DD299044A5 - Verfahren zur herstellung neuer antikonvulsiva/antiepileptika - Google Patents

Abstract

Die Erfindung bezieht sich auf die Entwicklung und Anwendung neuartiger Neuropsychopharmaka, die zur Therapie von Erkrankungen des epileptischen Formenkreises geeignet sind. Die erfindungsgemaesz entwickelten Substanzen enthalten als Wirkstoff Peptide vom Des-Tyrosin1-b-Casomorphin-5-Typ und deren Derivate. Sie zeichnen sich im Vergleich zu den gegenwaertig eingesetzten Standardpraeparaten durch ein neuartiges Wirkungsspektrum, eine Langzeitwirkung und eine gute Vertraeglichkeit aus. Durch die Erfindung ist es moeglich, Erkrankungen des epileptischen Formenkreises therapeutisch zu beeinflussen.{Neuropsychopharmaka; Antikonvulsiva; Antiepileptika; Des-Tyrosin1-b-Casomorphin; Derivate; Herstellung; Verfahren; Wirkungsprofil; Nebenwirkungen; Vertraeglichkeit}

Description

Die Erfindung betrifft neuartige Neuropsychopharmaka, die als wirksame Komponente lineare oder cyclische Oligopeptide vom Des-Tyrosin'-ß-Casomorphin-Typ enthalten und sich im Gegensatz zu den bekannten Neuropsychopharmaka durch ein neuartiges Wirkungsprofil auszeichnen. Die Erfindung ist von Bedeutung für die pharmazeutische Industrie urtd zur Anwendung in der Medizin zur therapeutischen Behandlung neuropsychiatrischer Erkrankungen geeignet.

Erkrankungen des epileptischen Formenkreises nehmen in der Morbiditätsstatistik unter den Erkrankungen des zentralen Nervensystems einen vorderen Platz ein und stellen infolge ihres chronischen Verlaufes ein ernst zu nehmendes gesundheitspolitisches, soziales und auch ökonomisches Problem dar. Die lebenslang notwendige Pharmakotherapie des genannten Krankheiisbildes stellt gegenwärtig eine rein symptomatische Therapie dar. Problematisch dabei erweist sich, daß ein nicht unerheblicher Teil der Patienten therapieresistent ist. Weiterhin weisen die in der Therapie verwendeten Antiepileptika z.T. nicht unbeträchtliche Nebenwirkungen auf.

Das Auffinden hochwirksamer, auch bei therapieresistenten Patienten einsetzbarer, weitgehend nebenwirkungsfreier, langwirksamer Neuropsychopharmaka ist kaum noch auf der Grundlage der bishei zugrundeliegenden Wirkungsprofile und Wirkungsmechanismen zu erwarten.

Hinsichtlich der chemischen Struktur sind die bekannten Antiepileptika vorzugsweise heterocyclische Verbindungen unterschiedlicher Strukturklassen, die durch Chemosynthese unter teilweise erheblichem Aufwand zugänglich sind. Psychopharmaka auf Peptidbasis wurden erstmals durch D. deWiedet al. (vgl. Europ. J. Pharmacol. 49 [1978], 424; Arch. Gen. Psychiatry 36 (1979), 294; Life Sei. 26 [1980), 1575; H. M. Grevon et al. vgl. Reel. trav. Chim. Pays-Bas 99 [1980), 284) im Rahmen seiner Untersuchungen zur Verhaltensphysiologie von Des-Tyrosin'-v-Endorphin beschrieben. Durch Wegfall der N-terminalen Aminosäure im γ-Endorphin, einem im Säugerorganismus endogenem Opi? tpeptid, wird das Wirkunc, jspektrum des Moleküls verändert. Des-Tyrosin'-y-Endorphin ist im Gegensatz zum γ-Endorphin psychotrop wirksam, ohne daß es analgeti sehe Effekte auslöst. Der Syntheseaufwand für Peptide dieser Kettenlänge ist aber trotz der in den letzten Jahren erzieltet Fortschritte auf dem Gebiet der Peptidsynthese noch immer sehr hoch. Der daraus resultierende hohe ökonomische Aufwand erlaubt damit noch keine Anwendung dieser Des-Tyr'-y-Endorphin-Peptide in der Medizin. Außerdem sind die klinischen Untersuchungsergebnisse noch immer sehr widersprüchlich.

