CN1422278A - kahalalide F及相关化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种制备kahalalide F的方法，所述方法产生其它具有有用生物活性的kahalalide模拟化合物。

Description

kahalalide F及相关化合物
本发明涉及kahalalide化合物、尤其涉及kahalalide F及相关化合物以及这类化合物的合成途径。
发明背景
kahalalide F是一种从sarcoglossan软体动物Elysia rufescens及其食物—绿藻羽藻(Bryopsis sp.)中分离的生物活性环状缩肽(cyclicdepsipetide)。kahalalide F最早由Hamann和Scheuer分离出来，参见Hamann，M.T.；Scheuer，P.J.J.Am.Chem.Soc.1993，115，5825-5826。在该出版物中，尚未测定单个缬氨酸(3D-Val和2L-Val)和苏氨酸(L-Thr和D-别(allo)-Thr)的绝对立体化学。在一个新近出版物中，Scheuer等(Goetz，G.；Yoshida，W.Y.；Scheuer，P.J.Tetrahedron 1999，55，7739-7746)为5Val和2Thr指定了分子中的位置。
因此，依照Scheuer等的kahalalide F结构是：
Figure A0180774300041
同时，Reinhart教授也指定了5-Val和2-Thr的各个位置(K.L.Rinehart，私人通信)。而对于2Thr和3Val，他的指定与Scheuer教授的指定一致，对于最后的2Val却存在差异。因而，在Rinehart的指定中，侧链内的两个相邻缬氨酸可被转换，所述结构为式(I)：式(I)
现在该结构已被认可并且在本文中再次被证实，即kahalalide F的正确结构式为式(I)。
该结构是复杂的，包含六个氨基酸作为环部分，而七个氨基酸的环外链具有一个末端酰基。虽然还没有足够量减慢了临床试验计划，但是kahalalide F(I)是一种极其有效而罕见、来源于海洋的抗肿瘤药。
其它kahalalide化合物是已知的，例如我们可提到Hamann，M.T.等，J.Org.Chem.，1996，“kahalailde：来源于海洋软体动物Elysiarufescens及其藻类食物羽藻(Bryopsis sp.)的生物活性肽”，第61卷，第6594-6660页。除kahalalide F之外，该文章还给出了kahalalide A-E的结构。kahalalide K在JNat.Prod.1999，62，1169中有报道，而kahalalideO在J Nat Prod 2000，63，152中有报道。这些其它kahalalide化合物的结构见下式：
Figure A0180774300061
所述环状kahalalide具有一个氨基酸环和一个以酰基封端的侧链。
kahalalide具有各种各样的生物活性，特别是抗肿瘤活性和抗结核病活性。
发明概述
本发明提供天然kahalalide的模拟物。所述化合物可以在一个或多个氨基酸以及所述酰基侧链的一个或多个组分方面不同。
相配的是，本发明模拟物具有与天然存在的母体kahalalide不同的以下特征中的至少一个特征：
有1-7个、尤其是1-3个、更尤其是1个或2个、最尤其是1个氨基酸与母体化合物的氨基酸不同；
在母体化合物的侧链酰基内有1-10个、尤其是1-6个、更尤其是1-3个、最尤其是1个或2个另外的亚甲基；
在母体化合物的侧链酰基中缺失1-10个、尤其是1-6个、更尤其是1-3个、最尤其是1个或2个亚甲基；
在所述母体化合物的侧链酰基中添加或缺失1-6个、尤其是1-3个、更尤其是1个或3个取代基。
对于环状kahalalide，所述氨基酸的添加或缺失可以在所述环内或者在所述侧链内。
本发明的实施例是与kahalalide F相关并且具有下式的化合物：
                          式II其中当应用时，Aaa1、Aaa2、Aaa3、Aaa4、Aaa6和Aaa7独立地为L或D构型的α-氨基酸；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7各自独立地为H或选自烷基、芳基、芳烷基的有机基团及其具有以下基团的取代衍生物：羟基、巯基、氨基、胍基、卤基；其中X1独立地为O、S或N；其中当应用时，R2独立地为H或选自烷基和芳烷基的有机基团；其中当应用时，Aaa5独立地为L或D构型的氨基酸；其中X2独立地为选自链烯基、烷基、芳基、芳烷基的有机基团及其具有羟基、巯基的取代衍生物，独立地为H或选自烷基、芳基、芳烷基的有机基团及其具有以下基团的取代衍生物：羟基、巯基、氨基、胍基、卤基；其中R8独立地具有以下结构式III、I或V：
Figure A0180774300091
式III
Figure A0180774300092
式IV式V其中R9、R10和R11各自独立地为H或选自烷基、芳基、芳烷基的有机基团及其具有以下基团的取代衍生物：羟基、巯基、氨基、胍基、羧基、甲酰胺基、卤基；R9和R10可以形成相同环的部分；当应用时，R9可以为其连接的碳提供S构型或R构型；n为0-6。也可改变氨基酸的限定，以考虑到脯氨基和类似的氨基酸(包括羟脯氨基)。式(III)、(IV)和(V)可以相互混合，以在一个以上的这些结构式中得到由重复单位构成的侧链。
在一种修饰中，六氨基酸环的环氨基酸Aaa-6和Aaa-5中的一个或多个被缺失，或者在Aaa-6和Aaa-1之间添加氨基酸Aaa-7，以便获得具有四、五或七环氨基酸的环。优选六环氨基酸。
本发明还涉及生成kahalalide F化合物及相关结构的合成方法。
优选的实施方案
优选的化合物与kahalalide F(I)相关，其中在式(II)中，Aaa-1是D-别-Thr-Thr(X1＝O，R1＝CH3)，Aaa-2是D-别-Ile-Ile(R3＝1-甲基丙基)，Aaa-3是D-Val(R4＝异丙基)，Aaa-4是Phe(R5＝苄基)，Aaa-5是Z-Dhb(X2＝C＝CHCH3，具有Z构型)，Aaa-6是L-Val(R6＝异丙基)，Aaa-7是D-别-Ile-Ile(R7＝1-甲基丙基)，R8含有下式(式VI)的六肽衍生物：
Figure A0180774300101
                         式VI
其它优选的化合物类似地与其它kahalalide相关，并且具有与这类化合物一样的氨基酸和侧链。参考所述kahalalide的已知结构。优选本发明的化合物模拟天然kahalalide，在所述分子中的一个或多个位点具有修饰、插入或消除。
尤其优选的是具有与天然环状kahalalide化合物的氨基酸相同、但在侧链上不同、尤其是在酰基部分不同的化合物。这类差异可以包括或多或少的亚甲基、通常最多两个亚甲基的改变，以及或多或少的取代基、特别是添加卤素例如氟取代基。
本文所用的术语“有机基团”是指分为脂族基、环基或脂族基和环基组合(例如芳烷基)的烃基。在本发明的正文中，术语“脂族基”是指饱和或不饱和直链或支链烃。该术语用来包括例如烷基、链烯基和链炔基。
术语“烷基”是指饱和直链或支链烃基，包括例如甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、庚基、十二烷基、十八烷基、戊基、2-乙基己基、2-甲基丁基、5-甲基己基、9-甲基-3-癸基等，特别是具有一个支链甲基的烷基。所述烷基适宜较长，即具有1-20个碳原子、更通常1-15个或1-10个碳原子；或者可以较短，即具有1-6个或1-3个碳原子。基团R11适于长碳链，一般而言，所有其它烷基最好为短碳链。
术语“链烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键的不饱和、直链或支链烃基，例如乙烯基。所述链烯基适宜具有2-8个或2-4个碳原子。
术语“链炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键的不饱和、直链或支链烃基。所述链炔基适宜具有2-8个或2-4个碳原子。
术语“环基”是指分为脂环基、芳族基或杂环基的闭环烃基。术语“脂环基”是指其特性类似于脂族基的环烃基，适宜具有4-10个碳原子的单环或双环。术语“芳族基”或“芳基”是指单环或多环芳族烃基，适宜具有5-10个碳原子的单环或双环。术语“杂环基”是指闭环烃，其中所述环内的一个或多个原子是除碳以外的元素(例如1-3个氮、氧、硫中的一个或多个)，适宜具有4-10个环原子的单环或双环。
正如本技术领域众所周知的，较大程度的取代不仅被耐受，而且通常是可行的。预先考虑在本发明化合物上有取代。作为简化在本申请中所用的某些术语的讨论和叙述的工具，术语“基团”和“部分”用以区分允许取代或可以被取代的化学种类与不允许或不可以被如此取代的化学种类。因此，当术语“基团”用来描述化学取代基时，所述化学物质包括未取代的基团和例如在所述链内具有O原子、N原子或S原子的基团以及羰基或其它常规取代。在术语“部分”用来描述化合物或取代基的情况下，仅包括未取代的化学物质。例如，短语“烷基基团”不仅包括纯开链饱和烃烷基取代基，例如甲基、乙基、丙基、异丁基等，而且包括带有本领域已知的其它取代基的烷基取代基，所述其它取代基例如羟基、烷氧基、氨基、羧基、甲酰胺基、卤原子、氰基、硝基、烷基磺酰基等。因此，“烷基基团”包括醚基、卤代烷基、醇类、硫醇类、羧基、胺类、羟基烷基类、磺基烷基类等。目前优选卤代烷基。另一方面，短语“烷基部分”限于仅包括纯开链饱和烃烷基取代基，例如甲基、乙基、丙基、异丁基等等。
在本发明的一个特别优选的实施方案中，我们提供一种式(A)化合物：
Figure A0180774300121
其中具有相邻相应的-N-和-CO-的Aa1至Aa6中的每个代表α或β氨基酸、最好是α氨基酸，X为Aa1的连接基团，优选选自氨基、羟基或硫羟基，更优选羟基，R为任选包括一个或多个α或β氨基酸、最好是α氨基酸的基团。在一个变体中，-CO-Aa6-N-可以不存在，也可能与-CO-Aa5-N-一起不存在，或者基团-CO-Aa7-N-可以插入在Aa6和Aa1之间。
所述氨基酸可以是L构型或D构型。所述构型最好与kahalalide化合物、尤其是kahalalide F中的相应氨基酸一样。Aa1至Aa7中的一个或多个最好对应于天然kahalalide或其同类物中的相同位置上的氨基酸。在一个特别优选的实施方案中，每个氨基酸与kahalalide F中的相同。因此，优选Aa1为D-别-Thr，Aa2为D-别-Ile，Aa3为D-Val，Aa4为Phe，Aa5为Z-Dhb，Aa6为L-Val。
在使用同类物的情况下，合适的同类物具有取代氨基酸，其中顾及所述天然kahalalide(例如kahalalide F)中的相应氨基酸的结构，进行所述取代。苏氨酸的取代物包括丝氨酸和其它同系物以及半胱氨酸及同系物。异亮氨酸的取代物包括其它具有非极性基团的氨基酸，包括丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和脯氨酸以及类似物和同系物。在该方面，式(A)中的氮原子-N-的显示不排除环形成的可能性，例如当与脯氨酸一起存在时。缬氨酸的取代物包括异亮氨酸和其它具有非极性基团的氨基酸，包括类似物和同系物。苯丙氨酸的取代物包括色氨酸和酪氨酸。Dhb的取代物包括其它具有这种亚链烯基(alkenylidene)取代基的氨基酸，包括具有C3或更大侧链的氨基酸以及类似物和同系物。
Aa1最好具有下式：其中Raa1为携带连接基团X的侧链。侧链的实例包括烷基、芳基和芳烷基，尤其是烷基，更通常是1-4个、例如2个碳原子的烷基。优选支链烷基。连接基团X适宜为氧，并且Aa1最好衍生自苏氨酸，但可以使用硫、氨基(未取代或用烷基、芳基或芳烷基取代)和其它接头。基团X适宜为Aa1中的唯一极性基团。Aa1可以是外消旋的、L构型或D构型，但最好为D构型。
Aa2最好具有下式：其中Raa2为诸如以下的侧链：烷基、芳基和芳烷基，尤其是烷基，更通常是1-5个、例如3个碳原子的烷基。优选支链烷基，如在异亮氨酸中。在Aa2中适宜不存在极性取代基。Aa2可以是外消旋的、L构型或D构型，但最好为D构型。
Aa3最好具有下式：其中Raa3为诸如以下的侧链：烷基、芳基和芳烷基，尤其是烷基，更通常是1-5个、例如3个碳原子的烷基。优选支链烷基，如在缬氨酸中。相配的是在Aa3中适宜不存在极性取代基。Aa3可以是外消旋的、L构型或D构型，但最好为D构型。
Aa4最好具有下式：其中Raa4为诸如以下的侧链：烷基、芳基和芳烷基，尤其是芳烷基，更通常是7-10个、例如7个碳原子的芳烷基。优选苄基，如在苯丙氨酸中。在Aa4中适宜不存在极性取代基。Aa4可以是外消旋的、L构型或D构型，但最好为L构型。
Aa5最好具有下式：其中Raa5a和Raa5b分别选自氢或诸如以下的侧链：烷基、芳基和芳烷基，尤其是烷基，更通常是1-4个、例如1个碳原子的烷基。Raa5a最好为氢，得到Z构型，如在优选的a，b-二脱氢-a-氨基丁酸中。在Aa5中适宜不存在极性取代基。Aa5可以是外消旋的、L构型或D构型，但最好为L构型。
Aa6最好具有下式：其中Raa6为诸如以下的侧链：烷基、芳基和芳烷基，尤其是烷基，更通常是1-5个、例如3个碳原子的烷基。优选支链烷基，如在缬氨酸中。在Aa6中适宜不存在极性取代基。Aa6可以是外消旋的、L构型或D构型，但最好为L构型。
氨基酸Aa1至Aa7可以依照式(II)中的基团Aaa-1至Aaa-7定义。
