CZ284341B6 - Oktapeptidický analog somatostatinu - Google Patents
Oktapeptidický analog somatostatinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ284341B6 CZ284341B6 CS902112A CS211290A CZ284341B6 CZ 284341 B6 CZ284341 B6 CZ 284341B6 CS 902112 A CS902112 A CS 902112A CS 211290 A CS211290 A CS 211290A CZ 284341 B6 CZ284341 B6 CZ 284341B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- phe
- ala
- methyl
- methoxy
- nitro
- Prior art date
Links
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 title claims description 26
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 title claims description 18
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 15
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 title claims description 5
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 5
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 claims abstract description 19
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims abstract description 19
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims abstract description 18
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 claims abstract description 4
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims abstract description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 43
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 42
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 42
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 39
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 32
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 23
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 19
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- -1 aromatic amino acid Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 7
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 3
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 2
- 229940075620 somatostatin analogue Drugs 0.000 claims 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 4
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 abstract description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 28
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 9
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 9
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 6
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700003245 BIM 23052 Proteins 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- HMTCBXPQKWFOMG-QWXJMLLVSA-N (2s)-6-amino-n-[(2s,3r)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropano Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 HMTCBXPQKWFOMG-QWXJMLLVSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 2
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYQCGLBWQJ-YPMHNXCESA-N (2S,3R)-2-[benzyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyloxy]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)ON([C@@H]([C@H](O)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 LPNYRYQCGLBWQJ-YPMHNXCESA-N 0.000 description 1
- IYKLZBIWFXPUCS-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(naphthalen-1-ylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N[C@@H](C)C(O)=O)=CC=CC2=C1 IYKLZBIWFXPUCS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KFEUJDWYNGMDBV-UHFFFAOYSA-N (N-Acetyl)-glucosamin-4-beta-galaktosid Natural products OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 KFEUJDWYNGMDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JWFRNGYBHLBCMB-UHFFFAOYSA-N D-Canaytose Natural products CC(O)C(O)C(O)CC=O JWFRNGYBHLBCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-CBPJZXOFSA-N D-Gulose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-CBPJZXOFSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- FDWRIIDFYSUTDP-DUVQVXGLSA-N D-olivose Chemical compound C[C@H]1OC(O)C[C@@H](O)[C@@H]1O FDWRIIDFYSUTDP-DUVQVXGLSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 125000003941 D-tryptophan group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(C([C@@](N([H])[H])(C(=O)[*])[H])([H])[H])=C([H])N([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- ZAQJHHRNXZUBTE-WUJLRWPWSA-N D-xylulose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO ZAQJHHRNXZUBTE-WUJLRWPWSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 206010056474 Erythrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- NIGWMJHCCYYCSF-UHFFFAOYSA-N Fenclonine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 NIGWMJHCCYYCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VSOAQEOCSA-N L-altropyranose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VSOAQEOCSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N L-rhamnopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- YQLFLCVNXSPEKQ-UHFFFAOYSA-N Mycarose Natural products CC1OC(O)CC(C)(O)C1O YQLFLCVNXSPEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N N-Acetyl-D-Galactosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-D-galactosamine Natural products CC(=O)NC(C=O)C(O)C(O)C(O)CO MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-OZRXBMAMSA-N N-acetyl-beta-D-mannosamine Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-OZRXBMAMSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- KFEUJDWYNGMDBV-LODBTCKLSA-N N-acetyllactosamine Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NC(=O)C)[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KFEUJDWYNGMDBV-LODBTCKLSA-N 0.000 description 1
- HESSGHHCXGBPAJ-UHFFFAOYSA-N N-acetyllactosamine Natural products CC(=O)NC(C=O)C(O)C(C(O)CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HESSGHHCXGBPAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- AYRXSINWFIIFAE-UHFFFAOYSA-N O6-alpha-D-Galactopyranosyl-D-galactose Natural products OCC1OC(OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O)C(O)C(O)C1O AYRXSINWFIIFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000016222 Pancreatic disease Diseases 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000297179 Syringa vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000004338 Syringa vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001330 aldotetroses Chemical class 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-STGXQOJASA-N alpha-D-lyxopyranose Chemical compound O[C@@H]1CO[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-STGXQOJASA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 210000004198 anterior pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N beta-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N 0.000 description 1
- QLTSDROPCWIKKY-PMCTYKHCSA-N beta-D-glucosaminyl-(1->4)-beta-D-glucosamine Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](N)[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 QLTSDROPCWIKKY-PMCTYKHCSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000013100 final test Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- DLRVVLDZNNYCBX-CQUJWQHSSA-N gentiobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-CQUJWQHSSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000005640 glucopyranosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002951 idosyl group Chemical class C1([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- JYAQWANEOPJVEY-LYFYHCNISA-N mycarose Chemical compound C[C@H](O)[C@H](O)[C@](C)(O)CC=O JYAQWANEOPJVEY-LYFYHCNISA-N 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N octadecylsilane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[SiH3] YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N tannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940108519 trasylol Drugs 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/655—Somatostatins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/655—Somatostatins
- C07K14/6555—Somatostatins at least 1 amino acid in D-form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Lineární oktapeptidové analogy somatostatinu, které inhibují sekreci růstového hormonu.
ŕ
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká oktapeptidického analogu somatostinu a terapeutických prostředků jej obsahujících.
Dosavadní stav techniky
V literatuře jsou popsány četné somatostatinové analogy, jejichž účinnost spočívá v inhibici uvolňování růstového hormonu, včetně analogů, obsahujících méně než přirozeně se vyskytující počet 14 aminokyselin. Například Coy a spol.: USA patent č. 4 485 101, který je zde zahrnut 15 jako odkaz popisuje dodekapeptidy sN-koncovou acetylovou skupinou, C-koncovou aminovou skupinou, D-Trp v poloze 6 a p-chlor-Phe v poloze 4 (Pokud není uvedena konfigurace, je míněn L-isomer.).
Zkratky mají následující významy: Nle znamená norleucin, Nal znamená naftylalanin.
Podstata wnálezu
Obecné se tento vynález tyká lineárního oktapeptidického analogu samotostatinu obecného vzorce I
Ri \
A1 - A2 - A3 - D-Trp - Lys - A6-A7 - A8 - R3 (I), /
Ra v němž A1 znamená D-isomery Ala, pyridyl-Ala, Leu, Ue, Val, Met, Nle, Trp. β-Nal. Phe, o-XPhe (kde X znamená methylovou skupinu, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, hydroxylovou 35 skupinu, methoxyskupinu nebo nitroskupinu), p-X-Phe (kde X znamená methylovou skupinu, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu nebo nitroskupinu), 2,4-dichlor-Phe nebo pentafluor-Phe,
A2 znamená Ala, pyridyl-Ala, Leu, Ile, Val, Met, Nle, Trp, β-Nal, Phe, o-X-Phe (kde X 40 znamená methylovou skupinu, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, hydroxylovou skupinu.
