ES2211628T3

ES2211628T3 - Compuestos monociclicos basicos que presentan actividad antagonista nk2, procedimientos para su preparacion, y formulaciones que los contienen.

Info

Publication number: ES2211628T3
Application number: ES00969509T
Authority: ES
Inventors: Enzo Perrotta; Danilo Giannotti; Maria Altamura; Sandro Giuliani; Carlo Alberto Maggi
Original assignee: Menarini Ricerche SpA
Current assignee: Menarini Ricerche SpA
Priority date: 1999-10-21
Filing date: 2000-10-17
Publication date: 2004-07-16
Anticipated expiration: 2020-10-17
Also published as: PT1224210E; EP1224210B1; ATE256697T1; CA2388315A1; IT1307809B1; AU7919900A; ITFI990217A0; DE60007345D1; AR026209A1; WO2001029066A3; CN1382154A; DE60007345T2; JP2003512387A; ITFI990217A1; US7015196B1; CN1199987C; WO2001029066A2; EP1224210A2

Abstract

Compuestos que tienen fórmula general (I): **FORMULA** en la que: X puede ser CH2, O, S, o SO; Y es CH2-CO-NH o CO; R y R1, iguales o diferentes entre sí, representan un grupo H o halógeno seleccionado entre flúor, cloro, bromo y yodo, incluyendo los respectivos diasteroisómeros y sus mezclas, con la salvedad de que: cuando Y es CH2-CO-NH, , X s es CH2, y R y R1 son H, entonces la estereoquímica del átomo de carbono unido a Y es de tipo R; y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula general (I) con ácidos orgánicos e inorgánicos seleccionados del grupo compuesto por: ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido carbónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido tricloroacético, ácido oxálico, ácido malónico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, y ácido p-toluensulfónico.

Description

Compuestos monocíclicos básicos que presentan actividad antagonista NK2, procedimientos para su preparación, y formulaciones que los contienen.

Alcance de la invención

La presente invención se refiere a nuevos compuestos que tienen la fórmula general:

1

en la que:

X puede ser CH_{2}, O, S, o SO;

Y es CH_{2}-CO-NH o CO;

R y R_{1}, iguales o diferentes entre sí, representan un grupo H o halógeno, incluyendo los respectivos diasteroisómeros y sus mezclas, con la salvedad de que: cuando Y es CH_{2}-CO-NH, X es CH_{2}, y R y R_{1} son H, la estereoquímica del átomo de carbono unido a Y es de tipo R.

La presencia de los grupos amina libres confiere a los compuestos características específicamente básicas, pero también se incluyen en la presente invención las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula general (I) con ácidos orgánicos e inorgánicos seleccionados del grupo compuesto por: ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido carbónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido tricloroacético, ácido oxálico, ácido malónico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluensulfónico.

Estado de la técnica

El receptor NK2 de taquiquininas está ampliamente expresado en el sistema nervioso periférico de los mamíferos. Uno de los diversos efectos producidos por estimulación selectiva del receptor NK2 es la contracción del músculo liso. Por ejemplo, los antagonistas del receptor NK2 se pueden considerar agentes capaces de controlar la contracción excesiva del músculo liso en cualquier estado patológico en el que la liberación de taquiquininas concurre en la génesis del desorden correspondiente. En particular, el componente broncoespástico del asma, tos, irritaciones pulmonares, espasmos intestinales o espasmos locales de la vejiga y del uréter durante la cistitis, infecciones renales y cólicos se pueden considerar estados en los que la administración de antagonistas de NK2 puede resultar eficaz (E.M. Kudiacz y col., Eur. J. Pharmacol., 1993, 36, 17-25).

Compuestos cíclicos, en particular hexapéptidos cíclicos (A.T. McKnight y col., Br. J. Pharmacol., 1991, 104, 355) y hexapéptidos bicíclicos (V. Pavone y col., documento WO-93/212227), o seudopéptidos cíclicos (L. Quartara y col., J. Med. Chem. 1994, 37, 3630; S.L. Harbeson y col., Peptides, Chemistry and Biology. Procedentes del Twelfth American Peptide Simposium, 1992, 124) son conocidos en la bibliografía por su alta actividad antagonista contra el receptor NK2 de taquiquininas.

Se ha demostrado recientemente en el documento WO 9834949 que los productos monocíclicos que presentan un bajo peso molecular y que contienen solamente cuatro residuos bifuncionales unidos junto con un enlace peptídico o seudopeptídico presentan una actividad farmacológica igual o superior que la de compuestos conocidos; además están dotados de una selectividad considerable con respecto al receptor NK2 humano y consecuentemente se proponen como alternativas válidas.

En los compuestos de acuerdo con la presente invención, la presencia en los productos reivindicados de un grupo de Fórmula (II)

2

confiere a los compuestos de Fórmula (I) una actividad sorprendente contra el receptor NK2 cuando se comparan con compuestos semejantes, a saber, aquellos descritos en el documento WO 9834949.

Descripción detallada de la invención

El propósito de la presente invención es, por tanto, hacer disponibles nuevos compuestos monocíclicos que contienen cuatro residuos unidos junto con un enlace peptídico y presentan una actividad antagonista sobre el receptor NK2, de fórmula general (I) como se define previamente.

También forman parte de la presente invención las sales farmacéuticamente aceptables, los procedimientos para su preparación y las composiciones farmacéuticas que los contienen.

Más específicamente, el grupo halógeno definido por los sustituyentes R y R_{1} se puede seleccionar entre el grupo compuesto por flúor, cloro, bromo y yodo.

Compuestos preferidos de la invención son los compuestos de fórmula general (I) en los que:

R y R_{1}, iguales o diferentes entre sí, se seleccionan del grupo compuesto por H o F, y los otros sustituyentes son como se definen anteriormente.

