BR112019011200B1 - Derivados de tetrahidronaftaleno e tetrahidroisoquinolina como degradadores do receptor de estrogênio - Google Patents

Derivados de tetrahidronaftaleno e tetrahidroisoquinolina como degradadores do receptor de estrogênio Download PDF

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Abstract

a presente divulgação refere-se a compostos bifuncionais, que encontram utilidade como moduladores do receptor de estrogênio (proteína alvo). em particular, a presente divulgação é direcionada a compostos bifuncionais que contêm, em uma extremidade, pelo menos um dentre um ligante de von hippel-lindau, um ligante de cereblon, inibidores do ligante de proteínas da apoptose, ligante de duplo-minuto homólogo 2 de camundongo, ou uma combinação destes, que se liga à respectiva ubiquitina ligase e3 e, na outra extremidade, uma fração que se liga à proteína alvo, de modo que a proteína alvo seja colocada em proximidade à ubiquitina ligase para efetuar a degradação (e inibição) da proteína alvo. a presente divulgação apresenta uma ampla gama de atividades farmacológicas associadas à degradação/inibição da proteína alvo. doenças ou distúrbios que resultam da agregação ou acúmulo da proteína alvo são tratados ou prevenidos com os compostos e composições da presente divulgação.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[001] A presente divulgação reivindica prioridade sobre o Pedido de Patente Provisório U.S. n° 62/429,041, depositado em 1 de dezembro de 2016 e intitulado: DERIVADOS DE TETRAHIDRONAFTALENO E TETRAHIDROISOQUINOLINA COMO DEGRADADORES DO RECEPTOR DE ESTROGÊNIO E Pedido de Patente Provisório U.S. N° 62/540,049, depositado em 1 de agosto de 2017 e intitulado: DERIVADOS DE TETRAHIDRONAFTALENO E TETRAHIDROISOQUINOLINA COMO DEGRADADORES DO RECEPTOR DE ESTROGÊNIO, cujo conteúdo é incorporado neste documento por referência na sua totalidade para todos os fins.
INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA
[002] O Pedido de Patente U.S. de N° de Série 15/230,354, depositado em 5 de agosto de 2016; e Pedido de Patente U.S. 15/206.497, depositado em 11 de julho de 2016; e Pedido de Patente U.S. 15/209,648, depositado em 13 de julho de 2016; e Pedido de Patente U.S. N° de série 15/730,728, depositado em 11 de outubro de 2017; e Pedido de Patente U.S. de N° de série 14/686,640, depositado em 14 de abril de 2015, publicado como Publicação de Pedido de Patente U.S. N° 2015/0291562; e Pedido de Patente U.S. de N° de série 14/792,414, depositado em 6 de julho de 2015, publicado como Publicação do Pedido de Patente de N° de série 2016/0058872; e Pedido de Patente de N° de série 14/371,956, depositado em 11 de julho de 2014, publicado como Publicação de Pedido de Patente U.S. N° 2014/0356322; e Pedido de Patente de N° de série 62/395,228, depositado em 15 de setembro de 2016, intitulado “INDOLE DERIVATIVES AS ESTROGEN RECEPTOR DEGRADERS”; e Pedido de Patente U.S. de N° de série 15/074,820, depositado em 18 de março de 2016, publicado como Pedido de Patente U.S. de N° 2016/0272639; e Pedido de Patente Provisória U.S. de N° de série 62/452,972, depositado em 31 de janeiro de 2017; e Pedido de Patente Provisório U.S. N° 62/429,041, depositado em 1 dezembro de 2016; e Pedido de Patente Internacional N° PCT/US2016/023258, depositado em 18 de março de 2016, publicado como Publicação de Pedido de Patente de N° WO2016/149668, todos os quais são incorporados neste documento por referência na sua totalidade. Além disso, todas as referências citadas neste documento são incorporadas por referência neste documento na sua totalidade.
CAMPO DA INVENÇÃO
[003] A presente divulgação refere-se a compostos, composições e medicamentos, incluindo os compostos e processos para a preparação dos mesmos. A presente divulgação também se refere ao uso dos compostos, composições e medicamentos, por exemplo, como inibidores da atividade do receptor de estrogênio, incluindo degradar o receptor de estrogênio, o tratamento de doenças e condições mediadas pelo receptor de estrogênio, por exemplo, o tratamento de câncer de mama.
FUNDAMENTOS
[004] O receptor de estrogênio (ER) é um membro da família do receptor de hormônio nuclear e funciona como um fator de transcrição ativado por ligante envolvido com a regulação ascendente e descendente da expressão gênica. O hormônio natural para o receptor de estrogênio é 17-beta-estradiol (E2) e metabólitos estreitamente relacionados. A ligação de estradiol ao receptor de estrogênio provoca uma dimerização do receptor e o dímero, por sua vez, liga-se aos elementos de resposta de estrogênio (ERs) no DNA. O complexo ER-DNA recruta outros fatores de transcrição responsáveis pela transcrição do DNA a jusante do ERE em mRNA, que é eventualmente traduzido em proteína. Alternativamente, a interação de ER com DNA pode ser indireta através da intermediação de outros fatores de transcrição, mais notavelmente fos e jun. Uma vez que a expressão de um grande número de genes é regulada pelo receptor de estrogênio e uma vez que o receptor de estrogênio é expresso em muitos tipos de células, a modulação do receptor de estrogênio através da ligação de hormônios naturais ou ligantes de ER sintéticos pode ter efeitos profundos sobre a fisiologia e fisiopatologia do organismo.
[005] Várias doenças têm sua etiologia e/ou patologia mediada pelo ER. Coletivamente, essas doenças são chamadas de doenças dependentes de estrogênio. Estrogênios são cruciais para o desenvolvimento sexual em mulheres. Além disso, estrogênios desempenham um papel importante na manutenção da densidade óssea, regulação dos níveis lipídicos no sangue e parecem ter efeitos neuroprotetores. Consequentemente, a redução da produção de estrogênio em mulheres na pós-menopausa está associada a uma série de doenças, tais como osteoporose, aterosclerose, depressão e distúrbios cognitivos. Por outro lado, certos tipos de doenças proliferativas, tais como câncer de mama e uterina e endometriose, são estimulados por estrogênios e, portanto, antiestrógenos (ou seja, antagonistas de estrogênio) têm utilidade na prevenção e tratamento desses tipos de distúrbios.
[006] Existem duas formas diferentes do receptor de estrogênio, geralmente denominadas α e β, cada uma codificada por um gene separado (ESR1 e ESR2, respectivamente). Ambos os Ers são amplamente expressos em diferentes tipos de tecido, mas há algumas diferenças notáveis em seus padrões de expressão. O ERα é encontrado em endométrio, câncer de mama células, células do estroma ovariano e hipotálamo. Em homens, a proteína ERα é encontrada no epitélio dos dutos eferentes. A expressão da proteína ERβ foi documentada no rim, cérebro, osso, coração, pulmões, intestinal mucosa, próstata, e células endoteliais. Portanto, o desenvolvimento de ligantes seletivos pode preservar os aspectos benéficos do estrogênio.
[007] O câncer de mama é o mal mais comum que afeta as mulheres e a incidência da doença está aumentando em todo o mundo. Os estrogênios, em particular, atuam como fatores de crescimento endócrino para pelo menos um terço dos cânceres de mama, e privando o tumor deste estímulo é uma terapia reconhecida para doença avançada em mulheres na pré-menopausa, isto é conseguido pela ablação da função ovariana através de meios cirúrgicos, radioterapêuticos ou médicos e, em mulheres na pós-menopausa, pelo uso de inibidores da aromatase.
[008] Uma abordagem alternativa à retirada de estrogênio é antagonizar estrogênio com antiestrogênios. Estas são drogas que se ligam a e competem com os receptores de estrogênio (ER) presentes no tecido responsivo ao estrogênio. Os antiestrogênios não esteroidais convencionais, tais como tamoxifeno, competem de forma eficiente para a ligação de ER, mas sua eficácia é muitas vezes limitada pelo agonismo parcial que eles exibem, o que resulta em um bloqueio incompleto da atividade mediada por estrogênio. Um antiestrogênio específico ou "puro" com alta afinidade para ER e sem qualquer efeito agonista pode ter vantagens sobre os antiestrogênios não esteroidais convencionais no tratamento de doença dependente de estrogênio. Fulvestranto é o primeiro de uma nova classe de antiestrogênios puros potentes e é completamente livre do agonista parcial, atividade semelhante a estrogênio, associada aos antiestrógenos atualmente disponíveis como tamoxifeno.
[009] Como tal, há uma necessidade de outras abordagens para antagonizar o receptor ER. Uma abordagem seria desenvolver bloqueadores de ER seletivos ou degradadores que reduzem a expressão de ER tanto no nível da transcrição quanto no nível proteico.
[0010] A maioria das drogas de moléculas pequenas se liga a enzimas ou receptores em bolsas apertadas e bem definidas. Por outro lado, as interações proteína-proteína são notoriamente difíceis de se direcionar usando moléculas pequenas devido a suas grandes superfícies de contato e os sulcos rasos ou interfaces planas envolvidas. As ligases de ubiquitina E3 (das quais centenas são conhecidas em seres humanos) conferem especificidade de substrato para a ubiquitinação e, portanto, são alvos terapêuticos mais atrativos do que inibidores gerais do proteassoma devido à sua especificidade para certos substratos proteicos. O desenvolvimento de ligantes de E3 ligases provou-se um verdadeiro desafio, em parte, devido ao fato de que eles devem interromper as interações proteína-proteína. No entanto, desenvolvimentos recentes forneceram ligantes específicos que se ligam a essas ligases. Por exemplo, desde a descoberta das nutlinas, os primeiros inibidores de E3 ligase de molécula pequena, foram relatados outros compostos que visam as E3 ligases, mas o campo permanece sem desenvolvimento. Por exemplo, desde a descoberta de Nutlinas, os primeiros inibidores de homólogo 2 duplo-minuto de camundongo (MDM2) de E3 ligase de molécula pequena, os compostos adicionais foram relatados por ter E3 ligases de MDM2 alvo (ou seja, duplo-minuto 2 humano ou HDM2) (J. Di, et al.Current Cancer Drug Targets (2011), 11(8), 987994).
[0011] O gene supressor tumoral p53 desempenha um papel importante na parada de crescimento celular e apoptose em resposta a danos ao DNA ou estresse (A. Vazquez, et al. Droga Nat Rev. Dis.. (2008), 7, 979-982), e a inativação de p53 foi sugerida como uma das vias principais para a sobrevida de células tumorais (A. J. Levine, et al. Natureza (2000), 408, 307-310). Em pacientes com câncer, cerca de 50% foram encontrados com mutação p53 (M. Hollstein, et al. Ciência (1991), 233, 49-53), enquanto os pacientes com p53 do tipo selvagem foram frequentemente encontrados na regulação descendente de p53 pelo MDM2 através da interação proteína-proteína de p53 e MDM2 (P. Chene, et al. Câncer de Nat Rev. (2003), 3, 102-109). Sob condição de célula normal sem sinal de estresse oncogênico, o MDM2 mantém p53 em baixa concentração. Em resposta a danos ao DNA ou estresse celular, o nível de p53 aumenta e também causa aumento no MDM2 devido ao ciclo de retorno do sistema auto-regulador p53/MDM2. Em outras palavras, p53 regula MDM2 no nível de transcrição, e MDM2 regula p53 em seu nível de atividade (A. J. Levine, et al.Genes Dev.(1993) 7, 1126-1132).
[0012] Vários mecanismos podem explicar a regulação descedente de p53 por MDM2. Primeiro, o MDM2 se liga ao domínio N-terminal de p53 e bloqueia a expressão de genes responsivos a p53 (J. Momand, et al.Cell (1992), 69, 12371245). Segundo, o MDM2 transporta p53 a partir do núcleo ao citoplasma para facilitar a degradação proteolítica (J. Roth, et al.EMBO J.(1998), 17, 554-564). Por último, o MDM2 carreia atividade intrínseca de E3 ligase da ubiquitina conjugadora para p53 para a degradação através do sistema de proteassoma 26s dependente de ubiquitina (UPS) (Y. Haupt, et al. Nature (1997) 387, 296-299). Como tal, devido às funções de MDM2 como E3 ligase, recrutar MDM2 a uma proteína causadora de doenças e efetuar sua ubiquitinação e degrradação é uma abordagem de alto interesse para a descoberta de drogas.
[0013] Uma ligase E3 com potencial terapêutico empolgante é o supressor de tumor von Hippel-Lindau (VHL), a subunidade de reconhecimento de substrato do complexo de ligase E3 VCB, que também consiste em alongamentos B e C, Cul2 e Rbx1. O substrato primário de VHL é o Fator Induzível por Hipoxia 1α (HIF-1α), um fator de transcrição que regula ascendentemente genes tais como o fator de crescimento pró-angiogênico VEGF e a eritropoietina de citosina indutora de células vermelhas do sangue em resposta a baixos níveis de oxigênio. Os primeiros ligantes de molécula pequena de Von Hippel Lindau (VHL) à subunidade de reconhecimento de substrato da ligase E3 foram gerados e as estruturas cristalinas foram obtidas confirmando que o composto imita o modo de ligação do fator de transcrição HIF- 1α, o principal substrato de VHL.
[0014] Cereblon é uma proteína que em seres humanos é codificada pelo gene CRBN. Os ortólogos de CRBN são altamente conservados de plantas a humanos, o que ressalta sua importância fisiológica. O cereblon forma um complexo de E3 ubiquitina ligase com a proteína de ligação a DNA danificado 1 (DDB1), Culina-4A (CUL4A) e regulador de culinas 1 (ROC1). Este complexo provoca a ubiquitinação de uma série de outras proteínas. Através de um mecanismo que não foi completamente elucidado, a ubquitinação de cereblon das proteínas alvo resulta em níveis aumentados do fator de crescimento de fibroblastos 8 (FGF8) e fator de crescimento de fibroblastos 10 (FGF10). O FGF8, por sua vez, regula uma série de processos de desenvolvimento, como a formação dos membros e da vesícula auditiva. O resultado líquido é que este complexo da ubiquitina ligase é importante para o crescimento dos membros em embriões. Na ausência do cereblon, o DDB1 forma um complexo com DDB2 que funciona como uma proteína de ligação a danos de DNA.
[0015] Os inibidores de proteínas de Apotosis (IAps) são uma família de proteína envolvida na supressão da apoptose, ou seja, morte celular. A família IAP humana inclui 8 membros, e vários outros organismos contêm homólogos de IAP. Os IAPs contêm um domínio específico de E3 ligase e domínios de repetição de IAP baculovirais (BIR) que reconhecem substratos e promovem sua ubiquitinação. Os IAps promovem a ubiquitinação e podem ligar e inibir as caspases diretamente. Os caspases são proteases (por exemplo, caspase-3, caspase-7 e caspace-9) que implementam apoptose. Como tal, através da ligação de caspases, os IAps inibem a morte celular. No entanto, os estímulos pró-apoptose podem resultar na liberação de proteínas mitocondriais DIABLO (também conhecidas como segundo ativador derivado de mitrocondria de caspases ou SMAC) e HTRA2 (também conhecido como Omi). A ligação de DIABLO e HTRA2 parece bloquear a atividade de IAP.
[0016] SMAC interage essencialmente com todos os IAps conhecidos, incluindo XIAP, c-IAP1, c-IAP2, NIL-IAP, Bruce e survivina. Os primeiros quatro aminoácidos (AVPI) de SMAC maduro se ligam a uma porção de IAps, que acredita- se ser essencial para bloquear os efeitos antiapoptóticos dos IAps.
[0017] Os compostos bifuncionais, tais como aqueles descritos na Publicação de Pedido de Patente U.S. N° 2015-0291562 e 2014-0356322 (incorporados neste documento por referência), funcionam para recrutar proteínas endógenas a uma ubiquiuina ligase E3 para degradação. Particularmente, a publicação descreve compostos bifuncionais ou quiméricos direcionados à proteólise (PROTAC), que são úteis como moduladores de ubiquitinação direcionada de uma variedade de polipeptídeos e outras proteínas (como receptor de androgênio), que são então degradadas e/ou então inibidas pelos compostos bifuncionais conforme descritos neste documento.
[0018] A presente divulgação identifica compostos que são capazes de inibir a função do receptor de estrogênio, incluindo compostos que degradam o receptor de estrogênio.
SUMÁRIO
[0019] A presente divulgação descreve compostos bifuncionais, que funcionam para recrutar proteínas endógenas para uma ubiquitina ligase E3 para degradação e métodos de uso dos mesmos. Particularmente, a presente divulgação fornece compostos bifuncionais ou quiméricos direcionados à proteólise (PROTAC), que são úteis como moduladores de ubiquitinação direcionada de uma variedade de polipeptídeos e outras proteínas, que são então degradadas e/ou então inibidas pelos compostos bifuncionais conforme descritos neste documento. Uma vantagem dos compostos fornecidos neste documento é que uma ampla faixa de atividades farmacológicas é possível, consistente com a degradação/inibição de polipeptídeos direcionados de praticamente qualquer classe ou família de proteínas. Além disso, a descrição fornece métodos de uso de uma quantidade eficaz dos compostos conforme descritos neste documento para o tratamento ou melhoria de uma condição de doença, tal como câncer, por exemplo, câncer de mama.
[0020] Como tal, em um aspecto adicional, a divulgação fornece compostos bifuncionais ou PROTAC, que compreendem uma fração de ligação da ubiquitina ligase E3 (isto é, um ligante para um grupo de ubiquitina ligase E3 ou "ULM"), e uma fração que se liga a uma proteína alvo (isto é, um ligante de direcionamento de proteína/polipeptídeo ou grupo "PTM") de tal modo que a proteína/polipeptídeo alvo é colocado em proximidade da ubiquitina ligase para efetuar a degradação (e inibição) dessa proteína. Em uma modalidade preferencial, o ULM (modulador da ligase de ubiquitinação) pode ser fração de ligação (VLM) de ubiquitina ligase E3 de Von Hippel-Lindau (VHL) ou uma fração de ligação de ubiquitina ligase E3 (CLM) ou uma fração de ligação de ubiquitina ligase E3 (MLM) de homólogo 2 duplo-minuto de camundongo (MDM2) ou uma fração de ligação de ubiquitina ligase E3 de IAP (isto é, "ILM"). Por exemplo, a estrutura do composto bifuncional pode ser representada como:
Figure img0001
[0021] As respectivas posições das frações de PTM e ULM (por exemplo, VLM, CLM, MLM, ILM ou uma combinação das mesmas), bem como seu número, conforme ilustrado neste documento, são fornecidas a título de exemplo apenas e não se destinam a limitar os compostos de forma alguma. Como seria entendido por aqueles versados na técnica, os compostos bifuncionais conforme descritos neste documento podem ser sintetizados de modo que o número e a posição das respectivas frações funcionais possam ser variados conforme desejado.
[0022] Em certas modalidades, o composto bifuncional compreende adicionalmente um ligante peptídico químico ("L"). Neste exemplo, a estrutura do composto bifuncional pode ser representada como:
Figure img0002
onde PTM é uma fração de direcionamento de proteína/polipeptídeo, L é um ligante peptídico, por exemplo, uma ligação ou um grupo químico que acopla PTM ao ULM, e ULM é uma fração de ligação a ubiquitina ligase E3 de IAP (ILM), ou uma fração de ligação a ubiquitina ligase E3 de Von Hippel-Lindau (VHL) (VLM), ou uma fração de ligação à ubiquitina ligase E3 de cereblon (CLM), ou uma fração de ligação à ubiquitina ligase E3 (MLM) do duplo-minuto homólogo 2 de camundongo (MDM2).
[0023] Por exemplo, a estrutura do composto bifuncional pode ser representada como:
Figure img0003
em que: PTM é uma porção de direcionamento de proteína/polipeptídeo; "L" é um ligante peptídico (por exemplo, uma ligação ou um grupo de ligante peptídico químico) acoplando a PTM e pelo menos uma dentre VLM, CLM, MLM, ILM, ou uma combinação das mesmas; VLM é uma fração de ligação a ubiquitina ligase E3 de Von Hippel-Lindau que se liga a E3 ligase de VHL; CLM é fração de ligação da ubiquitina ligase E3 de cereblon que se liga a cereblon; MLM é uma fração de ligação a ubiquitina ligase E3 de MDM2; e ILM é uma fração de ligação a IAP, que se liga a IAP.
[0024] Em um aspecto, a presente divulgação fornece um composto de Fórmula (I) ou (II):
Figure img0004
em que:cada XPTM é, independentemente, CH, N;ULM é uma ILM, ou uma VLM, ou uma CLM, ou uma MLM;L é uma ligação ou uma fração de ligante peptídico que acopla a porção de tetrahidronaftaleno ou tetrahidroisoquinolina e pelo menos uma dentre VLM, CLM, ILM, VLM ou uma combinação das mesmas;cada RPTM1 é, independentemente, OH, halogênio, alcóxi (por exemplo, metóxi ou etóxi) O(CO)RPTM, em que a substituição pode ser uma mono-, di- ou tri- substituída e a RPTM é um grupo alquil ou cicloalquil por 1 a 6 carbonos ou grupos aril;cada RPTM2 é, independentemente, H, halogênio, CN, CF3, alquil linear ou ramificado, alcóxi (por exemplo, metóxi ou etóxi), em que a substituição pode ser mono- ou di-substituição;cada RPTM3 é, independentemente, H, halogênio, em que a substituição pode ser mono- ou di-substituição; eRPTM4 é um H, alquil, metil, etil.
[0025] Em certas modalidades preferenciais, a ILM é um fragmento de tetrapeptídeo AVPI. Como tal, em certas modalidades adicionais, a ILM do composto bifuncional compreende os aminoácidos de alanina (A), valina (V), prolina (P) e isoleucina (I) ou suas imitações não naturais, respectivamente. Em modalidades adicionais, os aminoácidos do fragmento de tetrapeptídeo AVPI são conectados uns aos outros através de ligações de amida (isto é, -C(O)NH- ou -NHC(O)-).
[0026] Em certas modalidades, os compostos conforme descritos neste documento compreendem múltiplas ULMs, múltiplas PTMs, múltiplos ligantes peptídicos químicos independentemente selecionados ou uma combinação dos mesmos.
[0027] Em certas modalidades, a ILM compreende frações químicas tais como aquelas descritas neste documento.
[0028] Em modalidades adicionais, a VLM pode ser hidroxiprolina ou um derivado da mesma. Além disso, outras VLMs contempladas estão incluídas na Publicação do Pedido de Patente U.S. N° 2014/03022523, que conforme discutido acima, é incorporada neste documento em sua totalidade.
[0029] Em uma modalidade, a CLM compreende um grupo químico derivado a partir de uma imida, uma tioimida, uma amida ou uma tioamida. Em qualquer modalidade em particular, o grupo químico é um grupo ftalimido, ou um análogo ou derivado do mesmo. Em uma certa modalidade, a CLM que é uma talidomida, lenalidomida, pomalidomida, análogos das mesmas, isósteros das mesmas ou derivados das mesmas. Outras CLMs contempladas são descritos na Publicação de Pedido de Patente U.S. n° 2015/0291562, que é incorporada neste documento em sua totalidade.
[0030] Em certas modalidades, a MLM pode ser nutlina ou um derivado da mesma. Adicionalmente, outras MLMs contempladas estão incluídas no Pedido de Patente U.S. N° 15/206,497, depositado em 11 de julho de 2016 que, conforme discutido acima, é incorporado neste documento na sua totalidade. Em certas modalidades adicionais, a MLM do composto bifuncional compreende frações químicas, tais como, imidazolinas substituídas, espiroindolinonas substituídas, pirrolidinas substituídas, piperidinonas substituídas, morfolinonas substituídas, pirrolopirimidinas substituídas, imidazolopiridinas substituídas, tiazoloimidazolina substituída, pirrolopirrolidinonas substituídas e isoquinolinonas substituídas.
[0031] Em modalidades adicionais, a MLM compreende as estruturas centrais mencionadas acima com substituições bis-aril adjacentes posicionadas como configurações cis ou trans.
[0032] Em certas modalidades, "L" é uma ligação. Em modalidades adicionais, o ligante peptídico "L" é um conector com um número de átomo não hidrogenado linear na faixa de 1 a 20. O conector "L" pode conter, mas não limitado a, grupos funcionais, tais como éter, amida, alcano, alqueno, alquino, cetona, hidroxil, ácido carboxílico, tioéter, sulfóxido e sulfona. O ligante peptídico pode conter frações aromáticas, heteroaromáticas, bicíclicas e tricíclicas. A substituição por halogênio, tal como Cl, F, Br e I podem ser incluídas no ligante peptídico. No caso de substituição de flúor, fluorinas únicas ou múltiplas podem ser incluídas.
[0033] Em determinadas modalidades, VLM é um derivado de trans-3- hidroxiprolina, onde o ácido carboxílico e nitrogênio em trans-3-hidroxiprolina são funcionalizados como amidas.
[0034] Em uma modalidade, a CLM compreende um grupo químico derivado a partir de uma imida, uma tioimida, uma amida ou uma tioamida. Em modalidades em particular, o grupo químico é um grupo ftalimido, ou umm análogo ou derivado do mesmo. Em certas modalidades, a CLM é talidomida, lenalidomida, pomalidomida, análogos das mesmas, isósteros das mesmas ou derivados das mesmas. Outras CLMs contempladas são descritas na Publicação de Pedido de Patente U.S. US 2015-0291562, que é incorporada neste documento em sua totalidade. Em algumas modalidades, a CLM é um derivado de piperidina-2,6-diona, onde piperidina-2,6-diona pode ser substituída na posição 3, e a substituição 3 pode ser de hetero-aromáticos bicíclicos pela ligação como ligação C-N ou ligação C-C. Os exemplos da CLM podem ser, mas não limitados a, pomalidomida, lenalidomida e talidomida e derivados das mesmas.
[0035] Em certas modalidades, o "L" é uma ligação. Em modalidades adicionais, o ligante peptídico "L" é um conector com um número de átomo não hidrogenado linear na faixa de 1 a 20. O conector "L" pode conter, mas não limitado a, grupos funcionais, tais como éter, amida, alcano, alqueno, alquino, cetona, hidroxil, ácido carboxílico, tioéter, sulfóxido e sulfona. O ligante peptídico pode conter frações aromáticas, heteroaromáticas, bicíclicas e tricíclicas. A substituição por halogênio, tal como Cl, F, Br e I podem ser incluídas no ligante peptídico. No caso de substituição de flúor, fluorinas únicas ou múltiplas podem ser incluídas.
[0036] Em um aspecto adicional, a descrição fornece composições terapêuticas compreendendo uma quantidade eficaz de um composto conforme descrito neste documento ou sua forma de sal, e um carreador farmaceuticamente aceitável. As composições terapêuticas modulam a degradação proteica e/ou inibição em um paciente ou sujeito, por exemplo, um animal, tal como um humano, e podem ser usadas para tratar ou melhorar estados ou condições de doenças que são moduladas através da proteína degradada e/ou inibida. Em certas modalidades, as composições terapêuticas, conforme descritas neste documento, podem ser usadas para efetuar a degradação de proteínas de interesse para o tratamento ou melhora de uma doença, por exemplo, câncer. Em certas modalidades adicionais, a doença é pelo menos um de câncer de mama, câncer uterino, câncer ovariano, câncer de próstata, câncer endometrial, endometriose ou uma combinação dos mesmos. Em ainda um outro aspecto, a presente divulgação fornece um método de ubiquitinização/degradação de uma proteína alvo em uma célula. Em certas modalidades, o método compreende a administração de um composto bifuncional, conforme descrito neste documento, compreendendo uma ILM e uma PTM, uma PTM e uma VLM, ou uma PTM e uma CLM, ou uma PTM e uma MLM, preferencialmente ligadas através de uma fração de ligante peptídico, conforme descrito de outra forma neste documento, em que VLM/ILM/CLM/MLM é acoplada à PTM através de um ligante peptídico para visar a proteína que se liga à PTM para degradação. De modo semelhante, em que a PTM (por exemplo, fração de tetrahidronaftaleno ou tetrahidroisoquinolina) é acoplada a pelo menos uma dentre VLM, CLM, MLM, ILM, ou uma combinação das mesmas através de um ligante peptídico para visar uma proteína ou polipeptídeo para degradação. A degradação da proteína alvo ocorrerá quando a proteína alvo for colocada na proximidade da ubiquitina ligase E3, resultando assim na degradação/inibição dos efeitos da proteína alvo e no controle dos níveis de proteína. O controle dos níveis de proteína gerados pela presente divulgação fornece tratamento de um estágio de doença ou condição, que é modulado através da proteína alvo ao reduzir o nível de tal proteína nas células de um paciente.
[0037] Em ainda outro aspecto, a descrição fornece métodos para tratar ou melhorar uma doença, distúrbio ou sintoma do mesmo em um sujeito ou um paciente, por exemplo, um animal, tal como um humano, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade da mesma uma composição compreendendo uma quantidade eficaz, por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz, de um composto conforme descrito neste documento ou sua forma de sal, e um carreador farmaceuticamente aceitável, em que a composição é eficaz para tratar ou melhorar a doença ou distúrbio ou sintoma do mesmo no sujeito.
[0038] Em outro aspecto, a descrição fornece métodos para identificar os efeitos da degradação de proteínas de interesse em um sistema biológico usando compostos de acordo com a presente divulgação.
[0039] As áreas gerais de utilidade anteriores são dadas a título de exemplo apenas e não se destinam a ser limitantes no escopo da presente divulgação e reivindicações anexas. Os objetos e vantagens adicionais associados às composições, métodos e processos da presente divulgação serão apreciados por aqueles versados na técnica tendo em conta as reivindicações, descrição e exemplos imediatos. Por exemplo, os vários aspectos e modalidades da divulgação podem ser utilizados em inúmeras combinações, todas as quais são expressamente contempladas pela presente descrição. Estes aspectos e modalidades adicionais estão expressamente incluídos no escopo da presente divulgação. As publicações e outros materiais usados neste documento para esclarecer os fundamentos da divulgação, e em casos particulares, para fornecer detalhes adicionais que respeitem a prática, são incorporados por referência.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[0040] Os desenhos anexos, que são incorporados e formam uma parte do relatório descritivo, ilustram várias modalidades da presente divulgação e, juntamente com a descrição, servem para explicar os princípios da divulgação. As figuras são apenas para fins de ilustrar uma modalidade da divulgação e não devem ser interpretadas como limitativas da divulgação. Outros objetos, características e vantagens da divulgação se tornarão evidentes a partir da seguinte descrição detalhada feita em conjunto com as figuras anexas que mostram modalidades ilustrativas da divulgação, em que:
[0041] Figura 1. Ilustração do princípio geral para a função PROTAC. (A) Os exemplos de PROTAcs compreendem uma fração de direcionamento de proteína (PTM; retângulo sombreado escuro), uma fração de ligação da ubiquitina ligase (ULM; triângulo levemente sombreado) e, opcionalmente, uma fração de ligante (L; linha preta) acoplar ou submeter a PTM à ULM. (B) Ilustra o uso funcional dos PROTACs, conforme descrito neste documento. Brevemente, a ULM reconhece e se liga a uma ligase específica da ubiquitina ligase E3, e a PTM liga e recruta uma proteína alvo, trazendo-a em estreita proximidade com a ubiquitina ligase E3. Normalmente, a E3 ubiquitina ligase é complexada com uma proteína de conjugação de E2 ubiquitina, e sozinha ou através da proteína E2 catalisa a ligação da ubiquitina (círculos escuros) para uma lisina na proteína alvo através de uma ligação isopeptídica. A proteína poli-ubiquitinada (à extrema direita) é então visada para degradação pela maquinaria proteossomal da célula.
[0042] Figura 2. Degradação de ERα em células MCF7 por compostos exemplificativos da presente divulgação: Exemplo 1 e Exemplo 62. As células MCF7 foram tratadas com compostos em 7 concentrações (100 Nm, 30 Nm, 10 Nm, 3 Nm, 1 Nm, 0,3 Nm e 0,1 Nm) na presença de 10% de FBS. As células foram incubadas durante 48 horas antes da lise. O lisado foi analisado por imunoblotação. D: DMSO.
[0043] Figura 3. A degradação de ERa em células MCF7 por compostos exemplificativos da presente divulgação: Exemplo 341, Exemplo 510, Exemplo 511 e Exemplo 515. As células MCF7 foram tratadas com compostos em 5 concentrações (100 Nm, 33 Nm, 11 Nm, 3,7 Nm e 1,2 Nm) ou com Fulvestranto a 100 Nm na presença de 10% de FBS. As células foram incubadas durante 72 horas antes da lise. O lisado foi analisado por imunoblotação. F: Fulvestranto.
[0044] Figura 4. Degradação de ERa em células T47D por compostos exemplificativos da presente divulgação: Exemplo 1 e 62. As células T47D foram tratadas com compostos em 7 concentrações (100 Nm, 30 Nm, 10 Nm, 3 Nm, 1 Nm, 0,3 Nm e 0,1 Nm) ou com DMSO na presença de 10% de FBS. As células foram incubadas durante 72 horas antes da lise. O lisado foi analisado por imunoblotação. D: DMSO.
[0045] Figura 5. Tabela 1: Atividade, métodos sintéticos e caracterização de PROTACs de ER exemplificativos.
[0046] Figura 6. Tabela 2: Atividade, métodos sintéticos e caracterização de PROTACs de ER exemplificativos.
[0047] Figura 7. Tabela 3. Atividade de Degradação de ERα, Nome Químico e Dados de NMR para PROTAcs de ER Exemplificativos. Intervalos de Degradação DC50: DC50 < 5 Nm (A); 5 Nm < DC50 < 50 Nm (B); DC50 > 50 Nm (C); Faixas de Dmáx de degradação: Dmáx > 75% (A); 50% < Dmáx < 75 (B); Dmáx < 50% (C).
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0048] A seguir está uma descrição detalhada fornecida para auxiliar aqueles versados na técnica na prática da presente divulgação. Aqueles versados na técnica podem fazer modificações e variações nas modalidades descritas neste documento sem se afastar do espírito ou escopo da presente divulgação. Todas as publicações, pedidos de patente, patentes, figuras e outras referências mencionadas neste documento são expressamente incorporadas por referência na sua totalidade.
[0049] São descritas neste documento composições e métodos que são relacionados à descoberta surpreendente e inesperada de que a proteína ubiquitina ligase E3 (por exemplo, inibidores de proteínas de apoptose (IAP), uma ubiquitina ligase E3 de Von Hippel-Lindau (VHL), uma ubiquitina ligase E3 de cereblon, ou uma ubiquitina ligase E3 de homólogo 2 duplo-minuto de camundongo (MDM2)) ubiquitina uma proteína alvo, uma vez que a mesma e a proteín alvo são colocadas em proximidade por um construto bifuncional ou quimérico que liga a ubiquitina ligase E3 e proteína alvo. Em conformidade, a presente divulgação fornece tais compostos e composições compreendendo uma fração de ligação de ubiquitina ligase E3 ("ULM") acoplada a uma fração de ligação de direcionamento da proteína ("PTM"), o que resulta na ubiquitinação de uma proteína alvo escolhida (por exemplo, receptor de estrogênio [ER]), que leva à degradação da proteína alvo pelo proteasoma (vide Figuras 1A e 1B). A presente divulgação também fornece uma biblioteca de composições e uso da mesma.
[0050] Em certos aspectos, a presente divulgação fornece compostos que compreendem um ligante, por exemplo, um ligante de molécula pequena (isto é, tendo um peso molecular de abaixo de 2.000, 1.000, 500 ou 200 Daltons), que é capaz de se ligar a uma ubiquitina ligase E3, tal como IAP, VHL, MDM2 ou cereblon, e uma fração que é capaz de se ligar à proteína alvo, de tal modo que uma proteína alvo (tal como ER) seja colocada em proximidade à ubiquitina ligase E3 para efetuar a degradação (e/ou inibição) dessa proteína. A molécula pequena pode significar, além do que foi descrito acima, que a molécula é não peptidil, isto é, não é considerada um peptídeo em geral, por exemplo, compreende menos do que 4, 3 ou 2 aminoácidos. De acordo com a presente descrição, a molécula PTM, ULM ou PROTAC pode ser uma molécula pequena.
[0051] Salvo definido em contrário, todos os termos técnicos e científicos usados neste documento têm o mesmo significado comumente entendido por aqueles versados na técnica à qual esta divulgação pertence. A terminologia usada na descrição é apenas para descrever modalidades particulares apenas e não se destina a ser limitativa da invenção.
[0052] Onde uma faixa de valores é fornecida, é entendido que cada valor de interveniente, até a décima unidade do limite inferior, a menos que o contexto claramente indique o contrário (tal como no caso de um grupo contendo um número de átomos de carbono, caso no qual cada número de átomo de carbono dentro da faixa é fornecido), entre o limite superior e inferior de tal faixa e qualquer outro valor declarado ou interveniente no qual a faixa declarada está engoblada dentro da presente divulgação. Os limites superior e inferior destas faixas menores podem ser independentemente incluídos nas faixas menores e também são englobados dentro da presente divulgação, sujeitos a qualquer limite especificamente excluído no faixa indicada. Onde a faixa declarada incluir um ou ambos os limites, as faixas excluindo ambos os limites incluídos também estão incluídas na divulgação.
[0053] Os termos a seguir são usados para descrever a presente divulgação. Nos casos em que um termo não é especificamente definido neste documento, esse termo é dado um significado reconhecido pela técnica por aqueles comumente versados na técnica aplicando tal termo no contexto de seu uso na descrição da presente divulgação.
[0054] Os artigos "um" e "uma", conforme usado neste documento e nas reivindicações anexas, são usados neste documento para se referir a um ou a mais de um (ou seja, a pelo menos um) do objeto gramatical do artigo, a menos que o contexto indique claramente o contrário. A título de exemplo, "um elemento" significa um elemento ou mais de um elemento.
[0055] A frase "e/ou", como usado neste documento, no relatório descritivo e nas reivindicações, deve ser entendida como significando "um ou ambos" os elementos em tal conjunto, ou seja, elementos que estão presentes de forma conjuntiva em alguns casos e de forma disjuntiva em outros casos. Vários elementos listados com "e/ou" devem ser interpretados da mesma forma, ou seja, "um ou mais" dos elementos em tal conjunto. Outros elementos podem opcionalmente estar presentes além dos elementos especificamente identificados pela cláusula "e/ou", quer estejam relacionados ou não a esses elementos especificamente identificados. Assim, como um exemplo não limitante, uma referência a "A e/ou B", quando usada em conjunto com a linguagem aberta, tal como "compreendendo" pode se referir, em uma modalidade, a somente A (opcionalmente incluindo elementos diferentes de B); em outra modalidade, a B apenas (opcionalmente incluindo elementos diferentes de A); em ainda outra modalidade, tanto a A quanto a B (opcionalmente incluindo outros elementos); etc.
[0056] Conforme usado neste documento, no relatório descritivo e nas reivindicações, "ou" deve ser entendido como tendo o mesmo significado como "e/ou" conforme definido acima. Por exemplo, ao separar itens em uma lista, "ou" ou "e/ou" deve ser interpretado como sendo inclusivo, isto é, a inclusão de pelo menos um, mas também incluindo mais de um, de um número ou lista de elementos e, opcionalmente, itens adicionais não listados. Apenas os termos claramente indicados em contrário, como "apenas um dentre" ou "exatamente um dentre" ou, quando usados nas reivindicações, "consistindo em" referem-se à inclusão de exatamente um elemento de um número ou lista de elementos. Em geral, o termo "ou" usado neste documento só deve ser interpretado como indicando alternativas exclusivas (ou seja, "um ou outro, mas não ambos") quando precedido por termos de exclusividade, tais como "ou", "um de", "apenas um de" ou "exatamente um de".
[0057] Nas reivindicações, bem como no relatório descritivo acima, todas as expressões transitórias tais como "compreendendo", "incluindo", "carregando", "tendo", "contendo", "envolvendo", "mantendo", "composto por" e similares devem ser entendidas como abertas, isto é, como significando incluindo, mas não limitado a. Apenas as frases de transição "consistindo em" e "consistindo essencialmente em" devem ser frases de transição fechadas ou semi-fechadas, respectivamente, conforme estabelecido em United States Patent Office Manual of Patent Examining Procedures (Manual Oficial de Procedimentos para o Exame de Pedidos de Patente dos Estados Unidos), Seção 2111.03.
[0058] Conforme usado neste documento, no relatório descritivo e nas reivindicações, a frase "pelo menos um", em referência a uma lista de um ou mais elementos, deve ser entendida como significando pelo menos um elemento selecionado dentre qualquer um ou mais dos elementos na lista de elementos, mas não necessariamente incluindo pelo menos um dentre cada elemento e não excluindo qualquer combinação de elementos na lista de elementos. Esta definição também permite que outros elementos, além dos elementos especificamente identificados dentro da lista de elementos aos quais a frase "pelo menos um" refere- se, possam opcionalmente estar presentes, quer estejam relacionados ou não a esses elementos especificamente identificados. Assim, como um exemplo não limitante, "pelo menos um dentre A e B" (ou, equivalentemente, "pelo menos um dentre A ou B" ou, equivalentemente "pelo menos um dentre A e/ou B") pode se referir, em uma modalidade, a pelo menos um, opcionalmente incluindo mais de um, A, sem presença de B (e, opcionalmente, incluindo elementos diferentes de B); em outra modalidade, a pelo menos um, opcionalmente incluindo mais de um, B, e sem presença de A (e, opcionalmente incluindo elementos diferentes de A); em em mais uma modalidade, a pelo menos um, opcionalmente incluindo mais de um, A, e pelo menos um, opcionalmente incluindo mais de um, B (e opcionalmente incluindo outros elementos); etc.
[0059] Também deve ser entendido que, em certos métodos descritos neste documento que incluem mais de uma etapa ou ato, a ordem das etapas ou atos do método não está necessariamente limitada à ordem em que as etapas ou atos do método são relatados a menos que o contexto indique o contrário.
[0060] Os termos "co-administração" e "co-administrar" ou "terapia de combinação" referem-se tanto a administração simultânea (administração de dois ou mais agentes terapêuticos ao mesmo tempo) quanto a administração variada em tempo (administração de um ou mais agentes terapêuticos em um tempo diferente da administração de um agente ou agentes terapêuticos adicionais), desde que os agentes terapêuticos estejam presentes no paciente até certa medida, preferencialmente em quantidades eficazes, ao mesmo tempo. Em certos aspectos preferenciais, um ou mais dos presentes compostos descritos neste documento são coadministrados em combinação com pelo menos um agente bioativo adicional, especialmente incluindo um agente anticancerígeno. Em aspectos particularmente preferenciais, a coadministração de compostos resulta em atividade e/ou terapia sinérgica, incluindo atividade anticancerígena.
[0061] O termo "composto", conforme usado neste documento, a menos que indicado o contrário, refere-se a qualquer composto químico específico divulgado neste documento e inclui tautômeros, regioisômeros, isômeros geométricos e, quando aplicável, estereoisômeros, incluindo isômeros ópticos (enantiômeros) e outros estereoisômeros (diastereômeros), bem como sais e derivados farmaceuticamente aceitáveis incluindo formas de pró-drogas e/ou deuteradas, onde aplicável, no contexto. As moléculas pequenas deuteradas contempladas são aquelas em que um ou mais átomos de hidrogênio contidos na molécula da droga foram substituídos pelo deutério.
[0062] Dentro de seu uso no contexto, o termo composto geralmente se refere a um único composto, mas também pode incluir outros compostos, tais como estereoisômeros, regioisômeros e/ou isômeros óticos (incluindo misturas racêmicas), bem como enantiômeros específicos ou misturas enriquecidas enantiomericamente de compostos divulgados. O termo também se refere, no contexto a formas de proteção de compostos que foram modificados para facilitar a administração e distribuição de compostos a um sítio de atividade. Observa-se que, ao descrever os presentes compostos, inúmeros substituintes e variáveis associados aos mesmos, entre outros, são descritos. Entende-se por aqueles versados na técnica que as moléculas que são descritas neste documento são compostos estáveis, conforme descrito neste documento de modo geral. Quando a ligação é mostrada, tanto uma ligação dupla quanto uma ligação simples são representadas ou entendidas dentro do contexto das regras mostradas e bem conhecidas do composto para interações de valência.
[0063] O termo “ubiquitina ligase” refere-se a uma família de proteínas que facilitam a transferência de ubiquitina para uma proteína de substrato específico, direcionando a proteína do substrato para a degradação. Por exemplo, IAP é uma proteína de ubiquitina ligase E3 que sozinha ou em combinação com uma enzima conjugadora da E2 ubiquitina provoca a ligação da ubiquitina a uma lisina em uma proteína alvo e, subsequentemente, direciona os substratos de proteína específicos para a degradação pelo proteassoma. Assim, a E3 ubiquitina ligase sozinha ou em complexo com uma enzima conjugadora da E2 ubiquitina é responsável pela transferência de ubiquitina para proteínas alvo. Em geral, a ubiquitina ligase está envolvida na polubiquitinação de modo que uma segunda ubiquitina esteja ligada à primeira; uma terceira é ligada à segunda, e assim por diante. A poliubiquitinação marca proteínas para a degradação pelo proteassoma. No entanto, existem alguns eventos de ubiquitinação que estão limitados a monoubiquitinação, em que apenas uma única ubiquitina é adicionada pela ubiquitina ligase a uma molécula de substrato. As proteínas mono-ubiquitinadas não são direcionadas ao proteassoma para a degradação, mas podem, em vez disso, ser alteradas em sua localização ou função celular, por exemplo, através da ligação a outras proteínas que têm domínios capazes de ligar a ubiquitina. Complicando ainda mais a situação, diferentes lisinas na ubiquitina podem ser direcionadas por uma E3 para formar cadeias. A lisina mais comum é Lys48 na cadeia de ubiquitina. Esta é a lisina usada para fazer a poliubiquitina, que é reconhecida pelo proteassoma.
[0064] O termo "paciente" ou "sujeito" é usado em todo o relatório descritivo para descrever um animal, preferencialmente um animal humano ou domesticado, a quem o tratamento, incluindo o tratamento profilático, com as composições de acordo com a presente divulgação é fornecido. Para o tratamento dessas infecções, condições ou estados de doença que são específicos para um animal específico, tal como um paciente humano, o termo paciente refere-se a aquele animal específico, incluindo um animal domesticado, tal como um cão ou gato ou um animal de fazenda, tal como um cavalo, vaca, ovelhas, etc. Em geral, na presente divulgação, o termo paciente refere-se a um paciente humano, salvo indicação em contrário ou implícito a partir do contexto do uso do termo.
[0065] O termo "eficaz" é usado para descrever uma quantidade de um composto, composição ou componente que, quando usado dentro do contexto de seu uso pretendido, afeta um resultado pretendido. O termo eficaz subsoma todas as outras quantidades eficazes ou termos de concentração eficazes, que são descritos ou usados de outra forma no presente pedido.
[0066] Compostos e Composições
[0067] Em um aspecto, a descrição fornece compostos compreendendo uma fração de ligação de ubiquitina ligase E3 ("ULM") que é uma fração de ligação da ubiquitina ligase E3 IAP (uma "ILM"), uma fração de ligação da ubiquitina ligase E3 de cereblon (uma "CLM"), uma fração de ligação (VLM) da ubiquitina ligase E3 (VHL) e/ou uma fração de ligação da ubiquitina ligase E3 (MLM) de homólogo 2 duplo- minuto de camundongo (MDM2). Em uma modalidade exemplificativa, a ULM é acoplada a uma fração de ligação a proteína alvo (PTM) através de um ligante peptídico químico (L) de acordo com a estrutura:(A) PTM-L-ULMem que L é uma ligação ou um grupo de ligante peptídico químico, ULM é uma fração de ligação à ubiquitina ligase E3 e PTM é uma fração de ligação à proteína alvo. O número e/ou posições relativas das frações nos compostos ilustrados neste documento são fornecidos a título de exemplo apenas. Como seria entendido por aqueles versados na técnica, os compostos descritos neste documento podem ser sintetizados com qualquer número e/ou posição relativa desejados das respectivas frações funcionais.
[0068] Os termos ULM, ILM, VLM, MLM e CLM são usados em seu sentido inclusivo, a menos que o contexto indique o contrário. Por exemplo, o termo ULM inclui todas as ULMs, incluindo aquelas que se ligam a IAP (isto é, ILMs), MDM2 (isto é, MLM), cereblon (isto é, CLM) e VHL (isto é, VLM). Além disso, o termo ILM inclui todas as possíveis frações de ligação da ubiquitina ligase E3 de IAP, o termo MLM inclui todas as possívies frações de ligação da ubiquitina ligase E3 de MDM2, o termo VLM inclui todas as possíveis frações de ligação de VHL e o termo CLM inclui todas as frações de ligação de cereblon.
[0069] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece compostos bifuncionais ou multifuncionais (por exemplo, PROTAcs) úteis para regular a atividade proteica através da indução da degradação de uma proteína alvo. Em certas modalidades, o composto compreende uma ILM ou uma VLM ou uma CLM ou uma MLM acoplada, por exemplo, ligada covalentemente, direta ou indiretamente, a uma fração que se liga a uma proteína alvo (isto é, uma porção de direcionamento de proteína ou uma "PTM"). Em certas modalidades, a ILM/VLM/CLM/MLM e PTM são unidas ou acopladas através de um ligante peptídico químico (L). A ILM se liga à ubiquitina ligase E3 IAP, a VLM se liga à VHL, a CLM se liga à ubiquitina ligase E3 de cereblon e MLM se liga à ubiquitina ligase E3 de MDM2 e a PTM reconhece uma proteína alvo e a interação das respectivas frações com seus alvos facilita a degradação da proteína alvo ao colocar a proteína alvo em proximidade com a proteína de ubiquitina ligase. Um composto bifuncional exemplificativo pode ser representado como:(B) PTM—ILM(C) PTM—CLM(D) PTM—VLM(E) PTM—MLM
[0070] Em certas modalidades, o composto bifuncional compreende adicionalmente um ligante peptídico químico ("L"). Por exemplo, o composto bifuncional pode ser representado como:(F) PTM—L—ILM(G) PTM—L—CLM(H) PTM—L—VLM(I) PTM—L—MLMem que a PTM é uma fração de direcionamento de proteína/polipeptídeo, o L é um ligante peptídico químico, a ILM é uma fração de ligação da ubiquitina ligase E3 de IAP, a CLM é uma fração de ligação da ubiquitina ligase E3 de cereblon, a VLM é uma fração de ligação de VHL e a MLM é uma fração de ligação da ubiquitina ligase E3 de MDM2.
[0071] Em certas modalidades, a ULM (por exemplo, uma ILM, uma CLM, uma VLM, ou uma MLM) mostra atividade ou liga-se à ubiquitina ligase E3 (por exemplo, ubiquitina ligase E3 de IAP, ubiquitina ligase E3 de cereblon, VHL ou ubiquitina ligase E3 de MDM2) com um IC50 de menos do que cerca de 200 μM. O IC50 pode ser determinado de acordo com qualquer método conhecido na técnica, por exemplo, um ensaio de polarização fluorescente.
[0072] Em certas modalidades adicionais, os compostos bifuncionais descritos neste documento demonstram uma atividade com uma IC50 de menos de cerca de 100, 50, 10, 1, 0,5, 0,1, 0,05, 0,01, 0,005, 0,001 mM, ou menos de cerca de 100, 50, 10, 1,0,5, 0,1,0,05, 0,01,0,005, 0,001 μM, ou menos de cerca de 100, 50, 10, 1, 0,5, 0,1, 0,05, 0,01, 0,005, 0,001 nM ou menos de cerca de 100, 50, 10, 1, 0,5, 0,1, 0,05, 0,01, 0,005, 0,001 pM.
[0073] Em certas modalidades, os compostos conforme descritos neste documento compreendem múltiplas PTMs (visando alvos de proteína iguais ou diferentes), múltiplas ULMs, uma ou mais ULMs (isto é, frações que se ligam especificamente a múltiplas ou diferentes ubiquitinas ligase E3, por exemplo, VHL, IAP, cereblon e/ou MDM2) ou uma combinação dos mesmos. Em qualquer um dos aspectos das modalidades descritas neste documento, as PTMs e ULMs (por exemplo, ILM, VLM, CLM e/ou MLM) podem ser acopladas diretamente ou através de um ou mais ligantes peptídicos químicos ou uma combinação dos mesmos. Em modalidades adicionais, onde um composto tem múltiplas ULMs, as ULMs podem ser para a mesma ubiquitina ligase E3 ou cada respectiva ULM pode se ligar especificamente a uma ubiqutina ligase E3 diferente. Em ainda outras modalidades, onde um composto tem múltiplos PTMs, os PTMs podem ligar-se à mesma proteína alvo ou cada PTM respectivo pode ligar-se especificamente a uma proteína alvo diferente.
[0074] Em certas modalidades, onde o composto compreende múltiplas ULMs, as ULMs são idênticas. Em modalidades adicionais, o composto compreende uma pluralidade de ULMs (por exemplo, ULM, ULM', etc.), pelo menos uma PTM acoplada a uma ULM diretamente ou através de um ligante peptídico químico (L) ou ambos. Em certas modalidades adicionais, o composto que compreende uma pluralidade de ULMs compreende adicionalmente múltiplas PTMs. Em modalidades adicionais, os PTMs são iguais ou, opcionalmente, diferentes. Em ainda outras modalidades, em que as PTMs são diferentes, as respectivas PTMs podem ligar-se ao mesmo alvo de proteína ou ligar-se especificamente a um alvo de proteína diferente.
[0075] Em certas modalidades, o composto pode compreender uma pluralidade de ULMs e/ou uma pluralidade de ULM's. Em modalidades adicionais, o composto que compreende pelo menos duas ULMs diferentes, uma pluralidade de ULMs e/ou uma pluralidade de ULM's compreende adicionalmente pelo menos uma PTM acoplada a uma ULM ou uma ULM' diretamente ou através de um ligante peptídico químico ou ambos. Em qualquer uma das modalidades descritas neste documento, um composto que compreende pelo menos duas ULMs diferentes pode compreender adicionalmente múltiplas PTMs. Em modalidades adicionais, os PTMs são iguais ou, opcionalmente, diferentes. Em ainda outras modalidades, em que os PTMs são diferentes, os respectivos PTMs podem ligar-se ao mesmo alvo de proteína ou ligar-se especificamente a um alvo de proteína diferente. Em ainda outras modalidades, a própria PTM é uma ULM (ou ULM’), como uma ILM, uma VLM, uma CLM, uma MLM, uma ILM’, uma VLM', uma CLM’ e/ou uma MLM’.
[0076] Em modalidades adicionais, a descrição fornece os compostos descritos neste documento incluindo seus enantiômeros, diastereômeros, solvatos e polimorfos, incluindo formas de sal farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, por exemplo, formas de sal de ácido e base.
[0077] Em um aspecto, a presente divulgação fornece um composto de Fórmula (I) ou (II):
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em que:cada XPTM é, independentemente, CH, N;ULM é uma ILM, ou uma VLM, ou uma CLM, ou uma MLM;L é uma ligação ou uma fração de ligante peptídico que acopla a porção de tetrahidronaftaleno ou tetrahidroisoquinolina e pelo menos uma dentre VLM, CLM, ILM, VLM ou uma combinação das mesmas;cada RPTM1 é, independentemente, OH, halogênio, alcóxi (por exemplo, uma metóxi ou etóxi), O(CO)RPTM, em que a substituição pode ser uma mono-, di- ou tri- substituição e a RPTM é um grupo alquil ou cicloalquil com 1 a 6 carbonos ou grupos aril;cada RPTM2 é, independentemente, H, halogênio, CN, CF3, alquil linear ou ramificado, alcóxi (por exemplo, metóxi ou etóxi), em que a substituição pode ser mono- ou di-substituição;cada RPTM3 é, independentemente, H, halogênio, em que a substituição pode ser mono- ou di-substituição; eRPTM4 é um H, alquil, metil, etil.
[0078] A proteína alvo (por exemplo, receptor de estrogênio) inclui oligopeptídeos e sequências de polipeptídeos de comprimento suficiente que podem se ligar a um grupo PTM de acordo com a presente divulgação. Os grupos PTM de acordo com a presente divulgação incluem, por exemplo, qualquer fração que se liga ao receptor de estrogênio especificamente (se liga a uma proteína alvo). As composições descritas abaixo exemplificam alguns dos membros dessas frações de ligação à proteína alvo de molécula pequena. Tais frações de ligação a proteína alvo de moléculas pequenas também incluem sais, enantiômeros, solvatos e polimorfos farmaceuticamente aceitáveis dessas composições, bem como outras moléculas pequenas que podem se direcionar a uma proteína de interesse. Essas frações de ligação estão ligadas à fração de ligação da ubiquitina ligase, preferencialmente através de um ligante peptídico, a fim de apresentar uma proteína alvo (à qual a fração alvo da proteína é ligada) na proximidade da ubiquitina ligase para ubiquitinação e degradação.
[0079] A presente divulgação pode ser usada para tratar vários estados e/ou condições da doença, incluindo qualquer estado e/ou condição da doença em que as proteínas estão desreguladas e onde um paciente se beneficiaria da degradação e/ou inibição das proteínas.
[0080] Em um aspecto adicional, a descrição fornece composições terapêuticas compreendendo uma quantidade eficaz de um composto conforme descrito neste documento ou sua forma de sal, e um carreador, aditivo ou excipiente farmaceuticamente aceitável e opcionalmente qualquer agente bioativo. As composições terapêuticas modulam a degradação proteica em um paciente ou sujeito, por exemplo, um animal, tal como um humano, e podem ser usadas para tratar ou melhorar estados ou condições de doenças que são moduladas através da proteína degradada/inibida. Em certas modalidades, as composições terapêuticas, conforme descritas neste documento, podem ser usadas para efetuar a degradação de proteínas de interesse para o tratamento ou melhora de uma doença, por exemplo, câncer. Em certas modalidades adicionais, a doença é pelo menos um de câncer de mama, câncer uterino, câncer ovariano, câncer de próstata, câncer endometrial, endometriose ou uma combinação dos mesmos.
[0081] Em aspectos alternativos, a presente divulgação refere-se a um método para tratar um estado de doença ou melhorar os sintomas de uma doença ou condição em um sujeito em necessidade do mesmo pela degradação de uma proteína ou polipeptídeo através do qual um estado ou condição da doença é modulado compreendendo administrar ao referido paciente ou sujeito uma quantidade eficaz, por exemplo, um agente bioativo adicional, em que a composição é eficaz para tratar ou melhorar a doença ou o distúrbio ou, opcionalmente, um agente bioativo adicional, em que a composição é eficaz para tratar ou melhorar a doença ou distúrbio ou sintoma do mesmo no sujeito. O método de acordo com a presente divulgação pode ser usado para tratar um grande número de estados ou condições de doença, incluindo câncer e/ou endometriose, em virtude da administração de quantidades eficazes de pelo menos um composto descrito neste documento. O estágio de doença ou condição pode ser uma doença causada por um agente microbial ou outro agente exógeno, tal como um vírus, bactéria, fungo, protozoário ou outro micróbio ou pode ser um estágio de doença, o qual é causado pela sobre-expressão de uma proteína, o que leva a um estágio de doença e/ou condição.
[0082] Em outro aspecto, a descrição fornece métodos para identificar os efeitos da degradação de proteínas de interesse em um sistema biológico usando compostos de acordo com a presente divulgação.
[0083] O termo "proteína alvo" é usado para descrever uma proteína ou polipeptídeo, que é um alvo para ligação a um composto de acordo com a presente divulgação e degradação por ubiquitina ligase nos termos deste documento. Tais frações de ligação a proteína alvo de moléculas pequenas também incluem sais, enantiômeros, solvatos e polimorfos farmaceuticamente aceitáveis dessas composições, bem como outras moléculas pequenas que podem se direcionar a uma proteína de interesse, tal como receptor de estrogênio. Essas frações de ligação estão ligadas a pelo menos um grupo ULM (por exemplo, VLM e/ou CLM) através de pelo menos um grupo de ligante peptídico L.
[0084] O termo "fração alvo da proteína" ou PTM é usado para descrever uma molécula pequena que se liga a uma proteína alvo ou outra proteína ou polipeptídeo de interesse e coloca/apresenta essa proteína ou polipeptídeo próximo a uma ubiquitina ligase de modo que a degradação da proteína ou polipeptídeo por ubiquitina ligase possa ocorrer. Os exemplos não limitantes de frações de ligação a proteína alvo de molécula pequena incluem moduladores seletivos do receptor de estrogênio, entre vários outros. As composições descritas abaixo exemplificam alguns dos membros das proteínas alvo de molécula pequena.
[0085] Os compostos e composições descritos neste documento exemplificam alguns dos membros desses tipos de frações de ligação à proteína alvo de molécula pequena. Tais frações de ligação a proteína alvo de moléculas pequenas também incluem sais, enantiômeros, solvatos e polimorfos farmaceuticamente aceitáveis dessas composições, bem como outras moléculas pequenas que podem se direcionar a uma proteína de interesse. As referências que são citadas neste documento abaixo são incorporadas por referência neste documento na sua totalidade.
[0086] ILMs Exemplificativas
[0087] Fragmentos de tetrapeptídeo AVPI
[0088] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode compreender um fragmento de tetrapeptídeo de alanina-valina-prolina-prolina (AVPI) ou um mimético não natural do mesmo. Em certas modalidades, a ILM é selecionada dentre o grupo que consiste em estruturas químicas representadas pelas Fórmulas (I), (II), (III), (IV), e (V):
Figure img0007
Figure img0008
em que:R1 para Fórmulas (I), (II), (III), (IV) e (V) é selecionado dentre H ou alquil;R2 para Fórmulas (I), (II), (III), (IV) e (V) é selecionado dentre H ou alquil;R3 para Fórmulas (I), (II), (III), (IV) e (V) é selecionado dentre H, alquil, cicloalquil e heterocicloalquil;R5 e R6 para Fórmulas (I), (II), (III), (IV), e (V) são independentemente selecionados dentre H, alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, ou mais preferencialmente, R5 e R6 tomados em conjunto para Fórmulas (I), (II), (III), (IV) e (V) formam uma pirrolidina ou um anel de piperidina opcionalmente fundido a anéis de 1-2 cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril, cada um dos quais pode então ser adicionalmente fundido a outro anel cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril;R3 e R5 para Fórmulas (I), (II), (III), (IV) e (V) tomados em conjunto podem formar um anel de 5-8 membros, ainda opcionalmente fundido a anéis de 1-2 cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril;R7 para Fórmulas (I), (II), (III), (IV), e (V) é selecionado dentre cicloalquil, cicloalquilalquil, heterocicloalquil, heterocicloalquilalquil, aril, arilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil, cada um ainda opcionalmente substituído por 1-3 substituintes selecionados dentre halogênio, alquil, haloalquil, hidroxil, alcóxi, ciano, (hetero)cicloalquil ou (hetero)aril, ou R7 é -C(O)NH-R4; eR4 é selecionado dentre alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, cicloalquilalquil, heterocicloalquilalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, opcionalmente substituído por 1-3 substituintes, conforme descrito acima.
[0089] Conforme mostrado acima, P1, P2, P3 e P4 de Formular (II) correlacionam-se com A, V, P e I, respectivamente, do fragmento de tetrapeptídeo AVPI ou um mimético não natural. Da mesma forma, cada uma das Fórmulas (I) e (III) através de (V) tem porções correlacionadas com A, V, P e I do fragmento de tetrapeptídeo AVPI ou um mimético não natural.
[0090] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode ter a estrutura da Fórmula (VI), que é um derivado dos antagonistas de IAP descritos na Publicação WO N° 2008/014236, ou um mimético não natural dosmesmos:
Figure img0009
em que:R1 da Fórmula (VI) é, independentemente selecionado dentre H, C1-C4- alcalina, C1-C4-alquenil, C1-C4-alquinil ou C3-C1O- cicloalquil que não é substituído ou substituído;R2 da Fórmula (VI) é, independentemente selecionado dentre H, C1-C4-Aikil, C1-C4-alquenil, C1-C4-alquinI ou C3-C1O- cicloalquil que não é substituído ou substituído;R3 da Fórmula (VI) é, independentemente selecionado dentre H, -CF3, -C2H5, C1-C4-alquil, C1-C4-alquenil, C1-C4-alquinil, - CH2-Z ou qualquer R2 e R3 juntos formam um anel heterocíclico;cada Z da Fórmula (VI) é, independentemente selecionado dentre H, -OH, F, Cl, -CH3, -CF3, -CH2Cl, -CH2F ou -CH2OH;R4 da Fórmula (VI) é, independentemente selecionado dentre C1-C 16 alquil linear ou ramificado, C1-C16-alquenil, C1-C16- alquinil, C3-C10-cicloalquil, -(CH2)0-6-Z1, -(CH2)0-6-aril e -(CH2)0-6-het, em que alquil, cicloalquil e fenil são não substituídos ou substituídos;R5 da Fórmula (VI) é, independentemente selecionado dentre H, C1-10-alquil, aril, fenil, C3-7-cicloalquil, -(CH2)1-6-C3-7- cicloalquil, -C1-10-alquil-aril, -(CH2)0-6-C3-7- cicloalquil-(CH2)0-6-fenil, -(CH2)0-4-CH[(CH2)1-4- fenil]2, indanil, -C(O)-C1-10-alquil, - C(O)-(CH2)1-6-C3-7-cicloalquil, -C(O)-(CH2)0-6-fenil, -(CH2)0-6-C(O)-fenil, -(CH2)0-6-het, -C(O)-(CH2)1-6-het ou R5 é selecionado dentre um resíduo de um aminoácido, em que os substituintes de alquil, cicloalquil, fenil e aril são não substituídos ou substituídos;Z1 da Fórmula (VI) é, independentemente selecionado dentre -N(R10)-C(O)-C1- 10-alquil, -N(R1O)-C(O)-(CH2)0-6-C3-7-cicloalquil, -N(R10)-C(O)-(CH2)0-6-fenil, -N(R10)- C(O)(CH2)1-6-het, -C(O)-N(R11)(R12), -C(O)-O-C1-10-alquil, -C(O)-O-(CH2)1-6-C3-7- cicloalquil, -C(O)-O-(CH2)0-6-fenil, -C(O)-O- (CH2)1-6-het, -O-C(O)-C1-10-alquil, -O- C(O)-(CH2)1-6-C3-7-cicloalquil, -O-C(O)-(CH2)0-6-fenil, - O-C(O)-(CH2)1-6-het, em que alquil, cicloalquil e fenil são não substituídos ou substituídos;het da Fórmula (VI) é, independentemente selecionada dentre um anel heterocíclico de 5-7 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, ou um sistema de anel fundido de 8-12 membros incluindo pelo menos um anel heterocíclico de 5-7 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, em que anel heterocíclico ou sistema de anel fundido é substituído ou substituído em um átomo de carbono ou nitrogênio;R10 da Fórmula (VI) é selecionado dentre H, -CH3, -CF3, -CH2OH, ou -CH2Cl;R11 e R12 da Fórmula (VI) são independentemente selecionados dentre H, C1- 4-alquil, C3-7-cicloalquil, -(CH2)1-6-C3-7- cicloacil, (CH2)0-6-fenil, em que alquil, cicloalquil e fenil são não substituídos ou substituídos; ou R11 e R12 juntamente com a forma de nitrogênio, eU da Fórmula (VI) é, independentemente, conforme mostrado na Fórmula (VII):
Figure img0010
em que:cada n de Fórmula (VII) é independentemente selecionado dentre 0 a 5;X da Fórmula (VII) é selecionado dentre o grupo -CH e N;Ra e Rb, de Fórmula (VII) é independentemente selecionado dentre o grupo de átomos de O, S, ou N ou C0-8-alquil, em que um ou mais átomos de carbono na cadeia de alquil são opcionalmente substituídos por um heteroátomo selecionado dentre O, S, ou N, e onde cada alquil é, independentemente, não substituído ou substituído;Rd da Fórmula (VII) é selecionado dentre o grupo ReQ-(Rf)p(Rg)q, e Ar1-D-Ar2;Rc da Fórmula (VII) é selecionado dentre o grupo H ou qualquer Rc e Rd juntos formam um cicloalquil ou het; onde se Rc e Rd formar um cicloalquil ou het, R5 é afixada ao anel formado em um átomo C ou N;p e q da Fórmula (VII) são independentemente selecionados dentre 0 ou 1;Re da Fórmula (VII) é selecionado dentre o grupo C1-8-alquil e alquilideno, e cada Re é não substituído ou substituído;Q é selecionado dentre o grupo que consiste em N, O, S, S(O), e S(O)2;Ar1 e Ar2 da Fórmula (VII) são independentemente selecionados dentre o grupo de aril e het substituídos ou não substituídos;Rf e Rg da Fórmula (VII) são independentemente selecionados dentre H, -C1- 10-alquil, C1-10-alquilaril, -OH, -O-C1-10-alquil, -(CH2)0-6-C3-7-cicloalcano, -O-(CH2)0-6- aril, fenil, aril, fenil -fenil, -(CH2)i-6-het, -O-(CH2)i-6-het, -OR13, -C(O)-Ri3, -C(O)- N(R)13)(R14), -N(R13)(R14), -S-R13, -S(O)-R13, -S(O)2-R13, -S(O)2- NR13R14, -NR13- S(O)2-Ri4, -C-Ct-i0-alquil, aril-Ci-4-alquil, ou het-Ci-4-alquil, em que alquil, cicloalquil, het e aril são não substituídos ou substituídos, -SO2-Ci-2-alquil, -SO2-Ci-2-alquilfenil, -O-Ci-4-alquil ou qualquer Rg e Rf juntos formam um anel selecionado dentre het ou aril;D da Fórmula (VII) é selecionado dentre o grupo -CO-, -C(O)-Ci-7-alquileno ou arileno, -CF2-, O-, -S(O)r onde r é 0-2, i,3-dioxalano, ou Ci-7-alquil-OH; onde alquil, alquileno ou arileno são não substituídos ou substituídos por um ou mais halogênios, OH, -O-Ci-6-alquil, -S-Ci-6-alquil, ou -CF3; ou cada D é, independentemente selecionado dentre N(Rh);Rh é selecionado do grupo H, C1-7-alquil, aril não substituído ou substituído, - O-(C1-7-cicloalquil), -C(O)-C1-10-alquil, - C(O)-C0-10-alquil-aril, -C-O-C01-10-alquil, -C-O- C0-10-alquil-aril, -SO2-C1-10-alquil, ou -SO2-(C0-10-alquilaril) não substituído ou substituídoR6, R7, R8, e R9 da Fórmula (VII) são, independentemente, selecionados do grupo H, -C1-10-alquil, -C1-10-alcóxi, aril-C1 -10- alcóxi, -OH, -O-C1-10-alquil, -(CH2)0-6- C3-7-cicloalquil, -O-(CH2)0-6-aril, fenil, -(CH2)1-6-het, -O-(CH2)1-6-het, -OR13, -C(O)-R13, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -S-R13, -S(O)-R13, -S(O)2- R13, -S(O)2-NR13R14, ou - NR13-S(O)2-R14; em que cada alquil, cicloalquil, e aril é não substituído ou substituído; e qualquer R6, R7, R8, e R9 opcionalmente junto forma um sistema de anel;R13 e R14 da Fórmula (VII) são independentemente selecionados dentre o grupo H, C1-10-alquil, -(CH2)0-6-C3-7-cicloalquil, -(CH2)0-6- (CH)0-1-(aril)1-2, -C(O)-C1-10- alquil, -C(O)-(CH2)1-6-C3-7-cicloalquil, -C(O)-O-(CH2)0-6-aril, - C(O)-(CH2)0-6-O- fluorenil, -C(O)-NH-(CH2)0-6-aril, -C(O)-(CH2)0-6-aril, -C(O)-(CH2)0.6-het, - C(S)-C1-10- alquil, -C(S)-(CH2)i-6-C3-7-cicloalquil, -C(S)-O-(CH2)o-6—aril, -C(S)-(CH2)o-6-O-fluorenil, -C(S)-NH-(CH2)0-6-aril, -C(S)-(CH2)0-6-aril, ou -C(S)-(CH2)1-6-het, em que cada alquil, cicloalquil e aril é não substituído ou substituído: ou qualquer Ri3 e Ri4 juntamente com uma forma de átomo de nitrogênio;em que substituintes alquil de Ri3 e Ri4 da Fórmula (VII) são não substituídos ou substituídos e quando substituídos, são substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre Ci-io-alquil, halogênio, OH,- O-Ci-6-alquil, -S-Ci-6-alquil e -CF3; e fenil ou aril substituído de Ri3 e Ri4 são substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, hidroxil. Ci-4-alquil, Ci-4-alcóxi, nitro, -CN, -O-C(O)- Ci-4-alquil e -C(O)-O-Ci-4-aril; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo.
[0091] Em certas modalidades, o composto compreende adicionalmente uma segunda ILM selecionada independentemente ligada à ILM de Fórmula (VI), ou um mimético não natural, por meio de pelo menos um grupo de ligante peptídico adicional independentemente selecionado. Em uma modalidade, a segunda ILM é um derivado da Fórmula (VI) ou um mimético não natural. Em uma certa modalidade, pelo menos um grupo de ligante peptídico adicional independentemente selecionado compreende dois grupos ligantes selecionados independentemente, ligando quimicamente a ILM e a segunda ILM. Em uma modalidade, pelo menos um grupo de ligante peptídico adicional para uma ILM da Fórmula (VI), ou um imitador não natural do mesmo, liga quimicamente os grupo selecionados dentre R4 e R5. Por exemplo, uma ILM da Fórmula (VI) e uma segunda ILM da Fórmula (VI) ou um mimético não natural das mesmas, podem ser ligadas conforme mostrado abaixo:
Figure img0011
[0092] Em certas modalidades, a ILM, pelo menos um grupo de ligante peptídico L adicional independentemente selecionado e a segunda ILM têm uma estrutura selecionada dentre o grupo que consiste em:
Figure img0012
Figure img0013
que são derivados de antagonistas de IAP descritos na Publicação WO N° 2008/014236.