methoxyskupinu nebo nitroskupinu), p-X-Phe (kde X znamená, methylovou skupinu, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu nebo nitroskupinu). 2,4-dichlor-Phe nebo pentafluor-Phe,
A3 znamená Ala, pyridyl-Ala. Leu, Ile, Val, Met, Nle, Trp, Tyr, β-Nal, Phe, o-X-Phe (kde X znamená methylovou skupinu, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu nebo nitroskupinu), atom bromu, atom fluoru, hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu nebo nitroskupinu), 2,4-dichlor-Phe nebo pentafluor-Phe,
A6 znamená Ala, pyridyl-Ala, Leu, Ile, Val, Lys, Met, Nle, Thr-Ri, Trp. Ser-Rj, β-Nal, o-XPhe (kde x znamená methylovou skupinu, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu nebo nitroskupinu), p-X-Phe (kde X znamená methylovou skupinu.
atom chloru, atom bromu, atom fluoru, hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu nebo nitroskupinu), 2,4-dichlor-Phe nebo pentafluor-Phe,
A7 znamená Ala, pyridyl-Ala, Leu, Ile, Val, Met, Nle, Trp, β-Nal, Phe, o-X-Phe (kde X znamená methylovou skupinu, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu nebo nitroskupinu), p-X-Phe (kde X znamená methylovou skupinu, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu nebo nitroskupinu), 2,4-dichlor-Phe nebo pentafluor-Phe,
A3 znamená D- nebo L-isomer Ala, pyridyl-Ala, Leu, Ile, Ser, Thr, Val, Met, Nle, Trp, β-Nal, o-X-Phe (kde X znamená methylovou skupinu, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu nebo nitroskupinu), p-X-Phe (kde X znamená methylovou skupinu, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu nebo nitroskupinu), 2,4-dichlor-Phe nebo pentafluor-Phe,
Ri a R? nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, C| až C5acylovou skupinu nebo Ci až C5alkylovou skupinu,
R3 znamená atom vodíku, aminovou skupinu nebo Cj až C5alkylovou skupinu s tím, že alespoň jedna ze skupin A‘ a A8 musí znamenat aromatickou aminokyselinu a dále s výhradou, až jestliže A2 nebo A znamená aromatickou aminokyselinu, pak A8 neznamená aromatickou aminokyselinu,
Ri není přítomen nebo je sacharid obecného vzorce CxflLOý. kde x je 1 až 18 a y je 1 až 16, který je navázán hydroxylovou skupinou na Ser nebo Thr, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl. Vazba mezi sacharidovou skupinou a hydroxylovou skupinou šeřinu nebo threoninu může být buď a nebo β.
R4 může například znamenat chráněnou glykosylovou skupinu, např. glykofuranosylovou nebo glukopyranosvlovou skupinu, která je odvozena od přirozeně se vyskytujících aldotetros. aldopentos, aldohexos. ketopentos. deoxyaldos. aminoaldos a oligosacharidů, jako jsou například di- a tri-sacharidy, a jejich stereoisomery. R4 může být odvozena od přírodních D— nebo Lmonosacharidů, které se vyskytují v mikroorganismech, rostlinách, živočiších a lidech, jako je například ribóza. arabinóza, xylóza, lyxóza, allóza, altróza. glukóza, manóza, gulóza, idóza, galaktóza talóza. erytróza, treóza, psikóza, fruktóza, sorbóza, tagatóza, xylulóza. fukóza, rhamnóza, olivóza, olióza. mykaróza, rhodosamin, N-acetyl-glukosamin, N-acetylgalaktosamin, N-acetyl-manosamin, nebo disacharidů, jako je například malktóza, laktóza, cellobióza, gentiobióza, N-acetyl-laktosamin, chitobióza, β-galaktopyranosyl-(l,3)-N-acetylgalaktosamin a βgalaktopyranosy!( 1,4)-N-acety lglukosamin. a jejich synthetických derivátů, jako jsou například 2-deoxy, 2-amino, 2-acetamido- nebo 2-halogen-, zvláště pak brom- a iod-cukry.
Chránícími skupinami mohou být například acylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, jako je například alkanovlová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (například acetylová skupina, trichloracetylová skupina, trifluoracetvlová skupina), benzoylová skupina nebo p-nitrobenzoylová skupina, popřípadě modifikovaná methylová skupina, methoxymethylová skupina, benzylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, benzylidenová skupina, isopropylidenová skupina nebo tritylová skupina, nebo acylové chránící skupiny, například acetylová skupina.
S výhodou pouze A1 nebo A' znamená aromatickou aminovou skupinu a pouze A nebo A8 aromatickou aminovou kyselinu.
Ve výhodném uspořádání A1 znamená D-isomer Trp, β-Nal, o-X-Phe (kde X znamená methylovou skupinu nebo methoxyskupinu), p-X-Phe (kde X znamená methylovou skupinu nebo methoxyskupinu) a A8 znamená D- nebo L-isomer Ala. pyridyl-Ala, Leu, Ile, Ser, Thr, Val, Met, Nle, o—X-Phe (kde X znamená atom chloru, atom bromu, atom fluoru, hydroxylovou skupinu nebo nitroskupinu), p-X-Phe (kde X znamená atom chloru, atom bromu, atom fluoru, hydroxylovou skupinu nebo nitroskupinu), 2,4-dichlor-Phe nebo pentafluorPhe.
V jiných výhodných uspořádáních A1 znamená D-isomer ο-X-Phe (v němž X znamená atom vodíku, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, hydroxylovou skupinu nebo nitroskupinu), p-XPhe (v němž X znamená atom vodíku, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, hydroxylovou skupinu nebo nitroskupinu), 2.4-dichlor-Phe nebo pentafluor-Phe, a A8 znamená D- nebo Lisomer Ala, pyridyl-Ala, Leu. Ile, Thr, Val, Met, Nla, Trp, β-Nal, ο-X-Phe (kde X znamená methylovou skupinu nebo methoxyskupinu) nebo p-X-Phe (kde X znamená methylovou nebo methoxyskupinu).
V jiném výhodném uspořádání A8 znamená D- nebo L-isomer Thr, Trp, β-Nal. ο-X-Phe (kde X znamená methylovou skupinu nebo methoxyskupinu) nebo p-X-Phe (kde X znamená methylovou skupinu nebo methoxyskupinu), a A| znamená Phe nebo D-isomer Ala, pyridyl-Ala, Leu. Ile, Val, Met, Nle, ο-X-Phe (kde X znamená atom vodíku, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, hydroxylovou skupinu nebo nitroskupinu), p-X-Phe (kde x znamená atom vodíku, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, hydroxylovou skupinu nebo nitroskupinu). 2.4-dichlor-Phe nebo pentafluor-Phe.
V jiných výhodných uspořádáních A8 znamená D- nebo L-isomer Ser, Thr. X-Phe (kde X znamená atom chloru, atom bromu, atom fluoru, hydroxylovou skupinu nebo nitroskupinu), pX-Phe (kde X znamená atom chloru, atom bromu, atom fluoru, hydroxylovou skupinu nebo nitroskupinu), 2,4—dichlor-Phe nebo pentafluor-Phe, a A1 znamená D-isomer Ala, Py ridyl-Ala, Leu, Ile. Val, Met, Nle. Trp. β-Nal, ο-X-Phe (kde X znamená methylovou skupinu nebo methoxyskupinu) nebo p-X-Phe (kde X znamená methylovou nebo methoxyskupinu).
Výhodněji A1 znamená β-D-Nal nebo D-Phe, A2 znamená Ala, Phe nebo p-chlor-Phe, A3 znamená Tyr nebo Phe, A3 znamená Val. Lys nebo Thr, A7 znamená Ala nebo Phe a A8 znamená Thr nebo β-D-Nal.
