DE69432758T2 - Therapeutisch wirksame peptidderivate - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung betrifft therapeutische Peptide.
  • Mehrere Vorstöße wurden unternommen, um die Aktivität biologisch aktiver Peptide zu verlängern. Peptide wurden beispielsweise durch das synthetische Anfügen von Zuckerresten chemisch modifiziert, um die Dauer der Peptidaktivität zu verlängern (Sandoz; WO88/O2756; Sandoz, WO89/O9786; DE 3910667 A1 , EP 0 374 089 A2 (1990) und Breipohl, U.S.-Patent Nr. 4,861,755 (1989)). Die Addition von kationischen Ankern ( EP 0 363 589 A2 (1990)) und Lipidresten (Whittaker, WO 91/09837; Jung, U.S.-Patent Nr. 4,837,303 (1989)) wurde auch verwendet, um die Lebensdauer der Peptide zu erhöhen. Zudem beschreibt die EP-A-37516 von Vega Laboratories Inc. die Verwendung kurzer Peptid-Nebenketten, um biologisch wirksames Vasopressin zu stabilisieren. Die W098/22344 von Ciba Geigy AG beschreibt neue Hirudin-Derivate, welche Thrombin hemmen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Allgemein stellt die vorliegende Erfindung Derivate biologisch aktiver Peptide bereit, die einen oder mehrere Substituenten, welche unabhängig voneinander an eine Aminogruppe am N-terminalen Ende oder eine Seitenkette des Peptidrests gebundenen sind, enthalten. In dieser modifizierten Form haben die Derivate eine wirksamere und länger anhaltende biologische Aktivität als die entsprechenden nicht-modifizierten Peptide.
  • Die Peptidderivate haben den Vorteil, dass sie kostengünstig sind, eine hohe biologische Kompatibilität besitzen, wenig schädliche Nebenwirkungen aufweisen und mit verschiedenen Formen der therapeutischen Verabreichung verträglich sind. Insbesondere haben viele der Derivate, welche Somatostatin als Peptidrest besitzen, eine stark verbesserte Wirksamkeit und Selektivität im Vergleich zu nicht-modifiziertem Somatostatin.
  • Ein Aspekt der Erfindung betrifft ein Peptidderivat; welches einen biologisch aktiven Peptidrest und wenigstens einen an diesen Peptidrest gebundenen Subsituenten umfasst, wobei der Substituent die Verbindung III ist, welche folgende Formel aufweist:
    Figure 00020001
    worin:
    R19 für H, NH2, eine aromatische funktionale Gruppe, OH, (C1-C6) Hydroxyalkyl, H(R27) (R28) oder SO3H steht oder fehlt, worin R27 und R28 jeweils unabhängig voneinander für H oder (C1-C6) Alkyl stehen;
    R20 für O steht oder fehlt;
    R21 für (C1-C6) Alkyl steht oder fehlt;
    R22 für N, CH, O oder C steht;
    -R23- für (C1-C6) Alkyl steht oder fehlt;
    R24 für N, CH oder C steht;
    R25 für NH oder O steht oder fehlt;
    R26 für SO2, CO oder CH2 steht oder fehlt;
    m für einen ganzzahligen Wert zwischen, einschließlich, 0 und 5 steht;
    n für einen ganzzahligen Wert zwischen, einschließlich, 0 und 5 steht;
    p für einen ganzzahligen Wert zwischen, einschließlich, 0 und 5 steht; und
    q für einen ganzzahligen Wert zwischen, einschließlich, 0 und 5 steht.
  • Weitere Substituenten, die nicht Teil der vorliegenden Erfindung sind, sind beispielsweise die Verbindungen I und II, wobei die Verbindung I:
    Figure 00020002

    ist, worin:
    R0 für O, S oder NR5 steht, worin R5 für H oder (C1-C6) Alkyl steht, jedes R1 und R2 unabhängig für H, (CH2)mOR6 oder CH(OR7)CH2OR8 steht, worin R6 für H oder (C2-C7) Acyl steht, und jedes R7 und R8 unabhängig für H, (C2-C7) Acyl oder C(R9) (R10) steht, worin jedes R9 und R10 unabhängig für H oder (C1-C6) Alkyl steht;
    oder jeder Rest R1 und R2 für =CHCH2OR11 steht, worin in R11 jedes R1 und R2 unabhängig für H oder (C2-C7) Acyl steht und m für einen ganzzahligen Wert zwischen, einschließlich, 1 und 5 steht und
    einer der Reste R3 und R4 für (CH2)nR12 oder (CH2)nCH(OH)R12 steht, worin R12 für CO, CH2 oder SO2 steht und n für einen ganzzahligen Wert zwischen, einschließlich, 1 und 5 steht, und der andere der Reste R3 und R4 für H, (C1-C6) Hydroxyalkyl oder (C2-C7) Acyl stehen;
    und
    die Verbindung II
    Figure 00030001
    ist, worin
    jedes R13, R14und R15 unabhängig für H oder (C2-C24) Acyl steht;
    R16 für NH steht oder fehlt;
    R17 für CO oder O steht oder fehlt;
    R18 für CO, CH2 oder SO2 steht oder fehlt; und
    m für einen ganzzahligen Wert zwischen, einschließlich, 1 und 5 steht;
    n für einen ganzzahligen Wert zwischen, einschließlich, 0 und 5 steht.
  • In den Verbindungen I, II und III ist der Peptidrest an jeden der Substituenten über eine CO-N-, CH2-N- oder SO2-N-Bindung zwischen dem Substituenten und einem Stickstoffatom des N-Terminus oder einer Seitenkette des Peptidrests gebunden.
  • In bevorzugten Ausführungsformen steht -R23- für (C1-C6) Alkyl; R22 steht für N, C oder CH und R24 für C. Wahlweise steht R22 für O, R19, R20, R21 und -R23- fehlen und die Summe aus m und n ist gleich 3, 4 oder 5.
  • In noch weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsformen ist der Substituent die Verbindung III; vorzugsweise fehlt in dieser Ausführungsform -R23- und wenigstens einer der Reste R22 und R24 steht für N. Wahlweise können sowohl R22 als auch R24 für N stehen.
  • In weiteren Ausführungsformen ist der Substituent ausgewählt unter:
    Figure 00040001
  • Vorzugsweise ist der Peptidrest ausgewählt aus der Gruppe, umfassend: Somatostatin, Bombesin, Calcitonin, Calcitonin-Gen Related Peptide (CGRP), Amylin, Parathyroid Hormon (PTH), Gastrin-freisetzendes Peptid (GRP), Melanozytenn stimulierendes Hormon (MSH), Adrenocorticotrophes Hormon (ACTH), Parathyroid Related Peptide (PTHrP), Luteinisierendes Hormon-freisetzendes Hormon (LHRH), Wachstumshormon freisetzender Faktor (GHRF), Wachstumshormon freisetzendes Peptid (GHRP), Cliolecystokinin (CCK), Glucagon, Bradykinin, Glucagon-ähnliches Peptid (GLP), Gastrin, Enkephalin, Neuromedinen, Endothelin, Substanz P, Neuropeptid Y (NPY), Peptid YY (PYY), vasoaktives intestinales Peptid (VIP), Guanylin, pituitäres Adenylat Cyclase aktivierendes Polypeptid (PACAP), Beta-Zellen-Tropin, Adrenomedul n und Derivate, Fragmente und Analoge davon.
  • Der Peptidrest ist vorzugsweise Somatostatin oder ein Derivat, Fragment oder Analoges davon. Am meisten bevorzugt ist das Somatostatinanaloge ausgewählt unter: H-D-Phec[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, H-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Nal-NH2 und H-D-Nal-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2. Alternativ . ist der Peptidrest Bombesin oder ein Derivat, Fragment oder Analoges davon.
  • In noch weiteren bevorzugten Ausführungsformen ist das Peptidderivat ausgewählt unter:
    Figure 00040002
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft ein dimeres Peptidderivat, welches zwei biologisch aktive Peptidreste und wenigstens einen Substituenten an jedem der Peptidreste enthält. Der Substituent ist die Verbindung V, obwohl ein weiteres Beispiel für einen Substituenten, das nicht Teil der vorliegenden Erfindung ist, die Verbindung IV ist, wobei die Verbindung N eine generische Struktur äquivalent zu der Verbindung I aufweist und die Verbindung V eine generische Struktur äquivalent zu der Verbindung III aufweist. In dem Dimer ist jeder der Peptidreste über eine CO-N-, CH2-N- oder SO2-N-Bindung zwischen dem Substituenten und einem Stickstoffatom am N-Terminus oder an einer Seitenkette einer der Peptidreste mit den Substituenten verbunden.