[0093] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode ter a estrutura de Fórmula (VIII), que é baseada nos ligantes de IAP descritos em Ndubaku, C., et al. O antagonismo das proteínas c-IAP e XIAP é necessário para indução eficiente de morte celular por antagonistas de IAP de molécula pequena, ACS Chem. Biol., 557-566, 4 (7) (2009), ou um mimético não natural dos mesmos:
Figure img0014
em que cada um dentre A1 e A2 de Fórmula (VIII) é independentemente selecionado dentre anéis monocíclicos, anéis fundidos, arilas e hetoroarilas opcionalmente substituídos; eR da Fórmula (VIII) é selecionado dentre H ou Me.
[0094] Em uma modalidade particular, o grupo de ligante peptídico L é ligado a A1 de Fórmula (VIII). Em outra modalidade, o grupo de ligante peptídico L é ligado a A2 de Fórmula (VIII).
[0095] Em uma modalidade específica, a ILM é selecionada dentre o grupo que consiste em
Figure img0015
[0096] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode ter a estrutura da Fórmula (IX), que é derivada dos quimótipos reticulados em Mannhold, R., et al. IAP antagonists: promising candidates for cancer therapy,Drug Discov. Today, 15 (5-6), 210-9 ( 2010), ou um imitador não natural do mesmo:
Figure img0016
em que R1 é selecionado dentre alquil, cicloalquil e heterocicloalquil e, mais preferencialmente, a partir de isopropil, terc-butil, ciclohexil e tetrahidropirranil e R2 de Fórmula (IX) é selecionado dentre -OPh ou H.
[0097] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode ter a estrutura da Fórmula (X), que é derivada dos quimótipos reticulados em Mannhold, R., et al. IAP antagonists: promising candidates for cancer therapy,Drug Discov. Today, 15 (5-6), 210-9 ( 2010), ou um imitador não natural do mesmo:
Figure img0017
em que:R1 da Fórmula (X) é selecionado dentre H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2NH2, - CH2CH2NH2;X da Fórmula (X) é selecionado dentre S ou CH2;R2 da Fórmula (X) é selecionado dentre:
Figure img0018
R3 e R4 da Fórmula (X) são independentemente selecionados dentre H ou Me
[0098] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XI), que é derivada dos quimótipos reticulados emMannhold, R., et al. IAP antagonists: promising candidates for cancer therapy,DrugDiscov. Today, 15 (5-6), 210-9 ( 2010), ou um imitador não natural do mesmo:
Figure img0019
em que R1 de Fórmula (XI) é selecionado dentre H ou Me e R2 da Fórmula (XI)é selecionado dentre H ou
Figure img0020
[0099] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XII), que é derivada dos quimótipos reticulados em Mannhold, R., et al. IAP antagonists: promising candidates for cancer therapy,DrugDiscov. Today, 15 (5-6), 210-9 ( 2010), ou um imitador não natural do mesmo:
Figure img0021
em que:R1 da Fórmula (XII) é selecionado dentre:
Figure img0022
R2 da Fórmula (XII) é selecionado dentre:
Figure img0023
[00100] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a fração de ligação da ubiquitina ligase E3 de IAP é selecionada dentre o grupo que consiste em:
Figure img0024
Figure img0025
Figure img0026
[00101] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XIII), que é baseada nos ligantes de IAP resumidos em Flygare, J.A., et al. Small-molecule pan-IAP antagonists: a patent review,Expert Opin. Ther. Pat., 20 (2), 251-67 ( 2010), ou um mimético não natural dos mesmos:
Figure img0027
n = 0, 2, ou, preferencialmente, 1 (XIII),em que:Z da Fórmula (XIII) está ausente ou O;R1 da Fórmula (XIII) é selecionado dentre:
Figure img0028
X é selecionado dentre CH2 e O; e
Figure img0029
é um heteroaril contendo nitrogênio.
[00102] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XIV), que é baseada nos ligantes de IAP resumidos em Flygare, J.A., et al. Small-molecule pan-IAP antagonists: a patent review,Expert Opin. Ther. Pat., 20 (2), 251-67 ( 2010), ou um mimético não natural dos mesmos:
Figure img0030
em que:Z da Fórmula (XIV) está ausente ou O;R3 e R4 da Fórmula (XIV) são independentemente selecionados dentre H ou Me;R1 da Fórmula (XIV) é selecionado dentre:
Figure img0031
Figure img0032
é selecionado dentre H, alquil ou aril;
Figure img0033
é selecionado dentre CH2 e O; e
Figure img0034
é um heteraril contendo nitrogênio.
[00103] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM éselecionada dentre o grupo que consiste em:
Figure img0035
que são derivados de ligantes divulgados na Publicação de Patentes US N° 2008/0269140 e Patente US N° 7.244.851.
[00104] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XV), que foi um derivado do ligante de IAP descrito na Publicação WO N° 2008/128171, ou um mimético não natural do mesmo:
Figure img0036
em que:Z da Fórmula (XV) está ausente ou O;R1 da Fórmula (XV) é selecionado dentre:
Figure img0037
Figure img0038
é selecionado dentre H, alquil ou aril;
Figure img0039
é selecionado dentre CH2 e O; e
Figure img0040
é um heteraril contendo nitrogênio; eR2 da Fórmula (XV) selecionada dentre H, alquil ou acil;
[00105] Em uma determinada modalidade, a ILM tem a seguinte estrutura:
Figure img0041
[00106] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XVI), que é baseada no ligante de IAP descrito na Publicação WO N° 2006/069063, ou um mimético não natural do mesmo:
Figure img0042
em que:
Figure img0043
da Fórmula (XVI) é selecionado dentre alquil, cicloalquil e heterocicloalquil; mais preferencialmente, dentre isopropil, terc-butil, ciclohexil e tetrahidropirranil, mais preferencialmente dentre ciclohexil;da Fórmula (XVI) é um heteroaril contendo 5 ou 6 membros; mais preferencialmente heteroaril contendo 5 membros e mais preferencialmente tiazol; e Ar da Fórmula (XVI) é um aril ou um heteroaril.
[00107] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XVII), que é baseada nos ligantes de IAP descritos em Cohen, F. et al., Antogonists ofinhibitors of apoptosis proteins based on thiazole amide isosteres, Bioorg. Med. Chem. Lett., 20(7), 2229-33 (2010), ou um mimético não natural dos mesmos:
Figure img0044
em que:R1 da Fórmula (XVII) é selecionado dentre o grupo halogênio (por exemplo,
Figure img0045
flúor), ciano,X da Fórmula (XVII) é selecionado dentre o grupo O ou CH2.
[00108] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, o ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XVIII), que é baseada nos ligantes de IAP descritos em Cohen, F. et al., Antogonists of inhibitors of apoptosis proteins based on thiazole amideisosteres, Bioorg. Med. Chem. Lett., 20(7), 2229-33 (2010), ou um mimético não natural dos mesmos:
Figure img0046
em que R da Fórmula (XVIII) é selecionado dentre alquil, aril, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil ou halogênio (em posição de substituição variável).
[00109] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XIX), que é baseada nos ligantes de IAP descritos em Cohen, F. et al.Antogonists of inhibitors of apoptosis proteins based on thiazoleamide isosteres, Bioorg. Med. Chem. Lett., 20(7), 2229-33 (2010), ou um mimético não natural dos mesmos:
Figure img0047
em que
Figure img0048
é um heteroaril de nitrogênio com 6 membros.
[00110] Em certas modalidades, a ILM da composição é selecionada dentre ogrupo que consiste em:
Figure img0049
[00111] Em certas modalidades, a ILM da composição é selecionada dentre ogrupo que consiste em:
Figure img0050
[00112] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XX), que é baseada nos ligantes de IAP descritosna Publicação WO N° 2007/101347, ou um mimético não natural do mesmo:
Figure img0051
em que X da Fórmula (XX) é selecionado dentre CH2, O, NH ou S.
[00113] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XXI), que é baseada nos ligantes de IAP descritos na Patente U.S. N° 7.345.081 e Patente US N° 7.419.975, ou um mimético não natural dos mesmos:
Figure img0052
em que: R2 da Fórmula (XXI) é selecionado dentre:
Figure img0053
R5 da Fórmula (XXI) é selecionado dentre:
Figure img0054
W da Fórmula (XXI) é selecionado dentre CH ou N; eR6 de
Figure img0055
são independentemente aril ou heteroarilfundido mono ou bicíclico.
[00114] Em certas modalidades, a ILM é selecionada do composto éselecionada dentre o grupo que consiste em:
Figure img0056
[00115] Em certas modalidades, a ILM é selecionada do composto é selecionada dentre o grupo que consiste em:
Figure img0057
Figure img0058
Figure img0059
que são descritos na Publicação WON° 2009/060292, Patente US N° 7.517.906, Publicação WO N° 2008/134679, Publicação WO N° 2007/130626 ePublicação WO N° 2008/128121.
[00116] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XXII) ou (XXIII), que são derivadas dos ligantes de IAP descritos na Publicação WO N° 2015/006524 e Perez HL,Discovery of potent heterodimericantagonists of inhibitor of apoptosis proteins (IAPs) with sustained antitumoractivity. J. Med. Chem. 58(3), 1556-62 (2015), ou um mimético não natural dos mesmos:
Figure img0060
em que:R1 da Fórmula (XXII) ou (XXIII) é alquil opcionalmente substituído,alquilcarbonil opcionalmente substituído,(cicloalquil)alquilcarbonil opcionalmente substituído, aralquilcarbonil opcionalmente substituído, arilcarbonil opcionalmente substituído, (heterociclil)carbonil opcionalmente substituído, ou aralquil opcionalmente substituído; R2 da Fórmula (XXII) ou (XXIII), alquil opcionalmente substituído, alquilcarbonil opcionalmente substituído,(cicloalquil)alquilcarbonil opcionalmente substituído, aralquilcarbonil opcionalmente substituído, arilcarbonil opcionalmente substituído, (heterociclil)carbonil opcionalmente substituído, ou aralquil opcionalmente substituído; eou alternativamente, R1 e R2 da Fórmula (XXII) ou (XXIII) são independentemente tioalquil substituído, em que os substituintes anexados ao átomo S do tialquil são alquil opcionalmente substituído, alquil ramificado opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, -(CH2)vCOR20, - CH2CHR21COR22 ou -CH2R23;em que:v é um número inteiro de 1-3;R20 e R22 de -(CH2)vCOR20 e -CH2R23 são independentemente selecionados dentre OH, NR24R25 ou OR26;R21 de -CH2CHR21COR2 é selecionado dentre o grupo NR24R25;R23 de -CH2R23 é selecionado dentre aril opcionalmente substituído ou heterociclil opcionalmente substituído, onde os substituintes opcionais incluem alquil e halogênio;R24 de NR24R25 é selecionado dentre hidrogênio ou alquil opcionalmente substituído;R25 de NR24R25 é selecionado dentre hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, alquil ramificado opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, -CH2(OCH2CH2O)mCH3ou uma cadeia de poliamina, tal como espermina ou espermidina;R26 de OR26 é selecionado dentre alquil opcionalmente substituído, em que os substituintes opcionais são OH, halogênio ou NH2; em é um número inteiro de 1-8;R3 e R4 da Fórmula (XXII) ou (XXIII) são independentemente selecionados dentre alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído, arilalcóxi opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heteroarilalquil opcionalmente substituído ou heterocicloalquil opcionalmente substituído, em que os substituintes são alquil, halogênio ou OH;R5, R6, R7 e R8 da Fórmula (XXII) ou (XXIII) são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquil opcionalmente substituído ou cicloalquil opcionalmente substituído; eX é selecionado dentre uma ligação ou um grupo de ligante peptídico químico e/ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos.
[00117] Em certas modalidades, X é uma ligação ou é selecionado dentre o grupo que consiste em:
Figure img0061
em que “*” é o ponto de ligação de uma PTM, L ou ULM, por exemplo, uma ILM.
[00118] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XXIV) ou (XXVI), que são derivados dos ligantes de IAP descritos na Publicação WO N° 2015/006524 e Perez HL, Discovery of potent heterodimericantagonists of inhibitor of apoptosis proteins (IAPs) with sustained antitumoractivity. J. Med. Chem. 58(3), 1556-62 (2015), ou um mimético não natural dos mesmos, e o ligante peptídico químico para o grupo de ligante peptídico L,
Figure img0062
em que:R1 da Fórmula (XXIV), (XXV) ou (XXVI) é selecionado dentre alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído ou aril opcionalmente substituído;R2 da Fórmula (XXIV), (XXV) ou (XXVI) é selecionado dentre alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído ou aril opcionalmente substituído;ou, alternativamente,R1 e R2 da Fórmula (XXIV), (XXV) ou (XXVI) são independentemente selecionados dentre tioalquil opcionalmente substituído, em que os substituintes ligados ao átomo S do tialquil são alquil opcionalmente substituído, alquil ramificado opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, -(CH2)vCOR20, - CH2CHR21COR22 ou -CH2R23,em que:v é um número inteiro de 1-3;R20 e R22 de -(CH2)vCOR20 e -CH2R23 são independentemente selecionados dentre OH, NR24R25 ou OR26;R21 de -CH2CHR21COR2 é selecionado dentre o NR24R25;R23 de -CH2R23 é selecionado dentre aril opcionalmente substituído ou heterociclil opcionalmente substituído, em que os substituintes opcionais incluem alquil e halogênio;R24 de NR24R25 é selecionado dentre hidrogênio ou alquil opcionalmente substituído;R25 de NR24R25 é selecionado dentre hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, alquil ramificado opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, -CH2(OCH2CH2O)mCH3ou uma cadeia de poliamina, tal como espermina ou espermidina;R26 de OR26 é selecionado dentre alquil opcionalmente substituído, em que os substituintes opcionais são OH, halogênio ou NH2; em é um número inteiro de 1-8; R3 e R4 da Fórmula (XXIV), (XXV) ou (XXVI) são independentemente alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído, arilalcóxi opcionalmentesubstituído, heteroaril opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmentesubstituído, heteroarilalquil opcionalmente substituído ou heterocicloalquil opcionalmente substituído, em que os substituintes são alquil, halogênio ou OH;R5, R6, R7 e R8 da Fórmula (XXIV), (XXV) ou (XXVI) são independentemente hidrogênio, alquil opcionalmente substituído ou cicloalquil opcionalmente substituído; e/ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos.
[00119] Em uma modalidade particular, a ILM de acordo com as Fórmulas (XXII) através de (XXVI):R7 e R8 são selecionados dentre H ou Me;R5 e R6 são selecionados dentre o grupo que compreende:
Figure img0063
R3 e R4 são selecionados dentre o grupo que compreende:
Figure img0064
[00120] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XXVII) ou (XXVII), que são derivados dos ligantes de IAP descritos na Publicação WO N° 2014/055461 e Kim, KS,Discovery of tetrahydroisoquinoline-based bivalentheterodimeric IAP antagonists. Bioorg. Med. Chem. Lett. 24(21), 5022-9 (2014), ou um mimético não natural dos mesmos:
Figure img0065
em que:R35 são 1-2 substituintes selecionados dentre alquil, halogênio, alcóxi, ciano e haloalcóxi;R1 da Fórmula (XXVII) e (XXVIII) é selecionado dentre H ou um alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído ou aril opcionalmente substituído;R2 da Fórmula (XXVII) e (XXVIII) é selecionado dentre H ou um alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído ou aril opcionalmente substituído;ou, alternativamente,R1 e R2 da Fórmula (XXVII) e (XXVIII) são independentemente selecionados dentre um tioalquil -CR60R61SR70, em que R60 e R61 são selecionados dentre H ou metil, e R70 é selecionado dentre um alquil opcionalmente substituído, alquil ramificado opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, - (CH2)vCOR20, -CH2CHR21COR22 ou -CH2R23, em que:v é um número inteiro de 1-3;R20 e R22 de -(CH2)vCOR20 e -CH2CHR21COR22 são independentemente selecionados dentre OH, NR24R25 ou OR26;R21 de -CH2CHR21COR22 é selecionado dentre NR24R25;R23 de -CH2R23 é selecionado dentre um aril opcionalmente substituído ou heterociclil opcionalmente substituído, onde os substituintes opcionais incluem alquil e halogênio;R24 de NR24R25 é selecionado dentre hidrogênio ou alquil opcionalmente substituído;R25 de NR24R25 é selecionado dentre hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, alquil ramificado opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, -CH2CH2(OCH2CH2)mCH3ou uma cadeia de poliamina -[CH2CH2(CH2)δNH]yCH2CH2(CH2)wNH2, como espermina ou spermidina;em que δ = 0-2, y = 1-3, w = 0-2;R26 de OR26 é um alquil opcionalmente substituído, em que os substituintes opcionais são OH, halogênio ou NH2; em é um número inteiro de 1-8,R3 e R4 da Fórmula (XXVII) e (XXVIII) são independentemente selecionados dentre um alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído, arilalcóxi opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heteroarilalquil opcionalmente substituído ou heterocicloalquil opcionalmente substituído, em que os substituintes são alquil, halogênio ou OH;R5, R6, R7 e R8 da Fórmula (XXVII) e (XXVIII) são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquil opcionalmente substituído ou cicloalquil opcionalmente substituído;R31 das Fórmulas (XXVII) e (XXVIII) é selecionado dentre alquil, aril, arilalquil,heteroaril ou heteroarilalquil opcionalmenteselecionado dentre o grupo que consiste em:
Figure img0066
X das Fórmulas (XXVII) e (XXVIII) é selecionado dentre -(CR81R82)m-,heteroaril ou heterociclil opcionalmente substituído,
Figure img0067
Z das Fórmulas (XXVII) é selecionado dentre C=O, -O-, -NR, -CONH-, -NHCO- ou pode estar ausente;R81 e R82 de -(CR81R82)m- são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, alquil ou cicloalquil, ou R81 e R82 podem ser tomados juntos para formar um anel carbocíclico;
Figure img0068
são independentemente selecionadosdentre hidrogênio, halogênio ou alquil;
Figure img0069
Figure img0070
são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio ou alquil opcionalmente substituído ou OR17;R17 é selecionado dentre hidrogênio, alquil opcionalmente substituído ou cicloalquil opcionalmente substituído;m e n de –(CR21R22)m- e
Figure img0071
são independentemente 0, 1, 2,3 ou 4;o e p de
Figure img0072
são independentemente 0, 1, 2 ou 3;q e t de
Figure img0073
independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4;r de
Figure img0074
é 0 ou 1;e/ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dosmesmos.
[00121] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XXIX), (XXX), (XXXI) ou (XXXII), que são derivados dos ligantes de IAP descritos na Publicação WO N° 2014/055461 e Kim, KS,Discovery of tetrahydroisoquinoline-based bivalentheterodimeric IAP antagonists. Bioorg. Med. Chem. Lett. 24(21), 5022-9 (2014), ou um mimético não natural dos mesmos, e o ligante peptídico químico para o grupo de ligante peptídico L, conforme mostrado:
Figure img0075
R2 da Fórmula (XXIX) até (XXXII) é selecionado dentre H, alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído ou aril opcionalmente substituído;ou alternativamente;R1 e R2 da Fórmula (XXVII) e (XXVIII) são independentemente selecionados de H, um tioalquil -CR60R61SR70 opcionalmente substituído, em que R60 e R61 são selecionados dentre H ou metil e R70 é alquil opcionalmente substituído, alquil ramificado opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, - (CH2)vCOR20, -CH2CHR21COR22 ou -CH2R23;em que:v é um número inteiro de 1-3;R20 e R22 de -(CH2)vCOR20 e -CH2CHR21COR22 são independentemente selecionados dentre OH, NR24R25 ou OR26;R21 de -CH2CHR21COR22 é selecionado dentre NR24R25;R23 de -CH2R23 é selecionado dentre um aril opcionalmente substituído ou heterociclil opcionalmente substituído, onde os substituintes opcionais incluem alquil e halogênio;R24 de NR24R25 é selecionado dentre hidrogênio ou alquil opcionalmente substituído;R25 de NR24R25 é selecionado dentre hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, alquil ramificado opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, -CH2CH2(OCH2CH2)mCH3ou uma cadeia de poliamina -[CH2CH2(CH2)δNH]yCH2CH2(CH2)w-NH2 , como espermina ou spermidina,em que δ = 0-2, y = 1-3, w = 0-2;R26 de OR26 é um alquil opcionalmente substituído, em que os substituintes opcionais são OH, halogênio ou NH2;m é um número inteiro de 1-8;R6 e R8 da Fórmula (XXIX) até (XXXII) são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquil opcionalmente substituído ou cicloalquil opcionalmente substituído; eR31 das Fórmulas (XXIX) até (XXXII) é selecionado dentre alquil, aril, arilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil opcionalmente substituído, preferencialmenteselecionado dentre o grupo que consiste em:
Figure img0076
[00122] Em certas modalidades, a ILM do composto é:
Figure img0077
[00123] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XXXIII), que são derivadas dos ligantes de IAP descritos na Publicação WO N° 2014/074658 e Publicação WO N° 2013/071035, ouum mimético não natural do mesmo:
Figure img0078
em que:R2 da Fórmula (XXXIII) é selecionado dentre H, um alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído ou aril opcionalmente substituído;R6 e R8 da Fórmula (XXXIII) são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquil opcionalmente substituído ou cicloalquil opcionalmente substituído;R32 da Fórmula (XXXIII) é selecionado dentre (alquileno C1-C4)-R33, em que R33 é selecionado dentre hidrogênio, aril, heteroaril ou cicloalquil opcionalmente substituído;X da Fórmula (XXXIII) é selecionado dentre:
Figure img0079
Z e Z’ da Fórmula (XXXIII) são independentemente selecionados dentre:
Figure img0080
em que cada representa um ponto de ligação ao composto, e Z' nãopodem ser ambos
Figure img0081
em qualquer composto específico;Y da Fórmula (XXXIII) é selecionado dentre:
Figure img0082
em que Z e Z’ da Fórmula (XXXIII) são iguais e Z é
Figure img0083
em que cada um representa um ponto de ligação ao composto, Xé selecionado dentre:
Figure img0084
Figure img0085
Y da Fórmula (XXXIII) é independentemente selecionado dentre:
Figure img0086
Figure img0087
em que:representa um ponto de ligação a uma porção –C=O do composto;representa um ponto de ligação a uma porção –NH do composto;representa um primeiro ponto de ligação a Z;representa um segundo ponto de ligação a Z;m é um número inteiro de 0-3; n é um número inteiro de 1-3;p é um número inteiro de 0-4; eA é -C(O)R3;R3 é selecionado dentre -C(O)R3 é OH, NHCN, NHSO2R10, NHOR11 ou N(R12)(R13);R10 e F11 de NHSO2R10 e NHOR11 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, -C1-C4 alquil, cicloalquil, aril, heteroaril, heterociclil ou heterocicloalquil opcionalmente substituídos;R12 e R13 de N(R12)(R)13) são independentemente selecionados dentre hidrogênio, -C1-C4 alquil, -(C1-C4) alquileno)-NH-( C1-C4 alquil), e -(C1-C4 alquileno)- O-(C1-C4 hidroxialquil), ou R12 e R13 tomados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são comumente ligados para formar um heterociclil saturado, opcionalmente compreendendo um heteroátomo adicional selecionado dentre N, O e S, e em que o heterociclo saturado é opcionalmente substituído por metil.
[00124] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XXXIV) ou (XXXV), que são derivados dos ligantes de IAP descritos na Publicação WO N° 2014/047024, ou um mimético não natural do mesmo:
Figure img0088
Figure img0089
em que:X da Fórmula (XXXIV) ou (XXXV) está ausente ou um grupo selecionado dentre -(CR10R11)m-, heteroaril opcionalmente substituído ou heterociclil opcionalmente substituído,
Figure img0090
Y e Z da Fórmula (XXXIV) ou (XXXV) são independentemente selecionados dentre C=O, -O-, -NR9-, -CONH-, -NHCO- ou pode estar ausente;R1 e R2 da Fórmula (XXXIV) ou (XXXV) são independentemente selecionados dentre um alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, ouR1 e R2 da Fórmula (XXXIV) ou (XXXV) são independentemente selecionados dentre tioalquil opcionalmente substituído, em que os substituintes ligados ao átomo S do tialquil são alquil opcionalmente substituído, alquil ramificado opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, -(CH2)vCOR20, -CH2CHR21COR22 ou -CH2R23; em quev é um número inteiro de 1-3;R20 e R22 de -(CH2)vCOR20 e -CH2CHR21COR22 são independentemente selecionados dentre OH, NR24R25 ou OR26;R21 de -CH2CHR21COR22 é selecionado dentre NR24R25;R23 de -CH2R23 são selecionados dentre um aril opcionalmente substituído ou heterociclil opcionalmente substituído, onde os substituintes opcionais incluem alquil e halogênio;R24 de NR24R25 é selecionado dentre hidrogênio ou alquil opcionalmente substituído;R25 de NR24R25 é selecionado dentre hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, alquil ramificado opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, -CH2(OCH2CH20)mCH3 ou uma cadeia de poliamina;R26 é um alquil opcionalmente substituído, em que os substituintes opcionais são OH, halogênio ou NH2;m de -(CR10R11)m- é um número inteiro de 1-8;R3 e R4 da Fórmula (XXXIV) ou (XXXV) são independentemente selecionados dentre alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído, arilalcóxi opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heteroarilalquil opcionalmente substituído ou heterocicloalquil opcionalmente substituído, em que os substituintes são alquil, halogênio ou OH;R5, R6, R7 e R8 da Fórmula (XXXIV) ou (XXXV) são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquil opcionalmente substituído ou cicloalquil opcionalmente substituído;R10 e R11 de -(CR10R11)m- são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio ou alquil opcionalmente substituído;
Figure img0091
R12 e R13 de são independentemente selecionados dentrehidrogênio, halogênio ou alquil opcionalmente substituído, ou R12 e R13 podem ser tomados juntos para formar um anel carbocíclico;
Figure img0092
hidrogênio, halogênio, alquil opcionalmente substituído ou OR19;R19 de OR19 é selecionado dentre hidrogênio, alquil opcionalmente substituído ou cicloalquil opcionalmente substituído;m e n de -(CR10R11)m- são independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4;o e p de -(CR10R11)m- são independentemente 0, 1, 2 ou 3;q de -(CR10R11)m- é 0, 1, 2, 3 ou 4; r é 0 ou 1;t de -(CR10R11)m- é 1, 2 ou 3; e/ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos.
[00125] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XXXVI), que são derivadas dos ligantes de IAP descritos na Publicação WO N° 2014/025759, ou um mimético não natural do mesmo:
Figure img0093
A da Fórmula (XXXVI) é selecionado dentre:
Figure img0094
a linha pontilhada representa uma ligação dupla opcional;X da Fórmula (XXXVI) é selecionado dentre:
Figure img0095
Figure img0096
Y e Z da Fórmula (XXXVI) são independentemente selecionados dentre -O-, - NR6- ou estão ausentes;V da Fórmula (XXXVI) é selecionado dentre -N- ou -CH-;W da Fórmula (XXXVI) é selecionado dentre -CH- ou -N-;R1 da Fórmula (XXXVI) é selecionado dentre um alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído ou aril opcionalmente substituído;R3 e R4 da Fórmula (XXXVI) são independentemente selecionados dentre alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído, heteroarilalquil opcionalmente substituído ou heterocicloalquil opcionalmente substituído;R5, R6, R7 e R8 da Fórmula (XXIV), (XXV) ou (XXVI) são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquil opcionalmente substituído ou cicloalquil opcionalmente substituído, ou preferencialmente metil;
Figure img0097
são independentemente selecionados dentrehidrogênio, halogênio ou alquil opcionalmente substituído, ou R9 e R10 podem sertomados juntos para formar um anel;
Figure img0098
são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio,alquil opcionalmente substituído ou OR15;R15 de OR15 é selecionado dentre hidrogênio, alquil opcionalmente substituídoou cicloalquil opcionalmente substituído;m e n de -(CR21R22)m- e
Figure img0099
são independentementeselecionados dentre 0, 1, 2, 3 ou 4;o e p de
Figure img0100
e são independentemente selecionados dentre 0,1, 2 ou 3;
Figure img0101
selecionado dentre 0, 1, 2, 3 ou 4; r de
Figure img0102
é selecionado dentre 0 ou 1, e/ou um salfarmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos.
[00126] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XXXVII) ou (XXXVIII), que são derivados dosligantes de IAP descritos na Publicação WO N° 2014/011712, ou um mimético não natural do mesmo:
Figure img0103
Figure img0104
em que:X das Fórmulas (XXXVII) e (XXXVIII) é -(CR16R17)m-, ou ausente;
Figure img0105
ou ausente;Y e Z da Fórmula (XXXVII) e (XXXVIII) são independentemente selecionados dentre -O-, C=O, NR6 ou são ausentes;R1 e R2 da Fórmula (XXXVII) e (XXXVIII) são selecionados dentre alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, alquilaril opcionalmente substituído ou aril opcionalmente substituído;R3 e R4 da Fórmula (XXXVII) e (XXXVIII) são independentemente selecionados dentre alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído ou aril opcionalmente substituído; R5 e R6 da Fórmula (XXXVII) e (XXXVIII) são independentemente selecionados dentre alquil opcionalmente substituído ou cicloalquil opcionalmente substituído;R7 e R8 da Fórmula (XXXVII) e (XXXVIII) são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquil opcionalmente substituído ou cicloalquil opcionalmente substituído, ou preferencialmente metil;R9 e R10 de
Figure img0106
são independentemente selecionados dentrehidrogênio, alquil opcionalmente substituído ou R9 e R10 podem ser tomados juntos para formar um anel;
Figure img0107
independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, alquil opcionalmente substituído ouOR15;R15 de OR15 é selecionado dentre hidrogênio, alquil opcionalmente substituído ou cicloalquil opcionalmente substituído;R16 e R17 de -(CR16R17)m- são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio ou alquil opcionalmente substituído;R50 e R51 da Fórmula (XXXVII) e (XXXVIII) são independentemente selecionados dentre alquil opcionalmente substituído, ou R50 e R51 são tomados juntos para formar um anel;m e n de -(CR16R17)m- e
Figure img0108
são independentemente um númerointeiro de 0-4; o e p de
Figure img0109
são independentemente um número inteiro de 0-3;
Figure img0110
um número inteiro de 0-4; e
Figure img0111
é um número inteiro de 0-1; ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos.
[00127] Em uma modalidade, R1 e R2 da ILM da fórmula (XXXVII) ou (XXXVIII) são t-butil e R3 e R4 da ILM da Fórmula (XXXVII) ou (XXXVIII) são tetrahidronaftaleno.
[00128] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XXXIX) ou (XL), que são derivados dos ligantes de IAP descritos na Publicação WO N° 2013/071039, ou um mimético não natural do mesmo:
Figure img0112
Figure img0113
R43 e R44 das Fórmulas (XXXIX) e (XL) são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, cicloalquil, cicloalquilalquil adicionalmente opcionalmente substituídos, eR6 e R8 da Fórmula (XXXIX) e (XL) são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquil opcionalmente substituído ou cicloalquil opcionalmente substituído.cada X de Fórmulas (XXXIX) e (XL) é independentemente selecionado dentre:
Figure img0114
Figure img0115
cada Z de Fórmulas (XXXIX) e (XL) é selecionado dentre
Figure img0116
em quecada ■ representa um ponto de ligação ao composto; e cada Y é selecionado dentre:
Figure img0117
Figure img0118
que:I r representa um ponto de ligação a uma porção -C=O do composto;I 2 representa um ponto de ligação a uma porção amino do composto;I 3 representa um primeiro ponto de ligação a Z;I 4 representa um segundo ponto de ligação a Z; eA é selecionado dentre -C(O)R3 ou
Figure img0119
Figure img0120
, ou uma forma tautomérica de qualquer um dos anteriores, em que:R3 de -C(O)R3 é selecionado dentre OH, NHCN, NHSO2R10, NHOR11 ou N(R12)(R13);R10 e R11 de NHSO2R10 e NHOR11 são independentemente selecionados dentre -C1-C4 alquil, cicloalquil, aril, heteroaril ou heterocicloalquil, qualquer um dos quais são opcionalmente substituídos, e hidrogênio;cada um de R12 e R13 de N(R12)(R)13) são independentemente selecionados dentre hidrogênio, -C1-C4 alquil, -(C1-C4 alquileno)-NH-(C1-C4 alquil), benzil, -(C1-C4 alquileno)-C(O)OH,-(C1-C4alquileno)-C(O)CH3, -CH(benzil)-COOH, -C1-C4 alcóxi, e-(C1-C4 alquileno)-O-(C1-C4 hidroxialquil); ou R12 e R13 de N(R12)(R)13) são tomados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual são comumente ligados para formar um heterociclil saturado opcionalmente compreendendo um heteroátomo adicional selecionado dentre N, O e S, e em que o heterociclo saturado é opcionalmente substituído por metil.
[00129] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XLI), que são derivadas dos ligantes de IAP descritos na Publicação WO N° 2013/071039, ou um mimético não natural domesmo:
Figure img0121
em que:W1 da Fórmula (XLI) é selecionado dentre O, S, N-RA, ou C(R8a)(R)8b);W2 da Fórmula (XLI) é selecionado dentre O, S, N-RA, ou C(R8c)(R)8 d); desde que W1 e W2 não sejam ambos O, ou ambos S;R1 da Fórmula (XLI) é selecionado dentre H, C1-C6alquil, C3-C6cicloalquil, -C1- C6alquil-(C3-C6cicloalquil substituído ou não substituído), aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -C1-C6alquil-(aril substituído ou não substituído), ou -Ci-C6alquil-(heteroaril substituído ou não substituído)quando X1 é selecionado dentre O, N-RA, S, S(O), ou S(O)2, então X2 é 2a 2bou:X1 da Fórmula (XLI) é selecionado dentre CR2cR2d e X2 é CR2aR2be R2c e R2a juntos formam uma ligação;ou:X1 e X2 da Fórmula (XLI) são independentemente selecionados dentre C e N, e são membros de um anel cicloalquil saturado ou parcialmente saturado substituído ou não substituído de 3-10 membros, um anel heterocicloalquil saturado substituído ou parcialmente saturado de 3-10 membros, um anel aril de 5-10 membros substituído ou não substituído, ou um anel heteroaril de 5-10 membros substituído ou não substituído;ou:X1 da Fórmula (XLI) é selecionado dentre CH2 e X2 é C=O, C=C(RC)2, ou C=NRC; onde cada Rc é independentemente selecionado dentre H, -CN, -OH, alcóxi, C1-C6alquil substituído ou não substituído, C3-C6cicloalquil substituído ou não substituído, C2-C5heterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -C1-C6alquil-(C3- C6cicloalquil substituído ou não substituído), -C1-C6alquil-(C2-C5heterocicloalquil substituído ou não substituído), -C1-C6alquil- (aril substituído ou não substituído), ou -Ci-C6alquil-(heteroaril substituído ou não substituído);RA de N-RA é selecionado dentre H, C1-C6alquil, -C(=O)C1-C2alquil, aril substituído ou não substituído, ou heteroaril substituído ou não substituído;R2a, R2b, R2c, R2d de CR2cR2d e CR2aR2b são independentemente selecionados dentre H, C1-C6alquil substituído ou não substituído, C1-C6heteroalquil substituído ou não substituído, C3-C6cicloalquil substituído ou não substituído, C2- C5heterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -C1-C6alquil-(C3-C6cicloalquil substituído ou não substituído), -C1-C6alquil-(C2-C5heterocicloalquil substituído ou não substituído), -C1-C6alquil- (aril substituído ou não substituído), -C1-C6alquil-(heteroaril substituído ou não substituído) e -C(=O)RB;RB de -C(=O)RB é selecionado dentre C1-C6alquil substituído ou não substituído, C3-C6cicloalquil substituído ou não substituído, C2-C5heterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -C1-C6alquil-(C3- C6cicloalquil substituído ou não substituído), -C1-C6alquil-(C2-C5heterocicloalquil substituído ou não substituído), -C1- C6alquil- (aril substituído ou não substituído), -C1-C6alquil-(heteroaril substituído ou não substituído), ou - NRDRE;RD e RE de NRDRE são independentemente selecionados dentre H, C1-C6alquil substituído ou não substituído, C3-C6cicloalquil substituído ou não substituído, C2- C5heterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -C1-C6alquil- (C3-C6cicloalquil substituído ou não substituído), -C1-C6alquil-(C2- C5heterocicloalquil substituído ou não substituído), -Ci-C6alquil-(aril substituído ou não substituído), ou -Ci-C6alquil- (heteroaril substituído ou não substituído)m da Fórmula (XLI) é selecionado dentre 0, 1 ou 2;-U- da Fórmula (XLI) é selecionado dentre -NHC(=O)-, -C(=O)NH-, - NHS(=O)2-, -S(=O)2NH-, -NHC(=O)NH-, -NH(C=O)O-, -O(C=O)NH- ou - NHS(=O)2NH-;R3 da Fórmula (XLI) é selecionado dentre C1-C3alquil, ou C1-C3fluoroalquil;R4 da Fórmula (XLI) é selecionado dentre -NHR5, -N(R5)2, -N+(R)5)3 ou -OR5;cada R5 de -NHR5, -N(R5)2, -N+(R)5)3 e -OR5 é independentemente selecionado dentre H, Ci-C3alquil, Ci-C3haloalquil, Ci-C3heteroalquil e -Ci-C3alquil- (C3-C5cicloalquil);ou:R3 e R5 da Fórmula (XLI), juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel de 5-7 membros substituído ou não substituído;ou:R3 da Fórmula (XLI) é ligado a um átomo de nitrogênio de U para formar um anel de 5-7 membros substituído ou não substituído;R6 da Fórmula (XLI) é selecionado dentre -NHC(=O)R7, -C(=O)NHR7, - NHS(=O)2R7, -S(=O)2NHR7; -NHC(=O)NHR7, -NHS(=O)2NHR7, -(C1-C3alquil)- NHC(=O)R7, -(C1-C3alquil)-C(=O)NHR7, -(C1-C3alquil)-NHS(=O)2R7, -(C1-C3alquil)- S(=O)2NHR7; -(C1-C3alquil)-NHC(=O)NHR7, -(C1-C3alquil)-NHS(=O)2NHR7, C2- C10heterocicloalquil substituído ou não substituído, ou heteroaril substituído ou não substituído;cada R7 de -NHC(=O)R7, -C(=O)NHR7, -NHS(=O)2R7, -S(=O)2HR7; - NHC(=O)NHR7, -NHS(=O)2HR7, -(C1-C3alquil)-NHC(=O)R7, -(C1-C3alquil)- C(=O)NHR7, -(C1-C3alquil)-NHS(=O)2R7, -(C1-C3alquil)-S(=O)2NHR7; -(C1-C3alquil)- NHC(=O)NHR7, -(C1-C3alquil)-NHS(=O)2NHR7 é independentemente selecionado dentre C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6heteroalquil, C3-C10cicloalquil substituído ou não substituído, um C2- C10heterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -C1-C6alquil- (substituído ou não substituído C3-C10cicloalquil), -C1-C6alquil- (C2-C10 heterocicloalquil substituído ou não substituído, -C1-C6 alquil-(aril substituído ou não substituído), -C1-C6alquil-(heteroaril substituído ou não substituído), -(CH2)p-CH(aril substituído ou não substituído)2, -(CH2)p-CH(heteroaril substituído ou não substituído)2, -(CH2)P-CH(aril substituído ou não substituído)(heteroaril substituído ou não substituído), - (aril substituído ou não substituído)-(aril substituído ou não substituído), - (aril substituído ou não substituído)-(heteroaril substituído ou não substituído), - (heteroaril substituído ou não substituído)-(aril substituído ou não substituído), ou - (heteroaril substituído ou não substituído)-(heteroaril substituído ou não substituído);p de R7 é selecionado dentre 0, 1 ou 2;R8a, R8b, R8c e R8 d de C(R8a)(R)8b) e C(R8c)(R)8 d) são independentemente selecionados dentre H, C1-C6alquil, C1-C6fluoroalquil, C1-C6 alcóxi, C1-C6heteroalquil e aril substituído ou não substituído;ou:R8a e R8 d são conforme definido acima, e R8b e R8c juntos formam uma ligação; ou:R8a e R8d são conforme definido acima, e R8b e R8c, juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel carbocíclico de 5-7 membros fundido, saturado ou parcialmente saturado, substituído ou não substituído ou um anel heterocíclico compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados dentre S, O e N, um anel aril de 5-10 membros fundido substituído ou não substituído, ou um anel heteroaril de 5-10 membros fundido substituído ou não substituído compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados dentre S, O e N;ou:R8c e R8d são conforme definido acima, e R8a e R8b, juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um espirociclo ou heteroespirociclo de 3-7 membros saturado ou parcialmente saturado substituído ou não substituído, ou heteroespirociclo compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados dentre S, O e N;ou:R8a e R8b são conforme definido acima, e R8c e R8d, juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um espirociclo ou heteroespirociclo substituído ou não substituído, saturado ou parcialmente saturado com 3-7 membros compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados dentre S, O e N;onde cada alquil substituído, heteroalquil, anel fundido, espirociclo, heteroespirociclo, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril é substituído por 13 R9; ecada R9 de R8a, R8b, R8c e R8 d é independentemente selecionado dentre halogênio, -OH, -SH, (C=O), CN, C1-C4alquil, C1-C4fluoroalquil, C1-C4 alcóxi, C1-C4 fluoroalcoxi, -NH2, -NH(C1- C4alquil), -NH(C1-C4alquil)2, - C(=O)OH, -C(=0)NH2, - C(=O)C1-C3alquil, -S(=O)2CH3, -NH(C1-C4alquil)-OH, -NH(C1-C4alquil)-O-(C- C4alquil), -O(C1-C4alquil)-NH2; -O(C1-C4alquil)-NH-(C1-C4alquil), e -O(C1-C4alquil)- N-(C1-C4alquil)2ou dois R9, juntamente com os átomos aos quais são ligados, formam um dióxi de metileno ou anel de dióxi de etileno substituído ou não substituído por halogênio, -OH, ou C1-C3alquil.
[00130] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XLII), que é derivada dos ligantes de IAP descritosna Publicação WO N° 2013/071039, ou um mimético não natural do mesmo:
Figure img0122
em que:W1 da Fórmula (XLII) é O, S, N-RA, ou C(R8a)(R)8b);W2 da Fórmula (XLII) é O, S, N-RA, ou C(R8c)(R)8 d); desde que W1 e W2 não sejam ambos O, ou ambos S;R1 da Fórmula (XLII) é selecionado dentre H, C1-C6alquil, C3-C6cicloalquil, -C1- C6alquil-(C3-C6cicloalquil substituído ou não substituído), aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -C1-C6alquil-(aril substituído ou não substituído), ou -Ci-C6alquil-(heteroaril substituído ou não substituído);quando X1 da Fórmula (XLII) é N-RA, então X2 é C=O, ou CR2cR2de X3 é CR2aR2b;ou:quando X1 da Fórmula (XLII) é selecionado dentre S, S(O) ou S(O)2, então X2 é CR2cR2de X3 é CR2aR2b;ou:quando X1 da Fórmula (XLII) é O, então X2 é CR2cR2d e N-RA e X3 é CR2aR2b;ou:quando X1 da Fórmula (XLII) é CH3, então X2 é selecionado dentre O, N-RA, S, S(O), ou S(O)2e X3 é CR2aR2b;quando X1 da Fórmula (XLII) é CR2eR2f e X2 é CR2cR2de R2e e R2c juntos formam uma ligação, e X3 da Fórmula (VLII) é CR2aR2b;ou:X1 e X3 da Fórmula (XLII) são ambos CH2 e X2 da Fórmula (XLII) é C=0, C=C(RC)2, ou C=NRC; onde cada RC é independentemente selecionado dentre H, - CN, -OH, alcóxi, C1-C6alquil substituído ou não substituído, C3-C6cicloalquil substituído ou não substituído, C2-C5heterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -C1- C6alquil-(C3-C6cicloalquil substituído ou não substituído), -C1-C6alquil-(C2- C5heterocicloalquil substituído ou não substituído), -C1-C6alquil-(aril substituído ou não substituído), ou -Ci-C6alquil- (heteroaril substituído ou não substituído);ou: X1 e X2 da Fórmula (XLII) são independentemente selecionados dentre C e N, e são membros de um anel cicloalquil de 3-10 membros, saturado ou parcialmente saturado, substituído ou não substituído fundido, um anel heterocicloalquil de 3-10 membros, saturado ou parcialmente saturado, substituído ou não substituído fundido, um anel aril de 5-10 membros substituído ou não substituído fundido, ou um anel heteroaril de 5-10 membros substituído ou não substituído fundido, e X3 é CR2aR2b;ou:X2 e X3 da Fórmula (XLII) são independentemente selecionados dentre C e N, e são membros de um anel cicloalquil de 3-10 membros, saturado ou parcialmente saturado, substituído ou não substituído fundido, um anel heterocicloalquil de 3-10 membros saturado ou parcialmente saturado, substituído ou não substituído fundido, um anel aril de 5-10 membros substituído ou não substituído fundido, ou um anel heteroaril de 5-10 membros substituído ou não substituído fundido e X1 da Fórmula (VLII) é CR2eR2f ;RA de N-RA é selecionado dentre H, C1-C6alquil, -C(=O)C1-C2alquil, aril substituído ou não substituído, ou heteroaril substituído ou não substituído;R2a, R2b, R2c, R2d, R2e e R2f de CR2cR2d, CR2aR2b e CR2eR2f são independentemente selecionados dentre H, C1-C6alquil substituído ou não substituído, C1-C6heteroalquil substituído ou não substituído, C3-C6cicloalquil substituído ou não substituído, C2-C5heterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -C1- C6alquil-(C3- C6cicloalquil substituído ou não substituído), -C1-C6alquil-(C2- C5heterocicloalquil substituído ou não substituído), -C1-C6alquil-(aril substituído ou não substituído), -C1-C6alquil-(heteroaril substituído ou não substituído) e - C(=O)RB;RB de -C(=O)RB é selecionado dentre C1-C6alquil substituído ou não substituído, C3-C6cicloalquil substituído ou não substituído, C2-C5heterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -C1-C6alquil-(C3- C6cicloalquil substituído ou não substituído), -C1-C6alquil-(C2-C5heterocicloalquil substituído ou não substituído), -C1- C6alquil- (aril substituído ou não substituído), -C1-C6alquil-(heteroaril substituído ou não substituído), ou - NRDRE;RD e RE de NRDRE são independentemente selecionados dentre H, C1-C6alquil substituído ou não substituído, C3-C6cicloalquil substituído ou não substituído, C2- C5heterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -C1-C6alquil- (C3-C6cicloalquil substituído ou não substituído), -C1-C6alquil-(C2- C5heterocicloalquil substituído ou não substituído), -Ci-C6alquil-(aril substituído ou não substituído), ou -Ci-C6alquil- (heteroaril substituído ou não substituído)m da Fórmula (XLII) é selecionado dentre 0, 1 ou 2;-U- da Fórmula (XLII) é selecionado dentre -NHC(=O)-, -C(=O)NH-, - NHS(=O)2-, -S(=O)2NH-, -NHC(=O)NH-, -NH(C=O)O-, -O(C=O)NH- ou - NHS(=O)2NH-;R3 da Fórmula (XLII) é selecionado dentre C1-C3alquil, ou C1-C3fluoroalquil;R4 da Fórmula (XLII) é selecionado dentre -NHR5, -N(R5)2, -N+(R5)3 ou -OR5;cada R5 de -NHR5, -N(R5)2, -N+(R5)3 e -OR5é independentemente selecionado dentre H, Ci-C3alquil, Ci-C3haloalquil, Ci-C3heteroalquil e -Ci-C3alquil-(C3- C5cicloalquil);ou:R3 e R5 da Fórmula (XLII), juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel de 5-7 membros substituído ou não substituído;ou:R3 da Fórmula (XLII) é ligado a um átomo de nitrogênio de U para formar um anel de 5-7 membros substituído ou não substituído;R6 da Fórmula (XLII) é selecionado dentre -NHC(=O)R7, -C(=O)NHR7, - NHS(=O)2R7, -S(=O)2HR7; -NHC(=O)NHR7, -NHS(=O)2HR7, -(C1-C3alquil)- NHC(=O)R7, -(C1-C3alquil)-C(=O)NHR7, -(C1-C3alquil)-NHS(=O)2R7, -(C1-C3alquil)- S(=O)2HR7; -(C1-C3alquil)-NHC(=O)NHR7, -(C1-C3alquil)-NHS(=O)2HR7, C2- C10heterocicloalquil substituído ou não substituído, ou heteroaril substituído ou não substituído; cada R7 de -NHC(=O)R7, -C(=O)NHR7, -NHS(=O)2R7, -S(=O)2HR7; - NHC(=O)NHR7, -NHS(=O)2HR7, -(C1-C3alquil)-NHC(=O)R7, -(C1-C3alquil)- C(=O)NHR7, -(C1-C3alquil)-NHS(=O)2R7, -(C1-C3alquil)-S(=O)2NHR7; -(C1-C3alquil)- NHC(=O)NHR7, -(C1-C3alquil)-NHS(=O)2NHR7 é independentemente selecionado dentre C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6heteroalquil, C3-C10cicloalquil substituído ou não substituído, um C2- C10heterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -C1-C6alquil- (substituído ou não substituído C3-C10cicloalquil), -C1-C6alquil- (C2-C10 heterocicloalquil substituído ou não substituído, -C1-C6 alquil-(aril substituído ou não substituído), -C1-C6alquil-(heteroaril substituído ou não substituído), -(CH2)p-CH(aril substituído ou não substituído)2, -(CH2)p-CH(heteroaril substituído ou não substituído)2, -(CH2)P-CH(aril substituído ou não substituído)(heteroaril substituído ou não substituído), - (aril substituído ou não substituído)-(aril substituído ou não substituído), - (aril substituído ou não substituído)-(heteroaril substituído ou não substituído), - (heteroaril substituído ou não substituído)-(aril substituído ou não substituído), ou - (heteroaril substituído ou não substituído)-(heteroaril substituído ou não substituído);p de R7 é selecionado dentre 0, 1 ou 2;R8a, R8b, R8c e R8 d de C(R8a)(R)8b) e C(R8c)(R)8 d) são independentemente selecionados dentre H, C1-C6alquil, C1-C6fluoroalquil, C1-C6 alcóxi, C1-C6heteroalquil e aril substituído ou não substituído;ou:R8a e R8d são conforme definido acima, e R8b e R8c juntos formam uma ligação; ou:R8a e R8d são conforme definido acima, e R8b e R8c, juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel carbocíclico de 5-7 membros fundido, saturado ou parcialmente saturado, substituído ou não substituído ou um anel heterocíclico compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados dentre S, O e N, um anel aril de 5-10 membros fundido substituído ou não substituído, ou um anel heteroaril de 5-10 membros fundido substituído ou não substituído compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados dentre S, O e N;ou:R8c e R8d são conforme definido acima, e R8a e R8b, juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um espirociclo ou heteroespirociclo, saturado ou parcialmente saturado substituído ou não substituído com 3-7 membros compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados dentre S, O e N;ou:R8a e R8b são conforme definido acima, e R8c e R8 d, juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um espirociclo ou heteroespirociclo substituído ou não substituído, saturado ou parcialmente saturado com 3-7 membros compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados dentre S, O e N;onde cada alquil substituído, heteroalquil, anel fundido, espirociclo, heteroespirociclo, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril é substituído por 13 R9; ecada R9 de R8a, R8b, R8c e R8 d é independentemente selecionado dentre halogênio, -OH, -SH, (C=O), CN, C1-C4alquil, C1-C4fluoroalquil, C1-C4 alcóxi, C1-C4 fluoroalcoxi, -NH2, -NH(C1- C4alquil), -NH(C1-C4alquil)2, - C(=O)OH, -C(=0)NH2, - C(=O)C1-C3alquil, -S(=O)2CH3, -NH(C1-C4alquil)-OH, -NH(C1-C4alquil)-O-(C- C4alquil), -O(C1-C4alquil)-NH2; -O(C1-C4alquil)-NH-(C1-C4alquil), e -O(C1-C4alquil)- N-(C1-C4alquil)2ou dois R9, juntamente com os átomos aos quais são ligados, formam um dióxi de metileno ou anel de dióxi de etileno substituído ou não substituído por halogênio, -OH, ou C1-C3alquil.
[00131] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XLIII), que é derivada dos ligantes de IAP descritos na Publicação WO N° 2013/071039, ou um mimético não natural do mesmo:
Figure img0123
em que: W1 da Fórmula (XLIII) é selecionado dentre O, S, N-RA, ou C(R8a)(R)8b);W2 da Fórmula (XLIII) é selecionado dentre O, S, N-RA, ou C(R8c)(R)8 d); desde que W1 e W2 não sejam ambos O, ou ambos S;R1 da Fórmula (XLIII) é selecionado dentre H, C1-C6alquil, C3-C6cicloalquil, - C1-C6alquil-(C3-C6cicloalquil substituído ou não substituído), aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -C1-C6alquil-(aril substituído ou não substituído), ou -Ci-C6alquil-(heteroaril substituído ou não substituído);quando X1 da Fórmula (XLIII) é selecionado dentre N-RA, S, S(O), ou S(O)2, então X2 da Fórmula (XLIII) é CR2cR2de X3da Fórmula (XLIII) é CR2aR2b;ou:quando X1 da Fórmula (XLIII) é O, então X2 da Fórmula (XLIII) é selecionado dentre O, N-RA, S, S(O), ou S(O)2e X3da Fórmula (XLIII) é CR2aR2b;ou:quando X1 da Fórmula (XLIII) é CR2eR2f e X2 da Fórmula (XLIII) é CR2cR2de R2e e R2c juntos formam uma ligação, e X3 da Fórmula (XLIII) é CR2aR2b;ou:X1 e X2 da Fórmula (XLIII) são independentemente selecionados dentre C e N, e são membros de um anel cicloalquil de 3-10 membros, saturado ou parcialmente saturado, substituído ou não substituído fundido, um anel de heterocicloalquil de 310 membros, saturado ou parcialmente saturado, substituído ou não substituído fundido, um anel aril de 5-10 membros, substituído ou não substituído, ou um anel heteroaril de 5-10 membros, substituído ou não substituído, e X3 da Fórmula (XLIII) é CR2aR2b;ou:X2 e X3 da Fórmula (XLIII) são independentemente selecionados dentre C e N, e são membros de um anel cicloalquil de 3-10 membros, saturado ou parcialmente saturado, substituído ou não substituído fundido, um anel heterocicloalquil de 3-10 membros, saturado ou parcialmente saturado, substituído ou não substituído fundido, anel aril de 5-10 membros substituído ou não substituído fundido, ou um anel heteroaril de 5-10 membros, não substituído ou substituído fundido e X1 da Fórmula (VLII) é CR2eR2f;RA de N-RA é H, C1-C6alquil, -C(=O)C1-C2alquil, aril substituído ou não substituído, ou heteroaril substituído ou não substituído;R2a, R2b, R2c, R2d, R2e e R2f de CR2cR2d, CR2aR2b e CR2eR2f são independentemente selecionados dentre H, C1-C6alquil substituído ou não substituído, C1-C6heteroalquil substituído ou não substituído, C3-C6cicloalquil substituído ou não substituído, C2-C5heterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -C1- C6alquil-(C3- C6cicloalquil substituído ou não substituído), -C1-C6alquil-(C2- C5heterocicloalquil substituído ou não substituído), -C1-C6alquil-(aril substituído ou não substituído), -C1-C6alquil-(heteroaril substituído ou não substituído) e -C(=O)RB;RB de -C(=O)RB é C1-C6alquil substituído ou não substituído, C3-C6cicloalquil substituído ou não substituído, C2-C5heterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -C1- C6alquil-(C3- C6cicloalquil substituído ou não substituído), -C1-C6alquil-(C2- C5heterocicloalquil substituído ou não substituído), -C1-C6alquil- (aril substituído ou não substituído), -C1-C6alquil-(heteroaril substituído ou não substituído) ou - NRDRE;RD e RE de NRDRE são independentemente selecionados dentre H, C1-C6alquil substituído ou não substituído, C3-C6cicloalquil substituído ou não substituído, C2- C5heterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -C1-C6alquil- (C3-C6cicloalquil substituído ou não substituído), -C1-C6alquil-(C2- C5heterocicloalquil substituído ou não substituído), -Ci-C6alquil-(aril substituído ou não substituído), ou -Ci-C6alquil- (heteroaril substituído ou não substituído)m da Fórmula (XLIII) é 0, 1 ou 2;-U- da Fórmula (XLIII) é -NHC(=O)-, -C(=O)NH-, -NHS(=O)2-, -S(=O)2NH-, - NHC(=O)NH-, -NH(C=O)O-, -O(C=O)NH- ou -NHS(=O)2NH-;R3 da Fórmula (XLIII) é C1-C3alquil, ou C1-C3fluoroalquil;R4 da Fórmula (XLIII) é -NHR5, -N(R5)2, -N+(R5)3 ou -OR5;cada R5 de -NHR5, -N(R5)2, -N+(R5)3 e -OR5é independentemente selecionado dentre H, Ci-C3alquil, Ci-C3haloalquil, Ci-C3heteroalquil e -Ci-C3alquil-(C3- C5cicloalquil);ou:R3 e R5 da Fórmula (XLIII), juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel de 5-7 membros, substituído ou não substituído;ou:R3 da Fórmula (XLIII) é ligada a um átomo de nitrogênio de U para formar um anel de 5-7 membros, substituído ou não substituído;R6 da Fórmula (XLIII) é selecionado dentre -NHC(=O)R7, -C(=O)NHR7, - NHS(=O)2R7, -S(=O)2HR7; -NHC(=O)NHR7, -NHS(=O)2HR7, -(C1-C3alquil)- NHC(=O)R7, -(C1-C3alquil)-C(=O)NHR7, -(C1-C3alquil)-NHS(=O)2R7, -(C1-C3alquil)- S(=O)2HR7; -(C1-C3alquil)-NHC(=O)NHR7, -(C1-C3alquil)-NHS(=O)2HR7, C2- C10heterocicloalquil substituído ou não substituído, ou heteroaril substituído ou não substituído;cada R7 de -NHC(=O)R7, -C(=O)NHR7, -NHS(=O)2R7, -S(=O)2HR7; - NHC(=O)NHR7, -NHS(=O)2HR7, -(C1-C3alquil)-NHC(=O)R7, -(C1-C3alquil)- C(=O)NHR7, -(C1-C3alquil)-NHS(=O)2R7, -(C1-C3alquil)-S(=O)2NHR7; -(C1-C3alquil)- NHC(=O)NHR7, -(C1-C3alquil)-NHS(=O)2NHR7 é independentemente selecionado dentre C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6heteroalquil, C3-C10cicloalquil substituído ou não substituído, um C2- C10heterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -C1-C6alquil- (substituído ou não substituído C3-C10cicloalquil), -C1-C6alquil- (C2-C10 heterocicloalquil substituído ou não substituído, -C1-C6 alquil-(aril substituído ou não substituído), -C1-C6alquil-(heteroaril substituído ou não substituído), -(CH2)p-CH(aril substituído ou não substituído)2, -(CH2)p-CH(heteroaril substituído ou não substituído)2, -(CH2)P-CH(aril substituído ou não substituído)(heteroaril substituído ou não substituído), - (aril substituído ou não substituído)-(aril substituído ou não substituído), - (aril substituído ou não substituído)-(heteroaril substituído ou não substituído), - (heteroaril substituído ou não substituído)-(aril substituído ou não substituído), ou - (heteroaril substituído ou não substituído)-(heteroaril substituído ou não substituído);p de R7 é 0, 1 ou 2;R8a, R8b, R8c e R8d de C(R8a)(R)8b) e C(R8c)(R)8d) são independentemente selecionados dentre H, C1-C6alquil, C1-C6fluoroalquil, C1-C6 alcóxi, C1-C6heteroalquil e aril substituído ou não substituído;ou:R8a e R8d são conforme definido acima, e R8b e R8c juntos formam uma ligação; ou:R8a e R8d são conforme definido acima, e R8b e R8c, juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel carbocíclico de 5-7 membros fundido, saturado ou parcialmente saturado, substituído ou não substituído ou um anel heterocíclico compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados dentre S, O e N, um anel aril de 5-10 membros fundido substituído ou não substituído, ou um anel heteroaril de 5-10 membros fundido substituído ou não substituído compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados dentre S, O e N;ou:R8c e R8d são conforme definido acima, e R8a e R8b, juntamente com os átomos aos quais eles são ligados formam um espirociclo de 3-7 membros, saturado ou parcialmente saturado, substituído ou não substituído, ou heteroespirociclo compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados dentre S, O e N;ou:R8a e R8b são conforme definido acima, e R8c e R8d, juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um espirociclo ou heteroespirociclo substituído ou não substituído, saturado ou parcialmente saturado com 3-7 membros compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados dentre S, O e N;onde cada alquil substituído, heteroalquil, anel fundido, espirociclo, heteroespirociclo, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril é substituído por 13 R9; ecada R9 de R8a, R8b, R8c e R8d é independentemente selecionado dentre halogênio, -OH, -SH, (C=O), CN, C1-C4alquil, C1-C4fluoroalquil, C1-C4 alcóxi, C1-C4 fluoroalcoxi, -NH2, -NH(C1- C4alquil), -NH(C1-C4alquil)2, - C(=O)OH, -C(=0)NH2, - C(=O)C1-C3alquil, -S(=O)2CH3, -NH(C1-C4alquil)-OH, -NH(C1-C4alquil)-O-(C- C4alquil), -O(C1-C4alquil)-NH2; -O(C1-C4alquil)-NH-(C1-C4alquil), e -O(C1-C4alquil)- N-(C1-C4alquil)2ou dois R9, juntamente com os átomos aos quais são ligados, formam um dióxi de metileno ou anel de dióxi de etileno substituído ou não substituído por halogênio, -OH, ou C1-C3alquil.
[00132] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XLIV), que é derivada dos ligantes de IAP descritos na Publicação WO N° 2013/071039, ou um mimético não natural do mesmo:
Figure img0124
em que:W1 da Fórmula (XLIV) é selecionado dentre O, S, N-RA, ou C(R8a)(R)8b);W2 da Fórmula (XLIV) é selecionado dentre O, S, N-RA, ou C(R8c)(R)8 d); desde que W1 e W2 não sejam ambos O, ou ambos S;W3 da Fórmula (XLIV) é selecionado dentre O, S, N-RA, ou C(R8e)(R8f), desde que o anel compreendendo W1, W2 e W3 não compreenda dois átomos de oxigênio adjacentes ou átomos de enxofre;R1 da Fórmula (XLIV) é selecionado dentre H, C1-C6alquil, C3-C6cicloalquil, - C1-C6alquil-(C3-C6cicloalquil substituído ou não substituído), aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -C1-C6alquil-(aril substituído ou não substituído), ou -Ci-C6alquil-(heteroaril substituído ou não substituído);quando X1 da Fórmula (XLIV) é O, então X2 de Fórmula (XLIV) é selecionado dentre CR2cR2d e N-RAe X3 da Fórmula (XLIV) é CR2aR2b;ou:quando X1 da Fórmula (XLIV) é CH2, então X2 da Fórmula (XLIV) é selecionado dentre O, N-RA, S, S(O), ou S(O)2e X3 da Fórmula (XLIV) é CR2aR2b; ou:quando X1 da Fórmula (XLIV) é CR2eR2f e X2 da Fórmula (XLIV) é CR2cR2de R2e e R2c juntos formam uma ligação, e X3 da Fórmula (VLIV) é CR2aR2b;ou:X1 e X3 da Fórmula (XLIV) são ambos CH2 e X2 da Fórmula (XLII) é C=O, C=C(RC)2, ou C=NRC; onde cada RC é independentemente selecionado dentre H, - CN, -OH, alcóxi, C1-C6alquil substituído ou não substituído, C3-C6cicloalquil substituído ou não substituído, C2-C5heterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -C1- C6alquil-(C3-C6cicloalquil substituído ou não substituído), -C1-C6alquil-(C2- C5heterocicloalquil substituído ou não substituído), -C1-C6alquil-(aril substituído ou não substituído), ou -Ci-C6alquil- (heteroaril substituído ou não substituído);ou:X1 e X2 da Fórmula (XLIV) são independentemente selecionados dentre C e N, e são membros de um anel cicloalquil de 3-10 membros, saturado ou parcialmente saturado, substituído ou não substituído fundido, anel heterocicloalquil de 3-10 membros, saturado ou parcialmente saturado, substituído ou não substituído fundido, um anel aril de 5-10 membros, substituído ou não substituído fundido, ou um anel heteroaril de 5-10 membros, substituído ou não substituído fundido e X3 da Fórmula (XLIV) é CR2aR2b;ou:X2 e X3 da Fórmula (XLIV) são independentemente selecionados dentre C e N, e são membros de um anel de cicloalquila com 3-10 membros saturado ou parcialmente saturado substituído ou não substituído, um anel de heterocicloalquil saturado ou parcialmente saturado substituído ou parcialmente saturado de 3-10, um anel aril de 5-10 membros substituído ou não substituído, ou um anel de 5-10 heteroaril substituído ou não substituído, e X1 da Fórmula (VLIV) é CR2eR2f;RA de N-RA é selecionado dentre H, C1-C6alquil, -C(=O)C1-C2alquil, aril substituído ou não substituído, ou heteroaril substituído ou não substituído;R2a, R2b, R2c, R2d, R2e e R2f de CR2cR2d, CR2aR2b e CR2eR2f são independentemente selecionados dentre H, C1-C6alquil substituído ou não substituído, C1-C6heteroalquil substituído ou não substituído, C3-C6cicloalquil substituído ou não substituído, C2-C5heterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -C1- C6alquil-(C3- C6cicloalquil substituído ou não substituído), -C1-C6alquil-(C2- C5heterocicloalquil substituído ou não substituído), -C1-C6alquil-(aril substituído ou não substituído), -C1-C6alquil-(heteroaril substituído ou não substituído) e -C(=O)RB;RB de -C(=O)RB é selecionado dentre C1-C6alquil substituído ou não substituído, C3-C6cicloalquil substituído ou não substituído, C2-C5heterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -C1-C6alquil-(C3- C6cicloalquil substituído ou não substituído), -C1-C6alquil-(C2-C5heterocicloalquil substituído ou não substituído), -C1- C6alquil- (aril substituído ou não substituído), -C1-C6alquil-(heteroaril substituído ou não substituído), ou - NRDRE;RD e RE de NRDRE são independentemente selecionados dentre H, C1-C6alquil substituído ou não substituído, C3-C6cicloalquil substituído ou não substituído, C2- C5heterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -C1-C6alquil- (C3-C6cicloalquil substituído ou não substituído), -C1-C6alquil-(C2- C5heterocicloalquil substituído ou não substituído), -Ci-C6alquil-(aril substituído ou não substituído), ou -Ci-C6alquil- (heteroaril substituído ou não substituído)m de Fórmula (XLIV) é selecionado dentre 0, 1 ou 2;-U- da Fórmula (XLIV) é selecionado dentre -NHC(=O)-, -C(=O)NH-, - NHS(=O)2-, -S(=O)2NH-, -NHC(=O)NH-, -NH(C=O)O-, -O(C=O)NH-, ou - NHS(=O)2NH-;R3 da Fórmula (XLIV) é selecionado dentre C1-C3alquil, ou C1-C3fluoroalquil;R4 da Fórmula (XLIV) é selecionado dentre -NHR5, -N(R5)2, -N+(R5)3 ou -OR5;cada R5 de -NHR5, -N(R5)2, -N+(R5)3 e -OR5é independentemente selecionado dentre H, Ci-C3alquil, Ci-C3haloalquil, Ci-C3heteroalquil e -Ci-C3alquil-(C3- C5cicloalquil); ou:R3 e R5 da Fórmula (XLIV), juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel de 5-7 membros substituído ou não substituído;ou:R3 da Fórmula (XLIII) é ligada a um átomo de nitrogênio de U para formar um anel de 5-7 membros, substituído ou não substituído;R6 da Fórmula (XLIII) é selecionado dentre -NHC(=O)R7, -C(=O)NHR7, - NHS(=O)2R7, -S(=O)2HR7; -NHC(=O)NHR7, -NHS(=O)2HR7, -(C1-C3alquil)-NHC(=O)R7, -(C1-C3alquil)-C(=O)NHR7, -(C1-C3alquil)-NHS(=O)2R7, -(C1-C3alquil)- S(=O)2HR7; -(C1-C3alquil)-NHC(=O)NHR7, -(C1-C3alquil)-NHS(=O)2HR7, C2- C10heterocicloalquil substituído ou não substituído, ou heteroaril substituído ou não substituído;cada R7 de -NHC(=O)R7, -C(=O)NHR7, -NHS(=O)2R7, -S(=O)2HR7; - NHC(=O)NHR7, -NHS(=O)2HR7, -(C1-C3alquil)-NHC(=O)R7, -(C1-C3alquil)- C(=O)NHR7, -(C1-C3alquil)-NHS(=O)2R7, -(C1-C3alquil)-S(=O)2NHR7; -(C1-C3alquil)- NHC(=O)NHR7, -(C1-C3alquil)-NHS(=O)2NHR7 é independentemente selecionado dentre C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6heteroalquil, C3-C10cicloalquil substituído ou não substituído, um C2- C10heterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -C1-C6alquil- (substituído ou não substituído C3-C10cicloalquil), -C1-C6alquil- (C2-C10 heterocicloalquil substituído ou não substituído, -C1-C6 alquil-(aril substituído ou não substituído), -C1-C6alquil-(heteroaril substituído ou não substituído), -(CH2)p-CH(aril substituído ou não substituído)2, -(CH2)p-CH(heteroaril substituído ou não substituído)2, -(CH2)P-CH(aril substituído ou não substituído)(heteroaril substituído ou não substituído), - (aril substituído ou não substituído)-(aril substituído ou não substituído), - (aril substituído ou não substituído)-(heteroaril substituído ou não substituído), - (heteroaril substituído ou não substituído)-(aril substituído ou não substituído), ou - (heteroaril substituído ou não substituído)-(heteroaril substituído ou não substituído);p de R7 é selecionado dentre 0, 1 ou 2; R8a, R8b, R8c, R8d, R8e e R8f de C(R8a)(R)8b), C(R8c)(R)8d) e C(R8e)(R)8f) são independentemente selecionados dentre H, C1-C6alquil, C1-C6fluoroalquil, C1-C6 alcóxi, C1-C6heteroalquil e aril substituído ou não substituído;ou:R8a, R8d, R8e e R8f de C(R8a)(R)8b), C(R8c)(R)8d) e C(R8e)(R)8f) são conforme definido acima, e R8b e R8c juntos formam uma ligação;ou:R8a, R8b, R8d e R8f de C(R8a)(R)8b), C(R8c)(R)8d) e C(R8e)(R)8f) são conforme definido acima, e R8c e R8e juntos formam uma ligação;ou:R8a, R8d, R8e e R8f de C(R8a)(R)8b), C(R8c)(R)8d) e C(R8e)(R)8f) são conforme definido acima, e R8b e R8c, juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel carbocíclico de 5-7 membros, saturado ou parcialmente saturado, substituído ou não substituído fundido, ou anel heterocíclico compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados dentre S, O e N, um anel aril de 5-10 membros, substituído ou não substituído fundido, ou um anel heteroaril de 5-10 membros, substituído ou não substituído fundido compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados dentre S, O e N;ou:R8a, R8b, R8d e R8f de C(R8a)(R)8b), C(R8c)(R)8d) e C(R8e)(R)8f) são conforme definido acima, e R8c e R8e, juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel carbocíclico ou anel heterocíclico de 5-7 membros, saturado ou parcialmente saturado, substituído ou não substituído fundido, ou anel heterocíclico compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados dentre S, O e N, um anel aril de 510 membros substituído ou não substituído fundido, ou um anel heteroaril de 5-10 membros, substituído ou não substituído, compreendendo de 1-3 heteroátomos selecionados dentre S, O e N;ou:R8c, R8d, R8e e R8f de C(R8c)(R)8d) e C(R8e)(R)8f)são conforme definido acima, e R8a e R8b, juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um espirociclo de 3-7 membros, saturado ou parcialmente saturado, substituído ou não substituído, ou heteroespirociclo compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados dentre S, O e N;ou:R8a, R8b, R8ee R8f de C(R8a)(R)8b) e C(R8e)(R)8f) são conforme definido acima, e R8c e R8 d, juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um espirociclo de 3-7 membros, saturado ou parcialmente saturado, substituído ou não substituído, ou heteroespirociclo compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados dentre S, O e N;ou:R8a, R8b, R8ce R8d de C(R8a)(R)8b) e C(R8c)(R)8d) são conforme definido acima, e R8e e R8f, juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um espirociclo de 3-7 membros, saturado ou parcialmente saturado, substituído ou não substituído ou heteroespirociclo compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados dentre S, O e N;ou:onde cada alquil substituído, heteroalquil, anel fundido, espirociclo, heteroespirociclo, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril é substituído por 13 R9; ecada R9 de R8a, R8b, R8c, R8d , R8e e R8f é independentemente selecionado dentre halogênio, -OH, -SH, (C=O), CN, C1-C4alquil, C1-C4fluoroalquil, C1-C4 alcóxi, C1-C4 fluoroalcoxi, -NH2, -NH(C1- C4alquil), -NH(C1-C4alquil)2, - C(=O)OH, - C(=O)NH2, -C(=O)C1-C3alquil, -S(=O)2CH3, -NH(C1-C4alquil)-OH, -NH(C1-C4alquil)- O-(C-C4alquil), -O(C1-C4alquil)-NH2; -O(C1-C4alquil)-NH-(C1-C4alquil), e -O(C1- C4alquil)-N-(C1-C4alquil)2ou dois R9, juntamente com os átomos aos quais são ligados, formam um dióxi de metileno ou anel de dióxi de etileno substituído ou não substituído por halogênio, -OH, ou C1-C3alquil.
