CN1133047A - 治疗用肽衍生物 - Google Patents

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Abstract

含有一个或多个取代基的肽衍生物，这些取代基通过酰胺、氨基或氨磺酰键分别与生物活性肽部分的N-末端或侧链的氨基相连。与相应的单纯的肽相比，该肽衍生物具有相对增强的生物活性。

Description

治疗用肽衍生物
本发明涉及治疗用肽。
人们已做出一些努力，以延长生物活性肽的活性。例如，通过合成方法加一个糖基对肽进行化学修饰，以延长肽呈活性状态的时间(Sandoz，WO 88/02756； Sandoz，WO 89/09786；DE 3910667 A1，EPO 0374089 A2(1990)；和Breipohl，U.S.专利NO.4,861,755(1989))。加入阳离子锚(EPO 0363589 A2(1990))和脂基(Whittak-er，WO 91/09837；Jung，U.S.专利NO.4,837,303(1989))，也用来延长肽的寿命。
总体而言，本发明提供了生物活性肽的衍生物，其含有一个或多个取代基，分别与肽部分的N-末端或侧链的一个氨基相连结。这种修饰形式的衍生物比相应的未修饰的肽具有更强的和延长的生物活性。
该肽衍生物的优点在于其价格便宜，高度的生物相容性，没有有害的副作用，并适于不同形式的治疗给药。特别是，许多以促生长素抑制素(somatostatin)作为肽部分的衍生物与未修饰的促生长素抑制素相比，具有大大增强的效力和选择性。
一方面，本发明的特点在于含有生物活性肽部分和至少一个与该肽部分相连的取代基的肽衍生物；该取代基选自化合物I、II和III，其中化合物I为：其中：
R0是O，S或NR5，其中R5是H或(C1-C6)烷基；
R1和R2分别单独是H，(CH)mOR6，或CH(OR7)CH2OR8，其中R6是H或(C2-C7)酰基，R7和R8分别单独是H，(C2-C7)酰基，或(CR9)(R10)，其中R9和R10各自是H或(C1-C6)烷基；
或R1和R2为＝CHCH2OR11，其中在R1和R2中，R11各自是H或(C2-C7)酰基，m是1至5的整数，包括1和5；和
R3或R4之一为(CH2)nR12或(CH2)nCH(OH)R12，其中R12是CO、CH2或SO2，n是1至5的整数，包括1和5；剩下的R3或R4是H，(C1-C6)羟烷基，或(C2-C7)酰基；化合物II为：其中：
R13、R14和R15各自为H或(C2-C24)酰基；
R16为NH或不存在；
R17为CO、O或不存在；
R18为CO、CH2、SO2或不存在；和
m是1至5的整数，包括1和5；n是0至5的整数，包括0和5；化合物III为：
Figure A9419371700111
其中：
R19是H、NH2、一个芳族官能团、OH、(C1-C6)羟烷基、H(R27)(R28)、SO3H或不存在；其中R27和R26各自为H或(C1-C6)烷基；
R20为O或不存在；
R21为(C1-C6)烷基或不存在；
R22为N、CH、O或C；
-R23-为(C1-C6)烷基或不存在；
R24为N、OH或C；
R25为NH、O或不存在；
R26为SO2、CO、CH2或不存在；
m是0至5的整数，含0和5；
n是0至5的整数，含0和5；
p是0至5的整数，含0和5；
q是0至5的整数，含0和5；
在化合物I、II和III中，肽部分通过取代基和所说肽部分的N-末端或侧链的N原子间形成的CO-N、CH2-N或SO2-N键与每一取代基相连。
在优选实施方案中，-R23-为(C1-C6)烷基，R22是N，C或CH；R24是C。另外可选择地，R22是O；R19、R20、R21和-R23-不存在；m和n的总和为3、4或5。
在本发明的其它优选实施方案中，取代基是化合物I；在这一实施方案中，R12优选为CH2或SO2。可选择地，取代基可以是化合物II，这一情况下R18优选为CH2或SO2；R13、R14和R15为H；R17不存在。在特别优选的实施方案中，取代基是(HOCH2)3C-NH-(CH)2-SO2或(HOCH2)3C-CH2。
在本发明其它实施方案中，取代基是化合物III；优选这种实施方案中的-R23-不存在，R22和R24至少一个为N。可选择地，R22和R24均可为N。
在其它实施方案中，取代基为下列之一：和
Figure A9419371700122
肽部分优选自：促生长素抑制素(Somatostatin)，铃蟾肽、降钙素，降钙素基因相关肽(CGRP)，胰岛淀粉样多肽，甲状旁腺素(PTH)，促胃泌素释放肽(gastrin releasing peptide，GRP)，黑素细胞刺激激素(MSH)，促肾上腺皮质激素(ACTH)，甲状旁腺相关肽(PTHrP)，促黄体素释放激素(LHRH)，生长激素释放因子(GHRF)，生长激素释放肽(GHRP)，缩胆囊肽(CCK)，胰高血糖素(glucagon)，缓激肽，类胰高血糖素肽(GLP)，胃泌素，脑啡肽，神经调节肽，内皮肽，P物质，神经肽Y(NPY)，肽YY(PYY)，血管活性肠肽(VIP)，鸟苷蛋白(guanylin)，垂体腺苷酸环化酶活化多肽(PACAP)，β-细胞调理素，肾上腺素调节素(adrenomedulin)，及其衍生物，片断和类似物。
肽部分优选为促生长素抑制素或其衍生物，片断或类似物。最为优选地，促生长素抑制素类似物为下列物质之一：H-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2、H-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Nal-NH2、H-D-Nal-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2。可选择地，肽部分是铃蟾肽或其衍生物，其片断或其类似物。
在其它优选实施方案中，肽衍生物为下列物质之一：
Figure A9419371700131
和
Figure A9419371700132
另一方面，本发明提供了含有两种生物活性肽部分的二聚肽衍生物，每个肽分子至少连有一个取代基。取代基选自化合物IV和V，其中化合物IV具有相当于化合物I的同属结构，化合物V具有相当于化合物III的同属结构。在二聚物中，每个肽部分均是通过取代基和肽的N-末端或侧链的N原子间形成的CO-N、CH2-N或SO2-N键与该取代基相连。
另一方面，本发明提供了一种用于治疗病人疾病的方法，如癌症；该方法包括对病人施用治疗量的所述肽衍生物。在优选实施方案中，用于治疗的肽部分为促生长素抑制素。
本文使用的“生物活性”是指具有生理或治疗活性的天然存在的、重组的及合成的肽。通常，这一术语包括了生物活性肽的所有衍生物，片断和类似物，其呈现出与未修饰肽性质上相似或相反的作用。
附图的简要说明
图1为AR42J细胞在不同促生长素抑制素衍生物存在时的两条生长曲线图。
优选实施方案的描述肽衍生物
通常，本发明的肽衍生物包含两个独立的部分：1)生物活性肽；2)至少一种具有化合物I、II和III结构的取代基。根据本文所述方法制备的肽衍生物包括下列化合物。基于化合物I的衍生物
Figure A9419371700141
其中，R0、R1、R2、R3、R4、R12和n同本文所定义，NH-P′为生物活性肽部分。在这些实例中，NH位于肽的N-末端或侧链上，P′代表肽的其余部分。基于化合物II的衍生物
Figure A9419371700152
其中R13、R14、R15、R16、R17、R18、m、n和NH-P′同本文中所定义。基于化合物III的衍生物
Figure A9419371700153
其中，R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、m、n、P和NH-P′同本文中所定义。
除了上面所描述的结构之外，根据本发明所制备的化合物还包括含有与一个肽相连的两个或多个取代基的肽衍生物。本发明的这些实施方案为具有多于1个自由氨基(如赖氨酸残基)的生物活性肽衍生物。
本发明还提供了含有与一个取代基相连结的两个肽部分的二聚肽衍生物，例如两个缓激肽的类似物连结于一个取代基化合物V上。
