CN1171116A - 作为因子Xa抑制剂的N－取代甘氨酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明揭示了是因子Xa有效抑制剂的肽醛,它们的药学上可接受的盐、药学上可接受的组合物,和它们作为治疗患有以异常血栓形成为特征的哺乳动物疾病的治疗剂的方法。

Description

作为因子Xa抑制剂的N-取代甘氨酸衍生物
技术领域
一方面，本发明涉及可作为因子Xa有效抑制剂的化合物。另一方面，本发明涉及新颖的肽醛类、它们的药学上可接受的盐，和其药学上可接受的组合物，它们在哺乳动物体外和体内是有效的血凝固抑制剂。本发明再一个方面涉及使用这些抑制剂作为哺乳动物异常血栓形成疾病的治疗剂的方法。本发明再一个方面涉及使用这些抑制剂作为体外诊断剂的方法。技术背景
正常的止血是血凝块形成(血凝固)和血凝块溶解(纤维蛋白溶解)过程精确平衡的结果。除非发生损伤，否则血细胞、特定血浆蛋白和血管表面之间复杂的相互作用保持了血液的流动性。损伤了衬于血管壁的内皮屏障会使下层组织暴露于这些血液组份。这依次引发了一系列的生化反应，改变了有利于血凝固的止血平衡，这导致了所需的止血塞的形成以阻滞血液的流失，或不需要的堵塞血管的血栓的形成，结果减少或完全没有血流流向受影响的器官。
血凝固反应是一系列增强反应的顶点，在增强反应中血浆中一些特定的丝氨酸蛋白酶酶原被限定的蛋白酶解所激活。这些系列反应导致形成了由纤维蛋白和细胞组份组成的不溶性基质，这是为了稳定初级止血塞或血栓的需要。蛋白分解活化反应的引发和放大通过一系列处于血管损伤位点的膜表面的增强途径进行(Mann，K.G.，Nesheim，M.E.，Church，W.R.，Haley，P.和Krishnaswamy，S.(1990)血液76：1-16.和Lawson，J.H.，Kalafatis，M.，Stram，S.，和Mann，K.G.(1994)生物化学杂志269：23357-23366)。
由丝氨酸蛋白酶因子VIIa和非酶辅助因子、组织因子(TF)组成的催化复合物的形成产生了对血管损伤引发的血凝固反应(Rappaport，S.I.和Rao，L.V.M.(1992)动脉硬化和血栓(Arteriosclerosis and Thrombosis)12：1112-1121)。该反应似乎是在血管整体中的病灶损伤后通过使内皮下的TF暴露于微量循环水平的因子VIIa和它的酶原因子VII来独立地调节。自体活化导致因子VIIa/TF复合物数量的增加，这些复合物负责形成丝氨酸蛋白酶因子Xa。据信除了因子VIIa/TF复合物外，所形成的少量因子Xa通过因子IX的蛋白分解修饰变成因子IXα而启动了凝血反应，因子IXα再通过因子VIIa/TF复合物转变为活化的丝氨酸蛋白酶因子IXab(Mann，K.G.，Krishnaswamy，S.和Lawson，J.H.(1992)血液学研讨会(Sem.Hematology)29：213-226)。具有活化的因子VIIIa的复合物中的因子IXsb担负着产生明显数量的因子Xa，而因子Xa接着催化了血凝固链锁中的倒数第二步；丝氨酸蛋白酶凝血酶的形成。
在大多数情况下由因子Xa、非酶辅助因子Va和底物前凝血酶(因子II)组成的前凝血酶复合物组装后，因子Xa在粘附于损伤位点的活化的血小板表面催化形成凝血酶(Fuster，V.，Badimon，L.，Badimon，J.J.和Chesebro，J.H.(1992)新英格兰医学杂志326：310-318)。在动脉血管中，由前凝血酶催化产生增强的“突发”的凝血酶使该蛋白酶局部浓度增高，这使纤维蛋白得以形成，并进一步使其余的血小板再聚集，以及通过转谷氨酰胺酶原因子XIII的活化来共价稳定血凝块。另外，通过凝血蛋白介导的蛋白分解反馈活化非酶辅助因子V和VIII，形成了更多的前凝血酶，并随即产生了凝血酶，这样，放大凝血反应；(Hemker，H.C.和Kessels，H.(1991)止血(Haemostasis)21：189-196)。
干扰血凝固过程的物质(抗凝血剂)已显示在治疗和防治血栓形成疾病中是重要的治疗剂(Kessler，C.M.(1991)胸科(Chest)99：97S-112S和Cairns，J.A.，Hirsh，J.，Lewis，H.D.，Resnekov，L.和Theroux，P.(1992)胸科(Chest)102：456S-481S)。目前认可的临床上的抗凝血剂有许多副作用，这是由于它们对血凝固链锁影响的相对非特异性性质(Levine，M.N.，Hirsh，J.，Landefeld，S.，和Raskob，G.(1992)胸科(Chest)102：352S-363S)。人们现已经研究寻找更有效的抗凝血剂，它可通过选择性地干扰血凝固链锁过程中的特异性反应来更有效地控制该过程的活性，它在减少抗凝血剂治疗的并发症中有积极的作用(Weitz，J.，和Hirsh，J.(1993)实验临床医学杂志(J.Lab.Clin.Med.)122：364-373)。另一方面，该研究致力于在控制血凝固链锁活性中作为内源性抗凝血剂的正常人体蛋白。另外，已经研究了各种噬血有机体，因为它们在宿主体上进食时和进食后能有效地抗凝血，这表明它们形成了有效的抗凝血策略，故可用作治疗剂。
已经报道血浆蛋白、脂蛋白相关的凝血抑制剂(LACI)或最近定义为组织因子途径抑制剂(TFPI)、含三个连续的Kunitz结构域可直接抑制因子Xa的酶活性，并以依赖于因子Xa的方式抑制因子VIIa-组织因子复合物的酶活性。Salvensen，G.，和Pizzo，S.V.，“蛋白酶抑制剂：α-巨球蛋白、丝氨酸蛋白酶抑制剂和Kunis(Proteinase Inhibitors：a-Macroglobulines，Serpins，and Kunis)”，“止血和血栓形成(Hemostasis and Thrombosis)”，第三版，251-253页，J.B.Lippincott公司(R.W.Colman等编辑1994)。已报道cDNA序列编码TFPI，也报道了克隆的蛋白质的分子量为31，950道尔顿，它含276个氨基酸。Broze，G.J.和Girad，T.J.，U.S.专利5,106,833第1栏，(1992)。也报道了各种衍生自TFPI的重组体蛋白。Girad，T.J.和Broze，G.J.，EP 439,442(1991)；Rasmussen，J.S.和Nordfand，O.J.，WO91/02753(1991)；和Broze，G.J.和Girad，T.J.，U.S.专利5,106,833，第1栏(1992)。
antistasin是一种由119个氨基酸构成的蛋白质，在墨西哥水蛭(Haementeriaofficinalis)的唾液腺中发现，据报道它可抑制因子Xa的酶活性。Tuszynski等(1987)生物化学杂志，262：9718；Nutt等(1988)生物化学杂志263：10162。据报道含58个氨基酸、具有与antistasin的氨基末端氨基酸1-58高度同源的6000道尔顿重组体蛋白可以抑制因子Xa的酶活性。Tung，J.等，EP454,372(1991)；Tung，J.等，美国专利5,189,019(1993)。
蜱抗凝血剂蛋白(TAP)是由60个氨基酸组成的蛋白质，从软蜱(Ornithodorosmoubata)中分离得到，据报道可以抑制因子Xa的酶活性，但对因子VIIa没有作用。Waxman，L等(1990)科学(Science)，248：593。Vlausk，G.P.等，EP419,099(1991)和Vlausk，G.P.等，美国专利5,239,058揭示了用重组方法制备的TAP。
狗钩虫(ancylostoma caninum)也可感染人体，据报道含有有效的抗凝血剂物质，狗钩虫含有抑制体外血液凝固的物质，Loeb，L.Smith，A.J.(1904)病理学会进展(Proc.Pathol.Soc.)Philadelphia，7：173-178)。据报道狗钩虫的萃取物可延长人体血浆中的前凝血酶时间和部分促凝血酶原激酶的时间，其抗凝血作用归因于抑制因子Xa而不是凝血酶。Spelllman，Jr.，J.J.和Nossel，H.L.(1971)美国生理学杂志，220：922-927。最近报道了狗钩虫的可溶性蛋白萃取物可在体外人体血浆中延长前凝血酶时间和部分促凝血酶原激酶的时间。抗凝血作用归因于抑制因子Xa而不是凝血酶。Cappello，M等(1993)传染病学杂志(J.Infect.Diseases)167：1474-1477。发明综述
本发明涉及新颖的肽精氨酸(peptide argininals)化合物，它包括将N-取代的甘氨酸作为肽骨架的部分。这些化合物是体内和体外的因子Xa有效的抑制剂。这样，本发明的一个方面涉及下式化合物：其中
(a)X选自-S(O)2-、-N(R’)-S(O)2-、-(C＝O)-、-OC(＝O)-、-NH-C(＝O)-、-P(O)(R”)-和直接的连接，其中R’是氢、1-约4个碳原子的烷基、约6-14个碳原子的芳基或约6-16个碳原子的芳烷基，R”是NR’、OR’、R’或SR’，条件是R”不是NH、OH、H或SH，和；
(b)R1选自下列基团：
(1)任意被Y1取代的1-约12个碳原子的烷基，
(2)被约5-8个碳原子环烷基取代的1-约3个碳原子的烷基，环烷基的环上的原子任意被Y1、Y2和/或Y3所取代，
(3)约3-15个碳原子环烷基，环烷基环上的原子任意被Y1、Y2和/或Y3所取代，
(4)有4到约10个选自碳和杂原子的环中原子的杂环烷基，其中杂原子选自氧、氮和S(O)i，其中i是0、1或2，环上任意地被Y1、Y2和/或Y3所取代，
(5)有4到约10个选自碳和杂原子的环中原子的杂环，其中杂原子选自氧、氮和S(O)i，包括
Figure A9519692500152
其中
Figure A9519692500153
是有3-6个碳原子的5-7个成员的杂环，其中V是-CH2-、-O-、-S(＝O)-、-S(O)2-或-S-，它可被Y1、Y2和/或Y3在环上任意地取代，
(6)任意地被约5-8个碳原子的环烷基所取代的约2-6个碳原子的烯基，环上碳原子可被Y1、Y2和/或Y3任意地取代，
(7)约6-14个碳原子的芳基，它可分别被Y1、Y2和/或Y3任意地单-、双-或三-取代，
(8)选自碳和杂原子的5-14个原子的杂芳基，其中杂原子选自氧、氮气和S(O)i，杂芳基可分别被Y1、Y2和/或Y3任意地单-、双-或三-取代，
