CN1382154A - 具有nk2拮抗剂作用的碱性单环化合物,其制备方法,和含有它们的制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了用作NK－2拮抗剂的具有通式(I)的碱性单环化合物,也公开了它们的制备方法和含有它们的药物组合物。
Description
发明领域
本发明涉及具有下面通式的新的化合物：
其中：X可以是CH2，O，S，或SO；
Y是CH2-CO-NH或CO；
R和R1，彼此是相同或不同的，代表H或卤代基团，包括各非对映异构体和它们的混合物，前提是：当Y是CH2-CO-NH，X是CH2，并且R和R1是H时，则与Y连接的碳原子的立体化学是R型。
自由胺基的存在使该化合物特别具有碱性特征，但是本发明也包括通式(I)的化合物与有机酸和无机酸的药学可接受盐，所述酸选自：盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，碳酸，乙酸，三氟乙酸，三氯乙酸，草酸，丙二酸，苹果酸，琥珀酸，酒石酸，柠檬酸，甲磺酸，和对甲苯磺酸。
技术背景
速激肽的NK2受体在哺乳动物的末梢神经系统中广泛表达。NK2受体的选择性刺激作用产生的各种作用中的一种是平滑肌的收缩。因此，NK2-受体拮抗剂可以被认为是在其中在发生相应的疾病的同时发生速激肽释放的任何病理症状中能控制平滑肌过渡收缩的物质。特别地，可以认为支气管痉挛性哮喘，咳嗽，肺刺激，肠痉挛或膀胱炎期间的膀胱和输尿管局部痉挛，肾炎和急腹痛是其中施用NK2可以有效的症状(E.M.Kudiacz等，欧洲药学杂志(Eur.J.Pharmacol.)，1993，36，17-25)。
环状化合物，特别是环六肽(A.T.McKnight等，英国药学杂志(Br.J.Pharmacol.)，1991，104，355)和双环六肽(V.Pavone等，WO93/212227)，或者环状假肽(L.Quartara等，药物化学杂志(J.Med.Chem.)，1994，37，3630；S.L.Harbeson等，肽(Peptides)，化学与生物学.第十二届美国肽研讨会汇编(Chemistry and Biology.Proceedings of the Twelfth American Peptide Symposium)，1992，124)，文献中公开了它们对速激肽的NK2受体的高拮抗剂活性。
最近WO 9834949中证明具有低分子量并且只含有通过肽键或假肽键键合在一起的四个双功能残基的单环产物具有等于或高于已知化合物活性的药学活性；而且赋予它们就人NK2受体的相当的选择性，因此提议为有效的选择对象。
与最相关的化合物即WO 9834949中描述的那些化合物相比，在根据本发明的化合物中，式(II)基团要求的产物的存在
赋予式(I)的化合物令人惊奇的对NK2受体的活性。
发明的详细描述
因此本发明的目的是制备包含通过肽键键合在一起的四个残基并且对NK2受体具有拮抗作用的可获得的通式(I)的新的单环化合物。
它们的药学可接受盐，它们的制备方法和含有它们的药物组合物也构成本发明的部分。
更具体地说，对于取代基R和R1定义的卤代基团可以选自氟，氯，溴和碘。
本发明的优选的化合物是通式(I)的化合物，其中：
R和R1，彼此是相同或不同的，选自H或F，另一个取代基如上定义。
下面构成一组特别优选的化合物：
1)环{-Suc[1-(R)-2(1，4’)-二哌啶基-1’基-乙酰基氨基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2NH]-}(R＝H；R1＝H；Y＝CH2CONH；X＝CH2)
2)环{-Suc[1-(R)-2(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-乙酰基氨基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2NH]-}(R＝H；R1＝H；Y＝CH2CONH；X＝O)
3)环{-Suc[1-(R)-2(1，4’)-二哌啶基-1’-基-乙酰基氨基]-Trp-Phe-(4-F)-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2NH]-}(R＝F；R1＝H；Y＝CH2CONH；X＝CH2)
4)环{-Suc[1-(R)-2(4-吗啉基-4-哌啶基-1-基-乙酰基)氨基]-Trp-(5-F)-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2NH]-}(R＝H；R1＝F；Y＝CH2CONH；X＝O)
5)环{-Suc[1-(R)-2(4-(1-氧代-1-硫代吗啉-4-哌啶-1-基)-乙酰基氨基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2NH]-}(R＝H；R1＝H；Y＝CH2CONH；X＝SO)
6)环{-Suc[1-(R)-2(4-(1-硫代吗啉-4-基-哌啶-1-基)-乙酰基氨基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH-C6H5)-CH2NH]-CH2NH]-}(R＝H；R1＝H；Y＝CH2CONH；X＝S)
