TW491857B - Monocyclic compounds having NK-2 antagonist action and compositions containing them - Google Patents

Description

49W5Y- A7 B7 -- 五、發明說明（/ ) 發明領域 本發明係有關於一種具下列通式（Z )之化合物

其中： Χι ，X2 ，X3 ，X4爲相同或不同且係選自_C〇NR_ ，-NRCO-，-CH2-NR-…NR-CH2、，其中 RmH，c 13 烷基，苯甲基； f，m爲相同或不同且係選自0，1和2之數目； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 1和Rz爲相同或不同且表示爲〜(CH2)r-Ar基，其中r =0，1，2且Ar爲一個芳香族基團且係選自苯，萘，噻 吩，苯並噻吩，吡啶，喹啉，吲哚，呋喃，苯並呋喃，噻 口坐，苯並_π坐，咪哇，苯並咪唑，其等可能以至多2個取 代基取代且該等取代基係選自C 1 -3烷基，鹵素烷基， C 1 -3院氧基’ C2 -4胺基院氧基，鹵素，OH，ΝΗ2， CN，NR6R7，其中R6和1^7爲相同或不同且爲11或（^3烷 基， R3爲一個基團且係選自-(CH2)r-An基，其中r = 〇，1 ，2且An爲一個芳香族基團且係選自苯，萘，噻吩，苯 並_吩，吡啶，喹咐，吲哚，呋喃，苯並呋喃，噻唑，苯 7 -----------•裝--------訂---------^0- (請先閱讀臂面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 491857 A7 __B7 五、發明說明（2) 並噻嗖，咪唑，苯並咪唑，其等可能以至多2個基團取代 且S亥寺基團係選自C 1 -3院基’鹵素院基’ C 1 -3院氧 基，胺基烷氧基，鹵素，〇H，NH2，NR6R7，其中R6和R7 爲相同或不同且爲^1或(：i -3烷基，

Rs 爲Η， R4爲選自下列之基團： - NR8R9，其中Rs爲Η或Cl -3烷基，及R9爲甲基磺醯 基，甲苯磺醯基，四氫吡喃基，可能在S原子上經氧單或 雙取代之四氫硫基吡喃基，可能在N原子上經（：i -3烷 基，C 1 -3醯基，胺基磺醯基，甲基磺醯基取代之哌啶 基；或爲-(CH2)g-Rn)的基團，其中g爲1，2，3且R1〇 係選自嗎啉，呋喃，CN ;或R8和R 9共同和與之連接的 N原子形成可能在其中一個氮上經C i -3烷基，C 1 -3 醯基或甲基磺醯基取代之顿嗪； ，其中 R u 爲 Η，C i -3 烷基；h 爲 0，1，2，3 ;及Rη係選自嗎啉，可能經羥基或羥基 甲基取代之吡咯烷，可能經羥基，羧基醯胺基或胺基磺醯 基取代之呢啶，可能在氮原子上經C 1 -3烷基，三哩， 四唑，5-锍基四唑，呋喃，噻吩取代之呃嗪，可能在硫原 子上單或雙氧化之硫基嗎啉，可能經羥基取代之胺基環己 烷； 一 CORu，其中Rn爲可會g經含有一或多個乙醚或羥基之C2-6 烷基取代之嗎啉或派嗪。 因爲式（I )化合物存有各種不同的掌中心，本發明 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀臂面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---- 華. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 491857 A7 ___ B7 五、發明說明（$ ) 顯然地係亦有關於單一對映體和非對映異構物混合物。 本技藝敘沭 (請先閱讀背面之注音2事項再填寫本頁) 黏性激動素的NK2受體廣泛地存在於晡乳動物的周圍 神經系統中。各種不同NK2受體選擇性刺激作用的其中一 種爲平滑肌的收縮。因此，NK2受體的拮抗劑是在釋出黏 性激動素時會對相關病理性疾病起源有所助益的所有病理 情況中，爲能夠控制平滑肌過度收縮的一種試劑。更特而 言之，在氣喘之支氣管共同黏膜(broncospastic)成份，咳嗽 ，肺靜脈刺激，腸抽筋，或膀胱和輸尿管在膀胱炎、感染 和腎臟絞痛情況下的局部抽筋均可視爲適合給藥NK2拮抗 劑的情況（E.M. Kudlacz及其硏究同仁述於歐洲醫藥會誌 (Eur. J. Pharmacol.，1993 36，17-25)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 環狀化合物，特別是環狀六肽，環狀（A.T. McKnight 及其硏究同仁，英國醫藥會誌(Br. J. Pharmacol. 1991，104 ，355 )和雙環狀（V. Pavone及其硏究同仁’ WO 93/ 212227)，或環狀擬肽（L. Quartara及其硏究同仁發表於醫 藥化學會誌（J· Med. Chem·)，1994，37，3630 ; S· L. Harbeson及其硏究同仁揭示於『肽、化學和生物學』，第十 二屆美國肽學會議，1992，124)由於其等在黏性激動素的 NK-2受體上具有強大的拮抗活性，因而於文獻中爲習知 者。 在W0 9834949中述及具有低分子量、單環、僅含有 四個雙官能殘基使用一個肽或擬肽鍵而相互鍵結的化合物 ，其所存有的藥學活性相似或更高於習知化合物’更進而 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 491857 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（） i—一 對人類的NK2受體顯示出高選擇性。 本發明的一個目的係使具有四個雙官能殘基且存有未 敘於W098/34949的新取代基的新穎單環化合物具有有效 性。這些化合物爲新近引起興趣之對NK2受體的有效拮抗 劑，且因此有用於與此種交互作用有關的病理學治療，更 進一步地它們相較於在W098/34949所述的最相似化合物 所顯示者具有大幅度提高的活體外和活體內活性。 發明詳細敘沭 本發明使得如上文所定義之通式（I)新穎單環化合 物具有對NK2受體的拮抗作用，該化合物含有四個殘基使 用一個肽或擬肽鍵而相互鍵結。本發明亦有關於一種上述 化合物之藥學上可接受鹽類，一種製備其等之方法，和一 種含其等之藥學組成物。 因爲式（I )化合物存有掌中心，本發明亦有關於相 對應的對映體和非對映異構物混合物。 本發明之較佳化合物爲在式（I )中，其中 f爲1 in爲0

Xi ，X2 ，X3 ，X4爲相同或不同且爲-CONR-和 -NRCO-， R爲Η或甲基，

Ri和尺2爲相同或不同且爲—(CH2)—Ar，其中Ar爲一個 選自苯，吡啶，吲哚之芳香族基團，其經至多2個殘基取 代且該等取代基係選μ η院基，随院^，Ci_3 10 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ϋ —ϋ ϋ· Βϋ a— n 一 口 1 I an n ·ϋ I— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 491857 A7 B7 五、發明說明（丈） 烷氧基，C 2 -4胺基烷氧基，鹵素，OH，NH2，CN， NR6R7，其中和R 7爲相同或不同且爲11或C i -3烷 基； R3爲一個基團且係選自-CH2-An的基團，其中An爲一 個芳香族基團且係選自α萘基，/3萘基，苯基，經至多2 個殘基取代之苯基且該等殘基係選自C 1 -3烷基，鹵素 烷基，C i -3烷氧基，鹵素，〇Η，ΝΗ2，

Rs 爲Η， R4爲選自下列之基團： -NR8R9，其中Rs爲11或（：i -3烷基，及R9係選自甲烷 磺醯基，甲苯磺醯基，四氫吡喃基，可能在S原子上經氧 單或雙取代之四氫硫基吡喃基，可能在N原子上經Cm烷 基，C i -3醯基，胺基磺醯基，甲基磺醯基取代之哌啶 基；或爲-(CH2)g-R1G的基團，其中g爲1，2，3且R1〇 係選自嗎啉，呋喃，CN ;或Rs和R 9共同和與之連接的 N原子形成可能在氮上經C jl -3烷基，C i -3醯基或甲 基磺醯基取代之派嗪； -N(Rn)C〇(CH2)h-Rn，其中 Rn 爲Η，C i -3 烷基；h 爲 0，1，2，3 ;及Ru係選自嗎啉，可能經羥基或羥基 甲基取代之吡咯烷，可能經羥基’羧基醯胺基或胺基磺醯 基取代之派陡，可能在氮原子上經C i -3院基’三哗’ 四唑，5-锍基四唑，呋喃，噻吩取代之呢嗪，可能在硫原 子上單或雙氧化之硫基嗎啉，可能經羥基取代之胺基環己 烷， 11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 491857 A7 B7 五、發明說明（έ) -C〇R13，其中R13爲可能經含有一或多個乙醚或羥基之C2-6 烷基取代之嗎啉或派嗪。 更佳者爲式（I )，其中 --X 1 ，X2 ，X3 ，x4 爲-C〇NR-； —R 爲 Η ; --R i爲色胺酸的側鏈； --R2爲可能經至多二個殘基取代之苯基胺基丙酸的側鏈 ，該殘基係選自氯，氟，CF3，〇H，NH2，或爲3-吡啶基甲 基，4-吡啶基甲基； --R3爲苯甲基，及 其餘之取代基如上文中所定義者。 本發明更佳之化合物爲其中R，Ri，Rz，R3 ， R5，f，m爲如上文中所定義者，及 R4爲NR8R9之基團，其中 R8爲Η或甲基； R9爲一個基團且係選自：4-四氫吡喃基，4-四氫硫基吡 喃基，1-氧基四氫硫基吡喃-4-基，1，1-二氧基四氫硫基吡喃 -4-基，N-甲基-4-顿啶基，N-甲基磺醯基-4-顿啶基，N-胺基 礦酸基-4-呢P定基’或Rs和R9共冋和與之連接的N原子 形成N-甲基-顿嗪基，N-乙醯基-呢嗪基，顿嗪基，N-甲基 擴醯基呢D秦基。 於該等化合物的族群中，下列爲較佳者： 1)環{Suc[l-(R)-(4-四氫吡喃基）胺基]_Ti*p-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} 12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------^11 裝--------訂--------- (請先閱讀臂面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 491857 A7 B7 五、發明說明（7) ii) 環{Suc[l-(S)-(4-四氫吡喃基）胺基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} iii) 環{Suc[l-(R)-(1-甲基锨啶-4-基）胺基]-Trp-Phe-[(R)-NH- CH(CH2-C6H5)CH2NH]} iv) 環{Suc[l-(RM4-四氫硫基毗喃基）胺基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} v) 環{Suc[l-(R)-(1·氧基-四氫硫基吡喃-4-基)胺基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} vi) 環{Suc[HR)_(l，l-二氧基-四氫硫基吡喃-4-基）胺基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} vii) 環{Suc[l-(R)-N-甲基-N-(4-四氫毗喃基）胺基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} vm )環{Suc[l-(R)-(4-四氫吡喃基）胺基]-Trp-Tyr-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} ix )環{Suc[l-(R)-(4-四氫吡喃基）胺基]-Trp-Phe(4_F)-[(R)-NH-CH(CH2_C6H5)CH2NH]} x )環{Suc[l-(R)-(4-四氫吡喃基）胺基]-Trp-Phe(3,5-FH(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} xi) 環{Suc[ 1-(R)-(4·四氫毗喃基）胺基]-Trp-Phe(4-CNH(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} xii) 環{Suc[l-(RM4-四氫吡喃基）胺基]-Trp-Phe(4-CF3H(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} xni)環{Suc[l-(RM4-四氫吡喃基)胺基]-Trp-AlaG-毗啶基)-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} 13 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱) " -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 491857 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7___ 五、發明說明（》） xh〇環{Suc[l_(R)-(4-四氫毗喃基）胺基]-Trp-Ala(3-吡啶基)-[(R)-NH-CH(CH2.C6H5)CH2NH]} xv) 環{Suc[l-(R)-(1-甲基磺醯基锨啶-4-基）胺基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} xvi) 環{Suc[l-(R)-(1-胺基磺醯基锨啶-4-基）胺基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} xvii )環{Suc[HR)-派嗪-1-基）胺基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} xvin )環{Suc[l-(R)-(4-甲基派嗪小基）胺基]-Trp-Phe-[(R)_ NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} xk )環{Suc[l-(R)-(4-乙醯基呢嗪-1-基）]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} xx) 環{Suc[l-(R)-(4-甲基磺醯基-锨嗪小基)]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} 在式（I)化合物中，其中R，Ri，Rz，R3 ， R5，f，m爲如同上文中所定義者且較佳者爲其中： R4代表NR8R9，其中R8爲Η且R9係選自甲基磺醯基 ，甲苯磺醯基，（CH2)gRn)其中g爲1，2且R i 〇係選自 嗎啉，呋喃，CN。 於該等化合物的族群中特別佳者爲： xxi) 環{Suc[l-(S)-4-甲基磺醯基胺基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} xxi)環{Suc[l-(R)-4-甲基磺醯基胺基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6Hs)CH2NH]} 14 ^張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -----------·裝--------訂--------- (請先閱讀臂面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 491857 A7 B7 五、發明說明（） xxiii) 環{Suc[l-(S)-(4-甲基苯基）磺醯基胺基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH 删} xxiv) 環{Suc[l-(R)-(4-甲基苯基）磺醯基胺基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2 心 H5)CH2NH]} xxv) 環{Suc[l-(S)-2-(4-嗎啉代）乙基胺基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} xxvi) 環{Suc[l-(R)_2-(4-嗎琳代）乙基胺基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} xxvii) 環{Suc[l-(R)-(2-呋喃基）甲基胺基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} xxWii )環{Suc[l-(R)·氰基甲基胺基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} 式（I )化合物的另一種較佳選擇爲其中R，R i， R2，R3 ，R5 ，f，m爲如上文中所定義者，其中： R4 代表-N(Rn)C〇(CH2)h-R12 其中 Ri 1 爲Η，h 爲 0 或 1 ，及R i 2係選自：1-四唑基，5-毓基四唑-1-基，1-三唑基 ，呋喃基，苯硫基，嗎啉，4-羥基-呢啶，4-羧基醯胺基-呢 啶，3-羥基.咯烷，2-羥基甲基吡咯烷，4-甲基-呢嗪，4-胺基磺醯基-顿嗪，1-氧基硫基嗎啉，4-羥基-環己·1·基-胺 基。 所提及族群的化合物之中特別佳者爲： xxix) 環{Suc[l-(R)-2-(4-嗎琳代）乙醯基胺基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} xxx) 環{Suc[l-(S)-2-(4-嗎啉代）乙醯基胺基]-Trp-Phe-[(R)-NH- 15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 裝--------訂---- 籲_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 491857 Α7 Β7 五、發明說明（/c ) CH(CH2-C6H5)CH2NH]} xxxi) 環{Suc[l-(S)-2-(四唑小基）乙醯基胺基]-Trp-Phe-[(R)-NH - CH(CH2-C6H5)CH2NH]} xxxii) 環{Suc[l-(R)-2-(四唑-1-基）乙醯基胺基]-Trp_Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} xxxiii) 環{Suc[l-(S)-2-(5-锍基·四唑小基）乙醯基胺基]·Τπ)_ Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} xxxiv) 環{Suc[l-(R)-2-([l，2,4]三唑-1-基）乙醯基胺基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]}

