JP2003512387A

JP2003512387A - Ｎｋ２拮抗薬としての単環式化合物、それら化合物の製法、それら化合物を含有する医薬品組成物

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Publication number: JP2003512387A
Application number: JP2001531864A
Authority: JP
Inventors: ペロッタ・エンゾ; ジャンノッティ・ダニロ; アルタムラ・マリア; ギウリアニ・サンドロ; マッジ・カルロ・アルベルト
Original assignee: メナリニリチェルケソシエタペルアチオニ
Priority date: 1999-10-21
Filing date: 2000-10-17
Publication date: 2003-04-02
Also published as: WO2001029066A2; AU7919900A; ES2211628T3; US7015196B1; ITFI990217A1; CA2388315A1; EP1224210B1; WO2001029066A3; CN1382154A; DE60007345T2; AR026209A1; ITFI990217A0; EP1224210A2; ATE256697T1; CN1199987C; IT1307809B1; DE60007345D1; PT1224210E

Abstract

(57)【要約】ＮＫ２拮抗薬として有用な、一般式(I)を有する諸塩基性単環式化合物を記述し、それら化合物の製法、それら化合物を含有する医薬品組成物をも記述する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（発明の範囲）本発明は、一般式(I)：

【０００２】

【化４】（式中、Ｘは、ＣＨ₂、Ｏ、Ｓ又はＳＯであり、Ｙは、ＣＨ₂−ＣＯ−ＮＨ又はＣＯであり、Ｒ及びＲ₁は、互いに同一であるか又は互いに相違し、Ｈ又はハロゲン基を表わ
す）を有する新規な諸化合物；並びにＹがＣＨ₂−ＣＯ−ＮＨであり、ＸがＣＨ₂であり、また、Ｒ及びＲ₁がＨであ
るとき、Ｙに結合している炭素原子の立体化学がＲ形であるという条件で、それ
ら化合物の各々の諸ジアステレオ異性体及びそれらジアステレオ異性体の混合物
；に関する。

【０００３】遊離のアミノ基が存在すれば、それら化合物には、とりわけ塩基の特性が与え
られるが、本発明には、一般式(I)の化合物と、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン
酸、炭酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、シュウ酸、マロン酸、リ
ンゴ酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸及びｐ−トルエンスル
ホン酸から成る群から選ばれる有機酸及び無機酸との、医薬品として許容される
諸塩もまた包含される。

【０００４】（当該技術の状況）タキキニンのＮＫ２受容体は、哺乳動物の末梢神経系において広範囲に渡って
発現する。ＮＫ２受容体の選択的刺激によって生じる種々の効果の１つは、平滑
筋の収縮である。それ故、ＮＫ２受容体の拮抗薬は、タキキニンの放出によって
、対応する障害(disorder)が同時に引き起こされるあらゆる病的状態において、
平滑筋の過度の収縮を制御することのできる作用物質であると考えることができ
る。とりわけ、喘息、咳、肺過敏状態の気管支腔成分；膀胱炎、腎臓感染症及び
仙痛の間の膀胱と尿管との局部痙攣又は腸痙攣は、諸ＮＫ２拮抗薬の投与が有効
である状態であると考えられる［Ｅ．Ｍ．クディアクツ(Kudiacz)等：Ｅｕｒ．
Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３６，１７〜２５（１９９３）］。

【０００５】環式化合物、とりわけ、環式ヘキサペプチド［Ａ．Ｔ．マックナイト(McKnigh
t)等：Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０４，３５５（１９９１）］及び二
環式ヘキサペプチド［Ｖ．パヴォーネ(Pavone)等：ＷＯ９３／２１２２２７号明
細書］、又は、環状擬ペプチド［Ｌ．クォータラー(Quartara)等：Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．，３７，３６３０（１９９４）；Ｓ．Ｌ．ハーベソン(Harbeson)等：
Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，ＣｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＢｉｏｌｏｇｙ，「第１２回
米国ペプチド・シンポジウム会報(Proceedings of the Twelfth American Pepti
de Symposium)」，１２４（１９９２）］が、タキキニンのＮＫ２受容体に対す
る、それらの高い拮抗活性に関する文献において知られている。

【０００６】最近、ＷＯ９８３４９４９号明細書において、ペプチド結合又は擬ペプチド結
合と共に結合されたわずか４個の２官能価残基を含有する低分子量の諸単環式生
成物は、既知の諸化合物の薬理活性と同等又はそれ以上の薬理活性を呈し；それ
ら単環式生成物は更に、ヒトＮＫ２受容体に関する著しい選択性を持っており、
従って、効果的な代替品として提案されることが示された。

【０００７】本発明による諸化合物において、請求される生成物の中に、一般式(II)

【０００８】

【化５】のグルーピング（配置）が存在すれば、一番近い化合物（即ち、ＷＯ９８３４９
４９号明細書に記述の化合物）と比べて、一般式(I)の化合物に、ＮＫ２受容体
に対する驚くべき活性が与えられる。

【０００９】（発明の詳細な記述）従って、本発明の目的は、ペプチド結合と一緒に４つの残基を有し且つＮＫ２
受容体に対して拮抗作用を有する、前に定義した一般式(I)の有用で新規な諸単
環式化合物を造ることである。

【００１０】医薬品としての条件を満たしているそれらの塩、それらの調製方法、及びそれ
らを含有する医薬品組成物もまた、本発明の一部である。

【００１１】一層具体的に言えば、置換基Ｒ及びＲ₁に対して定義されるハロゲン基は、フ
ッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選ぶことができる。

【００１２】本発明の好ましい化合物は、一般式(I)（式中、Ｒ及びＲ₁は、互いに同一であ
るか又は互いに相違し、Ｈ又はＦから成る群から選ばれ；他の諸置換基が上記の
通りに定義される）の化合物である。

【００１３】次のものは、とりわけ好ましい化合物の群である：１）シクロ｛−Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２（１，４'）−ビピペリジニル−１'−
イル−アセチルアミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ₂−
Ｃ₆Ｈ₅）−ＣＨ₂ＮＨ］−｝（Ｒ＝Ｈ；Ｒ₁＝Ｈ；Ｙ＝ＣＨ₂ＣＯＮＨ；Ｘ＝ＣＨ₂ ）、２）シクロ｛−Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２（４−モルホリニ−４−イル−ピペリ
ジニ−１−イル）−アセチルアミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ
（ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅）−ＣＨ₂ＮＨ］−｝（Ｒ＝Ｈ；Ｒ₁＝Ｈ；Ｙ＝ＣＨ₂ＣＯＮＨ；
Ｘ＝Ｏ）、３）シクロ｛−Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２（１，４'）−ビピペリジニル−１'−
イル−アセチルアミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−（４−Ｆ）−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ
（ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅）−ＣＨ₂ＮＨ］−｝（Ｒ＝Ｆ；Ｒ₁＝Ｈ；Ｙ＝ＣＨ₂ＣＯＮＨ；
Ｘ＝ＣＨ₂）、４）シクロ｛−Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２（４−モルホリニル−４−ピペリジニ
ル−１−イル−アセチル）アミノ］−Ｔｒｐ−（５−Ｆ）−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−
ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅）−ＣＨ₂ＮＨ］−｝（Ｒ＝Ｈ；Ｒ₁＝Ｆ；Ｙ＝ＣＨ₂ ＣＯＮＨ；Ｘ＝Ｏ）、５）シクロ｛−Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２（４−（１−オキソ−１−チオモルホ
リニ−４−ピペリジニ−１−イル）−アセチルアミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（
Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅）−ＣＨ₂ＮＨ］−｝（Ｒ＝Ｈ；Ｒ₁＝Ｈ；Ｙ
＝ＣＨ₂ＣＯＮＨ；Ｘ＝ＳＯ）、６）シクロ｛−Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２（４−（１−チオモルホリニ−４−イ
ル−ピペリジニ−１−イル）−アセチルアミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−
ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅）−ＣＨ₂ＮＨ］−｝（Ｒ＝Ｈ；Ｒ₁＝Ｈ；Ｙ＝ＣＨ₂ ＣＯＮＨ；Ｘ＝Ｓ）、７）シクロ｛−Ｓｕｃ［１−（１，４'）−ビピペリジニル−１'−カルボニル
］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅）−ＣＨ₂ＮＨ］−
｝（遅動性(slow-moving)）（Ｒ＝Ｈ；Ｒ₁＝Ｈ；Ｙ＝ＣＯ；Ｘ＝ＣＨ₂）、８）シクロ｛−Ｓｕｃ［１−（１，４'）−ビピペリジニル−１'−カルボニル
］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅）−ＣＨ₂ＮＨ］−
｝（速動性(fast-moving)）（Ｒ＝Ｈ；Ｒ₁＝Ｈ；Ｙ＝ＣＯ；Ｘ＝ＣＨ₂）。