本发明的肽衍生物为选自下组物质的生物活性肽的衍生物：促生长素抑制素(somatostatin)、铃蟾肽、降钙素、降钙素基因相关肽(CGRP)、胰岛淀粉样多肽、甲状旁腺素(PTH)、促胃泌素释放肽(GRP)、黑素细胞刺激激素(MSH)、促肾上腺皮质激素(ACTH)，甲状旁腺相关肽(PTHrP)，促黄体素释放激素(LHRH)，生长激素释放因子(GRF)，生长激素释放肽(GHRP)，缩胆囊肽(CCK)，胰高血糖素，缓激肽，类胰高血糖素肽(GLP)，胃泌素，脑啡肽，神经调节肽，内皮肽，P物质，神经肽Y(NPY)，肽YY(PYY)，血管活性肠肽(VIP)，鸟苷蛋白，垂体腺苷酸环化酶活化多肽(PACAP)、β-细胞调理素，肾上腺素调节素(adrenomedulin)，或前述任一物质的衍生物，其片断和类似物。
在特别优选的实施方案中，肽部分为促生长素抑制素或促生长素抑制素的衍生物，其片断或类似物。根据本发明可使用的促生长素抑制素类似物包括下列化合物，但不限于这些物质：
H-D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；
H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2；
H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2；
H-D-β-Nal-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；
H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr；H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr；H-Gly-Pen-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr；H-Phe-Pen-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr；H-Phe-Pen-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr；H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol；H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；H-D-Trp-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；H-D-Trp-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；AC-D-Phe-Lys*-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Asp-Thr-NH2Ac-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(Bu)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(Et)2-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-L-hArg(Et)2-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NHEt；Ac-L-hArg(CH2-CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(Me)-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(Me)-Thr-Cys-Thr-NHEt；Ac-hArg(CH3，己基)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；H-hArg(己基2)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；AC-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NHEt；Ac-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH2；丙酰基-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(异丙基)-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-β-Nal-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Gly-hArg(Et)2-NH2；Ac-D-Lys(异丙基)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-D-hArg(CH2CF3)2-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH2；AC-D-hArg(Et)2-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；Ac-Cys-Lys-Asn-4-Cl-Phe-phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-D-Cys-NH2；Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Phe-NH2；Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Cl-Phe-NM2 ；Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2H-D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-β-Nal-NH2；H-五氟-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；Ac-D-β-Nal-Cys-五氟-Phe-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；H-D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2；H-D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2；H-D-p-Cl-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2；Ac-D-p-Cl-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-β-Nal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys-Thr-NH2；
环(Pro-Phe-D-Trp-N-Me-Lys-Thr-Phe)；
环(Pro-Phe-D-Trp-N-Me-Lys-Thr-Phe)；
环(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-N-Me-Phe)；
环(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe)；
环(Pro-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe)；
环(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe)；
环(Pro-Phe-L-Trp-Lys-Thr-Phe)；
环(Pro-Phe-D-Trp(F)-Lys-Thr-Phe)；
环(Pro-Phe-Trp(F)-Lys-Thr-Phe)；