[00133] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XLV), (XLVI) ou (XLVII), que é derivada dos ligantes de IAP descritos em Vamos, M., et al.Expedient synthesis of highly potentantagonists of inhibitor of apoptosis proteins (IAPs) with unique selectivity for ML-IAP, ACSChem. Biol., 8(4), 725-32 (2013), ou um mimético não natural dos mesmos:
Figure img0125
em que:R2, R3 e R4 da Fórmula (XLV) são independentemente selecionados dentre H ou ME;X da Fórmula (XLV) é independentemente selecionado dentre O ou S; eR1 da Fórmula (XLV) é selecionado dentre:
Figure img0126
[00134] Em uma modalidade particular, a ILM tem uma estrutura de acordo
Figure img0127
em que R3 e R4 da Fórmula (XLVIII) são independentemente selecionadosdentre H ou ME;
Figure img0128
é um heteociclo de 5 membros selecionado dentre:
Figure img0129
[00135] Em uma determinada modalidade, o
Figure img0130
da Fórmula XLVIII) é
Figure img0131
[00136] Em uma determinada modalidade, a ILM tem uma estrutura e é ligadaa um grupo de ligante peptídico L, conforme mostrado abaixo:
Figure img0132
[00137] Em uma modalidade em particular, a ILM tem uma estrutura de acordo com a Fórmula (XLIX), (L), ou (LI):
Figure img0133
em que:R3 da Fórmula (XLIX), (L) ou (LI) são independentemente selecionados dentreH ou ME;
Figure img0134
é um heteociclo de 5 membros selecionado dentre:
Figure img0135
L da Fórmula (XLIX), (L) ou (LI) é selecionado dentre:
Figure img0136
[00138] Em uma modalidade em particular, L da Fórmula (XLIX), (L), ou (LI)
Figure img0137
[00139] Em uma modalidade em particular, a ILM tem uma estrutura de acordo com a Fórmula (LII):
Figure img0138
[00140] Em uma modalidade em particular, a ILM de acordo com a Fórmula (LII) é quimicamente ligada ao grupo de ligante peptídico L na área indicada com
Figure img0139
e conforme mostrado abaixo:
Figure img0140
[00141] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode ter a estrutura da Fórmula (LIII) ou (LIV), que é baseada nos ligantes de IAP descritos em Hennessy, EJ, et al., Discovery of aminopiperidine-based Smac mimetics asIAP antagonists, Bioorg. Med. Chem. Lett., 22(4), 1960-4 (2012), ou um mimético não natural dos mesmos:
Figure img0141
Figure img0142
em que:R1 das Fórmulas (LIII) e (LIV) é selecionado dentre:
Figure img0143
R2 das Fórmulas (LIII) e (LIV) é selecionado dentre H ou Me;R3 das Fórmulas (LIII) e (LIV) é selecionado dentre:
Figure img0144
X é selecionado dentre H, halogênio, metil, metóxi, hidróxi, nitro ou trifluorometil.
[00142] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode ter a estrutura de e ser quimicamente ligada ao ligante peptídico conforme mostrado na Fórmula (LV) ou (LVI), ou um mimético não natural do mesmo:
Figure img0145
[00143] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode ter a estrutura da Fórmula (LVII), que é baseada nos ligantes de IAP descritos em Cohen, F, et al.Orally bioavailable antagonists of inhibitor of apoptosis proteins based onan azabicyclooctane scaffold, J. Med. Chem., 52(6), 1723-30 (2009), ou um mimético não natural dos mesmos:
Figure img0146
em que:R1 das Fórmulas (LVII) é selecionado dentre:
Figure img0147
[00144] Em uma modalidade em particular, a ILM é representada pela seguinte estrutura:
Figure img0148
[00145] Em uma modalidade específica, a ILM é selecionada dentre o grupo que consiste em, e cuja ligação química entre a ILM e o grupo de ligante peptídico L é mostrada:
Figure img0149
Figure img0150
[00146] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM é selecionada dentre o grupo que consiste nas estruturas abaixo, que são baseadas nos ligantes de IAP descritos em Asano, M, et al.Design, sterioselective synthesis, and biologicalevaluation of novel tri-cyclic compounds as inhibitor of apoptosis proteins (IAP) antagonists, Bioorg. Med. Chem., 21(18): 5725-37 (2013), ou um mimético não natural dos mesmos:
Figure img0151
[00147] Em uma modalidade específica, a ILM é selecionada dentre o grupo que consiste em, e cuja ligação química entre a ILM e o grupo de ligante peptídico L é mostrada:
Figure img0152
[00148] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode ter a estrutura da Fórmula (LVIII), que é baseada nos ligantes de IAP descritos em Asano, M, et al.Design, sterioselective synthesis, and biological evaluation of novel tri-cyclic compounds as inhibitor of apoptosis proteins (IAP) antagonists, Bioorg. Med. Chem., 21(18): 5725-37 (2013), ou um mimético não natural dosmesmos:
Figure img0153
em que X de Fórmula (LVIII) é um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre H, halogênio ou ciano.
[00149] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode ter a estrutura de, e ser quimicamente ligada ao grupo de ligante peptídico L, conforme mostrado na Fórmula (LIX) ou (LX), ou um mimético não natural do mesmo:
Figure img0154
Figure img0155
em que X das Fórmulas (LIX) e (LX) é um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre H, halogênio ou ciano; e L das Fórmulas (LIX) e (LX) é um grupo de ligante peptídico conforme descrito neste documento.
[00150] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode ter a estrutura da Fórmula (LXI), que é baseada nos ligantes de IAP descritosem Ardecky, RJ, et al.Design, sysnthesis and evaluation of inhibitor of apoptosis (IAP) antagonists that are highly selective for the BIR2 domain of XIAP, Bioorg. Med. Chem., 23(14): 4253-7 (2013), ou um mimético não natural dos mesmos:
Figure img0156
Figure img0157
da Fórmula (LXI) é um aminoácido natural ou não natural; e
Figure img0158
R2 da Fórmula (LXI) é selecionado dentre:
[00151] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode ter a estrutura de, e ser quimicamente ligada ao grupo de ligante peptídico L, conforme mostrado na Fórmula (LXII) ou (LLXIII) ou um mimético não natural do mesmo:
Figure img0159
da Fórmula (LXI) é um aminoácido natural ou não natural; eL da Fórmula (LXI) é um grupo de ligante peptídico conforme descrito neste documento.
[00152] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode ter a estrutura selecionada dentre o grupo que consiste em, que é baseado nos ligantes de IAP descritos em Wang, J, et al.Discovery of novel second mitochondrial-derivedactivator of caspase mimetics as selective inhibitor or apoptosis protein inhibitors, J. Pharmacol. Exp. Ther., 349(2): 319-29 (2014), ou um mimético não natural dos mesmos:
Figure img0160
[00153] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM tem uma estrutura de acordo com a Fórmula (LXIX), que é baseada nos ligantes de IAP descritos em Hird, AW, et al., Structure-based design and synthesis of tricyclic IAP (Inhibitors ofApoptosis Proteins) inhibitors, Bioorg. Med. Chem. Lett., 24(7): 1820-4 (2014), ou um mimético não natural dos mesmos:
Figure img0161
em que R da Fórmula LIX é selecionado dentre o grupo que consiste em:
Figure img0162
R1 de
Figure img0163
é selecionado dentre H ou Me; R2 de
Figure img0164
é selecionado dentre alquil ou cicloalquil;X de
Figure img0165
são 1-2 substitutos independentemente selecionados dentre halogênio, hidróxi, metóxi, nitroe trifluorometil
Figure img0166
HET de
Figure img0167
é heteroaril bicíclico mono ou fundido; e--- da Fórmula (LIX) é uma ligação dupla opcional.
[00154] Em uma modalidade em particular, a ILM do composto tem uma estrutura química conforme representado por:
Figure img0168
[00155] Em modalidades em particular, o composto ou ILM é selecionado dentre o grupo que consiste nas estruturas químicas:
Figure img0169
[00156] O termo "independentemente" é usado neste documento para indicar que a variável, que é independentemente aplicada, varia independentemente de aplicação para aplicação.
[00157] O termo "alquil" significa dentro de seu contexto um radical hidrocarboneto ou grupo alquil linear, ramificado ou cíclico totalmente saturado, preferencialmente um C1-C10, mais preferencialmente, um C1-C6, alternativamente, um grupo C1-C3 alquil, que pode ser opcionalmente substituído. Os exemplos de grupos alquil são metil, etil, n-butil, sec-butil, n-hexil, n-heptil, n-octil, n-nonil, n-decil, isopropil, 2-metolpropil, ciclopropil, ciclopropilmetil, ciclobutil, ciclopentil, ciclopen- tiletil, ciclohexiletil e ciclohexil, entre outros. Em certas modalidades, o grupo alquil é tampado com um grupo halogênio (At, Br, Cl, F, ou I). Em certas modalidades preferenciais, os compostos de acordo com a presente divulgação podem ser usados para ligar-se covalentemente às enzimas de-halogenase. Estes compostos geralmente contêm uma cadeia lateral (muitas vezes ligada através de um grupo polietilenoglicol) que termina em um grupo alquil que tem um substituinte halogênio (muitas vezes cloro ou bromo) em sua extremidade distal, o que resulta na ligação covalente do composto contendo tal fração à proteína.
[00158] O termo "Alquenil" refere-se aos radicais de hidrocarboneto C2-C10 lineares, ramificados ou cíclicos (preferencialmente C2-C6) contendo pelo menos uma ligação C=C.
[00159] O termo "Alquinil" refere-se aos radicais de hidrocarboneto C2-C10 lineares, ramificados ou cíclicos (preferencialmente C2-C6) contendo pelo menos uma ligação C=C.
[00160] O termo "alquileno", quando usado, refere-se a um grupo -(CH2)n- (n é um número inteiro geralmente de 0-6), que pode ser opcionalmente substituído. Quando substituído, o grupo alquileno é preferencialmente substituído em um ou mais dos grupos metileno com um grupo alquil C1-C6 (incluindo um grupo ciclopropil ou um grupo t-butil), mas também pode ser substituído por um ou mais grupos halo, preferencialmente de 1 a 3 grupos halo ou um ou dois grupos hidroxila, grupos O- (C1-C6 alquil) ou cadeias laterais de aminoácidos, conforme divulgado de outra forma neste documento. Em certas modalidades, um grupo alquileno pode ser substituído por um uretano ou grupo alcóxi (ou outro grupo) que é substituído ainda por uma cadeia de polietilenoglicol (de 1 a 10, preferencialmente de 1 a 6, frequentemente de 1 a 4 unidades de etilenoglicol) à qual é substituída (preferencialmente, mas não exclusivamente na extremidade distal da cadeia de polietilenoglicol) uma cadeia de alquil substituída por um único grupo halogênio, preferencialmente um grupo cloro. Em ainda outras modalidades, o grupo alquileno (muitas vezes, um metileno), pode ser substituído por um grupo de cadeia lateral de aminoácidos, tal como um grupo de cadeia lateral de um aminoácido natural ou não natural, por exemplo, alanina, β- alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, cistina, ácido glutâmico, glutamina, glicina, fenilalanina, histidina, isoleucina, lisina, leucina, metionina, prolina, serina, treonina, valina, triptofano ou tirosina.
[00161] O termo "não substituído" significa substituído apenas por átomos de hidrogênio. Uma variedade de átomos de carbono que inclui C0 significa que o carbono está ausente e é substituído por H. Assim, uma variedade de átomos de carbono que é C0-C6 inclui átomos de carbono de 1, 2, 3, 4, 5 e 6 e para C0, H fica no lugar de carbono.
[00162] O termo "substituído" ou "opcionalmente substituído" deve significar independentemente (ou seja, onde mais do que o substituinte ocorre, cada substituinte é independente de outro substituinte) um ou mais substituintes (independentemente até cinco substituintes, preferencialmente até três substituintes, com frequência 1 ou 2 substituintes em uma fração em um composto de acordo com a presente divulgação e pode incluir substituintes que ainda podem eles mesmos ser substituídos) em uma posição de carbono (ou nitrogênio) em qualquer ponto de uma molécula dentro do contexto, e inclui como substituintes hidroxil, tiol, carboxil, ciano (C=N), nitro (NO2), halogênio (preferencialmente, 1,2 ou 3 halogênios, especialmente em um alquil, especialmente um grupo metil, tal como um trifluorometil), um grupo alquil (preferencialmente, C1-C10 maispreferencialmente, C1-C6), aril (especialmente fenil e fenil substituído, por exemplo, benzil ou benzoil), grupo alcóxi (preferencialmente, C1-C6 alquil ou aril, incluindo fenil e fenil substituído), tioéter (C1-C6 alquil ou aril), acil (preferencialmente, C1-C6 acil), éster ou tioéster (preferencialmente, C1-C6 alquilou aril) incluindo o éster de alquileno (de modo que a ligação esteja no grupo alquileno, em vez da função éster, que é preferencialmente substituída por um grupo C1-C6 alquil ou aril), preferencialmente, C1-C6 alquil ou aril, halogênio (preferencialmente, F ou Cl), amina (incluindo uma amina alquileno cíclica com cinco ou seis membros, incluindo ainda um C1-C6 alquil amina ou um C1-C6 dialquil amina cujos grupos alquil podem ser substituídos por um ou dois grupos hidroxil) ou um grupo N(C0-C6 alquil)C(O)(O-C1-C6 alquil) opcionalmente substituído (que pode ser opcionalmente substituído por uma cadeia de polietilenoglicol à qual é ligada adicionalmente um grupo alquil contendo um único halogênio, preferencialmente substituinte de cloro), hidrazina, amido, que é preferencialmente substituído por um ou dois grupos C1-C6 alquil (incluindo uma carboxamida que é opcionalmente substituída por um ou dois grupos C1-C6 alquil), alcanol (preferencialmente, C1-C6 alquil ou aril), ou ácido alcananoico (preferencialmente, C1-C6 alquil ou aril). Substituintes de acordo com a presente divulgação podem incluir, por exemplo, grupos -SiR1R2R3 onde cada um de R1 e R2 é conforme descrito de outra forma neste documento e R3 é H ou um grupo C1-C6 alquil, preferencialmente R1, R2, R3 neste contexto é um grupo C1-C3 alquil (incluindo um grupo isopropil ou t-butil). Cada um dos grupos descritos acima pode ser ligado diretamente à fração substituída ou, alternativamente, o substituinte pode ser ligado à fração substituída (preferencialmente no caso de uma fração de aril ou heteraril) através de um grupo -(CH2)m- opcionalmente substituído, ou, alternativamente, um grupo -(OCH2)m-, -(OCH2CH2)m- ou -(CH2CH2O)m- opcionalmente substituído, que pode ser substituído por qualquer um ou mais dos substituintes descritos acima. Os grupos alquileno -(CH2)m- ou grupos -(CH2)n- ou outras cadeias, tais como cadeias de etilenoglicol, conforme identificado acima, podem ser substituídos em qualquer ponto da cadeia. Os substitutos preferidos em grupos alquileno incluem halogênio ou C1-C6 (preferencialmente C1-C3) grupos alquil, que podem ser opcionalmente substituídos por um ou dois grupos hidroxil, um ou dois grupos éter (grupos O-C)1- C6), até três grupos halo (preferencialmente F), ou uma cadeia lateral de um aminoácido conforme descrito de outra forma neste documento e amida opcionalmente substituída (preferencialmente substituída por carboxamida, conforme descrito acima) ou grupos de uretano (muitas vezes com um ou dois C)0- C6 substituintes de alquil, cujos grupos podem ser substituídos adicionalmente). Em certas modalidades, o grupo alquileno (frequentemente um grupo metileno simples) é substituído por um ou dois grupos C1-C6 alquil opcionalmente substituídos, preferencialmente um grupo C1-C4 alquil, na maior parte dos casos. grupos metil ou O-metil ou uma cadeia lateral de um aminoácido, conforme descrito de outra forma neste documento. Na presente divulgação, uma fração em uma molécula pode ser opcionalmente substituída por até cinco substituintes, preferencialmente até três substituintes. Na maior parte dos casos, na presente divulgação, as frações que são substituídas são substituídas por um ou dois substituintes.
[00163] O termo "substituído" (cada substituinte sendo independente de qualquer outro substituinte) também significará dentro de seu contexto de uso C1-C6 alquil, C1-C6 alcóxi, halogênio, amido, carboxamida, sulfona, incluindo sulfonamida, ceto, carbóxi, C1-C6 éster (oxiéster ou carboniléster), C1-C6 ceto, uretano -O-C(O)- NR1R2 ou -N(Ri)-C(O)-O-Rinitro, ciano e amina (especialmente incluindo aminas C1-C6 alquileno-NR1R2, mono- ou di- C1-C6 alquil substituídas que podem ser opcionalmente substituídas por um ou dois grupos hidroxil). Cada um desses grupos contém, salvo indicação em contrário, dentro do contexto, entre 1 e 6 átomos de carbono. Em certas modalidades, os substituintes preferenciais incluirão, por exemplo, -NH-, -NHC(O)-, -O-, =O, -(CH2)m- (aqui, m e n estão no contexto, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6), -S-, -S(O)-, SO2- ou -NH-C(O)-NH-, -(CH2)nOH, -(CH2)nSH, -(CH2)nCOOH, C1-C6 alquil, -(CH2)nO-(C1-C6 alquil), -(CH2)nC(O)-(C1-C6 alquil), -(CH2)nOC(O)-(C1- C6 alquil), -(CH2)nC(O)O-(C1-C6 alquil), -(CH2)nNHC(O)-R1, -(CH2)nC(O)-NR1R2, - (OCH2)nOH, -(CH2O)nCOOH, C1-C6 alquil, -(OCH2)nO-(C1-C6 alquil), -(CH2O)nC(O)- (C1-C6 alquil), -(OCH2)nNHC(O)-R1, -(CH2O)nC(O)-NR1R2, -S(O)2-RS, -S(O)-RS (RS is C1-C6 alquil ou um grupo -(CH2)m-NRiR2), NO2, CN ou halogênio (F, Cl, Br, I, preferencialmente F ou Cl), dependendo do contexto do uso do substituinte. R1 e R2 são, cada um, dentro do contexto, H ou um grupo C1-C6 alquil (que pode ser opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halogênio, preferencialmente flúor). O termo "substituído" também significará, dentro do contexto químico do composto definido e substituinte usado, um grupo aril ou heteroaril opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído conforme descrito de outra forma neste documento. Os grupos alquileno também podem ser substituídos conforme divulgado de outra forma neste documento, preferencialmente por grupos C1-C6 alquil opcionalmente substituídos (metil, etil ou hidroximetil ou hidroxietil são preferidos, fornecendo assim um centro quiral), uma cadeia lateral de um grupo de aminoácidos conforme descrito neste documento, um grupo amido conforme descrito acima, ou um grupo uretano O-C(O)- NR1R2 em que R1 e R2 sejam conforme descritos de outra forma neste documento, embora inúmeros outros grupos também possam ser usados como substituintes. Várias frações opcionalmente substituídas podem ser substituídas por 3 ou mais substituintes, preferencialmente não mais do que 3 substituintes e preferencialmente por 1 ou 2 substituintes. Observa-se que nos casos em que, em um composto em uma posição particular da molécula é necessária uma substituição (principalmente, por causa de valência), mas nenhuma substituição é indicada, então esse substituinte é interpretado ou entendido como sendo H, a menos que o contexto da substituição sugira de outra forma.
[00164] O termo "aril" ou "aromático", no contexto, refere-se a um radical substituído (conforme descrito de outra forma neste documento) ou um radical aromático monovalente não substituído com um anel único (por exemplo, benzeno, fenil, benzil) ou anéis condensados (por exemplo, naftil, antracenil, fenantrenil, etc.) e pode ser ligado ao composto de acordo com a presente divulgação em qualquer posição estável disponível nos anéis ou conforme indicado na estrutura química apresentada. Outros exemplos de grupos aril, no contexto, podem incluir sistemas de anel aromático heterocíclico, grupos "heteroaril" com um ou mais átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre no anel (moncíclico), tais como imidazol, furil, pirrol, furanil, tieno, tiazol, piridina, pirimidina, pirazina, triazol, oxazol, pirimidina, pirazina, triazol, oxazol ou azaindolizina, benzofurazano, etc., entre outros, que podem ser opcionalmente substituídos conforme descrito acima. Entre os grupos heteroaril que podem ser mencionados incluem grupos heteroaril contendo nitrogênio, tais como pirrol, piridina, piridazina, piridazina, pirimidina, pirazina, pirazol, imidazol, triazol, triazina, tetrazol, indol, isoindol, indolizina, azaindolizina, purina, indazol, quinolina, azaindolizina, purina, indazol, quinolina, di-hidroquinolina, tetra-hidroquinolina, isoquinolina, di-hidroisoquinolina, tetra-hidroisoquinolina, quinolizina, ftalazina, naftiridina, qunoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, imidazopiridina, imidazotriazina, pirazinopiridazina, acridina, fenantridina, carbazol, carbazolina, pirimidina, fenantrolina, fenaceno, oxadiazol, benzimidazol, pirrolopiridina e piridopirimidina; heterociclos aromáticos contendo enxofre tais como tiofeno e benzotiofeno; heterociclos aromáticos contendo oxigênio tais como furano, pirano, ciclopentapirano, benzofurano e isobenzofurano; e heterociclos aromáticos compreendendo 2 ou mais heteroátomos selecionados dentre nitrogênio, enxofre e oxigênio, tais como tiazol, tiadizol, isotiazol, benzoxazol, benzotiazol, benzotiadiazol, fenotiazina, isoxazol, furazano, fenoxazina, pirazoloxazol, imidazotiazol, tienofurano, furopirrol, piridoxazina, furopiridina, furopirimidina, tienopirimidina e oxazol, entre outros, todos os quais podem ser opcionalmente substituídos.
[00165] O termo "aril substituído" refere-se a um grupo carbocíclico aromático composto por pelo menos um anel aromático ou por múltiplos anéis condensados dos quais pelo menos é aromático, em que os anéis são substituídos por um ou mais substituintes. Por exemplo, um grupo aril pode compreender substituintes selecionados dentre: Por exemplo, um grupo aril pode compreender um substituinte selecionado dentre: -(CH2)nOH, -(CH2)n-O-(C1-C6)alquil, -(CH2)n-O-(CH2)n-(C1- C6)alquil, -(CH2)n-C(O)(C)0-C6) alquil, -(CH2)n-C(O)O(C0-C6)alquil, -(CH2)n- OC(O)(C0-C6)alquil, amina, mono- ou di-(C1-C6 alquil) amina em que o grupo alquil na amina é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos hidroxila ou até três grupos halo (preferencialmente F, Cl), OH, COOH, C1-C6 alquil, preferencialmente CH3, CF3, OME, OCF3, NO2ou grupo CN (cada um dos quais pode ser substituído em posições orto-, meta- e/ou para- do anel fenil, preferencialmente para-), um grupo fenil opcionalmente substituído (o grupo fenil em si é preferencialmente conectado a um grupo grupo PTM, incluindo um grupo ULM, via grupo de ligante peptídico), e/ou pelo menos um dentre F, Cl, OH, COOH, CH3, CF3, OME, OCF3, NO2, ou grupo CN (em posições orto-, meta- e/ou para- do anel fenil, preferencialmente para-), um grupo naftil, que pode ser opcionalmente substituído, um heteroaril opcionalmente substituído, preferencialmente um isoxazol opcionalmente substituído incluindo um isoxazol metilsubstituído, um oxazol opcionalmente substituído incluindo um oxazol metilsubstituído, um tiazol opcionalmente substituído incluindo um tiazolmetilsubstituído, um isotiazol opcionalmente substituído incluindo um isotiazol metilsubstituído, um pirrol opcionalmente substituído incluindo um pirrolmetilsubstituído, um imidazol opcionalmente substituído incluindo um metilimidazol, um benzimidazol opcionalmente substituído ou metoxibenzilimidazol, um oximidazol opcionalmente substituído ou metiloximidazol, um grupo diazol opcionalmente substituído incluindo um grupo metildiazol, um grupo triazol opcionalmente substituído incluindo um grupo triazol metilsubstituído, um grupo piridina opcionalmente substituído incluindo grupo piridina halo- (preferencialmente, F) ou metilsubstituído ou um grupo oxapiridina (onde o grupo piridina está ligado ao grupo fenil por um oxigênio), um furano opcionalmente substituído, um benzofurano opcionalmente substituído, um di-hidrobenzofurano opcionalmente substituído, um indol, uma indolizina ou uma azaindolizina (2, 3 ou 4-azaindolizina) opcionalmente substituída, uma quinolina opcionalmente substituído, ou combinações destes.
[00166] "Carboxil" denota o grupo --C(O)OR, onde R é hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril ou heteroaril substituído, enquanto que estes substituintes genéricos têm significados que são idênticos a definições dos grupos correspondentes definidos neste documento.
[00167] O termo "heteroaril" ou "hetaril" pode significar, mas não está de forma alguma limitada a uma quinolina opcionalmente substituída (que pode ser ligada à farmacopeia ou substituída em qualquer átomo de carbono dentro do anel de quinolina), um indol opcionalmente substituído (incluindo di-hidroindol), uma indolizina opcionalmente substituída, uma azaindolizina opcionalmente substituída (2, 3 ou 4-azaindolizina), um benzimidazol, benzodiazol ou benzoxofurano opcionalmente substituído, um imidazol opcionalmente substituído, um isoxazol opcionalmente substituído, um oxazol opcionalmente substituído (preferencialmente metilsubstituído), um diazol opcionalmente substituído, um triazol opcionalmente substituído, um tetrazol, um benzofurano opcionalmente substituído, um tiofeno opcionalmente substituído, um tiazol opcionalmente substituído (preferencialmente metil e/ou tiolsubstituído), um isotiazol opcionalmente substituído, um triazol opcionalmente substituído (preferencialmente, um 1,2,3-triazol substituído por um grupo metil, um grupo triisopropilsilil, um grupo -(CH2)m-O-C1-C6 alquil opcionalmente substituído ou um grupo -(CH2)m-C(O)-O-C1-C6 alquil opcionalmente substituído), uma piridina opcionalmente substituída (2, 3 ou 4-piridina) ou um grupo de acordo com a estrutura química:
Figure img0170
em que:Sc é CHRSS, NRURE, ou O;RHET é H, CN, NO2, halo (preferencialmente Cl ou F), opcionalmente substituído C1-C6 alquil (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halo (por exemplo, CF3), opcionalmente substituído O(C1-C6 alquil) (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halo) ou um grupo acetilênico opcionalmente substituído -C^C-Raonde Ra é H ou um grupo C1-C6 alquil (preferencialmente C1-C3 alquil);RSS é H, CN, NO2, halo (preferencialmente F ou Cl), opcionalmente substituído C1-C6 alquil (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halo), opcionalmente substituído O-(C1-C6 alquil) (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halo) ou um -C(O)(C1- C6 alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halo);RURE é H, um C1-C6 alquil (preferencialmente H ou C1-C3 alquil) ou um - C(O)(C1-C6 alquil), cada um dos quais grupos é opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halogênio, preferencialmente grupos flúor, ou um heterociclo opcionalmente substituído, por exemplo, piperidina, morfolina, pirrolidina, tetra-hidrofurano, tetra-hidrotiofeno, piperidina, piperazina, cada um dos quais é opcionalmente substituído, eYC é N ou C-RYC, onde RYC é H, OH, CN, NO2, halo (preferencialmente Cl ou F) opcionalmente substituído C1-C6 alquil (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halo (por exemplo, CF3), opcionalmente substituído O(C1-C6 alquil) (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halo) ou um grupo acetilênico opcionalmente substituído -C=C-Raonde Ra é H ou um grupo C1-C6 alquil (preferencialmente C1-C3 alquil).
[00168] Os termos "aralquil" e "heteroarilalquil" referem-se a grupos que compreendem os sistemas aril ou, respectivamente, heteroaril, bem como alquil e/ou heteroalquil e/ou carbocíclico e/ou heterocicloalquil de acordo com as definições acima.
[00169] O termo "arilalquil", como usado neste documento, refere-se a um grupo aril conforme definido acima, ligado a um grupo alquil definido acima. O grupo arilalquil é ligado à porção principal através de um grupo alquil em que o grupo alquil é de um a seis átomos de carbono. O grupo aril no grupo arilalquil pode ser substituído conforme definido acima.
[00170] O termo "Heterociclo" refere-se a um grupo cíclico que contém pelo menos um heteroátomo, por exemplo, N, O ou S, e pode ser aromático (heteroaril) ou não aromático. Portanto, as frações de heteroaril são subsomadas sob a definição de heterociclo, dependendo do contexto de seu uso. Os grupos heteroaril exemplificativos são descritos acima.
[00171] Exemplos de heterociclobos incluem: azetidinil, benzimidazolil, 1,4- benzodioxanil, 1,3-benzodioxolil, benzoxazolil, benzotiazolil, benzotienil, di- hidroimidazolil, di-hidropiranil, di-hidrofuranil, dioxanil, dioxolanil, etileneureia, 1,3- dioxolano, 1,3-dioxano, 1,4-dioxano, furil, homopiperidinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, indolinil, indolil, isoquininil, isotiazolidinil, isotiazolil, isoxazolidinil, isoxazolil, morfolinil, naftiridinil, oxazolidinil, oxazolil, piridona, 2-pirrolidona, piridina, piperazinil, N-metilpiperazinil, piperidinil, ftalimida, succinimida, pirazinil, pirazolinil, piridil, pirimidinil, pirrolidinil, pirrolinil, pirrolil, quinolinil, tetra-hidrofuranil, tetra- hidropiranil, tetra-hidroquinolina, tiazolidinil, tiazolil, tienil, tetra-hidrotiofeno, oxano, oxetanil, oxatiolanil, tiano, entre outros.
[00172] Os grupos heterocíclicos podem ser opcionalmente substituídos por um membro selecionado dentre o grupo consistindo em alcóxi, alcóxi substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, acil, acilamino, acilóxi, amino, amino substituído, aminoacil, aminoacilóxi, oxaminacil, azido, ciano, halogênio, hidroxila, ceto, tioceto, carbóxi, carboxialquil, tioariloxi, tio- heteroariloxi, tio-heterocicloxi, tiol, tioalcóxi, tioalcóxi substituído, aril, arilóxi, heteroaril, heteroarilóxi, heterocíclico, heterociclóxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-aquil, -SO-alquil substituído, -SO-aril, -SO-heteroaril, -SO2-alquil, -SO2-alquil substituído, -SO2-aril, oxo (=O), e -SO2-heteroaril. Tais grupos heterocíclicos podem ter um anel único ou múltiplos anéis condensados. Exemplos de heterociclos de nitrogênio e heteroarilas incluem, mas não estão limitados a, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, piperidina, piperazina, indolina, morfolino, piperidinil, tetra-hidrofuranil, e similares, bem como N-alcóxi-nitrogênio contendo heterociclos. O termo "heterocíclico" também inclui grupos bicíclicos em que qualquer um dos anéis heterocíclicos é fundido a um anel de benzeno ou um anel de ciclo-hexano ou outro anel heterocíclico (por exemplo, indolil, quinolil, isoquinolil, tetra-hidroquinolil e similares).
[00173] O termo "cicloalquil" pode significar, mas não está de forma alguma limitado a grupos não univalentes derivados de grupos alquil monocíclicos ou policíclicos ou cicloalcanos, conforme definido neste documento, por exemplo, grupos hidrocarbonetos monocíclicos saturados com três a vinte átomos de carbono no anel, incluindo, mas não limitados a, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclo-hexil, ciclo-heptil e similares. O termo "cicloalquil substituído" pode significar, mas não está limitado de forma alguma a um grupo alquil monocíclico ou policíclico sendo substituído por um ou mais substituintes, por exemplo, amino, halogênio, alquil, alquil substituído, carbilóxi, carbilmercapto, aril, nitro, mercapto ou sulfo, enquanto esses grupos substituintes genéricos têm significados que são idênticos às definições dos grupos correspondentes conforme definido nesta legenda.
[00174] "Heterocicloalquil" refere-se a um grupo alquil monocíclico ou policíclico em que pelo menos um átomo de carbono em anel de sua estrutura cíclica é substituído por um heteroátomo selecionado dentre o grupo consistindo em N, O, S ou P. "Heterocicloalquil substituído" se refere a um grupo alquil monocíclico ou policíclico em que, pelo menos, um átomo de carbono em anel de sua estrutura cíclica, é substituído por um heteroátomo sleecionado dentre o grupo consistindo em N, O, S ou P e o grupo contém um ou mais substituintes selecionados dentre o grupo consistindo em halogênio, alquil, alquil substituído, carbilóxi, carbilmercapto, aril, nitro, mercapto ou sulfo, enquanto que esse grupo substituinte genérico tem significados que são idênticos às definições dos grupos correspondentes conforme definido nesta legenda.
[00175] O termo "hidrocarbil" significa um composto que contém carbono e hidrogênio e que pode ser totalmente saturado, parcialmente insaturado ou aromático e inclui grupos aril, grupos alquil, grupos alquenil e grupos alquinil.
[00176] O termo "independentemente" é usado neste documento para indicar que a variável, que é independentemente aplicada, varia independentemente de aplicação para aplicação.
[00177] O termo "alquil inferior" refere-se a metil, etil ou propil
[00178] O termo "alcóxi inferior" refere-se a metóxi, etóxi ou propoxi.
[00179] Em qualquer uma das modalidades descritas neste documento, W, X, Y, Z, G, G', R, R', R'', Q1-Q4, A e Rn podem independentemente ser acoplados covalentemente a um ligante peptídico e/ou a um ligante peptídico ao qual está ligado um ou mais grupos PTM, ULM, ILM ou ILM'.
[00180] MLMs exemplificativos
[00181] Em certas modalidades adicionais, a MLM do composto bifuncional compreende frações químicas, tais como, imidazolinas substituídas, espiroindolinonas substituídas, pirrolidinas substituídas, piperidinonas substituídas, morfolinonas substituídas, pirrolopirimidinas substituídas, imidazolopiridinas substituídas, tiazoloimidazolina substituída, pirrolopirrolidinonas substituídas e isoquinolinonas substituídas.
[00182] Em modalidades adicionais, a MLM compreende as estruturas centrais mencionadas acima com substituições bis-aril adjacentes posicionadas como configurações cis ou trans.
[00183] Em modalidades adicionais, o MLM compreende parte das características estruturais como em RG7112, RG7388, SAR405838, AMG-232, AM- 7209, DS-5272, MK-8242 e NVP-CGM-097 e análogos ou derivados destes.
[00184] Em certas modalidades preferenciais, MLM é um derivado de imidazolina substituída representada como Fórmula (A-1) ou tiazoloimidazolina representada como Fórmula (A-2) ou espiro indolinona representada como Fórmula (A-3) ou pirrolidina representada como Fórmula (A-4) ou piperidinona/morfolilona representada como Fórmula (A-5), ou isoquinolinona representada como Fórmula (A-6) ou pirrolopirimidina/imidazolopiridina representada como Fórmula (A-7) ou pirrolopirrolidinona/imidazolopiridina representada como Fórmula (A-8).
Figure img0171
em que a Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) acima,X da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) é selecionado do grupo consistindo em carbono, oxigênio, enxofre, sulfóxido, sulfona e N-Ra;Ra é independentemente H ou um grupo alquil com número de 1 a 6 carbonos;Y e Z da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) são independentemente carbono ou nitrogênio; A, A' e A" da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) são independentemente selecionados dentre C, N, O ou S, também podem ser um ou dois átomos que formam um anel bicíclico fundido ou um grupo 6,5- e 5,5-bicíclico aromático fundido;R1, R2 da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) são independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo aril ou heteroaril, um grupo heteroaril com um ou dois heteroátomos independentemente selecionados dentre enxofre ou nitrogênio, em que o grupo aril ou heteroaril pode ser monocíclico ou bicíclico ou substituído ou não substituído por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em:halogênio, -CN, C1 a C6 grupo alquil, C3 a C6 cicloalquil, -OH, alcóxi com 1 a 6 átomos de carbono, alcóxi substituído por flúor com 1 a 6 carbonos, sulfóxido com 1 a 6 carbonos, sulfonona com 1 a 6 carbonos, cetona com 2 a 6 carbonos, amidas com 2 a 6 carbonos e dialquil amina com 2 a 6 carbonos;R3, R4 da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) são independentemente selecionados do grupo consistindo em H, metil e C1 a C6 alquil;R5 da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) é selecionado do grupo consistindo em um grupo aril ou heteroaril, um grupo heteroaril com um ou dois heteroátomos independentemente selecionados dentre enxofre ou nitrogênio, em que o grupo aril ou heteroaril pode ser monocíclico ou bicíclico ou substituído ou não substituído por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em:halogênio, -CN, C1 a C6 grupo alquil, C3 a C6 cicloalquil, -OH, alcóxi com 1 a 6 átomos de carbono, alcóxi substituído por flúor com 1 a 6 carbonos, sulfóxido com 1 a 6 carbonos, sulfonona com 1 a 6 carbonos, cetona com 2 a 6 carbonos, amidas com 2 a 6 carbonos e dialquil amina com 2 a 6 carbonos, alquil éter (C2 a C6), alquil cetona (C3 a C6), morfolimil, alquil éster (C3 a C6), alquil cianeto (C3 a C6);R6 da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) é H ou -C(=O)Rb, em queRb da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) é selecionado do grupo consistindo em alquil, cicloalquil, aril ou heteroaril mono, di ou tri-substituído, 4-morfolinil, 1-(3- oxopiperazunil), 1-piperidinil, 4-N-Rc-morfolinil, 4-Rc-1-piperidinil e 3-Rc-1-piperidinil, em que Rc da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) é selecionado do grupo consistindo em alquil, alquil substituído por flúor, alquil ciano, alquil substituído por hidroxil, cicloalquil, alcoxialquil, alquil amida, alquil sulfona, sulfóxido de alquila, alquil amida, aril, heteroaril, aril ou heteroaril mono, bi e tri-substituído, CH2CH2Rd e CH2CH2CH2Rd, em queRd da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) é selecionado do grupo consistindo em alcóxi, alquil sulfona, sulfóxido de alquila, carboxamida N-substituída, -NHC(O)- alquil, -NH-SO2-alquil, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído;R7 da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) é selecionado do grupo consistindo em H, C1 a C6 alquil, alquil cíclico, alquil substituído por flúor, alquil substituído por ciano, hetero aril ou aril com 5 ou 6 membros, hetero aril ou aril substituído com 5 ou 6 membros;R8 da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) é selecionado do grupo consistindo em -Re-C(O)-Rf, -Re-alcóxi, -Re-aril, -Re-heteroaril, e -Re-C(O)-Rf-C(O)-Rg, em que:Re da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) é um alquileno com 1 a 6 carbonos ou uma ligação;Rf da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) é um heterociclo substituído com 4 a 7 membros;Rg da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) é selecionado do grupo consistindo em aril, hetero aril, aril ou heteroaril substituído e heterociclo com 4 a 7 membros;R9 da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) é selecionado do grupo consistindo em um mono, bi ou tri-substituinte no anel aromático bicíclico fundido na Fórmula (A-3), em que os substituintes são independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, alqueno, alquino, alquil, substituído ou não substituído por Cl ou F;R10 da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) é selecionado do grupo consistindo em um grupo aril ou heteroaril, em que o grupo heteroaril pode conter um ou dois heteroátomos como enxofre ou nitrogênio, o grupo aril ou heteroaril pode ser monocíclico ou bicíclico, o grupo aril ou heteroaril pode ser substituído ou não substituído por um ou três substituintes, incluindo um halogênio, F, Cl, -CN, alceno, alcino, grupo C1 a C6 alquil, C1 a C6 cicloalquil, -OH, alcóxi com 1 a 6 carbonos, alcóxi substituído por flúor com 1 a 6 carbionos, sulfóxido com 1 a 6 carbonos, sulfona com 1 a 6 carbonos, cetona com 2 a 6 carbonos;R11 da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) é -C(O)-N(Rh)(R)i), em que Rh e Ri são selecionados dos grupos que consistem em:H, C1 a C6 alquil, alquil substituído por alcóxi, alquil substituído por sulfona, aril, heterol aril, aril ou heteroaril mono, bi ou tri-substituído, ácido alquil carboxílico, ácido heteroaril carboxílico, ácido alquil carboxílico, ácido alquil carboxílico substituído por flúor, cicloalquil substituído por aril, cicloalquil substituído por heteroaril; em queRh e Ri da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) são independentemente selecionados do grupo consistindo em H, conectado para formar um anel, 4- hidroxiciclohehexano; alquil substituído por mono e di-hidróxi (C3 a C6); 3- hidroxiciclobutano; ácido fenil-4-carboxílico e ácido fenil-4-carboxílico substituído;R12 e R13 da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) são independentemente selecionados dentre H, alquil inferior (C1 a C6), alquenil inferior (C2 a C6), alquinil inferior (C2 a C6), cicloalquil (anel com 4, 5 e 6 membros), cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril e heteroaril com 5 e 6 membros, R12 e R13 podem ser conectados para formar um anel com 5 e 6 membros com ou sem substituição no anel;R14 da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) é selecionado do grupo consistindo em alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterociclo, heterociclo substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil e cicloalquenil substituído;R15 da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) é CN;R16 da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) é selecionado do grupo consistindo em C1-6 alquil, C1-6 cicloalquil, C2-6 alquenil, C1-6 alquil ou C3-6 cicloalquil com um ou múltiplos hidrogênios substituídos por flúor, alquil ou cicloalquil com um CH2 substituído por S(=O), -S ou -S(=O)2, alquil ou cicloalquil com CH3 terminal substituído por S(=O)2N(alquil)(alquil), -C(=O)N(alquil)(alquil), -N(alquil)S(=O)2(alquil), -C(=O)2(alquil), -O(alquil), C1-6 alquil ou alquil-cicloalquil com hidrônio substituído pelo grupo hidroxila, cicloalquil ou heterocicloalquil com 3 a 7 membros contendo opcionalmente um grupo -(C=0)- ou um grupo aril ou heteroaril com 5 a 6 membros, em que o grupo heterocicloalquil ou heteroaril pode conter um a três heteroátimos independentemente selecionados dentre O, N ou S e os grupos cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril podem ser substituídos ou não substituídos por um a três substituintes independentemente selecionados dentre os grupos halogênio, C1-6 alquil, C1-6 alquil hidroxilado, C1-6 alquil contendo grupo tioéter, éter, sulfona, sulfóxido, éter substituído por flúor, ciano;R17 da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) é selecionado do grupo consistindo em (CH2)nC(O)NRkRl, em que Rk e Rl são independentemente selecionados dentre H, C1-6 alquil, C1-6 alquil hidroxilado, C1-6 alcóxi alquil, C1-6 alquil com um ou múltiplos hidrogênios substituídos por flúor, C1-6 alquil com um carbono substituído por S(O), S(O)(O), C1-6 alcoxialquil com um ou múltiplos hidrogênios substituídos por flúor, C1-6 alquil com hidrogênio substituído por um grupo ciano, aril ou heteroaril com 5 e 6 membros, alquil aril com grupo alquil contendo 1-6 carbonos e alquil heteroaril com grupo alquil contendo 1-6 carbonos, em que o grupo aril ou heteroaril pode ser ainda substituído;R18 da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) é selecionado do grupo consistindo em aril substituído, heteroaril, alquil, cicloalquil, a substituição é preferencialmente - N(C1-4 alquil)(cicloalquil), -N(C1-4 alquil)alquil-cicloalquil e -N(C1-4 alquil)[(alquil)- (heterociclo-substituído)-cicloalquil];R19 da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) é selecionado do grupo consistindo em aril, heteroaril, heteroaril bicíclico e esses grupos aril ou hetroaril podem ser substituídos por halogênio, C1-6 alquil, C1-6 cicloalquil, CF3, F, CN, alcino, alquil sulfona, a substituição de halogênio pode ser mono, bi ou tri-substituída;R20 e R21 da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) são independentemente selecionados dentre C1-6 alquil, C1-6 cicloalquil, C1-6 alcóxi, C1-6 alcóxi hidoxilado e C1-6 alcóxi substituído por flúor, em que R20 e R21 podem ser conectados ainda para formar um anel cíclico ou heterocíclico com 5, 6 e 7 membros, que pode ainda ser substituído; R22 da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) é selecionado do grupo que consiste em H, C1-6 alquil, C1-6 cicloalquil, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, amida, amida reversa, sulfonamida, sulfonamida reversa, N-acil ureia, heterociclo com 5 membros contendo nitrogênio, os heterociclos com 5 membros podem ser substituídos ainda por C1-6 alquil, alcóxi, alquil substituído por flúor, CN e alquilsulfona;R23 da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) é selecionado dentre aril, heteroaril, -O- aril, -O-heteroaril, -O-alquil, -O-alquil-cicloalquil, -NH-alquil, -NH-alquil-cicloalquil, - N(H)-aril, -N(H)-heteroaril, -N(alquil)-aril, -N(alquil)-heteroaril, os grupos aril ou heteroaril podem ser substituídos por halogênio, C1-6 alquil, C1-6 alquil hidroxilado, cicloalquil, C1-6 alquil substituído por flúor, CN, alcóxi, alquil sulfona, amida e sulfonamida;R24 da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) é selecionado do grupo que consiste em -CH2-(C1-6 alquil), -CH2-cicloalquil, -CH2-aril, CH2-heteroaril, onde alquil, cicloalquil, aril e heteroaril podem ser substituídos por halogênio, alcóxi, alquil hidroxilado, alquil substituído por ciano, cicloalil e cicloalquil substituído;R25 da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) é selecionado do grupo que consiste em C1-6 alquil, C1-6 alquil-cicloalquil, alquil substituído por alcóxi, alquil hidroxilado, aril, heteroaril, aril ou heteroaril substituído, heterociclos saturados contendo nitrogênio com 5,6 e 7 membros, heterociclos saturados contendo nitrogênio 5,6-fundidos e 6,6-fundidos e esses heterociclos saturados podem ser substituídos por grupo C1-6 alquil, C1-6 alquil substituído por flúor, alcóxi, aril e heteroaril;R26 da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) é selecionado do grupo que consiste em C1-6 alquil, C3-6 cicloalquil, alquil ou cicloalquil podem ser substituídos por -OH, alcóxi, alcóxi substituído por flúor, alquil substituído por flúor, -NH2, -NH-alquil, NH- C(O)alquil, -NH-S(O)2-alquil, e -S(O)2-alquil;R27 da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) é selecionado do grupo que consiste em aril, heteroaril, heteroaril bicíclico, em que os grupos aril ou heteroaril podem ser substituídos por C1-6 alquil, alcóxi, NH2, NH-alquil, halogênio ou -CN e a substituição pode ser, independentemente, uma mono, bi e tri-substituição; R28 da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) é selecionado do grupo que consiste em aril, heteroaril com 5 e 6 membros, heteroaril bicíclico, cicloalquil, heterociclo saturado, tal como piperidina, piperidinona, tetrahidropirano, N-acil-piperidina, em que o cicloalquil, heterociclo saturado, aril ou heteroaril podem ser substituídos ainda por grupos -OH, alcóxi, mono, bi ou tri-substituição incluindo halogênio, -CN, alquil sulfona e alquil substituído por flúor; eR1’’ da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) é selecionado do grupo que consiste em alquil, alquil substituído por aril, alquil substituído por alcóxi, cicloalquil, cicloalquil substituído por aril e cicloalquil substituído por alcóxi.
[00185] Em certas modalidades, os heterociclos em Rf e Rg da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) são pirrolidina substituída, piperidina substituída, piperizina substituída.
[00186] Mais especificamente, os exemplos não limitativos de MLMs incluem aqueles mostrados abaixo, bem como aquelas moléculas "híbridas" que surgem da combinação de 1 ou mais das diferentes características mostradas nas moléculas abaixo.
[00187] Usando o MLM na Fórmula A-1 a A-8, os seguintes PROTAcs podem ser preparados para direcionar uma proteína específica para degradação, onde "L" é um conector (isto é, um grupo de ligante peptídico) e "PTM" é um ligante que se liga a uma proteína alvo.
[00188] Em certas modalidades, a descrição fornece uma molécula bifuncional que compreende uma estrutura selecionada do grupo que consiste em:
Figure img0172
Figure img0173
em que X, Ra, Y, Z, A, A’, A’’, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Rb, Rc, Rd, R7, Re, Rf, Rg,R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, Rk, Rl, R18, R19, R20, R21, R22, R23,R24, R25,R26, R27, R28, e R1’’ são definidos neste documento em relação às Fórmulas (A-1) a (A-8).
[00189] Em certas modalidades, a descrição fornece moléculas bifuncionais ou quiméricas com a estrutura: PTM-L-MLM, em que PTM é uma fração de ligação do alvo da proteína acoplada a um MLM por L, em que L é uma ligação (isto é, ausente) ou um ligante peptídico químico. Em certas modalidades, o MLM tem uma estrutura selecionada do grupo que consiste em A-1-1, A-1-2, A-1-3 e A-1-4:
Figure img0174
em que:R1' e R2' das Fórmulas A-1-1 a A-1-4 (isto é, A-1-1, A-1-2, A-1-3 e A-1-4) são independentemente selecionados do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, acetileno, CN, CF3 e NO2;R3’ é selecionado do grupo que consiste em -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2F, -OCH2CH2OCH3e -OCH(CH3)2;R4' das Fórmulas A-1-1 a A-1-4 é selecionado do grupo que consiste em H, halogênio, -CH3, -CF3, -OCH3, -C(CH3)3, -CH(CH3)2, -ciclopropil, -CN, -C(CH3)2OH, - C (CH3)2OCH2CH3, -C(CH3)2CH2OH, -C (CH3)2CH2OCH2CH3, -C(CH3)2CH2OCH2CH2OH, -C (CH3)2CH2OCH2CH3, -C(CH3)2CN, -C (CH3)2C(O)CH3, -C(CH3)2C(O)NHCH3, -C(CH3)2C(O)N(CH3)2, -SCH3, -SCH2CH3, -S (O)2CH3, - S(O2)CH2CH3, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, pirrolidinil e 4-morfolinil;R5' das Fórmulas A-1-1 a A-1-4 é selecionado do grupo que consiste em halogênio, -ciclopropil, -S(O)2CH3, -S(O)2CH2CH3, 1-pirrolidinil, -NH2, -N(CH3)2e - NHC(CH3)3; eR6' das Fórmulas A-1-1 a A-1-4 é selecionado dentre as estruturas apresentadas abaixo, onde o ponto de conexão do ligante peptídico é indicado como util Ao lado de R6' como ponto para fixação do ligante peptídico, R4' também pode servir como a posição de fixação do ligante peptídico. No caso em que R4’ for o sítio de conexão do ligante peptídico, o ligante peptídico será conectado ao átomo terminal dos grupos R4’ mostrados acima.
[00190] Em certas modalidades, a posição de conexão do ligante peptídico das Fórmulas A-1-1 a A-1-4 é pelo menos um dentre R4' ou R6' ou ambos.
[00191] Em certas modalidades, R6' das Fórmulas A-1-1 a A-1-4 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H,
Figure img0175
Figure img0176
fixação do ligante peptídico.
[00192] Em certas modalidades, o ligante peptídico da Fórmula A-4-1 a A-4-6 está ligado a pelo menos um dentre R1', R2', R3', R4', R5', R6' ou uma combinação destes.
[00193] Em certas modalidades, a descrição fornece moléculas bifuncionais ou quiméricas com a estrutura: PTM-L-MLM, em que PTM é uma fração de ligação do alvo da proteína acoplada a um MLM por L, em que L é uma ligação (isto é, ausente) ou um ligante peptídico químico. Em certas modalidades, o MLM tem uma estrutura selecionada do grupo que consiste em A-4-1, A-4-2, A-4-3, A-4-4, A-4-5 e A-4-6:
Figure img0177
em que:R7' da Fórmula A-4-1 a A-4-6 (isto é, A-4-1, A-4-2, A-4-3, A-4-4, A-4-5 e A-4- 6) é um membro selecionado do grupo que consiste em halogênio, halogênio mono e di ou tri-substituído;R8' da Fórmula A-4-1 a A-4-6 é selecionado do grupo que consiste em H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, etilnil, ciclopropil, metil, etil, isopropil, vinil, metóxi, etóxi, isopropóxi, -OH, outro C1-6 alquil, outro C1-6 alquenil e C1-6 alquinil, mono, di ou tri-substituído;R9' da Fórmula A-4-1 a A-4-6 é selecionado do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, hetero aril, heteroaril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, alquenil e cicloalquenil substituído;Z da Fórmula A-4-1 a A-4-6 é selecionado do grupo que consiste em H, -OCH3, -OCH2CH3 e halogênio;R10’ e R11’ da Fórmula A-4-1 a A-4-6 são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, (CH2)n-R', (CH2)n-NR'R'', (CH2)n-NR'COR'', (CH2)n- NR'SO2R'', (CH2)n-COOH, (CH2)n-COOR', (CH)n-CONR'R'', (CH2)n-OR', (CH2)n-SR', (CH2)n-SOR', (CH2)n-CH(OH)-R', (CH2)n-COR', (CH2)n-SO2R’, (CH2)n-SONR'R'', (CH2)n-SO2NR'R'', (CH2CH2O)m-(CH2)n-R', (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2CH2O)m- (CH2)n-OR', (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'R'', (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'COR'',(CH2CH2O)m(CH2)n-NR'SO2R'', (CH2CH2O)m(CH2)n-COOH, (CH2CH2O)m(CH2)n- COOR', (CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR'R'', (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R', (CH2CH2O)m- (CH2)n-COR', (CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR'R'', (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR'R'',(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)nR', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2)p-(CH2CH2O)m- (CH2)n-OR', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'R'', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'COR'', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'SO2R'', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n- COOH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR'R'', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR', (CH2)p- (CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR'R'', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR'R'', Aryl-(CH2)n- COOH e heteroaril-alquil-CO-alquil-NR'R''m, em que o alquil pode ser substituído por OR' e heteroaril-(CH2)n-heterociclo em que o heterociclo pode pode ser opcionalmente substituído por alquil, hidroxil, COOR' e COR'; em que R' e R'' são selecionados dentre H, alquil, alquil substituído por halogênio, hidroxil, NH2, NH(alquil), N(alquil)2, oxo, carbóxi, cicloalquil e heteroaril;m, n e p são independentemente 0 a 6;R12' da Fórmula A-4-1 a A-4-6 é selecionado do grupo que consiste em -O- (alquil), -O-(alquil)-alcóxi, -C(O)-(alquil), -C(OH)-alquil-alcóxi, -C(O)-NH-(alquil), - C(O)-N-(alquil)2, -S(O)-(alquil), S(O)2-(alquil), -C(O)-(amina cíclica) e -O-aril-(alquil), -O-aril-(alcóxi);R1'' da Fórmula A-4-1 a A-4-6 é selecionado do grupo que consiste em em alquil, alquil substituído por aril, alquil substituído por alóxi, cicloalquil, cicloalquil substituído por aril e cicloalquil substituído por alcóxi.
[00194] Em qualquer um dos aspectos ou modalidades descritos neste documento, o alquil, alcóxi ou similares podem ser um alquil inferior ou alcóxi inferior.
[00195] Em certas modalidades, a posição de conexão do ligante peptídico da Fórmula A-4-1 a A-4-6 é pelo menos um dentre Z, R8', R9', R10', R11'', R12" ou R1''.
[00196] O método usado para projetar moléculas quiméricas, como apresentado em A-1-1 a A-1-4, A-4-1 a A-4-6, pode ser aplicado ao MLM com fórmula A-2, A-3, A-5, A-6, A-7 e A-8, em que a área exposta ao solvente no MLM pode ser conectada ao ligante peptídico "L", que será fixado ao ligante da proteína alvo "PTM" para construir PROTACs.
[00197] As frações de ligação de MDM2 exemplificativas incluem, sem limitação, o seguinte:
[00198] 1. Os inibidores de HDM2/MDM2 identificados em Vassilev, et al., In vivo activation of the p53 pathway by small-molecule antagonists of MDM2, SCIENCE vol:303, pag:844-848 (2004) e Schneekloth, et al., Targeted intracellular protein degradation induced by a small molecule: En route to chemical proteomics, Bioorg. Med. Chem. Lett. 18 (2008) 5904-5908, incluindo (ou adicionalmente) os compostos nutlina-3, nutlina-2 e nutlina-1 (derivatizados) conforme descrito abaixo, bem como todos os seus derivados e análogos:
Figure img0178
(derivatizados onde um grupo do ligante peptídico L ou um grupo -(L-MLM) é fixado, por exemplo, no grupo metóxi ou como um grupo hidroxil);Br
Figure img0179
(derivatizado onde um grupo do ligante peptídico L ou um grupo -(L-MLM) é fixado, por exemplo, no grupo metóxi ou grupo hidroxil);
Figure img0180
(derivatizado onde um grupo do ligante peptídico L ou um grupo -(L-MLM) é fixado, por exemplo, por meio do grupo metóxi ou como um grupo hidroxil); e
[00199] 2. Trans-4-Iodo-4'-Boranil-Chalcona
Figure img0181
[00200] (derivatizado onde um grupo do ligante peptídico L ou um grupo -(L-MLM) é fixado, por exemplo, por meio de um grupo hidróxi).
[00201] CLMs Exemplificativos
[00202] Compostos de Neo-imida
[00203] Em um aspecto, a descrição fornece compostos úteis para ligar-se e/ou inibir o cereblon. Em certas modalidades, o composto é selecionado dentre o grupo constituído pelas estruturas químicas:
Figure img0182
Figure img0183
em que:W das Fórmulas (a) a (f) é independentemente selecionado do grupo CH2, CHR, C=O, SO2, NH e N-alquil;X das Fórmulas (a) a (f) é independentemente selecionado do grupo O, S e H2;Y das Fórmulas (a) a (f) é independentemente selecionado do grupo consistindo em CH2, -C=CR’, NH, N-alquil, N-aril, N-hetaril, N-cicloalquil, N- heterociclil, O e S;Z das Fórmulas (a) a (f) é independentemente selecionado do grupo O e S ou H2 exceto que X e Z não podem ser H2;G e G’ das Fórmulas (a) a (f) são independentemente selecionados do grupo H, alquil (linear, ramificado, opcionalmente substituído), OH, R’OCOOR, R’OCONRR”, CH2-heterociclil opcionalmente substituído por R’ e benzil opcionalmente substituído por R’;Q1 - Q4 das Fórmulas (a) a (f) representam um carbono C substituído por um grupo independentemente selecionado dentre R, R’, N ou N-óxido;A das Fórmulas (a) a (f) é independentemente selecionado dentre o grupo H, alquil (linear, ramificado, opcionalmente substituído), cicloalquil, Cl e F;R das Fórmulas (a) a (f) compreende, sem limitação: -CONR’R”, -OR’, -NR’R”, -SR’, -SO2R’, -SO2NR’R”, -CR’R”-, -CR’NR’R”-, (-CR’O)nR”, -aril, -hetaril, -alquil (linear, ramificado, opcionalmente substituído), -cicloalquil, -heterociclil, - P(O)(OR’)R”, -P(O)R’R”, -OP(O)(OR’)R”, -OP(O)R’R”, -Cl, -F, -Br, -I, -CF3, -CN, - NR’SO2NR’R”, -NR’CONR’R”, -CONR’COR”, -NR’C(=N-CN)NR’R”, -C(=N- CN)NR’R”, -NR’C(=N-CN)R”, -NR’C(=C-NO2)NR’R”, -SO2NR’COR”, -NO2, -CO2R’, - C(C=N-OR’)R”, -CR’=CR’R”, -CCR’, -S(C=O)(C=N-R’)R”, -SF5 e -OCF3R’ e R” das Fórmulas (a) a (f) são independentemente selecionados dentre uma ligação, H, alquil, cicloalquil, aril, heteroaril, heterocíclico, -C(=O)R, heterociclil, cada um dos quais é opcionalmente substituído;n das Fórmulas (a) a (f) é um número inteiro de 1-10 (por exemplo, 1-4);das das Fórmulas (a) a (f) representa uma ligação que pode ser etereoespecífica ((R) ou (S)) ou não estereoespecífica; eRn das Fórmulas (a) a (f) compreende 1-4 grupos ou átomos funcionais independentes.
[00204] CLMs Exemplificativos
[00205] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, o CLM compreende uma estrutura química selecionada dentre o grupo:
Figure img0184
Figure img0185
em que:W das Fórmulas (a) a (f) é independentemente selecionado do grupo CH2, CHR, C=O, SO2, NH e N-alquil;X das Fórmulas (a) a (f) é independentemente selecionado do grupo O, S e H2;Y das Fórmulas (a) a (f) é independentemente selecionado do grupo consistindo em CH2, -C=CR’, NH, N-alquil, N-aril, N-hetaril, N-cicloalquil, N- heterociclil, O e S;Z das Fórmulas (a) a (f) é independentemente selecionado do grupo O e S ou H2 exceto que X e Z não podem ser H2;G e G’ das Fórmulas (a) a (f) são independentemente selecionados do grupo H, alquil (linear, ramificado, OH, R’OCOOR, R’OCONRR”, CH2-heterociclil opcionalmente substituído por R’, e benzil opcionalmente substituído por R’;Q1 - Q4 das Fórmulas (a) a (f) representam um carbono C substituído por um grupo independentemente selecionado dentre R, R’, N ou N-óxido;A das Fórmulas (a) a (f) é independentemente selecionado dentre o grupo H, alquil (linear, ramificado, opcionalmente substituído), cicloalquil, Cl e F;R das Fórmulas (a) a (f) compreende, sem limitação: -CONR’R”, -OR’, -NR’R”, -SR’, -SO2R’, -SO2NR’R”, -CR’R”-, -CR’NR’R”-, -aril, -hetaril, -alquil, -cicloalquil, - heterociclil, -P(O)(OR’)R”, -P(O)R’R”, -OP(O)(OR’)R”, -OP(O)R’R”, -Cl, -F, -Br, -I, - CF3, -CN, -NR’SO2NR’R”, -NR’CONR’R”, -CONR’COR”, -NR’C(=N-CN)NR’R”, - C(=N-CN)NR’R”, -NR’C(=N-CN)R”, -NR’C(=C-NO2)NR’R”, -SO2NR’COR”, -NO2, - CO2R’, -C(C=N-OR’)R”, -CR’=CR’R”, -CCR’, -S(C=O)(C=N-R’)R”, -SF5 e -OCF3R’ e R” das Fórmulas (a) a (f) são independentemente selecionados dentre uma ligação, H, alquil, cicloalquil, aril, heteroaril, heterocíclico, -C(=O)R, heterociclil, cada um dos quais é opcionalmente substituído;n das Fórmulas (a) a (f) é um número inteiro de 1-10 (por exemplo, 1-4);das das Fórmulas (a) a (f) representa uma ligação que pode ser etereoespecífica ((R) ou (S)) ou não estereoespecífica; eRn das Fórmulas (a) a (f) compreende 1-4 grupos funcionais ou átomos e, opcionalmente, um dos quais é modificado para ser ligado covalentemente a um PTM, a um grupo de ligante peptídico químico (L), a um ULM, CLM (ou CLM’) ou uma combinação destes.
[00206] Em certas modalidades descritas neste documento, a CLM ou a ULM compreende uma estrutura química selecionada dentre o grupo:
Figure img0186
em que:W da Fórmula (g) é independentemente selecionado do grupo CH2, C=O, NH, e N-alquil;R da Fórmula (g) é independentemente selecionado dentre um H, metil, alquil (por exemplo, C1-C6 alquil (linear, ramificado, opcionalmente substituído));./vw» da Fórmula (g) representa uma ligação que pode ser estereoespecífica ((R) ou (S)) ou não estereoespecífica; eRn da Fórmula (g) compreende 1-4 grupos funcionais ou átomos independentemente selecionados e, opcionalmente, um dos quais é modificado para ser ligado covalentemente a um PTM, a um grupo de ligante peptídico químico (L), a uma ULM, CLM (ou CLM’) ou uma combinação destes.
[00207] Em qualquer uma das modalidades descritas neste documento, W, X, Y, Z, G, G', R, R', R'', Q1-Q4, A e Rn das Fórmulas (a) a (g) podem ser independentemente acoplados de forma covalente a um ligante peptídico e/ou a um ligante peptídico ao qual está fixado um ou mais grupos PTM, ULM, CLM ou CLM'.
[00208] Mais especificamente, os exemplos não limitativos de CLMs incluem aqueles mostrados abaixo, bem como aquelas moléculas "híbridas" que surgem da combinação de 1 ou mais das diferentes características mostradas nas moléculas abaixo.
Figure img0187
Figure img0188
Figure img0189
Figure img0190
Figure img0191
Figure img0192
Figure img0193
[00209] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, o CLM compreende uma estrutura química selecionada dentre o grupo:
Figure img0194
Figure img0195
Figure img0196
em que:W das Fórmulas (h) a (ad) é independentemente selecionado dentre CH2, CHR, C=O, SO2, NH, e N-alquil;Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 das Fórmulas (h) a (ac), independentemente, representam um carbono C substituído por um grupo independentemente selecionado dentre R’, N ou N-óxido;R1 das Fórmulas (h) a (ad) é selecionado dentre H, CN, C1-C3 alquil;R2 das Fórmulas (h) a (ad) é selecionado do grupo H, CN, C1-C3 alquil, CHF2, CF3, CHO;R3 das Fórmulas (h) a (ad) é selecionado dentre H, alquil, alquil substituído, alcóxi, alcóxi substituído;R4 das Fórmulas (h) a (ad) é selecionado dentre H, alquil, alquil substituído;R5 das Fórmulas (h) a (ad) é H ou alquil inferior;X das Fórmulas (h) a (ad) é C, CH ou N;R’ das Fórmulas (h) a (ad) é selecionado dentre H, halogênio, alquil, alquil substituído, alcóxi, alcóxi substituído;R das Fórmulas (h) a (ad) é H, OH, alquil inferior, alcóxi inferior, ciano, alcóxi inferior halogenado, ou alquil inferior halogenadod das Fórmulas (h) a (ad) é uma ligação simples ou dupla; ea CLM é ligada covalentemente a uma PTM, um grupo de ligante peptídico químico (L), uma ULM, CLM (ou CLM’) ou uma combinação destes.
[00210] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, CLM ou CLM’ é ligado covalentemente a um PTM, um grupo de ligante peptídico químico (L), um ULM, um CLM, um CLM’, ou uma combinação destes por meio de um grupo R (tal como, R, R1, R2, R3, R4 ou R'), W, X ou um grupo Q (como Q1, Q2, Q3, Q4, ou Q5) de Fórmulas (h) a (ad).
[00211] Em qualquer uma das modalidades descritas neste documento, CLM ou CLM’ é ligado covalentemente a um PTM, um grupo de ligante peptídico químico (L), um ULM, um CLM, um CLM’ ou uma combinação destes por meio de W, X, R, R1, R2, R3, R4, R5, R', Q1, Q2, Q3, Q4 e Q5 das Fórmulas (h) até (ad).
[00212] Em qualquer uma das modalidades descritas neste documento, W, X, R1, R2, R3, R4, R', Q1, Q2, Q3, Q4 e Q5 das Fórmulas (h) a (ad) podem ser independentemente acoplados covalentemente a um ligante peptídico e/ou um ligante peptídico ao qual está ligado a um ou mais grupos PTM, ULM, ULM', CLM ou CLM.
[00213] Mais especificamente, os exemplos não limitativos de CLMs incluem aqueles mostrados abaixo, bem como moléculas "híbridas" ou compostos que surgem da combinação de 1 ou mais características dos seguintes compostos:
Figure img0197
Figure img0198
em que:W das Fórmulas (ae) a (ap) é independentemente selecionado do grupo CH2, CHR, C=O, SO2, NH e N-alquil;R1 das Fórmulas (ae) a (ap) é selecionado do grupo H, CN, C1-C3 alquil;R3 das Fórmulas (ae) a (ap) é selecionado dentre H, alquil, alquil substituído, alcóxi, alcóxi substituído;R das Fórmulas (ae) a (ap) é H;é uma ligação única ou dupla; eRn das Fórmulas (ae) a (ap) compreende um grupo funcional ou um átomo.
[00214] Em qualquer uma das modalidades descritas neste documento, W, R1, R2, Q1, Q2, Q3, Q4 e Rn das Fórmulas (ae) a (ap) podem ser independentemente acoplados covalentemente a um ligante peptídico e/ou ligante peptídico ao qual é afixado um ou mais grupos PTM, ULM, ULM', CLM ou CLM.
[00215] Em qualquer uma das modalidades descritas neste documento, R1, R2, Q1, Q2, Q3, Q4 e Rn de Fórmulas (ae) a (ap) podem ser independentemente acoplados covalentemente a um ligante peptídico e/ou a um ligante peptídico ao qual é afixado um ou mais grupos PTM, ULM, ULM', CLM ou CLM.
[00216] Em qualquer uma das modalidades descritas neste documento, Q1, Q2, Q3, Q4 e Rn de Fórmulas (ae) a (ap) podem ser independentemente acoplados covalentemente a um ligante peptídico e/ou ligante peptídico ao qual é afixado um ou mais grupos PTM, ULM, ULM', CLM ou CLM.
[00217] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, Rn de Fórmulas (ae) a (ap) é modificado para ser unido covalentemente ao grupo de ligante peptídico (L), PTM, ULM, um segundo CLM com a mesma estrutura química que CLM, CLM', um segundo ligante peptídico ou qualquer múltipla ou combinação destes.
[00218] Em qualquer aspecto ou modalidade descrita acima, a CLM é selecioanda dentre:
Figure img0199
Figure img0200
em que R' é um halogênio e R1 é conforme descrito acima em relação às Fórmulas (h) até (ab) ou (ac) até (an).
[00219] Em certos casos, a CLM pode ser imidas que se ligam à ligase de cereblon E3. Estes imidas e pontos de ligação do ligante peptídico podem ser, mas não são limitados às seguintes estruturas:
Figure img0201
que R' é um halogênio.
[00220] VLMs Exemplificativas
[00221] Em certas modalidades dos compostos conforme descritos neste documento, ULM é VLM e compreende uma estrutura química selecionada dentre o grupo ULM-a:
Figure img0202
uma linha tracejada indica a ligação de pelo menos um PTM, outro ULM ou VLM ou MLM ou ILM ou CLM (ou seja, ULM' ou VLM' ou CLM' ou ILM' ou MLM') ou uma fração de ligante peptídico químico acoplando-se a pelo menos um PTM, um ULM' ou um VLM' ou um CLM' ou um ILM' ou um MLM' na outra extremidade do ligante peptídico;X1, X2 da Fórmula ULM-a são, cada um, independentemente selecionados do grupo de uma ligação, O, NRY3, CRY3RY4, C=O, C=S, SO, e SO2;RY3, RY4 da Fórmula ULM-a são, cada um, independentemente, selecionados do grupo de H, C1-6 alquil linear ou ramificado, opcionalmente substituído por 1 ou mais halo, C1-6 alcoxil opcionalmente substituído por 0-3 grupos RP;RP da Fórmula ULM-a é 0, 1, 2, ou 3 grupos independentemente selecionados do grupo H, halo, -OH, C1-3 alquil, C=O;W3 da Fórmula ULM-a é selecionado do grupo de um -T-N(R1aR1b)X3, -T- N(R1aR1b) opcionalmente substituído, -T-Aril, -T-Heteroaril opacionalmente substituído, -T-Heterociclo opcionalmente substituído, -NR1-T-Aril opcionalmente substituído, -NR1-T-Heteroaril opcionalmente substituído ou -NR1-T-Heterociclo opcionalmente substituído;X3 da Fórmula ULM-a é C=O, R1, R1a, R1b;cada um dentre R1, R1a, R1b é, independentemente, selecionado do grupo consistindo em H, grupo C1-C6 alquil linear ou ramificado opcionalmente substituído por 1 ou mais halo ou grupos -OH, RY3C=O, RY3C=S, RY3SO, RY3SO2, N(RY3RY4)C=O, N(RY3RY4)C=S, N(RY3RY4)SO, e N(RY3RY4)SO2;T da Fórmula ULM-a é ligado covalentemente a X1;W4 da Fórmula ULM-a é um -NR1-T-aril opcionalmente substituído, um grupo -NR1-T-Heteroaril opcionalmente substituído ou um -NR1-T-Heterociclo opcionalmente substituído, onde -NR1 é ligado covalentemente a X2 e R1 é H ou CH3, preferencialmente H.
[00222] Em qualquer uma das modalidades descritas neste documento, T é selecionado do grupo de um alquil opcionalmente substituído, grupo -(CH2)n, em que cada um dos grupos metileno é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados do grupo de halogênio, metil, um grupo C1-C6 alquil linear ou ramificado opcionalmente substituído por 1 ou mais halogênios ou grupos -OH ou uma cadeia lateral de aminoácido opcionalmente substituída; e né 0 a 6, muitas vezes 0, 1, 2 ou 3, preferencialmente 0 ou 1.
[00223] Em certas modalidades, W4 da Fórmula ULM-a é
Figure img0203
Figure img0204
em que RMaR 14b, são, cada um,independentemente selecionados do grupo de H, haloalquil ou alquil opcionalmente substituído;
[00224] Em qualquer uma das modalidades, W5 da Fórmula ULM-a é selecionado do grupo de um fenil ou um heteroaril de 5-10 membros,R15 da Fórmula ULM-a é selecionado do grupo de H, halogênio, CN, OH, NO2, N R14aR14b, OR14a, CONR14aR14b, NR14aCOR14b, SO2NR14aR14b, NR14a SO2R14b, alquil opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente substituído, haloalcóxi opcionalmente substituído; aril, heteroaril, cicloalquil, ou cicloheteroalquil,
[00225] Em modalidades adicionais, W4 substituintes para uso na presente divulgação também incluem especificamente (e sem limitação ao composto específico divulgado) os substituintes de W4 que são encontrados nos compostos identificados divulgados neste documento. Cada um desses substituintes de W4 podem ser usados em conjunto com qualquer número de W3 substituintes que também são divulgados neste documento.
[00226] Em certas modalidades adicionais, ULM-a, é opcionalmente substituída por 0-3 grupos RP na fração de pirrolidina. Cada RP é independentemente H, halo, -OH, C1-3 alquil, C=O.