(9)约7-15个碳原子的芳基烷基，其烷基链上可被羟基或卤素取代，芳环上可被Y1、Y2和/或Y3单-、双-或三-取代，
(10)环中原子选自碳和杂原子的6-11个原子的杂芳烷基，其中杂原子选自氧、氮和S(O)i，其烷基链上可被羟基或卤素任意取代，环上可任意被Y1、Y2和/或Y3单-、双-或三-取代，
(11)约8-15个碳原子的芳烯基，芳环上可分别被Y1、Y2和/或Y3任意地单-、双-或三-取代，
(12)环中原子选自碳和杂原子的7-12个原子的杂芳基烯基，其中杂原子选自氧、氮气和S(O)i，杂芳基烯基可分别被Y1、Y2和/或Y3任意地单-、双-或三-取代，
(17)1到约12个碳原子的二氟甲基或全氟烷基，
(18)约6-14个碳原子的全氟芳基，
(19)约7-15个碳原子的全氟芳烷基，和
(20)氢，
其中Y1、Y2和Y3是
(i)独立地选自卤素、氰基、硝基、四唑基、氨基、胍基、酰氨基、甲氨基和甲基胍基，-CF3、-CF2CF3、-CH(CF3)2，-C(OH)(CF3)2，-OCF3、-OCF2CF3、-OC(O)NH2、-OC(O)NHZ1、-OC(O)NZ1Z2、-NHC(O)Z1、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NZ1、-NHC(O)NZ1Z2、-C(O)OH、-C(O)OZ1、-P(O)3H、-P(O)3H2、-P(O)3(Z1)2、-S(O)3H、-S(O)mZ1、-Z1、-OZ1、-OH、-NH2、-NHZ1、-NZ1Z2和N-吗啉基，其中m是0、1或2，Z1和Z2各自选自1到约12个碳原子的烷基、约6-14个碳原子的芳基、有1到约9个碳原子的约5-14个碳原子的杂芳基、约7-15个碳原子的芳烷基和有约3-9个碳原子的约6-11个原子的杂芳基烷基，或
(ii)Y1和Y2被选择地结合在一起，为OC(Z3)(Z4)O-，其中Z3和Z4独立地选自氢、1到约12个碳原子的烷基、约6-14个碳原子的芳基有1到约9个碳原子的约5-14个原子的杂芳基，约7-15个碳原子的芳烷基，和有约3-9个碳原子的约6-11个原子的杂芳烷基，条件是若X不是直接连接的，则R1不是氢，
氢，-(CH2)pNHC(＝NH)NH2，-(CH2)pS(O)2CH3，-(CH2)pC(O)z5，-(CH2)pC(O)OZ6，-(CH2)pC(O)NZ6，-CH2S(O)2(CH2)pC(O)Z5，-CH2S(O)2(CH2)pC(O)OZ6，-CH2S(O)2(CH2)pC(O)NR5R6，-(CH2)pS(O)2Z6，-(CH2)pNH2，-(CH2)pC(O)NR5R6，-(CH2)pC(O)z6，-(CH2)pOZ6和
Figure A9519692500172
其中p是1-6的整数，
Z5是-OH、-OCH3、-OCH2CH3或-NR5R6，
Z6是1到约4个碳原子的烷基、约6-14个碳原子的芳基或约7-16个碳原子的芳烷基，
R5是氢，或是Z6，
R6是氢或是任意被Y1、Y2和/或Y3单-、二-或三-取代的3到约15个碳原子的环烷基，任意被Y1、Y2和/或Y3单-、二-或三-取代的约7-15个碳原子的芳烷基，选自碳和杂原子的5-14个原子的杂芳基，其中杂原子选自氧、氮气和S(O)i，杂芳基可分别被Y1、Y2和/或Y3任意地单-、双-或三-取代，喹宁环或金刚烷基。
Figure A9519692500181
是6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉基、4-羟基哌啶基、4-酮基哌啶基、N-吗啉基、3，4-亚甲基二氧基苄基哌嗪基、任意被氟、氯、甲氧基或三氟甲基单取代的4-苯基哌嗪基或是任意被氟、氯、甲氧基或三氟甲基单取代的4-苄基哌嗪基。
和它们的药学上可接受的季铵盐；
(d)R3选自：
(1)氢；
(2)任意被-OH取代的1到约8个碳原子的烷基；
(3)约3-10个碳原子的环烷基；
(4)被约5-8个碳原子环烷基取代的约1-3个碳原子的烷基；
(5)任意被Y1、Y2和/或Y3单-、二-或三-取代的约3-10个碳原子的烷基；
(6)1到约3个碳原子的烷基，在其末端碳处被约4-10个碳原子的芳基所取代，芳基任意被Y1、Y2和/或Y3单-、二-或三-取代；
(7)1到约6个碳原子的烷基，其烷基支链在1-约6个碳原子的α、β、γ碳处；和
(e)R4选自氢、任意被-OH取代的1到约7个碳原子的烷基或苯甲酰基，和1到约3个碳原子的烷基，在其末端碳处被约4-10个碳原子的芳基所取代，芳基任意被Y1、Y2和/或Y3单-、二-或三-取代。
据报道肽基精氨酸醛在水溶液中显示出平衡结构。Bajusz，S.等(1990)药物化学杂志(J.Med.Chem.)33：1729。这些结构如下所示，包括精氨酸醛A、醛水合物B和两种氨基环醇形式C和D。  R基团代表本发明给定化合物实例中的剩余基团。本发明的肽醛包括它们定义中的所有平衡形式。
Figure A9519692500191
在其它因子中，本发明基于这样的发现：本发明的新颖化合物在体外和体内是因子Xa的有效的抑制剂。具体的说，本发明者发现本发明某些优选化合物显示出的有利的选择性在于它们是因子Xa极有效的抑制剂，但在抑制血浆酶上是非活性的或明显地活性较低，在抑制凝血酶上也明显地活性较低。
本发明的另一个方面涉及药物组合物，包括治疗有效量的本发明化合物和药学上可接受的载体。
本发明的再一个方面涉及本发明化合物和药物组合物用于防治患特征为异常血栓形成疾病的哺乳动物血栓形成的方法，包括给所述的哺乳动物施用治疗有效量的本发明化合物或包括这类化合物的药物组合物。定义
根据本发明，除非另作说明，下列所用的术语被定义为有下面的含义：
术语“链烯基”指有至少一个双键的不饱和脂族基团。
术语“烷基”指饱和脂族基团，包括直链、支链和环基团。
术语“烷氧基”指有式R-O-(其中R是烷基)的基团。
术语“烷氧基羰基”指-C(O)OR，其中R是烷基。
术语“芳基烯基”指被芳基取代的链烯基。
术语“芳烷基”指被芳基取代的烷基。合适的芳烷基包括苄基、吡啶甲基之类，所有这些都可被任意地取代。
术语“芳基”指至少一个环具有共轭的pi电子系统，包括碳环芳基、杂环芳基和二芳基，所有这些都可被任意取代。
术语“芳基氧基”指式R-O-，其中R是芳基的基团。
术语“芳基烷氧基”指式R-O-，其中R是芳烷基的基团。
术语“氨基酸”指天然、非天然氨基酸，若结构允许立体异构体存在时则有它们的D和L立体异构体，和它们的类似物。天然的氨基酸包括丙氨酸(Ala)、精氨酸(Arg)、天冬酰胺(Asn)、天冬氨酸(Asp)、半胱氨酸(Cys)、谷氨酰胺(Gln)、谷氨酸(Glu)、甘氨酸(Gly)、组氨酸(His)、异亮氨酸(Leu)、赖氨酸(Lys)、甲硫氨酸(Met)、苯丙氨酸(Phe)、脯氨酸(Pro)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、色氨酸(Trp)、酪氨酸(Tyr)和缬氨酸(Val)。非天然氨基酸包括但不限于，氮杂环丁烷羧酸、2-氨基己二酸、3-氨基己二酸、β-氨基丙酸、氨基丙酸、2-氨基丁酸、4-氨基丁酸、6-氨基己酸、2-氨基庚酸、2-氨基异丁酸、3-氨基异丁酸、2-氨基庚二酸、2，4-二氨基异丁酸、锁链(赖氨)素、2，2’-二氨基庚二酸、2，3-二氨基丙酸、N-乙基甘氨酸、N-乙基天冬酰胺、羟基赖氨酸、烯丙基-羟基赖氨酸、3-羟基脯氨酸、4-羟基脯氨酸、异锁链(赖氨)素、烯丙基-异亮氨酸、N-甲基甘氨酸、N-甲基异亮氨酸、N-甲基缬氨酸、正缬氨酸、正亮氨酸、鸟氨酸和2-哌啶酸。氨基酸类似物包括在N-末端氨基或侧链基团处可逆或不可逆地被化学阻断或修饰的天然和非天然氨基酸，例如，甲硫氨酸亚砜、甲硫氨酸砜、S-(羧甲基)-半胱氨酸、S-(羧甲基)-半胱氨酸亚砜和S-(羧甲基)-半胱氨酸砜。
术语“氨基酸类似物”指氨基酸中的C-末端羧基、N-末端氨基或侧链官能团已被化学修饰为另一种官能团。例如，天冬氨酸-(β-甲酯)是天冬氨酸的氨基酸类似物；N-乙基甘氨酸是甘氨酸的类似物；或丙氨酸羧酰胺是丙氨酸的类似物。
术语“氨基酸残基”指有下列结构的残基：(1)-C(O)-R-NH-，其中R典型地是-CH(R’)-，其中R’是H或含碳的取代基；或
Figure A9519692500201
2或3，分别代表氮杂环丁烷羧酸、脯氨酸或庚二酸残基。
“二芳基”指被碳环或杂环芳基在苯环的邻-、间或对位处取代的苯基。
“盐水”指氯化钠的饱和水溶液。
“樟脑衍生物”指下列基团：
“碳环芳基”指芳环中的环中原子是碳原子。碳环芳基包括单环碳环芳基和萘基，所有这些可被任意地取代。合适的碳环芳基包括被一个或两个诸如低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、卤素、三氟甲基、硝基和氰基的取代基所取代的茚和苯基。取代的萘基指被低级烷基、低级烷氧基或卤素取代的1-或2-萘基。
“环烯基”指环状的烯基。合适的环烯基包括，如环戊烯基和环己烯基。
“环烷基”指环状的烷基。合适的环烷基包括，如环己基、环丙基、环戊基和环庚基。
“环己甲基”指与CH2相连的环己基。
术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。
“杂芳基烯基”指被杂芳基取代的烯基。
“杂芳烷基”指被杂芳基取代的烷基。
“杂芳基”指有1-9个碳原子、剩余原子为杂原子的芳基。合适的杂原子包括氧、氮、S(O)i，其中i是0、1或2，合适的杂环芳基包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基之类。
“杂环”指由碳、氮、氧和/或硫原子组成的还原的杂环系统。
“杂环烷基’’指被杂环基团取代的烷基，包括“化学和物理手册(Handbook ofChemistry and Physics)”第49版，1968，R.C.Weast编辑；The Chemical RubberCo.(美国)所述的杂环系统。特别参见部分C，命名有机化合物的规则，B，杂环系统的基础。
术语“低级”这里指与有机残基或化合物有关的定义，它可包括直至5个，较好的是包括直至4个，有利地是包括一个或两个碳原子。这里基团可为直链或支链。
“全氟烷基”指每个氢被氟取代的烷基。
“全氟芳基”指每个氢被氟取代的芳基。