Das Ziel der Erfindung besteht in der Entwicklung neuartiger Neuropsychopharmaka auf der Basic einfacher Oligopeptide und Peptirtderivdte des Des-Tyrosin¹-ß-Casomorphin-Typs, die sich gegenüber den gegenwärtig in der Therapie psychiatrischer Erkrankungen eingesetzton Stcndardpräparaten durch ein neuartiges Wirkprofil, einen neuen Wirkungsmechanismus und ein breites Wirkungsspektrum, durch einfache Strukturmodifikation beeinflußbar, auszeichnen und darüber hinaus eine hohe metabolische Stabilität, Langzeitwirkung und gute Verträglichkeit aufweisen.

Die Erfindung dient der Erhöhung von Qualität und Wirksamkeit der medizinischen Betreuung neuropsychiatrischer Patienten und besitzt damit eine ho'ie fjesundheitspolitische Bedeutung.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neuartige Antikonvulsiva/Antiepileptika zu entwickeln und deren Anwendungsspektren zu erfassen.

Die A· "fgabe wurde dadurch pelöst, daß lineare oder cyclische Oligopoptide der Grundstruktur Pro-Phe-Pro-Gly (Des-Tyr'-ß-Casomorphin-5), dei en Salze bzw. C- und/oder N-terminal modifizierte Derivate synthetisiert werden, wobei Prolin in einer oder beiden Positionen auch durch Hydroxyprolin, Homoprolin, Dohydroprolin, Pipecolinsäure, davon abgeleitete substituierte Verbindungen, Alanin, Phenylalanin, Valin, Serin, Ornithin, Lysin, 2,4-Diaminobuttersäure, Arginin, Cystin und Mothionin und Phenylalanin auch durch Homophenylalarin, N-Alkyltyrosin, (z.B. N-Methylphenylalanin), Tyrosin, N-Alkyltyrosin), analoge ringsubstituierte Verbindungen, Tryptophan, Tyrosin, Valin und Alanin ersetzt sein kann. Die Aminosäuren können sowohl in der L- oder D-Konfiguration als auch als Racemat in den Peptidstrukturen enthalten sein. Glycin kann vorhanden sein oder auch nicht, und wenn es vorhanden ist, so kann es durch alle Aminosäuren in der L- oder D-Konfiguration oder auch als Racemat ausgetauscht werden. Darüber hinaus kann die oben aufgeführte Grundstruktur auch auf Pro-Phe-Peptide, deren Salze und Derivate, bevorzugt die entsprechenden Dipeptidpyrrolidide und -piperidide, verkürzt werden. Einige bevorzugte Verbindungen sind die Oligopeptide Pro-D· Phe-Pro-Gly, Pro-Phe-D-Pro-Gly, Pro-Phe-D-Pip-Gly, Pro-D-Phe-N <ZU , Pro-Phe-N <ZU .

Die eingesetzten Oligopeptide besitzen als Wirkkomponenten u.a. folgende Vorteile:

1. Nichttoxicche Strukturen

2. Wirkungspotenzierung und -Prolongierung u.a. durch Einbau von D-Aminosäuren

3. Hohe Resistenz gegenüber enzymatischem Abbau

4. Beeinflussung psychotroper Wirkungsparameter durch Strukturmodifikation

5. Beeinflussung der Lipophilie und anderer physikochemischer Parameter im Sinne einer Verbesserung der Transport- und Penetrationseigenschaften durch gezielte Strukturmodifikation

Der Aufbau dererfindungsgomäßen Peptidwirkstoffe erfolgt vorzugsweise durch schrittweise Verlängerung der Peptidkette vom C-terminalen Ende. Eine der bevorzugten Verbindungen ist, wie oben aufgeführt, das Peptid der Formel I

H-Pro-D-Phe-Pro-Gly-OH (I)

Die strategische Variante der step-by-step-Kondensation zur Herstellung der Verbindung entsprechend Formel I, ist dadurch gekennzeichnet, daß ein Glycindorivat H-GIy-Z schrittweise mit X-Pro-Y, X-D-Phe-Y nach den in der Peptidchemie üblichen Kupplungsmethoden (vgl. E. Wünsch: Synthese von Peptiden; in Houben-Weyl, Band 15/11, Methoden der organ. Chemie, Hgr. E. Müller, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, 1974) zu dem geschützten Tetrapeptid der Formel Il verlängert wird,

X-Pro-D-Phe-Pro-Gly-Z (II)

X fürtert. Butyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxy-carbonyl, Biphenylisopropyloxycarbonyl.a/i'-Dimethyl-

S.B-dimethoxybenzyloxycarbonyl.o-Nitrophenylsulfenyl, 9-Fluorenylmethyloxy-carbonyl Y für OH, Pentafluorphenyl-, Pentachlorphenyl-, Trichlorphenyl, 4-Nitrophanyl-, N-Hydroxysuccinimid-, N-Hydro>:y-5-norbornen-2,3-dicarboximidester und Hydrazid

Z für OH, Methyl-, Ethyl-, tert. Butyl-, 4-Nitrobeniyl- und Phenacylester steht.