  • Noch ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung einer Erkrankung, wie Krebs, bei einem Patienten; das Verfahren umfasst den Schritt des Verabreichens einer therapeutischen Menge der hierin beschriebenen Peptidderivate an den Patienten. In bevorzugten Ausführungsformen ist der in der Behandlung verwendete Peptidrest Somatostatin.
  • Mit „biologisch aktiv", wie hier verwendet, ist ein natürlich vorkommendes, rekombinantes und synthetisches Peptid mit einer physiologischen oder therapeutischen Aktivität gemeint. Allgemein umfasst dieser Begriff alle Derivate, Fragmente und Analoge der biologisch aktiven Peptide, welche einen qualitativ ähnlichen oder gegenläufigen Effekt zu dem des nicht-modifizierten Peptids zeigen.
  • Kurzbeschreibung der Zeichnung
  • 1 zeigt einen Graphen mit zwei Wachstumskurven von AR42J-Zellen in Gegenwart verschiedener Somatostatinderivate.
  • Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen
  • Peptidderivate
  • Allgemein enthalten die erfindungsgemäßen Peptidderivate zwei separate Komponenten: 1) ein biologisch aktives Peptid und 2) wenigstens einen Substituenten mit der Struktur der Verbindung III. Weitere Beispiele für Substituenten, welche nicht Teil der vorliegenden Erfindung bilden, sind die Verbindungen I und II. Peptidderivate, die gemäß dem hier beschriebenen Verfahren hergestellt werden, umfassen nachstehende Verbindungen. Auf Verbindung III beruhende Derivate
    Figure 00060001
    worin R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, m, n, p wie hierin definiert sind und NH-P' der biologisch aktive Peptidrest ist. In diesen Ausführungsformen befindet sich die NH-Gruppe am N-terminalen Ende oder an der Seitenkette des Peptids und P' steht für das restliche Peptid.
  • Zusätzlich zu den oben gezeigten Strukturen können erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen Peptidderivate mit zwei oder mehreren Substituenten am Peptidrest umfassen. Diese erfindungsgemäßen Ausführungsformen sind Derivate biologisch aktiver Peptide, welche mehr als eine freie Aminogruppe besitzen, z. B. einen Lysinrest.
  • Die Erfindung stellt auch dimere Peptidderivate bereit, die zwei Peptidreste, gebunden an einen einzigen Substituenten enthalten, z. B. zwei Bradykinin-Analoge, die an einen Substituenten der Verbindung V gebunden sind.
  • Die erfindungsgemäßen Peptidderivate sind Derivate biologisch aktiver Peptide, ausgewählt aus folgender Gruppe: Somatostatin, Bombesin, Calcitonin, Calcitonin-Gen Related Peptide (CGRP), Amylin, Parathyroid Hormon (PTH), Gastrin freisetzendes Peptid (GRP), Melanocyten stimulierendes Hormon (MSH), Adrenocorticotrophes Hormon (ACTH), Parathyroid Related Peptide (PTHrP), Luteinisierendes Hormonfreisetzendes Hormon (LHRH), Wachstumshormon freisetzender Faktor (GHRF), Wachstumshormon freisetzendes Peptid (GHRP), Cholecystokinin (CCK), Glucagon, Bradykinin, Glucagon-ähnliches Peptid (GLP), Gastrin, Enkephalin, Neuromedinen, Endothelin, Substanz P, Neuropeptid Y (NPY), Peptid YY (PYY), vasoaktives intestinales Peptid (VIP), Guanylin, pituitäres Adenylat Cyclase aktivierendes Polypeptid (PACAP), Beta-Zellen-Tropin, Adrenomedulin und Derivate, Fragmente und Analoge davon.
  • In besonders bevorzugten Ausführungsformen ist der Peptidrest Somatostatin oder ein Derivat, Fragment oder Analoges von Somatostatin. Somatostatinanaloge, welche erfindungsgemäß verwendet werden können, umfassen folgende Verbindungen, ohne auf diese beschränkt zu sein:
    Figure 00070001
    Figure 00080001
    Figure 00090001
    Figure 00100001
    Figure 00110001
    worin Lys* für eine Amidbrücke zwischen Lys* und Asp steht.
  • Die oben aufgeführten Peptidverbindungen sind in nachstehenden Referenzen beschrieben, auf die hiermit Bezug genommen wird:
    der EP-Anmeldung Nr. P5 164 EU; Van Binst, G. et al. Peptide Research 5: 8 (1992); Horvath, A. et al., Abstract, „Confirmations of Somatostatin Analogs Having Anti-tumor Activit", 22. Europäisches Peptidsymposium, 13. bis 19. September 1992, Interlaken, Schweiz; der PCT-Anmeldung WO 91/09056 (1991); der EP-Anmeldung 0 363 589 A2 (1990); der EP-Anmeldung 0 203 031 A2 (1986); den U.S.-Patente Nr. 4,904,642; 4,871,717; 4,853,371; 4,725,577; 4,684,620; 4,650,787; 4,603,120; 4,585,755; 4,522,813; 4,486,415; 4,485,101; 4,435,385; 4,395,403; 4,369,179; 4,360,516; 4,358,439; 4,328,214; 4,316,890; 4,310,518; 4,291,022; 4,238,481; 4,235,886; 4,224,190; 4,211,693; 4,1,90,648; 4,146,612; und 4,133,782.
  • Bei den oben aufgeführten Somatostatin-Analogen hat jeder Aminosäurerest die Struktur NH-C(R)H-CO-, worin R die Seitenkette ist; die Linien zwischen den Aminosäureresten stehen für Peptidbindungen, welche die Aminosäuren verbinden. Ist der Aminosäurerest optisch aktiv, ist er in der vorgesehenen L-Form-Konfiguration, es sei denn, die D-Form ist ausdrücklich benannt. Wenn zwei Cys-Reste im Peptid vorliegen, bildet sich eine Disulfidbrücke zwischen den zwei Resten. Diese Bindung ist jedoch nicht in den aufgeführten Resten gezeigt.
  • Zusätzliche bevorzugte erfindungsgemäße Somatostatin-Analoge haben folgende Formel:
    Figure 00120001
    worin A1 für ein D- oder L-Isomer von β-Nal, Trp, β-Pyridyl-Ala, Phe oder substituiertes Phe steht oder fehlt; und die Gruppen A2 und A7 unabhängig voneinander für Cys, Asp oder Lys stehen. Diese Reste sind kovalent miteinander über eine Disulfid- oder Amidbrücke verbunden. Zusätzlich steht A3 für β-Nal, Phe oder o-, m- oder psubstituiertes X-Phe, worin X für ein Halogen, OH, NH2, NO2 oder C1-3 Alkyl steht; Ab steht für Val, Thr, Ser, Ala, Phe, β-Nal, Abu, Ile, Nle oder Nva und A8 steht für Phe, Thr, Tyr, Trp, Ser, β-Nal oder eine Alkoholgruppe oder fehlt; die Reste R1 und R2 stehen unabhängig voneinander für H, Niederacyl oder Niederalkyl und R3 ist OH, NH2 oder fehlt. Vorzugsweise, wenn eine der Gruppen A2 und A7 für Cys steht, steht die andere auch für Cys; wenn A8 ein alpha-Aminoalkohol ist, fehlt R3 und wenn weder A2 noch A3 für Cys stehen, ist A2 von A7 verschieden.
