CZ289590B6 - Somatostatinový nebo bombesinový derivát a jejich pouľití - Google Patents

Somatostatinový nebo bombesinový derivát a jejich pouľití Download PDF

Info

Publication number
CZ289590B6
CZ289590B6 CZ20001032A CZ20001032A CZ289590B6 CZ 289590 B6 CZ289590 B6 CZ 289590B6 CZ 20001032 A CZ20001032 A CZ 20001032A CZ 20001032 A CZ20001032 A CZ 20001032A CZ 289590 B6 CZ289590 B6 CZ 289590B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phe
cys
thr
lys
trp
Prior art date
Application number
CZ20001032A
Other languages
English (en)
Inventor
Sun Hyuk Kim
Zheng Xin Dong
John E. Taylor
Sylviane Moreau
Susan Riley Keyes
Original Assignee
Biomeasure, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biomeasure, Inc. filed Critical Biomeasure, Inc.
Publication of CZ289590B6 publication Critical patent/CZ289590B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
    • C07K7/086—Bombesin; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A61P5/08—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the anterior pituitary hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/655—Somatostatins
    • C07K14/6555—Somatostatins at least 1 amino acid in D-form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

Jsou pops ny peptidov deriv ty, kter obsahuj jeden nebo v ce substituent , obecn ho vzorce II, kde jednotliv symboly maj specifick² v²znam, kter jsou odd len napojeny amidovou, aminovou nebo sulfonamidovou vazbou na aminovou skupinu bu N-konce nebo postrann ho °et zce biologicky aktivn peptidov sti. Tyto peptidov deriv ty maj relativn zv² enou biologickou aktivitu p°i srovn n s odpov daj c m samotn²m peptidem.\

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká terapeutických peptidových derivátů a způsobu jejich použití.
Dosavadní stav techniky
Byly dělány pokusy prodloužit aktivitu biologicky aktivních peptidů. Peptidy byly například modifikovány chemicky syntetickým přidáním cukerných skupin, aby se zvýšila doba, během níž jsou peptidy aktivní (Sandoz: spis WO 88/02 756, Sandoz: spis WO 89/09 786, DE patent 3 910 667 AI, evropská patentová přihláška EP číslo 0 374 089 A2 (1990) a Breipohl: US patent č. 4 861 755 (1989)). Pro zvýšení životnosti peptidů se používá také přidání kationtových zakotvení (evropská patentová přihláška EPO 363 589 A2 (1990)) a lipidních skupin (Whittaker: spis WO 91/09 837, Jung: US patent, č. 4 837 303 (1989)).
Podstata vynálezu
Obecně tento vynález poskytuje deriváty biologicky aktivních peptidů, které obsahují jeden nebo více substituentů odděleně navázaných na aminovou skupinu umístěnou na N-konci nebo na postranním řetězci peptidové skupiny. V této modifikované formě mají tyto deriváty vyšší a prodlouženější biologickou aktivitu při srovnání s odpovídajícími nemodifikovanými peptidy.
Peptidové deriváty jsou výhodné v tom, že nejsou drahé, jsou vysoce biokompatibilní, chybí jim škodlivé vedlejší účinky a jsou slučitelné s různými formami terapeutického podávání. Zvláště pak mnoha derivátů, které mají jako peptidovou část somatostatin, mají značně zlepšenou účinnost a selektivitu při srovnání s nemodifikovaným somatostatinem.
V jednom aspektu se tento vynález týká peptidového derivátu, který obsahuje biologicky aktivní peptidovou část a alespoň jeden substituent připojený na peptidovou skupinu, přičemž tento substituent je sloučenina obecného vzorce II
IVO-CH,
I
R^O-CH^C^CH^- (Π),
I
R^-O-CH, v němž
Ri3, R]4 a R15 nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo acylovou skupinu se 2 až 24 atomy uhlíku,
R16 znamená skupinu NH nebo není přítomen,
Rn znamená skupinu CO, atom kyslíku nebo není přítomen,
- Rig- znamená skupinu CO, CH2, SO2 nebo není přítomen, m znamená číslo od 1 do 5 včetně, a
-1 CZ 289590 B6 n znamená číslo od 1 do 5 včetně, a ve sloučenině obecného vzorce II je peptidová část připojena ke každému substituentu vazbou CO-N, CH2-N nebo SO2-N mezi substituentem a atomem dusíku N-konce nebo postranního řetězce uvedené peptidové skupiny.
Ve výhodných provedeních R23 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R22 znamená atom dusíku, atom uhlíku nebo skupinu CH a R24 znamená atom uhlíku. Nebo R22 znamená atom kyslíku, Rig, R20, R2i a R23 nejsou přítomny a součet m + n znamená číslo 3,4 nebo 5.
Substituentem může být také sloučenina obecného vzorce Π, v tomto případě -Rig- znamená s výhodou skupinu CH2 nebo skupinu SO2, R]3, R14 a R]5 znamenají atom vodíku a R17 není přítomen. Ve zvláště výhodných provedeních substituent znamená skupinu (HOCH2)3C-NH(CH)2-SO2 nebo skupinu (HOCH2)3C-CH2.
Peptidová skupina je s výhodou vybrána ze skupiny sestávající ze somatostatinu, bombesinu, kalcitoninu, peptidů souvisejícího s kalcitoninovým genem (CRGP), amylinu, parathyroidního hormonu (PTH), peptidů uvolňujícího gastrin (GRP), hormonu stimulujícího melanocyty (MSH), adrenokortikotropního hormonu (ACTH), peptidů souvisejícího s příštitným tělískem (PTHrP), hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH), faktoru uvolňujícího růstový hormon (GHRF), peptidů uvolňujícího růstový hormon (GHRP), cholecystokininu (CCK), glukagonu, bradykininu, peptidů podobného glukagonu (GLP), gastrinu, enkefalinu, neuromedinů, endothelinu, látky P, neuropeptidu Y (NPY), peptidů YY (PYY), vazoaktivního intestinálního peptidů (VIP), guanylinu, polypeptidu aktivujícího hypofyzovou adenylcyklázu (PACAP), betabuněčného tropinu, adrenomedulinu a jejich derivátů, fragmentů a analogů.
Peptidová skupina s výhodou znamená somatostatin nebo jeho derivát, fragment nebo analog. Nej výhodnějším somatostatinovým analogem je jedna z následujících sloučenin:
H-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, H-D-Phe-c [Cy s-Ty r-D-T rp-Ly s-Thr-Cy s]-Nal-NH2 a H-D-Nal-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2. Peptidovým zbytkem je s výhodou také bombesin nebo jeho derivát, fragment nebo analog.
V jiném aspektu tento vynález poskytuje dimemí peptidový derivát obsahující dvě biologicky aktivní peptidové skupiny a alespoň jeden substituent napojený na každou peptidovou skupinu.
Pojem „biologicky aktivní“ tak, jak se zde používá, znamená přirozeně se vyskytující, rekombinantní a syntetický peptid, který má fyziologickou nebo terapeutickou aktivitu. Obecně tento pojem zahrnuje všechny deriváty, fragmenty a analogy biologicky aktivních peptidů, které vykazují kvalitativně podobný nebo opačný účinek při srovnání s účinkem nemodifikovaného peptidů.
Obrázek 1 je graf dvou růstových křivek buněk AR42J v přítomnosti různých somatostatinových derivátů.
V další části tohoto spisu budou popsána výhodná provedení. Nejdříve budou popsány peptidové deriváty.
Peptidové deriváty podle vynálezu obecně obsahují dvě oddělené složky:
1) biologicky aktivní peptid a 2) alespoň jeden substituent, který má strukturu sloučeniny obecného vzorce II. Peptidové deriváty vyrobené podle způsobů zde popsaných zahrnují následující tři skupiny sloučenin:
-2CZ 289590 B6
Deriváty odvozené od sloučeniny obecného vzorce
R^O-CH,
I ^-0-03,-0-(^),.^.^-(01^,,-NH-P’
I
R^-O-CH, v němž Ri3, R14, Ri5, Ri6, R17, Rlg, m, naNH-P' znamenají jak shora uvedeno.