Mxv)環{Suc[l-(RM呋喃-2-基）羰基胺基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} xxxvi )環{Suc[l-(R)-2-(苯硫-3-基）乙醯基胺基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6Hs)CH2NH] } uxvii)環{Suc[l-(RM4-嗎啉代）羰基胺基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} xxxviii)環{Suc[l-(R)-2-(4-羥基-呢啶-1-基）乙醯基胺基]-Τπ)-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} xxxk)環{SucKRM-G-胺基羰基-P欣啶-1-基）乙醯基胺基]-

Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} xl)環{Suc[l-(R)-2-(3-羥基-吡咯烷小基）乙醯基胺基]-Trp·

Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} xli)環{Suc[l-(R)-2-(2-(S)-羥基甲基-吡咯烷小基）乙醯基胺 基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} xlii )環βικ:[1-(Ι〇-2-(4-甲基-呢嗪-1-基）乙醯基胺基]-Τι*ρ- 16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------—--------訂--------- (請先閱讀脅面之注意事項再填寫本頁) 491857 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（（Ο

Phe.[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} xliii)環{Suc[l-(R)-2-(4-甲基，嗪小基)幾基胺基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} xliv)環{Suc[l-(R)-2-(4-胺基磺醯基-p飛嗪小基）乙醯基胺基 ]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} xlv)環{Suc[l-(R)-2-(l-氧基-硫基嗎咐-4-基）乙醯基胺基]-

Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} xlvi)環{Suc[l-(R)-2-(反式-4-羥基-環己小基-胺基）乙醯基 胺基]-ΤΓρ-ΡΙι&[α〇_ΝΗ-(：Η(αΐ2-(：6Η5)(：Η2ΝΗ]} 式（I )化合物的另一種較佳的選擇爲其中R，Ri ，R2 ，R3 ，R5，f，m爲如上文中所定義者，其中 R4爲C〇Rn基，其中R 1 3爲選自嗎啉和4-(羥基乙基氧 基乙基)-呢嗪。 所提及化合物的族群之中特別佳者爲： xlvii)環{Suc[l-(4-嗎咐代）羰基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} xlvUi)環{Suc[l-(4-羥基乙基氧基乙基-呢嗪-1-基)羰基]-Trp· Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} 式（i)化合物的醫藥上可接受鹽類例如爲具有無機 酸（如氫氯酸，氫溴酸，氫挑酸，硫酸，硝酸，磷酸）的 鹽類，或爲有機酸（如醋酸，丙酸，丁二酸，丙二酸，檸 檬酸，酒石酸，甲基磺酸，p-甲苯磺酸）的鹽類。 本發明含有肽或擬肽鍵的式（I)化合物可藉由〜般 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裳--------訂--------- (請先閱讀臂面之注意事項再填寫本頁) 491857 A7 B7 五、發明說明（θ) (請先閱讀嘴面之注意事項再填寫本頁) 的縮合反應，使用習知之技術而得。一種製備肽化合物（ X 1 - X 4 =-CONR-，-NRCO-)的一^般方法例如爲在ί谷液 中合成線性肽鏈，其係使用合適之胺基酸，羧酸或二胺基 衍生物經過適當保護及然後進行C -和Ν-鏈末端的選擇性 去保護作用，例如爲在稀釋溶液中在極性有機溶劑中的環 化。活化羧酸基的一般方法較佳爲在DMF中使用 EDC1.HCI 矛口 H〇Bt，或 PyBOP 禾口 DIEA。 含有R4基的二羧酸前軀物與含有R3基的二胺基前 軀物可依據述於文獻中的方法製備。 特別地，在合成R4二胺基或羧酸的衍生物中分別使 用經適當保護的天冬胺酸或碳琥珀酸（E. Perrotta及其硏究 同仁，Synlett，1999，144-146)。含有R3基的乙烯二胺衍 生物的合成係依據G. Kokotos及其硏究同仁，L Chem. Research ( S )，1992，391 而進行。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如上文所述之式（I )化合物爲黏性激動素NK2受體 的有效拮抗劑，且可做爲在釋出黏性激動素能對病理有所 助益的所有病理情況中能夠控制平滑肌過度收縮的試劑而 給藥。更特而言之，在氣喘之支氣管共同黏膜成份，咳嗽 ，肺靜脈刺激，腸抽筋，或膀胱和輸尿管在膀胱炎、感染 和腎臟絞痛情況下局部抽筋均可視爲適合式（I)化合物 做爲NK2拮抗劑給藥的情況。 本發明標的之式（I)化合物由於其等的性質而具有 醫藥效果，因此有用於給藥予高級的動物和人類，其可利 用腸外，口服，吸入，舌下給藥。對於腸外給藥（靜脈內 18 尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 491857 A7 B7 _ 五、發明說明（G ) (請先閱讀臂面之注意事項再填寫本頁) ’肌肉內和皮下），則使用無菌的溶液或冷凍乾燥製劑。對 於藉著吸入或舌下給藥的經鼻途徑，可適當地使用水溶液 ，氣溶膠，粉末或膠囊。 使用上述配製物給藥的活性成份數量一般爲包含0.1 至10毫克/患者的公斤體重。 下列說明本發明化合物的部份特定實施例。 實施例1 :環{Suc[l-(R)-(4·四氫卩比喃基)胺基]-Trp-Phe-[(R)_ NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} (通式I化合物，其中-C〇-NH-，R 1 =-CH2·(口引 tl朵-3-基）! R 2 = R 3 ~ -CH2-C6H5 » R4 =(4-四氫D比喃基）胺基；R5 = H;m=〇，f = l ;C-RjD C-R2之碳原子具有S組態，而C-R3和C-R4之碳 原子具有R組態）。 環（Suc[HR)-胺其]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]}(化合物A)做爲起始化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

使用（式（I)化合物，其中Xi = X2 = X3 =X4 = -CO-NH- ； R 1 =-CH2-(吲哚-3-基）；尺2=尺3=-〇112-C6H5 ; R 4 = -NH2 ; Rs =11:111=0，f = l ; C-Ri 和 C-R2之碳原子具有S組態，而C-R3和C-R4之碳原子具有R 組態）。化合物A之製備如下： a)合成二肽 Boc_Tn>Phe-〇H 在二噁烷（30毫升），H2〇 ( 15毫升）和1M氫氧化鈉 (15.6毫升）的H-Trp-Phe-〇H ( 5克）溶液冷卻至0-5°C， 且在攪拌下加入第三丁基碳酸酯（3.4克）。該反應混合物 19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 491857 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（冲） 在攪拌下放置2小時，經濃縮後以戊烷（2 X 20毫升）萃 取。水相使用冰冷卻，加入AcOET (50毫升），且使用 KHS〇4酸化至酸鹼値爲2-3，分離且以AcOEt (2 X 50毫升 )萃取。合倂的有機相使用鹽水（50毫升）淸洗，乾燥且 在30°C之真空下蒸發，得到6克所需的化合物爲白色半固 體殘餘物。 TLC: Rf 0.55 (氯仿/環己烷/Ac〇H/H2〇 = 45/45/5/5 )， 0.52 (CHCI3/甲醇= 9/1) b) 合成(R)-l-苯甲基-2_(N-苯甲氧基羰基胺基)乙基胺基 依據G· Kokotos及其硏究同仁在J. Chem. Research (S) ，1992，391中所述之方法所製得之(R)-l-苯甲基-HN-三級 丁氧基羰基胺基)乙基胺轉換成相對應之(R)-苯甲基-HN-三 級丁氧基羰基胺基)-2-(N-苯甲氧基羰基胺基）乙基胺基，之 後使用胺基酸保護和去保護的一般方法再轉換成(R)-l-苯甲 基-2-(N-苯甲氧基羰基胺基)乙基胺基。 c) 合成 Boc-Trp-Phe-[(R)_NH_CH(CH2-C6H5)CH2-NH-Z]} 在無水 DMF ( 10 毫升）的 Boc-Trp-Phe-OH ( 1.19 克， 2.63毫莫耳）溶液在氮氣下加入(R)-l-苯甲基-2-(苯甲基氧 基鑛基胺基）乙基胺（750毫克），PyBOP ( 1.37克）和 DIEA ( 0.9毫升）。該反應混合物在室溫下攪拌隔夜，加入 AcOET ( 80毫升），且使用1N氫氯酸（3 X 30毫升），5% 之Na2C〇3 ( 3 X 30毫升）和水（30毫升）淸洗。有機相在 3〇°C之真空下蒸發，得到1.8克象牙色澤的固體殘餘物。 粗產物之純化係利用在溫AcOEt懸浮液中淸洗，接著 20 }紙張尺度適用中國國家鮮（CNS)A4規格（21〇 X 297公髮) " --------------------^--------- (請先閱讀臂面之注咅？事項再填寫本頁) 491857 A7 B7 五、發明說明（) 在室溫下使用甲醇淸洗以得到1.15克所需的化合物爲白色 固體。MS (TS) :〔 MH +〕=718 d) 合成 H-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2-NH-Z]} 在CH2CH2 (25毫升）中的先前所得化合物（1.0克） 懸浮液中，在〇°C攪拌下加入TFA (15毫升）。該反應混 合物置於0 °C下攪拌30分鐘，然後在室溫下攪拌2小時， 所生成之前軀物經HPLC測定。 溶劑蒸發後，殘餘物以AcOET ( 100毫升）回收，使 用5 %之NaHCCb (2 X 30毫升）和鹽水（30毫升）淸洗。 有機相以MgSCu乾燥且在30°C之真空下蒸發，得到 650毫克所需的化合物。 e) 合成 Boc_(D)-Asp{Ti:p_Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2_NH-Z]}-OBzl 在無水 DMF (50 毫升）之 Boc-(D)Asp-〇Bzl ( 690 毫 克），H〇Bt ( 850毫克）和EDC1.HC1 ( 450毫克）溶液中， 在室溫與攪拌下加入實施例1(d)化合物（1.3克）的溶液。 反應混合物置於室溫下攪拌4小時。溶劑蒸發（在真 空下）後，殘餘物以KHSCU的5 %水溶液處理，過濾所得 到之固體，使用5 %NaHC〇3水溶液和水淸洗，乾燥產物且 由甲醇中結晶，得到850毫克所需的化合物爲白色固體。 MS (ES+ ) ··〔 MH +〕= 923 ; HPLC (方法 Al) : rt= 21.1 分鐘。

f )合成 Boc-(D)-Asp{Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2-励]卜〇H 21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀臂面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 491857 A7 B7 五、發明說明（丨6 ) 溶解在DMF (10毫升）的實施例le化合物（ 800毫 克)以甲醇（40毫升）稀釋，然後在環境壓力和溫度且存有 10%之鈀/碳（100毫克）下氫化5小時。過濾出催化劑 且以甲醇淸洗。溶劑蒸發後得到500毫克所需之產物爲白 色固體。 MS (ES+ ) ： [ΜΗ +〕= 663 ; HPLC (方法 Α2) : rt=10.4 分鐘。 合成環{Suc[l(R)NHBoc]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2-刪丨 在無水DMF ( 200毫升）的實施例1(f)化合物（800 毫克)溶液在氮流與攪拌下加入465毫克之HOBt和224毫 克之EDCLHC1。反應混合物置於攪拌下5小時，溶劑蒸發 後殘餘物溶解於乙酸乙酯中，及有機相以KHSCU之5 %水 溶液，NaHCCb之5 %水溶液和鹽水洗淸，然後乾燥及蒸發 ，所回收之黃色固體（ 600毫克）由異丙醇/水：1:1結晶 出，得到450毫克白色固體。 MS (ES + ) ： [ΜΗ +〕=681 ; HPLC (方法 Α2) : rt=14.7 分鐘。 合成環{Suc[l(R)NH2]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2- (二化合物A ) 在CH2CU ( 40毫升）之實施例lg化合物（400毫克） 懸浮液中，在0 °C及攪拌下加入TFA ( 13毫升）。反應在 室溫下進行2小時。將溶劑蒸發，殘餘物以NaHCCb與水 處理，及在乙酸乙酯中萃取。有機相以鹽水淸洗，乾燥及 22 尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) -----------裝--------訂--------- (請先閱讀臂面之注音？事項再填寫本頁) 491857 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（β) 蒸發以得到320毫克之固體產物。 MS (ES+ ) ： C ΜΗ +〕=581 ; HPLC (方法 Α2) : rt=12.4 分鐘。