  • Besonders bevorzugte Somatostatin-Analoge dieser Ausführungsform sind:
    Figure 00120002
  • In weiteren Ausführungsformen haben erfindungsgemäße lineare Somatostatin-Analoge folgende Struktur:
    Figure 00130001
    worin
    A1 für ein D- oder L-Isomer von Ala, Leu, Ile, Val, Nle, Thr, Ser, β-Nal,β-Pyridyl-Ala, Trp, Phe, 2,4-Dichlor-Phe, Pentafluor-Phe, p-X-Phe oder o-X-Phe steht, worin X für CH3, Cl, Br, F, OH, OCH3 oder NO2 steht;
    A2 für Ala, Leu, Ile, Val, Nle, Phe, β-Nal, Pyridyl-Ala, Trp, 2,4-Dichlor-Phe, Pentafluor-Phe, o-X-Phe oder p-X-Phe steht, worin X für CH3, Cl, Br, F, OH, OCH3 oder NO2 steht;
    A3 für Pyridyl-Ala, Trp, Phe, β-Nal, 2,4-Dichlor-Phe, Pentafluor-Phe, o-X-Phe oder p-X-Phe steht, worin X für CH3, Cl, Br, F, OH, OCH3 oder NO2 steht;
    A6 für Val, Ala, Leu, Ile, Nle, Thr, Abu oder Ser steht;
    A7 für Ala, Leu, Ile, Val, Nle, Phe, β-Nal, Pyridyl-Ala, Trp, 2,4-Dichlor-Phe, Pentafluor-Phe, o-X-Phe oder p-X-Phe steht, worin X für CH3, Cl, Br, F, OH, OCH3 oder NO2 steht;
    A8 für ein D- oder L-Isomer von Ala, Leu, Ile, Val, Nle, Thr, Ser, Phe, β-Nal, Pyridyl-Ala, Trp, 2,4-Dichlor-Phe, Pentafluor-Phe, p-X-Phe oder o-X-Phe steht, worin X für CH3, Cl, Br, F, OH, OCH3 oder NO2 oder einen Alkohol davon steht; und
    die Reste R1 und R2 unabhängig voneinander für H, Niederacyl oder Niederalkyl stehen und R3 für OH oder NH2 steht oder fehlt. Vorzugsweise sollte wenigstens eine der Gruppen A1 und A8 und eines aus A2 und A7 eine aromatische Aminosäure sein und, wenn A8 ein Alkohol ist, sollte R3 fehlen. Zusätzlich können A1, A2, A7 und A8 nicht alle aromatische Aminosäuren sein. Besonders bevorzugte Analoge dieses erfindungsgemäßen Aspekts umfassen:
    Figure 00130002
  • In noch weiter bevorzugten Ausführungsformen ist der Peptidrest Bombesin oder ein Derivat, Fragment oder Analoges von Bombesin. Bombesin-Analoge, welche zur Durch führung der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Neuromedin C, Neuromedin B, Litorin und Gastrin-freisetzendes Peptid (GRP), welches nachstehende Aminosäuresequenz besitzt:
    Figure 00140001
  • Weitere Bombesin-Analoge, welche erfindungsgemäß verwendet werden können, umfassen Verbindungen, die in nachstehenden Referenzen beschrieben sind, auf deren Inhalt hiermit Bezug genommen wird:
    Coy et al., Peptides, Proceedings of the Eleventh Amer. Peptide Symposium, herausgegeben von Rivier et al., ESCOM, Seiten 65–67 (1990); Wang et al., J. Biol. Chem. 265: 15695 (1990); Mahmoud et al., Cancer Research 51: 1798 (1991); Wang et al., Biochemistry 29: 616 (1990); Heimbrook et al., "Syntehtic Peptides: Approaches to Biological Problems", UCLA Symposium on Mol. and Cell. Biol. New Series, Band 86, Herausgeber Tam und Kaiser; Martinez et al., J. Med. Chem. 28: 1874 (1985); Gargosky et al., Biochem. J. 247: 427 (1987); Dubreuil et al., Drug Design and Delivery, Band 2: 49, Harwood Academic Publishers, GB (1987); Heikkila et al., J. Biol. Chem. 262: 16456 (1987); Caranikas et al., J. Med. Chem. 25: 1313(1982); Saeed et al., Peptides 10: 597 (1989); Rosell et al., Trends in Pharmacological Sciences 3: 211 (1982); Lundberg et al., Proc. Nat. Aca. Sci. 80: 1120, (1983); Engberg et al., Nature 293: 222 (1984); Mizrahi et al., Euro. 7. Pharma. 82: 101 (1982); Leander et al., Nature 294: 467 (1981); Woll et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 155: 359 (1988); Rivier et al., Biochem. 17: 1766 (1978); Cuttitta et al., Cancer Surveys 4: 707 (1985); Aumelas et al., Int. J. Peptide Res. 30: 596 (1987); Szepeshazi. et al., Cancer Research 51: 5980 (1991); Jensen, et al., Trends Pharmacol. Sci. 12: 13 (1991); die U.S.-Patente Nr. 5,028,692; 4,943,561; 4,207,311; 5,068,222; 5,081,107; 5,084,555; EP-Anmeldungen Nr. 0 315 367 A2 (1989); 0 434 979 A1 (1991); 0 468 497 A2 (1992); 0 313 158 A2 (1989); 0 339 193 A1 (1989); PCT-Anmeldungen Nr. WO 90/01037 (1990); 90/02545 (1992) und die UK-Anmeldung GB 1 231 051 A (1990).
  • Die erfindungsgemäßen Peptide können in Form pharmazeutisch annehmbarer Salze bereitgestellt werden. Beispiele bevorzugter Salze sind solche mit therapeutisch annehmbaren organischen Säuren, z. B. Essigsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Pamoasäure, sowie polymere Säuren, wie Tanninsäure oder Carboxymethylzellulose, und Salze mit anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäure, einschließlich Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure.
  • Synthese der Verbindungen
  • Die Synthese der Verbindungen I, II und III wird nun beschrieben.
  • Die nachstehenden Abkürzungen werden bei der Beschreibung der Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet:
    NaI: Naphthylalanin (1 oder 2)
    Abu: alpha-Aminobuttersäure
    D: rechtsdrehend
    L: linksdrehend
    HOAC: Essigsäure
    BOP: Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium-hexafluor
    phosphat
    BOC: tert-Butyloxycarbonyl
    DCC: Dicyclohexyl-carbodiimid
    EDC: 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodümid
    DEPC: Diethylcyanophosphonat
    DMF: Dimethylformamid
    CH2Cl2: Dichlormethan
    MeOH: Methanol
    EtOH: Ethanol
    DIEA: N,N-Diisopropylethylamin
    HOBT: 1-Hydroxybenzotriazol
    HBTU: O-Benzotriazol-l-yl,N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat
    THF: Tetrahydrofuron
    TFA: Trifluoressigsäure
  • Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukte der Verbindungen I, II und III sind gewerblich erhältlich. Wahlweise lassen sich Ausgangsmaterialien leicht durch bekannte und in der Literatur enthaltene Verfahren herstellen. Die Chemie Ascorbinsäure-bezogener Derivate ist beispielsweise zu finden in J. Chem. Soc., Perlon Trans. 1: 1220 (1974); Carbohyd. Res., 67: 127 (1978); Yakugaku Zasshi, 86: 376 (1966); dem U.S.-Patent Nr. 4,552,888; J. Med. Chem, 31: 793 (1988); ibid. 34: 2152 (1991); und 35: 1618 (1992), deren Inhalt hier durch die Bezugnahme enthalten ist. Die Chemie tris-bezogener Derivate findet sich in Arch. Biochem. Biophy, 96, 653 (1962), Biochem., 5, 467 (1966), dessen Inhalt hier durch Bezugnahme ebenfalls enthalten ist.
  • Synthese der Peptidderivate
  • Im allgemeinen Sinn lässt sich die Kopplung der Verbindungen I, II oder III an eine geeignete freie Aminogruppe einer geschützten Aminosäure oder eines Peptids nach allgemein bekannten Verfahren, die zur Peptidsynthese verwendet werden (z. B. DCC, DCC-HOBT, DIC-HOBT PPA, EDC-HOBT, DEPT, BOP, HBTU mit Hilfe einer Base (z. B. DIEA) in einem inerten Lösungsmittel (z. B. DMF, THF oder CH2Cl2-Ethylacetat oder Kombinationen davon) erzielen. Das Entschützen geschützter Gruppen kann nach allgemein bekannten Verfahren durchgeführt werden (z. B. durch Entfernen der Gruppe durch Zugabe von Säure oder Base, TFA, Dioxan-HCl, Ammoniak, NaOMe, Piperidin). In den meisten Fällen sollte die Reaktionstemperatur im Bereich von –30°C bis Raumtemperatur liegen.
  • Allgemein umfasst der erste Schritt der Synthese die Reaktion zwischen einem Epoxid und einer freien Aminogruppe einer geschützten Aminosäure oder eines Peptids; die Komplexierung und Entschützung kann durch allgemein bekannte Verfahren erzielt werden, wie den in McManus et al., Synth. Communications 3, 177 (1973) beschriebenen, auf dessen Inhalt hiermit Bezug genommen wird. Nach der Synthese lässt sich die Reinigung der Zwischenprodukte und Produkte durch herkömmliche Verfahren, wie Chromatographie oder HPLC, durchführen. Die Identifizierung der Verbindungen kann durch herkömmliche Verfahren, wie NMR, Aminosäureanalyse und Massenspektrometrie bestimmt werden.
  • Die nachstehenden Beispiele verdeutlichen die bevorzugten Verfahren zur Bildung der erfindungsgemäßen Erfindungen und weiterer Beispielverbindungen, die nicht Teil der vorliegenden Erfindung sind.
