JP2005015488A - 治療効果のあるペプチド誘導体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 生物学的に活性なペプチド部分のN末端又は側鎖上のアミノ基に、アミド、アミノまたはスルホンアミド結合により結合された1または複数個の置換基を含有するペプチド誘導体。このペプチド誘導体は、対応するペプチドのみと比較した、高い生物活性を有する。
【選択図】 なし
Description
ペプチドは、それらは安価であり、高度に生物適合性であり、有害な副作用がない点において有利であり、そして種々の投与形与形態に適合する。特に、ペプチド部分としてソマトスタチンを有する誘導体の多くは、著るしく改良された有効性が改善されてきておりそして未修飾ソマトスタチンに比較して選択性が改善されてきている。
R1およびR2の各々は独立に水素、(CH2)mOR6 、又はCH(OR7)CH2OR8 あり、ここでR6は水素又は(C2−C7)アシルでありそしてR7およびR8は各々独立に水素、(C2−C7)アシル、又はC(R9)(R10)であり、ここでR9およびR10の各々は独立に水素又は(C1−C6)アルキルであるか;あるいは
R3又はR4の一方は(CH2)nR12又は(CH2)nCH(OH)R12であり、ここでR12はCO、CH2、又はSO2であり、そしてnは整数1〜5であり;そして
残りのR3又はR4は水素、(C1−C6)ヒドロキシアルキル、又は(C2−C7)アシルである]
で表わされる化合物であり;そして
で表わされる化合物であり;そして
R20はOであるか又は不存在であり;
R21は(C1−C6)アルキルであるか又は不存在であり;
R22はN、CH、C又はOであり;
-R23-は(C1−C6)アルキルであるか又は不存在であり;
R24はN、CH又はCであり;
R26はSO2、COもしくはCH2であるか、又は不存在であり;
mは整数0〜5であり;
nは整数0〜5であり;
pは整数0〜5であり;
qは整数0〜5である]
で表わされる化合物である。
好ましい態様において、−R23−は(C1−C6)アルキルであり;R22はN、C又はCHであり、そしてR24はCである。あるいは、R22はOであり;R19、R20、R21および−R23−は不存在であり;そしてmとnの合計は3,4、又は5である。
本発明の更に他の態様において、置換基は化合物III であり;好ましくは、この態様において、−R23−は不存在であり、そしてR22およびR24の少なくとも一方はNである。あるいはR22とR24の双方は、Nであってよい。
本発明で用いる「生物学的に活性な」とは、生理的活性又は治療的活性を有する、天然、組立体および合成ペプチドを意味する。一般的に、この語句は未修飾ペプチドの効果と定性的に類似の効果又は正反対の効果を示す生物学的に活性のペプチドの全ての誘導体、フラグメントおよび類似体を包含する。
一般に、本発明のペプチド誘導体は、2つの別個の成分を含む:1)生物学的に活性なペプチド;および2)化合物I、IIおよびIII の構造を有する少なくとも1つの置換基。
本発明で記載される方法に従って製造されるペプチドには、次の化合物が含まれる。
本発明のこれらの態様は、複数の遊離アミノ基を有する生物学的に活性なペプチド例えばリジン残基の誘導体である。
本発明はまた、単一の置換基に結合した2つのペプチド部分を含有する二量体ペプチド誘導体、例えば化合物の置換基に結合した2つのブラジキニン類似体を提供する。
H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
H-D-β-Nal-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH2;
H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH2;
H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr;
H-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr;
H-Gly-Pen-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr;
H-Phe-Pen-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr;
H-D-Pen-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol;
H-D-Pen-Cys-Phe-D-Trp-Lys Thr-Cys-Thr-NH2;
H-D-Trp-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
H-D-Trp-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2;
H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
Ac-D-Phe-Lys*-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Asp-Thr-NH2;
Ac-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
Ac-D-hArg(Bu)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
Ac-D-hArg(Et)2-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
Ac-L-hArg(Et)2-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH2;
Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NHEt;
Ac-L-hArg(CH2-CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2
Ac-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(Me)-Thr-Cys-Thr-NH2;
Ac-hArg(CH3, hexyl)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
Ac-hArg(hexyl2) -Gly -Cys -Phe -D-Trp -Lys -Thr -Cys -Thr -NH2;
