DE69434181T2 - Therapeutische Peptidderivate - Google Patents

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft therapeutische Peptide. Es wurde bisher mehrfach versucht, die Aktivität biologisch aktiver Peptide zu verlängern. Beispielsweise wurden Peptide durch synthetisches Hinzufügen von Zuckerresten chemisch modifiziert, um den Zeitraum, in dem das Peptid aktiv ist, zu verlängern (Sandoz, WO 88/02756; Sandoz, WO 89/09786; DE 39 10 667 A1 , EP 0 374 089 A2 (1990); und Breipohl, US-Patent Nr. 4,861,755 (1989)). Das Hinzufügen von kationischen Ankern ( EP 0 363 589 A2 (1990)) und Lipidresten (Whittaker, WO 91/09837; Jung, US-Patent Nr. 4,837,303 (1989)) wurde ebenfalls eingesetzt, um die Lebensdauer des Peptids zu erhöhen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt im Allgemeinen Derivate biologisch aktiver Peptide bereit, die einen oder mehrere Substituenten enthalten, die getrennt an eine Aminogruppe gebunden sind, welche sich an dem N-terminalen Ende oder einer Seitenkette des Peptidrests befinden. In dieser modifizierten Form weisen die Derivate eine stärkere und verlängerte biologische Aktivität auf als das entsprechende nicht-modifizierte Peptid.
  • Die Peptidderivate weisen den Vorteil auf, dass sie billig sind, in hohem Maße biokompatibel sind, frei von schädlichen Nebeneffekten sind und sich für verschiedene Formen der therapeutischen Verabreichung eignen. Insbesondere weisen viele Derivate, bei denen der Peptidrest Somatostatin ist, eine wesentlich gesteigerte Wirksamkeit und Selektivität im Vergleich zum nicht-modifizierten Somatostatin auf.
  • Ein Aspekt der Erfindung stellt ein Peptidderivat bereit, das einen biologisch aktiven Peptidrest und wenigstens einen an den Peptidrest gebundenen Substituenten enthält; der Substituent ist Verbindung II
    Figure 00010001
    worin:
    R13, R14 und R15, jeweils unabhängig voneinander, für H oder (C2-C24)-Acyl stehen;
    R16 für NH steht oder fehlt;
    R17 für CO oder O steht oder fehlt;
    R18 für CO, CH2 oder SO2 steht oder fehlt; und
    m für einen ganzzahligen Wert zwischen, einschließlich, 1 und 5 steht; und n für einen ganzzahligen Wert zwischen, einschließlich, 0 und 5 steht.
  • In der Verbindung II ist der Peptidrest an jeden der Substituenten über eine CO-N-, CH2-N-, oder SO2-N-Bindung zwischen dem Substituenten und einem Stickstoffatom des N-Terminus oder einer Seitenkette des Peptidrests gebunden.
  • In bevorzugten Ausführungsformen ist R18 vorzugsweise CH2 oder SO2; R13, R14 und R15 sind H; und R17 fehlt. In besonders bevorzugten Ausführungsformen ist der Substituent (HOCH2)3C-NH-(CH)2-SO2 oder (HOCH2)3C-CH2.
  • Der Peptidrest ist vorzugsweise ausgewählt unter: Somatostatin, Bombesin, Calcitonin, Calcitonin Gene Related Peptide (CGRP), Amylin, Parathyroid Hormon (PTH), Gastrin freisetzendes Peptid (GRP), Melanocyten stimulierendes Hormon (MSH), Adenocorticotrophes Hormon (ACTH), Parathyroid Related Peptide (PTHrP), Luteinisierendes Hormon-freisetzendes Hormon (LHRH), Wachstumshormon freisetzender Faktor (GHRF), Wachstumshormon freisetzendes Peptid (GHRP), Cholecystokinin (CCK), Glucagon, Bradykinin, Glucagon-ähnliches Peptid (GLP), Gastrin, Enkephalin, Neuromedine, Endothelin, Substanz P, Neuropeptid Y (NPY), Peptid YY (PYY), vasoaktives intestinales Peptid (VIP), Guanylin, pituäres Adenylat Cyclase aktivierendes Polypeptid (PACAP), beta-Zellen-Tropin, Adenomedulin, und Derivate, Fragmente und Analoga davon.
  • Der Peptidrest ist vorzugsweise Somatostatin oder ein Derivat, Fragment oder Analogon davon. Am bevorzugtesten ist das Somatostatin-Analogon eines der folgenden: H-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, H-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Nal-NH2 und H-D-Nal-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2. Alternativ ist der Peptidrest Bombesin oder ein Derivat, Fragment oder Analogon davon.
  • In noch weiteren bevorzugten Ausführungsformen ist das Peptidderivat eines der folgenden:
    Figure 00020001
    und
  • Figure 00030001
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung einer therapeutischen Menge der hier beschriebenen Peptidderivate zur Herstellung eines Medikaments. In bevorzugten Ausführungsformen ist der für die Behandlung verwendete Peptidrest Somatostatin.