“全氟芳基烷基”指芳基部分的每个氢被氟取代的芳烷基。
“药学上可接受的盐”包括从本发明化合物和有机或无机酸混合得到的本发明化合物的盐。实践中使用盐形式相当于使用游离碱形式。本发明的化合物的碱形式和盐形式都可使用，两种形式都在本发明的范围里。
术语“季铵盐”指R2取代基处的碱性氮与烷基卤、芳基卤和芳烷基卤反应所产生的化合物。也可使用具有良好离去基团的其它反应剂，如三氟甲基磺酸烷酯、甲基磺酸烷酯和对甲苯磺酸烷酯。季铵盐在R2取代基处有正电荷的氮。药学上可接受的抗衡离子对包括C1-、Br-、I-、CF3C(O)O-和CH3C(O)O-。可用离子交换树脂柱来选择抗衡离子。具有碱性氮的R2基团包括-CH2CH2CH2NHC(＝NH)NH2、
Figure A9519692500221
-(CH2)pNH2.其中p的定义与上式I的相同。另外，下列R2基团可含碱性氮：-CH2S(O)2(CH2)pC(O)Z5、-(CH2)pS(O)2Z6、-(CH2)pC(O)NR5R6和 其中Z5、Z6、R5、R6和
Figure A9519692500223
的定义与上式I相同。例如，下列R6基团含碱性胺：3-(R)-喹宁环、3-(S)-喹宁环、3-基-2-乙基-4(3H)-喹宁酮、乙基吗啉、乙基哌啶、2-(2-乙基)吡啶和4-(甲基)-5-羟基-6-甲基-3-吡啶甲醇。
术语“Arg-al”指下式的L-精氨醛残基：
Figure A9519692500224
术语“N-α-叔丁氧基羰基-Ng-硝基-L-精氨酸”指下式化合物：
Figure A9519692500231
具有碱性氮的R2基团包括-CH2CH2CH2NHC(＝NH)NH2、
Figure A9519692500232
、-(CH2)pNH2，其中p的定义与上式I的相同。另外，下列R2基团可含碱性氮：-CH2S(O)2(CH2)pC(O)Z5、(CH2)pS(O)2Z6、-(CH2)pS(O)NR5R6和-(CH2)pC(O)-N A，其中Z5、Z6、R5、R6和N  A的定义与上式I相同。例如，下列R6基团含碱性胺：3-(R)-喹宁环、3-(S)-喹宁环、3-基-2-乙基-4(3H)-喹宁酮、乙基吗啉、乙基哌啶、2-(2-乙基)吡啶和4-(甲基)-5-羟基-6-甲基-3-吡啶甲醇。
术语“末端碳”指离开母体结构最远的直链烷基的碳原子。
另外，下列缩写有这样的含义：
“Boc”或“BOC”指叔丁氧基羰基。
“BOP”指苯并三唑-1-基-氧基-四(二甲基氨基)鏻六氟磷酸酯。
“BzlSO2”指苄基磺酰基。
“DCC”指N，N’-二环己基碳化二亚胺。
“EDC”指1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)碳化二亚胺盐酸盐。
“HATU”指O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(uronium)六氟磷酸酯。
“HBTU”指2-(1 H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(uroniun)六氟磷酸酯。
“HCl”指盐酸。
“HOAt”指1-羟基-7-偶氮苯并三唑。
“HOBt”指1-羟基苯并三唑单水合物。
“HPLC”指高压液相色谱。
“LiAlH4”指氢化锂铝。
“LiAlH2(OEt)2”指二氢化二乙氧烷锂铝。
“NMM”指N-甲基吗啉。
“NaOH”指氢氧化钠。
“THF”指四氢呋喃。
“TBTU”指2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(uronium)四氟硼酸酯。
“TLC”指薄层层析。发明详述1.优选化合物
本发明化合物具有下式：其中
(a)X选自-S(O)2-、-N(R’)-S(O)2-、-(C＝O)-、-O-(C＝O)-、-NH-C(＝O)-，-P(O)(R”)-和直接的连接，其中R’是氢、1-约4个碳原子的烷基、约6-14个碳原子的芳基或约6-16个碳原子的芳烷基，R”是NR’、OR’、R’或SR’，条件是R”不是NH、OH、H或SH，和；
(b)R1选自下列基团：
(1)任意被Y1取代的1-约12个碳原子的烷基，
(2)被约5-8个碳原子环烷基取代的1-约3个碳原子的烷基，环烷基的环上的原子任意被Y1、Y2和/或Y3所取代，
(3)约3-15个碳原子环烷基，环烷基环上的原子任意被Y1、Y2和/或Y3所取代，
(4)有4到约10个选自碳和杂原子的环中原子的杂环烷基，其中杂原子选自氧、氮和S(O)i，其中i是0、1或2，环上任意地被Y1、Y2和/或Y3所取代，(5)有4到约10个选自碳和杂原子的环中原子的杂环，其中杂原子选自氧、氮和S(O)i，包括
Figure A9519692500251
其中 是有3-6个碳原子的5-7个成员的杂环，其中V是-CH2-，-O-，-S(＝O)-，-S(O)2-或-S-，它可被Y1、Y2和/或Y3在环上任意地取代，
(6)任意地被约5-8个碳原子的环烷基所取代的约2-6个碳原子的烯基，环上碳原子可被Y1、Y2和/或Y3任意地取代，
(7)约6-14个碳原子的芳基，它可分别被Y1、Y2和/或Y3任意地单-、双-或三-取代，
(8)选自碳和杂原子的5-14个原子的杂芳基，其中杂原子选自氧、氮气和S(O)i，杂芳基可分别被Y1、Y2和/或Y3任意地单-、双-或三-取代，
(9)约7-15个碳原子的芳基烷基，其烷基链上可被羟基或卤素取代，芳环上可被Y1、Y2和/或Y3单-、双-或三-取代，
(10)环中原子选自碳和杂原子的6-11个原子的杂芳烷基，其中杂原子选自氧、氮和S(O)i，其烷基链上可被羟基或卤素任意取代，环上可任意被Y1、Y2和/或Y3单-、双-或三-取代，
(11)约8-15个碳原子的芳烯基，芳环上可分别被Y1、Y2和/或Y3任意地单-、双-或三-取代，
(12)环中原子选自碳和杂原子的7-12个原子的杂芳基烯基，其中杂原子选自氧、氮气和S(O)i，杂芳基烯基可分别被Y1、Y2和/或Y3任意地单-、双-或三-取代，
(13)
Figure A9519692500253
Figure A9519692500261
(17)1到约12个碳原子的二氟甲基或全氟烷基，
(18)约6-14个碳原子的全氟芳基，
(19)约7-15个碳原子的全氟芳烷基，和
(20)氢，
其中Y1、Y2和Y3是
(i)独立地选自卤素、氰基、硝基、四唑基、氨基、胍基、酰氨基、甲氨基和甲基胍基，-CF3、-CF2CF3、-CH(CF3)2，-C(OH)(CF3)2，-OCF3、-OCF2CF3、-OC(O)NH2、-OC(O)NHZ1、-OC(O)NZ1Z2、-NHC(O)Z1、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NZ1、-NHC(O)NZ1Z2、-C(O)OH、-C(O)OZ1、-P(O)3H、-P(O)3H2、-P(O)3(Z1)2、-S(O)3H、-S(O)mZ1、-Z1、-OZ1、-OH、-NH2、-NHZ1、-NZ1Z2和N-吗啉基，其中m是0、1或2，Z1和Z2各自选自1到约12个碳原子的烷基、约6-14个碳原子的芳基、有1到约9个碳原子的约5-14个碳原子的杂芳基、约7-15个碳原子的芳烷基和有约3-9个碳原子的约6-11个原子的杂芳基烷基，或
(ii)Y1和Y2被选择地结合在一起，为OC(Z3)(Z4)O-，其中Z3和Z4独立地选自氢、1到约12个碳原子的烷基、约6-14个碳原子的芳基有1到约9个碳原子的约5-14个原子的杂芳基，约7-15个碳原子的芳烷基，和有约3-9个碳原子的约6-11个原子的杂芳烷基，条件是若X不是直接连接的，则R1不是氢，
(c)R2选自
氢，-(CH2)pNHC(＝NH)NH2，-(CH2)pS(O)2CH3，-(CH2)pC(O)Z5，-(CH2)pC(O)OZ6，-(CH2)pC(O)NZ6，-CH2S(O)2(CH2)pC(O)Z5，-CH2S(O)2(CH2)pC(O)OZ6，-CH2S(O)2(CH2)pC(O)NR5R6，-(CH2)pS(O)2Z6，-(CH2)pNH2，-(CH2)pC(O)NR5R6，-(CH2)pC(O)Z6，-(CH2)pOZ6和
Figure A9519692500263
其中
p是1-6的整数，
Z5是-OH、-OCH3、-OCH2CH3或-NR5R6，
Z6是1到约4个碳原子的烷基、约6-14个碳原子的芳基或约7-16个碳原子的芳烷基，
R5是氢，或是Z6，
R6是氢或是任意被Y1、Y2和/或Y3单-、二-或三-取代的3到约15个碳原子的环烷基，任意被Y1、Y2和/或Y3单-、二-或三-取代的约7-15个碳原子的芳烷基，选自碳和杂原子的5-14个原子的杂芳基，其中杂原子选自氧、氮气和S(O)i，杂芳基可分别被Y1、Y2和/或Y3任意地单-、双-或三-取代，喹宁环或金刚烷基。
Figure A9519692500271
是6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉基、4-羟基哌啶基、4-酮基哌啶基、N-吗啉基、3，4-亚甲基二氧基苄基哌嗪基、任意被氟、氯、甲氧基或三氟甲基单取代的4-苯基哌嗪基或是任意被氟、氯、甲氧基或三氟甲基单取代的4-苄基哌嗪基。
和它们的药学上可接受的季铵盐；
(d)R3选自：
(1)氢；
(2)任意被-OH取代的1到约8个碳原子的烷基；
(3)约3-10个碳原子的环烷基；
(4)被约5-8个碳原子环烷基取代的约1-3个碳原子的烷基；
(5)任意被Y1、Y2和/或Y3单-、二-或三-取代的约3-10个碳原子的烷基；
(6)1到约3个碳原子的烷基，在其末端碳处被约4-10个碳原子的芳基所取代，芳基任意被Y1、Y2和/或Y3单-、二-或三-取代；
(7)1到约6个碳原子的烷基，其烷基支链在1-约6个碳原子的α、β、γ碳处；和
(e)R4选自氢、任意被-OH取代的1到约7个碳原子的烷基或苯甲酰基，和1到约3个碳原子的烷基，在其末端碳处被约4-10个碳原子的芳基所取代，芳基任意被Y1、Y2和/或Y3单-、二-或三-取代。
较好的X基团包括-SO2-、-NH-S(O)2-和-N(R’)-S(O)2。最好的X基团是-SO2。
较好的R1基团包括烷基、芳烷基和芳基。合适的芳烷基和芳基包括取代或未取代的苄基和萘基。较好的取代基包括-C(O)OH、-C(O)OZ1、-S(O)mZ1和-CF3。较好的是间位和邻位的取代。最好是邻位取代。特别好的R1基团包括芳烷基。最好的R1基团包括取代或未取代的苄基。环己基和环己基甲基也是特别好的R1基团。