Peptidové deriváty podle vynálezu jsou deriváty biologicky aktivních peptidů, které jsou vybrány ze skupiny sestávající ze somatostatinu, bombesinu, kalcitoninu, peptidů souvisejícího s kalcitoninovým genem (CRGP), amylinu, parathyroidního hormonu (PTH), peptidů uvolňujícího gastrin (GPR), hormonu stimulujícího melanocyty (MSH), adrenokortikotropního hormonu (ACTH), peptidů souvisejícího spříštitným tělískem (PTHrP), hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH), faktoru uvolňujícího růstový hormon (GHRF), peptidů uvolňujícího růstový hormon (GHRP), cholecystokininu (CCK), glukagonu, bradykininu, peptidů podobného glukagonu (GLP), gastrinu, enkefalinu, neuromedinů, endothelinu, látky P, neuropeptidu Y (NPY), peptidů ΥΎ (ΡΥΎ), vazoaktivního intestinálního peptidů (VIP), guanylinu, polypeptidu aktivujícího hypofyzovou adenylcyklázu (PACAP), betabuněčného tropinu, adrenomedulinu a jejich derivátů, fragmentů a analogů.
Ve zvláště výhodných provedeních peptidová skupina znamená somatostatin nebo derivát, fragment nebo analog somatostatinu. Mezi somatostatinová analogy, které se mohou používat podle tohoto vynálezu, patří, ale nejsou na ně omezena, následující sloučeniny:
H-D-N al-Cys-Tyr-D-T rp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2, H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Nal-NH2, H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Nal-NH2, H-D-Nal-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2, H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH2, H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH2, H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr, H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr,
H-Gly-Pen-Phe-D-T rp-Lys-Thr-Cys-Thr, H-Phe-Pen-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr, H-Phe-Pen-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr, H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol, H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2, H-D-Trp-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2, H-^D-Trp-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-N^, H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2, H-D-Phe-Cys-Tyr-D-T rp-Lys-V al-Cys-T rp-NH2, H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2, Ac-D-Phe-Lys*-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Asp-Thr-NH2, Ac-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2, Ac-D-hArg(Et)2-Oly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2, Ac-D-hArg(Bu)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2, Ac-D-hArg(Et)2-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2, Ac-L-hArg(Et)2-Cys-Phe-D-Trf>-Lys-Thr-Cys-Thr~NH2, Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2,
-3CZ 289590 B6
Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2, Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH2, Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NHEt, Ac-L-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2, Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(Me)-Thr-Cys-Thr-NH2, Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(Me)-Thr-Cys-Thr-NHEt, Ac-hArg(CH3, hexyl)-Gly-Cys-Phe-D-T rp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2, H-hArg(hexyl2)-<jly-Cys-Phe-D-Tri>-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2, Ac-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NHEt, Ac-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH2, propionyl-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(iPr)-Thr-Cys-Thr-NH2, Ac-D-Nal-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Gly-hArg(Et)2-NH2, Ac-D-Lys(iPr}-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2, Ac-D-hArg(CH2CH3)r-D-hArg(CH2CF3)2
-Gly-Cys-Phe-D-T rp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2, Ac-D-hArg(CH2CF3)2-D-hArg(CH2CF3)2 -Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH2, Ac-D-hArg(Et)2-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2, Ac-Cys-Lys-Asn-4-CI-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-D-Cys-NH2, Bmp-Tyr-D-T rp-Lys-V al-Cys-Thr-NH2,
Bmp-Tyr-D-T rp-Lys-V al-Cys-Phe-NH2, Bmp-Tyr-D-T rp-Lys-V al-Cys-p-Cl-Phe-NH2,
Bmp-Tyr-D-T rp-Lys-V al-Cys-Nal-NH2, H-D-Nal-Cys-T yr-D-T rp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2, H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2, H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Nal-NH2, H-pentafluor-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2, Ac-D-Nal-Cys-pentafluor-Phe-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2, H-D-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Nal-NH2, H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Nal-NH2, H-D-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2, H-D-p-Cl-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2, Ac-D-p-Cl-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2, H-D-Phe-Cys-Nal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2, H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys-Thr-NH2, cyklo(Pro-Phe-D-Trp-N-Me-Lys-Thr-Phe), cyklo(Pro-Phe-D-Trp-N-Me-Lys-Thr-Phe), cyklo(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-N-Me-Phe), cyklo(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe), cyklo(Pro-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe), cyklo(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe), cyklo(Pro-Phe-L-Trp-Lys-Thr-Phe), cyklo(Pro-Phe-D-Trp(F)-Lys-Thr-Phe), cyklo(Pro-Phe-Trp(F)-Lys-Thr-Phe), cyklo(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe), cyklo(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-p-Cl-Phe), cyklo(D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Thr-D-Lys-Trp-D-Phe), cyklo(D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Val-Lys-D-Trp-D-Phe), cyklo(D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Thr-Lys-D-Trp-D-Phe), cyklo(D-Abu-N-Me-D-Phe-D-V al-Lys-D-T rp-D-Phe), cyklo(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe), cyklo(Pro-Tyr-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe), cyklo(Pro-Phe-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe), cyklo(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe), cyklo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba),
-4CZ 289590 B6 cyklo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba-Gaba), cyklo(Asn-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe), cyklo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-NH(CH2)4CO, cyklo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Ala), cyklo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-D-Glu)-OH, cyklo(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe), cyklo(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gly), cyklo(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba), cyklo( Asn-Phe-Phe-D-T rp-Lys-Thr-Phe-Gly), cyklo(Asn-Phe-Phe-D-Trp(F)-Lys-Thr-Phe-Gaba), cyklo( Asn-Phe-Phe-D-T rp(N O2)-Lys-Thr-Phe-Gaba), cyklo(Asn-Phe-Phe-Trp(Br)-Lys-Thr-Phe-Gaba), cyklo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe(I)-Gaba), cyklo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Tyr(But)-Gaba), cyklo(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Pro-Cys)-OH, cyklo(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Pro-Cys)-OH, cyklo(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Tpo-Cys)-OH, cyklo(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-MeLeu-Cys)-OH, cyclo(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Phe-Gaba), cyclo(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-D-Phe-Gaba), cyclo(Phe-Phe-D-Trp(5F)-Lys-Thr-Phe-Phe-Gaba), cyclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys(Ac)-Thr-Phe-NH-(CH2)3CO), cyclo(Lys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba), cyc lo(Lys-Phe-Phe-D-T rp-Lys-Thr-Phe-Gaba) a cyclo(Om-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba), kde Lys* znamená amidový můstek vytvořený mezi Lys* a Asp. Peptidové sloučeniny, jejichž seznam je shora uveden, jsou popsány v následujících odkazech, které jsou zde zahrnuty jako citace: evropská patentová přihláška P5 164EU, Van Binst G. a spol.: Peptide Research 5, 8 (1992), Horvath A. a spol.: Abstrakt „Conformations of Somatostatin Analogs Having Anti-Tumor Activity“, 22. evropské peptidové symposium, 13. až 19. září 1992, Interlaken, Švýcarsko, PCT přihláška WO 91/09056 (1991), evropská patentová přihláška EP 0 363 589 A2 (1990) a EP 0 203 031 A2 (1986), US patenty č. 4 904 642, 4 871 717, 4 853 371, č. 4 725 577, 4 684 620, 4 650 787, 4 603 120, 4 585 755, číslo 4 522 813, 4 486 415, 4 485 101, 4 435 385, 4 395 403, číslo 4 369 179, 4 360 516, 4 358 439, 4 328 214, 4 316 890, číslo 4 310 518, 4 291 022, 4 238 481, 4 235 886, 4 224 190, číslo 4 211 693,4 190 648, 4 146 612 a 4 133 782.
