CN1206423A - Dolastatin15的肽衍生物及其用途 - Google Patents

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CN1206423A
CN1206423A CN 96199420 CN96199420A CN1206423A CN 1206423 A CN1206423 A CN 1206423A CN 96199420 CN96199420 CN 96199420 CN 96199420 A CN96199420 A CN 96199420A CN 1206423 A CN1206423 A CN 1206423A
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A·克林
B·詹森
W·阿姆堡
A·豪普特
K·里特
E·布施曼
H·贝纳德
S·米勒
T·兹尔克
T·巴罗扎里
M·德阿鲁达
S·鲁滨逊
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Abstract

本发明涉及式A－B－D－E－F－L新的肽,其中A,B,D,E,F,和L具有说明书所述定义,公开了其制备方法。这些新的化合物适用于治疗疾病。

Description

DOLASTATIN15的肽衍生物及其用途
已知从海洋来源分离的肽类例如dolastatin-10(US4816444)和dolastatin-15(EP-A-398558)显示出有效的细胞生长抑制活性[参见：《生化制药》(Biochem．Pharmacolgy)40，1859-64(1990)；J．Natl．Cancer Inst．85，483-88(1993)，这里引作参考]。根据体内实验性肿瘤系统的令人感兴趣的结果，目前进行了这些天然产物的进一步的临床前评估，以开始对癌症患者的临床研究。由于稀少天然来源之实验室纯化方法的艰难性，因此已经通过合成途径来研究这些肽类的替代的获得方法[参见：Tetrahedron50，5345-60(1994)；Tetrahedron49，1913-24(1993)；Tetrahedron48，4115-22(1992)，这里引作参考]。
天然产物显示出的缺点是在含水溶剂中溶解性差和结构单元的昂贵，因此已经研究结构修饰[参见：Bioorganic & Med．Chem．Lett．4，1947-50(1994)；WO9303054；JP-A-06234790，EP(O．Z．43202)]。
本发明提供新的寡肽及其衍生物，其与dolastatin-10和-15相比提供出人意料的提高的治疗癌症的治疗效力，即使在MDR抗性肿瘤系统中也具有活性，并且在含水溶剂中具有未曾预料的高溶解性。而且，本发明化合物可以按照下面的详细说明方便合成。
本发明化合物包括式Ⅰ的肽
A-B-D-E-F-L                                               (Ⅰ)
及其生理耐受的酸的盐，
其中A，B，D，E，F和L具有下面的意义：
A：
Figure 9619942000091
其中
RA是氢，可以被1-3个氟原子取代的C1-3-烷基或可以被1-3个氟原子取代的环丙基，
R1 A是可以被1-3个氟原子取代的C1-3-烷基或可以被1-3个氟原子取代的环丙基，
R2 A是可以被1-3个氟原子取代的C1-5-烷基或可以被1-3个氟原子取代的C3-5-环烷基，或者
B：
Figure 9619942000101
其中或者
T是NH基团，
R1 B是氢，
R2 B是C1-6-烷基，C3-6环烷基，甲氧基甲基，1-甲氧基-乙基或1-甲基乙烯基，或
R1 B和R2 B一起是异亚丙基，
或者
T是氧原子，
R1 B是氢，和
R2 B是C1-6-烷基；
D：
Figure 9619942000102
其中
RD是氢，可以被1-3个氟原子取代的C1-3-烷基或可以被1-3个氟原子取代的环丙基，
R1 D是氢和
R2 D是C1-5-烷基，环丙基，甲氧基甲基，1-甲氧基-乙基或1-甲基乙烯基，或
E：
Figure 9619942000111
其中
nE是0，1，或2，
R1 E是可以被1-3个氟原子取代的C1-3-烷基或可以被1-3个氟原子取代的环丙基，
R2 E和R3 E各自独立地是氢或甲基，
R4 E是氢，羟基，甲氧基或乙氧基或氟原子，和
R5 E是氢或氟原子，
或者，如果nE是1，
R3 E和R4 E一起是一个键，或
R4 E和R5 E是双键键合的氧基
或者，如果nE是2，
R1 E和R2 E一起是一个键；
Figure 9619942000112
其中
RE是氢或甲基或乙基，和
R1 E是氢，可以被1-3个氟原子取代的C1-3-烷基或可以被1-3个氟原子取代的环丙基，或者E是下式残基
Figure 9619942000121
其中XE是氧原子或硫原子
F：
其中
nF是0，1，或2，
R1 F是可以被1-3个氟原子取代的C1-3-烷基或可以被1-3个氟原子取代的环丙基，
R2 F和R3 F各自独立地是氢或甲基，
R4 F是氢，羟基，甲氧基或乙氧基或氟原子，和
R5 F是氢或氟原子，
或者，如果nE是1，则
R3 F和R4 F一起是一个键，或
Figure 9619942000123
其中
R1 F是可以被1-3个氟原子取代的C1-3烷基或可以被1-3个氟原子取代的环丙基，
R2 F和R3 F各自独立地是氢或甲基，
R4 F是氢，羟基，甲氧基或乙氧基或氟原子，和
R5 F是氢或氟原子，
或者，如果nE是1，则
R3 F和R4 F一起是一个键，或
F：
Figure 9619942000131
其中
XF是氧或硫
F：N-甲基甘氨酰，N-乙基甘氨酰或-丙氨酰残基，
L：取代的或未取代的烷基，羟基氨基，或肟残基。
如果RL是-(CH2)eL-芳基，则芳基优选苯基或萘基，合适的取代基是：卤原子，优选氟，氯或溴，C1-C4-烷基，三氟甲基，C1-C4-烷氧基，三氟甲氧基，亚甲-或亚乙-二氧基，硝基或氰基，C1C4-烷氧羰基，C1-C7-烷基磺酰基，氨基或C1-C7-二烷基氨基，其中烷基残基也可以一起形成杂环。杂芳基优选是5-至6-元环系，其优选含有氮原子，氧原子和／或硫原子，并且可以与苯环稠合，例如咪唑，吡咯，噻吩，呋喃，噻唑，噁唑，吡唑，1，2，4-或1，2，3三唑，噁二唑，噻二唑，异噁唑，异噻唑，吡嗪，哒嗪，嘧啶，吡啶，苯并呋喃，苯并噻吩，苯并咪唑，苯并噻唑，苯并吡喃，吲哚，异吲哚，吲唑或喹啉残基，优选的取代基是C1-C4-烷基，或羟基或苯基。
如果RL 2是取代的芳基或甲基芳基，则取代基优选具有下面的意义：
卤原子，C1-C4-烷基，三氟甲基，C1-C4-烷氧基，三氟甲氧基，亚甲-或亚乙-二氧基，硝基或氰基，C1-C4-烷氧羰基，C1-C7-烷基磺酰基，氨基或C1-C7-二烷基氨基，其中烷基残基也可以一起形成杂环。
如果RL 3是取代的芳基或甲基芳基，则取代基优选具有下面的意义：
卤原子，C1-C4-烷基，三氟甲基，C1-C4-烷氧基，三氟甲氧基，亚甲-或亚乙二氧基，硝基或氰基，C1-C4-烷氧羰基，C1-C7-烷基磺酰基，氨基或C1-C7-二烷基氨基，其中烷基残基也可以一起形成杂环。
本发明另一组化合物包括式Ⅰ肽衍生物，其中
L是下式羟胺残基
Figure 9619942000141
其中
RL 5是氢，直链或支链C1-C8-烷基，其可以被至多6个卤原子优选氟原子取代，或者是C3-C10-环烷基或C1-C4-烷基-C3-C10-环烷基，取代的或未取代的芳基或杂芳基或取代的或未取代的C1-C4-烷基芳基，取代基具有RL中的定义。
RL 6具有RL 5中的一个定义，其中RL 5和RL 6两者不都是氢，
或者
RL 5和RL 6与氮原子一起形成5-，6-或7-元杂环，及其生理耐受酸的盐。
本发明另一组化合物包括权利要求1要求的式Ⅰ肽衍生物，其中
L是式ⅣL肟残基
Figure 9619942000142
其中
RL 5和RL 6具有上面的定义，或
Figure 9619942000143
RL 5和RL 6与碳原子一起形成3-至7-元环系，其可以是芳香稠合的，和其生理耐受酸的盐。
优选的环系是：
Figure 9619942000151
这些例子详细说明但不限制本发明的范围。
式I的肽包括L-氨基酸，但是也可以含有一个或多个D-氨基酸。
新的化合物可以以生理耐受的酸的盐存在，所述酸例如：盐酸，柠檬酸，酒石酸，乳酸，磷酸，甲磺酸，乙酸，甲酸，马来酸，富马酸，苹果酸，琥珀酸，丙二酸，硫酸，L-谷氨酸，L-天冬氨酸，丙酮酸，粘酸，苯甲酸，葡糖醛酸，草酸，抗坏血酸和乙酰基甘氨酸。
特别优选的化合物是具有下面定义的残基的化合物：
RA：氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，2，2，2-三氟乙基，2-氟乙基；
R1 A：氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，2，2，2-三氟乙基，2-氟乙基；
R2 A：氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，异丁基，环丙基，环丁基，2，2，2-三氟乙基，2-氟乙基；
T是NH基团和
R1 B是氢，
R2 B是环丙基，乙基，异丙基，丁基，叔丁基，仲丁基，甲氧基甲基，1-甲氧基乙基，1-甲基乙烯基；
或者R1 B和R2 B一起是异亚丙基基团，或
T是氧原子和
R1 B是氢，
R2 B是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，异丁基，戊基，己基；
RD是氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，2，2，2-三氟乙基，2-氟乙基；
R1 D是氢，
R2 D是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，异丁基，戊基，3-甲基丁基，2，3-二甲基丙基，环丙基，环丁基，甲氧基甲基，1-甲氧基乙基，1-甲基乙烯基，或
E是下式取代的氮杂环丁烷基，吡咯烷基或哌啶基：
Figure 9619942000161
其中
R1 E是氢，可以被1-3个氟原子取代的C1-3-烷基或可以被1-3个氟原子取代的环丙基，
R2 E和R3 E各自独立地是氢或甲基，
R4 E是氢，羟基，甲氧基或乙氧基或氟原子，和
R5 E是氢或氟原子，
或者
E下式取代的氨基环戊基羰基残基：
Figure 9619942000171
或
Figure 9619942000172
其中
RE是氢，甲基或乙基，和
R1 E是可以被1-3个氟原子取代的C1-3-烷基或可以被1-3个氟原子取代的环丙基，
F具有E中的定义或者是下式残基
Figure 9619942000173
特别优选的下式的肽
A-B-D-E-F-L                           (Ⅰ)
是具有下面定义的残基的肽：
A是
Figure 9619942000181
其中RA和R1 A具有上面的定义；
B是
Figure 9619942000191
D是
Figure 9619942000201
其中RD具有上面的定义，
E是
Figure 9619942000221
F具有E中的定义。
残基L优选是式-O-RL残基，其中残基RL优选是C3-C16-烷基，例如
戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基，十五烷基，十六烷基，十七烷基，十八烷基，1-甲基乙基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，2-甲基丙基，2，2-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，4-甲基戊基，4，4-二甲基戊基，3-戊基，4-庚基，2，2，2-三氟乙基，1-氟乙基，2，2-二氟乙基，1，3-二氟-2-丙基
C3-C10-环烷基，例如
环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基；
甲基-，乙基-或丙基-(C3-C10)-环烷基；甲基金刚烷基；C2-C16-链烯基，例如
2-丙烯基，3-丁烯基，2-丁烯基，2-甲基-2-丙烯基，2-戊烯基，3-甲基-2-丙烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，2-甲基-2-丁烯基，3，7-二甲基-2，6-辛二烯基，3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基，3，7，11，15-四甲基-十六碳-2，6，10，14-四烯基；
饱和的杂环，例如
Figure 9619942000231
2-甲氧基乙基，-2(2-甲氧基乙氧基)乙基，2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基，2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基｝乙基；
RL也优选是下面的残基，例如
芳基，甲基芳基，乙基芳基，丙基芳基，其中芳基可以是取代的或未取代的。
芳基优选是下式的苯基或萘基残基
Figure 9619942000232
其中合适的取代基TL 1和TL 2各自独立地是下面的残基(前提是RL不是苯基)：
氢，氟，氯，溴，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，亚甲-或亚乙-二氧基，硝基，氰基，C1-C7-烷氧羰基，C1-C7-烷基磺酰基，氨基或C1-C7-二烷基氨基，其中烷基残基也可以一起形成杂环；或甲基杂芳基，乙基杂芳基，丙基杂芳基，其中杂芳基可以是取代的或未取代的。
杂芳基优选是：
其中TL 3=H，OH，C1-C4-烷基，苯基，直链或支链C1-C5-烷基羰基，C1-10-烷氧基例如：
其中TL 4=C1-C4-烷基；下式残基
Figure 9619942000252
其中TL 5=H，C1-C4-烷基，C1-C6-环烷基，
Figure 9619942000253
其中TL 6具有TL 5中的定义，另外是C1-4-酰基，苯甲酰基，叔丁氧基羰基，苄氧基羰基，
Figure 9619942000254
其中TL 7=CHO，NHCHO，NHNHCHO，或者是下式的残基
Figure 9619942000261
其中TL 8，TL 9=OCH3，OC2H5，SCH3，SC2H5，或者TL 8和TL 9与它们所连接的碳原子一起形成下式的环系
Figure 9619942000262
其中TL 4是式-O-(CH2CH2O)hL-CH3的聚乙二醇酯，其中hL是40-90的数。
另一组包括其中L是下式羟胺残基的物质
Figure 9619942000263
其中RL 5优选是
氢，甲基，乙基，丙基，丁基，叔丁基，戊基，己基，庚基，辛基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，2-甲基乙基，2-甲基丙基，2，2-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，4-甲基戊基，4，4-二甲基戊基，2，2，2-三氟乙基，1-氟乙基，2，2-二氟乙基，C3 8-环烷基，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基；甲基-，乙基-，丙基-，丁基-C3-10-环烷基，
R1中定义的取代的或未取代的芳基或杂芳基或C1-4-烷基-芳基或-杂芳基；和
RL 6是Z甲基，乙基，丙基，丁基，叔丁基，戊基，己基，庚基，辛基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，2-甲基乙基，2-甲基丙基，2，2-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，4-甲基戊基，4，4-二甲基戊基，2，2，2-三氟乙基，1-氟乙基，2，2-二氟乙基，C3-8-环烷基，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基；甲基-，乙基-，丙基-，丁基-C3-10-环烷基，或RL 5-N-RL 6形成下式环系：
Figure 9619942000271
另一组优选的化合物包括下式肟酯
Figure 9619942000272
其中RL 5和RL 6具有上面的定义，或