侧链R最好包含5-MeHex-D-Val-L-Thr-L-Val-D-Val-D-Pro-L-Orn-D-别-Ile或其同类物，包括类似物和同系物。同类物的实例包括通式(Rt)m-(氨基酸)n-的同类物，m+n不为零，其中Rt代表端基，适宜为烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂烷基、脂环基或其它端基，-(氨基酸)n-代表任选的氨基酸链。
末端烷基适宜具有1-12个碳原子、更通常具有4-10个碳原子，并且可以被取代，最好是支链烷基。实例包括丁基、戊基、己基、庚基、辛基和其它带有1个或多个甲基或乙基或更长侧链基团的烷基(最好是1-6个碳原子的烷基，尤其是5-甲基己基)和在远离与分子其余部分的连接点之处具有分支的其它烷基。合适的取代基包括卤素、羟基、烷氧基、氨基、羧基、甲酰胺基、氰基、硝基、烷基磺酰基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基烷基芳基、杂环基、脂环基、芳基、芳烷基和其它本文列举的基团。合适时，这类取代基可以带有其它取代基，例如甲苯基。目前最优选卤素取代基，尤其是1个或多个、例如1-3个氟原子。其它端基可以依照本文给出的指引来选择，包括脂环基、芳烷基、芳基、杂环基或其它基团，可能具有1个或多个(尤其是1-3个)取代基。
侧链R-CO-N-可以在所述氮上具有氢或者具有取代基，例如烷基、芳基或芳烷基。
合适的侧链同类物利用依照前面给出的原则选择的取代氨基酸，就所述分子的环部分中的这些氨基酸而论，选择异亮氨酸、缬氨酸或苏氨酸的替代物，并且鸟氨酸的替代物包括赖氨酸、组氨酸、精氨酸；脯氨酸的替代物包括丙氨酸和其它非极性氨基酸，例如甘氨酸、异亮氨酸和其它前面列举的氨基酸。链R通常具有0-10个、更优选4-8个、例如5个、6个或7个、尤其是7个氨基酸残基。如果超过7个氨基酸，则超过的氨基酸最好为天然存在的氨基酸、特别是本文列举的那些氨基酸。
可以使用外消旋的氨基酸或L氨基酸或D氨基酸。优选的是如果氨基酸存在于侧链R中，则它们中的一个或多个为天然存在的侧链已知的构型。对于所述环六肽，氨基酸残基为构型DLDDLLD。末端烷基适宜具有1-12个碳原子、更通常4-10个碳原子，并且可以被取代，最好为支链烷基。合适的取代基包括卤素、羟基、烷氧基、氨基、羧基、甲酰胺基、氰基、硝基、烷基磺酰基和其它本文列举的基团。目前最优选卤素取代基。
更通常的是，侧链R-CO-N-可以依照式(II)化合物(包括具有式(III)、式(IV)和式(V)中限定的氨基酸的混合物的化合物)中的侧链R8-NH-CHR7-CO-NH-定义。
虽然参考kahalalide F描述了优选的特征，但是通过应用相同原理来设计其它kahalalide模拟物，可以提供本发明的其它优选化合物。因此，所述氨基酸和侧链可以被改变，最好是同时在极性和非极性基团之间保持疏水-亲水平衡。
本发明的化合物具有有用的生物活性，包括抗肿瘤活性。
因此，本发明提供治疗受癌症影响的任何哺乳动物、特别是人类的方法，所述方法包括给予所述受影响的个体治疗有效量的本发明化合物或其药用组合物。
本发明也涉及药用制剂及其制备方法，所述药用制剂含有作为有效成分的一种或多种本发明化合物。
药用组合物的实例包括具有合适组合物或者口服、局部或胃肠外给药用的任何固体剂型(片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂等)或液体剂型(溶液剂、混悬剂或乳剂)，并且它们可以含有所述纯化合物或者与任何载体或其它药理学活性化合物组合。这些组合物当胃肠外给予时可能必须是无菌的。
给予本发明的化合物或组合物可以通过任何合适的方法进行，例如静脉内输注、口服制剂、腹膜内给予和静脉内给予。我们建议使用输注的时间至多24小时，更优选2-12小时，最优选2-6小时。尤其理想的是进行治疗的输注时间短，而不用在医院过夜。然而可以输注12-24小时或者如有需要甚至更长时间。可以以适当的间隔为例如2-4周来进行输注。可以通过脂质体或纳米球包囊、以缓释制剂或通过其它标准的给药方式给予含有本发明化合物的药用组合物。
所述化合物的准确剂量可以随具体的制剂、应用模式和待治疗的具体部位、宿主和肿瘤而变化。也应该考虑其它因素如年龄、体重、性别、饮食、给药时间、排泄率、宿主状况、药物组合、反应敏感性和疾病的严重程度。在最大耐受剂量范围内可以连续给药或周期性给药。
本发明的化合物和组合物可以与其它药物一起使用，以提供联合疗法。所述其它药物可以构成所述组合物的一部分，或者作为独立组合物提供，用于在相同或不同时间给药。不具体限制其它药物的身份，合适的候选药物包括：
a)具有抗有丝分裂效应的药物、尤其是靶向细胞骨架元件的药物，包括微管调节剂例如taxane药物(例如紫杉酚、紫杉醇、taxotere、docetaxel)、鬼臼毒素或长春花生物碱(长春新碱、长春碱)；
b)抗代谢药，例如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他滨、嘌呤类似物(例如喷司他丁、甲氨喋呤)；
c)烷化剂，例如氮芥类(例如环磷酰胺或异环磷酰胺)；
d)靶向DNA的药物，例如antracycline药物阿霉素、多柔比星、表阿霉素(pharmorubicn)、表柔比星(epirubicin)；
e)靶向拓扑异构酶的药物，例如依托泊苷；
f)激素和激素激动剂或拮抗剂，例如雌激素、抗雌激素(他莫昔芬及相关化合物)以及雄激素、氟他胺、亮丙瑞林、戈舍瑞林、环丙孕酮(cyprotrone)或奥曲肽；
g)靶向肿瘤细胞内信号转导的药物，包括诸如herceptin的抗体衍生物；
h)烷化药物，例如铂类药物(顺铂、卡铂、奥沙利铂、卡铂(paraplatin))或亚硝基脲；
i)潜在影响肿瘤转移的药物，例如基质金属蛋白酶抑制剂；
j)基因治疗和反义药物；
k)抗体疗法；
l)来源于海洋的其它生物活性化合物、特别是海鞘素类例如海鞘素743或didemnin例如aplidine；
m)类固醇类似物，尤其是地塞米松；
n)消炎药，尤其是地塞米松；和
o)止吐药，尤其是地塞米松。
本发明也延伸至用于治疗方法的本发明化合物，并且延伸至应用所述化合物制备用于治疗癌症的组合物。
另外，预计本发明的化合物也具有抗结核病活性。
本发明也提供制备本发明化合物(包括kahalalide F)的方法，所述方法包括在Aa3和Aa4之间环合。我们发现在该位置上的环合为一种优良工艺。可以在环合之前或之后对所述分子进行其它修饰，包括在Aa1上形成侧链或延伸侧链，和/或在所述氨基酸上去除保护基和/或修饰取代基。
因此，所述方法可以通过下述方案举例说明：其中R’为基团R-CO-N-或其前体，并且其中所述氨基酸中的一个或多个可以具有保护基，并且其中Aa3的-COOH和/或Aa4的-NH2可任选地被保护、活化或衍生化。采用前体或保护、活化或衍生化的这类方法其本身完全是常规的，不需要其它细节来实施所述方法。
可以从原料开始以对映体和立体控制的快速方式、利用固相合成法实施本发明的方法，在固相合成法中在全部合成操作期间将进行构建的分子与不溶性支持体结合。因而，可以通过用合适溶剂洗涤所述分子-树脂而简单地去除过量的试剂和可溶性副产物。因此，可以使用大量过量的可溶性试剂，以便驱动所述反应在短时间内完成，避免外消旋化(当应用时)和其它次级反应。所述方法也适合于自动化。
本发明合成方法的优选实施方案尽可能示于方案1中，该方案涉及式(II)化合物的生成。
                       方案1
                            I和衍生物和类似物
如上述方案1所示，合成kahalalide F(I)和衍生物和类似物的优选方法基于固相方法，参见例如Lloyd-Williams，P等，ChemicalApproaches to the Synthesis of Peptides and Proteins，CRC Press，BocaRaton(FL)，1997。
方案1的方法包括下列序贯步骤：
(a)将Fmoc-氨基酸(Aaa3)加到含有超强酸不稳定性柄或接头(例如氯三苯甲基、聚烷氧基苄基等)的固相支持体(例如聚苯乙烯、接枝到聚苯乙烯上的聚乙烯等)上，形成酯键；
(b)采用Fmoc/tBu策略用三个氨基酸(Aaa2、Aaa1、Aaa7)延伸所述肽链。对于I，X1＝OH并且在不进行保护的条件下引入。当X1=NH2时，在Alloc保护下引入；
(c)采用Alloc/tBu策略掺入(Aaa6)；
(d)采用Fmoc/tBu策略用其余的氨基酸和R11-COOH通过Aaa7延伸所述肽链；
(e-1)采用Alloc/tBu策略用两个氨基酸[Aaa5(OH，H)、Aaa4]通过Aaa6延伸所述肽链。与Aaa5连接的OH未被保护；
(e-2)在固相内脱水，得到具有Aaa5的肽；
或者
(e′-1)掺入二肽Alloc-Aaa4-Aaa5-OH，所述二肽已在溶液中混合并脱水；
(f)当所述肽仍锚定至固相支持体时去除Aaa4的Alloc基团；
(g)当应用时，从所述固相支持体切下侧链被保护的肽；
(h)在溶液中使肽环化；
(i)去除TFA不稳定的侧链保护基。
应该认识到，保护基的具体选择并不严格，其它选择可以广泛利用。例如Bzl型基团可以代替tBu/Boc；Boc可以替代Fmoc；Fmoc可以替代Alloc；Wang树脂可以替代氯三苯甲基。所述方法优选实施方案的详细描述
本发明的优选方法示于方案1中。如其中所示，以及如下文实施例中更加详细的讨论，该方法如下进行：
最好在DIEA存在下，将Fmoc-Aaa3-OH掺到氯三苯甲基-聚苯乙烯树脂中，参见Barlos，K.；Gatos，D.；Schfer，W.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1991，30，590-593，保持取代水平约为0.15-0.5mmol/g。应用较高加载量使终产物中存在末端肽，参见Chiva，C.；Vilaseca，M.；Giralt，E.；Albericio，F.J.Pept.Sci.1999，5，131-140。
用哌啶-DMF(2∶8，v/v)(1×1min，3×5min，1×10min)去除Fmoc基团。在DMF中将Fmoc-、Alloc-Aaa-OH和R11-COOH(5当量)与HATU-DIEA(5∶10)偶联90分钟，参见Carpino，LA.；E1-Faham，A.；Minor，C.A.；Albericio，F.J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1994，201-203。偶联后，进行茚三酮试验，如果为阳性，则以相同条件重复所述偶联反应，否则所述过程继续往下进行。在脱保护、偶联之间洗涤，再采用每次10ml溶剂/g树脂，用DMF(5×0.5min)和CH2C12(5×0.5min)进行脱保护步骤。
用等摩尔量的DIPCDI和0.7当量的DMAP，当X1＝O时掺入Alloc-Aaa6-OH(7当量)达2小时。将该偶联步骤重复两次。
在PhSiH3(10当量)存在下，在Ar氛围下，用Pd(PPh3)4(0.1当量)去除Alloc基团，参见Gómez-Martínez，P.；Thieriet，N.；Albericio，F.；Guibé，F.J.Chem.Soc.Perkin I 1999，2871-2874。
在CuCl(60当量)存在下，在CH2Cl2-DMF(10∶2)中，在固相中用EDC(水溶性碳二亚胺，100当量)进行脱水6天。EDC/CuCl已经用于在溶液中使乳链菌肽片段内的Thr残基脱水。Fukase，K.；Kitazawa，M.；Sano，A.；Shimbo，K.；Horimoto，S.；Fujita，H.；Kubo，A.；Wakamiya，T.；Shibe，A.Bull.Chem.Soc.Jpn.1992，65，2227-2240。
将在溶液中用Alloc-Aaa4-OH和H-Aaa5(OH，H)-OtBu与EDC制备、脱水后用TFA处理的二肽Alloc-Aaa4-Aaa5-OH(5当量)与HATU-DIEA(5∶10)偶联16小时，然后再偶联3小时。其它基于HOBt的偶联试剂诸如HBTU或DIPCDI-HOBt的应用已导致所述二肽的不完全掺入。
用TFA-CH2Cl2(1∶99)完成从所述树脂切下被保护的肽(5×30sec)。
在CH2Cl2-DMF中，用DIPCDI-HOBt(3∶3当量)进行环化步骤达2小时。也可以使用其它方法，例如DMF中的PyBOP/DIEA(3∶6当量)。
用TFA-H2O(95∶5)进行最后的脱保护达1小时。
本发明的实施例
缩写