Mezi výhodné sloučeniny podle vynálezu patří:
D-Phe-p-chlor-Phe-Tyr-D-T rp-Lys-V al-Phe-Thr-NIL,
D-Phe-Phe-Tyr-D-T rp-Lys-V al-Phe-Thr-N H2,
D-Phe-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NPL a D-Phe-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Ala^D-Nal-NH2.
V jiných výhodných uspořádáních terapeuticky efektivní množstvu terapeutické sloučeniny a farmaceuticky přijatelný nosič, např. uhličitan hořečnatý, laktóza nebo fosfolipid, s nimiž může terapeutická sloučenina tvořit micelu, spolu vytvářejí terapeutický prostředek, např. pilulku, tabletu, tobolku nebo kapalinu pro orální podávání pacientovi, roztíratelný krém. gel. omývadlo nebo mast, které jsou určeny pro povrchovou aplikaci nebo pro iontoforetické prostupování kůží pacientů, kteří tuto sloučeninu potřebují. Kapalina se podává nosem jako kapičky nebo sprej, nebo se kapalina podává intravenózně, parenterálně, subkutánné nebo intraperitoneálně.
Pilulka, tableta nebo tobolka může být potažena látkou, která chrání prostředek proti účinku žaludeční kyseliny v žaludku pacienta, a to po takovou dobu, která umožni, aby prostředek prošel nepoškozen do pacientova tenkého střeva. Terapeutický prostředek může být také ve formě biodegradovatelného nebo nebiodegradovatelného prostředku se stálým uvolňováním pro intramuskulámí podávání. Pro maximální účinnost je žádoucí, aby uvolňování bylo nultého řádu.
- j CZ 284341 B6
Toho lze dosáhnout, jestliže se pro podávání terapeutického prostředku používá implantovatelné nebo vnější čerpadlo, například čerpadlo Infusoid™.
Sloučeniny podle vynálezu jsou účinné při inhibici sekrece růstového hormonu, somatomedinů (např. IGF-l), inzulínu, glukagonu a dalších autoparaktinních růstových faktorů nebo pankreatických růstových faktorů. Sloučeniny podle vynálezu jsou acyklické a jsou tedy stálé a rezistentní vůči oxidaci. Acyklická podoba peptidu usnadňuje syntézu a čištění, zlepšuje účinnost a snižuje výrobní ceny.
Další rysy a výhody vynálezu budou zřejmě z následujícího popisu výhodných uspořádání vynálezu a z bodů předmětu vynálezu.
Nejdříve budou popsány obrázky. Obrázek 1 je graf, ukazující účinky lineárních analogů na sekreci růstového hormonu buňkami krysího podvěsku mozkového.
Obrázek 2 je graf, ukazující účinky lineárních analogů na sekreci růstového hormonu buňkami krysího podvěsku mozkového.
Sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce. Všechny tyto jsou oktapeptidové analogy somatostatinu, které mají ve čtvrté poloze D-Trp a v páté poloze Lys. Bylo nalezeno, že p—chlor-fenylalanin v poloze A2 a threonin v poloze A8 jsou modifikace, které zvláště zvyšují účinnost. Avšak sloučeniny s aromatickou aminokyselinou v poloze A8 jsou neaktivní, jestliže mají aromatickou aminokyselinu také v poloze A' nebo A . nebo v obou těchto polohách.
Tyto sloučeniny se mohou připravovat ve formě farmaceuticky přijatelných solí. Příklady výhodných solí jsou soli s terapeuticky přijatelnými organickými kyselinami, např. kyselinou octovou, mléčnou, maleinovou, citrónovou, jablečnou, askorbovou, jantarovou, benzoovou, salicylovou, methansulfonovou, toluensulfonovou nebo pamoovou, a také s polymemími kyselinami, jako je například kyselina tříslová (tanin) nebo karboxymethylcelulóza, a soli s anorganickými kyselinami, jako jsou například halogenovodíkové kyseliny, například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo fosforečná.
Dále bude popsána syntéza jednoho terapeutického peptidu. Jiné peptidv lze připravovat příslušnými modifikacemi následující syntetické metody, které jsou schopni provádět odborníci v tomto oboru.
Prvním stupněm při přípravě peptidu D-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2 je příprava meziproduktu Boc-D-Phe-Phe-Phe-D-Trp-N-benzyloxykarbonyl-Lys-O-benzyl-Thr-PheO-benzyl-Thr-benzydry laminové pryskyřice následujícím způsobem.
Benzhydrylamin-polystyrenová pryskyřice (Advenced ChemTech, lne. (1.2 g, 0,5 mmol) ve formě chloridu se dá do reakční nádoby synthetizýtoru peptidů Advanced Chem. Těch., který' je naprogramován pro provedení následujícího reakčního cyklu: a) dichlormethan, b) 33% kyselina trifluoroctová v dichlormethanu (dvakrát po 1 a 25 min.), c) dichlormethan, d) ethanol, e) dichlormethan a f) 10 % triethy laminu v chloroformu.
Neutralizovaná pryskyřice se smíchá s Boc-O-benzylthreoninem a diisopropylkarbodiimidem (1,5 mmol každého) v dichlormethanu. Směs se míchá jednu hodinu. Výsledná aminokyselinová pryskyřice se pak cykluje stupni ad a) až ad f) ve shora uvedeném promývacím programu. Stejným způsobem se pak postupně napojují následující aminokyseliny (1,5 mmol): Boc-Phe, Boc-O-benzyl-Thr, Boc-N-benzyloxykarbonyl-Lys, Boc-D-Trp, Boc-Phe, Boc-Phe a BocD-Phe. Po promytí a vysušení kompletní pryskyřice váží 1,70 g.
-4 CZ 284341 B6
Pryskyřice se pak smíchá (l,70g pryskyřice, 0,5 mmol) s kresolem (5 ml), dithiothreitolem (100 mg) a bezvodým fluorovodíkem (35 ml) při 0 °C a směs se míchá 45 minut. Nadbytek fluorovodíku se rychle odpaří v proudu suchého dusíku. Volná peptid se vysráží a promyje etherem. Surový peptid se pak rozpustí v minimálním objemu 50% kyseliny octové a eluuje se stejným rozpouštědlem na koloně (2,5 x 100 cm) Sephadexu G-25. Frakce, které obsahují hlavní složku podle UF absorpce a podle chromatografie na tenké vrstvě, se pak spojí, odpaří se na malý objem a nanesou se na kolonu (2,5 cm x 50 cm) s oktadecylsilanovým silikagelem Vydac (10 až 15 pm). Kolona se eluuje lineárním gradientem 10 až 45 % acetonitrilu v 0,1% vodné kyselině triafluoroctové. Frakce se sledují chromatografíí na tenké vrstvě a analytickou vysokoúčinnou kapalinovou chromatografíí. Frakce se spojí tak, aby se získal maximálně čistý produkt. Opakovanou lyofílizací roztoku z vody se získá 65 mg produktu ve formě bílého prachovitého prášku. Podle HPLC a TLC byl produkt homogenní. Aminokyselinová analýza kyselého hydrolvzátu potvrzuje složení oktapeptidu.
Jiné peptidy podle vynálezu se připravují analogickým způsobem, jak shora popsáno.