形成下式环系：
Figure 9619942000274
总的来说，
C1-4-烷基是甲基，乙基，丙基，2-甲基乙基，丁基，叔丁基，3-甲基丙基；
C1-4-烷氧基是甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，2-甲基乙氧基，3-甲基丙氧基；
C1-4-烷基磺酰基是SO2CH3，-SO2C2H5，-SO2C3H7，-SO2C4H9，-SO2C5H11，-SO2C6H13，-SO2C7H15；
其中烷基可以形成一个共有杂环的C1-7-二烷基氨基是
Figure 9619942000281
C3-8-环烷基是环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基。
新的化合物可以通过肽化学已知的方法制备。因此该肽可以从氨基酸按序列合成或者连接合适的小的肽片段。在序列合成中，从C末端起始，肽链一步步每次加长一个氨基酸。在片段偶联中，可以将不同长度的片段连接在一起，这些片段可以从氨基酸按序列合成或者其自身通过片段偶联。
序列合成和片段偶联都需要通过形成酰胺，酯或羟胺键来连接各单元。为此，酶促方法和化学方法是合适的。
形成酰胺键的化学方法详细描述于M_eller，《有机化学方法》(Methoden der organischen Chemie)Vol．XV／2，pp1-364，ThiemeVerlag，Stuttgaat，1974；Stewart，Young，《固相肽合成》(SolidPhase Peptide Synthesis)，pp31-34，71-82，Pierce ChemicalCompany，Rockford，1984；Bodanszky，Klausner，Ondetti，《肽合成》(Peptide Synthesis)，pp85-128，John Wiley&Sons，纽约，1976；和其它有关肽化学的著作。特别优选的方法是叠氮方法，对称和混合酸酐方法，原位产生或生成活性酯，使用氨基酸的尿烷保护的N-羧酸酸酐，和使用偶联剂(活化剂)生成酰胺键，偶联剂具体是二环己基碳化二亚胺(DCC)，二异丙基碳化二亚胺(DIC)，1-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDCI)，正丙烷膦酸酸酐(PPA)，N，N-双(2-氧代-3-噁唑烷基)-酰氨基-磷酰氯(BOP-Cl)，溴-三-吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐(PyBrop)，二苯基磷酰叠氮化物(DPPA)，Castro试剂(BOP，PyBrop)，O-苯并三唑基-N，N，N’，N’-四甲基尿鎓盐(HBTU)，二乙基磷酰基氢氰酸酯(DEPCN)，2，5-二苯基-2，3-二氢-3-氧代-4-羟基噻吩二氧化物(Steglich试剂；HOTDO)和1，1’-羰基二咪唑(CDI)，7-氮杂苯并三唑基-N，N，N’，N’-四甲基尿鎓盐(HATU：描述于THL Vol．35，No．33，5981-5984)，偶联剂可以单独使用或者与添加剂结合使用，添加剂例如N，N-二甲基-4-氨基吡啶(DMAP)，N-羟基-苯并三唑(HOBt)，1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)，N-羟基苯并三嗪(HOOBt)，N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)或2-羟基吡啶。
酯键或羟胺键的形成可以通过在偶联剂和一种碱的存在下将合适的氨基酸或肽衍生物与羟基-或羟基氨基化合物偶联来实现。给出已经描述的形成酰胺键的方法和偶联剂的特别优选的方案。合适的碱是有机胺，例如N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)，吡啶，N-甲基吗啉，三乙胺。
尽管正常情况下在酶促肽合成中可能无需保护基团，但是形成酰胺键中没有涉及的反应基团的可逆保护作用对于化学合成中的两种反应物来说是必需的。对于化学肽合成来说优选三种常规保护基团技术：苄基氧基羰基(Z)，叔丁氧基羰基(Boc)和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)技术。每种情况的特征是位于加长链单元的α氨基上的保护基团。氨基酸保护基团的详细综述参见Mueller，《有机化学方法》(Methoden der organischenChemie)Vol．XV／1，pp20-906，Thieme Verlag，Stuttgaat，1974。用于合成肽链的单元可以在溶液或悬浮液中反应，或者通过类似于Merrifield在J．Amer．Chem．Soc．85(1963)2149中描述的方法反应。特别优选的方法是其中使用Z，Boc，或Fmoc保护基团技术，所述Merrifield技术中反应物的一种与不溶性聚合物(下文中也称作树脂)载体键合进行肽序列合成或通过片段偶联的方法。该方法一般是使用Boc或Fmoc保护基团技术把序列合成的肽固定在聚合物载体上，增长的肽链共价连接在不溶性树脂颗粒的C末端(参见图1和2)。该方法使得可能通过过滤除去试剂和副产物，因此不需要中间体的重结晶。
被保护氨基酸可以与任何合适的聚合物连接，只要其在使用的溶剂中是不溶性的而且具有稳定的物理形式使容易过滤。聚合物必须包含一个功能基团，第一个保护氨基酸通过共价键能与该功能基团紧密结合。适于该目的有很多聚合物，例如纤维素，聚乙烯醇，聚甲基丙烯酸酯，磺化的聚苯乙烯，氯甲基化的苯乙烯／二乙烯苯共聚物(Merrifield树脂)，4-甲基二苯甲基胺树脂(BHA-树脂)，苯基乙酰氨基甲基树脂(Pam-树脂)，对-苄基氧-苄基-醇树脂，二苯甲基胺树脂(BHA-树脂)，4-(羟基甲基)苯甲酰基氧基-甲基-树脂，Breipohl等的树脂(Tetrahedron Letters 28(1987)565；BACHEM提供)，4-(2，4-二甲氧基苯基氨基甲基)苯氧基-树脂(Novabiochem提供)或邻-氯代三苯甲基-树脂(Biohellas提供)。
适于在溶液中合成肽的溶剂是所有在反应条件下呈惰性的溶剂，特别是水，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亚砜(DMSO)，乙腈，二氯甲烷(DCM)，1，4-二噁烷，四氢呋喃(THF)，N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)，以及这些溶剂的混合物。聚合物载体上的肽合成可以在所有惰性有机溶剂中进行，在这些溶剂中使用的氨基酸衍生物是溶解的。但是，优选的溶剂另外具有溶胀树脂的性质，这样的溶剂例如DMF，DCM，NMP，乙腈和DMSO，以及这些溶剂的混合物。合成完成后，肽从聚合物载体上裂解下来。文献中公开了从各种类型树脂上裂解下来的条件。最常使用的裂解反应是酸-和钯-催化，特别是在液体无水氟化氢，无水三氟甲磺酸，稀释的或浓的三氟乙酸中的裂解，在弱碱例如吗啉存在下在THF或THF-DCM混合物中钯催化裂解，或在乙酸／二氯甲烷／三氟乙醇混合物中的裂解。根据选择的保护基团，在裂解条件下可以保留或裂解。当要进行一些衍生化反应时，肽的部分去保护也是有价值的。N-末端二烷基化的肽可以通过在溶液中或者在聚合物载体上合适的N，N-二烷基氨基酸的偶联，或者通过在DMF／1％乙酸中用NaCNBH3和合适的醛对树脂结合的肽的还原性烷基化作用来制备。
本发明化合物可以通过对哺乳动物给予该化合物用来抑制或治疗实体瘤(例如肺癌，乳腺癌，结肠癌，前列腺癌，膀胱癌，直肠癌，或子宫内膜癌)或血液癌(例如白血病，淋巴组织瘤)。给药可以是任何常规药学方法，优选肿瘤科药剂学方法包括口服和肠胃外给药，肠胃外给药指皮下，静脉内，肌内和腹膜内给药。本发明化合物可以单独给药或者以含有式I化合物和一种适于期望的给药途径的药学上可接受载体的药物组合物形式给药。这样的药物组合物可以是混合产物，即也可以含有其它治疗活性成分。
对哺乳动物给药的剂量含有肿瘤抑制有效量的活性成分，该剂量取决于常规因素，包括所使用的具体化合物的生物活性；给药途径；受者的年龄，健康状况和体重；症状的性质和程度；治疗的次数；辅助治疗和所期效果。典型的日剂量是口服时每千克体重大约0．05-250毫克，肠胃外给药时每千克体重大约0．05-100毫克。
新的化合物可以以常规的固体或液体药学给药形式给药，例如未包衣的或(膜)包衣的片剂，胶囊，粉末剂，颗粒剂，栓剂，或溶液。用常规方法制备这些制剂。为此目的，活性物质可以与常规药学助剂一起加工，所述助剂例如片剂粘合剂，填充剂，防腐剂，片剂崩解剂，流动调节剂，增塑剂，湿润剂，分散剂，乳化剂，溶剂，缓释组合物，抗氧化剂，和／或抛射气体(参考H．Sucker等：《药学技术》(PharmazeutischeTechnologie)，Thieme-Verlag，Stuttgart，1978)。这种方法获得的给药形式一般含有1-90％重量的活性物质。
下面的实施例是为了详细说明本发明。实施例中用已知的三字母码缩写蛋白质氨基酸。其它定义是：TFA=三氟乙酸，Ac=乙酸，Bu=丁基，Et=乙基，Me=甲基，Bzl=苄基。
A．方法概述
Ⅰ．权利要求1要求的肽或者通过上述使用标准的Z-和Boc-方法的经典溶液方法合成，或者通过在APPLIED BIOSYSTEMS提供的完全自动化的431A型合成仪上的固相合成的标准方法来合成。该仪器对于Boc和Fmoc保护基团技术使用不同的合成循环。
a)对于Boc保护基团技术的合成循环
1．DCM中30％三氟乙酸           1×3分钟
2．DCM中50％三氟乙酸           1×1分钟
3．DCM洗涤                     5×1分钟
4．DCM中5％二异丙基乙基胺      1×1分钟
5．NMP中5％二异丙基乙基胺      1×1分钟
6．NMP洗涤                              5×1分钟
7．加入预先活化的保护氨基酸
(用1当量DCC和1当量HOBt的NMP／DCM溶液活化)；
肽偶联(第一部分)                        1×30分钟
8．向反应混合物中加入DMSO直到其含有20％体积DMSO
9．肽偶联(第二部分)                     1×16分钟
10．向反应混合物中加入3．8当量的二异丙基乙基胺
11．肽偶联(第三部分)                    1×7分钟
12．DCM洗涤                             3×1分钟
13．如果转化不完全，则重复偶联(回到5．)
14．10％乙酸酐，DCM中5％二异丙基乙基胺  1×2分钟
15．DCM中10％乙酸酐                     1×4分钟
16．DCM洗涤                             4×1分钟
17．返回 1．
BOP-Cl和PyBrop用作N-甲基氨基酸之后的氨基酸的偶联剂。反应时间相应增加。在溶液合成中，分别或者使用Boc-保护的氨基酸NCAs(N-叔丁氧羰基-氨基酸-N-羧基酸酐)，或Z-保护的氨基酸NCAs(N-苄氧羰基-氨基酸-N-羧基酸酐)，对于这种类型的偶联是最有利的。
b)对于Fmoc保护基团技术的合成循环
1．DMF洗涤                1×1分钟
2．DMF中20％哌啶          1×4分钟
3．DMF中20％哌啶          1×16分钟
4．DMF洗涤                5×1分钟
5．加入预先活化的保护氨基酸
  (用1当量TBTU和1．5当量DIPEA的DMF溶液活化)；
  肽偶联(第一部分)       1×61分钟
6．DMF洗涤               3×1分钟
7．如果转化不完全，则重复偶联(回到5．)
8．DMF中的10％乙酸酐     1×8分钟
9．DMF洗涤               3×1分钟
10．返回2．
BOP-Cl和PyBrop用作N-甲基氨基酸之后的氨基酸的偶联剂。反应时间相应增加。
Ⅱ．N-末端还原性烷基化
按照AⅠa或AⅠb制备的肽-树脂在N-末端去保护(AⅠb中步骤2-4或AⅠa中步骤1-6)，然后加入3当量NaCNBH3与3倍摩尔过量的醛或酮在DMF／1％乙酸中反应。反应完全后(Kaiser试验阴性)，用水，异丙醇，DMF，和二氯甲烷将树脂洗涤几次。
Ⅲ．按照Ⅰa和Ⅱ获得的肽-树脂的后处理
肽-树脂减压干燥并转移到TEFLON HF仪(PENINSULA提供)的反应器中。在硫醇，优选乙烷-二硫醇(0．5ml／g树脂)去除吲哚甲酰基团的含有色氨酸肽的情况下加入清除剂，优选苯甲醚(1ml／克树脂)，之后用液氮冷却的同时冷凝氟化氢(10ml／g树脂)。使混合物升至0℃并在该温度下搅拌45分钟。然后减压除去氟化氢，残余物用乙酸乙酯洗涤去除残留的清除剂。肽用30％浓度的乙酸萃取并过滤，冻干滤液。
Ⅳ．按照Ⅰb和Ⅱ获得的肽-树脂的后处理
减压干燥肽-树脂后根据氨基酸组成使其进行下面的裂解步骤之一(Wade，Tregear，Howard Florey Fmoc Workshop Manual，Melbourne1985)。
裂解条件
TFA 清除剂 反应时间
1 95％ 5％　H2O 1．5h
2 95％ 5％乙烷二硫醇／苯甲醚(1∶3) 1．5h
将在合适的TFA混合物中的肽-树脂的悬浮液在室温下搅拌给定时间后过滤树脂并用TFA和DCM洗涤。浓缩滤液和洗涤液，通过加入乙醚来沉淀肽。在冰浴中冷却后过滤沉淀，溶解于30％乙酸并冻干。
Ⅴ．当使用邻-氯代三苯甲基-树脂(Biohellas提供)时，将乙酸／三氟乙醇／二氯甲烷混合物(1∶1∶3)中肽-树脂的悬浮液在室温下搅拌1小时。然后抽滤过滤树脂并用裂解溶液充分洗涤。合并的滤液真空浓缩并用水处理。过滤或离心去除沉淀的固体，用乙醚洗涤并减压干燥。
图1聚合物载体上Boc保护基团技术
Figure 9619942000341
Boc=叔丁氧羰基保护基团
PG=侧链保护基团
R=氨基酸侧链
图2聚合物载体上Fmoc保护基团技术
Figure 9619942000351
Fmoc=9-芴基甲基氧基羰基保护基团
PG=侧链保护基团
R=氨基酸侧链
Ⅵ．生成酯键或羟基氨基键
一种合适的氨基酸或肽衍生物溶解于THF，DMF或这两种溶剂的混合物中。冷却到-20℃和-10℃之间后加入1．5当量EDCI和1．5当量DMAP，搅拌大约1小时后加入1．5当量羟基-或羟基氨基化合物。反应物在大约0℃搅拌2小时后在室温下搅拌大约24小时。反应完全后将混合物倒入饱和的氯化钠溶液中并用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取几次。合并有机相并蒸发。
Ⅶ：肽的纯化和鉴定
通过凝胶色谱进行纯化(SEPHADEX G-10，G-15／10％HOAc，SEPHADEXLH20／MeOH)，接着进行或不进行中压色谱(MPLC)(固定相：HD-SILC-18，20-45微米，100埃；流动相：梯度A=0．1％TFA／MeOH，B=0．1％THF／水)进行。
所得产物纯度通过分析HPLC测定(固定相：100 2．1mm VYDAC C-18，51，300埃；流动相：乙腈-水梯度，用0．1％TFA，40℃缓冲)。
通过快原子轰击质谱鉴定。
B．合成片段
1．Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-OMe×HCl
a)234g(0．463mol)Me2Val-Val-MeVal-Pro-OMe×HCl溶解于2．3升甲苯和150ml甲醇的混合物中，然后加入47．7g(1．157mol)氢氧化钠，混合物在室温下搅拌大约20小时。浓缩后向残余物中加入500ml二氯甲烷，再次浓缩混合物。
b)将这种方法获得的粗产物悬浮于2．5升二氯甲烷中，在+10℃，滴加178g(1．76mol)三乙胺和85．5g(0．71mo；)新戊酰氯。混合物在5-10℃下搅拌大约1小时后分批加入77．6gH-Pro-OMe×HCl，混合物在10℃下搅拌2小时后在室温下过夜。
后处理时浓缩混合物，残余物分配在850ml水和1．1升甲苯中，搅拌下用浓盐酸将pH调节到大约1．5。
分离各相后，向水相中加入1升二氯甲烷，用浓氢氧化钠溶液将pH调节到9，分离各相并再次萃取水相，浓缩合并的有机相得到大约285g残余物。
c)得到的残余物溶解于1．6升异丙醇，并且在40℃加入64g异丙醇的盐酸盐(29％)，搅拌下使混合物冷却到室温，大约2小时后，过滤沉淀，用异丙醇和甲基叔丁基醚洗涤并在50℃下干燥，这样得到222g五肽，纯度是98．8％(根据HPLC)。