[00227] Em qualquer uma das modalidades descritas neste documento, W3, W4 da Fórmula ULM-a podem ser independentemente acoplados covalentemente a um ligante peptídico que é anexado a um ou mais grupos PTM.e em que a linha tracejada indica o sítio de ligação de pelo menos uma PTM, outra ULM (ULM’) ou uma fração de ligante peptídico químico que acopla pelo menos uma PTM ou uma ULM', ou ambas, à ULM.
[00228] Em certas modalidades, o ULM é VHL e é representado pela estrutura:
Figure img0205
ULM-bem que:W3 da Fórmula ULM-b é selecionado do grupo de aril opcionalmentesubstituído, heteroaril opcionalmente substituído, ou ;
Figure img0206
R9 e R10 da Fórmula ULM-b são independentemente hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, hidroxialquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, ou haloalquil, ou R9, R10 e o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um cicloalquil opcionalmente substituído;R11 da Fórmula ULM-b é selecionado do grupo de um heterocíclico opcionalmente substituído, alcóxi opcionalmente substituído, heteroarilopcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído,
Figure img0207
Figure img0208
R12 da Fórmula ULM-b é selecionado do grupo de H ou alquil opcionalmente substituído;R13 da Fórmula ULM-b é selecionado do grupo de H, alquil opcionalmente substituído, alquilcarbonil opcionalmente substituído, (cicloalquil)alquilcarbonil opcionalmente substituído, aralquilcarbonil opcionalmente substituído, arilcarbonil opcionalmente substituído, (heterociclil)carbonil opcionalmente substituído, ou aralquil opcionalmente substituído;R14a, R14b da Fórmula ULM-b são, cada um, independentemente selecionados do grupo de H, haloalquil, ou alquil opcionalmente substituído;W5 da Fórmula ULM-b é selecionado do grupo de um fenil ou um heteroaril com 5-10 membros,R15 da Fórmula ULM-b é selecionado do grupo de H, halogênio, CN, OH, NO2, N R14aR14b, OR14a, CONR14aR14b, NR14aCOR14b, SO2NR14aR14b, NR14a SO2R14b, alquil opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente substituído, haloalcóxi opcionalmente substituído; aril, heteroaril, cicloalquil, ou cicloheteroalquil (cada um independente e opcionalmente substituído);R16 da Fórmula ULM-b é, independentemente, selecionado do grupo de halo, alquil opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente substituído, hidróxi, ou haloalcóxi opcionalmente substituído;o da Fórmula ULM-b é 0, 1, 2, 3 ou 4;R18 da Fórmula ULM-b é independentemente selecionado do grupo de halo, alcóxi opcionalmente substituído, ciano, alquil opcionalmente substituído, haloalquil, haloalcóxi ou um ligante peptídico; ep da Fórmula ULM-b é 0, 1, 2, 3 ou 4, e em que a linha tracejada indica o sítio de ligação de pelo menos uma PTM, outra ULM (ULM’) ou uma fração de ligante peptídico químico que acopla pelo menos uma PTM ou uma ULM', ou ambas, à ULM.ç R-171 /N
[00229] Em certas modalidades, R15 da Fórmula ULM-b é
Figure img0209
em que R17 é H, halo, C3-6cicloalquil opcionalmente substituído, C1-6alquil opcionalmente substituído, C1-6alquenil opcionalmente substituído e C1-6haloalquil; e Xa é S ou O.
[00230] Em certas modalidades, R17 da Fórmula ULM-b é selecionado dentre grupo metil, etil, isopropil e ciclopropil.
[00231] Em determinadas modalidades adicionais, R15 da Fórmula ULM-b é selecionado dentre grupo que consiste em:
Figure img0210
[00232] Em determinadas modalidades, R11 da Fórmula ULM-b é selecionado
Figure img0211
[00233] Em certas modalidades selecionada dentre o grupo de:
Figure img0212
R1 das Fórmulas ULM-c, ULM-d e ULM-e é H, etil, isopropil, terc-butil, sec- butil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ou ciclohexil; alquil opcionalmente substituído, hidroxialquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, ou haloalquil;R14a das Fórmulas ULM-c, ULM-d e ULM-e é H, haloalquil, alquil opcionalmente substituído, metil, fluorometil, hidroximetil, etil, isopropil, ou ciclopropil;R15 das Fórmulas ULM-c, ULM-d e ULM-e é selecionado do grupo consistindo em H, halogênio, CN, OH, NO2, heteroaril opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído; alquil opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente substituído, haloalcóxi opcionalmente substituído, cicloalquil, ou cicloheteroalquil;X das Fórmulas ULM-c, ULM-d, e ULM-e é C ou C=OR3 das Fórmulas ULM-c, ULM-d e ULM-e é ausente ou é um heteroaril com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído; eem que a linha tracejada indica o sítio de ligação de pelo menos uma PTM, outra ULM (ULM’) ou uma fração de ligante peptídico químico que acopla pelo menos uma PTM ou uma ULM', ou ambas, à ULM.
[00234] Em certas modalidades, a ULM compreende um grupo de acordo com a estrutura química:
Figure img0213
ULM-fem que:R14a da Fórmula ULM-f é H, haloalquil, alquil opcionalmente substituído, metil, fluorometil, hidroximetil, etil, isopropil, ou ciclopropil; R9 da Fórmula ULM-f é H;R10 da Fórmula ULM-f é H, etil, isopropil, terc-butil, sec-butil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil ou ciclohexil;
Figure img0214
Rii da Fórmula ULM-f é Rl3
Figure img0215
cada R18 da Fórmula ULM-f é independentemente halo, alcóxi opcionalmente substituído, ciano, alquil opcionalmente substituído, haloalquil, haloalcóxi ou um ligante peptídico;R12 da Fórmula ULM-f é H, C=O;R13 da Fórmula ULM-f é H, alquil opcionalmente substituído, alquilcarbonil opcionalmente substituído,(cicloalquil)alquilcarbonil opcionalmente substituído, aralquilcarbonil opcionalmente substituído, arilcarbonil opcionalmente substituído, (heterociclil)carbonil opcionalmente substituído, ou aralquil opcionalmente substituído; eR15 da Fórmula ULM-f é selecionado do grupo consistindo em H, halogênio, Cl, CN, OH, NO2, heteroaril opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído;
Figure img0216
Figure img0217
em que a linha tracejada da Fórmula ULM-f indica o sítio de ligação de pelo menos uma PTM, outra ULM (ULM’) ou uma fração de ligante peptídico químico que acopla pelo menos uma PTM ou uma ULM', ou ambas, à ULM.
[00235] Em certas modalidades, a ULM é selecionada dentre as seguintes estruturas:
Figure img0218
Figure img0219
em que n é 0 ou 1.
[00236] Em certas modalidades, a ULM é selecionada dentre as seguintesestruturas:
Figure img0220
Figure img0221
Figure img0222
Figure img0223
em que o anel de fenil, em ULM-a1 até ULM -a15, ULM -b1 até ULM-b12, ULM-c1 até ULM-c15 e ULM-d1 até ULM-d9, é opcionalmente substituído por flúor, grupos alquil e alcóxi inferiores, e em que a linha tracejada indica o sítio de ligação de pelo menos uma PTM, outra ULM (ULM’) ou uma fração de ligante peptídico químico que acopla pelo menos uma PTM ou uma ULM’, ou ambas, à ULM-a.
[00237] Em uma modalidade, o anel fenil em ULM-a1 através de ULM- a15, ULM-b1 através de ULM-b12, ULM-c1 através de ULM-c15 e ULM-d1 através de ULM-d9 pode ser funcionalizado como o éster para tornar o mesmo uma parte da pró-droga.
[00238] Em certas modalidades, o grupo hidroxil no anel de pirrolidina de ULM-a1 através de ULM-a15, ULM-b1 através de ULM-b12, ULM-c1 através de ULM-c15 e ULM-d1 através de ULM-d9, respectivamente, compreende uma fração de pró-droga ligada a éster.
[00239] Em qualquer um dos aspectos ou modalidades descritos neste documento, a ULM e quando presente, ULM’, são, cada uma, independentemente, um grupo de acordo com a estrutura química:
Figure img0224
ULM-gem que:R1’ de ULM-g é um grupo C1-C6 alquil opcionalmente substituído, um - (CH2)nOH opcionalmente substituído, um -(CH2)nSH opcionalmente substituído, um grupo (CH2)n-O-(C1-C6)alquil opcionalmente substituído, um grupo (CH2)n-WCOCW- (C0-C6)alquil opcionalmente substituído contendo uma fração de epóxido WCOCW, onde cada W é independentemente H ou um grupo C1-C3 alquil, um -(CH2)nCOOH opcionalmente substituído, um -(CH2)nC(O)-(C1-C6alquil) opcionalmente substituído, um -(CH2)nNHC(O)-R1 opcionalmente substituído, um -(CH2)nC(O)-NR1R2 opcionalmente substituído, um -(CH2)nOC(O)-NR1R2 opcionalmente substituído, - (CH2O)nH, um -(CH2)nOC(O)-(C1-C6 alquil) opcionalmente substituído, um - (CH2)nC(O)-O-(C1-C6 alquil) opcionalmente substituído, um -(CH2O)nCOOH opcionalmente substituído, um -(OCH2)nO-(C1-C6 alquil) opcionalmente substituído, um -(CH2O)nC(O)-(C1-C6alquil) opcionalmente substituído, um -(OCH2)nNHC(O)-R1 opcionalmente substituído, um -(CH2O)nC(O)-NR1R2 opcionalmente substituído, - (CH2CH2O)nH, um -(CH2CH2O)nCOOH opcionalmente substituído, um - (OCH2CH2)nO-(C1-C6 alquil) opcionalmente substituído, um -(CH2CH2O)nC(O)-(C1- C6 alquil) opcionalmente substituído, um -(OCH2CH2)nNHC(O)-R1 opcionalmente substituído, um -(CH2CH2O)nC(O)-NR1R2 opcionalmente substituído, um -SO2RS opcionalmente substituído, um S(O)RS opcionalmente substituído, NO2, CN ou halogênio (F, Cl, Br, I, preferencialmente F ou Cl);R1 e R2 de ULM-g são, cada um, independentemente H ou um grupo C1-C6 alquil que pode ser opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos de halogênio (preferencialmente flúor);RS de ULM-g é um grupo C1-C6 alquil, um grupo aril, heteroaril ou heterociclo opcionalmente substituído ou um grupo -(CH2)mNR1R2;X e X’ de ULM-g são, cada um, independentemente C=O, C=S, -S(O), S(O)2 , (preferencialmente X e X’ são, ambos, C=O);R2’ de ULM-g é um grupo -(CH2)n-(C=O)u(NRi)v(SO2)walquil opcionalmente substituído, um grupo -(CH2)n-(C=O)u(NRi)v(SO2)wNRiNR2N opcionalmente substituído, um -(CH2)n-(C=O)u(NRi)v(SO2)w-Aril opcionalmente substituído, um - (CH2)n-(C=O)u(NRi)v(SO2)w-Heteroaril opcionalmente substituído, um -(CH2)n- (C=O)vNR1(SO2)w-Heterociclo opcionalmente substituído, um -NR1-(CH2)n- C(O)u(NR1)v(SO2)w-alquil opcionalmente substituído, um -NR1-(CH2)n- C(O)u(NR1)v(SO2)w- NR1NR2N, um -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N opcionalmente substituído, um -NR1-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-aril opcionalmente substituído, um -NR1-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-heteroaril opcionalmente substituído ou um -NR1-(CH2)n-(C=O)vNR1(SO2)w-heterociclo opcionalmente substituído, um grupo -XR2’-alquil opcionalmente substituído; um grupo -XR2’- aril opcionalmente substituído; um grupo -XR2’- heteroaril opcionalmente substituído; um grupo -XR2’-heterociclo opcionalmente substituído; um opcionalmente substituído;R3’ de ULM-g é um alquil opcionalmente substituído, um -(CH2)n- (O)u(NRi)v(SO2)w-alquil opcionalmente substituído, um -(CH2)n-C(0)u(NRi)v(S02)w- NRINR2N opcionalmente substituído, um -(CH2)n-C(0)u(NRi)v(S02)w-NRiC(0)RiN opcionalmente substituído, um -(CH2)n-C(0)u(NRi)v(S02)w-C(0)NRiR2opcionalmente substituído, um -(CH2)n-C(0)u(NRi)v(S02)w-Aril opcionalmente substituído, um -(CH2)n-C(0)u(NRi)v(S02)w-Heteroaril opcionalmente substituído, um -(CH2)n-C(0)u(NRi)v(S02)w-Heterociclo opcionalmente substituído, um -NR1- (CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-alquil opcionalmente substituído, um -NR1-(CH2)n- C(O)u(NR1)v(SO2)w- NR1NR2N opcionalmente substituído, um -NR1-(CH2)n- C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N opcionalmente substituído, um -NR1-(CH2)n- C(O)u(NR1)v(SO2)w-Aril opcionalmente substituído, um -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-Heteroaril opcionalmente substituído, um -NR1-(CH2)n- C(O)u(NR1)v(SO2)w-Heterociclo opcionalmente substituído, um -O-(CH2)n- (C=O)u(NR1)v(SO2)w-alquil opcionalmente substituído, um -O-(CH2)n- (C=O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N opcionalmente substituído, um -O-(CH2)n- (C=O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N opcionalmente substituído, um -O-(CH2)n- (C=O)u(NR1)v(SO2)w-Aril opcionalmente substituído, um -O-(CH2)n- (C=O)u(NR1)v(SO2)w-Heteroaril opcionalmente substituído ou um -O-(CH2)n- (C=O)u(NRi)v(SO2)w-Heterociclo opcionalmente substituído; grupo -(CH2)n-(V)n‘- (CH2)n-(V)n’-alquil, um grupo -(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-Aril opcionalmente substituído, um grupo -(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-Heteroaril opcionalmente substituído, um grupo -(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-Heterociclo’ opcionalmente substituído, um grupo -(CH2)n-N(R1’)(C=O)m’-(V)n’-alquil opcionalmente substituído, um grupo -(CH2)n-N(R1’)(C=O)m’-(V)n’-Aril opcionalmente substituído, um grupo - (CH2)n-N(R1’)(C=O)m’-(V)n’-Heteroaril opcionalmente substituído, um grupo -(CH2)n- N(R1’)(C=O)m’-(V)n’-Heterociclo opcionalmente substituído, um grupo -XR3’- alquil opcionalmente substituído; um grupo -XR3’- Aril opcionalmente substituído; um grupo -XR3’- Heteroaril opcionalmente substituído; um grupo -XR3’- Heterociclo opcionalmente substituído; um opcionalmente substituído;R1N e R2N de ULM-g são, cada um, independentemente H, C1-C6 alquil que é opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxila e até três grupos de halogênio ou um grupo -(CH2)n-Aril, -(CH2)n-Heteroaril ou -(CH2)n-Heterociclo opcionalmente substituído;V de ULM-g é O, S ou NR1;R1 de ULM-g é igual aos de acima;R1 e R1’ de ULM-g são, cada um, independentemente H ou um grupo C1-C3 alquil;XR2’ e XR3’ de ULM-g são, cada um, independentemente um -CH2)n- opcionalmente substituído, -CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)- (cis ou trans), -CH2)n-CH=CH- , -(CH2CH2O)n- ou um grupo C3-C6 cicloalquil opcionalmente substituído, onde Xv é H, um halo ou um grupo C1-C3 alquil que é opcionalmente substituído;cada m de ULM-g é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;cada m’ de ULM-g é independentemente 0 ou 1;cada n de ULM-g é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;cada n’ de ULM-g é independentemente 0 ou 1;cada u de ULM-g é independentemente 0 ou 1;cada v de ULM-g é independentemente 0 ou 1;cada w de ULM-g é independentemente 0 ou 1; equalquer uma ou mais dentre R1’, R2’, R3’, X e X’ de ULM-g é opcionalmente modificado para ser covalentemente ligado ao grupo PTM através de um grupo de ligante peptídico quando PTM não for ULM’, ou quando PTM for ULM’, qualquer um ou mais dentre R1’, R2’, R3’, X e X’ de cada um dentre ULM e ULM’ são opcionalmente modificados para serem covalentemente ligados entre si diretamente ou através de um grupo de ligante peptídico, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, solvato ou polimorfo do mesmo.
[00240] Em qualquer um dos aspectos ou modalidades descritos neste documento, a ULM e, quando presente, a ULM’, são, cada uma, independentemente, um grupo de acordo com a estrutura química:
Figure img0225
ULM-hem que:cada um dentre R1’, R2’ e R3’ de ULM-h são os mesmos que acima e X é C=O, C=S, -S(O) ou um grupo S(O)2, mais preferencialmente um grupo C=O, equalquer um ou mais de R1', R2'e R3' de ULM-h são opcionalmente modificados para ligar um grupo de ligante peptídico ao qual é ainda ligado covalentemente ao grupo PTM quando PTM não é ULM', ou quando PTM é ULM', qualquer um ou mais dentre R1', R2', R3' de cada um dentre ULM e ULM' são opcionalmente modificados para serem ligados covalentemente entre si diretamente ou através de um grupo de ligante peptídico, ouou um sal, enantiômero, diastereômero, solvato ou polimorfo dos mesmos.
[00241] Em qualquer um dos aspectos ou modalidades descritos neste documento, a ULM, e quando presente, ULM’, são, cada uma, independentemente, de acordo com a estrutura química:
Figure img0226
em que:qualquer um ou mais de R1', R2'e R3' de ULM-I são opcionalmente modificados para ligar um grupo de ligante peptídico ao qual é ainda ligado covalentemente ao grupo PTM quando PTM não é ULM', ou quando PTM é ULM', qualquer um ou mais dentre R1', R2', R3' de cada um dentre ULM e ULM' são opcionalmente modificados para serem ligados covalentemente entre si diretamente ou através de um grupo de ligante peptídico, ouou um sal, enantiômero, diastereômero, solvato ou polimorfo dos mesmos.
[00242] Em aspectos preferenciais adicionais da divulgação, R1' de ULM-g a ULM-i é preferencialmente um grupo hidroxil ou um grupo que pode ser metabolizado para um grupo hidroxil ou carboxílico, de modo que o composto representa uma forma de pró-droga de um composto ativo. Os grupos R1’ preferenciais incluem, por exemplo, grupo (CH2)nOH, (CH2)n-O-(C1-C6)alquil, - (CH2)nCOOH, -(CH2O)nH, -(CH2)nOC(O)-(C1-C6 alquil) opcionalmente substituído ou -(CH2)nC(O)-O-(C1-C6 alquil) opcionalmente substituído, em que n é 0 ou 1. Onde R1' é ou contém um grupo de ácido carboxílico, um grupo hidroxil ou um grupo amina, o grupo hidroxil, grupo ácido carboxílico ou amina (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído), pode ser adicionalmente modificado quimicamente para fornecer uma ligação covalente a um grupo de ligante peptídico ao qual o grupo PTM (incluindo um grupo ULM’) é ligado;
[00243] X e X’, quando presentes, de ULM-g e ULM-h são preferencialmente um grupo C=O, C=S, -S(O) ou um grupo S(O)2, mais preferencialmente um grupo C=O;
[00244] R2’ de ULM-g a ULM-i é preferencialmente um -NR1-T-Aril opcionalmente substituído, um grupo -NR1-T-Heteroaril opcionalmente substituído ou -NR1-T-Heterociclo opcionalmente substituído, onde R1 é H ou CH3, preferencialmente H e T é um grupo -(CH2)n opcionalmente substituído, em que cada um dos grupos de metileno pode ser opcionalmente substituído por um ou dois substituintes, preferencialmente selecionados dentre halogênio, uma aminoácido lateral conforme descrito de outra forma neste documento ou um grupo C1-C3 alquil, preferencialmente um ou dois grupos metil, que podem ser opcionalmente substituídos; e n é de 0 a 6, muitas vezes 0, 1, 2 ou 3, preferencialmente 0 ou 1. Alternativamente, T também pode ser um grupo -(CH2O)n-, um grupo -(OCH2)n-, um grupo -(CH2CH2O)n-, um grupo -(OCH2CH2)n-, em que todos os grupos são opcionalmente substituídos.
[00245] Os grupos Aril preferenciais para R2' de ULM-g até ULM-i incluem grupos fenil ou naftil opcionalmente substituídos, preferencialmente grupos fenil, em que o grupo fenil ou naftil está opcionalmente conectado a um grupo PTM (incluindo um grupo ULM) por meio de um grupo de ligante peptídico, um halogênio (preferencialmente F ou Cl), uma amina, monoalquil- ou dialquil amina (preferencialmente, dimetilamina), F, Cl, OH, COOH, C1-C6 alquil, preferencialmente CH3, CF3, OMe, OCF3, NO2, ou grupo CN (cada um dos quais pode ser substituído em posições orto, meta e/ou para- do anel fenil, preferencialmente para-), um grupo fenil opcionalmente substituído (o grupo fenil em si é opcionalmente conectado a um grupo PTM (incluindo um grupo ULM’) através de um grupo de ligante peptídico), e/ou pelo menos um dentre F, Cl, OH, COOH, CH3, CF3, OME, OCF3, NO2, ou grupo CN (em posições orto-, meta- e/ou para- do anel fenil, preferencialmente para-), um grupo naftil, que pode ser opcionalmente substituído, um heteroaril opcionalmente substituído, preferencialmente um isoxazol opcionalmente substituído incluindo um isoxazol metilsubstituído, um oxazol opcionalmente substituído incluindo um oxazol metilsubstituído, um tiazol opcionalmente substituído incluindo um tiazolmetilsubstituído, um isotiazol opcionalmente substituído incluindo um isotiazol metilsubstituído, um pirrol opcionalmente substituído incluindo um pirrol metilsubstituído, um imidazol opcionalmente substituído incluindo um metilimidazol, um benzimidazol opcionalmente substituído ou metoxibenzilimidazol, um oximidazol opcionalmente substituído ou metiloximidazol, um groupo diazol opcionalmente substituído, incluindo um grupo metildiazol, um grupo triazol opcionalmente substituído, inclluindo um grupo triazol metilsubstituído, um grupo piridina opcionalmente substituído, incluindo um halo- (preferencialmente, F) ou grupo metilsubstituídopiridina ou um grupo oxapiridina (em que o grupo piridina é ligado ao grupo fenil por um oxigênio), um furano opcionalmente substituído, um benzofurano opcionalmente substituído, um dihidrobenzofurano opcionalmente substituído, um indol opcionalmente substituído, uma indolizina ou azaindolizina (2, 3 ou 4- azaindolizina), uma quinolina opcionalmente substituída, um grupo opcionalmente substituído de acordo com a estrutura química:
Figure img0227
em que:Sc de ULM-g até ULM-i é CHRSS, NRURE, ou O;RHET de ULM-g até ULM-i é H, CN, NO2, halo (preferencialmente Cl ou F), C1C6 alquil opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo (por exemplo, CF3), O(C1-C6 alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo) ou um grupo acetilênico -C^C-Ra opcionalmente substituído, onde Ra é H ou C1-C6 grupo alquil (preferencialmente C1-C3 alquil); RSS de ULM-g até ULM-i é H, CN, NO2, halo (preferencialmente F ou Cl), C1C6 alquil opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo), O-(C1-C6 alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo) ou -C(O)(C1-C6 alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituídos por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo)RURE de ULM-g até ULM-i é H, um C1-C6 alquil (preferencialmente H ou C1-C3 alquil) ou a -C(O)(Ci-C6 alquil) cada um dos quais grupos são opcionalmente substituídos por um ou dois grupos hidroxil ou até três halogênio, preferencialmente grupos de flúor, ou um grupo fenil opcionalmente substituído, um heteroaril opcionalmente substituído, ou um heterociclo opcionalmente substituído, preferencialmente, por exemplo, piperidina, morfolina, pirrolidina, tetraidrofurano);RPRO de ULM-g até ULM-i é H, C1-C6 alquil opcionalmente substituído ou um aril (fenil ou naftil) opcionalmente substituído, heteroaril ou grupo heterocíclico selecionado do grupo que consiste em oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, diazol, oximidazol, pirrol, pirrollidina, furano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, tieno, dihidrotieno, tetrahidrotieno, piridina, piperidina, piperazina, morfolina, quinolina, (cada um preferencialmente substituído por um grupo C1-C3 alquil, preferencialmente metil ou um grupo halo, preferencialmente F ou Cl), benzofurano, indol, indolizina, azaindolizina;RPRO1 e RPRO2 de ULM-g a ULM-i são, cada um, independentemente H, um grupo C1-C3 alquil opcionalmente substituído ou juntos formam um grupo ceto; ecada n de ULM-g até ULM-i é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 (preferencialmente 0 ou 1), ou um heterociclo opcionalmente substituído, preferencialmente tetrahidrofurano, tetrahidrotieno, piperidina, piperazina ou morfolina (cada um dos quais grupos quando substituídos, são preferencialmente substituídos por um metil ou halo (F, Br, Cl), cada um dos quais grupos podem ser opcionalmente ligados a um grupo PTM (incluindo um grupo ULM) por meio de um grupo de ligante peptídico.
[00246] Em certos aspectos preferenciais,
Figure img0228
de ULM-g atéULM-i é um
Figure img0229
onde RPRO e n de ULM-g até ULM-i são os mesmos que acima.
[00247] os grupos heteroaril preferidos para R2' de ULM-g até ULM-i incluem uma quinolina opcionalmente substituída (que pode ser ligada ao farmacoforo ou substituída em qualquer átomo de ccarbono dentro do anel de quinolina) um indol opcionalmente substituído, uma indolizina opcionalmente substituída, azaindolizina opcionalmente substituída, um benzofurano opcionalmente substituído, incluindon um benzofurano opcionalmente substituído, um isoxazol opcionalmente substituído, um tiazol opcionalmente substituído, um isotiazol opcionalmente substituído, um tiofeno opcionalmente substituído, uma piridina (2-, 3 ou 4-piridina) opcionalmente substituída, um imidazol opcionalmente substituído, um pirrol opcionalmente substituído, um diazol opcionalmente substituído, um triazol opcionalmente substituído, um tetrazol, um oximidazol opcionalmente substituído ou um grupo de acordo com a estrutura química:
Figure img0230
em que:Sc de ULM-g até ULM-i é CHRSS, NRURE, ou O;RHET de ULM-g até ULM-i é H, CN, NO2, halo (preferencialmente Cl ou F), C1C6 alquil opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo (por exemplo, CF3), O(C1-C6 alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo) ou um grupo acetilênico -C=C-Ra opcionalmente substituído, onde Ra de ULM-g até ULM-i é H ou um grupo C1-C6 alquil (preferencialmente C1-C3 alquil);RSS de ULM-g até ULM-i é H, CN, NO2, halo (preferencialmente F ou Cl), C1C6 alquil opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo), O-(C1-C6 alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo) ou -C(O)(C1-C6 alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituídos por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo)RURE de ULM-g até ULM-i é H, um C1-C6 alquil (preferencialmente H ou C1-C3 alquil) ou um -C(O)(Ci-C6 alquil), cada um dos quais grupos é opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halogênio, preferencialmente grupos flúor, ou um heterociclo opcionalmente substituído, por exemplo, piperidina, morfolina, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, piperidina, piperazina, cada um dos quais é opcionalmente substituído, eYC de ULM-g até ULM-i é N ou C-RYC, onde RYC é H, OH, CN, NO2, halo (preferencialmente Cl ou F), C1-C6 alquil opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo (por exemplo, CF3), O(C1-C6 alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo) ou um grupo acetilênico -C=C-Ra opcionalmente substituído, onde Ra é H ou o grupo Ci-C6alquil (preferencialmente C1-C3 alquil), cada um de , cujos grupos podem ser opcionalmente conectados a um grupo PTM (incluindo um grupo ULM’) através de um grupo de ligante peptídico.
[00248] Os grupos heterocílicos preferidos para R2' de ULM-g até ULM-i incluem tetra-hidrofurano, tetra-hidrotieno, tetra-hidroquinolina, piperidina, piperazina, pirrollidina, morfolina, oxano ou tiano, cada um dos quais grupos podem ser opcionalmente substituídos, ou um grupo de acordo com a estrutura química:
Figure img0231
em que:RPRO de ULM-g até ULM-i é H, C1-C6 alquil opcionalmente substituído ou um grupo aril, heteroaril ou heterocíclico;RPRO1 e RPRO2 de ULM-g até ULM-i são, cada um, independentemente H, um grupo C1-C3 alquil ou juntos forma um grupo de ceto ecada n de ULM-g até ULM-i é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 (muitas vezes 0 ou 1), cada um dos quais grupos podem ser opcionalmente conectados a um grupo PTM (incluindo um grupo ULM’) através de um grupo de ligante peptídico.
[00249] Os substituintes de R2' preferenciais de ULM-g até ULM-i também incluem especificamente (e sem limitação ao composto específico divulgado) os substituintes de R2' que são encontrados nos compostos identificados divulgados neste documento (que incluem os compostos específicos que são divulgados no presente relatório descritivo e nas figuras anexas). Cada um desses substituintes de R2' podem ser usados em conjunto com qualquer número de substituintes de R3' que também são divulgados neste documento.
[00250] R3’ de ULM-g até ULM-i é preferencialmente um T-Aril opcionalmente substituído, um T-Heteroaril opcionalmente substituído, um T-heterociclo opcionalmente substituído, um NR1-T-Aril opcionalmente substituído, um -NR1-T- Heteroaril opcionalmente substituído ou um NR1-T-Heterociclo opcionalmente substituído, onde R1 é H ou grupo C1-C3alquil, preferencialmente H ou CH3, T é um grupo -(CH2)n opcionalmente substituído, em que cada um dos grupos de metileno pode ser opcionalmente substituído por um ou dois substituintes, preferencialmente selecionados dentre halogênio, um grupo C1-C3alquil ou a lateral de um aminoácido conforme descrito de outra forma neste documento, preferencialmente, metil, que pode ser opcionalmente substituído; e n é de 0 a 6, muitas vezes 0, 1, 2 ou 3 preferencialmente 0 ou 1. Alternativamente, T também pode ser um grupo - (CH2O)n-, um -(OCH2)n-, um grupo -(CH2CH2O)n-, um grupo-(OCH2CH2)n-, cada um dos quais grupos são opcionalmente substituídos.
[00251] Grupos aril preferidos para R3' de ULM-g até ULM-i incluem grupos fenil ou naftil opcionalmente substituídos, preferencialmente grupos fenil, em que o grupo fenil ou naftil é opcionalmente conectado a um grupo PTM (incluindo um grupo ULM’) através de um grupo de ligante peptídico e/ou um halogênio (preferencialmente F ou Cl) opcionalmente substituído, uma amina, monoalquil- ou dialquil amina (preferencialmente, dimetilamina), um grupo amido (preferencialmente, um grupo (CH2)m-NR1C(O)R2 onde m, R1 e R2 são os mesmos que acima), um halo (muitas vezes F ou Cl), OH, CH3, CF3, OMe, OCF3, NO2, CN ou um grupo S(O)2RS (RS é um grupo C1-C6 alquil, um grupo aril, heteroaril ou heterociclo opcionalmente substituído ou um grupo -(CH2)mNR1R2), cada um dos quais pode ser substituído em posições orto-, meta- e/ou para- do anel fenil, preferencialmente para-), ou Aril (preferencialmente fenil), Heteroaril ou Heterociclo. Preferencialmente, o referido grupo fenil substituinte é um grupo fenil opcionalmente substituído (isto é, o próprio grupo fenil substituinte é preferencialmente substituído por pelo menos um dentre F, Cl, OH, SH, COOH, CH3, CF3, OME, OCF3, NO2, CN ou um grupo de ligante peptídico ao qual é anexado um grupo PTM (incluindo um grupo ULM), em que a substituição ocorre em orto-, meta e/ou para- posições do anel fenil, preferencialmente para-), um grupo naftil, que pode ser opcionalmente substituído incluindo, conforme descrito acima, um heteroaril opcionalmente substituído (preferencialmente um isoxazol opcionalmente substituído incluindo um isoxazol metilsubstituído, um oxazol opcionalmente substituído incluindo um oxazol metilsubstituído, um tiazol opcionalmente substituído incluindo um tiazol substituído por metil, um pirrol opcionalmente substituído incluindo um pirrol metilsubstituído, um imidazol opcionalmente substituído incluindo um metilimidazol, um benzilimidazol ou metoxibenzilimidazol, um oximidazol ou metiloximidazol, um grupo diazol opcionalmente substituído, incluindo um grupo metildiazol, um grupo de triazol opcionalmente substituído, incluindo um grupo triazol metilsubstituído, um grupo piridina, incluindo um halo- (preferencialmente, F) ou grupo piridina metilsubstituído ou um grupo oxapiridina (onde o grupo piridina é ligado ao grupo fenil por um oxigênio) ou um heterociclo opcionalmente substituído (tetrahidrofuran, tetrahidrotiofeno, pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, tetrahidroquinolina, oxano ou tiano. Cada um dos grupos aril, heteroaril ou heterocíclico pode ser opcionalmente conectado a um grupo PTM (incluindo um grupo ULM’) com um grupo de ligante peptídico.
[00252] Os grupos heteroaril preferidos para R3' de ULM-g até ULM-i incluem uma quinolina opcionalmente substituída (que pode ser ligada à farmacopeia ou substituída em qualquer átomo de carbono dentro do anel de quinolina), um indol opcionalmente substituído (incluindo dihidroindol), uma indolizina opcionalmente substituída, uma azaindolizina opcionalmente substituída (2, 3 ou 4-azaindolizina), um benzimidazol, benzodiazol ou benzoxofurano opcionalmente substituído, um imidazol opcionalmente substituído, um isoxazol opcionalmente substituído, um oxazol opcionalmente substituído (preferencialmente metilsubstituído), um diazol opcionalmente substituído, um triazol opcionalmente substituído, um tetrazol, um benzofurano opcionalmente substituído, um tiofeno opcionalmente substituído, um tiazol opcionalmente substituído (preferencialmente metil e/ou tiolsubstituído), um isotiazol opcionalmente substituído, um triazol opcionalmente substituído (preferencialmente, um 1,2,3-triazol substituído por um grupo metil, um grupo triisopropilsilil, um grupo (CH2)m-O-C1-C6 alquil opcionalmente substituído ou um grupo -(CH2)m-C(O)-O-C1-C6 alquil opcionalmente substituído), uma piridina opcionalmente substituída (2, 3 ou 4-piridina) ou um grupo de acordo com a estrutura química:
Figure img0232
em que:Sc de ULM-g até ULM-i é CHRSS, NRURE, ou O;RHET de ULM-g até ULM-i é H, CN, NO2, halo (preferencialmente Cl ou F), C1C6 alquil opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo (por exemplo, CF3), O(C1-C6 alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo) ou um grupo acetilênico -C^C-Ra opcionalmente substituído, onde Ra é H ou C1-C6 grupo alquil (preferencialmente C1-C3 alquil);RSS de ULM-g até ULM-i é H, CN, NO2, halo (preferencialmente F ou Cl), C1C6 alquil opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo), O-(C1-C6 alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo) ou -C(O)(C1-C6 alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituídos por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo)RURE de ULM-g até ULM-i é H, um C1-C6 alquil (preferencialmente H ou C1-C3 alquil) ou um -C(O)(Ci-C6 alquil), cada um dos quais grupos é opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halogênio, preferencialmente grupos flúor, ou um heterociclo opcionalmente substituído, por exemplo, piperidina, morfolina, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, piperidina, piperazina, cada um dos quais é opcionalmente substituído, eYC de ULM-g até ULM-i é N ou C-RYC, onde RYC é H, OH, CN, NO2, halo (preferencialmente Cl ou F) opcionalmente substituído C1-C6 alquil (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo (por exemplo, CF3), opcionalmente substituído O(C1-C6 alquil) (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halo) ou um grupo acetilênico opcionalmente substituído -C^C-Raonde Ra é H ou um grupo C1-C6 alquil (preferencialmente C1-C3 alquil). Cada um dos referidos grupos heteroaril pode ser opcionalmente conectado a um grupo PTM (incluindo um grupo ULM’) através de um grupo de ligante peptídico.
[00253] Os grupos heterocílicos preferidos para R3' de ULM-g até ULM-i incluem tetrahidroquinolina, piperidina, piperazina, pirrollidina, morfolina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, oxano e tiano, cada um dos quais grupos podem ser opcionalmente substituídos ou um grupo de acordo com a estrutura química:
Figure img0233
em que:RPRO de ULM-g até ULM-i é H, C1-C6 alquil opcionalmente substituído ou um aril (fenil ou naftil) opcionalmente substituído, heteroaril ou grupo heterocíclico selecionado do grupo que consiste em oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, diazol, oximidazol, pirrol, pirrollidina, furano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, tieno, dihidrotieno, tetrahidrotieno, piridina, piperidina, piperazina, morfolina, quinolina, (cada um preferencialmente substituído por um grupo C1-C3 alquil, preferencialmente metil ou um grupo halo, preferencialmente F ou Cl), benzofurano, indol, indolizina, azaindolizina;RPRO1 e RPRO2 de ULM-g até ULM-i são, cada um, independentemente H, um grupo C1-C3 alquil opcionalmente substituído ou juntos formam um grupo ceto, ecada n de ULM-g até ULM-i é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 (preferencialmente 0 ou 1), em que cada um dos referidos grupos de Heterociclo podem ser opcionalmente conectados a um grupo PTM (incluindo um grupo ULM’) através de um grupo de ligante peptídico.
[00254] Os substituintes de R3' preferenciais de ULM-g até ULM-i também incluem especificamente (e sem limitação ao composto específico divulgado) os substituintes de R3' que são encontrados nos compostos identificados divulgados neste documento (que incluem os compostos específicos que são divulgados no presente relatório descritivo e nas figuras anexas). Cada um desses substituintes de R3' podem ser usados em conjunto com qualquer número de substituintes de R2', que também são divulgados neste documento.
[00255] Em certas modalidades preferenciais alternativas, R2' de ULM-g até ULM-i é um grupo -NR1-XR2'-alquil opcionalmente substituído, um grupo -NR1-XR2'- aril opcionalmente substituído; um grupo -NR1- XR2'-HET opcionalmente substituído, um grupo -NR1-XR2'-aril-HET opcionalmente substituído ou um grupo -NR1- XR2'- HET-aril opcionalmente substituído, em que:R1 de ULM-g até ULM-i é H ou um grupo C1-C3alquil (preferencialmente H);XR2' de ULM-g até ULM-i é um CH2)n- opcionalmente substituído, -CH2)n- CH(Xv)=CH(Xv)- (cis ou trans), - (CH2)n-CH=CH- , - (CH2CH2O)n- ou um grupo C3-C6 cicloalquil; eXv de ULM-g até ULM-i é H, um halo ou um grupo C1-C3 alquil que é opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halogênio;Alquil de ULM-g até ULM-i é um C1-C10 alquil opcionalmente substituído (preferencialmente, um C1-C6 alquil) (em determinadas modalidades preferenciais, o grupo alquil é tampado com um grupo halo, frequentemente um Cl ou Br);Aril de ULM-g até ULM-i é um grupo de fenil ou naftil opcionalmente substituído (preferencialmente, um grupo fenil); eHET ou ULM-g até ULM-i é um oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, diazol, oximidazol, pirrol, pirrolidina, furano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, tieno, dihidrotieno, tetrahidrotieno, piridina, piperidina, piperazina, morfolina, benzofurano, indol, indolizina, azaindolizina, quinolina (quando substituídos, cada um preferencialmente substituído por um grupo C1-C3 alquil, preferencialmente um grupo metil ou halo, preferencialmente F ou Cl) opcionalmente substituídos ou um grupo de acordo com a estrutura química:
Figure img0234
Sc de ULM-g até ULM-i é CHRSS, NRURE, ou O;RHET de ULM-g até ULM-i é H, CN, NO2, halo (preferencialmente Cl ou F), C1- C6 alquil opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo (por exemplo, CF3), O(C1-C6 alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo) ou um grupo acetilênico -C^C-Ra opcionalmente substituído, onde Ra é H ou C1-C6 grupo alquil (preferencialmente C1-C3 alquil);RSS de ULM-g até ULM-i é H, CN, NO2, halo (preferencialmente F ou Cl), C1C6 alquil opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo), O-(C1-C6 alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo) ou -C(O)(C1-C6 alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituídos por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo)RURE de ULM-g até ULM-i é H, um C1-C6 alquil (preferencialmente H ou C1-C3 alquil) ou um -C(O)(C1-C6 alquil), cada um dos quais grupos é opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halogênio, preferencialmente grupos flúor, ou um heterociclo opcionalmente substituído, por exemplo, piperidina, morfolina, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, piperidina, piperazina, cada um dos quais é opcionalmente substituído;YC de ULM-g até ULM-i é N ou C-RYC, onde RYC é H, OH, CN, NO2 , halo (preferencialmente Cl ou F), C1-C6 alquil opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo (por exemplo, CF3), O(C1-C6 alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo) ou um grupo acetilênico C=C-Ra opcionalmente substituído, onde Ra é H ou um grupo C1-C6 alquil (preferencialmente C1-C3 alquil);RPRO de ULM-g até ULM-i é H, C1-C6 alquil opcionalmente substituído ou um aril (fenil ou naftil) opcionalmente substituído, heteroaril ou grupo heterocíclico selecionado do grupo que consiste em oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, diazol, oximidazol, pirrol, pirrollidina, furano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, tieno, dihidrotieno, tetrahidrotieno, piridina, piperidina, piperazina, morfolina, quinolina, (cada um preferencialmente substituído por um grupo C1-C3 alquil, preferencialmente metil ou um grupo halo, preferencialmente F ou Cl), benzofurano, indol, indolizina, azaindolizina;RPRO1 e RPRO2 de ULM-g até ULM-i são, cada um, independentemente H, um grupo C1-C3 alquil opcionalmente substituído ou juntos formam um grupo ceto, ecada n de ULM-g até ULM-i é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 (preferencialmente 0 ou 1).
[00256] Cada um dos referidos grupos pode ser opcionalmente conectado a um grupo PTM (incluindo um grupo ULM’) através de um grupo de ligante peptídico.
[00257] Em certas modalidades preferenciais alternativas da presente divulgação, R3' de ULM-g até ULM-i é um grupo -(CH2)n- (V)n‘-(CH2)n- (V)n‘-RS3' opcionalmente substituído, um grupo-(CH2)n-N(R1')(C=O)m'- (V)n'-RS3' opcionalmente substituído, um grupo -XR3’-alquil opcionalmente substituído, um grupo -XR3’-aril opcionalmente substituído, um grupo -XR3’-HET opcionalmente substituído, um grupo -XR3’-aril-HET opcionalmente substituído ou um grupo -XR3’-HET-aril opcionalmente substituído,em que:RS3' é um grupo alquil opcionalmente substituído (C1-C10, preferencialmente C1-C6 alquil), um grupo aril opcionalmente substituído ou um grupo HET;R1' é H ou um grupo C1-C3 alquil (preferencialmente H);V é O, S ou NR1';XR3' é -(CH2)n- , -(CH2CH2O)n-, -CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)- (cis ou trans), -CH2)n- CH I CH- , ou um grupo C3-C6 cicloalquil, todos opcionalmente substituídos;Xv é H, um halo ou um grupo C1-C3 alquil que é opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halogênio;Alquil é um grupo C1-C10 alquil opcionalmente substituído (pferencialmente um C1-C6 alquil) (em certas modalidades preferidas, o grupo alquil é tampado com um grupo halo, frequentemente um grupo Cl ou Br);Aril é um grupo fenil ou naftil opcionalmente substituído (preferencialmente, um grupo fenil);HET é um oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, diazol, oximidazol, pirrol, pirrolidina, furano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, tieno, dihidrotieno, tetrahidrotieno, piridina, piperidina, piperazina, morfolina, benzofurano, indol, indolizina, azaindolizina, quinolina (quando substituídos, cada um preferencialmente substituído por um grupo C1-C3 alquil, preferencialmente um grupo metil ou halo, preferencialmente F ou Cl) opcionalmente substituídos ou um grupo de acordo coma estrutura química:
Figure img0235
Sc de ULM-g até ULM-i é CHRSS, NRURE, ou O;RHET de ULM-g até ULM-i é H, CN, NO2, halo (preferencialmente Cl ou F), C1C6 alquil opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo (por exemplo, CF3), O(C1-C6 alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo) ou um grupo acetilênico -C=C-Ra opcionalmente substituído, onde Ra é H ou C1-C6 grupo alquil (preferencialmente C1-C3 alquil);RSS de ULM-g até ULM-i é H, CN, NO2, halo (preferencialmente F ou Cl), C1C6 alquil opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo), O-(C1-C6 alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo) ou -C(O)(C1-C6 alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituídos por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo)RURE de ULM-g até ULM-i é H, um C1-C6 alquil (preferencialmente H ou C1-C3 alquil) ou um -C(O)(Co-C6 alquil), cada um dos quais grupos é opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halogênio, preferencialmente grupos flúor, ou um heterociclo opcionalmente substituído, por exemplo, piperidina, morfolina, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, piperidina, piperazina, cada um dos quais é opcionalmente substituído;YC de ULM-g até ULM-i é N ou C-RYC, onde RYC é H, OH, CN, NO2 , halo (preferencialmente Cl ou F), C1-C6 alquil opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo (por exemplo, CF3), O(C1-C6 alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo) ou um grupo acetilênico C=C-Ra opcionalmente substituído, onde Ra é H ou um grupo C1-C6 alquil (preferencialmente C1-C3 alquil);RPRO de ULM-g até ULM-i é H, C1-C6 alquil opcionalmente substituído ou um aril (fenil ou naftil) opcionalmente substituído, heteroaril ou grupo heterocíclico selecionado do grupo que consiste em oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, diazol, oximidazol, pirrol, pirrollidina, furano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, tieno, dihidrotieno, tetrahidrotieno, piridina, piperidina, piperazina, morfolina, quinolina, (cada um preferencialmente substituído por um grupo C1-C3 alquil, preferencialmente metil ou um grupo halo, preferencialmente F ou Cl), benzofurano, indol, indolizina, azaindolizina;RPRO1 e RPRO2 de ULM-g até ULM-i são, cada um, independentemente H, um grupo C1-C3 alquil opcionalmente substituído ou juntos formam um grupo ceto;cada n de ULM-g até ULM-i é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 (preferencialmente 0 ou 1);cada m' de ULM-g até ULM-i é 0 ou 1; ecada n' de ULM-g até ULM-i é 0 ou 1;em que cada um dos referidos compostos, preferencialmente nos grupos alquil, aril ou Het, é opcionalmente conectado a um grupo PTM (incluindo um grupo ULM’) através de um grupo de ligante peptídico.
[00258] Em modalidades alternativas, R3' de ULM-g até ULM-i é -(CH2)n-aril, -(CH2CH2O)n-aril, -(CH2)n-HET ou -(CH2CH2O)n-HET,em que:o referido aril de ULM-g até ULM-i é fenil, que é opcionalmente substituído por um ou dois substitutos, em que o(s) referido(s) substituinte(s) é(são) selecionado(s) preferencialmente dentre -(CH)2)nOH, C1-C6 alquil que, sozinhos, são ainda opcionalmente substituídos por CN, halo (até três grupos halo), OH, -(CH2)nO(C)1- C6)alquil, amina, mono- ou di-(C1-C6 alquil) amina, em que o grupo alquil na amina é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos hidroxil ou até três grupos halo (preferencialmente F, Cl), ouo referido grupo aril de ULM-g até ULM-i é substituído por -(CH2)nOH, - (CH2)n- O-(C1-C6)alquil, -(CH2)n-O-(CH2)n-(C1-C6)alquil, -(CH2)n-C(O)(C)0-C6) alquil, -(CH2)n- C(O)O(C0-C6)alquil, -(CH2)n-OC(O)(C0-C6)alquil, amina, mono- ou di-(C1-C6 alquil) amina, em que o grupo alquil na amina é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos hidroxil ou até três grupos halo (preferencialmente F, Cl), CN, NO2, um grupo- (CH2)n- (V)m‘-CH2)n- (V)m‘—(Ci—C6)alquil opcionalmente substituído, um grupo -(V)m’- (CH2CH2O)n-RPEG, onde V é O, S ou NR1', R1' é H ou um grupo C1-C3 alquil (preferencialmente H) e RPEG é H ou um grupo C1-C6 alquil, que é opcionalmente substituído (incluindo ser opcionalmente substituído por um grupo carboxil), ouo referido grupo aril de ULM-g até ULM-i é opcionalmente substituído por um heterociclo, incluindo um heteroaril, selecionado do grupo que consistee em oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, diazol, oximidazol, pirrol, pirrolidina, furano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, tieno, dihidrotieno, tetrahidrotieno, piridina, piperidina, piperazina, morfolina, quinolina, benzofurano, indol, indolizina, azaindolizina (quando substituídos, cada um preferencialmente substituído por um grupo C1-C3 alquil, preferencialmente um grupo metil ou halo, preferencialmente F ou Cl) ou um grupo de acordo com a estrutura química:
Figure img0236
Sc de ULM-g até ULM-i é CHRSS, NRURE, ou O;RHET de ULM-g até ULM-i é H, CN, NO2, halo (preferencialmente Cl ou F), C1C6 alquil opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo (por exemplo, CF3), O(C1-C6 alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo) ou um grupo acetilênico -C^C-Ra opcionalmente substituído, onde Ra é H ou C1-C6 grupo alquil (preferencialmente C1-C3 alquil);RSS de ULM-g até ULM-i é H, CN, NO2, halo (preferencialmente F ou Cl), C1C6 alquil opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo), O-(C1-C6 alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo) ou -C(O)(C1-C6 alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituídos por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo)RURE de ULM-g até ULM-i é H, um C1-C6 alquil (preferencialmente H ou C1-C3 alquil) ou um -C(O)(C0-C6 alquil), cada um dos quais grupos é opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halogênio, preferencialmente grupos flúor, ou um heterociclo opcionalmente substituído, por exemplo, piperidina, morfolina, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, piperidina, piperazina, cada um dos quais é opcionalmente substituído;YC de ULM-g até ULM-i é N ou C-RYC, onde RYC é H, OH, CN, NO2 , halo (preferencialmente Cl ou F), C1-C6 alquil opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo (por exemplo, CF3), O(C1-C6 alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo) ou um grupo acetilênico C=C-Ra opcionalmente substituído, onde Ra é H ou um grupo C1-C6 alquil (preferencialmente C1-C3 alquil);RPRO de ULM-g até ULM-i é H, C1-C6 alquil opcionalmente substituído ou um aril (fenil ou naftil) opcionalmente substituído, heteroaril ou grupo heterocíclico selecionado do grupo que consiste em oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, diazol, oximidazol, pirrol, pirrollidina, furano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, tieno, dihidrotieno, tetrahidrotieno, piridina, piperidina, piperazina, morfolina, quinolina, (cada um preferencialmente substituído por um grupo C1-C3 alquil, preferencialmente metil ou um grupo halo, preferencialmente F ou Cl), benzofurano, indol, indolizina, azaindolizina;RPRO1 e RPRO2 de ULM-g até ULM-i são, cada um, independentemente H, um grupo C1-C3 alquil opcionalmente substituído ou juntos formam um grupo ceto;HET de ULM-g até ULM-i é preferencialmente oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, diazol, oximidazol, pirrol, pirrollidina, furano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, tieno, dihidrotieno, tetrahidrotieno, piridina, piperidina, piperazina, morfolina, quinolina, cada um preferencialmente substituído por um grupo C1-C3 alquil, preferencialmente metil ou um grupo halo, preferencialmente F ou Cl), benzofurano, indol, indolizina, azaindolizina ou um grupo de acordo com a estrutura química:
Figure img0237
Sc de ULM-g até ULM-i é CHRSS, NRURE, ou O;RHET de ULM-g até ULM-i é H, CN, NO2, halo (preferencialmente Cl ou F), C1C6 alquil opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo (por exemplo, CF3), O(C1-C6 alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo) ou um grupo acetilênico -C^C-Ra opcionalmente substituído, onde Ra é H ou C1-C6 grupo alquil (preferencialmente C1-C3 alquil);RSS de ULM-g até ULM-i é H, CN, NO2, halo (preferencialmente F ou Cl), C1C6 alquil opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo), O-(C1-C6 alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo) ou -C(O)(C1-C6 alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituídos por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo)RURE de ULM-g até ULM-i é H, um C1-C6 alquil (preferencialmente H ou C1-C3 alquil) ou um -C(O)(C0-C6 alquil), cada um dos quais grupos é opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halogênio, preferencialmente grupos flúor, ou um heterociclo opcionalmente substituído, por exemplo, piperidina, morfolina, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, piperidina, piperazina, cada um dos quais é opcionalmente substituído;YC de ULM-g até ULM-i é N ou C-RYC, onde RYC é H, OH, CN, NO2 , halo (preferencialmente Cl ou F), C1-C6 alquil opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo (por exemplo, CF3), O(C1-C6 alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo) ou um grupo acetilênico C=C-Ra opcionalmente substituído, onde Ra é H ou um grupo C1-C6 alquil (preferencialmente C1-C3 alquil);RPRO de ULM-g até ULM-i é H, C1-C6 alquil opcionalmente substituído ou um grupo aril, heteroaril ou heterocíclico;RPRO1 e RPRO2 de ULM-g até ULM-i são, cada um, independentemente H, um grupo C1-C3 alquil opcionalmente substituído ou juntos formam um grupo ceto;cada m' de ULM-g até ULM-i é independentemente 0 ou 1; ecada n de ULM-g até ULM-i é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 (preferencialmente 0 ou 1),em que cada um dos referidos compostos, preferencialmente nos referidos grupos aril ou HET, é opcionalmente conectado a um grupo PTM (incluindo um grupo ULM’) com um grupo de ligante peptídico.
[00259] Em modalidades adicionais, os compostos preferenciais incluem aquelas de acordo com a estrutura química:
Figure img0238
ULM-iem que:R1' de ULM-i é OH ou um grupo que é metabolizado em um paciente ou sujeito a OH;R2' de ULM-i é um -NH-CH2-Aril-HET (preferencialmente, um fenil ligado diretamente a um tiazol metil substituído); R3' de ULM-i é um grupo -CHRCR3-NH-C(O)-R3P1 ou um grupo -CHRCR3'-R3P2 ;RCR3' de ULM-i é um grupo C1-C4 alquil, preferencialmente metil, isopropil ou terc-butil;R3P1 de ULM-i é C1-C3 alquil (preferencialmente metil), um grupo de oxetano opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por metil, um grupo -
Figure img0239
(CH2)nOCH3 em que n é 1 ou 2 (preferencialmente 2), ou um grupo (o grupo éter etílico é, preferencialmente, meta-substituído na porção fenil), um grupo de morfolino (ligado ao carbonil na posição de 2 ou 3;
Figure img0240
Aril de ULM-i é fenil;HET de ULM-i é um tiazol ou isotiazol opcionalmente substituído; eRHET de ULM-i é H ou um grupo halo (preferencialmente H);ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, solvato ou polimorfo dos mesmos, em que cada um dos referidos compostos é opcionalmente conectado a um grupo PTM (incluindo um grupo ULM’) através de um grupo de ligante peptídico.
[00260] Em certos aspectos, os compostos bifuncionais compreendendo uma fração de ligação a ubiquitina quinase E3 (ULM), em que ULM é um grupo de acordo com a estrutura química:
Figure img0241
ULM-jem que: cada R5 e R6 de ULM-j é independentemente OH, SH ou alquil opcionalmente substituído ou R5, R6e o átomo de carbono ao qual são anexados formam um carbonil;R7 de ULM-j é H ou alquil opcionalmente substituído;E de ULM-j é uma ligação, C=O, ou C=S;G de ULM-j é uma ligação, alquil opcionalmente substituído, -COOH ou C=J;J de ULM-j é O ou N-R8;R8 de ULM-j é H, CN, alquil opcionalmente substituído ou alcóxi opcionalmente substituído;M de ULM-j é aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmenteI \ R10 substituído, heterocíclico opcionalmente substituído ou
Figure img0242
cada R9 e R10 de ULM-j é independentemente hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, hidroxialquil opcionalmente substituído, tioalquil opcionalmente substituído, uma ULM ligada a dissulfeto, heteroaril opcionalmente substituído, ou haloalquil, ou R9, R10 e o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um cicloalquil opcionalmente substituído;R11 de ULM-j é heterocíclico opcionalmente substituído, alcóxi opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, ou ,
Figure img0243
R12 de ULM-j é H ou alquil opcionalmente substituído;R13 de ULM-j é H, alquil opcionalmente substituído, alquilcarbonil opcionalmente substituído,(cicloalquil)alquilcarbonil opcionalmente substituído, aralquilcarbonil opcionalmente substituído, arilcarbonil opcionalmente substituído, (heterociclil)carbonil opcionalmente substituído, ou aralquil opcionalmente substituído; (oxoalquil)carbamato opcionalmente substituído;cada R14 de ULM-j é independentemente H, haloalquil, cicloalquil opcionalmente substituído, alquil opcionalmente substituído ou heterocicloalquil opcionalmente substituído; R15 de ULM-j é H, heteroaril opcionalmente substituído, haloalquil, aril opcionalmente substituído, alcoxi opcionalmente substituído ou heterociclil opcionalmente substituído;cada R16 de ULM-j é independentemente halo, alquil opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente substituído, CN ou haloalcoxi opcionalmente substituído;cada R25 de ULM-j é independentemente H ou alquil opcionalmente substituído; ou ambos os grupos R25 ser tomados juntos para formar um oxo ou grupo cicloalquil opcionalmente substituído;R23 de ULM-j é H ou OH;Z1, Z2, Z3 e Z4 de ULM-j são independentemente C ou N; eo de ULM-j é 0, 1, 2, 3, ou 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, solvato ou polimorfo dos mesmos.
[00261] Em certas modalidades, em que G de ULM-j é C=J, J é O, R7 é H, cada R14 é H, e o é 0.
[00262] Em certas modalidades, em que G de ULM-j é C=J, J é O, R7 é H, cada R14 é H, R15 é heteroaril opcionalmente substituído e o é 0. Em outros casos, R9
Figure img0244
[00263] Em certas modalidades, em que E de ULM-j é C=O, R11 éheterocíclico opcionalmente substituído ou
Figure img0245
[00264] Em certas modalidades, em que E de ULM-j é C=O, M é
Figure img0246
Figure img0247
cada RW é independentementehalo, alcóxi opcionalmente substituído, ciano, alquil opcionalmente substituído, haloalquil ou haloalcóxi; e p é 0, 1, 2, 3 ou 4.
[00265] Em certas modalidades, ULM e quando presentes, ULM’, são, cada um, independentemente, um grupo de acordo com a estrutura química:
Figure img0248
ULM-kem que:G de ULM-k é C=J, J é O;R7 de ULM-k é H;cada R14 de ULM-k é H;o de ULM-k é 0;Ri5 de ULM-k é s
Figure img0249
eR17 de ULM-k é H, halo, cicloalquil opcionalmente substituído, alquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído e haloalquil.
[00266] Em outros casos, Ri7 de ULM-k é alquil (por exemplo, metil) ou cicloalquil (por exemplo, ciclopropil).
[00267] Em outras modalidades, ULM e quando presentes, ULM’, são, cada uma, independentemente, um grupo de acordo com a estrutura química:
Figure img0250
em que:G de ULM-k é C=J, J é O;R7 de ULM-k é H;cada Ri4 de ULM-k é H; o de ULM-k é 0; e
Figure img0251
R30 de ULM-k é H ou um alquil opcionalmente substituído.
[00268] Em outras modalidades, ULM e quando presentes, ULM’, são, cada uma, independentemente, um grupo de acordo com a estrutura química:
Figure img0252
em que:E de ULM-k é C=O;
Figure img0253
R11 de ULM-k é selecionado do grupo que consiste em
Figure img0254
:
[00269] Em ainda outras modalidades, um composto da estrutura química,
Figure img0255
ULM-kem que E de ULM-k é C=O
Figure img0256
ov LH)qRii de ULM-k é < NH R20
Figure img0257
es R95 \ R10M de ULM-k é Rii ; q de ULM-k é 1 ou 2;R20 de ULM-k é H, alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente
Figure img0258
substituído, aril opcionalmente substituído, ou ;R21 de ULM-k é H ou alquil opcionalmente substituído; eR22 de ULM-k é H, alquil opcionalmente substituído, alcóxi opcionalmente substituído ou haloalquil.
[00270] Em qualquer modalidade aqui descrita, R11 de ULM-j ou ULM-k é selecionado do grupo que consiste em:
Figure img0259
Figure img0260
[00271] Em determinadas modalidades, R11 de ULM-j ou ULM-k é selecionado do grupo que consiste em:
Figure img0261
Figure img0262
[00272] Em certas modalidades, a ULM (ou quando a ULM' presente) é um grupo de acordo com a estrutura química:
Figure img0263
ULM-lem que:X de ULM-l é O ou S;Y de ULM-l é H, metil ou etil;R17 de ULM-l é H, metil, etil, higristometil ou ciclopropil;M de ULM-l é aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmenteRgIH-*™substituído, ou
Figure img0264
R9 de ULM-l é H;R10 de ULM-l é H, alquil opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, hidroxialquil opcionalmente substituído, tioalquil ou cicloalquil opcionalmente substituído;R11 de ULM-l é aril heterocíclico opcionalmente substituído, heterocíclico, R-12N opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído ou
Figure img0265
R12 de ULM-l é H ou alquil opcionalmente substituído; eR13 de ULM-l é H, alquil opcionalmente substituído, alquilcarbonil opcionalmente substituído,(cicloalquil)alquilcarbonil opcionalmente substituído, aralquilcarbonil opcionalmente substituído, arilcarbonil opcionalmente substituído, (heterociclil)carbonil opcionalmente substituído, ou aralquil opcionalmente substituído; (oxoalquil)carbamato opcionalmente substituído.
[00273] Em algumas modalidades, ULM e quando presente, ULM’, são, cada uma, independentemente, um grupo de acordo com a estrutura química:
Figure img0266
ULM-mem que:Y de ULM-m é H, metol ou etilR9 de ULM-m é H;R10 é isopropil, terc-butil, sec-butil, ciclopentil ou ciclohexil;R11 de ULM-m é amida opcionalmente substituída, isoindolinona opcionalmente substituído, isooxazol opcionalmente substituído, heterociclos opcionalmente substituídos.
[00274] Em outras modalidades preferenciais da divulgação, ULM e, quando presente, ULM', são, cada uma, independentemente, um grupo de acordo com a estrutura química:
Figure img0267
em que:R17 de ULM-n é metil, etil ou ciclopropil; eR9, R10 e R11 de ULM-n são conforme definido acima. Em outros casos, R9 é H; eR10 de ULM-n é H, alquil, ou cicloalquil (preferencialmente, isopropil, terc-butil, sec-butil, ciclopentil ou ciclohexil).
[00275] Em qualquer um dos aspectos ou modalidades descritos neste documento, o ULM (ou quando presente, ULM’) como descrito neste documento pode ser um sal farmaceuticamente aceitável, enantiômero, diastereômero, solvato ou polimorfo dos mesmos. Além disso, em qualquer um dos aspectos ou modalidades descritos neste documento, a ULM (ou quando presente, ULM’), conforme descrita neste documento, pode ser acoplada a uma PTM diretamente através de uma ligação ou por um ligante peptídico químico.
[00276] Em certos aspectos da divulgação, a fração de ULM é selecionada dentre o grupo que consiste em: , em que a VLM pode ser conectada
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a uma PTM através de um ligante peptídico, conforme descrito neste documento, em qualquer local apropriado, incluindo, por exemplo, um aril, heteroaril, fenil ou fenil de um grupo indol, opcionalmente através de qualquer grupo funcional adequado, tal como amina, éster, éter, alquil ou alcoxi.Ligantes Peptídicos Exemplares
[00277] Em certas modalidades, os compostos descritos neste documento incluem um ou mais PTMs quimicamente ligados ou acoplados a uma ou mais ULMs (por exemplo, pelo menos uma dentre CLM, VLM, MLM, ILM ou uma combinação destes) por meio de um ligante peptídico químico (L). Em certas modalidades, o grupo de ligante peptídico L é um grupo que compreende uma ou mais unidades estruturais covalentemente ligadas (por exemplo, -ALi...(AL)q- ou -(AL)q-) em que Ai é um grupo acoplado a PTM, e Aq é um grupo acoplado a ULM.
[00278] Em certas modalidades, o grupo de ligante peptídico L é -(AL)q-:(AL)q é um grupo que é ligado a pelo menos uma dentre ULM (tal como CLM, VLM, ILM, MLM, CLM’, VLM', ILM’ e/ou MLM’), uma fração de PTM ou uma combinação destes; eq do ligante peptídico é um número inteiro maior ou igual a 1;cada AL é independentemente selecionado do grupo consistindo em uma ligação, CRL1RL2, O, S, SO, SO2, NRL3, SO2NRL3, SONRL3, CONRL3, NRL3CONRL4, NRL3SO2NRL4, CO, CRL1=CRL2, C^C, SiRL1RL2, P(O)RL1, P(O)ORL1, NRL3C(=NCN)NRL4, NRL3C(=NCN), NRL3C(=CNO2)NRL4, C3-11 cicloalquil opcionalmente substituído por 0-6 grupos RL1 e/ou RL2, C5-13 espirocicloalquil opcionalmente substituído por 0-9 grupos RL1 e/ou RL2, C3-11 heterociclil opcionalmente substituído por 0-6 grupos RL1 e/ou RL2, C5-13 espiroheterocicloalquil opcionalmente substituído por 0-8 grupos RL1 e/ou RL2, aril opcionalmente substituído por 0-6 grupos RL1 e/ou RL2, heteroaril opcionalmente substituído por 06 grupos RL1 e/ou RL2, em que RL1 ou RL2, são, cada um independentemente, opcionalmente ligados a outros grupos para formar uma fração cicloalquil e/ou heterociclil, opcionalmente substituída por 0-4 grupos RL5; eRL1, RL2, RL3, RL4 e RL5 são, cada um, independentemente, H, halo, C1-8alquil, OC1-8alquil, SC1-8alquil, NHC1-8alquil, N(C1-8alquil)2, C3-11cicloalquil, aril, heteroaril, C3-11heterociclil, OC1-8cicloalquil, SC1-8cicloalquil, NHC1-8cicloalquil, N(C1- 8cicloalquil)2, N(C1-8cicloalquil)(C1-8alquil), OH, NH2, SH, SO2C1-8alquil, P(O)(OC1- 8alquil)(C1-8alquil), P(O)(OC1-8alquil)2, CC-C1-8alquil, CCH, CH=CH(C1-8alquil), C(C1- 8alquil)=CH(C1-8alquil), C(C1-8alquil)=C(C1-8alquil)2, Si(OH)3, Si(C1-8alquil)3, Si(OH)(C1-8alquil)2, COC1-8alquil, CO2H, halogênio, CN, CF3, CHF2, CH2F, NO2, SF5, SO2NHC1-8alquil, SO2N(C1-8alquil)2, SONHC1-8alquil, SON(C1-8alquil)2, CONHC1- 8alquil, CON(C1-8alquil)2, N(C1-8alquil)CONH(C1-8alquil), N(C1-8alquil)CON(C1- 8alquil)2, NHCONH(C1-8alquil), NHCON(C1-8alquil)2, NHCONH2, N(C1-8alquil)SO2NH(C1-8alquil), N(C1-8alquil) SO2N(C1-8alquil)2, NH SO2NH(C1-8alquil), NH SO2N(C1-8alquil)2, NH SO2NH2.
[00279] Em certas modalidades, q do ligante peptídico é um número inteiro maior ou igual a 0. Em certas modalidades, q é um número inteiro maior ou igual a 1.
[00280] Em certas modalidades, por exemplo, onde q do ligante peptídico é maior que 2, (AL)q é um grupo que está conectado a ULM, e A1 e (AL)q estão conectados através de unidades estruturais do ligante peptídico (L).
[00281] Em certas modalidades, por exemplo, onde q do ligante peptpídico é 2, (AL)q é um grupo que está conectado a AL1 ea uma ULM.
[00282] Em certas modalidades, por exemplo, onde q do ligante peptídico é 1, a estrutura do grupo de ligante peptídico L é -ALi-, e ALi é um grupo que está conectado a uma fração ULM e uma fração PTM.
[00283] Em certas modalidades, o ligante peptídico (L) compreende um grupo representado por uma estrutura geral selecionada dentre o grupo consistindo em:-NR(CH2)n-(alquil inferior)-, -NR(CH2)n-(alcoxil inferior)-, -NR(CH2)n-(alcoxil inferior)-OCH2-, -NR(CH2)n-(alcoxil inferior)-(alquil inferior)-OCH2-, -NR(CH2)n- (cicloalquil)-(alquil inferior)-OCH2-, -NR(CH2)n-(hetero cicloalquil)-, -NR(CH2CH2O)n- (alquil inferior)-O-CH2-, -NR(CH2CH2O)n-(hetero cicloalquil)-O-CH2-, - NR(CH2CH2O)n-Aril-O-CH2-, -NR(CH2CH2O)n-(hetero aril)-O-CH2-, -NR(CH2CH2O)n- (ciclo alquil)-O-(hetero aril)-O-CH2-, -NR(CH2CH2O)n-(ciclo alquil)-O-Aril-O-CH2-, - NR(CH2CH2O)n-(alquil inferior)-NH-aril-O-CH2-, -NR(CH2CH2O)n-(alquil inferior)-O- aril-CH2, -NR(CH2CH2O)n-cicloalquil-O-Aril-, -NR(CH2CH2O)n-cicloalquil-O-(heteroaril)l-, -NR(CH2CH2)n-(cicloalquil)-O-(heterociclo)-CH2,-NR(CH2CH2)n-(heterociclo)-(heterociclo)-CH2, -N(RiR2)-(heterociclo)-CH2; onden do ligante peptídico pode ser 0 a i0;R do ligante peptídico pode ser H, alquil inferior;Ri e R2 do ligante peptídico podem formar um anel com a conexão N.
[00284] Em certas modalidades, o ligante peptídico (L) compreende um grupo representado por uma estrutura geral selecionada dentre o grupo consistindo em:-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-, -O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-,-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-;-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-;-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-;-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-;
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Figure img0291
m, n, o, p, q e r do ligante peptídico são independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;quando o número for zero, não há ligação N-O ou O-O R do ligante peptídico é H, metil e etil;X do ligante peptídico é H e F
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onde m do ligante peptídico pode ser 2, 3, 4, 5
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onde cada n e m do ligante peptídico pode ser, independentemente, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6.
[00285] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, o ligante peptídico (L) é selecionado do grupo consistindo em:
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[00286] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, o ligante peptídico (L) é selecionado do grupo consistindo em:
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[00287] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, L é selecionado do grupo que consiste em:
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[00288] Em certas modalidades, o ligante peptídico (L) compreende uma estrutura selecionada dentre, mas não limitada às estruturas mostradas abaixo, onde uma linha tracejada indica o ponto de ligação às frações PTM ou ULM:
Figure img0342
em que:WL1 e WL2 são, cada um, independentemente um anel com 4-8 membros com 0-4 heteroátomos, opcionalmente substituído por RQ, cada RQ é, independentemente, um H, halo, OH, CN, CF3, NH2, carboxila, C1-C6 (linear, ramificado, opcionalmente substituído), C1-C6 alcóxi (linear, ramificado, opcionalmente substituído), ou 2 grupos RQ, em conjunto com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um sistema de anel com 4-8 membros contendo 0-4 heteroátomos;YL1 é, cada um, independentemente, uma ligação, C1-C6 alquil (linear, ramificado, opcionalmente substituído) e opcionalmente um ou mais átomos de C são substituídos por O; ou C1-C6 alcóxi (linear, ramificado, opcionalmente substituído);n é 0-10; euma linha tracejada indica o ponto de ligação às frações PTM ou ULM.
[00289] Em certas modalidades, o ligante peptídico (L) compreende uma estrutura selecionada dentre, mas não limitada às estruturas mostradas abaixo, onde uma linha tracejada indica o ponto de ligação às frações PTM ou ULM:
Figure img0343
em que:WL1 e WL2 são, cada um, independentemente aril, heteroaril, cíclico, heterocíclico, C1-6 alquil (linear, ramificado, opcionalmente substituído), C1-C6 alcóxi (linear, ramificado, opcionalmente substituído), bicíclico, biaril, bi-heteroaril, ou bi- heterocíclico, cada um opcionalmente substituído por RQ, cada RQ é, independentemente, um H, halo, OH, CN, CF3, NH2, carboxila, hidroxila, nitro, C^CH, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C1-C6 alquil (linear, ramificado, opcionalmente substituído), C1-C6 alcóxi (linear, ramificado, opcionalmente substituído), OC1-3alquil (opcionalmente substituído por 1 ou mais -F), OH, NH2, NRY1RY2, CN, ou 2 grupos RQ, em conjunto com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um sistema de anel com 4-8 membros contendo 0-4 heteroátomos;YL1 é, cada um, independentemente, uma ligação, NRYL1, O, S, NRYL2, CRYL1RYL2, C=O, C=S, SO, SO2, C1-C6 alquil (linear, ramificado, opcionalmente substituído) e , opcionalmente, um ou mais átomos de C são substituídos por O; C1-C6 alcóxi (linear, ramificado, opcionalmente substituído);QL é um anel alicíclico ou aromático com 3-6 membros com 0-4 heteroátomos, bi-heterocílico, ou bicílico, opcionalmente com ponte, opcionalmente substituído por 0-6 RQ, cada RQ é, independentemente, H, C1-6 alquil (linear, ramificado, opcionalmente substituído por 1 ou mais halo, C1-6 alcoxil), ou 2 grupos RQ, em conjunto com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um sistema de anel com 3-8 membros contendo 0-2 heteroátomos);RYL1, RYL2 são, cada um, independentemente, H, OH, C1-6 alquil (linear, ramificado, opcionalmente substituído por 1 ou mais halo, C1-6 alcoxil), ou R1, R2, tomados em conjunto com o átomo ao qual eles estão ligados para formar um sistema de anel com 3-8 membros contendo 0-2 heteroátomos;n é 0-10; euma linha tracejada indica o ponto de ligação às frações PTM ou ULM.