Každý zbytek aminokyseliny shora uvedených somatostatinových analogů má strukturu obecného vzorce NH-C(R)H-CO-, v němž R znamená postranní řetězec. Čárky mezi zbytky aminokyselin představují peptidové vazby, které spojují aminokyseliny. Jestliže je zbytek aminokyseliny opticky aktivní, má L-konfíguraci, pokud není výslovně uvedena D-forma. Jestliže jsou v peptidů přítomny dva zbytky Cys, tvoří se mezi těmito zbytky disulfídový můstek. Tato vazba však není uváděna v seznamu zbytků.
Dalšími výhodnými somatostatinovými analogy podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce R.
I
A -Aj-Aj-D-Trp-Lys-A^-A^A,-!^,
I
-5CZ 289590 B6 v němž A( znamená D- nebo L-formu -Nal, Trp, -pyridyl-Ala, Phe, substituovaného Phe nebo je vynechána a A2 a A7 nezávisle na sobě znamenají Cys, Asp nebo Lys. Tyto skupiny jsou navzájem kovalentně svázány disulfidovým můstkem nebo amidovým můstkem. Z dalších pak A3 znamená -Nal, Phe nebo o-, m- nebo -substituovaný X-Phe, kde X znamená atom halogenu, 5 skupinu OH, NH2, NO2 nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, Aů znamená Val, Thr, Ser,
Ala, Phe, -Nal, Abu, Ile, Nle nebo Nva a A8 znamená Phe, Thr, Tyr, Trp, Ser, -Nal, alkoholovou skupinu nebo je vynechána, R] a R2 nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, nižší acylovou nebo nižší alkylovou skupinu a R3 znamená skupinu OH nebo NH2 nebo je vynechána. Jestliže buď A2 nebo A7 znamená Cys, potom s výhodou druhá skupina znamená také Cys, jestliže Ag 10 znamená a-aminoalkohol, potom R3 je vynechána a jestliže ani A2 ani A7 neznamená Cys, potom
A2 znamená jinou skupinu než A7.
Zvláště výhodnými somatostatinovými analogy podle tohoto provedení jsou:
Me-D-Phe-Cys-Tyr-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2, H-D-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Nal-NH2, H-D-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2, H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2, H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Nal-NH2,
H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol.
Ve výhodných provedeních mají lineární somatostatinové analogy podle vynálezu strukturu obecného vzorce
R, i
Á-A^-D-Trp-Lys-A^A^-Rj,
I v němž
A* znamená D- nebo L-izomer Ala, Leu, Ile, Val, Nle, Thr, Ser, -Nal, -pyridyl-Ala, Trp, Phe, 2,4-dichlor-Phe, pentafluor-Phe, p-X-Phe nebo ο-X-Phe, kde X znamená CH3, atom 30 chloru, bromu nebo fluoru, skupinu OH, OCH3 nebo NO2,
A2 znamená Ala, Leu, Ile, Val, Nle, Phe, -Nal, pyridyl-Ala, Trp, 2,4-dichlor-Phe, pentafluorPhe, ο-X-Phe nebo p-X-Phe, kde X znamená skupinu CH3, atom chloru, bromu nebo fluoru, skupinu OH, OCH3 nebo NO2, 35
A3 znamená pyridyl-Ala, Trp, Phe, -Nal, 2,4-dichlor-Phe, pentafluor-Phe, ο-X-Phe nebo p-X-Phe, kde X znamená skupinu CH3, atom chloru, bromu nebo fluoru, skupinu OH, OCH3 nebo NO2,
A6 znamená Val, Ala, Leu, Ile, Nle, Thr, Abu nebo Ser,
A7 znamená Ala, Leu, Ile, Val, Nle, Phe, -Nal, pyridyl-Ala, Trp, 2,4-dichlor-Phe, pentafluorPhe, ο-X-Phe nebo p-X-Phe, kde X znamená skupinu CH3, atom chloru, bromu nebo fluoru, skupinu OH, OCH3 nebo NO2,
A8 znamená D- nebo L-izomer Ala, Leu, Ile, Val, Nle, Thr, Ser, Phe, -Nal, pyridyl-Ala, Trp, 2,4-dichlor-Phe, pentafluor-Phe, p-X-Phe nebo o-X-Phe,
-6CZ 289590 B6 kde X znamená skupinu CH3, atom chloru, bromu nebo fluoru, skupinu OH, OCH3 nebo NO2, nebojeho alkohol a
Ri a R2 nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, nižší acylovou nebo nižší alkylovou skupinu a R3 znamená skupinu OH nebo NH2 nebo je vynechán. S výhodou buď A1 nebo A8 a buď A2 nebo A7 musí znamenat aromatickou aminokyselinu a jestliže A8 znamená alkohol, potom musí být R3 vynechán. Dále A1, A2, A7 a A8 nemohou současně všechny znamenat aromatické aminokyseliny. Mezi zvláště výhodné analogy podle tohoto aspektu patří:
H-D-Phe-p-chlor-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2, H-D-Phe-p-NO2-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2, H-D-Nal-p-chlor-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2, H-D-Phe-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2p H-D-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2, H-D-Phe-p-chlor-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-V al-Phe-Thr-NH2 a H-D-Phe-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Ala-D-Nal-NH2.
V ještě jiných výhodných provedeních peptidový zbytek znamená bombesin nebo derivát, fragment nebo analog bombesinu. Mez bombesinové analogy, které se mohou používat podle předloženého vynálezu, patří, ale nejsou na ně omezeny: neuromedin C, neuromedin B, litorin a peptid uvolňující gastrin (GRP), který mají následující sekvenci aminokyselin:
H-Ala-Pro-Val-Ser-Val-Gly-Gly-Gly-Thr-Val-Leu-Ala-Lys-Met-Tyr-Pro-Arg-Gly-AsnHis-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2.
Další bombesinové analogy, které se mohou používat v předloženém vynálezu, zahrnují sloučeniny, které jsou popsány v následujících odkazech, jejichž obsahy jsou zde uvedeny jako citace: Coy a spol.: Peptides, Proceedings of the li* Amer. Peptide Symposium, Rivier a spol. (red.), ESCOM, str. 65 až 67 (1990), Wang a spol.: Joumal Biol. Chemistry 265, 15695 (1990). Mahmoud a spol.: Cancer Research 51, 1798 (1991), Wang a spol.: Biochemistry 29, 616 (1990), Heimbrook a spol.: „Synthetic Peptides: Approaches to Biological Problems“, UCLA Symposium on Mol. and Cell. Biol. New Series, díl 86, Tam a Kaiser (red.), Martinez a spol.: J. Med. Chem. 28, 1874 (1985), Gargosky a spol.: Biochem. J. 247,427 (1987), Dubreuil a spol.: Drug Design Delivery 2, 49, Harwood Academie Publishers, Anglie (1987), Heikkila a spol.: J. Biol. Chem. 262, 16456 (1987), Caranikas a spol.: J. Med. Chem. 25, 1313 (1982), Saeed a spol.: Peptides 10, 597 (1989), Rosell a spol.: Trends in Pharmacological Sciences 3, 211(1982), Lundberg a spol.: Proč. Nati. Acad. Sci. 80, 1120 (1983), Engberg a spol.: Nátuře 293, 222 (1984), Mizrahi a spol.: Euro. J. Pharm. 82, 101 (1982), Leander a spol.: Nátuře 294. 467 (1981), Woll a spol.: Biochem. Biophys. Res. Comm. 155. 359 (1988), Rivier a spol.: Biochem. 17, 1766 (1978), Cuttitta a spol.: Cancer Surveys 4, 707 (1985), Aumelas a spol.: Int. J. Peptide Res. 30, 596 (1987), Szepeshazi a spol.: Cancer Research 51, 5980 (1991), Jensen a spol.: Trends Pharmacol. Sci. 12, 13 (1991), US patenty číslo 5 028 692,4 943 561, 4 207 311, 5 068 222, 5 081 107 a číslo 5 084 555, evropské patentové přihlášky EP č. 0 315 367 A2 (1989), 0 434 979 AI (1991), 0 468 497 A2 (1992), 0 313 158 A2 (1989) a 0 339 193 AI (1989), PCT přihlášky č. WO 90/01037 (1990) a 90/02545 (1992) a anglická přihláška GB 1 231 051 A (1990).