Vorzugsweise erfolgte der prbrittweise Aufbau des Peptides der Formel Il nach der Mischanhydridtechnik bzw. dem DCCI/ Additiva-Verfahren. Als Schuizgruppenkombination kommt bevorzugt tert. Butyloxycarbonyl/Methylester zum Einsatz. Die entsprechenden geschützten Peptide gemäß Formel Il werden mittels Adsorptionschromatographie an einer Kieselgel-Säule durch Chloroform/Methanol-Elution oder durch Gelfiltration an Sephadex LH 20 (Elutionsmittel: Methanol) oder auch du. h Umkristallisation aus Essigester/Petrolether, Essigester/Diisopropylether oder Chloroform/Diisopropylether gereinigt und danach die jeweilige Amino- und Carboxylschutzgruppe gleichzeitig oder nacheinander mit den in der Peptidchemie üblichen Deblockierungsverfahren (vgl. Wünsch, s.o.), insbesondere mittels HCI/Dioxan, HCI/Eisessig, Trifluoressigsäure, HBr/Eisessig, katalytischer Hydrierung, Transferhydrogenolyse, Zink/Eisessig, Piperidin/Dimethylformamid oder alkalischer Hydrolyse entfernt. Das resultierende Peptid der Formel I wird bevorzugt als Hydrochlorid oder als freie Verbindung (Freisetzung aus dem Hydrochlorid mittels Triethylamin) isoliert und gegebenenfalls durch Gelfiltration an Sephadex G10 (Elutionsmittel: Methanol oder Wasser) gereinigt. Im Falle der freier. Verbindung ist eine anschließende Umkristallisation am Ethanol vorteilhaft.

Analytische Daten für H-Pro-P-Phe-Pro-Gly-OH HCI

Fp.: 130-140⁰C (Zersetzung)

[a\h²: -82,0° (c = 1, Essigsäure) Chromatographisch einheitlich (s. Ausführungsbeispiei)

Analytische Daten für H-Pro-D-Phe-Pro-Gly-OH

Fp.: 2?8-230°C

[a]g²: 105,0" (c =1, Essigsäure)

Chromatographisch einheitlich (siehe Ausführungsbeispiei)

Die erhaltenen Oligopeptide vom Des-Tyrosin'-ß-Casornorphin-B-Typ können in Form antikonvulsiv wirksamer Präparate als neuartige Pharmaka zur neuropsychiatrischen Behandlung bei Erkrankungen des epileptischen Formenkreises im Dosisbereich

von 0,2 bis 5pmol/kg zur Anwendung kommen. Ihr neuartiges Wirkungsproiil und ihr neuartiger Wirkungsmechanismus gegenüber den gegenwärtig in der Therapie konvulsiver Erkrankungen eingesetzten Standardpräparaten werden anhand der Ausführungsbeispiele näher erläutert.

Beispiele

Abkürzungsverzeichnis:

Aminosäuresymbole entsprechend IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature, J. Biol. Chom. 247 (1972) Pip = Pipecolinsäure

AcOH Essigsäure

Boc tert. Butyloxycarbonyl

CAIBE Chlorameisensäureisobutylester

DC Dünnschichtchromatogramm, -chromatonraphisch

ECS elektrokonvulsiver Schock

EE Essigsäureethylester

Fp. Schmelzpunkt

h Stunden

i.Vak. im Vakuum

LM Lösungsmittel

MeOhI Methanol

min Minuten

NEM N-Ethylmorpholin

OMe Methylester

PE Petrolether

RT Raumtemperatur

se. subkutan

IHF Tetrahydrofuran

Zers. Zersetzung

Unter der „üblichen Aufarbeitung" versteht man:

Nach beendeter Kupplungsreaktion wird das jeweilige Rohprodukt in Essigester aufgenommen und die Lösung nacheinander zweimal mit Wasser (NaCI-gesättigt), dreimal mit 5%iger KHSO^Lösung, dreimal mit Wasser, dreimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet und das Rohprodukt durch Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum isoliert.