较好的R2基团包括-CH2CH2CH2NHC(＝NH)NH2、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2S(O)2(CH2)pC(O)Z5、-(CH2)pC(O)NR5R6、-(CH2)pCOOH和-
Figure A9519692500281
特别好的是-CH2CH2CH2NHC(＝NH)NH2、-CH2CH2S(O)2CH3和-(CH2)pC(O)NR5R6。较好的R5基团包括氢。较好的R6基团包括氢、3-(R)-喹宁环、3-(S)-喹宁环、4-三氟甲基-7-基-香豆素、4-甲基-7-基-香豆素、7-基-香豆素、3-基-2-乙基-4(3H)-喹唑啉酮、2-基-苯并噻唑、3-基-苯甲酸、3-基-4-羟基苯甲酸、4-羟基-1-甲基-6-苯基-3-基-2(1H)-吡啶酮和1-金刚烷基或是乙基吗啉、乙基哌啶、2-(2-乙基)吡啶、4-羟基苯乙基、(R)-α-甲基苄基、(S)-α-甲基苄基、4-(甲基)-5-羟基-6-甲基-3-吡啶甲醇、(1R，2S)-(N-甲基-N-(1-乙基))苄基醇、(1S，2R)-(N-甲基-N-(1-乙基))苄基醇、(1R，2R)-(N-甲基-N-(1-乙基))苄基醇、(1S，2S)-(N-甲基-N-(1-乙基))苄基醇和4-(甲基)-5-羟基-6-甲基-3-吡啶甲醇。
R2基团上较好的季铵盐是用1到约10个碳原子烷基化的季铵盐。特别好的直链季铵盐是带有甲基、乙基、丙基和丁基的季铵盐。较好的支链烷基季铵盐包括异丙基、异丁基和异戊基。较好的环季铵盐包括环己基、环戊基和环己基甲基。季铵盐另一类较好的基团是用7到约15个碳原子芳烷基进行烷基化的基团。季铵盐特别好的芳烷基包括苄基和苯乙基。季铵盐另一类较好的基团是用6到约14个碳原子的任意取代的芳基烷基化的基团。
季铵盐的较好的抗衡离子包括氯、溴、碘、乙酸盐和三氟乙酸盐。
较好的R3基团包括末端碳原子任意被-OH取代的有1到约7个碳原子的烷基。其它较好的R3基团包括甲基、环己基甲基、苯基和苄基。特别好的R3基团是甲基和环己基。
较好的R4基团包括氢和末端碳原子上任意被-OH取代的、有1到约7个碳原子的烷基。最好的是氢。
特别好的式I化合物中X是-S(O)2-，R1是取代或未取代的芳烷基，R2是-CH2CH2CH2NHC(＝NH)NH2，R3是甲基，R4是氢。
另一个特别好的式I化合物中X是-S(O)2-，R1是取代或未取代的芳烷基，R2是-CH2CH2CH2NHC(＝NH)NH2，R3是环己基，R4是氢。最好的化合物是式I中R1是取代或未取代的苄基。
较好的化合物包括D-樟脑磺酰基天冬氨酰基肌氨酸精氨酸醛(实施例10)、D-樟脑磺酰基半胱氨酸砜-乙酸肌氨酸-精氨酸醛(实施例44)、D-樟脑磺酰基-L-甲硫氨酸砜肌氨酸-精氨酸醛(实施例28)、苄基磺酰基-D-精氨酸-肌氨酸-精氨酸醛(实施例16)、(2-樟脑甲氧基)苯磺酰基-(D)-精氨酰基-肌氨酸-精氨醛(实施例21)、N-苄基磺酰基-(D)-甲硫氨酰砜肌氨酸精氨醛(实施例35)、苄基磺酰基甲硫氨酰基(砜)N-环己基甘氨酰基精氨醛(实施例50)、(D)-樟脑磺酰基天冬氨酰肌氨酸精氨醛(实施例56)、(D)-樟脑磺酰基-3-(3-吡啶基)-丙氨酸肌氨酸精氨醛(实施例62)、苄基磺酰基-3-(3-吡啶基)-丙氨酸肌氨酸精氨醛(实施例67)、(D)-樟脑磺酰基-甘氨酸肌氨酸-精氨醛(实施例73)、d-樟脑磺酰基-谷氨酰氨基(O-甲基)肌氨酰基-精氨醛、苄基磺酰基-谷氨酰氨(O-甲基)-肌氨酰基-精氨醛、d-樟脑磺酰基-谷氨酰基-肌氨酰基-精氨醛、d-樟脑磺酰基-谷氨酰基-肌氨酰基-精氨醛。
Figure A9519692500301
Figure A9519692500311
这样，式(I)较好的化合物也包括下列实施例的化合物：56和115A，16和116A，116C，117，115C，118E，115D，116F，108和120E，114和120H，113和120G，和120J。
本发明另一方面涉及式(I)化合物的盐。“盐”的定义包括本发明化合物与有机或无机酸混合所产生的盐。实践中，使用盐形式相当于使用碱形式。本发明的化合物的碱形式和盐形式都是有用的，两种形式都在本发明的范围里。这些盐包括酸加成盐，例如，盐酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、苯磺酸盐和其它合适的酸加成盐。这些盐包括从含季铵盐的化合物中形成的盐。2.较好化合物的制备
本发明化合物可通过图1、3、4和5所示的较好的反应流程来制备。实施例1-4提供了制备普遍使用的中间体Ng-硝基-L-精氨醛乙基环醇的较好方法的细节。
如图1所示，各种Boc保护的氨基酸与肌氨酸苄基酯偶合。可使用其它N-烷基化的氨基酸。用盐酸除去Boc基团。末端游离胺的盐酸盐与三乙胺和R1SO2Cl在乙腈中反应，得到磺酰胺，然后用氢气和钯/碳在Parr振摇器中氢化以除去苄基酯保护基团。游离酸通过碳化二亚胺偶合以偶合成Ng-硝基-L-精氨醛乙基环醇盐酸盐(如实施例1-4所述来制备)。
然后通过用氢气和钯/碳在乙醇、水和乙酸中氢化来除去加成物的Ng-硝基。然后使化合物与3N盐酸或六氟磷酸反应得到本发明的精氨醛化合物。
化学偶合较好的方法(以图1的第一步作为例子)包括使用该技术领域公知的常规偶合试剂来形成肽键。参见Bodanszky，N.，肽化学，pp53-73，Springer-Verlag，美国纽约(1988)和其中所引用的参考资料。可通过一步或两步偶合来进行化学偶合。在一步偶合中，两种偶合母体直接偶合。较好的一步偶合的偶合试剂包括N，N’-二环己基碳化二亚胺与1-羟基苯并三唑单水合物，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺与1-羟基苯并三唑单水合物，苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸酯、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(uronium)六氟磷酸酯或2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(uronium)四氟硼酸酯。在两步偶合中，在与其它偶合母体偶合前先形成一个偶合母体的C-末端羧酸基团的活性酯或酸酐。
对于含烯基或被卤素、氰基、硝基或-S-Z1-取代的芳基部分的本发明化合物，较好的是避免使用氢气和钯/碳。取而代之的是较好地使用硼三(三氟乙酸酯)，(OCOCF3)3，来裂解Ng-硝基保护的精氨酸基团。通过使BBr3和CF3COOH在二氯甲烷中于0℃下反应来制备试剂。该试剂也可购得。一般来说，Ng-硝基化合物较好地用硼三(三氟乙酸酯)在三氟乙酸中于0℃下处理。Fieser，M.和Fieser，L.F.有机合成试剂(Reagents for Organic Synthesis)46页，John Wiley&Sons，纽约(1974)；Pless，J.和Bauer，W.(1973)Angew.Chem.Internat.Ed.，12，147。
更好的方法是对L-精氨醛部分和对与用钯/碳氢化不相容的基团使用二-N-叔丁氧基羰基保护基团。例如，将α-N-苄氧基羰基-ω，ω’  -二-N-叔丁氧基羰基精氨酸溶于乙腈，用羟基苯并三唑和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐处理，形成了α-N-苄氧基羰基-ω，ω’-二-N-叔丁氧基羰基精氨酸内酯。在-70℃下用在四氢呋喃中的LiAlH4处理使内酯打开，得到α-N-苄氧基羰基-ω，ω’-二-N-叔丁氧基羰基-L-精氨醛。通过用乙醇和盐酸处理使该醛以二乙缩醛被保护。通过用氢气和钯/碳处理除去N-苄基氧基羰基保护基团，得到了ω，ω’-二-N-叔丁氧基羰基精氨醛二乙缩醛，盐酸盐。该被保护的L-精氨醛部分然后可通过用N-羟基苯并三唑和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐处理被偶合成所需的羧酸。通过在0℃下在乙腈中用六氟磷酸处理可除去二乙缩醛和二-BOC保护基团。该反应用2.5M乙酸钠水溶液淬灭直至达到pH4。反应混合物经2微米过滤器过滤。用0.1％CF3COOH在10-40％乙腈水溶液中的制备HPLC得到所需取代的L-精氨醛化合物的三氟乙酸盐。
图3中，实施例74a制备的Boc保护的甲硫酰胺砜肌氨酸苄酯用(2-碘乙基)苯进行N-烷基化。可以使用各种N-烷基化试剂。通过用氢气和钯/碳处理来除去苄基酯保护基团。所得的游离酸通过用1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳化二亚胺、N-羟基苯并三唑和N-甲基吗啉处理而偶合成实施例4的化合物。通过用氢气、钯/碳在甲醇、乙酸和水混合物中处理来除去Ng-硝基。通过用六氟磷酸在水中处理环化的精氨酸乙基胺醛使之开环，得到最终产物。图3显示了X是直接连接的化合物的合成流程。实施例74a-78揭示了这类合成。
图4显示了合成有N-烷基化的R2基团的化合物的较好方法。“N-烷基化”意指N-烷基化、N-芳基化和N-芳烷基化的季铵盐。实施例79-89给出了该合成流程的细节。
用标准的方法使Boc保护的谷氨酸苄酯被偶合成3-(R)-氨基喹宁二盐酸盐。可用各种胺。强酸可除去Boc保护基团。然后使该盐与三乙胺和苄基磺酰氯反应。通过催化氢化除去苄基酯保护基团。然后用标准偶合试剂使游离酸偶合成实施例4的化合物。R2基团的碱性胺然后与烯丙基碘反应。通过用氢气和钯/碳处理来除去Ng-硝基并使烯丙基还原。用六氟磷酸或6M盐酸水溶液使环状的精氨酸乙胺醛打开，得到最终的产物。
图5显示制备N-苄基磺酰基-L-半胱氨酸砜-S-((R)-α-甲基苄基羧酰胺)-肌氨酸精氨醛较好的反应流程。实施例90-96揭示了反应流程。根据实施例36-39制备的丁基乙酸酯半胱氨酸砜肌氨酸-O-苄基酯的Boc基团可通过用无水盐酸处理来除去。末端胺与胺碱和R1SO2Cl反应得到砜酰胺。叔丁基酯与三氟乙酸反应形成了羧酸。然后用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑使该酸偶合成(R)-α-甲基苄基胺。所得的加成物然后用氢气和钯/碳处理以除去苄基酯的保护基团。所得的酸用标准的偶合技术偶合成实施例4的化合物。用催化氢化除去Ng-硝基，然后用六氟磷酸或6M盐酸水溶液使精氨醛乙基环醇胺醛打开，得到精氨醛产物。3.较好化合物的选择