  • "Biologisch aktiv" bedeutet hier ein natürlich vorkommendes, rekombinantes oder synthetisches Peptid mit physiologischer oder therapeutischer Aktivität. Im Allgemeinen umfasst dieser Begriff alle Derivate, Fragmente und Analoga biologischer aktiver Peptide, die im Vergleich mit dem nicht-modifizierten Peptid eine qualitativ ähnliche oder entgegengesetzte Wirkung aufweisen.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 ist eine graphische Darstellung von zwei Wachstumskurven von AR42J-Zellen in Gegenwart verschiedener Somatostatinderivate.
  • Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
  • Peptiderivate
  • Im Allgemeinen enthalten erfindungsgemäße Peptidderivate zwei getrennte Bestandteile: 1) ein biologisch aktives Peptid; und, 2) wenigstens einen Substituenten mit der Struktur der Verbindung II. Nach den hier beschriebenen Verfahren hergestellte Peptidderivate umfassen die folgenden Verbindungen.
  • Derivate auf der Grundlage von Verbindung II
    Figure 00030002
    worin R13, R14, R15, R16, R17, R18, m, n und NH-P' wie hier definiert sind.
  • Die erfindungsgemäßen Peptidderivate sind Derivate biologisch aktiver Peptide, die ausgewählt sind unter: Somatostatin, Bombesin, Calcitonin, Calcitonin Gene Related Peptide (CGRP), Amylin, Parathyroid Hormon (PTH), Gastrin freisetzendem Peptid (GRP), Melanocyten stimulierendem Hormon (MSH), Adenocorticotrophem Hormon (ACTH), Parathyroid Related Peptide (PTHrP), Luteinisierendes Hormonfreisetzendem Hormon (LHRH), Wachstumshormon freisetzendem Faktor (GRF), Wachstumshormon freisetzendem Peptid (GHRP), Cholecystokinin (CCK), Glucagon, Bradykinin, Glucagon-ähnlichem Peptid (GLP), Gastrin, Enkephalin, Neuromedinen, Endothelin, Substanz P, Neuropeptid Y (NPY), Peptid YY (PYY), vasoaktivem intestinalem Peptid (VIP), Guanylin, pituäre Adenylat Cyclase aktivierendem Polypeptid (PACAP), beta-Zellen-Tropin, Adenomedulin, und Derivaten, Fragmenten und Analoga davon.
  • In besonders bevorzugten Ausführungsformen ist der Peptidrest Somatostatin oder ein Derivat, Fragment oder Analogon von Somatostatin. Somatostatin-Analoga, die erfindungsgemäß verwendet werden können, umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, die folgenden Verbindungen:
    Figure 00040001
    Figure 00050001
    Figure 00060001
    Figure 00070001
    Figure 00080001
    worin Lys* eine zwischen Lys* und Asp gebildete Amidbrücke anzeigt.
  • Die vorstehend aufgeführten Peptidverbindungen sind in den nachfolgend genannten Literaturstellen beschrieben, auf die hier vollinhaltlich Bezug genommen wird: EP-Anmeldung Nr. P5 164 EU; Van Binst, G. et al. Peptide Research 5: 8 (1992); Horvath, A. et al. Zusammenfassung, "Conformations of Somatostatin Analogs Having Anti-tumor Activity", 22nd European Peptide Symposium, September 13–19, 1992, Interlaken, Schweiz; PCT-Anmeldung WO 91/09056 (1991); EP-Anmeldung 0 363 589 A2 (1990); EP-Anmeldung 0 203 031 A2 (1986); US-Patent Nr. 4,904,642; 4,871,717; 4,853,371; 4,725,577; 4,684,620; 4,650,787; 4,603,120; 4,585,755; 4,522,813; 4,486,415; 4,485,101; 4,435,385; 4,395,403; 4,369,179; 4,360,516; 4,358,439; 4,328,214; 4,316,890; 4,310,518; 4,291,022; 4,238,481; 4,235,886; 4,224,190; 4,211,693; 4,190,648; 4,146,612; und 4,133,782.
  • Bei den vorstehend aufgeführten Somatostatin-Analoga weist jeder Aminosäurerest die Struktur NH-C(R)H-CO- auf, wobei R die Seitenkette ist; Striche zwischen Aminosäureresten stellen Peptidbindungen dar, welche die Aminosäuren verbinden. Wenn der Aminsäurerest optisch aktiv ist, wird auf die L-Konfiguration abgestellt, sofern die D-Form nicht ausdrücklich bezeichnet ist. Wenn zwei Cys-Reste in dem Peptid vorliegen, wird zwischen den beiden Resten eine Disulfidbrücke gebildet. Diese Bindung ist jedoch in den aufgeführten Resten nicht gezeigt.