环(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe)；
环(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-p-Cl-Phe)；
环(D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Thr-D-Lys-Trp-D-Phe)；
环(D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Val-Lys-D-Trp-D-Phe)；
环(D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Thr-Lys-D-Trp-D-Phe)；
环(D-Abu-N-Me-D-Phe-D-Val-Lys-D-Trp-D-Tyr)；
环(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe)；
环(Pro-Tyr-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe)；
环(Pro-Phe-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe)；
环(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe)；
环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)；
环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba-Gaba)；
环(Asn-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe)；
环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-NH(CH2)4CO)；
环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-β-Ala)；
环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-D-Glu)-OH；
环(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe)；
环(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gly)；
环(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)；
环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gly)；
环(Asn-Phe-Phe-D-Trp(F)-Lys-Thr-Phe-Gaba)；
环(Asn-Phe-Phe-D-Trp(NO2)-Lys-Thr-Phe-Gaba)；
环(Asn-Phe-Phe-Trp(Br)-Lys-Thr-Phe-Gaba)；
环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe(I)-Gaba)；
环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Tyr(But)-Gaba)；
环(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Pro-Cys)-OH；
环(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Pro-Cys)-OH；
环(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Tpo-Cys)-OH；
环(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-MeLeu-Cys)-OH；
环(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Phe-Gaba)；
环(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-D-Phe-Gaba)；
环(Phe-Phe-D-Trp(5F)-Lys-Thr-Phe-Phe-Gaba)；
环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys(Ac)-Thr-Phe-NH-(CH2)3-CO)；
环(Lys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)；
环(Lys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)；和
环(Orn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)
其中Lys*表示Lys*和ASP间形成的酰胺键。
上面所列举的肽化合物描述于下面的参考文献中，其内容引入本文作为参考：
EP申请No.P5 164 EU；Van Binst，G.等人，Peptide Resear-ch 5：8(1991)；Horvath，A.等人，Abstract，“Conformations ofSomatostatin Analogs Having Anti-tumor Activity”，22ndEuropean Peptide Symposium，September 13-19，1992，Inter-laken，Switzerland；PCT申请WO 91/09056(1991)；EP申请0363589 A2(1990)；EP申请0203031 A2(1986)；U.S.专利4,904,642；4,871,717；4,853,371；4,725,577；4,684,620；4,650,787；4,60 3,120；4,585,755；4,522,813；4,486,415；4,485,101；4,435,385；4,395,403；4,369,179；4,360,516；4,358,439；4,328,214；4,316,890；4,310,518；4,291,022；4,238,481；4,235,886；4,224,190；4,211,693；4,190,648；4,146,612；和4,133,782。
在上述促生长素抑制素的类似物中，每一氨基酸残基均具有NH-C(R)H-CO-的结构，其中R为侧链；氨基酸残基间的线表示连结氨基酸的肽键。当氨基酸残基为光学活性时，应为L-构型，除非明确表明是D-型。当肽中有两个Cys残基时，这两个基团间形成二硫键。但该键没有在所列举的残基中表示出来。
另外的本发明优选的促生长素抑制素类似物如下式所示：
Figure A9419371700221
其中A1是β-Nal、Trp、β-吡啶基-Ala、Phe、取代的Phe的D型或L型异构体，或缺失；A2和A7各自独立地为Cys、Asp或Lys。这些基团通过二硫键或酰胺键相互共价连结。此外，A3是β-Nal、Phe或邻-、间-、对-位取代的x-Phe，其中x为卤素，OH、NH2、NO2或C1-3烷基；A6是Val、Thr、Ser、Ala、Phe、β-Nal、Abu、ILe、Nle或Nva；A8是Phe、Thr、Tyr、Trp、Ser、β-Nal、醇基、或缺失；R1和R2各自独立地为H，低级酰基或低级烷基；R3是OH，NH2或缺失。优选当A2和A7之一为Cys时，其它也为Cys；当A8为α-氨基醇时，R3缺失；当A2和A7都不是Cys时，A2与A7不同。
这一实施方案特别优选的促生长素抑制素类似物是：
Me-D-Phe-Cys-Tyr-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2；
H-D-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Nal-NH2；