如下所述，对本发明化合物的抑制凝血酶、血浆酶、重组组织血浆酶原活化剂(rt-PA)、活化蛋白质C(aPC)、糜蛋白酶和胰蛋白酶的能力进行筛选。通过化合物能抑制因子Xa，而基本不抑制凝血酶、血浆酶、重组组织血浆酶原活化剂(rt-PA)、活化蛋白质C(aPC)、糜蛋白酶和胰蛋白酶这-现象来区分得到某些优选的化合物。对于因子Xa和其它酶，术语“基本不抑制”表示给定化合物对凝血酶、血浆酶、t-PA、aPC、糜蛋白酶和胰蛋白酶的IC50(或Ki)大于或等于它对因子Xa的IC50(或Ki)。
将本发明的化合物溶于缓冲液得到分析浓度为0-100微摩尔的溶液。在因子Xa、凝血酶、血浆酶、t-PA、aPC、糜蛋白酶和胰蛋白酶的分析中，向含试验化合物和对象酶的溶液中加入生色的合成底物，用分光光度计测定酶的剩余催化活性。从正被测定的特异性酶导致的底物周转速率中测定化合物的IC50。IC50是底物周转速度被抑制50％时的试验化合物浓度。同样，本发明化合物的Ki从各种酶浓度下从正被测定的特异性酶导致的底物周转速率中测定。Ki是底物周转速率被抑制50％时的试验化合物浓度。实施例A和B提供了体外选择本发明化合物的例子。
在因子Xa分析中，本发明的某些优选化合物的Ki值约为0.001-200nM。特别好的化合物的Ki约为0.001-50nM。最好的化合物的Ki约为0.001-10nM。
本发明某些优选化合物对凝血酶、血浆酶、t-PA、aPC、糜蛋白酶和胰蛋白酶的IC50比对因子Xa的IC50至少大10倍。特别好的化合物对凝血酶、血浆酶、t-PA、aPC、糜蛋白酶和胰蛋白酶的IC50比对凝血酶IC50大约20-100，000倍。最好的化合物对凝血酶、血浆酶、t-PA、aPC、糜蛋白酶和胰蛋白酶的IC50比对因子Xa的IC50大约100-1,000,000倍。若本发明化合物对凝血酶、血浆酶、t-PA、aPC、糜蛋白酶和胰蛋白酶的IC50大于试验化合物的最高浓度，则所采用的IC50是该化合物的最高浓度。4.药物组合物
在另一个方面，本发明包括制备用于储存或给药的药物组合物，所述的组合物包括在药学上可接受的载体中的治疗有效量的本发明化合物。
本发明化合物的治疗有效量根据给药途径、被治疗的哺乳动物的类型和特定哺乳动物的生理特征而定。决定用量的这些因素和它们的关系是医学领域人员公知的。根据诸如体重、饮食、共同的给药和医学领域人员将考虑的其它因素可以定制出用量和给药方法来得到最佳的效果。
本发明化物的治疗有效量可根据所需的效果和治疗指征有很大的范围。典型的是，剂量范围为约0.01-100mg/kg体重，较好的是0.01-10mg/kg体重。
治疗使用的药学上可接受的载体是药学领域公知的，如Remingtong药物科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，Mack Publishing Co.(A.R.Gennaro主编，1985)。例如，可使用生理pH的消毒盐水和磷酸盐缓冲盐水。在药物组合物中可存在防腐剂、稳定剂、染料甚至调味剂。例如，可加入苯甲酸钠、山梨酸和对羟基苯甲酸的酯作为防腐剂。同上1449处。另外可使用抗氧剂和悬浮剂。同上。
本发明的药物组合物可配成用于口服的片剂、胶囊剂或酏剂；用于直肠给药的栓剂；用于注射给药的消毒溶液和悬浮液；等等。可根据如体重、饮食、共同给药和医学领域人员将考虑的其它因素定制给药的剂量和方法以得到最佳的效果。
当非胃肠道给药，如日常的静脉给药，可以常规的液体形式或悬浮液形式、适合在注射前在液体中配成溶液或悬浮液的固体或作为乳剂来制备注射药物组合物，合适的赋形剂是，例如，水、盐水、右旋糖、甘露醇、乳糖、卵磷脂、白蛋白、谷氨酸钠、半胱氨酸盐酸盐之类。另外，需要时，注射用药物组合物可含少量非毒性辅助物质，如湿润剂、pH缓冲剂之类。需要时可使用增加吸收的制剂(如脂质体)。5.使用方法
当如揭示的那样制备和选择本发明化合物时，它是体外和体内有效的因子Xa抑制剂。这样，这些化合物可用作体外诊断试剂以防治血液血凝，并可作为体内药物以防治有以异常血栓形成为特征疾病的哺乳动物的血栓形成。
本发明化合物可用作血管抽血时抑制血凝的诊断试剂。医学领域中公知使用内有真空的塞子试验管作为抽血装置，通过静脉穿刺入血管来得到血液。Kasten，B.L.“种类收集(Specimen Collection)”，实验室试验手册(Laboratory TestHandbook)，第2版，Lexi-Comp Inc.，Cleveland 16-17页(Edits.Jacobs，D.S.等1990)。这里真空管可以没有凝块抑制剂，此时它们可用来从血液中分离血清。它们也可含有凝血抑制剂(如肝素盐、EDTA盐、柠檬酸盐或草酸盐)，此时它们可用来从血液中喔功能分离出哺乳动物的血浆。本发明的化合物是因子Xa的有效抑制剂，这样可掺入血液收集管以防治抽入的哺乳动物的血结块。
在血液收集管中，本发明的化合物可单独使用，与本发明的其它化合物混合使用，或与其它已知的血凝抑制剂混合使用。加入这类管子的量是在哺乳动物血抽入管内时足以抑制凝血的量。向这类管中加入化合物可通过本技术领域公知的方法，如通过引入它的液体组合物、它的固体组合物或冻干成固体的液体组合物。本发明的化合物以这样的方式加入血收集管中：与2-10毫升哺乳动物血混合时，这类化合物的浓度应当能足以抑制形成血块。典型的是，所需的浓度为约1-10,000nM，优选的是10-1000nM。
本发明的化合物可用作防治患有以异常血栓形成为特征疾病的哺乳动物血栓形成的药物。
以异常血栓形成为特征的疾病在医学领域中是公知的，包括哺乳动物的动脉和静脉系统的异常血栓形成。对于冠状动脉系统，异常血栓形成的特征在于已经形成的动脉粥样硬化斑的破裂，它是发生急性心肌梗塞和不稳定咽痛的主要原因，它的另一个特征也在于从溶解血栓疗法或经皮穿腔的冠状血管形成术(PTCA)中形成的闭合性冠状动脉血栓。对于静脉系统，异常血栓形成疾病的特征在于观察在下肢或腹部动过大手术的病人，他们常常在静脉脉管处形成血栓，导致流向肢端的血流量减少和肺部易于栓塞。异常血栓形成的再一个特征是散布性血管内的凝血病，它常常在败血症休克、某些病毒感染和癌症时在静脉和动脉血管内发生，该疾病会迅速消耗凝血因子并发生全身凝血，导致微血管内完全形成的威胁生命的血栓，这使器官衰竭。
本发明包括防治患有以异常血栓为特征的哺乳动物疾病的方法，包括给所述的哺乳动物使用治疗有效量的本发明化合物或本发明药物组合物。
本发明的化合物或药物组合物通常对于哺乳动物，较好的是对于人体可体内给药。体内使用时，化合物或药物组合物可以各种途径给哺乳动物使用，包括用各种剂型进行口服、非胃肠道给药、静脉内给药、皮下给药、肌肉内给药、结肠给药、直肠给药、鼻内给药或腹膜内给药。较好地是进行非胃肠道给药，如日常的静脉内给药。另一种方法是用诸如日常的片剂、胶囊剂或酏剂进行口服。
使用本发明方法时，本发明的化合物或药物组合物可单独使用或与另一个混合使用或与其它治疗剂或体内诊断剂混合使用。
医学领域的人员可清楚地知道，本发明化合物或药物组合物的治疗有效量根据年龄、体重和哺乳动物的种类、所用的具体化合物、具体的给药模式和治疗所需的疗效而变化。由于医学领域人员公知用这些因素和它们的关系来决定该治疗有效量，所以决定治疗有效量的水平、得到防治血栓形成所需结果的必须量都是这些技术领域人员所熟悉的。典型的是，推荐以较低的剂量使用本发明的化合物或药物组合物，并逐渐提高剂量水平直至达到体内防治血栓形成的效果，该剂量水平被定义为治疗有效量。对于本发明的化合物，单个组份或作为药物组合物的一部分，这类剂量范围是约0.01-100mg/kg体重，较好的是约0.01-10mg/kg体重。
为了帮助理解，本发明将通过下列实施例作进一步的阐述。这些涉及本发明的实施例说明性地限制了本发明，该技术领域人员可预见的当前已知或后来发展的本发明的变化应当认为是在本发明这里所述的和后面所附权利要求书的范围里。实施例1
N-α-叔丁氧基羰基-Ng-硝基-L-精氨酸内酰胺的制备
Figure A9519692500381
将溶液加热至50℃，将N-α-叔丁氧基羰基-Ng-硝基精氨酸(2.00g，6.3毫摩尔)溶解在100ml四氢呋喃中。将溶液冷却至室温。加入N-甲基哌啶(0.84ml，6.9毫摩尔)，在冰浴中冷却溶液。加入氯甲酸异丁酯(0.83ml，6.3毫摩尔)，在0℃搅拌反应混合物6小时。任冰融化，通宵搅拌反应混合物18小时。真空去除溶剂。将粗产物溶解在20％乙酸乙酯/二氯甲烷(10ml)中，利用快速色谱纯化(3×5cm的硅胶柱，用20％乙酸乙酯/二氯甲烷为洗脱液)。收集125ml洗出液。真空去除溶剂后得1.39g(74％粗得率)白色泡沫状标题化合物。Rf＝0.44(硅胶，95∶5二氯甲烷∶异丙醇)。异丁醇是杂质。该化合物可利用在二氯甲烷/己烷或乙醇/水的重结晶来进一步纯化。实施例2
N-α-叔丁氧基羰基-Ng-硝基-L-精氨醛(argininal)的制备
Figure A9519692500382
(a)方法1
搅拌在冰浴中冷却的LiAlH4的四氢呋喃溶液(1.0M的溶液3.8ml，3.8毫摩尔)，在其中滴加乙酸乙酯(0.43ml，3.8毫摩尔)的四氢呋喃溶液(5ml)。该溶液在0℃搅拌30分钟，预先形成LiAlH2(OEt)2。
将该LiAlH2(OEt)2溶液滴加到搅拌着的、实施例1化合物(0.92g，3.1毫摩尔)的四氢呋喃(5ml)溶液中。30分钟后，用盐酸/四氢呋喃(2ml的1∶1混合物)终止反应。加入1.0N盐酸水溶液(20ml)，然后用乙酸乙酯(每次20ml)萃取溶液3次。合并后的有机层用水(5ml)、饱和碳酸氢钠(5ml)和两次盐水(2×5ml)洗涤，以无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发去除溶剂后得0.94g(100％得率)灰白色标题化合物固体。(b)方法2
或者，利用以下方法制备标题化合物。