2．Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-OH×HCl
222g(0．367mol)Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-OMe×HCl溶解于700ml水，并加入38g(0．94mol)氢氧化钠。
反应完全后，通过加入61．7g浓盐酸酸化混合物后浓缩。结晶残余物与500ml甲醇混合，再次浓缩后与1升丙酮在50℃下搅拌。抽滤过滤沉淀物并干燥，然后搅拌下溶解于1．6升丙酮，加入47．5g异丙醇／HCl(30％)，混合物在室温下搅拌2小时。将这种方法得到的沉淀物再次抽滤过滤，用丙酮洗涤并在50℃下干燥。
这样得到191．2g纯产物(根据HPLC，纯度99，9％)。熔点：242-244℃。
C．具体方法
通用方法
-10℃下，1当量肽酸与1至2当量合适的亲核剂(醇，羟胺，肟)一起溶解于DMF／THF，DMAP，EDC×HCl和HOBt各加入1至2当量；混合物接着在-10℃下然后在室温下搅拌。
后处理时，向混合物中加入氯化钠水溶液，用合适的有机溶剂例如二氯甲烷萃取，或者直接浓缩反应混合物，然后通过在硅胶上层析(CH2Cl2／CH3OH作为洗脱剂)或者在RP硅胶上进行MPLC(CH3CN／H2O+TFA)纯化这种方法得到的粗产物。
实施例
I-1Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro环己基酯
将1．2g(2mmol)Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-OH×HCl和0．27g(2．7mmol)环己醇溶解于50ml4∶1DMF/THF，然后于-10℃依次加入0．5g(4．1mmol)DMAP，0．43g(2．2mmol)EDC×HCl和0．34g(2．2mmol)HOBt。然后混合物在-l0℃下搅拌2小时并在室温下过夜。后处理时，将混合物倒入饱和的氯化钠溶液中并用乙酸乙酯充分萃取。合并的有机相干燥并浓缩后剩余的残余物在硅胶上纯化(洗脱剂CH2Cl2／CH3OH2％)。
这样得到0．26g酯，为白色泡沫状物。
FAB-MS：634．5(M+H+)。
用类似的方法制备下面的化合物：
I-20 Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro十二烷基酯
     FAB-MS：720．5(M+H+)
I-26 Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro十八烷基酯
     FAB-MS：804．5(M+H+)
I-89 Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro2-(叔丁基氧基羰基氨基)乙酯
     FAB-MS：695．5(M+H+)
I-14 Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro己酯
     FAB-MS：636．5(M+H+)I-2   Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro环戊酯
  FAB-MS：620．5(M+H+)I-58  Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro反3-甲基-2-丁烯酯
  FAB-MS：620(M+H+)I-59  Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro反-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯
  FAB-MS：688．5(M+H+)I-49  Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-1-金刚烷基甲酯
  FAB-MS：700．4(M+H+)I-35  Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-3-戊酯
  FAB-MS：630．5(M+H+)I-64  Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-N-甲基-4-哌啶基酯
  FAB-MS：649．4(M+H+)I-62  Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-1，3-二氟-2-丙酯
  FAB-MS：630．5(M+H+)I-74  Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-2-羟基乙酯
  FAB-MS：654(M+H+)I-76  Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-2-(甲氧基乙氧基)乙酯
  FAB-MS：654(M+H+)I-78  Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-2-(2-丁氧基乙氧基)乙酯
  FAB-MS：696．5(M+H+)I-79  Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-2-(苄基氧基)乙酯
  FAB-MS：686(M+H+)I-75  Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-2-甲氧基乙酯
  FAB-MS：610(M+H+)I-174 Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙酯
  FAB-MS：677．3(M+H+)I-175 Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-(2-甲氧基羰基-2-甲基)丙酯
  FAB-MS：666(M+H+)I-172 Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-(1-甲氧基羰基-2-甲基)-丙酯
  FAB-MS：666(M+H+)III-4 Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-2-丙酮肟酯
  FAB-MS：607(M+H+)III-34 Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-4-甲基苯甲醛肟酯
   FAB-MS：669(M+H+)III-35 Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-二苯甲酮肟酯
   FAB-MS：731．5(M+H+)根据实施例I-1制备或能制备下面的化合物
A-B-D-E-F-O-RL       (I型)
No． A B D E F RL
Ⅰ-1  Me2Val Val Val Pro Pro 环己基
Ⅰ-2  Me2Val Val Val Pro Pro 环戊基
Ⅰ-3  Me2Val Val Val Pro Pro 环丙基
Ⅰ-4  Me2Val Val Val Pro Pro 环丁基
Ⅰ-5  Me2Val Val Val Pro Pro 环庚基
Ⅰ-6  Me2Val Val Val Pro Pro 环辛基
Ⅰ-7  Me2Val Val Val Pro Pro 环壬基
Ⅰ-8  Me2Val Val Val Pro Pro 1-甲基丙基
Ⅰ-9  Me2Val Val Val Pro Pro 1-甲基丁基
Ⅰ-10  Me2Val Val Val Pro Pro 环癸基
Ⅰ-13  Me2Val Val Val Pro Pro 戊基
Ⅰ-14  Me2Val Val Val Pro Pro 己基
Ⅰ-15  Me2Val Val Val Pro Pro 庚基
Ⅰ-16  Me2Val Val Val Pro Pro 辛基
Ⅰ-17  Me2Val Val Val Pro Pro 壬基
Ⅰ-18  Me2Val Val Val Pro Pro 癸基
Ⅰ-19  Me2Val Val Val Pro Pro 十一烷基
Ⅰ-20  Me2Val Val Val Pro Pro 十二烷基
Ⅰ-21  Me2Val Val Val Pro Pro 十三烷基
Ⅰ-22  Me2Val Val Val Pro Pro 十四烷基
Ⅰ-23  Me2Val Val Val Pro Pro 十五烷基
Ⅰ-24  Me2Val Val Val Pro Pro 十六烷基
No． A B D E F RL
Ⅰ-25  Me2Val Val Val Pro Pro 十七烷基
Ⅰ-26  Me2Val Val Val Pro Pro 十八烷基
Ⅰ-27  Me2Val Val Val Pro Pro 1-甲基乙基
Ⅰ-28  Me2Val Val Val Pro Pro 2-甲基丁基
Ⅰ-29  Me2Val Val Val Pro Pro 3-甲基丁基
Ⅰ-30  Me2Val Val Val Pro Pro 2-甲基丙基
Ⅰ-31  Me2Val Val Val Pro Pro 3,3-二甲基丁基
Ⅰ-32  Me2Val Val Val Pro Pro 2,3-二甲基丁基
Ⅰ-33  Me2Val Val Val Pro Pro 4-甲基戊基
Ⅰ-34  Me2Val Val Val Pro Pro 4,4-二甲基戊基
Ⅰ-35  Me2Val Val Val Pro Pro 戊-3-基
Ⅰ-36  Me2Val Val Val Pro Pro 庚-4-基
Ⅰ-37  Me2Val Val Val Pro Pro 2,2-二甲基丁基
Ⅰ-38  Me2Val Val Val Pro Pro 2,2,2-三氟乙基
Ⅰ-39  Me2Val Val Val Pro Pro 1-氟乙基
Ⅰ-40  Me2Val Val Val Pro Pro 2,2-二氟乙基
Ⅰ-41  Me2Val Val Val Pro Pro 甲基环丙基
Ⅰ-42  Me2Val Val Val Pro Pro 甲基环丁基
Ⅰ-43  Me2Val Val Val Pro Pro 甲基环戊基
Ⅰ-44  Me2Val Val Val Pro Pro 甲基环己基
Ⅰ-45  Me2Val Val Val Pro Pro 甲基环庚基
Ⅰ-46  Me2Val Val Val Pro Pro 甲基环辛基
Ⅰ-47  Me2Val Val Val Pro Pro 甲基环壬基
Ⅰ-48  Me2Val Val Val Pro Pro 甲基环癸基
Ⅰ-49  Me2Val Val Val Pro Pro 甲基金刚烷基
Ⅰ-50  Me2Val Val Val Pro Pro 2-丙烯基
Ⅰ-51  Me2Val Val Val Pro Pro 3-丁烯基
Ⅰ-52  Me2Val Val Val Pro Pro 2-丁烯基
Ⅰ-53  Me2Val Val Val Pro Pro 2-甲基-2-丙烯基
Ⅰ-54  Me2Val Val Val Pro Pro 2-戊烯基
No． A B D E F RL
Ⅰ-55  Me2Val Val Val Pro Pro 3-甲基-2-丙烯基
Ⅰ-56  Me2Val Val Val Pro Pro 3-戊烯基
Ⅰ-57  Me2Val Val Val Pro Pro 4-戊烯基
Ⅰ-58  Me2Val Val Val Pro Pro 3-甲基-2-丁烯基
Ⅰ-59  Me2Val Val Val Pro Pro 3,7-二甲基-2,6-辛二烯基
Ⅰ-60  Me2Val Val Val Pro Pro 3,7,11-三甲基癸-2,6,10-三烯基
Ⅰ-61  Me2Val Val Val Pro Pro 3,7,11,15-四甲基十六碳-2,6,10,14-四烯基
Ⅰ-62  Me2Val Val Val Pro Pro 1,3-二氟丙-2-基
Ⅰ-63  Me2Val Val Val Pro Pro 4-哌啶基
Ⅰ-64  Me2Val Val Val Pro Pro N-甲基-4-哌啶基
Ⅰ-65  Me2Val Val Val Pro Pro N-乙酰基-4-哌啶基
Ⅰ-66  Me2Val Val Val Pro Pro N-甲酰基-4-哌啶基
Ⅰ-67  Me2Val Val Val Pro Pro N-叔丁基-4-哌啶基
Ⅰ-68  Me2Val Val Val Pro Pro N-叔丁氧羰基-4-哌啶基
Ⅰ-69  Me2Val Val Val Pro Pro N-苄基-4-哌啶基
Ⅰ-70  Me2Val Val Val Pro Pro N-苄基氧羰基-4-哌啶基
Ⅰ-71  Me2Val Val Val Pro Pro N-苯甲酰基-4-哌啶基
Ⅰ-72  Me2Val Val Val Pro Pro 4-四氢吡喃基
Ⅰ-73  Me2Val Val Val Pro Pro 4-四氢噻吩基
Ⅰ-74  Me2Val Val Val Pro Pro 2-羟基乙基
Ⅰ-75  Me2Val Val Val Pro Pro 2-甲氧基乙基
Ⅰ-76  Me2Val Val Val Pro Pro 2(2-甲氧基乙氧基)-乙基
Ⅰ-77  Me2Val Val Val Pro Pro 2-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基]乙基
Ⅰ-78  Me2Val Val Val Pro Pro 2-(2-丁氧基-乙氧基)-乙基
Ⅰ-79  Me2Val Val Val Pro Pro 2-苄氧基乙基
Ⅰ-80  Me2Val Val Val Pro Pro 2-苯氧基乙基
Ⅰ-81  Me2Val Val Val Pro Pro 2-甲硫基乙基
Ⅰ-82  Me2Val Val Val Pro Pro 2-苄硫基乙基
Ⅰ-83  Me2Val Val Val Pro Pro 2-苯硫基乙基
Ⅰ-84  Me2Val Val Val Pro Pro 2-巯基乙基
No． A B D E F RL
Ⅰ-85  Me2Val Val Val Pro Pro 2-N,N-二甲基氨基乙基
Ⅰ-86  Me2Val Val Val Pro Pro 2-N,N-二乙基氨基乙基
Ⅰ-87  Me2Val Val Val Pro Pro 2-N-乙酰基氨基乙基
Ⅰ-88  Me2Val Val Val Pro Pro 2-N-苯甲酰基氨基乙基
Ⅰ-89  Me2Val Val Val Pro Pro 2-N-叔丁氧羰基氨基乙基
Ⅰ-90  Me2Val Val Val Pro Pro 2-N-苄氧羰基氨基乙基
Ⅰ-91  Me2Val Val Val Pro Pro 2-(N-异丙基)氨基乙基
Ⅰ-92  Me2Val Val Val Pro Pro 3-甲氧基丙基
Ⅰ-93  Me2Val Val Val Pro Pro 3-苄基氧基丙基
Ⅰ-94  Me2Val Val Val Pro Pro 2,N,N-二苯基氨基乙基
Ⅰ-95  Me2Val Val Val Pro Pro 3-N,N-二苄基氨基丙基
Ⅰ-96  Me2Val Val Val Pro Pro 3-苯氧基丙基
Ⅰ-97  Me2Val Val Val Pro Pro 3-N,N-二甲基氨基丙基
Ⅰ-98  Me2Val Val Val Pro Pro 3-N-乙酰基氨基丙基
Ⅰ-99  Me2Val Val Val Pro Pro 3-N,N-二乙基氨基丙基
Ⅰ-100  Me2Val Val Val Pro Pro 3-甲硫基丙基
Ⅰ-101  Me2Val Val Val Pro Pro 2-苯硫基丙基
Ⅰ-102  Me2Val Val Val Pro Pro 3-苄硫基丙基
Ⅰ-111  Me2Val Val Val Pro Pro (吲哚-3-基)甲基
Ⅰ-112  Me2Val Val Val Pro Pro (N-甲基吲哚-3-基)甲基
Ⅰ-113  Me2Val Val Val Pro Pro (N-乙酰基吲哚-3-基)甲基