7)环{-Suc[1-(1，4’)-二哌啶基-1’-羰基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2NH]-}(缓慢流动)(R＝H；R1＝H；Y＝CO；X＝CH2)
8)环{-Suc[1-(1，4’)-二哌啶基-1’-羰基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2NH]-}(快速流动)(R＝H；R1＝H；Y＝CO；X＝CH2)。
式(I)的化合物的药学可接受盐包括与无机酸(例如盐酸，氢溴酸，碳酸，硫酸和磷酸)和有机酸(例如乙酸，三氟乙酸，三氯乙酸，草酸，丙二酸，苹果酸，琥珀酸，酒石酸，柠檬酸，甲磺酸，和对甲苯磺酸)的盐。
根据本发明，通过利用文献公知的技术的缩合作用可以获得含有肽键或假肽键的式(I)的化合物。
从式(I)可以看出，对于每一种化合物可以存在两种非对映异构体(与Y基团键合的碳原子是四价的)。
因此，除了明确排除的情况外，本发明指式(I)的非对映异构体和它们的混合物。
应用WO 9834949中描述的合成(也参见其中引述的文献)可以制备根据本发明的产物，其中根据肽化学公知的技术，通过首先缩合两个氨基酸残基，然后加上二元胺体系和二元羧酸体系，最后通过环化，获得单环化合物。
作为上述合成的一个可能的替换方式，从二元胺体系(R)-1-苄基-2-(N-苄基氧基羰基氨基)-乙胺起始，根据肽化学公知的方法，向其化合Phe，Trp(可能分别被R基团和R1基团取代，其中所述基团具有前面的定义)和二元羧酸体系(琥珀酸的衍生物)，可以制备本发明的产物。
将获得的直链产物环化，获得具有通式(III)的期望的单环体系其中Y1可以是-NH2或-COOH，并且R和R1具有上述定义。然后式(III)的化合物与式(IV)的化合物化合
其中Y2可以是H或CH2-COOH，并且X具有前面给出的定义，获得式(I)的最终化合物。
发现如上定义的式(I)的化合物是速激肽的NK2受体的强拮抗剂，因此可以作为在发生相应疾病的同时发生速激肽释放的任何病理症状中能控制平滑肌过渡收缩的物质而施用。
特别地，可以认为支气管痉挛性哮喘，咳嗽，肺刺激，肠痉挛或膀胱炎期间的膀胱输尿管和局部痉挛，肾炎和急腹痛是其中施用作为NK2拮抗剂的式(I)的化合物可以有效的症状。
构成本发明主题的式(I)的化合物或者它们药学可接受盐适合通过肠胃外，口服，吸入，或舌下途径对高级动物和对人治疗目的的给药，就上述性质实现药物作用。对于肠胃外给药(静脉内，肌内，和皮下)，使用灭菌溶液或冻干制剂。对于鼻滴注和对于吸入和舌下给药，根据需要使用水溶液，烟雾剂制剂，粉末剂或胶囊。
上述组合物中活性成分的剂量可以是使得转运0.1至10毫克/千克体重之间的量。
下面是本发明非限制性实施例：
实施例1：环{-Suc[1-(R)-2(1，4’)-二哌啶基-1’-基-乙酰基氨基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2NH]-}(通式(I)的化合物，其中R＝H，R1＝H，Y＝CH2CONH，X＝CH2，并且其中C-Y具有R构型)
如下制备称之为化合物A(式(III)的化合物，其中R＝H，R1＝H，Y1＝NH2，并且C-Y1碳具有R构型)的用作起始物的化合物环{-Suc[1-(R)-氨基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2NH]-}：
a)(R)-1-苄基-2(N-苄基氧基羰基氨基)乙胺的合成
根据氨基酸保护和去保护的常规方法，将根据G.Kokotos等，化学研究杂志(J.Chem.Research)(S)，1992，391中所述制备的(R)-1-苄基-1-(N-叔丁氧羰基氨基)乙胺转化为相应的(R)-1-苄基-1-(N-叔丁氧羰基氨基)-2-(苄基氧基羰基氨基)乙胺，并且将后者转化为(R)-1-苄基-2-(N-苄基氧基羰基氨)乙胺。
b)Boc-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH-Z]的合成
5℃下向Boc-Phe-OH(5.1g)的200ml无水THF溶液依次加入HOBt(4.2g)，EDC.HCl(4.5g)，最后逐滴滴加(R)-1-苄基-2-(N-苄基氧基羰基氨基)乙胺(5.5g)的30ml无水THF溶液。室温下将该溶液搅拌过夜。蒸发溶剂，并且用5％KHSO4水溶液处理残余物。将得到的固体过滤，用水洗涤，然后用10％NaHCO3水溶液洗涤，最后用饱和NaCl溶液洗涤至最高pH7。真空干燥之后，获得7.2克无色固体产物。
MS(ES+)：[MH+]＝532；HPLC(方法A1)：rt＝18.8分钟
c)H-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH-Z]的合成
0℃搅拌下向CH2Cl2(25ml)中上述化合物(4.0g)的悬浮液加入TFA(25ml)。室温下将该反应混合物搅拌2小时，利用HPLC分析监测产物母体的消失。将溶液干燥，残余物溶解于AcOEt(100ml)，得到的有机相用饱和K2CO3溶液(25ml)洗涤，然后用盐水洗涤，最高至pH7(4×50ml)，最后用无水硫酸钠干燥。通过蒸发溶剂，得到3.5g白色固体。
d)Boc-Trp-Phe[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH-Z]的合成