20毫克的樣品藉由製備性HPLC純化以得到15毫克 之三氟乙酸酯：環{Suc[l(S)NH2]-Tn)-Phe_[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2-NH2]}.TFA MS (ES + ) ： (ΜΗ +〕=581 ; HPLC (方法 Α2) : rt=12.4 分鐘；1H-NMR 500 MHz (DMS〇）：d 2.21 (dd，J=6.：l， 14.3Hz)，2.68-2.82 (m，6H)，2.95 (dd，J= 3.0，14.4Hz， 1H )，3.08 ( bd，J = 12.0Hz，1H )，3.38 ( dd，J = 3·8， 14·2Ηζ，1H )，3.48-3.56 ( m，2H )，3.98-4.08 ( m，1H )， 4.11-4.17 ( m，1H)，4.20-4.28 ( 1H，m)，6.71 ( d，J = 9·1Ηζ，1H)，6.98 ( t，J = 9.1Hz，1H)，7.04-7.09 ( m，1H )，（m，2H )，7.15-7.21 ( m，4H )，7.21-7.30 ( m，6H )， 7.33 (d，J= 8.1Hz，1H)，7.42 (d，J = 7.8Hz)，7.67 (bs， 1H)，7.82 (bs，1H)，7.82 (bs，1H)，8.63 (d，J=5.2， 1H)，10.81 (d，J=1.3Hz，1H)。 k)依據實施例la-lh中所述之方法製備而得之50毫克化合 物A溶解於5毫升甲醇中。依序加入乙酸（0.1毫升），四 氫-4H-吡喃-4-酮（18毫克溶解於1毫升的甲醇）和氰基硼 氫鈉（12毫克）。混合物維持在攪拌下一個晚上，使用1N HC1酸化至酸鹼値=1-2，使用水稀釋；將甲醇蒸發，加入 NaHCCb，且溶液使用乙酸乙酯萃取，以鹽水淸洗且使用硫 酸鈉乾燥。將該溶液濃縮且利用製備性HPLC純化（方法 23 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- S1 (請先閱讀臂面之注音？事項再填寫本頁) 491857 A7 B7 五、發明說明（d) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 P1)。 lH-NMR(DMS〇-d6,500MHz):dl.57(2H，bs);1.90-2.04 ( 2H，m) ; 2.38-2.47 ( 1H，m) ; 2.67-2.98 ( 5H，m); 3.06-3.25 ( 4H，m) ; 3.25-3.42 (m，sovrapposto al segnale dell'acqua) ； 3.72 ( 1H ^ bs) ； 3.82-3.95 ( 2H ^ m) ； 3.95-4.11 (2H，m) ; 4.25 ( 1H，bs) ; 4.33 ( 1H，m ) ; 6.86 ( 1H，d ，J=8.4Hz) ; 6.97-7.03 ( 1H，m) ; 7.04-7.31 ( 12H，m); 7.35 ( 1H，d，J=8.1Hz) ; 7.41-7.51 ( 1H，bs) ; 7.43 ( 1H， d，J = 7.9Hz) ; 8.82-9.11 ( 3H，m) ; 10.85 ( 1H，d，J = 1.0Hz)。 MS : m/z : 665.4 (ΜΗ + )。 藉由相似的步驟可得到下列的化合物： 實施例2 :環{Suc[l-(S)-(4-四氫吡喃基)胺基]-Trp_phe_[(R) NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} (通式I化合物，其中C-R4具有S組態，阶〜 4舄(‘四氫酐 喃基)胺基且其他取代基如同於化合物Α所述）。 該化合物可依據實施例1而獲得，起始 具有S組態之化合物A異構物。HPLC (方法A2)了 ^ 分鐘 MS ： m/z ： 665.4 (ΜΗ 實施例3 :環{Suc| 12.8 :[HRM1-甲基-呢啶冰基）胺基 [(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} ^ Γρ· (通式I化合物，其中R4爲（1-甲基-呢啶j基 他取代基如同於化合物A所述）。 4

Phe^ 裝·II-------- (請先閱讀臂面之注音？事項再填寫本頁) 24 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 491857 A7 _ B7 五、發明說明（i?) 該化合物之製備如同實施例1，但使用1-甲基-4-呃陡 酮試劑。 1H-NMR (DMS〇-d6，500MHz) : d 1.57 (2H，bs) ; 2.17 ( 1H，bs) ; 2.25 ( 1H，bs) ; 2·25 ( 1H，bs) ; 2.34-2.38 ( 1H ，m) ; 2.69-3.05 (m，在寬訊號上重疊）；2.75 (s) ; 3.05-3.58 (m，與水訊號重疊）；3·70 ( 1H，bs) ; 3.93-4.10 (2H ，bs) ; 4.10-4.39 ( 2H，bs)，6.85 ( 1H，d，J = 8·4Ηζ ); 7.00 ( 1H，m) ; 7.05-7.36 ( 12H，m) ; 7.36 ( 1H，d，J = 8.1Hz) ; 7.43 ( 1H，bs) ; 7.49 ( 1H，d，J= 8.0Hz) ; 8.94 ( 1H，bs) ; 9.26 ( 1H，bs) ; 9.72 ( 1H，bs) ; 10.90 ( 1H，s) 〇 MS : m/z= 678，MH + 實施例4 :環{Suc[l-(RM4-四氫硫基吡喃基)胺基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} (通式I化合物，其中R4爲(4-四氫硫基吡喃基)胺基且其 他取代基如同於化合物A所述）。 該化合物之製備如同實施例1，但使用4-四氫硫基吡 喃-4-酮試劑。 MS : m/z=681，MH + 實施例5 :環{Suc[l-(R)_(1-氧基-四氫硫基毗喃-4-基)胺基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} (通式I化合物，其中R4爲（1-氧基-四氫硫基吡喃-4-基) 胺基且其他取代基如同於化合物A所述）。 該化合物之製備如同實施例1，但使用1-氧基-四氫 25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀臂面之注音？事項再填寫本頁) ▼裳--------訂---- s'. 491857 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7___ 五、發明說明（>c ) 硫基吡喃-4-酮試劑。 HPLC (方法 A2) : rt= 12.7 分鐘。 MS : m/z= 697.3 (MH + ) 實施例6 :環{Suc[HRHl，l-二氧基-四氫硫基毗喃-4-基)胺 基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} (通式I化合物，其中R4爲（1，1-二氧基-四氫硫基毗喃斗 基)胺基且其他取代基如同於化合物A所述）。 該化合物之製備如同實施例1，但使用1，1-二氧基-四 氫硫基吡喃-4-酮試劑。 HPLC (方法 A2) : rt= 13.7 分鐘。 MS ： m/z = 713.2 ( ΜΗ + ) 實施例7 :環{Suc[l-(R)-N-甲基-N-(4-四氫吡喃基）胺基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} (通式I化合物，其中R4爲N-甲基-N-(4-四氫吡喃基)胺 基且其他取代基如同於化合物A所述）。 依據實施例1中所述之方法製備而得之50毫克化合 物溶解於5毫升無水甲醇中。依序加入乙酸（0.1毫升）， 多聚甲醛（60毫克）和氰基硼氫鈉（40毫克）。混合物維 持在攪拌下一個晚上，使用IN HC1酸化至酸鹼値=1-2， 使用水稀釋，及將甲醇蒸發；加入NaHCCb，然後該溶液使 用乙酸乙酯萃取，萃取液使用硫酸鈉乾燥。將該溶液濃縮 且利用製備性HPLC純化（方法P2)。 HPLC (方法 A2) : rt= 13.7 分鐘。 MS : m/z= 679.3 (MH + ) 26 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） " " -----------裝--------訂--------- (請先閱讀臂面之注咅？事項再填寫本頁) 491857 A7 B7 五、發明說明（) 實施例8 :環{Suc[l-(R)-(4-四氫吡喃基)胺基]-Tfp-Tyr-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} (通式I化合物，其中R2 =4-羥基苯甲基，R4 =(4-四 氫吡喃基)胺基且其他取代基如同於化合物A所述）。 該化合物之製備如同實施例l(b)-l(k)，但使用Boc_ Ti*p-Tyr(〇bzl)-OH 取代 Boc-Trp-Phe-〇H。 HPLC (方法 A2) : rt= 11.0 分鐘。 MS : m/z=681.3 (MH + ) 實施例9 :環{Suc[l-(R)-(4·四氫吡喃基)胺基]-Trp_Phe(4-F)- [(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} (通式I化合物，其中R2 =4-氟苯甲基，R4 =(4-四氫 吡喃基)胺基且其他取代基如同於化合物A所述）。 該化合物之製備如同實施例l(b)-l(k)，但使用Boc-Trp_Phe(4-F)-〇H 取代 Boc-Trp-Phe-〇H。 HPLC (方法 A2) : rt= 13.7 分鐘。 MS : m/z= 683.3 ( MH + ) 實施例10:環{Suc[l-(RH4-四氫毗喃基)胺基]-Trp-Phe(3,5-F)-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} (通式I化合物，其中rz =3,5-二氟苯甲基，R4 =(4-四氫卩比喃基)胺基且其他取代基如同於化合物A所述）。 該化合物之製備如同實施例l(b)-l(k)，但使用Boc-Trp-Phe(3,5-F)-〇H 取代 Boc_Trp-Phe-〇H。 HPLC (方法 A2) : η= 14.3 分鐘。 MS : m/z=701.2 (ΜΗ + ) _ 27 本Α張尺度過用肀國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀臂面之注意事項再填寫本頁) |裝--------訂----- s'. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 491857 A7 B7 五、發明說明（〕：〇 實施例11 :環{Suca-OD-G-四氫吡喃基）胺基]-Trp-Phe(4-CN)-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} 溶解於8毫升DMF之377毫克Boc-(S)-4-氰基-苯丙胺 酸溶液中依序加入H〇Bt ( 470毫克），EDC1.HC1 ( 330毫克 )和溶解在8毫升DMF之630毫克三氟乙酸(R)-l-苯甲基-2-(N-芴基甲氧基羰基胺基)乙基胺酯（依據實施例1(b)而製 得）。維持在攪拌下3小時且逐滴加入DIEA (0.38毫升）。 將溶液乾燥且殘餘物使用10%檸檬酸和水處理；過濾沈澱 出之固體，使用水，5 %NaHC〇3，水淸洗且乾燥。所得到 之固體（ 790毫克）懸浮於二氯甲烷（6.5毫升）中。 將該懸浮液冷卻至0°C，加入（3.5毫升）且維持在 攪拌下1小時時將溫度昇高至室溫。將溶液濃縮至乾燥， 且殘餘物在攪拌下使用乙醚處理，過濾所形成的固體且使 用乙醚淸洗。 乾燥後，將所得到的固體（ 550毫克）溶解在8毫升 DMF中，並加至DMF ( 6毫升），Boc-Tn)-〇H ( 250毫克） ，H〇Bt ( 216毫克），EDC1.HC1 ( 200毫克）之溶液中。逐 滴加入DIEA ( 0.23毫升），且溶液攪拌1小時。將溶液濃 縮至乾燥且殘餘物在攪拌下使用水與檸檬酸處理；過濾所 形成之固體且使用水，5 %NaHC〇3，水淸洗且乾燥；得到 623毫克之固體化合物。 將所得到的固體溶解在DMF (15毫升），加入二乙胺 (1.5毫升）且攪拌該溶液2小時。將溶劑蒸發且殘餘物在 攪拌下使用乙醚處理，過濾所形成之固體且使用乙醚淸洗 28 ϋ張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） "" 一~ -----------裝--------訂--------- £ψ (請先閱讀臂面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 491857 A7 _ B7 五、發明說明（>、〇 以得到220毫克之固體產物。 將產物溶解於4毫升DMF，且逐滴加至在DMF ( 4 毫升）之 Fmoc-D-Asp-(〇tBu)-〇H ( 150 毫克），HOBt ( 115 毫克），EDC1.HC1 ( 84毫克）溶液。該溶液維持在攪拌下 2小時，濃縮至乾燥且殘餘物使用10%檸檬酸和水處理； 過濾出所形成之固體，使用水，5 %NaHC〇3，水淸洗且乾 燥，得到340毫克之固體產物。 所得到之產物懸浮於二氯甲烷中，在0°C下加入乙二 醇（0.035毫升）和TFA ( 4毫升）。在攪拌1小時下將溫 度昇高至室溫。將溶液乾燥，且殘餘物在攪拌下使用乙醚 處理，過濾出所形成的固體且使用乙醚淸洗。 乾燥後得到280毫克之固體產物。 該產物溶解於30毫升DMF，加入HOBt ( 185毫克） 和EDCLHC1 ( 160毫克），及該溶液維持在攪拌下5小時， 然後放置隔夜。將溶液濃縮且殘餘物使用10%檸檬酸和水 處理，過濾所形成之固體。使用水，5 %NaHCCb，水淸洗 且乾燥，得到220毫克之固體產物。 將所得到的固體溶解在DMF ( 10毫升）；在攪拌下加 入二乙胺（1.0毫升），過濾所形成之固體，使用乙醚淸洗 以得到157毫克之固體產物。 將所得到之產物溶解於甲醇（13毫升），依序加入乙 酸（0.26毫升），四氫-4H-吡喃-4-酮（80毫克）和氰基硼 氫鈉（55毫克）。該溶液維持在攪拌下隔夜，使用IN HC1 酸化至酸鹼値=1-2，攪拌1小時後將甲醇蒸發出及加入 29 β張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐了 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀嘴面之注意事項再填寫本頁) 491857