【００１４】一般式(I)の化合物から成る、医薬品として許容される塩には、無機酸（例え
ば、塩酸、臭化水素酸、炭酸、硫酸及びリン酸）並びに有機酸（例えば、酢酸、
トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、コハク酸
、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸）との塩が
包含される。

【００１５】本発明によると、ペプチド結合又は擬ペプチド結合を含有する一般式(I)の化
合物は、文献で知られている諸技術を用いた縮合によって得ることができる。

【００１６】一般式(I)から分かるように、各々の化合物については、２つのジアステレオ
異性体が可能である（Ｙ基が結合している炭素原子が第四級であること）。

【００１７】従って、本発明は、特別に除かれる場合は別として、一般式(I)から成る異な
るジアステレオ異性体及びそれらの混合物に関する。

【００１８】本発明による生成物は、ＷＯ９８３４９４９号明細書（その中で引用されてい
る文献も参照すること）に記述される合成を適用して調製することができる。そ
れによると、単環式化合物は、ペプチド化学において知られている諸技術に従い
、先ず、２種のアミノ酸残基を縮合させ、次いで、ジアミン系及びジカルボン酸
系を添加し、最後に環化させることによって得られる。

【００１９】上記合成に代わるもう１つの可能な方法として、本発明の生成物は、（Ｒ）−
１−ベンジル−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−エチルアミンか
ら出発して調製することができ、これに、ペプチド化学で知られている方法に従
って、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ（できれば、それぞれＲ基及びＲ₁基によって置換されて
おり、それら基は前に定義した意味を持つ）及びジカルボン酸系（コハク酸の誘
導体）を結合させる。

【００２０】得られた線状生成物は環化されて、一般式(III)

【００２１】

【化６】（式中、Ｙ₁は−ＮＨ₂又は−ＣＯＯＨであり、Ｒ及びＲ₁は上述の意味を持つ）
を有する望ましい単環式系が得られる。

【００２２】次いで、一般式(III)の化合物は、一般式(IV)

【００２３】

【化７】（式中、Ｙ₂はＨ又はＣＨ₂−ＣＯＯＨであり、Ｘは前に定義した意味を持つ）の化合物と結合させて、一般式(I)の最終化合物を得る。

【００２４】上記に明記した一般式(I)の諸化合物は、タキキニンのＮＫ２受容体の強力な
拮抗薬であることが分かった。従って、それら化合物は、タキキニンの放出によ
って、対応する障害(disorder)が同時に引き起こされるあらゆる病的状態におい
て、平滑筋の過度の収縮を制御することのできる作用物質として投与することが
できる。

【００２５】とりわけ、喘息、咳、肺過敏状態の気管支腔成分；膀胱炎、腎臓感染症及び仙
痛の間の膀胱と尿管との局部痙攣又は腸痙攣は、諸ＮＫ２拮抗薬としての、一般
式(I)の化合物の投与が有効である状態であると考えることができる。

【００２６】本発明の主題である一般式(I)の化合物、又は医薬品として許容されるそれら
化合物の塩は、治療目的で高等動物及びヒトに対して、非経口、経口、吸入又は
舌下の諸経路により投与して、上述の諸特性による薬理効果を達成するのに適し
ている。非経口（静脈注射、筋肉内及び皮内）投与のためには、無菌液又は凍結
乾燥製剤が使用される。鼻点滴のため、並びに吸入投与又は舌下投与のためには
、必要に応じて、水溶液、エアゾール製剤、粉末又はカプセルが使用される。

【００２７】上記の諸組成物の活性素(active principle)の投与は、体重１ｋｇ当り０．１
〜１０ｍｇの間での投与を可能にするようなものである。

【００２８】次の記述は、本発明の非限定的諸例である。

【００２９】例１：シクロ｛−Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２（１，４'）−ビピペリジニル−１'
−イル−アセチルアミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ₂−
Ｃ₆Ｈ₅）−ＣＨ₂ＮＨ］−｝［一般式(I)（式中、Ｒ＝Ｈ、Ｒ₁＝Ｈ、Ｙ＝ＣＨ₂ ＣＯＮＨ、Ｘ＝ＣＨ₂であり；且つ、Ｃ−ＹはＲ配置を有する）の化合物］

【００３０】出発生成物として、化合物シクロ｛−Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−アミノ］−Ｔｒｐ
−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅）−ＣＨ₂ＮＨ］−｝を使用す
る。この化合物は、化合物Ａ［式(III)（式中、Ｒ＝Ｈ、Ｒ₁＝Ｈ、Ｙ₁＝ＮＨ₂で
あり；且つ、Ｃ−Ｙ₁の炭素はＲ配置を有する）の化合物］と称され、以下の通
りに調製される：

【００３１】ａ）（Ｒ）−１−ベンジル−２（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチ
ルアミンの合成「Ｇ．ココトス(Kokotos)等：Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓ），３９
１（１９９２）」に記述されるようにして得られた（Ｒ）−１−ベンジル−１−
（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）エチルアミンを、対応する（
Ｒ）−１−ベンジル−１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−
２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチルアミンに転化し、次いで、アミ
ノ酸の保護及び脱保護の慣例的方法に従って、後者を（Ｒ）−１−ベンジル−２
−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチルアミンに転化した。

【００３２】ｂ）Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅）−ＣＨ₂−ＮＨ
−Ｚ］の合成５℃の無水ＴＨＦ（２００ｍｌ）に入れたＢｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ（５．１ｇ）
の溶液に、ＨＯＢｔ（４．２ｇ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（４．５ｇ）を順次添加し、
最後に、無水ＴＨＦ３０ｍｌに入れた（Ｒ）−１−ベンジル−２−（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ）エチルアミン（５．５ｇ）の溶液を１滴ずつ添加し
た。この溶液は、室温で撹拌しながら、一晩中放置した。溶媒は蒸発させ、次い
で、残渣はＫＨＳＯ₄の５％水溶液で処理した。得られた固形物を濾過し、水で
洗浄し、次いで、ＮａＨＣＯ₃の１０％水溶液で洗浄し、最後に、ｐＨ７以下の
ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄した。真空乾燥した後、無色の固体生成物７．２ｇが得
られた。

【００３３】ＭＳ（ＥＳ⁺）：［ＭＨ⁺］＝５３２；ＨＰＬＣ（方法Ａ１）：ｒｔ＝１８．８
分

【００３４】ｃ）Ｈ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅）−ＣＨ₂−ＮＨ−Ｚ
］の合成ＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ｍｌ）に入れた上記化合物（４．０ｇ）の懸濁液に、０℃で
撹拌しながらＴＦＡ（２５ｍｌ）を添加した。反応混合物は、室温で２時間の間
撹拌し続け、その前駆体の消失は、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）分
析によってモニタリングした。その溶液は乾燥させ、残渣はＡｃＯＥｔ（１００
ｍｌ）に溶解し、次いで、得られた有機相は、Ｋ₂ＣＯ₃の飽和水溶液（２５ｍｌ
）で洗浄し、次いで、ｐＨ７以下の塩水（４×５０ｍｌ）で洗浄し、最後に、無
水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させることによって、白色固形物３
．５ｇを得た。