氨基酸所用的缩写以及肽的命名采用IUPAC-IUB生物化学命名委员会的规则，参见J.Biol.Chem.1972，247，977-983。使用下面的其它缩写：4-AcBut-OH，4-乙酸基丁酸；AcButBut-OH，4-(4-乙酰氧基丁酰氧基)-丁酸；ACH，a-氰基-4-羟基肉桂酸；Alloc，烯丙氧基羰基；Boc，叔丁氧羰基；t-Bu，叔丁基；But-OH，丁酸；Cl-TrtCl-树脂，2-氯三苯甲基氯-树脂；Dap，2，3-二氨基丙酸；4-DiMeABut-OH，N，N-二甲基-4-氨基丁酸；3，3-DiMeBut-OH，3，3-二甲基丁酸；DHB，2，5-二羟基苯甲酸；Z-Dhb，a，b-二脱氢-a-氨基丁酸；DIEA，N，N-二异丙基乙胺；DMF，N，N-二甲基甲酰胺；EDC，1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐；Etg，乙基甘氨酸；ESMS，电喷雾质谱法；FABMS，快速原子轰击质谱法；Fmoc，9-芴基甲氧羰基；HATU，六氟合磷氢酸N-[(二甲基氨基)-1H-1，2，3-三唑并-[4，5-b]吡啶-1-基-亚甲基]-N-甲基甲铵N-氧化物；HBTU，六氟合磷氢酸N-[(1H-苯并三唑-1-基)(二甲基氨基)亚甲基]-N-2-甲基甲铵N-氧化物；2-Hedo-OH，2，4-己二烯酸；Hep-OH，庚酸；HOAc，乙酸，HOAt，1-羟基-7-氮杂苯并三唑(3-羟基-3H-1，2，3-三唑并-[4，5-b]吡啶)；HOBt，1-羟基苯并三唑；IBut-OH，异丁酸；3-MeBut-OH，3-甲基丁酸；5-MeHex-OH，5-甲基己酸；MeOH，甲醇；4-MePen-OH，4-甲基戊酸；NMM，N-甲基吗啉；4-HOBut，4-羟基丁酸；(b-OH)Phe-OH，b-羟基苯丙氨酸；Lit-OH，石胆酸；Pal，棕榈酸；D-Phe-OH，a，b-二脱氢苯丙氨酸；PyAOP，鏻六氟合磷氢酸7-氮杂苯并三唑-1-基-N-氧基-三(吡咯烷基)；PyBOP，六氟合磷氢酸苯并三唑-1-基-N-氧基-三(吡咯烷基)鏻；SPS，固相合成；TFA，三氟乙酸；Tico-OH，二十四烷酸。氨基酸符号表示L-构型，除非另有说明。所有的溶剂比为体积/体积，除非另有说明。
通用方法。Cl-TrtCl-树脂、被护Fmoc-氨基酸衍生物、HOBt、PyBOP、HATU均得自PerSeptive Biosystems(Framingham，MA)，Bachem(Bubendorf，瑞士)，NovaBiochem(Lufelfingen，瑞士)。Alloc-氨基酸基本上依照Dangles等所述(参见Dangles，O.；Guibé，F.；Balavoine，G.；Lavielle，S.；Marquet.A.J.Org.Chem.1987，52，4984-4993)进行制备，和5-MeHex-OH通过丙二酸合成制备。DIEA、DIPCDI、EDC、哌啶、TFA得自Aldrich(Milwaukee，WI)。DMF和CH2Cl2得自SDS(Peypin，法国)。乙腈(HPLC级)得自Scharlau(Barcelona，西班牙)。所有的商业试剂和溶剂除DMF和CH2Cl2外均照原样使用，DMF和CH2Cl2用氮气吹气，以去除挥发性杂质(DMF)，然后经活化的4分子筛(Merck，Darmstadt，德国)(DMF)或CaCl2(CH2Cl2)保存待用。溶液反应在圆底烧瓶中进行。有机溶剂萃取液经无水硫酸镁干燥，然后减压和＜40℃下去除溶剂。
固相合成在装有聚乙烯多孔圆盘的聚丙烯注射器(20，10ml)中进行。溶剂和可溶性试剂通过抽吸去除。用哌啶-DMF(2∶8，v/v)(1×1min，3×5min，1×10min)去除Fmoc基团。在脱保护、偶联之间洗涤，再采用每次10ml溶剂/g树脂，用DMF(5×0.5min)和CH2Cl2(5×0.5min)进行脱保护步骤。肽合成转变和洗涤在25℃下进行。在固相上进行的合成通过在用TFA-H2O(9∶1)切割60分钟后获得的中间体的HPLC控制，一等份(约10mg的肽基-树脂HPLC柱子[Kromasil C18(条件A-F)/C4(条件G，H)]反相柱，4.6×250mm，10mm)得自Akzo Nobel(Bohum，瑞典)。分析型HPLC在Shimadzu仪器上进行，所述仪器包括两个溶剂传递泵(LC-6A型)、自动注射器(SIL-6B型)、可变波长检测器(SPD-6A型)、系统控制器(SCL-6B型)和绘图仪(C-R6A型)。UV检测在220nm下进行，H2O(+0.45％TFA)中线性梯度的CH3CN(+0.036％TFA)以1.0ml/min流速洗脱：(条件A)30分钟内从1∶9至10∶0；(条件B)30分钟内从3∶7至10∶0；(条件C)30分钟内从1∶19至19∶1；(条件D)30分钟内从45∶55至90∶10；(条件E)30分钟内从45∶55至6∶4；(条件F)等度1∶1；(条件G)30分钟内从3∶7至1∶0；(条件H)30分钟内从1∶1至1∶0。
肽样品的MALDI-TOF-和ES-MS分析采用CHCA或DHB基体在PerSeptive Biosystems Voyager DE RP中以及在Micromass VG-quattro分光计中进行。肽-树脂样品在12 N HCl-丙酸(1∶1)水溶液中在155℃下水解1-3小时，然后不含肽的样品在6 N HCl水溶液中在155℃下水解1小时。随后在Beckman System 6300自动分析仪中进行氨基酸分析。1H-NMR(500MHz，200MHz)和13C-NMR(50MHz)波谱法在Bruker DMX-500(11.7 T)和Varian Gemini 200(4.7 T)中进行。化学位移(d)以自TMS向低场位移的百万分之几表示。偶合常数以赫兹表示。kahalalide F(I)
                         实施例1H-D-Val-O-TrtCl-树脂。
将Cl-TrtCl-树脂(1g，1.35mmol/g)置于20ml装有聚乙烯滤片的聚丙烯注射器中。然后用CH2Cl2(5×0.5min)洗涤，然后加入Fmoc-D-Val-OH(92mg，0.27mmol，0.2当量)和DIEA(471ml，2.7mmol，2当量)的CH2Cl2(2.5ml)溶液，将混合物搅拌1小时。搅拌15分钟后，通过加入MeOH(800ml)终止反应。Fmoc-D-Val-O-TrtCl-树脂进行以下洗涤/处理：用CH2Cl2(3×0.5min)、DMF(3×0.5min)、哌啶-CH2Cl2-DMF(1∶9.5∶9.5，1×10min)、哌啶-DMF(1∶4，1×15min)、DMF(5×0.5min)、异丙醇(2×1min)、DMF(5×0.5min)、MeOH(2×1min)，然后经真空干燥。通过AAA计算的载荷为0.15mmol/g。
                         实施例2Fmoc-D-别-Ile-D-别-Thr(Val-Alloc)-D-别-Ile-D-Val-O-TrtCl-树脂。
在DMF(2.5ml)中，用HATU(285mg，0.75mmol，5当量)和DIEA(261mg，1.5mmol，10当量)，将Fmoc-D-别-Ile-OH(265mg，0.75mmol，5当量)、Fmoc-D-别-Thr-OH(游离羟基)(256mg，0.75mmol，5当量)和Fmoc-D-别-Ile-OH(265mg，0.75mmol，5当量)依次加到以上获得的H-D-Val-O-TrtCl-树脂中。在所有情况下，在偶联90分钟后，茚三酮试验均为阴性。如通用方法中所述去除Fmoc基团并进行洗涤。在DMAP(12.8mg，0.105mmol，0.7当量)存在下，将Alloc-Val-OH(211mg，1.05mmol，7当量)与DIPCDI(163mg，1.05mmol，7当量)偶联。该偶联步骤在相同条件下重复两次。一等份的肽基-树脂用TFA-H2O(9∶1)处理60分钟，蒸发后获得的粗产物经HPLC(条件A，tR25.9min)显示纯度＞98％。ESMS，C45H63N5O11的计算值：849.5。实测值：m/z850.1[M+H]+。
                        实施例35-MeHex-D-Val-Thr(tBu)-Val-D-Val-D-Pro-Orn(Boc)-D-别-Ile-D-别-Thr(Val-Alloc)-D-别-Ile-D-Val-O-TrtCl-树脂。
去除Fmoc基团后，在DMF(2.5ml)中用HATU(285mg，0.75mmol，5当量)和DIEA(261mg，1.5mmol，10当量)，将Fmoc-Orn(Boc)-OH(341mg，0.75mmol，5当量)、Fmoc-D-Pro-OH(253mg，0.75mmol，5当量)、Fmoc-D-Val-OH(255mg，0.75mmol，5当量)、Fmoc-Val-OH(255mg，0.75mmol，5当量)、Fmoc-Thr(tBu)-OH(298mg，0.75mmol，5当量)、Fmoc-D-Val-OH(255mg，0.75mmol，5当量)和5-MeHex-OH(98mg，0.75mmol，5当量)依次加到上述肽基-树脂(实施例2)中。在所有情况下，在偶联90分钟后，茚三酮试验或氯醌(掺入D-Val后)试验均为阴性。如通用方法中所述去除Fmoc基团，并进行洗涤。一等份的肽基-树脂用TFA-H2O(9∶1)处理60分钟，蒸发后获得的粗产物经HPLC(条件B，tR17.2min)显示纯度＞82％。ESMS，C66H116N12O17的计算值：1,348.9。实测值：m/z 1,350.0[M+H]+。
                       实施例45-MeHex-D-Val-Thr(tBu)-Val-D-Val-D-Pro-Orn(Boc)-D-别-Ile-D-别-Thr(Val-Thr-Phe-Alloc)-D-别-Ile-D-Val-O-TrtCl-树脂。
在PhSiH3(185μl，1.5mmol，10当量)存在下，在Ar氛围下，用Pd(PPh3)4(17.3mg，0.015mmol，0.1当量)去除Alloc基团。在DMF(2.5ml)中，用HATU(285mg，0.75mmol，5当量)和DIEA(261mg，1.5mmol，10当量)将Fmoc-Thr-OH(游离羟基)(256mg，0.75mmol，5当量)和Alloc-Phe-OH(187mg，0.75mmol，5当量)依次加到上述肽基-树脂(实施例3)中。在所有情况下，在偶联90分钟后，茚三酮试验都为阴性。如通用方法中所述去除Fmoc基团并进行洗涤。一等份的肽基-树脂用TFA-H2O(9∶1)处理60分钟，蒸发后获得的粗产物经HPLC显示经HPLC(条件B，tR17.8min)的纯度＞70％。ESMS，C79H132N14O20的计算值：1,597.0。实测值：m/z 1,598.2[M+H]+。
                           实施例55-MeHex-D-Val-Thr(tBu)-Val-D-Val-D-Pro-Orn(Boc)-D-别-Ile-D-别-Thr(Val-Z-Dhb-Phe-H)-D-别-Ile-D-Val-O-TrtCl-树脂(通过在固相中脱水)。
上述肽基-树脂(实施例4)用EDC(2.88g，15mmol，100当量)、CuCl(891mg，9mmol，60当量)和CH2Cl2-DMF(10∶2)(12ml)处理6天。在用DMF、CH2Cl2和DMF充分洗涤后，在PhSiH3(185μl，1.5mmol，10当量)存在下，在Ar氛围下，用Pd(PPh3)4(17.3mg，0.015mmol，0.1当量)去除Alloc基团。通过AAA计算的终荷载为0.11mmol/g(92％总收率)。一等份的肽基-树脂用TFA-H2O(9∶1)处理60分钟，蒸发后获得的粗产物经HPLC(条件B，tR17.2min)显示纯度＞70％。ESMS，C75H126N14O17的计算值：1,495.0。实测值：m/z 1,496.0[M+H]+。
                          实施例65-MeHex-D-Val-Thr(tBu)-Val-D-Val-D-Pro-Orn(Boc)-D-别-Ile-D-别-Tbr(Val-Z-Dhb-Phe-H)-D-别-Ile-D-Val-OH。
用TFA-CH2Cl2(1∶99)(5×30sec)从所述树脂(0.5g，55.9μmol)切下被保护的肽。将合并的滤液减压蒸发至干，然后冻干，得到80.2mg(48.5μmol，87％收率)题述化合物，根据HPLC(条件B，tR25.7min)检查的纯度＞70％。ESMS，C84H142N14O19的计算值：1,651.1。实测值：m/z1,652.3[M+H]+。
                      实施例7kahalalide F(I)。
将被保护的肽(实施例6)(40.0mg，24μmol)溶于DMF(25ml)中，然后加入PyBOP(37.8mg，73μmol，3当量)和DIEA(25ml，145μmol，6当量)。将混合物搅拌1小时，然后在减压下通过蒸发去除溶剂。将被保护的环肽溶于TFA-H2O(19∶1，5ml)中，将混合物搅拌1小时。在减压下通过蒸发去除溶剂，然后加入H2O(5ml)，冻干。该粗产物通过中压层析(Vydac C18 15-20μm，300 ，240×24mm)、在5小时(各300ml溶剂)用20％-60％乙腈(+0.05％TFA)的水(+0.05％TFA)溶液线性梯度以120ml/h纯化，在220nm检测，得到题述产物(5.0mg，3.4μmol，14％收率)。MALDI-TOF-MS，C75H124N14O16的计算值：1,477.9。实测值：m/z，1,478.7[M+H]+，1,500.6[M+Na]+，1,516.5[M+K]+。该产物通过HPLC[条件D(tR12.5min)，E(tR17.4min)和F(tR12.1min)]与真正的kahalalide F样品一起共洗脱。所述化合物的1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)谱与天然产物相同(表1中所示数据)。
                                       表1
  残基 N-H   Hα   Hβ 其它
  (Z)-Dhb 9.69(S)   -   6.34(q，J＝7.0 Hz) 1.26(d，J＝7.5Hz，γ-CH3)
  D-别-Ile 1 8.82(d，J＝10.0Hz)   4.31   1.73 1.31，1.02，0.77(γ-CH2，γ-CH3，δ-CH3)