  • Zusätzlich bevorzugte erfindungsgemäß Somatostatin-Analoga weisen die folgende Formel auf:
    Figure 00090001
    worin A1 ein D- oder L-Isomer von β-Nal, Trp, β-Pyridyl-Ala, Phe, substituierte Phe ist oder deletiert ist; und A2 und A7 jeweils unabhängig voneinander Cys, Asp oder Lys sind. Diese Reste sind kovalent miteinander über eine Disulfidbrücke oder eine Amidbrücke verbunden. Zusätzlich ist A3, β-Nal, Phe oder o-, m-, oder p-substituiertes X-Phe, worin X ein Halogen, OH, NH2, NO2 oder C1-3-Alkyl ist; A6 ist Val, Thr, Ser, Ala, Phe, β-Nal, Abu, Ile, Nle oder Nva; und A8 ist Phe, Thr, Tyr, Trp, Ser, β-Nal, eine Alkoholgruppe oder deletiert; R1 und R2 sind jeweils unabhängig voneinander H, ein Niedrigacyl oder Niedrigalkyl; und R3 ist OH, NH2 oder ist deletiert. Wenn eines von A2 und A7 Cys ist, ist das andere vorzugsweise ebenfalls Cys; wenn A8 ein alpha-Aminoalkohol ist, ist R3 deletiert; und wenn weder A2 noch A7 Cys sind, ist A2 von A7 verschieden.
  • Besonders bevorzugte Somatostatin-Analoga dieser Ausführungsform sind:
    Me-D-Phe-Cys-Tyr-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
    H-D-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Nal-NH2;
    H-D-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2;
    H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Nal-NH2; und
    H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol.
  • In weiteren Ausführungsformen weisen erfindungsgemäße lineare Somatostatin-Analoga die folgende Struktur auf:
    Figure 00090002
    worin A1 ein D- oder L-Isomer von Ala, Leu, Ile, Val, Nle, Thr, Ser, β-Nal, β-Pyridyl-Ala, Trp, Phe, 2,4-Dichlor-Phe, Pentafluor-Phe, p-X-Phe oder o-X-Phe ist, worin X CH3, Cl, Br, F, OH, OCH3 oder NO2 ist;
    A2 Ala, Leu, Ile, Val, Nle, Phe, β-Nal, Pyridyl-Ala, Trp, 2,4-Dichlor-Phe, Pentafluor-Phe, o-X-Phe oder p-X-Phe ist, worin X CH3, Cl, Br, F, OH, OCH3 oder NO2 ist;
    A3 Pyridyl-Ala, Trp, Phe, β-Nal, 2,4-Dichlor-Phe, Pentafluor-Phe, o-X-Phe oder p-X-Phe ist, worin X CH3, Cl, Br, F, OH, OCH3 oder NO2 ist;
    A6 Val, Ala, Leu, Ile, Nle, Thr, Abu oder Ser ist;
    A7 Ala, Leu, Ile, Val, Nle, Phe, β-Nal, Pyridyl-Ala, Trp, 2,4-Dichlor-Phe, Pentafluor-Phe, o-X-Phe oder p-X-Phe ist, worin X CH3, Cl, Br, F, OH, OCH3 oder NO2 ist;
    A8 ein D- oder L-Isomer von Ala, Leu, Ile, Val, Nle, Thr, Ser, Phe, β-Nal, Pyridyl-Ala, Trp, 2,4-Dichlor-Phe, Pentafluor-Phe, p-X-Phe oder o-X-Phe ist, worin X CH3, Cl, Br, F, OH, OCH3 oder NO2 oder ein Alkohol davon ist; und
    R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander H, ein kurzkettiges Acyl oder ein kurzkettiges Alkyl sind; und R3 OH, NH2 oder deletiert ist. Vorzugsweise muss wenigstens eine der Gruppen A1 und A8 und eine der Gruppen A2 und A7 eine aromatische Aminosäure sein; und R3 ist deletiert, wenn A8 ein Alkohol ist. Darüber hinaus können A1, A2, A7 und A8 nicht alle aromatische Aminosäuren sein.
  • Besonders bevorzugte Analoga nach diesem Aspekt der Erfindung umfassen:
    H-D-Phe-p-Chlor-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
    H-D-Phe-p-NO2-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
    H-D-Nal-p-Chlor-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
    H-D-Phe-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
    H-D-Phe-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
    H-D-Phe-p-Chlor-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2; und
    H-D-Phe-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Ala-D-β-Nal-NH2.