Folgende Laufmittelsysteme (in Volumenanteilen) zur Dünnschichtchromatographie auf Silicagel-Fertigplatten (Silufol UV 254, CSSR) wurden verwendet:

BAE Benzol-Aceton-Essigsäure

50 + 20+1 BAW 2-Butanol-Ameisensäure-Wasser

75+ 13,5+ 11,5 BEWE 1-Butanol-Essigsäure-Wasser-Essigester

20 + 20 + 20 + BPEW 1-Butanol-Pyridin-Essigsäure-Wasser

30 + 20 + 6 + CM Chloroform-Methanol

90+10 EPEW Essigester-Pyridin-Essigsäure-Wasser

90+ 15 + 4,5 + 8,3

Beispiel 1

Synthese von H-Pro-D-Phe-Pro-Gly-OH · HCI

1.1. Boc-Pro-Gly-OMe

5,38g Boc-Pro-OH wurden in 50ml THF gelöst und bei -15⁰C nacheinander mit 3,175 ml NEM und 3,25 ml CAIBE versetzt. Nach 10min gab man 3,14g H-GIy-OMe · HCI und 3,175ml NEM zum Reaktionsansatz und ließ 1,5h bei -15°C und weitere 12h bei RT rühren. Der Ansatz wurde wie üblich aufgearbeitet und das Rohprodukt aus EE-PE und aus Diisopropylether umkristallisiert, Ausbeute: 5,0g(70%d.Th.) Fp.: 70,5⁰C bis 72⁰C [a]g²: -78,5° (c= 1,AcOH) DC: einheitlich in BAE, CM und EPEW

1.2. Boc-D-Phe-Pro-Gly-OMe

4,6g Boc-D-Phe-OH, 2,2ml NEM und 2,25ml CAIBE wurden bei -15⁰C in 40ml THF gelöst und nach 10min mit 3,85g H-Pro-Gly-OMe · HCI (erhalten durch Entacylierung von 1. mit 1,1 N HCI/AcOH-ÖI: [a\l² -57,7° (c = 1 · AcOH) und 2,2ml NEM wie unier beschrieben zur Reaktion gebracht. Man arbeitete wie üblich auf und kristallisierte das Rohprodukt aus EE-Diisopropylether um.

Ausbeute: 5,25g (70%d.Th.) Fp.: 138°Cbis139^cC [a]g²: -102.5° (c= 1,AcOH) DC: einheitlich in BAE, CM und EPEW

1.3. Boc-Pro-D-Phe-Pro-Gly-OMe

1,64 g Boc-Pro-OH wurden bei - i5°C in 20ml THF gelöst und mit 0,97 ml NEM ιιηΊ 0,99 ml CAIBE versetzt. NAch 10min gab man 2,02g H-D-Phe-Pro GIy-OMe · HCI (erhalten durch Entacyliei ung von 1.2. mit 1,1N HCI/AcOH - Fp.: 128⁰C We 131⁰C, [αψ -138,8° (c - 1, AcOH) und 0,97 ml NEM zum Reaktionsgemisch und ließ 1 h bei -15°C und 4h bei RT rühren. Der Ansatz wurde wie üblich aufgearbeitet und das Rohprodukt aus EE/PF umgefällt.

Ausbeute: 3,2g(79%d.Th.)

Fp.: 65⁰C bis 71⁰C (Zersetzung)

[a]§²: -117,9° (c = 1,AcOH)

DC: einheitlich in BAE, CM und EPEW

1.4. Boc-Pro-D-Phe-Pro-Gly-OH

3,18g Boc-Pro-D-Phe-Pro-Gly-OMe wurden in 40ml Aceton gelöst und mit 6ml 1N NaOH zur Reaktion gebracht. Nach einer Reaktionszeit von 5h bei RT wurde das organische LM i.Vak. abgedampft und der Rest in 40 ml gesättigter NaHCOj-Lösung gelöst. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit EE extrahiert und anschließend mit fester Zitronensäure auf pH 3 angesäuert. Nach Smaligem Extrahieren mit EE wurden die vereinigten EE-Phasen mit Wasser neutral gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und i.Vak. eingedampft. Das Produkt wurde aus EE/PE und CHCI₃/Diisopropylether umgefällt.

Ausbeute: 2,76g (89% d.Th.)