[00290] Em modalidades adicionais, o grupo de ligante peptídico é (poli)etilenoglicol opcionalmente substituído com entre 1 e cerca de 100 unidades de etilenoglicol, entre cerca de 1 e cerca de 50 unidades de etilenoglicol, entre 1 e cerca de 25 unidades de etilenoglicol, entre cerca de 1 e 10 unidades de etilenoglicol, entre 1 e cerca de 8 unidades de etilenoglicol e 1 e 6 unidades de etilenoglicol, entre 2 e 4 unidades de etilenoglicol, ou grupos alquil opcionalmente substituídos interdispersos com átomos de O, N, S, P ou Si opcionalmente substituídos. Em certas modalidades, o ligante peptídico é substituído por um grupo aril, fenil, benzil, alquil, alquileno ou heterociclo. Em certas modalidades, o ligante peptídico pode ser assimétrico ou simétrico.
[00291] Em qualquer uma das modalidades dos compostos descritos neste documento, o grupo de ligante peptídico pode ser qualquer fração adequada conforme descrito neste documento. Em uma modalidade, o ligante peptídico é um grupo polietilenoglicol substituído ou não substituído que varia em tamanho de cerca de 1 a cerca de 12 unidades de etilenoglicol, entre 1 e cerca de 10 unidades de etilenoglicol, cerca de 2 a cerca de 6 unidades de etilenoglicol, entre cerca de 2 e 5 unidades de etilenoglicol, entre cerca de 2 e 4 unidades de etilenoglicol.
[00292] Em outra modalidade, a presente divulgação é direcionada a um composto que compreende um grupo PTM, conforme descrito acima, que se liga a uma proteína (por exemplo, ER) ou polipeptídeo alvo, que é ubiquitinada por uma ubiquitina ligase e é quimicamente ligada ao grupo ULM, ou através de uma fração de ligante peptídico L, ou PTM é, alternativamente, um grupo ULM' que também é uma fração de ligação da ubiquitina ligase E3, que pode ser igual ou diferente do grupo ULM conforme descrito acima e é ligado diretamente ao grupo ULM diretamente ou através de uma fração de ligante peptídico; e L é uma fração de ligante peptídico conforme descrito acima, que pode estar presente ou ausente e que liga quimicamente (covalentemente) ULM a PTM, ou um sal, enantiômero, estereoisômero, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável destes.
[00293] Em certas modalidades, o grupo de ligante peptídico L é um grupo que compreende uma ou mais unidades estruturais covalentemente conectadas independentemente selecionadas do grupo que consiste em:
Figure img0344
O X é selecionado do grupo que consiste em O, N, S, S(O) e SO2; n é um mono ou bicíclico opcionalmente substituído por 1-3 substituintes selecionados ( N )dentre alquil, halogênio, haloalquil, hidróxi, alcóxi ou ciano
Figure img0345
é^m é um cicloalquil ou heterocicloalquil mono ou bicíclico opcionalmente substituído por 1-3 substituintes selecionados dentre alquil, halogênio, haloalquil, hidróxi, alcóxi ou ciano
Figure img0346
e o fragmento do anel fenil pode ser opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em alquil, halogênio, haloalquil, hidróxi, alcóxi e ciano. Em uma modalidade, o grupo de ligante peptídico L compreende até 10 unidades estruturais covalentemente conectadas, conforme descrito acima.
[00294] Embora o grupo ULM e o grupo PTM possam estar ligados covalentemente ao grupo de ligante peptídico através de qualquer grupo que seja apropriado e estável à química do ligante peptídico, em aspectos preferenciais da presente divulgação, o ligante peptídico é independentemente ligado covalentemente ao grupo ULM e ao grupo PTM, preferencialmente através de uma amida, éster, tioéster, grupo ceto, carbamato (uretano), carbono ou éter, dos quais cada grupo pode ser inserido em qualquer lugar no grupo ULM e o grupo PTM, para fornecer a ligação máxima do grupo ULM na ubiquitina ligase e o grupo PTM na proteína alvo a ser degradada. (Observa-se que em certos aspectos onde o grupo PTM é um grupo ULM, a proteína alvo para degradação pode ser a própria ubiquitina ligase). Em certos aspectos preferenciais, o ligante peptídico pode estar ligado a um grupo alquil, alquileno, alceno ou alcino opcionalmente substituído, um grupo aril ou um grupo heterocíclico nos grupos ULM e/ou PTM.PTMs Exemplificativas
[00295] Em aspectos preferenciais da divulgação, o grupo PTM é um grupo que se liga às proteínas alvo. Alvos do grupo PTM são numerosos em espécie e são selecionados dentre proteínas que são expressas em uma célula de modo que pelo menos uma porção das sequências é encontrada na célula e pode se ligar a um grupo PTM. O termo "proteína" inclui oligopeptídeos e sequências de polipeptídeos de comprimento suficiente que podem se ligar a um grupo PTM de acordo com a presente divulgação. Qualquer proteína em um sistema eucariótico ou um sistema microbiano, incluindo um vírus, bactérias ou fungos, conforme descrito de outro modo neste documento, são alvos para ubiquitinação mediada pelos compostos de acordo com a presente divulgação. Preferencialmente, a proteína alvo é uma proteína eucariótica.
[00296] Os grupos PTM, de acordo com a presente divulgação, incluem, por exemplo, qualquer fração que se liga a uma proteína especificamente (se liga a uma proteína alvo) e inclui os seguintes exemplos não limitantes de frações de proteína alvo de molécula pequena: Inibidores de Hsp90, inibidores de quinase, inibidores de HDM2 e MDM2, compostos que direcionam proteínas contendo Bromodomínio BET Humano, Inibidores de HDAC, inibidores da lisina metiltransferase humana, inibidores da angiogênese, compostos do receptor hormonal nuclear, compostos imunossupressores e compostos que direcionam o receptor de aril hidrocarboneto (AHR), entre vários outros. As composições descritas abaixo exemplificam alguns dos membros dessas frações de ligação à proteína alvo de molécula pequena. Tais frações de ligação a proteína alvo de moléculas pequenas também incluem sais, enantiômeros, solvatos e polimorfos farmaceuticamente aceitáveis dessas composições, bem como outras moléculas pequenas que podem se direcionar a uma proteína de interesse. Essas frações de ligação estão ligadas à fração de ligação da ubiquitina ligase, preferencialmente através de um ligante peptídico, a fim de apresentar uma proteína alvo (à qual a fração alvo da proteína é ligada) na proximidade da ubiquitina ligase para ubiquitinação e degradação.
[00297] Qualquer proteína, que pode se ligar a uma fração alvo de proteína ou a um grupo PTM e agir ou ser degradada por uma ubiquitina ligase é uma proteína alvo de acordo com a presente divulgação. Em geral, proteínas alvo podem incluir, por exemplo, proteínas estruturais, receptores, enzimas, proteínas de superfície celular, proteínas pertinentes à função integrada de uma célula, incluindo proteínas envolvidas em atividade catalítica, atividade de aromatase, atividade motora, atividade de helicase, processos metabólicos (anabolismo e catabolismo), atividade antioxidante, proteólise, biossíntese, proteínas com atividade de quinase, atividade da orxidoreductase, atividade da transferase, atividade da hidrolase, atividade da liase, atividade da isomerase, atividade da ligase, atividade reguladora da enzima, atividade do transdutor de sinal, atividade da molécula estrutural, atividade de ligação (proteína, lipídio, carboidrato) atividade do receptor, mobilidade celular, fusão da membrana, comunicação celular, resposta a estímulo, proteínas comportamentais, proteínas de adesão celular, proteínas envolvidas na morte celular, proteínas envolvidas no transporte (incluindo atividade do transportador proteico, transporte nuclear e atividade do transportador iônico, atividade do transportador do canal, atividade do carreador, atividade da permease, atividade de secreção, atividade do transportador de elétron, patogênese, atividade reguladora da chaperona, atividade de ligação do ácido nucleico, atividade reguladora da transcrição, organização extracelular e atividade de biogênese, atividade reguladora da tradução. As proteínas de interesse podem incluir proteínas de eucariontes e procariontes, incluindo seres humanos como alvos para terapia com drogas, outros animais, incluindo animais domesticados, microbianos para a determinação de alvos para antibióticos e outros antimicrobianos e plantas, e até mesmo vírus, entre vários outros.
[00298] A presente divulgação pode ser usada para tratar vários estados e/ou condições da doença, incluindo qualquer estado e/ou condição da doença em que as proteínas estão desreguladas e onde um paciente se beneficiaria da degradação e/ou inibição das proteínas.
[00299] Em um aspecto adicional, a descrição fornece composições terapêuticas compreendendo uma quantidade eficaz de um composto conforme descrito neste documento ou sua forma de sal, e um carreador, aditivo ou excipiente farmaceuticamente aceitável e opcionalmente qualquer agente bioativo. As composições terapêuticas modulam a degradação proteica em um paciente ou sujeito, por exemplo, um animal, tal como um humano, e podem ser usadas para tratar ou melhorar estados ou condições de doenças que são moduladas através da proteína degradada. Em certas modalidades, as composições terapêuticas, conforme descritas neste documento, podem ser usadas para efetuar a degradação de proteínas de interesse para o tratamento ou melhora de uma doença, por exemplo, câncer. Em certas modalidades adicionais, a doença é câncer de mama. Em certas modalidades adicionais, a doença é pelo menos um de câncer de mama, câncer uterino, câncer ovariano, câncer de próstata, câncer endometrial, endometriose ou uma combinação dos mesmos.
[00300] Em aspectos alternativos, a presente divulgação refere-se a um método para tratar um estado de doença ou melhorar os sintomas de uma doença ou condição em um sujeito em necessidade do mesmo pela degradação de uma proteína ou polipeptídeo através do qual um estado ou condição da doença é modulado compreendendo administrar ao referido paciente ou sujeito uma quantidade eficaz, por exemplo, um agente bioativo adicional, em que a composição é eficaz para tratar ou melhorar a doença ou o distúrbio ou, opcionalmente, um agente bioativo adicional, em que a composição é eficaz para tratar ou melhorar a doença ou distúrbio ou sintoma do mesmo no sujeito. O método de acordo com a presente divulgação pode ser usado para tratar um grande número de estados ou condições de doença, incluindo câncer, em virtude da administração de quantidades eficazes de pelo menos um composto descrito neste documento. O estágio de doença ou condição pode ser uma doença causada por um agente microbial ou outro agente exógeno, tal como um vírus, bactéria, fungo, protozoário ou outro micróbio ou pode ser um estágio de doença, o qual é causado pela sobre-expressão de uma proteína, o que leva a um estágio de doença e/ou condição.
[00301] Em outro aspecto, a descrição fornece métodos para identificar os efeitos da degradação de proteínas de interesse em um sistema biológico usando compostos de acordo com a presente divulgação.
[00302] O termo "proteína alvo" é usado para descrever uma proteína ou polipeptídeo, que é um alvo para ligação a um composto de acordo com a presente divulgação e degradação por ubiquitina ligase nos termos deste documento. Tais frações de ligação a proteína alvo de moléculas pequenas também incluem sais, enantiômeros, solvatos e polimorfos farmaceuticamente aceitáveis dessas composições, bem como outras moléculas pequenas que podem se direcionar a uma proteína de interesse. Essas frações de ligação estão ligadas a pelo menos um grupo ULM (por exemplo, VLM, CLM, ILM e/ou MLM) por meio de pelo menos um grupo de ligante peptídico L.
[00303] Proteínas alvo, que podem ser ligadas à fração alvo da proteína e degradadas pela ligase à qual a fração de ligação da ubiquitina ligase é ligada, incluem qualquer proteína ou peptídeo, incluindo fragmentos destes, análogos destes e/ou homólogos destes. Proteínas alvo incluem proteínas e peptídeos com qualquer função biológica ou atividade incluindo estrutural, reguladora, hormonal, enzimática, genética, imunológica, contratátil, de armazenamento, de transporte e transdução de sinal. Mais especificamente, vários alvos da droga para agentes terapêuticos humanos representa alvos de proteína aos quais a fração alvo de proteína pode se ligar e ser incorporada aos compostos de acordo com a presente divulgação. Esses incluem proteínas que podem ser usadas para restabelecer a função em várias doenças poligênicas, incluindo, por exemplo, B7.1 e B7, TINFRlm, TNFR2, NADPH oxidase, BclIBax e outros parceiros na via de apoptose, receptor de C5a, HMG-CoA reductase, tipo de PDE V fosfodiesterase, PDE IV fosfodiesterase tipo 4, PDE I, PDEII, PDEIII, inibidor de esqualeno ciclase, CXCR1, CXCR2, óxido nítrico (NO) sintase, ciclo-oxigenase 1, ciclo-oxigenase 2, receptores de 5HT, receptores de dopamina, Proteínas G, isto é, Gq, receptores de histamina, 5-lipoxigenase, triptase serina protease, timidilato sintase, purina nucleosídeo fosforilase, GAPDH tripanossômica, glicogênio fosforilase, anidrase carbônica, receptores de quimiocina, JAW STAT, RXR e similares, HIV 1 protease, HIV 1 integrase, influenza, neuramimidase, transcriptase reversa da hepatite B, canal de sódio, resistência a múltiplas drogas (MDR), proteína glicoproteína-P (e MRP), tirosina quinase, CD23, CD124, tirosina quinase p56 lck, CD4, CD5, receptor de IL- 2, receptor de IL-1, TNF-alfaR, ICAM1, canais de Cat+, VCAM, integrina VLA-4, seletinas, CD40/CD40L, newoquininas e receptores, inosina monofosfato desidrogenase, p38 MAP quinase, via de RaslRaflMEWERK, enzima conversora de interleucina-1, capase, HCV, NS3 protease, HCV NS3 RNA helicase, glicinamida ribonucleotídeo formil transferase, protease do rinovírus 3C, vírus herpes simplex (HSV-1), protease, protease do citomegalovírus (CMV), poli (ADP-ribose) polimease, quinases ciclina-dependentes, fator de crescimento endotelial vascular, rececptor da oxitocina, inibidor da proteína de transferência microssomal, inibidor do transporte do ácido biliar, inibidores da 5 alfa redutase, angiotensina 11, receptor da glicina, receptor da recaptação de noradrenalina, receptores de endotelina, neuropeptídeo Y e receptor, receptores de estrogênio, receptores de andrógeno, receptores de adenosina, adenosina quinase e AMP deaminase, receptores purinérgicos (P2Y1, P2Y2, P2Y4, P2Y6, P2X1-7), farnesiltransferases, geranilgeranil transferase, receptor de TrkA a para NGF, beta-amiloide, tirosina quinase Flk-IIKDR, receptor de vitronectina, receptor de integrina, Her-21 neu, inibição da telomerase, fosfolipase A2 citosólica e tirosina quinase do receptor de EGF. Alvos de proteína adicionais incluem, por exemplo, ecdisona 20-monooxigenase, canal iônico do canal de cloreto fechado de GABA, acetilcolinesterase, proteína de canal de sódio sensível à voltagem, canal de liberação de cálcio e canais de cloreto. Proteínas alvo adicionais incluem Acetil-CoA carboxilase, adenilsuccinato sintetase, protoporfirinogênio oxidase e enolpiruvilchiquimato-fosfato sintase.
[00304] Esses vários alvos de proteína podem ser usados em triagens que identificam frações do composto que se ligam à proteína e pela incorporação da fração em compostos de acordo com a presente divulgação, o nível de atividade da proteína pode ser alterado para o resultado final terapêutico.
[00305] O termo "fração alvo da proteína" ou PTM é usado para descrever uma molécula pequena que se liga a uma proteína alvo ou outra proteína ou polipeptídeo de interesse e coloca/apresenta essa proteína ou polipeptídeo próximo a uma ubiquitina ligase de modo que a degradação da proteína ou polipeptídeo por ubiquitina ligase possa ocorrer. Exemplos não limitantes de frações de ligação de proteína alvo de molécula pequena incluem inibidores de Hsp90, inibidores de quinase, inibidores de MDM2, compostos que direcionam proteínas contendo Bromodomínio BET Humano, Inibidores de HDAC, inibidores da lisina metiltransferase humana, inibidores da angiogênese, compostos imunossupressores e compostos que direcionam o receptor de aril hidrocarboneto (AHR), entre vários outros. As composições descritas abaixo exemplificam alguns dos membros das proteínas alvo de molécula pequena.
[00306] As frações alvo de proteína exemplificativas de acordo com a presente divulgação incluem inibidores de haloalcano halogenase, inibidores de Hsp90, inibidores de quinase, inibidores de MDM2, compostos que direcionam proteínas contendo Bromodomínio BET Humano, Inibidores de HDAC, inibidores da lisina metiltransferase humana, inibidores da angiogênese, compostos imunossupressores e compostos que direcionam o receptor de aril hidrocarboneto (AHR).
[00307] As composições descritas neste documento exemplificam alguns dos membros desses tipos de frações de ligação à proteína alvo de molécula pequena. Tais frações de ligação a proteína alvo de moléculas pequenas também incluem sais, enantiômeros, solvatos e polimorfos farmaceuticamente aceitáveis dessas composições, bem como outras moléculas pequenas que podem se direcionar a uma proteína de interesse. As referências que são citadas neste documento abaixo são incorporadas por referência neste documento na sua totalidade.
[00308] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece um composto ou PTM da Fórmula (IPTM):
Figure img0347
em que:cada XPTM é, independentemente, CH, N;indica o sítio de ligação de pelo menos um ligante peptídico, VLM, VLM', CLM, CLM', ILM, ILM', VLM, PTM, PTM' ou uma combinação destes;cada RPTM1 é, independentemente, OH, halogênio, O(CO)RPTM, em que RPTM é um grupo alquil ou cicloalquil com 1 a 6 carbonos ou grupos aril, a substituição pode ser mono, di ou tri-substituída;cada RPTM2 é, independentemente, H, halogênio, CN, CF3, alcóxi, em que a substituição pode ser uma mono ou di-substituição; ecada RPTM3 é, independentemente, H, halogênio, em que a substituição pode ser mono ou di-substituição; e
[00309] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, a PTM é representada pela Fórmula (IIPTM):
Figure img0348
em que:XPTM é CH, N;indica o sítio de ligação de pelo menos um ligante peptídico, VLM, VLM', CLM, CLM', ILM, ILM', VLM, PTM, PTM' ou uma combinação destes;cada RPTM1 é, independentemente, OH, halogênio (por exemplo, F);cada RPTM2 é, independentemente, H, halogênio, (por exemplo, F), CF3,, em que a substituição pode ser mono ou di-substituição; ecada RPTM3 é, independentemente, halogênio (por exemplo, F), em que a substituição pode ser mono ou di-substituição.
[00310] Em determinadas modalidades, pelo menos um de LXPTM da Fórmula (IIPTM) é CH;RPTM1 da Fórmula (IIPTM) é OH;RPTM2 da Fórmula (IIPTM)é H;cada RPTM3 da Fórmula (IIPTM) é independentemente H ou F; ouuma combinação destes. PROTACs de ER Exemplificativos
[00311] A presente divulgação identifica compostos que são capazes de inibir a função do receptor de estrogênio, incluindo compostos que degradam o receptor de estrogênio.
[00312] Conforme descrito acima, em qualquer aspecto ou modalidade descrita neste documento, a presente divulgação fornece compostos de PROTAC bifuncionais compreendendo: pelo menos um dentre um grupo tetrahidronaftaleno, um grupo tetrahidroisoquinolina ou uma combinação destes; um ligante peptídico; e pelo menos um dentre um ligante de ligação de VHL, ligante de ligação de cereblon ou uma combinação destes.
[00313] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, o composto é selecionado do grupo que consiste nos compostos 1-547 (como mostrado nas Tabelas 1 e 2) e sais e polimorfos destes.Composições Terapêuticas
[00314] As composições farmacêuticas que compreendem combinações de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto bifuncional, conforme descrito neste documento, e um ou mais dos compostos descritos neste documento, todos em quantidades eficazes, em combinação com uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um carreador, aditivo ou excipiente, representam um aspecto adicional da presente divulgação.
[00315] A presente divulgação inclui, quando aplicável, as composições que compreendem os sais farmaceuticamente aceitáveis, em particular, sais de adição de ácido ou base de compostos descritos neste documento. Os ácidos que são usados para preparar os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de base mencionados acima úteis, de acordo com este aspecto, são aqueles que formam sais de adição de ácido não tóxicos, isto é, sais contendo ânions farmacologicamente aceitáveis, tais como sais de cloridrato, bromidrato, hidroiodeto, nitrato, sulfato, bissulfato, fosfato, fosfato de ácido, acetato, bissulfato, citrato, citrato de ácido, tartarato, bitartarato, benzeno, benzoato, fumarato, bitartarato, benzeno, benzoato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzeno, benzoato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzeno, p-toluenossulfonato e pamoato [isto é, 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3 naftil)], entre vários outros.
[00316] Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis também podem ser usados para produzir formas de sal farmaceuticamente aceitáveis dos compostos ou derivados de acordo com a presente divulgação. As bases químicas que podem ser usadas como reagentes para preparar sais de base farmaceuticamente aceitáveis dos presentes compostos que são ácidos na natureza são aquelas que formam sais de base não tóxicos com tais compostos. Tais sais de base não tóxicos incluem, mas não estão limitados àqueles derivados de tais cátions farmacologicamente aceitáveis, tais como cátions de metais alcalinos (por exemplo, potássio e sódio) e cátions de metais alcalinos terrosos (por exemplo, cálcio, zinco e magnésio), amônia ou sais de adição de amina solúveis em água tais como N- metilglucamina-(meglumina) e os sais de alcanolamônio e outros sais de base de aminas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis, entre outros.
[00317] De acordo com a divulgação, os compostos descritos neste documento podem ser administrados em doses simples ou divididas por via oral, parenteral ou tópica. A administração do composto ativo pode variar de contínua (gotejamento intravenoso) a várias administrações orais por dia (por exemplo, Q.I.D.) e pode incluir administração oral, tópica, parenteral, intramuscular, intravenosa, subcutâneo, transdérmica (que pode incluir um agente intensificador de penetração), bucal, sublingual e supositório, entre outras vias de administração. Os comprimidos orais revestidos entéricos também podem ser usados para aumentar a biodisponibilidade dos compostos por uma via oral de administração. A forma de dosagem mais eficaz dependerá da farmacocinética do agente particular escolhido, bem como da gravidade da doença no paciente. De acordo com a presente divulgação, a administração de compostos como sprays, vapores ou aerossóis para administração intra-nasal, intra-traqueal ou pulmonar também pode ser usada. Portanto, a presente divulgação também é direcionada a composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade eficaz do composto descrito neste documento, opcionalmente em combinação com um carreador, aditivo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. De acordo com a presente divulgação, os compostos podem ser administrados em liberação imediata, liberação intermediária ou formas de liberação sustentada ou controlada. As formas de liberação sustentada ou controlada são administradas de preferência por via oral, mas também em supositório e em outras formas tópicas. Injeções intramusculares na forma lipossomal também podem ser usadas para controlar ou sustentar a liberação do composto no local da injeção.
[00318] As composições descritas neste documento podem ser formuladas de uma maneira convencional usando um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis e também podem ser administradas em formulações de liberação controlada. Carreadores farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados nessas composições farmacêuticas incluem, mas não estão limitados a permutadores de íons, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas séricas, tais como albumina de soro humano, substâncias tampão, tais como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas de glicerídeos parciais de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de prolamina, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, carboximetilcelulose, poliacrilatos, trissilicato de magnésio, carboximetilcelulose de sódio, poliacrilatos, ceras, polímeros de polietileno-polioxipropileno, poliacrilatos, polietilenoglicol, polímeros de polietileno-polioxipropileno, polietilenoglicol e lanolina.
[00319] As composições descritas neste documento podem ser administradas por via oral, parenteral, por inalação, spray, por via tópica, retal, nasal, bucal, vaginal ou por meio de um reservatório implantado. O termo "parenteral", como usado neste documento, inclui injeção ou técnicas de infusão subcutâneas, intravenosas, intramusculares, intra-articulares, intra-sinoviais, intrasternais, intratecais, intra- hepáticas, intralesionais e intracranianas. Preferencialmente, as composições são administradas por via oral, intraperitoneal ou intravenosa.
[00320] As formas injetáveis estéreis das composições conforme descritas neste documento podem ser suspensão aquosa ou oleaginosa. Essas suspensões podem ser formuladas de acordo com as técnicas conhecidas na técnica usando agentes de dispersão ou molhantes e agentes de suspensão adequados. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável não tóxico, por exemplo, tal como uma solução em 1, 3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônico. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este efeito, qualquer óleo fixo suave pode ser empregado incluindo mono- ou di-glicerídeos sintéticos. Ácidos graxos, tais como ácido oleico e seus derivados de glicerídeos são úteis na preparação de injetáveis, assim como são óleos naturais farmaceuticamente aceitáveis, tais como óleo de oliva ou óleo de rícino, especialmente em suas versões polioxietildas. Essas soluções ou suspensões oleosas também podem conter um diluente ou dispersante de álcool de cadeia longa, tal como Ph. Helv ou álcool similar.
[00321] As composições farmacêuticas, conforme descritas neste documento, podem ser administradas oralmente em qualquer forma de dosagem oralmente aceitável, incluindo, mas não se limitando a, cápsulas, comprimidos, suspensões aquosas ou soluções. No caso dos comprimidos para uso oral, os carreadores que são comumente usados incluem lactose e amido de milho. Agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, também são tipicamente adicionados. Para administração oral em forma de cápsula, diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Quando suspensões aquosas são necessárias para uso oral, o ingrediente ativo é combinado com agentes emulsificantes e de suspensão. Se desejado, certos agentes edulcorantes, aromatizantes ou corantes também podem ser adicionados.
[00322] Alternativamente, as composições farmacêuticas, conforme descritas neste documento, podem ser administradas na forma de supositórios para administração retal. Estes podem ser preparados pela mistura do agente com um excipiente não irritante adequado, que é sólido em temperatura ambiente, mas líquido na temperatura retal e, portanto, derreterá no reto para liberar a droga. Tais materiais incluem manteiga de cacau, cera de abelha e polietilenoglicóis.
[00323] As composições farmacêuticas descritas neste documento também podem ser administradas topicamente. Formulações tópicas adequadas são pré- preparadas para cada uma dessas áreas ou órgãos. A aplicação tópica para o trato intestinal inferior pode ser realizada em uma formulação de supositório retal (ver acima) ou em uma formulação de enema adequada. Emplastros transdérmicos topicamente aceitáveis também podem ser usados.
[00324] Para aplicações tópicas, as composições farmacêuticas podem ser formuladas em uma pomada adequada contendo o componente ativo suspenso ou dissolvido em um ou mais carreadores. Carreadores para administração tópica dos compostos desta divulgação incluem, sem limitação, óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, propilenoglicol, polioxietileno, composto de polioxipropileno, cera emulsificante e água. Em certos aspectos preferenciais da divulgação, os compostos podem revestir um stent que deve ser implantado cirurgicamente em um paciente a fim de inibir ou reduzir a probabilidade de oclusão que ocorre no stent no paciente.
[00325] Alternativamente, as composições farmacêuticas podem ser formuladas em uma loção ou creme adequado contendo os componentes ativos suspensos ou dissolvidos em um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis. Carreadores adequados incluem, sem limitação, óleo mineral, monoestearato de sorbitano, polissorbato 60, cera de cetil éster, álcool cetearílico, 2-octildodecanol, álcool benzílico e água.
[00326] Para uso oftálmico, as composições farmacêuticas podem ser formuladas como suspensões micronizadas em solução salina estéril, ajustada por pH e isotônica ou, preferencialmente, como soluções em solução salina estéril ajustada por pH e isotônica, com ou sem um conservante, tal como cloreto de benzilalcônio. Alternativamente, para usos oftálmicos, as composições farmacêuticas podem ser formuladas em uma pomada tal como petrolato.
[00327] As composições farmacêuticas descritas neste documento também podem ser administradas por aerossol nasal ou inalação. Tais composições são preparadas de acordo com as técnicas bem conhecidas na técnica de formulação farmacêutica e podem ser preparadas como soluções em salmoura, empregando álcool benzílico ou outros conservantes adequados, promotores de absorção para melhorar a biodisponibilidade, fluorocarbonos e/ou outros agentes solubilizantes ou dispersantes convencionais.
[00328] A quantidade de composto em uma composição farmacêutica descrita neste documento que pode ser combinada com os materiais carreadores para produzir uma forma de dosagem simples irá variar dependendo do hospedeiro e da doença tratados, o modo específico de administração. Preferencialmente, as composições devem ser formuladas para conter entre cerca de 0,05 miligrama a cerca de 750 miligramas ou mais, mais preferencialmente cerca de 1 miligrama a cerca de 600 miligramas e, ainda mais preferencialmente, cerca de 10 miligramas a cerca de 500 miligramas de ingrediente ativo, sozinho ou em combinação com pelo menos outro composto, de acordo com a presente divulgação..
[00329] Também deve ser entendido que uma dosagem e regime de tratamento específicos para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, a idade, o peso corporal, a saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, taxa de excreção, combinação de drogas e a opinião do médico do tratamento e a gravidade da doença ou condição específica que está sendo tratada.
[00330] Um paciente ou sujeito que necessite de terapia usando compostos de acordo com os métodos descritos neste documento pode ser tratado por meio da administração ao paciente (sujeito) de uma quantidade eficaz do composto de acordo com a presente divulgação incluindo sais, solvatos ou polimorfos farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente, em um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável, isoladamente ou em combinação com outros agentes terapêuticos conhecidos, conforme identificados, de outro modo, neste documento.
[00331] Esses compostos podem ser administrados por qualquer via apropriada, por exemplo, via oral, parenteral, intravenosa, intradérmica, subcutânea ou tópica, incluindo transdérmica, em forma de líquido, creme, gel ou sólido ou por forma de aerossol.
[00332] O composto ativo está incluído no carreador farmaceuticamente aceitável ou diluente em uma quantidade suficiente para distribuir para um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz para a indicação desejada, sem causar efeitos tóxicos sérios no paciente tratado. Uma dose preferida do composto ativo para todas as condições mencionadas neste documento está na faixa de cerca de 10 ng/kg a 300 mg/kg, preferencialmente de 0,1 a 100 mg/kg por dia, mais geralmente de 0,5 a cerca de 25 mg por quilograma de peso corporal do recipiente/paciente por dia. Uma dosagem tópica típica irá variar de 0,01-5% p/p em um carreador adequado.
[00333] O composto é convenientemente administrado em qualquer forma de dosagem unitária adequada, incluindo, mas não se limitando a, uma contendo menos de 1 mg, 1 mg a 3000 mg, preferencialmente de 5 a 500 mg de ingrediente ativo por forma de dosagem unitária. Uma dosagem oral de cerca de 25-250 mg é frequentemente conveniente.
[00334] O ingrediente ativo é preferencialmente administrado para atingir concentrações plasmáticas máximas do composto ativo de cerca de 0,00001-30 Mm, preferencialmente cerca de 0,1-30 μM. Isto pode ser obtido, por exemplo, pela injeção intravenosa de uma solução ou formulação do ingrediente ativo, opcionalmente em solução salina ou um meio aquoso ou administrado como um bolus do ingrediente ativo. A administração oral também é apropriada para gerar concentrações plasmáticas eficazes do agente ativo.
[00335] A concentração do composto ativo na composição da droga dependerá da absorção, distribuição, inativação e taxas de excreção da droga, bem como outros fatores conhecidos pelos versados na técnica. Deve-se notar que os valores de dosagem também variarão de acordo com a gravidade da condição a ser aliviada. Deve ser entendido ainda que para qualquer sujeito particular, regimes de dosagem específicos devem ser ajustados ao longo do tempo de acordo com a necessidade individual e o julgamento profissional da pessoa que está administrando ou supervisionando a administração das composições, e que os intervalos de concentração estabelecidos neste documento são apenas exemplos e não se destinam a limitar o escopo ou a prática da composição reivindicada. O ingrediente ativo pode ser administrado de uma vez, ou pode ser dividido em um número de doses menores a serem administradas em intervalos variáveis de tempo.
[00336] As composições orais geralmente incluirão um diluente inerte ou um carreador comestível. Elas podem ser colocadas em cápsulas de gelatina ou compactadas em comprimidos. Para fins de administração terapêutica oral, o composto ativo ou seu derivado de pró-droga pode ser incorporado com excipientes e usado na forma de comprimidos, pastilhas ou cápsulas. Agentes de ligação farmaceuticamente compatíveis e/ou materiais adjuvantes podem ser incluídos como parte da composição.
[00337] Os comprimidos, pílulas, cápsulas, pastilhas e similares podem conter qualquer um dos seguintes ingredientes, ou compostos de natureza semelhante: um aglutinante tal como celulose microcristalina, goma tragacanto ou gelatina; um excipiente tal como amido ou lactose, um agente dispersante tal como ácido algínico, Primogel ou amido de milho; um lubrificante tal como estearato de magnésio ou Sterotes; um glidante tal como o dióxido de silício coloidal; um agente edulcorante tal como sacarose ou sacarina; ou um agente aromatizante tal como menta, salicilato de metil ou aromatizante de laranja. Quando a forma de dosagem unitária for uma cápsula, ela pode conter, além do material do tipo acima, um carreador líquido tal como um óleo graxo. Além disso, as formas de dosagem unitária podem conter vários outros materiais que modificam a forma física da unidade de dosagem, por exemplo, revestimentos de açúcar, goma-laca ou agentes entéricos.
[00338] O composto ativo ou seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser administrado como um componente de um elixir, suspensão, xarope, bolacha, goma de mascar ou similares. Um xarope pode conter, além dos compostos ativos, sacarose como agente edulcorante e certos conservantes, corantes e aromatizantes.
[00339] O composto ativo ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste também podem ser misturados com outros materiais ativos que não comprometam a ação desejada, ou com materiais que complementam a ação desejada, tal como agentes anticâncer, entre outros. Em certos aspectos preferenciais da divulgação, um ou mais compostos, de acordo com a presente divulgação, são coadministrados com outro agente bioativo, tal como um agente anticâncer ou um agente de cicatrização, incluindo um antibiótico, conforme descrito de outro modo neste documento.
[00340] Soluções ou suspensões usadas para aplicação parentérica, intradérmica, subcutânea ou tópica podem incluir os seguintes componentes: um diluente estéril, tal como água para injeção, solução salina, óleos fixos, polietilenoglicóis, glicerina, propilenoglicol ou outros solventes sintéticos; agentes antibacterianos, tais como álcool benzílico ou metil parabenos; antioxidantes, tais como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agentes quelantes como ácido etilenodiaminotetracético; tampões como acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para o ajuste de tonicidade, tais como cloreto de sódio ou dextrose. A preparação parentérica pode ser colocada em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de doses múltiplas feitos de vidro ou plástico.
[00341] Se administrado por via intravenosa, os carreadores preferidos são soro fisiológico ou salina tamponada com fosfato (PBS).
[00342] Em uma modalidade, os compostos ativos são preparados com carreadores que protegerão o composto contra a rápida eliminação do corpo, tal como uma formulação de liberação controlada, incluindo implantes e sistemas de administração microencapsulados. Podem ser utilizados polímeros biodegradáveis, tais como etileno acetato de vinil, polianidridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres e ácido polilático. Métodos para a preparação de tais formulações serão evidentes para aqueles versados na técnica.
[00343] As suspensões lipossomais também podem ser carreadores farmaceuticamente aceitáveis. Estas podem ser preparadas de acordo com métodos conhecidos pelos versados na técnica, por exemplo, conforme descrito na Patente U.S. n. 4,522,811 (que é incorporada neste documento por referência em sua totalidade). Por exemplo, formulações lipossomais podem ser preparadas dissolvendo-se lipídio(s) apropriado(s) (como estearoil fosfatidil etanolamina, estearoil fosfatidil colina, araquadoil fosfatidil colina e colesterol) em um solvente inorgânico que é então evaporado, deixando uma fina película de lipídio seco sobre a superfície do recipiente. Uma solução aquosa do composto ativo é então introduzida no recipiente. O recipiente é então misturado manualmente para liberar o material de lipídio dos lados do recipiente e dispersar agregados de lipídios, formando assim a suspensão lipossomal.
Métodos Terapêuticos
[00344] Em um aspecto adicional, a descrição fornece composições terapêuticas compreendendo uma quantidade eficaz de um composto conforme descrito neste documento ou sua forma de sal, e um carreador farmaceuticamente aceitável. As composições terapêuticas modulam a degradação proteica em um paciente ou sujeito, por exemplo, um animal, tal como um humano, e podem ser usadas para tratar ou melhorar estados ou condições de doenças que são moduladas através da proteína degradada.
[00345] Os termos "tratar", "tratando" e "tratamento", etc., usados neste documento, referem-se a qualquer ação que proporcione um benefício a um paciente ao qual os presentes compostos podem ser administrados, incluindo o tratamento de qualquer estado ou condição de doença que seja modulada por meio dda proteína à qual os presentes compostos se ligam. Estados ou condições de doença, incluindo câncer e/ou endometriose, que podem ser tratados usando compostos de acordo com a presente divulgação são estabelecidos adiante.
[00346] A descrição fornece composições terapêuticas conforme descritas neste documento para efetuar a degradação e/ou inibição de proteínas de interesse para o tratamento ou melhoria de uma doença, por exemplo, câncer. Em certas modalidades adicionais, a doença é câncer de mama, câncer uterino, câncer de ovário, câncer endometrial, endometriose, doença neurodegenerativa, doença inflamatória (por exemplo, lúpus eritematoso), uma doença autoimune (por exemplo, lúpus eritematoso) ou uma combinação destes. Assim, em outro aspecto, a descrição fornece um método de ubiquitinização/degradação de uma proteína alvo em uma célula. Em certas modalidades, o método compreende a administração de um composto bifuncional conforme descrito neste documento compreendendo, por exemplo, uma ULM e uma PTM, preferencialmente ligados através de uma fração de ligante peptídico, conforme descrito de outra forma neste documento, em que a ULM é acoplada à PTM e em que a ULM reconhece uma proteína de via de ubiquitina (por exemplo, uma ubiquitina ligase, tal como uma ubiquitina ligase E3 incluindi cereblon, VHL, IAP e/ou MDM2) e a PTM reconhece a proteína alvo de modo que a proteína alvo seja colocada em proximidade da ubiquitina ligase, resultando assim na degradação/inibição dos efeitos da proteína alvo e no controle de níveis de proteína. O controle dos níveis de proteína gerados pela presente divulgação fornece tratamento de um estágio de doença ou condição, que é modulado através da proteína alvo ao reduzir o nível de tal proteína na célula, por exemplo, célula de um paciente. Em certas modalidades, o método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto descrito neste documento incluindo, opcionalmente, um excipiente, carreador, adjuvante faramaceuticamente aceitável, outro agente bioativo ou combinação destes.
[00347] Em modalidades adicionais, a descrição fornece métodos para tratar ou induzir uma doença, distúrbio ou sintoma do mesmo em um sujeito ou um paciente, por exemplo, um animal, tal como um humano, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade da mesma uma composição compreendendo uma quantidade eficaz, por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz, de um composto conforme descrito neste documento ou sua forma de sal, e um excipiente, carreador, adjuvante farmaceuticamente aceitável, outro agente bioativo ou uma combinação destes, em que a composição é eficaz para tratar ou melhorar a doença ou distúrbio ou sintoma do mesmo no sujeito.
[00348] Em outro aspecto, a descrição fornece métodos para identificar os efeitos da degradação de proteínas de interesse em um sistema biológico usando compostos de acordo com a presente divulgação.
[00349] Em outra modalidade, a presente divulgação é direcionada a um método de tratar um paciente humano em necessidade do mesmo para um estágio de doença ou condição modulado através de uma proteína (por exemplo, Tau), onde a degradação de tal proteína irá produzir um efeito terapêutico no paciente, o método compreendendo administrar a um paciente em necessidade de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a presente divulgação, opcionalmente em combinação com um outro agente bioativo. O estágio de doença ou condição pode ser uma doença causada por um agente microbial ou outro agente exógeno, tal como um vírus, bactéria, fungo, protozoário ou outro micróbio ou pode ser um estágio de doença, o qual é causado pela superexpressão de uma proteína (por exemplo, ER) que leva a um estágio de doença e/ou condição.
[00350] O termo "estado ou condição da doença" é usado para descrever qualquer estado ou condição da doença em que a desregulação da proteína (isto é, a quantidade de ER expressa em um paciente é elevada) ocorre e onde a degradação de uma ou mais proteínas em um paciente pode fornecer terapia benéfica ou alívio dos sintomas a um paciente em necessidade da mesma. Em certos casos, o estado ou condição da doença pode ser curado(a).
[00351] Os estados ou condições de doença que podem ser tratados usando compostos de acordo com a presente divulgação incluem, por exemplo, asma, doenças autoimunes como esclerose múltipla, vários cânceres, diabetes, doença cardíaca, hipertensão, doença intestinal inflamatória, endometriose, retardamento mental, distúrbio de humor, obesidade, erro refrativo, infertilidade, síndrome de Angelman, doença de Canavan, doença de Coeliac, síndrome de Charcot-Marie- Tooth, Fibrose cística, distrofia muscular de Duchenne, Hemocromatose, Hemofilia, síndrome de Klinefelter, Neurofiromatose, Fenilcetonúria, Doença renal policística, (PKD1) ou 4 (PKD2), Síndrome de Prader-Willi, Doença falciforme, doença de Tay- Sachs, Síndrome de Turner.
[00352] O termo "neoplasia" ou "câncer" é usado em todo o relatório descritivo para se referir ao processo patológico que resulta na formação e crescimento de uma neoplasia cancerosa ou maligna, isto é, tecido anormal que cresce pela proliferação celular, muitas vezes mais rápido do que o normal e continua crescendo após os estímulos que iniciaram a interrupção do novo crescimento. Neoplasias malignas mostram falta parcial ou total de organização estrutural e coordenação funcional com o tecido normal e a maioria invade os tecidos circundantes, metastatiza para vários locais e é provável que tenha recorrência após a tentativa de remoção e que cause a morte do paciente, salvo se adequadamente tratado. Neste documento, o termo neoplasia é usado para descrever que trodos os esdados da doença cancerosa e abrange ou engloba o processo patológico associado a tumores hematogênicos, ascitíticos e sólidos malignos. Os cânceres exemplificativos que podem ser tratados pelos presentes compostos, individualmente ou em combinação com pelo menos um agente anticâncer adicional incluem carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basais, adenocarcinoma, carcinomas hepatocelulares e carcinomas de células renais, câncer de bexiga, intestino, mama, colo do útero, endometrial, cólon, esôfago, cabeça, rim, fígado, pulmão, pescoço, ovário, pâncreas, próstata e estômago; leucemias, linfomas benignos e malignos, particular mente linfoma de Burkitt e linfoma Não-Hodgkin; melanomas benignos e malignos; doenças mieloproliferativas; sarcomas, incluuindo sarcoma de Ewing, hemangiossarcoma, sarcoma de Kaposi, lipossarcoma, miossarcomas, neuroepitelioma periférico, sarcoma sinovial, gliomas, astrocitomas, oligodendrogliomas, ependimomas, gliobastomas, neuroblastomas, ganglioneuromas, gangliogliomas, medulobastomas, tumores de células da região pineal, meningiomas, sarcomas meníngeos, neurofibromas e Schwannomas; câncer de intestino, câncer de mama, câncer de próstata, câncer cervical, câncer uterino, câncer de pulmão, câncer de ovário, câncer de testículo, câncer de tireoide, astrocitoma, câncer de esôfago, câncer de pâncreas, câncer de estômago, câncer de fígado, câncer de cólon, melanoma; carcinossarcoma, doença de Hodgkin, tumor de Wilms e teratocarcinomas. Cânceres adicionais que podem ser tratados usando compostos de acordo com a presente divulgação incluem, por exemplo, Leucemia Linfoblástica Aguda de linhagem T (T-ALL), Linfoma linfoblástico de linhagem T (T- LL), Linfoma de célula T periférico, Leucemia de Célula T de Adulto, Pre-B ALL, Linformas Pre-B, Linfoma de Células B Grandes, Linfoma de Burkitts, ALL de célula B, ALL Filadélfia Positiva e CML Filadélfia Positiva.
[00353] O termo "agente bioativo" é usado para descrever um agente, além de um composto de acordo com a presente divulgação, que é usado em combinação com os presentes compostos como um agente com atividade biológica para auxiliar na realização de uma terapia pretendida, inibição e/ou prevenção/profilaxia para a qual os presentes compostos são usados. Agentes bioativos preferenciais para uso neste documento incluem aqueles agentes que têm atividade farmacológica similar àquela para a qual os presentes compostos são usados ou administrados e incluem, por exemplo, agentes anticâncer, agentes antivirais incluindo, especialmente, agentes anti-HIV e agentes anti-HCV, agentes antimicrobianos, agentes antifúngicos, etc.
[00354] O termo "agente anticâncer adicional" é usado para descrever um agente anticâncer, que pode ser combinado com compostos da presente descrição para tratar câncer. Esses agentes incluem, por exemplo, everolimo, trabectedina, abraxano, TLK 286, AV-299, DN-101, pazopanibe, GSK690693, RTA 744, ON 0910.Na, AZD 6244 (ARRY-142886), AMN-107, TKI-258, GSK461364, AZD 1152, enzastaurina, vandetanibe, ARQ-197, MK-0457, MLN8054, PHA-739358, R-763, AT-9263, um inibidor de FLT-3, um inibidor de VEGFR, um inibidor de EGFR TK, um inibidor da aurora quinase, um modulador de PIK-1, um inibidor de Bcl-2, um inibidor de HDAC, um inibidor de c-MET, um inibidor de PARP, um inibidor de Cdk, um inibidor de EGFR TK, um inibidor de IGFR-TK, um anticorpo anti-HGF, um inibidor de PI3 quinase, um inibidor de AKT, um inibidor de mTORC1/2, um inibidor de JAK/STAT, um inibidor de checkpoint-1 ou 2, um inibidor de quinase de adesão focal, um inibidor de Map quinase quinase (mek), um anticorpo para VEGF trap, pemetrexede, erlotinibe, dasatanibe, nilotinibe, decatanibe, panitumumabe, amrubicina, oregovomabe, Lep-etu, nolatrexede, azd2171, batabulina, ofatumumabe, zanolimumabe, edotecarina, tetrandrina, rubitecano, tesmilifeno, oblimersen, ticilimumabe, ipilimumabe, gossypol, Bio 111, 131-I-TM-601, ALT-110, BIO 140, CC 8490, cilengitida, gimatecano, IL13-PE38QQR, INO 1001, IPdR1 KRX- 0402, lucantona, LY317615, neuradiabe, vitespan, Rta 744, Sdx 102, talampanel, atrasentan, Xr 311, romidepsina, ADS-100380, sunitinibe, 5-fluorouracila, vorinostat, etoposida, gemcitabina, doxorrubicina, doxorrubicina lipossomal, 5'-deoxi-5- fluorouridina, vincristina, temozolomida, ZK-304709, seliciclibe; PD0325901, AZD- 6244, capecitabina, ácido L-Glutâmico, N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-1H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etil]benzoil]-, sal dissódico, hepta-hidrato, camptotecina, irinotecano marcado com PEG, tamoxifeno, citrato de toremifeno, anastrazol, exemestano, letrozol, DES(dietilstilbestrol), estradiol, estrogênio, estrogênio conjugado, bevacizumabe, IMC-1C11, CHIR-258); 3-[5-(metilsulfonilpiperadinametil)- indolil-quinolona, vatalanibe, AG-013736, AVE-0005, acetato de goserelina, acetato de leuprolida, pamoato de triptorelina, acetato de medroxiprogesterona, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de megestrol, raloxifeno, bicalutamida, flutamida, nilutamida, acetato de megestrol, CP-724714; TAK-165, HKI-272, erlotinibe, lapatanibe, canertinibe, anticorpo para ABX-EGF, erbitux, EKB-569, PKI-166, GW-572016, Ionafarnibe, BMS-214662, tipifarnibe; amifostina, NVP-LAQ824, ácido hidroxâmico de suberoil analida, ácido valproico, tricostatina A, FK-228, SU11248, sorafenibe, KRN951, aminoglutetimida, arnsacrina, anagrelida, L-asparaginase, vacina para Bacillus Calmette-Guerin (BCG), adriamicina, bleomicina, buserelina, bussulfano, carboplatina, carmustina, clorambucila, cisplatina, cladribina, clodronato, ciproterona, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, dietilstilbestrol, epirrubicina, fludarabina, fludrocortisona, fluoximesterona, flutamida, gleevec, gemcitabina, hidroxiureia, idarrubicina, ifosfamida, imatinibe, leuprolida, levamisol, lomustina, mecloretamina, melfalano, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, nilutamida, octreotida, oxaliplatina, pamidronato, pentostatina, plicamicina, porfimer, procarbazina, raltitrexede, rituximabe, estreptozocina, teniposida, testosterona, talidomida, tioguanina, tiotepa, tretinoína, vindesina, ácido 13-cis-retinoico, fenilalanina mostarda, uracila mostarda, estramustina, altretamina, floxuridina, 5-deo-oxiuridina, citosina arabinoside, 6-mecaptopurina, deoxicoformicina, calcitriol, valrubicina, mitramicina, vinblastina, vinorelbina, topotecano, razoxina, marimastat, COL-3, neovastat, BMS-275291, esqualamina, endostatina, SU5416, SU6668, EMD121974, interleucina-12, IM862, angiostatina, vitaxina, droloxifeno, idoxifeno, espironolactona, finasterida, cimitidina, trastuzumab, denileucina diftitox,gefitinibe, bortezimibe, paclitaxel, paclitaxel sem cremophor, docetaxel, epitilona B, BMS- 247550, BMS-310705, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, pipendoxifeno, ERA-923, arzoxifeno, fulvestrant, acolbifeno, lasofoxifeno, idoxifeno, TSE-424, HMR- 3339, ZK186619, topotecano, PTK787/ZK 222584, VX-745, PD 184352, rapamicina, 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina, temsirolimo, AP-23573, RAD001, ABT-578, BC-210, LY294002, LY292223, LY292696, LY293684, LY293646, wortmannina, ZM336372, L-779,450, PEG-filgrastim, darbepoetina, eritropoietina, fator estimulaor de colônia de granulócitos, zolendronato, prednisona, cetuximabe, fator estimulador de granulócitos e macrófagos, histrelina, interferon alfa-2a peguilado, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b peguilado, interferon alfa-2b, azacitidina, PEG-L-asparaginase, lenalidomida, gemtuzumab, hidrocortisona, interleucina-11, dexrazoxano, alemtuzumab, ácido all- transretinoico, cetoconazol, interleucina-2, megestrol, imunoglobulina, mostarda de nitrogênio, metilprednisolona, ibritgumomab tiuxetano, androgênios, decitabina, hexametilmelamina, bexaroteno, tositumomab, trióxido arsênico, cortisona, editronato, mitotano, ciclosporina, daunorrubicina lipossomal, Edwina-asparaginase, estrôncio 89, casopitant, netupitant, um antagonista do receptor de NK-1, palonosetron, aprepitant, difenidramina, hidroxizina, metoclopramida, lorazepam, alprazolam, haloperidol, droperidol, dronabinol, dexametasona, metilprednisolona, proclorperazina, granisetron, ondansetron, dolasetron, tropisetron, pegfilgrastim, eritropoietina, epoetina alfa, darbepoetina alfa e misturas destes.
[00355] O termo "agente anti-HIV" ou "agente anti-HIV adicional" inclui, por exemplo, inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeo (NRTI), outros inibidores de transcriptase reversa de não-nucloeosídeo (isto é, aqueles que não são representativos da presente divulgação), inibidores de protease, inibidores de fusão, entre outros, compostos exemplificativos dos quais podem incluir, por exemplo, 3TC (Lamivudina), AZT (Zidovudina), (-)-FTC, ddI (Didanosina), ddC (zalcitabina), abacavir (ABC, tenofovir (PMPA), D-D4FC (Reverset), D4T (Estavudina), Racivir, L-FddC, L-FD4C, NVP (Nevirapina), DLV (Delavirdina), EFV (Efavirenz), SQVM (mesilato de Saquinavir), RTV (Ritonavir), IDV (Indinavir), SQV (Saquinavir), NFV (Nelfinavir), APV (Amprenavir), LPV (Lopinavir), inibidores de fusão, tais como T20, entre outros, fuseon e misturas destes, incluindo compostos anti-HIV atualmente presentes em ensaios clínicos ou em desenvolvimento.
[00356] Outros agentes anti-HIV que podem ser usados em coadministração com compostos de acordo com a presente divulgação incluem, por exemplo, outros NNRTI’s (isto é, diferentes dos NNRTI’s de acordo com a presente divulgação) podem ser selecionados do grupo consistindo em nevirapina (BI-R6-587), delavirdina (U-90152S/T), efavirenz (DMP-266), UC-781 (N-[4-cloro-3-(3-metil-2- buteniloxi)fenil]-2metil3-furancarbotiamida), etravirina (TMC125), Trovirdina (Ly300046.HCl), MKC-442 (emivirina, coactinon), HI-236, HI-240, HI-280, HI-281, rilpivirina (TMC-278), MSC-127, HBY 097, DMP266, Baicalin (TJN-151) ADAM-II (3’,3’-dicloro-4’,4”-dimetoxi-5’,5”-bis(metoxicarbonil)-6,6-difenil-hexenoato de metila), 3-Bromo-5-(1-5-bromo-4-metoxi-3-(metoxicarbonil)fenil)hept-1-enil)-2- metoxibenzoato de metila (análogo de alquenildiarilmetano, análogo de Adam), (5- cloro-3-(fenilsulfinil)-2’-indolcarboxamida), AAP-BHAP (U-104489 ou PNU-104489), Capravirina (AG-1549, S-1153), atevirdina (U-87201E), ácido aurina tricarboxílico (SD-095345), 1-[(6-ciano-2-indolil)carbonil]-4-[3-(isopropilamino)-2-piridinil]piperazina, 1-[5-[[N-(metil)metilsulfonilamino]-2-indolilcarbonil-4-[3-(isopropilamino)-2-piridinil]piperazina, 1-[3-(Etilamino)-2-[piridinil]-4-[(5-hidroxi-2- indolil)carbonil]piperazina, 1-[(6-Formil-2-indolil)carbonil]-4-[3-(isopropilamino)-2- piridinil]piperazina, 1-[[5-(Metilsulfoniloxi)-2-indoili)carbonil]-4-[3-(isopropilamino)-2- piridinil]piperazina, U88204E, Bis(2-nitrofenil)sulfona (NSC 633001), Calanolida A (NSC675451), Calanolida B, 6-Benzil-5-metil-2-(ciclohexiloxi)pirimidin-4-ona (DABO-546), DPC 961, E-EBU, E-EBU-dm, E-EPSeU, E-EPU, Foscarnet (Foscavir), HEPT (1-[(2-Hidroxietoxi)metil]-6-(feniltio)timina), HEPT-M (1-[(2-Hidroxietoxi)metil]- 6-(3-metilfenil)tio)timina), HEPT-S (1-[(2-Hidroxietoxi)metil]-6-(feniltio)-2-tiotimina), Inófilo P, L-737,126, Micolamina A (NSC650898), Micolamina B (NSC649324), Micolamina F, 6-(3,5-Dimetilbenzil)-1-[(2-hidroxietoxi)metil]-5-isopropiluracila, 6- (3,5-Dimetilbenzil)-1-(etioximetil)-5-isopropiluracila, NPPS, E-BPTU (NSC 648400), Oltipraz (4-Metil-5-(pirazinil)-3H-1,2-ditiol-3-tiona), N-{2-(2-Cloro-6-fluorofenetil]-N’- (2-tiazolil)tioureia (PETT Cl, derivado F), N-{2-(2,6-Difluorofenetil]-N’-[2-(5- bromopiridil)]tioureia {derivado PETT), N-{2-(2,6-Difluorofenetil]-N’-[2-(5- metilpiridil)]tioureia {derivado Piridil PETT), N-[2-(3-Fluorofuranil)etil]-N’-[2-(5- cloropiridil)]tioureia, N-[2-(2-Fluoro-6-etoxifenetil)]-N’-[2-(5-bromopiridil)]tioureia, N- (2-fenetil)-N'-(2-tiazolil)tioureia (LY-73497), L-697,639, L-697,593, L-697,661, 3-[2- (4,7-Difluorobenzoxazol-2-il)etil}-5-etil-6-metil(pipridin-2(1H)-tiona (derivado 2- piridinona), 3-[[(2-Metoxi-5,6-dimetil-3-piridil)metil]amina]-5-etil-6-metil(pipridin- 2(1H)-tiona, R82150, R82913, R87232, R88703, R89439 (Lovirida), R90385, S- 2720, Suramina sódica, TBZ (Tiazolobenzimidazol, NSC 625487), Tiazoloisoindol-5- ona, (+)(R)-9b-(3,5-Dimetilfenil-2,3-dihidrotiazolo[2,3-a]isoindol-5(9bH)-ona,Tivirapina (R86183), UC-38 e UC-84, entre outros.
[00357] O termo "sal farmaceuticamente aceitável" é usado em todo o relatório descritivo para descrever, quando aplicável, uma forma de sal de um ou mais dos compostos descritos neste documento que são apresentadas para aumentar a solubilidade do composto nos sucos gástricos do trato gastrointestinal do paciente a fim de promover a dissolução e a biodisponibilidade dos compostos. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles derivados de bases e ácidos farmaceuticamente aceitáveis inorgânicos ou orgânicos, quando aplicável. Sais adequados incluem aqueles derivados de metais alcalinos, tais como potássio e sódio, metais alcalinos terrosos, tais como sais de cálcio, magnésio e amônio, entre inúmeros outros ácidos e bases bem conhecidos na técnica farmacêutica. Sais de sódio e potássio são particularmente preferidos como sais de neutralização dos fosfatos de acordo com a presente divulgação.
[00358] O termo "derivado farmaceuticamente aceitável" é usado em todo o relatório descritivo para descrever qualquer forma de pró-fármaco farmaceuticamente aceitável (tal como um éster, amida outro grupo de pró-fármaco), que, mediante administração a um paciente, fornece diretamente ou indiretamente o presente composto ou um metabólito ativo do presente composto.Abordagem Sintética Geral
[00359] A realização sintética e a otimização das moléculas bifuncionais, conforme descritas neste documento, podem ser abordadas de forma gradual ou modular. Por exemplo, a identificação de compostos que se ligam às moléculas alvo pode envolver campanhas de triagem de rendimento médio ou alto se nenhum ligante adequado estiver imediatamente disponível. Não é incomum que ligantes iniciais exijam ciclos de design e otimização iterativos para melhorar os aspectos subótimos conforme identificados pelos dados de ensaios in vitro e farmacológicos e/ou ADMET adequados. Parte da campanha de otimização/SAR seria investigar as posições do ligante que são tolerantes à substituição e que podem ser lugares adequados para fixar a química de ligante peptídico anteriormente referida neste documento. Onde quer que dados estruturais cristalográficos ou NMR estiverem disponíveis, estes podem ser usados para concentrar tal esforço sintético.
[00360] De forma muito análoga, é possível identificar e otimizar ligantes para uma Ligase E3, ou seja, ULMs/ VLMs/ILMs.
[00361] Com PTMs e ULMs (por exemplo, ILMs, VLMs, CLMs e/ou ILMs) em mão, um versado na técnica pode usar métodos sintéticos conhecidos para sua combinação com ou sem uma fração de ligante peptídico. Frações de ligante podem ser sintetizadas com uma variedade de composições, comprimentos e flexibilidade e funcionalizadas de modo que os grupos de PTM e ULM possam ser anexados sequencialmente às extremidades distais do ligante peptídico. Assim, uma biblioteca de moléculas bifuncionais pode ser realizada e perfilada em estudos farmacológicos e ADMET/PK in vitro e in vivo . Assim como com os grupos PTM e ULM, as moléculas bifuncionais finais podem ser submetidas a ciclos de design e otimização iterativos a fim de identificar moléculas com propriedades desejáveis.
[00362] Em alguns casos, estratégias de grupo de proteção e/ou interconversões de grupos funcionais (FGIs) podem ser necessárias para facilitar a preparação dos materiais desejados. Tais processos químicos são bem conhecidos na química orgânica sintética e muitos desses podem ser encontrados em textos como “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis” de Peter G. M. Wuts e Theodora W. Greene (Wiley), e “Organic Synthesis: The Disconnection Approach” Stuart Warren e Paul Wyatt (Wiley).Controle do Nível de Proteína
[00363] Esta descrição também fornece métodos para o controle de níveis de proteína com uma célula. Isto se baseia no uso de compostos descritos neste documento, que são conhecidos por interagir com uma proteína alvo específica de modo que a degradação de uma proteína alvo in vivo resultará no controle da quantidade de proteína em um sistema biológico, preferencialmente para um benefício terapêutico específico.
[00364] Os exemplos a seguir são usados para auxiliar na descrição da presente divulgação, mas não devem ser vistos como limitantes da presente divulgação, em nenhuma circunstância.Modalidades Específicas da Presente Divulgação
[00365] A presente divulgação abrange as seguintes modalidades específicas. Estas modalidades a seguir podem incluir todos os recursos citados em uma modalidade do processo, conforme especificado. Se aplicável, as modalidades a seguir também podem incluir os recursos citados em qualquer modalidade do processo, ou inclusive ou em alternativa (por exemplo, uma oitava modalidade pode incluir os recursos citados em uma primeira modalidade, conforme citado, e/ou recursos de qualquer uma dentre a segunda e a sétima modalidades).
[00366] Em certas modalidades, a descrição fornece as seguintes moléculas de ER PROTAC exemplificativas (tais como os compostos nas Tabelas 1 e 2, por exemplo, Compostos 1-547), incluindo sais, pró-drogas, polimorfos, análogos, derivados e formas deuteradas destes.
[00367] Um aspecto da presente divulgação fornece um composto bifuncional tendo a estrutura química:ULM—L—PTM,ou um sal, enantiômero, estereoisômero, solvato, polimorfo ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo,em que:a ULM é uma fração de ligação da ubiquitina ligase E3 de molécula pequena que se liga a uma ubiquitina ligase E3;o L é uma ligação ou uma fração de ligação química que conecta a ULM e a PTM; ea PTM é uma fração de direcionamento da proteína receptora de estrogênio representada pela estrutura química:
Figure img0349
em que:cada XPTM é, independentemente, CH, N;indica o sítio de ligação de pelo menos um dentre o ligante peptídico, a ULM, uma ULM’, uma PTM’, ou uma combinação dos mesmos;cada RPTM1 é, independentemente, OH, halogênio, alcóxi, metóxi, etóxi, O(CO)RPTM, em que a substituição pode ser uma mono, di ou tri-substituição e a RPTM é um grupo alquil ou cicloalquil com 1 a 6 carbonos ou grupos aril;cada RPTM2 é, independentemente, H, halogênio, CN, CF3, alquil linear ou ramificado (por exemplo, C1-C4 alquil linear ou ramificado), alcóxi, metóxi, etóxi, em que a substituição pode ser mono- ou di-substituição;cada RPTM3 é, independentemente, H, halogênio, em que a substituição pode ser mono- ou di-substituição; eRPTM4 é um H, alquil, metil, etil.
[00368] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, a fração de ligação da ubiquitina ligase E3 visa uma ubiquitina ligase E3 selecionada do grupo consistindo em Von Hippel-Lindau (VLM), cereblon (CLM), duplo-minuto homólogo 2 de camundongo (MLM), e IAP (ILM).
[00369] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, a ULM é uma fração de ligação a ligase (VLM) de Von Hippel-Lindau (VHL) com uma estrutura química representada por:
Figure img0350
em que:X1, X2 são, cada um, independentemente selecionados do grupo de uma ligação, O, NRY3, CRY3RY4, C=O, C=S, SO, e SO2;RY3, RY4 são, cada um, independentemente, selecionados do grupo de H, C16 alquil linear ou ramificado, opcionalmente substituído por 1 ou mais halo, C1-6 alcoxil (por exemplo, opcionalmente substituído por grupos 0-3 RP);RP é 0, 1, 2, ou 3 grupos independentemente selecionados do grupo H, halo, -OH, C1-3alquil, C=O;W3 é selecionado do grupo de um -T-N(R1aR1b)X3 opcionalmente substituído, -T-N(R1aR1b), -T-Aril, um -T-Heteroaril opcionalmente substituído, um -T- Heterociclo opcionalmente substituído, um -NR1-T-Aril opcionalmente substituído, um -NR1-T-Heteroaril opcionalmente substituído ou um -NR1-T-Heterociclo opcionalmente substituído;X3 é C=O, R1, R1a, R1b; cada um dentre R1, R1a, R1b é, independentemente, selecionado do grupo consistindo em H, grupo C1-C6 alquil linear ou ramificado opcionalmente substituído por 1 ou mais halo ou grupos -OH, RY3C=O, RY3C=S, RY3SO, RY3SO2, N(RY3RY4)C=O, N(RY3RY4)C=S, N(RY3RY4)SO, e N(RY3RY4)SO2;T é selecionado do grupo de um alquil opcionalmente substituído, grupo - (CH2)n, em que cada um dos grupos metileno é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados do grupo de halogênio, metil, um grupo C1-C6 alquil linear ou ramificado opcionalmente substituído por 1 ou mais halogênios ou grupos -OH ou uma cadeia lateral de aminoácido opcionalmente substituída; en é 0 a 6,
Figure img0351
W4 é Rl5 , Rl5 , R15 ou R15 ,R14a, R14b, são, cada um, independentemente selecionados do grupo de H, haloalquil, ou alquil opcionalmente substituído;W5 é selecionado do grupo de um fenil ou um heteroaril com 5-10 membros,R15 é selecionado do grupo de H, halogênio, CN, OH, NO2, N R14aR14b, OR14a, CONR14aR14b, NR14aCOR14b, SO2NR14aR14b, NR14a SO2R14b, alquil opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente substituído, haloalcóxi opcionalmente substituído; aril, heteroaril, cicloalquil, ou cicloheteroalquil opcionalmente substituído;e em que a linha tracejada indica o sítio de ligação de pelo menos uma PTM, outra ULM (ULM’) ou uma fração de ligante peptídico químico que acopla pelo menos uma PTM ou uma ULM', ou ambas, à ULM.
[00370] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, a ULM é uma fração de ligação a ligase (VLM) de Von Hippel-Lindau (VHL) com uma estrutura química representada por:
Figure img0352
em que:W3 é selecionado do grupo de aril opcionalmente substituído, heteroaril s 7R9I—("RlO opcionalmente substituído, ou
Figure img0353
;R9 e R10 são independentemente hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, hidroxialquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, ou haloalquil, ou R9, R10 e o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um cicloalquil opcionalmente substituído;R11 é selecionado do grupo de um heterocíclico opcionalmente substituído, alcóxi opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído,
Figure img0354
opcionalmente substituído, Kl3, ou N ;R12 é selecionado do grupo de H ou alquil opcionalmente substituído;R13 é selecionado do grupo de H, alquil opcionalmente substituído, alquilcarbonil opcionalmente substituído, (cicloalquil)alquilcarbonil opcionalmente substituído, aralquilcarbonil opcionalmente substituído, arilcarbonil opcionalmente substituído, (heterociclil)carbonil opcionalmente substituído, ou aralquil opcionalmente substituído;R14a, R14b, são, cada um, independentemente selecionados do grupo de H, haloalquil, ou alquil opcionalmente substituído;W5 é selecionado do grupo de um fenil ou um heteroaril com 5-10 membros,R15 é selecionado do grupo de H, halogênio, CN, OH, NO2, N R14aR14b, OR14a, CONR14aR14b, NR14aCOR14b, SO2NR14aR14b, NR14a SO2R14b, alquil opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente substituído, haloalcóxi opcionalmente substituído; aril, heteroaril, cicloalquil, ou cicloheteroalquil, cada um opcionalmente substituído;R16 é independentemente selecionado do grupo de H, halo, alquil opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente substituído, hidróxi, ou haloalcóxi opcionalmente substituído;o é 0, 1, 2, 3 ou 4;R18 é independentemente selecionado do grupo de halo, alcóxi opcionalmente substituído, ciano, alquil opcionalmente substituído, haloalquil, haloalcóxi ou um ligante peptídico; ep é 0, 1, 2, 3 ou 4, e em que a linha tracejada indica o sítio de ligação de pelo menos uma PTM, outra ULM (ULM’) ou uma fração de ligante peptídico químico que acopla pelo menos uma PTM ou uma ULM', ou ambas, à ULM.
[00371] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, a ULM tem uma estrutura química selecionada do grupo de:
Figure img0355
R1 é H, etil, isopropil, terc-butil, sec-butil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ou ciclohexil; alquil opcionalmente substituído, hidroxialquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, ou haloalquil;R14a é H, haloalquil, alquil opcionalmente substituído, metil, fluorometil, hidroximetil, etil, isopropil, ou ciclopropil;R15 é selecionado do grupo consistindo em H, halogênio, CN, OH, NO2, heteroaril opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído; alquil opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente substituído, haloalcóxi opcionalmente substituído, cicloalquil, ou cicloheteroalquil;X é C, CH2, ou C=OR3 é ausente ou é um heteroaril com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído; eem que a linha tracejada indica o sítio de ligação de pelo menos uma PTM, outra ULM (ULM’) ou uma fração de ligante peptídico químico que acopla pelo menos uma PTM ou uma ULM', ou ambas, à ULM.
[00372] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, a ULM compreende um grupo de acordo com a estrutura química:
Figure img0356
em que:R1’ de ULM-g é um grupo C1-C6 alquil opcionalmente substituído, um - (CH2)nOH opcionalmente substituído, um -(CH2)nSH opcionalmente substituído, um grupo (CH2)n-O-(C1-C6)alquil opcionalmente substituído, um grupo (CH2)n-WCOCW- (C0-C6)alquil opcionalmente substituído contendo uma fração de epóxido WCOCW, onde cada W é independentemente H ou um grupo C1-C3 alquil, um -(CH2)nCOOH opcionalmente substituído, um -(CH2)nC(O)-(C1-C6alquil) opcionalmente substituído, um -(CH2)nNHC(O)-R1 opcionalmente substituído, um -(CH2)nC(O)-NR1R2 opcionalmente substituído, um -(CH2)nOC(O)-NR1R2 opcionalmente substituído, - (CH2O)nH, um -(CH2)nOC(O)-(C1-C6 alquil) opcionalmente substituído, um - (CH2)nC(O)-O-(C1-C6 alquil) opcionalmente substituído, um -(CH2O)nCOOH opcionalmente substituído, um -(OCH2)nO-(C1-C6 alquil) opcionalmente substituído, um -(CH2O)nC(O)-(C1-C6 alquil) opcionalmente substituído, um -(OCH2)nNHC(O)-R1 opcionalmente substituído, um -(CH2O)nC(O)-NR1R2 opcionalmente substituído, - (CH2CH2O)nH, um -(CH2CH2O)nCOOH opcionalmente substituído, um - (OCH2CH2)nO-(C1-C6 alquil) opcionalmente substituído, um -(CH2CH2O)nC(O)-(C1- C6 alquil) opcionalmente substituído, um -(OCH2CH2)nNHC(O)-R1 opcionalmente substituído, um -(CH2CH2O)nC(O)-NR1R2 opcionalmente substituído, um -SO2RS opcionalmente substituído, um S(O)RS opcionalmente substituído, NO2, CN ou halogênio (F, Cl, Br, I, preferencialmente F ou Cl);R1 e R2 de ULM-g são, cada um, independentemente H ou um grupo C1-C6 alquil que pode ser opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos de halogênio (preferencialmente flúor);RS de ULM-g é um grupo C1-C6 alquil, um grupo aril, heteroaril ou heterociclo opcionalmente substituído ou um grupo -(CH2)mNR1R2;X e X’ de ULM-g são, cada um, independentemente C=O, C=S, -S(O), S(O)2 , (preferencialmente X e X’ são, ambos, C=O);R2’ de ULM-g é um grupo -(CH2)n-(C=O)u(NRi)v(SO2)walquil opcionalmente substituído, um grupo -(CH2)n-(C=O)u(NRi)v(SO2)wNRiNR2N opcionalmente substituído, um -(CH2)n-(C=0)u(NRi)v(S02)w-Aril opcionalmente substituído, um - (CH2)n-(C=O)u(NRi)v(SO2)w-Heteroaril opcionalmente substituído, um -(CH2)n- (C=O)vNR1(SO2)w-Heterociclo opcionalmente substituído, um -NR1-(CH2)n- C(O)u(NR1)v(SO2)w-alquil opcionalmente substituído, um -NR1-(CH2)n- C(O)u(NR1)v(SO2)w- NR1NR2N, um -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N opcionalmente substituído, um -NR1-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-Aril opcionalmente substituído, um -NR1-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-Heteroaril opcionalmente substituído ou um -NR1-(CH2)n-(C=O)vNR1(SO2)w-Heterociclo opcionalmente substituído, um grupo -XR2’-alquil opcionalmente substituído; um grupo -XR2’- Aril opcionalmente substituído; um grupo -XR2’-Heteroaril opcionalmente substituído; um grupo -XR2’-Heterociclo opcionalmente substituído; um opcionalmente substituído;R3’ de ULM-g é um alquil opcionalmente substituído, um -(CH2)n- (O)u(NRi)v(SO2)w-alquil opcionalmente substituído, um -(CH2)n-C(0)u(NRi)v(S02)w- NRINR2N opcionalmente substituído, um -(CH2)n-C(0)u(NRi)v(S02)w-NRiC(0)RiN opcionalmente substituído, um -(CH2)n-C(0)u(NRi)v(S02)w-C(0)NRiR2opcionalmente substituído, um -(CH2)n-C(0)u(NRi)v(S02)w-Aril opcionalmente substituído, um -(CH2)n-C(0)u(NRi)v(S02)w-Heteroaril opcionalmente substituído, um -(CH2)n-C(0)u(NRi)v(S02)w-Heterociclo opcionalmente substituído, um -NR1- (CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-alquil opcionalmente substituído, um -NR1-(CH2)n- C(O)u(NR1)v(SO2)w- NR1NR2N opcionalmente substituído, um -NR1-(CH2)n- C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N opcionalmente substituído, um -NR1-(CH2)n- C(O)u(NR1)v(SO2)w-Aril opcionalmente substituído, um -NR1-(CH2)n- C(O)u(NR1)v(SO2)w-Heteroaril opcionalmente substituído, um -NR1-(CH2)n- C(O)u(NR1)v(SO2)w-Heterociclo opcionalmente substituído, um -O-(CH2)n- (C=O)u(NR1)v(SO2)w-alquil opcionalmente substituído, um -O-(CH2)n- (C=O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N opcionalmente substituído, um -O-(CH2)n- (C=O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N opcionalmente substituído, um -O-(CH2)n- (C=O)u(NR1)v(SO2)w-Aril opcionalmente substituído, um -O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-Heteroaril opcionalmente substituído ou um -O-(CH2)n- (C=O)u(NRi)v(SO2)w-Heterociclo opcionalmente substituído; grupo -(CH2)n-(V)n‘- (CH2)n-(V)n’-alquil, um grupo -(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-Aril opcionalmente substituído, um grupo -(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-Heteroaril opcionalmente substituído, um grupo -(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-Heterociclo’opcionalmente substituído, um grupo -(CH2)n-N(R1’)(C=O)m’-(V)n’-alquil opcionalmente substituído, um grupo -(CH2)n-N(R1’)(C=O)m’-(V)n’-Aril opcionalmente substituído, um grupo - (CH2)n-N(R1’)(C=O)m’-(V)n’-Heteroaril opcionalmente substituído, um grupo -(CH2)n- N(R1’)(C=O)m’-(V)n’-Heterociclo opcionalmente substituído, um grupo -XR3’- alquil opcionalmente substituído; um grupo -XR3’- Aril opcionalmente substituído; um grupo -XR3’- Heteroaril opcionalmente substituído; um grupo -XR3’- Heterociclo opcionalmente substituído; um opcionalmente substituído;R1N e R2N de ULM-g são, cada um, independentemente H, C1-C6 alquil que é opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxila e até três grupos de halogênio ou um grupo -(CH2)n-Aril, -(CH2)n-Heteroaril ou -(CH2)n-Heterociclo opcionalmente substituído;V de ULM-g é O, S ou NR1;R1 de ULM-g é igual aos de acima;R1 e R1’ de ULM-g são, cada um, independentemente H ou um grupo C1-C3 alquil;XR2’ e XR3’ de ULM-g são, cada um, independentemente um -CH2)n- opcionalmente substituído, -CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)- (cis ou trans), -CH2)n-CH=CH- , -(CH2CH2O)n- ou um grupo C3-C6 cicloalquil opcionalmente substituído, onde Xv é H, um halo ou um grupo C1-C3 alquil que é opcionalmente substituído;cada m de ULM-g é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;cada m’ de ULM-g é independentemente 0 ou 1;cada n de ULM-g é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;cada n’ de ULM-g é independentemente 0 ou 1;cada u de ULM-g é independentemente 0 ou 1;cada v de ULM-g é independentemente 0 ou 1;cada w de ULM-g é independentemente 0 ou 1; equalquer uma ou mais dentre R1’, R2’, R3’, X e X’ de ULM-g é opcionalmente modificado para ser covalentemente ligado ao grupo PTM através de um grupo de ligante peptídico quando PTM não for ULM’, ou quando PTM for ULM’, qualquer um ou mais dentre R1’, R2’, R3’, X e X’ de cada um dentre ULM e ULM’ são opcionalmente modificados para serem covalentemente ligados entre si diretamente ou através de um grupo de ligante peptídico, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, solvato ou polimorfo do mesmo.