五、發明說明（少） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

NaHC〇3，溶液使用乙酸乙酯萃取且使用硫酸鈉乾燥。將該 溶液濃縮且利用製備性HPLC純化（方法P3)。 MS ： m/z= 690.2 ( ΜΗ + ) HPLC (方法 A2) : rt= 12.7 分鐘。 實施例12:環{Suc[l-(RM4-四氫吡喃基）胺基]_Trp_Phe(‘ CF3).[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} (通式I化合物，其中R 2 =(4-三氟甲基)苯甲基，R4 = (4-四氫吡喃基)胺基且其他取代基如同於化合物A所述）。 該化合物之製備如同實施例l(b)-l(k)，但使用Boc-Trp_Phe(4-CF3)-〇H 取代 Boc-Trp-Phe-〇H。 HPLC (方法 A2) ·· rt= 16.4 分鐘。 MS : m/z = 733.2 (ΜΗ + ) 實施例13 :環{Suc[l-(RM4-四氫吡喃基)胺基]-Trp-Ala(4-吡 啶基 H(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} (通式I化合物，其中Rz =4-D比卩定基甲基，R4 =(4-四 氫吡喃基)胺基且其他取代基如同於化合物A所述）。 該化合物之製備如同實施例11，但使用Boc-(S)-3-(4-吡啶基)胺基丙酸取代Boc-(S)-4-氰基-苯基胺基丙酸。 HPLC (方法 A2) : rt= 6.9 分鐘。 MS ： m/z= 666.3 (ΜΗ + ) 實施例 14:環{Suc[l-(R)-(4-四氫毗喃基)胺基]-Τπ)-Α1α(3-Ρί：Ι; 啶基 H(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} (通式I化合物，其中R2 =3-毗啶基甲基，R4 =(4-四 氫吡喃基)胺基且其他取代基如同於化合物A所述）。 30 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- 華 (請先閱讀臂面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 491857 A7 B7 五、發明說明（>o 該化合物之製備如同實施例11，但使用Boc-(S)-3-(3-吡啶基)胺基丙酸取代Boc-(S)-4-氰基-苯基胺基丙酸。 HPLC (方法 A2) : rt=7.3 分鐘。 MS : m/z= 666.3 (MH + ) 實施例15 :環{Suc[l-(R)-(1-甲基磺醯基-锨啶-4-基）胺基]-Trp-Phe_[(R)-NH-CH(CH2_C6H5)CH2NH]} (通式I化合物’其中R4 =(1-甲基礦釀基-顿陡-4-基)胺 基且其他取代基如同於化合物A所述）。 該化合物之製備如同實施例11，但使用（1-甲基磺醯 基·顿啶斗酮)試劑。 HPLC (方法 A2) : rt= 14.0 分鐘。 MS : m/z=742.2 (MH + ) 實施例16:環{Suc[HR)-(l-胺基磺醯基-呢陡-4-基）胺基]-Trp-Phe-[(R)-NH_CH(CH2-C6H5)CH2NH]} (通式I化合物，其中R4 =(1-胺基磺醯基-呃啶-4-基)胺 基且其他取代基如同於化合物A所述）。 該化合物之製備如同實施例1，但使用（1-胺基磺醯基 -顿啶-4-酮)試劑。 HPLC (方法 A2) : rt= 13.5 分鐘。 MS : m/z=742.2 (MH + ) 實施例 17 :環{Suc[l-(R)_(呢嗪-1-基）]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} (通式I化合物，其中R4 =呃嗪-1-基且其他取代基如同 於化合物A所述）。 31 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝---------訂--------- (請先閱讀臂面之注意事項再填寫本頁) 491857 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _____B7___ 五、發明說明（>έ ) 該化合物之製備如同實施例1，但使用N-Boc亞胺基 二乙醛試劑，該反應進行16小時且使用在二氯甲烷中的 TFA移除保護基N-Boc。依此得到的產物使用製備性HPLC 純化（方法P2)。 1H-NMR ( DMS〇-d6，500MHz) : d 2.39 ( 1H，dd，J = 10.2 ，12.4Hz);2.65-2.79 ( 5H，m);2.79-2.91(3H，m);2.99-3·15 (6H，m) ; 3.22-3.48 (m，與水訊號重疊）；3.51 ( 1H ，dd，J = 4.4，10.1Hz) ; 3.95-4.04 ( 1H，m) ; 4.08-4.18 ( 2H，m);6.92(lH，d，J=8.7Hz);6.98(lH，m);7.04-7.11 ( 2H，m) ; 7.11-7.28 ( 10H，m) ; 7.33 ( 1H，d，J = 8.1Hz) ; 7.32-7.37 ( 1H，m) ; 7.44 ( 1H，d，J=7.9Hz); 8.32 ( 1H，d，J=7.4Hz) ; 8.40 ( 1H，bs) ; 8.71 ( 1H，d，J = 5.0Hz) ; 10.82 ( 1H，d，J=2.1Hz) o MS ·· m/z=650，MH + 實施例 18 :環{Suc[l-(R)-4-甲基-呢嗪-1-基]-Trp_Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} (通式I化合物，其中R4 =4-甲基-呢嗪-1-基且其他取代 基如同於化合物A所述）。 溶解在2毫升甲醇中的於實施例17中所述之50毫克 化合物，加入10毫克之多聚甲醛，25毫克之氰基硼氫鈉 ，及25微升之乙酸。該溶液攪拌一個晚上後蒸發出溶劑， 殘餘物使用0.1N HC1處理，加入碳酸鉀至鹼性的酸鹼値且 使用乙酸乙酯萃取，以鹽水淸洗且以硫酸鎂乾燥。將溶劑 蒸發後得到34毫克粗產物，其利用製備性HPLC純化（方 32 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) -----------·裝--------訂---------^9— (請先閱讀臂面之注意事項再填寫本頁) 491857 A7 B7 五、發明說明（巧） 法 P3)。 MS · m/z^ 664.5 ( ΜΗ + ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) HPLC (方法 A2) ·· rt= 12.4 分鐘。 實施例19:環{Suc[l-(R)-4-乙醯基-顿嗪小基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2_C6H5)CH2NH]} (通式I化合物，其中R4 =4-乙醯基，嗪小基且其他取 代基如同於化合物A所述）。 溶解在2毫升乙腈中的於實施例17中所述之40毫克 化合物’加入10毫升之DMF，50微升之乙酸酐；該混合 物攪拌一個晚上，濃縮且倒至水中，在攪拌下放置3〇分鐘 ，加入碳酸鉀至鹼性的酸鹼値；該溶液使用乙酸乙酯萃取 ，以鹽水淸洗且以硫酸鎂乾燥。將溶劑蒸發後得到丨6毫克 粗產物，其利用製備性HPLC純化（方法P4)。 MS : m/z= 692.5 (MH + ) HPLC (方法 A2) : rt= 12.8 分鐘。 實施例20 :環{Suc[HR)_(4-甲基磺驢基-呢卩秦-1-基）]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (通式Ϊ化合物’其中R4 =4-甲基磺酿基-呢嗪-i-基且其 他取代基如同於化合物A所述）。 溶解在無水DMF中的實施例17中所述之化合物使用 TEA和甲基磺醯氯處理。在室溫下攪拌3小時後，混合物 利用製備性HPLC純化（方法P6)。 1H-NMR ( DMS〇-d6，500MHz) ·· d 2.41 ( 1H，t，J= 11·1Ηζ );2.66-2.81 ( 3H，m) ; 2.81-3.00 ( 5H，m) ; 2.92 ( 3H，s 33 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 491857 A7 __ B7 五、發明說明（j) );3.00-3.61 ( m，與水訊號重疊）；3.96-4.07 ( 1H，m); 4·12 ( 1H，bs) ; 4.19 ( 1H，bs) ; 6.92 ( 1H，d，J= 8·6Ηζ) ;6·98 ( 1H，t，J = 7.4Hz) ; 7.03-7.30 ( 12H，m) ; 7.45 ( 1H，d，；I=7.9Hz) ; 7.50 ( 1H，bs) ; 8.00-8.60 ( 1H，bs); 8.75 ( 1H，bs) ; 10.82 ( 1H，s)。 MS : m/z= 728 ( ΜΗ + )。 實施例21 :環{Suc〇(S)-甲基磺醯基胺基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} (通式I化合物，其中C-R4具有S-構形，R4爲甲基磺醯 基胺基且其他取代基如同於化合物A所述）。 在0 °C下，溶解於1毫升DMF之如實施例l(a)-l(h)中 所述者製備之60毫克在C-R4具有S-構形之化合物A異構 物溶液中加入24毫升N-甲基嗎啉和10毫升甲基磺醯氯； 溶液於攪拌下放置2.5小時。反應混合物在真空下濃縮， 使用乙酸乙酯稀釋且依序使用檸檬酸水溶液（10%)，水， NaHCCb飽和溶液和水淸洗。經Na2SCU乾燥且將溶劑蒸發後 ，產物利用製備性HPLC分離出。 1H-NMR (DMS〇-d6，500MHz) : d 10.80 (d，J= 1.6，1H) ;8_54 (s 寬，1H) ; 8.34 (dd，J=3.8，8·6，1H) ; 7.61 (d ，J = 7·6，1H ) ; 6.90-7.40 ( m，16H ) ; 6.64 ( d，J = 9.5， 1H) ; 4.30-4.38 (m，1H) ; 4.25-4.30 (m，1H) ; 4.00-4.10 ( m，2H) ; 3.65-3.77 (m，1H) ; 3.30-3.35 (m，1H) ; 2.97 (s ，3H) ; 2.58-2.95 (m，8H)。 MS : m/z= 659 (ΜΗ + )。 34 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -----------裝--------訂--------- S1 (請先閱讀臂面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 491857 A7 B7 五、發明說明u?) 依據上文所述之相同步驟可得到下列產物。 實施例22:環{Suc[l-(R)_甲基磺醯基胺基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} (通式I化合物，其中R4爲甲基磺醯基胺基且其他取代 基如同於化合物A所述）。 1H-NMR (DMS〇-d6，500MHz) : d 10.83 (d，1.6，1H) ;8.82 (d，J = 4.7，1H); 8.12 (s 寬，1H); 7·44 (d，J = 7.9，1H) ; 6.92-7.42 ( m，16H) ; 6.82 ( d，8.8，1H); 4.11-4.23 (m，3H) ; 4.02 (m，1H) ; 3.35 (m，2H) ; 2.95 (s，3H) ; 2.70-2.95 (m，6H) ; 2.34 (dd，J = 9.3，13.5， 1H)。 MS : m/z= 659 (ΜΗ + )。 實施例23 :環{Suc[l-(S)-(4-甲基苯基)磺醯基胺基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} (通式I化合物，其中C-R4具有S-構形，r4爲(4_甲基 苯基)磺醯基胺基且其他取代基如同於化合物A所述）。 在C-R4具有S-構形之化合物A異構物使用爲起始化 合物。 MS ·· m/z= 735 (MH + )。 實施例24 :環{Suc[l-(R)-(4-甲基苯基)磺醯_胺基prp-phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} (通式I化合物，其中R4爲(4-甲基苯基)墙_基胺基且其 他取代基如同於化合物A所述）。 1H-NMR (DMS〇-d6，500MHz) : d 10.81 (d，j=1.5，1H) 35 (請先閱讀臂面之注意事項再填寫本頁) -裝---- 訂---- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 491857 A7 B7 五、發明說明（π) ;8.68 (d，J = 4.5，1Η)，7.95 (s 寬，1Η) ; 7.90 (d，J = 8.8，1H) ; 6.95-7.75 (m，20H) ; 6.78 (d，J= 8.9，1H); 4.17 (m，1H) ; 4.10 (m，1H) ; 4.05 (m，1H) ; 3.94 (m， 1H) ; 3.17 (m，1H) ; 2.97 (m，1H) ; 2.65-2.85 (m，7H) ;2.36 (s，3H) ; 2.09 (dd，J=9.：L，13·5，1H) o MS : m/z= 735 (MH + )。 實施例25 ··環{Suc[l-(S)-(2-(4-嗎咐代）乙基胺基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} (通式I化合物，其中C-R4具有S-構形，R4爲2-(4-嗎 啉代)乙基胺基且其他取代基如同於化合物A所述）。 該化合物可依據實施例1之化合物而得，但使用在 ΐ 具有 S-構形之化合物 A 異構物做爲起始產物 ，及 2-(4-嗎啉代)乙醛做爲試劑。 1H-NMR (DMS〇-d6，500MHz) : d 2.61-3.87 ( 15H，m); 3.14 ( 1H，dd，J二4.6，13.9 Hz) ; 3.19-3.90 (m，與水的訊 號重疊）；3.98-4.06 ( 111，111);4.08-4.16(211，111);4.30-4·37 ( 1H，m) ; 6.95 ( 1H，s) ; 6.99 ( 1H，m) ; 7.03-7.10 ( 2H，m) ; 7.14-7.31 ( 11H，m) ; 7.33 ( 1H，d，J=8.1Hz); 7.37 ( 1H，d，J=8.9Hz) ; 7·42 ( 1H，d，；[二 7·9Ηζ) ; 8.25 (1H，d，J二 5·2Ηζ) ; 8·52 ( 1H，d，J=5.2Hz) ; 10·83 ( 1H ，d，J= 2·1Ηζ) o MS : m/z=694 (MH + )。 實施例26:環{Suc[l-(R)_(2-(4-嗎啉代）乙基胺基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} 36 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀臂面之注意事項再填寫本頁) -裝--------訂---- s'. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 491857 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（y) (通式I化合物，其中R4爲2-(4-嗎咐代）乙基胺基且其他 取代基如同於化合物A所述）。 該化合物可依據實施例1之化合物製備而得，但使用 2-(4-嗎咐代）乙醛做爲試劑。 MS : m/z=694 (MH + )。 實施例27 :環{Suc[l-(R)-(2·呋喃基甲基)胺基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} (通式I化合物，其中R4爲(2-呋喃基甲基)胺基且其他取 代基如同於化合物A所述）。 該化合物可依據實施例1之化合物製備而得，但使用 24康醛做爲試劑。所得到之粗產物利用製備性HPLC純化 (方法P2)。 1H-NMR ( DMS〇-d6，500MHz) : d 2.39-2.46 ( 1H，m); 2.69-2.96 ( 5H，m) ; 3.02-3.22 ( 2H，bs) ; 3.57-3.82 ( 1H， bs) ; 4.04，4·16 和 4.30 ( 5H，bs) ; 6.50 ( 1H，bs) ; 6.59 ( lH，bs);6.84(lH，d，J=7.1Hz);6.99(lH，m);7.04-7.28 ( 14H，m) ; 7.35 ( 1H，d，J=8.1Hz) ; 7.48 ( 1H，d，J =7.8Hz ) ; 7.74 ( 1H，bs) ; 8.81 ( 1H，bs) ; 9.22-9.69 ( 1H ，bs) ; 10.88 ( 1H，s)。 MS : m/z= 661 ( ΜΗ + ) o 實施例 28 :環（Suc[l-(R)-氰基甲基胺基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} (通式I化合物，其中R4爲氰基甲基胺基且其他取代基 如同於化合物A所述）。 37 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀臂面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 491857 A7 B7 五、發明說明（沁） 溶解在1毫升DMF中，如實施例l(a)-(h)所述者製得 之50毫克化合物A加入12微升TEA和6.5微升氯乙腈； 然後加入15毫克Nal且混合物在室溫下攪拌約16小時。 將溶液過濾且利用製備性HPLC純化（方法P2)。 1H-NMR (DMS〇-d6，500MHz) : d 2.34 ( 1H，dd，J=7.4， 13·6Ηζ ) ; 2.71-2.84 ( 5H，m ) ; 2·91 ( 1H，dd，J = 4·3， 13·6Ηζ) ; 3.16-3.27 ( 2H，m) ; 3.27-3.60 ( m，與水訊號重 疊）；3.66 和 3.74 ( 2H，ABq，J= 17·5Ηζ) ; 3.96-4.11 ( 1H ，m) ; 4.11-4.27 (2H，m) ; 6.77 ( 1H，d，J=9.0Hz) ; 6.98 (lH，m);7.03-7.10(2H，m);7.14-7.21(3H，m);7.21-7.30 ( 5H，m) ; 7.34 ( 1H，d，J=8.1Hz) ; 7.44 ( 1H，d，J = 7.9Hz) ; 7.64 ( 1H，bs) ; 7.88 ( 1H，bs) ; 8.75 ( 1H，d， J = 4.9Hz) ; 10.83 ( 1H，d，J = 1.6Hz)。MS : m/z二 620 ( ΜΗ + )。 實施例29 :環{Suc[l-(R)-2-(4-嗎啉代乙醯基)胺基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} (通式I化合物，其中R4爲2-(4-嗎啉代乙醯基)胺基且其 他取代基如同於化合物A所述）。 溶解在5毫升DMF之21毫克4-嗎啉乙醯酸中加入40 毫克1-羥基苯並三唑和20毫克EDCLHC1。該溶液在攪拌 下放置10分鐘，及加入60毫克之化合物A。4小時後， 將溶劑蒸發且殘餘物利用製備性HPLC純化（方法P2)。 1H-NMR (DMS〇-d6，500MHz) : d 2.34 ( 1H，dd，J= 8.3， 14·2Ηζ ) ; 2·71-2·90 ( 5H，m ) ; 2.97 ( 1H，dd，J = 4·卜 38 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- ^•1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 491857 A7 B7 五、發明說明（c) 14·2Ηζ) ; 3.00-3.24 ( 4H，bs) ; 3·26·3·53 (m，與水的訊號 重疊）；3.79 ( 6H，bs) ; 4.00-4.10 ( 1H，m) ; 4.13-4.20 ( 1H，m) ; 4.20-4.27 ( 1H，m) ; 4.59-4.68 ( 1H，m) ; 6_79 ( 1H，d，J=8.1Hz) ; 6.95-7.01 ( 1H，m) ; 7.05-7.10 ( 1H，m );7.15-7.20 ( 4H，m) ; 7·23-7·29 ( 7H，m) ; 7.35 ( 1H，d ，J=8.1Hz) ; 7.47 ( 1H，d，J=7.8Hz) ; 8.04 ( 1H，bs); 8.60 ( 1H，d，J=5.2Hz) ; 8.53-8.70 ( 1H，bs) ; 10.70 ( 1H ，s) o MS : m/z= 708 ( MH + )。 依據上文所述之相同步驟可得到下列產物。 實施例30:環{Suc[l-(S)-2-(4-嗎啉代乙醯基)胺基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} (通式I化合物，其中R4爲2-(4-嗎啉代乙醯基)胺基且其 他取代基如同於化合物A所述）。 1H-NMR (DMS〇-d6，500MHz) : d 2.57 ( 1H，dd，】=4.4 ; 15·7Ηζ) ; 2.66-2.85 ( 7H，m) ; 2.98-3.59 (bs，與水訊信號 重疊）；3.26 (dd，J = 4.4 ; 14·3Ηζ) ; 3.59-4.03 ( 6H，m); 4.03-4.15 ( 2Η，m) ; 4.36 ( 1Η，m) ; 4.77 ( 1Η，bs) ; 6.84 (1H，bs) ; 6.94 ( 1H，d，J=2.0Hz) ; 6.98 ( 1H，t，J = 7.2Hz) ; 7.07 ( 1H，t，J=7.2Hz) ; 7.13-7.31 ( 9H，m); 7.33 ( 1H，d，J=8.1 Hz) ; 7.41 ( 1H，d，J=7.8Hz) ; 8.32 (1H，bs) ; 8.49 ( 1H，d，J = 4.8Hz) ; 8.86-9.10 ( 1H，bs );10.10-10.30 ( 1H，bs) ; 10.81 ( 1H，d，1.7Hz)。 MS : m/z= 708 (ΜΗ + )。 39 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀臂面之注意事項再填寫本頁) I裝---- tT--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 491857 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7__ 五、發明說明（作） 實施例31 :環{Suc[l-(S)-(2-四唑-1-基）乙醯基胺基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} (通式I化合物，其中C-R4具有S-構形，R4爲(2-四唑-1-基)乙醯基胺基且其他取代基如同於化合物A所述）。 在C-R4具有S-構形之化合物A異構物使用爲起始化 合物。 1H-NMR (DMS〇-d6，500MHz) : d 10.80 (d，J=2.0，1H) ;9.32 (s，1H) ; 8.87 (d，J二 8·0，1H) ; 8.52 (d，J二 5.3 ，1H) ; 8.38 ( dd，J = 4.0，8.5，1H) ; 6.93-7.42 ( m，17H );6.78 (d，J=9.3，1H) ; 5.27 和 5.30 ( AB 光譜，J=16.6 ，2H) ; 4.76 (m，1H) ; 4.35 (m，1H) ; 4.01-4.13 (m，2H );3.73 ( m，1H) ; 3.25-3.35 ( m，1H) ; 2.54-2.86 ( m，8H )0 MS : m/z=691 (MH + )。 實施例32:環{Suc[l-(R)-(2-四唑-1-基）乙醯基胺基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} (通式I化合物，其中R 4爲(2-四唑-1-基）乙醯基胺基且 其他取代基如同於化合物A所述）。 MS : m/z=691 (MH + )。 實施例33 :環{Suc[l-(SM2-(5-锍基-四唑-1-基）乙醯基胺基 )]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} (通式I化合物，其中C-R4具有S-構形，R4爲(2-(5-锍 基-四唑-1-基）乙醯基胺基且其他取代基如同於化合物A所 述）。 40 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- $ (請先閱讀嘴面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 491857 A7 B7 五、發明說明（π) 在C-R4具有S-構形之化合物Α異構物使用爲起始化 合物。 1H-NMR (DMS〇-d6，500MHz) : d 10.79 (d，J= 1.8，1H) ;8.79 (d，J= 7.9，1H) ; 8.54 (d，J= 5.2，1H) ; 8.39 (dd ，J=5.4，8.2，1H); 7.40 (d，J = 7.8，1H); 6.96-7.34 ( m ，15H) ; 6.95 ( s，1H) ; 6.77 ( d，J=9.3，1H) ; 4.98 和 5·〇1 (AB 光譜，J= 16·7，2H) ; 4.75 (m，1H) ; 4.35 (m， 1H) ; 4.01-4.12 ( m，2H) ; 3.74 ( m，1H) ; 3.32-3.35 ( m， 1H) ; 2.63-2.85 (m，7H) ; 2.58 (dd，J = 4.8，15.5，1H)。 MS : m/z= 723 (ΜΗ + )。 實施例34:環{Suc[l-(S)-(2-([l，2,4]三唑-1-基）乙醯基胺基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} (通式I化合物，其中R4爲（2-([1，2,4]三唑-1-基）乙醯基 胺基且其他取代基如同於化合物A所述）。 HPLC (方法 A2) : rt=13.8 分鐘。 MS : m/z= 690.2 (MH + )。 實施例35 :環{Suc[l-(R)_(呋喃-2-基）羰基胺基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} (通式I化合物，其中R4爲（呋喃-2-基)羰基胺基且其他 取代基如同於化合物A所述）。 溶解在1毫升DMF中之50毫克化合物A加入8.5微 升2-呋喃甲醯氯和12微升TEA。攪拌該溶液30分鐘。產 物利用製備性HPLC純化（方法P6)，得到30毫克之純化 合物。 41 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝--------訂---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 491857 A7 B7 五、發明說明（U) HPLC (方法 A2) ·· rt= 16.6 分鐘。 MS ·· m/z= 675.3 (ΜΗ + ) 〇 實施例36 :環{Suc[l-(R)-2-(噻吩-3-基）乙醯基胺基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} (通式I化合物，其中R4爲2-(噻吩-3-基）乙醯基胺基且 其他取代基如同於化合物A所述）。 該化合物依據實施例之步驟製備，但使用2-(噻吩-3-基)乙酸爲試劑。 HPLC (方法 A2) : rt= 17.5 分鐘。 MS ·· m/z= 705.3 (MH + ) 〇 實施例37 :環{Suc[l-(RM4-嗎啉代)羰基胺基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} (通式I化合物，其中R4爲(4-嗎啉代)幾基胺基且其他取 代基如同於化合物A所述）。 在乙腈（2毫升）中，如同於實施例l(a)-l(h)所述者 製得之77毫克化合物A之溶液在氮及室溫下加入36微升 TEA和16微升嗎啉-4-羰基氯化物。進行該反應18小時， 將溶液濃縮，及利用製備性HPLC純化（方法p6)，得到 37毫克之固體產物。 HPLC (方法 A2) : rt= 14.9 分鐘。 MS : m/z= 694.4 (MH +) 〇 實施例38 :環{Suc[l_(R)-2-(4-羥基-呢啶小基)乙酿基胺基]_ Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} (通式I化合物，其中R4爲2-(4-羥基项啶·d乙醯基 42 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝· 訂· (請先閱讀臂面之注意事項再填寫本頁) 491857 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（巧） 胺基且其他取代基如同於化合物A所述）。 該化合物之製備係依據實施例29之步驟，但使用2-(4-羥基-顿啶-1-基)乙酸爲試劑。 HPLC (方法 A2) ·· rt= 11.8 分鐘。 MS : m/z= 722.3 (MH + )。 實施例39:環{Suc[l-(R)-2-(4-胺基羰基-派啶-1-基）乙醯基 胺基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} (通式I化合物，其中R4爲2-(4-胺基羰基-呢啶小基)乙 醯基胺基且其他取代基如同於化合物A所述）。 該化合物之製備係依據實施例29之步驟，但使用2-(4-胺基羰基-呢啶-1-基)乙酸爲試劑。 HPLC (方法 A2) ·· η=11·7 分鐘。 MS : m/z=749.4 ( ΜΗ + ) 0 實施例40:環{Suc[l-(R)-2-(3-羥基-吡咯烷小基）乙醯基胺 基]·Ίϊρ-Ρ}^-[(Κ)-ΝΗ-αί(αΐ2-(：6Η5)αί2ΝΗ]} (通式I化合物，其中R4爲2-(3-羥基.咯烷小基)乙醯 基胺基且其他取代基如同於化合物A所述）。 該化合物之製備係依據實施例29之步驟，但使用2-(3-羥基-毗咯烷-1-基)乙酸爲試劑。 HPLC (方法 A2) : rt= 11.9 分鐘。 MS : m/z= 708.4 ( MH +) 〇 實施例41 :環{Suc[HR)-2-(2-(S)-羥基甲基-D比咯烷-1-基)乙 醯基胺基]-ΤΓρ-Ρ1^-[(ΙΙ)-ΝΗ-αΐ((：Η2-ί：6Η5)(：Η2ΝΗ]} (通式I化合物，其中R4爲2-(2-(S)-經基甲基應咯烷小 -----------•裝--------訂 (請先閱讀脅面之注咅？事項再填寫本頁) 線 43 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