Účinky lineárních analogů somatostatinu na sekci růstového hormonu v disperzi kultivovaných buněk krysí hypofýzy: Oktapeptidy podle vynálezu se testují na inhibici aktivity uvolňování růstového hormonu pomocí buněk krysí hypofýzy následujícím způsobem.
Přední hypofýzy z dospělých krysích samců Charles River CD (Wilmington, Ma.) o hmotnosti 200 až 250 g, žijících za kontrolovaných podmínek (světlo od 5 do 19 h), se dispergují. Kultivují se aseptickým způsobem modifikací dříve popsaných způsobů [Hoefer a spol.: Mol. Cell. Endocrinol. 35, 229 (1984).: Ben-Jonathan a spol.: Methods Enzymol. 103, 249 (1983) a Heiman a spol.: Endocrinology 116. 410 (1985).]. Podvěsky mozkové, které se odstraní z usmrcených krys, se rozdělí na sekce a umístí se do silikonizovaných ampulek s kapalným scintilátorem, obsahujících 2 ml 0.2% tripsinu (Worthmington Biochemicals, Freehold, Nj.) ve sterilně sfiltrovaném hydrogenuhličitanovém pufru podle Krebse a Ringera, doplněném 1 % hovězího serumalbuminu, 14 mM glukózy, vitaminovým roztokem upraveným médiem podle Eagleho (MEM) a MEM aminokyselinami (Gibco Laboratories, Grand Island, NY (KRBGA). Všechno skleněné nádobí bylo silikonizováno způsobem podle Soyerse a spol.: Endocrinology 88, 1063 (1971). Fragmenty by ly inkubovány 35 minut při teplotě 37 °C za třepání ve vodní lázni. Obsahy ampulí se pak vlijí do scintilační ampule, obsahující 2 ml 0,1% DNAsy (Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo.) a KRBGA a inkubují se dvě minuty při teplotě 37 °C za třepání. Po inkubaci se tkáň dekantuje zpět do centritugační zkumavky a nechá se usadit. Médium se odstraní, sekce podvěsku mozkového se promyjí třikrát 1 ml čerstvého KRBGA. Buňky se pak dispergují tak. že se fragmenty opatrně naberou do silikonizované, plamenem vyčištěné Pasteurovy pipety ve 2 ml 0,05% LBI (inhibitor try psinu fazole měsíčního, Wirthington Biochemicals). z níž se opět vypustí. Dispergované buňky se zfiltrují nylonovým sítem o velikosti otvorů 630 pm (Tetko, Elmsdord, NY) do čerstvé 15 ml centrifugační zkumavky a izolují se odstřeďováním při 100 x g po dobu jedné minuty . Konečné rychlosti bylo dosaženo postupně během doby odstřeďování, které trvalo asi 17 minut.
Po odstřeďování se médium odstraní. Peletované buňky se resuspendují v čerstvém LBI (2 ml) Pasturovou pipetou. Dispergované buňky se pak zředí přibližně 15 ml sterilně zfiltrovaného média podle Eagleho, modifikovaného podle Dulbbeccoa (GIBCO), které bylo doplněno 2,5 % plodového telecího séra (GIBCO), 3 % koňského séra (GIBCO), 10 % čerstvého krysího séra (skladováno v ledu ne déle než jednu hodinu) z dárců podvěsků mozkových, 1 % MEM esenciálního aminokyselin (GIBCO), gentamycinem (lOng/ml, Sigma) a nyatatinem (10 000 jednotek na mililitr, GIBCO). Buňky se vlijí do 50 ml skleněné extrakční baňky s kulatým dnem s velkým průměrem zábrusu a spočítají se lemacytometrem (přibližně 2 000 000 buněk/hydrofyzu). Buňky se náhodně vysejí v hustotě 200 000 buněk na jamku (Co-star cluster, Rochester Scientific Co., Rochester, NY). Vyseté buňky se udržují ve shora uvedeném médiu
Dulbecco ve vlhké atmosféře, sestávající z 95 % vzduchu a 5 % oxidu uhličitého při teplotě 37 °C po dobu 96 hodin.
Při přípravě imunologického testu hormonu se buňky 3 x promyjí médiem 199 (GIBCO), aby se odstranilo staré médium a plující buňky. Každá dávka analogu (zředěného v normálním solném roztoku v silikonizovaných testovacích zkumavkách) se testují za přítomnosti 1 nM GRF(129)NH2 (faktor uvolňující růstový hormon) ve čtyřech jamkách v celkovém objemu 1 ml média 199, obsahujícího 1 % BSA (frakce V, Sigma). Po třech hodinách kultivace při 37 °C v atmosféře vzduch/oxid uhličitý (95 % : 5 %) se médium odstraní a skladuje se při -20 °C až do doby, kdy se testuje obsah hormonu. Růstový hormon se měří konvenčním radioimunotestem s použitím protilátek proti růstovému hormonu.
Účinek devíti růstových peptidů na uvolňování růstového hormonu v kultivovaných buňkách krysí hypofýzy je uveden na obrázcích 1 a 2. Při inhibici uvolňování růstového hormonu jsou nejúčinnější peptidy DC-25-4 (obrázek 1) a DC-25-24 (obrázek 2). Jak DC-25-4. tak DC-2524 obsahuje elektrofilní skupinu blízko jednoho konce molekuly a elektrondorovou skupinu blízko opačného konce molekuly. Peptidy DC-23-85 (obrázek 1) a DC-25-15 (obrázek 2), které nejsou sloučeninami podle tohoto vynálezu, nevykazují v podstatě žádnou aktivitu.
Obrázek 1
Účinky analogů na sekreci růstového hormonu kultivovanými buňkami krysího podvěsku mozkového
Struktura analogů na obrázku 1 je následující: BIM-23049/DC-23-76 znamená β-D-Nal-Ala. Tyr-D-Trp-Lys-Val-Ala-Thr-NH2, BIM-23051/DC-23-89 znamená D-Phe-Ala-Phe-DTrp-Lys-Thr-Ala—Thr-NH2, BIM-23052/DC-23-99 znamená D-Phe-Phe-D-Trp-Lys-ThrPhe-Thr-NH2, BIM-23053/DC-25-4 znamená D-Phe-Ala-Tyr-D-Tip-Lys-Val-Ala-P-DNal-NH2, BIM-23050/DC-23-85 znamená N-methyl-B-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-NH2. Struktura SRIF-14 je Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Ser-OH. GH znamená růstový hormon. Koncentrace [nM] znamená nanomolámí koncentraci analogu.
Obrázek 2
Účinky analogů na sekreci růstového hormonu kultivovanými buňkami krysího podvěsku mozkového
Struktura analogů na obrázku 2 je následující: DC-25-12 znamená D-Phe-Phe-Tyr-D-TrpLys-Val-Phe-Thr-NH2, DC-25-16 znamená D-Phe-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-D-PheNH2, DC-25-20 znamená D-Phe-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-[3-D-Nal-NH2, DC-25-24 znamená D-Phe-p-chlor-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2. Struktura SRIF-14 je: AlaGly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Ser-OH. GH znamená růstový hormon. Log koncentrace [M] znamená logaritmus koncentrace analogu v molech.