  • In noch weiteren bevorzugten Ausführungsformen ist der Peptidrest Bombesin oder ein Derivat, Fragment oder Analogon von Bombesin. Bombesin-Analoga, die bei der Ausführung der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Neuromedin C, Neuromedin B, Litorin und Gastrin freisetzendes Peptid (GRP), welches die folgende Aminosäuresequenz aufweist:
    H-Ala-Pro-Val-Ser-Val-Gly-Gly-Gly-Thr-Val-Leu-Ala-Lys-Met-Tyr-Pro-Arg-Gly-Asn-His-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2
  • Weitere Bombesin-Analoga, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen Verbindungen, die in den nachfolgend genannten Literaturstellen beschrieben sind, auf die hier vollinhaltlich Bezug genommen wird:
    Coy et al. Peptides, Proceedings of the Eleventh Amer. Peptide Symposium, Rivier et al. (Hrsg.), ESCOM, S. 65–67 (1990); Wang et al. J. Biol. Chem. 265: 15695 (1990); Mahmoud et al. Cancer Research 51: 1798 (1991); Wang et al. Biochemistry 29: 616 (1990); Heimbrook et al., "Synthetic Peptides: Approaches to Biological Problems", UCLA Symposium on Mol. and Cell. Biol. New Series, Bd. 86, Tam und Kaiser (Hrsg.); Martinez et al., J. Med. Chem. 28: 1874 (1985); Gargosky et al., Biochem. J. 247: 427 (1987); Dubreuil et al., Drug Design and Delivery, Bd. 2: 49, Harwood Academic Publishers, GB (1987); Heikkila et al., J. Biol. Chem. 262: 16456 (1987); Caranikas et al., J. Med. Chem. 25: 1313 (1982); Saeed et al., Peptides 10: 597 (1989); Rosell et al., Trends in Pharmacological Sciences 3: 211 (1982); Lundberg et al., Proc. Nat. Aca. Sci. 80: 1120 (1983); Engberg et al., Nature 293: 222 (1984); Mizrahi et al., Eur. J. Pharma. 82: 101 (1982); Leander et al., Nature 294: 467 (1981); Woll et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 155: 359 (1988); Rivier et al., Biochem. 17: 1766 (1978); Cuttitta et al., Cancer Surveys 4: 707 (1985); Aumelas et al., Int. J. Peptide Res. 30: 596 (1987); Szepeshazi et al., Cancer Research 51: 5980 (1991); Jensen et al., Trends Pharmacol. Sci. 12: 13 (1991); US-Patent Nr. 5,028,692; 4,943,561; 4,207,311; 5,068,222; 5,081,107; 5,084,555; EP-Anmeldungen Nr. 0 315 367 A2 (1989); 0 434 979 A1 (1991); 0 468 497 A2 (1992): 0 313 158 A2 (1989); 0 339 193 A1 (1989); PCT-Anmeldungen Nr. WO 90/01037 (1990); 90/02545 (1992); und UK-Anmeldung GB 1 231 051 A (1990).
  • Die erfindungsgemäßen Peptide können in Form pharmazeutisch verträglicher Salze bereitgestellt werden. Beispiele bevorzugter Salze sind solche mit therapeutisch verträglichen organischen Säuren, z. B. Essigsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Pamoasäure, ebenso polymere Säuren wie Tanninsäure oder Carboxymethylcellulose, und Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren einschließlich Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure.
  • Synthese der Verbindungen
  • Es folgt nun eine Beschreibung der Synthesen der Verbindungen I, II und III.
  • Bei der Beschreibung der Synthesen der erfindungsgemäßen Verbindungen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
    Nal: Naphthylalanin (1 oder 2)
    Abu: alpha-Aminobuttersäure
    D: rechtsdrehend
    L: linksdrehend
    HOAC: Essigsäure
    BOP: Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat
    BOC: tert-Butyloxycarbonyl
    DCC: Dicyclohexylcarbodiimid
    EDC: 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid
    DEPC: Diethylcyanophosphonat
    DMF: Dimethylformamid
    CH2Cl2: Dichlormethan
    MeOH: Methanol
    EtOH: Ethanol
    DIEA: N,N-Diisopropylethylamin
    HOBT: 1-Hydroxybenzotriazol
    HBTU: o-Benzotriazol-1-yl,N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat
    THF: Tetrahydrofuran
    TFA: Trifluoressigsäure
  • Die Ausgangsstoffe und Zwischenprodukte für die Verbindungen I, II und III können im Handel bezogen werden. Alternativ können die Ausgangsstoffe über Methoden, die allgemein bekannt und in der Literatur erfasst sind, einfach hergestellt werden. Beispielsweise finden sich Angaben über die Chemie von Derivaten im Zusammenhang mit Ascorbinsäure in J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1: 1220 (1974); Carbohyd. Res., 67: 127 (1978); Yakugaku Zasshi, 86: 376 (1966); US-Pat. Nr. 4,552,888; J. Med. Chem, 31: 793 (1988); ibid. 34: 2152 (1991); und 35: 1618 (1992), auf die hier vollinhaltlich Bezug genommen wird. Angaben über die Chemie von Derivaten im Zusammenhang mit Tris finden sich in Arch. Biochem. Biophy, 96, 653 (1962), Biochem. 5 467 (1966), worauf hier ebenfalls vollinhaltlich Bezug genommen wird.