Peptidy podle vynálezu se mohou připravovat ve formě farmaceuticky přijatelných solí. Příklady výhodných solí jsou soli s terapeuticky přijatelnými organickými kyselinami, např. kyselinou octovou, mléčnou, maleinovou, citrónovou, jablečnou, askorbovou, jantarovou, benzoovou, salicylovou, methansulfonovou, toluensulfonovou nebo pamovou, a také s polymemími kyselinami, jako je tanin nebo karboxymethylcelulóza, a soli s anorganickými kyselinami, jako jsou halogenovodíkové kyseliny včetně kyseliny chlorovodíkové, kyselina sírová a kyselina fosforečná.
V další části tohoto spisu je popsána syntéza sloučenin obecného vzorce II. Při popisu syntéz sloučenin podle předloženého vynálezu se používají následující zkratky:
Nal znamená naftylalanin (1 nebo 2),
Abu znamená a-aminomáselná kyselina,
D znamená pravotočivá, L znamená levotočivá, HOAc znamená kyselina octová, BOP znamená benzotriazol-l-yloxytri(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát, BOC znamená terč, butyloxykarbonylová skupina, DCC znamená dicyklohexylkarbodiimid, EDC znamená l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid, DEPC znamená diethylkyanofosfonát, DMF znamená dimethylformamid, CHjCh znamená dichlormethan,
MeOH znamená methanol,
EtOH znamená ethanol
DIEA znamená N,N-diizopropylethylamin, HOBT znamená 1-hydroxybenzotriazol, HBTU znamená
O-benzotriazol-l-yl, Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethyluroniumhexafluorfosfát a TFA znamená trifluoroctová kyselina.
Výchozí materiály a meziprodukty pro sloučeniny obecného vzorce II jsou komerčně dostupné. Výchozí materiály se mohou také snadno připravovat způsoby, které jsou dobře známy odborníkům a jsou obsaženy v odborné literatuře. Například chemii derivátů souvisejících s kyselinou askorbovou je možno nalézt vJ. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1220 (1974), Carbohyd. Res. 67, 127 (1978), Yakugaku Zasshi 86. 376 (1966), US patentu č. 4 552 888, J. Med. Chem. 31, 793 (1988), 34, 2152 (1992) a 35, 1618 (1992), jejichž obsahy jsou zde zahrnuty jako odkazy. Chemii derivátů souvisejících s tris lze nalézt v Arch. Biochem. Biophy. 96,653 (1962) a Biochem. 5,467 (1966), jejichž obsahy jsou zde také zahrnuty jako odkazy.
V obecném smyslu lze kondenzaci sloučenin obecného vzorce II na příslušné volné skupiny chráněných aminokyselin nebo peptidů provádět podle dobře známých způsobů používaných při syntéze peptidů (např. DCC, DCC-HOBT, DIC-HOBT PPA, EDC-HOBT, DEPT, BOP, HBTU) s použitím báze (např. DIEA) v inertním rozpouštědle (např. DMF, THF, dichlormethanu, ethylacetátu nebo v jejich kombinacích). Odstranění chráničích skupin se také může provádět dobře známými způsoby (např. odstraněním skupiny přidáním kyseliny nebo báze, TFA, dioxanu sHCl, amoniaku, methoxidu sodného piperidinu). Ve většině případů by se reakční teplota měla pohybovat v rozmezí od -30 °C do teploty místnosti. První stupeň syntézy obecně zahrnuje reakci mezi epoxidem a volnou aminovou skupinou chráněné aminokyseliny nebo peptidu. Komplexace a odstranění chránících skupin se dosáhne dobře známými způsoby, jako jsou ty, které popsal McManus a spol.: Synth. Communications 3, 177 (1973), jejichž obsahy jsou zde zahrnuty jako odkazy. Následující syntézy, čištění meziproduktů a produktů se mohou provádět konvenčními způsoby, jako je chromatografie nebo HPLC. Sloučeniny se identifikují konvenčními technikami, jako je NMR, aminokyselinová analýza a hmotnostní spektrometrie.
Následující příklady ilustrují výhodné způsoby přípravy sloučenin podle vynálezu.
-8CZ 289590 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
I>-Nal-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys(BOC)-Val-Cys]-Thr-NH2
Roztok diterc.butyldikarbonátu (0,36 g) v 10 ml DMF se přikape k roztoku acetátu D-Nalc[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 (2 g, BIM-23014) ve 45 ml DMF. Po 2 h za teploty místnosti se rozpouštědlo za sníženého tlaku odstraní. Získá se tak odparek, který se zchromatografuje na silikagelu (150 g), eluce směsí chloroformu smethanolem v poměru 9:1. Příslušné frakce se spojí a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odstraní. Získá se odparek, který obsahuje
D-Nal-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys(BOC)-Val-Cys]-Thr-NH2 (1,45 g). TLC (silikagel, chloroform s methanolem v poměru 3:1): Rf = 0,52.
Příklad 2,1 (AcO-CH2)3-C-NH-CO-(CH2)2
-CO-D-Nal-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys(BOC)-Val-Cys]-Thr-NH2
0,03 ml DIEA se přidá k ledem ochlazenému roztoku diacetátu 2-N-(sukcinyl)amino-2(acetoxymethyl)-l,3-propandiolu (83 mg) a HBTU (92 mg) ve 2 ml DMF. Po 30 minutách míchání při 0 až 5 °C se přidá roztok D-Nal-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys(BOC)-Val-Cys]-Thr-NH2 (100 mg) ve 2 ml DMF obsahující 0,03 ml DIEA. Směs se nejdříve míchá 1 h při 0 až 5 °C, potom přes noc za teploty místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získá se tak suchý odparek, který se roztřepe mezi ethylacetát a vodný nasycený NaCl, ethylacetátová vrstva se promyje vodným 5% (hmotn.) roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nakonec vodným nasyceným NaCl. Výsledný roztok se vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Zůstane odparek, který obsahuje (AcO-CH2)3-C-NH-CO-(CH2)2
-CO-D-Nal-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys(BOC)-Val-Cys]-Thr-NH2 (0,14 g). TLC (silikagel, eluce směsí chloroformu s MeOH a AcOH v poměru 4:1:0,1): Rf = 0,82.
Příklad 2,2 Odstranění skupiny BOC mg shora uvedené sloučeniny se nechá 45 minut reagovat s 50% (hmotn.) TFA v chloroformu za teploty místnosti. Těkavé sloučeniny se za sníženého tlaku odstraní. Získá se tak odparek. Stopy TFA se několikrát odpaří společně s ethanolem. Odparek se trituruje etherem a potom se vysuší. Získá se tak 30 mg produktu. TLC (silikagel, eluce chloroform s MeOH a AcOH v poměru 3:1:1): Rf= 0,24.
Příklad 2,3 Jiná provedení
Podobným způsobem se syntetizují také následující somatostatinové deriváty:
(HO-CH2)3-C-NH-CO-(CH2)2 -CO-D-Nal-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 BIM-23158
-9CZ 289590 B6 (HO-CH2)3-C-NH-CO-(CH2)2
-CO-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
BIM-23167 (HO-CH2)3-C-NH-CO-(CH2)2
-CO-D-Nal-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
BIM-23173 (HO-CH2)3-C-NH-CH2-CO-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Nal-NH2
BIM-23179 (HO-CH2)3-C-NH-CH2 -CO-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 BIM-23182
Příklad 3
Syntéza BI-23201
Podle tohoto vynálezu se syntetizuje následující somatostatinový derivát, který je označován také jako BIM-23201:
(HO-CH2)3-C-CH2-D-Phe-c[Cys-Tyr-I>-Trp-Lys-Thr-Cys]-Nal-NH2.