Los siguientes constituyen un grupo de compuestos particularmente preferidos:

1) ciclo-{Suc[1-(R)-2(1,4')-bipiperidinil-1'-il-acetil amino]-Trp-Phe-[(R)-NH- CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}NH]-} (R = H, R_{1} = H, Y = CH_{2}CONH, X = CH_{2})

2) ciclo-{Suc[1-(R)-2(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-acetil amino]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}-
NH]-}(R = H; R_{1} = H; Y = CH_{2}CONH; X = O)

3) ciclo-{Suc[1-(R)-2(1,4')-bipiperidin-1'-il-acetil amino]-Trp-Phe-(4-F)-[(R) -NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}-NH]-} (R = F; R_{1} = H; Y = CH_{2}CONH; X = CH_{2})

4) ciclo-{Suc[1-(R)-2(4-morfolin-4-piperidinil-1-il-acetil) amino]-Trp-(5-F) -Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}-NH]-} (R = H; R_{1} = F; Y = CH_{2}CONH; X = O)

5) ciclo-{Suc[1-(R)-2(4-(1-oxo-1-tiomorfolin-4-piperidin-1-il)-acetil amino] -Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}-NH]-}(R = H; R_{1} = H; Y = CH_{2}CONH; X = SO)

6) ciclo-{Suc[1-(R)-2(4-(1-tiomorfolin-4-il)-piperidin-1-il)-acetil amino]-Trp -Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C-{6}H_{5})-C
H_{2}-NH]-}(R = H; R_{1} = H; Y = CH_{2}CONH; X = S)

7) ciclo-{Suc[1-(1,4')-bipiperidinil-1'-carbonil]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2} -C_{6}H_{5})-CH_{2}-NH]-}(movimiento lento)(R = H; R_{1} = H; Y = CO; X = CH_{2})

8) ciclo-{Suc[1-(1,4')-bipiperidinil-1'-carbonil]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2} -C_{6}H_{5})-CH_{2}-NH]-}(movimiento rápido)(R = H; R_{1} = H; Y = CO; X = CH_{2})

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I) incluyen sales con ácidos inorgánicos (tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido carbónico, ácido sulfúrico, y ácido fosfórico) y ácidos orgánicos (tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido tricloroacético, ácido oxálico, ácido malónico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluensulfónico).

De acuerdo con la invención, los compuestos de Fórmula (I) que contienen enlaces peptídicos o seudopeptídicos se pueden obtener por condensación usando técnicas que están disponibles en la bibliografía.

Como se puede ver en la Fórmula (I), son posibles dos diasteroisómeros por cada compuesto (el átomo de carbono que es asimétrico al que está unido el grupo (Y).

Consecuentemente, la invención se refiere a los diferentes diasteroisómeros de Fórmula (I) y sus mezclas, aparte del caso excluido expresamente.

Los productos de acuerdo con la presente invención se pueden preparar aplicando la síntesis descrita en el documento WO 9834949 (véase también la bibliografía citada allí) de acuerdo a la cual el monociclo se obtiene por condensación, de acuerdo con técnicas que son conocidas en la química de péptidos, en primer lugar de los dos residuos aminoácidos, y a continuación añadiendo el sistema diamina y el sistema dicarboxílico, y finalmente por ciclación.

Como una alternativa posible a la síntesis anterior, los productos de la presente invención se pueden preparar empezando por el sistema diamina de (R)-1-bencil-2-(N-benciloxicarlbonilamino)etil amina, al cual, de acuerdo con la metodología conocida en la química de péptidos, se añade Phe, Trp (posiblemente sustituidos, por un grupo R y un grupo R_{1} respectivamente, en los que dichos grupos tienen los significados previamente definidos) y un sistema dicarboxílico (un derivado del ácido succínico). El producto lineal obtenido se cicla para obtener el sistema monocíclico deseado que tiene fórmula general (III)

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en la que Y_{1} puede ser -NH_{2} o -COOH, y R y R_{1} tienen los significados descritos anteriormente.

A continuación los compuestos de Fórmula (III) se mezclan con los compuestos de Fórmula (IV)

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en la que Y_{2} puede ser H o CH_{2}-COOH, y X tiene el significado previamente definido, para obtener los compuestos finales de Fórmula (I).

Los compuestos de Fórmula (I) como se especifica anteriormente se ha encontrado que son potentes antagonistas del receptor NK2 de taquiquininas, y consecuentemente se pueden administrar como agentes capaces de controlar la contracción excesiva del músculo liso en cualquier estado patológico en el que la liberación de taquiquininas concurre en la génesis del desorden correspondiente.

En particular, el componente broncoespástico del asma, tos, irritaciones pulmonares, espasmos intestinales o espasmos locales de la vejiga y del uréter durante la cistitis, infecciones renales y cólicos se pueden considerar estados en los que la administración de los compuestos de Fórmula (I), como los antagonistas de NK2, puede resultar eficaz.

Los compuestos de Fórmula (I) que forman la materia de la presente invención o sus sales farmacéuticamente aceptables son adecuados para la administración con fines terapéuticos a animales superiores y al hombre mediante vía parenteral, oral, por inhalación, o sublingual, logrando efectos farmacológicos de acuerdo con las propiedades descritas anteriormente. Para la administración por vía parenteral (intravenosa, intramuscular, e intracutánea), se usan preparaciones liofilizadas o disoluciones estériles. Para la instilación nasal y para la administración por inhalación y por vía sublingual, se usan disoluciones acuosas, preparaciones en aerosol, polvos o cápsulas según se necesiten.

Las dosis del principio activo en las composiciones anteriormente mencionadas pueden ser tales que permitan la entrega de entre 0,1 y 10 mg por kg de peso corporal.