[00373] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, a ULM é uma fração de ligação à ligase E3 cereblon (CLM) selecionada do grupo consistindo em uma talidomida, lenalidomida, pomalidomida, análogos dos mesmos, isósteros dos mesmos ou seus derivados.
[00374] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, aCLM tem uma estrutura química representada por:
Figure img0357
em que:W é selecionado do grupo consistindo em CH2, CHR, C=O, SO2, NH, e N- alquil;cada X é, independentemente, selecionado do grupo consistindo em O, S e H2;Y é selecionado do grupo consistindo em CH2, -C=CR’, NH, N-alquil, N-aril, N- hetaril, N-cicloalquil, N-heterociclil, O, e S;Z é selecionado do grupo consistindo em O, S, e H2;G e G’ são independentemente selecionados do grupo consistindo em H, alquil (linear, ramificado, opcionalmente substituído), OH, R’OCOOR, R’OCONRR”, CH2- heterociclil opcionalmente substituído por R’, e benzil opcionalmente substituído por R’;Q1, Q2, Q3, e Q4 representam um carbono C opcionalmente substituído por um grupo independentemente selecionado dentre R’, N ou N-óxido;A é, independentemente, selecionado dentre o grupo H, alquil (linear, ramificado, opcionalmente substituído), cicloalquil, Cl e F;R compreende -CONR’R”, -OR’, -NR’R”, -SR’, -SO2R’, -SO2NR’R”, -CR’R”-, - CR’NR’R”-, (-CR’O)nR”, -aril, -hetaril, -alquil (linear, ramificado, opcionalmente substituído), -cicloalquil, -heterociclil, -P(O)(OR’)R”, -P(O)R’R”, -OP(O)(OR’)R”, - OP(O)R’R”, -Cl, -F, -Br, -I, -CF3, -CN, -NR’SO2NR’R”, -NR’CONR’R”, - CONR’COR”, -NR’C(=N-CN)NR’R”, -C(=N-CN)NR’R”, -NR’C(=N-CN)R”, -NR’C(=C- NO2)NR’R”, -SO2NR’COR”, -NO2, -CO2R’, -C(C=N-OR’)R”, -CR’=CR’R”, -CCR’, -S(C=O)(C=N-R’)R”, -SF5 e -OCF3;R’ e R” são independentemente selecionados do grupo consistindo em uma ligação, H, alquil, cicloalquil, aril, heteroaril, heterocíclico, -C(=O)R, heterociclil, cada um dos quais é opcionalmente substituído;repr representa uma ligação que pode ser estereoespecífica ((R) ou (S)) ou não estereoespecífica; eRn compreende um grupo funcional ou um átomo,em que n é um número inteiro de 1-10, e em quequando n for 1, Rn será modificado para ser ligado covalentemente ao grupo de ligante peptídico (L), equando n for 2, 3, ou 4, então um Rn será modificado para ser ligado covalentemente ao grupo de ligante peptídico (L), e qualquer outro Rn será opcionalmente modificado para ser ligado covalentemente a uma PTM, a uma CLM, a uma segunda CLM tendo a mesma estrutura química que a CLM, uma CLM’, um segundo ligante peptídico, ou qualquer múltiplo ou combinação destes.
[00375] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, aCLM tem uma estrutura química representada por:
Figure img0358
Figure img0359
W das Fórmulas (h) a (ab) é independentemente selecionado dentre CH2, CHR, C=O, SO2, NH, e N-alquil;Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 das Fórmulas (h) a (ab), independentemente, representam um carbono C substituído por um grupo independentemente selecionado dentre R’, N ou N-óxido;R1 das Fórmulas (h) a (ab) é selecionado dentre H, CN, C1-C3 alquil;R2 das Fórmulas (h) a (ab) é selecionado do grupo H, CN, C1-C3 alquil, CHF2, CF3, CHO;R3 das Fórmulas (h) a (ab) é selecionado dentre H, alquil, alquil substituído, alcóxi, alcóxi substituído;R4 das Fórmulas (h) a (ab) é selecionado dentre H, alquil, alquil substituído;R5 das Fórmulas (h) a (ab) é H ou alquil inferior;X das Fórmulas (h) a (ab) é C, CH ou N;R’ das Fórmulas (h) a (ab) é selecionado dentre H, halogênio, alquil, alquil substituído, alcóxi, alcóxi substituído;R das Fórmulas (h) a (ab) é H, OH, alquil inferior, alcóxi inferior, ciano, alcóxi inferior halogenado, ou alquil inferior halogenadod das Fórmulas (h) a (ab) é uma ligação simples ou dupla; ea CLM é ligada covalentemente a uma PTM, um grupo de ligante peptídico químico (L), uma ULM, CLM (ou CLM’) ou uma combinação destes.
[00376] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, a ULM é uma fração de ligação (MDM2) (MLM) com uma fração química selecionado do grupo consistindo em imidazolinas substituídas, espiro-indolinonas substituídas, pirrolidinas substituídas, piperidinonas substituídas, morfolinonas substituídas, pirrolopirimidinas substituídas, imidazolopiridinas substituídas, tiazoloimidazolinas substituídas, pirrolopirrolidinonas substituídas, e isoquinolinonas substituídas.
[00377] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, a ULM é uma fração de ligação da ubiquitina ligase E3 de IAP (ILM) que compreende os aminoácidos alanina (A), valina (V), prolina (P) e isoleucina (I) ou seus miméticos naturais.
[00378] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, a ULM é uma fração de ligação da ligase da ubiquitina E3 de IAP (ILM) que compreende um fragmento de tetrapeptídeo AVPI ou derivado do mesmo.
[00379] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, o ligante peptídico (L) compreende uma unidade química estrutural representada pela fórmula:-(AL)q-,em que:(AL)q é um grupo que está ligado a pelo menos um dentre ULM, PTM, ou ambos; eq é um número inteiro maior ou igual a 1,cada AL é, independentemente, selecionado do grupo consistindo em uma ligação, CRL1RL2, O, S, SO, SO2, NRL3, SO2NRL3, SONRL3, CONRL3, NRL3CONRL4, NRL3SO2NRL4, CO, CRL1=CRL2, C=C, SiRL1RL2, P(O)RL1, P(O)ORL1, NRL3C(=NCN)NRL4, NRL3C(=NCN), NRL3C(=CNO2)NRL4, C3-11cicloalquilopcionalmente substituído por 0-6 grupos RL1 e/ou RL2, C3-11heteociclil opcionalmente substituído por 0-6 grupos RL1 e/ou RL2, aril opcionalmente substituído por 0-6 grupos RL1 e/ou RL2, heteroaril opcionalmente substituído por 06 grupos RL1 e/ou RL2, onde RL1 ou RL2, são, cada um, independentemente opcionalmente ligados a outros grupos para formar uma fração de cicloalquil e/ou heterociclil, opcionalmente substituída por 0-4 grupos RL5;RL1, RL2, RL3, RL4 e RL5 são, cada um, independentemente, H, halo, C1-8alquil, OC1-8alquil, SC1-8alquil, NHC1-8alquil, N(C1-8alquil)2, C3-11cicloalquil, aril, heteroaril, C3-11heterociclil, OC1-8cicloalquil, SC1-8cicloalquil, NHC1-8cicloalquil, N(C1- 8cicloalquil)2, N(C1-8cicloalquil)(C1-8alquil), OH, NH2, SH, SO2C1-8alquil, P(O)(OC1- 8alquil)(C1-8alquil), P(O)(OC1-8alquil)2, CC-C1-8alquil, CCH, CH=CH(C1-8alquil), C(C1- 8alquil)=CH(C1-8alquil), C(C1-8alquil)=C(C1-8alquil)2, Si(OH)3, Si(C1-8alquil)3, Si(OH)(C1-8alquil)2, COC1-8alquil, CO2H, halogênio, CN, CF3, CHF2, CH2F, NO2, SF5, SO2NHC1-8alquil, SO2N(C1-8alquil)2, SONHC1-8alquil, SON(C1-8alquil)2, CONHC1- 8alquil, CON(C1-8alquil)2, N(C1-8alquil)CONH(C1-8alquil), N(C1-8alquil)CON(C1- 8alquil)2, NHCONH(C1-8alquil), NHCON(C1-8alquil)2, NHCONH2, N(C1-8alquil)SO2NH(C1-8alquil), N(C1-8alquil) SO2N(C1-8alquil)2, NH SO2NH(C1-8alquil), NH SO2N(C1-8alquil)2, NH SO2NH2.
[00380] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, o ligante peptídico (L) compreende um grupo representado por uma estrutura geral selecionada do grupo consistindo em:- N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-,- O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-,- O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-;- N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-;-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-;-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-;
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em que m, n, o, p, q, e r são, cada um,independentemente, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, com a ressalva de que, quando o número for zero, não haverá ligação N-O ou O-O, R será selecionado do grupo H, metil e etil, e X é selecionado do grupo H e F;
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que cada n e m do ligante peptídico pode ser, independentemente, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6.
[00381] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, o ligante peptídico (L) é selecionado do grupo consistindo em:
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[00382] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, o ligante peptídico (L) é selecionado do grupo consistindo em:
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em que cada m, n, o e p é, independentemente, 0,1, 2, 3, 4, 5, 6, ou 7.
[00383] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, L é selecionado do grupo consistindo em:
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[00384] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, o ligante peptídico (L) é um grupo polietilenóxi opcionalmente substituído por aril ou fenil compreendendo de 1 a 10 unidades de etilenoglicol.
[00385] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, o ligante peptídico (L) compreende a seguinte estrutura química:
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em que:WL1 e WL2 são, cada um, independentemente um anel com 4-8 membros com 0-4 heteroátomos, opcionalmente substituído por RQ, cada RQ é, independentemente, um H, halo, OH, CN, CF3, NH2, carboxila, C1-C6 alquil (linear, ramificado, opcionalmente substituído), C1-C6 alcóxi (linear, ramificado, opcionalmente substituído), ou 2 grupos RQ, em conjunto com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um sistema de anel com 4-8 membros contendo 0-4 heteroátomos;YL1 é, cada um, independentemente, uma ligação, C1-C6 alquil (linear, ramificado, opcionalmente substituído) e opcionalmente um ou mais átomos de C são substituídos por O; ou C1-C6 alcóxi (linear, ramificado, opcionalmente substituído);n é um número inteiro de 0-10; ea indica o ponto de ligação às frações de PTM ou ULM.
[00386] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, o ligante peptídico (L) compreende a seguinte estrutura química:
Figure img0415
em que:WL1 e WL2 são, cada um, independentemente aril, heteroaril, cíclico, heterocíclico, C1-6 alquil (linear, ramificado, opcionalmente substituído), C1-C6 alcóxi (linear, ramificado, opcionalmente substituído), bicíclico, biaril, bi-heteroaril, ou bi- heterocíclico, cada um opcionalmente substituído por RQ, cada RQ é, independentemente, um H, halo, OH, CN, CF3, NH2, carboxila, hidroxila, nitro, C^CH, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C1-C6 alquil (linear, ramificado, opcionalmente substituído), C1-C6 alcóxi (linear, ramificado, opcionalmente substituído), OC1-3alquil (opcionalmente substituído por 1 ou mais -F), OH, NH2, NRY1RY2, CN, ou 2 grupos RQ, em conjunto com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um sistema de anel com 4-8 membros contendo 0-4 heteroátomos;YL1 é, cada um, independentemente, uma ligação, NRYL1, O, S, NRYL2, CRYL1RYL2, C=O, C=S, SO, SO2, C1-C6 alquil (linear, ramificado, opcionalmente substituído) e , opcionalmente, um ou mais átomos de C são substituídos por O; C1-C6 alcóxi (linear, ramificado, opcionalmente substituído);QL é um anel alicíclico ou aromático com 3-6 membros com 0-4 heteroátomos, bi-heterocílico, ou bicílico, opcionalmente com ponte, opcionalmente substituído por 0-6 RQ, cada RQ é, independentemente, H, C1-6 alquil (linear, ramificado, opcionalmente substituído por 1 ou mais halo, C1-6 alcoxil), ou 2 grupos RQ, em conjunto com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um sistema de anel com 3-8 membros contendo 0-2 heteroátomos);RYL1, RYL2 são, cada um, independentemente, H, OH, C1-6 alquil (linear, ramificado, opcionalmente substituído por 1 ou mais halo, C1-6 alcoxil), ou R1, R2, tomados em conjunto com o átomo ao qual eles estão ligados para formar um sistema de anel com 3-8 membros contendo 0-2 heteroátomos;n é um número inteiro de 0-10; ea indica o ponto de ligação às frações de PTM ou ULM.
[00387] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, o composto compreende múltiplas ULMs, múltiplas PTMs, múltiplos ligantes ou quaisquer combinações destes.
[00388] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, o composto é selecionado do grupo consistindo em: Compostos 1-547 (isto é, um composto selecionado da Tabela 1 ou Tabela 2).
[00389] Outro aspecto da presente divulgação fornece uma composição que compreende uma quantidade eficaz de um composto bifuncional da presente divulgação e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[00390] Em qualquer outro aspecto ou modalidade descritos neste documento, a composição compreende ainda pelo menos um dentre agente bioativo adicional ou outro composto bifuncional, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-23.
[00391] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, o agente bioativo adicional é um agente anticancerígeno.
[00392] Outro aspecto da presente divulgação fornece uma composição compreendendo um carreador farmaceuticamente aceitável e uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da presente divulgação para tratar uma doença ou distúrbio em um sujeito, com o método compreendendo a administração da composição a um sujeito em necessidade da mesma, em que o composto é eficaz em tratar ou melhorar pelo menos um sintoma da doença ou distúrbio.
[00393] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, a doença ou distúrbio está associado ao acúmulo e agregação de receptores de estrogênio.
[00394] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, a doença ou distúrbio é câncer ou uma neoplasia associados ao acúmulo e agregação de receptores de estrogênio.
[00395] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, a doença ou distúrbio é câncer de mama ou câncer de útero.
[00396] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, a doença ou distúrbio é endometriose.
Abordagem Sintética Geral
[00397] A realização sintética e a otimização das moléculas bifuncionais, conforme descritas neste documento, podem ser abordadas de forma gradual ou modular. Por exemplo, a identificação de compostos que se ligam às moléculas alvo pode envolver campanhas de triagem de rendimento médio ou alto se nenhum ligante adequado estiver imediatamente disponível. Não é incomum que ligantes iniciais exijam ciclos de design e otimização iterativos para melhorar os aspectos subótimos conforme identificados pelos dados de ensaios in vitro e farmacológicos e/ou ADMET adequados. Parte da campanha de otimização/SAR seria investigar as posições do ligante que são tolerantes à substituição e que podem ser lugares adequados para fixar a química de ligante peptídico anteriormente referida neste documento. Onde quer que dados estruturais cristalográficos ou NMR estiverem disponíveis, estes podem ser usados para concentrar tal esforço sintético.
[00398] De forma muito análoga, é possível identificar e otimizar ligantes para uma Ligase E3, ou seja, ULMs/ VLMs/CLMs.
[00399] Com PTMs e ULMs (por exemplo, VLMs e/ou CLMs) em mão, um versado na técnica pode usar métodos sintéticos conhecidos para sua combinação com ou sem uma fração de ligante. Frações de ligante podem ser sintetizadas com uma variedade de composições, comprimentos e flexibilidade e funcionalizadas de modo que os grupos de PTM e ULM possam ser anexados sequencialmente às extremidades distais do ligante peptídico. Assim, uma biblioteca de moléculas bifuncionais pode ser realizada e perfilada em estudos farmacológicos e ADMET/PK in vitro e in vivo. Assim como com os grupos PTM e ULM, as moléculas bifuncionais finais podem ser submetidas a ciclos de design e otimização iterativos a fim de identificar moléculas com propriedades desejáveis.
[00400] Compostos da presente divulgação [por exemplo, as Fórmulas gerais (I), (IPTM) e (IIPTM) e compostos bifuncionais que compreendem o mesmo] podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica de síntese orgânica conforme estabelecido em compostos ou compostos exemplares específicos descritos neste pedido. Em todos os métodos, é bem entendido que grupos protetores para grupos sensíveis ou reativos podem ser empregados quando necessário de acordo com princípios gerais da química. Os grupos protetores são manipulados de acordo com métodos padrão de síntese orgânica (T. W. Green e P. G. M. Wuts (1999) Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edição, John Wiley & Sons). Esses grupos são removidos em um estágio conveniente da síntese do composto usando métodos que são facilmente evidentes para aqueles versados na técnica. A seleção de processos, bem como as condições de reação e ordem de sua execução deve ser consistente com a preparação de compostos da presente divulgação, incluindo compostos de Fórmulas (I), (IPTM) e (IIPTM) e compostos bifuncionais que compreendem os mesmos. Os esquemas descritos abaixo ilustram os métodos gerais de preparação de compostos com a estrutura representada como Fórmulas (I), (I)PTM) e (II)PTM).
[00401] Os compostos da presente divulgação podem ser sintetizados conectando o fragmento de ligação de ER preparado de acordo com o Esquema 11 através do Esquema 1-40 com o fragmento de ligação de cereblon preparado de acordo com o Esquema 2-1 através do Esquema 2-47. A síntese detalhada de compostos representativos da presente divulgação é descrita ainda no Esquema 31 através do Esquema 3-88.
[00402] Abreviações:
[00403] ACN: acetonitrila
[00404] ADDP: 1,1’-(azodicarbonil)dipiperidina
[00405] BAST: Trifluoreto de N,N-bis(2-metoxietil)aminosulfino
[00406] BPO: peróxido de benzoíla
[00407] Cbz: Carbonilbeziloxi
[00408] DAST: trifluoreto de dietilaminosulfino
[00409] DBE: 1,2-dibromoetano
[00410] DCE: 1,2-dicloroetano
[00411] DCM: diclorometano
[00412] DEAD: azodicarboxilato de dietila
[00413] DIAD: azodicarboxilatode di-isopropila
[00414] DIBAL: hidreto de disiobutilalumínio
[00415] DIEA ou DIPEA: di-isopropiletilamina
[00416] DMA: N,N-dimetilcetamida
[00417] DMF: N,N-dimetilformamida
[00418] DMP: Periodinano de Dess-Martin
[00419] EA: acetato de etil
[00420] EDCI: 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
[00421] HBTU: Hexafluorofosfato de N,N,N'-tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1- il)urônio
[00422] HMDS: bis(trimetilsilil)amina
[00423] HMPA: hexametilfosforamida
[00424] LDA: di-isopropilamida de lítio
[00425] MCPBA: ácido meta-cloroperoxibenzoico
[00426] MsCl: cloreto de metanossulfonil
[00427] M.W: micro-ondas
[00428] NBS: N-bromosuccinimida
[00429] NMP: N-metilpirrolidona
[00430] PCC: clorocromato de piridínio
[00431] Pd-118 ou Pd(dtpf)Cl2: 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferrocenodicloropaládio
[00432] Pd(dppf)Cl2: 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno dicloropaládio
[00433] Pd(dba)2: bis(dibenzilidenoacetona)paládio
[00434] Pd2(dba)3: Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio
[00435] PPTS: p-tolunossulfonato de pirídio
[00436] PTSA: ácido p-toluenossulfônico
[00437] RuPhos-Pd-G3: Metanossulfonato de [(2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxi-1,1'-bifenil)-2-(2'-amino-1,1'-bifenil)] paládio(II)
[00438] RuPhos-Pd-G2: Cloro[(2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxi-1,1'- bifenil)-2-(2'-amino-1,1'-bifenil)] paládio(II)
[00439] SFC: cromatografia de fluido supercrítico
[00440] t-BuXPhos-Pd-G3: Metanossulfonato de [(2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)-2-(2'-amino-1,1'-bifenil)] paládio(II)
[00441] TEA: trimetilamina
[00442] TFA: ácido trifluoroacético
[00443] TLC: cromatografia de camada fina
[00444] TMP: 2,2,6,6-tetrametilpiperidina
[00445] TEMPO: 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-N-óxido
[00446] TosCl ou TsCl: cloreto de p-toluenossulfonil
[00447] TSoH: ácido p-toluenossulfônico
[00448] XantPhos: 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
[00449] Xphos: 2-diciclohexilfosfino-2'4'6'-triisopropilbifenil
[00450] XPhos-Pd-G3: Metanossulfonato de [(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)-2-(2'-amino-1,1'-bifenil)] paládio(II)
[00451] 12354-85-7: bis(dicloreto de pentametilciclopentadienilródio)
[00452] Os esquemas sintéticos gerais 1-1 a 1-40 descreveram as vias usadas para preparar ligantes ER exemplares e exemplos de ligantes ER comfrações de ligantes peptídicos parciais conectadas a eles.
[00453] Esquema sintético geral 1-1 para preparar intermediário.
Figure img0416
Em que o número n pode ser de 0 a 4; Y pode ser CH, N; R1, R2 e R3 pode ser H, F, CF3 No caso da desproteção do grupo benzil usando BBr3, o grupo funcional acetal também será desprotegido para levar ao intermediário de aldeído desejado.
[00454] Esquema sintético geral 1-2 para preparar intermediário.
Figure img0417
[00455] Esquema sintético geral 1-3 para preparar intermediário.
Figure img0418
onde n = 0, 1, 2, 3, 4; Y = CH, N; R = H, F, CF3
[00456] Esquema sintético geral 1-4 para preparar intermediário.
Figure img0419
onde Y = CH, N; R = H, F, CF3
[00457] Esquema sintético geral 1-5 para preparar intermediário.
Figure img0420
onde Y = CH, N; R = H, F, CF3
[00458] Esquema sintético geral 1-6 para preparar intermediário.
Figure img0421
[00459] Esquema sintético geral 1-7 para preparar intermediário.
Figure img0422
n = 0, 1,2; R = H,F, alcóxi, CF3
[00460] Esquema sintético geral 1-8 para preparar intermediário.
Figure img0423
[00461] Esquema sintético geral 1-9 para preparar intermediário.
Figure img0424
onde Y = CH, N; R = H, F, CF3
[00462] Esquema sintético geral 1-10 para preparar intermediário.
Figure img0425
onde Y = CH, N; R = H, F, CF3
[00463] Esquema sintético geral 1-11 para preparar intermediário.
Figure img0426
onde n = 0, 1, 2, 3; Y = CH, N; R = H, F, CF3
[00464] Esquema sintético geral 1-12 para preparar intermediário.
Figure img0427
onde n = 0, 1, 2, 3; R1, R2 e R3 = H, F, CF3
[00465] Esquema sintético geral 1-13 para preparar intermediário.
Figure img0428
X e Y = H, F; L = (CH2)n onde n = 0, 1, 2
[00466] Esquema sintético geral 1-14 para preparar intermediário.
Figure img0429
[00467] Esquema sintético geral 1-15 para preparar intermediário.
Figure img0430
[00468] Esquema sintético geral 1-16 para preparar intermediário.
Figure img0431
[00469] Esquema sintético geral 1-17 para preparar intermediário.
Figure img0432
[00470] Esquema sintético geral 1-18 para preparar intermediário.
Figure img0433
[00471] Esquema sintético geral 1-19 para preparar intermediário.
Figure img0434
X= (CH2)n onde n = 0, 1,2
[00472] Esquema sintético geral 1-20 para preparar intermediário.
Figure img0435
[00473] Esquema sintético geral 1-21 para preparar intermediário.
Figure img0436
[00474] Esquema sintético geral 1-22 para preparar intermediário.
Figure img0437
[00475] Esquema sintético geral 1-23 para preparar intermediário.
Figure img0438
X=(CH2)n n = 0,1,2R = H, CH3
[00476] Esquema sintético geral 1-24 para preparar intermediário.
Figure img0439
[00477] Esquema sintético geral 1-25 para preparar intermediário.
Figure img0440
[00478] Esquema sintético geral 1-26a e 1-26b para preparar intermediários.Esquema
Figure img0441
Figure img0442
Esquema 1-26b
[00479] Esquema sintético geral 1-27 para preparar intermediário.
Figure img0443
[00480] Esquema sintético geral 1-28 para preparar intermediário.
Figure img0444
[00481] Esquema sintético geral 1-29 para preparar intermediário.
Figure img0445
[00482] Esquema sintético geral 1-30 para preparar intermediário.
Figure img0446
[00483] Esquema sintético geral 1-31 para preparar intermediário.
Figure img0447
[00484] Esquema sintético geral 1-32 para preparar intermediário.
Figure img0448
[00485] Esquema sintético geral 1-33 para preparar intermediário.
Figure img0449
[00486] Esquema sintético geral 1-34 para preparar intermediário.
Figure img0450
[00487] Esquema sintético geral 1-35 para preparar intermediário.
Figure img0451
[00488] Esquema sintético geral 1-36 para preparar intermediário.
Figure img0452
[00489] Esquema sintético geral 1-37a e 1-37b para preparar intermediários.
Figure img0453
[00490] Esquema sintético geral 1-38 para preparar intermediário.
Figure img0454
[00491] Esquema sintético geral 1-39 para preparar intermediário.
Figure img0455
[00492] Esquema sintético geral 1-40 para preparar intermediário.
Figure img0456
[00493] Os esquemas sintéticos gerais 2-1 a 2-47 descrevem as viasusadas para preparar frações de ligação de cereblon representativas e frações de ligação de cereblon com porções de ligante peptídico parciais conectadas a elas.
[00494] Esquemas sintéticos gerais 2-1a até 2-1d para preparar intermediários.
Figure img0457
[00495] Esquema sintético geral 2-2 para preparar intermediário.
Figure img0458
[00496] Esquema sintético geral 2-3 para preparar intermediário.
Figure img0459
[00497] Esquema sintético geral 2-4 para preparar intermediário.
Figure img0460
[00498] Esquema sintético geral 2-5 para preparar intermediário.
Figure img0461
[00499] Esquema sintético geral 2-6 para preparar intermediário.
Figure img0462
[00500] Esquema sintético geral 2-7 para preparar intermediário.
Figure img0463
[00501] Esquemas sintéticos gerais 2-8a e 2-8b para preparar intermediário.
Figure img0464
[00502] Esquema sintético geral 2-9 para preparar intermediário.
Figure img0465
[00503] Esquema sintético geral 2-10 para preparar intermediário.
Figure img0466
[00504] Esquemas sintéticos gerais 2-11a até 2-11b para preparar intermediários.
Figure img0467
Figure img0468
[00505] Esquema sintético geral 2-12 para preparar intermediário.
Figure img0469
[00506] Esquema sintético geral 2-13 para preparar intermediário.
Figure img0470
[00507] Esquema sintético geral 2-14 para preparar intermediário.
Figure img0471
[00508] Esquema sintético geral 2-15 para preparar intermediário.
Figure img0472
[00509] Esquema sintético geral 2-16 para preparar o intermediário.
Figure img0473
[00510] Esquema sintético geral 2-17 para preparar intermediário.
Figure img0474
[00511] Esquemas sintéticos gerais 2-18a até 2-18b para preparar intermediário.
Figure img0475
[00512] Esquema sintético geral 2-19 para preparar intermediário.
Figure img0476
[00513] Esquemas sintéticos gerais 2-20a até 2-20b para preparar intermediários.
Figure img0477
[00514] Esquema sintético geral 2-21 para preparar intermediário.
Figure img0478
[00515] Esquema sintético geral 2-22 para preparar intermediário.
Figure img0479
[00516] Esquema sintético geral 2-23 para preparar intermediário.
Figure img0480
[00517] Esquema sintético geral 2-24 para preparar intermediário.
Figure img0481
[00518] Esquema sintético geral 2-25 para preparar intermediário.
Figure img0482
[00519] Esquema sintético geral 2-26 para preparar intermediário.
Figure img0483
[00520] Esquema sintético geral 2-27 para preparar intermediário.
Figure img0484
[00521] Esquema sintético geral 2-28 para preparar intermediário.
Figure img0485
[00522] Esquema sintético geral 2-29 para preparar intermediário.
Figure img0486
[00523] Esquema sintético geral 2-30 para preparar intermediário.
Figure img0487
[00524] Esquema sintético geral 2-31 para preparar intermediário.
Figure img0488
[00525] Esquema sintético geral 2-32 para preparar intermediário.
Figure img0489
[00526] Esquema sintético geral 2-33 para preparar intermediário.
Figure img0490
[00527] Esquema sintético geral 2-34 para preparar intermediário.
Figure img0491
[00528] Esquema sintético geral 2-35 para preparar intermediário.
Figure img0492
[00529] Esquema sintético geral 2-36 para preparar intermediário.
Figure img0493
[00530] Esquema sintético geral 2-37 para preparar intermediário.
Figure img0494
[00531] Esquema sintético geral 2-38 para preparar intermediário.
Figure img0495
[00532] Esquema sintético geral 2-39 para preparar intermediário.
Figure img0496
[00533] Esquema sintético geral 2-40 para preparar intermediário.
Figure img0497
[00534] Esquema sintético geral 2-41a e 2-41b para preparar intermediários.
Figure img0498
Figure img0499
[00535] Esquema sintético geral 2-42 para preparar intermediário.
Figure img0500
[00536] Esquema sintético geral 2-43 para preparar intermediário.
Figure img0501
[00537] Esquema sintético geral 2-44 para preparar intermediário.
Figure img0502
[00538] Esquema sintético geral de 2-45a até 2-45c para intermediários.
Figure img0503
[00539] Esquema sintético geral 2-46 para preparar intermediário.
Figure img0504
[00540] Esquema sintético geral 2-47 para preparar intermediário.
Figure img0505
[00541] Os esquemas sintéticos gerais 3-1 a 3-88 descreveram as vias usadas para preparar compostos quiméricos representativos da presentedivulgação.
[00542] Esquema sintético geral 3-1.
Figure img0506
Figure img0507
[00543] Alternativamente, o composto 1 e o composto 2 também podem ser preparados usando esquema sintético 3-2.
[00544] Esquema sintético geral 3-2.
Figure img0508
[00545] Esquema sintético geral 3-3.
Figure img0509
[00546] Onde X no Esquema 3-3 pode ser H, F, C1-C6 alquil (linear, ramificado, opcionalmente substituído), OCH3, CF3; e o anel de aril pode ser mono-ou dissubstituído por X.
[00547] Esquema sintético geral 3-4.
Figure img0510
[00548] Esquema sintético geral 3-5.
Figure img0511
Figure img0512
[00549] Esquema sintético geral 3-6.
Figure img0513
[00550] Esquema sintético geral 3-7.
Figure img0514
[00551] Esquema sintético geral 3-8.
Figure img0515
[00552] Esquema sintético geral 3-9.
Figure img0516
[00553] Esquema sintético geral 3-10.
Figure img0517
[00554] Esquema sintético geral 3-11.
Figure img0518
[00555] Esquema sintético geral 3-12.
Figure img0519
[00556] Esquema sintético geral 3-13.
Figure img0520
[00557] Esquema sintético geral 3-14.
Figure img0521
[00558] Esquema sintético geral 3-15. 0
Figure img0522
[00559] Esquema sintético geral 3-16.
Figure img0523
Figure img0524
[00560] Esquema sintético geral 3-17.
Figure img0525
[00561] Esquema sintético geral 3-18.
Figure img0526
[00562] Esquema sintético geral 3-19.
Figure img0527
[00563] Esquema sintético geral 3-20.
Figure img0528
[00564] Esquema sintético geral 3-21.
Figure img0529
[00565] Esquema sintético geral 3-22.
Figure img0530
[00566] Esquema sintético geral 3-23.
Figure img0531
[00567] Esquema sintético geral 3-24 para preparar compostos reivindicados
Figure img0532
[00568] Esquema sintético geral 3-25.
Figure img0533
[00569] Esquema sintético geral 3-26.
Figure img0534
[00570] Esquema sintético geral 3-27.
Figure img0535
[00571] Esquema sintético geral 3-28.
Figure img0536
[00572] Esquema sintético geral 3-29.
Figure img0537
[00573] Esquema sintético geral 3-30.
Figure img0538
[00574] Esquema sintético geral 3-31.
Figure img0539
[00575] Esquema sintético geral 3-32.
Figure img0540
[00576] Esquema sintético geral 3-33.
Figure img0541
[00577] Esquema sintético geral 3-34.
Figure img0542
[00578] Esquema sintético geral 3-35.
Figure img0543
Figure img0544
[00579] Esquema sintético geral 3-36.
Figure img0545
[00580] Esquema sintético geral 3-37.
Figure img0546
Figure img0547
[00581] Esquema sintético geral 3-38.
Figure img0548
[00582] Esquema sintético geral 3-39
Figure img0549
[00583] Esquema sintético geral 3-40.
Figure img0550
[00584] Esquema sintético geral 3-41.
Figure img0551
[00585] Esquema sintético geral 3-42.
Figure img0552
[00586] Esquema sintético geral 3-43.
Figure img0553
[00587] Esquema sintético geral 3-44 para preparar compostos reivindicados.
Figure img0554
[00588] Esquema sintético geral 3-45 para preparar compostos reivindicados.
Figure img0555
[00589] Esquema sintético geral 3-46 para preparar compostos reivindicados.
Figure img0556
[00590] Esquema sintético geral 3-47.
Figure img0557
Composto 263
[00591] Esquema sintético geral 3-48.
Figure img0558
Composto 270
[00592] Esquema sintético geral 3-49 para preparar compostos reivindicados.
Figure img0559
[00593] Esquema sintético geral 3-50.
Figure img0560
[00594] Esquema sintético geral 3-51.
Figure img0561
[00595] Esquema sintético geral 3-52.
Figure img0562
Composto 289
[00596] Esquema sintético geral 3-53.
Figure img0563
[00597] Esquema sintético geral 3-54.
Figure img0564
[00598] Esquema sintético geral 3-55.
Figure img0565
[00599] Esquema sintético geral 3-57.
Figure img0566
[00600] Esquema sintético geral 3-58.
Figure img0567
[00601] Esquema sintético geral 3-59.
Figure img0568
[00602] Esquema sintético geral 3-60.
Figure img0569
Composto 360
[00603] Esquema sintético geral 3-61.
Figure img0570
[00604] Esquema sintético geral 3-62.
Figure img0571
[00605] Esquema sintético geral 3-63.
Figure img0572
[00606] Esquema sintético geral 3-64.
Figure img0573
[00607] Esquema sintético geral 3-65.
Figure img0574
[00608] Esquema sintético geral 3-66.
Figure img0575
Composto 398
[00609] Esquema sintético geral 3-67.
Figure img0576
Et3N, DCM 0-20°C, 4hPiridina BAST
[00610] Esquema sintético geral 3-68.
Figure img0577
[00611] Esquema sintético geral 3-69.
Figure img0578
[00612] Esquema sintético geral 3-70.
Figure img0579
piridma,(CF3SO2)2O
[00613] Esquema sintético geral 3-71.
Figure img0580
[00614] Esquema sintético geral 3-73.
Figure img0581
[00615] Esquema sintético geral 3-74.
Figure img0582
[00616] Esquema sintético geral 3-75.
Figure img0583
[00617] Esquema sintético geral 3-76.
Figure img0584
[00618] Esquema sintético geral 3-77.
Figure img0585
[00619] Esquema sintético geral 3-78.
Figure img0586
[00620] Esquema sintético geral 3-80.
Figure img0587
[00621] Esquema sintético geral 3-81.
Figure img0588
[00622] Esquema sintético geral 3-82.
Figure img0589
Figure img0590
[00623] Esquema sintético geral 3-83.
Figure img0591
Figure img0592
[00624] Esquema sintético geral 3-84.
Figure img0593
[00625] Esquema sintético geral 3-85.
Figure img0594
[00626] Esquema sintético geral 3-86.
Figure img0595
[00627] Esquema sintético geral 3-87.
Figure img0596
[00628] Esquema sintético geral 3-88.
Figure img0597
Exemplos
[00629] Todos os compostos sintetizados foram definidos por 1H-NMR e a pureza foi analisada por LC/MS sob o comprimento de onda de 214 e 254 Nm com detecção UV. A pureza de cada composto na Tabela 1 e na Tabela 2 foi superior a 90%. O peso molecular observado de LC/MS foi listado na Tabela 1 (ver Figura 5) e na Tabela 2 (ver Figura 6) como [M+H]+. Os métodos sintéticos usados para preparar o composto individual estão listados na Tabela 1 e na Tabela 2. Algumas moléculas na Tabela 1 e na Tabela 2 foram obtidas como formas de sal, tais como cloridrato, acetato, formiato ou triflato. Apenas as estruturas da forma neutra de cada composto foram listadas. 1H-NMR de compostos representativos estão listados na Tabela 3 (ver Figura 7). Embora os nomes químicos listados na Tabela 3 sejam para as formas neutras dos compostos exemplares, os dados de 1H-NMR correspondentes incluem formas neutras e formas de sal.
[00630] Todas as moléculas quiméricas sintetizadas foram avaliadas para o acoplamento ao alvo em células T47D usando o kit comercial de ensaio de gene repórter de ERE luciferase. No ensaio, 10% de FBS foram incluídos e o nível de estrogênio foi medido como sendo de 10 Pm. O acoplamento ao alvo foi expresso como IC50 na supressão da assinatura induzida por estrogênio e o resultado foi listado na Tabela 1 e Tabela 2.
[00631] Os compostos exemplares da presente divulgação foram testados para degradação de ERα em células MCF7 usando um In-Cell Western™ Assay (LI-COR®; Lincoln, NE). A atividade de degradação está listada na Tabela 3 como DC50 e Dmáx, onde DC50 foi calculada com base no ajuste da curva usando o módulo de resposta à dose ACAS (McNeil & Co Inc.). A Dmáx foi calculada com base na equação [ (ERα nível mais alto - ERα nível mais baixo)/(ER)α nível mais alto)].
[00632] Os compostos exemplares que demonstraram atividade de degradação, conforme mostrado na Tabela 3, foram testados ainda quanto à degradação de ERα em células MCF7 usando o padrão western blot. A Figura 2 e a Figura 3 ilustram compostos exemplares do ensaio western blot.
[00633] Os compostos preparados neste pedido também foram analisados por sua capacidade de degradar ERα em células MCF7 e T47D. A Figura 4 mostra o resultado da degradação de compostos exemplares selecionados.
[00634] Ensaio de Luciferase ERE para avaliar o envolvimento pretendido para compostos exemplares. Células T47D-KBluc (ATCC #CRL_2865, células de câncer de mama humano T47D transfectadas estavelmente com elemento responsivo ao estrogênio/promotor/gene repórter da luciferase) foram semeadas em placas opacas brancas de 96 poços em meio de crescimento RPMI suplementado com 10% de soro fetal bovino e deixadas aderir durante a noite em uma incubadora umidificada a 37°C. No dia seguinte, as células foram tratadas com PROTACs em uma curva de concentração de 12 pontos (concentração final superior de 300 Nm com concentrações subsequentes sendo 3 vezes menor com 2 pM sendo a concentração mais baixa no ensaio). Cada PROTAC foi testado independentemente em dois experimentos em placas de 96 poços. Após 24 horas, o meio foi removido e o tampão de lise foi adicionado aos poços. Após lise, Bright-Glo™ Luciferase Assay Substrate (Promega, Madison WI) foi adicionado e a atividade da luciferase foi medida usando um leitor de placas Cytation 3 (BioTek™, Winooski, VT). Cada composto foi analisado em duplicatas e a atividade foi calculada como IC50 usando o software GraphPad Prism (San Diego, CA).
[00635] Ensaio de degradação do receptor de estrogênio-alfa (ERα) em células MCF-7 usando o método western blot. Os degradadores ERα novos exemplares foram avaliados por sua atividade na degradação de ERα em células MCF-7 via western blot. O ensaio foi realizado na presença de 10% de soro bovino feminino (FBS) ou percentagem elevada de soro humano ou camundongo.
[00636] O ensaio western blot realizado nos compostos exemplares da presente divulgação foi realizado por um dos dois ensaios a seguir, o que fornece resultados comparáveis.
[00637] Células MCF7 foram cultivadas em DMEM/F12 com 10% de soro fetal bovino e semeadas a 24.000 células por poço em 100 μl em placas de cultura de tecido de 96 poços transparentes. No dia seguinte, as células foram tratadas com PROTACs em uma curva de concentração de 7 pontos com 100 Nm sendo a concentração superior e diluições em série para fazer as outras concentrações (30 Nm, 10 Nm, 3 Nm, 1 Nm e 0,3 Nm). Em todas as concentrações, 0,01% de DMSO é a concentração final no poço. No dia seguinte, as placas são aspiradas, lavadas com 50 μl de PBS frio. As células são lisadas com 50 μl/well 4°C Cell Lysis Buffer (Catalog# 9803; Cell Signaling Technology, Danvers, MA) (20Mm Tris-HCL (pH 7,5), 150 Mm Nacl, 1Mm Na2EDTA, 1 Mm de EGTA, 1% de Triton, 2,5 Mm de pirofosfato de sódio, 1 Mm de B-glicerofosfato, 1 Mm de vanadato de sódio, 1 μg/mL de leupeptina). Os lisados foram clarificados a 16.000 x g durante 10 minutos, e 2 μg de proteína foram submetidos a análise SDS-PAGE, seguida por imunoblotação de acordo com protocolos padrão. Os anticorpos usados foram ERα (Cell Signaling Technologies Catalog #8644) e Tubulin (Sigma Catalog #T9026; St. Louis, MO). Os reagentes de detecção foram o substrato Clarity Western ECL (Bio-Rad Catalog #170-5060; Hercules, CA).
[00638] Alternativamente, as células MCF7 foram cultivadas em DMEM/F12 com 10% de soro fetal bovino e semeadas a 24.000 células por poço em 500 μl em placas de cultura de tecido transparentes de 24 poços. No dia seguinte, as células foram tratadas com PROTACs em uma curva de concentração de 5 pontos (100 Nm, 33 Nm, 11 Nm, 3,7 Nm e 1,2 Nm) na presença de 0,01% de DMSO. Após 72 horas, os poços são aspirados e lavados com 500 μl de PBS. As células são lisadas com 100 μl/well 4°C Cell Lysis Buffer (Catalog# 9803; Cell Signaling Technology, Danvers, MA) (20Mm Tris-HCL (pH 7,5), 150 Mm Nacl, 1Mm Na2EDTA, 1 Mm de EGTA, 1% de Triton, 2,5 Mm de pirofosfato de sódio, 1 Mm de B-glicerofosfato, 1 Mm de vanadato de sódio, 1 μg/mL de leupeptina). Os lisados foram clarificados a 16.000 x g durante 10 minutos, e 2 μg de proteína foram submetidos a análise SDS- PAGE, seguida por imunoblotação de acordo com protocolos padrão. Os anticorpos usados foram ERα (Cell Signaling Technologies Catalog #8644), e Tubulin (Sigma Catalog #T9026; St. Louis, MO). Os reagentes de detecção foram o substrato Clarity Western ECL (Bio-Rad Catalog #170-5060; Hercules, CA).
[00639] Ensaio de degradação do receptor de estrogênio-alfa (ERα) em células T47D usando o método western blot. O mesmo protocolo que foi descrito acima com células MCF7 foi utilizado, exceto que as células T47D foram utilizadas em vez das células MCF7.
[00640] Ensaio de degradação do receptor de estrogênio-alfa (ERα) usando o In-Cell Western™ Assay. A degradação de ERα por compostos reivindicados foi determinada em células MCF7 usando um ensaio In-Cell Western™. Brevemente, as células MCF7 foram plaqueadas em placas de 96 poços (2000 células por poço em 100 μl de meio) e incubadas a 37oC sob uma atmosfera de 5% de CO2 em uma incubadora umidificada durante a noite. Cem (100) μl de meio contendo o composto de teste (a 2x concentração) foram adicionados aos poços apropriados para fornece 11 concentrações decrescentes em série (concentração final superior, 1 μm, em seguida, 3 vezes menos para as próximas 10 concentrações); um controle do veículo (DMSO) também foi adicionado para cada composto. Para cada experimento, todos os compostos foram ensaiados em placas duplicadas. As células foram então incubadas por 5 dias no ambiente mencionado acima. O ensaio foi encerrado por remoção de meio, uma lavagem única com PBS gelado e a adição de 50 μl de paraformaldeído (PFA: 4% em PBS). Após 15 minutos em PFA à temperatura ambiente, as células foram permeabilizadas em solução salina tamponada com Tris- fosfato com Tween (0,1%) (TBST) suplementado com Triton X-100 (0,5%) por 15 minutos. As células foram então bloqueadas em BSA (TBST com BSA, 3%) por uma hora. Anticorpos primários para a detecção de ERα (monoclonal de coelho, 1:1000, Cell Signaling Technology Catalog #8644) e tubulina (monoclonal de camundongo, 1:5000, Sigma Catalog #T6074) em TBST com BSA (3%) foram adicionados. As células foram incubadas durante a noite a 4oC. As células foram então lavadas três vezes com TBST à temperatura ambiente e, em seguida, incubadas com anticorpos secundários marcados com fluorescência anti-coelho e anti-camundongo (IRCorante)®; LI-COR; Lincoln, NE) no tampão de bloqueio LI-COR (Catálogo #927- 50000) por uma hora à temperatura ambiente. Após 3 lavagens com TBST, o tampão foi removido e as placas foram lidas em um sistema de geração de imagem por infravermelho Odissey® (LI-COR)®; Lincoln, NE) a 700 nm e 800 nm. Usando um software comercial (ImagEstudio™; LI-COR, Lincoln, NE), a intensidade de coloração para ERα e tubulina em cada poço foi quantificada e exportada para análise. Para cada ponto de dados, a intensidade de ERα foi normalizada para a intensidade da tubulina e para cada composto todos os valores de intensidade normalizados foram normalizados para o controle do veículo. DC50 e Dmáx os valores foram determinados após um ajuste de curva IC50 de 4 parâmetros usando o módulo de resposta à dose ACAS (McNeil & Co Inc.).
[00641] Os dados de degradação foram categorizados como se segue: Intervalos de Degradação DC50: DC50 < 5 Nm (A); 5 Nm < DC50 < 50 Nm (B); DC50 > 50 Nm (C); e intervalos de Degradação Dmáx: Dmáx > 75% (A); 50% < Dmáx < 75 (B); Dmáx < 50% (C). A atividade de degradação dos compostos exemplares é listada na Tabela 3.
[00642] Procedimentos de Experimento de Síntese de PROTACs de ER
[00643] Síntese de (2S,4R)-4-hidróxi-1 -[(2S)-2-(2-{2-[4-(2-{4-[(1R,2S)-6- hidróxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-1-fenil]fenoxi}etil)piperazin-1- il]etóxi}acetamido)-3,3-dimetilbutanoil]-N-{[4-(4-metil-1,3-tiazol-5- il)fenil]metil}pirrolidina-2-carboxamida (Composto Exemplar 1)
[00644] Etapa 1: Preparação de 4-(2-(2-etoxi-2-oxoetoxi)etil) piperazina-1- carboxilato de terc-butila
Figure img0598
[00645] A uma solução de piperazina-1-carboxilato de terc-butila (1,50 g, 8,05 mmol, 1,00 eq) em N,N-dimetilformamida (30 mL) foi adicionado carbonato de césio (2,89 g, 8,86 mmol, 1,10 eq), iodeto de potássio (134 mg, 0,8 mmol, 0,10 eq) e 2-(2- cloroetoxi)acetato de etila (1,68 g, 10,06 mmol, 1,25 eq) a 25 °C. A mistura resultante foi agitada a 110 °C por 16 horas. LC/MS mostrou que a matéria prima desapareceu e o composto desejado foi formado. A mistura foi vertida em salmoura saturada (100 mL) e, em seguida, extraída com acetato de etila (50 mL x 5). As camadas orgânicas combinadas secaram sobre sulfato de sódio anidro, foram filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi ainda purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo: acetato de etila = 15:1 a 5:1) para produzir 4-[2-(2-etoxi-2-oxo- etoxi)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (2,40 g, 2,91 mmol, 36% de rendimento, 38% de pureza) como um óleo incolor. LC/MS (ESI) m/z: 317,1 [M+1] +.
[00646] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin- 1-il)etoxi)acético
Figure img0599
[00647] A uma solução de 4-[2-(2-etoxi-2-oxo-etoxi)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (750 mg, 2,37 mmol, 1,00 eq) em metanol (5 mL) e água (5 mL) foi adicionado hidróxido de lítio mono-hidratado (497 mg, 11,85 mmol, 5,00 eq) a 25 °C. A mistura resultante foi agitada a 25 °C por 16 horas. LC/MS mostrou que a matéria-prima desapareceu e o composto desejado foi encontrado. Em seguida, a mistura de reação foi ajustada para pH = (5~6) por ácido clorídrico (2 M, 0.5 mL) e concentrada sob pressão reduzida para remover metanol. O resíduo foi extraído com acetato de etila (3 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada (3 mL x 2), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas em vácuo. Ácido 2-[2-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)etoxi]acético (350 mg, 1,21 mmol, 51% de rendimento) foi obtido como um óleo incolor, que foi usado diretamente para a próxima etapa sem purificação adicional. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 6,50 (br, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,78 (t, J=4,8 Hz, 2H), 3,65 - 3,62 (m, 4H), 3,47 - 3,38 (m, 2H), 2,82 - 2,79 (m, 4H), 1,46 (s, 9H).
[00648] Etapa 3: Preparação de 4-[2-({[(2S)-1-[(2S, 4R)-4-hidróxi-2-({[4-(4- metil -1,3-tiazol-5-fenil)fenil]metil}carbamoil)pirrolidina-1 -il]-3,3-dimetil-1 -oxobutano- 2-il]carbamoil}metoxi)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0600
[00649] A uma solução de ácido 2-[2-(4-terc-butoxicarbonilazina-1- il)etoxi]acético (170 mg, 0,59 mmol, 1,00 eq) em N,N-dimetilformamida (6 mL) foi adicionado 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida hidrocloreto (226 mg, 1,18 mmol, 2,00 eq), 1-hidroxibenzotriazol (119 mg, 0,88 mmol, 1,50 eq), di- isopropiletilamina (228 mg, 1,77 mmol, 3,00 eq) e cloridrato de (2S,4R)-1-[(2S)-2- amino-3,3-dimetil-butanoil]-4-hidroxi-N-[[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil]metil]pirrolidina-2- carboxamida (275 mg, 0,59 mmol, 1,00 eq) a 25 °C. A mistura resultante foi agitada a 25 °C por 16 horas. LC/MS mostrou que a matéria-prima desapareceu e o composto desejado foi encontrado. A mistura foi vertida em salmoura saturada (30 mL) e, em seguida, extraída com acetato de etila (15 mL x 5). As camadas orgânicas combinadas secaram sobre sulfato de sódio anidro, foram filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi ainda purificado por TLC preparativa (SiO)2, diclorometano: metanol = 10:1) para produzir 4-[2-({[(2S)-1-[(2S, 4R)-4-hidróxi-2-({[4-(4-metil-1,3- tiazol-5-fenil)fenil]metil}carbamoil)pirrolidina-1 -il]-3,3-dimetil-1 -oxobutano-2- il]carbamoil}metoxi)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (320 mg, 0,45 mmol, 77% de rendimento, 99% de pureza) como um óleo incolor. LC/MS (ESI) m/z: 701,2 [M+1] +; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ:8,84 (s, 1H), 7,42 - 7,39 (m, 5H), 4,54 - 4,51 (m, 4H), 4,34 (m, 1H), 4,05 - 3,96 (m, 2H), 3,76 - 3,70 (m, 2H), 3,67 - 3,60 (m, 2H), 3,41 - 3,35 (m, 4H), 2,72 - 2,66 (m, 2H), 2,57 - 2,55 (m, 4H), 2,53 (s, 3H), 2,27 - 2,19 (m, 1H), 2,13 - 2,05 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,00 (s, 9H).
[00650] Etapa 4: Preparação de (2S, 4R)-1-[(2S)-3,3-dimetil-2-{2-[2- (piperazin-1-il)etoxi]acetamido}butanoil]-4-hidróxi-N-{[4-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)fenil]metil}pirrolidina-2-carboxamida
Figure img0601
[00651] A uma solução de 4-[2-({[(2S)-1-[(2S, 4R)-4-hidróxi-2-({[4-(4-metil- 1,3-tiazol-5-fenil)fenil]metil}carbamoil)pirrolidina-1-il]-3,3-dimetil-1-oxobutano-2- il]carbamoil}metoxi)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (110 mg, 0,16 mmol, 1,00 eq) em acetato de etila (3 mL) foi adicionado ácido clorídrico/acetato de etila (4,0 M, 3 mL) a 25 °C. A mistura resultante foi agitada a 25 °C por 0,5 hora. LC/MS mostrou que a matéria-prima desapareceu e o composto desejado foi encontrado. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Cloridrato de (2S,4R)-1-[(2S)-3,3- dimetil-2-[[2-(2-piperazin-1-iletoxi)acetil]amino]butanoil]-4-hidroxi-N-[[4-(4- metiltiazol-5-il)fenil]metil]pirrolidina-2-carboxamida (100 mg, 0,12 mmol, 77% rendimento, 77% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo. LC/MS (ESI) m/z: 601,2 [M+1] +; 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ:7,56 - 7,50 (m, 5H), 4,63 - 4,51 (m, 5H), 4,45 - 4,38 (m, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,99 - 3,91 (m, 4H), 3,84 - 3,78 (m, 2H), 3,71 - 3,61 (m, 4H), 3,56 - 3,50 (m, 2H), 2,57 (m, 4H), 2,32 - 2,24 (m, 1H), 2,15 - 2,04 (m, 1H), 1,07 (s, 9H).
[00652] Etapa 5: Preparação de 7-benziloxi-4-[4-(2,2-dietoxietoxi)fenil]-1,2- dihidronaftaleno
Figure img0602
[00653] A uma solução de 4-(6-benziloxi-3,4-dihidronaftaleno-1-il)fenol (22 g, 66,99 mmol, 1,00 eq, preparada de acordo com os procedimentos na etapa 1-3 descrita para o composto exemplar 62) em N,N-dimetilformamida (200 mL) foi adicionado carbonato de césio (43,65 g, 133,98 mmol, 2,00 eq) e 2-bromo-1,1- dietóxi-etano (26,4 g, 133,98 mmol, 20 mL, 2,00 eq). A mistura de reação foi agitada a 100 °C por 2 horas. TLC (éter de petróleo: acetato de etila = 10:1) mostrou que a maior parte da matéria prima foi consumida. Acetato de etila (600 mL) e água (300 mL) foram adicionados à mistura. A fase orgânica foi separada. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (300 mL x 3), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (éter de petróleo: acetato de etila = 1:0 a 25:1) para produzir 7-benziloxi-4- [4-(2,2-dietoxietoxi)fenil]-1,2-dihidronaftaleno (21 g, 47,24 mmol, 70% de rendimento) como um óleo amarelo. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7,46 - 7,31 (m, 5H), 7,29 - 7,24 (m, 2H), 6,96 - 6,91 (m, 3H), 6,86 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,71 (dd, J=8,4, 2,8 Hz, 1H), 5,92 (t, J=4,8 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,88 (t, J=5,2 Hz, 1H), 4,05 (d, J=5,2 Hz, 2H), 2,83 - 3,76 (m, 2H), 3,71 - 3,63 (m, 2H), 2,82 (t, J=8,0 Hz, 2H), 2,40 - 2,35 (m, 2H), 1,28 (t, J=6,8 Hz, 6H).
[00654] Etapa 6: Preparação de 7-(benziloxi)-3-bromo-4-(4-(2,2- dietoxietoxi)fenil)-1,2-dihidronaftaleno
Figure img0603
[00655] A uma solução de 7-benziloxi-4-[4-(2,2-dietoxietoxi)fenil]-1,2- dihidronaftaleno (20 g, 44,99 mmol, 1,00 eq) em acetonitrila (480 mL) foi adicionado N-bromosuccinimida (8,41 g, 47,24 mmol, 1,05 eq). A mistura de reação foi agitada a 20 °C por 3 horas. TLC (éter de petróleo: acetato de etila = 10:1) e LC/MS mostraram que o produto desejado foi formado. Solução de bicarbonato de sódio saturado (500 mL) foi adicionada à mistura, a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (400 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (80 mL), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (éter de petróleo: acetato de etila = 1:0 a 30:1) para produzir 7-(benziloxi)-3-bromo-4-(4-(2,2-dietoxietoxi)fenil)- 1,2-diidraftaleno (12,4 g, 23,69 mmol, 53% de rendimento) como um sólido amarelo claro. LC/MS (ESI) m/z: 545,2, 547,2 [M+23, M+25] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7,44 - 7,31 (m, 5H), 7,16 - 7,13 (m, 2H), 7,01 - 6,97 (m, 2H), 6,80 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,63 (dd, J=8,4, 2,8 Hz, 1H), 6,59 (t, J=8,8 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,89 (t, J=5,2 Hz, 1H), 4,07 (d, J=5,2 Hz, 2H), 3,83 - 3,77 (m, 2H), 3,72 - 3,66 (m, 2H), 3,02 - 2,93(m, 4H), 1,28 (t, J=6,8 Hz, 6H).
[00656] Etapa 7: Preparação de 7-benziloxi-4-[4-(2,2-dietoxietoxi)fenil]-3- fenil-1,2-dihidronaftaleno
Figure img0604
[00657] A uma solução de 7-benziloxi-3-bromo-4-[4-(2,2-dietoxietoxi)fenil]- 1,2-dihidronaftaleno (12,4 g, 23,69 mmol, 1,00 eq), ácido fenilborônico (2,89 g, 23,69 mmol, 1,00 eq) em dioxano (100 mL) e água (20 mL) foi adicionado carbonato de potássio (6,55 g, 47,38 mmol, 2,00 eq) e dicloreto de (1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno)paládio(II) (1,73 g, 2,37 mmol, 0,10 eq) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 100 °C por 3 horas. LC/MS mostrou que a maior parte da matéria prima foi consumida. Água (300 mL) foi adicionada à mistura, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (150 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (200 mL x 2), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (éter de petróleo: acetato de etila = 1:0 a 30:1) para produzir 7-benziloxi-4- [4-(2,2-dietoxietoxi)fenil]-3-fenil-1,2-dihidronaftaleno (10,4 g, 19,97 mmol, 84% de rendimento) como um sólido branco. LC/MS (ESI) m/z: 521,3 [M+1] +; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7,46 - 7,32 (m, 5H), 7,14 - 6,95 (m, 7H), 6,87 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,79 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,72 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,67 (dd, J=8,4, 2,8 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,83 (t, J=5,2 Hz, 1H), 3,99 (d, J=5,2 Hz, 2H), 3,82 - 3,74 (m, 2H), 3,67 - 3,63 (m, 2H), 2,97 - 2,93(m, 2H), 2,81 - 2,77(m, 2H), 1,26 (t, J=6,8 Hz, 6H).
[00658] Etapa 8: Preparação de 5,6-cis-5-(4-(2,2-dietoxietil)fenil)-6-fenil- 5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-ol
Figure img0605
[00659] A uma solução de 7-benziloxi-4-[4-(2,2-dietoxietoxi)fenil]-3-fenil-1,2- dihidronaftaleno (4 g, 7,68 mmol, 1,00 eq) em álcool etílico (150 mL) e tetraidrofurano (30 mL) foi adicionado paládio/carbono (400 mg, 10% Pd) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 20 °C sob hidrogênio (50 psi) por 24 horas. TLC (éter de petróleo: acetato de etila = 3:1) e LC/MS detectaram que a maior parte da matéria prima foi consumida. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para produzir 5,6-cis-5-(4-(2,2-dietoxietoxi)fenil)-6-fenil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-ol (3,3 g, 7,09 mmol, 92% de rendimento, 93% de pureza) como um óleo amarelo. LC/MS (ESI) m/z: 455,3 [M +23] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7,19 - 7,12 (m, 3H), 6,83 - 6,79 (m, 3H), 6,71 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,59 - 6,53 (m, 3H), 6,31 (d, J=8,4 Hz, 2H), 4,81 - 4,77 (m, 2H), 4,23 (d, J=4,8 Hz, 1H), 3,90 (dd, J=4,8, 1,6 Hz, 2H), 3,78 - 3,71 (m, 2H), 3,65 - 3,58 (m, 2H), 3,38 - 3,33 (m, 1H), 3,10 - 2,96 (m, 2H), 2,23 - 2,16 (m, 1H), 1,84 - 1,79 (m, 1H), 1,24 (t, J=6,8 Hz, 6H).
[00660] Etapa 9: Preparação de (1R,2S)-1-[4-(2,2-dietoxietoxi)fenil]-2-fenil- tetralin-6-ol
Figure img0606
[00661] 1,2-cis-1-[4-(2,2-dietoxietoxi)fenil]-2-fenil-tetralina-6-ol (6,6 g, 15,26 mmol, 1,00 eq) foi purificada por SFC usando uma coluna quiral (coluna: AD, 250 mmx30 mm, 10 um; fase móvel: 0,1% de hidróxido de amônio em metanol; B%: 25% - 25%, 3,5 min). (1S, 2R)-1-[4-(2,2-dietoxietoxi)fenil]-2-fenil-tetralin-6-ol (2,5 g, 5,18 mmol, 68% de rendimento) foi obtido como a primeira fração e (1R, 2S)-1-[4-(2,2- dietoxietoxi)fenil]-2-fenil-tetralina-6-ol (2,5 g, 5,18 mmol, 68% de rendimento) foi obtido como a segunda fração. Ambas as frações eram óleo amarelo claro.
[00662] Etapa 10: Preparação de 2-[4-[(1R, 2S)-6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1- il]fenoxi]acetaldeído
Figure img0607
[00663] A uma solução de (1R, 2S)-1-[4-(2,2-dietoxietoxi)fenil]-2-fenil- tetralina-6-ol (1,5 g, 3,47 mmol, 1,00 eq) em tetrahidrofurano (70 mL) foi adicionado sulfúrico solução de ácido (2 M, 70 mL, 40,00 eq). A mistura de reação foi agitada a 70 °C por 2 horas. TLC (éter de petróleo: acetato de etila = 1:1) mostrou que a maior parte da matéria prima foi consumida. Água (100 mL) foi adicionada à mistura, a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (100 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL x 2), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo para produzir 2-[4-[(1R, 2S)-6-hidroxi-2-fenil- tetralin-1-il]fenoxi]acetaldeído (1,17 g, 3,26 mmol, 94% de rendimento) como um sólido amarelo claro.
[00664] Etapa 11: Preparação de (2S, 4R)-4-hidróxi-1-[(2S)-2-(2-{2-[4-(2-{4-[(1R,2S)-6-hidróxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-1-fenil]fenoxi}etil)piperazin-1-(etoxi}acetamido)-3,3-dimetilbutanoil]-N-{[4-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)fenil]metil}pirrolidina-2-carboxamida (Composto Exemplar 1)
Figure img0608
[00665] A uma solução de cloridrato de (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-dimetil-2-[[2-(2- piperazin-1-iletoxi)acetil] amino]butanoil]-4-hidroxi-N-[[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil]metil]pirrolidina-2-carboxamida (45 mg, 0,07 mmol, 1,00 eq) em diclorometano (3 mL) e metanol (1,5 mL) foi adicionado acetato de sódio (12 mg, 0,14 mmol, 2,00 eq) a 25 °C. A mistura foi agitada por meio-uma hora, e em seguida 2-[4-[(1R,2S)-6- hidroxi-2-fenil-tetralin-1-il] fenoxi]acetaldeído (28 mg, 0,08 mmol, 1,10) eq) foi adicionado, seguido por cianoborohidreto de sódio (9 mg, 141 umol, 2,00 eq). A mistura resultante foi agitada a 25°C por 16 horas. LC/MS mostrou que a matéria- prima quase desapareceu e o composto desejado foi encontrado. A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi adicionado em salmoura saturada (10 mL) e, em seguida, extraído com diclorometano (10 mL x 5). As camadas orgânicas combinadas secaram sobre sulfato de sódio anidro, foram filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi ainda purificado por TLC preparativa (SiO)2, diclorometano: metanol = 10:1) para produzir (2S,4R)-4-hidroxi-1-[(2S)-2-[[2-[2-[4-[2-[4-[(1R,2S)-6- hidroxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenoxi]etil]piperazin-1-il]etoxi]acetil]amino]-3,3-dimetil- butanoil]-N-[[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil]metil]pirrolidina-2-carboxamida (8 mg, 0,009 mmol, 12% de rendimento, 98% de pureza). LC/MS (ESI) m/z:943,1 [M+1] +; 1H NMR (400 Mhz, DMSO-d6) δ: 9,36 - 9,10 (br, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,60 (t, J=5,6 Hz, 1H), 7,39 (m, 5H), 7,16 - 7,12 (m, 3H), 6,82 (d, J= 7,2 Hz, 2H), 6,64 - 6,61 (m, 2H), 6,51 - 6,34 (m, 3H), 6,26 - 6,24 (m, 2H), 5,25 - 5,10 (m, 1H), 4,59 - 4,51 (m, 1H), 4,48 - 4,32 (m, 3H), 4,29 - 4,15 (m, 2H), 3,80 - 3,70 (m, 4H), 3,63 - 3,55 (m, 3H), 3,34 - 3,26 (m, 8H), 3,05 - 2,84 (m, 2H), 2,48 - 2,43 (m, 9H), 2,11 - 2,01 (m, 2H), 1,95 - 1,85 (m, 1H), 1,75 - 1,65 (m, 1H), 0,93 (s, 9H).
[00666] Síntese de (2S,4R)-4-hidróxi-1 -[(2S)-2-{2-[2-(4-{2-[4-(6-hidróxi-2- fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1 -il)fenoxi]etil}piperazin -1 - il)etoxi]acetamido}-3,3-dimetilbutanoil]-N-[(1S)-1 -[4-(4-metil-1,3-tiazol-5- il)fenil]etil]pirrolidina-2-carboxamida (Composto Exemplar 6)
[00667] Etapa 1: Preparação de ácido 2-(3-benziloxifenil)acético
Figure img0609
[00668] A uma solução de ácido 2-(3-hidroxifenil)acético (20 g, 131,45 mmol, 1,00 eq) em etanol (300 mL) foi adicionado hidróxido de potássio (18,44 g, 328,62 mmol, 2,50 eq), iodeto de sódio (492 mg, 3,29 mmol, 0,03 eq) e bromometilbenzeno (23,61 g, 138,02 mmol, 1,05 eq). A mistura resultante foi agitada a 90°C por 16 horas. LCMS indicou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi concentrada para remover o solvente. O resíduo foi diluído com água (100 mL) e neutralizado com ácido clorídrico concentrado até pH = 3, então filtrado e o sólido foi coletado. O produto desejado ácido 2-(3-benziloxifenil)acético (16 g, 66,04 mmol, 50% de rendimento) foi obtido como um sólido branco. 1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d6) δ 7,47 - 7,35 (m, 5H), 7,23 (t, J=7,8 Hz, 1H), 6,92 - 6,83 (m, 3H), 5,08 (s, 2H), 3,54 9S, 2H).
[00669] Etapa 2: Preparação de ácido 4-aliloxibenzoico
Figure img0610
[00670] Ácido 4-hidroxibenzoico (14 g, 101,36 mmol, 1,00 eq) foi dissolvido em etanol (200 mL), em seguida solução aquosa (50 mL) contendo hidróxido de potássio (14,22 g, 253,40 mmol, 2,50 eq) e iodeto de sódio (456 mg, 3,04 mmol, 0,03 eq) foi adicionado a 20 °C e a mistura foi agitada a 20 °C por 2 horas. Então 3- bromoprop-1-eno (12,88 g, 106,43 mmol, 1,05 eq) foi adicionado gota a gota. A mistura resultante foi agitada a 90°C por 16 horas. O produto desejado foi detectado por LC/MS. A mistura de reação foi concentrada para remover o etanol, o resíduo foi neutralizado com ácido clorídrico concentrado até pH em torno de 3 e, em seguida, extraído com acetato de etila (300 mL x 2), a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (diclorometano: metanol = 1:0 a 30:1). O produto desejado ácido 4-aliloxibenzoico (6 g, 33,67 mmol, 33% de rendimento) foi obtido como um sólido branco. LC/MS (ESI) m/z: 179,0 [M+1 ]+; 1H NMR (400 Mhz, DMSO-d6) δ 12,65 (br, 1H), 7,89 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,03 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,10 - 6,00 (m, 1H), 5,43 (d, J=17,2, 1,2 Hz, 1H), 5,28 (dd, J=10,4, 1,2 Hz, 1H), 4,64 (d, J= 5,2 Hz, 2H).
[00671] Etapa 3: Preparação de 2-[3-(benziloxi)fenil]-N-fenilacetamida
Figure img0611
[00672] A uma solução de ácido 2-(3-benziloxifenil)acético (16 g, 66,04 mmol, 1,00 eq) em tetrahidrofurano (200 mL) foi adicionado anilina (6,77 g, 72,64 mmol, 6,64 mL, 1,10 eq), HATU (30,13 g, 79,25 mmol, 1,20 eq), e trietilamina (13,37 g, 132,08 mmol, 18 mL, 2,00 eq). A mistura resultante foi agitada a 20°C por 1 horas. TLC (éter de petróleo: acetato de etila = 3:1) indicou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi diluído com acetato de etila (500 mL), lavado com ácido clorídrico 1N (100 mL), salmoura (200 mL), seco sobre sulfato de sódio anidro e, em seguida, concentrado em vácuo. O resíduo foi triturado com acetato de etila: éter de petróleo = 3:1 (200 mL) e, em seguida, filtrado. O produto desejado 2-(3-benziloxifenil)-N-fenil-acetamida (19,50 g, 59,47 mmol, 90% de rendimento, 97% de pureza) foi obtido como um sólido branco. LC/MS (ESI) m/z: 318,0 [M+1] +.
[00673] Etapa 4: Preparação de N-[2-(3-benziloxifenil)etil]anilina
Figure img0612
[00674] A uma solução de 2-(3-benziloxifenil)-N-fenil-acetamida (12 g, 37,81 mmol, 1,00 eq) em tetrahidrofurano (200 mL) foi adicionado hidreto de alumínio e lítio (2,15 g, 56,72 mmol, 1,50 eq) a 0 °C gota a gota. A mistura resultante foi agitada a 0°C por 2 horas adicionais. TLC (éter de petróleo: acetato de etila = 3:1) indicou que a reação foi concluída. Depois, 2 mL de água e 2 mL de solução aquosa de hidróxido de sódio a 15% foram adicionados para resfriar a reação, a mistura resultante foi agitada por mais 30 minutos, depois filtrada e o bolo filtrado foi lavado ainda com acetato de etila (500 mL). O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo: acetato de etila = 20:1 a 10:1). O produto desejado N-[2-(3-benziloxifenil)etil]anilina (6 g, 19,78 mmol, 52% de rendimento) foi obtido como um óleo amarelo. 1H-NMR (400 Mhz, CDCl3) δ 7,48 - 7,34 (m, 5H), 7,28 - 7,19 (m, 3H), 6,90 - 6,88 (m, 3H), 6,74 (t, J=7,2 Hz, 1H), 6,64(dd, J=8,4, 0,8 Hz, 2H), 5,09 (s, 2H), 3,71 (br, 1H), 3,43 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,92 (t, J=7,2 Hz, 2H).