HOBT(3.0g)和EDC.HCl(1.5g)加入到Boc-Trp-OH(2.2g)的THF(100ml)溶液中。搅拌15分钟之后，加入H-Phe[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH-Z](3.1g)的THF(15ml)溶液。将该混合物在室温下搅拌过夜；然后蒸发溶剂，并且用5％KHSO4(100ml)水溶液处理残余物，获得白色固体。将得到的固体过滤，用5％KHSO4(2×100ml)水溶液洗涤，然后用5％NaHCO3(3×50ml)水溶液洗涤，最后用水(3×50ml)洗涤，然后真空干燥之后获得4.9克白色固体。
HPLC(方法A3)：rt＝18.0分钟；MS(TS+)：[MH+1＝718
e)H-Trp-Phe[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH-Z]的合成
0℃搅拌下向前化合物(1.0g)在CH2Cl2(25ml)中的悬浮液加入TFA(15ml)。该反应混合物在0℃下搅拌30分钟并且在室温下搅拌2小时，利用HPLC监测产物母体的消失。蒸发溶剂之后，用AcOEt(100ml)稀释残余物，用5％NaHCO3(2×30ml)水溶液和盐水(30ml)洗涤。
用MgSO4干燥有机层并且在30℃下真空蒸发获得650mg期望的化合物。
f)Boc-(D)-Asp{Trp-Phe[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH-Z]}-OBzl的合成
室温氮气保护并且搅拌下向Boc-(D)-Asp-OBzl(690mg)，HOBt(850mg)，和EDCl.HCl(450mg)的无水DMF(50ml)溶液加入实施例1(e)(1.3g)的化合物的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌4小时。真空条件下蒸发溶剂，并且用5％KHSO4水溶液处理残余物，获得白色固体，将得到的固体过滤，用5％NaHCO3水溶液洗涤，用水洗涤，并且干燥。利用乙醇结晶产物，获得850毫克期望的化合物，为白色固体。
MS(ES+)：[MH+]＝923；HPLC(方法A1)：rt＝21.1分钟
g)Boc-(D)-Asp{Trp-Phe[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH2]-}-OH的合成
将实施例1(f)的化合物(800mg)溶解于DMF(10ml)并且用MeOH(40ml)稀释，然后在10％Pd/C(100mg)存在下在一大气压和室温下氢化5小时。滤出催化剂并且用MeOH洗涤。蒸发溶剂之后，得到500mg期望的产物，为白色固体。
MS(ES+)：[MH+]＝699；HPLC(方法A2)：rt＝10.4分钟
h)环{-Suc[1(R)NHBoc]-Trp-Phe[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH]-}的合成
搅拌下并且氮气保护下，向实施例1(h)(800mg)的化合物的无水DMF(200ml)溶液加入465mg HOBt和224mg EDCl.HCl。将该反应混合物搅拌5小时，然后蒸发溶剂，将残余物溶解于乙酸乙酯，有机相用5％KHSO4水溶液洗涤，然后用5％NaHCO3水溶液洗涤，最后用盐水洗涤，然后干燥并蒸发，获得的黄色固体(600mg)用1∶1异丙基/水结晶得到450mg白色固体。
MS(ES+)：[MH+]＝681；HPLC(方法A2)：rt＝14.7分钟
i)环{-Suc[1(R)NH2]-Trp-Phe[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH]-}(化合物A)的合成
0℃搅拌下向实施例1(h)的化合物(400mg)在CH2Cl2(40ml)中的悬浮液加入TFA(13ml)。反应在0℃下进行2小时并且在室温下进行2小时。蒸发溶剂，用NaHCO3和水处理残余物，并且用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，干燥并且蒸发，获得320mg固体化合物。
MS(ES+)：[MH+]＝581；HPLC(方法A2)：rt＝12.4分钟
在制备HPLC中纯化20-mg样品，得到15mg三氟乙酸盐：环{-Suc[1(S)NH2]-Trp-Phe[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH]-}.TFA
MS(ES+)：(m/z)[MH+]＝581；HPLC(方法A2)：rt＝12.4分钟；1H-NMR 500MHz(DMSO)：d 2.21(dd，J＝6.1，14.3Hz，1H)，2.68-2.82(m，5H)，2.95(dd，J＝3.0，14.4Hz，1H)，3.08(bd，J＝12.0Hz，1H)，3.38(dd，J＝3.8，14.2Hz，1H)，3.48-5.36(m，2H)，3.98-4.08(m，1H)，4.11-4.17(m，1H)，4.20-4.28(m，1H)，6.71(d，J＝9.1
Hz，1H)，6.98(t，J＝9.1Hz，1H)，7.04-7.09(m，2H)，7.15-7.21(m，4H)，7.21-7.30(m，6H)，7.33(d，J＝8.1Hz，1H)，7.42(d，J＝7.8Hz)，7.67(bs，1H)，7.82(bs，1H)，8.63(d，J＝5.2Hz，1H)，10.81(d，J＝1.3Hz，1H)