【００３５】ｄ）Ｂｏｃ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅）−Ｃ
Ｈ₂−ＮＨ−Ｚ］の合成ＴＨＦ（１００ｍｌ）に入れたＢｏｃ−Ｔｒｐ−ＯＨ（２．２ｇ）の溶液に、
ＨＯＢＴ（３．０ｇ）及びＥＤＣ．ＨＣｌ（１．５ｇ）を添加した。１５分間撹
拌した後、ＴＨＦ（１５ｍｌ）に入れたＨ−Ｐｈｅ［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ ₂ −Ｃ₆Ｈ₅）−ＣＨ₂−ＮＨ−Ｚ］（３．１ｇ）の溶液を添加した。その混合物は
、室温で一晩中撹拌し続け、次いで、溶媒は蒸発させ、残渣はＫＨＳＯ₄の５％
水溶液（１００ｍｌ）で処理して白色固形物を得た。その固形物は濾過し、次い
で、ＫＨＳＯ₄の５％水溶液（２×１００ｍｌ）で再び洗浄し、次いで、ＮａＨ
ＳＯ₄の５％水溶液（３×５０ｍｌ）で洗浄し、最後に、水（３×５０ｍｌ）で
洗浄し、次いで、真空乾燥して、白色固形物４．９ｇを得た。

【００３６】ＨＰＬＣ（方法Ａ３）：ｒｔ＝１８．０分；ＭＳ（ＴＳ⁺）：［ＭＨ⁺］＝７１
８

【００３７】ｅ）Ｈ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅）−ＣＨ₂−Ｎ
Ｈ−Ｚ］の合成ＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ｍｌ）に入れた前の化合物（１．０ｇ）の懸濁液に、０℃で
撹拌しながらＴＦＡ（１５ｍｌ）を添加した。反応混合物は、０℃で３０分間撹
拌し続け、次いで、室温で２時間の間撹拌し続け、その前駆体の消失は、ＨＰＬ
Ｃ分析によってモニタリングした。溶媒を蒸発させた後、残渣はＡｃＯＥｔ（１
００ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ₃の５％水溶液（２×３０ｍｌ）で洗浄し、次
いで、塩水（３０ｍｌ）で洗浄した。

【００３８】有機相は、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、次いで、３０℃で真空蒸発して、望ましい
化合物６５０ｍｇを得た。

【００３９】ｆ）Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ａｓｐ｛Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ ₂ −Ｃ₆Ｈ₅）−ＣＨ₂−ＮＨ−Ｚ］｝−ＯＢｚｌの合成無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）に入れたＢｏｃ−（Ｄ）−Ａｓｐ−ＯＢｚｌ（６９０
ｍｇ）、ＨＯＢｔ（８５０ｍｇ）及びＥＤＣｌ．ＨＣｌ（４５０ｍｇ）の溶液に
、窒素の下、室温で撹拌しながら、例１（ｅ）の化合物の溶液（１．３ｇ）を添
加した。反応混合物は、４時間の間室温で撹拌し続けた。真空状態で溶媒を蒸発
させた後、残渣はＫＨＳＯ₄の５％水溶液で処理して、固形物を得た。この固形
物は、濾過し、ＮａＨＣＯ₃の５％水溶液で洗浄し、水で洗浄し、次いで、乾燥
した。生成物は、エタノールを用いて結晶化させて、白色固形物として望ましい
化合物８５０ｍｇを得た。

【００４０】ＭＳ（ＥＳ⁺）：［ＭＨ⁺］＝９２３；ＨＰＬＣ（方法Ａ１）：ｒｔ＝２１．１
分

【００４１】ｇ）Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ａｓｐ｛Ｔｒｐ−Ｐｈｅ［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ₂
−Ｃ₆Ｈ₅）−ＣＨ₂−ＮＨ₂］−｝−ＯＨの合成例１（ｆ）の化合物（８００ｍｇ）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）で可溶化し、次い
で、ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）で希釈し、次いで、大気圧下、室温で５時間の間、１
０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の存在下で水素化した。その触媒は濾過して、Ｍｅ
ＯＨで洗浄した。溶媒を蒸発させた後、白色固形物として望ましい化合物５００
ｍｇを得た。

【００４２】ＭＳ（ＥＳ⁺）：［ＭＨ⁺］＝６９９；ＨＰＬＣ（方法Ａ２）：ｒｔ＝１０．４
分

【００４３】ｈ）シクロ｛−Ｓｕｃ［１（Ｒ）ＮＨＢｏｃ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ［（Ｒ）−Ｎ
Ｈ−ＣＨ（ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅）−ＣＨ₂−ＮＨ］−｝の合成無水ＤＭＦ（２００ｍｌ）に入れた例１（ｈ）の化合物（８００ｍｇ）の溶液
に、窒素雰囲気中、撹拌しながら、ＨＯＢｔ（４６５ｍｇ）及びＥＤＣｌ．ＨＣ
ｌ（２２４ｍｇ）を添加した。反応混合物は、５時間の間撹拌し続け、次いで、
溶媒を蒸発させた後、残渣を酢酸エチルに溶解し、次いで、有機相は、ＫＨＳＯ ₄ の５％水溶液で洗浄し、ＮａＨＣＯ₃の５％水溶液で洗浄し、最後に、塩水で洗
浄し、次いで、乾燥して蒸発させ、次いで、得られた黄色固形物は、１：１のイ
ソプロパノール／水を用いて結晶化させて白色固形物４５０ｍｇを得た。

【００４４】ＭＳ（ＥＳ⁺）：［ＭＨ⁺］＝６８１；ＨＰＬＣ（方法Ａ２）：ｒｔ＝１４．７
分

【００４５】ｉ）シクロ｛−Ｓｕｃ［１（Ｒ）ＮＨ₂］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ［（Ｒ）−ＮＨ−
ＣＨ（ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅）−ＣＨ₂−ＮＨ］−｝（化合物Ａ）の合成ＣＨ₂Ｃｌ₂（４０ｍｌ）に入れた例１（ｈ）の化合物（４００ｍｇ）の懸濁液
に、０℃で撹拌しながらＴＦＡ（１３ｍｌ）を添加した。反応は、０℃で２時間
の間、次いで、室温で２時間の間行った。溶媒を蒸発させ、残渣はＮａＨＣＯ₃
及び水で処理し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機相は、塩水で洗浄し、乾
燥させ蒸発して、白色化合物３２０ｍｇを得た。

【００４６】ＭＳ（ＥＳ⁺）：［ＭＨ⁺］＝５８１；ＨＰＬＣ（方法Ａ２）：ｒｔ＝１２．４
分

【００４７】試料２０ｍｇを、予備のＨＰＬＣで精製して、トリフルオロアセテート：シ
クロ｛−Ｓｕｃ［１（Ｓ）ＮＨ₂］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（Ｃ
Ｈ₂−Ｃ₆Ｈ₅）−ＣＨ₂−ＮＨ］−｝．ＴＦＡ（１５ｍｇ）を得た。

【００４８】ＭＳ（ＥＳ⁺）：（ｍ／ｚ）［ＭＨ⁺］＝５８１；ＨＰＬＣ（方法Ａ２）：ｒｔ
＝１２．４分；１Ｈ−ＮＭＲ５００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ）：ｄ２．２１（ｄｄ，
Ｊ＝６．１，１４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６８〜２．８２（ｍ，５Ｈ），２．９
５（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｂｄ，Ｊ＝１２．０
Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４８
〜５．３６（ｍ，２Ｈ），３．９８〜４．０８（ｍ，１Ｈ），４．１１〜４．１
７（ｍ，１Ｈ），４．２０〜４．２８（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝９．１
Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４〜７．０９（
ｍ，２Ｈ），７．１５〜７．２１（ｍ，４Ｈ），７．２１〜７．３０（ｍ，６Ｈ
），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
，７．６７（ｂｓ，１Ｈ），７．８２（ｂｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝５．
２Ｈｚ，１Ｈ），１０．８１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）

【００４９】ｊ）１−（４−ピペリジニル）−ピペリジン酢酸・塩酸塩の合成ＤＭＳＯ（３０ｍｌ）に入れたベンジルブロモアセテート（６．２ｍｌ）の溶
液を、ＤＭＳＯ（５０ｍｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．６ｍｌ）に入れた４−ピペリ
ジニルピペリジン（５．０ｇ，力価９０％）の溶液に１滴ずつ添加した。その混
合物は、室温で３時間撹拌し、次いで、ＡｃＯＥｔ（２５０ｍｌ）で希釈し、水
（２００ｍｌ）で洗浄し、ＮａＨＣＯ₃の５％水溶液（３×１００ｍｌ）で洗浄
し、次いで、塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄した。貯留した水相は、ＡｃＯＥｔ
（２×５０ｍｌ）を用いて再び抽出し、また、貯留した諸有機相は、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、次いで、蒸発させてオレンジ色の油を生成した。この油は
、エチルエーテル（２００ｍｌ）で処理し、次いで、ジオキサン（１１ｍｌ）に
入れた４ＮＨＣｌを０℃で添加することによって沈降させ、オレンジ色固形物
７．０ｇを得た。