Los siguientes son ejemplos no limitantes de la presente invención:

Ejemplo 1 Ciclo-{Suc[1-(R)-2(1,4')-bipiperidinil-1'-il-acetil amino]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}NH]-}

(un compuesto de fórmula general (I) en la que R = H, R_{1} = H, Y = CH_{2}CONH, X = CH_{2}, y en la que C-Y tiene la configuración R)

Se usa el compuesto ciclo-{Suc[1-(R)-amino]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}NH]-} como producto de partida, denominado como Compuesto A (compuesto de Fórmula (III) en la que R = H, R_{1} = H, Y_{1} = NH_{2}, y en la que el carbono C-Y_{1} tiene la configuración R), preparado como sigue:

a) Síntesis de (R)-1-bencil-2-(N-benciloxicarbonilamino) etil amina

La (R)-1-bencil-1-(N-tert-butiloxicarbonilamino) etil amina, obtenida como se describe en G. Kokotos y col., J. Chem. Research (S), 1992, 391, se convirtió en la correspondiente (R)-1-bencil-1 -(N-tert-butiloxicarbonilamino) -2-(benciloxicarbonilamino) etil amina, y esta última en (R)-1-bencil-2 -(N-benciloxicarbonilamino) etil amina de acuerdo con los procedimientos habituales de protección y desprotección de aminoácidos.

b) Síntesis de Boc-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}-NH-Z]

A una disolución de Boc-Phe-OH (5,1 g) en 200 ml de THF anhidro a 5°C se añadió en orden HOBt (4,2 g), EDC.HCl (4,5 g), y finalmente, gota a gota, una disolución de (R)-1-bencil-2-(N-benciloxicarbonilamino) etil amina (5,5 g) en 30 ml de THF anhidro. La disolución se dejó a temperatura ambiente con agitación durante toda la noche. El disolvente se evaporó, y el residuo se trató con una disolución acuosa de KHSO_{4} al 5%. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua, y a continuación con una disolución acuosa de NaHCO_{3} al 10%, y finalmente con una disolución saturada de NaCl hasta pH 7. Después de secar sobre vacío, se obtuvo 7,2 gramos de un producto sólido incoloro.

MS (ES^{+}): [MH^{+}] = 532; HPLC (Procedimiento A1); rt = 18,8 min

c) Síntesis de H-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}-NH-Z]

Se añadió TFA (25 ml), con agitación a 0°C, a una suspensión del compuesto anterior (4,0 g) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml). La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente con agitación durante 2 h, y la desaparición del precursor se monitorizó por medio de análisis HPLC. Se secó la disolución, el residuo se disolvió en AcOEt (100 ml), y la fase orgánica resultante se lavó con una disolución acuosa saturada de K_{2}CO_{3} (25 ml), a continuación con salmuera hasta pH 7 (4 x 50 ml), y finalmente se secó sobre sulfato sódico anhidro. Se obtuvo 3,5 g de un sólido blanco por evaporación del disolvente.

d) Síntesis de Boc-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2} -NH-Z]

Se añadió HOBt (3,0 g) y EDC.HCl (1,5 g) a una disolución de BOc-Trp-OH (2,2 g) en THF (100 ml). Después de agitar durante 15 minutos, se añadió una disolución de H-Phe[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}-NH-Z] (3,1 g) en THF (15 ml). La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante toda la noche; a continuación se evaporó el disolvente, y el residuo se trató con una disolución acuosa de KHSO_{4} (100 ml) al 5% para obtener un sólido blanco. El sólido se filtró y se lavó de nuevo con una disolución acuosa de KHSO_{4} (2 x 100 ml) al 5%, a continuación con una disolución acuosa de NaHCO_{3} (3 x 50 ml) al 5%, y finalmente con agua (3 x 50 ml), y se secó sobre vacío para obtener 4,9 gramos de un sólido blanco.

HPLC (Procedimiento A3): rt = 18,0 min; MS (TS^{+}): [MH^{+}] = 718

e) Síntesis de H-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}-NH -Z]

Se añadió TFA (15 ml), con agitación a 0°C, a una suspensión del compuesto anterior (1,0 g) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml). La mezcla de reacción se mantuvo con agitación durante 30 minutos a 0°C y durante 2 h a temperatura ambiente, y la desaparición del precursor se monitorizó por medio de análisis HPLC. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se diluyó en AcOEt (100 ml), y se lavó con una disolución acuosa de NaHCO_{3} (2 x 30 ml) al 5% y salmuera (30 ml).

La fase orgánica se secó con MgSO_{4} y se evaporó sobre vacío a 30°C para obtener 650 mg del compuesto deseado.

f) Síntesis de Boc-(D)-Asp-{Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5}) -CH_{2}-NH-Z]}-OBzl

A una disolución de Boc-(D)-Asp-OBzl (690 mg), se añadió HOBt (850 mg), y EDCI.HCl (450 mg) en DMF anhidra (50 ml), con agitación a temperatura ambiente y en nitrógeno, a una disolución del compuesto del Ejemplo 1(e) (1,3 g). La mezcla de reacción se dejó a temperatura ambiente con agitación durante cuatro horas. Después de la evaporación del disolvente en condiciones de vacío, el residuo se trató con una disolución acuosa de KHSO_{4} al 5% para obtener un sólido que se filtró, se lavó con una disolución acuosa de NaHCO_{3} al 5%, con agua, y se secó. El producto se cristalizó usando etanol para obtener 850 mg del compuesto deseado en forma de un sólido blanco.

MS (ES^{+}): [MH^{+}] = 923; HPLC (Procedimiento A1): rt = 21,1 min

g) Síntesis de Boc-(D)-Asp-{Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5}) -CH_{2}-NH_{2}]-}-OH

El compuesto del Ejemplo 1(f) (800 mg) se solubilizó en DMF (10 ml) y se diluyó con MeOH (40 ml), a continuación se hidrogenó en presencia de Pd/C al 10% (100 mg) a presión atmosférica y a temperatura ambiente durante 5 horas. El catalizador se filtró y se lavó con MeOH. Después de la evaporación del disolvente, se obtuvo 500 mg del compuesto deseado en forma de sólido blanco.

MS (ES^{+}): [MH^{+}] = 699; HPLC (Procedimiento A2): rt = 10,4 min

h) Síntesis de ciclo-{Suc[1-(R)-NHBoc]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2} -C_{6}H_{5})-CH_{2}NH]-}

A una disolución del compuesto del Ejemplo 1(h) (800 mg) en DMF anhidra (200 ml) se añadió, con agitación y en atmósfera de nitrógeno, 465 mg de HOBt y 224 mg de EDCl.HCl. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 5 horas y a continuación, después de la evaporación del disolvente, el residuo se disolvió en acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con una disolución acuosa de KHSO_{4} al 5%, con una disolución acuosa de NaHCO_{3} al 5%, y finalmente con salmuera, a continuación se secó y se evaporó, y el sólido amarillo obtenido (600 mg) se cristalizó usando isopropanol/agua 1:1 para obtener 450 mg de un sólido blanco.