  • Beispiel 1 – Synthese von Somatostationderivaten
  • Das nachstehende Somatostatin-Derivat, hier auch als BIM-23118 bezeichnet, wurde erfindungsgemäß hergestellt:
    Figure 00160001
  • Beispiel 1.1 – 3-O-Benzyloxycarbonylnethyl)-2,5,6-triacetyl-ascorbinsäure
  • Essigsäureanhydrid (6 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung aus 3-O-(Benzyloxycarbonylmethyl}-ascorbinsäure(2,2 g) in Pyridin (30 ml) gegeben; das Gemisch wurde dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Pyridin wurde unter vermindertem Druck abgedampft, so dass ein Rückstand zurückblieb, der dann zwischen Ethylacetat und 1 N HCl aufgetrennt wurde. Die Ethylacetatschicht wurde mit 1 N HCl und dann mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO4) wurde das Ethylacetat unter vermindertem Druck abgedampft; noch zurückbleibende Spuren von Pyridin und Essigsäureanhydrid wurden durch mehrfaches gemeinsames Verdampfen mit Toluol entfernt. Die erhaltene 3-O-(Benzyloxycarbonylmethyl)-2,5,6-triacetyl-ascorbirisäure wurde unter Vakuum getrocknet, wobei ein viskoses Gel entstand, welches im Rückstand zurückblieb (2,4 g). TLC (Kieselgel: CHCl3/Aceton [9 : 1], Rf = 0,52).
  • Beispiel 1.2 – 3-O-(Carboxymethyl)-2,5,6-triacetyl-ascorbinsäure
  • Eine Aufschlämmung aus Pd-C (100 mg) in Wasser (2 ml) wurde zu einer Lösung aus 3-O-(Benzyloxycarbonylmethyl)-2,5,6-triacetyl-ascorbinsäure (2,4 g) in Ethanol (30 ml) zugegeben und die Suspension wurde unter Wasserstoff (17 psi) 6 Stunden geschüttelt. Der Katalysator wurde dann durch Filtration durch ein Celit-Kissen entfernt und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, so dass 3-O-(Carboxymethyl)-2,5,6-triacetyl-ascorbinsäwe entstand. TLC (Kieselgel: CHCl3/MeOH/HOAc [9 : 1 : 0,1], Rf = 0,2).
  • Beispiel 1.3 – 5,6-O-Isoropylidenascorbinsäure
  • Acetylchlorid (0,67 ml) wurde zu einer schnell rührenden Suspension aus Ascorbinsäure (8,0 g) in Aceton (80 ml) zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Präzipitat wurde durch Filtration aufgefangen, mit Ethylacetat gewaschen und bei vermindertem Druck getrocknet, so dass 8,29 g 5,6-0-Isopropylidenascorbinsäure als farbloser Feststoff entstanden. TLC (Kieselgel: CHCl3/MeOH/HOAc [3 : 1 : 0,1], Rf = 0,54).
  • Beispiel 1.4 – 3-O-(Ethoxarbonylpropyl)-5,6-isopropyliden-ascorbinsäure
  • Eine Lösung aus 5,6-Isopropyliden-Ascorbinsäure (2,0 g) in 10 ml DMF wurde tropfenweise zu einer Suspension aus NaH (0,44 g 50%-ige Minearlöl-NaH-Dispersion, mehrfach mit Hexan gewaschen) in 5 ml DMF gegeben. Nachdem die Gasentwicklung, aufgehört hatte, wurde eine Lösung aus 1,43 ml Ethyl-4-brombutyrat in 5 ml DMF tropfenweise zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abgedampft und der erhaltene Rückstand würde auf Kieselgel (55 g) chromatographiert, wobei CHCl3/MeOH (19 : 1) als Elutionsmittel verwendet wurde. Geeignete Fraktionen wurden vereint und die Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt, so dass ein viskoser Rückstand gewonnen wurde, der 3-O-(Ethoxycarbonylpropyl)-5,6-isopropyliden-ascorbinsäure (1,1 g) enthielt.
  • Beispiel 1.5 – 3-O-(Carboxypropyl)-5,6-isopropyliden-ascorbinsäure
  • 4,6 ml 2N NaOH wurden zu einer Lösung aus 3-O-(Ethoxycarbonylpropyl)-5,6-isopropyliden-ascorbinsäure (1,02 g) in 15 ml EtOH zugegeben. Nach einer Stunden wurde das meiste Ethanol bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit verdünnter HCl (pH 3) angesäuert. Die Lösung wurde dann mit NaCl gesättigt und mehrere Male mit Ethylacetat extrahiert; die vereinten Extrakte wurden dann mit Hilfe von MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abgedampft, so dass ein viskoser Rückstand gewonnen wurde, der 3-O-(Carboxypropyl)-5,6-isopropyliden-ascorbinsäure (0,84 g) enthielt. TLC: (Kieselgel: CHCl3/MeOH/HOAC [5 : 1 : 0,1 ], Rf = 0,55).
  • Beispiel 1.6 – D-Nal-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys(BOC)-Val-Cysl-Thr-NH2
  • Eine Lösung aus Di-tertbutyl-dicarbonat (0,36 g) in 10 ml DMF wurde tropfenweise zu einer Lösung aus D-Nal-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2-acetat (2 g, BIM-23014) in 45 ml DMF gegeben. Nach zwei Stunden bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, so dass ein Rückstand gewonnen wurde, der dann auf Kieselgel (150 g) chromatographiert wurde, wobei CHCl3/MeOH (9 : 1) als Elutionsmittel verwendet wurde. Geeignete Fraktionen wurden vereint und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt, so dass man einen Rückstand erhielt, der D-Nal-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys(BOC)-Val-Cys]-Thr-NH2 (1,45 g) enthielt. TLC (Kieselgel: CHCl3/MeOH [3 : 1], Rf = 0,52).
  • Beispiel 1.7
    Figure 00180001
  • 0,2 ml Diisopropylethylamin wurden zu einer Lösung aus D-Na1-cyclo-[Cys-Tyr-D-Trp-Lys(BOC)-Val-Cys]-Thr-NH2 (300 mg), 3-O-(Carboxypropyl)-5,6-isopropyliden-ascorbinsäure (56 mg) und HBTU (113 mg) an 5 ml DMF zugegeben. Das Gemisch wurde dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde zwischen einem Gemisch aus Ethylacetat/MeOH und einer gesättigten wässrigen NaCl-Lösung aufgetrennt und die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wässriger NaCl gewaschen, dann mit wässriger NaHCO3 gesättigt und anschließend getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde einer präparativen TLC unterworfen, wobei ein Gemisch aus CHCl3/MeOH (8 : 1) als Entwicklungslösungsmittel verwendet wurde. Die geeignete UV-positive Zone wurde isoliert und mit CHCl3/MeOH extrahiert. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt, so dass das oben genannte Produkt entstand (0,20 g). TLC (Kieselgel: CHCl3/MeOH [5 : 1], Rf = 0,54).
  • Beispiel 1.8 – Entfernung der BOC-Gruppe
  • Das oben gezeigte D-Na1-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys(BOC)-Val-Cys]-Thr-NH2 enthaltende Ascorbinsäurederivat (95 mg) wurde bei Raumtemperatur 45 Minuten mit 25% TFA in CHCl3 behandelt. Flüchtige Substanzen wurden unter vermindertem Druck entfernt, so dass ein getrockneter Rückstand gewonnen wurde, der mit Hilfe einer Vydac-C18-HPLC und CH3CN/0,1% wässrigem TFA gereinigt wurde. Die Endausbeute betrug 90 mg. (FAB-MS (m/e) 1341).
  • Beispiel 1.9 – Weitere Ausführungsformen
  • Die nachstehenden Somatostatin-Derivate wurden auch in analoger Weise synthetisiert:
    Figure 00190001
    Figure 00200001
  • Beispiel 2 – Synthese von BIM-23107
  • Das nachstehende Somatostatin-Derivat, auch als BIM-23107 bezeichnet, wurde erfindungsgemäß hergestellt. (AcO-CH2)3-C-NH-CO-(CH2)2-CO-D-Nal-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Ihr-NH2
  • Beispiel 2.1 – (AcOCH-C-NH-CO-(CH2)-CO-D-Nal-c[Cys-Tyr-D-7rp-LysBOCZ Val-Cysl-Thr-NH2
  • 0,03 ml DIEA wurde zu einer eisgekühlten Lösung aus 2-N-(Succinyl)amino-2-(acetoxymethyl)-1,3-propandiol-diacetat (83 mg) und HBTU (92 mg) in 2 ml DMF gegeben. Nach 30 Minuten Rühren bei 0 bis 5°C wurde eine Lösung aus D-Nal-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys(BOC)-Val-Cys]-Thr-NH2 (100 mg) in 2 ml DMF, enthaltend 0,03 ml DIEA, zugegeben. Das Gemisch wurde zunächst eine Stunde bei 0 bis 5°C und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt, so dass ein getrockneter Rückstand gewonnen wurde, der zwischen Ethylacetat und wässrigem gesättigten NaCl aufgetrennt wurde, und die EtOAc-Schicht wurde mit wässrigem 5%-igen NaHCO und schließlich mit wässrigem gesättigtem NaCl gewaschen; die erhaltene Lösung wurde dann mit Hilfe von MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck eingedampft, so dass ein Rückstand zurückblieb, der (AcO-CH2)3-C-NH-CO-(CH2)2-CO-D-Nal-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys(BOC)--Val-Cys]-Thr-NH2 (0,14 g) enthielt. TLC (Kieselgel: CHCl3/MeOH/HOAc = 4 : 1 : 0,1, Rf 0,82).
