CN1561344A - 血管生成抑制三肽、组合物及其使用方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及抑制内皮细胞管形成、肿瘤血管生成最初步骤的方法和组合物。更具体的是，本发明涉及显示抑制血管生成介导过程的三肽。最优选的氨基酸序列是SNS和SQS。
Description
发明领域
本发明涉及抑制动物和人内皮细胞管形成，肿瘤血管生成的最初步骤和组织血管生成依赖性疾病的组合物及其使用方法。更特别的是，本发明涉及显示抑制血管生成介导的过程如癌症、眼新血管形成和炎性疾病的三肽，其类似物，模拟物和化学衍生物。公开的抗血管生成剂也可以与手术、化学疗法、放射疗法和激光治疗联合使用。
发明背景
血管生成是由先前存在的血管发展为新血管(Mousa，S.A.，InAngiogenesis Inhibitors and Stimulators：PotentialTherapeutic Implications，Landes Bioscience，Georgetown，TX；Chapter 1，(2000))。从生理上来说，血管生成确保成熟生物的适当发育，准备卵植入的子宫并在伤口愈合中起关键作用。另一方面，血管生成支持与很多疾病状态如癌症、炎症和眼病相关的病理情况。
胚胎发生或正常和病理血管生成过程中，血管网络的发育依赖于生长因子和细胞与细胞外基质之间的相互作用(Breier等，Trends inCell Biology 6：454-456(1996)；Folkman，Nature Medicine1：27-31(1995)；Risau，Nature 386：671-674(1997))。胚胎发生过程中，血管出现经过两个过程：血管发生和血管生成(Blood等，Bioch.Biophys.Acta 1032：89-118(1990))。血管内皮生长因子(VEGF)，bFGF，IL-8和TNF-α是在实体肿瘤、糖尿病视网膜病和类风湿性关节炎相关的病理血管生成中起作用的一些生长因子(Folkman等，Science 235：442-447(1987))。在成人或成熟组织中，通常缺乏血管生成，尽管它在伤口愈合和胚胎发生中确实存在(Moses等，Science 248：1408-1410(1990))。
血管生成或“新血管形成”是前和抗血管生成因子的平衡所控制的多步过程。这个过程的后期包括内皮细胞(EC)增生和机化为管样结构。认为生长因子如FGF2和VEGF是促进内皮细胞生长和分化的关键物质。内皮细胞是血管生成过程中的关键成分并通过它的细胞表面受体和细胞内信号转导机制对很多细胞因子做出反应。培养物中的内皮细胞能够形成具有腔的管样结构。因此，内皮细胞不仅是新血管形成的先决条件，而且看来也是基本结构需要。
血管生成依赖性疾病包括下列：炎性紊乱如免疫和非免疫炎症、类风湿性关节炎、牛皮癣；眼紊乱如糖尿病视网膜病、新血管形成青光眼、未熟儿视网膜病、年龄相关斑点变性、角膜移植排斥；和癌症相关紊乱如实体瘤、肿瘤转移灶和源于血液的肿瘤如白血病、血管纤维瘤、卡波西肉瘤、良性肿瘤，以及需要新血管形成来支持肿瘤生长的其它癌症。
已经提出血管生成的抑制将是限制肿瘤生长的有效疗法。血管生成的抑制可通过抑制内皮细胞对血管生成刺激物的反应完成，如Folkman等，(Cancer Biology 3：89-96(1992))建议，其中描述了那些内皮细胞反应抑制剂的实例如angiostatic类固醇、得自真菌的产物如烟曲霉素、血小板因子4、糖蛋白G、α-干扰素、维生素D类似物和D-青霉胺。对于另外提出的血管生成抑制剂，见Blood等，Bioch.Biophys.Acta 1032：89-118(1990)；Moses等，Science248：1408-1410(1990)；和美国专利5,092,885、5,112,946、5,192,744和5,202,352。
1997年，Kefalides及其合作者在宾夕法尼亚大学的关节组织研究学院医学部报道了相当于IV型基底膜胶原α3链的noncollagenous 1(NC1)结构域的残基序列185-203的肽抑制多形核白细胞(PMN′s)的活化(Han等，J.Biol.Chem.272：20395-20401(1997))。发现具有序列CNYYSNSYSFWLASLNPER(SEQ ID NO：1)的肽α3(IV)残基185-203促进人黑素瘤细胞粘附超过对照50-60％，而且也抑制它们的增生超过40％。贯穿该肽序列的丙氨酸置换表明观察到的活性依赖于残基189-191的存在，称作SNS序列。Kefalides组后来报道了IV型胶原对黑素瘤细胞的抑制需要cAMP水平增加(Shahan等，Connective Tissue Res.40：221-232(1999))，识别CD47/整联蛋白关联蛋白(IAP)和αvβ3作为黑素瘤和前列腺细胞IV型胶原α3(IV)链的两个受体(Shahan等，Cancer Res.，59：4584-4590(1999))。最近，它们报道了肿瘤细胞趋化性中的Ca2+依赖性(Shahan等，J.Biol.Chem.275：4796-4802(2000))以及IV型胶原的NC1结构域对基质金属蛋白酶表达和活化的抑制(Pasco等，CancerRes.60：467-473(2000))。
独立地，来自哈佛大学医学校的Kalluri′s组也报道了使用体外和体内试验，α3(IV)NC1结构域的两种不同类型抗肿瘤活性(抗增生和抗血管生成)的特性(Maeshima等，J.Biol.Chem.275：21340-21348(2000))。总之，这些报道有效突出了α3(IV)NC1结构域的不同和独特抗肿瘤性能及其潜在作为小分子抗肿瘤药物设计导线的用途。
这些报道结果缺乏的是保留较大肽活性的较小识别表位的鉴定。因此，待解决的问题是提供将在为朝向小分子类似物或肽模拟物的基于结构的药物设计策略提供模板中成为决定性步骤的小识别表位的鉴定。这种小分子将包括干预血管生成依赖性疾病如癌症的环状肽和具有更好生理化学和药动学性能的肽等排物。
发明概述
本发明涉及通式aa1-aa2-aa3的血管生成抑制三肽，具有第一个氨基酸(aa1)，第二个氨基酸(aa2)和第三个氨基酸(aa3)，其中，
(a)所述第一个氨基酸选自Ser，Thr，Ala，Phe，Tyr，Cys，Gly，Leu，Lys，Pro，Arg，Gln，Glu，Asp，Asn，His，Met，Ile，Trp，Val，二氨基丙酸(diaminoproprionic acid)和反-4-羟基-脯氨酸组成的组；
(b)所述第二个氨基酸选自Asn，Ala，Gly，Asp，Glu，Gln，二氨基丙酸和反-4-羟基-脯氨酸组成的组；和
(c)所述第三个氨基酸选自Ser，Thr，Ala，Phe，Tyr，Cys，Gly，Leu，Lys，Pro，Arg，Gin，Glu，Asp，Asn，his，met，Ile，Trp，Val，二氨基丙酸和反-4-羟基-脯氨酸组成的组。
也提供了给予三肽抑制血管生成的方法。
附图简述
下列附图是本发明实施方案的例证，不限制权利要求包含的本发明的范围。
图1阐明了SNS在抑制成纤维细胞生长因子基础(FGF2)诱导的人内皮细胞管形成中的作用。
图2阐明了绒毛膜尿囊膜(CAM)模型中，SNS在抑制FGF2诱导的血管生成中的作用。
图3阐明了在SNS存在下，TSU-Pr(人前列腺)肿瘤生长的抑制百分比。
图4阐明了SNS三肽类似物在人内皮细胞管形成和CAM模型中的抗血管生成作用。
图5阐明了SNS三肽类似物在CAM模型中的抗血管生成作用。
发明详述
申请人通过提供抑制内皮细胞管形成并显示抑制血管生成介导过程的小识别表位，三个氨基酸残基肽，即三肽，解决了陈述的问题。也提供了三肽的使用方法。
这里使用的术语“三肽”意指具有三个氨基酸残基的肽，并包括这里讨论的任何类似物，肽模拟物和化学衍生物。