MS (ES^{+}): [MH^{+}] = 681; HPLC (Procedimiento A2): rt = 14,7 min

i) Síntesis de ciclo-{Suc[1-(R)-NH_{2}]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2} -C_{6}H_{5})-CH_{2}-NH]-} (Compuesto A)

Se añadió TFA (13 ml), con agitación a 0°C, a una suspensión del compuesto del Ejemplo 1(h) (400 mg) en CH_{2}Cl_{2} (40 ml). La reacción se llevó a cabo durante 2 horas a 0°C y durante 2 horas a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente, el residuo se trató con NaHCO_{3} y agua, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó para obtener 320 mg de un compuesto sólido.

MS (ES^{+}): [MH^{+}] = 581; HPLC (Procedimiento A2): rt = 12,4 min

Se purificó una muestra de 20 mg en HPLC preparativa para obtener 15 mg de trifluoroacetato: ciclo-{Suc[1-(S)-NH_{2}]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2} -C_{6}H_{5})-CH_{2}-NH]-}.TFA MS (ES^{+}): (m/z) [MH^{+}] = 581; HPLC (Procedimiento A2): rt = 12,4 min

RMN ^{1}H 500 MHz (DMSO): \delta 2,21 (dd, J = 6,1, 14,3 Hz, 1H), 2,68 -2,82 (m, 5H), 2,95 (dd, J= 3,0, 14,4 Hz, 1H), 3,08 (da, J= 12,0 Hz, 1H), 3,38 (dd, J= 3,8, 14,2 Hz, 1H), 3,48-5,36 (m, 2H), 3,96-4,08 (m, 1H), 4,11-4,17 (m, 1H), 4,20-4,28 (m, 1H), 6,71 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,98 (t, J= 9,1 Hz, 1H), 7,04-7,09 (m, 2H), 7,15-7,21 (m, 4H), 7,21-7,30 (m, 6H), 7,33 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,42 (d, J= 7,8 Hz), 7,67 (sa, 1H), 7,82 (sa, 1H), 8,63 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 10,81 (d, J= 1,3 Hz, 1H)

j) Síntesis del ácido 1-(4-piperidinil)-piperidina hidrocloruro acético

Se añadió una disolución de acetato de bromobencilo (6,2 ml) en DMSO (30 ml), gota a gota, a una disolución de 4-piperidinil piperidina (5,0 g, título del 90%) en DMSO (50 ml) y DIPEA (4,6 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y a continuación se diluyó con AcOEt (250 ml) y se lavó con agua (200 ml), con una disolución acuosa de NaHCO_{3} (3 x 100 ml) al 5%, y con salmuera (2 x 100 ml). El conjunto de fases acuosas se extrajo de nuevo usando AcOEt (2 x 50 ml), y el conjunto de fases orgánicas se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó para dar un aceite de color naranja, que se trató con etil éter (200 ml) y precipitó por adición, a 0°C, de HCl 4N en dioxano (11 ml) para obtener 7,0 g de un sólido naranja.

El sólido se solubilizó en metanol (230 ml) en presencia de un catalizador Pd/C al 10% (0,5 g) y se hidrogenó a presión atmosférica durante 5 h hasta completar la desaparición del reactivo (control vía TLC: EtOAc/i-PrOH/TEA, 80/17/3).

La mezcla de reacción se filtró, y la disolución se secó para obtener un aceite que se solidificó por tratamiento con acetato de etilo, se lavó con etil éter, y se secó sobre vacío para obtener 4,7 g de un sólido amarillento.

MS (ES^{+}): [MH^{+}] = 227

k) Se añadió en este orden HOBt (77 mg) y EDC.HCl (36 mg) a una suspensión de ácido 1-(4-piperidinil)-piperidina hidrocloruro acético (50 mg) en DMF (3 ml). La mezcla se agitó durante diez minutos, y se añadió 110 mg de Compuesto A. La disolución clara se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La disolución evaporó hasta sequedad, y el residuo se trató con acetonitrilo (1 ml) y se evaporó de nuevo hasta sequedad. El producto en bruto resultante se trató con AcOEt hasta que se obtuvo un sólido de color marfil (80 mg), que se purificó en HPLC preparativa usando el procedimiento P1 para obtener 25 mg del producto final.

MS (ES^{+}): [MH^{+}] = 789,5; HPLC (Procedimiento A2): rt = 11,2 min

Con un procedimiento experimental similar, se obtuvieron los siguientes compuestos:

Ejemplo 2 Ciclo-{Suc[1-(R)-2(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-acetil amino]-Trp -Phe-[(R)-N H-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}-NH]-}

(compuesto de fórmula general (I) en la que R = H; R_{1} = H; Y = CH_{2}CONH; X = O)

a) Síntesis de 1-benciloxicarbonil-piperidin-4-ona

Se añadió trietil amina (9,2 ml) y N-benciloxicarbonil succinamida (9,0 g) a una disolución de hidrocloruro de piperidin-4-ona hidratada (5,0 g) en THF/H_{2}O (10/6, 160 ml) enfriada a 5°C. La mezcla se agitó durante 10 minutos a 5°C y durante 2 horas a temperatura ambiente.

Se evaporó el disolvente orgánico, y la fase acuosa resultante se extrajo con AcOEt (3 x 70 ml). El conjunto de fases orgánicas se lavó con agua (70 ml), con HCl 1N (70 ml), con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (3 x 70 ml), y con salmuera (70 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y, después de la evaporación del disolvente a presión reducida, se obtuvo 8,2 g en forma de aceite viscoso.

MS (El^{+}): [M^{+}] = 233; TLC: Rf = 0,36 (EtOAc/hexano, 50/50); HPLC (Procedimiento A1): rt = 9,5 min

b) Síntesis de (4-piperidin-4-il-morfolin-1-il)-benciloxicarbonilo

Se añadió cianoborohidruro sódico (2,39 g) y ácido acético glacial (2,80 ml) a una disolución de 1-benciloxicarbonil-piperidin-4-ona (8,07 g) y morfolina (2,80 ml) en metanol (140 ml), y la mezcla se dejó reaccionando a temperatura ambiente durante toda la noche. Se evaporó el disolvente, y el residuo se trató con agua (70 ml) y se acidificó con HCl concentrado hasta pH 1. La mezcla se dejó bajo bomba de succión hasta la destrucción completa del reactivo en exceso. La disolución resultante se basificó por adición de K_{2}CO_{3} sólido en pequeñas porciones y se extrajo con AcOEt (3 x 70 ml). El conjunto de fases orgánicas se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó para dar 5,44 g de producto en forma de aceite.