Ac-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NHEt;
Ac-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH2;
Propionyl-D-hArg(Et)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys(iPr)-Thr-Cys-Thr-NH2;
Ac-D-β-Nal-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Gly-hArg(Et)2-NH2;
Ac-D-Lys(iPr)-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
Ac-D-hArg(CH2CF3)2-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
Ac-D-hArg(CH2CF3)2-D-hArg(CH2CF3)2-Gly-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Phe-NH2;
Ac-Cys-Lys-Asn-4-Cl-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-D-Cys-NH2;
Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Phe-NH2;
Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Cl-Phe-NH2;
Bmp-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
H-D-β-Nal -Cys -Tyr -D-Trp -Lys -Val -Cys -Thr -NH2;
H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2;
H-D-Phe -Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-β-Nal-NH2;
H-pentafluoro-D-Phe-Cys-Ty -D-Trp-Ly -Val-Cys-Thr-NH2;
H-D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
H-D-β-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2;
H-D-p-Cl-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2;
Ac-D-p-Cl-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2;
H-D-Phe -Cys-β-Nal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
H-D-Phe -Cys -Tyr -D-Trp -Lys -Cys -Thr -NH2;
Cyclo(Pro-Phe-D-Trp-N-Me-Lys-Thr-Phe);
Cyclo(Pro-Phe-D-Trp-N-Me-Lys-Thr-Phe);
Cyclo(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe);
Cyclo(Pro-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe);
Cyclo(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe);
cyclo(Pro-Phe-L-Trp-Lys-Thr-Phe);
Cyclo(Pro-Phe-D-Trp(F)-Lys-Thr-Phe);
Cyclo(Pro-Phe-Trp(F)-Lys-Thr-Phe);
Cyclo (Pro-Phe-D-Trp -Lys-Ser-Phe);
Cyclo(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-p-Cl-Phe);
Cyclo(D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Thr-D-Lys-Trp-D-Phe);
Cyclo(D-Ala-N-Me-D-Phe-D-Thr-Lys-D-Trp-D-Phe);
Cyclo(D-Abu-N-Me-D-Phe-D-Val-Lys-D-Trp-D-Tyr);
Cyclo(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe);
Cyclo(Pro-Tyr-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe);
Cyclo(Pro-Phe-D-Trp-4-Amphe-Thr-Phe);
Cyclo(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-4-Amphe-Thr -Phe);
Cyclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba);
Cyclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba-Gaba);
Cyclo(Asn-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe);
Cyclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-β-Ala);
Cyclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-D-Glu)-OH;
Cyclo(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe);
Cyclo(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gly);
Cyclo(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba);
Cyclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gly);
Cyclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp(F)-Lys-Thr-Phe-Gaba);
Cyclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp(NO2)-Lys-Thr-Phe-Gaba);
Cyclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe(I)-Gaba);
Cyclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Tyr(But)-Gaba);
Cyclo(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Pro-Cys)-OH;
Cyclo(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Pro-Cys)-OH;
Cyclo(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Tpo-Cys)-OH;
Cyclo(Bmp-Lys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-MeLeu-Cys)-OH;
Cyclo(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Phe-Gaba);
Cyclo(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-D-Phe-Gaba);
Cyclo(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys(Ac)-Thr-Phe-NH-(CH2)3-CO);
Cyclo(Lys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba);
Cyclo(Lys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba);
および
Cyclo(Orn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba)
ここで、 Lys* は Lys* とAsp との間で形成されるアミド架橋を示す。
前掲のペプチド化合物は、次の文献において記載されており、それらの各々はその番号を引用して本明細書に加えられる:
Me-D-Phe-Cys-Tyr-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
H-D-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Nal-NH2;
H-D-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Th -Cys-Thr-NH2;
H-D-Phe-Cys-Ty -D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2;
H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Nal-NH2;および
H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol。
A2はAla、Leu、Ile、Val、Nle、Phe、β−Nal、ピリジル−Ala、Trp、2,4−ジクロロ−Phe、ペンタフルオロ−Phe、o−X−Phe又はp−X−Pheであり、ここにおいてXはCH3、Cl、Br、F、OH、OCH3又はNO2であり;
A3はピリジル−Ala、Trp、Phe、β−Nal、2,4−ジクロロ−Phe、ペンタフルオロ−Phe、o−X−Phe、又はp−X−Phe であり、ここにおいてXはCH3、Cl、Br、F、OH、OCH3又はNO2であり;
A6はVal、Ala、Leu、Ile、Nle、Thr、Abu又はSerであり;
A8 はAla、Leu、Ile、Val、Nle、Thr、Ser、Phe、β−Nal、ピリジル−Ala、Trp、2,4−ジクロロ−Phe、ペンタフルオロ−Phe、p−X−Phe又はo−X−Phe のD−もしくはL−異性体であり、ここにおいてXはCH3、Cl、Br、F、OH、OCH3又はNO2であるか、又はそれらのアルコールであり;そして
各R1およびR2は、独立に水素、低級アシル又は低級アルキルであり;そしてR3 はOHもしくはNH2であるか又は欠失している)
を有する。
H-D-Phe-p-chloro-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
H-D-Phe-p-NO2-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
H-D-Nal-p-chloro-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
H-D-Phe-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
H-D-Phe-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Th -NH2;
H-D-Phe-p-chloro-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;および
H-D-Phe-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Ala-D-β-Nal-NH2。
Coy 等 Peptides, Proceedings of the Eleventh Amer. Peptide Symposium, Rivier et al. 等により編集ESCOM, pp. 65-67 (1990) ; Wang等 J. Biol. Chem. 265 : 15695 (1990) ; Mahmoud等 Cancer Research 51 : 1798 (1991) ; Wang等 Biochemistry 29 : 616 (1990) ; Heimbrook 等、「Synthetic Peptides : Approaches to Biological Problems」,UCLA Symposium on Mol. and Cell. Biol. New Series, Vol. 86, Tam およびKaiser編集;Martinez等、J. Med. Chem. 28 : 1874 (1985) ;
化合物I、IIおよびIII の合成を記載する。次の略記号が、本発明に係る化合物の合成を記載する場合において用いられる:
Nal : ナフチルアラニン(1又は2)
Abu : α−アミノ酪酸
D: 右旋性
L: 左旋性
HOAC: 酢酸
BOC : 第三ブチルオキシカルボニル
DCC : ジシクロヘキシル カルボジイミド
EDC : 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド
DEPC: ジエチルシアノホスホナート
DMF : ジメチルホルムアミド
CH2Cl2:ジクロロメタン
MeOH: メタノール
DIEA: N,N−ジイソプロピルエチルアミン
HOBT: 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HBTU: O−ベンゾトリアゾール−1−イル,N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート
THF : テトラヒドロフラン
TFA : 三フッ化酢酸
一般的な意味で、化合物I、II又はIII と、保護されたアミノ酸又はペプチドの適当な遊離アミノ基とのカップリングは、不活性溶剤(例えば、DMF, THF又はCH2Cl2酢酸エチル又はこれらの組合わせ)中、塩基(例えばDIEA)を用い、周知の方法(例えば、DCC, DCC-HOBT, DIC-HOBT PPA, EDC-HOBT, DEPT, BOP, HBTU) に従って行うことができる。保護された基の脱保護は、また周知の方法(例えば、酸もしくは塩基、TFA 、ジオキサン−HCl 、アンモニア、NaOMe 、ピペリジンの添加による基の除去)により行うこともできる。大抵の場合、反応温度は−30℃ないし室温にわたるべきである。
例1. ソマトスタチン誘導体の合成
次のソマトスタチン誘導体(本発明において BIM−23118 としても言及される)を発明に従って合成した:
無水酢酸(6ml)を、ピリジン(30ml)に溶解した3−O−(ベンジルオキシカルボニルメチル)−アスコルビン酸(2.2g)の溶液に滴下し;次いで混合物を室温で一夜撹拌した。ピリジンを減圧下で蒸発させ、残留物を得、次いでこの残留物を酢酸エチルと1N HCl間に分配した。酢酸エチル相を1N HClで洗い、次いで水で洗った。乾燥(MgSO4)後、酢酸エチルを減圧下で蒸発させ;未だ残存する微量のピリジンおよび無水酢酸を、トルエンを用いて多数回共−蒸発により除去した。生成した3−O−(ベンジルオキシカルボニルメチル)−2,5,6−トリアセチル−アスコルビン酸を真空下で乾燥し残留物中に残された粘性ゲルを生成した(2.4g)。TLC(シリカゲル:CHCl3 /アセトン〔9:1〕,Rf =0.52)。
水(2ml)に懸濁したPd−C(100mg) のスラリーを、エタノール(30ml)に溶解した3−O−(ベンジルオキシカルボニルメチル)−2,5,6−トリアセチル−アスコルビン酸(2.4g)の溶液に添加し、次いで懸濁液を6時間水素(17psi)下で振とうした。次いで触媒をセライトパッドを通して濾過して除去し次いで濾液を減圧下で蒸発させ3−O−(カルボキシメチル)−2,5,6−トリアセチル−アスコルビン酸を生成した。TLC(シリカゲル:CHCl3 /MeOH/HOAc〔9:1:0.1 〕,Rf =0.2)。
塩化アセチル(0.67ml)を、アセトン(80ml)に懸濁させたアスコルビン酸(8.0g)の急速撹拌懸濁液に添加し次いで混合物を室温で一夜撹拌した。沈殿物を濾過により集め、酢酸エチルで洗い、次いで減圧下で乾燥し無色固体として8.29gの5,6−O−イソプロピリデンアスコルビン酸を得た。TLC(シリカゲル:CHCl3 /MeOH/HOAc〔3:1:0.1 〕,Rf =0.54) 。
10mlのDMF に溶解した5,6−イソプロピリデンアスコルビン酸の溶液を、5mlのDMF に懸濁させたNaH の懸濁液(ヘキサンで数回洗った50%鉱油NaH 分散0.44g)に滴下した。ガス発生が止んだ後、5mlのDMF に溶解した1.43mlのエチル4−ブロモブチラートの溶液を滴下し次いで混合物を室温で一夜撹拌した。溶剤を減圧下で蒸発させ次いで生成残留物を溶離剤としてCHCl3 /MeOH(19:1)を用いシリカゲル(55g)でクロマトグラフィー処理した。適当な分画を集め次いで溶剤を減圧下で除去し3−O−(エトキシカルボニルプロピル)−5,6−イソプロピリデン−アスコルビン酸を含有する粘性残留物(1.1g)を得た。
4.6mlの2N−NaOHを、15mlのEtoHに溶解した3−O−(エトキシカルボニルプロピル)−5,6−イソプロピリデン−アスコルビン酸(1.02g)の溶液に加えた。1時間後、大部分のエタノールを減圧下で除去し次いで残留物を水(10ml)で希釈し、次いで希HCl で酸性化した(pH3)。次いで溶液をNaClで飽和し次いで酢酸エチルで数回抽出し;次いで集めた抽出物をMgSO4 を用いて乾燥した。溶剤を減圧下で蒸発させ3−O−(カルボキシプロピル)−5,6−イソプロピリデンアスコルビン酸を含有する粘性残留物(0.84g)を得た。TLC(シリカゲル:CHCl3 /MeOH/HOAc〔5:1:0.1 〕,Rf =0.55)。
10mlのDMF に溶解したジ−第三ブチルジカーボナート(0.36g)の溶液を、45mlのDMF に溶解したD-Nal-c〔Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys〕-Thr-NH2アセタート(2g,BIM−23014)の溶液に滴下した。室温で2時間、溶剤を減圧下で除去し残留物を得、次いでこれを溶離剤としてCHCl3 /MeOH(9:1)を用いシリカゲル(150g)でクロマトグラフィー処理した。適当な分画を集め次いで溶剤を減圧下で除去し、D-Nal-c〔Cys-Tyr-D-Trp-Lys(BOC)-Val-Cys〕-Th -NH2を含有する残留物(1.45g)を得た。TLC(シリカゲル:CHCl3 /MeOH〔3:1〕,Rf =0.52) 。
先に示したD-Nal-c〔Cys-Tyr-D-Trp-Lys(BOC)-Val-Cys〕-Th -NH2(95mg)を含有するアスコルビン酸誘導体を、室温で45分間CHCl3 に溶解した25% TFAで処理した。揮発性物質を減圧下で除去し、乾燥残留物を得、これをVydac C18 HPLCおよび CH3CN/0.1 %水性 TFAを用いて精製した。最終収率は90mgであった(FAB-MS (m/e)1341)。
次のソマトスタチン誘導体(また BIM−23107 としても称される)を、本発明に従って合成した。(Aco-CH2)3-C-NH-CO-(CH2)2-CO-D-Nal-c〔Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys〕-Thr-NH2