Fp.: abaO°CZersetzung

[a)l²: -113,5° (c = 1,AcOH)

DC: einheitlich in BAE, CM und EPEW

1.5. H-Pro-D-Phe-Pro-Gly-OH HCI

2,7g Boc-Pro-D-Phe-Pro-Gly-OH wurden in 16ml 1,1 N HCI/AcOH gelös«. Nach 30min bei RT wurde das Produkt mit Ether ausgefällt, abfiltriert und mit Ether gewaschen. Umfallen aus MeOH/Ether lieferte das in BAW, BEWE und BPEW DC-einheitliche Produkt.

Ausbeute: 2,14g (90% d.Th.)

Fp.: ab 13O⁰C Zersetzung

[a]g²: -82,1°(c= 1,AcOH)

Pharmakologische Wirkungen

Die pharmakologische Wirkung der durch den Patentanspruch gekennzeichneten Peptide wurde in zahlreichen tierexperimentellen Untersuchungen ermittelt, die zur Charakterisierung antikonvulsiver Eigenschaften unter besonderer Berücksichtigung von Beeinflussungen der Verhaltensregulation üblich sind.

Gleichzeitig erfolgton Untersuchungen über ihn» Resistenz gegen enzymatische Degradation in vitro und in vivo.

Für neuartige Möglichkeiten einer klinischen Anwendung sprechen:

- das von vergleichbaren bereits in Anwendung befindlichen Antikonvulsiva/Antiepileptika abweichende Wirkprofil bei fehlenden toxischen Nebenwirkungen in höherer Dosierung;

- der von bisherigen Standard-Arzneimitteln abweichende Wirkungsmechanismus;

- die erreichbare hohe Stabilität gegen enzymatische Degradation;

- die lang anhaltende Wirkung und

- die Wirksamkeit bei systematischer und oraler Applikation.

1. Untersuchung des antikonvulsiven Wirkprofils von Des-Tyr-ß-Casomorphlnderivaten Die antikonvulsive Wirkung von ß-Casomorphinderivaten wurde in den Modellen Pentotrazolkrampf, Picrotoxinkrampf und elektrokonvulsiver Schock an der Maus geprüft.

Die Des-Tyr-ß-Casomorphinderivate wurden in einer Dosierung von 1 μηηοΙ/kg se. injiziert und nach einer Vdrbehandlungszeit von 20min wurden die Konvulsiva bzw. der ECS appliziert.

Die Versuchsergebnisse zeigen, daß von den ausgewählten Derivaten Des-Tyr-D-Phe³ im Modell olektrokonvulsiver Schock, dagegen Dos-Tyr-D-Pro⁴ in den Modellen Pentetrazolkrampf und Picrotoxinkrampf antikonvulsiv wirken.

Peptid Krampfmodell

Pentetrazol Picrotoxin ECS

Des-Tyr-D-Phe³ 0 0 +

Des-Tyr-D-Pro⁴ + + 0

Wirkung der Des-Tyr-ß-Casomorphinc'envate in verschiedenen Krampfmodellen -l- signifikante antikonvulsivo Wirkung (~> < 0,05)

0 ohne deutlichen Effekt

2. Dauer der protektlven Wirkung von Des-Tyr-D-Phe³ gegen elektrisch evozierte Krämpfe bei Mäusen

Die Dauer der protektiven Wirkung von Des-Tyr-D-Phe³ gegen elektrisch induzierte Krämpfe wurde nach se. Applikation von

1 μιηοΙ/kg geprüft. Eine signifikante antikonvulsive Wirkung (p < 0,05) ließ sich 0,3-5 Stunden post applicationem nachweisen; die Tendenz einer Wirkung ist bis 12 Stunden post applicationem erkennbar.

3. Untersuchung des antiepilepiischen Wirkprofils Im Modell Pentfcrazol-Kindling an Mäusen

Die Des-Tyr-ß-Casomorphinderivate Des-Tyr-D-Phe³ und Des-Tyr-D-Pro⁴ wurden in Dosierungen von 20,200 und 1000nmol/kg nach subkutaner Injektion auf ihre Wirksamkeit gegen das entwickelte Kindling-Phänomen geprüft. Es konnte nachgewiesen werden, daß die Peptide in Dosierungen von 200 und 1000nmol/kg signifikant (p < 0,05) das entwickelte Kindling-Phänomen

unterdrücken. Im Vergleicii zu Standardantiepileptika (Diazepam, Phenytoin, Phenobarbital) zeigten sich die verwendeten ß-Casormorphinderivate in der Effizienz als überlegen.