MS (ES^{+}): [MH^{+}] = 305; TLC: rf = 0,57 (EtOAc/MeOH/TEA, 85/14/1); HPLC (Procedimiento A2): rt = 8,0 min

c) Síntesis de bis hidrocloruro de 4-piperidin-4-il-morfolina

Se añadió HCl concentrado (2,50 ml) a una disolución de (4-piperidin-4-il-morfolin-1-il)-benciloxicarbonilo (5,44 g) en metanol (150 ml), y la mezcla resultante se hidrogenó a presión atmosférica en presencia de Pd/C al 10% (0,33 g) durante 10 horas. La mezcla de reacción se filtró y se lavó repetidamente con metanol. El eluido se juntó y se evaporó a presión reducida. El sólido resultante se lavó con etil éter, se filtró y se secó sobre vacío para obtener 3,34 g de producto.

MS (ES^{+}): [MH^{+}] = 171

d) Síntesis de ácido 2-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il) acético

El producto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el punto j) del Ejemplo 1, usando 4-piperidin-4-il-morfolina en lugar de piperidinil piperidina.

e) A una disolución de ácido 2-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il) acético (19 mg) en DMF (5 ml) se añadió HOBt (9,4 mg) y EDC.HCl (35,2 mg). Después de agitar durante 15 minutos a temperatura ambiente, se añadió una disolución de Compuesto A (50 mg) en DMF (5 ml). El pH de la disolución se corrigió de pH 4 a pH 6 mediante adición de trietil amina. La mezcla se agitó durante toda la noche y el disolvente se evaporó sobre vacío. El residuo resultante se purificó en HPLC preparativa (Procedimiento P2) para obtener 35 mg de producto.

MS (ES^{+}): [MH^{+}] = 791,5; HPLC (Procedimiento A2): rt = 10,9 min

Ejemplo 3 Ciclo-{Suc[1-(R)-2(1,4')-bipiperidin-1'-i1-acetil amino]-Trp-Phe-(4-F) -[(R)-N H-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}-N H]-}

(compuesto de fórmula general (I) en la que R = F; R_{1} = H; X = CH_{2}; Y = CH_{2}CONH)

El compuesto se obtuvo usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1(a) -(k), pero usando Boc-Phe-(4-F)-OH en lugar de Boc-Phe-OH.

MS (ES^{+}): [MH^{+}] = 807,4; HPLC (Procedimiento A2): rt = 11,4 min

Ejemplo 4 Ciclo-{Suc[1-(R)-2(4-morfolin-4-piperidinil-1-i1-acetil) amino]-Trp-(5-F)-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}-N H]-}

(compuesto de fórmula general (I) en la que R = H; R_{1} = F; X = O; Y = CH_{2}CONH)

El compuesto se obtuvo usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 2(a) -2(e) pero usando Boc-Trp(5-F)-OH en lugar de Boc-Trp-OH.

MS (ES^{+}): [MH^{+}] = 809,7; HPLC (Procedimiento A2): rt = 11,5 min

Ejemplo 5 Ciclo-{Suc[1-(R)-2(4-(1-oxo-1-tiomorfolin-4-il-piperidin-1-il)-acetil amino] -Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}-NH]-}

(compuesto de fórmula general (I) en la que R = H; R_{1} = H; Y = CH_{2}CONH; X = SO)

a) Síntesis de 1-tert-butoxicarbonil-4-(1-tiomorfolin-4-il) -piperidina

A una disolución de 1-tert-butoxicarbonil-piperidin-4-ona (2,0 g) en metanol (45 ml) se añadió tiomorfolina (1 ml), ácido acético (1,2 ml), y finalmente NaCNBH_{3} (630 mg). La mezcla se dejó reaccionar durante toda la noche. La mezcla se concentró hasta un volumen pequeño, se diluyó con agua (30 ml) y HCl 1N hasta pH 1,5, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). El conjunto de fases orgánicas se lavó con una disolución acuosa de NaHCO_{3} y salmuera, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El sólido se evaporó, y el aceite resultante se purificó en una columna cromatográfica, eluyendo con acetato de etilo/metano) 95:5 para obtener 1,4 g de producto en forma de un aceite incoloro.

MS (ES^{+}): [MH^{+}] = 287; TLC: rf = 0,58 (EtOAc/MeOH, 95/5, detector de yodo)

b) Síntesis de 1-oxo-1-tiomorfolin-4-il-piperidina

A una disolución de 4-(1-tiomorfoiin-4-il-piperidin-1-il)-tert-butoxicarbonilo (1,0 g) en cloruro de metileno (40 ml) y ácido trifluoroacético (0,3 ml) enfriado a -15°C se añadió, gota a gota, una disolución de ácido meta-cloroperbenzóico (70%, 0,9 g) en cloruro de metileno (40 ml). Cuando se completó la adición, la mezcla se dejó reaccionando durante 30 minutos a 0°C y se diluyó con diclorometano hasta que se obtuvo una mezcla homogénea. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación y se lavó repetidamente con una disolución acuosa de NaHCO_{3} al 5% y salmuera, y a continuación se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se obtuvo un aceite por evaporación del disolvente.

c) El producto previamente obtenido se solubilizó en una mezcla de cloruro de metileno y ácido trifluoroacético (60 ml) enfriado a 5°C. La disolución se dejó reaccionando durante 1 hora a 5°C y durante 2 horas a temperatura ambiente. Se dobló el volumen de la mezcla de reacción mediante la adición de tolueno, y a continuación se evaporó sobre vacío hasta que se obtuvo un aceite denso que contenía el producto en forma de sal trifluoroacética. La cantidad de producto obtenida fue de 0,9 gramos.