Příklad 3,1 (HO-CH2)3-C-CH2-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Nal-NH2
Po dávkách se přidají 2 g molekulového síta (0,3 nm) a NaCNBH3 (36 mg) během 15 min k roztoku
D-Phe-c[Cys-Tyr(OBt)-I>-Trp-Lys(BOC)-Thr(OBt}-Cys]-Nal-NH2 (250 mg) a tris(acetoxymethyl)acetaldehydu (120 mg) získaného oxidací triacetyl-pentaerythritolu pyridiniumdichromátem nebo směsí DMSO/oxalylchlorid/ /triethylamin) v methanolu (10 ml) obsahujícím 10 % (hmotn.) kyseliny octové. Směs se pak míchá 30 minut za teploty místnosti a zahřívá se 4 h. Po filtraci se zbytek roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Ethylacetátová vrstva se promyje vodou, potom vodným hydrogenuhličitanem sodným a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Získá se odparek (0,4 g), který se rozpustí v methanolu (5 ml), nechá se zreagovat s roztokem NaOMe vMeOH (pH 10), míchá se lha nakonec se zneutralizuje IN HCI na pH 5 až 6. Po odpaření rozpouštědla se odparek rozpustí v 90% (hmotn.) vodné TFA a směs se míchá 30 minut. Těkavé podíly se za sníženého tlaku odstraní. Stopy TFA a vody ve výsledném odparku se odstraní společným odpařováním s ethanolem (dvakrát). Odparek se vysuší, ztitruje se etherem a nakonec se vyčistí HPLC za podobných podmínek jak shora popsáno. Získá se 41 mg (HO-CH2)3-C-CH2
-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Nal-NH2 jako bezbarvá pevná látka. Hmotnostní spektrum (m/e): 1262,8.
Příklad 3,2 Jiná provedení
Podobným způsobem se syntetizuje následující somatostatinový derivát, který je označován také jako BIM-23195:
-10CZ 289590 B6 (HO-CH2)3C-CH2-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2.
Příklad 4 Syntéza BIM-23197
Podle tohoto vynálezu se syntetizuje následující somatostatinový derivát, který je označován také jako BIM-23197:
(HO-CH2)2-N N-(CH2)2-SO2 -D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2.
Příklad 4,1
2-Bromethansulfonylchlorid
2-Bromethansulfonát sodný (4,0 g) se nechá reagovat s PCI5 (11,8 g) za chlazení v ledové lázni. Po získání kapalné fáze se roztok zahřívá 1,5 h v oleji na 90 až 120 °C, ochladí se na teplotu místnosti, vlije se do 50 g rozdrceného ledu a pak se míchá 15 minut. Směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 20 ml) a spojené extrakty se promyjí vodou (2 x), 5% (hmotn.) hydrogenuhličitanem sodným (2 x) a opět vodou (2 x). Vysušením nad bezvodým síranem hořečnatým a destilací za sníženého tlaku se získá 2-bromethansulfonylchlorid jako bezbarvá kapalina (1,95 g, 42 až 44 °C/133 Pa).
Příklad 4,2
Br-(CH2)2-SO2
-D-Phe-c[Cys-Tyr(tBu)-D-Trp-Lys(Boc)-Abu-Cys]-Thr(tBu)-NH(l-cyklopropyl-l-methyl)-ethyl
Roztok 2-bromethansulfonylchloridu (30 mg) v DMF (1 ml) se přikape k roztoku
H-D-Phe-c[Cys-Tyr(tBu)-D-Trp-Lys(Boc)-Abu-Cys]-Thr(tBu)-(l-cyklopropyl-l-methyl)ethylu (150 mg) a DIEA (55 mg) v DMF (2 ml) pod dusíkem při 0 °C. Reakční směs se míchá 3 h při 0 až 5 °C, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, odparek se rozpustí v ethylacetátu a promyje se 5% (hmotn.) kyselinou citrónovou (2 x), 5 % (hmotn.) hydrogenuhličitanu sodným (2 x) a solným roztokem (2 x). Roztok se pak vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a za sníženého tlaku se zahustí dosucha. Produkt se dále přečistí na krátké koloně silikagelu, eluce ethylacetátem. Frakce, které obsahují produkt, se spojí a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odstraní. Získá se tak 105 mg Br-(CH2)2-SO
-D-Phe-c[Cys-Tyr(tBu)-D-Trp-Lys(Boc)-Abu-Cys]-Thr(tBu)-NH(l-cyklopropyl-lmethyl)-ethylu jako světle žlutá pevná látka. TLC (silikagel, chloroform/ /MeOH/HOAc v poměru 9:1:0,1): Rf = 0,36.
Příklad 6 Vazebné testy
Pro demonstrování vazebné afinity somatostatinových (SRIF) analogů na somatostatinový receptor se shora popsané vyčištěné sloučeniny testují v testu navázání somatostatinu zahrnujícím měření in vitro inhibice navázání [125I-Tyrn]SRIF-14 na krysí AR42J pankreasové membrány. Jak je uvedeno v tabulce I, vyčištěné somatostatinové analogy podle tohoto vynálezu vykazují
-11 CZ 289590 B6 vysoké vazebné afinity na tyto receptory. V tabulce je pro každý somatostatinový derivát uvedena molekulová hmotnost, stanovená hmotnostní spektrometrií a vypočtená z molekulární struktury. Podobně byl v testu navázání bombesinu testován vyčištěný shora popsaný bombesinový analog. Test navázání spočíval v měřeních in vitro inhibice navázání [125I-Tyrn]bombesinu na krysí AR42J pankreasové membrány. V tomto testu byla stanovena vazebná afinita bombesinového analogu na GRP receptor kolem 21 nM.
Příklad 7 Test inhibice růstového hormonu (GH)
Skupině 5 krysích samců Sprague Dawley (každý o hmotnosti mezi 250 a 300 g) byl injekčně s.c. podán somatostatinový derivát nebo solný roztok. Třicet minut před zvolenou dobou po podání léčivého přípravku uvedené v tabulce II (2 h, 4 h, 6 h, 8 h) byly krysy anestetizovány Nembutalem (i.p., 50 mg/kg). 15 minut po anestezi byl odebrán podíl krve kardiálním vpichem přes heparin, aby se změřil základní GH. Dále byla podána s.c. injekce D-Ala2-GRF (10 pg/kg). Po 15 minutách byla odebrána krev, aby byl kvantitativně stanoven stimulovaný GH, který se měří v plazmě radioimunoanalytickým testem dodaným NIADDKD. Ze získaných rozdílů mezi základní a stimulovanou hodnotou GH se vypočte inhibice GH. Tabulka Π ukazuje účinek různých vyčištěných somatostatinových analogů jako funkci času. Účinnost D-Phe-c[Cys-TyrD-Trp-Lys-Thr-Cys ]-Nal-NH2 (BIM-23060) na inhibování růstového hormonu u krys je srovnána s jinými somatostatinovými deriváty (BIM-23167, BIM-23179 a BIM-23181) podle vynálezu. Všechny deriváty vykazují překvapující prodloužené trvání působení, které klesá v závislosti na času.
Pro stanovení ED50 (tj. koncentrace každé sloučeniny potřebné pro inhibování 50 % uvolněného růstového hormonu po příslušné době) příslušné sloučeniny byly provedeny další pokusy se somatostatinovým analogem D-Phe-c[Cys-Tyr-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 a sBIM-23190, BIM-23195 a BIM-23197. Pokusy byly prováděny v dávkovém rozmezí mezi 25 pg/kg a 0,25 pg/kg. Tabulka III ukazuje překvapující zlepšení somatostatinových derivátů proti nemodifikovanému peptidu v různých časových intervalech, což ukazuje na to, že inhibice uvolnění stimulovaného GH sloučeninami podle vynálezu závisí na čase.
Příklad 8 Antiproliferační test
Shora popsané vyčištěné somatostatinové analogy byly testovány také na aktivitu proti rychle proliferujícím buňkám. Tabulka TV popisuje účinek těchto peptidů na růst AR42J nádorových buněk krysího pankreasu. Na rozdíl od přírodního somatostatinu vykazují deriváty podle vynálezu podstatnou anti-proliferační aktivitu. Na obrázku 1 je vidět, že jak BIM-23041C (somatostatinový analog) tak BIM-23118 (derivát sloučeniny BIM-23014) inhibují růst AR42J nádorových buněk krysího pankreasu v závislosti na koncentraci, přičemž BIM-23118 je z těchto dvou sloučenin aktivnější. Obě sloučeniny inhibují růst nádorových buněk ve větším rozsahu než nemodifikované somatostatinové analogy v ekvivalentních koncentracích.