【００５０】この固形物は、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（０．５ｇ）の存在下、メタノール（２３
０ｍｌ）で可溶化し、試薬が完全に消失するまで室温で５時間の間水素化した（
ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／ｉ−ＰｒＯＨ／ＴＥＡ，８０／１７／３によって制御）。
反応混合物を濾過し、溶液は乾燥させて油を得た。この油は、酢酸エチルで処理
することによって固化し、エチルエーテルで洗浄し、次いで、真空乾燥して黄色
っぽい固形物４．７ｇを得た。

【００５１】ＭＳ（ＥＳ⁺）：［ＭＨ⁺］＝２２７

【００５２】ｋ）ＤＭＦ（３ｍｌ）に入れた１−（４−ピペリジニル）−ピペリジン酢酸・
塩酸塩（５０ｍｇ）の懸濁液に、ＨＯＢｔ（７７ｍｇ）及びＥＤＣ．ＨＣｌ（３
６ｍｇ）を順次添加した。その混合物は、１０分間撹拌し、次いで、化合物Ａ（
１１０ｍｇ）を添加した。その清澄な溶液は、室温で３時間撹拌した。その溶液
を乾燥させ蒸発させ、残渣は、アセトニトリル（１ｍｌ）で処理し、次いで、再
び乾燥させ蒸発させた。得られた粗生成物はＡｃＯＥｔで処理して、象牙色固形
物（８０ｍｇ）を得た。この固形物は、方法Ｐ１を使用して、予備ＨＰＬＣで精
製し、最終生成物２５ｍｇを得た。

【００５３】ＭＳ（ＥＳ⁺）：［ＭＨ⁺］＝７８９．５；ＨＰＬＣ（方法Ａ２）：ｒｔ＝１１
．２分

【００５４】類似の実験手順によって、次の諸化合物が得られた：例２：シクロ｛−Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２（４−モルホリニ(morpholin)−４
−イル−ピペリジニ(piperidin)−１−イル）−アセチルアミノ］−Ｔｒｐ−
Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅）−ＣＨ₂ＮＨ］−｝［一般式
(I)（式中、Ｒ＝Ｈ；Ｒ₁＝Ｈ；Ｙ＝ＣＨ₂ＣＯＮＨ；Ｘ＝Ｏ）の化合物］

【００５５】ａ）１−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジノ(piperidin)−４−オンの合
成５℃に冷却したＴＨＦ／Ｈ₂Ｏ（１０／６，１６０ｍｌ）に入れた水和ピペリ
ジノ−４−オン・塩酸塩（５．０ｇ）の溶液に、トリエチルアミン（９．２ｍｌ
）及びＮ−ベンジルオキシカルボニルスクシンイミド（９．０ｇ）を添加した。
その混合物は、５℃で１０分間撹拌し、次いで、室温で２時間撹拌した。

【００５６】有機溶媒を蒸発させ、得られた水相は、ＡｃＯＥｔ（３×７０ｍｌ）で抽出し
た。貯留した諸有機相は、水（７０ｍｌ）で洗浄し、１ＮＨＣｌ（７０ｍｌ）
で洗浄し、ＮａＨＣＯ₃の飽和水溶液（３×７０ｍｌ）で洗浄し、次いで、塩水
（７０ｍｌ）で洗浄した。有機相は、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減
圧下で蒸発させた後、粘性油としての生成物８．２ｇが得られた。

【００５７】ＭＳ（Ｅｌ⁺）：［Ｍ⁺］＝２３３；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３６（ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン，５０／５０）；ＨＰＬＣ（方法Ａ１）：ｒｔ＝９．５分

【００５８】ｂ）（４−ピペリジニ−４−イル−モルホリニ−１−イル）−ベンジルオキシ
カルボニルの合成メタノール（１４０ｍｌ）に入れた１−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジ
ノ−４−オン（８．０７ｇ）とモルホリン（２．８０ｍｌ）との溶液に、ナトリ
ウムシアノボロハイドライド（２．３９ｇ）及び氷酢酸（２．８０ｍｌ）を添加
し、次いで、その混合物は、室温で一晩中放置して反応させた。溶媒を蒸発させ
、残渣は、水（７０ｍｌ）で処理し、次いで、ｐＨ１以下の濃ＨＣｌで酸性化し
た。その混合物は、過剰の試薬が完全に崩壊するまで、吸引・換気装置(suction
hood)下に放置した。得られた溶液は、固体Ｋ₂ＣＯ₃を少しずつ添加することに
よって塩基性化し、次いで、ＡｃＯＥｔ（３×７０ｍｌ）で抽出した。貯留した
諸有機相は、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、蒸発させて、油形態の生
成物５．４４ｇを生成した。

【００５９】ＭＳ（ＥＳ⁺）：［ＭＨ⁺］＝３０５；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５７（ＥｔＯＡｃ／
ＭｅＯＨ／ＴＥＡ，８５／１４／１）；ＨＰＬＣ（方法Ａ２）：ｒｔ＝８．０分

【００６０】ｃ）４−ピペリジニ−４−イル−モルホリンビス・塩酸塩の合成メタノール（１５０ｍｌ）に入れた（４−ピペリジニ−４−イル−モルホリニ
−１−イル）−ベンジルオキシカルボニル（５．４４ｇ）に、濃塩酸（２．５０
ｍｌ）を添加し、得られた混合物は、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３３ｇ）の存在下、
室内圧力で、１０時間の間水素化した。反応混合物は、濾過し、メタノールで繰
り返し洗浄した。溶出液は貯留し、減圧下で蒸発させた。得られた固形物は、エ
チルエーテルで洗浄し、濾過し、次いで、真空乾燥させて、生成物３．３４ｇを
得た。

【００６１】ＭＳ（ＥＳ⁺）：［ＭＨ⁺］＝１７１

【００６２】ｄ）２−（４−モルホリニ−４−イル−ピペリジニ−１−イル）酢酸の合成例１の項目（ｊ）に記述した手順に従って、ピペリジニルピペリジンに代えて
、４−ピペリジニ−４−イル−モルホリンを用いて、生成物を得た。

【００６３】ｅ）ＤＭＦ（５ｍｌ）に入れた２−（４−モルホリニ−４−イル−ピペリジニ
−１−イル）酢酸（１９ｍｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（９．４ｍｌ）及びＥＤＣ．
ＨＣｌ（３５．２ｍｇ）を添加した。室温で１５分間撹拌した後、ＤＭＦ（５ｍ
ｌ）に入れた化合物Ａ（５０ｍｇ）の溶液を添加した。溶液のｐＨは、トリエチ
ルアミンを添加することによって、ｐＨ４〜ｐＨ６に調整した。混合物は一晩中
撹拌し、溶媒は真空蒸発させた。得られた残渣は、予備ＨＰＬＣで精製して（方
法Ｐ２）、生成物３５ｍｇを得た。

【００６４】ＭＳ（ＥＳ⁺）：［ＭＨ⁺］＝７９１．５；ＨＰＬＣ（方法Ａ２）：ｒｔ＝１０
．９分

【００６５】例３：シクロ｛−Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２（１，４'）−ビピペリジニル−１'
−イル−アセチルアミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−（４−Ｆ）−［（Ｒ）−ＮＨ−
ＣＨ（ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅）−ＣＨ₂ＮＨ］−｝［一般式(I)（式中、Ｒ＝Ｆ；Ｒ₁＝
Ｈ；Ｘ＝ＣＨ₂；Ｙ＝ＣＨ₂ＣＯＮＨ）の化合物］Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨに代えてＢｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−ＯＨを用いたこと
を除き、例１（ａ）〜例１（ｋ）に記述した手順を用いて、この化合物を得た。