MS (ES^{+}4): [MH^{+}] = 203

d) Síntesis de 2(4-(1-oxo-1-tiomorfolin-4-il)-piperidin-1-il-acetil-tert-butil éster

A una disolución de 1-oxo-1-tiomorfolin-4-piperidina (0,9 g) en DMSO (8 ml) se añadió DIPEA (0,7 ml), y a continuación acetato de tert-bromobutilo (0,6 ml), y la mezcla se dejó reaccionando a temperatura ambiente durante toda la noche. La formación del producto de reacción se determinó por TLC (cloroformo/metanol 9/1, detector de yodo, Rf = 0,4). La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una disolución acuosa de NaHCO_{3} al 5% y salmuera, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Se evaporó el disolvente, y se obtuvo 0,75 g de un sólido, que era suficientemente puro para usarlo tal cual.

MS (ES^{+}): [MH^{+}] = 317

e) Síntesis de ácido 2-(4-(1-oxo-1-tiomorfolin-4-il)-piperidin-1-il) acético

A una disolución de 2-(4-(1-oxo-1-tiomorfolin-4-il)-piperidin-1-il)-acetil tert-butil éster (200 mg) en diclorometano (4 ml) se añadió ácido trifluoroacético (2 ml), y la disolución se agitó durante 3 horas. La desaparición del reactivo se verificó por TLC (AcOEt/MeOH, 9:1), y la disolución se diluyó con tolueno y se evaporó hasta sequedad. El residuo resultante se trató con etil éter, y el sólido formado se filtró, se lavó con éter, y se secó en un secador para obtener 100 mg de producto en forma de sal de trifluoroacetato.

MS (ES^{+}): [MH^{+}] = 261

f) A una disolución de ácido 2-(4-(1-oxo-1-tiomorfolin-4-il)-piperidin-1-il) acético (50 mg) del ejemplo anterior en DMF (4 ml) se añadió HOBt (30 mg) y EDC.HCl (30 mg). Después de agitar durante 15 minutos a temperatura ambiente, se añadió Compuesto A (50 mg). El pH de la disolución se corrigió de pH 4 a pH 6 mediante la adición de trietil amina. La mezcla se agitó durante toda la noche, y el disolvente se evaporó sobre vacío. El residuo resultante se purificó en HPLC preparativa (Procedimiento P2) para obtener 24 mg de producto.

MS (ES^{+}): [MH^{+}] = 824; HPLC (Procedimiento A2): rt = 10,8 min

Ejemplo 6 Ciclo-{Suc[1-(R)-2(4-(1-tiomorfolin-4-il)-piperidin-1-il)-acetil amino]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}-N H]-}

(compuesto de fórmula general (I) en la que R = H; R_{1} = H; Y = CH_{2}CONH; X = S)

El compuesto se obtuvo usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 5, excluyendo la etapa intermedia 5(b).

MS (ES^{+}): [MH^{+}] = 808; HPLC (Procedimiento A2): rt = 12,9 min

Ejemplo 7 Ciclo-{Suc[1-(R o S)-(1,4')-bipiperidinil-1'-carbonil]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}-NH]-} (movimiento lento)

(compuesto de fórmula general (I) en la que R = H; R_{1} = H; X = CH_{2}; Y = CO)

a) Síntesis de Boc-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}NH_{2}]

A una disolución de Boc-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}-NH-Z] (1,20 g) en metanol (36 ml) y DMF (14 ml) se añadió Pd/C (120 mg) al 10%. La mezcla se agitó y se hidrogenó a temperatura ambiente y presión atmosférica durante 2 horas. La mezcla se filtró, y el sólido se lavó con metanol. Los eluídos se juntaron y se evaporaron hasta que se obtuvo un aceite viscoso, que se solubilizó en acetato de etilo. La disolución resultante se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Se obtuvo 870 mg de un sólido blanco mediante evaporación de la fase orgánica.

MS (ES^{+}): [MH^{+}] = 584; HPLC (Procedimiento A3): rt = 11,8 min

b) Síntesis de Boc-Trp-Phe-{(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}NH-[2-(4-nitro-benciloxicarbonil)-4-tert-butil)-succin-1-ilo]}

A una disolución de ácido 4-tert-butil éster 2-(4-nitro-benciloxicarbonil) -succínico (424 mg) en DMF (20 ml) a 0°C se añadió HOBt (490 mg), EDCI.HCl (250 mg), y finalmente Boc-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}NH_{2}] (700 mg). La mezcla se hizo reaccionar durante 2 horas a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó por evaporación al vacío, y el residuo resultante se trató con una disolución acuosa de KHSO_{4} al 5% para obtener un sólido, que se filtró, se lavó con una disolución acuosa de NaHCO_{3} al 5%, y con agua, y finalmente se secó al vacío sobre CaCl_{2} para obtener 1,05 g de un sólido.

MS (ES^{+}): [MH^{+}] = 919; HPLC (Procedimiento A4): rt = 20,3 min

c) Síntesis de ciclo-{Suc[1-(4-nitro-benciloxicarbonil)]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}-NH]-}

A 20 ml de TFA enfriados a 0°C se añadió, en pequeñas fracciones, 1,0 g de Boc-Trp-Phe-{(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}NH-[2-(4-nitro -benciloxicarbonil)-4-tert-butil)-succin-1-ilo]}. La mezcla, que se dejó reaccionando durante 30 minutos a 0°C, se concentró sobre vacío y se diluyó con DMF, y a continuación se evaporó de nuevo hasta que se obtuvo un aceite que se trató con etil éter para dar un sólido. El sólido se filtró y se lavó con etil éter hasta que se obtuvo un sólido amorfo amarillo, compuesto por ácido H-Trp -Phe-{(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}NH-[2-(4-nitro-benciloxicarbonil)]}-1-succínico; se obtuvo 710 mg de producto.

Se añadió PyBOP (160 mg) y TEA (108 \mul) a 200 mg de una disolución de ácido H-Trp-Phe-{(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}NH-[2-(4-nitro-benciloxicarbonil)]}-1-succínico en DMF (10 ml) en nitrógeno a 0°C. La disolución se agitó a temperatura ambiente durante horas y se monitorizó usando HPLC. Se secó la mezcla de reacción, y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa de KHSO_{4} al 5%, con una disolución acuosa de NaHCO_{3} al 5%, y con salmuera, y finalmente se deshidrató sobre sulfato sódico anhidro. Después de la filtración y evaporación del disolvente, se obtuvo un residuo con un peso de 180 mg y formado por el producto como una mezcla de diasteroisómeros en la posición 1-succinilo. Los dos diasteroisómeros se definen como "movimiento rápido" (mr) y "movimiento lento" (ml).