  L-Phe 8.79(d，J＝5.5Hz)   4.42   2.93(m) 7.20(1H Ar，m)7.28(4H Ar，m)
  D-别-Thr 8.56(d，J＝8.0Hz)   4.53   4.96(m) 1.07(δ，J＝6.5Hz，γ-CH3)
  D-Val 3 8.10(d，J＝8.5Hz)   4.26   1.94 0.86(2γ-CH3)
  L-Om 7.95(d，J＝8.5Hz)   4.49   1.48(2H) 1.67(γ-CH2)，2.74(bs，δ-CH2)，7.69(ε-NH3 +)
  D-别-Ile 2 7.90(d)   4.37   1.69 1.30，1.03，0.77(γ-CH2，γ-CH3，δ-CH3)
  D-Val 5 7.88(d)   4.23   1.96 0.84(2γ-CH3)
  L-Thr 7.82(d，J＝8.0Hz)   4.26   3.97(m) 4.88(d，J＝5.0Hz，OH)，0.98(d，J＝6.5Hz，γ-CH3)
  D-Val 2 7.62(d，J＝8.5Hz)   4.46   2.17 0.77(γ-CH3)，0.62(d，J＝7.0Hz，γ-CH3)
  L-Val 4 7.57(d，J＝8.5Hz)   4.28   1.98 0.80(2γ-CH3)
  L-Val 1 6.76(d，J＝9.0Hz)   3.86   1.39 0.62(d，J＝7.0Hz，γ-CH3)，0.58(d，J＝6.0Hz，γ-CH3)
  D-Pro -   4.36   2.03，1.87，1.79(β-CH2，γ-CH2)，3.76(1H，m，δ-CH2)，3.53(1H，m，-CH2)
  5-MeHex -   2.13(2H)   1.47(β-CH2，δ-CH)，1.11(γ-CH2)，0.82(2ε-CH3)
                        实施例7bis5-MeHex-D-Val-Thr-Val-D-Val-D-Pro-Orn-D-别-Ile-环(D-别-Thr-D-别-Ile-Val-Phe-Z-Dhb-Val)。
在实施例7的制备(在环化步骤期间的外消旋化)期间题述产物作为副产物获得。该产物经HPLC(tR17.4min，条件B)和ESMS表征，C75H124N14O16的计算值：1,477.9。实测值：m/z 1,501.3[M+Na]+，1,517.3[M+K]+。kahalalide F(I)
                     实施例8Alloc-Phe-Thr-OtBu。
将H-Thr-OtBu·HCl(3.1g，15mmol，1.3当量)溶于CH2Cl2(30ml)中，然后加入DIEA(2.9ml，17mmol，1.5当量)，将混合物搅拌30分钟，然后加入Alloc-Phe-OH(2.8g，11mmol，1当量)和EDC(2.8g，15mmol，1.3当量)的CH2Cl2(35ml)溶液，将反应物搅拌18小时，有机反应混合物用H2O(3×25ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。所得油状物(4.12g)经快速层析[CHCl3-MeOH-HOAc(9∶1∶0.2)]纯化，得到题述产物(3.25g，8mmol，71％收率)，该产物经分析型HPLC表征(tR20.9min，纯度＞98％；条件C)；ESMS，C21H30N2O6的计算值：406.2。实测值：m/z 408.0[M+H]+；1H-NMR(200MHz，CDCl3)：7.1-7.3(5H，m，Ar)；6.89(1H，d，J＝8.8 Hz，NH)；5.7-5.9(1H，m，CH烯丙基)；5.56(1H，d，J＝8.0Hz，OH)；5.2-5.3(2H，m，CH2 g-烯丙基)；4.52(2H，d，J＝5.4Hz，CH2 a-烯丙基)；4.45(1H，dd，J＝8.4Hz，2.8Hz，a-CH Thr)；4.22(1H，dq，J＝6.2Hz，J＝3.0Hz，b-CH Thr)；3.0-3.2(2H，m，b-CH2 Phe)；1.47(9H，s，tBu)；1.15(3H，d，J＝6.6Hz，g-CH3 Thr)；13C-NMR(50MHz，CDCl3)：172.2(CO)，169.5(CO)；156.0(CO)；136.1(Cq，Ar)；132.5(CH，烯丙基)；129.3(CH，Ar)；128.5(CH，Ar)；126.9(CH，Ar)；117.7(CH2，烯丙基)；82.7(Cq，tBu)；68.5(b-CH Thr)；65.9(CH2，烯丙基)；58.0(a-CH Thr)；56.2(a-CH Phe)；38.3(b-CH2 Phe)；28.0(CH3，tBu)；20.8(g-CH3 Thr)。
                          实施例9Alloc-Phe-Z-Dhb-OtBu。
在氮气下将Alloc-Phe-Thr-OtBu(3.25g，8.0mmol)、EDC(9.90g，52mmol，6.5当量)和CuCl(2.14g，22mmol，2.7当量)溶于CH2Cl2-无水DMF(65ml，12∶1)中，然后将混合物在氮气下搅拌2天。真空去除有机溶剂，然后将残余物溶于饱和EDTA溶液(100ml)中，将其用EtOAc(3×50ml)萃取。合并的有机溶液用盐水(3×60ml)洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩，得到浅黄色固体(2.8g)，经快速层析[CHCl3-MeOH-HOAc(9∶1∶0.1)]纯化后，得到题述产物(2.6g，6.7mmol，84％收率)，该产物经分析型HPLC表征(tR23.1min，纯度＞95％；条件C)；ESMS，C21H28N2O5的计算值：388.2。实测值：m/z389.6[M+H]+；1H-NMR(200MHz，CDCl3)：7.2-7.4(5H，m，Ar)；6.69(1H，q，J＝7.4Hz，CH Dhb)；5.8-6.0(1H，m，CH烯丙基)；5.2-5.3(2H，m，CH2 g-烯丙基)；4.5-4.6(2H，m，a-CH2 烯丙基)；3.1-3.3(2H，m，b-CH2 Phe)；1.67(3H，d，J＝7.2Hz，CH3 Dhb)；1.47(9H，s，tBu)；13C-NMR(50MHz，CDCl3)：168.9(CO)，163.1(CO)；156.0(CO)；136.0(Cq，Ar)；132.6，132.3(CH，烯丙基；b-CHDhb)；129.3(CH，Ar)；128.7(CH，Ar)；127.0(CH，Ar)；117.9(CH2，烯丙基)；81.7(Cq，tBu)；66.0(CH2，烯丙基)；56.3(a-CH，Phe)；38.2(b-CH2Phe)；28.0(CH3，tBu)；14.7(CH3 Dhb)。
                       实施例10Alloc-Phe-Z-Dhb-OH。
将Alloc-Phe-Z-Dhb-OtBu(2.6g，6.7mmol)溶于TFA-CH2Cl2-H2O(90∶8∶2，5.5ml)中，然后将混合物搅拌3小时。真空浓缩有机反应物，得到题述产物(2.2g，6.6mmol，99％收率)，该产物经分析型HPLC表征(tR17.0min，纯度＞95％；条件C)；ESMS，C17H20N2O5的计算值：332.1。实测值：m/z 333.7[M+H]+；1H-NMR(200MHz，CD3OD)：7.2-7.3(5H，m，Ar)；6.84(1H，q，J＝7.2Hz，CH Dhb)；5.8-6.0(1H，m，CH烯丙基)；5.1-5.3(2H，m，CH2 g-烯丙基)；4.4-4.5(2H，m，a-CH2 烯丙基)；3.2-3.3(1H，m，b-CH2 Phe)；2.8-3.0(1H，m，b-CH2 Phe)；1.66(3H，d，J＝7.4Hz，CH3 Dhb)；13C-NMR(50MHz，CD3OD)：173.1(CO)；138.5(Cq，Ar)；136.7，134.1(CH，烯丙基；b-CH Dhb)；130.3(CH，AR）；129.4(CH，Ar)；127.7(CH，ar)；117.4(CH2，烯丙基)；66.6(CH2，烯丙基)；57.8(a-CH，Phe)；39.1(b-CH2 Phe)；14.1(CH3 Dhb)。
                         实施例115-MeHex-D-Val-Thr(tBu)-Val-D-Val-D-Pro-Orn(Boc)-D-别-Ile-D-别-Thr(Val-Alloc)-D-别-Ile-D-Val-O-TrtCl-树脂。
将Cl-TrtCl-树脂(0.45g，1.35mmol/g)置于10ml装有聚乙烯滤片的聚丙烯注射器中。根据与实施例1-3所述的相同方法获得肽基-树脂，只是所述第一种氨基酸(Fmoc-D-Val-OH)与树脂的偶联使用0.3当量，而不是0.2当量。通过AAA计算的初始载荷为0.29mmol/g。一旦所述氨基酸被偶联，则将一等份的肽基-树脂用TFA-H2O(9∶1)处理60分钟，蒸发后获得的粗产物经HPLC(条件B，tR17.3min)显示纯度＞80％。ESMS，C66H116N12O17的计算值：1,348.9。实测值：m/z 1,350.1[M+H]+。
                          实施例125-MeHex-D-Val-Thr(tBu)-Val-D-Val-D-Pro-Orn(Boc)-D-别-Ile-D-别-Thr(Val-Z-Dhb-Phe-Alloc)-D-别-Ile-D-Val-O-TrtCl-树脂(通过掺入二肽)。
在PhSiH3(161μl，1.3mmol，10当量)存在下，在Ar氛围下，将所述肽基-树脂用Pd(PPh3)4(15.1mg，0.013mmol，0.1当量)处理，以去除Alloc基团。将Alloc-Phe-Z-Dhb-OH(217mg，0.65mmol，5当量)和HATU(249mg，0.65mmol，5当量)溶于DMF(1.25ml)，并且加入到肽基-树脂中，然后加入DIEA(228μl，1.3mmol，10当量)，将混合物搅拌过夜。洗涤后，当茚三酮试验为阴性时，所述偶联用相同量的试剂重复3小时。用DMF和CH2Cl2洗涤后，一等份的肽基-树脂用TFA-H2O(9∶1)处理60分钟，蒸发后获得的粗产物经HPLC(条件B，tR18.3min)显示纯度＞80％。MALDI-TOF-MS，C79H130N14O19的计算值：1,579.0。实测值：m/z 1,580.3[M+H]+，1,602.2[M+Na]+，1,618.2[M+K]+。
                         实施例135-MeHex-D-Val-Thr(tBu)-Val-D-Val-D-Pro-Orn(Boc)-D-别-Ile-D-别-Thr(Val-Z-Dhb-Phe-H)-D-别-Ile-D-Val-OH。
在PhSiH3(161μl，1.3mmol，10当量)存在下，在Ar氛围下，用Pd(PPh3)4(15.1mg，0.013mmol，0.1当量)去除肽基-树脂(实施例12)中的Alloc基团。通过AAA计算的终载荷为0.16mmol/g(79％总收率)。通过TFA-CH2Cl2(1∶99)从所述树脂(235mg，37.5mmol)切下被保护的肽(5×30sec)。将合并的滤液减压蒸发至干，然后冻干，得到40.5mg(24.5mmol，65％)题述化合物，通过HPLC(条件B，tR 24.3min)检查的纯度＞80％。MALDI-TOF-MS，C84H142N14O19的计算值：1,651.1。实测值：m/z 1,674.8[M+Na]+，1,690.8[M+K]+。
                      实施例14kahalalide F(I)。
将被保护的肽(实施例13)(38.5mg，23μmol)溶于DMF(25ml)中，然后加入PyBOP(36.4mg，70μmol，3当量)和DIEA(24ml，140μmol，6当量)。将混合物搅拌1小时，然后在减压下通过蒸发去除溶剂。将被保护的环肽溶于TFA-H2O(19∶1，5ml)，然后将混合物搅拌1小时。在减压下通过蒸发去除溶剂，然后加入H2O(5ml)并冻干。如实施例7所述将粗产物纯化，得到题述产物(3.6mg，2.4μmol，10％收率)，该产物与实施例7中获得的产物相同。5-MeHex-D-Val-Thr-D-Val-Val-D-Pro-Orn-D-别-Ile-环(D-别-Thr-D-别-Ile-D-Val-Phe-Z-Dhb-Val)(Goetz，G.等Tetrahedron，1999，第55卷，第7739-7746页给出的kahalalide F结构)
                         实施例155-MeHex-D-Val-Thr-D-Val-Val-D-Pro-Orn-D-别-Ile-环(D-别-Thr-D-别-Ile-D-Val-Phe-Z-Dhb-Val)(通过在固相中脱水)。
进行如实施例1-7所述的实验方法，唯一不同的是，在实施例3的步骤中，将Fmoc-Val-OH掺入到D-Pro-肽基-树脂中，然后在去除Fmoc基团后，再掺入Fmoc-D-Val-OH。通过AAA计算的终载荷为0.106mmo/g(87％总收率)。切割收率为83％，获得4.7mg题述化合物，在环化、脱保护和纯化步骤中它代表13％总收率。该产物在HPLC中洗脱的时间比真正的kahalalide F样品迟0.8-1.9分钟[条件D(tR13.3min对12.5min)，条件E(tR18.8min对17.4min)，条件F(tR14.0min对12.1min)]。MALDI-TOF-MS，C75H124N14O16的计算值：1,477.9。实测值：m/z 1,478.7[M+H]+，1,500.7[M+Na]+，1,516.6[M+K]+。