491857 A7 B7 五、發明說明（u ) 基）乙醯基胺基且其他取代基如同於化合物A所述）。 (請先閱讀臂面之注意事項再填寫本頁) 該化合物之製備係依據實施例29之步驟，但使用2-(2-(S)-羥基甲基-吡咯烷-1-基)乙酸爲試劑。 HPLC (方法 A2) : rt= 12.2 分鐘。 MS : m/z= 722.3 (MH +)。 實施例42:環{Suc[HR)-2-(4-甲基-顿嗪小基)乙醯基胺基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} (通式I化合物，其中R4爲2-(4-甲基-哌嗪_1-基）乙醯基 胺基且其他取代基如同於化合物A所述）。 該化合物之製備係依據實施例29之步驟，但使用2-(4-甲基-呢嗪-1-基)乙酸爲試劑。 HPLC (方法 A2) : 11.4 分鐘。 MS : m/z = 721.5 (MH + )。 實施例43 ··環{Suc[l-(R)-2-(4-甲基-呢嗪小基）羰基胺基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} (通式I化合物，其中R4爲2-(4-甲基-呃嗪-1-基)羰基胺 基且其他取代基如同於化合物A所述）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在THF (0.5毫升）中的得自於如實施例l(a)-l(h)所述 之40毫克化合物A和400微升DIPEA溶液，在氮之下加 至27毫克4-甲基小呢嗪羰基氯化物（依據C· Jorand-