Příklad 9 Test příjmu thymidinu
V tomto testu se zásobní kultury švýcarských 3T3 buněk pěstují v Dulbeccem modifikovaném Eaglesově médiu (DMEM) doplněném 10 % plodového telecího séra ve vlhké atmosféře s 10 % hmotn. CO2 a 90 % hmotn. vzduchu při 37 °C. Buňky se pak vysejí do klastrových misek s 24 jamkami a použijí se 4 dny po poslední změně média. Aby se buňky zachovaly ve fázi G1/G0 buněčného cyklu, DMEM médium bez séra se použije 24 h před testem příjmu thymidinu. Buňky se pak dvakrát promyjí 1 ml podíly DMEM (bez séra, 0,5 μΜ) a [methyl-3H]thymidinu (20 Ci/mmol, New England Nuclear). Bombesinové deriváty se nejdříve testují při koncentraci 0,001, 0,01, 0,1, 1, 10, 100 a 100 nM. Po 28 h při 37 °C se testuje inkorporace [methyl
-12CZ 289590 B6 3H]thymidinu v podílech nerozpustných v kyselině. Buňky se nejdříve dvakrát promyjí ledem ochlazeným 0,9% NaCl (lml podíly). Radioaktivita rozpustná v kyselině se pak odstraní 30 minutovou inkubací při 40 °C s 5% (hmotn.) trichloroctovou kyselinou (TCA). Kultury se pak jednou promyjí (1 ml) 95 % (hmotn.) ethanolem a solubilizují se 30 minutovou inkubací s 1 ml 0,lN NaOH. Solubilizovaný materiál se přenese do baněk obsahujících 10 ml ScintA (Packard). Radioaktivita se stanoví kapalinovou scintilační spektrometrií. Tento test ukazuje schopnost bombesinových derivátů stimulovat příjem thymidinu do buněk. Vypočtená EC50 byla 0,48 nm, což ukazuje, že bombesinové deriváty podle vynálezu jsou účinnými stimulátory příjmu thymidinu.
Peptidové deriváty podle vynálezu se mohou podávat savcům, zvláště člověku, jedním z tradičních způsobů podávání (např. orálně, parenterálně, transdermálně nebo transmukozálně), v prostředcích s trvalým uvolňováním použitím biodegradovatelného a bioslučitelného polymeru nebo místním podáváním (např. v případě protirakovinových bombesinových nebo somatostatinových derivátů do plic) pomocí micel, gelů nebo liposomů. Dávkování je obvykle stejné jako běžně používané dávkování u terapeutických peptidů u lidí.
Peptidové deriváty podle vynálezu jsou vhodné také pro zlepšené léčení těch onemocnění, která jsou citlivá na léčení odpovídajícím nemodifikovaným peptidem. Zvláště shora popsané somatostatinové deriváty jsou vhodné pro léčení rakoviny, akromegalie, pankreatitidy, proliferace způsobené úrazem, diabetes, diabetické retinopatie, restenózy po angioplastii, AIDSu, neurogenního zánětu, artritidy a gastrointestinálních problémů včetně diarey.
Tabulka I
In vitro vazebné afinity a molekulové hmotnosti somatostatinových peptidových derivátů
MWjest MWvyp IC50(nM)
SRIF-14 — - 0,17
SRIF-28 — - 0,23
BIM-23107 1340,4 1340,40 0,30
BIM-23118 1313,5 1313,52 0,30
BIM-23135 1426,2 1426,64 2,52
BIM-23158 1299,6 1299,54 0,33
BIM-23167 1347,6 1347,55 0,09
BIM-23173 1235,5 1235,46 0,11
BIM-23179 1305,9 1305,55 0,12
BIM-23181 1435,0 1434,62 0,25
BIM-23182 1193,8 1193,42 0,12
BIM-23183 1323,0 1322,49 0,22
BIM-23190 1202,8 1202,47 0,20
BIM-23191 1314,9 1314,61 0,08
BIM-23195 1150,8 1150,39 0,08
BIM-23196 1243,7 1243,50 0,09
BIM-23197 1252,7 1252,55 0,29
BIM-23201 1262,8 1262,53 0,14
BIM-23202 1247,0 1246,53 0,18
-13CZ 289590 B6
Tabulka II
Inhibice uvolňování stimulovaného růstového hormonu u krys somatostatinovými peptidovými deriváty
Inhibice v % ke kontrole při dávce 25 pg/kg:
2h 4h 6h 8h
BIM-23060 86,39 64,96 47,62 38,15
BIM-23167 92,67 79,54 59,72 50,14
BIM-23179 92,79 63,85 67,78 68,26
BIM-23181 99,24 77,07 60,56 56,12
Tabulka ΙΠ
Inhibice uvolňování stimulovaného růstového hormonu u krys somatostatinovými peptidovými deriváty podávanými s.c.
EDso (pg/kg)
2h 4h 6h 8h
BIM-23023 0,48 1,11 2,26 4,32
BIM-23190 0,68 0,57 0,76 1,04
BIM-23195 1,19 3,13 2,08 3,23
BIM-23197 1,01 0,59 1,14 1,59
Tabulka IV
Antiproliferační aktivita somatostatinových peptidových derivátů
růst buněk (procenta ke kontrole)1
SRIF-14 91,3
SROF-18 98,0
BIM-23014C 74,1
BIM-23107 67,5
BIM-23109 72,1
BIM-23118 61,0
BIM-23135 62,9
BIM-23167 60,2
BIM-23173 67,9
BIM-23181 69,1
BIM-23182 68,7
BIM-23183 69,1
BIM-23195 69,2
BIM-23197 66,4
Koncentrace 100 nM, nádorové buňky AR42J krysího pankreasu po 8 dnech.
-14CZ 289590 B6

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Somatostatinový nebo bombesinový derivát, který obsahuje jeho biologicky aktivní peptidový podíl a alespoň jeden substituent připojený na peptidový podíl, přičemž tímto substituentem je sloučenina obecného vzorce II
    R^O-CH,
    I
    WA - (Π),
    I
    Rts-O-CH, v němž
    Rb, Ru a R15 nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo acylovou skupinu se 2 až 24 atomy uhlíku,
    Ri6 znamená skupinu NH nebo není přítomen,
    R]7 znamená skupinu CO, atom kyslíku nebo není přítomen,
    -Rig- znamená skupinu CO, CH2, SO2 nebo není přítomen, m znamená číslo od 1 do 5 včetně a n znamená číslo od 1 do 5 včetně přičemž peptidový podíl je připojen ke každému substituentu vazbou CO-N, CH^-N nebo SOr-N mezi tímto substituentem a atomem dusíku N-konce nebo postranního řetězce uvedeného peptidového podílu.
  2. 2. Somatostatinový nebo bombesinový derivát podle nároku 1, v němž -Rir- znamená skupinu CH2 nebo SO2.
  3. 3. Somatostatinový nebo bombesinový derivát podle nároku 1, v němž Rb, Ru a Ri5 znamenají atom vodíku a Rp není přítomen.
  4. 4. Derivát podle nároku 1, v němž peptidový podíl znamená somatostatin nebo jeho derivát, fragment nebo analog.
  5. 5. Derivát podle nároku 1, v němž somatostatinový analog znamená jednu z následujících sloučenin:
    H-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, H-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Nal-NH2 a H-D-Nal-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2.
  6. 6. Derivát podle nároku 1, v němž peptidový podíl znamená bombesin nebo jeho derivát, fragment nebo analog.
    -15CZ 289590 B6
  7. 7. Použití somatostatinového derivátu podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení onemocnění pacienta.
  8. 8. Použití bombesinového derivátu podle nároku 1, pro výrobu léčiva pro léčení onemocnění 5 pacienta.