Ⅰ-114  Me2Val Val Val Pro Pro (3-N-甲酰基吲哚基)-甲基
Ⅰ-115  Me2Val Val Val Pro Pro (1-甲基咪唑基)甲基
Ⅰ-116  Me2Val Val Val Pro Pro (噻吩基-2-基)甲基
Ⅰ-117  Me2Val Val Val Pro Pro (苯并咪唑基)-甲基
Ⅰ-118  Me2Val Val Val Pro Pro (异噁唑-5-基)-甲基
Ⅰ-119  Me2Val Val Val Pro Pro (3-甲基-异噁唑-5-基)甲基
Ⅰ-120  Me2Val Val Val Pro Pro (3-甲氧基甲基-异噁唑-5-基)甲基
Ⅰ-121  Me2Val Val Val Pro Pro (4-甲基-咪唑-5-基)甲基
Ⅰ-123  Me2Val Val Val Pro Pro (呋喃-2-基)甲基
No． A B D E F RL
Ⅰ-124  Me2Val Val Val Pro Pro (呋喃-3-基)甲基
Ⅰ-125  Me2Val Val Val Pro Pro (苯并呋喃-2-基)-甲基
Ⅰ-126  Me2Val Val Val Pro Pro (噻吩-3-基)甲基
Ⅰ-127  Me2Val Val Val Pro Pro (1-苄基咪唑-3-基)甲基
Ⅰ-128  Me2Val Val Val Pro Pro (噻唑-2-基)甲基
Ⅰ-129  Me2Val Val Val Pro Pro (苯并噻唑-2-基)-甲基
Ⅰ-130  Me2Val Val Val Pro Pro (噁唑-2-基)甲基
Ⅰ-131  Me2Val Val Val Pro Pro (苯并噁唑-2-基)-甲基
Ⅰ-132  Me2Val Val Val Pro Pro (噻唑-4-基)甲基
Ⅰ-133  Me2Val Val Val Pro Pro (噻唑-5-基)-甲基
Ⅰ-134  Me2Val Val Val Pro Pro (4-甲基-噻唑-5-基)甲基
Ⅰ-135  Me2Val Val Val Pro Pro (噁唑-4-基)甲基
Ⅰ-136  Me2Val Val Val Pro Pro (噁唑-5-基)甲基
Ⅰ-137  Me2Val Val Val Pro Pro (2-苯基噁唑-4-基)甲基
Ⅰ-138  Me2Val Val Val Pro Pro (2-苯基噻唑-4-基)甲基
Ⅰ-139  Me2Val Val Val Pro Pro (2-甲基-1，3，4-噻唑-5-基)甲基
Ⅰ-140  Me2Val Val Val Pro Pro (2-苯基-1，3，4-噻唑-5-基)甲基
Ⅰ-141  Me2Val Val Val Pro Pro 萘基甲基
Ⅰ-142  Me2Val Val Val Pro Pro 萘基-2-甲基
Ⅰ-143  Me2Val Val Val Pro Pro (4-氟-苯基)-甲基
Ⅰ-144  Me2Val Val Val Pro Pro (4-甲氧基-苯基)-甲基
Ⅰ-145  Me2Val Val Val Pro Pro (4-三氟甲基-苯基)甲基
Ⅰ-146  Me2Val Val Val Pro Pro (4-氯苯基)-甲基
Ⅰ-147  Me2Val Val Val Pro Pro (3,4-二甲氧基-苯基)甲基
Ⅰ-148  Me2Val Val Val Pro Pro (3,4-亚甲二氧基-苯基)甲基
Ⅰ-149  Me2Val Val Val Pro Pro (3,4-亚乙二氧基-苯基)甲基
Ⅰ-150  Me2Val Val Val Pro Pro (3-氟-苯基)甲基
Ⅰ-151  Me2Val Val Val Pro Pro (3-甲氧基-苯基)甲基
Ⅰ-152  Me2Val Val Val Pro Pro (3-三氟甲基-苯基)甲基
Ⅰ-153  Me2Val Val Val Pro Pro (2-氟代苯基)甲基
No． A B D E F RL
Ⅰ-154  Me2Val Val Val Pro Pro (2,6-二氟苯基)甲基
Ⅰ-155  Me2Val Val Val Pro Pro (2-三氟甲基苯基)甲基
Ⅰ-156  Me2Val Val Val Pro Pro (4-叔丁基苯基)-甲基
Ⅰ-157  Me2Val Val Val Pro Pro (4-甲基苯基)甲基
Ⅰ-158  Me2Val Val Val Pro Pro (3-吡啶)甲基
Ⅰ-159  Me2Val Val Val Pro Pro (4-吡啶)甲基
Ⅰ-160  Me2Val Val Val Pro Pro (2-吡啶)甲基
Ⅰ-161  Me2Val Val Val Pro Pro (1-萘基)甲基
Ⅰ-162  Me2Val Val Val Pro Pro (2-萘基)甲基
Ⅰ-163  Me2Val Val Val Pro Pro (4-喹啉基)甲基
Ⅰ-164  Me2Val Val Val Pro Pro (5-喹啉基)甲基
Ⅰ-165  Me2Val Val Val Pro Pro (3-甲基苯基)甲基
Ⅰ-166  Me2Val Val Val Pro Pro (甲氧基羰基)-甲基
Ⅰ-167  Me2Val Val Val Pro Pro (甲氧基羰基)-2-乙基
Ⅰ-168  Me2Val Val Val Pro Pro (甲氧基羰基)-3-丙基
Ⅰ-169  Me2Val Val Val Pro Pro (甲氧基羰基)-4-丁基
1-170  Me2Val Val Val Pro Pro (甲氧基羰基)-1-乙基
Ⅰ-171  Me2Val Val Val Pro Pro (甲氧基羰基)-1,1-二甲基-2-乙基
Ⅰ-172  Me2Val Val Val Pro Pro (甲氧基羰基)-2-甲基-1-丙基
Ⅰ-173  Me2Val Val Val Pro Pro (甲氧基羰基)-1-丙基
Ⅰ-174  Me2Val Val Val Pro Pro 2-(4-甲基-5-噻唑基)乙基
Ⅰ-175  Me2Val Val Val Pro Pro 2-甲氧基羰基-2-甲基丙基
No． A B D E F RL
Ⅰ-401  Me2Val Val tert．Leu Pro Pro 环己基
Ⅰ-402  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 环戊基
Ⅰ-403  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 环丙基
Ⅰ-404  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 环丁基
Ⅰ-405  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 环庚基
Ⅰ-406  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 环辛基
Ⅰ-407  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 环壬基
Ⅰ-408  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 1-甲基丙基
Ⅰ-409  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 1-甲基丁基
Ⅰ-410  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 环癸基
Ⅰ-413  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 戊基
Ⅰ-414  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 己基
Ⅰ-415  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 庚基
Ⅰ-416  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 辛基
Ⅰ-417  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 壬基
Ⅰ-418  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 癸基
Ⅰ-419  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 十一烷基
Ⅰ-420  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 十二烷基
Ⅰ-421  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 十三烷基
Ⅰ-422  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 十四烷基
Ⅰ-423  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 十五烷基
Ⅰ-424  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 十六烷基
Ⅰ-425  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 十七烷基
Ⅰ-426  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 十八烷基
Ⅰ-427  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 1-甲基乙基
Ⅰ-428  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 2-甲基丁基
Ⅰ-429  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 3-甲基丁基
Ⅰ-430  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 2-甲基丙基
Ⅰ-431  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 3,3-二甲基丁基
Ⅰ-432  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 2,3-二甲基丁基
No． A B D E F RL
Ⅰ-433  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 4-甲基戊基
Ⅰ-434  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 4,4-二甲基戊基
Ⅰ-435  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 戊-3-基
Ⅰ-436  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 庚-4-基
Ⅰ-437  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 2,2-二甲基丁基
Ⅰ-438  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 2,2,2-三氟乙基
Ⅰ-439  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 1-氟乙基
Ⅰ-440  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 2,2-二氟乙基
Ⅰ-441  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 甲基环丙基
Ⅰ-442  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 甲基环丁基
Ⅰ-443  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 甲基环戊基
Ⅰ-444  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 甲基环己基
Ⅰ-445  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 甲基环庚基
Ⅰ-446  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 甲基环辛基
Ⅰ-447  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 甲基环壬基
Ⅰ-448  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 甲基环癸基
Ⅰ-449  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 甲基金刚烷基
Ⅰ-450  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 2-丙烯基
Ⅰ-451  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 3-丁烯基
Ⅰ-452  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 2-丁烯基
Ⅰ-453  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 2-甲基-2-丙烯基
Ⅰ-454  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 2-戊烯基
Ⅰ-455  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 3-甲基-2-丙烯基
Ⅰ-456  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 3-戊烯基
Ⅰ-457  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 4-戊烯基
Ⅰ-458  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 3-甲基-2-丁烯基
Ⅰ-459  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 3,7-二甲基-2，6-辛二烯基
Ⅰ-460  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 3,7,11-三甲基癸-2,6,10-三烯基
Ⅰ-461  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 3,7,11,15-四甲基十六碳-2,6,10,14-四烯基
Ⅰ-462  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 1,3-二氟丙-2-基
No． A B D E F RL
Ⅰ-463 Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 4-哌啶基
Ⅰ-464 Me2Val Val tert.Leu Pro Pro N-甲基-4-哌啶基
Ⅰ-465 Me2Val Val tert.Leu Pro Pro N-乙酰基-4-哌啶基
Ⅰ-466 Me2Val Val tert.Leu Pro Pro N-甲酰基-4-哌啶基
Ⅰ-467 Me2Val Val tert.Leu Pro Pro N-叔丁基-4-哌啶基
Ⅰ-468 Me2Val Val tert.Leu Pro Pro N-叔丁氧羰基-4-哌啶基
Ⅰ-469 Me2Val Val tert.Leu Pro Pro N-苄基-4-哌啶基
Ⅰ-470 Me2Val Val tert.Leu Pro Pro N-苄氧羰基-4-哌啶基