4. Wirkung von Dos-Tyr-U-Phe³ in Kombination mit probaten Antieplleptlka Das De -Tyr-ß-Casomorphinderivat Des-Tyr-D-Phe³ wurde in Dosierunger, von 100,500 und 1000nmol/kg se. in Kombination mit Diazepam (1,4,8,16pmol/kg) Phenobarbital (110, 220, 330|imol/kg) Phenytoin (100,200,300μιηοΙ/!^) ·..) Modell elöktrckonvulsiver Scheck sowie m»t Diazepam (0,2, 2, 4,θμηιοΙ^ο.) r'honoberbital (110, 220, 330Mmol/kg) Phenytoin (100, i00, 300Mmol/kg) im Modell Pentetrazolkrampf getestet. Dabei konnte bei Diazepam und Phenobarbital eine signifikante Wirkungsverstärkung im Modell Pentetrazolkrfampf festgestellt werden. Im Modell elektrokonvulsiver Schock verstärkte das Peptid die Wirkung aller verwendeten Antiepileptika.

Claims (6)

1. Ί. Verfahren zur Herstellung neuer Antikonvulsiva/Antiepileptika, dadurch gekennzeichnet, daß als wirksame Komponente Peptide vom Des-Tyrosin¹-ß-Casomorphin-5-Typ und deren Derivate mit üblichen Träger- und Hilfsstoffen in eine parenteral Anwendungsform gebracht werden.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als wirksame Komponenten lineare oder cyclische ü'igopeptide vom Des-Tyrosin¹-ß-Casomorphin-5-Typ, deren Salze bzw. C- und/oder N-terminal modifizierte Derivate zugesetzt werden, wobei in der Grundstruktur Pro-PhePro-Gly Prolin in einer oder beiden Positionen auch durch Hydroxyprolin, Homoprolin, Dehydroprolin, Pipecolinsäure, davon abgeleitete substituierte Verbindungen, Alanin, Phenylalanin, Valin, Serin, Ornithin, Lysin, 2,4-Diaminobuttersäure, Arginin, Cystein und Methionin und Phenylalanin auch durch Homophenylalanin, N-Alkylphenylalanin, Tyrosin, N-Alkyltyrosin, analoge ringsubstituierte Verbindungen, Tryptophan, Tyrosin, Valin und Alanin sowohl in der L- oder D-Konfiguration als auch als Racemat ersetzt werden können, wobei Glycin vorhanden oder auch nicht vorhanden sein kann, und wenn es vorhanden ist, dann auch durch alle Aminosäuren in der L- oder D-Konfiguration oder auch als Racemat ausgetauscht werden kann und darüber hinaus die oben aufgeführte Grundstruktur auch auf Pro-Phe-Peptide, deren Salze und Derivate, bevorzugt die entsprechenden Dipeptidpyrrolidide und -piperidide, verkürzt werden kann.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als wirksame Komponenten bevorzugt die Oligopeptide Pro-D-Phe-Pro-Gly, Pro-Phe-D-Pro-Gly, Pro-Phe-D-Pip-Gly, Pro-D-Phe-N <Z3 , Pro-Phe-N <C3 zugesetzt werden.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß die als wirksame Komponenten eingesetzten Oligopeptide vom Des-Tyrosin¹-ß-Casomorphin-5-Typ durch Segmentkondensation, vorzugsweise aber durch stufenweisen Aufbau vom C-terminalen Ende hergestellt werden.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1,2,3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß die als wirksame Komponenten eingesetzten Oligopeptide vom Des-Tyrosin¹-ß-Ca?omorphin-5-Typ in Form antikonvulsiv/antiepileptisch wirksamer Präparate mit neuartigem Wirkungsmechanismus, breitem Wirkungsspektrum, hoher metabolischer Stabilität, ausgesprochener La.igzeitwirkung, geringen Nebenwirkungen und guter Verträglichkeit zur Behandlung von Erkrankungen des epileptischen Formenkreises zur Anwendung kommen.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 1,2,3,4 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß auf der Basis bekannter antikonvulsiv/antiepileptisch wirkender Präparate in Kombination mit Peptiden des Des-Tyr¹-ß-Casomorphin-5-Typs und seiner Derivate verbesserte Therapeutika mit neuartigem Wirkprofil hergestellt werden.