  • Synthese von Peptidderivaten
  • Im Allgemeinen kann die Bindung von Verbindungen II an eine geeignete freie Aminogruppe einer geschützten Aminosäure oder eines geschützten Peptids über allgemein bekannte, für die Peptidsynthese verwendete Methoden erfolgen (z. B., DCC, DCC-HOBT, DIC-HOBT PPA, EDC-HOBT, DEPT, BOP, HBTU), wobei eine Base (z. B. DIEA) in einem inerten Lösungsmittel (z. B. DMF, THF oder CH2Cl2, Ethylacetat oder einem Gemisch daraus) verwendet wird. Das Entfernen der Schutzgruppen kann ebenfalls über allgemein bekannte Methoden erfolgen (z. B. Entfernen der Gruppe durch Zugabe von Säure oder Base, TFA, Dioxan-HCl, Ammonium, NaOMe, Piperidin). In den meisten Fällen sollte sich die Reaktionstemperatur von –30°C bis Raumtemperatur bewegen.
  • Im Allgemeinen umfasst der erste Schritt der Synthese die Reaktion zwischen einem Epoxid und einer freien Aminogruppe einer geschützen Aminosäure oder eines geschützten Peptids; die Komplexierung und Entfernung der Schutzgruppe kann über allgemein bekannte Verfahren erfolgen, beispielsweise den in McManus et al., Synth. Communications 3, 177 (1973) beschriebenen, worauf hier vollinhaltlich Bezug genommen wird. Nach der Synthese kann die Aufreinigung der Zwischenprodukte und Produkte über übliche Verfahren wie beispielsweise Chromatographie oder HPLC erfolgen. Die Identifizierung der Verbindungen kann über übliche Verfahren, wie beispielsweise NMR, Aminosäureanalyse und Massenspektrometrie, erfolgen.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die bevorzugten Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • Beispiel 1 – Synthese von BIM-23107
  • Das folgende Somatostatin-Derivat, das auch als BIM-23107 bezeichnet wird, wurde erfindungsgemäß synthetisiert.
    (AcO-CH2)3-C-NH-CO-(CH2)2-CO-D-Nal-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
  • Beispiel 1.1 – (AcO-CH2)3-C-NH-CO-(CH2)2-CO-D-Nal-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys(BOC)-Val-Cys]-Thr-NH2
  • Man gab 0.03 ml DIEA zu einer auf Eis gekühlten Lösung aus 2-N-(Succinyl)amino-2-(acetoxymethyl)-1,3-propandiol-diacetat (83 mg) und HBTU (92 mg) in 2 ml DMF. Nach 30-minütigem Rühren bei 0–5°C gab man eine Lösung aus D-Nal-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys(BOC)-Val-Cys]-Thr-NH2 (100 mg) in 2 ml DMF zu, die 0,03 ml DIEA enthielt. Man rührte das Gemisch zunächst eine Stunde bei 0–5°C und dann über Nacht bei Raumtemperatur. Man entfernte das Lösungsmittel bei verringertem Druck, wodurch man einen getrockneten Rückstand erhielt, den man zwischen Ethylacetat und wässrigem, gesättigtem NaCl partitionierte, und wusch die EtOAc-Schicht mit wässrigem 5% NaHCO3 und schließlich mit wässrigem, gesättigtem NaCl; die erhaltene Lösung trocknete man dann unter Verwendung von MgSO4. Man verdampfte das Lösungsmittel bei verringertem Druck, wodurch ein Rückstand übrig blieb, der (AcO-CH2)3-C-NH-CO-(CH2)2-CO-D-Nal-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys(BOC)-Val-Cys]-Thr-NH2 enthielt (0,14 gm). TLC (Silicagel: CHCl3/MeOH/HOAc = 4 : 1: 0,1, Rf = 0,82).
  • Beispiel 1.2 – Entfernung der BOC-Gruppe
  • Man behandelte 30 mg der oben bezeichneten Verbindung 45 Minuten bei Raumtemperatur mit 50% TFA in CHCl3; entfernte dann flüchtige Substanzen bei verringertem Druck, wodurch man einen Rückstand erhielt. Spuren von TFA wurden mehrmals zusammen mit Ethanol verdampft. Man titrierte den Rückstand mit Ether und trocknete diesen dann, wobei man 30 mg des Produkts erhielt (30 mg). TLC (Silicagel: CHCl3/MeOH/HOAc = 3 : 1 : 1, Rf = 0,24).
  • Beispiel 1.3 – Weitere Ausführungsformen
  • Die folgenden Somatostatin-Derivate wurden ebenfalls auf analoge Weise synthetisiert.
    (HO-CH2)3-C-NH-CO-(CH2)2-CO-D-Nal-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
    BIM-23158
    (HO-CH2)3-C-NH-CO-(CH2)2-CO-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Nal-NH2
    BIM-23167
    (HO-CH2)3-C-NH-CO-(CH2)2-CO-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
    BIM-23173
    (HO-CH2)3-C-NH-CH2-CO-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Nal-NH2
    BIM-23179
    (HO-CH2)3-C-NH-CH2-CO-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
    BIM-23182
  • Beispiel 2 – Synthese von BIM-23201
  • Das folgende Somatostatin-Derivat, das auch als BIM-23201 bezeichnet wird, wurde erfindungsgemäß synthetisiert.