【００６６】ＭＳ（ＥＳ⁺）：［ＭＨ⁺］＝８０７．４；ＨＰＬＣ（方法Ａ２）：ｒｔ＝１１
．４分

【００６７】例４：シクロ｛−Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２（４−モルホリニル−４−イル−ピ
ペリジニル−１−イル−アセチル）アミノ］−Ｔｒｐ−（５−Ｆ）−Ｐｈｅ−［
（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅）−ＣＨ₂ＮＨ］−｝［一般式(I)（式中
、Ｒ＝Ｈ；Ｒ₁＝Ｆ；Ｘ＝Ｏ；Ｙ＝ＣＨ₂ＣＯＮＨ）の化合物］Ｂｏｃ−Ｔｒｐ−ＯＨに代えてＢｏｃ−Ｔｒｐ（５−Ｆ）−ＯＨを用いたこと
を除き、例２（ａ）〜例２（ｅ）に記述した手順を用いて、この化合物を得た。

【００６８】ＭＳ（ＥＳ⁺）：［ＭＨ⁺］＝８０９．７；ＨＰＬＣ（方法Ａ２）：ｒｔ＝１１
．５分

【００６９】例５：シクロ｛−Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２（４−（１−オキソ−１−チオモル
ホリニ(thiomorpholin)−４−ピペリジニ(piperidin)−１−イル）−アセチル
アミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅）−ＣＨ₂Ｎ
Ｈ］−｝［一般式(I)（式中、Ｒ＝Ｈ；Ｒ₁＝Ｈ；Ｙ＝ＣＨ₂ＣＯＮＨ；Ｘ＝Ｓ
Ｏ）の化合物］

【００７０】ａ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（１−チオモルホリニ−４−イ
ル）ピペリジンの合成メタノール（４５ｍｌ）に入れた１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリ
ジノ−４−オン（２．０ｇ）の溶液に、チオモルホリン（１ｍｌ）、酢酸（１．
２ｍｌ）を添加し、最後にＮａＣＮＢＨ₃（６３０ｍｇ）を添加した。その混合
物は、一晩中放置して反応させた。その混合物は濃縮して小容量にし、水（３０
ｍｌ）で希釈し、次いで、１ＮＨＣｌでｐＨ１．５にし、酢酸エチル（３×２
０ｍｌ）で抽出した。貯留した諸有機相は、ＮａＨＣＯ₃の５％水溶液で洗浄し
、次いで、塩水で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物は
蒸発させ、次いで、得られた油はクロマトグラフカラムで精製し、９５：５の酢
酸エチル／メタノールで溶出して、無色油の形態の生成物１．４ｇを得た。

【００７１】ＭＳ（ＥＳ⁺）：［ＭＨ⁺］＝２８７；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５８（ＥｔＯＡｃ／
ＭｅＯＨ／，９５／５，ヨウ素検出器）

【００７２】ｂ）１−オキソ−１−チオモルホリニ−４−イル−ピペリジンの合成 −１５℃に冷却した塩化メチレン（４０ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．３
ｍｌ）に入れた（４−（１−チオモルホリニ−４−イル−ピペリジニ−１−イル
）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（１．０ｇ）の溶液に、塩化メチレン（４０
ｍｌ）に入れたｍ−クロロ過安息香酸（７０％，０．９ｇ）の溶液を１滴ずつ添
加した。添加が完了した時、その混合物は、０℃で３０分間放置して反応させ、
次いで、ジクロロメタンで希釈して、均質混合物を得た。反応混合物は、分液漏
斗の中に移して、ＮａＨＣＯ₃の５％水溶液で繰り返し洗浄し、次いで、塩水で
洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させることに
よって、油を得た。

【００７３】ｃ）前に得られた生成物は、５℃に冷却した塩化メチレンとトリフルオロ酢酸
の２：１混合物（６０ｍｌ）で可溶性化した。その溶液は、５℃で１時間、また
、室温で２時間の間放置して反応させた。反応混合物は、トルエンを添加して容
積を２倍にし、次いで、真空で蒸発させて、トリフルオロ酢酸塩の形態の生成物
から成る稠密な油を得た。得られた生成物の量は０．９ｇであった。

【００７４】ＭＳ（ＥＳ⁺）：［ＭＨ⁺］＝２０３

【００７５】ｄ）２（４−（１−オキソ−１−チオモルホリニ−４−イル−）−ピペリジニ
−１−イル−アセチル−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成ＤＭＳＯ（８ｍｌ）に入れた１−オキソ−１−チオモルホリン−４−ピペリジ
ン（０．９ｇ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．７ｍｌ）を添加し、次いで、ｔｅｒ
ｔ−ブチル−ブロモアセテート（０．６ｍｌ）を添加し、次いで、その混合物は
、室温で一晩中放置して反応させた。反応生成物の形成は、ＴＬＣ（クロロホル
ム／メタノール９／１，ヨウ素検出器，Ｒｆ＝０．４）によって明らかとなっ
た。反応混合物は、酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ₃の５％水溶液で洗浄し、
次いで、塩水で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発
させて、固形物０．７５ｇを得た。この固形物は、十分に純水であり、そのまま
使用した。

【００７６】ＭＳ（ＥＳ⁺）：［ＭＨ⁺］＝３１７

【００７７】ｅ）２（４−（１−オキソ−１−チオモルホリニ−４−イル−）−ピペリジニ
−１−イル）酢酸の合成ジクロロメタン（４ｍｌ）に入れた２（４−（１−オキソ−１−チオモルホリ
ニ−４−イル−）−ピペリジニ−１−イル）−アセチル−ｔｅｒｔ−ブチルエス
テル（２００ｍｇ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を添加し、次いで、
溶液を３時間撹拌した。試薬の消失は、ＴＬＣ（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ，９：１
）によって確認し、次いで、その溶液は、トルエンで希釈して、乾燥させ蒸発さ
せた。得られた残渣は、エチルエーテルで処理し、形成された固形物は、濾過し
、エーテルで洗浄し、次いで、乾燥機で乾燥させて、トリフルオロ酢酸塩の形態
の生成物１００ｍｇを得た。

【００７８】ＭＳ（ＥＳ⁺）：［ＭＨ⁺］＝２６１

【００７９】ｆ）ＤＭＦ（４ｍｌ）に入れた、前の例の２（４−（１−オキソ−１−チオモ
ルホリニ−４−イル−）−ピペリジニ−１−イル）酢酸（５０ｍｇ）の溶液に、
ＨＯＢｔ（３０ｍｇ）及びＥＤＣ．ＨＣｌ（３０ｍｇ）を添加した。室温で１５
分間撹拌した後、化合物Ａ（５０ｍｇ）を添加した。その溶液のｐＨは、トリエ
チルアミンを添加することによってｐＨ４〜ｐＨ６に調整した。混合物は一晩中
撹拌し、次いで、溶媒は真空で乾燥させた。得られた残渣は、予備ＨＰＬＣで精
製して（方法Ｐ２）、生成物２４ｍｇを得た。

【００８０】ＭＳ（ＥＳ⁺）：［ＭＨ⁺］＝８２４；ＨＰＬＣ（方法Ａ２）：ｒｔ＝１０．８
分

【００８１】例６：シクロ｛−Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２（４−（１−チオモルホリニ(thiom
orpholin)−４−イル）−ピペリジニ(piperidin)−１−イル）−アセチルアミ
ノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅）−ＣＨ₂ＮＨ］
−｝［一般式(I)（式中、Ｒ＝Ｈ；Ｒ₁＝Ｈ；Ｙ＝ＣＨ₂ＣＯＮＨ；Ｘ＝Ｓ）の
化合物］この化合物は、中間工程５（ｂ）を除いて、例５に記述した手順を使用して得
た。

【００８２】ＭＳ（ＥＳ⁺）：［ＭＨ⁺］＝８０８；ＨＰＬＣ（方法Ａ２）：ｒｔ＝１２．９
分

【００８３】例７：シクロ｛−Ｓｕｃ［１−（Ｒ又はＳ）−（１，４'）−ビピペリジニル
−１'−カルボニル］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅ ）−ＣＨ₂ＮＨ］−｝（遅動性(slow-moving)）［一般式(I)（式中、Ｒ＝Ｈ；
Ｒ₁＝Ｈ；Ｘ＝ＣＨ₂；Ｙ＝ＣＯ）の化合物］