  • Beispiel 2.2 – Enfernung der BOC-Gruppe
  • 30 mg der oben genannten Verbindung wurden mit 50% TFA in CHCl3 45 Minuten bei Raumtemperatur behandelt; flüchtige Stoffe wurden dann bei vermindertem Druck entfernt, wobei man einen Rückstand erhielt. TFA-Spuren wurden mehrere Male gemeinsam mit Ethanol verdampft und der Rückstand wurde mit Ether titriert und dann getrocknet, wobei 30 mg Produkt gewonnen wurden (30 mg). TLC (Kieselgel: CHCl3/MeOH/HOAc = 3 : 1 : 1, Rf = 0,24).
  • Beispiel 2.3 – Weitere Ausführungsformen
  • Die nachstehenden Somatostatinderivate wurden ebenfalls in analoger Weise synthetisiert.
  • Figure 00210001
  • Beispiel 3 – Synthese von BIM-23201
  • Das nachstehende Somatostatin-Derivat, welches auch als (BIM-23201) bezeichnet wird, wurde erfindungsgemäß hergestellt. (HO-CH2)3-C-CH2-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Nal-NH2
  • Beispiel 3.1 - (HO-CH2)3-C-CH2-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Nal-NH2
  • Zwei Gramm eines Molekularsiebs von 3 Å und anschließend NaCNBH3 (36 mg) wurden portionsweise in 15-Minuten-Abständen zu einer Lösung aus D-Phe-c[Cys-Tyr-(OBt)-D-Trp-Lys(BOC)-Thr(OBt)-Cys]-Nal-NH2 (250 mg) und Tris(acetoxymethyl)acetaldehyd (120 mg), welcher durch Oxidation von Triacetyl-penta-erythritol mit Pyridiniumdichromat oder DMSO/Oxalylchlorid/Triethylamin gewonnen wurde, in Methanol (10 ml), enthaltend 10% Essigsäure, zugegeben. Das Gemisch wurde dann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und 4 Stunden erwärmt. Nach der Filtration wurde der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser und dann mit wässriger NaHCO3 gewaschen und anschließend getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, so dass ein Rückstand (0,4 g) entstand, der dann in Methanol (5 ml) gelöst, mit einer NaOMe/MeOH-Lösung pH 10) behandelt, 1 Stunde gerührt und schließlich mit 1 N HCl auf pH 5–6 neutralisiert wurde. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in 90%igem wässrigen TFA (5 ml) gelöst und 30 Minuten gerührt. Flüchtige Stoffe wurden bei vermindertem Druck entfernt und Spuren von TFA und Wasser im erhaltenen Rückstand wurden durch gemeinsames Verdampfen mit Alkohol (2x) entfernt. Der Rückstand wurde getrocknet, mit Ether titriert und schließlich mittels HPLC gereinigt, wobei ähnliche Bedingungen wie zuvor beschrieben verwendet wurden, so dass 41 mg (HO-CH2)3-C-CH2-D-Phe-c[Dys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Nal-NH2 als farbloser Feststoff entstanden. MS (m/e) 1262,8.
  • Beispiel 3.2 – Weitere Ausführungsformen
  • Das nachstehende Somatostatin-Derivat, auch als BIM-23195 bezeichnet, wurde in analoger Weise synthetisiert. (HO-CH2)3C-CH2-D-Phe-C[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
  • BIM-23195
  • Beispiel 4 – Synthese von BIM-23197
  • Das nachstehende Somatostatin-Derivat, auch als BIM-23197 bezeichnet, wurde erfindungsgemäß synthetisiert.
  • Figure 00220001
  • Beispiel 4.1 – 2-Bromethansulfonylchlorid
  • Na 2-Bromethansulfonat (4,0 g) wurde mit PCl5 (11,8 g) behandelt, während man es in einem Eisbad hielt. Nach Erreichen der flüssigen Phase wurde die Lösung 1,5 Stunden in Öl auf 90 bis 120°C erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt, in 50 g zerstoßenes Eis gegossen und dann 15 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde mit CH2Cl2 (3 × 30 ml) extrahiert und die vereinten Extrakte wurden mit H2O (2x), 5% NaHCO3(2x) und wieder H2O (2x) gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem MgSO4 und dem Destillieren untei vermindertem Druck erhielt man 2-Bromethansulfonylchlorid als farblose Flüssigkeit (1,95 g, 42–44°C/l mm Hg).
  • Beispiel 4.2 – Br-(CH2)2-SO2-D-Phe-c[Cys-Tyr(tBu)-D-Trp-Lys(Boc)-Abu-Cys]-Thr(tBu)-NH(1-cyclopropyl-1-methyl)-ethyl
  • Eine Lösung aus 2-Bromethansulfonylchlorid (30 mg) in DMF (1 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung aus H-D-Phe-c[Cys-Tyr(tBu)-D-Trp-Lys(Boc)-Abu-Cys]-Thr(tBu)-(1-cyclopropyl-1-methyl)-ethyl (150 mg) und DIEA (55 mg) in DMF (2 ml) unter N2 und bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei 0 bis 5°C gerührt; das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und mit 5%iger Zitronensäure (2x), 5% NaHCO3 (2x) und Kochsalzlösung (2x) gewaschen. Die Lösung wurde dann über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne verdichtet. Das Produkt wurde ferner durch eine kurze Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit Methylacetet eluiert wurde. Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereint und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, so dass 105 mg Br-(CH2)2-SO2-D-Phe-c[Cys-Tyr(tBu)-D-Trp-Lys(Boc)-Abu-Cys]-Thr(tBu)-NH(1-cyclopropyl-1-methyl)-ethyl als leicht gelber Feststoff entstanden. (Kieselgel, CHCl3/MeOH/HOAc (9 : 1 : 0,1), Rf = 36).
  • Beispiel 4.3 –
    Figure 00230001
  • Eine Lösung aus Br-(CH2)2-SO2-D-Phe-c[Cys-Tyr(tBu)-D-Trp-Lys(Boc)-Abu-Cys]-Thr(tBu)-NH(1-cyclopropyl-l-methyl)-ethyl (100 mg) und 2-Hydroxyethylpiperazin (55 mg) in 2 ml 1-Propanol wurde 2,5 Stunden unter N2 und Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde dann in Ethylacetat, welches 5% MeOH enthielt, gelöst und mit Kochsalzlösung (3x) gewaschen. Schließlich wurde die Lösung über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, wobei 110 mg des oben genannten Feststoffs gewonnen wurden. Ohne weitere Reinigung wurde diese Verbindung direkt im nächsten Schritt eingesetzt.
  • Beispiel 4.4 –
    Figure 00230002
  • 110 mg des in dem vorherigen Schritt gewonnenen, geschützten Somatostatin-Derivats wurden in 10 ml 90%iger wässriger TFA-Lösung gelöst und unter N2 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. TFA und H2O wurden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mit kaltem Ether (3 × 10 ml) titriert. Ein leicht gelber Feststoff wurde gewonnen; dieses Material wurde weiter mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC gereinigt, wobei eluiert wurde mit: 1) einer wässrigen NH4OAc-Lösung und 2) einer wässrigen HOAc-Lösung. Die Lyophilisierung der vereinten Fraktionen, welche das oben genannte Produkt enthielten, ergab einen weißen Feststoff (18 mg. ESI-MS, ((m + 1)/e) 1252,7).
  • Beispiel 4.5 – Weitere Ausführungsformen
  • Die nachstehenden Somatostatin-Derivate wurden auch in analoger Weise synthetisiert:
    Figure 00240001
  • Beispiel 5 – Synthese von Bombesin-Derivaten
  • Das nachstehende Bombesin-Derivat, auch als BIM-26333 bezeichnet, wurde in analoger Weise, wie oben beschrieben, synthetisiert:
    Figure 00240002
  • Weitere erfindungsgemäße Peptidderivate können in analoger Weise mittels auf dem Gebiet bekannter synthetischer Modifikationen synthetisiert werden.