这里使用的术语“肽”意指共价结合在一起的两个或更多氨基酸残基。本发明的肽包括具有几百个或更多氨基酸残基的多肽。通常，两个或更多氨基酸残基间的共价键是酰胺键。然而，氨基酸可以通过肽和化学领域的技术人员已知的各种其它方法连接在一起。因此，术语“肽”意欲包括氨基酸、氨基酸类似物和模拟物之间全部或部分含有非酰胺键的分子。类似地，该术语也包括环状肽和其它构象约束结构。
SNS和SQS三肽
本发明的三肽具有在组织，动物和个体中提供血管生成抑制活性的三个氨基酸残基。
本发明的一个优选三肽的特征是序列丝氨酸-天冬酰胺-丝氨酸，结构1描述，也用Ser-Asn-Ser表示，也缩写为单字母氨基酸密码，这里称作“SNS”。优选的氨基酸是左旋形式的且用乙酰基封端氨基末端和氨甲酰封端羧基末端的。
(结构1)
本发明的另一个优选实施方案是Ser-Gln-Ser，也缩写为单字母氨基酸密码为SQS，其中氨基酸是左旋形式的且用乙酰基封端氨基末端和氨甲酰封端羧基末端。
本发明三肽的另外实施方案是使三肽含有不是天然存在蛋白正常部分的另外化学部分或修饰氨基酸的Ser-Asn-Ser的类似物、肽模拟物和化学衍生物，如这里将进一步讨论的。
术语“封端”是指在三肽氨基或羧基末端上添加基团。优选本发明三肽的末端被与本发明三肽的N末端氨基结合的乙酰基(CH3CO-)和与C末端羧基结合的酰氨基(-NH2)，它也缩写为“氨甲酰”，封闭或“封端”。该三肽可以被任何其它基团封端。
在这个公开内容中，使用大量缩写。提供下列定义。
“内皮细胞”缩写为EC。
“成纤维细胞生长因子基础”缩写为FGF2。
“绒毛膜尿囊膜”缩写为CAM。
“血管内皮生长因子”缩写为VEGF。
“反-4-羟基脯氨酸”缩写为t4Hyp。
“1-羟基苯并三唑”缩写为HOBt。
“2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基uronium六氟磷酸”缩写为HBTU。
“二异丙基乙基胺”缩写为DIEA。
“二甲基甲酰胺”缩写为DMF。
“三氟醋酸”缩写为TFA。
“三异丙基硅烷”缩写为TIS。
“人脐静脉内皮细胞”缩写为HUVEC。
“内皮细胞生长培养基”缩写为EGM。
“内皮细胞基础培养基”缩写为EBM。
“牛血清白蛋白”缩写为BS。
“9-芴基甲基氧羰基”缩写为FMOC。
常规化学合成方法
给出它们的短长度，优选使用固相合成制备本发明的三肽，如Chan等，(In FMOC Solid Phase Peptide Synthesis：A PracticalApproach，Oxford University Press；Chapter 3(2000))通常描述，尽管本领域已知的其它等同化学合成也有效(Merrifield，J.Amer.Chem.Soc.85：2149-54(1963))。固相肽合成可以从肽的C末端开始，通过将保护的α-氨基酸与合适树脂偶联。可以通过酯键将α-氨基酸-保护的氨基酸与氯甲基树脂或与羟甲基树脂连接，或通过酰胺键与BHA树脂或MBHA树脂连接，制备这种起始材料。BHA和MBHA树脂载体商业上可获得，通常仅当合成的期望多肽在C末端具有非置换酰胺时使用。
可以使用本领域熟知的技术将氨基酸与生长的肽链连偶联形成肽键。例如，一个方法包括将氨基酸转变为将提供氨基酸的羧基更容易与生长肽链的游离N末端氨基反应的衍生物。具体是，通过与乙基氯甲酸酯、苯基氯甲酸酯、仲丁基氯甲酸酯、异丁基氯甲酸酯或三甲基乙酰氯或其它类似氯化酸的反应，保护的氨基酸的C末端可转变为混合酸酐。可供选择地，氨基酸的C末端可以转变为活性酯，如2，4，5-三氯苯酯、五氯苯酚酯、五氟苯酚酯、对硝基苯基酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯或由1-羟基苯并三唑形成的酯。另一个偶联方法包括使用合适的偶联剂，如N，N′-二环己基碳二亚胺或N，N′-二异丙基碳二亚胺。
肽合成中使用的每个氨基酸的α-氨基应该在偶联反应中被保护起来，防止涉及它们的活性α-氨基官能的副反应。某些氨基酸含有反应性侧链官能基团(如，巯基、氨基、羧基和羟基)，这种官能团也应该用合适的保护性基团保护起来，防止发生在(1)α-氨基位点或(2)起始和后续偶联步骤中反应侧链位点的化学反应。
在待用于合成肽的特定保护性基团的选择中，典型遵循下列一般规则。具体是，α-氨基保护性基团(1)应该使得α-氨基官能在偶联反应中使用的条件下为惰性，(2)在偶联反应后，在不去除侧链保护性基团和不改变肽片段结构的条件下，应该容易去除，和(3)在偶联前在活化时应该大大降低外消旋作用的可能性。
另一方面，侧链保护性基团(1)应该使得侧链官能基团在偶联反应中使用的条件下为惰性，(2)在去除α-氨基保护性基团的条件下，应该稳定，和(3)在不改变肽链结构的条件下，应该容易从期望的完全装配肽中去除。
对于本领域技术人员来说，已知对于肽合成有效的保护性基团与用于去除它们的试剂的反应性有变化将很明显。例如，某些保护性基团，如三苯甲基和2-(p-联苯)异丙基氧羰基，很不稳定且在弱酸性条件下可被断裂。其它保护性基团，如t-丁基氧羰基(BOC)、t-戊基氧羰基、adamantyl-氧羰基和p-甲氧苯基氧羰基稍不稳定且去除它们需要适当强度酸，如三氟醋酸、盐酸、三氟硼酸在醋酸中。仍有其它保护性基团，如苄氧基羰基(CBZ)、卤苄氧基羰基、p-硝基苄氧羰基和异丙基氧羰基甚至稍不稳定且去除它们甚至需要更强酸，如氟化氢、溴化氢或三氟醋酸硼在三氟醋酸中。
在有效保护α-氨基或保护侧链基团的氨基酸保护性基团的类别中，包括下列：
(1)对于α-氨基，三类典型的保护性基团是：
(a)芳香尿烷型保护性基团，如芴基甲氧基羰基(FMOC)，CBZ和取代的CBZ，如p-氯苄氧基羰基，p-硝基苄氧羰基，p-溴苄氧羰基和p-甲氧苄氧羰基，o-氯苄氧基羰基，2，4-二氯苄氧基羰基，2，6-二氯苄氧基羰基，等等；
(b)脂肪尿烷型保护性基团，如BOC，t-戊基氧羰基，异丙基氧羰基，2-(p-联苯)异丙基氧羰基，烯丙氧基羰基等等；和
(c)环烷基尿烷型保护性基团，如环戊基氧羰基，adamantyl氧羰基和环己基氧羰基。
优选的α-氨基保护性基团是BOC和FMOC。
(2)对于Lys中存在的侧链氨基，可以用上面(1)中提及的任何基团保护，如BOC，2-氯苄氧基羰基等等。
(3)对于Arg的胍基，硝基、甲苯磺酰基、CBZ、adamantyl氧羰基、2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基、2，3，6-三甲基-4-甲氧苯基磺酰基或BOC可以提供保护。
(4)对于Ser或Thr的羟基，例如t-丁基、苄基(BZL)；或取代的BZL，如p-甲氧苄基、p-硝基苄基、p-氯苄基、o-氯苄基和2，6-二氯苄基可以保护。
(5)对于Asp或Glu的羧基，例如使用如BZL、t-丁基、环己基、环戊基等基团酯化可以保护。
(6)对于His的咪唑氮，苄氧基甲基(BOM)或甲苯磺酰基部分适合用作保护性基团。
(7)对于Tyr的酚羟基，适合使用保护性基团如四氢吡喃基、叔丁基、三苯甲基、BZL、氯甲苯、4-溴苄基和2，6-二氯甲苯。优选的保护性基团是溴苄基氧羰基。
(8)对于Asn或Gln的侧链氨基，优选使用氧蒽基(Xan)。
(9)对于Met，优选氨基酸左侧不被保护。
(10)对于Cys的硫基，典型使用p-甲氧苄基。
适当选择保护性基团如BOC典型地在α-氨基位置保护生长肽链的C末端第一个氨基酸，如Glu。可使用异丙基碳二亚胺，在25℃首先将BOC-Glu-(γ-环己基)-OH与苄氢胺树脂偶联两个小时，同时搅拌，或与氯甲基树脂偶联。BOC保护的氨基酸与树脂载体偶联后，通常去除α-氨基保护性基团，典型地使用三氟醋酸(TFA)在二氯甲烷中的溶液或单独的TFA。α-氨基去保护反应可在宽范围温度下发生，但是通常在大约0℃和室温之间的温度下实施。
其它标准的α-氨基去保护试剂，如HCl在二氧六环中，和去除特殊α-氨基保护性基团的条件属于本领域现有技术范围。去除α-氨基保护性基团后，未保护的α-氨基，通常侧链仍被保护，可以以逐步方式在计划序列中偶联。