Ⅰ-471 Me2Val Val tert.Leu Pro Pro N-苯甲酰基-4-哌啶基
Ⅰ-472 Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 4-四氢吡喃基
Ⅰ-473 Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 4-四氢噻吩基
Ⅰ-474 Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 2-羟基乙基
Ⅰ-475 Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 2-甲氧基乙基
Ⅰ-476 Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 2(2-甲氧基乙氧基)-乙基
Ⅰ-477 Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 2-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基]乙基
Ⅰ-478 Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 2-(2-丁氧基-乙氧基)-乙基
Ⅰ-479 Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 2-苄氧基乙基
Ⅰ-480 Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 2-苯氧基乙基
Ⅰ-481 Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 2-甲硫基乙基
Ⅰ-482 Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 2-苄硫基乙基
Ⅰ-483 Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 2-苯硫基乙基
Ⅰ-484 Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 2-巯基乙基
Ⅰ-485 Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 2-N,N-二甲基氨基乙基
Ⅰ-486 Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 2-N,N-二乙基氨基乙基
Ⅰ-487 Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 2-N-乙酰基氨基乙基
Ⅰ-488 Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 2-N-苯甲酰基氨基乙基
Ⅰ-489 Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 2-N-叔丁氧羰基氨基乙基
Ⅰ-490 Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 2-N-苄氧羰基氨基乙基
Ⅰ-491 Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 2-(N-异丙基)氨基乙基
Ⅰ-492 Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 3-甲氧基丙基
No． A B D E F RL
Ⅰ-493  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 3-苄基氧基丙基
Ⅰ-494  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 2,N,N-二苯基氨基乙基
Ⅰ-495  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 3-N,N-二苄基氨基丙基
Ⅰ-496  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 3-苯氧基丙基
Ⅰ-497  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 3-N,N-二甲基氨基丙基
Ⅰ-498  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 3-N-乙酰基氨基丙基
Ⅰ-499  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 3-N,N-二乙基氨基丙基
Ⅰ-500  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 3-甲硫基丙基
Ⅰ-501  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 2-苯硫基丙基
Ⅰ-502  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 3-苄硫基丙基
Ⅰ-511  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro (吲哚-3-基)甲基
Ⅰ-512  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro (N-甲基吲哚-3-基)甲基
Ⅰ-513  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro (N-乙酰基吲哚-3-基)甲基
Ⅰ-514  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro (3-N-甲酰基吲哚基)-甲基
Ⅰ-515  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro (1-甲基咪唑基)甲基
Ⅰ-516  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro (噻吩基-2-基)甲基
Ⅰ-517  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro (苯并咪唑基)-甲基
Ⅰ-518  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro (异噁唑-5-基)-甲基
Ⅰ-519  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro (3-甲基-异噁唑-5-基)甲基
Ⅰ-520  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro (3-甲氧基甲基-异噁唑-5-基)甲基
Ⅰ-521  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro (4-甲基-咪唑-5-基)甲基
Ⅰ-523  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro (呋喃-2-基)甲基
Ⅰ-524  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro (呋喃-3-基)甲基
Ⅰ-525  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro (苯并呋喃-2-基)-甲基
Ⅰ-526  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro (噻吩-3-基)甲基
Ⅰ-527  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro (1-苄基咪唑-3-基)甲基
Ⅰ-528  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro (噻唑-2-基)甲基
Ⅰ-529  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro (苯并噻唑-2-基)-甲基
Ⅰ-530  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro (噁唑-2-基)甲基
Ⅰ-531  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro (苯并噁唑-2-基)-甲基
No． A B D E F RL
Ⅰ-532  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro (噻唑-4-基)甲基
Ⅰ-533  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro (噻唑-5-基)-甲基
Ⅰ-534  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro (4-甲基-噻唑-5-基)甲基
Ⅰ-535  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro (噁唑-4-基)甲基
Ⅰ-536  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro (噁唑-5-基)甲基
Ⅰ-537  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro (2-苯基噁唑-4-基)甲基
Ⅰ-538  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro (2-苯基噻唑-4-基)甲基
Ⅰ-539  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro (2-甲基-1，3，4-噻唑-5-基)甲基
Ⅰ-540  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro (2-苯基-1，3，4-噻唑-5-基)甲基
Ⅰ-541  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 萘基甲基
Ⅰ-542  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro 萘基-2-甲基
Ⅰ-543  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro (4-氟-苯基)-甲基
Ⅰ-544  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro (4-甲氧基-苯基)-甲基
Ⅰ-545  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro (4-三氟甲基-苯基)甲基
Ⅰ-546  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro (4-氯苯基)-甲基
Ⅰ-547  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro (3,4-二甲氧基-苯基)甲基
Ⅰ-548  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro (3,4-亚甲二氧基-苯基)甲基
Ⅰ-549  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro (3,4-亚乙二氧基-苯基)甲基
Ⅰ-550  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro (3-氟-苯基)甲基
Ⅰ-551  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro (3-甲氧基-苯基)甲基
Ⅰ-552  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro (3-三氟甲基-苯基)甲基
Ⅰ-553  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro (2-氟代苯基)甲基
Ⅰ-554  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro (2,6-二氟苯基)甲基
Ⅰ-555  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro (2-三氟甲基苯基)甲基
Ⅰ-556  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro (4-叔丁基苯基)-甲基
Ⅰ-557  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro (4-甲基苯基)甲基
Ⅰ-558  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro (3-吡啶)甲基
Ⅰ-559  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro (4-吡啶)甲基
Ⅰ-560  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro (2-吡啶)甲基
Ⅰ-561  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro (1-萘基)甲基
No． A B D E F RL
Ⅰ-562  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro (2-萘基)甲基
Ⅰ-563  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro (4-喹啉基)甲基
Ⅰ-564  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro (5-喹啉基)甲基
Ⅰ-565  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro (3-甲基苯基)甲基
Ⅰ-566  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro (甲氧基羰基)-甲基
Ⅰ-567  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro (甲氧基羰基)-2-乙基
Ⅰ-568  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro (甲氧基羰基)-3-丙基
Ⅰ-569  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro (甲氧基羰基)-4-丁基
Ⅰ-570  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro (甲氧基羰基)-1-乙基
Ⅰ-571  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro (甲氧基羰基)-1,1-二甲基-2-乙基
Ⅰ-572  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro (甲氧基羰基)-2-甲基-1-丙基
Ⅰ-573  Me2Val Val tert.Leu Pro Pro (甲氧基羰基)-1-丙基
No． A B D E F RL
Ⅰ-201  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 环己基