在氮气的强气流下，火焰干燥一个带有上搅拌装置的12ml四颈圆底烧瓶。待烧瓶冷却后，在氮气层下加入120.0gN-α-叔丁氧基羰基-Ng-硝基-L-精氨酸(376毫摩尔，1当量)，然后用套管加入6L无水四氢呋喃(Aldrich密封)。然后给烧瓶装上温度计，并用空气加热枪(heat gun)将形成的混合物加热至50℃，同时加以搅拌。将反应混合物冰浴冷却至5℃，再用冰/丙酮浴进一步冷却至-5℃。
在溶液达到-5℃期间，称取36.66g盐酸N，O-二甲基羟基胺加入500ml的烧瓶，悬浮在300ml二氯甲烷中。在该悬浮液中喷以氮气5分钟，冷却至0℃后在氮气下用注射管加入N-甲基哌啶(1.0当量)46ml。超声处理混合物，主要是为了保证溶解游离碱的形成，在氮气下重新冰浴冷却至0℃。形成的游离碱溶液被用于以后的反应。
当上述精氨酸溶液达到-5℃时，用注射管加入N-甲基哌啶45ml，5分钟后再用注射管加入46ml氯甲酸异丁酯(0.95当量)。形成的溶液在-5℃搅拌15分钟。然后，用套管用约15分钟加入上述产生的N，O-二甲基羟基胺游离碱溶液。在-5℃继续搅拌1.5小时，此时，薄层色谱(硅胶，1∶10∶90的乙酸/甲醇/二氯甲烷)显示反应已进行完全。趁冷过滤反应混合物，用400ml冷的四氢呋喃洗涤盐，在旋转蒸发器中真空浓缩滤液得黄色泡沫。
用300ml二氯甲烷吸收粗中间产物并上样在硅胶柱上(70-230筛目，7×50cm。柱先用2L二氯甲烷洗脱，再用甲醇的2％二氯甲烷溶液2L洗脱。这以后再用甲醇的5％二氯甲烷溶液洗脱，直至全部产物被洗出(检测洗出液的UV活性，在表现出明显的UV活性后，收集5份1L的洗出液)。将含有纯产物的洗出液汇集并在高度真空下真空浓缩过夜，得120.1g(88％得率)N-α-叔丁氧基羰基-Ng-硝基-L-精氨酸-(N，O-二甲基羟基酰胺)，呈淡黄色泡沫。泡沫用300ml二氯甲烷、300ml甲苯吸收，再一次真空去除挥发性成份以去除任何残留的水或甲醇。
用2.8L无水四氢呋喃(Aldrich密封)吸收120.1g N-α-叔丁氧基羰基-Ng-硝基-L-精氨酸-(N，O-二甲基羟基酰胺)(331.4毫摩尔)，将其转移至配有机械搅拌装置和低温温度计的，干燥的5L四颈园底烧瓶中。用干冰/丙酮浴将溶液冷却至-70℃，用套管移液器直接从100ml Aldrich密封瓶中向溶液中加入300ml 1M的LiAlH4的四氢呋喃溶液。用注射管另外加入1M LiAlH4的四氢呋喃溶液50ml(总共331ml)。在加液过程中，维持温度低于-60℃。然后在-70℃搅拌反应0.5小时，去除冷却浴，任反应缓慢温热至0℃(约2.5小时)。在-30℃至-20℃之间形成了粘稠的浆状物。当反应达到0℃时，取出1小份分配在乙酸乙酯/2M硫酸氢钾中。然后用薄层色谱(硅胶，乙酸乙酯)分析有机层。
认定反应完全后，将其冷却至-70℃，并用滴液漏斗加入2M硫酸氢钾503ml，加入速度需足够缓慢以将温度维持于-30℃以下。去除冷却浴，任反应混合物在2小时内升温至0℃，期间过滤去除白色沉淀。用500ml冷四氢呋喃洗涤固体。在旋转蒸发器上真空浓缩滤液，直至大部分四氢呋喃被去除而留下的残液是水溶液。用1.5L乙酸乙酯吸收粗产物，并用0.2M盐酸(2×200ml)洗涤。用400ml乙酸乙酯反萃取盐酸萃取液，合并有机相并用饱和的碳酸氢钠萃取(2×200ml)。碳酸氢钠萃取液仍用400ml乙酸乙酯反萃取。然后合并有机相并用盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥。过滤溶液，在旋转蒸发器上高度真空浓缩过夜，得白色固体状的粗标题化合物(89.0g)。产物在硅胶柱上色谱，用0至10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱。合并纯洗出液，合并蒸发得白色的标题化合物固体(75g，74％)。实施例3
N-α-叔丁氧基羰基-Ng-硝基-L-精氨醛乙基环醇的制备
Figure A9519692500411
将实施例2化合物(41.60g，0.137摩尔)溶解在乙醇(200ml)中，并加入浓盐酸(1ml)。TLC(硅胶，10％甲醇的二氯甲烷溶液)检测反应完全后，真空去除溶剂。粗产物用硅胶柱(230-400目)快速色谱纯化，用0至10％的乙酸乙酯/二氯甲烷为洗脱液。合并洗出液得36.88g(81％)浅黄色泡沫状标题化合物。Rf＝0.62(硅胶，95∶5，CH2Cl2∶甲醇)。实施例4
盐酸Ng-硝基-L-精氨醛乙基环醇的制备
在0℃，在实施例3化合物(35g)的无水乙醇溶液500ml中缓慢加入500ml盐酸(g)饱和的乙醇。任混合物升温至25℃，用薄层色谱检测。出现的极性很强的产物即需要的化合物。用纯净氮气流去除大部分盐酸，并真空去除有机溶剂。生成的33g黄白色标题化合物固体，无需纯化即可使用。实施例5
(D)-Ng-NO2-精氨酸肌氨酸苄酯盐酸盐的制备
Figure A9519692500421
甲苯Boc-D-Ng-硝基精氨酸(6.2g，19.4毫摩尔)在100ml无水二甲基甲酰胺中形成的溶液，在其中加入肌氨酸苄酯对甲苯磺酸盐(8.2g，23.3毫摩尔)，然后加入六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-磷鎓(8.6g，19.4毫摩尔)和N-甲基吗啉(10.6ml，97.1毫摩尔)。室温下搅拌混合物16小时。将反应混合物溶解在900ml乙酸乙酯中，用各为300ml的水，1M盐酸水溶液，水，碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机相，过滤并真空去除溶剂。Rf＝0.93(1∶9的甲醇∶二氯甲烷)。将形成的油状物溶解在二氯甲烷(50ml)中，加入4.0M盐酸的二噁溶液50ml。5小时后，将反应混合物倒入乙醚(500ml)中，并剧烈搅拌，此时，标题化合物沉淀。过滤得沉淀物，真空干燥得8g(定量得率)灰白色粉末状标题化合物。实施例6
(D)-樟脑磺酰基-(D)-Ng-NO2-精氨酸肌氨酸苄酯的制备实施例5化合物(4.19g，10.1毫摩尔)在10ml无水二甲基甲酰胺和50ml四氢呋喃中形成的溶液中加入(D)-樟脑磺酰基氯(3.7g，15.1毫摩尔)。室温下搅拌混合物16小时。将反应混合物溶解在800ml乙酸乙酯中，用各为200ml的水，1M盐酸水溶液，水，碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机相，过滤并真空去除溶剂。将形成的油状物溶解在二氯甲烷中，并用硅胶柱过滤，先用二氯甲烷(500ml)，然后用l∶9的甲醇∶二氯甲烷(1 000ml)洗脱。浓缩甲醇∶二氯甲烷洗出液得5.7g(95％得率)灰白色泡沫状标题化合物。Rf＝0.45(1∶9的甲醇∶二氯甲烷)。实施例7
(D)-樟脑磺酰基-(D)-Ng-NO2-精氨酸肌氨酸的制备
Figure A9519692500431
在氮气层下，在实施例6化合物(5.7g，9.75毫摩尔)的300ml甲醇溶液中加入10％的钯碳(2.5g)。混合物在1大气压下氢化16小时。混合物过滤并浓缩后得4.5g(96％得率)白色泡沫状标题化合物。实施例8
(D)-樟脑磺酰基-(D)-Ng-NO2-精氨酸肌氨酸-Ng-NO2-精氨酸环-OEt aminal的制备
Figure A9519692500432
将实施例4化合物(1.64g，6.1毫摩尔)和实施例7化合物(2g，4.1毫摩尔)搅拌溶解在20ml无水乙腈中。在混合物中加入1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.28g，2.0毫摩尔)和六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-l-基)-l，1，3，3-四甲基脲鎓(1.5g，4.1毫摩尔)，然后加入N-甲基吗啉(1.7ml，15.8毫摩尔)。16小时后，反应混合物用600ml乙酸乙酯稀释，用各为150ml的水，1M盐酸水溶液，水，碳酸氢钠饱和水溶液和盐水萃取。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并真空去除溶剂。生成的油状物经色谱(硅胶，4∶1∶4的己烷∶甲醇∶二氯甲烷)得1.25g(43％得率)灰白色泡沫状标题化合物。Rf＝0.26(1∶9甲醇∶二氯甲烷)。实施例9
(D)-樟脑磺酰基-(D)-精氨酸-肌氨酸-精氨酸环-OEt aminal的制备
Figure A9519692500441
在500ml的PARR瓶中加入1.25g 10％的钯碳，在瓶中加入10ml水和4ml冰醋酸。在此混合物中加入实施例8化合物(1.25g，1.74毫摩尔)的甲醇溶液100ml。该混合物然后在40psi的氢气氛下振荡3天。过滤去除催化剂，真空浓缩滤液。形成的油状物与甲苯共沸蒸馏得约1g(定量得率)标题化合物。实施例10
(D)-樟脑磺酰基-(D)-精氨酸-肌氨酸-精氨醛的制备
将实施例9化合物(1g，1.7毫摩尔)搅拌溶解在20ml的50∶50水∶乙腈中，并在冰水浴中冷却至0℃。在此溶液中缓慢加入60wt％的六氟磷酸水溶液50ml。1小时后，用乙酸钠饱和水溶液将反应混合物的pH调至约pH4。将化合物滤过硅藻土塞。用制备HPLC(2英寸的VydakCl8柱，含0.1％三氟乙酸的7至28％乙腈水溶液梯度洗脱，以115ml/min的流速进行60分钟)纯化滤液，冷冻干燥汇集后的洗出液，得标题化合物。质谱(FAB)证明，计算分子量为5988.7。实施例11
精氨酸-O-芴基甲基酯盐酸盐的制备
Figure A9519692500451
在500ml Boc-肌氨酸(30g，158毫摩尔)二氯甲烷溶液中搅拌加入羰基二咪唑(25.7g，158毫摩尔)。15小时后，加入9-芴醇(29.5g，150毫摩尔)，并继续搅拌。16小时后，用1200ml乙酸乙酯稀释反应混合物，共各为300ml的水，1M盐酸水溶液，水，碳酸氢钠饱和水溶液和盐水萃取。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并真空去除溶剂。将生成的油状物溶解在500ml二氯甲烷中，加入4.0M的盐酸二噁烷溶液100ml反应。12小时后，将反应混合物倒入乙醚(1000ml)并剧烈搅拌，由此沉淀出标题化合物。过滤沉淀并真空干燥，得35g(73％得率)灰白色粉末状标题化合物。实施例12
(D)-Ng-NO2-精氨酸肌氨酸-O-芴基甲基酯盐酸盐的制备
Figure A9519692500452