每个保护的氨基酸或氨基酸序列通常以超过化学计算的量导入固相反应器，偶联在有机溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷或其混合物中适当进行。如果发生不完全偶联，在准备与下一个氨基酸偶联，去除N-氨基保护性基团前，通常重复偶联步骤。α-氨基保护性基团去除后，所剩α-氨基和侧链保护的氨基酸可以以逐步方式在计划序列中偶联。可以监测合成每个阶段中偶联反应的是否成功。监测合成的优选方法是通过茚三酮反应。也可以使用熟知的商业方法和装置，例如Beckman 990肽合成仪自动执行偶联反应。
期望肽序列完成后，应该从树脂载体上断裂保护的肽，应该去除所有保护性基团。断裂反应和保护性基团的去除适当地与去保护反应协同或连续完成。当肽与树脂固定的键是酯键时，它可以被能够打断酯键和穿透树脂介质的任何试剂断裂。一个特别有效的方法是用液态无水氟化氢处理。这个试剂通常不仅会从树脂上断裂肽，也会去除所有酸不稳定性保护性基团，因此，将直接提供完全去保护肽。当存在不是酸不稳定性的另外的保护性基团时，应该实施另外的去保护步骤。根据具体需要和环境，可在上述氟化氢处理前或后进行这些步骤。
当使用氯甲基化树脂时，氟化氢断裂/去保护反应通常导致游离肽酸形成。当使用二苯甲胺树脂时，氟化氢处理通常产生游离肽酰胺。在苯甲醚和imethylsulfide存在下，在0℃与氟化氢反应一个小时，典型地会去除侧链保护性基团，肽从树脂释放。
当期望不去除保护性基团的情况下断裂肽，保护的肽-树脂可接受甲醇分解，因此产生C末端羧基甲基化的保护的肽。可在弱碱性条件下随后水解这个甲基酯，得到游离C末端羧基。接着可用强酸处理，如液态氟化氢，去除肽链上的保护性基团。甲醇分解的特别有效技术是其中在冠醚存在下，用甲醇和氰化钾处理保护的肽-树脂。
当使用氯甲基树脂时，从树脂断裂保护的肽的其它方法包括(1)氨解和(2)肼解。如果期望，所得C末端酰胺或酰肼可水解为游离C末端羧基部分，保护性基团可照惯例去除。N末端α-氨基上存在的保护性基团可以在保护性肽从载体上断裂之前或之后去除。
本发明肽的纯化典型地使用层析技术完成，如制备型HPLC(包括反相HPLC)、凝胶渗透、离子交换、分配层析、亲和层析(包括单克隆抗体柱)等等，或其它常规技术如逆流分布等等。
也可以使用重组DNA技术制备本发明的SNS三肽。
氨基酸类似物
这里使用的术语“氨基酸”意指天然存在和非天然存在的氨基酸，以及氨基酸类似物和模拟物。天然存在的氨基酸包括蛋白生物合成过程中利用的20个(L)-氨基酸以及其它，如，4-羟基脯氨酸、羟赖氨酸、锁链素、异锁链素、高半胱氨酸、瓜氨酸和orthinine。非天然存在的氨基酸包括，例如，(D)-氨基酸，正亮氨酸、正缬氨酸、p-氟苯丙氨酸、乙硫氨酸等等。
这里使用的氨基酸“类似物”或“肽类似物”包括修饰形式的天然和非天然存在氨基酸。这种修饰可包括，例如，氨基酸上化学基团和部分的置换或取代或氨基酸的衍生。
本发明中包括的是三肽，其中至少一个氨基酸残基与通式(1)(Ser-Asn-Ser)的三肽不同。对于蛋白化学和结构的详细描述见Schulz，G.E.等，In Principles of Protein Structure，Springer-Verlag，New York，1979，和Creighton，T.E.，InProteins：Structure and Molecular Principles，W.H.Freeman& Co.，San Francisco，1984。本发明通式(1)(Ser-Asn-Ser)的三肽中进行的置换类型可以是保守性置换，这里定义如下组之一内的交换。然而，本发明不限于这些置换。
(1)D-氨基酸置换L-氨基酸
(2)小脂肪族、非极性或弱极性残基：如，Ala，Ser，Thr，Gly；
(3)极性、负电荷残基及其酰胺：如，Asp，Asn，Glu，Gln；
(4)极性、正电荷残基：如，His，Arg，Lys；
甚至在置换前预知它的准确作用很困难，本领域技术人员将领会到可用常规筛选试验估计该作用，优选下述的生物试验。用本领域普通技术人员熟知的方法检测肽性能的修饰，包括氧化还原作用或热稳定性、疏水性、蛋白水解降解的易感性或与载体的聚集或聚集为多聚体的倾向。
本领域技术人员知道或可确定什么结构组成功能等同氨基酸类似物。
化学衍生物
这里使用的本发明三肽的“化学衍生物”含有正常不是三肽一部分的另外的化学部分。三肽的共价修饰包括在本发明的范围内。这种修饰可以通过肽的目标氨基酸残基与能够与所选侧链或末端残基反应的有机衍化剂反应而引入分子中。
优选用乙酰基(CH3CO-)封闭或“封端”氨基和羧基末端，与氨基末端N和酰氨基(-NH2)与C末端羧基结合；也缩写为“氨甲酰”，但可容易地被其它任何基团封端。封端基团的正确选择允许其它活性剂添加给肽。例如，与N或C末端帽连接的巯基的存在将允许衍生肽与其它分子的结合。一些氨基末端封端基团是选自乙酰基、苯甲酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基酰基、芳基氨基酰基、甲酰基、肽和聚合物组成的组的化合物。羧基末端基团的实例是选自NH2、OH和NHR组成的组的化合物，其中R选自烷基、芳香基、肽和聚合物组成的组。
封端的肽是天然(L氨基酸构型)未封端肽的优选化学衍生物的实例。可以用这里公开的任何封端基团封端任何上面类似物或化学衍生物的组合。
氨基酸和肽模拟物
这里使用的“氨基酸模拟物”包括例如，显示功能类似性能如参照氨基酸的电荷和电荷间距特性的有机结构。模拟物也包括约束结构使得维持氨基酸或氨基酸官能基团的最佳间距和电荷相互作用。本领域技术人员知道或能够确定什么结构组成功能等同氨基酸模拟物。
这里使用的“肽模拟物”或肽模拟物是保留与相应肽中存在的类似肽链药效基团的有机分子。肽模拟物也可以是特定肽的功能等同物。本发明的SNS三肽可以基于药效团性能分组。这里使用的术语“药效团”定义是化合物产生特定反应或具有期望活性所需的官能基团的特定排列。
本发明的优选肽模拟物化合物是封端或未封端的模拟SNS生物作用的化合物。肽模拟物试剂可以是非天然存在肽(D氨基酸构型)或封端或未封端的具有本发明三肽的立体化学性能的非肽试剂，使它具有封端或未封端的本发明三肽的结合活性或生物活性。
已经描述了大量生物活性肽的肽模拟物化合物，激动剂，底物或抑制剂，如阿片样肽、VIP、凝血酶、HIV蛋白酶等。设计和制备肽模拟物类似物的方法是本领域已知的(Kempf，D.J.Methods Enzymol.241：334-354(1994)；Hruby，V.J.，Biopolymers 33：1073-82(1993)；Wiley等，Med.Res.Rev.13：327-384(1993)；Claeson，G.，Blood Coagul.Fibrinolysis 5：411-436(1994))。这些方法可以用于制备封端或未封端的肽模拟物，它至少具有三肽的结合能力和特异性，和优选也具有生物活性。本领域技术人员可利用的肽化学和一般有机化学的知识设计和检测这种化合物。
例如，检验晶体学衍生的本发明肽的三维结构可鉴定这种肽模拟物。可供选择地，用核磁共振光谱学技术可获得与其受体结合的本发明三肽的结构。例如，封端或未封端的SNS与其受体相互作用的立体化学的更好知识将允许合理设计这种肽模拟物试剂。
血管生成和血管生成依赖性疾病
这里使用的术语“血管生成抑制”、“血管生成抑制性”或“抗血管生成”包括血管发生，意指引起新血管形成的程度、量或速度的降低。引起内皮细胞增生或在组织中移行的程度、量或速度降低是抑制血管生成的具体实例。
术语“血管生成抑制性组合物”是指抑制血管生成介导过程如内皮细胞移行、增生、管形成，和随后抑制新血管由现存血管产生，所以抑制血管生成依赖性疾病的组合物。