Ⅰ-202  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 环戊基
Ⅰ-203  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 环丙基
Ⅰ-204  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 环丁基
Ⅰ-205  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 环庚基
Ⅰ-206  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 环辛基
Ⅰ-207  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 环壬基
Ⅰ-208  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 1-甲基丙基
Ⅰ-209  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 1-甲基丁基
Ⅰ-210  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 环癸基
Ⅰ-213  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 戊基
Ⅰ-214  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 己基
Ⅰ-215  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 庚基
Ⅰ-216  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 辛基
Ⅰ-217  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 壬基
Ⅰ-218  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 癸基
Ⅰ-219  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 十一烷基
Ⅰ-220  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 十二烷基
Ⅰ-221  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 十三烷基
Ⅰ-222  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 十四烷基
Ⅰ-223  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 十五烷基
Ⅰ-224  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 十六烷基
Ⅰ-225  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 十七烷基
Ⅰ-226  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 十八烷基
Ⅰ-227  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 1-甲基乙基
Ⅰ-228  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 2-甲基丁基
Ⅰ-229  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 3-甲基丁基
Ⅰ-230  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 2-甲基丙基
Ⅰ-231  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 3,3-二甲基丁基
Ⅰ-232  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 2,3-二甲基丁基
No． A B D E F RL
Ⅰ-233  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 4-甲基戊基
Ⅰ-234  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 4,4-二甲基戊基
Ⅰ-235  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 戊-3-基
Ⅰ-236  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 庚-4-基
Ⅰ-237  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 2,2-二甲基丁基
Ⅰ-238  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 2,2,2-三氟乙基
Ⅰ-239  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 1-氟乙基
Ⅰ-240  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 2,2-二氟乙基
Ⅰ-241  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 甲基环丙基
Ⅰ-242  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 甲基环丁基
Ⅰ-243  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 甲基环戊基
Ⅰ-244  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 甲基环己基
Ⅰ-245  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 甲基环庚基
Ⅰ-246  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 甲基环辛基
Ⅰ-247  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 甲基环壬基
Ⅰ-248  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 甲基环癸基
Ⅰ-249  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 甲基金刚烷基
Ⅰ-250  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 2-丙烯基
Ⅰ-251  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 3-丁烯基
Ⅰ-252  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 2-丁烯基
Ⅰ-253  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 2-甲基-2-丙烯基
Ⅰ-254  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 2-戊烯基
Ⅰ-255  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 3-甲基-2-丙烯基
Ⅰ-256  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 3-戊烯基
Ⅰ-257  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 4-戊烯基
Ⅰ-258  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 3-甲基-2-丁烯基
Ⅰ-259  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 3,7-二甲基-2,6-辛二烯基
Ⅰ-260  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 3,7,11-三甲基癸-2,6,10-三烯基
Ⅰ-261  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 3,7,11,15-四甲基十六碳-2,6,10,14-四烯基
Ⅰ-262  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 1,3-二氟丙-2-基
No． A B D E F RL
Ⅰ-263  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 4-哌啶基
Ⅰ-264  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro N-甲基-4-哌啶基
Ⅰ-265  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro N-乙酰基-4-哌啶基
Ⅰ-266  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro N-甲酰基-4-哌啶基
Ⅰ-267  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro N-叔丁基-4-哌啶基
Ⅰ-268  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro N-叔丁氧羰基-4-哌啶基
Ⅰ-269  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro N-苄基-4-哌啶基
Ⅰ-270  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro N-苄基氧羰基-4-哌啶基
Ⅰ-271  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro N-苯甲酰基-4-哌啶基
Ⅰ-272  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 4-四氢吡喃基
Ⅰ-273  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 4-四氢噻吩基
Ⅰ-274  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 2-羟基乙基
Ⅰ-275  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 2-甲氧基乙基
Ⅰ-276  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 2(2-甲氧基乙氧基)-乙基
Ⅰ-277  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 2-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基]乙基
Ⅰ-278  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 2-(2-丁氧基-乙氧基)-乙基
Ⅰ-279  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 2-苄氧基乙基
Ⅰ-280  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 2-苯氧基乙基
Ⅰ-281  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 2-甲硫基乙基
Ⅰ-282  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 2-苄硫基乙基
Ⅰ-283  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 2-苯硫基乙基
Ⅰ-284  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 2-巯基乙基
Ⅰ-285  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 2-N,N-二甲基氨基乙基
Ⅰ-286  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 2-N,N-二乙基氨基乙基
Ⅰ-287  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 2-N-乙酰基氨基乙基
Ⅰ-288  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 2-N-苯甲酰基氨基乙基
Ⅰ-289  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 2-N-叔丁氧羰基氨基乙基
Ⅰ-290  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 2-N-苄氧羰基氨基乙基
Ⅰ-291  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 2-(N-异丙基)氨基乙基
Ⅰ-292  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 3-甲氧基丙基
No． A B D E F RL
Ⅰ-293  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 3-苄基氧基丙基
Ⅰ-294  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 2,N,N-二苯基氨基乙基
Ⅰ-295  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 3-N,N-二苄基氨基丙基
Ⅰ-296  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 3-苯氧基丙基
Ⅰ-297  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 3-N,N-二甲基氨基丙基
Ⅰ-298  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 3-N-乙酰基氨基丙基
Ⅰ-299  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 3-N,N-二乙基氨基丙基
Ⅰ-300  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 3-甲硫基丙基
Ⅰ-301  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 2-苯硫基丙基
Ⅰ-302  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 3-苄硫基丙基
Ⅰ-303  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 3-乙氧基乙基