搅拌Boc-(D)-Ng-硝基精氨酸(10g，31.3毫摩尔)在150ml无水二甲基甲酰胺中形成的溶液，先加入实施例11化合物(21.2g，40.7毫摩尔)，再加入六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-磷鎓(13.9g，31.3毫摩尔)和2，4，6-可力丁(120.7ml，156.5毫摩尔)。将混合物室温下搅拌16小时。将反应混合物溶解在1200ml乙酸乙酯中，用各为350ml的水，1M盐酸水溶液，水，碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机相，过滤并真空去除溶剂。Rf＝0.45(1∶9甲醇∶二氯甲烷)。
将生成的油状物溶解在500ml二氯甲烷中，加入4.0M的盐酸二噁烷溶液100ml反应。12小时后，将反应混合物倒入二乙醚(500ml)并剧烈搅拌，由此沉淀出标题化合物。过滤沉淀并真空干燥，得15g(95％得率)灰白色粉末状标题化合物。实施例13
苄基磺酰基-(D)-Ng-NO2-精氨酸肌氨酸的制备
实施例12混合物(7.5g，14.8毫摩尔)溶解在30ml无水二甲基甲酰胺和45ml乙腈中，在其中加入α-甲苯磺酰氯(4.2g，22.3毫摩尔)，再加入二异丙基乙基胺(12.9g，74,2毫摩尔)。混合物在室温下搅拌16小时，然后加入哌啶(7.3ml，74.2毫摩尔)以去除芴基甲基基团。再过12小时后，将反应混合物溶解在600ml乙酸乙酯中并用碳酸氢钠饱和水溶液萃取(2×200ml)。合并水相，用200ml乙酸乙酯洗提，然后用浓盐酸酸化至约pH4。然后用乙酸乙酯(2×300ml)萃取，用300ml盐水洗涤有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空去除溶剂后得3.28g(50％得率)灰白色泡沫状标题化合物。Rf＝0.15(1∶9甲醇∶二氯甲烷)。
实施例14
苄基磺酰基-(D)-Ng-NO2-精氨酸肌氨酸-Ng-NO2-精氨酸环-OEt aminal的制备
将实施例4化合物(2.25g，8.42毫摩尔)和实施例13化合物(3.12g，7.02毫摩尔)搅拌溶解在10ml无水二甲基甲酰胺和30ml无水乙腈中。在混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)碳化二亚胺盐酸盐(2.02g，10.5毫摩尔)和-水合1-羟基苯并三唑(1.42g，10.5毫摩尔)，再加入二异丙基乙基胺(6ml，4.5毫摩尔)。16小时后，真空浓缩反应混合物，然后用600ml乙酸乙酯稀释，用各为150ml的水，1M盐酸水溶液，碳酸氢钠饱和水溶液和盐水萃取。用无水硫酸镁干燥有机相，过滤并真空去除溶剂后得3.29g(71％得率)灰白色泡沫状标题化合物。TCL显示两个斑点，Rf＝0.40和0.50(1∶9甲醇∶二氯甲烷)。实施例15
苄基磺酰基-(D)-精氨酸肌氨酸-精氨酸环-OEt aminal的制备
在500ml PARR瓶中加入1g 10％的钯碳。在其中加入10ml水和10ml冰醋酸。在此混合物中加人实施例14化合物(3.29g，5毫摩尔)在100ml乙醇中形成的溶液。然后将化合物在40psi的氢气氛下振荡5天(期间更换两次催化剂)。然后过滤去除催化剂，真空浓缩滤液。形成的油状物与甲苯共沸蒸馏去除残留的乙酸，得约2.8g(定量得率)标题化合物。实施例16
苄基磺酰基-(D)-精氨酸肌氨酸-精氨醛的制备
Figure A9519692500481
将实施例15化合物(2.8g，5毫摩尔)搅拌溶解在40ml水中，并在冰水浴中冷却至0℃。在此溶液中缓慢加入40ml浓盐酸。1.5小时后，利用HPLC判断反应完全，用乙酸钠饱和水溶液将反应混合物的pH调至约pH4。经硅藻土塞过滤此化合物。经制备HPLC(2英寸的Vydak C18柱，使用含0.1％三氟乙酸的5至17％乙腈水溶液梯度洗脱，以115ml/min的流速进行55分钟)并冷冻干燥汇集后的洗出液，得标题化合物。质谱(FAB)证实计算分子量为539.9。实施例17
(2-甲氧甲酰基)-苄基磺酰基-(D)-Ng-硝基精氨酰基-肌氨酸-O-芴基甲基酯的制备
Figure A9519692500482
实施例12化合物(1.5g，3.0毫摩尔)和2-甲氧甲酰基苯磺酰氯(0.77g，3.3毫摩尔)在乙腈(25ml)形成悬浮液，室温下加入可力丁(0.99ml，7.5毫摩尔)。搅拌18小时后，加入蒸馏水(30ml)，真空浓缩反应混合物，用乙酸乙酯萃取(2×50ml)残留物，用3％的盐酸水溶液(50ml)和盐水(50ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩得浅黄色泡沫状标题化合物(1.7g，84％)。Rf＝0.81(9∶1二氯甲烷∶甲醇)。实施例18
(2-甲氧甲酰基)苄基磺酰基-(D)-Ng-硝基精氨酰基-肌氨酸的制备
在实施例17化合物(1.7g，2.5毫摩尔)的乙腈溶液(20ml)中加入哌啶(2.5ml，25毫摩尔)。室温下搅拌1.5小时后，真空浓缩反应液，残留物用乙酸乙酯(50ml)稀释，用碳酸氢钠水溶液萃取(2×50ml)，用浓盐酸酸化至pH1，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩得白色泡沫状标题化合物(1.0g，80％)。Rf＝0.10(9∶1二氯甲烷∶甲醇)。实施例19
(2-甲氧甲酰基)苄基磺酰基-(D)-Ng-硝基精氨酰基-肌氨酸-Ng-硝基精氨酸乙基aminal的制备
Figure A9519692500492
实施例18化合物(1.0g，2.0毫摩尔)和实施例4化合物(0.66g，2.5毫摩尔)悬浮在乙腈(20ml)中，然后加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)-碳化二亚胺盐酸盐(0.48g，2.5毫摩尔)和-水合1-羟基苯并三唑(0.34g，2.5毫摩尔)。反应混合物搅拌30分钟，然后加入N-甲基吗啉(0.70ml，6.0毫摩尔)。室温下搅拌48小时后，真空浓缩反应混合物，残留物用乙酸乙酯(50ml)萃取，用3％的盐酸水溶液(50ml)，盐水(2×50ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩得浅黄色泡沫状标题化合物(0.77g，55％)。Rf＝0.73(9∶1二氯甲烷∶甲醇)。
实施例20
(2-甲氧甲酰基)苄基磺酰基-(D)-精氨酰基-肌氨酸-精氨酸乙基aminal的制备
Figure A9519692500501
将实施例19化合物(0.77g，1.1毫摩尔)溶解在甲醇(20ml)，乙酸(5.0ml)和蒸馏水(5.0ml)中，将溶液加入250ml的Parr瓶中。在该容器中通以氩气，然后加入10％的钯碳催化剂(0.3g)。反应混合物在氢气氛(50pis)下振荡2.5天，经硅藻土过滤并真空浓缩后得灰白色泡沫状标题化合物。实施例21
(2-甲氧甲酰基)苄基磺酰基-(D)-精氨酰基-肌氨酸-argininal的制备
Figure A9519692500502
在0℃将实施例20化合物(0.3g，0.49毫摩尔)溶解在6N盐酸(8.0ml，48毫摩尔)中。反应混合物在0℃搅拌4小时，然后在室温下搅拌1.5小时。将反应物重新冷却至0℃，加入饱和乙酸钠(20ml)至pH4。反相HPLC纯化，然后冷冻干燥，得白色粉末状产物。高速原子轰击质谱证实，理论分子量为583。实施例22
(D)-樟脑磺酰基-L-甲硫氨酸砜-O-苄酯的制备
L-甲硫氨酸砜-O-苄酯盐酸盐(3.86g，12.5毫摩尔)溶解在120ml无水50∶50二甲基甲酰胺∶四氢呋喃中，在其中加入D-樟脑磺酰氯(4.7g，18.7毫摩尔)，然后加入三乙胺(98.7g，62.5毫摩尔)。化合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物溶解在800ml乙酸乙酯中，用各为300ml的水，1M盐酸水溶液，水，碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机相，过滤并真空去除有机溶剂。生成的油状物溶解在二氯甲烷中，以硅胶过滤，先用二氯甲烷(500ml)洗脱，再用1∶9甲醇∶二氯甲烷(1000ml)洗脱。浓缩甲醇∶二氯甲烷洗出液，得5.4g(88％得率)灰白色泡沫状标题化合物。Rf＝0.65(1∶9甲醇∶二氯甲烷)。实施例23
(D)-樟脑磺酰基-L-甲硫氨酸砜的制备
在氮气下，在实施例22化合物(5.4g，11.1毫摩尔)的400ml甲醇溶液中加入10％的钯碳(2.5g)。化合物在1个大气压下氢化16小时。然后将化合物过滤并真空浓缩得白色泡沫状标题化合物4.1g(94％得率)。Rf＝0.2(1∶9甲醇∶二氯甲烷)。实施例24
(D)-樟脑磺酰基-L-甲硫氨酸砜-肌氨酸-O-苄酯的制备
在实施例23化合物(3.3g，9.4毫摩尔)的二甲基甲酰胺溶液(47ml)中搅拌加入肌氨酸-O-苄酯对甲苯磺酸盐(3.4g，9.4毫摩尔)，再加入N-甲基吗啉(5.1ml，47毫摩尔)和六氟磷酸苯并三唑-1-基-三-(二甲基氨基)-磷鎓(5.4g，9.4毫摩尔)。继续搅拌16小时。将反应混合物溶解在700ml乙酸乙酯中，用各为250ml的水，1M盐酸水溶液，水，碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并真空去除溶剂后得5.16g(96％得率)灰白色泡沫状标题化合物。Rf＝0.3(1∶9甲醇∶二氯甲烷)。实施例25
(D)-樟脑磺酰基-L-甲硫氨酸-砜-肌氨酸的制备
Figure A9519692500522
在氮气层下，在实施例24化合物(5.16g，9.01毫摩尔)的300ml甲醇溶液中加入10％的钯碳(4g)，并将混合物在1个大气压下氢化16小时。混合物然后经过滤和真空浓缩得3.79g(88％得率)白色泡沫状标题化合物。Rf＝0.2(1∶9甲醇∶二氯甲烷)。实施例26
(D)-樟脑磺酰基-L-甲硫氨酸-砜-肌氨酸-Ng-NO2-精氨酸环OEtaminal的制备