j)1-(4-哌啶基)-哌啶乙酸盐酸盐的合成
向DMSO(50ml)和DIPEA(4.6ml)中4-哌啶基哌啶(5.0g，滴度90％)的溶液逐滴滴加苄基溴乙酸盐(6.2ml)的DMSO(30ml)溶液。该混合物在室温下搅拌3小时后用AcOEt(250ml)稀释并且用水(200ml)，用5％NaHCO3水溶液(3×100ml)，用盐水(2×100ml)洗涤。用AcOEt(2×50ml)再次萃取合并的含水相，并且用无水硫酸钠干燥合并的有机相并且蒸发，得到桔红色油状物，其用乙醚(200ml)处理，并且通过在0℃下加入二噁烷(11ml)中4N HCl溶液产生沉淀，获得7.0g桔红色固体。
在10％Pd/C催化剂(0.5g)存在下该固体溶解于甲醇(230ml)并且在室内压力下氢化5小时直到试剂完全消失(通过TLC控制：EtOAc/i-PrOH/TEA，80/17/3)。
过滤反应混合物，并且将溶液干燥，获得油状物，其通过用乙酸乙酯处理而固化，用乙醚洗涤，并且真空干燥，获得4.7g亮黄色固体。
MS(ES+)：[MH+]＝227
k)依次向1-(4-哌啶基-哌啶乙酸盐酸盐(50mg)在DMF(3ml)中的悬浮液加入HOBt(77mg)和EDC.HCl(36mg)。将该混合物搅拌10分钟，并且加入110mg化合物A。将该澄清溶液在室温下搅拌3小时。干燥蒸发溶液，并且用乙腈(1ml)处理残余物并且再次干燥。用AcOEt处理得到的粗产物直到获得乳白色的固体(80mg)，其在制备HPLC上纯化，利用方法P1获得25mg终产物。
MS(ES+)：[MH+]＝789.5；HPLC(方法A2)：rt＝11.2分钟
用类似的实验方法，获得下面的化合物：
实施例2：环{-Suc[1-(R)-2(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-乙酰基氨基]Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2NH]-}(通式(I)的化合物，其中R＝H；R1＝H；Y＝CH2CONH；X＝O)
a)1-苄基氧基羰基-哌啶-4-酮的合成
向冷却到5℃的水合哌啶-4-酮盐酸盐(5.0g)的THF/H2O(10/6，160ml)溶液加入三乙胺(9.2ml)和N-苄氧羰基琥珀酰亚胺(9.0g)。该混合物在0℃下搅拌10分钟并且在室温下搅拌2小时。
蒸发有机溶剂，用AcOEt(3×70ml)萃取得到的含水相。合并的有机相用水(70ml)，用HCl 1N(70ml)，用饱和NaHCO3水溶液(3×70ml)，和盐水(70ml)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，减压下蒸发溶剂之后，得到8.2g产物，为粘稠油状物。
MS(El+)：[M+]＝233；TLC：Rf＝0.36(EtOAc/己烷，50/50)；HPLC(方法A1)：rt＝9.5分钟
b)(4-哌啶-4-基-吗啉-1-基)-苄氧羰基的合成
向1-苄基氧基羰基-哌啶-4-酮(8.07g)和吗啉(2.80ml)的甲醇(140ml)溶液加入氰基硼氢钠(2.39g)和冰醋酸(2.80ml)，使混合物在室温下反应过夜。蒸发溶剂，残余物用水(70ml)处理并且用浓盐酸酸化至最高pH1。将该混合物置于抽吸通风橱中直到过量的试剂完全破坏。通过小批量加入固体K2CO3将得到的溶液碱化并且用AcOEt(3×70ml)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥并且蒸发，得到5.44g油状物产物。
MS(ES+)：[MH+]＝305；TLC：Rf＝0.57(EtOAc/MeOH/TEA，85/14/1)；HPLC(方法A2)：rt＝8.0分钟
c)4-哌啶-4-基-吗啉二盐酸盐的合成
向(4-哌啶-4-基-吗啉-1-基)-苄氧羰基(5.44g)的甲醇(150ml)溶液加入浓盐酸(2.50ml)，并且在室温下在10％Pd/C(0.33g)的存在下将得到的混合物氢化10小时。过滤反应混合物并且用甲醇反复洗涤。
合并洗出液并且减压蒸发。得到的固体用乙醚洗涤，过滤并且真空干燥，得到3.34g产物。
MS(ES+)：[MH+]＝171
d)2-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)乙酸的合成
根据实施例1j)步骤所述方法，使用4-哌啶-4-基-吗啉代替哌啶基哌啶，获得产物。
e)向2-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)乙酸(19mg)的DMF(5ml)的溶液加入HOBt(9.4mg)和EDC.HCl(35.2mg)。室温下搅拌15分钟之后，加入化合物A(50mg)的DMF(5ml)溶液。通过加入三乙胺将溶液的pH从pH4调节到pH6。将该混合物搅拌过夜并且真空蒸发溶剂。在制备HPLC上纯化得到的残余物(方法P2)，得到35mg产物。
MS(ES+)：[MH+]＝791.5；HPLC(方法A2)：rt＝10.9分钟