H-D-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2；
H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2；
H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Nal-NH2；和
H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-醇。
在其它实施方案中，本发明的线性促生长素抑制素类似物具有如下结构：
Figure A9419371700231
其中A1为D或L-型的Ala、Leu、Ile、Val、Nle、Thr、Ser、β-Nal、β-吡啶基-Ala、Trp、Phe、2，4-二氯-Phe、五氟-Phe、对-X-Phe或邻-X-Phe，其中X是CH3、Cl、Br、F、OH、OCH3或NO2；
A2是Ala、Leu、Ile、Val、Nle、Phe、β-Nal、吡啶基-Ala、Trp、2，4-二氯-Phe、五氟-Phe、邻-X-Phe、或对-X-Phe，其中X是CH3、Cl、Br、F、OH、OCH3或NO2；
A3是吡啶基-Ala、Trp、Phe、β-Nal、2，4-二氯-Phe、五氟-Phe、邻-X-Phe、或对-X-Phe，其中X是CH3、Cl、Br、F、OH、OCH3或NO2；
A6是Val、Ala、Leu、Ile、Nle、Thr、Abu、或Ser；
A7是Ala、Leu、Ile、Val、Nle、Phe、β-Nal、吡啶基-Ala、Trp、2，4-二氯-Phe、五氟-Phe、邻-X-Phe、或对-X-Phe，其中X是CH3、Cl、Br、F、OH、OCH3或NO2；
A8是D-或L-型的Ala、Leu、Ile、Val、Nle、Thr、Ser、Phe、β-Nal、吡啶-Ala、Trp、2，4-二氯-Phe、五氟-Phe、对-X-Phe，或邻-X-Phe，其中X是CH3、Cl、Br、F、OH、OCH3或NO2，或它们的醇；R1和R2各自独立地为H，低级酰基或低级烷基；R3为OH、NH2或缺失。优选至少A1和A8之一及A2和A7之一必须为芳族氨基酸；当A8为醇时，R3缺失。此外，A1、A2、A7、A8不能都为芳族氨基酸。本发明这种情况的特别优选的类似物包括：H-D-Phe-p-氯-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2；H-D-Phe-p-NO2-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；H-D-Nal-p-氯-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；H-D-Phe-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2；H-D-Phe-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；H-D-Phe-p-氯-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2；andH-D-Phe-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Ala-D-β-Nal-NH2。
在其它优选实施方案中，肽部分为铃蟾肽或铃蟾肽的衍生物，片断或类似物。可用于实施本发明的铃蟾肽类似物包括但不限于神经调节肽C，神经调节肽B，雨滨蛙肽和促胃泌素释放肽(GRP)，其具有下列氨基酸序列：H-Ala-Pro-Val-Ser-Val-Gly-Gly-Gly-Thr-Val-Leu-Ala-Lys-Met-Tyr-Pro-Arg-Gly-Asn-His-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2
可用于本发明的其它铃蟾肽类似物包括下列参考文献所描述的化合物，其内容在此引入作为参考：
COY等，Peptides，Proceedings of the Eleventh Amer。Peptide Symposium，Rivier等编，ESCOM，pp.65-67(1990)；Wang等.J.Biol.Chem.265：15695(1990)；Mahmoud等，CancerResearch 51：1798(1991)；Wang等，Biochemistry 29：616(1990)；Heimbrook等，“Synthetic Peptides：Approaches to BiologicalProblems”，UCLA Symposium On Mol.and Cell.Biol.NewSeries，Vol.86，Tam和Kaiser编；Martinez等，J.Med.Chem.28：1874(1985)；Gargosky等，Biochem.J.247：427(1987)；Dubreuil等，Drug Design and Delivery，Vol 2：49，Harwood AcademicPublishers，GB(1987)；Heikkia等，J.Biol.Chem.262：16456(1987)；Caranikas等，J.Med.Chem.25：1313(1982)；Saeed等，Peptides 10：597(19 89)；Rosell等，Trends in PharmacologicalSciences 3：211(1982)；Lundberg等，Proc.Nat.Aca.Sci.80：1120(1983)；Engberg等，Nature 293：222(1984)；Mizrahi等，Euro.J.Pharma.82：101(1982)；Leander等，Nature 294：467(1981)；Woll等，Biochem.Biophys.Res.Comm.155：359(1988)；Rivier等，Biochem.17：1766(1978)；Cuttitta等，Cancer Surv-eys 4：707(1985)；Aumelas等，Int.J.Peptide Res.30：596(1987)；Szepeshazi.等，Cancer Research 51：5980(1991)；Jens-en等，Trends Pharmacol.Sci.12：13(1991)；U.S.专利5,028,692；4,943,561；4,207,311；5,068,222；5,081,107；5,084,555；EP申请Nos.0 315 367 A2(1989)；0 434 979 A1(1991)；0 468 497A2(1992)；0 313 158 A2(1989)；0 339 193 A1(1989)；PCT申请WO 90/01037(1990)；90/02545(1992)；和UK申请GB 1 231 051 A(1990)。
本发明的肽可以药物上可接受的盐的形式提供。优选的盐的例子是与治疗上可接受的有机酸形成的，如乙酸，乳酸，马来酸，柠檬酸，苹果酸，抗坏血酸，琥珀酸，苯甲酸，水杨酸，甲磺酸，甲苯磺酸，或双羟萘酸，及聚合酸如单宁酸或羧甲基纤维素，和与无机酸形成的盐如氢卤酸、包括盐酸，硫酸和磷酸。化合物的合成
现在描述化合物I、II和III的合成。
在描述合成本发明化合物时使用下列缩写形式：
Nal：萘基丙氨酸(1或2)
Abu：α-氨基丁酸
D：右旋
L：左旋
HOAC：乙酸
BOP：苯并三唑-1-基氧三(二甲氨)鏻六氟-磷酸盐
BOC：叔-丁氧羰基
DCC：二环己基碳二亚胺
EDC：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺
DEPC：二乙基氰膦酸酯(diethyl cyanophosphonate)
DMF：二甲基甲酰胺
CH2Cl2：二氯甲烷
MeOH：甲醇
EtOH：乙醇
DIEA：N，N-二异丙基乙胺
HOBT：1-羟基苯并三唑
HBTU：O-苯并三唑-1-基，N，N，N′，N′-四甲基
Figure A9419371700261
鎓六氟