[00675] Etapa 5: Preparação de 4-(aliloxi)-N-(3-(benziloxi)fenetil)-N- fenilbenzamida
Figure img0613
[00676] A uma solução de ácido 4-aliloxibenzoico (4,58 g, 25,71 mmol, 1,30 eq) em diclorometano (200 mL) foi adicionado dicloreto de oxalila (5,02 g, 39,56 mmol, 3,46 mL, 2,00 eq). A mistura resultante foi agitada a 20 °C por 2 horas. Então, a mistura foi concentrada para remover o solvente. O resíduo foi dissolvido em tolueno (100 mL) e N-[2-(3-benziloxifenil)etil]anilina (6 g, 19,78 mmol, 1,00 eq) e carbonato de sódio (6,29 g, 59,34 mmol, 3,00 eq) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a 100°C por 2 horas. TLC (éter de petróleo: acetato de etila = 3:1) indicou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi filtrada para remover a base inorgânica, o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (éter de petróleo:acetato de etila = 30:1 a 10:1). O produto desejado 4-(aliloxi)-N-(3-(benziloxi)fenetil)-N-fenilbenzamida ( 8,00 g, rendimento: 87%) foi obtido como um óleo amarelo. LC/MS (ESI) m/z: 464,1 [M+1 ]+; 1H-NMR (400 Mhz, CDCl3) δ 7,46 - 7,34 (m, 5H), 7,28 - 7,15 (m, 6H), 6,92 - 6,83 (m, 5H), 6,71 - 6,67 (m, 2H), 6,04 - 5,97 (m, 1H), 5,41 - 5,35 (m, 1H), 5,28 (dq, J=10,4, 1,6 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,48 (dt, J= 5,2, 1,6 Hz, 2H), 4,15 - 4,10 (m, 2H), 3,03 - 2,99 (m, 2H).
[00677] Etapa 6: Preparação de 1-(4-aliloxi-fenil)-6-benziloxi-2-fenil-3,4- dihidro-1H-isoquinolina
Figure img0614
[00678] A uma solução de 4-aliloxi-N-[2-(3-benziloxifenil)etil]-N-fenil- benzamida (8 g, 17,26 mmol, 1,00 eq) em tolueno (80 mL) foi adicionado cloreto de fósforo (52,93 g, 345,20 mmol, 32,08 mL, 20,00 eq). A solução foi aquecida a 120 °C por 16 horas. LC/MS mostrou que a matéria-prima foi consumida. Borohidreto de sódio (1,31 g, 34,52 mmol, 2,00) eq) foi adicionado à solução a 20 °C. A solução foi agitada a 20 °C por 2 horas. LC/MS mostrou reação completa. O solvente foi removido e o resíduo foi suprimido com água (30 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (30 mL x 3). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo para produzir 1-(4-aliloxi-fenil)-6-benziloxi-2-fenil- 3,4-dihidro-1H-isoquinolina (5,5 g, 12,29 mmol, 71% de rendimento) como sólido branco. LC/MS (ESI) m/z: 448,1 [M+1] +.
[00679] Etapa 7: Preparação de 4-(6-(benziloxi)-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidro- isoquinolina-1-il)fenol
Figure img0615
[00680] A uma solução de 1-(4-aliloxifenil)-6-benziloxi-2-fenil-3,4-dihidro-1H- isoquinolina (5,5 g, 12,29 mmol, 1,00 eq) em tetraidrofurano (100 mL) foi adicionado trifenilfosfina (4,84 g, 18,43 mmol, 1,50 eq), morfolina (1,28 g, 14,75 mmol, 1,30 mL, 1,20 eq), acetato de paládio (276 mg, 1,23 mmol, 0,10 eq). A mistura resultante foi agitada a 20 °C por 16 horas. LC/MS indicou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi filtrada através de um filtro de Celite e o bolo foi lavado com 100 mL de acetato de etila. O filtrado foi concentrado para remover o solvente. O resíduo foi purificado ainda por HPLC de fase reversa semipreparativa (coluna: Phenomenex Synergi Max-RP 250 x 50 mm,10 um; fase móvel: [água com 0,1% =TFA/acetonitrila]; B%: acetonitrila 10%-65%). A fração coletada foi concentrada para remover a maior parte da acetonitrila. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (250 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (400 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O produto desejado 4-(6-(benziloxi)-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-il)fenol (3,9 g, rendimento: 78%) foi obtido como um sólido amarelo. LC/MS (ESI) m/z: 408,0 [M+1] +; 1H-NMR (400 Mhz, CD3DE) δ 7,46 - 7,44 (m, 2H), 7,40 - 7,36 (m, 2H), 7,33 - 7,30 (m, 1H), 7,24 (t, J= 8,0 Hz, 2H), 7,06 - 6,92 (m, 5H), 6,87 - 6,83 (m, 3H), 6,66 - 6,63 (m, 2H), 5,79 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,72 - 3,50 (m, 2H), 3,02 (br, 2H).
[00681] Etapa 8: Preparação de 4-[2-[4-(6-benziloxi-2-fenil-3,4-dihidro-1H- isoquinolina-1-il)fenoxi]etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0616
[00682] A uma solução de 4-(6-benziloxi-2-fenil-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-1- il)fenol (2,30 g, 5,64 mmol, 1,00 eq), 4-(2-cloroetil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila (1,68 g, 6,77 mmol, 1,20 eq) em N,N-dimetilformamida (20 mL) foi adicionado carbonato de césio (2,76 g, 8,46 mmol, 1,50 eq) e iodeto de potássio (94 mg, 0,56 mmol, 0,10 eq) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 90 °C por 16 horas. LC/MS mostrou que a maior parte da matéria prima foi consumida. Água (150 ml) foi adicionada à mistura, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (50 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL x 2), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (éter de petróleo / acetato de etila = 20/1 para 1/1) para produzir 4-[2-[4-(6-benziloxi-2-fenil-3,4-dihidro-1H- isoquinolin-1-il) fenoxi]etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (2,5 g, 3,97 mmol, 70% de rendimento, 98% de pureza) como um sólido amarelo. LC/MS (ESI) m/z: 620,3 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7,44 - 7,37 (m, 4H), 7,32 - 7,28 (m, 2H), 7,17 - 7,11 (m, 4H), 6,87 - 6,80 (m, 6H), 6,64 (t, J=7,2 Hz, 1H), 5,84 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,06 - 3,98 (m, 2H), 3,67 - 3,62 (m, 1H), 3,44 - 3,40 (m, 1H), 3,29 - 3,27 (m, 4H), 2,96 - 2,79 (m, 2H), 2,65 (t, J=5,6 Hz, 2H), 2,39 (t, J=4,8 Hz, 4H), 1,38 (s, 9H).
[00683] Etapa 9: Preparação de 6-(benziloxi)-2-fenil-1-(4-(2-(piperazin-1-il) etoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Figure img0617
[00684] A uma solução de terc-butil-4-[2-[4-(6-benziloxi-2-fenil-3,4-dihidro- 1H-isoquinolina-1-il) fenoxi]etil]piperazina-1-carboxilato (1,00 g, 1,61 mmol, 1,00 eq) em diclorometano (40 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (10,00 mL) a 25 °C. A mistura foi agitada a 25 °C por 16 horas. TLC (diclorometano: metanol = 10:1) mostrou que a matéria prima foi consumida completamente. A mistura de reação foi vertida em água (100 mL) e, em seguida, neutralizada com bicarbonato de sódio. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (150 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (250 mL x 2), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo para gerar 6-benziloxi-2-fenil-1-[4-(2- piperazin-1-iletoxi)fenil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolina (0,80 g, 1,54 mmol, 95% de rendimento) como um óleo amarelo. LC/MS (ESI) m/z: 520,3[M+1]+.
[00685] Etapa 10: Preparação de 2-(2-(4-(2-(4-(6-(benziloxi)-2-fenil-1,2,3,4 - tetrahidroisoquinolina-1-il)fenoxi)etil)piperazin-1-il)etoxi)acetato de etila
Figure img0618
[00686] A uma solução de 2-(2-cloroetoxi)acetato de etila (0,24 g, 1,44 mmol, 1,00 eq) e 6-benziloxi-2-fenil-1-[4-(2-piperazin-1-iletoxi)fenil]-3,4-dihidro-1H- isoquinolina (0,75 g, 1,44 mmol, 1,0 eq) em N,N-dimetilformamida (10 mL) foi adicionado iodeto de sódio (0,22 g, 1,44 mmol, 1,00 eq) e carbonato de césio (0,94 g, 2,88 mmol, 2,00 eq) a 25 °C . A mistura foi aquecida a 100 °C e agitada a 100 °C por 16 horas. LC/MS mostrou que a reação foi concluída e o produto desejado foi formado. A mistura foi vertida em água (50 mL) e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (50 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL x 2), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (diclorometano: metanol = 50:1) para gerar 2-[2-[4-[2-[4-(6-benziloxi-2-fenil-3,4- dihidro-1H-isoquinolina-1-il)fenoxi]etil]piperazin-1-il]etoxi]acetato de etila (0,58 g, 0,90 mmol, 62%) como um óleo amarelo LC/MS (ESI) m/z: 650,3[M+1] +.
[00687] Etapa 11: Preparação de Ácido 2-(2-(4-(2-(4-(6-hidroxi-2-fenil-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina-1-il)fenoxi)etil)piperazin-1-il)etoxi)acético
Figure img0619
[00688] A uma solução de 2-[2-[4-[2-[4-(6-benziloxi-2-fenil-3,4-dihidro-1H- isoquinolina-1-il) fenoxi]etil]piperazin-1-il]etoxi]acetato de etila (0,40 g, 0,62 mmol, 1,00 eq) em dioxano (6 mL) foi adicionado ácido clorídrico concentrado (11,8 M, 8 mL). A mistura foi agitada a 100 °C por 1 hora. LC/MS mostrou a matéria-prima consumida e a formação do produto desejado. A mistura foi resfriada a 25 °C, e o pH foi ajustado para 5 com solução saturada de bicarbonato de sódio. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (50 mL x 5). A fase orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo para gerar ácido 2-[2- [4-[2-[4-(6-hidroxi-2-fenil-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-1-il)fenoxi]etil]piperazin-1- il]etoxi]acético (0,32 g, 0,42 mmol, 68% de rendimento, 69% de pureza) como um óleo amarelo. O produto bruto foi usado diretamente para a próxima etapa sem purificação adicional. LC/MS (ESI) m/z: 532,3[M+1]+.
[00689] Etapa 12: Preparação de (2S,4R)-4-hidroxi-1-((2S)-2-(2-(2-(4-(2-(4- (6- hidroxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-il)fenoxi)etil)piperazin-1- il)etoxi)acetamido)-3,3-dimetilbutanoil)-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida (Composto Exemplar 6)
Figure img0620
[00690] A uma solução de ácido 2-[2-[4-[2-[4-(6-hidroxi-2-fenil-3,4-dihidro-1H- isoquinolina-1-il) fenoxi]etil]piperazin-1-il]etoxi]acético (0,16 g, 0,30 mmol, 1,00 eq), 1-hidroxibenzotriazol (0,05 g, 0,36 mmol, 1,20 eq) e cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,09 g, 0,45 mmol, 1,50 eq) em N,N- dimetilformamida (5 mL) foi adicionada N,N-di-isopropiletilamina (0,19 g, 1,50 mmol, 0,26 mL, 5,00 eq). A mistura foi agitada a 25°C por meia hora e, em seguida, (2S,4R)-1-[(2S)-2-amino-3,3-dimetil-butanoil]-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4-metiltiazol-5- il)fenil]etil]pirrolidina-2-carboxamida (0,14 g, 0,30 mmol, 1,00 eq, sal de HCl) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a 25 °C por 16 horas. LC/MS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi vertida em 100 mL de salmoura saturada e, em seguida, extraída com acetato de etila (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas secaram sobre sulfato de sódio anidro, foram filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa semipreparativa (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 mm x 25 mm, 10 um; fase móvel: água com 0.05% de hidróxido de amônio/acetonitrila; B%: 28% - 48%, 7,8 min). A fração coletada foi concentrada para remover a maior parte da acetonitrila e liofilizada para produzir (2S,4R)-4-hidroxi-1- [(2S)-2-[[2-[2-[4-[2-[4-(6-hidroxi-2-fenil-3,4-dihidro-1H- isoquinolina-1-il)fenoxi]etil]piperazin-1-il]etoxi]acetil]amino]-3,3-dimetil-butanoil]-N- [(1S)-1-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil]etil]pirrolidina-2-carboxamida (25,8 mg, 0,03 mmol, 9% de rendimento, 98% de pureza) como um sólido cinza. LC/MS (ESI) m/z: 958,5 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 8,88 (s, 1H), 7,46 - 7,40 (m, 4H), 7,16 (t, J=8,0 Hz, 2H), 7,09 - 7,04 (m, 3H), 6,87 (d, J=8,0 Hz, 2H), 6,79 (d, J=8,0 Hz, 2H), 6,72 - 6,63 (m, 3H), 5,72 (s, 1H), 5,03 - 4,96 (m, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,10 - 3,97 (m, 4H), 3,86 - 3,84 (m, 1H), 3,78 - 3,70 (m, 3H ), 3,63 - 3,58 (m, 1H), 3,45 - 3,39 (m, 1H), 2,91 - 2,79 (m, 4H), 2,76 - 2,51 (m, 9H), 2,49 (s, 3H), 2,23 - 2,17 (m, 1H), 2,01 - 1,97 (m, 1H), 1,54 (d, J = 7,2, 3H), 1,05 (s, 9H).
[00691] Síntese de 3-{5-[4-(5-{4-[(1R,2S)-6-hidróxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-1 -fenil]fenoxi}pentil)piperazin-1 -il]-1 -oxo-2,3-di-hidro-1 H- isoindol-2-il}piperidina-2,6-diona (Composto exemplar 62)
[00692] Etapa 1: Preparação de 6-benziloxitetralina-1-ona
Figure img0621
[00693] A uma solução de 6-hidroxitetralin-1-ona (100 g, 616,56 mmol, 1,00 eq) em acetonitrila (1000 mL) foi adicionado carbonato de potássio (170,43 g, 1,23 mol, 2,00 eq) e brometo de benzil (126,54 g, 739,87 mmol, 88 mL, 1,20 eq). A mistura de reação foi agitada a 50 °C por 2 horas. TLC (éter de petróleo: acetato de etila = 5:1) mostrou que a maior parte da matéria prima foi consumida. Água (1000 mL) foi adicionada à mistura, a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (600 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (800 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado com éter de petróleo e acetato de etila (303 mL, éter de petróleo: acetato de etila = 100:1, V:V ). A mistura foi filtrada e o bolo de filtro foi lavado com éter de petróleo (50 mL x 2), seca em vácuo para produzir 6-benziloxitetralina-1-ona (146 g, 578,65 mmol, 94% de rendimento) como um sólido marrom. 1H-NMR (400 Mhz, CDCl3) δ 8,02 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,45 - 7,34 (m, 5H), 6,91 (dd, J=8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,80 (d, J=2,4 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 2,93 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,62 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,15 - 2,09 (m, 2H).
[00694] Etapa 2: Preparação de (6-benziloxi-3,4-dihidronaftalen-1-il) trifluorometanossulfonato
Figure img0622
[00695] A uma solução de 6-benziloxitetralina-1-ona (80 g, 317,07 mmol, 1,00 eq) em tetraidrofurano (1000 mL) foi adicionado diisopropilamida de lítio (2 M, 237,8 mL, 1,50 eq) a -70 °C. A mistura foi agitada a -70 °C por 1 hora, em seguida, 1,1,1- trifluoro-N-fenil-N- (trifluorometsulfonil)metanossulfonamida (124,6 g, 348,78 mmol, 1,10) eq) em tetraidrofurano (300 mL) foi adicionado gota a gota à mistura. A mistura de reação foi agitada a 20 °C por 1 hora. TLC (éter de petróleo: acetato de etila = 10:1) mostrou que a maior parte da matéria prima foi consumida. Cloreto de amônio saturado (600 mL) foi adicionado à mistura, a fase orgânica foi separada. Acetato de etila (600 mL) foi adicionado à mistura, a mistura resultante foi lavada com salmoura (600 mL x 2). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica flash (éter de petróleo: acetato de etila = 1:0 a 50:1) para produzir (6-benziloxi-3,4- dihidronaftalen-1-il) trifluorometanossulfonato (88 g, 228,95 mmol, 72% de rendimento) como um sólido amarelo claro. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7,46 - 7,33 (m, 5H), 7,27 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,87 - 6,83 (m, 2H), 5,88 (t, J=4,8 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 2,85 (t, J=8,0 Hz, 2H), 2,52 - 2,47 (m, 2H).
[00696] Etapa 3: Preparação de 4-(6-benziloxi-3,4-dihidronaftaleno -1-il)fenol
Figure img0623
[00697] A uma solução de (6-benziloxi-3,4-dihidronaftalen-1-il) trifluorometanossulfonato (80 g, 208,13 mmol, 1,00 eq), ácido (4- hidroxifenil)borônico (34,45 g, 249,76 mmol, 1,20 eq) em dioxano (700 mL) e água (120 mL) foi adicionado carbonato de potássio (57,53 g, 416,26 mmol, 2,00 eq) e dicloreto de (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paládio(II) (15,23 g, 20,81 mmol, 0,10 eq) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 100 °C por 3 horas. TLC (éter de petróleo: acetato de etila = 5:1) mostrou que a maior parte da matéria prima foi consumida. Água (600 mL) foi adicionada à mistura, a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (600 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (800 mL x 2), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (éter de petróleo: acetato de etila = 50:1 a 5:1) para produzir 4-(6-benziloxi-3,4-dihidronaftalen-1- il)fenol (60 g, 182,70 mmol, 88% de rendimento) como um sólido vermelho. 1H NMR (400 Mhz, CDCl3) δ 7,47 - 7,36 (m, 6H), 7,24 - 7,22 (m, 2H), 6,97 (t, J=8,8 Hz, 1H), 6,88 - 6,24 (m, 3H), 6,73 (dd, J=8,4, 2,8 Hz, 1H), 5,93 (t, J=4,8 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 2,83 (t, J=8,0 Hz, 2H), 2,41 - 2,36 (m, 2H).
[00698] Etapa 4: Preparação de acetato de [4-(6-benziloxi-3,4-dihidronaftalen- 1-il) fenila]
Figure img0624
[00699] A uma solução de 4-(6-benziloxi-3,4-dihidronaftaleno-1-il)fenol (60 g, 182,70 mmol, 1,00 eq), trietilamina (46,22 g, 456,76 mmol, 63,3 mL, 2,50 eq) em diclorometano (400 mL) foi adicionado cloreto de acetila gota a gota (21,51 g, 274,06 mmol, 19,6 mL, 1,50 eq) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 20 °C por 1 hora. TLC (éter de petróleo: acetato de etila = 5:1) mostrou que a maior parte da matéria prima foi consumida. Água (300 mL) foi adicionada à mistura, a fase orgânica foi separada. A fase orgânica foi lavada com salmoura (200 mL x 2), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo para produzir acetato de [4- (6-benziloxi-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenila] (66 g, bruto) como um sólido amarelo. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7,46 - 7,32 (m, 7H), 7,10 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 6,96 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,73 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1H), 5,97 (t, J=4,4 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 2,83 (t, J=8,0 Hz, 2H), 2,42 - 2,37 (m, 2H), 2,34 (s, 3H).
[00700] Etapa 5: Preparação de acetato de [4-(6-benziloxi-2-bromo-3,4- dihidronaftaleno-1-il)fenila]
Figure img0625
[00701] A uma solução de acetato de [4-(6-benziloxi-3,4-dihidronaftaleno-1- il)fenila] (44 g, 118,78 mmol, 1,00 eq) em acetonitrila (880 mL) foi adicionada N- bromosuccinimida (22,20 g, 124,72 mmol, 1,05 eq) em três porções. A mistura de reação foi agitada a 20 °C por 2 horas. LC/MS mostrou que a maior parte da matéria- prima foi consumida. Adicionou-se bicarbonato de sódio aquoso saturado (500 mL) à mistura, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (500 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (800 mL x 2), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (éter de petróleo: acetato de etila = 100:1 a 40:1) para produzir acetato de [4-(6-benziloxi-2-bromo-3,4-dihidronaftaleno-1-il)fenila] (33 g, 73,44 mmol, 61,83% de rendimento) como um sólido amarelo claro. LC/MS (ESI) m/z: 449,0, 451,0 [M, M+2] +. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7,33 - 7,23 (m, 5H), 7,15 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,07 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,55 - 6,48 (m, 2H), 4,94 (s, 2H), 2,93- 2,83 (m, 4H), 2,24 (s, 3H).
[00702] Etapa 6: Preparação de acetato de [4-(6-benziloxi-2-fenil-3,4- dihidronaftaleno-1-il)fenila]
Figure img0626
[00703] A uma solução de acetato de [4-(6-benziloxi-2-bromo-3,4- dihidronaftaleno-1-il)fenila] (48 g, 106,82 mmol, 1,00 eq), ácido fenilborônico (13,68 g, 112,16 mmol, 1,05 eq) em dioxano (400 mL) e água (60 mL) foi adicionado potássio carbonato (29,53 g, 213,64 mmol, 2,00 eq) e dicloreto de (1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno)paládio(II) (7,82 g, 10,68 mmol, 0,10 eq) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 100 °C por 3 horas. TLC (éter de petróleo: acetato de etila = 5:1) e LC/MS mostraram que a maior parte da matéria prima foi consumida. Água (400 mL) foi adicionada à mistura, a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (300 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (500 mL x 2), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por trituração com metanol (200 mL). O bolo de filtro foi purificado por cromatografia de gel de sílica (éter de petróleo: acetato de etila = 100:1 a 5:1) para produzir acetato de [4-(6-benziloxi-2-fenil-3,4- dihidronaftaleno-1-il)fenil] (43 g, 96,30 mmol, 90% de rendimento) como um sólido amarelo claro. LC/MS (ESI) m/z: 447,2 [M+1]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7,47 - 7,32 (m, 5H), 7,15 - 7,04 (m, 5H), 7,03 - 6,96 (m, 4H), 6,88 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,75 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,69 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 2,99- 2,95 (m, 2H), 2,83- 2,79 (m, 2H), 2,30 (s, 3H).
[00704] Etapa 7: Preparação de acetato de [4-[(1,2-cis)-6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenila]
Figure img0627
[00705] A uma solução de acetato de [4-(6-benziloxi-2-fenil-3,4- dihidronaftaleno-1-il)fenila] (17 g, 38,07 mmol, 1,00 eq) em metanol (350 mL) e tetraidrofurano (70 mL) foi adicionado paládio/carbono (2 g, 10%) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 20 °C sob hidrogênio (50 psi) por 24 horas. TLC (éter de petróleo: acetato de etila = 3:1) e LC/MS mostrou que a maior parte da matéria prima foi consumida. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (éter de petróleo: diclorometano = 10:1 a 0:1) para produzir acetato de [4-[(1,2-cis)-6- hidroxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenila] (9,5 g, 26,50 mmol, 70% de rendimento) como um sólido branco e também 4,5 g extras de produto bruto. LC/MS (ESI) m/z: 381,0 [M +23] +; 1H NMR (400 Mhz, CDCl3) δ 7,20 - 7,15 (m, 3H), 6,83 - 6,80 (m, 3H), 6,74 - 6,70 (m, 3H), 6,58 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,43 - 6,40 (m, 2H), 4,94 (s, 1H), 4,29 (d, J=5,2 Hz, 1H), 3,52 - 3,37 (m, 1H), 3,11 - 2,97 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,23 - 2,07 (m, 1H), 1,86 - 1,81 (m, 1H).
[00706] Etapa 8: Preparação de acetato de [4-[(1,2-cis)-6-benziloxi-2-fenil- tetralin-1-il]fenila]
Figure img0628
[00707] A uma solução de acetato de [4-[(1,2-cis)-6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1- il]fenila] (9,5 g, 26,50 mmol, 1,00 eq) em acetonitrila (100 mL) foi adicionado carbonato de potássio (7,33 g, 53,01 mmol, 2,00 eq) e brometo de benzila (6,8 g, 39,76 mmol, 4,7 mL, 1,50 eq). A mistura de reação foi agitada em 50 °C por 16 horas. TLC (éter de petróleo: diclorometano = 2:1) mostrou que a maior parte da matéria prima foi consumida. Água (200 mL) foi adicionada à mistura, a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (100 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (200 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (éter de petróleo: diclorometano = 50:1 a 2:1) para produzir acetato de [4-[(1,2-cis)- 6-benziloxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenila] (11 g, 24,52 mmol, 92% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7,48 - 7,32 (m, 5H), 7,20 - 7,13 (m, 3H), 6,89 - 6,86 (m, 2H), 6,84 - 6,75 (m, 3H), 6,73 - 6,69 (m, 2H), 6,42 - 6,40 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,30 (d, J=5,2 Hz, 1H), 3,42 - 3,38 (m, 1H), 3,14 - 3,01 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,22 - 2,13 (m, 1H), 1,86 - 1,82 (m, 1H).
[00708] Etapa 9: Preparação de 4-[(1,2)-cis-(6-benziloxi-2-fenil-tetralin-1- il)]fenol
Figure img0629
[00709] A uma solução contendo acetato de [4-(1,2)-cis-(6-benziloxi-2-fenil- tetralin-1-il)fenila] (11 g, 24,52 mmol, 1,00 eq) em tetrahidrofurano (30 mL), água (15 mL) e metanol (15 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (5,15 g, 122,62 mmol, 5,00 eq). A mistura de reação foi agitada a 20 °C por 1 hora. TLC (éter de petróleo: acetato de etila = 3:1) mostrou que a maior parte da matéria prima foi consumida. Ácido clorídrico (2M, 80 mL) e água (50 mL) foram adicionados à mistura para ajustar o pH ~ 7, a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (100 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (150 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (éter de petróleo: acetato de etila = 10:1 a 0:1) para produzir 4-[(1,2)-cis-(6- benziloxi-2-fenil-tetralin-1-il)]fenol (9,2 g, 22,63 mmol, 92% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7,48 - 7,33 (m, 5H), 7,21 - 7,14 (m, 3H), 6,90 - 6,76 (m, 5H), 6,47 (d, J=5,2 Hz, 1H), 6,30 (d, J=5,2 Hz, 1H), 6,42 - 6,40 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,54 (s, 1H), 4,30 (d, J=5,2 Hz, 1H), 3,42 - 3,38 (m, 1H), 3,14 - 3,01 (m, 2H), 2,22 - 2,13 (m, 1H), 1,86 - 1,82 (m, 1H).
[00710] Etapa 10: Preparação de (1,2)-cis-6-(benziloxi)-1-(4-((5- bromopentil)oxi)fenil)-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
Figure img0630
[00711] A uma solução de 4-(6-benziloxi-2-fenil-tetralin-1-il)fenol (600 mg, 1,48 mmol, 1,00 eq) em acetona (10 mL) foi adicionado carbonato de potássio (612 mg, 4,43 mmol, 3,00 eq) e 1,5-dibromopentano (1 g, 4,43 mmol, 0,6 mL, 3,00 eq). A mistura foi agitada a 70 °C por 12 horas. LC/MS mostrou que a reação foi concluída e o produto desejado foi formado. A mistura de reação foi diluída com água (30 mL) e extraída com acetato de etila (20 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL x 2), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (éter de petróleo: acetato de etila = 1:0 a 20:1) para produzir (1,2)-cis-6-benziloxi-1-[4-(5- bromopentoxi)fenil]-2-fenil-tetralina (620 mg, 1,12 mmol, 75% de rendimento) como um óleo incolor. LC/MS (ESI) m/z: 555,2 [M+1] +; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7,49 - 7,45 (m, 2H), 7,44 - 7,39 (m, 2H), 7,37 - 7,31 (m, 1H), 7,21 - 7,14 (m, 3H), 6,91 - 6,85 (m, 2H), 6,82 (dd, J=2,0, 7,2 Hz, 2H), 6,79 - 6,74 (m, 1H), 6,56 - 6,50 (m, 2H), 6,33 (d, J=8,4 Hz, 2H), 5,08 (s, 2H), 4,25 (d, J=5,2 Hz, 1H), 3,85 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,43 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,40 - 3,33 (m, 1H), 3,18 - 2,98 (m, 2H), 2,28 - 2,13 (m, 1H), 1,92 (q, J=7,2 Hz, 2H), 1,87 - 1,80 (m, 1H), 1,80 - 1,71 (m, 2H), 1,64 - 1,56 (m, 2H)
[00712] Etapa 11: Preparação de (1R,2S)-6-hidroxi-1-(4-((5-bromopentil)oxi)fenil)-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
Figure img0631
[00713] A uma solução de (1,2)-cis-6-benziloxi-1-[4-(5-bromopentoxi)fenil]-2- fenil-tetralina (620 mg, 1,12 mmol, 1,00 eq) em diclorometano (15 mL) foi adicionado tribrometo de boro (1,7 g, 6,72 mmol, 0,65 mL, 6,00 eq) a -70°C. A mistura foi agitada a -70 °C por 1 hora. TLC (éter de petróleo: acetato de etila= 3:1) mostrou que a maior parte da matéria-prima foi consumida e um novo ponto foi formado. A mistura de reação foi interrompida por bicarbonato de sódio saturado (5 mL) em -70°C e então diluída com água (8 mL) e extraída com diclorometano (5 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (5 mL x 2), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (éter de petróleo: acetato de etila = 3:1) para produzir o composto desejado (240 mg, rendimento de 46%, pureza 90%) como um sólido branco, que foi ainda separado por SFC quiral (coluna: OJ 250 mm x 30 mm, 10 um; fase móvel: 0,1% de hidróxido de amônio em metanol; B%: 40%-40%, 2,4 min) para produzir a primeira fração (1S,2R)-1-[4-(5-bromopentoxi)fenil]-2-fenil-tetralin-6-ol (100 mg, 0,21 mmol, 38% de rendimento) como um sólido branco e a fração posterior (1R,2S)-6-(benziloxi)-1-(4- ((5-bromopentil)oxi)fenil)-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (100 mg, 0,21 mmol, 38% de rendimento) como um sólido branco.
[00714] Etapa 12: Preparação de 4-(1-oxo-3H-isobenzofuran-5-il)piperazina- 1-carboxilato de terc-butila
Figure img0632
[00715] A uma solução de 5-bromo-3H-isobenzofuran-1-ona (45 g, 211,24mmol, 1,00 eq) e piperazina-1-carboxilato de terc-butila (39,34 g, 211,24 mmol, 1,00 eq) em dioxano (500 ml) foi adicionado tris(dibenzilideneacetona)dipaládio(0) (19,34 g, 21,12 mmol, 0,10 eq), 4,5-bis (difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (12,22 g, 21,12 mmol, 0,10 eq) e fosfato de potássio (89,68 g, 422,48 mmol, 2,00 eq). A mistura foi aquecida até 100 °C por 16 horas sob proteção de nitrogênio. TLC (acetato de etila: éter de petróleo = 1:2) mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi filtrada através de um filtro de celite e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi triturado em acetato de etila: éter de petróleo (500 mL, v/v=1:2) para fornecer 4-(1- oxo-3H-isobenzofuran-5-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (50 g, 122,5 mmol, 58% de rendimento, 78% de pureza) como sólido amarelo. 1H NMR (400MHz, DMSO) δ 7,62 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,10 (dd, J=8,8 Hz, 2 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,47-3,45 (m, 4H), 3,45-3,38 (m, 4H), 1,42 (s, 9H).
[00716] Etapa 13: Preparação de ácido 4-(4-terc-butoxicarbonil piperazin-1- il)-2-(hidroximetil)benzoico
Figure img0633
[00717] A uma mistura de 4-(1-oxo-3H-isobenzofuran-5-il)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (47,8 g, 150,14 mmol, 1,00 eq) em tetrahidrofurano (150 ml), metanol (150 ml) e água (150 ml) foi adicionado hidróxido de sódio (24 g, 600 mmol, 4,00 eq). A mistura foi agitada a 25 °C por 1 hora. TLC (acetato de etila: éter de petróleo = 1:2) mostrou que a reação foi concluída. A solução foi ajustada para pH = 4 - 5 com solução aquosa de cloridrato (1M) e extraída com acetato de etila (100 mL x 5). As camadas orgânicas foram concentradas em vácuo. O material bruto foi triturado em acetato de etila: éter de petróleo (450 mL, v: v=1:2) para fornecer ácido 4-(4-terc-butoxicarbonil piperazin-1-il)-2-(hidroximetil)benzoico (40 g, 118,91 mmol, 79% de rendimento) como sólido amarelo. 1H NMR (400MHz, DMSO) δ 12,36 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J=2 Hz, 1H), 6,81 (dd, J=8,8, 1 Hz), 5,10 (s, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,47-3,44 (m, 4H), 3,29-3,27 (m, 4H), 1,42 (s, 9H).
[00718] Etapa 14: Preparação de 4-[3-(hidroximetil)-4-metoxicarbonil- fenil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0634
[00719] A uma solução de ácido 4-(4-terc-butoxicarbonilazina-1-il)-2- (hidroximetil)benzoico (20 g, 59,46 mmol, 1,00 eq) em metanol (100 mL) e acetato de etila (100 mL) foi adicionado imino(trimetilsililmetileno)amônio (2 M, 89 mL, 3,00 eq) a -10 °C. A solução foi agitada a -10 °C por 0,25 h. TLC (acetato de etila: éter de petróleo = 1:2) mostrou que a reação foi concluída. A solução foi suprimida com água (300 ml) e extraída com acetato de etil (150 ml x 3). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e filtrada. O filtrado foi concentrado para fornecer 4-[3- (hidroximetil)-4-metoxicarbonil-fenil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (20,84 g, bruto), que foi obtido como óleo marrom.
[00720] Etapa 15: Preparação de 4-[3-(bromometil)-4-metoxicarbonil- fenil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0635
[00721] A uma solução de 4-[3-(hidroximetil)-4-metoxicarbonil-fenil]piperazina -1-carboxilato de terc-butila (20,84 g, 59,47 mmol, 1,00 eq) em tetrahidrofurano (200 mL) foi adicionado trifenilfosfina (23,4 g, 89,21 mmol, 1,50 eq) e perbromometano (29,58 g, 89,21 mmol, 1,50 eq). A solução foi agitada a 25 °C por 1 hora. TLC (acetato de etila: éter de petróleo = 1:3) mostrou que a reação foi concluída. A solução foi suprimida com água (200 ml) e extraída com acetato de etil (100 ml x 2). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (acetato de etila: éter de petróleo = 1:50 - 1:8) para fornecer 4-[3- (bromometil)-4-metóxicarbonil-fenil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (12 g, 29,03 mmol, 49% de rendimento) como um óleo amarelo claro. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7,93 (s, J=9,0 Hz, 1H), 6,88 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,78 (dd, J=9,0, 2,4 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,64-3,57 (m, 4H), 3,34-3,30 (m, 4H), 1,42 (s, 9H).
[00722] Etapa 16: Preparação de 4-[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1-oxo- isoindolina-5-il]piperazina-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0636
[00723] A uma solução de 4-[3-(bromometil)-4-metoxicarbonil-fenil]piperazina -1-carboxilato de terc-butila (12 g, 29,03 mmol, 1,00 eq) em acetonitrila (300 mL) foi adicionado cloridrato de 3-aminopiperidina-2,6-diona (7,17 g, 43,55 mmol, 1,50 eq) e N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (11,26 g, 87,09 mmol, 15 mL, 3,00 eq). A solução foi agitada a 80 °C por 16 horas. LC/MS mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi resfriada a 20 °C e filtrada. O sólido foi lavado com acetonitrila (30 mL) para fornecer 4-[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1-oxo-isoindolina-5-il]piperazina-1- carboxilato de terc-butila (6 g, 14 mmol, 48% de rendimento) foi obtido como um sólido branco. 1H NMR (400MHz, DMSO) δ 10,91 (s, 1H), 7,53 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,06-7,04 (m, 2H), 5,03 (dd, J=13,2, 5,2 Hz, 1H), 4,35-4,19 (m, 2H), 3,48-3,45 (m, 4H), 3,27-3,26 (m, 4H), 2,89-2,87 (m, 1H), 2,60-2,56 (m, 1H), 2,38-2,34 (m, 1H), 1,98-1,96 (m, 1H), 1,42 (s, 9H).
[00724] Etapa 17: Preparação de cloridrato de 3-(1-oxo-5-piperazin-1-il- isoindolina-2-il) piperidina-2,6-diona
Figure img0637
[00725] A uma mistura de 4-[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1-oxo-isoindolina-5- il]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (6 g, 14 mmol, 1,00 eq) em dioxano (70 mL) foi adicionado cloridrato/dioxano (4 M, 100 mL, 28,57 eq). A mistura foi agitada a 25 °C por 2 horas. LC/MS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi vertida em acetato de etil (400 ml) e agitada por 30 minutos. A suspensão foi filtrada e o sólido foi coletado para fornecer cloridrato de 3-(1-oxo-5-piperazin-1-il-isoindolina-2- il)piperidina-2,6-diona (5 g, 13,71 mmol, 98% de rendimento) como um sólido branco. 1H-NMR (400MHz, DMSO) δ: 10,95 (s, 1H), 9,49 (s, 2H), 7,57 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,15 - 7,10 (m, 2H), 5,05 (dd, J=13,2, 5,2 Hz, 1H), 4,37 - 4,20 (m, 2H), 3,55 - 3,53 (m, 4H), 3,20 - 3,19 (m, 4H), 2,90 - 2,86 (m, 1H), 2,60 - 2,56 (m, 1H), 2,38 - 2,34 (m, 1H), 1,98 - 1,96 (m, 1H).
[00726] Etapa 18: Preparação de 3-{5-[4-(5-{4-[(1R,2S)-6-hidróxi-2-fenil- 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-1-fenil]fenoxi}pentil)piperazin-1-il]-1-oxo-2,3-di-hidro-1 H-isoindol-2-il}piperidina-2,6-diona (Composto Exemplar 62)
Figure img0638
(1R,2S)-1-[4-(5-bromopentoxi)fenil]-2-fenil-tetralin-6-ol (50 mg, 0,11 mmol, 1,00 eq), cloridrato de 3-(1-oxo-5-piperazin-1-il-isoindolina-2-il)piperidina-2,6-diona (47 mg, 0,13 mmol, 1,20 eq) e diisopropiletilamina (70 mg, 0,53 mmol, 0,1 mL, 5,00 eq) foram levadas em um tubo de micro-ondas em N-metil-2-pirrolidinona (3 mL). O tubo vedado foi aquecido até 140 °C por 2 h sob micro-ondas. LC/MS mostrou que a reação foi concluída e o produto desejado foi formado. A mistura de reação foi diluída com água (15 mL) e extraída com acetato de etila (5 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (5 mL x 2), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (diclorometano: metanol = 10:1) para produzir 3-{5-[4-(5-{4-[(1R,2S)-6-hidróxi-2- fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-1-fenil]fenoxi}pentil)piperazin-1-il]-1-oxo-2,3-di- hidro-1 H-isoindol-2-il}piperidina-2,6-diona (16,9 mg, 0,02 mmol, 22% de rendimento, 99,9% de pureza) como um sólido branco. Este sólido foi convertido em um sal de cloridrato. LC/MS (ESI) m/z: 713,3 [M+1] +; 1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d6) δ: 10,96 (s, 1H), 10,69 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 7,58 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,23 - 7,08 (m, 5H), 6,83 (d, J=6,4 Hz, 2H), 6,67 - 6,59 (m, 2H), 6,57 - 6,45 (m, 3H), 6,27 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,06 (dd, J=5,2, 13,2 Hz, 1H), 4,40 - 4,31 (m, 1H), 4,28 - 4,14 (m, 2H), 3,99 (d, J=13,2 Hz, 2H), 3,83 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,58 - 3,51 (m, 2H), 3,34 - 3,21 (m, 3H), 3,16 - 3,04 (m, 4H), 3,03 - 2,84 (m, 3H), 2,62 - 2,56 (m, 1H), 2,44 - 2,35 (m, 1H), 2,16 - 2,02 (m, 1H), 2,01 - 1,92 (m, 1H), 1,83 - 1,63 (m, 5H), 1,46 - 1,35 (m, 2H).
[00727] Síntese de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(4-(5-(4- ((1R,2S)-6-hidroxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)fenoxi)pentil)piperazin-1- il)isoindolina-1,3-diona (Composto Exemplar 69)
Figure img0639
(1R, 2S)-1-[4-(5-bromopentoxi)fenil]-2-fenil-tetralin-6-ol (50 mg, 0,11 mmol, 1,00 eq, preparada na etapa 11, Composto Exemplar 62), 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)- 5-piperazin-1-il-isoindolina-1,3-diona (49 mg, 0,13 mmol, 1,20 eq, cloridrato, preparado na etapa 3, Composto Exemplar 393) e diisopropiletilamina (70 mg, 0,53 mmol, 0,1 mL, 5,00 eq) foram levadas em um tubo de micro-ondas em 1-metil-2- pirrolidinona (3 mL). O tubo vedado foi aquecido a 140 °C por 2 h sob micro-ondas. LC-MS mostrou que a reação foi concluída e que a MS desejada pode ser detectada. A mistura de reação foi diluída com água (15 mL) e extraída com acetato de etila (5 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (5 mL x 2), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo. A mistura de reação foi filtrada e purificada por prep-HPLC (coluna: Fenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 micra; fase móvel: [água (0,225% ácido fórmico)-ACN]; B%: 20%-50%, 10 min). A fração coletada foi concentrada para remover a maior parte da acetonitrila, e ácido clorídrico (1 M, 2 mL) foi adicionado. A solução foi liofilizada para produzir 2- (2,6-dioxo-3-piperidil)-5-[4- [5-[4-[(1R,2S)-6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenoxi]pentil]piperazin-1-il]isoindolina-1,3-diona (18,10 mg, 0,02 mmol, 22% de rendimento, 98% de pureza, cloridrato) como um sólido amarelo de sal de ácido clorídrico. LC-MS (ESI) m/z: 727,3[M+1]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11,10 (s, 1H), 10,14 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 7,76 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,35 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,18 - 7,09 (m, 3H), 6,83 (d, J=6,8 Hz, 2H), 6,66 - 6,59 (m, 2H), 6,53 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,48 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,27 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,09 (dd, J=5,2, 13,2 Hz, 1H), 4,27 - 4,15 (m, 3H), 3,83 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,61 - 3,50 (m, 2H), 3,31 - 3,24 (m, 3H), 3,17 - 3,05 (m, 4H), 3,03 - 2,82 (m, 3H), 2,63 - 2,57 (m, 2H), 2,17 - 1,97 (m, 2H), 1,80 - 1,63 (m, 5H), 1,48 - 1,35 (m, 2H).
[00728] Síntese de 3-[5-[4-[[1-[4-[(1R, 2S)-6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1- il]fenil]-4-piperidil]metil]piperazin-1-il]-1-oxo-isoindolina-2-il]piperidina-2,6- diona (Composto Exemplar 341)
[00729] Etapa 1: Preparação 6-terc-butoxetralina-1-ona
Figure img0640
[00730] A uma solução agitada de 6-hidroxitetralin-1-ona (50 g, 308,29 mmol, 1 eq) em diclorometano anidro (2000 mL) a 0 °C foi adicionado 2,2,2- tricloroetanimidato de terc-butila (67,36 g, 308,29 mmol, 55 mL, 1 eq) e piridínio para- toluenossulfonato (7,75 g, 30,83 mmol, 0,1 eq). A mistura de reação foi agitada a 10 °C por 3 horas. Uma porção adicional de 2,2,2-tricloroetanimidato de terc-butila (67,36 g, 308,29 mmol, 55 mL, 1 eq) e piridínio para-toluenossulfonato (7,75 g, 30,83 mmol, 0,1 eq) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada a 10 °C por 15 horas. Este processo foi repetido três vezes. Cromatografia de camada fina (éter de petróleo: acetato de etila = 3:1, Rf = 0,8) mostrou que a maior parte do reagente ainda permaneceu, a mistura de reação foi agitada a 10 °C por 72 horas. A mistura de reação foi interrompida pela adição de uma solução de hidrogenocarbonato de sódio (1500 mL) em 15 °C e então extraída com diclorometano (300 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (300 mL x 2), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etil = 100/1, 50/1) para gerar 6-terc-butoxitetralin-1-ona (21 g, 96,20 mmol, 31% de rendimento) como um óleo amarelo. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 2,93-3,90 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,63-2,60 (m, t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,43 (s, 9H)
[00731] Etapa 2: Preparação de (6-terc-butóxi-3,4-dihidronaftalen-1-il) trifluorometanossulfonato
Figure img0641
[00732] A uma solução de 6-terc-butoxetralina-1-ona (40 g, 183,24 mmol, 1 eq) em tetrahidrofurano (500 mL) foi adicionada diisopropilamida de lítio (2 M, 137 mL, 1,5 eq) a -70 °C. A mistura foi agitada a -70 °C por 1 hora, em seguida 1,1,1- trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometsulfonil) metanossulfonamida (72,01 g, 201,56 mmol, 1,1 eq) em tetraidrofurano (200 mL) foi adicionada gota a gota à mistura. A mistura de reação foi agitada a 20 °C por 2 horas. Cromatografia de camada fina (éter de petróleo: acetato de etila = 5:1) mostrou que a reação foi concluída. Cloreto de amônio saturado (300 mL) foi adicionado à mistura, a fase orgânica foi separada. Acetato de etila (500 mL x 3) foi adicionado à mistura, a mistura resultante foi lavada com salmoura (1000 mL x 2). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (éter de petróleo: acetato de etila=1:0 a 50:1) para produzir (6-terc-butoxi- 3,4-dihidronaftalen-1-il) trifluorometanossulfonato (52 g, 144,64 mmol, 78% de rendimento, 97% de pureza) como um óleo amarelo. LC-MS (ESI) m/z: 294,9 [M+1- 56] +. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7,30 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 2,93 - 2,78 (m, 2H), 2,59 - 2,46 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).
[00733] Etapa 3: Preparação de 4-(6-terc-butoxi-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenol
Figure img0642
[00734] A uma solução de (6-terc-butoxi-3,4-dihidronaftalen-1-il) trifluorometanossulfonato (52 g, 148,42 mmol, 1 eq), ácido (4-hidroxifenil)borônico (24,57 g, 178,11 mmol, 1,2 eq) em dioxano (800 mL) e água (150 mL) foi adicionado carbonato de potássio (41,03 g, 296,84 mmol, 2 eq) e dicloreto de (1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno)paládio(II) (10,86 g, 14,84 mmol, 0,1 eq) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 100 °C por 10 horas. Cromatografia de camada fina (éter de petróleo: acetato de etila = 5:1) mostrou que a reação foi concluída. O resíduo foi diluído com água (500 mL) e extraído com acetato de etila (500 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1000 mL x 2), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (éter de petróleo: tetraidrofurano = 50:1 a 20:1) para produzir 4-(6-terc-butoxi-3,4-dihidronaftaleno-1-il)fenol (43 g, 131,46 mmol, 88% de rendimento, 90% de pureza) como um óleo amarelo. LCMS (ESI) m/z: 239,1 [M+1-56] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7,23 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,87 - 6,79 (m, 3H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,83 - 4,75 (m, 1H), 2,87 - 2,73 (m, 2H), 2,44 - 2,31 (m, 2H), 1,37 (s, 9H)
[00735] Etapa 4: Preparação de 4-(2-bromo-6-terc-butoxi-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenol
Figure img0643
[00736] A uma solução de de 4-(6-terc-butoxi-3,4-dihidronaftaleno-1-il)fenol (1 g, 3,06 mmol, 1 eq) em acetonitrila (20 mL) foi adicionada N-bromosuccinimida (489 mg, 2,75 mmol, 0,9 eq) em três porções. A mistura de reação foi agitada a 20 °C por 1,5 horas. LC-MS mostrou que a reação foi concluída. O resíduo foi diluído com água (20 mL) e extraído com acetato de etila (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL x 2), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (éter de petróleo: acetato de etila = 1:0 a 20:1) para produzir 4-(2- bromo-6-terc-butoxi-3,4-dihidronaftaleno-1-il)fenol (1 g, 2,46 mmol, 80% de rendimento, 91% de pureza) como um óleo amarelo. LC-MS (ESI) m/z: 316,9 [M+1- 56] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,69 - 6,62 (m, 1H), 6,60 - 6,53 (m, 1H), 4,86 (s, 1H), 2,96 (s, 4H), 1,35 (s, 9H).
[00737] Etapa 5: Preparação de 4-(6-terc-butoxi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-1- il)fenol
Figure img0644
[00738] A uma solução de 4-(2-bromo-6-terc-butoxi-3,4-dihidronaftaleno-1- il)fenol (1 g, 2,46 mmol, 1 eq), ácido fenilborônico (314 mg, 2,58 mmol, 1,05 eq) em dioxano (10 mL) e água (2 mL) foi adicionado carbonato de potássio (678 mg, 4,91 mmol, 2 eq) e dicloreto de (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paládio(II) (179 mg, 0,24 mmol, 0,1 eq) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 100 °C por 12 horas. LC-MS mostrou que a reação foi concluída. O resíduo foi diluído com água (20 mL) e extraído com acetato de etila (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL x 3), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (éter de petróleo: acetato de etila = 1:0 a 10:1) para obter 4-(6-terc-butoxi-2-fenil-3,4- dihidronaftaleno-1-il)fenol (930 mg, 2,35 mmol, 95% de rendimento, 93% de pureza) como um óleo laranja. LCMS (ESI) m/z: 314,1 [M+1-56] +; 1H-NMR (400 Mhz, CDCl3) δ 7,16 - 7,09 (m, 2H), 7,08 - 6,99 (m, 3H), 6,97 - 6,89 (m, 2H), 6,86 - 6,82 (m, 1H), 6,74 - 6,66 (m, 4H), 4,70 (s, 1H), 2,99 - 2,89 (m, 2H), 2,84 - 2,75 (m, 2H), 1,37 (s, 9H)
[00739] Etapa 6: Preparação de 4-(6-terc-butoxi-2-fenil-tetralin-1-il)fenol
Figure img0645
[00740] A uma solução de 4-(6-terc-butoxi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-1- il)fenol (930 mg, 2,35 mmol, 1 eq) em tetrahidrofurano (20 mL) e metanol (4 mL) foi adicionado paládio em catalisador de carvão ativado (100 mg, 10% de pureza) sob nitrogênio. A suspensão foi desgaseificada em vácuo e purgada com hidrogênio três vezes. A mistura foi agitada sob hidrogênio (50 Psi) a 30 °C por 36 horas. LC-MS mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi filtrada e a solução foi concentrada. O material resultante foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional para gerar cis-4-(6-terc-butoxi-2-fenil-tetralin-1-il)fenol (870 mg, 2,14 mmol, 91% de rendimento, 91% de pureza) como um sólido branco. LC-MS (ESI) m/z: 317,0 [M+1-56] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7,22 - 7,12 (m, 3H), 6,89 - 6,78 (m, 4H), 6,74 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,27 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,51 (s, 1H), 4,25 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,38 (dd, J = 3,2, 12,8 Hz, 1H), 3,08 - 2,99 (m, 2H), 2,27 - 2,08 (m, 1H), 1,87 - 1,76 (m, 1H), 1,37 (s, 9H)
[00741] Etapa 7: Preparação de WX-ARV-HD-012-E1, 4-[(1S,2R)-6-terc-butoxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenol
Figure img0646
[00742] 4-(6-terc-butoxi-2-fenil-tetralin-1-il)fenol (870 mg, 2,13 mmol, 1 eq) foi submetido a cromatografia de fluido supercrítico para separação quiral (coluna: AD, 250 mm x 30 mm, 5 um; fase móvel: 0,1% hidróxido de amônio em metanol, 20% - 20%, 4,2 min para cada execução) para obter 4-[(1S, 2R)-6-terc-butoxi-2-fenil- tetralin-1-il]fenol (420 mg, 1,04 mmol, 97% de rendimento, 92% de pureza) como a primeira fração e 4-[(1R, 2S)-6-terc- butoxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenol (420 mg, 1,04 mmol, 97% de rendimento, 92% de pureza) como uma segunda fração. Fração 1: [αo = +336,9 (C = 0,50 g/100 mL em acetato de etila, 25 °C), LC-MS (ESI) m/z: 395,1 [M+23]+; 1H NMR (400 Mhz, DMSO-d6) δ 9,02 (s, 1H), 7,20 - 7,07 (m, 3H), 6,87 - 6,79 (m, 3H), 6,79 - 6,72 (m, 1H), 6,71 - 6,64 (m, 1H), 6,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,19 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,31 - 3,26 (m, 1H), 3,09 - 2,89 (m, 2H), 2,17 - 2,04 (m, 1H), 1,79 - 1,65 (m, 1H), 1,29 (s, 9H). Fração 2: [αD = -334,1 (C = 0,50 g/100 mL em acetato de etila, 25 °C), LC-MS (ESI) m/z: 395,2 [M+23]+; 1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d6) δ: 9,02 (s, 1H), 7,21 - 7,06 (m, 3H), 6,88 - 6,78 (m, 3H), 6,78 - 6,72 (m, 1H), 6,71 - 6,64 (m, 1H), 6,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,19 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,30 - 3,27 (m, 1H), 3,08 - 2,90 (m, 2H), 2,16 - 2,04 (m, 1H), 1,79 - 1,65 (m, 1H), 1,29 (s, 9H).
[00743] Etapa 8: Preparação de 4-(6-benziloxi-2-fenil-3,4-dihidronaftaleno-1- il)fenil] 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutano-1-sulfonato
Figure img0647
[00744] A uma solução de 4-[(1R,2S)-6-terc-butoxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenol (1 g, 2,68 mmol, 1 eq) e 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutano-1-sulfonil fluoreto (811 mg, 2,68 mmol, 1 eq) em tetrahidrofurano (5 mL) e acetonitrila (5 mL) foi adicionado carbonato de potássio (557 mg, 4,03 mmol, 1,5 eq). A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 16 horas. TLC (éter de petróleo: acetato de etila = 10 : 1) indicou que a matéria prima foi consumida completamente e um novo ponto formado. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (éter de petróleo: acetato de etila = 1:0 a 50:1). O composto desejado [4-[(1R,2S)-6-terc-butoxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutano-1-sulfonato (1,6 g, 2,44 mmol, 91% de rendimento) foi obtido como um óleo incolor. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7,21 - 7,11 (m, 3H), 6,94 - 6,86 (m, 3H), 6,84 - 6,73 (m, 4H), 6,46 (d, J=8,8 Hz, 2H), 4,33 (d, J=5,2 Hz, 1H), 3,50 - 3,40 (m, 1H), 3,16 - 2,95 (m, 2H), 2,20 - 2,02 (m, 1H), 1,91 - 1,79 (m, 1H), 1,38 (s, 9H)
[00745] Etapa 9: Preparação de 1-[4-(6-benziloxi-2-fenil-3, 4-diiidronaftalen-1- il) fenil]-4-(dimetoximetil)piperidina
Figure img0648
[00746] Uma mistura de [4-[(1R,2S)-6-terc-butoxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil] 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutano-1-sulfonato (1,6 g, 2,44 mmol, 1 eq), 4- (dimetoximetil)piperidina (584 mg, 3,67 mmol, 1,5 eq), terc-butóxido de sódio (705 mg, 7,33 mmol, 3 eq), acetato de paládio (82 mg, 0,37 mmol, 0,15 eq) e diciclohexilfosfino -2',4',6'- triisopropilbifenil (233 mg, 0,49 mmol, 0,2 eq) em tolueno (30 mL) foi desgaseificada e purgada com nitrogênio três vezes e, em seguida, a mistura foi agitada a 90 °C por 16 horas sob atmosfera de nitrogênio. LC-MS mostrou um pico principal com MS desejado detectado. TLC (éter de petróleo: acetato de etila = 10: 1) indicou que a matéria prima foi consumida completamente e um novo ponto formado. A mistura foi resfriada, diluída com acetato de etila (50 mL), filtrada em um plugue de celite, o bolo de filtro foi lavado com acetato de etila (30 mL). O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (éter de petróleo: acetato de etila = 100:1 a 10:1). O composto desejado 1-[4- [(1R,2S)-6-terc-butoxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]-4-(dimetoximetil)piperidina (1,1 g, 2,14 mmol, 87% de rendimento) foi obtido como um sólido branco. LC-MS (ESI) m/z: 514,3 [M+1] +; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7,21 - 7,11 (m, 3H), 6,88 - 6,78 (m, 4H), 6,73 (dd, J=2,4, 8,0 Hz, 1H), 6,57 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,27 (d, J=8,8 Hz, 2H), 4,23 (d, J=4,8 Hz, 1H), 4,06 (d, J=7,2 Hz, 1H), 3,63 - 3,52 (m, 2H), 3,41 - 3,30 (m, 7H), 3,13 - 2,96 (m, 2H), 2,54 (d, J=2,0, 12,0 Hz, 2H), 2,28 - 2,10 (m, 1H), 1,85 - 1,63 (m, 4H), 1,49 - 1,31 (m, 11H).
[00747] Etapa 10: Preparação de 1-[4-[(1R,2S)-6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1- il]fenil]piperidina-4-carbaldeído
Figure img0649
[00748] A uma solução de 1-[4-[(1R,2S)-6-terc-butoxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]- 4- (dimetoximetil)piperidina (1,1 g, 2,14 mmol, 1 eq) em tetrahidrofurano (45 mL) foi adicionado sulfúrico ácido (2 M, 43 mL, 40 eq). A mistura de reação foi agitada a 70 °C por 1 hora. LC (éter de petróleo: acetato de etila = 3:1) indicou que a matéria prima foi consumida completamente e um novo ponto formado. A mistura de reação foi interrompida pela adição de solução de bicarbonato de sódio saturado até pH = 7~8 e extraída com acetato de etila (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional. O composto desejado 1-[4-[(1R,2S)-6-hidroxi-2-fenil- tetralin-1-il]fenil]piperidina-4-carbaldeído (900 mg, 2,14 mmol, 99% de rendimento, 97% de pureza) foi obtido como sólido amarelo claro. LCMS MS (ESI) m/z: 412,1 [M+1] +
[00749] Etapa 11: Preparação de 3-[5-[4-[[1-[4-[(1R, 2S)-6-hidroxi-2-fenil- tetralin-1-il]fenil]-4-piperidil]metil]piperazin-1-il]-1-oxo-isoindolina-2-il]piperidina-2,6- diona (Composto Exemplar 341)
Figure img0650
[00750] A uma solução de cloridrato de 3-(1-oxo-5-piperazin-1-il-isoindolina- 2-il)piperidina-2,6-diona (319 mg, 0,87 mmol, preparado na Etapa 17 descrita para o composto exemplar 62) em metanol (4 mL) e diclorometano (4 mL) foi adicionado acetato de sódio (120 mg, 1,46 mmol, 2 eq). A mistura foi agitada a 20 °C por 0,5 h, em seguida, à mistura foi adicionado 1-[4-[(1R,2S)-6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1- il]fenil]piperidina-4-carbaldeído (300 mg, 0,73 mmol, 1 eq) e cianoborohidreto de sódio (137 mg, 2,19 mmol, 3 eq). A mistura foi agitada a 20 °C por 12 h. LC-MS mostrou que a matéria-prima foi consumida completamente e um pico principal com MW desejado foi detectado. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (Fenomenex luna C18 coluna, 250 x 50 mm, 10 um; fase móvel: [água (0,05% HCl)-acetonitrila]; B%: acetonitrila 10%- 40% em 30 min.). O composto desejado 3-[5-[4-[[1-[4-[(1R,2S)-6-hidroxi-2-fenil- tetralin-1-il]fenil]-4-piperidil]metil]piperazin-1-il]-1-oxo-isoindolina-2-il]piperidina-2,6- diona (288,4 mg, 0,37 mmol, 51% de rendimento) foi obtido como um sólido branco de sal de cloridrato. LC-MS (ESI) m/z: 724,4 [M+1] +; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10,97 (s, 1H), 10,83 (s, 0,9H, HCl), 7,60 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,40 (br s, 2H), 7,22 - 7,11 (m, 5H), 6,83 (d, J=6,0 Hz, 2H), 6,69 - 6,63 (m, 2H), 6,58 - 6,47 (m, 3H), 5,07 (dd, J=5,2, 13,2 Hz, 1H), 4,41 - 4,30 (m, 2H), 4,28 - 4,21 (m, 1H), 4,00 (d, J=12,7 Hz, 2H), 3,61 (d, J=11,0 Hz, 2H), 3,54 - 3,36 (m, 6H), 3,16 (br s, 4H), 3,06 - 2,84 (m, 3H), 2,76 - 2,53 (m, 1H), 2,43 - 2,33 (m, 1H), 2,27 (br s, 1H), 2,16 - 2,04 (m, 3H), 2,02 - 1,69 (m, 5H).
[00751] Síntese de 3-[5-[4-[2-[1-[4-[(1R,2S)-6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1- il]fenil]-4-piperidil]etil]piperazin-1-il]-1-oxo-isoindolina-2-il]piperidina-2,6- diona (Composto Exemplar 343)
[00752] Etapa 1: Preparação de 4-(2-hidroxietil) piperidina-1- carboxilato de benzila
Figure img0651
[00753] A uma solução de etanol 2-(4-piperidil) (5 g, 38,70 mmol, 1 eq) em diclorometano (100 mL) foi adicionado carbonato de sódio (18,5 g, 174,2 mmol, 4,5 eq) em água (100 mL) a 0°C, e cloroformiato de benzila (7,3 g, 42,6 mmol, 6 mL, 1,1 eq) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada a 20 °C por 12 horas. A mistura foi diluída com água (100 mL), extraída com diclorometano (100 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL x 2), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (éter de petróleo/ acetato de etila = 10:1 a 2:1). O composto 4-(2-hidroxietil) piperidina-1-carboxilato de benzila (9,9 g, 37,40 mmol, rendimento de 48%) foi obtido como um óleo incolor. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7,43 - 7,30 (m, 5H), 5,14 (s, 2H), 4,30 - 4,14 (m, 2H), 3,73 (t, 2H), 2,80 (s, 2H), 1,72 (d, 2H), 1,68 - 1,61 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,30 - 1,24 (m, 1H), 1,17 (d, 2H).
[00754] Etapa 2: Preparação de 4-(2-oxoetil) piperidina-1-carboxilato DMP
Figure img0652
[00755] A uma solução de 4-(2-hidroxietil) piperidina-1-carboxilato de benzila (9 g, 34,20 mmol, 1,0 eq) em diclorometano (150 mL) foi adicionado reagente Dess-Martin (15,9 g, 37,6 mmol, 11,6 mL, 1,1 eq) a 0°C. A mistura foi agitada a 20 °C por 3 horas. A mistura de reação foi interrompida pela adição de bicarbonato de sódio saturado (50 mL) a 15 °C e filtrada para remover resíduo insolúvel, em seguida diluída com diclorometano 100 mL. A camada orgânica foi lavada com salmoura 60 mL (20 mL x 3), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica (éter de petróleo/acetato de etila = 1:0 a 5:1) para produzir 4-(2-oxoetil)piperidina-1- carboxilato de benzila (7,3 g, 28,1 mmol, 82% de rendimento) como um óleo amarelo. 1H NMR (400 Mhz, CDCl3) δ = 10,12 - 9,46 (m, 1H), 7,60 - 7,07 (m, 5H), 5,04 (s, 2H), 4,36 - 3,89 (m, 2H), 2,74 (s, 2H), 2,40 - 2,24 (m, 2H), 2,09 - 1,91 (m, 1H), 1,63 (d, J=12,2 Hz, 2H), 1,30 - 1,09 (m, 2H).
[00756] Etapa 3: Preparação de 4-(2,2-dimetoxietil)piperidina -1- carboxilato de benzila
Figure img0653
[00757] A uma solução de 4-(2-oxoetil) piperidina-1-carboxilato de benzila (8 g, 30,60 mmol, 1 eq) em álcool metílico (80 mL) foi adicionado trimetoximetano (16,2 g, 153,1 mmol, 16,8 mL, 5 eq) e ácido 4-metilbenzenossulfônico (291 mg, 1,5 mmol, 0,05 eq). A mistura foi agitada a 15 °C por 1 hora. A mistura de reação foi interrompida pela adição de água (50 mL) a 15°C e, em seguida, diluída com diclorometano 100 mL. A camada orgânica foi lavada com solução salina (20 mL x 3), seca sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para gerar 4- (2,2-dimetoxietil)piperidina -1- carboxilato de benzila (9,3 g, 30,1 mmol, 98% de rendimento) como um óleo amarelo. 1H NMR (400 Mhz, CDCl3) δ 7,37 - 7,11 (m, 5H), 5,04 (s, 2H), 4,39 (t, J=5,6 Hz, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,31 - 3,12 (m, 6H), 2,70 ( s, 2H), 1,70 - 1,56 (m, 2H), 1,54 - 1,41 (m, 3H), 1,19 - 0,99 (m, 2H).
[00758] Etapa 4: Preparação de 4-(2,2-dimetoxietil) piperidina<
Figure img0654
[00759] Uma mistura de 4-(2,2-dimetoxietil)piperidina-1-carboxilato de benzila (9,3 g, 30,10 mmol, 1 eq) e paládio em catalisador de carvão ativado (1 g, 3 mmol, 10% de pureza, 0,1 eq) em álcool metílico (130 mL) foi desgaseificada e purgada com hidrogênio 3 vezes. A mistura foi agitada a 15 °C por 15 horas sob atmosfera de hidrogênio a 15 psi. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 4-(2,2-dimetoxietil) piperidina (5 g, 28,9 mmol, 96% de rendimento) como um óleo amarelo. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4,48 (t, J=5,6 Hz, 1H), 3,39 - 3,26 (m, 6H), 3,05 (d, J=12,0 Hz, 2H), 2,60 (dt, J=2,5, 12,2 Hz, 2H), 1,87 (s, 1H), 1,69 (d, J=12,8 Hz, 2H), 1,59 - 1,47 (m, 3H), 1,27 - 1,00 (m, 2H).
[00760] Etapa 5: Preparação de 1,1-[4-(6-benziloxi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen- 1-il)fenil]-4-(2,2-dimetoxietil)piperidina
Figure img0655
[00761] Uma mistura de [4-(6-benziloxi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenil] 1,1,2,2,3,3,4,4,4 -nonafluorobutano-1-sulfonato (3 g, 4,37 mmol, 1 eq, preparada usando o mesmo método descrito para o Composto Exemplar 341), 4-(2,2- dimetoxietil)piperidina (1,14 g, 6,6 mmol, 1,5 eq), acetato de paládio (147,15 mg, 0,66 mmol, 0,15 eq), terc-butóxido de sódio (1,3 g, 13,1 mmol, 3 eq) e diciclohexilfosfino -2',4',6'-triisopropilbifenil (624,9 mg, 1,3 mmol, 0,3 eq) em tolueno (50 mL) foi desgaseificada e purgada com nitrogênio 3 vezes. A mistura resultante foi agitada a 90°C por 16 horas sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila = 1/0 a 15:1) para produzir 1-[4-(6-benziloxi-2-fenil-3,4-dihidronaftaleno -1-il)fenil]-4-(2,2- dimetoxietil)piperidina (2,2 g, 3,93 mmol, 90% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7,47 - 7,30 (m, 5H), 7,15 - 7,07 (m, 2H), 7,07 - 7,00 (m, 3H), 6,92 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,86 (d, J=2,3 Hz, 1H), 6,79 (dd, J=5,6, 8,4 Hz, 3H), 6,67 (dd, J=2,5, 8,5 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,53 (t, J=5,5 Hz, 1H), 3,64 ( d, J=12,3 Hz, 2H), 3,34 (s, 6H), 3,02 - 2,87 (m, 2H), 2,83 - 2,73 (m, 2H), 2,67 ( t, J=11,3 Hz, 2H), 1,83 ( d, J=12,5 Hz, 2H), 1,57 (s, 3H), 1,49 - 1,32 (m, 2H).
[00762] Etapa 6: Preparação de 1-[4-[4-(2,2-dimetoxietil) -1-piperidil] fenil]-2- fenil -tetralin-6-ol
[00763] A hidrogenação do éter benzílico da etapa 5 usando o mesmo procedimento descrito para o Composto Exemplar 341 forneceu o fenol desejado. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7,19 - 7,12 (m, 3H), 6,85 - 6,77 (m, 3H), 6,70 (d, J=2,6 Hz, 1H), 6,58 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,53 (dd, J=2,7, 8,3 Hz, 1H), 6,29 (d, J=8,6 Hz, 2H), 4,51 (t, J=5,7 Hz, 1H), 4,20 (d, J=4,9 Hz, 1H), 3,58 - 3,46 (m, 2H), 3,38 - 3,34 (m, 1H), 3,33 (s, 6H), 3,11 - 2,95 (m, 2H), 2,58 (dt, J=2,3, 12,0 Hz, 2H), 2,26 - 2,10 (m, 1H), 1,89 - 1,73 (m, 3H), 1,62 - 1,55 (m, 2H), 1,54 - 1,46 (m, 1H), 1,42 - 1,29 (m, 2H).
[00764] Etapa 7: Preparação de (1S,2R) -1-[4- [4-(2,2-dimetoxietil)-1- piperidil]fenil]-2-fenil-tetralin-6-ol e (1R,2S)-1-[4-[4- (2,2-dimetoxietil)-1-piperidil]fenil]-2-fenil-tetralin-6-ol
Figure img0656
1-[4-[4-(2,2-dimetoxietil)-1-piperidil]fenil]-2-fenil-tetralin-6-ol da etapa 6 (0,5 g, 1,1 mmol, 1 eq) foi submetida a separação de SFC usando uma coluna quiral (coluna: AD, 250 mm x 30 mm, 10 um; fase móvel: (0,1% hidróxido de amônio álcool metílico, 40%-40%, 4,7 min cada execução) para produzir a primeira fração (1S,2R)- 1-[4-[4-(2,2-dimetoxietil)-1-piperidil]fenil]-2-fenil-tetralin-6-ol (0,23 g, 0,49 mmol, 92% de rendimento, 100% de pureza) como um óleo incolor, e a segunda fração forneceu (1R,2S)-1-[4-[4-(2,2- dimetoxietil)-1-piperidil] fenil]-2-fenil-tetralin-6-ol (0,23 g, 0,49 mmol, 92% de rendimento, 100% de pureza) como óleo incolor. LCMS (ESI) m/z: 472,4 [M+1] +.
[00765] Etapa 8: Preparação de 2-[1-[4-[(1R, 2S)-6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1- il]fenil]-4-piperidil] acetaldeído
[00766] Este aldeído foi preparado usando o mesmo método descrito para o Composto Exemplar 341. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 9,95 - 9,73 (m, 1H), 7,18 - 7,13 (m, 3H), 6,88 - 6,78 (m, 3H), 6,71 (d, J=2,5 Hz, 1H), 6,58 ( dd, J=2,6, 8,2 Hz, 3H), 6,30 ( d, J=8,3 Hz, 2H), 4,80 - 4,52 (m, 1H), 4,21 (d, J=5,1 Hz, 1H), 3,84 - 3,72 (m, 2H), 3,53 ( s, 2H), 3,42 - 3,27 (m, 1H), 3,05 ( d, J=4,5 Hz, 1H), 2,64 ( s, 2H), 2,41 ( d, J=5,8 Hz, 2H), 2,25 - 2,11 (m, 1H), 2,08 - 1,92 (m, 1H), 1,80 ( d, J=12,9 Hz, 2H), 1,01 - 0,66 (m, 1H).
[00767] Etapa 9: Preparação de 3-[5-[4-[2-[1-[4-[(1R,2S)-6-hidroxi-2-fenil- tetralin-1-il]fenil]-4-piperidil]etil]piperazin-1-il]-1-oxo-isoindolina-2-il]piperidina-2,6- diona (Composto Exemplar 343)
Figure img0657
[00768] A uma solução de cloridrato de 3-(1-oxo-5-piperazin-1-il-isoindolin-2- il) piperidina-2,6-diona (85 mg, 0,24 mmol, 1 eq, preparada conforme descrito para o Composto Exemplar 62) em diclorometano (1 mL) e álcool metílico (5 mL) foi adicionado acetato de sódio (77 mg, 0,94 mmol, 4 eq) em uma porção a 25 °C. A mistura foi agitada a 25 °C por 1 hora e 2-[1-[4-[(1R,2S)-6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1- il]fenil]-4-piperidil]acetaldeído (100 mg, 0,24 mmol, 1 eq) e ácido acético (525 mg, 8,74 mmol, 37,2 eq) foi adicionado, a mistura foi agitada a 25 °C por 1 hora. Em seguida, cianoborohidreto de sódio (29 mg, 0,47 mmol, 2 eq) foi adicionado em uma porção, a mistura foi agitada a 25 °C por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Fenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 um; fase móvel: [água (0,05% ácido clorídrico)-acetonitrila]; B%: 15%-35%, 7,8 min) para produzir 3-[5-[4- [2-[1-[4- [(1R,2S)-6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1-il] fenil]-4-piperidil]etil]piperazin-1-il]-1-oxo-isoindolina-2-il]piperidina-2,6-diona (117,7 mg, 64% de rendimento, 99% de pureza) como um sólido esbranquiçado de sal de cloridrato. LC-MS (ESI) m/z: 738,3 [M+1] +; 1H NMR (400MHz, DMSO) δ 11,24 (s, 1H), 10,95 (s, 1H), 7,58 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,48 ( d, J=6,8 Hz, 2H), 7,20 - 7,11 (m, 5H), 6,83 ( d, J=6,9 Hz, 2H), 6,69 - 6,61 (m, 2H), 6,53 ( d, J=7,3 Hz, 3H), 5,06 ( dd, J=4,6, 13,2 Hz, 1H), 4,42 - 4,18 (m, 3H), 4,00 ( d, J=12,8 Hz, 2H), 3,58 ( d, J=10,9 Hz, 2H), 3,47 - 3,27 (m, 6H), 3,23 - 3,03 (m, 4H), 3,02 - 2,84 (m, 3H), 2,71 - 2,52 (m, 1H), 2,39 ( d, J=13,7 Hz, 2H), 2,10 - 1,71 (m, 10H).