Ⅰ-304  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 2-乙氧基丙基
Ⅰ-305  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 3-乙氧基丁基
Ⅰ-311  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro (吲哚-3-基)甲基
Ⅰ-312  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro (N-甲基吲哚-3-基)甲基
Ⅰ-313  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro (N-乙酰基吲哚-3-基)甲基
Ⅰ-314  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro (3-N-甲酰基吲哚基)-甲基
Ⅰ-315  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro (1-甲基咪唑基)甲基
Ⅰ-316  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro (噻吩基-2-基)甲基
Ⅰ-317  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro (苯并咪唑基)-甲基
Ⅰ-318  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro (异噁唑-5-基)-甲基
Ⅰ-319  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro (3-甲基-异噁唑-5-基)甲基
Ⅰ-320  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro (3-甲氧基甲基-异噁唑-5-基)甲基
Ⅰ-321  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro (4-甲基-咪唑-5-基)甲基
Ⅰ-323  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro (呋喃-2-基)甲基
Ⅰ-324  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro (呋喃-3-基)甲基
Ⅰ-325  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro (苯并呋喃-2-基)-甲基
Ⅰ-326  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro (噻吩-3-基)甲基
Ⅰ-327  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro (1-苄基咪唑-3-基)甲基
Ⅰ-328  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro (噻唑-2-基)甲基
No． A B D E F RL
Ⅰ-329  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro (苯并噻唑-2基)-甲基
Ⅰ-330  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro (噁唑-2-基)甲基
Ⅰ-331  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro (苯并噁唑-2-基)-甲基
Ⅰ-332  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro (噻唑-4-基)甲基
Ⅰ-333  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro (噻唑-5-基)-甲基
Ⅰ-334  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro (4-甲基-噻唑-5-基)甲基
Ⅰ-335  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro (噁唑-4-基)甲基
Ⅰ-336  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro (噁唑-5-基)甲基
Ⅰ-337  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro (2-苯基噁唑-4-基)甲基
Ⅰ-338  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro (2-苯基噻唑-4-基)甲基
Ⅰ-339  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro (2-甲基-1,3,4-噻唑-5-基)甲基
Ⅰ-340  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro (2-苯基-1,3,4-噻唑-5-基)甲基
Ⅰ-341  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 萘基甲基
Ⅰ-342  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro 萘基-2-甲基
Ⅰ-343  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro (4-氟-苯基)-甲基
Ⅰ-344  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro (4-甲氧基-苯基)-甲基
Ⅰ-345  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro (4-三氟甲基-苯基)甲基
Ⅰ-346  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro (4-氯苯基)甲基
Ⅰ-347  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro (3,4-二甲氧基-苯基)甲基
Ⅰ-348  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro (3,4-亚甲二氧基-苯基)甲基
Ⅰ-349  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro (3,4-亚乙二氧基-苯基)甲基
Ⅰ-350  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro (3-氟-苯基)甲基
Ⅰ-351  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro (3-甲氧基-苯基)甲基
Ⅰ-352  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro (3-三氟甲基-苯基)甲基
Ⅰ-353  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro (2-氟代苯基)甲基
Ⅰ-354  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro (2,6-二氟苯基)甲基
Ⅰ-355  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro (2-三氟甲基苯基)甲基
Ⅰ-356  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro (4-叔丁基苯基)-甲基
Ⅰ-357  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro (4-甲基苯基)甲基
Ⅰ-358  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro (3-吡啶)甲基
  No．   A   B   D   E   F   RL
Ⅰ-359  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro (4-吡啶)甲基
Ⅰ-360  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro (2-吡啶)甲基
Ⅰ-361  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro (1-萘基)甲基
Ⅰ-362  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro (2-萘基)甲基
Ⅰ-363  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro (4-喹啉基)甲基
Ⅰ-364  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro (5-喹啉基)甲基
Ⅰ-365  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro (3-甲基苯基)甲基
Ⅰ-366  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro (甲氧基羰基)-甲基
Ⅰ-367  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro (甲氧基羰基)-2-乙基
Ⅰ-368  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro (甲氧基羰基)-3-丙基
Ⅰ-369  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro (甲氧基羰基)-4-丁基
Ⅰ-370  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro (甲氧基羰基)-1-乙基
Ⅰ-371  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro (甲氧基羰基)-1,1-二甲基-2-乙基
Ⅰ-372  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro (甲氧基羰基)-2-甲基-1-丙基
Ⅰ-373  Me2Val tert.Leu Val Pro Pro (甲氧基羰基)-1-丙基
Figure 9619942000571
No． A B D E F R5 L R6 L
Ⅱ-1  Me2Val Val Val Pro Pro H 苯基
Ⅱ-2  Me2Val Val Val Pro Pro H 苄基
Ⅱ-3  Me2Val Val Val Pro Pro H 1-甲基乙基
Ⅱ-4  Me2Val Val Val Pro Pro H 2-甲基丙基
Ⅱ-5  Me2Val Val Val Pro Pro H 1-甲基丙基
Ⅱ-6  Me2Val Val Val Pro Pro H 1,1-二甲基乙基
Ⅱ-7  Me2Val Val Val Pro Pro H 乙基
Ⅱ-8  Me2Val Val Val Pro Pro H 丙基
Ⅱ-9  Me2Val Val Val Pro Pro H 丁基
Ⅱ-10  Me2Val Val Val Pro Pro H 己基
Ⅱ-11  Me2Val Val Val Pro Pro H 环戊基
Ⅱ-12  Me2Val Val Val Pro Pro H 环己基
Ⅱ-13  Me2Val Val Val Pro Pro H 环庚基
Ⅱ-14  Me2Val Val Val Pro Pro H 戊基
Ⅱ-15  Me2Val Val Val Pro Pro H 三氟甲基
Ⅱ-16  Me2Val Val Val Pro Pro H (4-氟代苯基)甲基
Ⅱ-17  Me2Val Val Val Pro Pro H (4-氯代苯基)甲基
Ⅱ-18  Me2Val Val Val Pro Pro H (4-甲氧基苯基)甲基
Ⅱ-19  Me2Val Val Val Pro Pro H (4-三氟甲基)苯基甲基
Ⅱ-20  Me2Val Val Val Pro Pro H 环丙基
Ⅱ-21  Me2Val Val Val Pro Pro H  2-丙烯基
Ⅱ-22  Me2Val Val Val Pro Pro H 环辛基
Ⅱ-23  Me2Val Val Val Pro Pro H 环壬基
Ⅱ-24  Me2Val Val Val Pro Pro H 环癸基
Ⅱ-25  Me2Val Val Val Pro Pro H 2,2-二甲基-丙基
Ⅱ-26  Me2Val Val Val Pro Pro H 叔丁基
No． A B D E F R5 L R6 L
Ⅱ-27  Me2Val Val Val Pro Pro 甲基 叔丁基
Ⅱ-28  Me2Val Val Val Pro Pro 甲基 甲基
Ⅱ-29  Me2Val Val Val Pro Pro 乙基 乙基
Ⅱ-30  Me2Val Val Val Pro Pro 甲基 乙基
Ⅱ-31  Me2Val Val Val Pro Pro 丙基 丙基
Ⅱ-32  Me2Val Val Val Pro Pro 甲基 1-甲基乙基
Ⅱ-33  Me2Val Val Val Pro Pro 苯基 苯基
Ⅱ-34  Me2Val Val Val Pro Pro 苄基 苄基
Ⅱ-35  Me2Val Val Val Pro Pro 三氟甲基 三氟甲基
Ⅱ-36  Me2Val Val Val Pro Pro (4-氯代苯基)甲基 (4-氯代苯基)甲基
Ⅱ-37  Me2Val Val Val Pro Pro (4-三氟甲基苯基)-甲基 (4-三氟甲基苯基)-甲基
Ⅱ-38  Me2Val Val Val Pro Pro H (3-氟代苯基)甲基
Ⅱ-39  Me2Val Val Val Pro Pro H (3-氯代苯基)甲基
Ⅱ-40  Me2Val Val Val Pro Pro H (3-甲氧基苯基)-甲基
Ⅱ-41  Me2Val Val Val Pro Pro H (4-叔丁基-苯基)甲基
Ⅱ-42  Me2Val Val Val Pro Pro H (4-甲基苯基)甲基
Ⅱ-43  Me2Val Val Val Pro Pro H (3-甲氧基苯基)甲基
Ⅱ-44  Me2Val Val Val Pro Pro H (2-氟代苯基)甲基
Ⅱ-45  Me2Val Val Val Pro Pro H (2-三氟甲基苯基)-甲基
Ⅱ-46  Me2Val Val Val Pro Pro H (3-三氟甲基苯基)-甲基
Ⅱ-47  Me2Val Val Val Pro Pro H (2，6-二氟苯基)甲基
Ⅱ-48  Me2Val Val Val Pro Pro H (3，4-二甲氧基苯基)甲基
Ⅱ-49  Me2Val Val Val Pro Pro H (3，4-亚甲二氧基苯基)-甲基
Ⅱ-50  Me2Val Val Val Pro Pro 甲基 苯基
Ⅱ-51  Me2Val Val Val Pro Pro 乙基 苯基
Figure 9619942000591
Figure 9619942000601
No． A B D E F R5 L RL 6
Ⅲ-1  Me2Val Val Val Pro Pro H 甲基
Ⅲ-2  Me2Val Val Val Pro Pro H 乙基
Ⅲ-3  Me2Val Val Val Pro Pro H 丙基
Ⅲ-4  Me2Val Val Val Pro Pro 甲基 甲基
Ⅲ-5  Me2Val Val Val Pro Pro 甲基 乙基