所述化合物的1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)谱(表II和表III)与真正的kahalalide F样品获得的波谱不同。最大的差异为获得的合成化合物，显示出两种构象，这是由于L-Val-D-Pro残基之间的顺式-反式平衡所致，这在既没有在天然产物中观测到，也没有在实施例7获得的异构体中观测到。
                       表II(主要反式异构体)
  残基     N-H   Hα     Hβ     其它
  (Z)-Dhb     9.67(s)   -     6.33(q)     1.27(d，J＝7.0Hz，γ-CH3)
  D-别-Ile 1     8.80(d)   4.31     1.73     1.32，0.77(γ-CH2，γ-CH3，δ-CH3)
  L-Phe     8.78(d，J＝5.5Hz)   4.43     2.93(m)     7.20(1H Ar，m)7.28(4H Ar，m)
  D-别-Thr     8.58(d，J＝9.0Hz)   4.53     4.95(m)     1.07(d，J＝6.5Hz，γ-CH3)
  L-Val 3     7.97(d，J＝8.0Hz)   4.34     1.94     0.84(2γ-CH3)
  L-Om     7.77(d，J＝8.5Hz)   4.47     1.46(2H)     1.66(γ-CH2)，2.72(bs，δ-CH2)，7.66(ε-NH3 +)
  D-别-Ile 2     7.87(d，J＝8.5Hz)   4.37     1.68     0.75(δ-CH3 o d-CH3和γ-CH3)
  D-Val 5     7.90   4.22     1.95     0.85(2γ-CH3)
  L-Thr     7.90(d)   4.24     4.02     4.98(OH)，1.02γ-CH3)
  D-Val 2     7.63(d，J＝8.5Hz)   4.45     2.18     0.77(γ-CH3)，0.62(γ-CH3)
  D-Val 4     7.56(d，J＝9.0Hz)   4.34     2.02     0.84(γ-CH3)，0.79(γ-CH3)
  L-Val 1     6.75(d)   3.86     1.39     0.62(2γ-CH3)
  D-Pro     -   4.30     2.03，1.81，1.73(β-CH2，γ-CH2)，3.73(1H，m，δ-CH2)，3.53(1H，m，δ-CH2)
  5-MeHex     -   2.08(1H)2.15(1H)     1.48(b-CH2，δ-CH)，1.11(γ-CH2)，0.82(2ε-CH3)
                       表III(次要顺式异构体)
  残基     N-H   Hα     Hβ     其它
  (Z)-Dhb     9.63(s)   -     6.33(q)     1.28(d，J＝6.5Hz，γ-CH3)
  D-别-Ile 1     8.76(d)   4.30     1.71     1.33，0.76(γ-CH2，γ-CH3，δ-CH3)
  L-Phe     8.78(d，J＝5.5Hz)   4.43     2.93(m)     7.20(1H Ar，m)7.28(4H Ar，m)
  D-别-Thr     8.58(d，J＝9.0Hz)   4.53     4.95(m)     1.00(γ-CH3)
  L-Val 3     8.06(d，J＝8.5Hz)   4.11     1.81     0.71(γ-CH3)，0.60(γ-CH3)
  L-Orn     8.37(d，J＝9.0Hz)   4.62     1.52(2H)     1.64(γ-CH2)，2.78(bs，δ-CH2)，7.66(ε-NH3 +)
  D-别-Ile 2     8.09(d，J＝9.0Hz)   4.42     1.64     0.77(δ-CH3或d-CH3和γ-CH3)
  D-Val 5     7.90   4.22     1.95     0.85(2γ-CH3)
  L-Thr     7.88(d)   4.23     3.99     4.93(0H)，1.02(γ-CH3)
  D-Val 2     7.63(d，J＝8.5Hz)   4.45     2.18     0.77(γ-CH3)，0.62γ-CH3)
  D-Val 4     7.49(d，J＝9.0Hz)   4.34     1.94     0.79(γ-CH3)，0.73(γ-CH3)
  L-Val 1     6.72(d)   3.84     1.38     0.62(2γ-CH3)
  D-Pro     -   4.93     2.06，1.89，1.75(β-CH2，γ-CH2)，3.3(m，δ-CH2)
  5-MeHex     -   2.08(1H)2.15(1H)     1.48(β-CH2，δ-CH)，1.11(γ-CH2)，0.82(2ε-CH3)
                     实施例15bis5-MeHex-D-Val-Thr-D-Val-Val-D-Pro-Orn-D-别-Ile-环(D-别-Thr-D-别-Ile-Val-Phe-Z-Dhb-Val)。
在实施例15的制备(在环化步骤期间的外消旋化)期间题述产物作为副产物获得。该产物经HPLC(tR 17.6min，条件B)和MALDI-TOF-MS表征，C75H124N14O16的计算值：1,477.9。实测值：m/z 1,479.3[M+H]+，1,501.2[M+Na]+，1,517.2[M+K]+。
                         实施例165-MeHex-D-Val-Thr-D-Val-Val-D-Pro-Orn-D-别-Ile-环(D-别-Thr-D-别-Ile-D-Val-Phe-Z-Dhb-Val)(通过掺入二肽)。
进行如实施例8-14所述的实验方法，唯一不同的是，在实施例14的步骤中，将Fmoc-Val-OH掺入到D-Pro-肽基-树脂中，然后在去除Fmoc基团后，再掺入Fmoc-D-Val-OH。通过AAA计算的终载荷为0.16mmol/g(79％总收率)。切割效率为78％，获得3.4mg题述化合物，在环化、脱保护和纯化步骤中它代表10％总收率。经纯化的产物与实施例15中获得的产物相同。Hamann等的kahalalide B[5-MeHex-Tyr-环(D-Ser-Phe-D-Leu-Pro-Thr-Gly)]
                         实施例17H-Thr(tBu)-O-TrtCl-树脂。
将Cl-TrtCl-树脂(0.5g，1.35mmol/g)置于10ml装有聚乙烯滤片的聚丙烯注射器中。然后用CH2Cl2(5×0.5min)洗涤树脂，加入Fmoc-Thr(tBu)-OH(54mg，0.135mmol，0.2当量)和DIFA(235ml，1.35mmol，2当量)的CH2Cl2(1.25ml)溶液，将混合物搅拌1小时。在搅拌15分钟后，通过加入MeOH(400ml)终止反应。Fmoc-Thr(tBu)-O-TrtCl-树脂进行以下洗涤/处理：CH2Cl2(3×0.5min)、DMF(3×0.5min)、哌啶-CH2Cl2-DMF(1∶9.5∶9.5，1×10min)、哌啶-DMF(1∶4，1×15min)、DMF(5×0.5min)、异丙醇(2×1min)、DMF(5×0.5min)、MeOH(2×1min)，然后真空干燥。通过AAA计算的载荷为0.15mmol/g。
                         实施例185-MeHex-Tyr-D-Ser(Gly-H)-Phe-D-Leu-Pro-Thr-OH。
在DMF(1.25ml)中，用DIPCDI(82μl，0.53mmol，7当量)和HOBt(81mg，0.53mmol，7当量)，将Fmoc-Pro-OH(178mg，0.53mmol，7当量)、Fmoc-D-Leu-OH(187mg，0.53mmol，7当量)、Fmoc-Phe-OH(204mg，0.53mmol，7当量)、Fmoc-D-Ser-OH(游离羟基)(173mg，0.53mmol，7当量)、Fmoc-Tyr(tBu)-OH(243mg，0.53mmol，7当量)和5-MeHex-OH(69mg，0.53mmol，7当量)依次加到以上获得的H-Thr(tBu)-O-TrtCl-树脂中。在除D-Ser外的所有情况下，在偶联90分钟后，茚三酮试验都为阴性。在DIEA(184μl，1.06mmol，14当量)存在下，将Fmoc-D-Ser-OH(173mg，0.53mmol，7当量)与HATU(201mg，0.53mmol，7当量)在DMF中再偶联90分钟。如通用方法所述去除Fmoc基团并进行洗涤。在DMAP(8.3mg，68μmol，0.9当量)存在下，将Boc-Gly-OH(119mg，0.68mmol，9当量)与DIPCDI(105μl，0.68mmol，9当量)偶联2.5小时。用新鲜试剂将该偶联重复1.5小时。终荷载为0.10mmol/g，表示77％合成收率。用TFA-H2O(92∶8)从所述树脂(525mg，54μmol)切下未保护的肽达2小时。将合并的滤液减压蒸发至干，加入H2O(5ml)，将溶液冻干，得到43.0mg(48.0μmol，89％收率)题述化合物，经HPLC(条件A，tR18.5min)检查的纯度＞85％。ESMS，C45H65N7O12的计算值：895.5。实测值：m/z896.6[M+H]+。
                         实施例19kahalalide B[5-MeHex-Tyr-环(D-Ser-Phe-D-Leu-Pro-Thr-Gly)]。
将未保护的肽(实施例18)(40.5mg，45μmol)溶于DMF(48ml)中，然后加入PyBOP(70mg，0.135mmol，3当量)和DIEA(47ml，0.271mmol，6当量)。将混合物搅拌2小时，然后在减压下通过蒸发去除溶剂，加入H2O(5ml)，将溶液冻干。该粗产物通过中压层析(Vydac C1815-20μm，300，240×24mm)、在5小时内用线性梯度20％-60％乙腈(+0.05％ TFA)的水(+0.05％ TFA)溶液以120ml/h纯化(每种溶剂各300ml)，于220nm检测，得到题述产物(8.7mg，9.9μmol，22％收率)。产物经HPLC(条件A，tR21.6min)和MALDI-TOF-MS表征，C45H63N7O11的计算值：877.5。实测值：m/z 878.7[M+H]+，900.6[M+Na]+，916.5[M+K]+。AAA：Gly1.02(1)，Thr0.95(1)，Phe0.99(1)，Ser1.00(1)，Pro1.20(1)，Leu1.00(1)，Tyr0.87(1)。
                         实施例205-MeHex-D-Val-Thr-Val-D-Val-D-Pro-Orn-D-别-Ile-环(D-别-Thr-D-别-Ile-D-Val-Phe-Etg-Val)。
从200mg树脂开始，进行如实施例1-4和实施例6-7中所述的实验方法，唯一不同的是，在实施例4的步骤中，用Fmoc-Etg-OH代替Fmoc-Thr-OH。产物经HPLC(tR16.8min，条件B)和MALDI-TOF-MS表征，C75H126N14O16的计算值：1,479.0。实测值：m/z 1,480.2[M+H]+，1,502.2[M+Na]+，1,518.0[M+K]+。
                        实施例20b5-MeHex-D-Val-Thr-Val-D-Val-D-Pro-Orn-D-别-Ile-环(D-别-Thr-D-别-Ile-D-Val-Phe-D-Etg-Val)。
从200mg树脂开始，进行如实施例1-4和实施例6-7中所述的实验方法，唯一不同的是，在实施例4的步骤中，用Fmoc-D-Etg-OH代替Fmoc-Thr-OH。产物经HPLC(tR17.0min，条件B)和MALDI-TOF-MS表征，C75H126N14O16的计算值：1,479.0。实测值：m/z 1,501.0[M+Na]+，1,517.9[M+K]+。
                         实施例20c5-MeHex-D-Val-Thr-Val-D-Val-D-Pro-Orn-D-别-Ile-环(D-别-Thr-D-别-Ile-D-Val-Phe-D-Thr-Val)。
从200mg树脂开始，进行如实施例1-4和实施例6-7中所述的实验方法，唯一不同的是，在实施例4的步骤中，用Fmoc-D-Thr(tBu)-OH代替Fmoc-Thr(tBu)-OH。产物经HPLC(tR19.9min，条件B)和MALDI-TOF-MS表征，C75H126N14O17的计算值：1,494.9。实测值：m/z1,517.4[M+Na]+，1,533.4[M+K]+。