这里使用的术语“血管生成依赖性疾病”意指血管生成或血管发生过程支持或增加病理情况的疾病。血管生成是由前存在毛细管或后毛细管小静脉形成新血管。血管发生由新血管从内皮细胞前体-成血管细胞产生而引起。两个过程引起新血管形成并包括在术语血管生成依赖性疾病的意思中。类似地，这里使用的术语“血管生成”意欲包括脉管重新形成如从血管发生产生以及从现存脉管、毛细管和小静脉的分支和出芽产生。
血管生成，包括血管发生，是重要的生理过程，没有它，胚胎发育和伤口愈合将不会发生。然而，血管生成也作为一种给所影响组织内的细胞提供足够血液和营养供应而不适当地引起大量病理情况。很多这些病理情况包括异常细胞增生或调整。据信血管生成对其重要的这种病症在这里被称作血管生成依赖性疾病。然而，本发明的方法也可以有益用于抑制血管生成相关的正常生理过程。例如，血管生成相关的月经周期的抑制可以预防性用作出生控制的有效方法。因此，关于血管生成依赖性疾病治疗的下列描述也适用于抑制存在预防或治疗需要或益处的正常血管生成反应。
血管生成依赖性疾病包括，例如，炎性紊乱如免疫和非免疫炎症、类风湿性关节炎、慢性风湿性关节炎和牛皮癣；不适当或不巧脉管侵害相关紊乱如糖尿病视网膜病、新血管形成青光眼、未熟儿视网膜病、斑点变性、角膜移植排斥、晶状体后纤维组织形成、潮红、动脉粥样硬化斑块中毛细管增生和骨质疏松症；和癌症相关紊乱，包括例如实体瘤、肿瘤转移灶和源于血管的肿瘤如白血病、血管纤维瘤、卡波西肉瘤、良性肿瘤如血管瘤、听神经瘤、神经纤维瘤、沙眼，和生脓风湿性肉芽肿，以及需要新血管形成来支持肿瘤生长的其它癌症。血管生成依赖性疾病的另外实例包括例如，Osler-Webber综合征；心肌血管生成；斑块新血管形成；毛细管扩张；血友病关节和伤口肉芽发生。血管生成在维持病理状态进展中起作用的其它疾病是本领域技术人员已知的且类似地包括在这里使用的术语的意思中。
血管生成抑制活性的体外生物试验
在体外几个试验系统中检测本发明的化合物的血管生成抑制活性。可制备或商业得到的内皮细胞，例如，人脐静脉内皮细胞(HUVEC)或人微血管内皮细胞(HMVEC)以2×105个细胞/ml的浓度与纤维蛋白原(在磷酸缓冲盐水(PBS)中5mg/mL)1∶1(v/v)比率混合。加入凝血酶(终浓度5单位/mL)，混合物立即转移到24孔板(0.5mL/孔)。允许纤维蛋白凝胶形成，接着血管内皮生长因子(VEGF)和成纤维细胞生长因子基础(FGF2)与测试化合物一起加入孔中(每孔以5ng/mL的终浓度)。细胞在37℃，5％CO2中培养4天，计数每个孔中的细胞并分类为圆形的、无分支延伸的、一个分支延伸的或2个或更多分支延伸的。结果表示为每个浓度的化合物平均5个不同的孔。典型地，在血管生成抑制剂存在下，细胞保持圆形或形成未分化管(如，0或1个分支)。本领域认为这个试验是体内血管生成效应(或血管生成抑制活性)的预测(Grant等，In Vitro Cell Dev.Biol.27A：327-336(1991)；Min等，Cancer Res.56：2428-2433(1996))。
在可供选择的试验中，当内皮细胞在从Becton Dickinson ofBedford，PA商业可获得的Matrigel基质涂布板上培养时，观察到内皮细胞管形成(Schnaper等，J.Cell.Physiol.165：107-118(1995))。内皮细胞(1×104个细胞/孔)转移到Matrigel基质涂布24孔板上，48小时后定量管形成。在添加内皮细胞的同时或在其后各个时间点添加抑制剂，对其进行测试。
这个试验通过给予内皮细胞特定类型的基底膜，即移行和分化的内皮细胞期望可能首先碰到的基质层来模仿血管生成。除了结合生长因子，Matrigel基质中(和在基底膜原位)发现的基质成分或其蛋白水解产物也可以刺激内皮细胞管形成，使该模型补充了纤维蛋白凝胶血管生成模型。
另外，用小鸡绒毛膜尿囊膜(CAM)试验估计本发明化合物的血管生成活性(Oikawa等，CaHcer Lett.59：57-66(1991))。
给药方法
本发明提供了通过给予血管生成抑制量的SNS三肽、类似物、模拟物或其化学衍生物抑制组织中血管生成的方法。
本发明进一步提供了通过给予血管生成抑制量的SNS三肽、类似物或其功能等同物治疗动物血管生成依赖性疾病的方法。
本发明也提供了通过给予血管生成抑制量的SNS三肽、类似物或其功能等同物抑制人血管生成依赖性疾病的方法。
SNS三肽、其类似物，或化学衍生物可给予带有肿瘤的动物，确定与非抗血管生成肽对照相比，该肽对肿瘤生长的抑制活性或功效。肿瘤生长速度或程度的降低，或肿瘤的消失与抗血管生成活性和抗血管生成依赖性疾病进展的功效有关。对于带有肿瘤的动物的模型描述，见于例如美国专利5,639,725，这里引入作为参考。
给药剂量
在上面任何方法确定SNS三肽、类似物或化学衍生物的活性和/或功效中，可以给予在特定试验中能指示抑制活性的本领域已知的浓度范围内的肽。例如，在牛毛细管内皮细胞试验中产生指示性结果的多肽抑制剂的浓度通常为大约100-1000ng/ml。类似地，在CAM中积极抗血管生成的多肽抑制剂产生阳性结果的多肽抑制剂浓度，通常为大约例如0.5-20μg/ml，10-20μg/板，在浓度为0.1-100μg/板的范围内，或25μg/板。期望在兔角膜试验中产生阳性结果的多肽抑制剂的代表浓度通常为大约40μg/海昌粒。最后，在肿瘤转移灶和上述承载肿瘤动物模型中产生指示性结果的多肽抑制剂的浓度分别是大约每周两次250μg或10mg/kg/天，10天；和每天12.5μg或一周两次1mg。可进行进一步精选，例如，通过改变活性浓度范围内的SNS三肽的浓度，以确定抑制血管生成的最佳浓度或量。
此外，上述模型，以及本领域技术人员已知的其它方法可类似地用于确定关于抑制或治疗血管生成依赖性疾病的SNS三肽、类似物、模拟物或化学衍生物的给药时间选择、给药数量和每次给药量的适当剂量体制。类似地，上述方法也可以常规用于制备和鉴定新的、修饰或改进的SNS三肽、类似物、模拟物或化学衍生物。在给出了这里所述的教导和指导后，本领域技术人员将知道或能确定抑制血管生成依赖性或治疗血管生成依赖性疾病的SNS三肽、类似物、模拟物或化学衍生物的有效量。
这里使用的术语“血管生成抑制量”意指当给予组织、动物或个体时，引起新血管形成的程度、量或速度降低所需的本发明的SNS三肽、类似物、模拟物或化学衍生物的量。治疗有效所需的SNS三肽、类似物、模拟物或化学衍生物的剂量将依赖于例如待治疗的血管生成依赖性疾病，给药途径和形式，所给予分子的效能和大活性半衰期，组织、动物或个体的体重和情况，和以前或并行治疗。使用这里提供的指导，本领域技术人员可确定本方法应用适当的量。例如，可从上述体外或体内血管生成试验推断该量。本领域技术人员将认识到，整个治疗过程需要监测的患者的情况和所给予的组合物的量可相应调整。
对于抑制血管生成或治疗血管生成依赖性疾病，本发明血管生成抑制量的肽可以是例如，大约10μg/kg至500mg/kg体重之间，例如，大约0.1mg/kg至100mg/kg之间，或优选大约1mg/kg至50mg/kg之间，这依赖于治疗体制。例如，如果一天给予一至几次肽，那么与每周或每月或更不频繁地给予肽相比，则需要更低剂量。类似地，允许定时释放肽的制剂将提供比给予单一大药丸剂量更小量的肽的连续释放。例如，可以以4mg/kg/周给予肽。
输送体制
本发明的SNS三肽、类似物、模拟物或化学衍生物可以全身输送，如静脉内或动脉内。SNS三肽、类似物、模拟物或化学衍生物也可以在血管生成部位局部给予。本领域技术人员已知给予SNS三肽、类似物、模拟物或化学衍生物的适当部位或可以根据正在治疗的个体的临床指征确定。例如，使用本领域普通技术人员已知的配制方法，具有上述抑制活性的SNS三肽、类似物、模拟物或化学衍生物可以作为药物可接受制剂中的分离和基本纯化的蛋白和蛋白片段以及不溶聚合体提供。可以以标准途径给予这些制剂，包括例如，局部、经皮、鼻内、腹膜内、颅内、脑血管内、大脑内、阴道内、子宫内、口服、直肠、肠胃外(如，静脉内、脊柱内、皮下或肌内)途径。此外，SNS三肽、类似物、模拟物或化学衍生物可以掺入允许持续释放化合物的生物可降解聚合物中，该聚合物被植入期望输送药物的部位附近，例如，肿瘤或植入部位，使SNS三肽、类似物、模拟物或化学衍生物随时间全身释放。渗透小泵肽、类似物、模拟物或化学衍生物也可以用于提供高浓度SNS三肽、类似物、模拟物或化学衍生物的受控输送，通过套管到达感兴趣的部位，如直接到转移灶的生长或肿瘤血管供应。生物可降解聚合物及其用途在例如Brem等：，J.Neurosurg 74：441-446(19911，这里引入作为参考)中有详细描述。