例2.1 (Aco-CH 2 ) 3 -C-NH-CO-(CH 2 ) 2 -CO-D-Nal-c〔Cys-Tyr-D-Trp-Lys (BOC)-Val-Cys〕-Thr-NH 2
0.03mlのDIEAを、2mlのDMF に溶解した2−N−(スクシニル)アミノ−2−(アセトキシメチル)−1,3−プロパンジオールジアセタート(83mg)およびHBTU(92mg)の氷冷溶液に加えた。0〜5℃で30分間撹拌後、0.03mlのDIEAを含有する、2mlのDMF に溶解したD-Nal-c〔Cys-Tyr-D-Trp-Lys(BOC)-Val-Cys〕-Thr-NH2(100mg)の溶液を加えた。
30mgの前記の同定された化合物を、室温で45分間CHCl3 中50% TFAで処理し;次いで揮発性物質を減圧下で除去し残留物を得た。微量のTFA をエタノールで数回共蒸発させ次いで残留物をエーテルで砕き次いで乾燥して30mgの生成物(30mg)を得た。TLC(シリカゲル:CHCl3 /MeOH/HOAc=3:1:1,Rf =0.24)。
次のソマトスタチン誘導体をまた同様の方法で合成した。
(HO-CH2)3-C-NH-CO-(CH2)2-CO-D-Nal-c〔Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys 〕-Thr-NH2 BIM−23158
(HO-CH2)3-C-NH-CO-(CH2)2-CO-D-Phe-c〔Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys〕-Nal-NH2 BIM−23167
(HO-CH2)3-C-NH-CO-(CH2)2-CO-D-Phe-c〔Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys〕-Thr-NH2 BIM−23173
(HO-CH2)3-C-NH-CH2-CO-D-Phe-c〔Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys〕-Nal-NH2 BIM−23179
(HO-CH2)3-C-NH-CH2-CO-D-Phe-c〔Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys〕-Thr-NH2 BIM−23182
次のソマトスタチン誘導体(また(BIM−23201)としても称される)を、本発明に従って合成した。
(HO-CH2)3-C-CH2-D-Phe-c〔Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys〕-Nal-NH2
例3.1 (HO-CH 2 ) 3 -C-CH 2 -D-Phe-c〔Cys-Tyr-D-Trp-Lys -Thr-Cys〕-Nal-NH 2
2gの3Åの分子ふるい、引き続きNaCNBH3(36mg)を、10%酢酸を含有するメタノール(10ml)中ニクロム酸ピリジニウム又はDMSO/塩化オキサリル/トリスエチルアミンを用い、トリアセチルペンタ−エリトリトールの酸化によって得られたトリス(アセトキシメチル)アセトアルデヒド(120mg)およびD-Phe-c〔Cys-Tyr(OBt)-D-Trp-Lys(BOC)-Thr(OBt)-Cys〕Nal-NH2(250mg)の溶液に、15分間隔で加えた。次いで、混合物を室温で30分間撹拌し次いで4時間加熱した。
次のソマトスタチン(また BIM−23195 しても称される)を、同様の方法で合成した。
(HO-CH2)3C-CH2-D-Phe-c〔Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys〕-Thr-NH2 BIM−23195
Na 2−ブロモエタンスルホナート(4.0g)を、氷浴中で冷却しながらPCl5 (11.8g)で処理した。液相に達したら、溶液をオイル中で 1.5時間90〜120 ℃で加熱し、室温に冷却し、50gの砕いた氷中に注ぎ、次いで15分間撹拌した。混合物をCH2Cl2(3×30ml)で抽出し次いで一緒にした抽出液をH2O(2回)で洗い、5% NaHCO3(5回)洗いそして再たびH2O(2回)洗った。無水MgSO4 で乾燥し、次いで減圧下で蒸留し塩化2−ブロモエタンスルホニルを無色の液体(1.95g,42〜44℃/1mmHg)として得た。
DMF(1ml)に溶解した塩化2−ブロモエタンスルホニル(30mg)の溶液を、0℃で窒素雰囲気下、DMF(2ml)に溶解したH-D-Phe-c〔Cys-Tyr(tBu)-D-Trp-Lys(Boc)-Abu-Cys 〕-Thr(tBu)-(1−シクロプロピル−1−メチル)−エチル(150mg)およびDIEA(55mg)の溶液に滴下した。反応混合物を0〜5℃で3時間撹拌し;次いで溶剤を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル中に溶解し次いで5%クエン酸(2回)で洗い、5% NaHCO3(2回)で洗いそしてブライン(2回)で洗った。
次のボンベシン誘導体(また、 BIM−26333 としても称される)を前記と同様の方法で合成した。
例6. 結合アッセイ
ソマトスタチンレセプターに類似物のソマトスタチン(SRIF)の結合親和力を実証するため、前記の精製化合物を、〔125I−Tyr11〕SRIF−14のラットAR 42J膵臓膜への結合のインビトロ阻害の測定を含むソマトスタチン結合アッセイにおいて試験した。表Iに示すように、本発明の精製ソマトスタチン類似体は、これらのレセプターに対し高い結合親和力を実証した。加えて、質量分析法により測定されそして分子構造から推定された分子量は、各ソマトスタチン誘導体に対し表中で掲げられている。
5匹の雄のスプラーグドーレラット(各々は250〜300gの体重を有する)の複数群を、ソマトスタチン誘導体又は生理的食塩水を用いて皮下注射した。表・中に示される選択されたポスト−ドラッグ時間(2時間、4時間、6時間、8時間)前30分において、ラットをネムブターム(Nembutal) を用い腹腔内(50mg/kg)で麻酔した。麻酔後15分に、血液のアリコートを、基底GHを測定するためヘパリン上に心臓穿刺により引き出した。加えて、D-Ala2-GRF(10μg/kg)の皮下注射を与えた。15分後、刺激されたGHを数量化するため血液を取り出し、これをNIADDKDにより供給されたラジオイムノアッセイを用いて血漿中で測定した。GH阻害の%を、基底GHおよび刺激GH間で得られた差異から計算した。