【００８４】ａ）Ｂｏｃ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅）−ＣＨ₂ ＮＨ₂］の合成メタノール（３６ｍｌ）及びＤＭＦ（１４ｍｌ）に入れたＢｏｃ−Ｔｒｐ−Ｐ
ｈｅ［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅）−ＣＨ₂ＮＨ−Ｚ］（１２０ｇ）の
溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ）を添加した。その混合物は、撹拌して、
大気圧下、室温で２時間の間水素化した。その混合物は濾過し、固形物は、メタ
ノールで洗浄した。諸溶出液は貯留し蒸発させて、粘性油を得た。この粘性油は
酢酸エチルで可溶性化した。得られた溶液は、水で洗浄し、次いで、塩水で洗浄
し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相を蒸発させることによっ
て、白色固形物８７０ｍｇを得た。

【００８５】ＭＳ（ＥＳ⁺）：［ＭＨ⁺］＝５８４；ＨＰＬＣ（方法Ａ３）：ｒｔ＝１１．８
分

【００８６】ｂ）Ｂｏｃ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ｛（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅）−ＣＨ₂ ＮＨ−［２−（４−ニトロ−ベンジルオキシカルボニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチ
ル）−スクシニ−１−イル］｝の合成０℃のＤＭＦ（２０ｍｌ）に入れた２−（４−ニトロ−ベンジルオキシカルボ
ニル）−コハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２４ｍｇ）に、ＨＯＢｔ
（４９０ｍｇ）、ＥＤＣｌ．ＨＣｌ（２５０ｍｇ）を添加し、最後に、Ｂｏｃ−
Ｔｒｐ−Ｐｈｅ［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅）−ＣＨ₂ＮＨ₂］（７０
０ｍｇ）を添加した。その混合物は、室温で２時間反応させた。溶媒は真空蒸発
によって除去し、得られた残渣は、ＫＨＳＯ₄の５％水溶液で処理して固形物を
得た。この固形物は、濾過し、ＮａＨＣＯ₃の５％水溶液で洗浄し、次いで、水
で洗浄し、最後に、ＣａＣｌ₂で真空乾燥して、固形物１．０５ｇを得た。

【００８７】ＭＳ（ＥＳ⁺）：［ＭＨ⁺］＝９１９；ＨＰＬＣ（方法Ａ４）：ｒｔ＝２０．３
分

【００８８】ｃ）シクロ｛Ｓｕｃ［１−（４−ニトロ−ベンジルオキシカルボニル）］−Ｔ
ｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅）−ＣＨ₂ＮＨ］−｝の合
成０℃に冷却したＴＦＡ（２０ｍｌ）に、Ｂｏｃ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ｛（Ｒ）−Ｎ
Ｈ−ＣＨ（ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅）−ＣＨ₂ＮＨ−［２−（４−ニトロ−ベンジルオキシ
カルボニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル）−スクシニ−１−イル］｝（１．０ｇ）
を少しずつ添加した。その混合物は、０℃で３０分間放置して反応させ、真空で
濃縮し、次いで、ＤＭＦで希釈し、次いで、再び蒸発させて、油を得た。この油
は、エチルエーテルで処理して固形物を生成した。この固形物は、濾過して、エ
チルエーテルで洗浄し、無定形の黄色固形物を得、Ｈ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ｛（Ｒ）
−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅）−ＣＨ₂ＮＨ−［２−（４−ニトロ−ベンジルオ
キシカルボニル）］｝−１−コハク酸から成る生成物（７１０ｍｇ）を得た。

【００８９】ＤＭＦ（１０ｍｌ）に入れたＨ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ｛（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ ₂ −Ｃ₆Ｈ₅）−ＣＨ₂ＮＨ−［２−（４−ニトロ−ベンジルオキシカルボニル）］
｝−１−コハク酸の溶液（２００ｍｇ）に、窒素下、０℃で、ＰｙＢＯＰ（１６
０ｍｇ）及びＴＥＡ（１０８μｌ）を添加した。その溶液は、室温で幾時間もの
間撹拌し、ＨＰＬＣを用いてモニタリングした。反応混合物は乾燥させ、残渣は
酢酸エチルに溶解した。有機相は、ＫＨＳＯ₄の５％水溶液で洗浄し、ＮａＨＣ
Ｏ₃の５％水溶液で洗浄し、次いで、塩水で洗浄し、最後に、無水硫酸ナトリウ
ムで脱水した。溶媒を濾過し蒸発させた後、１−コハク酸の位置がジアステレオ
異性体の混合物としての生成物から成る、１８０ｍｇの重さの残渣を得た。２種
のジアステレオ異性体は、「速動性(fast-moving)」（ｆｍ）及び「遅動性(slow
-moving)」（ｓｍ）と定義する。

【００９０】ＭＳ（ＥＳ⁺）：［ＭＨ⁺］（ｆｍ）＝［ＭＨ⁺］（ｓｍ）＝７４５；ＨＰＬＣ
（方法Ａ３）：ｒｔ（ｆｍ）＝１５．１分，ｒｔ（ｓｍ）＝１５．６分

【００９１】ｄ）シクロ｛Ｓｕｃ［１−（４−ニトロ−ベンジルオキシカルボニル）］−Ｔ
ｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅）−ＣＨ₂ＮＨ］−｝ジア
ステレオ異性体（１００ｍｇ）の混合物に、Ｋ₂ＣＯ₃（３４ｍｇ）を含有する、
水及びイソプロパノール（３ｍｌ）の１：１混合物を添加した。反応混合物は、
室温で１８時間の間放置して反応させ、次いで、濃縮し、水で希釈し、次いで、
酢酸エチルで抽出して、非反応生成物を除去した。水性相は、１ＮＨＣｌで酸
性化して、白色のオパレッセンス(opalescence; オパール色物質)を形成し、次
いで、酢酸エチルで再び抽出した。第２の抽出の有機相は、無水硫酸ナトリウム
で乾燥させ、蒸発させて、白色固形物５５ｍｇを生成した。

【００９２】その固形物はＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解させ、次いで、ＨＯＢｔ（５０ｍｇ）、
ＥＤＣｌ．ＨＣｌ（３２ｍｇ）及び［１，４］ビピペリジン（１５μｌ）を順次
添加した。撹拌しながら２４時間の後、反応混合物は、ＴＦＡを０．１％含有す
る、８０：２０の水／アセトニトリルから成る混合物（３ｍｌ）で希釈し、次い
で、予備ＨＰＬＣを用いて精製し（方法Ｐ３）、存在する２種のジアステレオ異
性体を分離した。このようにして、速動性生成物（３０ｍｇ）を白色固形物とし
て得た。

【００９３】ＭＳ（ＥＳ⁺）：［ＭＨ⁺］＝７６０．４；ＨＰＬＣ（方法Ａ２）：ｒｔ＝１２
．６分

【００９４】類似の実験手順の結果、次の化合物を得た：例８：シクロ｛−Ｓｕｃ［１−（Ｓ又はＲ）−（１，４'）−ビピペリジニ
ル−１'−カルボニル］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ₂−Ｃ₆
Ｈ₅）−ＣＨ₂ＮＨ］−｝（速動性(fast-moving)）［一般式(I)（式中、Ｒ＝Ｈ
；Ｒ₁＝Ｈ；Ｘ＝ＣＨ₂；Ｙ＝ＣＯ）の化合物］この化合物は、予備ＨＰＬＣによって（方法Ｐ３）、対応するジアステレオ異
性体から分離される。

【００９５】ＭＳ（ＥＳ⁺）：［ＭＨ⁺］＝７６０．４；ＨＰＬＣ（方法Ａ２）：ｒｔ＝１３
．０分

【００９６】＜予備ＨＰＬＣ方法＞移動相(Mobile phase)：Ａ＝Ｈ₂Ｏ＋０．１％ＴＦＡ；Ｂ＝ＣＨ₃ＣＮ＋０．１
％ＴＦＡ

【００９７】＜方法Ｐ１＞カラム：ＳｙｍｍｅｔｒｙＲＰ１８，７μｍ，１００Å，１９×３００ｍｍ勾配は、６０分でＡ：Ｂ＝８０：２０からＡ：Ｂ＝５０：５０まで、次いで、
１２０分でＡ：Ｂ＝５０：５０からＡ：Ｂ＝２０：８０まで流量：１５ｍｌ／分ｌ＝２２０，２７０ｎｍ