SNS三肽、类似物、模拟物或化学衍生物也可以与选自化学疗法、抗生素、抗病毒、抗炎、寻靶化合物、细胞因子、免疫毒素、抗肿瘤抗体、血管生成抑制剂、抗水肿剂、放射致敏剂及其组合物的另外的治疗化合物联合给予。
本发明提供了SNS三肽、类似物、模拟物或化学衍生物与药物可接受介质和制剂在一起的组合物。这种组合物可以用在本发明方法中，抑制血管生成或治疗血管生成依赖性疾病。例如，SNS三肽、类似物、模拟物或化学衍生物可以作为溶液或悬浮液与药物可接受介质一起给予。这种药物可接受介质可以是例如，水、磷酸钠缓冲液、磷酸盐缓冲盐水、普通盐水或Ringer溶液或其它生理缓冲盐水或其它溶剂或载体如乙二醇、甘油、油如橄榄油或可注射有机酯。
SNS三肽、类似物、模拟物或化学衍生物制剂包括那些适用于胃肠外给药的制剂，如皮下、腹膜内、肌内、静脉内、真皮内、颅内、气管内和硬膜外给药。以及适用于口服、直肠、眼(包括玻璃体内或intracameral)、鼻、局部(包括颊或舌下)制剂、子宫内或阴道给药的制剂。SNS三肽、类似物、模拟物或化学衍生物可以以单位剂量形式存在并可用本领域技术人员熟知的制药技术制备。这种技术包括结合活性成分和药物载体或赋形剂的步骤。本发明的SNS三肽、类似物、模拟物或化学衍生物也可以通过给予该肽的编码核酸输送给个体用于抑制血管生成或治疗血管生成依赖性疾病。因此，编码本发明的SNS三肽、类似物、模拟物或化学衍生物的核酸能有效结合本领域已知的各种广泛的基因治疗方法，用于传输血管生成抑制量的肽或变异体。使用这里提供的技术和指导，编码一个或多个SNS三肽、类似物、模拟物或化学衍生物或其组合的核酸可以引入本领域已知的载体或输送系统并用于传递编码序列的表达以达到血管生成抑制量。本领域已知的合适载体和输送系统包括，例如，逆转录病毒载体、腺病毒载体、腺病毒关联病毒、配体结合颗粒和寻靶核酸、分离的DNA和RNA、脂质体、聚赖氨酸和细胞治疗，包括酐细胞治疗，利用被修饰表达SNS三肽的细胞移植，以及本领域技术人员已知的各种其它基因输送方法和改进，如Shea等，Nature Biotechnol.17：551-559(1999)所述，这里引入作为参考。
本领域熟知的方法的具体实例在例如美国专利5,399,346；美国专利5,580,859；5,589,466；5,460,959；5,656,965；5,643,578；5,620,896；5,460,959；5,506,125；欧洲专利申请EP 0 779 365A2；PCT号WO 97/10343；PCT号WO 97/09441；PCT号WO 97/10343中有描述，全部引入这里作为参考。也存在本领域技术人员已知的其它方法并且也类似适用于通过表达编码核酸序列输送血管生成抑制量的SNS三肽、类似物、模拟物或化学衍生物。
本发明也涉及基因治疗方法中有效且本领域已知的方法可制备的编码的核酸和载体。也提供了含这种核酸、载体和药物可接受介质的组合物。药物可接受介质不应该含有可降解期望核酸的元件。使用SNS三肽、类似物、模拟物或化学衍生物的方法可利用前面列出的任何各种类型的SNS三肽、类似物、模拟物和化学衍生物。
非SNS序列可给予本发明肽结构或功能特性。SNS三肽、类似物、模拟物或化学衍生物对准异常血管生成的部位提供了将肽固定在病理情况部位的另外治疗优点。因此，这个结果支持高有效浓度的肽随时间扩散到血管生成区域和基本上允许给血管生成部位连续局部给予SNS三肽、类似物、模拟物或化学衍生物。
此外，在本发明方法中可给予两种或更多种本发明SNS三肽、类似物、模拟物或化学衍生物来抑制血管生成或治疗血管生成依赖性疾病。类似地，一种或多种SNS三肽、类似物、模拟物或化学衍生物可与一种或多种SNS三肽、类似物、模拟物或化学衍生物联合给予，抑制血管生成或血管生成依赖性疾病。因此，本发明方法中，可给予SNS三肽、SNS类似物、SNS模拟物和SNS化学衍生物及其组合的各种组合和排列，有效抑制血管生成和治疗血管生成依赖性疾病。
SNS三肽、类似物、模拟物和化学衍生物及其组合物与可以交替给予，使得随时组合它们的血管生成抑制作用。例如，SNS类似物可以单一大药丸剂量给予，随后多次给予一个或多个单独SNS三肽或与SNS三肽、类似物、模拟物或化学衍生物组合。是否同时或交替输送SNS三肽、类似物、模拟物或化学衍生物或其组合，给药模式可以是任何前述给药类型，并且依赖于特定治疗需要和为了目的所选的SNS三肽、类似物、模拟物或化学衍生物的功效。确定混合物中组合或在暂时给药体制中组合哪种SNS三肽、类似物、模拟物或化学衍生物将依赖于血管生成依赖性疾病和感染疾病的个体的具体身体特性。本领域技术人员使用这里提供的教导和指导连同特定血管生成依赖性疾病领域内已知的诊断和临床标准，会知道或可确定对特定应用有效的具体混合物或给药体制。
治疗应用
另外给予SNS三肽、类似物、模拟物或化学衍生物抑制血管生成或治疗血管生成依赖性疾病的方法可与其它疗法联合实施。本发明可能的实施方案包括与其它疗法如直接抗实体肿瘤和控制转移灶建立的常规化学疗法结合的这种给药的应用。在通过促进血管生成恢复，给肿瘤组织提供血液供应和营养，肿瘤组织应该对毒性攻击产生反应的时候，典型地在化学疗法期间或之后给予血管生成抑制剂。此外，优选在为了预防转移而进行的实体肿瘤去除手术之后，执行这种血管生成抑制步骤。
本发明也可与其它血管生成抑制剂联合使用。血管生成抑制剂是本领域已知的且可用已知方法制备。例如，血管生成抑制剂包括整联蛋白抑制性化合物如αυ整联蛋白抑制性抗体、细胞粘附蛋白或其含有细胞粘附结合序列的功能片段。另外的血管生成抑制剂包括例如，制管张素、制管张素的功能片段、endostatin、成纤维细胞生长因子(FGF)抑制剂、FGF受体抑制剂、VEGF抑制剂、VEGF受体抑制剂、血管渗透因子(VPF)抑制剂、VPF受体抑制剂、糖蛋白G、血小板因子4、α干扰素、γ干扰素、干扰素诱导型蛋白10、白介素12、gro-beta和16kDa的催乳素N末端片段、沙利度胺和抑制血管生成的其它机制。
制管张素是上述美国专利5,639,725的主题。Endostatin是上述PCT出版物WO 97/15666的主题。对于上面列出的剩余血管生成抑制剂和目标的描述，分别参见例如，Chen等，Cancer Res.55：4230-4233(1995)；Good等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87：6629-6628(1990)；O′Reilly等，Cell79：315-328(19943；Parangi等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93：2002-2007(1996)；Rastinejad等，Cell56：345-355(1989)；Gupta等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA92：7799-7803(1995)；Maione等，Science 247：77-79(1990)：Angiolillo等，J.Exp.Med.182：155-162(1995)；Strieter等，Biochem.Biophys.Res.Comm.210：51-57(1995)；Voest等，J.Natl.Cancer Inst 87：581-586(1995)；Cao等，J.Exp.Med.182：2069-2077(1995)；Clapp等，Endocrinology 133：1292-1299(1993)。对于另外的血管生成抑制剂的描述，参见例如Blood等，Bioch.Biophys Acta.，1032：89-118(1990)；Moses等，Science，248：1408-1410(1990)；Ingber等，Laf Invest.，59：44-51(1988)和美国专利5,092,885；5,112,946。