                        实施例20d5-MeHex-D-Val-Thr-Val-D-Val-D-Pro-Orn-D-别-Ile-环(D-别-Thr-D-别-Ile-D-Val-Phe-D-别-Thr-Val)。
从200mg树脂开始，进行如实施例1-4和实施例6-7中所述的实验方法，唯一不同的是，在实施例4的步骤中，用Fmoc-D-别-Thr-OH代替Fmoc-Thr(tBu)-OH。产物经HPLC(tR18.0min，条件B)和MALDI-TOF-MS表征，C75H126N14O17的计算值：1,494.9。实测值：m/z1,496.6[M+H]+，1,518.6[M+Na]+，1,534.6[M+K]+。
                       实施例20e5-MeHex-D-Val-Thr-Val-D-Val-D-Pro-Orn-D-别-Ile-环(D-别-Thr-D-别-Ile-D-Val-Phe-D-Phe-Val)。
如实施例1-7中所述的实验方法从200mg树脂开始，与实施例4唯一不同的是，用Fmoc-D/L-(b-OH)Phe-OH代替Fmoc-Thr-OH。产物经HPLC(tR22.2min，条件B)和MALDI-TOF-MS表征，C80H126N14O16的计算值：1,538.95。实测值：m/z 1,540.3[M+H]+，1,562.4[M+Na]+，1,578.3[M+K]+。
                         实施例215-MeHex-D-Val-Thr-Val-D-Val-D-Pro-Orn-D-别-Ile-环(D-Dpa-D-别-Ile-D-Val-Phe-Z-Dhb-Val)。
从200mg树脂开始，进行如实施例1-7中所述的实验方法，唯一不同的是，在实施例2的步骤中，用Fmoc-D-Dpa(Alloc)-OH代替Fmoc-D-别-Thr-OH，并且在掺入Alloc-Val-OH之前(与其余被保护的氨基酸一样将其掺入)，如上所述去除Dpa中的Alloc基团。产物经HPLC和ESMS表征，C74H123N15O15的计算值：1,461.9。实测值：m/z 1,463.3[M+H]+。
                      实施例22But-D-Val-Thr-Val-D-Val-D-Pro-Orn-D-别-Ile-环(D-别-Thr-D-别-Ile-D-Val-Phe-Z-Dhb-Val)。
从200mg树脂开始，进行如实施例1-7中所述的实验方法，唯一不同的是，在实施例3的步骤中，用But-OH代替5-MeHex。产物经HPLC(tR14.7min，条件B)和MALDI-TOF-MS表征，C72H118N14O16的计算值：1,435.9。实测值：m/z 1,459.6[M+Na]+，1,475.6[M+K]+。
                       实施例22bisBut-D-Val-Thr-Val-D-Val-D-Pro-Orn-D-别-Ile-环(D-别-Thr-D-别-Ile-Val-Phe-Z-Dhb-Val)。
在实施例22的制备(在环化步骤期间的外消旋化)期间作为副产物获得的产物。产物经HPLC(tR16.0min，条件B)和MALDI-TOF-MS表征，C72H118N14O16的计算值：1,435.9。实测值：m/z 1,459.5[M+Na]+，1,475.5[M+K]+。
                   实施例233-MeBut-D-Val-Thr-Val-D-Val-D-Pro-Orn-D-别-Ile-环(D-别-Thr-D-别-Ile-D-Val-Phe-Z-Dhb-Val)。
从200mg树脂开始，进行如实施例1-7中所述的实验方法，唯一不同的是，在实施例3的步骤中，用3-MeBut-OH代替5-MeHex。产物经HPLC(tR15.9min，条件B)和MALDI-TOF-MS表征，C73H120N14O16的计算值：1,449.9。实测值：m/z 1,473.2[M+Na]+，1,489.2[M+K]+。
                         实施例23bis3-MeBut-D-Val-Thr-Val-D-Val-D-Pro-Orn-D-别-Ile-环(D-别-Thr-D-别-Ile-D-Val-Phe-Z-Dhb-Val)。
在实施例23的制备(在环化步骤期间的外消旋化)期间作为副产物获得的产物。产物经HPLC(tR17.0min，条件B)和ESMS表征，C73H120N14O16的计算值：1,449.9。实测值：m/z 1,473.3[M+Na]+，1,489.4[M+K]+。
                         实施例243，3-DiMeBut-D-Val-Thr-Val-D-Val-D-Pro-Orn-D-别-Ile-环(D-别-Thr-D-别-Ile-D-Val-Phe-Z-Dhb-Val)。
从200mg树脂开始，进行如实施例1-7中所述的实验方法，唯一不同的是，在实施例3的步骤中，用3，3-DiMeBut-OH代替5-MeHex。产物经HPLC(tR16.3min，条件B)和MALDI-TOF-MS表征，C74H122N14O16的计算值：1,463.9。实测值：m/z 1,487.4[M+Na]+，1,503.6[M+K]+。
                         实施例24bis3，3-DiMeBut-D-Val-Thr-VAl-D-Val-D-Pro-Orn-D-别-Ile-环(D-别-Thr-D-别-Ile-Val-Phe-Z-Dhb-Val)。
在实施例24的制备(在环化步骤期间的外消旋化)期间作为副产物获得的产物。产物经HPLC(tR17.6min，条件B)和MALDI-TOF-MS表征，C74H122N14O16的计算值：1,463.9。实测值：m/z 1,487.3[M+Na]+，1,503.3[M+K]+。
                         实施例254-MePen-D-Val-Thr-Val-D-Val-D-Pro-Orn-D-别-Ile-环(D-别-Thr-D-别-Ile-D-Val-Phe-Z-Dhb-Val)。
从200mg树脂开始，进行如实施例1-7中所述的实验方法，唯一不同的是，在实施例3的步骤中，用4-MePen-OH代替5-MeHex。产物经HPLC(tR16.5min，条件B)和MALDI-TOF-MS表征，C74H122N14O16的计算值：1,463.9。实测值：m/z 1,487.7[M+Na]+，1,503.6[M+K]+。
                       实施例25bis4-MePen-D-Val-Thr-Val-D-Val-D-Pro-Orn-D-别-Ile-环(D-别-Thr-D-别-Ile-Val-Phe-Z-Dhb-Val)。
在实施例25的制备(在环化步骤期间的外消旋化)期间作为副产物获得的产物。产物经HPLC(tR17.8min，条件B)和MALDI-TOF-MS表征，C74H122N14O16的计算值：1,463.9。实测值：m/z 1,487.8[M+Na]+，1,503.6[M+K]+。
                           实施例26Hep-D-Val-Thr-Val-D-Val-D-Pro-Orn-D-别-Ile-环(D-别-Thr-D-别-Ile-D-Val-Phe-Z-Dhb-Val)。
从200mg树脂开始，进行如实施例1-7中所述的实验方法，唯一不同的是，在实施例3的步骤中，用Hep-OH代替5-MeHex。产物经HPLC(tR17.5min，条件B)和MALDI-TOF-MS表征，C75H124N14O16的计算值：1,477.9。实测值：m/z 1,501.4[M+Na]+，1,517.5[M+K]+。
                        实施例26bisHep-D-Val-Thr-Val-D-Val-D-Pro-Orn-D-别-Ile-环(D-别-Thr-D-别-Ile-Val-Phe-Z-Dhb-Val)。
在实施例26的制备(在环化步骤期间的外消旋化)期间作为副产物获得的产物。产物经HPLC(tR18.9min，条件B)和MALDI-TOF-MS表征，C75H124N14O16的计算值：1,477.9。实测值：m/z 1,501.6[M+Na]+，1,517.7[M+K]+。
                         实施例27Pal-D-Val-Thr-Val-D-Val-D-Pro-Orn-D-别-Ile-环(D-别-Thr-D-别-Ile-D-Val-Phe-Z-Dhb-Val)。
从200mg树脂开始，进行如实施例1-7中所述的实验方法，唯一不同的是，在实施例3的步骤中，用Pal-OH代替5-MeHex。产物经HPLC(tR22.1min，条件G)和MALDI-TOF-MS表征，C84H142N14O16的计算值：1,603.1。实测值：m/z 1,626.9[M+Na]+，1,642.9[M+K]+。
                        实施例27bisPal-D-Val-Thr-Val-D-Val-D-Pro-Orn-D-别-Ile-环(D-别-Thr-D-别-Ile-Val-Phe-Z-Dhb-Val)。
在实施例27的制备(在环化步骤期间的外消旋化)期间作为副产物获得的产物。产物经HPLC(tR23.2min，条件G)和MALDI-TOF-MS表征，C84H142N14O16的计算值：1,603.1。实测值：m/z 1,626.8[M+Na]+，1,642.8[M+K]+。
                        实施例27a4-DiMeABut-D-Val-Thr-Val-D-Val-D-Pro-Orn-D-别-Ile-环(D-别-Thr-D-别-Ile-D-Val-Phe-Z-Dhb-Val)。
从200mg树脂开始，进行如实施例1-7中所述的实验方法，唯一不同的是，在实施例3的步骤中，用4-DiMeABut-OH代替5-MeHex。产物经HpLC(tR12.0min，条件B)和MALDI-TOF-MS表征，C74H123N15O16的计算值：1,477.9。实测值：m/z 1,478.6[M+H]+，1,500.6[M+Na]+，1,516.6[M+K]+。
                          实施例27b2-Hedo-D-Val-Thr-Val-D-Val-D-Pro-Orn-D-别-Ile-环(D-别-Thr-D-别-Ile-D-Val-Phe-Z-Dhb-Val)。
从200mg树脂开始，进行如实施例1-7中所述的实验方法，唯一不同的是，在实施例3的步骤中，用2-Hedo-OH代替5-MeHex。产物经HPLC(tR15.8min，条件B)和MALDI-TOF-MS表征，C74H118N14O16的计算值：1,458.9。实测值：m/z 1,460.0[M+H]+，1,482.0[M+Na]+，1,497.9[M+K]+。
                        实施例27c4-AcBut-D-Val-Thr-Val-D-Val-D-Pro-Orn-D-别-Ile-环(D-别-Thr-D-别-Ile-D-Val-Phe-Z-Dhb-Val)。
从200mg树脂开始，进行如实施例1-7中所述的实验方法，唯一不同的是，在实施例3的步骤中，用4-AcBut-OH代替5-MeHex。产物经HPLC(tR18.2min，条件B)和MALDI-TOF-MS表征，C74H120N14O18的计算值：1,492.9。实测值：m/z 1,493.7[M+H]+，1,515.8[M+Na]+，1,531.7[M+K]+。
                    实施例27d4-HOBut-D-Val-Thr-Val-D-Val-D-Pro-Om-D-别-Ile-环(D-别-Thr-D-别-Ile-D-Val-Phe-Z-Dhb-Val)。
从200mg树脂开始，进行如实施例1-7中所述的实验方法，唯一不同的是，在实施例3的步骤中，用4-HOBut-OH代替5-MeHex。产物经HPLC(tR16.6min，条件B)和MALDI-TOF-MS表征，C72H118N14O17的计算值：1,450.9。实测值：m/z 1,451.6[M+H]+，1,473.6[M+Na]+，1,489.6[M+K]+。
                        实施例27eAc-D-Val-Thr-Val-D-Val-D-Pro-Orn-D-别-Ile-环(D-别-Thr-D-别-Ile-D-Val-Phe-Z-Dhb-Val)。
从200mg树脂开始，进行如实施例1-7中所述的实验方法，唯一不同的是，在实施例3的步骤中，用HOAc代替5-MeHex。产物经HPLC(tR17.0min，条件B)和MALDI-TOF-MS表征，C70H114N14O16的计算值：1,406.9。实测值：m/z 1,407.8[M+H]+，1,429.8[M+Na]+。
                       实施例27fTFA-D-Val-Thr-Val-D-Val-D-Pro-Orn-D-别-Ile-环(D-别-Thr-D-别-Ile-D-Val-Phe-Z-Dhb-Val)。