前記の精製ソマトスタチン類似体をまた、急速に増殖する細胞に対する活性についで試験した。表IVは、AR 42Jラット膵臓腫瘍細胞の増殖に対するこれらのペプチドの効果を記載する。天然のソマトスタチンと違って、本発明の誘導体は実質的抗−増殖活性を実証する。図1を参照すると、 BIM−23014C(ソマトスタチン類似体)および BIM−23118 (BIM−23014 の誘導体)の双方は、濃度−依存性形式においてAR 42Jラット膵臓腫瘍細胞の増殖を阻害し、 BIM−23118 は2つの化合物の内でより有効である。両化合物は当量濃度で未修飾ソマトスタチン類似体よりもより大きな程度にまで腫瘍細胞を阻害する。
このアッセイにおいて、スイス 3T3細胞の保存培養物を、ダルベッコ修飾ヨーグルス培地(DMEM)中で増殖させそして37℃で10% CO2および90%空気の湿潤雰囲気中10%胎児子牛血清を加えた。次いで細胞を24個のウェルクラスタートレー中に接種し次いで培地の最後の変化後4日間用いた。細胞周期のG1/G0相中に細胞を拘束するために、無血清DMEMをチミジン取り込みアッセイの前24時間目に用い;次いで細胞をDMEM(無血清、0.5 μM)および〔メチル−3H〕チミジンの1mlアリコートで2回洗った。ボンベシン誘導体を、最初に0.001、0.01、0.1、1、10、100、100nMで試験した。37℃で28時間後、酸不溶性プールへの〔メチル−3H〕チミジンの混入を、次の如く検定した。
本発明のペプチドは、伝統的方法(例えば、経口、非経口、経皮、又は経粘膜)の一つにより、生物解性、生物適合性ポリマーを用いる持続性製剤において、又はミセル、ゲル又はリポソームを用いるオン−サイトデリバリー(on-side delivery)(例えば抗癌ボンベシン又はソマトスタチン誘導体の場合において、肺に対し)により、哺乳動物、特にヒトに投与することができる。用量は、ヒトにおいて治療薬ペプチドに対して今日用いられる用量を一般に同じである。
Claims (11)
- 生物学的に活性なペプチド部分と、該ペプチド部分に結合している少なくとも1個の置換基とを含んでなるペプチド誘導体であって、該置換基は化合物IIから構成され、当該化合物IIは次式:
で表わされる化合物であり;
ここで前記ペプチド部分は、前記置換基と当該ペプチド部分のN−端又は側鎖の窒素原子との間でCO-N、CH2-N又はSO2-N結合により当該置換基の各々に結合している、
前記ペプチド誘導体。 - R18がCH2又はSO2である、請求項1に記載のペプチド誘導体。
- R13、R14およびR15が水素であり、そしてR17が不存在である、請求項1に記載のペプチド誘導体。
- 生物学的に活性なペプチド部分と、該ペプチド部分に結合している少くとも1個の置換基とを含んで成り、前記置換基が、(HOCH2)3C−NH−CH2−SO2又は(HOCH2)3 C−CH2 である、ペプチド誘導体。
- 前記ペプチド部分が、ソマトスタチン、ボンベシン、カルシトニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)、アミリン(amylin)、副甲状腺ホルモン(PTH)、ガストリン放出ペプチド(GRP)、メラニン細胞刺激ホルモン(MSH)、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH) 、副甲状腺関連ペプチド(PTHr P)、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)、成長ホルモン放出因子(GHRF)、成長ホルモン放出ペプチド(GHRP)、コレシストキニン(CCK)、グルカゴン、ブラジキニン、グルカゴン様ペプチド(GLP)、ガストリン、エンケファリン、ニューロメジン、エンドセリン(endothelin)、サブスタンスP、神経ペプチドY(NPY)、ペプチドYY(PYY)、バソアクティブ・インテスティナルポリペプチド(VIP)、グアニリン(guanylin) 、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド(PACAP)、ベータ細胞トロピン、アデレノメドゥリン(adrenomedulin)、並びにそれらの誘導体、フラグメントおよび類似体から成る群から選ばれる、請求項1〜4のいずれか1項に記載のペプチド誘導体。
- 前記ペプチド部分が、ソマトスタチン、その誘導体、フラグメント又は類似体である、請求項1〜5のいずれか1項に記載のペプチド誘導体。
- 前記ソマトスタチン類似体が、H-D-Phe-c〔Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys〕-Thr-NH2、H-D-Phe-c〔Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys〕-Nal-NH2およびH-D-Nal-c〔Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys〕-Thr-NH2の内の一つである、請求項6に記載のペプチド誘導体。
- 前記ペプチド部分が、ボンベシン、その誘導体、フラグメント又は類似体である、請求項1〜5のいずれか1項に記載のペプチド誘導体。
- 請求項1〜8の何れか1項に記載のペプチド誘導体の治療効果のある量を含んでなる医薬組成物。
- 前記ペプチド部分がソマトスタチン又はその類似体である、請求項9に記載の医薬組成物。
- 癌の治療に用いられる、請求項10に記載の医薬組成物。
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US6864234B1 (en) | 1999-06-25 | 2005-03-08 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. | Somatostatin agonists |
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AU2004200688B2 (en) * | 1999-08-18 | 2007-01-25 | Ipsen Pharma S.A.S. | Sustained release formulation of a peptide |
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US20050124549A1 (en) | 2001-03-06 | 2005-06-09 | Uberti Ettore C.D. | Method of modulating the proliferation of medullary thyroid carcinoma cells |