  • Ergebnisse der Assays mit Testpeptiden
  • Beispiel 6 – Bindungsassays
  • Um die Bindungsaffinität von Somatostatin-(SRIF)Analogen an den Somatostatin-Rezeptor zu zeigen, wurden die oben beschriebenen gereinigten Verbindungen in Somatostatin-Bindungsassays untersucht, bei denen die in vitro-Hemmung der Bindung von [125I-Tyr11]SRIF-14 an Ratten-AR42J-Pankreasmembranen gemessen wurden. Wie in Tabelle I zu sehen, zeigten die erfindungsgemäßen Somatostatin-Analoge hohe Bindungsaffinitäten an diese Rezeptoren. Zusätzlich sind die Molekulargewichte der Somatostatin-Derivate, welche durch Massenspektrometrie bestimmt und anhand der Molekülstruktur abgeschätzt wurden, in der Tabelle aufgeführt.
  • Ähnlich wurde das oben beschriebene gereinigte Bombesin-Analoge in einem Bombesin-Bindungsassay getestet. Bei dem Bindungsassay wurde die in vitro-Hemmung der Bindung von [125I-Tyr11]-Bombesin an Ratten-AR42J-Pankreasmembranen gemessen; aus dem Assay wurde die Bindungsaffinität des Bombesin-Analoge an den GRP-Rezeptor als etwa 21 nM bestimmt.
  • Beispiel 7 – Wachstumshormon-(GH)-Inhibierungsassay
  • Männlichen Sprague-Dawley-Ratten (jeweils mit einem Gewicht von 250 bis 300 g), in Gruppen von jeweils fünf Tieren, wurde ein Somatostatin-Derivat oder Kochsalzlösung subkutan injiziert. 30 Minuten vor den in Tabelle II gezeigten ausgewählten Post-Wirkstoff Zeiträumen (2 Stunden, 4 Stunden, 6 Stunden, 8 Stunden) wurden die Ratten i. p. mit Nembutal betäubt (50 mg/kg). 15 Minuten nach der Anästhesie wurden Blutproben durch Herzpunktion über Heparin entzogen, um den basalen GH-Wert zu bestimmen. Zusätzlich wurde eine subkutane Injektion von D-Ala2-GRF (10 μg/kg) gegeben. 15 Minuten später wurde Blut abgenommen, um den stimulierten GH-Wert zu quantifizieren, der im Plasma mit Hilfe eines Radioimmunoassays von NIADDKD gemessen wurde. Der Prozentsatz der GH-Hemmung wurden aus den Unterschieden zwischen den basalen und den stimulierten GH-Werten gewonnen.
  • Tabelle II zeigt die Wirkung verschiedener gereinigter Somatostatin-Analoge als Funktion der Zeit. Die Wirksamkeit von D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Na-NH2 (BIM-23060) zur Hemmung des Wachstumshormons in Ratten wurde mit anderen Somatostatin-Derivaten (BIM-23167, BIM-23179 und BIM-23181) verglichen. Alle Derivate zeigten eine überraschend verlängerte Wirkungsdauer, die in Abhängigkeit von der Zeit abnahm.
  • Zusätzliche Versuche wurden mit D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, einem Somatostatin-Analog, und BFM-23190, BIM-23195 und BIM-23197 durchgeführt, um den ED50-Wert (d.h. die Konzentration jeder Verbindung, die benötigt wird, um 50% der Wachstumshormon-Freisetzung nach einer bestimmten Zeit zu hemmen) der entsprechenden Verbindung zu bestimmen. Versuche wurden in Dosisbereichen zwischen 25 μg/kg und 0,25 μg/kg durchgeführt. Tabelle III. zeigt die überraschende Verbesserung der Somatostatin-Derivate gegenüber dem nicht-modifizierten Peptid nach verschiedenen Zeitabständen, was die zeitabhängige Hemmung der stimulierten GH-Freisetzung durch. die erfindungsgemäßen Verbindungen belegt.
  • Beispiel 8 – Antiproliferationassay
  • Die oben beschriebenen gereinigten Somatostatin-Analoge wurden auf ihrer Aktivität gegen schnell proliferierende Zellen untersucht. Tabelle N beschreibt die Wirkung dieser Peptide auf das Wachstum von AR42J-Ratten-Pankreastumorzellen. Anders als natürliches Somatostatin zeigten die erfindungsgemäßen Derivate eine wesentliche anti-proliferative Wirksamkeit. Es wird nun Bezug auf 1 genommen, wo gezeigt wird, dass sowohl BIM-23014C (ein Somatostatin-Analog) und BIM-23118 (ein Derivat von BIM-23014) das Wachstum von Ratten-AR42J-Pankreastumorzellen in einer konzentrationsabhängigen Weise hemmen, wobei BIM-23118 die wirksamere der zwei Verbindungeni ist. Beide Verbindungen hemmen das Tumorzellwachstum stärker als nicht-modifizierte Somatostation-Analoge in äquivalenten Konzentrationen.
  • Beispiel 9 – Thymidinaufnahmeassay
  • In diesem Assay wurden Stammkulturen von Swiss-373-Zellen in Dulbeccos modifiziertem Eagles Medium (DMEM), welches mit 10% fötalem Kälberserum angereichert war, in einer feuchten Atmosphäre von 10% CO2 und 90% Luft bei 37°C aufgezogen. Die Zellen wurden dann in 24-Well-Sammelplatten ausgesät und vier Tage nach dem letzten Mediumwechsel verwendet. Um die Zellen in der G1/G0-Phase des Zellzyklus anzuhalten, wurde ein Serum-freies DMEM 24 Stunden vor dem Thymidin-Aufnahmeassay verwendet; die Zellen wurden dann zweimal mit 1-ml-Aliquots DMEM (-Serum, 0,5 μM) und [Methyl-3H]-Thymidin (20 Ci/mmol, New England Nuclear) gewaschen. Bombesin-Derivate wurden zunächst mit 0,001, 0,01, 0,1, 1, 10, 100, 100 nM getestet. Nach 28 Stunden bei 37°C wurde die [Methyl 3H]-Thymidineinlagerung in Säure-unlösliche Pools wie folgt untersucht. Die Zellen wurden zunächst zweimal mit eiskaltem 0,9% NaCl (1-ml-Aliquots) gewaschen; Säure-lösliche Radioaktivität wurde dann durch 30minütige Inkubation bei 40°C mit 5% Trichloressigsäure (TCA) entfernt. Die Kulturen wurden dann einmal (1 ml), mit 95% Ethanol gewaschen und durch 30minütige Inkubation mit 1 ml 0,1 N NaOH gelöst. Das gelöste Material wurde dann in Behälter, die 10 ml ScintA (Packard) enthielten, übertragen und die Radioaktivität wurde durch Flüssigkeits-Szintillationsspektrometrie bestimmt. Dieser Assay zeigte die Fähigkeit der Bombesin-Derivate die Thymidinaufnahme in die Zellen zu stimulieren. Der EC50-Wert wurde bestimmt und betrug 0,48 nm, was zeigt, dass die erfindungsgemäßen Bombesin-Derivate potente Stimulatoren für die Thymidinaufnahme sind.
  • Verwendung
  • Die erfindungsgemäßen Peptidderivate können einem Säugetier, insbesondere einem Menschen, auf herkömmliche Weise (z. B. oral, parenteral, transdermal oder transmukosal) als Formulierung mit verzögerter Freisetzung mit Hilfe eines biologisch abbaubaren, biologisch verträglichen Polymers oder durch direkte Zielzufuhr (z. B. im Fall Krebsbekämpfender Bombesin- oder Somatostatin-Derivate durch Zuführ in die Lunge) mit Hilfe von Micellen, Gelen und Liposomen verabreicht werden. Die Dosierungen sind allgemein die gleichen, wie man sie derzeit für therapeutische Peptide beim Menschen verwendet.