Inhibice faktoru inhibitujícího uvolňování Il2;>-somatotropinu (SRIF-14) vazbou lineárními analogy somatostatinu: Surové membránové prostředky byly získány z buněk krysí slinivky břišní, kůry mozkové nebo lidského karcinomu plic (NCI-H-69) homogenizací (Polytron, nastavení 6, 15 sekund) tkání nebo buněk v ledem ochlazené 50mM Tris-HCl. Dvakrát se odstřeďují při 39 000 x g (deset minut), mezi odstřeďováními se resuspendují v čerstvém pufru. Získané pelety byly resuspendovány pro testování v lOmM Tris-HCl. Stejné podíly membránových prostředků se inkubují 25 minut při 30 °C faktorem inhibitujícím uvolňování
-6CZ 284341 B6 značeného somatotropinu, [,25I-Tyr]SRIF-14 (2000 Ci/mmol, Amersham Corp.), v 50 mM HEPES (pH 7,4), obsahujícím hovězí serumalbumin (10 mg/ml, frakce V, Sigma Chem.), MgCl2 (5 mM), Trasylol (200 KlU/mol), bacitracin (0,02 mg/ml) a fenylmethylsulfonylfluorid (0,02 mg/nl). Konečný testovaný objem byl 0,3 ml. Inkubace se ukončí rychlou filtrací filtry Whatman GF/C (předem nasycené v 0,3% polyethyleniminu) za sníženého tlaku. Každá zkumavka a filtr se pak promyjí třikrát 5 ml pufru ochlazeného ledem. Specifická vazba byla definována jako celková [,23I]SRIF-14 vazba minus vazba v přítomnosti 200 nM neznačeného SRIF-14.
Tabulka 1 ukazuje výsledky inhibice [l25I]SRIF-14 vázaných lineárními peptidy podle vynálezu. Koncentrace [12:iI]SRIF-14 byla přibližně 0,05 nM (Hodnoty v závorkách udávají počet nezávislých stanovení.). Hodnoty IC50 (koncentrace analogů, vedoucí k 50% kompetitivní inhibici) v nM jsou uvedeny pro slinivku břišní, karcinom plic (SCLC) a mozek. Výsledky ukazují, že analogy DC 25—1 a DC-23-99 jsou zvláště účinné při inhibici vazby I12’SRIF-14. Peptid DC-23-85, který není sloučeninou podle vynálezu, inhibuje vazbu II25SRIF-14 pouze slabě.
Tabulka 1
Inhibice II_'SRIF—14 navázaného lineárními analogy somatostatinu
| analog | IC50 (nM) | ||
| pankreas | SCLC | mozek | |
| somatostatin | 0.53 (5) | 4,2 (5) | 0,53 (3) |
| BIM-23053/DC-25—4 | 2,8 (2) | 2,2(1) | 109 |
| BIM-23052/DC-23-99 | 9,4 (I) | L2(l) | 7.4(1) |
| BIM-23049/DC-23-76 | 9,2 (3) | 2,1 (1) | více než 10 000 (1) |
| BIM-23051/DC-23-89 | 34 (2) | 15 (1) | více než 10 000 (1) |
| BIM-23050/DC-23-85 | 264 (1) | — | 2189 (2) |
Výsledky jsou vyjádřeny jako koncentrace v nM analogů, které vykazují 50% inhibici navázání II2:,SRIF-14 (IC50). Čísla v závorkách udávají počet pokusů. Struktura analogů je následující: BIM-23049/DC-23-76 znamená p-D-Nal-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Ala-Thr-NH2, BIM23050/DC-23-85 znamená N-methyl-D-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-NH2, BIM-23051/ DC-23-89 znamená D-Phe-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Ala-Thr-NH2, BIM-23052/DC-23-99 znamená D-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2, BIM-23053/DC-25-4 znamená D-PheAla-Tvr-D-Trp-Lys-Val-Ala-[3-D-Nal-NH2; struktura SRIF-14 je: Ala-Gly-Cys-Lys-AsnPhe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Ser-OH.
Při podávání savcům, zvláště pak lidem (např. orálně, povrchově, intravenózně, parenterálně v trvalém uvolňování, v biodegradovatelné nebo nebiodegradovatelné formě, nosem nebo čípky), mohou být tyto sloučeniny efektivní pro inhibici uvolňování růstového hormonu a také pro inhibici somatomedinů (např. IGF-1), inzulínu, glukagonu a jiných autoparakrinních růstových faktorů nebo pankreatických exokrinních sekrecí. Vedle toho mají i terapeutický účinek na centrální nervový systém.
Tyto sloučeniny se mohou podávat savcům, např. člověku, v dávkách používaných pro somatostatin nebo, díky jejich větší účinnosti, v nižších dávkách. Sloučeniny podle vynálezu mohou být použity pro léčení rakoviny, zvláště rakoviny související s růstovým hormonem (např. kostí, chrupavek, slinivky břišní (endokrinní nebo exokrinní), prostaty nebo prsu), akromegalie a podobných hypersekrečních endokrinních stavů, krvácejících vředů a těch pacientů, kteří trpí pekreatickou nemocí (pankreatidou) a diarheou. Tyto sloučeniny se mohou používat také u cukrovky a při ochraně jater pacientů, trpících cirhosou a hepatitidou. Tyto sloučeniny lze používat také při léčení Alzheimerovy choroby, jako analgetik při léčení bolesti specifickým působením na jisté receptory opiátů a jako žaludeční cytoprotektivní sloučeniny pro terapii vředů. Tyto sloučeniny podle vynálezu se mohou používat také pro léčení jistých typů otrav houbami.
Tyto sloučeniny lze používat rovněž pro léčení retionopathie spojené s diabetem. Protirakovinová účinnost těchto sloučenin může být ve vztahu kjiným schopnostem antagonizovat růstové faktory spojené s rakovinou, jako je například epidermální růstový faktor.
Tyto sloučeniny se mohou podávat savcům, například člověku, v dávkách 0,01 až 1000 mikrogram na kg na den, s výhodou v dávkách 0,1 až 100 μg/kg/den.
Účinnost dříve popsaných analogů somatostatinu závisí na přítomnosti disulfidového můstku mezi cysteinovými zbytky, umístěnými na koncích nebo blízko konců peptidu, viz např. Coy a spol.: USA patent číslo 4 485 101, který je zde zahrnut jako odkaz. Disulfidová vazba vede k cyklické konformaci, která je pro aktivitu nutná.
Přítomnost disulfidové vazby je nežádoucím rysem těchto syntetických peptidů v tom smyslu, že stupeň syntézy disulfidové vazby vede k dramatickému snížení celkového výtěžku syntézy. Navíc disulfidové vazby podléhají oxidaci a vedou tedy k méně stabilnímu produktu.
Tento vy nález se vyhýbá použití disulfidových vazeb a nevýhod, které jsou s nimi spojeny. Oktapeptidy podle tohoto vynálezu využívají nekovalentních interakcí mezi vedlejšími řetězci kriticky umístěných aminokyselinových zbytků, čímž přispívají kvlásenkové - cyklické konformaci peptidů.