实施例3：环{-Suc[1-(R)-2(1，4’)-二哌啶基-1’-基-乙酰基氨基]-Trp-Phe-(4-F)-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2NH]-}(通式(I)的化合物，其中R＝F；R1＝H；X＝CH2；Y＝CH2CONH)
利用实施例1(a)-(k)描述的方法，但是使用Boc-Phe(4-F)-OH代替Boc-Phe-OH，获得所述化合物。
MS(ES+)：[MH+]＝807.4；HPLC(方法A2)：rt＝11.4分钟
实施例4：环{-Suc[1-(R)-2(4-吗啉-4-哌啶-1-基-乙酰基)氨基]-Trp-(5-F)-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2NH]-}(通式(I)的化合物，其中R＝H；R1＝F；X＝O；Y＝CH2CONH)
利用实施例2(a)-2(e)描述的方法，但是使用Boc-Trp(5-F)-OH代替Boc-Trp-OH。
MS(ES+)：[MH+1＝809.7；HPLC(方法A2)：rt＝11.5分钟
实施例5：环{-Suc[1-(R)-2(4-(1-氧代-1-硫代吗啉-4-基-哌啶-1-基)-乙酰基氨基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2NH]-}(通式(I)的化合物，其中R＝H；R1＝H；Y＝CH2CONH；X＝SO)
a)1-叔丁氧羰基-4-(1-硫代吗啉-4-基)哌啶的合成
向1-叔丁氧羰基-哌啶-4-酮(2.0g)的甲醇(45ml)溶液加入硫代吗啉(1ml)，乙酸(1.2ml)，和最后的NaCNBH3(630mg)。使该混合物反应过夜。将该混合物浓缩成小体积，用水(30ml)和HCl 1N稀释至pH1.5，用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。合并的有机相用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。
蒸发固体，并且得到的油状物在层析柱上纯化，用95∶5乙酸乙酯/甲醇洗脱，得到1.4g无色油状物形式的产物。
MS(ES+)：[MH+]＝287；TLC：rf＝0.58(EtOAc/MeOH，95/5，碘检测剂)
b)1-氧代-1-硫代吗啉-4-基-哌啶的合成
向冷却到-15℃的(4-(1-硫代吗啉-4-基-哌啶-1-基)-叔丁氧羰基(1.0g)的二氯甲烷(40ml)和三氟乙酸(0.3ml)的溶液逐滴加入间-氯过苯甲酸(70％，0.9g)的二氯甲烷(40ml)溶液。当加完之后，使混合物在0℃下反应30分钟并且用二氯甲烷稀释直到获得均匀的混合物。将反应混合物转移到分液漏斗并且用5％NaHCO3水溶液和盐水反复洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂获得油状物。
c)将前面获得的产物溶解于冷却到5℃的二氯甲烷和三氟乙酸的2∶1的混合物(60ml)中。使该溶液在5℃下反应1小时并且在室温下反应2小时。通过加入甲苯使反应混合物的体积翻倍，然后真空蒸发，直到获得由三氟乙酸盐形式的产物构成的稠密油状物。获得的产物的量是0.9克。
MS(ES+)：[MH+]＝203
d)2(4-氧代-1-硫代吗啉-4-基)-哌啶-1-基-乙酰基-叔丁酯
向1-氧代-1-硫代吗啉-4-哌啶(0.9g)的DMSO(8ml)溶液加入DIPEA(0.7ml)，然后加入叔丁基-溴乙酸盐(0.6ml)，使该混合物在室温下反应过夜。TLC监测反应产物的生成(氯仿/甲醇9/1，碘检测剂，Rf＝0.4)。
用乙酸乙酯稀释反应混合物并且用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂，得到0.75g固体，其足够纯，可以以其本身使用。
MS(ES+)：[MH+]＝317
e)2(4-(1-氧代-1-硫代吗啉-4-基)-哌啶-1-基)-乙酸的合成
向2(4-氧代-1-硫代吗啉-4-基)-哌啶-1-基-乙酰基-叔丁酯(200mg)的二氯甲烷(4ml)溶液加入三氟乙酸(2ml)，并且将该溶液搅拌3小时。通过TLC(AcOEt/MeOH，9∶1)证实试剂的消失，并且用甲苯稀释溶液并且干燥蒸发。用乙醚处理得到的残余物，并且过滤形成的固体，用乙醚洗涤，并且在干燥器中干燥，获得100mg三氟乙酸盐形式的产物。
MS(ES+)：[MH+]＝261
f)向前实施例的2(4-(1-氧代-1-硫代吗啉-4-基)-哌啶-1-基)-乙酸的DMF(4ml)溶液加入HOBt(30mg)和EDC.HCl(30mg)。室温下搅拌15分钟之后，加入化合物A(50mg)。通过加入三乙胺将溶液的pH从pH4调节到pH6。将该混合物搅拌过夜并且真空蒸发溶剂。在制备HPLC上纯化得到的残余物(方法P2)，得到24mg产物。
MS(ES+)：[MH+]＝824；HPLC(方法A2)：rt＝10.8分钟
实施例6：环{-Suc[1-(R)-2(4-硫代吗啉-4-基)-哌啶-1-基)-乙酰基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2NH]-}(通式(I)的化合物，其中R＝H；R1＝H；Y＝CH2CONH；X＝S)
利用实施例5描述的方法，除了中间体步骤5(b)，获得所述化合物。
MS(ES+)：[MH+]＝808；HPLC(方法A2)：rt＝12.9分钟