Lebrun 及其硏究同仁在 Synth. Commun. ( 1998)，28，Π89 中所述者製備）在0·5毫升二氯甲烷中的溶液中。該溶液 在室溫下攪拌2小時，乾燥且利用HPLC純化（方法Ρ7) 〇 44 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 491857 A7 B7 五、發明說明（）？） HPLC (方法 A2) : rt= 11.8 分鐘。 MS : m/z=707.2 (MH + )。 實施例44:環{Suc[l-(R)-2-(4-胺基磺醯基-哌嗪-1-基）乙醯 基胺基]-Τγρ-Ρ1^-[(ΙΙ)-ΝΗ-(：Η((：Η2-〇6Η5)(：Η2ΝΗ]} (通式I化合物，其中R4爲2-(4-胺基磺醯基-派嗪-1-基） 乙醯基胺基且其他取代基如同於化合物A所述）。 該化合物之製備係依據實施例29之步驟，但使用2-(4-胺基磺醯基-顿嗪-1-基)乙酸爲試劑。 HPLC (方法 A2) : rt= 12.5 分鐘。 MS : m/z= 786.3 (MH + )。 實施例45 :環{3此[1-〇1)-2-(1_氧基-硫基嗎啉-4-基）乙醯基 胺基]-ΤΓρ-ΡΙ^-[(ΙΙ)-ΝΗ-αΗ(αί2-〇6Η5)αί2ΝΗ]} (通式I化合物，其中R4爲2-(1-氧基-硫基嗎啉-4-基)乙 醯基胺基且其他取代基如同於化合物A所述）。 該化合物之製備係依據實施例29之步驟，但使用2-(1-氧基-硫基嗎啉-4-基)乙酸爲試劑。 HPLC (方法 A2) : rt= 11.7 分鐘。 MS : m/z= 740.4 (MH +)。 實施例46:環{Suc[HR)-2-(反式-4-羥基-環己-1-基胺基）乙 醯基胺基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} (通式I化合物，其中R4爲2-(反式-4-羥基-環己-1-基胺 基)乙醯基胺基且其他取代基如同於化合物A所述）。 該化合物之製備係依據實施例29之步驟，但使用2-( 反式-4-羥基-環己-1-基胺基)乙酸爲試劑。 45 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀脅面之注音？事項再填寫本頁) 一裝---- 訂---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 491857 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7____ 五、發明說明（) HPLC (方法 A2) : rt= 11.6 分鐘。 MS : m/z= 736.3 (MH + )。 實施例 47 :環{Suc[l-(4-嗎啉代）羰基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} (通式I化合物，其中又1=又2=又3=又4=-〇〇-NH- ; R 1 =-CH2-(吲哚-3-基）；R2 = R3 = -CH2.C6H5 ； R 4 = (4-嗎咐代）幾基；R5 = H;m=〇，f = l ;C-I和C-R2之碳原子具有S組態，而C-R3之碳原子具有R組 態）。 a)合成 Boc-Ti:p-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2-NH2]} 在甲醇（36毫升）和DMF ( 14毫升） [(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2-NH-Z]} (1.20 克）溶液中，力口入 10%之鈀/碳（120毫克）。該混合物在攪拌和環境壓力和 溫度下氫化2小時。過濾出固體且以甲醇淸洗。將濾液合 倂且蒸發以得到黏性油狀物，將其溶解於乙酸乙酯中。所 得之溶液以水和鹽水淸洗，經無水硫酸鈉乾燥。將有機相 蒸發，得到870毫克白色固體。 HPLC (方法 A3) : rt= 11.8 分鐘。 MS : m/z= 584 (MH + )。 a)合成 Boc-Trp-Phe-(R)-NH_CH(CH2-C6H5)CH2-NH-[2-(4-硝 基本甲氧基鑛基)-4-第二丁基-號拍-1_基]} 在Ot：下，在DMF (20毫升）中之2-(4-硝基苯甲氧 基羰基)-琥珀酸4-第三丁基酯（ 424毫克)溶液中加入H〇Bt ( 490 毫克），EDC1.HC1 ( 250 毫克）和 Boc-Trp-Phe-〔（R) 46 本 1氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) " -------------裝--------訂---------線 (請先閱讀臂面之注音？事項再填寫本頁) 491857 A7 B7 五、發明說明（Μ ) (請先閱讀臂面之注意事項再填寫本頁) -NH-CH ( CH2-C6H5) -CH2-NtL·〕（ 700 毫克）。混合物在室溫 下反應2小時。溶劑利用在真空下之蒸發作用移除，所得 到之殘餘物使用5 %之KHSCU水溶液處理而得到一固體， 將其過濾，使用5 %之NaHCCh水溶液淸洗，在CaCl2上經 真空乾燥以得到1.05克之固體產物。 MS : (ES+) : [MH +] = 919。 HPLC (方法 A4) : rt=20.3 分鐘。 c)合成環{Suc[l-(4-硝基-苯甲氧基羰基）-Trp-Phe-[(R)-NH- ch(ch2-c6h5)ch2nhh 將20毫升之TFA冷卻至0 °C，於其中少量加入Boc-Tn)-Phe-{(R)_NH-CH(CH2-C6H5)CH2-NH-[2-(4-硝基苯甲氧基 羰基)-4-第三丁基-琥珀-1-基]}。 混合物在0 °C下反應30分鐘，在真空下濃縮且以 DMF稀釋，然後蒸發以得到油狀體，將其以乙醚處理以得 到一固體。將該固體過濾且以乙醚淸洗以黃色非晶形固體 ，其爲 H-Trp-Phe-{(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2-NH-[2-(4-硝基 苯甲氧基羰基)]-1-琥珀酸。得到710毫克之產物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在CTC及氮下，在DMF ( 10毫升）之200毫克H-Trp-Phe-{(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2-NH·[2-(4-硝基苯甲氧基羰基 )]小琥珀酸溶液中加入PyBOP ( 160毫克）和TEA ( 108微 升）；該溶液在室溫下攪拌2小時，然後以HPLC測試。將 溶劑蒸發，殘餘物溶解在乙酸乙酯中。有機相使用5 %之 KHSCU，5 %之NaHCCb，鹽水淸洗，經無水硫酸鈉乾燥。 過濾後，蒸發出溶劑，得到180毫克的殘餘物。 47 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 491857 A7 B7 五、發明說明-） (請先閱讀臂面之注意事項再填寫本頁) 該粗產物利用製備性HPLC (方法P8)純化。得到二 種產品（非對映異構物），其等係爲『快速移動』（fm)和 『緩慢移動』（sm)表示。得到62毫克（fm)和15毫克（ sm) 〇 MS ： (ES+) ： [ΜΗ +](fm)=[MH +](sm) = 745 HPLC (方法 A3) : rt(fm)=15.1 分鐘，rt(sm卜 15.6 分鐘。 d )環{Suc[l-(羧基）-Trp-Phe-[(R)-NH_CH(CH2-C6H5)CH2NH]} 化合物 將環{Suc[ 1 -(4-硝基-苯甲氧基羰基）-Trp-Phe-[(R)-NH_ CH(CH2-C6H5)CH2NH]}之『快速移動』化合物（100毫克） 加至含有K2C〇3 (34毫克）之水/異丙醇（3毫升）的1 :1混合物中。反應混合物在室溫下反應18小時，濃縮， 以水稀釋且使用乙酸乙酯萃取以除去未反應的產物。 水相使用1N之HC1酸化至白色懸浮液形成，及以乙 酸乙酯萃取。第二次萃取的有機相經無水硫酸鈉乾燥且蒸 發，得到55毫克之白色固體。該產物利用製備性HPLC ( 方法P8)純化。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 得到二種產品（非對映異構物），其等在HPLC中具 有不同的滯留時間且定義爲『快速移動』（fm)和『緩慢移 動』（sm)。得到62毫克（fm)和7毫克（sm)。 MS : (ES+) : [ΜΗ +](fm)=[MH +](sm)=610 HPLC (方法 A2) : rt(fm)= 13·7 分鐘，rt(sm)= 15.1 分鐘。 d')環{Suc[l-(羧基）-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} 化合物 48 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） " _ 491857 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（β) 將環{Suc[ 1-(4-硝基-苯甲氧基羰基hTrp-Phe-IXRVNH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]}之『快速移動』化合物（50毫克）加 至含有K2C〇3 ( 17毫克）之水/異丙醇（2毫升）的1 : 1 混合物中。反應混合物在室溫下反應24小時，濃縮，以水 稀釋且使用乙酸乙酯萃取以除去未反應的產物。水相使用 1N之HC1酸化至白色懸浮液形成，及以乙酸乙酯萃取。第 二次萃取的有機相經無水硫酸鈉乾燥且蒸發，得到18毫克 之白色固體。該產物利用製備性HPLC (方法P8)純化。 得到二種產品（非對映異構物），其等在HPLC中具 有不同的滯留時間且定義爲『快速移動』（fm)和『緩慢移 動』（sm)。得到7毫克（fm)和6毫克（sm)。 MS ： (ES+) ： [ΜΗ +](fm)=[MH +](sm) = 610 HPLC (方法 A2) : rt(fm)= 13.7 分鐘，rt(sm)= 15.1 分鐘。 環{Suc[l-(4-嗎啉代）羰基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]}化合物 在 DMF ( 1 毫升）的環{Suc[l-(羧基）-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]}(『快速移動』，20毫克）中依序 加入HOBT ( 24毫克），EDC1.HC1 ( 12毫克）和嗎啉（10 微升）。攪拌24小時之後，該反應混合物使用3毫升含有 0.1%TFA的水/乙腈80 : 20混合物稀釋，及利用製備性 HPLC (方法P5)純化。得到7毫克之白色固體。 MS : (ES+) : _ +] = 679 HPLC (方法 A2) : rt= 14.8 分鐘。 使用相同的步驟得到下列之化合物： 49 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀臂面之注意事項再填寫本頁) -裝-----！|訂·! ----線赢 491857 A7 B7 五、發明說明uo 實施例48:環{Suc[l-(4-羥基乙氧基乙基-P飛嗪-1-基)羰基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (通式I化合物，其中R 4爲(4-羥基乙氧基乙基-呢嗪-1-基)羰基且其他取代基如同於實施例47中所述者）。 HPLC (方法 A2) : rt= 11.9 分鐘。 MS : m/z=766.2 (MH + )。 製備性HPLC方法： 流動相：A=H2〇+0.1%TFA ; B = CH3CN+0.1%TFA 方法PI : 管柱：Deltapak RP18 10//，100 A，19 X 300 釐米 梯度，在120分鐘之間由A : B = 75 : 25至A : B = 15 : 85 流率：15毫升/分鐘 1=220，270毫微米 方法P2 : 管柱：Symmetry RP18 7 //，100 A，19 X 300 釐米 梯度，在120分鐘之間由A : B = 75 : 25至A : B=15 : 85 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 流率：15毫升/分鐘 1= 220，270毫微米 方法P3 : 管柱：Vydac RP18 20//，22 X 250 釐米 梯度，在120分鐘之間由A : B = 90 : 10至A : B=30 : 70 流率：15毫升/分鐘 1= 220，270毫微米 方法P4 : 50 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 491857 A7 B7 五、發明說明（κ) 管柱：Symmetry RP18 7 //，100 A，19 X 300 釐米 梯度，在60分鐘之間由A : B= 85 : 15至A : B二25 : 75 流率：15毫升/分鐘 1= 220，270毫微米 方法P5 : 管柱：Vydac RP18 20//，22 X 250 釐米 梯度，在120分鐘之間由A : B= 80 : 20至A : B二20 : 80 流率：20毫升/分鐘 1=240毫微米 方法P6 : 管柱：Symmetry RP18 7 //，100 A，19 X 300 釐米 梯度，在60分鐘之間由A : B= 80 : 20至A : B = 50 : 50， 然後在120分鐘之間由A : B= 50 : 50至A : B = 20 : 80 流率：15毫升/分鐘 1= 220，270毫微米 方法P7 : 管柱：Symmetry RP18 7 //，100 A，19 X 300 釐米 梯度，在120分鐘之間由A : B=83 : 17至A : B=23 : 77 流率：15毫升/分鐘 1= 220，270毫微米 方法P8 : 管柱：Delta Pak™，C18，10//，100 A，19 X 300 釐米 梯度，在120分鐘之間由A : B = 75 : 25至A : B=20 : 80 流率：15毫升/分鐘 51 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 491857 A7 B7 五、發明說明（4 ) 工=220，270毫微米 分析性HPLC方法 (請先閱讀臂面之注意事項再填寫本頁)

流動相：A=H2〇+0.1%TFA ; B二 CH3CN+0.1%TFA 方法A1 : 管柱：Symmetry C18，5m，100 A，3.9 X 150 釐米 梯度，在20分鐘之間由A : B= 80 : 20至A : B = 14 : 86， 然後A : B二14 : 86進行6分鐘 流率：1毫升/分鐘 1= 220毫微米 方法A2 : 管柱：Luna，5 //，C8(2)，100 人，4.6 X 250 釐米 梯度，在20分鐘之間由A : B二80 : 20至A : B= 20 : 80 流率：1毫升/分鐘 1= 220，270毫微米 方法A3 : 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 管柱：Symmetry C8，5m，100 Λ，3.9 X 150 釐米 梯度，在20分鐘之間由A : Β= 80 : 20至A : Β = 20 : 80 流率：1毫升/分鐘 1= 220，270毫微米 方法Α4 : 管柱：Symmetry C8，5m，100 A，3.9 X 150 釐米 梯度，在20分鐘之間由A : B= 80 : 20至A : B = 20 : 80， 然後A · B = 20 · 80進fr 6分多里 流率：1毫升/分鐘 52 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 491857 A7 — B7 五、發明說明U7) 1= 220，270毫微米 (請先閱讀臂面之注音？事項再填寫本頁) 縮寫：對於胺基酸與其相對應縮寫的命名法係參考 IUPAC-IUB之生物化學命名法委員會（Eur. J· Biochem. 1984，138，9);若非特別限定，這些胺基酸爲S-組態。 所使用之其他縮寫爲：aq. =水溶液；Bzl=苯甲基；DMF = 二甲基甲醯胺；Εϋα=1-(3-二甲基胺基丙基）3-乙基碳化 二亞胺；Fmoc =芴基甲氧基羰基；PyBOP=六氟磷酸苯並 三唑-1-基-氧基-參-吡咯烷-磷鎗；TEA=三乙胺；TFA=三 氟乙酸；Z=Cbz = N-苯甲氧基羰基，Boc=第三丁氧基羰 基；-Suc- =琥珀醯；DIEA=N，N-二異丙基乙胺；DMF = N，N-二甲基甲醯胺；NKA=神經激肽A ; H〇Bt=l-羥基苯 並三唑；rt=滯留時間；THF=四氫呋喃。以-Suc(l-NH2)-表 示之在琥珀基上取代數目可理解係爲R4 =NH2, R5 =H ，及 X 3 和 X 4 二 c〇nr。 牛物活性 本發明所述之化合物在黏性激動素之NK2受體上可做 爲掊抗劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

生物活性之測試係使用兔子肺動脈（RPA)，天竺鼠氣 管（HT)和大鼠膀胱（RUB)在活體外進行三種不同功能 的測試，所依據之方法述於Maggi C.A.及其硏究同仁Br. J. Pharmacol. 1990，100，588，DOrleans-Juste Ρ·及其硏究同 仁 Eur. J. Pharmacol. 1986，125，37，和 Maggi C.A·及其硏 究同仁 J. Pharmacol. Exp. Ther. 246，308，1988。該化合物 對人類NK2受體的親和性評估係在一種使用移植有100 pM 53 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 491857 A7 B7 五、發明說明un 濃度人類迴腸KNK2受體和放射性配位體[125i]nkA ( Amersham，專一活性2000 Ci/毫莫耳）的ch〇膜（中國 天竺鼠卵巢）細胞進行競爭性以測試接合性。所檢測之化 合物在O.OlnM和10mM之間的濃度範圍進行測試。在培育 (30分鐘，20°C )之後，將試樣過濾，及使用7計數器測 定放射活性。 功能性硏究所收集的資料以pA2表示（Arunlakshana 〇·和 Schild Η· 0·，Br. J· Pharmacol. Chemother. 1959，14， 45)，且它們係由結合性硏究衍生出且以PKi表示（使用 LIGAND軟體計算而得之-log Ki : Munson P.L及其硏究同仁 Anal. Biochem· 1980，107，220) 0 本發明的化合物對上述之所有測試顯示良好的活性， 且pA2値高達9.5，及pKi値高達10.6。 (請先閱讀臂面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 54 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 491857 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明u?) 活性表 化合物 (實施例） W09834949 ;實施例 27 W09834949 ;實施例 34 W09834949 ;實施例 35 W09834949 ;實施例 36 W09834949 ;實施例 37 W09834949 ;實施例 39 W09834949 ;實施例 40 W09834949 ;實施例 44 實施例1 實施例3 實施例5 實施例7 實施例14 實施例16 實施例31 實施例32 實施例34 實施例38 實施例39 實施例40 實施例48 o 56678892h7h80x2359372 了~^丄·······_ ο υ · π υ ··Γ^ ······· ρ 88888878.- 9 .-99.—-9999999 A p 8 8 4 9 R7.7.8.7. T 5 5 5 一~· · · Η 8 8 8

