素化される可能性のあるチオモルホリン、ヒ
ドロキシ基によって置換される可能性のあるアミノ−シクロヘキサンから選択さ
れたもの、 −ＣＯＲ13であって、Ｒ13は、１個以上のエーテルまたはヒドロキシ基を含有
するＣ2-6アルキルによって置換される可能性のあるモルホリンおよびピペラジ
ンから選択された基であるもの； から選択された基である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１３】 本発明による好ましい化合物は、化学式（Ｉ）において、 ｆは、１であり、 ｍは、０であり、 Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4は、同一または異なる−ＣＯＮＲ−および−ＮＲＣＯ−基
であり、 Ｒは、Ｈまたはメチルであり、 Ｒ1およびＲ2は、同一または異なる−ＣＨ2−Ａｒであり、Ａｒは、ベンゼン
、ピリジン、インドールから選択された芳香族基であって、Ｃ1-3アルキル、ハ
ロゲン化Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルオキシ、Ｃ2-4アミノ−アルキルオキシ
、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ＮＲ6Ｒ7から選択された置換基を有する２個
までの残基によって置換されることがあり、但し、Ｒ6およびＲ7は、同一または
異なるＨまたはＣ1-3アルキルであり、 Ｒ3は、−ＣＨ2−Ａｒ1から選択された基であり、但しＡｒ1は、アルファナフ
チル、ベータナフチル、フェニル、Ｃ1-3アルキル、ハロゲン化Ｃ1-3アルキル、
Ｃ1-3アルキルオキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ2から選択された２個までの基によ
って置換されたフェニルから選択された芳香族基であり、 Ｒ4は、 −ＮＲ8Ｒ9であって、但し、Ｒ8は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり、またＲ9
は、メタンスルフォニル、トシル、テトラヒドロピラニル、Ｓ原子が酸素によっ
てモノまたはジ置換される可能性のあるテトラヒドロチオピラニル、Ｎ原子がＣ 1-3 アルキル、Ｃ1-3アシル、アミノスルフォニル、メタンスルフォニルによって
置換される可能性のあるピペリジル；または、（ＣＨ2）ｇ−Ｒ10基、但しｇは
１，２，３であり、Ｒ10は、モルホリン、フラン、ＣＮから選択されたもの； または結合したＮ原子と共にピペラジンを形成するＲ8およびＲ9であって、そ
の窒素原子の１つがＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アシル、またはメタンスルフォニルに
よって置換される可能性のあるもの； −Ｎ（Ｒ11）ＣＯ（ＣＨ2）ｈ−Ｒ12であって、Ｒ11は、Ｈ、Ｃ1-3アルキルで
あり；ｈは、０，１，２，３であり；またＲ12は、モルホリン、ヒドロキシまた
はヒドロキシメチルによって置換される可能性のあるピロリジン、ヒドロキシ、
カルボキシアミドまたはアミノスルフォニル基によって置換される可能性のある
ピペリジン、Ｎ原子がＣ1-3アルキル、トリアゾール、テトラゾール、５−メル
カプト−テトラゾール、フラン、チオフェンによって置換される可能性のあるピ
ペラジン、Ｓ原子がモノまたはジ酸素化される可能性のあるチオモルホリン、ヒ
ドロキシ基によって置換される可能性のあるアミノ−シクロヘキサンから選択さ
れたもの、 −ＣＯＲ13であって、Ｒ13は、１個以上のエーテルまたはヒドロキシ基を含有
するＣ2-6アルキルによって置換される可能性のあるモルホリンおよびピペラジ
ンから選択された基であるもの； から選択された基である化合物である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/14 Ａ６１Ｐ 13/02 13/02 13/12 13/12 31/00 31/00 43/00 43/00 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 グイディ・アントニオ イタリア国、50142 フローレンス、ヴィ ア ブロンヅィノ、17 (72)発明者 ペルロッタ・エンゾ イタリア国、50132 フローレンス、ヴィ ア アンドレア デル カスタグノ、４ (72)発明者 マッジ・カルロ・アルベルト イタリア国、50141 フローレンス、ヴィ ア ミケラッジィ、43 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA07 BA09 BA15 CA59 NA14 ZA59 ZA62 ZA66 ZA81 ZB31 4H045 AA10 AA30 BA11 BA31 BA51 EA22 EA26 GA01 GA40 HA02

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）の単環式化合物であって、 【化１】 Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4は、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＨ2−ＮＲ−、−
    ＮＲ−ＣＨ2−から選択された同一または異なる基であって、Ｒは、Ｈ、Ｃ1-3ア
    ルキルまたはベンジルであり； ｆ，ｍは、０、１および２から選択された同一または異なる数であり； Ｒ1およびＲ2は、同一または異なる基−（ＣＨ2）ｒ−Ａｒを表し、但しｒ＝
    ０，１，２であり、またＡｒは、ベンゼン、ナフタレン、チオフェン、ベンゾチ
    オフェン、ピリジン、キノリン、インドール、フラン、ベンゾフラン、チアゾー
    ル、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾールから選択された芳香
    族基であって、Ｃ1-3アルキル、ハロアルキル、Ｃ1-3アルキルオキシ、Ｃ2-4ア
    ミノ−アルキルオキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ＮＲ6Ｒ7から選択され
    た２個までの置換基によって置換されることがあり、但し、Ｒ6およびＲ7は、同
    一または異なるＨまたはＣ1-3アルキルであり、 Ｒ3は、次の基から選択された基−（ＣＨ2）ｒ−Ａｒ1であり、但しｒ＝０，
    １，２であり、またＡｒ1は、ベンゼン、ナフタレン、チオフェン、ベンゾチオ
    フェン、ピリジン、キノリン、インドール、フラン、ベンゾフラン、チアゾール
    、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾールから選択された芳香族