【００９８】＜方法Ｐ２＞カラム：ＳｙｍｍｅｔｒｙＲＰ１８，７μｍ，１００Å，１９×３００ｍｍ勾配は、１２０分でＡ：Ｂ＝８０：２０からＡ：Ｂ＝２０：８０まで流量：１５ｍｌ／分ｌ＝２２０，２７０ｎｍ

【００９９】＜方法Ｐ３＞カラム：ＶｙｄａｃＲＰ１８，２０μｍ，２２×２５０ｍｍ勾配は、１２０分でＡ：Ｂ＝８０：２０からＡ：Ｂ＝２０：８０まで流量：２０ｍｌ／分ｌ＝２４０ｎｍ

【０１００】＜分析的ＨＰＬＣ方法＞移動相：Ａ＝Ｈ₂Ｏ＋０．１％ＴＦＡ；Ｂ＝ＣＨ₃ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ

【０１０１】＜方法Ａ１＞カラム：ＳｙｍｍｅｔｒｙＣ１８，５ｍｍ，１００Å，３．９×１５０ｍｍ勾配は、１２０分でＡ：Ｂ＝８０：２０からＡ：Ｂ＝２０：８０まで流量：１ｍｌ／分ｌ＝２１５ｎｍ

【０１０２】＜方法Ａ２＞カラム：Ｌｕｎａ５μｍ，Ｃ８（２），１００Å，４．６×２５０ｍｍ勾配は、２０分でＡ：Ｂ＝８０：２０からＡ：Ｂ＝２０：８０まで流量：１ｍｌ／分ｌ＝２２０，２７０ｎｍ

【０１０３】＜方法Ａ３＞カラム：ＳｙｍｍｅｔｒｙＣ８５ｍｍ，１００Å，３．９×１５０ｍｍ勾配は、２０分でＡ：Ｂ＝８０：２０からＡ：Ｂ＝２０：８０まで流量：１ｍｌ／分ｌ＝２２０，２７０ｎｍ

【０１０４】＜方法Ａ４＞カラム：ＳｙｍｍｅｔｒｙＣ８５ｍｍ，１００Å，３．９×１５０ｍｍ勾配は、２０分でＡ：Ｂ＝８０：２０からＡ：Ｂ＝２０：８０まで、次いで、
６分でＡ：Ｂ＝２０：８０流量：１ｍｌ／分ｌ＝２２０，２７０ｎｍ

【０１０５】省略記号：諸アミノ酸の学術用語及び省略記号については、生化学学術用語に
関する国際純正応用化学連合−国際生化学連合の合同委員会(IUPAC‐IUB Joint
Commission on Biochemical Nomenclature)の推奨［Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ．，１３８，９（１９８４）］を参照した；それらアミノ酸は、別段の説明が
ない限り、Ｓ配置になっているものと解釈する。使用した他の省略記号は：Ｂｚ
ｌ＝ベンジル；ＤＩＥＡ＝ＤＩＰＥＡ＝Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＥＤＣ＝ＥＤＣｌ＝１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）３−エチルカルボジイミド；ＰｙＢＯＰ＝ベンゾトリアゾーリ(benzo
triazol)−１−イル−オキシ−ｔｒｉｓ−ピロリジノ−ホスホニオヘキサフルオ
ロホスフェート(phosphoniohexafluorophosphate)；ＴＥＡ＝トリエチルアミン
；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；Ｚ＝Ｃｂｚ＝Ｎ−ベンジルオキシカルボニル；Ｂ
ｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；−Ｓｕｃ−＝スクシニル；ＤＭＦ＝Ｎ,
Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＮＫＡ＝ニューロキニンＡ；ＨＯＢｔ＝１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール；ｒｔ＝滞留時間；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。−Ｓ
ｕｃ（１−ＮＨ₂）−のように示されるスクシニル基の上の置換基の番号付与は
、Ｙ₁＝ＮＨ₂を用いて得られる。

【０１０６】＜生物活性＞本発明に記述される諸化合物は、タキキニンのＮＫ２受容体に対する拮抗薬と
して作用する。その生物活性は、「Ｃ．Ａ．マッギ(Maggi)等：Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ．，１００，５８８（１９９０）」、「Ｐ．ドリエアンス・ジュ
スト(D'Orieans-Juste)等：Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１２５，３７
（１９８６）」及び「Ｃ．Ａ．マッギ等：Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔ
ｈｅｒ．，２４６，３０８（１９８８）」に記述されている諸方法に従って、ウ
サギ肺動脈（ＲＰＡ）、ハムスター気管（ＨＴ）、及びラット膀胱（ＲＵＢ）を
用いて、３種の生体外機能検査によって評価した。ヒトＮＫ２受容体に対するそ
れら化合物の親和性(affinity)は、競争研究対象(competition studies)におい
て１００ｐＭの濃度のラジオリガンド(radioligand)［¹²⁵Ｉ］ＮＫＡ［アマシャ
ム(Amersham)、非特異的活性(non-specific activity) ２０００Ｃｉ／ｍモル
］と、ヒト回腸のＮＫ２受容体とによりトランスフェクトされた(transfected)
チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）の膜組織を使用した結合試験によって評
価した。実験中の諸物質は、０．０１ｎＭ〜１０ｍＭの間の濃度範囲で試験を行
った。定温放置（３０分、２０℃）の終りに、供試体は濾過し、次いで、ガンマ
計数管を使用して、放射能を測定した。

【０１０７】機能性の研究(functional studies)から分かるデータは、ｐＡ₂と表わされ［
Ｏ．アランラクシャーナ(Arunlakshana)，Ｈ．Ｏ．シルド(Shild)：Ｂｒ．Ｊ．
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，１４，４５（１９５９）］、また
、結合性の研究(binding studies)から分かるデータは、ｐＫｉと表わされた［
ＬｏｇＫｉは、ＬＩＧＡＮＤプログラムを用いて計算される；Ｐ．Ｊ．マンソ
ン(Munson)等：Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１０７，２２０（１９８０）］。

【０１０８】本発明の諸化合物は、上記の諸関連試験において、９．８以下のｐＡ₂値を有
し、且つ、１０．３以下のｐＫｉ値を有しており、活性であることが分かった。

【０１０９】

【表１】

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１３年１２月４日（２００１．１２．４）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項１

【補正方法】変更

【補正の内容】

【化１】（式中、ＸはＣＨ₂、Ｏ、Ｓ又はＳＯである場合があり、ＹはＣＨ₂−ＣＯ−ＮＨ又はＣＯであり、Ｒ及びＲ₁は互いに同一であるか又は互いに相違し、Ｈ又はフッ素、塩素、臭素
及びヨウ素から選ばれるハロゲン基を表わす）を有する化合物；並びにＹがＣＨ₂−ＣＯ−ＮＨであり、ＸがＣＨ₂であり、また、Ｒ及びＲ₁がＨであ
るとき、Ｙに結合している炭素原子の立体化学がＲ形であるという条件で、それ
ら化合物の各々の諸ジアステレオ異性体及びそれらジアステレオ異性体の混合物
；並びに一般式(I)の化合物と、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、炭酸、酢酸、トリ
フルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、コハク酸、酒
石酸、クエン酸、メタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸から成る群から
選ばれる有機酸及び無機酸との、医薬品として許容される塩。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項４

【補正方法】変更

【補正の内容】

【化２】（式中、Ｙ₁は−ＮＨ₂又は−ＣＯＯＨであり、Ｒ及びＲ₁は上述の意味を持つ）
を有する、望ましい単環式系を生じさせる合成工程； iii) 最後に、一般式(III)の化合物を、一般式(IV)

【化３】（式中、Ｙ₂はＨ又はＣＨ₂−ＣＯＯＨであり、Ｘは前に定義した意味を持つ）の化合物と縮合させて、一般式(I)の最終化合物を生成する合成工程；を特徴とする、上記調製方法。