B U R 7 7 9 8 7.7.9. 0 18 5 0 0 12 9 0 ··♦ · ······ 9 9 8 9 9 9 9 9 8 9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂---------線赢 5 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 491857 2(i _Β7_ _ ______ 一一

五、發明說明（0 ) Γ 秦「FL 年月曰 7Ϊ, 補充數據 ---------------- 說明書之相關實施例中產物的NMR數據 實施例2 1H-NMR (DMS〇-d6, 500MHz): 5 1.57 (2H, br s); 1.90- 2.02 (2H, m); 2.40-2.51 (1H, m); 2.67-2.98 (5H, m); 3.06-3.22 (4H，m); 3.25-3.42 (m，與水訊號重疊）；3.72(1扎1^3);3.82-3.95 (2H, m); 3.98-4.15 (2H, m); 4.25 (1H, br s); 4.35 (1H, m); 6.82 (1H，d，J=8.4 Hz); 6.97-7.03 (1H，m); 7.04-7.31 (12H，m); 7.35 (1H，d，J=8.1 Hz); 7.39-7.51 (1H，br s); 7.47 (1H，d，J=7.9 Hz); 8.82-9.11 (3H, m); 10.77 (1H, d? J=1.0 Hz). 實施例4 1H-NMR (DMSO-d6? 500 MHz): 5 10.9 (1H, s); 9.18-8.88 (3H，m); 7.47 (1H，d); 7·35 (1H, d); 7.28-7.03 (11H，m)， 7.0 (1H, t); 6.82 (1H, d); 4.35-4.22 (2H, m); 4.11-3.91 (2H, m); 3.75-3.62 (1H, m); 3.18-3.11 (2H, m); 3.05-2.62 (9H, m); 2.48-2.26 (3H, m); 1.68-1.55 (2H, m). 實施例5 1H-NMR (DMS〇-d6，500 MHz): 510.9 (1H，s); 9·18-8.84 (3H, m); 7.47 (1H, d); 7.41 (1H, d); 7.28-7.03 (11H, m), 7.02 (1H, t); 6.84 (1H, d); 4.35-4.22 (2H, m); 4.11-3.90 (2H, m); 3.75-3.62 (1H, m); 3.18-3.11 (2H, m); 3.05-2.62 (9H, m); 2.48-2.26 (3H, m); 1.70-L55 (2H, m). 56 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線一 491857 )·ί2· 20 Α7 Β7 五、發明說明（rl 實施例6 1H-NMR (DM0S-d6, 500MHz): 5 10.88 (1H? s); 9.14-8.84 (3H, m); 7.51 (1H, d); 7.40 (1H, d); 7.28-7.03 (1H? m), 7.02 (1H，t); 6.84 (1H，d); 4.37-4.22 (2H，m); 4.15-3.93 (2H， m); 3.75-3.60 (1H, m); 3.18-3.11 (2H, m); 3.05-2.60 (9H, m); 2.48-2.26 (3H，m); 1.70-1.55 (2H，m)。 實施例7 1H-NMR (DMOS-d6, 500 MHz): 5 1.57 (2H, br s); 1.90-2.04 (2H, m); 2.38-2.47 (1H, m); 2.67-2.98 (5H, m); 2.82 (3H, br s); 3.06-3.25 (4H，m); 3.25-3.42 (m，與水訊號重疊)；3.72 (1H, br s); 3.82-3.95 (2H, m); 3.95-4.11 (2H, m); 4.25 (1H, br s); 4·33 (1H，m); 6.86 (1H，d，J=8.4 Hz); 6.97-7.03 (1H，m); 7.04-7.31 (12H，m); 7.35 (1H，d，J=8.1 Hz); 7.41-7.51 (1H，br s); 7.43 (1H, d, J=7.9 Hz); 8.82-9.01 (2H, m); 9.55 (1H, br s); 10.82 (1H, br s). 實施例8 1H-NMR (DMOS-d6, 500 MHz): 5 1.57 (2H, br s); 1.90-2.04 (2H, m); 2.38-2.47 (1H, m); 2.67-2.98 (5H, m); 3.06-3.25 (4H，m); 3.25-3.42 (m，與水訊號重疊）；3.72(1艮衍5);3.82-3.95 (2H，m); 3.95-4.11 (2H, m); 4.25 (1H，br s); 4.33 (1H，m); 6.62 (2H，m); 6.82-6.90 (3H，m); 6·98-7·10 (2H，m); 7.15-7.32 57 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 變 訂---------線一 491857 r /j -： j2, ^ ______B7__袖见 五、發明說明（：h-) (6H, m); 7.38 (1H，d); 7.54 (1H，d); 8.82-9.16 (3H，m); 10.85 (1H，d，J=1.0 Hz). 實施例9 2.67-2.98 (5H，m); 3.06-3.25 (4H，m); 3.25-3.42 (m，與 水訊號重疊）；3.72 (1H，br s); 3.82-3.95 (2H，m); 3.95-4.11 (2H，m);4.25(lH，brs);4.33(lH，m);6.85(lH，brd);6.97-7.12 (6H, m); 7.12-7.21 (2H, m); 7.22-7.29 (4H, m); 7.34-7.50 (3H，m); 8.82-9.11 (3H，m); 10.85 (1H，d，J二 1.0 Hz). 實施例11 1H-NMR (DMSO-d6? 500 MHz): 5 1.57 (2H, br s); 1.90- 2.02 (2H, m); 2.38-2.49 (1H, m); 2.67-2.98 (5H, m); 3.06-3.26 (4H，m); 3.25-3.42 (m，與水訊號重疊）；3.72(1扎131： 3);3.82- 3.95 (2H, m); 3.95-4.11 (2H, m); 4.25 (1H, br s); 4.33 (1H, m); 6.87 (1H, d); 7.05 (1H, t); 7.09 (1H, t); 7.13-7.33 (8H, m); 7.36 (1H, d); 7.47 (1H, d); 7.63 (2H, m); 8.82-9.11 (3H, m); 10.85 (1H，d，J=1.0 Hz)。 實施例12 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): (5 1.57 (2H, br s); 1.90- 2.02 (2H, m); 2.38-2.49 (1H, m); 2.67-2.98 (5H, m); 3.06-3.26 (4H，m); 3.25-3.42 (m，與水訊號重疊）；3.72(1艮1^8);3.82- 3.95 (2H, m); 3.95-4.11 (2H, m); 4.25 (1H, br s); 4.33 (1H, m); 58 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線一 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐) 491857 A7 B7 ί·.一 ►% fLl 五、發明說明（ir> ) 6.87 (lh, br d)； 6.98 (1H, t); 7.08 (1H, t); 7.13-7.35 (8H, m); 7.38 (1H, m); 7.45 (1H, d); 7·62 (2H，d); 8.82-9.11 (3H，m); 10.82 (1H，d，J=i.〇 Hz). 實施例15 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 5 1.65 (2H, br s); 2.17 (1H, br s); 2.25 (1H, br s); 2.34-2.38 (1H, m); 2.71-3.06 (m); 2.90 (s); 3.05-3.58 ( m，部分與水訊號重疊）；3·70 (1H，br s); 3.93-4.10 (2H，br s); 4.10-4.39 (2H，br s); 6.85 (1H，d，J=8.4 Hz); 7.00 (1H, m); 7.05-7.36 (12H, m); 7.36 (1H? d, J=8.1 Hz); 7.43 (1H，br s); 7·49 (1H，d，J=8.0 Hz); 8.80-9.12 (4H, m); 10.82 (1H, s). 實施例16 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 5 1.80 (2H, br t); 2.12 (1H, br s); 2.22 (1H? br s); 2.40-2.49 (1H, m); 2.71-3.02 (5H, m); 2.90 (s); 3.05-3.38 (3H, m); 3.72 (1H, m); 3.88 (1H, br s); 4.10 (1H, br s); 4.22 (1H, br s); 4.38 (1H, br s); 6.85 (1H, d, J=8.4 Hz); 7.00 (1H, m); 7.05-7.36 (12H, m); 7.36 (1H? d, J=8.1 Hz); 7.43 (1H, br s); 7.49 (1H, d, J=8.0 Hz); 8.80-9.20 (4H, m); 10.85 (1H, s). 實施例18 1H-NMR (DMS〇-d6, 500 MHz): (5 2.39 (1H，dd，J=10.2, 59 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 491857 A7 r咩/丨r:…一丨 B7 l ;-'K: ! - ' ---cz~z~'~“ ’γ ..六J，~ ·*;—-· · ---------------- 五、發明說明（妗） 12.4 Hz); 2.65-2.80 (5H, m); 2.78 (3H, br s); 2.79-2.91 (3H, m); 2.99-3.15 (6H，m); 3.20-3.48 (m，與水訊號部分重疊）; 3.48 (1H，dd，J=4.4，10.1 Hz); 3.95-4.04 (1H，m); 4.08-4.18 (2H, m); 6.92 (1H, d, J=8.7 Hz); 6.97 (1H, m); 7.04-7.11 (2H, m); 7.11-7.28 (10H，m); 7.33 (1H，d，J=8.1 Hz); 7·41 (1H，d， J=7.9 Hz); 8.40 (1H，br s); 8.71 (1H，d，J=5.0 Hz); 10.82 (1H， d, J=2A Hz). 實施例19 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 5 2.01 (3H, s); 2.39 (1H, dd, J=10.2, 12.4 Hz); 2.65-2.80 (5H, m); 2.79-2.91 (3H, m); 2.99-3.15 (6H，m); 3.20-3.48 (m，與水訊號重疊）；3.48 (1H，dd，J=4.4, 10.1 Hz); 3.95-4.04 (1H，m); 4.08-4.18 (2H，m); 6.92 (1H, d, J=8.7 Hz); 6.97 (1H, m); 7.04-7.11 (2H, m); 7.11-7·28 (10H，m); 7.30-7.37 (1H，m); 7.41 (1H，d，J=7.9 Hz); 8.75 (1H，m); 10.72 (1H，br s). 實施例26 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 5 2.61-3.87 (15H, m); 3.14 (1H，dd，J=4.6, 13.9 Hz); 3.19-3.90 (m，與水訊號部分重 疊）；3.98-4.06 (1H，m); 4.10-4.18 (2H，m); 4.30-4.37 (1H，m); 6·95 (1H，s); 6·99 (1H，m); 7.03-7.12 (2H，m); 7.14-7.31 (11H， m); 7·33 (1H，d，J=8.1 Hz); 7.37 (1H，d，J=8.9 Hz); 7·42 (1H，d， J=7.9 Hz); 8·45 (1H，d，J=5.2 Hz); 8·72 (1H，d，J=5.2 Hz); 60 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ---------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·' 線· 491857 A7 B7 年月 餘. 五、發明說明（y) 10.75 (1H，d，J=2.1 Hz). 實施例32 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 5 10.80 (d, J=2.0, 1H); 9.33 (s，1H); 8.87 (d，J=8.0, 1H); 8.72 (d，J=5.3, 1H); 8·30 (1H， m); 6.93-7.42 (m, 17H); 6.78 (d, J^9.3, 1H); 5.27 e 5.30 (AB system, J=16.6, 2H); 4.68 (m, 1H); 4.25 (m, 1H); 4.01-4.13 (m, 2H); 3.43 (m, 1H); 2.60-2.85 (m, 6H); 2.31-2.41 (1H? m). 實施例34 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 5 10.62 (1H, d); 8.82 (1H，d); 8.65 (1H，d)，8.48 (1H，s)，8.48 (1H，s); 8.32 (1H，br s); 7·92 (1H，s); 6.93-7.42 (m，17H); 6.78 (d，J=9.3, 1H); 5.27 e 5.30 (AB system, J=16.6? 2H); 4.68 (m, 1H); 4.25-3.95 (m, 3H); 3.50-3.20 (m，與水訊號重疊)；2.60-2.85 (m，6H); 2.31-2.41 (1H，m). 實施例36 1H-NMR (DMS〇-d6, 500 MHz): 510·81 (1H，d); 8,76 (1H，d); 8·38 (1H，br s); 8·29 (1H，d); 7.44 (2H，m); 7.33 (1H， d); 7.22-7.28 (7H, m); 7.15 (5H, m); 7.06 (3H, m); 6.97 (1H, t); 6.86 (1H，d); 4·58 (1H，m); 4.17 (1H，m); 4.10 (1H，m);3.98 (1H, m); 3.51 (2H, m); 3.41 (1H, m); 3.34 (1H, dd); 3.22 (1H, dt); 2.67-2.87 (6H, m); 2.25 (1H, dd). 61 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —丨丨丨""訂---------^· 491857 A7 ' (*. ' ：...... ί _Β7_年，]C Ί 7^；.： ϊ 介； 五、發明說明（作） 一——一— …η 實施例37 1H-NMR (DMS0-d6, 500 MHz): 5 10.82 (1H, d); 8.78 (1H，d); 8.46 (1H，br s); 7.42 (1H，d); 7.31 (1H，d); 7.29-7.10 (5H，m); 7.32 (1H，d); 7.08 (1H，t); 6·96 (1H，t); 6.88 (1H，d); 6.62 (1H, d); 4.40-4.50 (1H, m); 4.21-4.26 (1H, m); 3.90-4.15 (2H，m); 3.5-3.62 (4H，m); 3.4-3.22 (m，與水訊號重疊）；2.88-2.75 (3H，m); 2.75-2.65 (3H，m); 2.68-2.51 (1H，m)· 實施例38 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): (5 10.85 (1H, d); 9.64 (1H，br s); 8·88 (1H，br s); 8.78 (1H，d); 8·47 (1H，br s); 7.47 (1H，d); 7·35 (1H，d); 7.15-7.29 (10H，m); 7.08 (2H，m); 6.99 (1H, t); 6.85 (1H, d); 5.00-5.07 (1H, br s); 4.61 (1H, m); 4.24 (1H, m); 4.11 (1H, m); 4.01 (1H, m); 3.93 (1H? m); 3.64 (1H, br s); 3.03 (1H, m); 2.72-2.92 (6H, m); 2.30 (1H? m); 1.93 (2H, br s); 1.68 (2H，m). 實施例39 1H-NMR (DMS〇-d6, 500 MHz): 5 10.84 (1H，d); 9.71 (1H, br s); 8.85 (1H, m); 8.77 (1H, d); 8.39 (1H, br s); 7.46 (1H, d); 7.34 (2H, m); 7.14-7.28 (11H, m); 7.07 (2H? m); 6.98 (1H, t); 6.84 (1H, m); 4.61 (1H, m); 4.23 (1H, m); 4.10 (1H, m); 3.88-4.04 (3H? m); 3.25 (1H, m); 2.80-3.08 (7H, m); 2.74 62 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 491857 A7 B7 I i /1 五、發明說明（^7) (2H，m); 2.31 (2H，m); 1.87 (4H，m)· 實施例40 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 5 10.84 (1H, d); 10.04-10.18 (1H, br s); 8.74-8.87 (2H? m); 8.38 (1H, br); 7.46 (1H, d); 7.34 (1H, d); 7.23-7.28 (7H, m); 7.16 (4H, m); 7.07 (2H, m); 6.98 (1H，t); 6·84 (1H，d); 5.39-5.50 (1H，br s); 4.61 (1H，m); 4.42 (1H，m); 4·22 (1H，m); 4.13 (1H，m); 4·01 (1H，m); 3.62 (2H，br s); 3.28 (1H，br s); 3.15 (1H，br s); 2.81-3.00 (5H，m); 2.74 (2H, dt); 2.29 (1H, dd); 1.83-2.22 (2H, m). 實施例41 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 5 10.84 (1H? d); 9.56 (1H, br s); 8.76-8.85 (2H, m); 8.38 (1H, br s); 7.46 (1H, d); 7.34 (1H, d); 7.15-7.28 (11H, m); 7.07 (2H, m); 6.98 (1H, t); 6.83 (1H, t); 5.36-5.46 (1H, br s); 4.61 (1H, m); 4.28 (1H, d); 4.23 (1H, m); 4.12 (1H, m); 4.02 (1H, m); 3.95 (1H, dd); 3.61-3.71 (4H, m); 3.16 (1H, m); 2.90 (1H, m); 2.83 (3H, m); 2.74 (2H, dt); 2.29 (1H, dd); 2.08 (1H, m); 1.98 (1H, m); 1.91 (1H, m); 1.66 (1H, m). 實施例42 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): (5 10.84 (1H, d); 9.40 (1H，br s); 8.79 (1H，d); 8.16 (1H，d); 8.11 (1H，br s); 7.46 (1H， 63 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .f 訂· -線- 491857 A7 B7