实施例7：环{-Suc[1-(R或S)-(1，4’)-二哌啶基-1’-羰基]-Trp-Phe[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2NH]-}(缓慢流动)(通式(I)的化合物，其中R＝H；R1＝H；X＝CH2；Y＝CO)
a)Boc-Trp-Phe[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2NH2]的合成向Boc-Trp-Phe[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2NH-Z](1.20g)的甲醇(36ml)和DMF(14ml)的溶液加入10％Pd/C(120mg)。搅拌混合物并且在室温和大气压下氢化2小时。过滤混合物，并且用甲醇洗涤固体。合并洗出液并且蒸发直到获得粘稠油状物，其溶解于乙酸乙酯。得到的固体用水和盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。通过蒸发有机相，获得870mg白色固体。
MS(ES+)：[MH+]＝584；HPLC(方法A3)：rt＝11.8分钟
b)Boc-Trp-Phe{(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2NH-[2-(4-硝基-苄氧羰基)-4-叔丁基)-琥珀-1-基]}的合成
0℃下向2-(4-硝基-苄氧羰基)-琥珀酸4-t叔丁酯(424mg)的DMF(20ml)溶液加入HOBt(490mg)，EDCl.HCl(250mg)，并且最后加入Boc-Trp-Phe[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2NH2](700mg)。该混合物在室温下反应2小时。真空蒸发去除溶剂，并且用5％KHSO4水溶液处理得到的残余物，获得固体，将其过滤，用5％NaHCO3水溶液洗涤，用水洗涤，最后在CaCl2上真空干燥得到1.05g固体。
MS(ES+)：[MH+]＝919；HPLC(方法A4)：rt＝20.3分钟
c)环{Suc[1-(4-硝基-苄氧羰基)]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2NH]-}的合成
分小部分向20ml冷却到0℃的TFA加入1.0gBoc-Trp-Phe{(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2NH-[2-(4-硝基-苄氧羰基)-4-叔丁基)-琥珀-1-基]}。使混合物在0℃下反应30分钟，真空浓缩并且用DMF稀释，然后再次蒸发直到获得油状物，用乙醚处理得到固体。过滤固体并且用乙醚洗涤直到获得非晶形黄色固体，其由H-Trp-Phe{(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2NH-[2-(4-硝基苄氧羰基)]}-1-琥珀酸组成；获得710mg产物。
氮气下0℃下向H-Trp-Phe{(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2NH-[2-(4-硝基-苄氧羰基)]}-1-琥珀酸的DMF(10ml)溶液200-mg加入PyBOP(160mg)和TEA(108μl)。该溶液在室温下搅拌几小时并且用HPLC监测。干燥反应混合物，并且将残余物溶解于乙酸乙酯。有机相用5％KHSO4水溶液，用5％NaHCO3水溶液，并且用盐水洗涤，最后用无水硫酸钠脱水。过滤并且蒸发溶剂之后，获得重180mg的残余物，其由作为1-琥珀酰基处的非对映异构体的混合物的产物构成。这两种非对映异构体定义为快速流动”(fm)和慢速流动”(sm)。
MS(ES+)：[MH+](fm)＝[MH+](sm)＝745；HPLC(方法A3)：rt(fm)＝15.1分钟，rt(sm)＝15.6分钟
d)向环{Suc[1-(4-硝基-苄氧羰基)]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2NH]-}非对映异构体(100mg)加入含有K2CO3(34mg)的水和异丙醇1∶1的混合物(3ml)。使该反应混合物在室温下反应18小时，然后浓缩，用水稀释，用乙酸乙酯萃取以去除没有反应的产物。
用HCl 1N酸化含水相直到形成白色乳白光，再次用乙酸乙酯萃取。将第二次萃取的有机相用无水硫酸钠干燥并且蒸发，得到55mg白色固体。
将该固体溶解于DMF(3ml)，并且依次加入HOBt(50mg)，EDCl.HCl(32 mg)，和[1，4]二哌啶(15μl)。搅拌24小时之后，用含有0.1％TFA的由80∶20水/乙腈组成的混合物3ml稀释反应混合物并且用制备HPLC(方法P3)纯化，分离存在的两种非对映异构体。用这种方法，获得30mg快速流动产物，为白色产物。
MS(ES+)：[MH+]＝760.4；HPLC(方法A2)：rt＝12.6分钟
根据相似实验方法，获得下面的化合物：
实施例8：环{-Suc[1-(S或R)-(1，4’)-二哌啶基-1’-羰基]-Trp-Phe[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2NH]-}(快速流动)(通式(I)的化合物，其中R＝H；R1＝H；X＝CH2；Y＝CO)