制剂
适合肠胃外给药的制剂包括含水和无水无菌注射液如上述药物可接受介质。该溶液可另外含有例如，抗氧化剂、缓冲液、制菌剂和提供与计划受体血液等渗的制剂的溶质。其它制剂包括例如，可包括悬浮剂和增稠剂的含水和无水无菌悬浮液。制剂可存在于单一剂量或多剂量容器中，例如，密封安剖和小瓶，并可保存在需要例如使用前立即添加无菌液体载体的冷冻干燥条件下。可由前述类型的无菌粉末、颗粒和片剂制备临时注射液和悬浮液。
药物可接受介质可另外含有例如用作稳定或增加SNS三肽、类似物、模拟物或化学衍生物吸收的生理可接受化合物。这种生理可接受化合物包括例如碳水化合物如葡萄糖、蔗糖或右旋糖苷；抗氧化剂如抗坏血酸或谷胱苷肽；螯合剂如EDTA，其破坏微生物膜；二价金属离子如钙或镁；低分子量蛋白；脂类或脂质体；或其它稳定剂或赋形剂。SNS三肽、类似物、模拟物或化学衍生物也可以与药物可接受介质如生物可降解聚合物一起配制。
聚合制剂
本发明也包括的是聚合制剂中血管生成抑制性三肽、类似物、模拟物或化学衍生物的使用。三肽可以通过表面接枝、共聚合、非共价结合掺入介质或作为生物医学材料做成胶囊。新血管形成的调节和控制是获得应该保持前抗血管生成和抗血管生成因子之间平衡的组织工程材料的必需部分。三肽可以与调节组织中新血管形成的已知的血管生成启动子、功能性生物医学材料如植入或修复材料、组织工程的支架、伤口愈合材料、非体内人工器官材料联合使用。聚合制剂也可以用于持续释放抑制新血管形成的抗血管生成抑制性肽。这是药物输送方法的一个实例，包括抗血管生成抑制性肽与可在血管生成依赖性疾病中用于局部传递这种制剂的抗血管生成作用的载体材料结合。
实施例
现在已经一般性的描述了本发明，通过参考下列实施例将更容易理解本发明，实施例以阐述方式提供，不意欲限制本发明，除非特别说明。
一般方法
化学试剂：
所有试剂是化学级的且购自Sigma Chemical Co.(St.Louis，MO)或通过VWR Scientific(Bridgeport，NJ)购买。醋酸可的松、牛血清白蛋白(BSA)和明胶溶液(来自牛皮肤的2％B型)购自SigmaChemical Co.M199生长培养基，含Earl′s盐、基础FGF、胰岛素-转铁蛋白-硒G添加物(I-T-Se)100X、含或不含Ca+2和Mg+2的Dulbecco′s磷酸缓冲盐溶液(PBS)和0.5M EDTA购自Gibco BRL(Grand Island，NY)。人脐静脉内皮细胞(HUVEC)、内皮细胞基础培养基(无血清，EBM)、EGM(补充生长因子、胎牛血清)，和0.025％胰蛋白酶/0.01％EDTA溶液得自Clonetics Inc.(San Diego，CA)。人前列腺(TSU-Pr)肿瘤细胞得自美国典型培养物保藏中心(Rockville，MD)。Matrigel基质和人III型胶原购自Becton Dickinson(Bedford，MA)。HEMA-3固定剂和染色溶液购自Biochemical Sciences，Inc.(Swedesboro，NJ)。鸡受精卵购自Charles River Laboratories，SPAFAS Avian Products & Services(North Franklin，CT)。
肽合成：
使用FMOC化学方法，通过标准固相合成方案制备所述的所有肽(Chan等，In FMOC Solid Phase Pepetide Synthesis：A PracticalApproach，Oxford University Press；Chapter 3(2000))。固相、高负载PAL-PEG-PS树脂和所有FMOC保护的氨基酸得自PerseptiveBiosystems(Framingham，MA)。肽合成包括三步：
(1)氨基酸偶联：1-羟基苯并三唑(HOBt)/2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-tetramethyluronium六氟磷酸盐(HBTU)/二异丙基乙基胺(DIEA)，(4.0/4.0/8.0当量基于树脂负载)和FMOC保护的氨基酸(4.0当量)在二甲基甲酰胺(DMF)中，室温进行4小时；
(2)FMOC去保护：在DMF中20％v哌啶，1.5小时；
(3)从树脂断裂：95：5三氟醋酸(TFA)/三异丙基硅烷(TIS)，在室温进行6小时。用乙基醚磨碎粗产物并从含水溶液冷冻干燥。用电喷射质谱法确证所有肽的分子量(MW＝347.32，Obs.M+1＝348.23)。N-乙酰-丝氨酸-天冬酰胺-丝氨酸-(Ac-Ser-Asn-Ser-氨甲酰(1))的结构和纯度估计通过1H NMR光谱检验和HPLC进行，其中纯度估计大约80％。主要污染物是来自PAL-PEG-PS树脂的聚乙二醇残基(1H NMR光谱峰在δ3.6ppm)。使用相同的肽合成方法制备较大的肽，Ac-Asn-Tyr-Tyr-Ser-Asn-Ser(SEQ ID NO：2)，Ac-Ser-Asn-Ser-Tyr-Ser-Phe-Trp-Leu(SEQ ID NO：3)和Ac-Cys-Asn-Tyr-Tyr-Ser-Asn-Ser-Tyr-Ser-Phe-Trp Leu(SEQ ID NO：4)。
SNS类似物文库的合成：
常规-
在Quest 210合成仪中，使用5mL Teflon反应管(登记商标E.I.de Nemours and Company of Wilmington，DE)进行文库合成。使用FMOC方法在Argogel Rink树脂上进行固相肽合成。去保护和偶联反复循环直到形成期望长度的肽。接着将该肽酰化并从树脂上断裂。
步骤-
去保护：
称重Argogel Rink-FMOC(200mg，0.064mmol)到5mL反应容器中并用3mL DMF洗涤。添加20％哌啶/DMF(4mL)溶液并搅拌树脂2分钟。过滤反应混合物并用4mL新鲜等量的20％哌啶溶液重复该步骤进行另外20分钟。接着，排出树脂并用5mL DMF洗涤四次。每次洗涤步骤中使用5分钟搅拌。
偶联：
向反应容器中添加0.6mL干DMF，随后添加各3当量的第一N-FMOC-氨基酸和1-羟基苯并三唑(HOBt)，其为干DMF中的0.5M溶液。搅拌树脂1分钟，随后添加3当量的HBTU，其为干DMF中的0.5M溶液。搅拌树脂4小时，然后排出并用5×4mL DMF洗涤，再次地每次洗涤时搅拌5分钟。
对第二和第三FMOC氨基酸重复去保护步骤和偶联步骤。第三个氨基酸偶联后，再次进行去保护步骤。
酰化：
用3mL醋酸酐：二异丙基乙基胺：DMF的1∶1∶2混合物处理上述步骤得到的树脂1小时。排出树脂并用DMF重复洗涤。
断裂：
向树脂中添加3mL 50％TFA/二氯甲烷溶液。搅拌树脂1小时。过滤树脂并收集滤液。滤液慢慢添加到冰冷醚上，使所需产物沉淀。过滤收集沉淀并溶于50％乙腈溶液。冷冻干燥溶液得到固体的所需产物。
缩写词的意思如下：“sec”意思是秒，“min”意思是分，“h”意思是小时，“d”意思是天，“μL”意思是微升，“mL”意思是毫升，“L”意思是升，“mM”意思是毫摩尔/升，“M”意思是摩尔/升和“mmol”意思是毫摩尔。
实施例1
内皮细胞管形成的抑制
使用Grant等(In Vitro Cell Dev.Biol.27A：327-336(1991))开发的方法检测内皮细胞的分化。将Matrigel基质，无酚红(从Becton Dickinson，Bedford，MA商业得到)于4℃解冻过夜。使用冷吸管尖，将3.0mg/孔Matrigel基质放置于冷二十四多孔板(Falcon)。在37℃温育30分钟，使Matrigel基质聚合。