AU2002258465B2 (en) * | 2001-03-08 | 2006-01-19 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Somatostatin antagonists |
US20030229013A1 (en) * | 2001-12-07 | 2003-12-11 | Shih-Kwang Wu | Solid phase method for synthesis peptide-spacer-lipid conjugates, conjugates synthesized thereby and targeted liposomes containing the same |
FR2833596B1 (fr) * | 2001-12-14 | 2005-02-18 | Aventis Pharma Sa | Procede de preparation de derives d'echinocandine |
US20040171070A1 (en) * | 2002-05-20 | 2004-09-02 | Ramagauri Bhikhabhai | Peptide analysis using a solid support |
US7166575B2 (en) | 2002-12-17 | 2007-01-23 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of peptide YY and methods for treating and preventing obesity |
EA008829B1 (ru) | 2002-12-17 | 2007-08-31 | Нэстек Фармасьютикал Кампани Инк. | Композиции и способы для усовершенствованной доставки пептидов, связывающихся с y-рецепторами, которую осуществляют через слизистые оболочки, и способы лечения и предотвращения ожирения |
US7186692B2 (en) | 2002-12-17 | 2007-03-06 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Compositions and methods for enhanced mucosal delivery and non-infused administration of Y2 receptor-binding peptides and methods for treating and preventing obesity |
US7229966B2 (en) | 2002-12-17 | 2007-06-12 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of Y2 receptor-binding peptides and methods for treating and preventing obesity |
US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
US20090220587A1 (en) * | 2005-02-01 | 2009-09-03 | United State Army | Liposomal drug delivery constructs targeted by lipid-conjugated peptide ligands |
US7741431B2 (en) * | 2005-02-01 | 2010-06-22 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Liposomes containing novel targeting and/or fusogenic peptides, preparations containing them and therapeutic use thereof |
JP4879988B2 (ja) | 2005-09-29 | 2012-02-22 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | メラノコルチン−4受容体モジュレーターとしてのアシル化スピロピペリジン誘導体 |
EP2946778A1 (en) | 2006-09-22 | 2015-11-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors |
CA2939778C (en) | 2007-01-31 | 2019-01-29 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Stabilized p53 peptides and uses thereof |
KR101525754B1 (ko) | 2007-03-28 | 2015-06-09 | 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 | 스티칭된 폴리펩티드 |
JP5319518B2 (ja) | 2007-04-02 | 2013-10-16 | Msd株式会社 | インドールジオン誘導体 |
EP3590956A1 (en) | 2008-06-12 | 2020-01-08 | Ipsen Bioinnovation Limited | Suppression of neuroendocrine diseases |
KR101731655B1 (ko) | 2008-06-12 | 2017-05-11 | 입센 바이오이노베이션 리미티드 | 암 억제 방법 |
GB0820970D0 (en) | 2008-11-17 | 2008-12-24 | Syntaxin Ltd | Suppression of cancer |
EP2408472A4 (en) * | 2009-03-18 | 2013-01-02 | Univ Leland Stanford Junior | USE OF SOMATOSTATIN OR ANALOG IN COMBINATION WITH EXTERNAL RADIOTHERAPY |
KR101823699B1 (ko) | 2009-09-28 | 2018-01-30 | 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 | 실질 항정상태 약물 전달의 신속 확립 및/또는 종결 |