通过制备HPLC(方法P3)从相应的非对映异构体分离化合物。
MS(ES+)：[MH+]＝760.4；HPLC(方法A2)：rt＝13.0分钟
制备HPLC方法
流动相：A＝H2O+0.1％TFA；B＝CH3CN+0.1％TFA
方法P1
柱子：Symmetry RP18，7μm，100埃，19×300mm
梯度在60分钟内自A∶B＝80∶20至A∶B＝50∶50，然后在120分钟内自A∶B＝50∶50至A∶B＝20∶80
流速：15毫升/分钟
I＝220，270nm
方法P2
柱子：Symmetry RP18，7μm，100埃，19×300mm
梯度在120分钟内自A∶B＝80∶20至A∶B＝20∶80
流速：15毫升/分钟
I＝220，270nm
方法P3
柱子：Vydac RP18，20μm，22×250mm
梯度在120分钟内自A∶B＝80∶20至A∶B＝20∶80
流速：20毫升/分钟
I＝240nm
分析HPLC方法
流动相：A＝H2O+0.1％TFA；B＝CH3CN+0.1％TFA
方法A1
柱子：Symmetry C18，5mm，100埃，3.9×150mm
梯度在20分钟内自A∶B＝80∶20至A∶B＝20∶80
流速：1毫升/分钟
I＝215nm
方法A2
柱子：Luna 5μm，C8(2)，100埃，4.6×250mm
梯度在20分钟内自A∶B＝80∶20至A∶B＝20∶80
流速：1毫升/分钟
I＝220，270nm
方法A3
柱子：Symmetry C8 5mm，100埃，3.9×150mm
梯度在20分钟内自A∶B＝80∶20至A∶B＝20∶80
流速：1毫升/分钟
I＝220，270nm
方法A4
柱子：Symmetry C8 5mm，100埃，3.9×150mm
梯度在20分钟内自A∶B＝80∶20至A∶B＝20∶80接着6分钟A∶B＝20∶80
流速：1毫升/分钟
I＝220，270nm
缩写：关于氨基酸的名称和缩写参见IUPAC-IUB联合委员会生物化学命名法(IUPAC-IUB Joint Commission onBiochemicalNomenclature)(欧洲生物化学杂志(Eur.J.Biochem.)1984，138，9)的建议；如果没有另外的具体说明，氨基酸理解为S构型。使用的其它缩写是：Bzl＝苄基；DIEA＝DIPEA＝N，N-异丙基乙胺；DMF＝二甲基甲酰胺；EDC＝EDCI＝1-(3-二甲基氨基丙基)3-乙基碳化二亚胺；PyBOP＝苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷子基-磷翁基六氟磷酸盐；TEA＝三乙胺；TFA＝三氟乙酸；Z＝Cbz＝N-苄氧羰基；Boc＝叔丁氧羰基；-Suc-＝琥珀酰基；DMF＝N，N-二甲基甲酰胺；NKA＝神经激肽A；HOBt＝1-羟基苯并三唑；rt＝保留时间；THF＝四氢呋喃。用Y1＝NH2获得的琥珀基上取代基的数目指定为-Suc(1-NH2)-。
生物活性
本发明中描述的化合物作为速激肽的NK2受体的拮抗剂而起作用。根据C.A.Maggi等，英国药学杂志(Br.J.Pharmacol.)，1990，100，588；P.D’Orleans-Juste等，欧洲药学杂志(Eur.J.Pharmacol.)，1986，125，37；和C.A.Maggi等，药学实验治疗杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)，1988，246，308，使用兔肺动脉(RPA)，仓鼠气管(HT)和大鼠泌尿膀胱(RUB)，在三个体外功能测试中评价生物活性。在结合测试中，使用转染有人回肠NK2受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞膜并且在竞争研究中使用100pM浓度的放射配体[125I]NKA(Amersham，非特异活性2000 Ci/mmol)，评价化合物对人NK2受体的的亲和性。在0.01nM和10mM之间的浓度范围下对试验物质进行试验。孵育结束后(30分钟，20℃)，过滤试验样品，并且使用γ-计数器测定放射性。
从功能研究得到的数据以pA2表示(O.Arunlakshana和H.O.Shild，Br.J.Pharmacol.Chemother.，1959，14，45)，并且从结合研究得到的数据以pKi表示(用LIGAND程序计算的log Ki；P.J.Munson等，生物化学年鉴(Anal.Biochem.)，1980，107，220)。
在上述试验中发现本发明的化合物是有活性的，pA2值最大9.8并且pKi值最大10.3。活性的表
| 化合物 | pKi | pA2 | ||
| (实施例) | RPA | HT | RUB | |
| WO9834949；实施例27 | 8.5 | 7.8 | 8.5 | |
| WO9834949；实施例35 | 8.6 | 8.4 | 8.5 | |
| WO9834949；实施例36 | 8.7 | 7.9 | ||
| WO9834949；实施例37 | 8.8 | 8.2 | ||
| WO9834949；实施例46 | 8.1 | 7.7 | 8.3 | 7.7 |
| 实施例1 | 9.4 | 8.7 | 8.8 | 9.2 |
| 实施例2 | 9.7 | 9.8 | ||
| 实施例3 | 9.6 | 9.3 | ||