    (HO-CH2)3-C-CH2-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Nal-NH2
  • Beispiel 2.1 – (HO-CH2)3-C-CH2-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Nal-NH2
  • Man gab portionsweise in Abständen von 15 Minuten zwei Gramm 3 Å Molekularsieb und anschließend NaCNBH3 (36 mg) zu einer Lösung aus D-Phe-c[Cys Tyr (OBt)-D-Trp-Lys(BOC)-Thr(OBt) Cys]Nal-NH2 (250 mg) und tris-(Acetoxymethyl)acetaldehyd (120 mg), den man durch Oxidation von Triacetylpentaerythritol mit Pyridiniumdichromat oder DMSO/Oxalylchlorid/Triethylamin) in 10% Essigsäure enthaltendem Methanol (10 ml) erhalten hatte. Daraufhin rührte man das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur und erhitzte 4 Stunden. Nach Filtration partitionierte man den Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser. Man wusch die Ethylacetatschicht mit Wasser und dann mit wässrigem NaHCO3, und trocknete anschließend (MgSO4). Man verdampfte das Lösungsmittel bei verringertem Druck, wodurch man einen Rückstand erhielt (0,4 g), den man dann in Methanol (5 ml) löste, mit einer NaOMe/MeOH-Lösung (pH 10) behandelte, 1 Stunde rührte und schließlich mit 1 N HCl auf pH 5–6 neutralisierte. Nach Verdampfen des Lösungsmittels löste man den Rückstand in 90% wässriger TFA (5 ml) und rührte 30 Minuten. Flüchtige Stoffe entfernte man bei verringertem Druck und Spuren von TFA und Wasser in dem erhaltenen Rückstand durch Co-Verdampfung mit Alkohol (2×). Man trocknete den Rückstand, titrierte dann mit Ether, und reinigte schließlich über HPLC unter Bedingungen auf, die den vorstehend beschriebenen Bedingungen ähnelten, wodurch man 41 mg (HO-CH2)3-C-CH2-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Nal-NH2 als farblosen Feststoff erhielt. MS (m/e) 1262,8.
  • Beispiel 2.2 – Weitere Ausführungsformen
  • Das folgende Somatostatin-Derivat, das auch als BIM-23195 bezeichnet wird, wurde auf analoge Weise synthetisiert.
    (HO-CH2)3C-CH2-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]Thr-NH2
    BIM-23195
  • Weitere erfindungsgemäße Peptidderivate können auf analoge Weise unter Verwendung von Modifikationen der Synthese, die dem Fachmann bekannt sind, synthetisiert werden.
  • Ergebnisse der Assays der Testpeptide
  • Beispiel 3 – Bindungsassays
  • Um die Bindungsaffinität der Somatostatin-(SRIF)-Analoga für den Somatostatinrezeptor zu zeigen, untersuchte man die vorstehend beschriebenen, aufgereinigten Verbindungen in Somatostatin-Bindungsassays, welche Messungen der in vitro-Inhibition der Bindung von [125I-Tyr11]SRIF-14 an AR42J-Pancreasmembranen der Ratte beinhalteten. Wie in Tabelle I gezeigt, wiesen erfindungsgemäße aufgereinigte Somatostatin-Analoga hohe Bindungsaffinitäten für diese Rezeptoren auf. In der Tabelle ist zusätzlich das Molekulargewicht für jedes Somatostatin-Derivat aufgeführt, das über Massenspektrometrie bestimmt und auf der Grundlage der molekularen Struktur abgeschätzt wurde.
  • Das vorstehend beschriebene aufgereinigte Bombesin-Analogon wurde auf ähnliche Weise in einem Bombesin-Bindungsassay untersucht. Der Bindungsassay bestand aus Messungen der in vitro-Inhibition der Bindung von [125I-Tyr11]-Bombesin an AR42J-Pancreasmembranen der Ratte; auf der Grundlage des Assays wurde die Bindungsaffinität des Bombesin-Analogons für den GRP-Rezeptor mit etwa 21 nM bestimmt.
  • Beispiel 4 – Wachstumshormon-(GH)-Inhibitionsassay
  • Man injizierte ein Somatostatin-Derivat oder Kochsalzlösung s. c. in Gruppen aus fünf männlichen Sprague Dawley-Ratten (jeweils mit einem Gewicht zwischen 250–300 g). Dreißig Minuten vor den gewählten Zeiträumen nach Verabreichung des Wirkstoffs, die in Tabelle II gezeigt sind (2 Stunden, 4 Stunden, 6 Stunden, 8 Stunden) betäubte man die Ratten i. p. mit Nembutal (50 mg/kg). Fünfzehn Minuten nach der Betäubung entnahm man über Herzpunktion zur Messung des basalen GH ein Aliquot Blut auf Heparin. Zusätzlich verabreichte man eine s. c.-Injektion D-Ala2-GRF (10 μg/kg). Um die Menge an GH nach Stimulation zu quantifizieren, entnahm man fünfzehn Minuten später Blut, das mit einem von NIADDKD bezogenen Radioimmunassay im Plasma gemessen wurde. Die prozentuale GH-Inhibierung wurde über die Differenz der für die basalen und nach Anregung erhaltenen GH-Werte berechnet.