在实施例27e的制备(在环化步骤期间的三氟乙酰化(trifluoroacetylion))期间作为副产物获得的产物。产物经HPLC(tR14.7min，条件B)和MALDI-TOF-MS表征，C70H111F3N14O16的计算值：1,460.8。实测值：m/z 1,462.0[M+H]+，1,484.1[M+Na]+，1,500.0[M+K]+。
                        实施例27gAcButBut-D-Val-Thr-Val-D-Val-D-Pro-Orn-D-别-Ile-环(D-别-Thr-D-别-Ile-D-Val-phe-Z-Dhb-Val)。
从200mg树脂开始，进行如实施例1-7中所述的实验方法，唯一不同的是，在实施例3的步骤中，用AcButBut-OH代替5-MeHex。产物经HPLC(tR14.1min，条件B)和MALDI-TOF-MS表征，C78H126N14O20的计算值：l,578.9。实测值：m/z 1,581.2[M+H]+，1,602.2[M+Na]+，1,618.2[M+K]+。
                    实施例27hIBut-D-别-Ile-D-Val-Thr-Val-D-Val-D-Pro-Orn-D-别-Ile-环(D-别-Thr-D-别-Ile-D-Val-Phe-Z-Dhb-Val)。
从200mg树脂开始，进行如实施例1-7中所述的实验方法，唯一不同的是，在实施例3的步骤中，用Fmoc-D-别-Ile-OH代替5-MeHex，去除Fmoc基团，然后用IBut-OH酰化。产物经HPLC(tR15.3min，条件B)和MALDI-TOF-MS表征，C78H129N15O17的计算值：1,548.0。实测值：m/z 1,548.8[M+H]+，1,570.8[M+Na]+，1,586.8[M+K]+。
                         实施例27iLit-D-Val-Thr-Val-D-Val-D-Pro-Orn-D-别-Ile-环(D-别-Thr-D-别-Ile-D-Val-Phe-Z-Dhb-Val)。
从200mg树脂开始，进行如实施例1-7中所述的实验方法，唯一不同的是，在实施例3的步骤中，用Lit-OH代替5-MeHex。产物经HPLC(tR13.1min，条件H)和MALDI-TOF-MS表征，C92H150N14O17的计算值：1,723.1。实测值：m/z 1,724.6[M+H]+，1,746.6[M+Na]+，1,761.5[M+K]+。
                         实施例27jTFA-Lit-D-Val-Thr-Val-D-Val-D-Pro-Orn-D-别-Ile-环(D-别-Thr-D-别-Ile-D-Val-Phe-Z-Dhb-Val)。
在实施例27i的制备(在环化步骤期间的三氟乙酰化)期间作为副产物获得的产物。产物经HPLC(tR17.1min，条件H)和MALDI-TOF-MS表征，C94H159F3N14O18的计算值：1,819.1。实测值：m/z 1,820.6[M+H]+，1,842.6[M+Na]+，1,858.6[M+K]+。
                         实施例27kTIco-D-Val-Thr-Val-D-Val-D-Pro-Orn-D-别-Ile-环(D-别-Thr-D-别-Ile-D-Val-Phe-Z-Dhb-Val)。
从200mg树脂开始，进行如实施例1-7中所述的实验方法，唯一不同的是，在实施例3的步骤中，用TIco-OH代替5-MeHex。产物经HPLC(tR16.8min，条件H)和ES-MS表征，C92H158N14O16的计算值：1,715.2。实测值：m/z 858.2[M+H]+/2，1,171.8[M+H]+。
                        实施例28H-D-Val-Thr-Val-D-Val-D-Pro-Orn-D-别-Ile-环(D-别-Thr-D-别-Ile-D-Val-Phe-Z-Dhb-Val)。
从200mg树脂开始，进行如实施例1-7中所述的实验方法，唯一不同的是，在实施例3的步骤中，不掺入5-MeHex，并且用Fmoc-D-Val-OH代替Fmoc-D-Val-OH。产物经HPLC(tR11.6min，条件B)和MALDI-TOF-MS表征，C68H112N14O15的计算值：1,364.8。实测值：m/z1,388.3[M+Na]+，1,404.3[M+K]+。
                        实施例28bisH-D-Val-Tbr-Val-D-Val-D-Pro-Orn-D-别-Ile-环(D-别-Thr-D-别-Ile-Val-Phe-Z-Dhb-Val)。
在实施例28的制备(在环化步骤期间的外消旋化)期间作为副产物获得的产物。产物经HPLC(tR12.9min，条件B)和MALDI-TOF-MS表征，C68H112N14O15的计算值：1,364.8。实测值：m/z 1,388.4[M+Na]+，1,404.4[M+K]+。
                        实施例295-MeHex-D-Val-Thr-Val-D-Val-D-Pro-D-别-Ile-环(D-别-Thr-D-别-Ile-D-Val-Phe-Z-Dhb-Val)。
实验方法基本上如实施例1-7中所述，但依照方案2。
                        方案2
Figure A0180774300501
合成从200mg树脂开始，但不掺入Fmoc-Orn(Boc)-OH。产物经HPLC(tR23.9min，条件A)和MALDI-TOF-MS表征，C70H114N12O15的计算值：1,362.9。实测值：m/z 1,386.4[M+Na]+，1,402.4[M+K]+。
                   实施例29bis5-MeHex-D-Val-Thr-Val-D-Val-D-Pro-D-别-Ile-环(D-别-Thr-D-别-Ile-D-Val-Phe-Z-Dhb-Val)。
在实施例29的制备(在环化步骤期间的外消旋化)期间作为副产物获得的产物。产物经HPLC和MALDI-TOF-MS表征。
                         实施例305-MeHex-D-Val-Thr-Val-D-Val-D-别-Ile-环(D-别-Thr-D-别-Ile-D-Val-Phe-Z-Dhb-Val)。
实验方法基本上如实施例1-7中所述，但依照方案2。合成从200mg树脂开始，但不掺入Fmoc-Orn(Boc)-OH和Fmoc-D-Pro-OH。产物经HPLC(tR20.3min，条件B)和MALDI-TOF-MS表征，C65H107N11O14的计算值：1,265.8。实测值：m/z 1,288.5[M+Na]+，1,304.5[M+K]+。
                      实施例315-MeHex-D-Val-Thr-Val-D-别-Ile-环(D-别-Thr-D-别-Ile-D-Val-Phe-Z-Dhb-Val)。
实验方法基本上如实施例1-7中所述，但依照方案2。合成从200mg树脂开始，但不掺入Fmoc-Orn(Boc)-OH、Fmoc-D-Pro-OH和Fmoc-D-Val-OH。产物经HPLC(tR20.0min，条件B)和MALDI-TOF-MS表征，C60H98N10O13的计算值：1,166.7。实测值：m/z 1,190.9[M+Na]+，1,206.9[M+K]+。
                         实施例325-MeHex-D-Val-Thr-D-别-Ile-环(D-别-Thr-D-别-Ile-D-Val-Phe-Z-Dhb-Val)。
实验方法基本上如实施例1-7中所述，但依照方案2。合成从200mg树脂开始，但不掺入Fmoc-Orn(Boc)-OH、Fmoc-D-Pro-OH、Fmoc-D-Val-OH和Fmoc-Val-OH。产物经HPLC(tR24.6min，条件A)和MALDI-TOF-MS表征，C55H89N9O12的计算值：1,067.7。实测值：m/z1,068.7[M+H]+，1,090.6[M+Na]+，1,106.5[M+K]+。
                        实施例335-MeHex-D-Val-D-别-Ile-环(D-别-Thr-D-别-Ile-D-Val-Phe-Z-Dhb-Val)。
实验方法基本上如实施例1-7中所述，但依照方案2。合成从200mg树脂开始，但不掺入Fmoc-Orn(Boc)-OH、Fmoc-D-Pro-OH、Fmoc-D-Val-OH、Fmoc-Val-OH和Fmoc-Thr(tBu)-OH。产物经HPLC(tR19.8min，条件B)和MALDI-TOF-MS表征，C51H82N8O10的计算值：966.6。实测值：m/z 990.7[M+Na]+，1007.2[M+K]+。
                        实施例345-MeHex-D-别-Ile-环(D-别-Thr-D-别-Ile-D-Val-Phe-Z-Dhb-Val)。
实验方法基本上如实施例1-7中所述，但依照方案2。合成从200mg树脂开始，但不掺入Fmoc-Om(Boc)-OH、Fmoc-D-Pro-OH、Fmoc-D-Val-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH和Fmoc-D-Val-OH。产物经HPLC(tR22.0min，条件B)和MALDI-TOF-MS表征，C46H73N7O9的计算值：867.6。实测值：m/z 890.6[M+Na]+，906.6[M+K]+。
                       实施例355-MeHex-环(D-别-Thr-D-别-Ile-D-Val-Phe-Z-Dhb-Val)。
实验方法基本上如实施例1-7中所述，但依照方案2。合成从200mg树脂开始，但不掺入Fmoc-D-别-Ile-OH、Fmoc-Orn(Boc)-OH、Fmoc-D-Pro-OH、Fmoc-D-Val-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH和Fmoc-D-Val-OH。产物经HPLC(tR17.1min，条件B)和ESMS表征，C40H62N6O8的计算值：754.5。实测值：m/z 755.7[M+H]+，777.7[M+Na]+，793.7[M+K]+。生物活性
按照Berjeron等，Biochem and Bioph Res.Comm.，1984，121，3，848-854的方法获得的下表中的结果，证明了本发明化合物的生物活性。所述细胞系为P388，鼠淋巴瘤；A549，人肺癌；HT-29，人结肠癌；MEL-28，人黑素瘤；DU-145，人前列腺癌。
                                         表
                                kahalalide F同类物
    化合物     环   链**     分子量
    27j     环(D-别-Thr-D-别-Ile-D-Val-Phe-Z-Dhb-Val)   末端：TFA-Lit-     1820
    27i     环(D-别-Thr-D-别-Ile-D-Val-Phe-Z-Dhb-Val)   末端：石胆酰(Lit)     1724
    27     环(D-别-Thr-D-别-Ile-D-Val-Phe-Z-Dhb-Val)   末端：棕榈酰Palm     1604
    27bis     环(D-别-Thr-D-别-Ile-Val-Phe-Z-Dhb-Val)   末端：棕榈酰Palm     1604
    27g     环(D-别-Thr-D-别-Ile-D-Val-Phe-Z-Dhb-Val)   末端：4-(4-乙酰氧基丁酰氧基)-丁酰(AcButBut-)     1579
    27h     环(D-别-Thr-D-别-Ile-D-Val-Phe-Z-Dhb-Val)   IBut-D-别-Ile-D-Val-L-Thr-L-Val-D-Val-D-Pro-L-Orn-D-别-Ile-     1548
    20e     环(D-别-Thr-D-别-Ile-D-Val-Phe-D-Phe-Val)-D-Phe：a，b-二脱氢-苯丙氨酸   5-MeHex-D-Val-L-Thr-L-Val-D-Val-D-Pro-L-Orn-D-别-Ile-     1539
    20c     环(D-别-Thr-D-别-Ile-D-Val-Phe-Thr-Val)   5-MeHex-D-Val-L-Thr-L-Val-D-Val-D-Pro-L-Orn-D-别-Ile-     1495
    27c     环(D-别-Thr-D-别-Ile-D-Val-Phe-Z-Dhb-Val)   末端：4-乙酰氧基丁酰基(4-AcBut)     1493
    20     环(D-别-Thr-D-别-Ile-D-Val-Phe-L-Etg-Val)   5-MeHex-D-Val-L-Thr-L-Val-D-Val-D-Pro-L-Orn-D-别-Ile-     1479
    20b     环(D-别-Thr-D-别-Ile-D-Val-Phe-D-Etg-Val)   5-MeHex-D-Val-L-Thr-L-Val-D-Val-D-Pro-L-Orn-D-别-Ile-     1479
    27a     环(D-别-Thr-D-别-Ile-D-   末端：N，N-二甲基-4-氨基丁酰     1478