[00769] Síntese de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6- hidroxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)fenil)piperidin-4-il)metil)piperazin-1-il)isoindolina-1,3-diona (Composto Exemplar 393)
[00770] Etapa 1: Preparação de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-fluoroisoindolina-1,3-diona
Figure img0658
[00771] A uma solução de 5-fluoroisobenzofuran-1,3-diona (15 g, 90,30 mmol, 1,00 eq) em acético ácido (200 mL) foi adicionado acetato de sódio (14,8 g, 180,60 mmol, 2,00 eq) e cloridrato de 3-aminopiperidina-2,6-diona (14,9 g, 90,30 mmol, 1,00 eq). A mistura foi agitada a 120 °C por 12 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover a maior parte do ácido acético. A mistura de reação foi vertida em água (200 mL) e agitada por 10 minutos. A mistura foi filtrada. O bolo filtrado foi lavado com água (30 mL x 2) e seco para produzir 2-(2,6-dioxo-3- piperidil)-5-fluoro-isoindolina-1,3-diona (24 g, 86,89 mmol, 96% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (ESI) m/z: 277,1 [M+1] +; 1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d6) δ 11,13 (s, 1H), 8,00 (dd, J=4,4, 8,4 Hz, 1H), 7,84 (dd, J=2,4, 7,2 Hz, 1H), 7,75 - 7,68 (m, 1H), 5,16 (dd, J=5,2, 12,8 Hz, 1H), 2,95 - 2,84 (m, 1H), 2,66 - 2,52 (m, 2H), 2,14 - 2,02 (m, 1H).
[00772] Etapa 2: Preparação de 4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolina-5-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0659
[00773] 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-5-fluoro-isoindolina-1,3-diona (1 g, 3,62 mmol, 1,00 eq), piperazina-1-carboxilato de terc-butila (742 mg, 3,98 mmol, 1,10 eq) e diisopropiletilamina (1,4 g, 10,86 mmol, 1,9 mL, 3,00 eq) foram levadas em um tubo de micro-ondas em 1-metil-2-pirrolidinona (15 mL). O tubo vedado foi aquecido a 140 °C por 2 horas sob condições de micro-ondas (4 lotes em paralelo). A mistura de reação foi diluída com água (120 mL) e extraída com acetato de etila (50 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (30 mL x 2), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (éter de petróleo: acetato de etila = 3:1 a 1:1) para produzir 4-[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolina-5-il]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (4 g, 9,04 mmol, 62 % de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI) m/z: 343,0 [M-100] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8,23 (s, 1H), 7,71 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,06 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1H), 4,95 (dd, J=5,2, 12,4 Hz, 1H), 3,66 - 3,57 (m, 4H), 3,45 - 3,39 (m, 4H), 2,94 - 2,85 (m, 1H), 2,80 - 2,71 (m, 1H), 2,17 - 2,09 (m, 1H), 2,07 - 1,98 (m, 1H), 1,49 (s, 9H).
[00774] Etapa 3: Preparação de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(piperazin-1- il)isoindolina-1,3-diona
Figure img0660
[00775] A uma mistura de 4-[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-oxo-isoindolin-5- il]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (4 g, 9,04 mmol, 1,00 eq) em diclorometano (20 mL) foi adicionado ácido clorídrico/dioxano (4 M, 22 mL, 10,00 eq). A mistura foi agitada a 30 °C por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover diclorometano, dioxano e ácido clorídrico para produzir 2- (2,6-dioxo-3-piperidil)-5-piperazin-1-il-isoindolina-1,3-diona (3,2 g, 8,45 mmol, 93% de rendimento, cloridrato) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z: 343,0 [M+1] +; 1H NMR (400 Mhz, DMSO-d6) δ 11,10 (s, 1H), 9,56 (s, 2H), 7,74 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,33 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1H), 5,09 (dd, J=5,2, 13,2 Hz, 1H), 3,77 - 3,68 (m, 4H), 3,25 - 3,15 (m, 4H), 2,96 - 2,83 (m, 1H), 2,63 - 2,53 (m, 2H), 2,08 - 1,99 (m, 1H).
[00776] Etapa 4: Preparação de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(4-((1-(4- ((1R,2S)-6-hidroxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)fenil)piperidin-4- il)metil)piperazin-1-il)isoindolina-1,3-diona (Composto Exemplar 393)
Figure img0661
[00777] A uma mistura de cloridrato de 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-5-piperazin-1- il-isoindolina-1,3-diona (46 mg, 0,12 mmol, 1 eq) e acetato de sódio (15 mg, 0,18 mmol, 1,5 eq) em diclorometano (2 mL) e metanol (2 mL) foi adicionado ácido acético (0,4 mL) a 25 °C sob nitrogênio. A mistura foi agitada a 25 °C por 15 minutos, em seguida 1-(4-((1R,2S)-6-hidroxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)fenil)piperidina-4-carbaldeído (50 mg, 0,12 mmol, 1 eq, preparado conforme descrito para o Composto Exemplar 341) foi adicionado e a mistura foi agitada por 0,5 hora. A mistura resultante foi resfriada a 0 °C, cianoborohidreto de sódio (38 mg, 0,61 mmol, 5 eq) foi adicionado e a mistura foi agitada ainda a 25 °C por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para gerar 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6- hidroxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)fenil)piperidin-4-il)metil)piperazin-1- il)isoindolina-1,3-diona (59,9 mg, 0,08 mmol, 63% de rendimento) como um sólido amarelo de sal de ácido fórmico. LC-MS (ESI) m/z: 738,4 [M+1] +; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H), 9,13 (br s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,25 (br d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,17 - 7,08 (m, 3H), 6,83 (br d, J = 6,8 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,47 (dd, J = 2,4, 8,2 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,07 (dd, J = 5,3, 12,9 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 3,50 - 3,41 (m, 12H), 2,99 - 2,84 (m, 3H), 2,62 - 2,53 (m, 3H), 2,23 - 2,18 (m, 2H), 2,12 - 1,97 (m, 2H), 1,80 - 1,61 (m, 4H), 1,23 - 1,05 (m, 2H).
[00778] Síntese de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(4-(2-(1-(4-((1R,2S)-6- hidroxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)fenil)piperidin-4-il)etil)piperazin-1- il)isoindolina-1,3-diona (Composto Exemplar 395)
Figure img0662
A uma solução de cloridrato de 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-5-piperazin-1-il- isoindolina-1,3-diona (107 mg, 0,3 mmol, 1,2 eqpreparada como descrito para o Composto Exemplar 393) em diclorometano (3 mL) e metanol (1 mL) foi adicionado acetato de sódio (38 mg, 0,5 mmol, 2 eq) a 25 °C. Após adição, a mistura foi agitada a esta temperatura por 30 min, e depois 2-[1-[4-[(1R,2S)-6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1- il]fenil]-4-piperidil]acetaldeído (100 mg, 0,3 mmol, 1 eqpreparada como descrito para Exemplo 343) foi adicionada a 25 °C. A mistura resultante foi agitada a 25 °C por 30 minutos. Então cianoborohidreto de sódio (29 mg, 0,5 mmol, 2 eq) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a 25 °C por 1 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover solvente. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Fenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 um; fase móvel: [água (0,225% ácido fórmico) e acetonitrila]; B%: 16%-40% em 8 min) para gerar 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-5-[4-[2-[1-[4-[(1R,2S)-6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]-4-piperidil]etil]piperazin-1-il]isoindolina-1,3-diona (114,8 mg, 0,2 mmol, 65% de rendimento) como um sólido amarelo de sal de ácido fórmico. LC-MS (ESI) m/z: 752.3 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.08 ( s, 1H), 9.10 ( s, 1H), 8,15 ( s, 1H) 7,68-7,66 (d, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,20 - 7,10 (m, 3H), 6,82 (d, 2H), 6,65 - 6,58 (m, 2H), 6,52 - 6,40 (m, 3H), 6,19 (d, 2H), 5,08 - 5,04 (m, 1H), 4,12 - 4,11 (d, J = 4 Hz, 1H), 3,50-3,41 (m 12H), 2,99 - 2,83 (m, 3H), 2,60 - 2,52 (m, 3H), 2,40 - 2,32 (m, 2H), 2,15 - 1,95 (m, 2H), 1,71 ( m, 3H), 1,40( m, 3H), 1,17 (m, 2H).
[00779] Síntese de (3S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1R, 2S)-6- hidroxi-2-fenil-tetralin-1- il]fenil]-4-piperidil]metil]piperazin-1-il]-1-oxo-isoindolina-2-il]piperidina-2,6- diona (Composto Exemplar 411)
[00780] Etapa 1: Preparação de (4S)-5-amino-4- (benziloxicarbonil amino)-5- oxo-pentanoato de terc-butila
Figure img0663
Uma mistura de (2S)-2-(benziloxicarbonilamino)-5-terc-ácido butoxi-5-oxopentanoico (20 g, 59,28 mmol, 1,00 eq), dicarbonato de di-terc-butila (94,85 mmol,21,79 mL, 1,60 eq) e piridina (9,38 g, 118,57 mmol, 9,57 mL, 2,00 eq) em 1,4-dioxano(200 mL) foi desgaseificada a 0 °C e purgada com nitrogênio por 3 vezes, e então amistura foi agitada a 0 °C por 0,5 hora sob atmosfera de nitrogênio. Bicarbonato deamônio (14,06 g, 177,85 mmol, 14,65 mL, 3,00 eq) foi adicionado a 0 °C. A misturafoi agitada a 25 °C por 16 horas. LC-MS mostrou a massa desejada. Os voláteisforam removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (300 mL) eextraído com acetato de etila (300 mL x 1). A fase orgânica combinada foi lavadacom ácido clorídrico aq. (0,5 M, 200 mL x 2), bicarbonato de sódio saturado (300 mLx 3) e salmoura (500 mL x 3), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentradaem vácuo para produzir o produto bruto. O produto bruto foi triturado (éter depetróleo: acetato de etila = 10:1, 300 mL) para fornecer (4S)-5-amino-4-(benziloxicarbonilamino)-5-oxo-pentanoato de terc-butila (19 g, 56,08 mmol, 94% derendimento, 99% de pureza) como um sólido branco. LC-MS (ESI) m/z: 359,0 [M+23]+.1H-NMR (400 Mhz, CDCl3) δ 7,39 - 7,29 (m, 5H), 6,38 (s, 1H), 5,74 (d, J=7,2 Hz,1H), 5,58 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,25 (d, J=5,6 Hz, 1H), 2,55 - 2,41 (m, 1H), 2,39 - 2,27(m, 1H), 2,18 - 2,04 (m, 1H), 2,02 - 1,85 (m, 1H), 1,45 (s, 9H).
[00781] Etapa 2: Preparação de (4S)-4,5-diamino-5-oxo-pentanoato de terc- butila
Figure img0664
[00782] A uma solução de (4S)-5-amino-4-(benziloxicarbonilamino)-5-oxo- pentanoato terc-butila (19 g, 56,48 mmol, 1,00 eq) em metanol (200 mL) foi adicionado paládio em carbono (2 g, 10%) sob atmosfera de nitrogênio. A suspensão foi desgaseificada e purgada com hidrogênio por 3 vezes. A mistura foi agitada sob H2 (50 psi) a 25 °C por 16 horas. Cromatografia de camada fina (éter de petróleo: acetato de etila = 1:2) mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado. Composto (4S)-4,5-diamino-5-oxo-pentanoato de terc-butila (11 g, 54,39 mmol, 96% de rendimento) foi obtido como um óleo verde claro. 1H NMR (400 Mhz, CDCl3) δ 7,03 (br s, 1H), 5,55 (br s, 1H), 3,44 (br s, 1H), 2,49 - 2,31 (m, 2H), 2,11 (dd, J=6,0, 12,8 Hz, 1H), 1,92 - 1,76 (m, 1H), 1,66 (s, 2H), 1,45 (s, 9H).
[00783] Etapa 3: Preparação de 4-[2-[(1S)-4-terc-butoxi-1-carbamoil-4-oxo- butil]-1-oxo-isoindolina-5-il]piperazina-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0665
A uma solução de 4-[3-(bromometil)-4-metóxicarbonil-fenil]piperazina-1- carboxilato de terc-butila (1,5 g, 3,63 mmol, 1 eq, preparado na etapa 15, Composto Exemplar 62) em acetonitrila (30 mL) foi adicionado (4S)-4,5-diamino-5-oxo- pentanoato de terc-butila (1,10 g, 5,44 mmol, 1,5 eq) e di-isopropiletilamina (1,41 g, 10,89 mmol, 1,90 mL, 3 eq). A mistura foi agitada a 80°C por 12 horas. LC-MS mostrou que a reação foi concluída. O resíduo foi diluído com água (30 mL) e extraído com acetato de etila (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL x 2), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa preparativa (coluna: Fenomenex Synergi Max-RP 250 x 50 mm, 10 mícrons; fase móvel: [água (ácido fórmico a 0,225%)-acetonitrila]; B%: 40 acetonitrila %-70 de acetonitrila % em 30 min) para fornecer 4-[2-[(1S)-4-terc-butoxi-1-carbamoil-4-oxo- butil]-1-oxo-isoindolina-5-il]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (1,6 g, 2,94 mmol, 81,05% de rendimento, 92% de pureza) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (ESI) m/z: 503,2 [M+1]+.
[00784] Etapa 4: Preaparação de (3S)-3-(1-oxo-5-piperazin-1-il-isoindolina-2- il) piperidina-2,6-diona
Figure img0666
A uma solução de 4-[2-[(1S)-4-terc-butoxi-1-carbamoil-4-oxo-butil]-1-oxo- isoindolina-5-il]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (700 mg, 1,39 mmol, 1 eq) em acetonitrila (15 mL) foi adicionado ácido benzenossulfônico (440 mg, 2,79 mmol, 2 eq). A mistura foi agitada a 85 °C por 12 horas. LC-MS mostrou a reação concluída. A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado com acetato de etila (30 mL x 3) para produzir (3S)-3-(1-oxo-5- piperazin-1-il-isoindolina-2- il)piperidina-2,6-diona (630 mg, bruto) como um sólido cinza. LC-MS (ESI) m/z: 329,1 [M+1] +; 100% ee a partir da análise de SFC quiral.
[00785] Etapa 5: Preparação de (3S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1R, 2S)-6- hidroxi-2-fenil- tetralin-1-il]fenil]-4-piperidil]metil]piperazin-1-il]-1-oxo-isoindolina-2-il]piperidina-2,6- diona (Composto Exemplar 411)
Figure img0667
A uma mistura de (3S)-3-(1-oxo-5-piperazin-1-il-isoindolina-2-il)piperidina-2,6- diona (1,30 g, 3,47 mmol, 1 eq, sulfonato de benzeno) em diclorometano (8 mL) e metanol (32 mL) foi adicionado acetato de sódio (854 mg, 10,41 mmol, 3 eq) em uma porção a 20 °C. A mistura foi agitada a 20 °C por 10 minutos. Então 1-[4-[(1R, 2S)- 6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil] piperidina-4-carbaldeído (1 g, 2,43 mmol, 0,7 eqpreparado como descrito para o Composto Exemplar 341) foi adicionado. A mistura foi agitada a 20°C por 10 minutos. Após isso, ácido acético (0,2 mL) e cianoborohidreto de sódio (436 mg, 6,94 mmol, 2 eq) foram adicionados em uma porção. A mistura foi agitada a 20°C por 40 minutos. A mistura foi concentrada em vácuo e 50 mL de tetrahidrofurano e 20 mL de água foram adicionados. A mistura foi agitada por 20 minutos. Solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada para ajustar o pH para 8-9. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila e tetrahidrofurano (v:v = 2:1, 60 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (60 mL x 1), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa semipreparativa (coluna: Phenomenex luna C18 250 x 50 mm, 10 mícrons; fase móvel: [água (ácido fórmico a 0,225%) - acetonitrila]; B%: 20%-50% em 30 min). O produto (3S)-3-[5-[4- [[1-[4-[(1R,2S)-6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]-4-piperidil]metil] piperazin-1-il]-1- oxo-isoindolina-2-il]piperidina-2,6-diona (964 mg, 1,23 mmol, 35% rendimento, 98% de pureza, formiato) foi obtido como um sólido branco de sal de ácido fórmico após a liofilização. A pureza quiral foi analisada por SFC quiral (Chiralcel OJ-3 50 x 4,6 mm, 3 mícrons; fase móvel: 50% de etanol (0,05% de DEA) em CO2; vazão: 3 mL/min, comprimento de onda: 220 nm) e observou tp = 2,89 min com de acima de 95%. [α»D = -267,5 (c = 0,2 em DMF, 25 oC). LC-MS (ESI) m/z: 724,2 [M+1] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,94 (s, 1H), 8,16 (s, 1H, formato), 7,51 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,21 - 6,98 (m, 5H), 6,83 (d, J=6,4 Hz, 2H), 6,68 - 6,57 (m, 2H), 6,56 - 6,44 (m, 3H), 6,20 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,04 (dd, J=5,2, 13,2 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,12 (d, J=4,8 Hz, 1H), 3,51 (br d, J=10,0 Hz, 4H), 3,27 (br s, 8H), 3,03 - 2,82 (m, 3H), 2,63 - 2,54 (m, 1H), 2,43 - 2,28 (m, 2H), 2,19 (d, J=6,8 Hz, 2H), 2,15 - 2,02 (m, 1H), 2,01 - 1,89 (m, 1H), 1,83 - 1,51 (m, 4H), 1,28 - 1,04 (m, 2H).
[00786] A forma livre não salina 1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d6) δ 10,93 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 7,51 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,18 - 7,09 (m, 3H), 7,08 - 7,02 (m, 2H), 6,83 (d, J=6,4 Hz, 2H), 6,64 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,60 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,53 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,48 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,20 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,04 (dd, J=5,2, 13,2 Hz, 1H), 4,39 - 4,27 (m, 1H), 4,24 - 4,15 (m, 1H), 4,12 (d, J=4,8 Hz, 1H), 3,51 (d, J=9,6 Hz, 2H), 3,29 - 3,24 (m, 5H), 3,03 - 2,83 (m, 3H), 2,62 - 2,54 (m, 4H), 2,52 (s, 3H), 2,41 - 2,36 (m, 1H), 2,19 (d, J=7,2 Hz, 2H), 2,15 - 2,08 (m, 1H), 2,00 - 1,89 (m, 1H), 1,81 - 1,58 (m, 4H), 1,22 - 1,06 (m, 2H).
[00787] Síntese de (3R)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1R, 2S)-6- hidroxi-2-fenil-tetralin-1- il]fenil]-4-piperidil]metil]piperazin-1-il]-1-oxo-isoindolina-2-il]piperidina-2,6- diona (Composto Exemplar 413)
Figure img0668
Este composto (sal de ácido fórmico) foi feito usando o mesmo procedimento conforme descrito na preparação do composto 411 exceto Ácido (2R)-2- (benziloxicarbonilamino)-5-terc-butoxi-5-oxo-pentanoico foi usado na preparação de (3R)-3-(1-oxo-5-piperazin-1-il-isoindolina-2-il)piperidina-2,6-diona. A pureza quiral do sal de ácido fórmico isolado foi analisada por SFC quiral sob a mesma condição conforme descrito no composto 411 e observou tp = 2,12 min com de a 100%. [α]D = -224,1 (c = 0,1 em DMF, 25 oC). LC-MS (ESI) m/z: 724,3 [M+1] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 9,11 (s, 1H, fenol), 8,15 (s, 0,9H, formato), 7,53 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,19 - 7,10 (m, 3H), 7,09 - 7,01 (m, 2H), 6,85 (d, J=7,2 Hz, 2H), 6,69 - 6,59 (m, 2H), 6,57 - 6,45 (m, 3H), 6,21 (d, J=8,4 Hz, 2H), 5,05 (dd, J=5,2, 13,2 Hz, 1H), 4,33 (d, J=16,8 Hz, 1H), 4,20 (d, J=16,8 Hz, 1H), 4,14 (d, J=4,4 Hz, 1H), 3,52 (br d, 4H), 3,40 -3,25 (br, 8H), 3,05 - 2,83 (m, 3H), 2,59 (m, 1H), 2,47 - 2,30 (m, 2H), 2,23 (d, J=6,8 Hz, 2H), 2,16 - 2,01 (m, 1H), 2,00 - 1,91 (m, 1H), 1,82 - 1,62 (m, 4H), 1,25 - 1,11 (m, 2H).
[00788] A forma livre não salina 1H NMR (400 Mhz, DMSO-d6) δ 10,93 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 7,51 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,20 - 7,08 (m, 3H), 7,08 - 7,02 (m, 2H), 6,83 (d, J=6,4 Hz, 2H), 6,64 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,60 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,53 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,48 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,20 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,04 (dd, J=5,2, 13,2 Hz, 1H), 4,32 (d, J=17,2 Hz, 1H), 4,19 (d, J=17 Hz, 1H), 4,12 (d, J=4,8 Hz, 1H), 3,51 (br d, J=10,0 Hz, 2H), 3,29 - 3,24 (m, 5H), 3,03 - 2,83 (m, 3H), 2,62 - 2,54 (m, 4H), 2,52 (br s, 3H), 2,41 - 2,36 (m, 1H), 2,19 (d, J=7,2 Hz, 2H), 2,15 - 2,08 (m, 1H), 2,00 - 1,89 (m, 1H), 1,81 - 1,58 (m, 4H), 1,22 - 1,06 (m, 2H).
[00789] Síntese de 3-[5-[4-[[1-[2-fluoro-4-[(1R,2S)-6-hidroxi-2-feniltetralin-1-il]fenil]-4-piperidil]metil]piperazin-1-il]-1-oxo-isoindolina-2-il]piperidina-2,6-diona (Composto Exemplar 419)
Figure img0669
[00790] Usando a via sintética descrita acima sob as mesmas condiçõesdescritas para o Composto Exemplar 341 (ácido fosfifenil 3-F-4-hidroxifenil foi usadoem vez de ácido 4-hidroxifenil borônico), 3-[5-[4-[[1-[2-fluoro-4-[(1R,2S)-6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]-4-piperidil]metil]piperazin-1-il]-1-oxo-isoindolina-2-il]piperidina-2,6-diona (76,0 mg, 0,09 mmol, 50% de rendimento na última etapa) foi obtido comoum sólido branco de sal de ácido fórmico. LC-MS (ESI) m/z: 742,3 [M+1]+; 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 8,18 (s, 0,9H, formato), 7,51 (d, J= 8,8 Hz, 1H),7,20 - 7,12 (m, 3H), 7,06 - 7,04 (m, 2H), 6,86 (d, J=6,5 Hz, 2H), 6,67 - 6,61 (m, 3H),6,49 (dd, J= 2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,09 (dd, J= 1,6, 8,0 Hz, 1H), 5,96 (d, J= 14,4 Hz, 1H),5,04 (dd, J= 5,2, 13,2 Hz, 1H), 4,32 (d, J=17,2 Hz, 1H), 4,22 - 4,17 (m, 2H), 3,34 -3,11 (m, 13H), 3,00 - 2,87 (m, 3H), 2,60 - 2,54 (m, 1H), 2,43 - 2,35 (m, 1H), 2,20 (d,J= 6,8 Hz, 2H), 2,08 - 1,94 (m, 2H), 1,77 - 1,55 (m, 4H), 1,25 - 1,15 (m, 2H).
[00791] Síntese de (3S)-3-[5-[4-[[1-[2-fluoro-4-[(1R, 2S)-6-hidroxi-2-feniltetralin-1-il]fenil]-4-piperidil]metil]piperazin-1-il]-1-oxo-isoindolina-2-il]piperidina-2,6-diona (Composto Exemplar 524)
Figure img0670
A uma mistura de (3S)-3-(1-oxo-5-piperazin-1-il-isoindolina-2-il)piperidina-2,6- diona (1,24 g, 3,33 mmol, 1 eq, sulfonato de benzeno) em diclorometano (8 mL) e metanol (32 mL) foi adicionado acetato de sódio (818 mg, 9,98 mmol, 3 eq) em uma porção a 20 °C. A mistura foi agitada a 20 °C por 10 min. 1-[2-Fluoro-4-[(1R, 2S)-6- hidroxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil] piperidina-4-carbaldeído (1 g, 2,33 mmol, 0,7 eq) foi adicionado. A mistura foi agitada a 20 °C por 10 min. Em seguida, ácido acético (0,2 mL) e cianoborohidreto de sódio (418 mg, 6,65 mmol, 2 eq) foram adicionados em uma porção. A mistura foi agitada a 20 °C por 40 min. A mistura foi concentrada em vácuo. Em seguida, 50 mL de tetrahidrofurano e 20 mL de água foram adicionados e a mistura foi agitada por 20 min. Solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada para ajustar o pH para 8-9. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila e tetrahidrofurano (v:v = 2:1, 60 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (60 mL x 1), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa semipreparativa (coluna: Phenomenex luna C18 250 x 50 mm, 10 mícrons; fase móvel: [água (ácido fórmico a 0,225%) - acetonitrila]; B%: 26%-56% em 30 min). O produto (3S)-3-[5-[4- [[1-[2-fluoro-4-[(1R,2S)-6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]-4-piperidil]metil] piperazin- 1-il]-1-oxo-isoindolina-2-il]piperidina-2,6-diona (909 mg, 1,12 mmol, 33% de rendimento, 96% de pureza, sal de formiato) foi obtido como um sólido branco após a liofilização. A pureza quiral foi analisada por SFC quiral (Chiralcel OJ-3, 50 x 4,6 mm 3 um; fase móvel: 50% de etanol (0,05% de DEA) em CO2; vazão: 3 mL/min; comprimento de onda: 220 nm) e observado tp = 2,89 min com pureza diastereomérica (de) acima de 95%. [α]D = -256,8 (c = 0,2 em DMF, 25 oC).
[00792] LC-MS (ESI) m/z: 742,2 [M+1] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,94 (s, 1H), 8,15 (s, 0,7H, formato), 7,51 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,24 - 7,10 (m, 3H), 7,09 - 6,97 (m, 2H), 6,86 (d, J=6,8 Hz, 2H), 6,72 - 6,57 (m, 3H), 6,50 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,09 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,01 - 5,90 (m, 1H), 5,04 (dd, J=5,2, 13,2 Hz, 1H), 4,32 (d, J=17 Hz, 1H), 4,22 - 4,18 (m, 2H), 3,35 - 3,23 (m, 9H), 3,19 (d, J=8,4 Hz, 3H), 3,09 - 2,78 (m, 3H), 2,63 - 2,54 (m, 1H), 2,42 - 2,28 (m, 2H), 2,20 (d, J=6,8 Hz, 2H), 2,14 - 2,00 (m, 1H), 1,99 - 1,89 (m, 1H), 1,84 - 1,52 (m, 4H), 1,32 - 1,10 (m, 2H).
[00793] A forma livre não salina 1H NMR (400 Mhz, DMSO-d6) δ 10,94 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 7,51 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,23 - 7,10 (m, 3H), 7,09 - 7,01 (m, 2H), 6,86 (d, J=6,8 Hz, 2H), 6,72 - 6,56 (m, 3H), 6,50 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,09 (d, J=8,0 Hz, 1H), 5,97 (d, J=14,0 Hz, 1H), 5,04 (dd, J=4,8, 13,2 Hz, 1H), 4,38 - 4,27 (m, 1H), 4,24 - 4,19 (m, 1H), 4,18 (s, 1H), 3,30 - 3,23 (m, 5H), 3,23 - 3,15 (m, 2H), 3,06 - 2,81 (m, 3H), 2,65 - 2,54 (m, 4H), 2,52 - 2,51 (m, 3H), 2,42 - 2,34 (m, 1H), 2,20 (d, J=7,2 Hz, 2H), 2,13 - 2,01 (m, 1H), 2,00 - 1,91 (m, 1H), 1,84 - 1,70 (m, 3H), 1,68 - 1,54 (m, 1H), 1,24 - 1,11 (m, 2H).
[00794] Síntese de (3R)-3-[5-[4-[[1-[2-fluoro-4-[(1R, 2S)-6-hidroxi-2-fenil- tetralin-1-il]fenil]-4-piperidil]metil]piperazin-1-il]-1-oxo-isoindolina-2- il]piperidina-2,6-diona (Composto Exemplar 525)
Figure img0671
Este composto foi preparado usando o mesmo procedimento descrito para o composto exemplar 524, exceto que (3R)-3-(1-oxo-5-piperazin-1-il-isoindolina-2-il) piperidina-2,6-diona foi usado. O sal de ácido fórmico purificado foi analisado pelo SFC quiral sob a mesma condição que no composto 524, tp = 1,76 min, de 100%). [αo = -231,6 (c = 0,1 em DMF, 25 oC). LC-MS (ESI) m/z: 742,3 [M+1] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,94 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,13 (s, 0,35H, formato), 7,53 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,20 - 7,10 (m, 3H), 7,08 - 7,00 (m, 2H), 6,86 (d, J=6,8 Hz, 2H), 6,68 - 6,60 (m, 3H), 6,50 (m, 1H), 6,09 ( d, J=8,4 Hz, 1H), 5,97 (d, J=14,4 Hz, 1H), 5,04 (dd, J=5,2, 13,2 Hz, 1H), 4,33 (d, J=17,2 Hz, 1H), 4,22 - 4,15 (m, 2H), 3,42 - 3,35 (m, 6H), 3,20 (br d, J=8,4 Hz, 3H), 3,01 - 2,81 (m, 4H), 2,76 - 2,51 (m, 4H), 2,42 - 2,25 (m, 3H), 2,15 - 1,88 (m, 2H), 1,80 - 1,51 (m, 4H), 1,30 - 1,15 (m, 2H).
[00795] A forma livre não salina 1H NMR (400 Mhz, DMSO-d6) δ: 10,93 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 7,51 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7,23 - 7,09 (m, 3H), 7,08 - 7,01 (m, 2H), 6,86 (d, J=6,4 Hz, 2H), 6,69 - 6,63 (m, 2H), 6,63 - 6,60 (m, 1H), 6,50 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,09 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,97 (d, J=14,0 Hz, 1H), 5,04 (dd, J=5,2, 13,2 Hz, 1H), 4,37 - 4,27 (m, 1H), 4,24 - 4,19 (m, 1H), 4,18 (s, 1H), 3,30 - 3,23 (m, 5H), 3,23 - 3,15 (m, 2H), 3,06 - 2,81 (m, 3H), 2,65 - 2,54 (m, 4H), 2,52 - 2,51 (m, 3H), 2,42 - 2,34 (m, 1H), 2,20 (d, J=7,2 Hz, 2H), 2,13 - 2,01 (m, 1H), 2,00 - 1,91 (m, 1H), 1,84 - 1,70 (m, 3H), 1,68 - 1,54 (m, 1H), 1,24 - 1,11 (m, 2H).
[00796] Síntese de 3-[5-[4-[[1-[3-fluoro-4-[(1S, 2S)-6-hidroxi-2-fenil- tetralin-1-il]fenil]-4-piperidil]metil]piperazin-1-il]-1-oxo-isoindolina-2- il]piperidina-2,6-diona (Composto Exemplar 496)
[00797] Etapa 1: Preparação de [1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-4-piperidil]metanol
Figure img0672
1-Bromo-2-fluoro-4-iodo-benzeno (25 g, 83,09 mmol, 1 eq), 4-piperidilmetanol (10,53 g, 91,39 mmol, 1,1 eq), L-prolina (3,83 g, 33,23 mmol, 0,4 eq), iodeto de cobre(I) (3,16 g, 16,62 mmol, 0,2 eq) e carbonato de potássio (22,97 g, 166,17 mmol, 2 eq) em DMSO (400 mL) foi desgaseificado e, em seguida, aquecido a 90 °C por 10 horas sob nitrogênio. A mistura foi diluída com acetato de etila (500 mL), lavada com solução de cloreto de amônio saturado (150 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila = 10/1 para 2/1) para gerar [1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-4-piperidil]metanol (5,02 g, 17,42 mmol, 21% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 Mhz, METANOL-d4) δ 7,26 - 7,41 (m, 1 H), 6,63 - 6,83 (m, 2 H), 3,68 - 3,81 (m, 2 H), 3,45 (d, J=6,40 Hz, 2 H), 3,33 (s, 1 H), 2,73 (br t, J=12,23 Hz, 2 H), 1,84 (br d, J=12,92 Hz, 2 H), 1,64 (br d, J=3,26 Hz, 1 H), 1,33 (q, J=12,30 Hz, 2 H).
[00798] Etapa 2: Preparação de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)piperidina-4- carbaldeído
Figure img0673
A uma mistura de dicloreto de oxalila (6,61 g, 52,06 mmol, 4,6 mL, 3 eq) em diclorometano (50 mL) foi adicionado gota a gota uma solução de DMSO (5,42 g, 69,41 mmol, 5,4 mL, 4 eq) em diclorometano (50 mL) a -68 °C. Quando a adição ocorreu, a mistura foi agitada a -68 °C por 30 minutos. Em seguida, uma solução de [1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-4-piperidil]metanol (5 g, 17,35 mmol, 1 eq) em diclorometano (50 mL) foi adicionado gota a gota à mistura de reação. Quando a adição ocorreu, a mistura foi agitada a -68 °C por 1 hora. Em seguida, trietilamina (14,05 g, 138,81 mmol, 19,3 mL, 8 eq) foi adicionado gota a -68 °C. A mistura foi agitada a 25 °C por 16 horas. A reação foi limpa de acordo com TLC. Solução de bicarbonato de sódio saturado (80 mL) foi adicionada. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (300 mL), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila = 100/1 a 10/1) para gerar 1-(4-bromo-3-fluoro- fenil)piperidina-4-carbaldeído (4,98 g, bruto) como um óleo amarelo.
[00799] Etapa 3: Preparação de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-4-(dimetoximetil)piperidina
Figure img0674
A uma solução de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)piperidina-4-carbaldeído (4,9 g, 17,12 mmol, 1 eq) em trimetoximetano (38,72 g, 364,87 mmol, 40 mL, 21,31 eq) foi adicionado ácido para-toluenossulfônico (147 mg, 0,85 mmol, 0,05 eq). A mistura foi agitada a 25 °C por 16 horas. A mistura de reação foi interrompida com solução de bicarbonato de sódio, e, em seguida, extraída com acetato de etila (200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura a 200 mL, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila = 1:0 a 30:1) para gerar 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-4-(dimetoximetil)piperidina (4,6 g, 13,85 mmol, 81% de rendimento) como um óleo amarelo. LC-MS (ESI) m/z: 331,9 [M+1] +; 1H NMR (400 Mhz, CDCl3) δ 7,17 - 7,29 (m, 1 H), 6,45 - 6,68 (m, 2 H), 3,99 (d, J=7,03 Hz, 1 H), 3,59 (br d, J=12,42 Hz, 2 H), 3,30 (s, 6 H), 2,62 (td, J=12,39, 2,45 Hz, 2 H), 1,62 - 1,84 (m, 3 H), 1,27 - 1,42 (m, 2 H).
[00800] Etapa 4: Preparação de 4-(dimetoximetil)-1-[3-fluoro-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]piperidina
Figure img0675
A uma solução de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-4-(dimetoximetil)piperidina (1 g, 3,01 mmol, 1 eq), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1,3,2-dioxaborolano (1,22 g, 4,82 mmol, 1,6 eq), acetato de potássio (590 mg, 6,02 mmol, 2 eq) e 2-di-terc-butilfosfino-2,4,6-triisopropilbifenil (287 mg, 0,60 mmol, 0,2 eq) em dioxano (10 mL) foi adicionado acetato de paládio (II) (81 mg, 0,36 mmol, 0,12 eq) sob nitrogênio. A mistura foi agitada a 100°C sob nitrogênio por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila = 1:0 a 30:1) a fornece 4-(dimetoximetil)-1-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]piperidina (800 mg, 2,11 mmol, 70% de rendimento) como um sólido cinza.
[00801] Etapa 5: Preparação de 1-[4-(6-benziloxi-3,4-dihidronaftalen-1-il)-3- fluoro-fenil]-4-(dimetoximetil)piperidina
Figure img0676
A uma solução de 4-(dimetoximetil)-1-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-diox aborolan-2-il)fenil]piperidina (700 mg, 1,85 mmol, 1 eq) e (6-benziloxi-3,4- dihidronaftalen-1-il) trifluorometanossulfonato (709 mg, 1,85 mmol, 1 eq) em dioxano (12 mL) e água (2 mL) foi adicionado [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (135 mg, 0,18 mmol, 0,1 eq) e carbonato de potássio (765 mg, 5,54 mmol, 3 eq) sob nitrogênio. A mistura foi agitada a 90 °C por 3 horas. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila = 1:0 a 30:1) para gerar 1-[4-(6-benziloxi-3,4-dihidronaftalen-1-il)-3-fluoro-fenil]-4-(dimetoximetil)piperidina (850 mg, 1,74 mmol, 94% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI) m/z: 488,1 [M+1] +; 1H NMR (400 Mhz, CDCl3) δ 7,28 - 7,45 (m, 5 H), 7,11 (t, J=8,60 Hz, 1 H), 6,77 - 6,84 (m, 2 H), 6,69 (ddd, J=8,60, 6,46, 2,51 Hz, 2 H), 6,63 (dd, J=13,36, 2,45 Hz, 1 H), 5,93 (t, J=4,52 Hz, 1 H), 5,04 (s, 2 H), 4,05 - 4,15 (m, 1 H), 3,74 (br d, J=12,55 Hz, 2 H), 3,36 - 3,40 (m, 6 H), 2,83 (t, J=7,97 Hz, 2 H), 2,72 (td, J=12,33, 2,45 Hz, 2 H), 2,39 (td, J=7,91, 4,77 Hz, 2 H), 1,71 - 1,89 (m, 3 H), 1,40 - 1,51 (m, 2 H).
[00802] Etapa 6: Preparação de 1-[4-(6-benziloxi-2-bromo-3,4- dihidronaftalen-1-il)-3-fluoro-fenil]-4-(dimetoximetil)piperidina
Figure img0677
A uma solução de 1-[4-(6-benziloxi-3,4-dihidronaftalen-1-il)-3-fluoro-fenil]-4- (dimetoximetil)piperidina (870 mg, 1,78 mmol, 1 eq) e trietilamina (270 mg, 2,68 mmol, 0,3 mL, 1,5 eq) em diclorometano (20 mL) foi adicionado tribrometo de piridínio (570 mg, 1,78 mmol, 1 eq) a 0 °C. A mistura foi agitada a 25 °C por 0,5 hora. A reação foi lavada com solução de sulfito de sódio aquoso (40 mL) e extraída com diclorometano (120 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila = 1:0 a 20:1) para produzir 1-[4-(6-benziloxi-2-bromo- 3,4-dihidronaftalen-1-il)-3-fluoro-fenil]-4-(dimetoximetil)piperidina (680 mg, 1,20 mmol, 67% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI) m/z: 568,0 [M+1] +
[00803] Etapa 7: Preparação de 1-[4-(6-benziloxi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-1-il)-3-fluoro-fenil]-4-(dimetoximetil)piperidina
Figure img0678
A uma solução de 1-[4-(6-benziloxi-2-bromo-3,4-dihidronaftalen-1-il)-3-fluoro- fenil]-4-(dimetoximetil)piperidina (680 mg, 1,20 mmol, 1 eq) e ácido fenilborônico (146 mg, 1,20 mmol, 1 eq) em dioxano (18 mL) e água (3 mL) foi adicionado [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (87 mg, 0,12 mmol, 0,1 eq) e carbonato de potássio (331 mg, 2,40 mmol, 2 eq). A mistura foi agitada a 100°C por 3 horas. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila = 1:0 a 10:1) para fornece 1-[4-(6-benziloxi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-1-il)-3-fluoro-fenil]- 4-(dimetoximetil)-piperidina (600 mg, 1,06 mmol, 88% de rendimento) como um óleo amarelo. LC-MS (ESI) m/z: 564,2 [M+1] +; 1H NMR (400 Mhz, CDCl3) δ 7,31 - 7,48 (m, 5 H), 7,04 - 7,19 (m, 5 H), 6,78 - 6,91 (m, 2 H), 6,65 - 6,76 (m, 2 H), 6,49 - 6,60 (m, 2 H), 5,08 (s, 2 H), 4,08 - 4,12 (m, 1 H), 3,69 (br d, J=12,42 Hz, 2 H), 3,34 - 3,45 (m, 6 H), 2,88 - 3,08 (m, 2 H), 2,73 - 2,88 (m, 2 H), 2,68 (td, J=12,33, 2,32 Hz, 2 H), 1,82 - 1,92 (m, 1 H), 1,82 - 1,92 (m, 1 H), 1,72 - 1,81 (m, 1 H), 1,36 - 1,52 (m, 2 H).
[00804] Etapa 8: Preparação de 1-[4-[4-(dimetoximetil)-1-piperidil]-2-fluoro- fenil]-2-fenil-tetralin-6-ol
Figure img0679
A uma solução de 1-[4-(6-benziloxi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-1-il)-3-fluoro- fenil]-4-(dimetoximetil)piperidina (680 mg, 1,21 mmol, 1 eq) em metanol (10 mL) e tetrahidrofurano (10 mL) foi adicionado 10% paládio em catalisador de carvão ativado sob nitrogênio. A mistura foi agitada a 25 °C por 16 horas sob hidrogênio(15 psi). O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 mícrons; fase móvel: [água (ácido fórmico a 0,225%) - acetonitrila]; B%: 35%-65% em 10 min). O composto cis-1-[4-[4-(dimetoximetil)-1-piperidil]-2-fluoro- fenil]-2-fenil-tetralin-6-ol (450 mg, 0,94 mmol, 78% de rendimento) foi obtido como um sólido amarelo. LC-MS (ESI) m/z: 476,1 [M+1] +.
[00805] Etapa 9: Preparação de (1S, 2S)-1-[4-[4-(dimetoximetil)-1-piperidil]-2- fluoro-fenil]-2-fenil-tetralin-6-ol
Figure img0680
1-[4-[4-(Dimetoximetil)-1-piperidil]-2-fluoro-fenil]-2-fenil-tetralin-6-ol (450 mg, 0,94 mmol, 1 eq) foi purificada por SFC (coluna: AD, 250 mm x 30 mm, 10 mícrons); fase móvel: [0,1% de hidróxido de amônio em MeOH]; B%: 50%-50% em 3,7 min para cada execução, total de 180 min.). Composto (1S, 2S)-1-[4-[4-(dimetoximetil)- 1-piperidil]-2-fluoro-fenil]-2-fenil-tetralin-6-ol (170 mg, 0,35 mmol, 37% de rendimento) foi obtido como um óleo amarelo.
[00806] Etapa 10 e 11: Preparação de 3-[5-[4-[[1-[3-fluoro-4-[(1S, 2S)-6- hidroxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]-4-piperidil]metil]piperazin-1-il]-1-oxo-isoindolina-2- il]piperidina-2,6-diona (Composto Exemplar 496)
Figure img0681
Usando o mesmo procedimento conforme descrito na etapa 10 e etapa 11 para o Composto Exemplar 341, o composto 3-[5-[4-[[1-[3-fluoro-4-[(1S,2S)-6- hidroxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]-4-piperidil]metil]piperazin-1-il]-1-oxo-isoindolina-2- il]piperidina-2,6-diona foi obtido como um sólido branco de sal de ácido fórmico. LC- MS (ESI) m/z: 742,2 [M+1] +; 1H NMR (400 Mhz, DMS0-d6) δ 10,94 (s, 1H, imida), 9,14 (br s, 1H, fenol), 8,20 (s, 0,45H, formiato), 7,52 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,08 - 7,03 (m, 5 H), 6,83 (m, 2H), 6,62 (m, 2H), 6,58 - 6,42 (m, 3H), 6,26 (br d, J=13,68 Hz, 1 H), 5,04 (dd, J=13,36, 5,08 Hz, 1H), 4,45 (br d, J=5,02 Hz, 1H), 4,33 (d, J=16,8 Hz, 1H), 4,20 (d, J=16,8 Hz, 1H), 3,63 - 3,50 (m, 2H), 3,29 - 3,21 (m, 9H), 3,03 - 2,84 (m, 3H), 2,60 (br, 3H), 2,40 - 2,35 (m, 1H), 2,19 (br d, J =6,7 Hz, 3H), 2,01 - 1,91 (m, 1H), 1,79 - 1,64 (m, 4H), 1,20 - 1,07 (m, 2H).

Claims (81)

1. Um composto bifuncional com estrutura química:ULM—L—PTM,ou um sal, enantiômero ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que:(a) o ULM é uma fração de ligação da ubiquitina ligase E3 que se liga a uma ubiquitina ligase cereblon E3, tendo uma estrutura químicarepresentada por:
Figure img0682
(e) (f)em que:W é selecionado a partir do grupo que consiste em CH2, CHR,C=O, SO2, NH, e N- C1-6 alquil;cada X é independentemente selecionado a partir do grupo queconsiste em ausente, O e S;Y é selecionado a partir do grupo que consiste em CH2, -C=CR',NH, O, S, N-C1-6 alquil, N-aril, N-heteroaril, N-3-7 cicloalquil e NC3-7 heterociclil com um ou mais heteroátomos, em que o arilde Y é um aril de 5 ou 6 membros e o heteroaril de Y é umheteroaril de 5 ou 6 membros com um ou mais heteroátomos;Z é selecionado a partir do grupo que consiste em ausente, O eS;G e G' são independentemente selecionados a partir do grupoque consiste em H, alquil C1-6 linear ou ramificadoopcionalmente substituído, OH, R'OCOOR, R'OCONRR",CH2-C3-7 heterociclil com um ou mais heteroátomos eopcionalmente substituído com R', e benzilo opcionalmentesubstituído com R';Q1, Q2, Q3, e Q4 representam um N ou um C que é substituído porum grupo independentemente selecionado a partir de R e H;A é independentemente selecionado a partir do grupo H, alquilC1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído, cicloalquilC3-7, Cl e F;n é um número inteiro de 1 a 4;R é -CONR'R”, -OR ', -NR'R”, -SR', -SO2R', -SO2NR'R”, -CR'R”-,-CR'NR'R”-, (-CR'O)nR”, aril de 5 ou 6 membros, heteroaril de5 ou 6 membros tendo um ou mais heteroátomos, alquil C1-6opcionalmente substituido linear ou ramificado, C3-7 cicloalquil,C3-7 heterociclil com um ou mais heteroátomos, -Cl, -F, -Br, -I,-CF3, -CN, -NR'SO2NR'R", -NR'CONR'R", -CONR'COR",NR'C(=N-CN)NR'R", -C(=N-CN)NR'R", -NR'C(=N-CN)R", -NR'C(=C-NO2)NR'R ", SO2NR'COR", -NO2, -CO2R', -C(C=NOR')R”, -CR'=CR'R”, -CCR', -S(C=O)(C=N-R')R”, -SF5 ou -OCF3, em que um R é covalentemente unido ao L;R 'e R" são independentemente selecionados a partir do grupoque consiste em uma ligação, H, e alquil opcionalmentesubstituído, cicloalquil C3-7 opcionalmente substituído, aril de 5ou 6 membros opcionalmente substituído, heteroaril de 5 ou 6membros opcionalmente substituído tendo um ou maisheteroátomos, ou heterociclil C3-7 opcionalmente substituídocom um ou mais heteroátomos; erepresenta uma ligação que pode ser estereoespecífica ((R)ou (S)) ou não estereoespecífica,em que cada heteroátomo do CLM é independentementeselecionado a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre;(b) o L é um grupo de ligação química representado pela fórmula -(AL)q-,em que:(AL)q está conectado ao ULM e ao PTM;q é um número inteiro maior ou igual a 1;cada AL é independentemente selecionado a partir do grupo queconsiste em, CRL1RL2, O, SO2, NRL3, CONRL3, NRL3CONRL4, CO,CRL1=CRL2, C≡C, NRL3C(=NCN)NRL4, NRL3C(=NCN),NRL3C(=CNO2)NRL4, C3-11 cicloalquil opcionalmente substituído com1-6 grupos RL1 e/ou RL2, C3-1 heterociclil opcionalmente substituídocom 1-6 grupos RL1 e/ou RL2, aril de 5 ou 6 membros opcionalmentesubstituído com 1-6 grupos RL1 e/ou RL2 e heteroaril de 5 ou 6membros opcionalmente substituído com 1-6 grupos RL1 e/ou RL2,onde RL1 ou RL2, cada um independentemente está opcionalmenteligado a outros grupos para formar uma fração cicloalquil e/ouheterociclil, opcionalmente substituída com 1-4 grupos RL5; andRL1, RL2, RL3, RL4 e RL5 são, cada um independentemente, H, halogênio,C1-8alquil, OC1-8alquil, SC1-8alquil, NHC1-8alquil, N(C1-8alquil)2, C3-11cycloalquil, aril de 5 ou 6 membros, heteroaril de 5 ou 6 membros,C3-11heterociclil, OC3-8cicloalquil, SC3-8cicloalquil, NHC3-8cicloalquil,N(C3-8cicloalquil)2, N(C3-8 cicloalquil)(C1-8alquil), OH, NH2, SH,SO2C1-8alquil, P(O)(OC1-8alquil)(C1-8alquil), P(O)(OC1-8alquil)2, CCC1-8alquil, CCH, CH=CH(C1-8alquil), C(C1-8alquil)=CH(C1-8alquil),C(C1-8alquil)=C(C1-8alquil)2, Si(OH)3, Si(C1-8alquil)3, Si(OH)(C1-8alquil)2, COC1-8alquil, CO2H, CN, CF3, CHF2, CH2F, NO2, SF5,SO2NHC1-8alquil, SO2N(C1-8alquil)2, SONHC1-8alquil, SON(C1-8alquil)2, CONHC1-8alquil, CON(C1-8alquil)2, N(C1-8alquil)CONH(C1-8alquil), N(C1-8alquil)CON(C1-8alquil)2, NHCONH(C1-8alquil),NHCON(C1-8alquil)2, NHCONH2, N(C1-8alquil)SO2NH(C1-8alquil),N(C1-8alquil) SO2N(C1-8alquil)2, NH SO2NH(C1-8alquil), NH SO2N(C1-8alquil)2, ou NH SO2NH2; e(c) o PTM é uma fração de direcionamento de proteína receptora deestrogênio representada pela estrutura química:
Figure img0683
em que:cada XPTM é independentemente CH ou N;indica o local de fixação do grupo de ligação química (L);cada RPTM1 é independentemente OH, halogênio, alcoxi C1-6, metoxi,etoxi, O(CO)RPTM, em que a substituição pode ser uma monosubstituição, di-substituição ou tri-substituição e o RPTM é alquil C1-6,C3-6 cicloalquil, ou aril de 5 ou 6 membros;cada RPTM2 é independentemente H, halogênio, CN, CF3, alquil C1-6linear ou ramificado, alcoxi C1-6, metoxi, ou etoxi, em que asubstituição pode ser monossubstituição ou di-substituição;cada RPTM3 é independentemente H, halogênio, em que a substituiçãopode ser monossubstituição ou di-substituição; andRPTM4 é um H, C1-6 alquil, metil, ou etil,em que:opcionalmente substituído é 1, 2 ou 3 substituições, cada substituiçãoindependentemente selecionada a partir do grupo que consiste emalquil C1-6, hidroxil, carboxil, CN, CF3, NO2, halogênio, alcoxil C1-6,amina, amido não substituído, amido substituído com um ou doisgrupos alquil C1-6, alquileno C1-6-NR1R2, - (CH2)nOH e - (CH2)nCOOH;cada n da substituição é um número inteiro de 1-6; eR1 e R2 da substituição são, cada um, independentemente, um H ouOH.
2. Composto bifuncional, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o PTM é representado pela estruturaquímica:
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3. O composto bifuncional, de acordo com a reivindicação 1 ou2, caracterizado pelo fato de que o ULM é um CLM que tem uma estrutura química representada por:
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4. Composto bifuncional, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o ULM é um CLM que tem uma estrutura química representada por
Figure img0686
5. Composto bifuncional, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, caracterizado pelo fato de que:cada AL é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em CRL1RL2, O, NRL3, CONRL3, NRL3CONRL4, NRL3SO2NRL4, CO, CRL1=CRL2, C=C, C3-iicicloalquilopcionalmente substituído com 1-6 grupos RL1 e/ou RL2, C3- 11heterociclil opcionalmente substituído com 1-6 grupos RL1 e/ou RL2, aril opcionalmente substituído com 1-6 grupos RL1 e/ou RL2 e heteroaril opcionalmente substituído com 1-6 grupos RL1 e/ou RL2, onde RL1 ou RL2, cada um independentemente são opcionalmente ligados a outros grupos para formar uma fração cicloalquil e/ou heterociclil, opcionalmente substituída com 1-4 grupos RL5; eRL1, RL2, RL3, RL4 e RL5 são, cada um independentemente, H, halogênio, C1-8alquil, OC1-8alquil, NHC1-8alquil, N(C1-8alquil)2, OH, NH2, CCH, CO2H, CN, CF3, CHF2, CH2F, ou NO2.
6. O composto bifuncional, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o grupo de ligação química (L) tem uma estrutura selecionada a partir do grupo que consiste em:
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em que:R do grupo de ligação química é selecionado a partir do grupo H, metil e etil;X do grupo de ligação química é selecionado do grupo H e F; ecada m, n, o, p, q, e r, do grupo de ligação química éindependentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, com a condição de que quando o número for zero, não há ligação N-O ou O-O;
7. O composto bifuncional, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o grupo de ligação química (L) é selecionado a partir do grupo que consiste em:
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8. O composto bifuncional, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o grupo de ligaçãoquímica (L) é selecionado a partir do grupo que consiste em:
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ligação química é independentemente, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7.
9. O composto bifuncional, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o grupo de ligação química (L) é selecionado a partir do grupo que consiste em:
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10. O composto bifuncional, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1-4, caracterizado pelo fato de que o grupo de ligação química (L) é um grupo polietilenoxi compreendendo de 1 a 10 unidades de etilenoglicol opcionalmente substituídas com aril ou fenil;
11. O composto bifuncional, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o grupo de ligação química (L) tem a seguinte estrutura química:
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em que:WL1 e WL2 são, cada um, independentemente, um anel de 4-8 membros com 0-4 heteroátomos, opcionalmente substituído com RQ, cada RQ é independentemente um H, halogênio, OH, CN, CF3, NH2, carboxil, alquil C1-C6 linear ou ramificado opcionalmente substituído, alcoxi C1-C6 linear ou ramificado opcionalmente substituído, ou 2 grupos RQ tomados em conjunto com o átomo ao qual estão ligados formam um sistema de anel de 4-8 membros contendo 0-4 heteroátomos;YL1 é, cada um independentemente, uma ligação, alcoxi C1-C6 linear ou ramificado opcionalmente substituído, ou alquil C1-C6 linear ou ramificado opcionalmente substituído e, opcionalmente, um ou mais átomos de C são substituídos por O;n é um número inteiro de 0 a 10; eo indica o ponto de fixação para o PTM ou ULM
12. O composto bifuncional, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o grupo de ligação química (L) tem a seguinte estrutura química:
Figure img0748
em que:WL1 and WL2 são cada um independentemente aril de 5 ou 6 membros, heteroaril de 5 ou 6 membros, C3-7 heterocíclico, alquil C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído, ou alcoxi C1-C6 linear ou ramificado opcionalmente substituído, cada um opcionalmente substituído com RQ, cada RQ é independentemente um H, halogênio, OH, NH2, NRY1RY2, CN, CF3, NH2, carboxil, hidroxil, nitro, C=CH, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, alquil C1-C6 opcionalmente substituído linear ou ramificado, alcoxi C1-C6 linear ou ramificado opcionalmente substituído, alquil OC1-3 opcionalmente substituído por 1 ou mais -F, ou 2 grupos RQ tomados em conjunto com o átomo ao qual eles estão ligados formam um sistema de anel de 4-8 membros contendo 0-4 heteroátomos;YL1 é, cada um, independentemente, uma ligação, NRYL1, O, S, NRYL2, CRYL1RYL2, C=O, C=S, SO, SO2, alcoxi C1-C6 linear ou ramificado opcionalmente substituído, ou alquil C1-C6 linear ou ramificado opcionalmente substituído e opcionalmente, um ou mais átomos de C são substituídos por O;QL é um anel alicíclico ou aromático de 3-6 membros com 0-4 heteroátomos, opcionalmente substituído com 1-6 RQ, cada RQ é independentemente H, alquil C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído por 1 ou mais halogênio ou alcoxil C1-6, ou 2 grupos RQ tomados em conjunto com o átomo ao qual estão ligados formam um sistema de anel de 3-8 membros contendo 0-2 heteroátomos;RYL1 e RYL2 são, cada um, independentemente H, OH, alquil C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído por 1 ou mais halogênio ou alcoxil C1-6, ou RYL1, RYL2 juntamente com o átomo ao qual estão ligados formam um sistema de anel de 3-8 membros contendo 0-2 heteroátomos;n é um número inteiro de 0 a 10; e o indica o ponto de fixação para o PTM ou ULM
13. Os compostos bifuncionais, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, caracterizados pelo fato de que o grupo de ligaçãoquímica (L) é selecionado a partir do grupo que consiste em:
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14. O composto bifuncional, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado a partir do grupo que consiste em:
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15. O composto bifuncional, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado a partir do grupo que consiste em:
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16. O composto bifuncional, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado a partir dogrupo que consiste em:
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17. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende umaquantidade eficaz de um composto bifuncional, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-18, e um transportador farmaceuticamente aceitável;
18. A composição, de acordo com a reivindicação 19,caracterizada pelo fato de que a composição compreende ainda pelo menos um agente bioativo adicional ou outro composto bifuncional, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-18;
19. Uma composição, de acordo com a reivindicação 20,caracterizada pelo fato de que o agente bioativo adicional é o agente anticâncer adicional.
20. Uma composição, caracterizada pelo fato de que compreendeum portador farmaceuticamente aceitável e uma quantidade eficaz de pelo menos um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-16, para o tratamento de uma doença ou distúrbio em um sujeito, o método compreendendo a administração da composição a um sujeito em necessidade, em que o composto é eficaz no tratamento ou melhoria de pelo menos um sintoma da doença ou distúrbio.
21. Uma composição, de acordo com a reivindicação 20,caracterizada pelo fato de que a doença ou distúrbio está associado ao acúmulo e agregação do receptor de estrogênio.
22. Uma composição, de acordo com a reivindicação 20 ou 21,caracterizada pelo fato de que a doença ou distúrbio é câncer ou uma neoplasia associada ao acúmulo e agregação do receptor de estrogênio.
23. Uma composição, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 20-22, caracterizada pelo fato de que a doença ou distúrbio é câncer de mama ou câncer uterino.
24. Uma composição, de acordo com a reivindicação 20 ou 21,caracterizada pelo fato de que a doença ou distúrbio é endometriose.
25. Um composto caracterizado pelo fato de ter a estrutura:
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ou um sal farmaceuticamente aceitável, enantiômero, estereoisômero ou derivado isotópico de qualquer um dos anteriores.
26. Composto, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de ter a estrutura:
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ou um sal farmaceuticamente aceitável, enantiômero, estereoisômero ouderivado isotópico do mesmo.
27. Composto, de acordo com a reivindicação 25,caracterizado pelo fato de ter a estrutura:
Figure img0872
ou um sal farmaceuticamente aceitável, enantiômero, estereoisômero ou derivado isotópico do mesmo.
28. Composto, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura:
Figure img0873
ou um sal farmaceuticamente aceitável, enantiômero, estereoisômero ou derivado isotópico do mesmo.
29. Composto, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura:
Figure img0874
ou um sal farmaceuticamente aceitável, enantiômero, estereoisômero ou derivado isotópico do mesmo.
30. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 25-29, e um carregador farmaceuticamente aceitável.
31. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 30, caracterizada pelo fato de que compreende ainda uma quantidade eficaz de pelo menos um agente anticâncer adicional.
32. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 31, caracterizada pelo fato de que o agente anticâncer adicional é estramustina, docetaxel, cetoconazol, acetato de goserelina, histrelina, triptorelina, buserelina, ciproterona, flutamida, bicalutamida, nilutamida, pamidronato , zolendronato, everolimus, pazopanibe, carboplatina, cisplatina, oxaliplatina, epitilona B, fulvestrant, acolbifeno, lasofoxifeno, idoxifeno, topotecano, pemetrexedo, erlotinibe, ticilimumabe, ipilimumabe, vorinostat, etoposido, gencitabina, doxorrubicina, 5'-desoxi-5- fluorouridina, vincristina, temozolomida, capecitabina, camptotecina, PD0325901, tamoxifeno, toremifeno, anastrazol, letrozol, bevacizumabe, raloxifeno, alpelisibe, paclitaxel, abraxano, trastuzumabe, palbociclibe, ribociclibe ou abemaciclibe;
33. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 31, caracterizada pelo fato de que o agente anticâncer adicional é everolimus, capecitabina, docetaxel, paclitaxel, abraxane ou Palbociclib.
34. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 31, caracterizada pelo fato de que o agente anticâncer adicional é um inibidor de FLT-3, um inibidor de VEGFR, um inibidor de EGFR TK, um inibidor de aurora quinase, um modulador de PIK-1, um inibidor de Bcl-2, um inibidor de HDAC, um inibidor de c-MET, um inibidor de PARP, um inibidor de CDK, um anticorpo anti-HGF, um inibidor de PI3 quinase, um inibidor de AKT, um inibidor de mTORC1 / 2, um inibidor de JAK / STAT, um inibidor de checkpoint-1 , um inibidor de checkpoint-2, um inibidor de quinase de adesão focal, um inibidor de quinase MAP ou um anticorpo de armadilha de VEGF.
35. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 31, caracterizada pelo fato de que o agente anticâncer adicional é um inibidor de VEGFR, um inibidor de Bcl-2, um inibidor de c-MET ou um inibidor de CDK.
36. Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 25-29, ou de uma composição farmacêutica, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 30-35, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento do câncer de mama em um indivíduo em necessidade.
37. Uso do composto ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que o composto tem a estrutura:
Figure img0875
ou um sal farmaceuticamente aceitável, enantiômero, estereoisômero ou derivado isotópico do mesmo.
38. Uso do composto ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que o composto tem a estrutura:
Figure img0876
ou um sal farmaceuticamente aceitável, enantiômero, estereoisômero ou derivado isotópico do mesmo.
39. Uso do composto ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que o composto tem a estrutura:
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ou um sal farmaceuticamente aceitável, enantiômero, estereoisômero ou derivado isotópico do mesmo;
40. Uso do composto ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que o composto tem a estrutura:
Figure img0878
ou um sal farmaceuticamente aceitável, enantiômero, estereoisômero ou derivado isotópico do mesmo.
41. Uso do composto ou composição farmacêutica conforme definido em qualquer uma das reivindicações 36-40, compreendendo ainda o uso de uma quantidade eficaz de pelo menos um agente anticâncer adicional.
42. Uso do composto ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que o agente anticâncer adicional é estramustina, docetaxel, cetoconazol, acetato de goserelina, histrelina, triptorelina, buserelina, ciproterona, flutamida, bicalutamida, nilutamida, pamidronato, zolendronato. everolimus, pazopanibe, carboplatina, cisplatina, oxaliplatina, epitilona B, fulvestrant, acolbifeno, lasofoxifeno, idoxifeno, topotecano, pemetrexedo, erlotinibe, ticilimumabe, ipilimumabe, vorinostat, etoposídeo, gencitabina, doxorrubicina, 5'-desoxi- 5-fluorouridina, vincristina, temozolomida, capecitabina, camptotecina, PD0325901, tamoxifeno, toremifeno, anastrazol, letrozol, bevacizumabe, raloxifeno, alpelisibe, paclitaxel, abraxano, trastuzumabe, palbociclibe, ribociclibe ou abemaciclibe.
43. Uso do composto ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que o agente anticâncer é everolimus, capecitabina, docetaxel, paclitaxel, abraxane ou palbociclib.
44. Uso do composto ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que o agente anticâncer adicional é um inibidor de FLT-3, um inibidor de VEGFR, um inibidor de EGFR TK, um inibidor de aurora quinase, um modulador de PIK-1, um Inibidor de Bcl-2, um inibidor de HDAC, um inibidor de c-MET, um inibidor de PARP, um inibidor de CDK, um anticorpo anti-HGF, um inibidor de PI3 quinase, um inibidor de AKT, um inibidor de mTORC1 / 2, um inibidor de JAK / STAT, um inibidor de checkpoint-1, um inibidor de checkpoint-2, um inibidor de quinase de adesão focal, um inibidor de quinase MAP ou um anticorpo de armadilha de VEGF.
45. Uso do composto ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que o agente anticâncer adicional é um inibidor de CDK.
46. Composto caracterizado pelo fato de ter a estrutura:
Figure img0879
Figure img0880
Figure img0881
47. Composto, de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelofato de que tem a estrutura:
Figure img0882
48. Composto, de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura:
Figure img0883
49. Composto, de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura:
Figure img0884
50. Composto, de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura:
Figure img0885
51. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 46-50, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
52. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 51, caracterizada pelo fato de que compreende ainda uma quantidade eficaz de pelo menos um agente anticâncer adicional.
53. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 52, caracterizada pelo fato de que o agente anticâncer adicional é estramustina, docetaxel, cetoconazol, acetato de goserelina, histrelina, triptorelina, buserelina, ciproterona, flutamida, bicalutamida, nilutamida, pamidronato, zolendronato. everolimus, pazopanib, carboplatina, cisplatina, oxaliplatina, epitilona B, fulvestrant, acolbifeno, lasofoxifeno, idoxifeno, topotecano, pemetrexedo, erlotinibe, ticilimumabe, ipilimumabe, vorinostate, etoposídeo, gencitabina, doxorubicina, 5’-desoxi-5- fluorouridina, vincristina, temozotolomida, capecitabina, camptotecina, PD0325901, tamoxifeno, toremifeno, anastrazol, letrozol, bevacizumabe, raloxifeno, alpelisibe, paclitaxel, abraxano, trastuzumabe, palbociclibe, ribociclibe ou abemaciclibe.
54. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 52, caracterizada pelo fato de que o agente anticâncer adicional é everolimus, capecitabina, docetaxel, paclitaxel, abraxane ou palbociclib.
55. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 52, caracterizada pelo fato de que o agente anticâncer adicional é um inibidor de FLT-3, um inibidor de VEGFR, um inibidor de EGFR TK, um inibidor de aurora quinase, um modulador de PIK-1, um inibidor de Bcl-2, um inibidor de HDAC, um inibidor de c-MET, um inibidor de PARP, um inibidor de CDK, um anticorpo anti-HGF, um inibidor de PI3 quinase, um inibidor de AKT, um inibidor de mTORC1/2, um inibidor de JAK / STAT, um inibidor de checkpoint-1 , um inibidor de checkpoint-2, um inibidor de quinase de adesão focal, um inibidor de quinase MAP ou um anticorpo de armadilha de VEGF.
56. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 52, caracterizada pelo fato de que o agente anti-câncer adicional é um inibidor de CDK.
57. Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 46-50, ou de uma composição farmacêutica, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 51-56, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer de mama em um sujeito com necessidade do mesmo.
58. Uso do composto ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 57, caracterizado pelo fato de que o composto tem a estrutura:
Figure img0886
59. Uso do composto ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 57, caracterizado pelo fato de que o composto tem a estrutura:
Figure img0887
60. Uso do composto ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 57, caracterizado pelo fato de que o composto tem a estrutura:
Figure img0888
61. Uso do composto ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 57, caracterizado pelo fato de que o composto tem a estrutura:
Figure img0889
62. Combinação terapêutica, caracterizada pelo fato de que compreende (i) a composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 51, e (ii) uma composição farmacêutica coadministrada que compreende um agente anticâncer e um carreador farmaceuticamente aceitável, em que (i) e (ii) são adaptados para coadministração.
63. Combinação terapêutica, de acordo com a reivindicação 62, caracterizada pelo fato de que o agente anticâncer é um inibidor de FLT- 3, um inibidor de VEGFR, um inibidor de EGFR TK, um inibidor de aurora quinase, um modulador de PIK-1, um inibidor de Bcl-2, um Inibidor de HDAC, um inibidor de c-MET, um inibidor de PARP, um inibidor de CDK, um anticorpo anti-HGF, um inibidor de PI3 quinase, um inibidor de AKT, um inibidor de mTORC1/2, um inibidor de JAK/STAT, um inibidor de checkpoint-1, um inibidor de checkpoint-2, um inibidor de quinase de adesão focal, um inibidor de quinase MAP ou um anticorpo de armadilha de VEGF.
64. Combinação terapêutica, de acordo com a reivindicação 62, caracterizada pelo fato de que o agente anticâncer é um inibidor de CDK.
65. Uso de uma combinação terapêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 57-60, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento do câncer de mama em um sujeito que dele necessite.
66. Composto caracterizado pelo fato de ter a estrutura:
Figure img0890
farmaceuticamente aceitável, enantiômero, estereoisômero ou derivado isotópico de qualquer um dos anteriores.
67. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, de acordo com a reivindicação 66, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
68. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 67, caracterizada pelo fato de que compreende ainda uma quantidade eficaz de pelo menos um agente anticâncer adicional.
69. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 68, caracterizada pelo fato de que o agente anticâncer adicional é estramustina, docetaxel, cetoconazol, acetato de goserelina, histrelina, triptorelina, buserelina, ciproterona, flutamida, bicalutamida, nilutamida, pamidronato, zolendronato, everolimus, pazopanibe, carboplatina, cisplatina, oxaliplatina, epitilona B, fulvestrant, acolbifeno, lasofoxifeno, idoxifeno, topotecano, pemetrexedo, erlotinibe, ticilimumabe, ipilimumabe, vorinostat, etoposido, gencitabina, doxorrubicina, 5'-desoxi-5- fluorouridina, vincristina, temozolomida, capecitabina, camptotecina, PD0325901, tamoxifeno, toremifeno, anastrazol, letrozol, bevacizumabe, raloxifeno, alpelisibe, paclitaxel, abraxano, trastuzumabe, palbociclibe, ribociclibe ou abemaciclibe.
70. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 68, caracterizada pelo fato de que o agente anticâncer adicional é everolimus, capecitabina, docetaxel, paclitaxel, abraxane ou Palbociclib.
71. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 68, caracterizada pelo fato de que o agente anticâncer adicional é um inibidor de FLT-3, um inibidor de VEGFR, um inibidor de EGFR TK, um inibidor de aurora quinase, um modulador de PIK-1, um inibidor de Bcl-2, um inibidor de HDAC, um inibidor de c-MET, um inibidor de PARP, um inibidor de CDK, um anticorpo anti-HGF, um inibidor de PI3 quinase, um inibidor de AKT, um inibidor de mTORC1/2, um inibidor de JAK/STAT, um inibidor de checkpoint-1, um inibidor de checkpoint-2, um inibidor de quinase de adesão focal, um inibidor de quinase MAP ou um anticorpo de armadilha de VEGF.
72. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 68, caracterizada pelo fato de que o agente anticâncer é um inibidor de CDK.
73. Uso de um composto, conforme definido na reivindicação 66, ou de uma composição farmacêutica, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 67-72, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento do câncer de mama em um sujeito em necessidade disso.
74. Composto caracterizado pelo fato de ter a estrutura:
Figure img0891
75. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, de acordo com a reivindicação 74, e um carregador farmaceuticamente aceitável.
76. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 75, caracterizada pelo fato de que compreende ainda uma quantidade eficaz de pelo menos um agente anticâncer adicional.
77. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 76, caracterizada pelo fato de que o agente anticâncer adicional é estramustina, docetaxel, cetoconazol, acetato de goserelina, histrelina, triptorelina, buserelina, ciproterona, flutamida, bicalutamida, nilutamida, pamidronato, zolendronato, everolimus, pazopanibe, carboplatina, cisplatina, oxaliplatina, epitilona B, fulvestrant, acolbifeno, lasofoxifeno, idoxifeno, topotecano, pemetrexedo, erlotinibe, ticilimumabe, ipilimumabe, vorinostate, etoposido, gencitabina, doxorrubicina, 5'-desoxi-5-fluorouridina, vincristina, temozolomida, capecitabina, camptotecina, PD0325901, tamoxifeno, toremifeno, anastrazol, letrozol, bevacizumabe, raloxifeno, alpelisibe, paclitaxel, abraxano, trastuzumabe, palbociclibe, ribociclibe ou abemaciclibe;
78. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 76, caracterizada pelo fato de que o agente anticâncer adicional é everolimus, capecitabina, docetaxel, paclitaxel, abraxane ou Palbociclib;
79. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 76, caracterizada pelo fato de que o agente anticâncer é um inibidor de FLT- 3, um inibidor de VEGFR, um inibidor de EGFR TK, um inibidor de aurora quinase, um modulador de PIK-1, um inibidor de Bcl-2, um Inibidor de HDAC, um inibidor de c-MET, um inibidor de PARP, um inibidor de CDK, um anticorpo anti-HGF, um inibidor de PI3 quinase, um inibidor de AKT, um inibidor de mTORC1 / 2, um inibidor de JAK / STAT, um inibidor de checkpoint-1, um inibidor de checkpoint-2, um inibidor de quinase de adesão focal, um inibidor de quinase MAP ou um anticorpo de armadilha de VEGF.
80. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 76, caracterizada pelo fato de que o agente anticâncer é um inibidor de CDK.
81. Uso de um composto, conforme definido na reivindicação 74, ou de uma composição farmacêutica, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 75-80, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento do câncer de mama em um sujeito em necessidade disso.
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