  • Tabelle II zeigt die Wirkung verschiedener aufgereinigter Somatostatin-Analoga als Funktion der Zeit. Die Wirksamkeit von D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Nal-NH2 (BIM-23060) bei der Inhibition von Wachstumshormon in Ratten wird mit anderen Somatostatin-Derivaten (BIM-23167 und BIM-23179) verglichen. Alle Derivate zeigen eine überraschende, verlängerte Wirkungsdauer, die in einer zeitabhängigen Weise abnimmt.
  • Zusätzliche Experimente wurden mit D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, einem Somatostatin-Analogon, und BIM-23195 durchgeführt, um die ED50 (d. h. die Konzentration, die für jede Verbindung benötigt wurde, um die Freisetzung von Wachstumshormon nach einer bestimmten Zeit um 50% zu inhibieren) für die jeweilige Verbindung zu bestimmen. Die Experimente wurden mit Dosen im Bereich zwischen 25 μg/kg und 0,25 μg/kg durchgeführt. Tabelle III zeigt die überraschende Verbesserung der Somatostatin-Derivate gegenüber dem nicht-modifizierten Peptid bei verschiedenen Zeitintervallen, was die zeitabhängige Inhibition der durch Stimulation induzierten Freisetzung von GH durch die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigt.
  • Beispiel 5 – Antiproliferationsassay
  • Die vorstehend beschriebenen gereinigten Somatostatin-Analoga wurden auch auf Aktivität gegen schnellproliferierende Zeilen untersucht. Tabelle IV zeigt die Wirkung dieser Peptide auf das Wachstum von AR42J-Pancreastumorzellen der Ratte. Anders als natürliches Somatostatin zeigen die erfindungsgemäßen Derivate eine beträchtliche antiproliferative Aktivität.
  • Beispiel 6 – Thymidin-Aufnahme-Assay
  • Bei diesem Assay kultiviert man Stammkulturen von Swiss 3T3-Zellen in einer feuchten Atmosphäre aus 10% CO2 und 90% Luft bei 37°C in Dulbecco's Modified Eagles Medium (DMEM), das mit 10% fötalem Kälberserum supplementiert ist. Anschließend säte man die Zellen in 24-Well-Schalen aus und verwendete sie vier Tage nach dem letzten Mediumwechsel. Um die Zellen in der G1/G0-Phase des Zellzyklus zu arretieren, verwendete man 24 Stunden vor dem Thymidin-Aufnahme-Assay serumfreies DMEM; man wusch die Zellen dann zweimal mit 1 ml-Aliquots DMEM (ohne Serum, 0,5 μM) und [Methyl-3H]-Thymidin (20 Ci/mMol, New England Nuclear). Anfänglich untersuchte man Bombesin-Derivate bei Konzentrationen von 0.001, 0,01, 0,1, 1, 10, 100, 100 nM. Nach 28 Stunden bei 37°C wurde der Einbau von [Methyl-3H]-Thymidin in säureunlösliche Pools folgendermaßen untersucht. Zuerst wusch man die Zellen zweimal mit eiskaltem 0,9% NaCl (1 ml-Aliquots); dann entfernte man säurelösliche Radioaktivität durch 30-minütige Inkubation bei 40°C mit 5% Trichloressigsäure (TCA). Anschließend wusch man die Kulturen einmal mit 95% Ethanol (1 ml) und solubilisierte durch 30-minütige Inkubation mit 1 ml 0,1 N NaOH. Man überführte das solubilisierte Material in Gefäße, die 10 ml ScintA (Packard) enthielten, und bestimmte die Radioaktivität über Flüssigsszintillationsspektrometrie. Dieser Assay zeigt die Fähigkeit der Bombesin-Derivate, die Aufnahme von Thymidin in Zellen zu stimulieren. Der Wert für EC50 wurde mit 0,48 nm berechnet, wodurch gezeigt wurde, dass die erfindungsgemäßen Bombesin-Derivate wirkungsvolle Stimulatoren der Thymidin-Aufnahme sind.
  • Verwendungen
  • Die erfindungsgemäßen Peptidderivate können einem Säugetier, insbesondere einem Menschen, auf eine der üblichen Weisen verabreicht werden (z. B. oral, parenteral, transdermal oder transmukosal), in Depotformulierungen unter Verwendung eines biologisch abbaubaren, biokompatiblen Polymers, oder durch örtliche Verabreichung (z. B., im Fall eines Antikrebs-Bombesins oder von Somatostatin-Derivaten, in die Lungen) unter Verwendung von Micellen, Gelen und Liposomen. Die Dosierungen sind im Allgemeinen dieselben wie die gegenwärtig für therapeutische Peptide bei Menschen verwendeten Dosierungen.
  • Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Peptidderivate für eine verbesserte Behandlung von Erkrankungen geeignet, die für eine Behandlung mit dem entsprechenden nicht-modifizierten Peptid zugänglich sind. Die vorstehend beschriebenen Somatostatin-Derivate sind insbesondere geeignet für die Behandlung von Krebs, Akromegalie, Pankreatitis, Trauma-induzierter Proliferation, Diabetes, diabetischer Retinopathie, Restenose nach Angioplastie, AIDS, neurogener Entzündung, Arteritis und gastrointestinalen Problemen einschließlich Diarrhöe.
  • TABELLE I – IN VITRO-BINDUNGSAFFINITÄTEN UND MOLEKULARGEWICHTE VON SOMATOSTATIN-PEPTIDDERIVATEN
    Figure 00190001
  • TABELLE II – INHIBIERUNG DER STIMULIERTEN FREISETZUNG VON WACHSTUMHORMON IN RATTEN DURCH SOMATOSTATIN-PEPTIDDERIVATE INHIBITION (IN PROZENT DER KONTROLLE) 25 μg/kg
    Figure 00190002
  • TABELLE III – INHIBIERUNG DER STIMULIERTEN FREISETZUNG VON WACHSTUMSHORMONEN IN RATTEN DURCH S. C. VERABREICHTE SOMATOSTATIN-PEPTIDDERIVATE ED 50 (μg/kg)
    Figure 00190003
  • TABELLE IV – ANTIPROLIFERATIVE AKTIVITÄT VON SOMATOSTATIN-PEPTIDDERIVATEN
    Figure 00200001

Claims (11)

  1. Ein Peptidderivat umfassend: einen biologisch aktiven Peptidrest und wenigstens einen an den Peptidrest gebundenen Substituenten, wobei der Substituent Verbindung II ist, wobei Verbindung II folgende Formel aufweist:
    Figure 00210001
    worin: R13, R14 und R15 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (C2-C24)-Acyl stehen; R16 für NH steht oder fehlt; R17 für CO oder O steht oder fehlt; R18 für CO, CH2 oder SO2 steht oder fehlt; m für einen ganzzahligen Wert zwischen, einschließlich, 0 und 5 steht; n für einen ganzzahligen Wert zwischen, einschließlich, 0 und 5 steht; wobei der Peptidrest an jeden der Substituenten mit einer CO-N-, CH2-N- oder SO2-N-Bindung zwischen dem Substituenten und einem Stickstoffatom am N-Terminus oder an einer Seitenkette des Peptidrests gebunden ist.
  2. Peptidderivat nach Anspruch 1, worin R18 für CH2 oder SO2 steht.
  3. Peptidderivat nach Anspruch 2, worin R13, R14 und R15 Wasserstoff sind und R17 fehlt.
  4. Peptidderivat nach Anspruch 3, worin der Substituent (HOCN2)3C-NH-(CH)2-SO2 oder (HOCH2)3C-CH2 ist.
  5. Peptidderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der Peptidrest ausgewählt ist unter: Somatostatin, Bombesin, Calcitonin, Calcitonin Gene Related Peptide (CGRP), Amylin, Parathyroid Hormon (PTH), Gastrin freisetzendes Peptid (GRP), Melanocyten stimulierendes Hormon (MSH), Adenocorticotrophes Hormon (ACTH), Parathyroid Related Peptide (PTHrP), Luteinisierendes Hormonfreisetzendes Hormon (LHRH), Wachstumshormon freisetzender Faktor (GHRF), Wachstumshormon freisetzendes Peptid (GHRP), Cholecystokinin (CCK), Glucagon, Bradykinin, Glucagon-ähnliches Peptid (GLP), Gastrin, Enkephalin, Neuromedinen, Endothelin, Substanz P, Neuropeptid Y (NPY), Peptid YY (PYY), vasoaktivem intestinalem Peptid (VIP), Guanylin, pituäres Adenylat Cyclase aktivierendes Polypeptid (PACAP), beta-Zellen-Tropin, Adenomedulin, und Derivaten, Fragmenten und Analoga davon.
  6. Peptidderivat nach Anspruch 5, wobei die Peptideinheit Somatostatin oder ein Derivat, Fragment oder Analoges davon ist.
  7. Peptidderivat nach Anspruch 6, wobei das Somatostatin-Analogon eines der folgenden ist: H-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, H-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Nal-NH2 und H-D-Nal-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2.
  8. Peptidderivat nach Anspruch 5, worin die Peptideinheit Bombesin oder ein Derivat, Fragment oder Analoges davon ist.
  9. Verwendung eines Peptidderivats nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein Peptidderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 8.
  11. Peptidderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verwendung in der Therapie.
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