      磷酸盐
THF：四氢呋喃
TFA：三氟乙酸
制备化合物I、II和III的原料及中间体均可购买得到。可选择地，原料可容易地以熟知的并记载在文献中的方法进行制备。例如，抗坏血酸相关的衍生物化学可见于J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1：1220(1974)；Carbohyd.Res.，67：127(1978)；Yakuqaku Zass-hi，86：376(1966)；U.S.专利4,552,888；J.Med.Chem.，31：793(19 88)；ibid.34：2152(1991)；和35：1618(1992)，其内容在此引入作为参考。有关三-衍生物化学可见于Arch.Biochem.Biophy。，96,653(1962)，Biochem.，5 467(1966)，其内容也在此引入作为参考。肽衍生物的合成
根据常识，通过肽合成中采用的熟知方法(如DCC，DCC-HOBT，DIC-HOBT PPA，EDC-HOBT，DEPT，BOP，HBTU)在惰性溶剂(如DMF，THF或CH2Cl2乙酸乙酯或其组合物)中使用碱(如DIEA)可以完成化合物I、II或III与被保护氨基酸或肽的适宜的自由氨基偶联。脱保护基也可根据熟知的方法进行(如通过加入酸或碱、TFA、二噁烷-HCl、氨、NaOMe、哌啶移去保护基)。在多数情况下，反应温度应在-30C至室温间。
通常，合成的第一步包括环氧化物和被保护氨基酸或肽的自由氨基间的反应；采用熟知的方法可完成复合和脱保护，如McManus等人，Synth.Communications 3，177(1973)中所描述的，其内容在此引入作为参考。合成后，通过常规方法对中间体和产物进行纯化，如色谱或HPLC。可用常规技术如NMR，氨基酸分析和质谱确认该化合物。
下述实施例叙述了形成本发明化合物的优选方法。实施例1-促生长素抑制素衍生物的合成
依照本发明合成了下面所示的促生长素抑制素衍生物，在此也记为BIM-23118：
Figure A9419371700281
实施例1.1-3-O-(苄氧羰基甲基)-2，5，6-三乙酰-抗坏血酸
向3-O-(苄氧羰基甲基)-抗坏血酸(2.2g)的吡啶(30ml)中滴加乙酐(6ml)；然后将混合物在室温下进行过液搅拌。减压蒸发吡啶，然后将残余物在乙酸乙酯和1N HCl间进行分配。以1N HCl，然后用水洗涤乙酸乙酯层。MgSO4干燥后，减压蒸发掉乙酸乙酯；存留的残余的吡啶和乙酸酐通过与甲苯的多次共蒸发被移去。将得到的3-O-(苄氧羰基甲基)-2，5，6-三乙酰-抗坏血酸真空干燥，获得存留于残余物(2.4 g)中的粘胶。TLC(硅胶：CHCl3/乙酮[9∶1]，Rf＝0.52)实施例1.2-3-0-(羧甲基)-2，5，6-三乙酰-抗坏血酸
向3-O-(苄氧羰基甲基)-2，5，6-三乙酰-抗坏血酸(2.4g)的乙醇溶液(30ml)中加入Pd-C(100mg)的水(2ml)的浆状物，在氢(17psi(磅/平方英寸))中振摇悬浮液6小时。然后通过一硅藻土填塞物(Celite pad)过滤除去该催化剂，减压蒸发滤液，得到3-O-(羧甲基)-2，5，6-三乙酰-抗坏血酸。TLC(硅胶：CHCl3/MeOH/HOAc[9∶1∶0.1]，Rf＝0.2)实施例1.3-5，6-O-异亚丙基抗坏血酸
向快速搅拌的抗坏血酸(8.0g)的丙酮(80ml)悬浮液中加入乙酰氯(0.67ml)，将该混合物在室温下搅拌过夜。过滤收集沉淀，以乙酸乙酯洗涤，减压干燥得到8.29g 5，6-O-异亚丙基抗坏血酸的无色固体。TLC(硅胶：CHCl3/MeOH/HOAc[3∶1∶0.1]，Rf＝0.54)。实施例1.4-3-O-(乙氧羰基丙基)-5，6-异亚丙基-抗坏血酸
将5，6-异亚丙基抗坏血酸(2.0g)的10ml DMF溶液滴加入NaH(0.44g 50％矿物油NaH分散液，以己烷洗涤数次)的5ml DMF的悬浮液。停止出气后，滴加1.43ml的5ml DMF中的4-溴丁酸乙酯溶液，室温下搅拌混合物过夜。减压蒸发掉溶剂，将得到的残余物在硅胶(55g)上进行层析，使用CHCl3/MeOH(19∶1)为洗脱液。收集适宜的级分，减压除去溶剂，得到含3-O-(乙氧羰基丙基)-5，6-异亚丙基-抗坏血酸(1.1g)的粘性残留物。实施例1.5-3-O-(羧丙基)-5，6-异亚丙基抗坏血酸
将4.6ml的2N-NaOH加入3-O-(乙氧羰基丙基)-5，6-异亚丙基-抗坏血酸(1.02g)的15ml乙醇溶液中。1小时后，减压除去大部分乙醇，将残余物以水(10ml)稀释，以稀释的HCl(pH3)进行酸化。然后将该溶液用NaCl饱和，以乙酸乙酯萃取数次；用MgSO4干燥收集的萃取液。减压蒸发掉溶剂，得到含有3-O-(羧丙基)-5，6-异亚丙基抗坏血酸(0.84g)的粘性残余物。TLC：(硅胶：CHCl3/MeOH/HOAc[5∶1∶0.1]，Rf＝0.55)。
实施例1.6-D-Nal-环[Cys-Tyr-D-Trp-Lys(Boc)-Val-Cys]-Thr-NH2
将碳酸氢二叔丁基酯(di-tertbutyl dicarbonate)(0.36g)的10ml DMF溶液滴加入D-Nal-环[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2乙酸盐(2g，BIM-23014)的45ml DMF溶液中。室温下两小时之后，减压除去溶剂，得到的残留物在硅胶(150g)上进行层析，用CHCl3/MeOH(9∶1)作洗脱液。收集适宜的级份，减压除去溶剂，得到含D-Nal-环[Cys-Tyr-D-Trp-Lys(Boc)-Val-Cys]-Thr-NH2(1.45g)的残余物。TLC(硅胶：CHCl3/MeOH[3∶1]，Rf＝0.52)。
实施例1.7
Figure A9419371700301
将0.2ml的二异丙基乙胺加入到D-Nal-环-[Cys-Tyr-D-Trp-Lys(Boc)-Val-Cys]-Thr-NH2(300mg)，3-O-(羧丙基)-5，6-异亚丙基抗坏血酸(56mg)和HBTU(113mg)的5ml的DMF溶液中。然后室温下搅拌混合物过夜，减压除去溶剂。将残余物在乙酸乙酯/MeOH混合液和饱和NaCl水溶液间进行分配，用饱和的NaCl水溶液，然后用饱和的NaHCO3水溶液洗涤乙酸乙酯层，然后以MgSO4干燥。减压蒸发掉溶剂，将残余物进行制备性TLC，使用CHCl3/MeOH(8∶1)混合物作为展开溶剂。分离合适的UV-阳性区带，以CHCl2/MeOH提取。减压除去溶剂，得到上面所确认的产物(0.20g)。TLC(硅胶：CHCl3/MeOH[5∶1]，Rf＝0.54)
实施例1.8-除去Boc基团
室温下用CHCl3中的25％TFA对上述含D-Nal-环[Cys-Tyr-D-Trp-Lys(Boc)-Val-Cys]-Thr-NH2(95mg)的抗坏血酸衍生物处理45分钟。减压除去易挥发的物质，得到干燥的残余物，用Vydac C18 HPLC和CH3 CN/0.1％TFA水溶液进行纯化。最终获得90mg终产物(FAB-MS(m/e)1341)。
实施例1.9-其它实施方案
下述促生长素抑制素衍生物也以类似的方式合成：
Figure A9419371700311
BIM-23135
Figure A9419371700312
BIM-23181 BIM-23183实施例2-BIM 23107的合成
依照本发明合成下面的促生长素抑制素衍生物，也称为BIM-23107。(AcO-CH2)3-C-NH-CO-(CH2)2-CO-D-Nal-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2实施例2.1-(AcO-CH2)3-C-NH-CO-(CH2)2-CO-D-Nal-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys(Boc)-Val-Cys]-Thr-NH2