Vedlejší řetězce a substituované vedlejší řetězce aminokyselinových zbytků podle tohoto vynálezu jsou předmětem dvou typů interakcí, které mají tendenci přispívat k žádoucí terciární struktuře peptidu. K. prvnímu typu interakcí dochází, jestliže aminokyseliny, nesoucí hvdrofobní vedlejší řetězce, jsou umístěny na koncích nebo blízko konců peptidu. Peptidy této struktury využívají tendenci hydrofobních zbytků vyhnout se kontaktu s polárními látkami. Interakce mezi těmito hydrofobními skupinami na koncích peptidu, ovlivněné interakcemi mezi těmito skupinami a polárními rozpouštědly fyziologických okolí, přispívají kvlásenkové nebo ke kvazicyklické konformaci peptidu.
Druhý typ interakce je výsledkem interakce elektrondonorových a elektrofilních zbytků aminokyselin na opačných koncích peptidu. Tento vynález je charakterizován peptidy, v nichž jsou na jedné koncové oblasti peptidu umístěny zbytky aminokyselin s elektrondonorovou skupinou a na druhém konci oblasti peptidu zbytky aminokyselin s elektrofilní skupinou. Přitahování mezi elektrondonorovou skupinou na jednom konci peptidu a elektrofilní skupinou na druhém konci peptidu přispívá k vlásenkové nebo kvazicyklické konfiguraci peptidu. V daném peptidu mohou působit jako hydrofobní-hydrofobní interakce, tak interakce elektrondonor-elektrofil. Body předmětu vynálezu zahrnují i jiná uspořádání.
Claims (17)
1. Oktapeptidický analog somatostatinu obecného vzorce I
Ri \
A1 - A2 - A3 - D-Trp - Lys - A6-A7 - A8 - R3 (I), /
R?
v němž A1 znamená D-isomery Ala, pyridyl-Ala, Leu, Ile, Val, Met. Nle, Trp, β-Nal, Phe, o-XPhe, kde X znamená methylovou skupinu, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu nebo nitroskupinu, p-X-Phe, kde X znamená methylovou skupinu, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu nebo nitroskupinu, 2,4-dichlor-Phe nebo pentafluor-Phe,
A2 znamená .Ala, pyridyl-Ala, Leu, Ile, Val, Met, Nle, Trp. β-Nal, Phe, o-X-Phe, kde X znamená methylovou skupinu, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu nebo nitroskupinu p-X-Phe, kde X znamená methy lovou skupinu, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu nebo nitroskupinu, 2.4— dichlor-Phe nebo pentafluor-Phe,
A3 znamená Ala, pyridyl-Ala, Leu, Ile, Val, Met, Nle, Trp, Tyr, β-Nal, Phe, o-X-Phe, kde X znamená methylovou skupinu, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu nebo nitroskupinu, p-X-Phe, kde X znamená methylovou skupinu, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu nebo nitroskupinu.
2,4-dichlor-Phe nebo pentafluor-Phe,
A6 znamená Ala, pyridyl-Ala, Leu. Ile, Val, Lys, Met, Nle, Thr-Rj. Trp, Ser-Rj, β-Nal, o-XPhe, kde X znamená methylovou skupinu, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu nebo nitroskupinu, p-X-Phe, kde X znamená methylovou skupinu, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu nebo nitroskupinu, 2,4-dichlor-Phe nebo pentafluor-Phe,
A7 znamená Ala, pyridyl-Ala. Leu, Ile, Val, Met, Nle. Trp, β-Nal, Phe. o-X-Phe. kde X znamená methylovou skupinu, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu nebo nitroskupinu, p-X-Phe, kde X znamená methylovou skupinu, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu nebo nitroskupinu.
2,4-dichlor-Phe nebo pentafluor-Phe,
A8 znamená D- nebo L-isomer Ala, pyridyl-Ala, Leu, Ile, Ser, Thr. Val, Met, Nle, Trp, β-Nal. o-X-Phe, kde X znamená methylovou skupinu, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu nebo nitroskupinu, p-X-Phe, kde X znamená methylovou skupinu, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu nebo nitroskupinu, 2,4-dichlor-Phe nebo pentafluor-Phe,
R, a Ri nezávisle na sobě znamená atom vodíku C| až C5 acylovou skupinu nebo C, až C< alkylovou skupinu,
-9 CZ 284341 B6
R3 znamená atom vodíku, aminovou skupinu nebo C| až C5 alkylovou skupinu stím, že alespoň jedna ze skupin A1 a A8 musí znamenat aromatickou aminokyselinu a dále s výhradou, že jestliže A2 nebo A7 znamená aromatickou aminokyselinu, pak A8 neznamená aromatickou aminokyselinu,
R4 není přítomen neboje sacharid obecného vzorce Cx(H2O)y, kde x je 1 až 18 a y je 1 až 16, který je navázán hydroxylovou skupinou na Ser nebo Thr, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
2. Oktapeptidický analog somatostatinu podle nároku 1, obecného vzorce I, kde jedna ze skupin A1 a A2, ale nikoliv obě dvě, znamená aromatickou aminokyselinu a jedna ze skupin A a A8, ale nikoliv obě dvě. znamená aromatickou aminokyselinu.
3. Oktapeptidický analog somatostatinu podle nároku 1, obecného vzorce I, kde A1 znamená D-isomer Trp, β-nal, o-X-Phe, kde X znamená methylovou skupinu nebo methoxyskupinu, pX-Phe, kde X znamená methylovou skupinu nebo methoxyskupinu a A8 znamená D- nebo Lisomer Ala, pyridyl-Ala. Leu. Ile, Ser, Thr, Val, Met, Nie. o-X-Phe, kde X znamená atom chloru, atom bromu, atom fluoru, hydroxylovou skupinu nebo nitroskupinu. p-X-Phe, kde X znamená atom chloru, atom bromu, atom fluoru, hydroxylovou skupinu nebo nitroskupinu, 2,4dichlor-Phe nebo pentafluor-Phe.
4. Oktapeptidický analog somatostatinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde A1 znamená D-isomer Phe, o-X-Phe. v němž X znamená atom chloru, atom bromu, atom fluoru, hydroxylovou skupinu nebo nitroskupinu, p-X-Phe, v němž X znamená atom chloru, atom bromu, atom fluoru, hydroxylovou skupinu nebo nitroskupinu, 2.4-dichlor-Phe nebo pentafluorPhe a A8 znamená D- nebo L-isomer Ala, pyridyl-Ala, Leu, Ile. Thr, Val. Met, Nle, Trp, β-Nal. o-X-Phe. kde X znamená methylovou skupinu nebo methoxyskupinu nebo p-X-Phe, kde X znamená methylovou skupinu nebo methoxyskupinu.
5. Oktapeptidický analog somatostatinu podle nároku 1 obecného vzorce 1. kde A3 znamená D- nebo L-isomer Thr. Trp. β-Nal, o-X-Phe. kde X znamená methylovou skupinu nebo methoxyskupinu nebo p-X-Phe, kde X znamená methylovou skupinu nebo methoxyskupinu a A! znamená D-isomer Ala. pyridyl-Ala. Leu, Ile, Val, Met, Nle, o-X-Phe, kde X znamená atom vodíku, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, hydroxylovou skupinu nebo nitroskupinu, p-XPhe. kde X znamená atom vodíku, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, hydroxylovou skupinu nebo nitroskupinu, 2,4-dichlor-Phe nebo pentafluor-Phe.