Ⅲ-6  Me2Val Val Val Pro Pro 乙基 乙基
Ⅲ-7  Me2Val Val Val Pro Pro H 苯基
Ⅲ-8  Me2Val Val Val Pro Pro H 4-氟代苯基
Ⅲ-9  Me2Val Val Val Pro Pro H 4-氯代苯基
Ⅲ-10  Me2Val Val Val Pro Pro H 4-甲氧基苯酚
Ⅲ-11  Me2Val Val Val Pro Pro H 4-三氟甲基苯基
Ⅲ-12  Me2Val Val Val Pro Pro H 4-叔丁基苯基
Ⅲ-13  Me2Val Val Val Pro Pro H 3-氟代苯基
Ⅲ-14  Me2Val Val Val Pro Pro H 3-氯代苯基
Ⅲ-15  Me2Val Val Val Pro Pro H 3-甲氧基苯基
Ⅲ-16  Me2Val Val Val Pro Pro H 3-三氟甲基苯基
Ⅲ-17  Me2Val Val Val Pro Pro H 2-氟代苯基
Ⅲ-18  Me2Val Val Val Pro Pro H 2-三氟甲基苯基
Ⅲ-19  Me2Val Val Val Pro Pro H 叔丁基
Ⅲ-20  Me2Val Val Val Pro Pro 甲基 叔丁基
Ⅲ-21  Me2Val Val Val Pro Pro H 2，6-二氟苯基
Ⅲ-22  Me2Val Val Val Pro Pro H 2-甲基丙基
Ⅲ-23  Me2Val Val Val Pro Pro H 2，2-二甲基丙基
Ⅲ-24  Me2Val Val Val Pro Pro H 丁基
Ⅲ-25  Me2Val Val Val Pro Pro H 戊基
Ⅲ-26  Me2Val Val Val Pro Pro H 己基
  No．   A   B   D   E   F   R5 L   RL 6
Ⅲ-27  Me2Val Val Val Pro Pro H 庚基
Ⅲ-28  Me2Val Val Val Pro Pro H 辛基
Ⅲ-29  Me2Val Val Val Pro Pro H 壬基
Ⅲ-30  Me2Val Val Val Pro Pro H 环丙基
Ⅲ-31  Me2Val Val Val Pro Pro H 环丁基
Ⅲ-32  Me2Val Val Val Pro Pro H 环戊基
Ⅲ-33  Me2Val Val Val Pro Pro H 环己基
Ⅲ-34  Me2Val Val Val Pro Pro H 4-甲基苯基
Ⅲ-35  Me2Val Val Val Pro Pro 苯基 苯基
Ⅲ-36  Me2Val Val Val Pro Pro H 1-萘基
Ⅲ-37  Me2Val Val Val Pro Pro H 2-萘基
Ⅲ-38  Me2Val Val Val Pro Pro 甲基 1-萘基
Ⅲ-39  Me2Val Val Val Pro Pro 甲基 2-萘基
Ⅲ-40  Me2Val Val Val Pro Pro 甲基 苯基
Ⅲ-41  Me2Val Val Val Pro Pro 甲基 4-氟代苯基
Ⅲ-42  Me2Val Val Val Pro Pro 甲基 4-氯代苯基
Ⅲ-43  Me2Val Val Val Pro Pro 甲基 4-甲氧基苯基
Ⅲ-44  Me2Val Val Val Pro Pro 甲基 4-三氟甲基苯基
Ⅲ-45  Me2Val Val Val Pro Pro 甲基 4-甲基苯基
Ⅲ-46  Me2Val Val Val Pro Pro 甲基 4-叔丁基苯基
Ⅲ-47  Me2Val Val Val Pro Pro 甲基 3,4-二甲氧基苯基
Ⅲ-48  Me2Val Val Val Pro Pro H 3,4-二甲氧基苯基
Ⅲ-49  Me2Val Val Val Pro Pro 甲基 3-氟代苯基
Ⅲ-50  Me2Val Val Val Pro Pro 甲基 3-氯代苯基
Ⅲ-51  Me2Val Val Val Pro Pro 甲基 3-甲氧基苯基
Ⅲ-52  Me2Val Val Val Pro Pro 甲基 3-三氟甲基苯基
Ⅲ-53  Me2Val Val Val Pro Pro 甲基 2-氟代苯基
Ⅲ-54  Me2VaⅢ Val Val Pro Pro 甲基 2-氯代苯基
Ⅲ-55  Me2Val Val Val Pro Pro 甲基 2-三氟甲基苯基
Ⅲ-56  Me2Val Val Val Pro Pro 甲基 2,6-二氟苯基
  No．   A   B   D   E   F   R5 L   RL 6
Ⅲ-57  Me2Val Val Val Pro Pro 三氟甲基 苯基
Ⅲ-58  Me2Val Val Val Pro Pro 三氟甲基 2-萘基
Ⅲ-59  Me2Val Val Val Pro Pro H 四氢-2-呋喃基
Ⅲ-60  Me2Val Val Val Pro Pro H 四氢-3-呋喃基
Ⅲ-61  Me2Val Val Val Pro Pro H 2-噻吩基
Ⅲ-62  Me2Val Val Val Pro Pro H 四氢-2-呋喃基
Ⅲ-63  Me2Val Val Val Pro Pro H 3-噻吩基
Ⅲ-64  Me2Val Val Val Pro Pro H 5-甲基-咪唑-4-基
Ⅲ-65  Me2Val Val Val Pro Pro H 3-吲哚基
Ⅲ-66  Me2Val Val Val Pro Pro 甲基 2-Thioenyl
Ⅲ-67  Me2Val Val Val Pro Pro 甲基 2-吡咯基
Ⅲ-68  Me2Val Val Val Pro Pro 甲基 噻唑-4-基
Ⅲ-69  Me2Val Val Val Pro Pro 甲基 噁唑-4-基
Ⅲ-70  Me2Val Val Val Pro Pro H 2-苯基-噻唑-4-基
Ⅲ-71  Me2Val Val Val Pro Pro 甲基 2-苯基-噻唑-4-基
Ⅲ-72  Me2Val Val Val Pro Pro H 2-苯基-噁唑-4-基
Ⅲ-73  Me2Val Val Val Pro Pro 甲基 2-苯基噁唑-4-基
Ⅲ-74  Me2Val Val Val Pro Pro H 2-吡咯基
Ⅲ-76  Me2Val Val Val Pro Pro 甲基 2-吡咯基
Ⅲ-77  Me2Val Val Val Pro Pro H N-甲基-2-吡咯基
Ⅲ-78  Me2Val Val Val Pro Pro 甲基 苯并-2-呋喃基
Ⅲ-79  Me2Val Val Val Pro Pro 甲基 2-噻吩基
Ⅲ-80  Me2Val Val Val Pro Pro 甲基 3-噻吩基
Ⅲ-81  Me2Val Val Val Pro Pro H 3-苯基-异噁唑-5-基
Ⅲ-82  Me2Val Val Val Pro Pro H 3-甲基-异噁唑-5-基
Ⅲ-83  Me2Val Val Val Pro Pro H 3-异丙基-5-异噁唑基
Ⅲ-84  Me2Val Val Val Pro Pro 甲基 3-苯基-异噁唑-5-基
Ⅲ-85  Me2Val Val Val Pro Pro 甲基 3-甲基-异噁唑-5-基
Ⅲ-86  Me2Val Val Val Pro Pro 环丙基 2-噻吩基
Ⅲ-87  Me2Val Val Val Pro Pro 甲基 咪唑-4-基
  No．   A   B   D   E   F   R5 L   RL 6
Ⅲ-88  Me2Val Val Val Pro Pro H 4-吡啶基
Ⅲ-89  Me2Val Val Val Pro Pro H 3-吡啶基
Ⅲ-90  Me2Val Val Val Pro Pro H 2-吡啶基
Ⅲ-91  Me2Val Val Val Pro Pro 甲基 4-吡啶基
Ⅲ-92  Me2Val Val Val Pro Pro 甲基 3-吡啶基
Ⅲ-93  Me2Val Val Val Pro Pro 甲基 2-吡啶基
Ⅲ-94  Me2Val Val Val Pro Pro H 4-喹啉基
Ⅲ-95  Me2Val Val Val Pro Pro 甲基 4-喹啉基
Ⅲ-96  Me2Val Val Val Pro Pro H 5-喹啉基
Ⅲ-97  Me2Val Val Val Pro Pro 甲基 5-喹啉基
Figure 9619942000641
D．生物评估
1．体外方法
使用对于粘附细胞系的标准方法例如微培养四唑鎓测试(MTT)测定细胞毒性。有关该项测试的详细说明已经公开(Alley，MC等《癌症研究》(Cancer Research)48：589-601，1988)。用肿瘤细胞例如HT-29结肠癌或LX-1肺癌细胞的指数生长培养基来微滴定平板培养。在96-孔平板上以每孔5000-20000个细胞接种细胞(在150μl培养基中)，在37℃生长过夜。加入10倍稀释的试验化合物，10-4M-10-10M。然后将细胞培养48小时。为了测定每孔中存活的细胞数，加入MTT染料(50μl3mg／ml3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)2，5-二苯基四唑鎓溴化物的盐水溶液)。该混合物在37℃培养5小时后向每孔中加入50μl25％SDS，pH2。培养过夜后，使用ELISA读数器读出每孔在550nm处的吸收度。使用下面的计算式计算来自重复孔的均值±标准差数据的数值％T／C(被处理／对照存活细胞百分率)。
Figure 9619942000651
给出50％生长抑制的T／C的试验化合物浓度认定为IC50值。
2．体内方法
在临床前试验中进一步测试本发明化合物的体内活性，其是临床效用的指征。用裸鼠进行这些测试，这些裸鼠已经移植(异种移植)了肿瘤组织，优选来自人源的肿瘤组织，这是本领域公知的。对异种移植的小鼠给药后，评价本发明化合物抗肿瘤效能。
更具体地说，在无胸腺裸鼠中生长的人肿瘤被移植给新的受体小鼠，使用的肿瘤大小是大约50mg。移植的当天定为第0天。6-10天后，静脉内或腹膜内注射给予试验化合物来治疗小鼠，每一剂量用5-10只一组的小鼠试验。每天给予化合物，连续5天，10天或15天，剂量是10-100mg／kg体重。每星期测量2次肿瘤直径和体重。用由游标卡尺测定的直径和下面的计算式来计算肿瘤体积：
(长×宽2)／2=肿瘤重量mg
计算了每一处理组的平均肿瘤重量，并测定每一组相对于未处理对照肿瘤的T／C值计算。
本发明新的化合物在上述测试系统中具有好的体外活性和在上述在体内系统中具有好的抗肿瘤活性。

Claims (7)

1．式I的肽
A-B-D-E-F-L                                    (Ⅰ)
及其生理耐受的酸的盐，
其中A，B，D，E，F和L具有下面的意义：
A：
其中
RA是氢，可以被1-3个氟原子取代的C1-3-烷基或可以被1-3个氟原子取代的环丙基，
R1 A是可以被1-3个氟原子取代的C1-3-烷基或可以被1-3个氟原子取代的环丙基，
R2 A是可以被1-3个氟原子取代的C1-5-烷基或可以被1-3个氟原子取代的C3-5-环烷基，或者
B：
Figure 9619942000022
其中或者
T是NH基团，
R1 B是氢，
R2 B是C1-6烷基，C3-6环烷基，甲氧基甲基，1-甲氧基乙基或1-甲基乙烯基，或
R1 B和R2 B一起是异亚丙基，
或者
T是氧原子，
R1 B是氢，和
R2 B是C1-6-烷基；
D：
其中
RD是氢，可以被1-3个氟原子取代的C1-3-烷基或可以被1-3个氟原子取代的环丙基，
R1 D是氢和
R2 D是C1-5-烷基，环丙基，甲氧基甲基，1-甲氧基-乙基或1-甲基乙烯基，或
E：
其中
nE是0，1，或2，
R1 E是可以被1-3个氟原子取代的C1-3-烷基或可以被1-3个氟原子取代的环丙基，
R2 E和R3 E各自独立地是氢或甲基，
R4 E是氢，羟基，甲氧基或乙氧基或氟原子，和
R5 E是氢或氟原子，
或者，如果nE是1，
R3 E和R4 E一起是一个键，或
R4 E和R5 E是双键键合的氧基，
或者，如果nE是2，
R1 E和R2 E一起是一个键；
Figure 9619942000041
其中
RE是氢或甲基或乙基，和
R1 E是氢，可以被1-3个氟原子取代的C1-3-烷基或可以被1-3个氟原子取代的环丙基，或者E是下式残基其中XE是氧原子或硫原子F：
Figure 9619942000043
其中
nF是0，1，或2，
R1 F是可以被1-3个氟原子取代的C1-3-烷基或可以被1-3个氟原子取代的环丙基，
R2 F和R3 F各自独立地是氢或甲基，
R4 F是氢，羟基，甲氧基或乙氧基或氟原子，和
R5 F是氢或氟原子，
或者，如果nE是1，则
R3 F和R4 F一起是一个键，或
其中
R1 F是可以被1-3个氟原子取代的C1-3-烷基或可以被1-3个氟原子取代的环丙基，
R2 F和R3 F各自独立地是氢或甲基，
R4 F是氢，羟基，甲氧基或乙氧基或氟原子，和
R5 F是氢或氟原子，
或者，如果nE是1，则
R3 F和R4 F一起是一个键，或
F：
其中
XF是氧或硫
F：N-甲基甘氨酰，N-乙基甘氨酰或-丙氨酰残基，
L：取代的或未取代的烷基，羟基氨基，或肟残基。
2．权利要求1的式Ⅰ的肽，其中
L是下式ⅠL残基-O-RL         (ⅠL)
其中
RL 5是C3-C10-环烷基，C2-18-甲基链烯基或C5-16-烷基或C1-5-烷基羧基-C1-10-烷基，其可以被1-5个卤原子取代，或者
RL是-(CH2)aL-RL 1残基，其中aL是1，2，或3，和
RL 1是饱和的或部分未饱和的C3-10-碳环，或
是饱和的或部分未饱和的环残基，其除了碳原子外，还含有选自氧原子，硫原子或氮原子的杂原子作为环系杂原子，在饱和的环系中，氮原子可以另外键合于C1-4-烷基，C1-4-酰基，C1-4-烷氧基酰基或苄基或苯甲酰基，或者
RL是残基-[CH2-CH=C(CH3)-CH2]bL-H，其中
bL是1，2，3或4，或
RL是-(CH2-CH2-O)dL-CH3，其中
dL是1，2，3，4或5，或
RL是-(CH2)eL-芳基或-(CH2)eL-杂芳基(其限制是RL不是苄基)，所述芳基或杂芳基可以是取代的或未取代的，和
eL是0，1，2或3，或
RL是下式残基
-(CH2)fL-WL-RL 2
-(CH2)fL-WL-RL 2         (ⅡL)
其中
fL是2，3或4，
WL是由氧，硫或-N-RL 3形成的桥
其中
RL 2是氢，C1-4-烷基，或C3-7-环烷基或取代的或未取代的芳基或甲基芳基，
RL 3是氢，C1-4-烷基，或C3-7-环烷基，C1-18-烷酰基，苯甲酰基，羰基氧基-C1-4-烷基，羰基氧基苄基或取代的或未取代的芳基或甲基芳基，或
RL是下式残基
-(CH2)gL-ZL      (ⅢL)
其中
gL是2，3或4和
ZL是甲酰基，氨基羰基或肼羰基或无环或环缩醛或硫代缩醛残基，或
RL是下式残基
其中
gL具有上述定义，和
RL 4具有下式二醇残基的定义
-O-(CH2-CH2-O)hL-CH3，其中hL是40-90的数，
及其生理耐受酸的盐。
3．权利要求1的式Ⅰ肽，其中L是
其中
RL 5是氢，C1-C8-烷基，其可以被至多6个卤原子优选氟原子取代，或者C3-C10-环烷基或C1-C4-烷基-C3-C10-环烷基，取代的或未取代的芳基或杂芳基或可以被1-5个卤原子取代的C1-C4-烷基芳基，和
RL 6是C1-C8-烷基，其可以被至多6个卤原子优选氟原子取代，或者C3-C10-环烷基或C1-C4-烷基-C3-C10-环烷基，取代的或未取代的芳基或杂芳基或可以被1-5个卤原子取代的C1-C4烷基芳基，和
或者
形成5-，6-或7-元杂环，
及其生理耐受的酸的盐。
4．权利要求1的式I肽，其中
L是式ⅣL肟残基
Figure 9619942000082
其中
RL 5和RL 6具有上面的定义，或
Figure 9619942000083
一起形成3-至7-元环系，其可以是芳香稠合的，和其生理耐受的酸的盐。
5．一种药物组合物，其含有一种药学上可接受载体和治疗有效量的一种权利要求1的化合物。
6．一种治疗哺乳动物肿瘤的方法，包括对患肿瘤的哺乳动物施用肿瘤抑制量的一种权利要求1的化合物。
7．制备权利要求1的式Ⅰ化合物的方法，其特征在于根据肽化学已知的方法制备这些化合物。
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