将0.03ml DIEA加入到冰冷却的2-N-(琥珀酰)氨基-2-(乙酸基甲基)-1，3-丙二醇双乙酸酯(83mg)和HBTU(92mg)的2mlDMF溶液中。0-5℃搅拌30分钟后，加入含0.03ml DIEA的D-Nal-环[Cys-Tyr-D-Trp-Lys(Boc)-Val-Cys]-Thr-NH2(100mg)的2ml DMF溶液。先在0-5℃搅拌混合物1小时，然后室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，得到干燥的残余物，其在乙酸乙酯和饱和的NaCl水溶液间进行分配，以5％NaHCO3水溶液洗涤乙酸乙酯层，最后以饱和的NaCl水溶液洗涤；将得到的溶液用MgSO4干燥。减压蒸发掉溶剂，得到含(AcO-CH2)3-C-NH-CO-(CH2)2-CO-D-Nal-环[Cys-Tyr-D-Trp-Lys(Boc)-Val-Cys]-Thr-NH2(0.14mg)的残余物。TLC(硅胶：CHCl3/MeOH/HOAc＝4∶1∶0.1，Rf＝0.82)
实施例2.2-脱BOC基
室温下用CHCl3中的50％TFA处理30mg上面所述的化合物45分钟；减压除去易挥发物质得到残余物。将残存的TFA与乙醇共蒸发数次，用乙醚滴定残余物，然后干燥得到30mg产物(30mg)。TLC(硅胶：CHCl3/MeOH/HOAc＝3∶1∶1，Rf＝0.24)
实施例2.3-其它实施方案
下面的促生长素抑制素衍生物也用类似方式进行合成。(HO-CH2)3-C-NH-CO-(CH2)2-CO-D-Nal-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NM2
                    BIM-23158(HO-CM2)3-C-NM-CO-(CH2)2-CO-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-cys]-Nal-NH2
                    BIM-23167(HO-CH2)3-C-NH-CO-(CH2)2-CO-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-cys]-Thr-NH2
                    BIM-23173(HO-CH2)3-C-NH-CH2-CO-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Nal-NH2
                    BIM-23179(Ho-CH2)3-C-NH-CH2-CO-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
                    BIM-23182
实施例3 BIM-23201的合成
依照本发明合成下面的促生长素抑制素衍生物，也称为BIM-23201。(HO-CH2)3-C-CH2-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Nal-NH2实施例3.1-(HO-CH2)3-C-CH2-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Nal-NH2
将2g 3A分子筛以及随后的NaCNBH3(36mg)以15分钟增加一份的方式一份份加入D-Phe-环[Cys-Tyr(OBt)-D-Trp-Lys(Boc)-Thr(OBt)-Cys]Nal-NH2(250mg)和三(乙酸基甲基)乙醛(120mg)的溶液中，该三(乙酸基甲基)乙醛是通过在含10％乙酸的甲醇(10ml)中以吡啶鎓重铬酸盐或DMSO/草酰氯/三乙胺氧化三乙酰基季戊四醇而得到的。将混合物在室温下搅拌30分钟并加热4小时，过滤后，残余物在乙酸乙酯和水间进行分配。用水、然后用NaHCO3水溶液洗涤乙酸乙酯层，然后干燥(MgSO4)。减压蒸发掉溶剂，得到0.4g残余物，将其溶解于甲醇(5ml)中，用NaOMe/MeOH溶液(pH10)处理，搅拌1小时，最终用1N HCl进行中和至PH5-6。蒸发溶剂后，将残余物溶于90％的TFA(5ml)水溶液，并搅拌30分钟。减压除去易挥发物质，将得到的残余物中残存的TFA和水通过与乙醇共蒸发(2x)而除去。干燥残余物，然后用醚滴定，最终以HPLC纯化，采用的条件与前述的相似，得到41mg的(HO-CH2)3-C-CH2-D-Phe-环[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Nal-NH2为无色固体。MS(m/e)1262.8。
实施例3.2-其它实施方案
用类似方式合成下面的促生长素抑制素衍生物，也称为BIM-23195。(HO-CH2)3C-CH2-D-Phe-环[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2                        BIM-23195
实施例4-BIM-23197的合成
依照本发明合成下面的促生长素抑制素衍生物，也称为BIM-23197
Figure A9419371700351
实施例4.1-2-溴乙烷磺酰氯
当在冰浴中冷却时以PCl5(11.8g)处理2-溴乙烷磺酸钠(4.0g)。呈液相后，溶液在油中90-120℃加热1.5小时，冷却至室温。倾倒入50g碎冰中，然后搅拌15分钟。混合物以CH2C12(3×30ml)萃取，合并萃取物以H2O(2x)，5％NaHCO3(2x)和再次用H2O(2x)洗涤，用无水MgSO4干燥，减压蒸馏，得到2-溴乙烷磺酰氯，为无色液体(1.95g，42-44℃/1mmHg)。实施例4.2-Br-(CH2)2-SO2-D-Phe-环[Cys-Tyr(tBu)-D-Trp-Lys(Boc)-Abu-Cys]-Thr(tBu)-NH(1-环丙基-1-甲基)-乙基
在N2下0℃，将2-溴乙烷磺酰氯(30mg)的DMF(1ml)溶液滴加入H-D-Phe-环[Cys-Tyr(tBu)-D-Trp-Lys(Boc)-Abu-Cys]-Thr(tBu)-(1-环丙基-1-甲基)-乙基(15mg)和DIEA(55mg)的DMF(2ml)溶液中。反应混合物在0-5℃搅拌3小时；减压除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯中，并以5％的柠檬酸(2x)，5％NaHCO3(2x)和盐水(2x)洗涤。然后用无水MgSO4干燥溶液，过滤，减压浓缩至干燥。将产物进一步以短的硅胶柱纯化，以乙酸乙酯洗脱。收集含产物的级分，减压除去溶剂，得到105mg Br-(CH2)2-SO2-D-Phe-环[Cys-Tyr(tBu)-D-Trp-Lys(Boc)-Abu-Cys]-Thr(tBu)-NH(1-环己基-1-甲基)-乙基，为淡黄色固体(硅胶，CHCl3/MeOH/HOAc(9∶1∶0.1)，Rf＝0.36)。
实施例4.3-
Figure A9419371700361
在N2中将Br-(CH2)2-SO2-D-Phe-环[Cys-Tyr(tBu)-D-Trp-Lys(Boc)-Abu-Cys]-Thr(tBu)-NH(1-环丙基-1-甲基)-乙基(100mg)和2-羧乙基哌嗪(55mg)的2ml 1-丙醇溶液回流2.5小时。然后溶液冷至室温，减压除去溶剂。然后将残余物溶于含5％MeOH的乙酸乙酯中，以盐水洗涤(3x)。最后，通过无水MgSO4干燥溶液，过滤并减压浓缩至干燥，产生110mg的上面所述化合物的固体。不用进一步纯化，该化合物直接用于下面的步骤。
实施例4.4-
Figure A9419371700371
110mg由前面步骤获得的被保护的促生长素抑制素衍生物溶于10ml 90％TFA水溶液中，室温下N2中搅拌1小时。减压除去TFA和水，残余物用冷乙醚滴定(3×10ml)。得到淡黄色固体，该物质在制备性反相HPLC上进一步纯化，使用1)NH4OAc水溶液；和，2)HOAc水溶液进行洗脱。冷冻干燥所收集的级分，其含有上述的产物，为白色固体。(18mg，ESI-MS，((m＋1)/e)1252.7)。
实施例4.5-其它实施方案
用类似的方式合成下面的促生长素抑制素衍生物。BIM-2390
                            BIM-23191(HO-CH2)3C-NH-(CH2)2-SO2-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