US9445992B2 (en) | 2009-11-25 | 2016-09-20 | Arisgen Sa | Mucosal delivery compositions comprising a peptide complexed with a crown compound and/or a counter ion |
PT2523653T (pt) | 2010-01-13 | 2018-06-28 | Ipsen Pharma Sas | Processo para a preparação de composições farmacêuticas para a libertação prolongada de análogos de somatostatina |
CN102260352B (zh) * | 2010-05-28 | 2013-11-20 | 山东先声麦得津生物制药有限公司 | 靶向性白细胞介素融合蛋白及其制备方法与应用 |
EP2399931A1 (fr) * | 2010-06-22 | 2011-12-28 | Ipsen Pharma S.A.S. | Nouveaux composés octapeptidiques et leur utilisation thérapeutique |
SI2603600T1 (sl) | 2010-08-13 | 2019-04-30 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetični makrocikli |
KR20140100937A (ko) | 2011-10-18 | 2014-08-18 | 에일러론 테라퓨틱스 인코포레이티드 | 펩티도미메틱 거대고리 |
CN104159595A (zh) | 2012-02-15 | 2014-11-19 | 爱勒让治疗公司 | 拟肽大环化合物 |
WO2013123267A1 (en) | 2012-02-15 | 2013-08-22 | Aileron Therapeutics, Inc. | Triazole-crosslinked and thioether-crosslinked peptidomimetic macrocycles |
BR112015009470A2 (pt) | 2012-11-01 | 2019-12-17 | Aileron Therapeutics Inc | aminoácidos dissubstituídos e seus métodos de preparação e uso |
KR20170058424A (ko) | 2014-09-24 | 2017-05-26 | 에일러론 테라퓨틱스 인코포레이티드 | 펩티드모방 거대고리 및 이의 용도 |
AU2016235424A1 (en) | 2015-03-20 | 2017-10-05 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles and uses thereof |
AU2017268161B2 (en) | 2016-05-16 | 2020-03-12 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Glucagon-receptor selective polypeptides and methods of use thereof |
CN108659100A (zh) * | 2017-03-28 | 2018-10-16 | 上海新生源医药集团有限公司 | 具有镇痛作用的多肽及其应用 |
CN113195524A (zh) | 2018-10-11 | 2021-07-30 | 因塔西亚治疗公司 | 人类胰淀素类似物多肽和使用方法 |
KR20220017695A (ko) * | 2020-08-05 | 2022-02-14 | 주식회사 레미바이오 | 아스코르브산 유도체 및 이를 포함하는 조성물 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1246055A (en) * | 1980-03-24 | 1988-12-06 | Joseph H. Cort | N-.omega.-substituted hormonogens of vasopressin and its synthetic analogs |
DE3522638A1 (de) * | 1985-06-25 | 1987-01-08 | Diamalt Ag | Neue somatostatin-derivate |
DE3614833A1 (de) | 1986-01-16 | 1987-07-23 | Hoechst Ag | Peptide mit vasorelaxierender, natriuretischer und diuretischer wirkung, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
HU906340D0 (en) * | 1986-10-13 | 1991-04-29 | Sandoz Ag | Synthesis in solid phase for producing peptonic alcohols |
GB2218102B (en) * | 1988-04-08 | 1992-09-16 | Sandoz Ltd | Calcitonin peptide derivatives |
DK375789A (da) | 1988-08-18 | 1990-02-19 | Syntex Inc | Peptidderivater |
FR2638968B1 (fr) | 1988-11-11 | 1994-10-07 | Sandoz Sa | Nouvelle utilisation therapeutique de la somatostatine et de ses analogues et derives |
WO1991009837A1 (en) * | 1989-12-22 | 1991-07-11 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Amino acids, peptides or derivatives thereof coupled to fats |
GB9209032D0 (en) * | 1992-04-25 | 1992-06-10 | Ciba Geigy Ag | New peptide derivatives |
-
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