6. Oktapeptidický analog somatostatinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde A8 znamená D- nebo L-isomer Ser. Thr, o-X-Phe, kde X znamená atom chloru, atom bromu, atom fluoru, hydroxylovou skupinu nebo nitroskupinu. p-X-Phe, kde X znamená atom chloru, atom bromu, atom fluoru, hydroxylovou skupinu nebo nitroskupinu, 2,4-dichlor-Phe nebo pentafluor-Phe a A1 znamená D-isomer Ala, pyridyl-Ala, Leu, Ile. Val, Met, Nle, Trp, β-Nal, o-X-Phe, kde X znamená methylovou skupinu nebo methoxyskupinu nebo p-X-Phe, kde X znamená methylovou skupinu nebo methoxyskupinu.
7. Oktapeptidický analog somatostatinu podle nároku 1 obecného vzorce I. kde
A1 znamená β-D-Nal nebo D-Phe,
A2 znamená Ala, Phe nebo p-chlor-Phe,
A3 znamená Tyr nebo Phe.
A6 znamená Val, Lys nebo Thr.
- 10CZ 284341 B6
A7 znamená Ala nebo Phe a
A8 znamená Thr nebo β-D-Nal.
8. Oktapeptidický analog somatostatinu podle nároku 2, kterým je sloučenina vzorce
D-Phe-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2,
D-Phe-Phe-Tyr-D-T rp-Ly s-V al-Phe-Thr-NH2,
D-Phe-p—chlor-Phe-Tyr—D—Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2 nebo D-Phe-Ala-Tyr-D-T rp-Lys-V al-Ala-fl-D-Nal-NI-L.
9. Oktapeptidický analog somatostatinu obecného vzorce I podle nároku 1, kde A1, A2, A3, A4, A’, A\ A8, Rb R2, R3 mají význam jak uvedeno v nároku 1,
A6 znamená Ala, pyridyl-Ala, Leu, Ile, Val, Lvs, Met, Nle, Trp, β-Nal, o-X-Phe, kde X znamená methylovou skupinu, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu nebo nitroskupinu, p-X-Phe, kde X znamená methylovou skupinu, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu nebo nitroskupinu,
2,4-dichlor-Phe nebo pentafluor-Phe, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
10. Terapeutický prostředek schopný inhibovat uvolňování růstového hormonu somatomedinů, inzulínu, glukagonu, jiných autoparakrinních růstových faktorů nebo pankreatickou exokrinní sekreci, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje oktapeptidický analog somatostatinu obecného vzorce I podle nároku 1 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
11. Terapeutický prostředek podle nároku 10. vyznačující se prostředek je ve formě pilulky, tablety nebo tobolky pro orální podávání.
tím. že tento
12. Terapeutický prostředek podle nároku 10. vyznačující se tím, že tento prostředek je ve formě kapaliny pro orální podávání.
13. Terapeutický prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že tento prostředek je potažen látkou, která je schopna prostředek chránit před žaludeční kyselinou v žaludku pacienta po dobu, která je dostatečně dlouhá k tomu, aby prostředek prošel nezměněný do tenkého střeva pacienta.
14. Terapeutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že tento prostředek je ve formě krému, gelu, spreje nebo masti, které se aplikují povrchově nebo iontoforeticky kůží pacientovi.
15. Terapeutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že tento prostředek je ve formě kapaliny, kterou lze podávat nosem jako kapky nebo jako sprej pacientovi.
16. Terapeutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že tento prostředek je ve formě kapaliny pro intravenózní, subkutánní, parenterální nebo intraperitoneální podávání.
- 11 CZ 284341 B6
17. Terapeutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že je ve formě biodegradovatelného nebo nebiodegradovatelného prostředku s trvalým uvolňováním pro intramuskulámí podávání.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US34332589A | 1989-04-26 | 1989-04-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ211290A3 CZ211290A3 (en) | 1995-03-15 |
| CZ284341B6 true CZ284341B6 (cs) | 1998-10-14 |
Family
ID=23345640
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS902112A CZ284341B6 (cs) | 1989-04-26 | 1990-04-26 | Oktapeptidický analog somatostatinu |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0395417B1 (cs) |
| JP (1) | JP2882679B2 (cs) |
| KR (1) | KR0173119B1 (cs) |
| AT (1) | ATE118222T1 (cs) |
| CA (1) | CA2053250A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ284341B6 (cs) |
| DD (1) | DD293832A5 (cs) |
| DE (1) | DE69016691T2 (cs) |
| DK (1) | DK0395417T3 (cs) |
| ES (1) | ES2069684T3 (cs) |
| HU (1) | HU217636B (cs) |
| IE (1) | IE66113B1 (cs) |
| SK (1) | SK279231B6 (cs) |
| WO (1) | WO1990012811A1 (cs) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2134798T3 (es) * | 1991-02-08 | 1999-10-16 | Biomeasure Inc | Uso de analogos de somatostatina para el tratamiento de melanomas. |
| US5783170A (en) * | 1991-11-27 | 1998-07-21 | Diatide, Inc. | Peptide-metal chelate conjugates |
| US6017512A (en) * | 1992-06-23 | 2000-01-25 | Diatide, Inc. | Radiolabeled peptides |
| US5620675A (en) * | 1992-06-23 | 1997-04-15 | Diatech, Inc. | Radioactive peptides |
| US5716596A (en) * | 1992-06-23 | 1998-02-10 | Diatide, Inc. | Radioactively labeled somatostatin-derived peptides for imaging and therapeutic uses |
| US5871711A (en) * | 1992-06-23 | 1999-02-16 | Diatide, Inc. | Radioactively-labeled somatostatin-derived peptides for imaging and therapeutic uses |
| US5462926A (en) * | 1992-07-27 | 1995-10-31 | Biomeasure, Inc. | Neuromedin B receptor antagonists which demonstrate selectivity |
| DK0606463T3 (da) * | 1992-07-27 | 2001-12-03 | Univ Tulane | Antagonister for neuromedin-B-receptor |
| US5569741A (en) * | 1992-07-27 | 1996-10-29 | Biomeasure, Inc. | Cyclic octapeptide neuromedin B receptor antagonists |
| US6051206A (en) * | 1994-06-03 | 2000-04-18 | Diatide, Inc | Radiolabeled somatostatin-derived peptides for imaging and therapeutic uses |
| US5770687A (en) * | 1995-06-07 | 1998-06-23 | Peptor Limited | Comformationally constrained backbone cyclized somatostatin analogs |
| US6051554A (en) * | 1995-06-07 | 2000-04-18 | Peptor Limited | Conformationally constrained backbone cyclized somatostatin analogs |
| MY147327A (en) * | 1995-06-29 | 2012-11-30 | Novartis Ag | Somatostatin peptides |
| JP3869874B2 (ja) * | 1995-11-15 | 2007-01-17 | 大日本住友製薬株式会社 | 急性肝不全治療剤 |
| US6841533B1 (en) | 1995-12-07 | 2005-01-11 | Peptor Limited | Conformationally constrained backbone cyclized interleukin-6 antagonists |
| US5686418A (en) * | 1996-04-08 | 1997-11-11 | Biomeasure Incorporated | Prolonging survival of transplanted pancreatic cells |