                            BIM-23196
                            BIM-23202实施例5-铃蟾肽衍生物的合成
用上述类似的方式合成下面的铃蟾肽衍生物，也称为BIM-26333。
Figure A9419371700381
使用本领域已知的合成修饰方法以类似的方式可合成本发明的其它肽衍生物。试验肽的分析结果
实施例6-结合分析
为证明促生长素抑制素(SRIF)类似物和促生长素抑制素受体的结合亲合力，对上述纯化的化合物进行促生长素抑制素结合分析试验，包括测试体外抑制[125I-Tyr11]SRIF-14与鼠AR42J胰膜的结合。如表I所示，本发明的纯化的促生长素抑制素类似物显示出与这些受体的高度的结合亲合性。另外，表中还列出了每一促生长素抑制素类似物的质谱测定的分子量和由分子结构估计的分子量。
类似地，将上述纯化的铃蟾肽进行铃蟾肽结合分析。结合分析为[125I-Tyr11]铃蟾肽和鼠AR42J胰膜结合的体外抑制测定试验；根据分析，铃蟾肽类似物和GRP受体的结合亲合力为约21nM。
实施例7-生长激素(GH)抑制分析
对每组5只雄性Sprague Dawley鼠(每只鼠重250-300g)皮下注射促生长素抑制素的衍生物或盐水。在表II中选择的用药后时间点(2小时、4小时、6小时、8小时)前30分钟，用戊巴比妥腹膜内注射(50mg/kg)使鼠麻醉。麻醉后15分钟，心穿刺取出一份试样的血，肝素抗凝，测定基础GH。另外，皮下注射D-Ala2-GRF(10μg/kg)。15分钟后，取血以定量刺激的GH，使用NIADDKD提供的放射免疫分析法在血浆中测定。根据基础GH和刺激的GH值的差值计算对GH抑制的百分比。
表II显示了各种纯化的促生长素抑制素类似物的作为时间函数的效果。将D-Phe-环[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Nal-NH2(BIM 23060)在鼠中抑制生长激素的效能与本发明的其它促生长素抑制素衍生物(BIM-23167，BIM-23179和BIM-23181)进行比较。所有衍生物均显示出一个令人吃惊的延长的作用期，这种作用是依赖于时间而减弱的。
另外还对D-Phe-环[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，一种促生长素抑制素类似物，和BIM-23190、BIM-23195和BIM-23197进行了实验，以确定各个化合物的ED50值(即特定时间后抑制50％的生长激素释放所需要的每种化合物的浓度)。实验用剂量范围在25μg/kg和0.25μg/kg之间。表III显示出在各种时间间隔与未修饰的肽相比，促生长素抑制素衍生物令人吃惊的改善效果，表明了本发明的化合物对刺激的GH释放的时间依赖性抑制作用。
实施例8-抗增殖分析
对上述纯化的促生长素抑制素类似物作用于快速增殖细胞的活性也进行了测试。表IV描述了这些肽对AR42J鼠胰腺肿瘤细胞生长的作用效果。与天然促生长素抑制素不同的是，本发明的衍生物显示出相当大的抗增殖活性。现在参见图1，BIM-23014C(一种促生长素抑制素类似物)和BIM-23118(BIM-23014的衍生物)均以浓度依赖性的方式抑制AR42J鼠胰腺肿瘤细胞的生长，两种化合物中BIM 23118效果更强。在等浓度时两种化合物比未修饰的促生长素抑制素类似物更大程度地抑制肿瘤细胞的生长。
实施例9-胸苷摄取分析
在该分析实验中，Swiss 3T3细胞的贮存培养物在10％CO2和90％空气的潮湿气体中37℃生长于添加10％胎牛血清的Dulbecco′s改良的Eagles培养基(DMEM)中。然后将细胞接种于24-孔培养板中并在最后一次更换培养基4天后使用。为将细胞停留于细胞周期的G1/G0期，在胸苷摄取分析之前24小时使用无血清DMEM；然后以1ml等份的DMEM(-血清，0.5μm)和[甲基-3H]胸苷(20 Ci/mmol，NewEngland Nuclear)洗涤细胞两次。在0.001，0.01，0.1，1，10，100，100nM开始测试铃蟾肽衍生物。37℃ 28小时后，根据下述方法分析酸不溶的收集物中[甲基-3H]胸苷的掺入。首先用冰冷却的0.9％NaCl(1ml等份试样)洗涤细胞两次；然后用5％三氯乙酸(TCA)40℃保温30分钟除去酸可溶的放射活性物质。然后将培养以95％的乙醇(1ml)洗涤一次，并以1ml 0.1N NaOH保温30分钟溶解。将溶解的物质转移到含10ml ScintA(Packard)小瓶中，通过液体闪烁光谱测定法测定放射活性。该分析显示了铃蟾肽衍生物刺激细胞对胸苷摄取的能力，计算出EC50为0.48nm，由此证明了本发明的铃蟾肽衍生物是有效的胸苷摄取的刺激物。使用方法
可以将本发明的肽衍生物可以一种常规方式(如口服，非肠道，经皮肤或经粘膜给药于哺乳动物，特别是人，也可采用可生物降解、生物相容性聚合物制成持续释放制剂或使用微囊、胶和脂质体进行点释放(如抗癌铃蟾肽或促生长素抑制素衍生物送于肺部的情况)。剂量通常与用于人体的治疗肽常用剂量相似。
另外，本发明的肽衍生物适于更好地治疗对相应的未修饰肽的治疗敏感的疾病。特别地，上述的促生长素抑制素的衍生物适用于治疗癌症、肢端肥大症、胰腺炎、创伤引发的增生、糖尿病、糖尿病性视网膜病，血管成形术后再狭窄、艾滋病、神经原性的炎症、动脉炎和包括腹泄的肠胃病。表I促生长素抑制素肽衍生物的体外结合亲和性和分子量
    分子量测试     分子量计算 IC50 nM
SRIF-14 - - 0.17
    SRIF-28     -     -     0.23
    BIM-23107     1340.4     1340.40     0.30
    BIM-23118     1313.5     1313.52     0.30
    BIM-23135     1426.2     1426.64     2.52
    BIM-23158     1299.6     1299.54     0.33
    BIM-23167     1347.6     1347.55     0.09
    BIM-23173     1235.5     1235.46     0.11
    BIM-23179     1305.9     1305.55     0.12
    BIM-23181     1435.0     1434.62     0.25
    BIM-23182     1193.8     1193.42     0.12
    BIM-23183     1323.0     1322.49     0.22
    BIM-23190     1202.8     1202.47     0.20
    BIM-23191     1314.9     1314.61     0.08
    BIM-23195     1150.8     1150.39     0.08
    BIM-23196     1243.7     1243.50     0.09
    BIM-23197     1252.7     1252.55     0.29
    BIM-23201     1262.8     1262.53     0.14
    BIM-23202     1247.0     1246.53     0.18
表II促生长素抑制素肽衍生物在鼠中对刺激的生长激素释放的抑制作用抑制(对照的百分数)25μG/KG
 2小时 4小时 6小时 8小时
 BIM-23060  86.39  64.96  47.62  38.15
 BIM-23167  92.67  79.54  59.72  50.14
 BIM-23179  92.79  63.85  67.78  68.26
 BIM-23181  99.24  77.07  60.56  56.12
表III皮下给药的促生长素抑制素肽衍生物对鼠体中刺激的生长激素释放的抑制作用ED 50(μg/kg)
2小时 4小时 6小时 8小时