    基であって、Ｃ1-3アルキルおよびハロアルキル、Ｃ1-3アルキルオキシおよびア
    ミノ−アルキルオキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＲ6Ｒ7から選択された２個
    までの基によって置換されることがあり、但し、Ｒ6およびＲ7は、同一または異
    なるＨまたはＣ1-3アルキルであり、 Ｒ5は、Ｈであり、 Ｒ4は、 −ＮＲ8Ｒ9であって、但し、Ｒ8は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり、またＲ9
    は、メタンスルフォニル、トシル、テトラヒドロピラニル、Ｓ原子が酸素によっ
    てモノまたはジ置換される可能性のあるテトラヒドロチオピラニル、Ｎ原子がＣ 1-3 アルキル、Ｃ1-3アシル、アミノスルフォニル、メタンスルフォニルによって
    置換される可能性のあるピペリジル；または、（ＣＨ2）ｇ−Ｒ10基、但しｇは
    １，２，３であり、Ｒ10は、モルホリン、フラン、ＣＮから選択されたもの；ま
    たは結合したＮ原子と共にピペラジンを形成するＲ8およびＲ9であって、その窒
    素原子の１つがＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アシル、またはメタンスルフォニルによっ
    て置換される可能性のあるもの； Ｎ（Ｒ11）ＣＯ（ＣＨ2）ｈ−Ｒ12であって、Ｒ11は、Ｈ、Ｃ1-3アルキルであ
    り；ｈは、０，１，２，３であり；またＲ12は、モルホリン、ヒドロキシまたは
    ヒドロキシメチルによって置換される可能性のあるピロリジン、ヒドロキシ、カ
    ルボキシアミドまたはアミノスルフォニル基によって置換される可能性のあるピ
    ペリジン、Ｎ原子がＣ1-3アルキル、トリアゾール、テトラゾール、５−メルカ
    プト−テトラゾール、フラン、チオフェンによって置換される可能性のあるピペ
    ラジン、Ｓ原子がモノまたはジ酸素化される可能性のあるチオモルホリン、ヒド
    ロキシ基によって置換される可能性のあるアミノ−シクロヘキサンから選択され
    たもの、 −ＣＯＲ13であって、Ｒ13は、１個以上のエーテルまたはヒドロキシ基を含有
    するＣ2-6アルキルによって置換される可能性のあるモルホリンおよびピペラジ
    ンから選択された基であるもの； から選択された基であることを特徴とする、 エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、およびそれらの薬学的に受
    容可能な塩としての化合物。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の化合物であって、 ｆは、１であり、 ｍは、０であり、 Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4は、同一または異なる−ＣＯＮＲ−および−ＮＲＣＯ−基
    であり、 Ｒは、Ｈまたはメチルであり、 Ｒ1およびＲ2は、同一または異なる−ＣＨ2−Ａｒであり、Ａｒは、ベンゼン
    、ピリジン、インドールから選択された芳香族基であって、Ｃ1-3アルキルおよ
    びハロアルキル、Ｃ1-3アルキルオキシ、Ｃ2-4アミノ−アルキルオキシ、ハロゲ
    ン、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ＮＲ6Ｒ7から選択された置換基を有する２個までの残
    基によって置換されることがあり、但し、Ｒ6およびＲ7は、同一または異なるＨ
    またはＣ1-3アルキルであり、 Ｒ3は、−ＣＨ2−Ａｒ1から選択された基であり、但しＡｒ1は、アルファナフ
    チル、ベータナフチル、フェニル、Ｃ1-3アルキルおよびハロアルキル、Ｃ1-3ア
    ルキルオキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ2から選択された２個までの基によって置
    換されたフェニルから選択された芳香族基であり、 Ｒ5は、Ｈであり、 Ｒ4は、請求項１で規定されたものである化合物。
  3. 【請求項３】 請求項２に記載の化合物であって、 Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4は、−ＣＯＮＲ−であり、 Ｒは、Ｈであり、 Ｒ1は、トリプトファンの側鎖であり、 Ｒ2は、塩素、フッ素、ＣＦ3、ＯＨ、ＣＮから選択された２個までの残基で置
    換される可能性のあるフェニルアラニンの側鎖；または３−ピリジル−メチル基
    ；または４−ピリジル−メチル基であり； Ｒ3は、ベンジルであり、 ｆ、ｍ、Ｒ4およびＲ5は、請求項２で規定されたものである化合物。
  4. 【請求項４】 請求項３に記載の化合物であって、 Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、ｆ、ｍは、上記のように規定されたものであり、 Ｒ4は、−ＮＲ8Ｒ9基であって、 Ｒ8は、Ｈまたはメチルであり、 Ｒ9は、４−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロチオピラニル、１−オ
    キソ−テトラヒドロチオピラン−４−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチ
    オピラン−４−イル、Ｎ−メチル−４−ピペリジニル、Ｎ−メタンスルフォニル
    −４−ピペリジニル、Ｎ−アミノスルフォニル−４−ピペリジニルから選択され
    た基であるか、 またはＮ原子に結合したＲ8およびＲ9は、Ｎ−メチル−ピペラジニル、Ｎ−ア
    セチル−ピペラジニル、ピペラジニル、Ｎ−メタンスルフォニル−ピペラジニル
    を表す化合物。
  5. 【請求項５】 請求項４に記載の化合物であって、 ｉ）シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−（４−テトラヒドロピラニル）アミノ］−
    Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ ii) シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｓ）−（４−テトラヒドロピラニル）アミノ］−
    Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ iii) シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）
    アミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2Ｎ