  • Zudem eignen sich die erfindungsgemäßen Peptidderivate für die verbesserte Behandlung von Erkrankungen, die für eine Behandlung durch das entsprechende nicht-modifizierte Peptid empfänglich sind. Insbesondere eignen sich die oben beschriebenen Somatostatin-Derivate zur Behandlung von Krebs, Acromegallie, Pankreatitis, Trauma-induzierte Proliferation, Diabetes, diabetische Retinopathie, eine auf eine Angioplastie folgende Restenose, AIDS, neurogene Entzündung, Arteriitis und gastrointestinale Probleme, einschließlich Diarrhoe. TABELLE I – IN VITRO-BINDUNGSAFFINITÄTEN UND MOLEKULARGEWICHTE VON SOMATOSTATIN-PEPTIDDERIVATEN
    Figure 00280001
    TABELLE II – HEMMUNG DER STIMULIERTEN WACHSTUMSHORMON-FREISETZUNG IN RATTEN DURCH SOMATOSTATIN-PEPTIDDERIVATE
    Figure 00290001
    TABELLE III – HEMMUNG DER STIMULIERTEN WACHSTUMSHQRMON-FREISETZUNG IN RATTEN DURCH SOMATOSTATIN-PEPTIDDERIVATE, WELCHE S.C. VERABREICHT WURDEN
    Figure 00290002
    TABELLE IV – ANTIPROLIFERATIVE WIRKUNG VON SOMATOSTATIN-PEPTIDDERIVATEN
    ZELLWACHSTUM Prozent der Kontrolle
    SRIF-14 91,3
    SRIF-28 98,0
    BIM-23014C 74,1
    BIM-23107 67,5
    BIM-23109 72,1
    BIM-23118 61,0
    BIM-23135 62,9
    BIM-23167 60,2
    BIM-23173 67,9
    BIM-23181 69,1
    BIM-23182 68,7
    BIM-23183 69,1
    BIM-23195 69,2
    BIM-23197 66,4

Claims (18)

  1. Ein Peptidderivat umfassend: einen biologisch aktiven Peptidrest und wenigstens einen an diesen Peptidrest gebundenen Substituenten, wobei der Substituent eine Verbindung III ist, wobei Verbindung III folgende Formel aufweist.
    Figure 00310001
    worin: R19 für H, NH2, eine aromatische funktionale Gruppe, OH, (C1-C6) Hydroxyalkyl, N (R27) (R28), oder SO3H steht oder fehlt, worin R27 und R28 jeweils unabhängig voneinander für N oder (C1-C6) Alkyl stehen; R20 für O steht oder fehlt; R21 für (C1-C6) Alkyl steht oder fehlt; R22 für N, O, C od CH steht; –R23 – für (C1-C6) Alkyl steht oder fehlt; R24 für N, CH oder C steht; R25 für NH oder 0 steht oder fehlt; R26 für SO2, CO oder CH2 steht oder fehlt; m für einen ganzzahligen Wert zwischen, einschließlich, 0 und 5 steht; n für einen ganzzahligen Wert zwischen einschließlich, 0 und 5 steht; p für einen ganzzahligen Wert zwischen, einschließlich, 0 und 5 steht; und q für einen ganzzahligen Wert zwischen, einschließlich, 0 und 5 steht; wobei dieser Peptidrest an jeden dieser Substituenten über eine CO-N, CH2-N oder SO2-N Bindung zwischen dem Substituenten und einem Stickstoffatom am N-Terminus oder an einer Seitenkette des Peptidrestes gebunden ist.
  2. Peptidderivat nach Anspruch 1, worin R23 – für (C1 – C6) Alkyl, -R23- für N, C oder CH; und R24 für C steht.
  3. Peptidderivat nach Anspruch 1, worin R22 für 0 steht; R19, R20, R2 2 und – R23 – fehlen; und die Summe von m und n für 3, 4 oder 5 steht.
  4. Peptidderivat nach Anspruch 1, worin – R23 – fehlt.
  5. Peptidderivat nach Anspruch 4, worin wenigstens eine der Gruppen R22 und R24 für N steht.
  6. Peptidderivat nach Anspruch 5, worin sowohl R22 und R24 für N stehen:
  7. Peptidderivat nach Anspruch 6, worin der Substituent ausgewählt ist unter:
    Figure 00320001
  8. Peptidderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei der Peptidrest ausgewählt ist unter: Somatostatin, Bombesin, Calcitonin, Calcitonin Gene Related Peptide (CGRP), Amylin, Parathyroid Hormon (PTH), Gastrin freisetzender Peptid (GRP), Melanocyten stimulierendes Hormon (MSH), Adrenocorticotrophes Hormon (ACTH), Parathyroid Related Peptide (PTHrP), Luteinisierendes Hormon-freisetzendes Hormon (LHRH), Wachstumshormon freisetzender Faktor (GHRF); Wachstumshormon freisetzendes Peptid (GHRP) Cholecystokinin (CCK), Glucagon, Bradykinin, Glucagon-ähnliches Peptid (GLP), Gastrin, Enkephalin, Neuromedinen, Endothelin, Substanz P, Neuropeptid Y (NPY), Peptid YY (PYY), vasoaktivem intestinalem Peptid (VIP), Guanylin, pituitäres Adenylat Cyclase aktivierendes Polypeptid (PACAP), beta- Zellen-Tropin, Adrenomedulin, und Derivanten, Fragmenten und Analoga davon.
  9. Peptidderivat nach Anspruch 8, wobei der Peptidrest Somatostatin, ein Derivat oder Fragment oder Analoges davon ist.
  10. Peptidderivat nach Anspruch 9, wobei das Somatostatin-Analoge ausgewählt ist unter: (H-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, H-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Nal-NH2, und H-D-Nal-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2.
  11. Peptidderivat nach Anspruch 8, worin der Peptidrest Bombesin oder ein Derivat, Fragment oder Analoges davon ist.
  12. Peptidderivat nach Anspruch 1, wobei das Peptidderivat ausgewählt ist unter:
    Figure 00330001
  13. Dimeres Peptidderivat, umfassend zwei biologisch aktive Peptidreste und wenigstens einen an einen der Peptidreste gebundenen Substitwerden, wobei Substituent eine Verbindung V ist:
    Figure 00330002
    worin R19 für SO2, CO oder CH2 steht; R2 für O steht oder fehlt; R21 für (C1-C6) Alkyl steht oder fehlt; R22 für N, CH, 0 oder C steht; –R23 – für (C1-C6) Alkyl steht oder fehlt; R24 für N, CH oder C steht; R25 für NH oder 0 steht oder fehlt; R26 für SO2, CO oder CH2 steht oder fehlt; m für einen ganzzahligen Wert zwischen, einschließlich, 0 und 5 steht; n für einen ganzzahligen Wert zwischen, einschließlich, 0 und 5 steht; p für einen ganzzahligen Wert zwischen, einschließlich, 0 und 5 steht; und q für einen ganzzahligen Wert zwischen, einschließlich, 0 und 5 steht; worin wenigstens einer der Peptidreste an jedem der Subsituenten über eine CO-N-, CH2-N- oder SO2-N-Bindung zwischen dem Subsituenten und einem Stickstoffatom am N Terminus oder an einer Seitenkette eines der Peptidreste gebunden ist.
  14. Dimeres Peptidderivat nach Anspruch 13, worin – R23 – für (C1-C6)-Alkyl steht; R22 für N, G oder CH steht und R24 für C steht.
  15. Dimeres Peptidderivat nach Anspruch 13, worin R22 für O steht; R19, R20, R21 und – R23 – fehlen; und die Summe von m und n für 3, 4 oder 5 steht.
  16. Verwendung eines Peptidderivats nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung eines Medikaments.
  17. Pharmazeutisches Mittel, umfassend ein Peptidderivat nach einem, der Ansprüche 1 bis 15.
  18. Peptidderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Verwendung in der Therapie.
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Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2774769B2 (ja) * 1993-04-26 1998-07-09 賢治 寒川 アドレノメデュリン
WO1996029343A1 (fr) * 1995-03-20 1996-09-26 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Nouveaux derives de calcitonine
US5824772A (en) * 1995-04-04 1998-10-20 Advanced Bioconcept, Inc. Fluorescent somatostatin
US6861053B1 (en) 1999-08-11 2005-03-01 Cedars-Sinai Medical Center Methods of diagnosing or treating irritable bowel syndrome and other disorders caused by small intestinal bacterial overgrowth
US7048906B2 (en) 1995-05-17 2006-05-23 Cedars-Sinai Medical Center Methods of diagnosing and treating small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) and SIBO-related conditions
US6479457B2 (en) 1995-06-06 2002-11-12 Kinerton Limited Ionic molecular conjugates of N-acylated derivatives of poly(2-amino-2-deoxy-D-glucose) and polypeptides
US5830431A (en) * 1995-06-07 1998-11-03 Mallinckrodt Medical, Inc. Radiolabeled peptide compositions for site-specific targeting
US6544949B1 (en) 1995-07-13 2003-04-08 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. Analogs of parathyroid hormone
US7410948B2 (en) 1995-07-13 2008-08-12 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas Analogs of parathyroid hormone
US5766620A (en) * 1995-10-23 1998-06-16 Theratech, Inc. Buccal delivery of glucagon-like insulinotropic peptides
US7078413B2 (en) 1996-04-19 2006-07-18 Wisconsin Alumni Research Foundation Compositions and methods of use for a bombesin peptide
US6492330B1 (en) * 1996-08-16 2002-12-10 National Institute Of Immunology Antiangiogenic drugs
US5968903A (en) * 1998-05-07 1999-10-19 Biomeasure, Incorporated Inhibition of H. pylori proliferation
US6124263A (en) * 1998-11-16 2000-09-26 Asta Medica Ag Treatment of tumors by administration of growth hormone releasing compounds and their antagonists
US6864234B1 (en) 1999-06-25 2005-03-08 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. Somatostatin agonists
IL146941A0 (en) * 1999-06-25 2002-08-14 Sod Conseils Rech Applic Somatostain agonists
EP1348444B1 (de) * 1999-08-18 2006-04-12 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Zusammensetzung mit verzögerter Abgabe in der ein Peptid mit einem Polymer komplexiert ist
US7109166B1 (en) 1999-08-18 2006-09-19 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas Sustained release formulation of a peptide
AU2004200688B2 (en) * 1999-08-18 2007-01-25 Ipsen Pharma S.A.S. Sustained release formulation of a peptide
IES990700A2 (en) * 1999-08-18 2001-08-22 Kinerton Ltd Process to make a sustained release formulation
PL354120A1 (en) * 1999-08-18 2003-12-29 Societe De Conseils De Recherches Et D'applicationsociete De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S.S Scientifiques S.A.S. Sustained release formulation of a peptide
GB0018891D0 (en) 2000-08-01 2000-09-20 Novartis Ag Organic compounds
US6316414B1 (en) 2000-07-31 2001-11-13 Dabur Research Foundation Somatostatin analogs for the treatment of cancer
MD2074G2 (ro) * 2000-12-29 2003-06-30 Юрий НИКИТИН Procedeu şi instalaţie de captare a vaporilor de carburant la staţiile de alimentare cu petrol, condensator al vaporilor de carburant utilizat în instalaţia menţionată
ES2328077T3 (es) 2001-03-06 2009-11-06 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Procedimiento de modulacion de la proliferacion de celulas de carcinoma tiroideo medular.