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００２

【補正方法】変更

【補正の内容】

【０００２】

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２１

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００２１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 13/02 Ａ６１Ｐ 13/10 13/10 13/12 13/12 Ｃ０７Ｋ 1/06 Ｃ０７Ｋ 1/06 5/078 5/078 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者アルタムラ・マリアイタリア国、50132 フィレンツェ、ヴィアーレマッテオッティ 54 (72)発明者ギウリアニ・サンドロイタリア国、50012 バグノアリポリ、ヴィアカルロボラッニ 11 (72)発明者マッジ・カルロ・アルベルトイタリア国、50141 フィレンツェ、ヴィアミケラッヅィ 43 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA07 BA01 BA24 ZA591 ZA661 ZA811 4H045 AA10 AA20 AA30 BA11 BA12 BA31 EA20 FA40 HA02

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式(I)：【化１】（式中、ＸはＣＨ₂、Ｏ、Ｓ又はＳＯである場合があり、ＹはＣＨ₂−ＣＯ−ＮＨ又はＣＯであり、Ｒ及びＲ₁は互いに同一であるか又は互いに相違し、Ｈ又はフッ素、塩素、臭素
及びヨウ素から選ばれるハロゲン基を表わす）を有する化合物；並びにＹがＣＨ₂−ＣＯ−ＮＨであり、ＸがＣＨ₂であり、また、Ｒ及びＲ₁がＨであ
るとき、Ｙに結合している炭素原子の立体化学がＲ形であるという条件で、それ
ら化合物の各々の諸ジアステレオ異性体及びそれらジアステレオ異性体の混合物
；並びに一般式(I)の化合物と、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、炭酸、酢酸、トリ
フルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、コハク酸、酒
石酸、クエン酸、メタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸から成る群から
選ばれる有機酸及び無機酸との、医薬品として許容される塩。
【請求項２】Ｒ及びＲ₁が、互いに同一であるか又は互いに相違し、また
、Ｈ又はＦから成る群から選ばれ；他の諸置換基が上記の通りに定義される、請
求項１記載の化合物。
【請求項３】 i) シクロ｛−Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２（１，４'）−ビピペ
リジニル−１'−イル−アセチルアミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ
−ＣＨ（ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅）−ＣＨ₂ＮＨ］−｝（Ｒ＝Ｈ；Ｒ₁＝Ｈ；Ｙ＝ＣＨ₂ＣＯ
ＮＨ；Ｘ＝ＣＨ₂）、 ii) シクロ｛−Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２（４−モルホリニ−４−イル−ピペリ
ジニ−１−イル）−アセチルアミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ
（ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅）−ＣＨ₂ＮＨ］−｝（Ｒ＝Ｈ；Ｒ₁＝Ｈ；Ｙ＝ＣＨ₂ＣＯＮＨ；
Ｘ＝Ｏ）、 iii) シクロ｛−Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２（１，４'）−ビピペリジニル−１'
−イル−アセチルアミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−（４−Ｆ）−［（Ｒ）−ＮＨ−Ｃ
Ｈ（ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅）−ＣＨ₂ＮＨ］−｝（Ｒ＝Ｆ；Ｒ₁＝Ｈ；Ｙ＝ＣＨ₂ＣＯＮＨ
；Ｘ＝ＣＨ₂）、 iv) シクロ｛−Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２（４−モルホリニル−４−ピペリジニ
ル−１−イル−アセチル）アミノ］−Ｔｒｐ−（５−Ｆ）−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−
ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅）−ＣＨ₂ＮＨ］−｝（Ｒ＝Ｈ；Ｒ₁＝Ｆ；Ｙ＝ＣＨ₂ ＣＯＮＨ；Ｘ＝Ｏ）、 v) シクロ｛−Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２（４−（１−オキソ−１−チオモルホ
リニ−４−ピペリジニ−１−イル）−アセチルアミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（
Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅）−ＣＨ₂ＮＨ］−｝（Ｒ＝Ｈ；Ｒ₁＝Ｈ；Ｙ
＝ＣＨ₂ＣＯＮＨ；Ｘ＝ＳＯ）、 vi) シクロ｛−Ｓｕｃ［１−（Ｒ）−２（４−（１−チオモルホリニ−４−イ
ル−ピペリジニ−１−イル）−アセチルアミノ］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−
ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅）−ＣＨ₂ＮＨ］−｝（Ｒ＝Ｈ；Ｒ₁＝Ｈ；Ｙ＝ＣＨ₂ ＣＯＮＨ；Ｘ＝Ｓ）、 vii) シクロ｛−Ｓｕｃ［１−（１，４'）−ビピペリジニル−１'−カルボニ
ル］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅）−ＣＨ₂ＮＨ］
−｝（遅動性）（Ｒ＝Ｈ；Ｒ₁＝Ｈ；Ｙ＝ＣＯ；Ｘ＝ＣＨ₂）、 viii) シクロ｛−Ｓｕｃ［１−（１，４'）−ビピペリジニル−１'−カルボニ
ル］−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−［（Ｒ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅）−ＣＨ₂ＮＨ］
−｝（速動性）（Ｒ＝Ｈ；Ｒ₁＝Ｈ；Ｙ＝ＣＯ；Ｘ＝ＣＨ₂）、に列挙される、請求項２記載の化合物。
【請求項４】一般式(I)を有する化合物の調製方法において、 i) （Ｒ）−１−ベンジル−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−
エチルアミンにより表わされるジアミン系を、ペプチド化学において知られてい
るやり方に従って、Ｐｈｅ及びＴｒｐと結合させる合成工程であって、Ｐｈｅ及
びＴｒｐがそれぞれ、Ｒ基及びＲ₁基によって置換される可能性があり、Ｒ基及
びＲ₁基が前に定義した意味を持つ該合成工程； ii) コハク酸の誘導体によって表わされるジカルボン酸系を上記のものと縮合
させて、次いで、得られる線状生成物を環化させて、一般式(III) 【化２】（式中、Ｙ₁は−ＮＨ₂又は−ＣＯＯＨであり、Ｒ及びＲ₁は上述の意味を持つ）
を有する、望ましい単環式系を生じさせる合成工程； iii) 最後に、一般式(III)の化合物を、一般式(IV) 【化３】（式中、Ｙ₂はＨ又はＣＨ₂−ＣＯＯＨであり、Ｘは前に定義した意味を持つ）の化合物と縮合させて、一般式(I)の最終化合物を生成する合成工程；を特徴とする、上記調製方法。
【請求項５】医薬品として許容される担体又は賦形剤と結合した、請求項
１〜３のいずれか１項に記載の一般式(I)を有する活性な素化合物を含有する医
薬品組成物。
【請求項６】タキキニン拮抗薬として使用するための、請求項５記載の医
薬品組成物。
【請求項７】ヒトＮＫ２受容体に対する拮抗薬として使用するための、請
求項６記載の医薬品組成物。
【請求項８】喘息、咳、肺過敏状態の気管支腔成分；膀胱炎、腎臓感染症
及び仙痛の間の膀胱と尿管との局部痙攣又は腸痙攣；を治療するのに使用するた
めの、請求項７記載の医薬品組成物。
【請求項９】疾患に対するタキキニンの影響を拮抗させるのに使用する医
薬品組成物を調製するために、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物を使
用する方法であって、これら医薬品組成物が重要な役割を果たす上記使用方法。
【請求項１０】ＮＫ２が特異的に拮抗される、請求項９に記載の化合物の
使用方法。
【請求項１１】喘息、咳、肺過敏状態の気管支腔成分；膀胱炎、腎臓感染
症及び仙痛の間の膀胱と尿管との局部痙攣又は腸痙攣；を治療するための、請求
項９又は１０に記載の化合物の使用方法。
【請求項１２】喘息、咳、肺過敏状態の気管支腔成分；膀胱炎、腎臓感染
症及び仙痛の間の膀胱と尿管との局部痙攣又は腸痙攣；を治療する方法であって
、請求項１に記載の一般式(I)の生成物から成る活性な素を、体重１ｋｇ当り０
．１〜１０ｍｇの範囲で患者に投与する上記治療方法。