    Ｈ］｝ iv）シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−（４−テトラヒドロチオピラニル）アミノ
    ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ ｖ）シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−（１−オキソ−テトラヒドロチオピラン−
    ４−イル）アミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5
    ）−ＣＨ2ＮＨ］｝ vi）シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピ
    ラン−４−イル）アミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−
    Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ vii）シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−テトラヒドロピ
    ラニル）アミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）
    −ＣＨ2ＮＨ］｝ viii）シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−（４−テトラヒドロピラニル）アミノ］
    −Ｔｒｐ−Ｔｙｒ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ ix）シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−（４−テトラヒドロピラニル）アミノ］−
    Ｔｒｐ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2Ｎ
    Ｈ］｝ ｘ）シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−（４−テトラヒドロピラニル）アミノ］−
    Ｔｒｐ−Ｐｈｅ（３，５−Ｆ）−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−Ｃ
    Ｈ2ＮＨ］｝ xi）シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−（４−テトラヒドロピラニル）アミノ］−
    Ｔｒｐ−Ｐｈｅ（４−ＣＮ）−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2 ＮＨ］｝ xii）シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−（４−テトラヒドロピラニル）アミノ］
    −Ｔｒｐ−Ｐｈｅ（４−ＣＦ3）−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−Ｃ
    Ｈ2ＮＨ］｝ xiii）シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−（４−テトラヒドロピラニル）アミノ］
    −Ｔｒｐ−Ａｌａ（４−ピリジル）−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）
    −ＣＨ2ＮＨ］｝ xiv）シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−（４−テトラヒドロピラニル）アミノ］
    −Ｔｒｐ−Ａｌａ（３−ピリジル）−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）
    −ＣＨ2ＮＨ］｝ xv）シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−（１−メチルスルフォニル−ピペリジン−
    ４−イル）アミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5
    ）−ＣＨ2ＮＨ］｝ xvi）シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−（１−アミノスルフォニル−ピペリジン
    −４−イル）アミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ 5 ）−ＣＨ2ＮＨ］｝ xvii）シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−ピペラジン−１−イル］−Ｔｒｐ−Ｐｈ
    ｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ xviii）シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−４−メチル−ピペラジン−１−イル］
    −Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ xix）シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−４−アセチル−ピペラジン−１−イル］
    −Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ xx）シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−４−メタンスルフォニル−ピペラジン−１
    −イル］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2Ｎ
    Ｈ］｝ によって表される化合物。
  6. 【請求項６】 請求項３に記載の化合物であって、 Ｒ4は、ＮＲ8Ｒ9基を表し、Ｒ8は、Ｈであり、Ｒ9は、メタンスルフォニル、
    トシル、（ＣＨ2）ｇ−Ｒ10基から選択され、ｇは、１，２であり、Ｒ10は、モ
    ルホリン、フラン、ＣＮから選択され、 ｆ、ｍ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は、請求項３で規
    定されたものである化合物。
  7. 【請求項７】 請求項６に記載の化合物であって、 xxi) シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｓ）−４−メタンスルフォニルアミノ］−Ｔｒ
    ｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ xxii) シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−４−メタンスルフォニルアミノ］−Ｔｒ
    ｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ xxiii) シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｓ）−（４−メチルフェニル）スルフォニル
    アミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2Ｎ
    Ｈ］｝ xxiv) シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−（４−メチルフェニル）スルフォニルア
    ミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ
    ］｝ xxv) シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｓ）−２−（４−モルホリノ）エチルアミノ］
    −Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ xxvi) シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２−（４−モルホリノ）エチルアミノ］
    −Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ xxvii) シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−（２−フリル）メチルアミノ］−Ｔｒ
    ｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ xxviii) シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−シアノメチルアミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈ
    ｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ によって表される化合物。
  8. 【請求項８】 請求項３に記載の化合物であって、 Ｒ4は、Ｎ（Ｒ11）ＣＯ（ＣＨ2）ｈ−Ｒ12基であって、Ｒ11は、Ｈであり、ｈ
    は、０または１であり、またＲ12は、１−テトラゾリル、５−メルカプト−テト
    ラゾル−１−イル、１−トリアゾリル、フラニル、チオフェニル、モルホリン、
    ４−ヒドロキシ−ピペリジン、４−カルボキシアミド−ピペリジン、３−ヒドロ
    キシ−ピロリジン、２−ヒドロキシメチルピロリジン、４−メチルーピペラジン
    、４−アミノスルフォニル−ピペラジン、１−オキソ−チオモルホリン，４−ヒ
    ドロキシ−シクロヘキサン−１−イル−アミノから選択され、 ｆ、ｍ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は、請求項３で規
    定されたものである化合物。
  9. 【請求項９】 請求項８に記載の化合物であって、 xxix) シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２−（４−モルホリノ）アセチルアミノ
    ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ xxx) シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｓ）−２−（４−モルホリノ）アセチルアミノ
    ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ xxxi) シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｓ）−２−（テトラゾル−１−イル）アセチル
    アミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2Ｎ
    Ｈ］｝ xxxii) シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２−（テトラゾル−１−イル）アセチ
    ルアミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2 ＮＨ］｝ xxxiii) シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｓ）−２−（５−メルカプト−テトラゾル−
    １−イル）アセチルアミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2
    −Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ xxxiv) シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２−（［１，２，４］トリアゾル−１
    −イル）アセチルアミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−
    Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ xxxv) シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２−（フラニル）カルボニルアミノ］−
    Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ xxxvi) シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２−（チオフェン−３−イル）アセチ
    ルアミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2 ＮＨ］｝ xxxvii) シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−（４−モルホリノ）カルボニルアミノ
    ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ xxxviii) シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン
    −１−イル）アセチルアミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ 2 −Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ xxxvix) シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２−（４−アミノカルボニル−ピペリ
    ジン−１−イル）アセチルアミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（
    ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ xl) シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−
    イル）アセチルアミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6 Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ xli) シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２−（２−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−
    ピロリジン−１−イル）アセチルアミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−
    ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ xlii) シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イ
    ル）アセチルアミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ 5 ）−ＣＨ2ＮＨ］｝ xliii) シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−
    イル）カルボニルアミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−
    Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ xliv) シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２−（４−アミノスルフォニル−ピペラ
    ジン−１−イル）アセチルアミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（
    ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ xlv) シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２−（１−オキソ−チオモルホリン−４
    −イル）アセチルアミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−
    Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ xlvi) シクロ｛Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シ
    クロヘキサン−１−イル−アミノ）アセチルアミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ
    ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ によって表される化合物。
  10. 【請求項１０】 請求項３に記載の化合物であって、 Ｒ4は、ＣＯＲ13基を表し、Ｒ13は、モルホリンおよび４−（ヒドロキシエチ
    ルオキシエチル）−ピペラジンから選択された基であり、 ｆ、ｍ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は、請求項３で規
    定されたものである化合物。
  11. 【請求項１１】 請求項１０に記載の化合物であって、 xlvii) シクロ｛Ｓｕｃ［１−（４−モルホリノ）カルボニル］−Ｔｒｐ−Ｐ
    ｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ xlviii) シクロ｛Ｓｕｃ［１−（４−ヒドロキシエチルオキシエチル−ピペラ
    ジン−１−イル）カルボニル］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ 2 −Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ2ＮＨ］｝ によって表される化合物。
  12. 【請求項１２】 薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と組み合わせて
    、請求項１による一般式（Ｉ）の化合物を有効成分として含有することを特徴と
    する医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 タキキニン拮抗阻害体として使用される請求項１２に記載
    の医薬組成物。
  14. 【請求項１４】 ヒトＮＫ−２受容体に対する拮抗阻害体として使用される
    請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. 【請求項１５】 喘息の気管支痙攣成分、咳、肺刺激、腸痙攣または膀胱の
    局所痙攣、膀胱炎中の尿管、感染症、腎疝痛の処置に使用される請求項１４に記
    載の医薬組成物。
  16. 【請求項１６】 タキキニン拮抗阻害体として使用される請求項１に記載の
    化合物。
  17. 【請求項１７】 ＮＫ−２拮抗阻害体として使用される請求項１に記載の化
    合物。
  18. 【請求項１８】 喘息の気管支痙攣成分、咳、肺刺激、腸痙攣または膀胱の
    局所痙攣、膀胱炎中の尿管、感染症、腎疝痛の処置に使用される請求項１に記載
    の化合物。
  19. 【請求項１９】 喘息の気管支痙攣成分、咳、肺刺激、腸痙攣または膀胱の
    局所痙攣、膀胱炎中の尿管、感染症、腎疝痛を処置するための方法であって、請
    求項１による化学式（Ｉ）の化合物によって表される有効成分を、０．１〜１０
    ｍｇ／体重の量で、患者に投与することを特徴とする前記方法。
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