将人脐静脉内皮细胞(HUVEC)保持在37℃下的在5％CO2和95％湿度中的含2％胎牛血清(EGM)的内皮细胞生长培养基中。在补充0.5％牛血清白蛋白(BSA)和1∶100稀释的胰岛素-转铁蛋白-硒-G添加剂(I-T-Se，100X)的内皮细胞基础培养基(EBM)中进行管试验。HUVEC被胰蛋白酶作用并离心，随后在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中洗涤两次。计数后，细胞密度调节到35,000个细胞/mL。
用100ng/mL重组人成纤维细胞生长因子基础(FGF2)和以0.015μmol的浓度溶于EBM培养基的肽(见下)处理终浓度为35,000个细胞/mL/孔。处理的细胞在37℃下在5％CO2和95％湿度下孵育过夜，使细胞粘附。
随后，吸出培养基，固定细胞并用改良HEMA-3染色试剂盒染色。用DKC5000 3-CCD彩色视频照相机系统(Toshiba America，New York，NY)收集微量滴定孔部分的数字图像并用Image Pro Plus software(Media Cybernetics，Silver Spring，MD)分析。Matrigel基质表面(Becton Dickinson，Bedford，PA)上具有管状形态的染色细胞的面积和最大轴长度从5个图像/孔计算。
检测下列四个肽：乙酰基-Ser-Asn-Ser-氨甲酰(结构1)，乙酰基-Asn-Tyr-Tyr-Ser-Asn-Ser(SEQ ID NO：2)，乙酰基-Ser-Asn-Ser-Tyr-Ser-Phe-Trp-Leu(SEQ ID NO：3)和乙酰基-Cys-Asn-Tyr-Tyr-Ser-Asn-Ser-Tyr-Ser-Phe-Trp-Leu (SEQ ID NO：4)。表1和图1清晰阐明了乙酰基-Ser-Asn-Ser-氨甲酰(结构1)是体外FGF2刺激EC管形成的极强力抑制剂。面积数据以104平方微米的单位表示，长度数据以mm/mm2单位的长度/面积表示。
表1
EC管形成的显微镜分析
| 样品 | 浓度 | 细胞管形成(面积) | 细胞管形成(长度) |
| PBS | - | 1.0554+/-0.11 | 41.3611+/-2.61 |
| FGF2 | 100ng/mL | 2.2501+/-0.28 | 79.8272+/-8.66 |
| 乙酰基-SNS-氨甲酰 | 0.015μmol | 1.1011+/-0.12 | 47.5267+/-4.31 |
表2阐明了乙酰基-Ser-Asn-Ser-氨甲酰(结构1)是比更大肽更强力的体外FGF2刺激EC管形成的抑制剂。抑制百分比数据以实验值减去阴性对照值(EBM培养基)除以阳性对照值与阴性对照值之间的差的商表示。
表2
肽对EC管形成的平均抑制％
| 样品 | MW | 0.015μmol | 细胞管形成的抑制％(面积) | 细胞管形成的抑制％(长度) |
| 乙酰基-SNS-氨甲酰 | 347.33 | 5.20μg | 97％+/-8 | 84％+/-9 |
| SEQ ID NO：3 | 787.79 | 11.80μg | 75％+/-7 | 65％+/-3 |
| SEQ ID NO：4 | 1044.14 | 15.65μg | 71％+/-6 | 54％+/-3 |
| SEQ ID NO：5 | 1587.74 | 23.8μg | 55％+/-2 | 49％+/-1 |
实施例2
CAM上新血管形成和CAM切片的显微镜分析
用Auerbach等(J.Dev.Biol.41：391-394(1974))所述的方法检测体内新血管形成。十天龄的胚胎购自Spafas，Inc.(Preston，CT)并在37℃，55％相对湿度下孵育。在黑暗中，借助于烛灯，用皮下注射针在遮盖气囊的壳上刺穿一个小洞。在卵的横侧直接越过胚胎膜血管部分的壳上刺穿第二个洞，如烛光检查过程中观察到的。给第一个洞施加负压，在第二个洞下方产生一个假气囊，引起绒毛膜尿囊膜(CAM)与壳分离。在下垂CAM上的壳上，使用小工艺磨轮(Dremel，Division of Emerson Electric Company Racine，WI)切开大约1.0cm2的窗口，允许直接到达其下的CAM。#1滤纸的滤盘(WhatmanInternational，United Kingdom)在含3mg/mL醋酸可的松(Sigma，St.Louis，MO)的95％乙醇和水溶液中湿透，随后在无菌条件下空气干燥。FGF2(Life Technologies，Gaithersburg，MD)用于在10天龄鸡胚的CAMs上生长脉管。将吸收了以1μg/ml溶于PBS的FGF2的无菌滤盘放置于生长的CAMs上。24小时时，将检测化合物或对照载体直接添加到局部CAMs。
从之前用化合物或对照处理48小时的胚胎中切除FGF2饱和的滤盘正下方的CAM组织。用PBS洗涤组织三次。切片放置于35mm陪替氏培养皿(Nalge Nunc，Rochester，NY)中并在SV6立体显微镜(KarlZeiss，Thornwood，NY)下以50×放大率下检查。用3-CCD彩色视频照相机系统(Toshiba America，New York，NY)收集邻近滤器的CAM切片的数字图像并用Image-Pro Plus software(Media Cybernetics，Silver Spring，MD)分析，如图2所示。表3含有环状区域内所含脉管分支点的数量，该环状区域等于每个切片的滤膜面积。抑制百分比数据以实验值减去阴性对照值除以阳性对照值与阴性对照值之间的差的商表示。
表3
CAM模型中，血管生成的平均抑制％
| 样品 | 分支点的平均数# |
| PBS对照 | 94.714 |
| FGF2对照 | 263.88 |
| 差 | 169.16 |
| FGF-2+16μg乙酰基-SNS-氨甲酰 | 91.60 |
| 分支点形成的抑制％ | 100.23 |
实施例3
小鸡绒毛膜尿囊膜肿瘤试验
一千万肿瘤细胞放置于每个CAM表面并培养一周。切割所得肿瘤并切成50mg碎片。这些碎片置于另外的CAMs上，次日静脉内注射检测试剂，进行局部或全身处理。四十八小时后，从卵中切割CAMs并计算进入肿瘤的血管数量(作为脉管分支点)。数据以每个处理组的平均血管数量(+/-测定标准误差)表示。每个处理组每次试验至少引入十个肿瘤。接着从卵中切除肿瘤并确定每个肿瘤的肿瘤重量。数据以表3中每个处理组的平均肿瘤重量(+/-测定标准误差)表示。使用Student′s t-检验进行统计分析。这个试验的结果如表3所述，显示16μg乙酰基-Ser-Asn-Ser-氨甲酰(结构1)在CAM中控制FGF2刺激新血管形成中有效(在16μg时，100％平均抑制)。
实施例4
TSU-Pr(前列腺)肿瘤生长的抑制
一千万肿瘤细胞放置于每个CAM表面(7天龄胚胎)并培养一周。切割所得肿瘤并切成50mg碎片。这些碎片置于另外的CAMs上，次日用乙酰基-Ser-Asn-Ser-氨甲酰(结构1)或载体局部处理。七天后，从卵中切割CAMs并计算进入肿瘤的血管数量(作为脉管分支点)。数据以每个处理组的平均血管数量(+/-测定标准误差)表示。每个处理组每次试验至少引入十个肿瘤。典型肿瘤以10×放大率照相。接着从卵中切除肿瘤并确定每个肿瘤的肿瘤重量。数据以每个处理组的平均肿瘤重量(+/-平均标准误差)表示。使用Student′s t-检验进行统计分析。
显示乙酰基-Ser-Asn-Ser-氨甲酰(结构1)通过直接注射给肿瘤，抑制体内人前列腺肿瘤生长(图3)。七天后，用45μg乙酰基-Ser-Asn-Ser-氨甲酰(结构1)注射的十个肿瘤中有六个显示明显的重量减轻(在45时111％平均抑制(在16μg时100％平均抑制))。
实施例5
基于乙酰基-Ser-Asn-Ser-氨甲酰制备文库