| 实施例4 | 10.1 | 9.7 | ||
| 实施例7 | 10.3 | 9.1 | ||
| 实施例8 | 9.5 | 9.1 | ||
Claims (12)
1. 具有通式(I)的化合物：
其中
X可以是CH2，O，S，或SO；
Y是CH2-CO-NH或CO；
R和R1，彼此是相同或不同的，代表H或选自氟，氯，溴和碘的卤代基团，包括各非对映异构体和它们的混合物，前提是：
当Y是CH2-CO-NH，X是CH2，并且R和R1是H时，则与Y连接的碳原子的立体化学是R型；
和通式(I)的化合物与选自盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，碳酸，乙酸，三氟乙酸，三氯乙酸，草酸，丙二酸，苹果酸，琥珀酸，酒石酸，柠檬酸，甲磺酸，和对甲苯磺酸的有机和无机酸的药学可接受盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中：
R和R1可以是彼此相同或不同的，并且选自H或F，并且其它取代基如上定义。
3.如下面列出的根据权利要求2的化合物：
i)环{-Suc[1-(R)-2(1，4’)-二哌啶基-1’基-乙酰基氨基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2NH]-}(R＝H；R1＝H；Y＝CH2CONH；X＝CH2)
ii)环{-Suc[1-(R)-2(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-乙酰基氨基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2NH]-}(R＝H；R1＝H；Y＝CH2CONH；X＝O)
iii)环{-Suc[1-(R)-2(1，4’)-二哌啶基-1’-基-乙酰基氨基]-Trp-Phe-(4-F)-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2NH]-}(R＝F；R1＝H；Y＝CH2CONH；X＝CH2)
iv)环{-Suc[1-(R)-2(4-吗啉基-4-哌啶基-1-基-乙酰基)氨基]-Trp-(5-F)-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2NH]-}(R＝H；R1＝F；Y＝CH2CONH；X＝O)
v)环{-Suc[1-(R)-2(4-(1-氧代-1-硫代吗啉-4-哌啶-1-基)-乙酰基氨基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2NH]-}(R＝H；R1＝H；Y＝CH2CONH；X＝SO)
vi)环{-Suc[1-(R)-2(4-(1-硫代吗啉-4-基-哌啶-1-基)-乙酰基氨基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH-C6H5)-CH2NH]-CH2NH]-}(R＝H；R1＝H；Y＝CH2CONH；X＝S)
vii)环{-Suc[1-(1，4’)-二哌啶基-1’-羰基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2NH]-}(缓慢流动)(R＝H；R1＝H；Y＝CO；X＝CH2)
viii)环{-Suc[1-(1，4’)-二哌啶基-1’-羰基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2NH]-}(快速流动)(R＝H；R1＝H；Y＝CO；X＝CH2)。
4.具有通式(I)的化合物的制备方法，特征在于下面的合成步骤：
i)根据肽化学公知的方法，使(R)-1-苄基-2-(N-苄基氧基羰基氨基)-乙胺代表的二元胺体系与可能分别被R基团和R1基团取代Phe和Trp化合，其中所述基团具有前面的定义；
ii)与上述琥珀酸的衍生物代表的二元羧酸体系缩合，并且将获得的直链产物环化，获得具有通式(III)的期望的单环体系
其中Y1可以是-NH2或-COOH，并且R和R1具有上述定义。iii)最后将式(III)的化合物与式(IV)的化合物缩合
其中Y2可以是H或CH2-COOH，并且X具有前面给出的定义，获得式(I)的最终化合物。
5.含有与药学可接受载体或赋形剂组合的根据权利要求1-3的具有通式(I)的活性成分化合物的药物组合物。
6.根据权利要求5的药物组合物，其作为速激肽拮抗剂。
7.根据权利要求6的药物组合物，其作为对人NK2受体拮抗剂。
8.根据权利要求7的药物组合物，其用于治疗支气管痉挛性哮喘，咳嗽，肺刺激，肠痉挛或膀胱炎期间的膀胱和输尿管局部痉挛，肾炎和急腹痛。
9.根据权利要求1-3的化合物在制备用于拮抗其中速激肽起着重要作用的疾病中速激肽的作用的药物组合物的用途。
10.根据权利要求9的化合物的用途，其中NK2被特定地拮抗。
11.根据权利要求9和10的化合物治疗支气管痉挛性哮喘，咳嗽，肺刺激，肠痉挛或膀胱炎期间的膀胱和输尿管局部痉挛，肾炎和急腹痛的用途。
12. 治疗支气管痉挛性哮喘，咳嗽，肺刺激，肠痉挛或膀胱炎期间的膀胱和输尿管局部痉挛，肾炎和急腹痛的方法，其中对患者施用0.1至10毫克/千克体重的根据权利要求1的式(I)的产物构成的活性成分。
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