  9. 9. Použití somatostatinových nebo bombesinových derivátů podle nároku 7 nebo 8, kde onemocněním je rakovina.
  10. 10 10. Somatostatinový derivát podle nároku 1 pro použití jako léčiva pro léčení rakoviny.
  11. 11. Bombesinový derivát podle nároku 1 pro použití jako léčiva pro léčení rakoviny.
CZ20001032A 1993-08-09 2000-03-22 Somatostatinový nebo bombesinový derivát a jejich pouľití CZ289590B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10419493A 1993-08-09 1993-08-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ289590B6 true CZ289590B6 (cs) 2002-02-13

Family

ID=22299154

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1996390A CZ292586B6 (cs) 1993-08-09 1994-08-08 Somatostatinový nebo bombesidový derivát a jejich použití
CZ20001032A CZ289590B6 (cs) 1993-08-09 2000-03-22 Somatostatinový nebo bombesinový derivát a jejich pouľití
CZ20001033A CZ289552B6 (cs) 1993-08-09 2000-03-22 Somatostatinový nebo bombesinový derivát a jejich pouľití

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1996390A CZ292586B6 (cs) 1993-08-09 1994-08-08 Somatostatinový nebo bombesidový derivát a jejich použití

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20001033A CZ289552B6 (cs) 1993-08-09 2000-03-22 Somatostatinový nebo bombesinový derivát a jejich pouľití

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5552520A (cs)
EP (3) EP1288223B1 (cs)
JP (3) JP3618750B2 (cs)
KR (1) KR100325972B1 (cs)
CN (1) CN1055700C (cs)
AT (3) ATE284413T1 (cs)
AU (1) AU689490B2 (cs)
CA (1) CA2168113C (cs)
CZ (3) CZ292586B6 (cs)
DE (3) DE69435105D1 (cs)
DK (3) DK1288224T3 (cs)
ES (3) ES2309131T3 (cs)
FI (1) FI960584A (cs)
GE (1) GEP20002146B (cs)
HK (2) HK1053313A1 (cs)
HU (1) HU224350B1 (cs)
LT (1) LT4078B (cs)
LV (1) LV11549B (cs)
MD (1) MD1591B2 (cs)
NZ (1) NZ271238A (cs)
PL (1) PL180612B1 (cs)
PT (2) PT1288223E (cs)
RO (1) RO117259B1 (cs)
RU (1) RU2133252C1 (cs)
SG (1) SG75092A1 (cs)
SI (2) SI9420051A (cs)
SK (1) SK15096A3 (cs)
UA (1) UA44707C2 (cs)
WO (1) WO1995004752A1 (cs)
ZA (1) ZA945966B (cs)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2774769B2 (ja) * 1993-04-26 1998-07-09 賢治 寒川 アドレノメデュリン
CA2190633A1 (en) * 1995-03-20 1996-09-26 Kenji Shibata Novel calcitonin derivatives
US5824772A (en) * 1995-04-04 1998-10-20 Advanced Bioconcept, Inc. Fluorescent somatostatin
US6861053B1 (en) 1999-08-11 2005-03-01 Cedars-Sinai Medical Center Methods of diagnosing or treating irritable bowel syndrome and other disorders caused by small intestinal bacterial overgrowth
US7048906B2 (en) 1995-05-17 2006-05-23 Cedars-Sinai Medical Center Methods of diagnosing and treating small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) and SIBO-related conditions
US6479457B2 (en) * 1995-06-06 2002-11-12 Kinerton Limited Ionic molecular conjugates of N-acylated derivatives of poly(2-amino-2-deoxy-D-glucose) and polypeptides
US5830431A (en) * 1995-06-07 1998-11-03 Mallinckrodt Medical, Inc. Radiolabeled peptide compositions for site-specific targeting
US7410948B2 (en) 1995-07-13 2008-08-12 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas Analogs of parathyroid hormone
US6544949B1 (en) 1995-07-13 2003-04-08 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. Analogs of parathyroid hormone
US5766620A (en) * 1995-10-23 1998-06-16 Theratech, Inc. Buccal delivery of glucagon-like insulinotropic peptides
US7078413B2 (en) 1996-04-19 2006-07-18 Wisconsin Alumni Research Foundation Compositions and methods of use for a bombesin peptide
US6492330B1 (en) * 1996-08-16 2002-12-10 National Institute Of Immunology Antiangiogenic drugs
US5968903A (en) * 1998-05-07 1999-10-19 Biomeasure, Incorporated Inhibition of H. pylori proliferation
US6124263A (en) * 1998-11-16 2000-09-26 Asta Medica Ag Treatment of tumors by administration of growth hormone releasing compounds and their antagonists
US6864234B1 (en) 1999-06-25 2005-03-08 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. Somatostatin agonists
WO2001000676A1 (en) * 1999-06-25 2001-01-04 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Somatostatin agonists
AU2004200688B2 (en) * 1999-08-18 2007-01-25 Ipsen Pharma S.A.S. Sustained release formulation of a peptide
EP1348444B1 (en) * 1999-08-18 2006-04-12 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Sustained release formulation of a peptide complexed with a polymer
PT1204429E (pt) * 1999-08-18 2004-02-27 Conseils De Rec Appl Scient S Formulacao de libertacao prolongada de um peptido
IES990700A2 (en) 1999-08-18 2001-08-22 Kinerton Ltd Process to make a sustained release formulation
US7109166B1 (en) 1999-08-18 2006-09-19 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas Sustained release formulation of a peptide
GB0018891D0 (en) 2000-08-01 2000-09-20 Novartis Ag Organic compounds
US6316414B1 (en) 2000-07-31 2001-11-13 Dabur Research Foundation Somatostatin analogs for the treatment of cancer
MD2074G2 (ro) * 2000-12-29 2003-06-30 Юрий НИКИТИН Procedeu şi instalaţie de captare a vaporilor de carburant la staţiile de alimentare cu petrol, condensator al vaporilor de carburant utilizat în instalaţia menţionată
EP1390406B1 (en) 2001-03-06 2007-05-16 Il Consorzio Ferrara Richerche Method of modulating the proliferation of medullary thyroid carcinoma cells
DE60226419D1 (de) * 2001-03-08 2008-06-19 Univ Tulane Somatostatin-antagonisten
US20030229013A1 (en) * 2001-12-07 2003-12-11 Shih-Kwang Wu Solid phase method for synthesis peptide-spacer-lipid conjugates, conjugates synthesized thereby and targeted liposomes containing the same
FR2833596B1 (fr) * 2001-12-14 2005-02-18 Aventis Pharma Sa Procede de preparation de derives d'echinocandine
US20040171070A1 (en) * 2002-05-20 2004-09-02 Ramagauri Bhikhabhai Peptide analysis using a solid support
JP2006516262A (ja) 2002-12-17 2006-06-29 ナステック・ファーマシューティカル・カンパニー・インコーポレーテッド Ｙ２受容体結合ペプチドの粘膜送達促進のための組成物および方法ならびに肥満症の治療法および予防法
US7229966B2 (en) 2002-12-17 2007-06-12 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of Y2 receptor-binding peptides and methods for treating and preventing obesity
US7166575B2 (en) 2002-12-17 2007-01-23 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of peptide YY and methods for treating and preventing obesity
US7186692B2 (en) 2002-12-17 2007-03-06 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Compositions and methods for enhanced mucosal delivery and non-infused administration of Y2 receptor-binding peptides and methods for treating and preventing obesity
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US20090220587A1 (en) * 2005-02-01 2009-09-03 United State Army Liposomal drug delivery constructs targeted by lipid-conjugated peptide ligands