五、發明說明Cif ) d); 7.40 (1H, br s); 7.35 (1H, d); 7.17-7.29 (10H, m); 7.07 (2H, m); 6.99 (1H，t); 6.78 (1H，d); 4.65 (1H，m); 4.18 (2H，m); 4.04 (1H，m); 3.32-3.38 (m，與水訊號重疊）；2.92-3.16 (8H，m); 2.72-2.83 (8H, m), 2.33 (1H, dd). 實施例43 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): (5 10.84 (1H, d); 9.76 (1H，br s); 8·78 (1H，d); 8.54 (1H，br s); 7.46 (1H，d); 7.34 (1H， d); 7.05-7.26 (12H，m); 6·97 (1H，t); 6.89 (2H, d); 4.48 (1H， m); 4.21 (1H, m); 4.13 (1H, br s); 3.98-4.09 (3H, m); 3.43 (m, 與水訊號重疊）；3·35 (1H，dd); 3.24 (1H，dt); 3.03 (2H，t); 2.79-2.90 (5H，m); 2.81 (3H，s); 2.74 (3H，td); 2.28 (1H，t). 實施例44 1H-NMR (DMS〇-d6, 500 MHz): 510.84 (1H，d); 10.14 (1H，br s); 8·92 (1H，br s); 8.77 (1H，d); 8.45 (1H，br s); 7.46 (1H，d); 7.34 (1H，d); 7.15-7.28 (10H，m); 6.96-7.09 (5H，m); 6.84 (1H, d); 4.61 (1H, m); 4.22 (1H, m); 4.11 (1H, m); 4.01 (2H, m); 2.79-2.91 (4H, m); 2.71-2.76 (2H, m); 2.30 (1H, dd). 實施例45 1H-NMR (DMS0-d6, 500 MHz): 5 10.84 (1H, d); 8.8 (1H, br s); 8.77 (1H, d); 8.31 (1H, br s); 7.46 (1H, d); 7.34 (1H? d); 7.24-7.28 (7H, m); 7.15-7.19 (4H, m); 7.07 (2H, m); 6.98 64 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· _ •線 ‘ I491857 A7 B7 五、發明說明

-------------4N—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (1H? t); 6.82 (1H? d); 4.61 (1H, m); 4.22 (1H, m); 4.13 (1H, m); 4.01 (1H，m); 3.28-3.39 (m，與水訊號重疊）；3.05 (4H，br s); 2.91 (1H? m); 2.71-2.85 (5H, m); 2.32 (1H, dd). 實施例46 1H-NMR (DMS〇-d6，500 MHz): 5 10.84 (1H，d); 8.80 (1H，m); 8.77 (1H，d); 8.71 (1H，d); 8.31 (1H，br s); 7.45 (1H， d); 7.34 (1H, d); 7.23-7.28 (7H, m); 7.15-7.20 (m, 4H); 7.07 (1H，t); 7.04 (1H，d); 6.98 (1H，t); 6.84 (1H，t); 4.67 (1H，m); 4.62 (1H，m); 4·21 (1H，m); 4.14 (1H，m); 4.00 (1H，m); 3.77 (2H，m); 3.23-3.4139 (m，與水訊號重疊）；2.90-2.97 (2H，m); 2.80-2.86 (3H? m); 2.71-2.77 (2H, m); 2.30 (1H, dd); 1.96 (2H, m); 1.86 (2H, m); 1.34 (2H, m); 1.14 (2H, m); -線 1H-NMR (DMS〇-d6, 500 MHz): 510.81 (1H，d); 8.58 (1H，d); 8.18 (1H，dd); 7·14 (1H，d); 7.17-7.34 (12H，m); 7.06 (1H, t); 6.97-7.00 (2H, m); 6.61 (1H, d); 4.43 (1H, m); 4.05 (3H，m); 3.62 (m，與水訊號重疊）；3.35 (1H，dd); 3.10 (1H， dd); 2.86 (1H? m); 2.70-2.77 (3H, m); 2.59-2.65 (2H, m); 2.46 (1H，dd). 65 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）

Claims (1)

1. 491857 A8 B8 C8 D8 公告本 手月日 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 申請專利範圍 l ·一種通式（i)之單環化合物，

   其中： X 1 J Xz ，X3 ’X4 爲-C〇NR- ’ 其中 R 爲 Η ; f爲1，m爲Ο ; R i爲色胺酸的側鏈； R2爲可能經至多二個殘基取代之苯基胺基丙酸的側鏈， 該殘基係選自氯，氟，CF3，OH，NH2，或爲3 -吡啶基甲 基，或爲4-吡啶基甲基； R3爲苯甲基； R 5 爲 Η， R4爲選自下列之基團： -NR8R9，其中R8爲氫或甲基，及R9爲甲基磺醯基，甲 苯磺醯基，4-四氫吡喃基，可能在硫原子上經氧單-或雙 一取代之四氫硫基吡喃基，N-甲基-4-顿啶基，N-甲基磺醯 基-4-锨啶基，N-胺基磺醯基斗呢啶基；或爲-(CH2)g-Rw的 基團，其中g爲1或2且R ^。係選自嗎啉，呋喃，CN ;或 R8和Rg共同和與之連接的N原子形成派嗪基，N-甲基 磺醯基呢嗪基，N-甲基-呢嗪基，N-乙醯基-顿嗪基； 1 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 491857 &8 SI 六、申請專利範圍 - N(Ru)C〇(CH2)h - R12，其中 Ru 爲氫，h爲 0或1;及 R u 係選自嗎啉基，四唑基，5-锍基四唑-1-基，三唑基，苯硫 基，4-羥基-派啶基，4-羧基醯胺基-派啶基，3-羥基-吡咯烷 基，2-羥基甲基吡咯烷基，4-甲基-呢嗪基，4-胺基磺醯基-口质嗪基，1-氧基-硫基-嗎啉-4基，4-羥基-環己小基-胺基； -C〇Rl3 ’其中Ri3爲嗎琳基； 爲對映體或非對映異構物混合物，及其等之醫藥上可接受 鹽類。 2 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其爲： i) 環{Suc[HR)-(4-四氫吡喃基）胺基]-Τγρ-Ρ1^-[(ΙΙ)-ΝΗ-CH(CH2心H5)CH2NH]}， ii) 環{Suc[HSM4-四氫吡喃基）胺基]-ΤΓρ-Ρ1ιε-[(Κ)-ΝΗ-CH(CH2-C6H5)CH2NH]}， iii) 環{Suc[l-(RH1-甲基呢啶-4-基）胺基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]}， W)環{Suc[l-(R)-(4-四氫硫基吡喃基）胺基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]}， v)環{Suc[l-(R)-(1-氧基-四氫硫基吡喃-4-基)胺基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]}， vi )環{Suc[l-(R)-(1，1-二氧基-四氫硫基吡喃-4-基）胺基]-Ti:p-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C晶)CH2NH]}， vii)環{Suc[ 1-(R)-N-甲基-N-(4-四氫毗喃基）胺基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]}， viii )環{Sucl>(RH4-四氫吡喃基）胺基]-Trp-Tyr-[(R)-NH- 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ____________Aw_________________ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 491857 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 g D8 、申請專利範圍 CH(CH2-C6H5)CH2NH]}， IX )環{Suc[l-(R)-(4-四氫吡喃基）胺基]-Trp-Phe(4-F)-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]}， χι)環丨Suc[l-(RM4-四氫吡喃基）胺基]-Trp_Phe(4-CN)-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]}， xii)環{Suc[HRM4-四氫吡喃基)胺基]-Trp-Phe(4-CF3)-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]}， xv) 環{Suc[l-(R)-(1-甲基磺醯基派啶-4-基）胺基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]}， xvi) 環{Suc[l-(R)-(1-胺基磺醯基顿啶-4-基）胺基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]}， xvii )環{Suc[l-(R)_ 派嗪-1-基）胺基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]}， xvni)環{Suc[HR)-(4-甲基派嗪小基）胺基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]}， xix )環{Suc[l-(RM4-乙醯基锨嗪-1-基：)]-T卬-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]}， xx) 環{Suc[l-(RM4-甲基磺醯基-呢嗪-1-基）]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]}。 3 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其爲： xxi) 環丨Suc[l-(S)-4-甲基磺醯基胺基]-ΤΓρ-Ρ1ιε-[(ΙΙ)-ΝΗ-CH(CH2-C6H5)CH2NH]}， xxi)環{Suc[l-(R)-4-甲基磺醯基胺基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]}， 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I in It n I— 11 ϋ n Bn I— IK n n· n· n n νϋ 1 、· β,βιβ 謙 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 491857 _____§_ 、申請專利範圍 xxiv) 環丨Suc[HRM4-甲基苯基）磺醯基胺基]-Trp-Phe-C(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]}， xxv) 環{Suc[l-(S)-2-(4-嗎啉代）乙基胺基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-GH5)CH2NH]}， xxvi) 環{Suc[l-(R)-2-(4-嗎啉代）乙基胺基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]}， xxvii) 環{Suc[l-(R)-(2-呋喃基）甲基胺基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]}， xxviii )環{Suc[HR)_ 氰基甲基胺基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]}。 4 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其爲： xxk)環{Suc[HR)-2-(4-嗎啉代）乙醯基胺基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CHb-C6H5)CH2NH]}， xxx) 環{SucKSW·^-嗎啉代）乙醯基胺基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2心H5)CH2NH]}， xxxi) 環{Suc[HS)-2-(四唑小基）乙醯基胺基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-GH5)CH2NH]}， xxxii) 環{Suc[HR)-2-(四唑小基）乙醯基胺基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]}， xxxiii) 環{SucKSM-G-锍基-四唑小基）乙醯基胺基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]}， xxxiv )環{Suc[l-(R)-2-([l，2,4]三卩坐-1-基）乙醯基胺基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]}， xxxvi )環{Suc[l-(R)-2-(苯硫-3-基）乙醯基胺基]-Trp-Phe- 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 耆 訂---------線赢 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 491857 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 [(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]}， xxxvii)環丨Suc[l-(RM4-嗎啉代）羰基胺基]-Trp-PhHO^-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]}， xxxvm)環{Suc[HR)-2-(4-羥基-呢啶小基）乙醯基胺基]-Trp_ Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]}， xxxix)環{Suc[l-(R)-2-(4-胺基羰基-呢啶小基）乙醯基胺基]-丁卬-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]}， xl)環{Suc[l-(R)-2-(3-羥基-吡咯烷小基）乙醯基胺基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-GH5)CH2NH]}， xli)環{Suc[l-(R)-2_(2-(S)-羥基甲基-吡咯烷小基）乙醯基胺 基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]}， xlii)環{Suc[l-(R)-2-(4-甲基』欣嗪小基）乙醯基胺基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]}， xliii )環{Suc[l-(R)-2-(4-甲基-哌嗪小基）羰基胺基]-1^-?11心 [(R)-NH-CH(CH2-GH5)CH2NH]}， xliv)環{Suc[l-(R)-2-(4-胺基磺醯基-派嗪小基）乙醯基胺基 ]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]} ^ xlv )環{Suc[l-(R)-2-(l-氧基-硫基嗎啉斗基）乙醯基胺基]- Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]}， xlvi)環{Suc[l-(R)-2-(反式-4-羥基-環己小基-胺基）乙醯基 胺基]-Trp-Phe-[(R)-NH，CH(CH2-C6H5)CH2NH]}。 5 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其爲： xlvii)環{Suc[l-(4-嗎啉代）羰基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)CH2NH]}。 · 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------Aw--------訂---------線 ^1^· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 491857 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 6 · —種作爲黏性激動素拮抗劑之醫藥組成物，其含 有根據申請專利範圍第1項之式（I)化合物做爲活性成 份以及醫藥上可接受載體或賦形劑。 7 ·根據申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其係使 用爲人類NK2受體的拮抗劑。 8 ·根據申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其係使 用於治療在氣喘之支氣管共同黏膜(broncospastic)成份，咳 嗽，肺靜脈刺激，腸抽筋，或膀胱和輸尿管在膀胱炎、感 染和腎臟絞痛期間的局部抽筋。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）