ES2306766T3 (es) * 2001-03-08 2008-11-16 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Antagonistas de somatostatina.
US20030229013A1 (en) * 2001-12-07 2003-12-11 Shih-Kwang Wu Solid phase method for synthesis peptide-spacer-lipid conjugates, conjugates synthesized thereby and targeted liposomes containing the same
FR2833596B1 (fr) * 2001-12-14 2005-02-18 Aventis Pharma Sa Procede de preparation de derives d'echinocandine
US20040171070A1 (en) * 2002-05-20 2004-09-02 Ramagauri Bhikhabhai Peptide analysis using a solid support
US7166575B2 (en) 2002-12-17 2007-01-23 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of peptide YY and methods for treating and preventing obesity
US7186692B2 (en) 2002-12-17 2007-03-06 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Compositions and methods for enhanced mucosal delivery and non-infused administration of Y2 receptor-binding peptides and methods for treating and preventing obesity
JP2006516262A (ja) 2002-12-17 2006-06-29 ナステック・ファーマシューティカル・カンパニー・インコーポレーテッド Ｙ２受容体結合ペプチドの粘膜送達促進のための組成物および方法ならびに肥満症の治療法および予防法
US7229966B2 (en) 2002-12-17 2007-06-12 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of Y2 receptor-binding peptides and methods for treating and preventing obesity
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US7741431B2 (en) * 2005-02-01 2010-06-22 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Liposomes containing novel targeting and/or fusogenic peptides, preparations containing them and therapeutic use thereof
US20090220587A1 (en) * 2005-02-01 2009-09-03 United State Army Liposomal drug delivery constructs targeted by lipid-conjugated peptide ligands
EP1940842B1 (de) 2005-09-29 2012-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylierte spiropiperidinderivate als modulatoren des melanocortin-4-rezeptors
EP2083831B1 (de) 2006-09-22 2013-12-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Verfahren zur behandlung von fettsäure-synthese-hemmern
CA2939778C (en) 2007-01-31 2019-01-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Stabilized p53 peptides and uses thereof
CN101730708B (zh) 2007-03-28 2013-09-18 哈佛大学校长及研究员协会 缝合多肽
EP2145884B1 (de) 2007-04-02 2014-08-06 Msd K.K. Indoledionderivat
US20110171191A1 (en) 2008-06-12 2011-07-14 Syntaxin Limited Suppression of neuroendocrine diseases
JP5799397B2 (ja) 2008-06-12 2015-10-28 イプセン・バイオイノベーション・リミテッドＩｐｓｅｎ Ｂｉｏｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ 癌の抑制
GB0820970D0 (en) 2008-11-17 2008-12-24 Syntaxin Ltd Suppression of cancer
EP2408472A4 (de) * 2009-03-18 2013-01-02 Univ Leland Stanford Junior Verwendung von somatostatin oder einem analog davon in kombination mit einer externen strahlentherapie
EP3323423B1 (de) 2009-09-28 2020-06-17 Intarcia Therapeutics, Inc Schnelle initiierung und/oder beendigung der verabreichung substantiell stabiler arzneimittel
EP2504019A2 (de) 2009-11-25 2012-10-03 ArisGen SA Zusammensetzung zur verabreichung über die schleimhaut mit einem komplex aus einem peptid und einer kronenverbindung und/oder einem gegenion
EA023128B1 (ru) 2010-01-13 2016-04-29 Ипсен Фарма С.А.С. Способ получения инъекционной фармацевтической композиции с замедленным высвобождением ланреотида
CN102260352B (zh) * 2010-05-28 2013-11-20 山东先声麦得津生物制药有限公司 靶向性白细胞介素融合蛋白及其制备方法与应用
EP2399931A1 (de) * 2010-06-22 2011-12-28 Ipsen Pharma S.A.S. Neue Oktapeptid-Verbindungen und ihr therapeutischer Einsatz
SI2603600T1 (sl) 2010-08-13 2019-04-30 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetični makrocikli
WO2013059525A1 (en) 2011-10-18 2013-04-25 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocyles
SG11201404648PA (en) 2012-02-15 2014-09-26 Aileron Therapeutics Inc Peptidomimetic macrocycles
CN108912211A (zh) 2012-02-15 2018-11-30 爱勒让治疗公司 三唑交联的和硫醚交联的拟肽大环化合物
EP2914256B1 (de) 2012-11-01 2019-07-31 Aileron Therapeutics, Inc. Disubstituierte aminosäuren und verfahren zur herstellung und verwendung davon
EP3197478A4 (de) 2014-09-24 2018-05-30 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetische makrozyklen und verwendungen davon
US10253067B2 (en) 2015-03-20 2019-04-09 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and uses thereof
SG11201810102SA (en) 2016-05-16 2018-12-28 Intarcia Therapeutics Inc Glucagon-receptor selective polypeptides and methods of use thereof
CN108659100A (zh) * 2017-03-28 2018-10-16 上海新生源医药集团有限公司 具有镇痛作用的多肽及其应用
AU2019357621A1 (en) 2018-10-11 2021-05-27 Intarcia Therapeutics, Inc. Human amylin analog polypeptides and methods of use
KR20220017695A (ko) * 2020-08-05 2022-02-14 주식회사 레미바이오 아스코르브산 유도체 및 이를 포함하는 조성물

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1246055A (en) * 1980-03-24 1988-12-06 Joseph H. Cort N-.omega.-substituted hormonogens of vasopressin and its synthetic analogs
DE3522638A1 (de) * 1985-06-25 1987-01-08 Diamalt Ag Neue somatostatin-derivate
DE3614833A1 (de) 1986-01-16 1987-07-23 Hoechst Ag Peptide mit vasorelaxierender, natriuretischer und diuretischer wirkung, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
NL194729C (nl) * 1986-10-13 2003-01-07 Novartis Ag Werkwijze voor de bereiding van peptidealcoholen via vaste fase.
DK163689A (da) * 1988-04-08 1989-10-30 Sandoz Ag Peptidderivater
ZA895838B (en) 1988-08-18 1991-03-27 Syntex Inc Pharmaceutical compounds
FR2638968B1 (fr) 1988-11-11 1994-10-07 Sandoz Sa Nouvelle utilisation therapeutique de la somatostatine et de ses analogues et derives
EP0506748B1 (de) * 1989-12-22 1995-12-13 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation An fette gebundene aminosäuren, peptide oder deren derivate
GB9209032D0 (en) * 1992-04-25 1992-06-10 Ciba Geigy Ag New peptide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
RU2133252C1 (ru) 1999-07-20
JP2004339237A (ja) 2004-12-02
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US5552520A (en) 1996-09-03
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LT4078B (en) 1996-12-27
CN1055700C (zh) 2000-08-23
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WO1995004752A1 (en) 1995-02-16
ES2309131T3 (es) 2008-12-16
FI960584A0 (fi) 1996-02-08
CZ39096A3 (en) 1996-11-13
ATE241643T1 (de) 2003-06-15
AU689490B2 (en) 1998-04-02
CZ292586B6 (cs) 2003-10-15

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