US7741431B2 (en) * 2005-02-01 2010-06-22 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Liposomes containing novel targeting and/or fusogenic peptides, preparations containing them and therapeutic use thereof
BRPI0616463A2 (pt) 2005-09-29 2011-06-21 Merck & Co Inc composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
CA2664113C (en) 2006-09-22 2013-05-28 Merck & Co., Inc. Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer
EP2118123B1 (en) 2007-01-31 2015-10-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Stabilized p53 peptides and uses thereof
WO2008121767A2 (en) 2007-03-28 2008-10-09 President And Fellows Of Harvard College Stitched polypeptides
CA2682727C (en) 2007-04-02 2016-03-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Indoledione derivative
EP2310029B1 (en) 2008-06-12 2019-04-03 Ipsen Bioinnovation Limited Fusion proteins for use in the treatment of cancer
CN102112145B (zh) 2008-06-12 2014-07-30 辛它可辛有限公司 神经内分泌病的抑制
GB0820970D0 (en) 2008-11-17 2008-12-24 Syntaxin Ltd Suppression of cancer
WO2010107486A2 (en) * 2009-03-18 2010-09-23 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Use of somatostatin or an analogue thereof in combination with external radiation therapy
EP3735944A1 (en) 2009-09-28 2020-11-11 Intarcia Therapeutics, Inc. Rapid establishment and/or termination of substantial steady-state drug delivery
BR112012012945A2 (pt) 2009-11-25 2020-12-29 Arisgen Sa Composição de liberação mucosal, seu método de produção, complexo de peptídeo pré-formado, kit e uso de um agente ativo de peptídeo
CA2786181C (en) 2010-01-13 2017-12-12 Ipsen Pharma S.A.S. Process for the preparation of pharmaceutical compositions for the sustained release of somatostatin analogs
CN102260352B (zh) * 2010-05-28 2013-11-20 山东先声麦得津生物制药有限公司 靶向性白细胞介素融合蛋白及其制备方法与应用
EP2399931A1 (fr) * 2010-06-22 2011-12-28 Ipsen Pharma S.A.S. Nouveaux composés octapeptidiques et leur utilisation thérapeutique
WO2012021876A2 (en) 2010-08-13 2012-02-16 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
AU2012326026B2 (en) 2011-10-18 2017-04-13 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocyles
KR102112373B1 (ko) 2012-02-15 2020-05-18 에일러론 테라퓨틱스 인코포레이티드 펩티드모방체 마크로사이클
US8987414B2 (en) 2012-02-15 2015-03-24 Aileron Therapeutics, Inc. Triazole-crosslinked and thioether-crosslinked peptidomimetic macrocycles
SG11201503052RA (en) 2012-11-01 2015-05-28 Aileron Therapeutics Inc Disubstituted amino acids and methods of preparation and use thereof
WO2016049359A1 (en) 2014-09-24 2016-03-31 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and uses thereof
AU2016235424A1 (en) 2015-03-20 2017-10-05 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and uses thereof
WO2017200943A1 (en) 2016-05-16 2017-11-23 Intarcia Therapeutics, Inc. Glucagon-receptor selective polypeptides and methods of use thereof
CN108659100A (zh) * 2017-03-28 2018-10-16 上海新生源医药集团有限公司 具有镇痛作用的多肽及其应用
WO2020077129A1 (en) 2018-10-11 2020-04-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Human amylin analog polypeptides and methods of use
KR20220017695A (ko) * 2020-08-05 2022-02-14 주식회사 레미바이오 아스코르브산 유도체 및 이를 포함하는 조성물

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1246055A (en) * 1980-03-24 1988-12-06 Joseph H. Cort N-.omega.-substituted hormonogens of vasopressin and its synthetic analogs
DE3522638A1 (de) * 1985-06-25 1987-01-08 Diamalt Ag Neue somatostatin-derivate
DE3614833A1 (de) 1986-01-16 1987-07-23 Hoechst Ag Peptide mit vasorelaxierender, natriuretischer und diuretischer wirkung, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
HU206890B (en) * 1986-10-13 1993-01-28 Sandoz Ag Process for producing sugar-modified somatostatin peptide derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
DK163689A (da) * 1988-04-08 1989-10-30 Sandoz Ag Peptidderivater
DK375789A (da) 1988-08-18 1990-02-19 Syntex Inc Peptidderivater
FR2638968B1 (fr) 1988-11-11 1994-10-07 Sandoz Sa Nouvelle utilisation therapeutique de la somatostatine et de ses analogues et derives
DE69024230T2 (de) * 1989-12-22 1996-05-02 Commw Scient Ind Res Org An fette gebundene aminosäuren, peptide oder deren derivate
GB9209032D0 (en) * 1992-04-25 1992-06-10 Ciba Geigy Ag New peptide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CZ292586B6 (cs) 2003-10-15
CA2168113C (en) 2002-10-01
US5552520A (en) 1996-09-03
RU2133252C1 (ru) 1999-07-20
JP3785179B2 (ja) 2006-06-14
HK1053314A1 (en) 2003-10-17
EP0788509B1 (en) 2003-05-28
EP0788509A4 (en) 1999-07-14
AU7481994A (en) 1995-02-28
RO117259B1 (ro) 2001-12-28
PL312989A1 (en) 1996-05-27
PL180612B1 (pl) 2001-03-30
HU224350B1 (hu) 2005-08-29
NZ271238A (en) 1997-10-24
JP3618750B2 (ja) 2005-02-09
MD1591B2 (ro) 2001-01-31
MD960137A (en) 1999-01-31
SI9420051A (en) 1996-12-31
CZ39096A3 (en) 1996-11-13
KR100325972B1 (ko) 2002-07-27
DE69434181D1 (de) 2005-01-13
HUT73491A (en) 1996-08-28
DE69435105D1 (de) 2008-08-07
EP1288224A1 (en) 2003-03-05
SI0788509T1 (en) 2003-10-31
LT96025A (en) 1996-07-25
JP3869439B2 (ja) 2007-01-17
DE69432758D1 (en) 2003-07-03
ATE241643T1 (de) 2003-06-15
CA2168113A1 (en) 1995-02-16
DK0788509T3 (da) 2003-06-23
CN1133047A (zh) 1996-10-09
DE69432758T2 (de) 2004-02-19
EP1288224B1 (en) 2008-06-25
ES2309131T3 (es) 2008-12-16
WO1995004752A1 (en) 1995-02-16
SG75092A1 (en) 2000-09-19
AU689490B2 (en) 1998-04-02
LV11549B (en) 1997-04-20
LT4078B (en) 1996-12-27
HK1053313A1 (en) 2003-10-17
HU9600281D0 (en) 1996-04-29
LV11549A (lv) 1996-10-20
FI960584A0 (fi) 1996-02-08
DE69434181T2 (de) 2005-12-01
GEP20002146B (en) 2000-06-25
ZA945966B (en) 1995-06-26
EP0788509A1 (en) 1997-08-13
PT788509E (pt) 2003-10-31
EP1288223B1 (en) 2004-12-08
ES2229045T3 (es) 2005-04-16
FI960584A (fi) 1996-02-08
ES2196031T3 (es) 2003-12-16
JPH09501177A (ja) 1997-02-04
PT1288223E (pt) 2005-03-31
DK1288224T3 (da) 2008-10-13
CN1055700C (zh) 2000-08-23
CZ289552B6 (cs) 2002-02-13
EP1288223A1 (en) 2003-03-05
SK15096A3 (en) 1996-07-03
JP2004339237A (ja) 2004-12-02
ATE284413T1 (de) 2004-12-15
UA44707C2 (uk) 2002-03-15
JP2005015488A (ja) 2005-01-20
ATE399177T1 (de) 2008-07-15
DK1288223T3 (da) 2005-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ289590B6 (cs) Somatostatinový nebo bombesinový derivát a jejich pouľití
SK279231B6 (sk) Oktapeptid a terapeutický prostriedok s jeho obsah
EP0438519A4 (en) Therapeutic peptides
CZ281533B6 (cs) Nonapeptidičtí antagonisté bembesinu
US5620959A (en) Bombesin antagonists
HUT62604A (en) Process for producing peptides for treating tissue proliferation and pharmaceutical compositions comprising same
JP2004002331A (ja) 肝臓癌の治療
IE912671A1 (en) Peptides
US6949513B2 (en) Polypeptides of covalently linked synthetic bioactive peptide analog(s) for treatment of cancer
MXPA00000455A (en) Therapeutic peptide derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090808