MS (ES^{+}): [MH^{+}] (mr) = [MH^{+}] (ml) = 745; HPLC (Procedimiento A3): rt (mr) = 15,1 min, rt (ml) = 15,6 min

d) A la mezcla de diasteroisómeros ciclo-{Suc[1-(4-nitro-benciloxicarbonil)]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}-{NH]-} (100 mg) se añadió una mezcla 1:1 de agua e isopropanol (3 ml) que contenía K_{2}CO_{3} (34 mg). La mezcla de reacción se dejó reaccionando a temperatura ambiente durante 18 horas, y a continuación se concentró, se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo para eliminar el producto sin reaccionar. La fase acuosa se acidificó con HCl 1N hasta que se formó una opalescencia blanca, y se extrajo de nuevo con acetato de etilo. La fase orgánica de la segunda extracción se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó para dar 55 mg de un sólido blanco.

El sólido se disolvió en DMF (3 ml), y se añadió en este orden HOBt (50 mg), EDCl.HCl (32 mg), y [1,4]-bipiperidina (15 \mul). Después de 24 horas con agitación, la mezcla de reacción se diluyó con 3 ml de una mezcla 80:20 compuesta de agua/acetonitrilo que contenía el 0,1% de TFA, y se purificó usando HPLC preparativa (Procedimiento P3) para separar los dos productos diasteroisómeros presentes. De esta forma, se obtuvo 30 mg de producto de movimiento rápido en forma de sólido blanco.

MS (ES^{+}): [MH^{+}] = 760,4; HPLC (Procedimiento A2): rt = 12,6 min

Siguiendo un procedimiento experimental similar, se obtuvo el siguiente compuesto:

Ejemplo 8 Ciclo-{Suc[1-(R o S)-(1,4')-bipiperidinil-1'-carbonil]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}-NH]-} (movimiento rápido)

El compuesto se separó a partir del diasteroisómero correspondiente mediante HPLC preparativa (Procedimiento P3).

MS (ES^{+}): [MH^{+}] = 760,4; HPLC (Procedimiento A2): rt = 13,0 min

Procedimientos con HPLC preparativa

Fase móvil: A = H_{2}O + 0,1% de TFA; B = CH_{3}CN + 0,1% de TFA

Procedimiento P1

Columna: Simetría RP18, 7\mum, 100 \ring{A}, 19 x 300 mm

Gradiente de A:B = 80:20 a A:B = 50:50 en 60 min, a continuación de A:B = 50:50 a A:B = 20:80 en 120 min

Tasa de flujo: 15 ml/min

L = 220, 270 nm

Procedimiento P2

Columna: Simetría RP18, 7\mum, 100 \ring{A}, 19 x 300 mm

Gradiente de A:B = 80:20 a A:B = 20:80 en 120 min

Tasa de flujo: 15 ml/min

L = 220, 270 nm

Procedimiento P3

Columna: Vydac RP18, 20 \mum, 22 x 250 mm

Gradiente de A:B = 80:20 a A:B = 20:80 en 120 min

Tasa de flujo: 20 ml/min

L=240 nm

Procedimientos con HPLC analítica

Fase móvil: A = H_{2}O + 0,1% de TFA; B = CH_{3}CN + 0,1% de TFA

Procedimiento A1

Columna: Simetría C 18, 5 mm, 100 \ring{A}, 3,9 x 150 mm

Gradiente de A:B = 80:20 a A:B = 20:80 en 20 min

Tasa de flujo: 1 ml/min

L=215nm

Procedimiento A2

Columna: Luna 5 \mum, C8(2), 100 \ring{A}, 4,6 x 250 mm

Gradiente de A:B = 80:20 a A:B = 20:80 en 20 min

Tasa de flujo: 1 ml/min

L = 220, 270 nm

Procedimiento A3

Columna: Simetría C 8,5 mm, 100 \ring{A}, 3,9 x 150 mm

Gradiente de A:B = 80:20 a A:B = 20:80 en 20 min

Tasa de flujo: 1 ml/min

L = 220, 270 nm

Procedimiento A4

Columna: Simetría C 8,5 mm, 100 \ring{A}, 3,9 x 150 mm

Gradiente de A:B = 80:20 a A:B = 20:80 en 20 min seguido por A:B = 20:80 durante 6 min

Tasa de flujo: 1 ml/min

L = 220, 270 nm

Abreviaturas

Para la nomenclatura y abreviaturas de los aminoácidos, las referencias se hacen de acuerdo con las recomendaciones de la "IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature" (Eur. J. Biochem. 1984, 138, 9); se entiende que los aminoácidos están en configuración S si no se especifica otra cosa. Otras abreviaturas usadas son: Bzl = bencilo; DIEA = DIPEA = N,N-diisopropil etil amina; EDC = EDCI = 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; PyBOP = benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfoniohexafluorofosfato; TEA = trietilamina; TFA = ácido trifluoroacético; Z = Cbz = N-benciloxicarbonilo; Boc = tert-butoxicarbonilo; -Suc- = succinilo; DMF = N,N -dimetilformamida; NKA = neuroquinina A; HOBt = 1-hidroxibenzotriazol; rt = tiempo de retención; THF = tetrahidrofurano. La numeración de los sustituyentes en el grupo succínico designado como -Suc(1-NH_{2})- se obtiene con Y_{1} = NH_{2}.