| WO1998008528A1 (en) | 1996-08-30 | 1998-03-05 | Biomeasure Incorporated | Method of inhibiting fibrosis with a somatostatin agonist |
| US6262229B1 (en) | 1996-12-04 | 2001-07-17 | Biomeasure Incorporated | Somatostatin antagonists |
| CA2274144C (en) * | 1996-12-04 | 2004-03-30 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A. (A.S.) | Somatostatin antagonists |
| US6004928A (en) * | 1997-05-13 | 1999-12-21 | Biomeasure, Incorporated | Method of treating hyperlipidemia |
| AU8019798A (en) | 1997-05-13 | 1998-12-08 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) | Method and compositions for treating hyperlipidemia and other conditions |
| WO1998051331A1 (en) | 1997-05-13 | 1998-11-19 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A. (S.C.R.A.S.) | Somatostatin and somatostatin agonists for decreasing body weight |
| US5968903A (en) * | 1998-05-07 | 1999-10-19 | Biomeasure, Incorporated | Inhibition of H. pylori proliferation |
| US6124263A (en) * | 1998-11-16 | 2000-09-26 | Asta Medica Ag | Treatment of tumors by administration of growth hormone releasing compounds and their antagonists |
| SE9804064D0 (sv) | 1998-11-25 | 1998-11-25 | A & Science Invest Ab | Medicinal product and method for treatment of conditions affecting neural stem cells or progenitor cells |
| US6903074B1 (en) | 1999-06-04 | 2005-06-07 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. | Neuromedin b and somatostatin receptor agonists |
| GB0018891D0 (en) | 2000-08-01 | 2000-09-20 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CA2443085A1 (en) * | 2001-04-09 | 2002-10-17 | David H. Coy | Somatostatin agonists |
| IL158922A0 (en) | 2001-06-08 | 2004-05-12 | Sod Conseils Rech Applic | Somatostatin-dopamine chimeric analogs |
| EP2161037A3 (en) | 2003-04-22 | 2010-05-26 | Ipsen Pharma | Camptothecin-Somatostatin conjugates |
| EP2310028B1 (en) | 2008-06-12 | 2016-11-16 | Ipsen Bioinnovation Limited | Fusion proteins for use in the treatment of acromegaly |
| AU2009259034B2 (en) | 2008-06-12 | 2013-10-31 | Ipsen Bioinnovation Limited | Suppression of cancers |
| GB0820970D0 (en) | 2008-11-17 | 2008-12-24 | Syntaxin Ltd | Suppression of cancer |
| JP6869720B2 (ja) * | 2013-06-13 | 2021-05-12 | アンチセンス セラピューティクス リミテッド | 併用療法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LU78191A1 (de) * | 1977-09-28 | 1979-05-25 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung von neuen cyclopeptiden |
| US4185010A (en) * | 1978-12-12 | 1980-01-22 | American Home Products Corporation | Nonapeptides |
| US4369179A (en) * | 1979-12-14 | 1983-01-18 | Ciba-Geigy Corporation | Acylpeptides |
| FR2567524B1 (fr) * | 1984-07-10 | 1987-11-27 | Sanofi Sa | Procede de synthese de la somatocrinine en phase liquide et peptides intermediaires |
| HUT42101A (en) * | 1985-01-07 | 1987-06-29 | Sandoz Ag | Process for preparing stomatostatine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds |
| US4871717A (en) * | 1987-01-07 | 1989-10-03 | Administrators Of The Tulane Educational Fund | Peptides |
| JP2568228B2 (ja) * | 1987-02-03 | 1996-12-25 | ジ・アドミニストレーターズ・オブ・ザ・ツーレイン・エデュケイショナル・ファンド | 治療用ソマトスタチンアナログ |
| CH679045A5 (cs) * | 1987-06-29 | 1991-12-13 | Sandoz Ag | |
| JP2809403B2 (ja) * | 1987-07-07 | 1998-10-08 | ジ・アドミニストレーターズ・オブ・ザ・ツーレイン・エデュケイショナル・ファンド | 治療用ソマトスタチンアナログ化合物 |
-
1990
- 1990-04-23 KR KR1019900702668A patent/KR0173119B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-23 HU HU481/90A patent/HU217636B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-04-23 CA CA002053250A patent/CA2053250A1/en not_active Abandoned
- 1990-04-23 JP JP2507504A patent/JP2882679B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-23 WO PCT/US1990/002196 patent/WO1990012811A1/en active Application Filing
- 1990-04-25 DD DD90340103A patent/DD293832A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-04-25 IE IE147690A patent/IE66113B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-04-26 DE DE69016691T patent/DE69016691T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-26 EP EP90304551A patent/EP0395417B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-26 CZ CS902112A patent/CZ284341B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-04-26 AT AT90304551T patent/ATE118222T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-04-26 SK SK2112-90A patent/SK279231B6/sk unknown
- 1990-04-26 ES ES90304551T patent/ES2069684T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-26 DK DK90304551.6T patent/DK0395417T3/da active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE901476L (en) | 1990-10-26 |
| SK211290A3 (en) | 1998-08-05 |
| ATE118222T1 (de) | 1995-02-15 |
| KR920700226A (ko) | 1992-02-19 |
| HUT60287A (en) | 1992-08-28 |
| DD293832A5 (de) | 1991-09-12 |
| KR0173119B1 (ko) | 1999-02-01 |
| EP0395417B1 (en) | 1995-02-08 |
| HU904481D0 (en) | 1992-02-28 |
| CZ211290A3 (en) | 1995-03-15 |
| JP2882679B2 (ja) | 1999-04-12 |
| CA2053250A1 (en) | 1990-10-27 |
| DE69016691T2 (de) | 1995-10-05 |
| SK279231B6 (sk) | 1998-08-05 |
| DK0395417T3 (da) | 1995-06-12 |
| JPH04504723A (ja) | 1992-08-20 |
| EP0395417A1 (en) | 1990-10-31 |
| WO1990012811A1 (en) | 1990-11-01 |
| DE69016691D1 (de) | 1995-03-23 |
| HU217636B (hu) | 2000-03-28 |
| IE66113B1 (en) | 1995-12-13 |
| ES2069684T3 (es) | 1995-05-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ284341B6 (cs) | Oktapeptidický analog somatostatinu | |
| US4871717A (en) | Peptides | |
| US4853371A (en) | Therapeutic somatostatin analogs | |
| JP3869439B2 (ja) | 治療効果のあるペプチド誘導体 | |
| US4904642A (en) | Therapeutic somatostatin analogs | |
| JP6211418B2 (ja) | 糖鎖付加ポリペプチドおよび当該ポリペプチドを含む医薬組成物 | |
| EP0389180B1 (en) | Peptides and their use in therapy | |
| CA2218173A1 (en) | Analogs of growth hormone-releasing factor | |
| KR19990028480A (ko) | 소마토스타틴 펩티드 | |
| EP0215171A2 (en) | Peptides | |
| US5633263A (en) | Linear somatostatin analogs | |
| AU602657B2 (en) | Therapeutic somatostatin analogs | |
| JP2809403B2 (ja) | 治療用ソマトスタチンアナログ化合物 | |
| EP0277419B1 (en) | Therapeutic somatostatin analogues | |
| Lewis et al. | The superior therapeutic properties of som230 originate from unique structural elements | |
| ITMI20072266A1 (it) | Nuovi analoghi non selettivi di somatostatina | |
| AU1136000A (en) | Cyclic peptide analogs of somatostatin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20000426 |