 BIM-23023  0.48  1.11  2.26  4.32
 BIM-23190  0.68  0.57  0.76  1.04
 BIM-23195  1.19  3.13  2.08  3.23
 BIM-23197  1.01  0.59  1.14  1.59
表IV-促生长素抑制素肽衍生物的抗增殖活性
    细胞生长(对照的百分数)1
    SRIF-14     91.3
    SRIF-28     98.0
    BIM-23014C     74.1
    BIM-23107     67.5
    BIM-23109     72.1
    BIM-23118     61.0
    BIM-23135     62.9
    BIM-23167     60.2
    BIM-23173     67.9
    BIM-23181     69.1
    BIM-23182     68.7
    BIM-23183     69.1
    BIM-23195     69.2
    BIM-23197     66.4
1表示100nM浓度，8天后AR42J鼠的胰腺肿瘤细胞

Claims (25)

1、一种肽衍生物，其包含：
一个具有生物活性的肽部分，和至少一个与所说肽部分相连的取代基，其中所说的取代基选自化合物I、II和III，其中化合物I是：
Figure A9419371700021
其中：
R0是O，S或NR5，其中R5是H或(C1-C6)烷基；
R1和R2各自独立地为H，(CH2)mOR6，或CH(OR7)CH2OR8，其中R6是H或(C2-C7)酰基，R7和R8各自独立地为H，(C2-C7)酰基，或(CR9)(R10)，其中R9和R10各自独立地为H或(C1-C6)烷基；
或R1和R2为＝CHCH2OR11，其中在R1和R2中，R11是H或(C2-C7)酰基，m是1至5的整数，包括1和5；和
R3或R4之一为(CH2)nR12或(CH2)nCH(OH)R12，其中R12是CO、CH2或SO2，n是1至5的整数，包括1和5；
剩下的R3或R4为H，(C1-C6)羟烷基，或(C2-C7)酰基；和化合物II为：其中：
R13、R14和R15各自独立地为H或(C2-C24)酰基；
R16是NH或不存在；
R17为CO、O或不存在；
R18为CO、CH2、SO2或不存在；
m是1至5的整数，包括1和5；
n是0至5的整数，包括0和5；和化合物III为：其中：
R19是H、NH2、芳香族官能团、OH、(C1-C6)羟烷基、H(R27)(R28)、SO3H，或不存在；其中R27和R28各自独立地为H或(C1-C6)烷基；
R20是O或不存在；
R21是(C1-C6)烷基或不存在；
R22为N、O、C或CH；
-R23-是(C1-C6)烷基或不存在；
R24是N、CH或C；
R25是NH、O或不存在；
R26是SO2、CO、CH2或不存在；
m是0至5的整数，包括0和5；
n是0至5的整数，包括0和5；
p是0至5的整数，包括0和5；和
q是0至5的整数，包括0和5；
其中所说的肽部分与每一所说的取代基通过所说取代基与所说肽部分的N末端或侧链的N原子形成的CO-N、CH2-N或SO2-N键相连结。
2、权利要求1的肽衍生物，其中所说的取代基是化合物I。
3、权利要求2的肽衍生物，其中R12是CH2或SO2。
4、权利要求1的肽衍生物，其中所说的取代基是化合物II。
5、权利要求4的肽衍生物，其中R18为CH2或SO2。
6、权利要求5的肽衍生物，其中R13，R14和R15为H，R17不存在。
7、权利要求6的肽衍生物，其中所说的取代基是(HOCH2)3C-NH-(CH)2-SO2或(HOCH2)3C-CH2。
8、权利要求1的肽衍生物，其中所说的取代基为化合物III。
9、权利要求8的肽衍生物，其中-R23-是(C1-C6)烷基；R22是N，C或CH；R24是C。
10、权利要求8的肽衍生物，其中R22是O；R19、R20、R21和-R23-不存在；m和n的总和为3、4或5。
11、权利要求8的肽衍生物，其中-R23-不存在。
12、权利要求11的肽衍生物，其中R22和R24至少一个为N。
13、权利要求12的肽衍生物，其中R22和R24均为N。
14、权利要求13的肽衍生物，其中所说取代基为和
Figure A9419371700052
之一。
15、权利要求1的肽衍生物，其中所说的肽部分选自下列物质：促生长素抑制素，铃蟾肽，降钙素，降钙素基因相关肽(CGRP)，胰岛淀粉样多肽，甲状旁腺素(PTH)，促胃泌素释放肽(GRP)，黑素细胞刺激素(MSH)，促肾上腺皮质激素(ACTH)，甲状旁腺相关肽(PTH-rP)，促黄体素释放激素(LHRH)，生长激素释放因子(GHRF)，生长激素释放肽(GHRP)，缩胆囊肽(CCK)，胰高血糖素，缓激肽，类胰高血糖素肽(GLP)，胃泌素，脑啡肽，神经调节肽，内皮肽，P物质，神经肽Y(NPY)，肽YY(PYY)，血管活性肠肽(VIP)，鸟苷蛋白，垂体腺苷酸环化酶活化多肽(PACAP)，β-细胞调理素，肾上腺素调节素(adrenomedulin)及其衍生物、片断和类似物。
16、权利要求15的肽衍生物，其中所说的肽部分为促生长素抑制素或其衍生物、片断或类似物。
17、权利要求16的肽衍生物，其中所说的促生长素抑制素类似物是下列物质之一：H-D-Phe-环[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，H-D-Phe-环[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Nal-NH2，和H-D-Nal-环[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2。
18、权利要求15的肽衍生物，其中所说的肽部分为铃蟾肽或其衍生物，片断或类似物。
19、权利要求1的肽衍生物，其中所说的肽衍生物为下列物质之一：
Figure A9419371700061
和
20、一种二聚肽衍生物，其含有：
两个具有生物活性的肽部分，和至少一个与所说肽之一相连的取代基，其中所说的取代基为化合物IV和V之一，其中化合物IV为：其中：
R0是O，S或NR5，其中R5是H或(C1-C6)烷基；R1和R2各自独立地为H，(CH2)mOR6，或CH(OR7)CH2OR8，其中R6是H或(C2-C7)酰基，R7和R8各自独立地为H，(C2-C7)酰基，或C(CR9)(R10)，其中R9和R10各自独立地为H或(C1-C6)烷基；
或R1和R2为＝CHCH2OR11，其中在R1和R2中R11独立地为H或(C2-C7)酰基，m是1至5的整数，包括1和5；和
R3或R4各自独立地为(CH2)nR12或(CH2)nCH(OH)R12，其中R12是CO、CH2或SO2，n是1至5的整数，包括1和5；和化合物V是：
Figure A9419371700071
其中：
R19是SO2，CO或CH2；
R20是O或不存在；
R21是(C1-C6)烷基或不存在；
R22是N、CH、O或C；
-R23-是(C1-C6)烷基或不存在；
R24是N、CH或C；
R25是NH、O或不存在；
R26是SO2、CO、CH2或不存在；
m是0至5的整数，包括0和5；
n是0至5的整数，包括0和5；
p是0至5的整数，包括0和5；
q是0至5的整数，包括0和5；
其中至少一个所说的肽部分通过所说的取代基与所说肽之一的N-末端或侧链N原子间形成的CO-N、CH2-N或SO2-N键与每个所说的取代基相连。
21、权利要求20的二聚肽衍生物，其中-R23-是(C1-C6)烷基；R22是N，C或CH；R24是C。
22、权利要求20的二聚肽衍生物，其中R22是O；R19、R20、R21和-R23-不存在；m和n的总和为3、4或5。
23、一种治疗病人疾病的方法，包括给所说病人施用治疗量的权利要求1的肽衍生物。
24、权利要求23的方法，其中所说的肽部分是促生长素抑制素或其类似物。
25、权利要求23的方法，其中所说的疾病是癌症。
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