基于观察的乙酰基-Ser-Asn-Ser-氨甲酰(结构1)的抗血管生成活性，使用标准FMOC固相肽化学法(见一般方法)制备下列十五个肽：SAS，SQS，sNS，snS，SGS，SES，sNs，sns，SDS，SnS，SNs，Sns，t4Hyp-NS，t4Hyp-N-t4Hyp和SN-t4Hyp。大写字母表示L氨基酸(天然)，小写字母表示D氨基酸(非天然)和t4Hyp表示反-4-羟基脯氨酸。
SAS C11H20N4O5 SQS C13H23N5O7 sNS C12H21N5O7 snS C12H21N5O7
精确质量：C11H20N4O 精确质量361.16 精确质量：347.14 精确质量：347.14
Mol.Wt：304.30 Mol.Wt：361.35 Mol.Wt.：347.32 Mol.Wt.：347．32
C，43.42；H，6.62；N，18.41；O，31.55 C，43.21；H，6.42；N，19.38；O，30.99 C，41.50；H，6.09；N，20.16；O，32.25 C，41.50；H，0.09；N，20.16；O，32.25
SGSC10H18N4O6 SESC13H22N4O8 sNs C12H21N5O7 sns C12H21N5O7
精确质量：290.12 精确质量：362.14 精确质量：347.14 精确质量：347.14Mol.Wt：290.27 Mol.Wt.：362.34 Mol.Wt：347.32 Mol.Wt.：347.32
C，41.38；H，6.25；N，19.30；O，33.07 C，43.09：H，6.12：N，15.46：O，35.33 C，41.50：H，6.09；N，20.16：O，32.25 C，41.60；H，6.09；N，20.16；O，32.25
SDSC12H20N4O5 SnS C12H21N5O7 SNs C12H21N5O7 Sns C12H21N6O7
精确质量：348.13 精确质量：347.14 精确质量：347.14 精确质量：347.14
Mol.Wt：348.31 Mol.Wt：347.32 Mol.Wt：347.32 Mol.Wt：347.32
C，41.35；H，5.79；N，16.09；O，35.75 C，41.50；H，6.09；N，20.16；O，32.25 C，41.50；H，6.09；N，20.16：O，32.25 C，41.50；H，6.09；N，20.16；O，32.25
t4Hyp-NS C14H23N6O7 t4Hyp-N-t4Hyp C16H26N5O7 SN-t4Hyp C14H23N5O7
精确质量：373.16 精确质量：399.18 精确质量：373.16
Mol. Wt.：373.36 Mol.Wt：399.40 Mol.Wt：373.36
C，45.04；H，6.21；N，18.76；O，30.00 C，48.12；H，6.31；N，17.53：O，28.04 C，45.04．H，6.21：N，18.76；O，30.00
检测上述十五个肽和乙酰基Ser-Asn-Ser-氨甲酰(结构1)在人内皮细胞管形成中的抗血管生成作用，如实施例1所述(图4)。CAM试验中，也检测三个最强力的化合物SQS、SNs和SN-t4Hyp，如实施例2所述(也在图4)。图5阐明了SNS三肽类似物在CAM模型中的血管生成抑制作用。表4显示CAM试验中SQS、SNs和SN-t4Hyp的剂量反应数据。
表4
FGF2诱导的CAM试验中分支点的抑制％
| 浓度μg/CAM | SQS | SNs | SN-t4Hyp |
| 1 | 101％+/-7 | 62％+/-7 | 39％+/-11 |
| 5 | 121％+/-6 | 78％+/-6 | 60％+/-7 |
| 15 | 82％+/-7 | 69％+/-8 | 71％+/-8 |
Claims (22)
1.一种通式为aa1-aa2-aa3的血管生成抑制三肽，具有第一个氨基酸(aa1)，第二个氨基酸(aa2)和第三个氨基酸(aa3)，
其中，
(a)所述第一个氨基酸选自Ser，Thr，Ala，Phe，Tyr，Cys，Gly，Leu，Lys，Pro，Arg，Gln，Glu，Asp，Asn，His，Met，Ile，Trp，Val，二二氨基丙酸和反-4-羟基-脯氨酸组成的组；
(b)所述第二个氨基酸选自Asn，Ala，Gly，Asp，Glu，Gln，二氨基丙酸和反-4-羟基-脯氨酸组成的组；和
(c)所述第三个氨基酸选自Ser，Thr，Ala，Phe，Tyr，Cys，Gly，Leu，Lys，Pro，Arg，Gin，Glu，Asp，Asn，his，met，Ile，Trp，Val，二氨基丙酸和反-4-羟基-脯氨酸组成的组。
2.权利要求1的血管生成抑制三肽，其中
(a)所述第一个氨基酸选自Ser，Thr，Cys和二氨基丙酸组成的组；
(b)所述第二个氨基酸选自Asn和Gln组成的组；和
(c)所述第三个氨基酸选自Ser，Thr，Cys和二氨基丙酸组成的组。
3.权利要求1的血管生成抑制三肽，其中
(a)所述第一个氨基酸是Ser；
(b)所述第二个氨基酸是Asn或Gln；
(c)所述第三个氨基酸是Ser。
4.权利要求1的血管生成抑制三肽，其中三肽是被封端的。
5.权利要求1的血管生成抑制三肽，其中第一个氨基酸是氨基末端和第三个氨基酸是羧基末端，其中，
(a)氨基末端被选自乙酰基，苯甲酰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，烷基氨基酰基，芳基氨基酰基，甲酰基，肽和聚合物组成的组的化合物封端；和
(b)羧基末端被选自NH2，OH和NHR组成的组的化合物封端，其中R选自烷基和芳香基组成的组。
6.权利要求4的血管生成抑制三肽，其中氨基末端被乙酰基封端和羧基末端被酰胺基封端。
7.一种血管生成抑制组合物，包括权利要求1的血管生成抑制三肽。
8.一种有效作为血管生成抑制剂的药物组合物，该组合物包括血管生成抑制量的权利要求1的血管生成抑制三肽。
9.一种抑制组织中血管生成的方法，该方法包括给组织施用血管生成抑制量的权利要求1的三肽。
10.一种抑制动物中血管生成的方法，该方法包括给动物施用血管生成抑制量的权利要求1的三肽。
11.一种抑制个体血管生成的方法，该方法包括给个体施用血管生成抑制量的权利要求1的三肽。
12.权利要求9的方法，其中所述组织有炎症。
13.权利要求9的方法，其中所述组织选自实体肿瘤、实体肿瘤转移灶、视网膜组织和脉络膜组织组成的组。
14.权利要求9的方法，其中血管生成与选自眼新血管形成疾病，脉络膜新血管形成疾病，视网膜新血管形成疾病，角度的新血管形成，巴尔通氏体病，慢性炎症，骨关节炎，类风湿性关节炎，动脉粥样硬化phemphigoid，沙眼或遗传性出血性毛细血管扩张组成的组的情况相关。
15.权利要求9的方法，其中所述三肽通过药物可接受介质给予。
16.权利要求9的方法，其中所述三肽通过渗透小泵给予。
17.权利要求9的方法，其中所述三肽通过生物可降解聚合物给予。
18.权利要求9的方法，其中所述三肽通过编码权利要求1的血管生成抑制三肽的核酸给予。
19.权利要求9的方法，其中所述给予通过掺入载体实施，所述载体选自逆转录病毒、腺病毒、配体结合核酸、分离的DNA、分离的RNA、脂质体和聚赖氨酸组成的组。
20.权利要求11的方法，其中所述给予选自口服，局部，鼻，经皮，腹膜内，颅内，大脑内，阴道，子宫内，直肠，肠胃外和眼给药组成的组。
21.权利要求11的方法，其中所述三肽与治疗化合物联合给予，治疗化合物选自化学疗法、抗生素、抗病毒、抗炎、寻靶化合物、细胞因子、免疫毒素、抗肿瘤抗体、血管生成抑制剂、抗水肿剂、放射致敏剂及其组合组成的组。
22.权利要求11的方法，其中所述三肽与治疗方法联合给予，治疗方法选自手术、化学疗法、放射和激光疗法组成的组。
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