  Val-Phe-Z-Dhb-Val)     (4-DiMeABut)
    (Scheuer)15   环(D-别-Thr-D-别-Ile-D-Val-Phe-Z-Dhb-Val)     5-MeHex-D-Val-L-Thr-D-Val-L-Val-D-Pro-L-Orn-D-别-Ile-   1477
    15bis   环(D-别-Thr-D-别-Ile-Val-Phe-Z-Dhb-Val)     5-MeHex-D-Val-L-Thr-D-Val-L-Val-D-Pro-L-Orn-D-别-Ile-   1477
    26   环(D-别-Thr-D-别-Ile-D-Val-Phe-Z-Dhb-Val)     末端：庚酰(Hep)   1477
    26bis   环(D-别-Thr-D-别-Ile-Val-Phe-Z-Dhb-Val)     末端：庚酰(Hep)   1477
    (Rinehart)7   环(D-别-Thr-D-别-Ile-D-Val-Phe-Z-Dhb-Val)     5-MeHex-D-Val-L-Thr-L-Val-D-Val-D-Pro-L-Orn-D-别-Ile-   1477
    7bis   环(D-别-Thr-D-别-Ile-Val-Phe-Z-Dhb-Val)     5-MeHex-D-Val-L-Thr-L-Val-D-Val-D-Pro-L-Orn-D-别-Ile-   1477
    24   环(D-别-Thr-D-别-Ile-D-Val-Phe-Z-Dhb-Val)     末端：3，3-二甲基丁酰(3，3-DiMeBut)   1463
    24bis   环(D-别-Thr-D-别-Ile-Val-Phe-Z-Dhb-Val)     末端：3，3-二甲基丁酰(3，3-DiMeBut)   1463
    25   环(D-别-Thr-D-别-Ile-D-Val-Phe-Z-Dhb-Val)     末端：3-甲基戊酰(4-MePen)   1463
    25bis   环(D-别-Thr-D-别-Ile-Val-Phe-Z-Dhb-Val)     末端：3-甲基戊酰(4-MePen)   1463
    27f   环(D-别-Thr-D-别-Ile-D-Val-Phe-Z-Dhb-Val)     末端：三氟乙酰基(TFA)   1461
    27b   环(D-别-Thr-D-别-Ile-D-Val-Phe-Z-Dhb-Val)     末端：2，4-己二烯酰基(Hedo)   1459
    27d   环(D-别-Thr-D-别-Ile-D-Val-Phe-Z-Dhb-Val)     末端：4-羟基丁酰   1451
    23   环(D-别-Thr-D-别-Ile-D-Val-Phe-Z-Dhb-Val)     末端：3-甲基丁酰(3-MetBut)   1451
    23b   环(D-别-Thr-D-别-Ile-Val-Phe-Z-Dhb-Val)     末端：3-甲基丁酰(3-MetBut)   1451
    22   环(D-别-Thr-D-别-Ile-D-Val-Phe-Z-Dhb-Val)     末端：丁酰(But)   1435
    22b     环(D-别-Thr-D-别-Ile-val-Phe-Z-Dbb-Val)     末端：丁酰     1435
    27c     环(D-别-Thr-D-别-Ile-D-Val-Phe-Z-Dhb-Val)     末端：乙酰     1407
    28     环(D-别-Thr-D-别-Ile-D-Val-Phe-Z-Dhb-Val)     末端：无脂肪酸     1365
    28bis     环(D-别-Thr-D-别-Ile-Val-Phe-Z-Dhb-Val)     末端：无脂肪酸     1365
    29     环(D-别-Thr-D-别-Ile-D-Val-Phe-Z-Dhb-Val)     5-MeHex-D-Val-L-Thr-L-Val-D-Val-D-Pro-D-别-Ile-     1363
    29bis     环(D-别-Thr-D-别-Ile-Val-Phe-Z-Dhb-Val)     5-MeHex-D-Val-L-Thr-L-Val-D-Val-D-Pro-D-别-Ile-     1363
    31     环(D-别-Thr-D-别-Ile-D-Val-Phe-Z-Dhb-Val)     5-MeHex-D-Val-L-Thr-L-Val-D-别-Ile-     1167
    32     环(D-别-Thr-D-别-Ile-D-Val-Phe-Z-Dhb-Val)     5-MeHex-D-Val-L-Thr-D-别-Ile-     1068
    19     L-Phe-D-Leu-L-Pro--Thr-Gly-D-Ser     5-MeHex-L-Tyr-     878
    34     环(D-别-Thr-D-别-Ile-D-Val-Phe-Z-Dhb-Val)     5-MeHex-D-别-Ile     868
    35     环(D-别-Thr-D-别-Ile-D-Val-Phe-Z-Dhb-Val)     5-MeHex-     754
**当链有指定末端时化合物的链与化合物7中的相同，但具有5-MeHex的指定取代。
                                   表
                       kahalalide F同类物的细胞毒性
                         衍生物的IC50(微摩尔)值
化合物   A549M   DU145M   HT29M   MEL28M   p388M
    27j   5，49E-05   5，49E-05   5，49E-05   5，49E-05   2，75E-03
    27i   5，80E-04   5，80E-04   2，90E-05   1，45E-04   1，45E-03
    27   1，56E-04   3，12E-05   6，23E-05   6，23E-05   3，12E-03
    27bis   ＞3，12E-03   1，56E-03   6，23E-04   6，23E-04   ＞3，12E-03
    27g   ＞6，33E-04   ＞6，33E-04   1.58E-03   3，17E-03   ＞3，17E-03
    27h   NA   NA   NA   NA   NA
    20e   3，25E-03   6，50E-04   NA   NA   NA
    20c   NA   NA   NA   NA   NA
    27c   NA   NA   6.70E-04   3.35E-03   NA
    20   ＞3，38E-03   ＞3，38E-03   ＞3，38E-03   ＞3，38E-03   ＞3，38E-03
    20b   ＞3，38E-03   3，38E-03   3，38E-03   ＞3，38E-03   ＞3，38E-03
    27a   NA   NA   NA   NA   NA
    (as Scheuer)15   ＞3，39E-03   3，39E-03   3，39E-03   ＞3，39E-03   ＞3，39E-03
    15bis   ＞3，39E-03   ＞3，39E-03   ＞3，39E-03   ＞3，39E-03   ＞3，39E-03
    26   3，39E-04   3，39E-05   6.77E-04   1，69E-03   3，39E-03
    26bis   ＞3，39E-03   ＞3，39-03   3，39E-04   1，69E-03   ＞3，39E-03
    (Rinehart)7   3，39E-04   1，69E-04   3，39E-05   3，39E-04   ＞3，39E-03
    7bis   ＞3，39E-03   ＞3，39E-03   ＞3，39E-03   ＞3，39E-03   ＞3，39E-03
    24   1，71E-03   3，42E-04   3，42E-04   3，42E-03   ＞3，42E-03
    24bis   ＞3，42E-03   ＞3，42E-03   3，42E-04   ＞3，42E-03   ＞3，42E-03
    25   3，42E-04   3，42E-04   ＞3，42E-03   ＞3，42E-03   ＞3，42E-03
    25bis   ＞3，42E-03   ＞3，42E-03   ＞3，42E-03   ＞3，42E-03   ＞3，42E-03
    27f   NA   3，42E-03   ＞3，42E-03   3.42E-03   3，42E-03
    27b   3，43E-03   6，85E-04   3，43E-03   NA   NA
    27d   NA   NA   NA   NA   NA
    23   ＞3，45E-03   ＞3，45E-04   ＞3，45E-05   ＞3，45E-04   ＞3，45E-03
    23b   ＞3，45E-03   ＞3，45E-03   ＞3，45E-03   ＞3，45E-03   ＞3，45E-03
    22   ＞3，48E-03   1，74E-03   NA   NA   NA
    22b   ＞3，48E-03   ＞3，48E-03   1，74E-03   ＞3，48E-03   ＞3，48E-03
    27c   NA   ＞3，55E-03   ＞3，55-03   ＞3，55E-03   ＞3，55E-03
    28   ＞3，66E-03   ＞3，66E-03   ＞3，66E-03   ＞3，66E-03   ＞3，66E-03
    28bsi   ＞3，66E-03   ＞3，66E-03   NA   NA   NA
    29   ＞3，67E-03   ＞3，67E-03   ＞3，67E-03   ＞3，67E-03   ＞3，67E-03
    29bis   ＞3，67E-03   ＞3，67E-03   ＞3，67E-03   ＞3，67E-03   ＞3，67E-03
    31   ＞4，28E-04   ＞4，28E-05   ＞4，28E-03   ＞4，28E-03   ＞4，28E-03
    32   NA   NA   4，68E-05   4，68E-05   ＞4，68E-03
    19   ＞5，69E-03   ＞5，69E-03   NA   NA   NA
    34   NA   NA   ＞5.76E-03   ＞5.76E-03   ＞5.76E-03
    35   ＞5，76E-03   ＞5，76E-03   ＞5，76E-03   ＞5，76E-03   ＞5，76E-03
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Claims (10)

1.一种天然kahalalide的模拟物，所述模拟物是一种具有基于天然kahalalide的结构、但在以下方面中的一个或多个方面不同的生物活性化合物：
至少一个氨基酸与所述母体化合物中存在的氨基酸不同；
除所述母体化合物侧链酰基中的亚甲基外还有至少一个额外的亚甲基；
从所述母体化合物侧链酰基中缺失至少一个亚甲基；
至少一个取代基添加到所述母体化合物侧链酰基上；
从所述母体化合物侧链酰基中缺失至少一个取代基。
2.一种权利要求1的化合物，所述化合物在结构上基本上与选自以下的kahalalide相似：kahalalide A、kahalalide B、kahalalide C、kahalalide D、kahalalide E、kahalalide F、kahalalide G、kahalalide H和kahalalide J。
3.一种权利要求2的化合物，所述化合物模拟kahalalide F，但在所述侧链上与kahalalide F不同。
4.一种权利要求3的化合物，所述化合物在所述侧链上具有至少一个额外的取代基。
5.一种权利要求4的化合物，所述化合物包括至少一个卤素取代基。
6.一种权利要求2-5中任一项的化合物，所述化合物模拟kahalalide F，但在所述侧链氨基酸上与kahalalide F不同。
7.一种权利要求2-5中任一项的化合物，所述化合物模拟kahalalide F，但在一个环氨基酸上与kahalalide F不同。
8.一种制备kahalalide F模拟物的方法，所述方法包括依照以下方案的环合：其中R’为基团R-CO-N或其前体，并且其中所述氨基酸中的一个或多个氨基酸可以具有保护基，并且其中Aa3的-COOH和/或Aa4的-NH2可以任选地被保护、活化或衍生化。
9.一种药用组合物，所述药用组合物包含一种kahalalide模拟物和一种药学上可接受的载体或稀释剂。
10.一种治疗癌症的方法，所述方法包括给予有效量的通过权利要求8的方法制备的kahalalide模拟物或者kahalalide F。
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