Actividad biológica

Los compuestos descritos en la presente invención actúan como antagonistas del receptor NK2 de taquiquininas. La actividad biológica se evaluó en tres pruebas funcionales in vitro, usando arteria pulmonar de conejo (RPA), tráquea de hámster (HT) y vejiga urinaria de rata (RUB), de acuerdo con los procedimientos descritos por C.A. Maggi y col., Br. J. Pharmacol., 1990, 100, 588; P. D'Orleans-Juste y col., Eur. J. Pharmacol., 1986, 125, 37; y C.A. Maggi y col., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 246, 308. La afinidad de los compuestos para el receptor NK2 humano se evaluó en una prueba de unión usando membranas de células de ovario de hámster chino (CHO) transfectadas con el receptor NK2 de íleon humano y el radioligando [^{125}I]NKA (Amersham, actividad no específica 2000 Ci/mmol) a la concentración de 100 pM en estudios de competición. Las substancias a examen se probaron en un intervalo de concentraciones entre 0,01 nM y 10 mM. Al final de la incubación (30 min, 20°C) los especímenes de prueba se filtraron, y se determinó la radiactividad usando un contador gamma.

Los datos obtenidos de los estudios funcionales se expresaron como pA_{2} (O. Arunlakshana y H.O. Shild, Br. J. Pharmacol. Chemother., 1959, 14, 45), y los datos obtenidos de los estudios de unión se expresaron como pKi (log Ki calculado con el programa LIGAND, P.J. Munson y col., Anal. Biochem., 1980, 107, 220).

Se encontró que los compuestos de la invención son activos en las pruebas mencionadas anteriormente, con valores pA_{2} de hasta 9,8 y valores de pKi de hasta 10,3.

Tabla de actividad

5

Claims

1. Compuestos que tienen fórmula general (I):

6

en la que:

X puede ser CH_{2}, O, S, o SO;

Y es CH_{2}-CO-NH o CO;

R y R_{1}, iguales o diferentes entre sí, representan un grupo H o halógeno seleccionado entre flúor, cloro, bromo y yodo, incluyendo los respectivos diasteroisómeros y sus mezclas, con la salvedad de que:

cuando Y es CH_{2}-CO-NH, X es CH_{2}, y R y R_{1} son H, entonces la estereoquímica del átomo de carbono unido a Y es de tipo R;

y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula general (I) con ácidos orgánicos e inorgánicos seleccionados del grupo compuesto por: ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido carbónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido tricloroacético, ácido oxálico, ácido malónico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, y ácido p-toluensulfónico.

2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 en los que:

R y R_{1}, pueden ser iguales o diferentes entre sí y se seleccionan del grupo compuesto por H o F, y los otros sustituyentes son como se define anteriormente.

3. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 2, como los listados a continuación:

i) ciclo-{Suc[1-(R)-2(1,4')-bipiperidinil-1'-il-acetil amino]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}NH]-} (R = H, R_{1} = H, Y = CH_{2}CONH, X = CH_{2})

ii) ciclo-{Suc[1-(R)-2(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-acetil amino]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}-NH]-}(R = H; R_{1} = H; Y = CH_{2}CONH; X = O)

iii) ciclo-{Suc[1-(R)-2(1,4')-bipiperidin-1'-il-acetil amino]-Trp-Phe-(4-F)-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}-NH]-}
(R = F; R_{1} = H; Y = CH_{2}CONH; X = CH_{2})

iv) ciclo-{Suc[1-(R)-2(4-morfolin-4-piperidinil-1-il-acetil) amino]-Trp-(5-F)-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}-NH]-}(R = H; R_{1} = F; Y = CH_{2}CONH; X = O)

v) ciclo-{Suc[1-(R)-2(4-(1-oxo-1-tiomorfolin-4-piperidin-1-il)-acetil amino]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}-NH]-}(R = H; R_{1} = H; Y = CH_{2}CONH; X = SO)

vi) ciclo-{Suc[1-(R)-2(4-(1-tiomorfolin-4-il)-piperidin-1-il)-acetil amino]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-C
H_{2}-NH]-}(R = H; R_{1} = H; Y = CH_{2}CONH; X = S)

vii) ciclo-{Suc[1-(R)-(1,4')-bipiperidinil-1'-carbonil]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}-NH]-}(movimiento lento)(R = H; R_{1} = H; Y = CO; X = CH_{2})

viii) ciclo-{Suc[1-(S)-(1,4')-bipiperidinil-1'-carbonil]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}-NH]-} (movimiento rápido) (R = H; R_{1} = H; Y = CO; X = CH_{2}).

4. Procedimiento para la preparación de compuestos que tienen la fórmula general (I), como se define en la reivindicación 1, caracterizados mediante las siguientes etapas de síntesis:

i) combinación del sistema diamina representado por (R)-1-bencil-2-(N-benciloxicarbonilamino)etil amina, de acuerdo con la metodología conocida en la química de péptidos, con Phe y Trp, posiblemente sustituidos, por un grupo R y un grupo R_{1} respectivamente, en el que dichos grupos tienen los significados previamente definidos;

ii) condensación con lo anterior del sistema dicarboxílico representado por un derivado del ácido succínico, y ciclación del producto lineal obtenido para dar el sistema monocíclico deseado que tiene fórmula general (III)

7

en la que Y_{1} puede ser –NH_{2} o –COOH, y R y R_{1} tienen los significados descritos anteriormente.

iii) finalmente la condensación de los compuestos de Fórmula (III) con los compuestos de Fórmula (IV)

8

en la que Y_{2} puede ser H o CH_{2}-COOH, y X tiene el significado previamente definido, para dar los compuestos finales de fórmula general (I).

5. Composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo compuestos que tienen fórmula general (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1-3 en combinación con vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.

6. Composiciones farmacéuticas de acuerdo con la reivindicación 5 para su uso como antagonistas de taquiquininas.

7. Composiciones farmacéuticas de acuerdo con la reivindicación 6 para su uso como antagonistas contra el receptor NK2 humano.

8. Composiciones farmacéuticas de acuerdo con la reivindicación 7 para su uso en el tratamiento del componente broncoespástico del asma, tos, irritaciones pulmonares, espasmos intestinales o espasmos locales de la vejiga y del uréter durante la cistitis, infecciones renales y cólicos.

9. Uso de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-3 para la preparación de composiciones farmacéuticas para ser empleadas para antagonizar los efectos de las taquiquininas en enfermedades.

10. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9 en el que se antagoniza específicamente NK2.

11. Uso de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 9 y 10 para el tratamiento del componente broncoespástico del asma, tos, irritaciones pulmonares, espasmos intestinales o espasmos locales de la vejiga y del uréter durante la cistitis, infecciones renales y cólicos.