将实施例4化合物(0.85g，3.1ml)溶解在6ml无水二甲基甲酰胺和16ml无水乙腈中。在此混合物中加入N-甲基吗啉(1.7ml，15.8毫摩尔)，然后加入实施例25化合物(1.15g，2.38毫摩尔)，一水合1-羟基苯并三唑(0.65g，4.7毫摩尔)和六氟磷酸2-(1H-苯并三唑1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(1.8g，4.7毫摩尔)。16小时后，反应混合物以600ml乙酸乙酯稀释，用各为200ml的水，1M盐酸水溶液，水，碳酸氢钠饱和水溶液和盐水萃取。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并真空去除溶剂。对生成的油状物进行硅胶色谱，用4∶1∶4的己烷∶甲醇∶二氯甲烷洗脱，得0.61g(35％得率)灰白色泡沫状标题化合物。Rf＝0.45(1∶9甲醇∶二氯甲烷)。实施例27
(D)-樟脑磺酰基-L-甲硫氨酸砜-肌氨酸-精氨酸环OEt aminal的制备
Figure A9519692500532
在一个500ml的PARR瓶中加入10％的钯碳0.5g。在其中加入6ml水和2ml冰醋酸。在此混合物中加入实施例26化合物(0.61g，0.84毫摩尔)的60ml甲醇溶液。混合物然后在40pis的氢气氛下振荡3天。过滤去除催化剂并真空浓缩滤液。得到的油状物与甲苯共沸蒸馏以去除残留的乙酸，得0.5g(87％得率)标题化合物。实施例28
(D)-樟脑磺酰基-L-甲硫氨酸砜-肌氨酸-精氨醛的制备
Figure A9519692500541
将实施例27化合物(0.5g，0.73毫摩尔)搅拌溶解在20ml的50∶50水∶乙腈中，并在冰水浴中冷却至0℃。在此溶液中缓慢加入60wt％六氟磷酸水溶液30ml。1小时后，用乙酸钠饱和水溶液将反应混合物的pH调节至约pH4。将该混合物滤过硅藻土塞。滤液经制备HPLC(2英寸Vydak C18柱，使用含0.1％三氟乙酸的15-35％乙腈水溶液梯度洗脱，以115ml/min的流速进行40分钟)纯化并冷冻干燥汇集后的洗出液，得标题化合物。经质谱(FAB)证实，计算分子量为605.7。实施例29
N-Boc-(D)-甲硫氨酰肌氨酸苄酯的制备
Figure A9519692500542
在0℃，N-Boc-(D)-甲硫酸(17.1g，68.58毫摩尔)和肌氨酸苄酯甲苯磺酸盐(24.08g，68.60毫摩尔)悬浮在110ml乙腈和25ml二甲基甲酰胺中，然后加入六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-磷鎓(30.34g，68.58毫摩尔)和N-甲基吗啉(20.83g，205.83毫摩尔)。30分钟后去除冰浴，在室温下搅拌反应18小时。在25℃真空浓缩反应混合物得油状物。将油状物溶解在250ml乙酸乙酯中，然后依次用1N盐酸(1×50ml)，饱和碳酸氢钠(1×50ml)和盐水(1×50ml)洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥并真空蒸发得粗产物。粗产物经硅胶柱色谱(以60∶40的己烷∶乙酸乙酯洗脱)纯化得26.07g(92.6％)油状标题化合物。标题化合物的薄层色谱分析显示一个点，Rf＝0.55(硅胶，3∶2乙酸乙酯/己烷)。实施例30
N-Boc-(D)-甲硫氨酰砜肌氨酸苄酯的制备
将实施例29化合物(26.0g，63.3毫摩尔)溶解在335ml冰醋酸中。加入四水合过硼酸钠(48.7g，316.5毫摩尔)并将混合物加热至55℃。室温下2.5小时后用1.1L盐水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取水相(4×250ml)，用无水硫酸镁干燥合并后的有机萃取液。过滤溶液并真空蒸发，然后反复地与甲苯(200ml)在真空下共沸蒸馏以去除乙酸。将残留的浆状物溶解在200ml乙酸乙酯中，经过滤，并蒸发滤液得24.15g(86.2％)白色标题化合物固体。标题化合物的薄层色谱分析显示一个点，Rf＝0.30(硅胶，3∶2乙酸乙酯/己烷)。实施例31
N-苄基磺酰基-(D)-甲硫氨酰砜肌氨酸苄酯的制备
将实施例30化合物(7.0g，15.8毫摩尔)溶解在5ml二氯甲烷中。加入4M盐酸二噁烷溶液27ml，在室温下搅拌混合物数小时直至起始原料消耗完全。真空蒸发混合物，将得到的油状物溶解在乙腈中，然后真空蒸发。以上步骤重复3次。将留下的油状物悬浮在17ml乙腈和5ml二甲基甲酰胺中，将其冷却至冰浴温度，然后加入苯基磺酰氯(5.28g，23.7毫摩尔)和N-甲基吗啉(4.80g，47.5毫摩尔)。30分钟后将反应混合物从冰浴中取出，在室温下搅拌18小时。然后将反应混合物真空浓缩成油状物。将油状物溶解在200ml乙酸乙酯中，依次用1N盐酸(1×50ml)，饱和碳酸氢钠(1×50ml)和盐水(1×50ml)洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥后真空蒸发得粗产物。粗产物经硅胶柱色谱(以3∶7的己烷∶乙酸乙酯洗脱)纯化得4.42g(56.3％)标题化合物固体。标题化合物的薄层色谱分析显示一个点，Rf＝0.70(硅胶，95∶9二氯甲烷∶甲醇)。实施例32
N-苄基磺酰基-(D)-甲硫氨酰砜肌氨酸的制备
将实施例31化合物(4.42g，8.9毫摩尔)溶解在200ml四氢呋喃中，加入10％的钯碳0.8g，化合物在一个大气压的氢气下搅拌18小时。过滤去除催化剂后真空去除溶剂，生成的油状物溶于饱和碳酸氢钠溶液。用乙酸乙酯萃取该溶液(1×150ml)，沥除有机相。留下的水相用100ml乙酸乙酯分层，并用3N盐酸酸化至pH2(pH试纸)，待相分离后，保存有机相，水相进一步用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。合并有机萃取液并用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发得3.17g(87.6％得率)泡沫状标题化合物固体。标题化合物的保存色谱分析只显示一个斑点，Rf＝0.50(硅胶，90∶10∶2二氯甲烷∶甲醇∶乙酸)。实施例33
N-苄基磺酰基-(D)-甲硫氨酰砜肌氨酸硝基精氨酸乙基aminal的制备
将实施例32化合物(1.22g，3毫摩尔)和实施例4化合物(1.6g，6毫摩尔)悬浮在15ml乙腈和9ml二甲基甲酰胺中，然后加入一水合1-羟基苯并三唑(0.16g，4.5毫摩尔)六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(1.71g，4.5毫摩尔)和N-甲基吗啉(1.5g，15毫摩尔)。反应混合物在室温下搅拌3天。反应混合物在25℃真空浓缩得油状物。将油状物溶解在600ml乙酸乙酯中，然后依次以1N盐酸(1×50ml)，饱和碳酸氢钠(1×50ml)和盐水(1×50ml)洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，真空蒸发得粗产物。粗产物经硅胶柱色谱(以97.5∶2.5二氯甲烷∶甲醇洗脱)纯化得0.6g(32.3％)标题化合物固体。标题化合物的薄色色谱分析只显示一个斑点，Rf＝0.60(硅胶，90∶10∶2二氯甲烷∶甲醇∶乙酸)。
实施例34
N-苄基磺酰基-(D)-甲硫氨酰砜肌氨酸精氨酸乙基aminal乙酸盐的制备
将实施例33化合物(0.50g，0.80毫摩尔)溶解在40ml甲醇中，加入7ml水和0.3ml冰醋酸。在溶液中加入10％钯碳0.25g，并在室温下将混合物在PARR振荡仪上在40pis的氢气氛下放置18小时，直至起始反应物完全消耗。过滤去除催化剂，在25℃真空浓缩溶液，得油状残留物。加入甲苯，多次蒸发，然后加入甲醇蒸发后得0.48g(95％)白色固体状标题化合物。实施例35
N-苄基磺酰基-(D)-甲硫氨酰砜肌氨酸精氨醛的制备
将实施例34化合物(0.48g，0.75毫摩尔)加入一个塑料反应容器，加5ml乙腈和5ml去离子水溶解。将溶液冷却至0℃，然后在0℃加入10ml六氟磷酸(60wt％水溶液)。反应混合物在0℃搅拌2小时，直至起始反应物完全消耗。加入2.5M的乙酸钠100ml来终止反应，这使得pH升至5。经制备HPLC(2英寸Vydak C18柱，流速115ml/min，用含0.1％TFA的6至25％乙腈水溶液梯度洗脱50分钟)纯化分离得到标题化合物。质谱(FAB)证实，计算分子量为546.6。实施例36
S-(乙酸叔丁酯)-L-半光氨酸的制备
Figure A9519692500582
一水合盐酸L-半光氨酸(60.0g，341.7毫摩尔)和氢氧化钠(27.33g，684.3毫摩尔)的水溶液360ml在室温下与溴乙酸叔丁酯(72.3g，370.6毫摩尔)的二噁烷溶液130ml反应30分钟。该反应混合物搅拌18小时，期间形成一种粘稠的沉淀物。过滤得固体，用100ml二乙醚洗涤，在40℃高度真空干燥得82.5g(103.8％粗得率，其中包括包含在内的无机盐)标题化合物。实施例37
N-Boc-S-(乙酸叔丁酯)-L-半光氨酸的制备
将实施例36化合物(82.5g，341.7毫摩尔)和碳酸氢钠(33.96g，404毫摩尔)悬浮在600ml去离子水中。加入二碳酸二叔丁酯(80.88g，370毫摩尔)的二噁烷溶液350ml，搅拌浆状物18小时。用二乙醚萃取(2×100ml)浆状物。浆状物用200ml乙酸乙酯分层，并用1N盐酸酸化至pH2(pH试纸)。保存有机相，水相进一步用乙酸乙酯(2×200ml)萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空蒸发溶剂，得84.3g(74.6％)无色油状标题化合物。标题化合物的薄层色谱分析只显示一个斑点，Rf＝0.55(硅胶，90∶10∶2二氯甲烷∶甲醇∶乙酸)。实施例38
N-Boc-S-(乙酸叔丁酯)-L-半光氨酸肌氨酸-O-苄酯的制备
Figure A9519692500592
实施例37化合物(57.32g，170.9毫摩尔)和肌氨酸苄酯甲苯磺酸盐(60.0g，170.9毫摩尔)在0℃悬浮在300ml乙腈和60ml二甲基甲酰胺中，然后加入六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-磷鎓(75.2g，170.9毫摩尔)和N-甲基吗啉(51.9g，512.7毫摩尔)。30分钟后去除冰浴，在室温下搅拌反应48小时。反应混合物在25℃真空浓缩得油状物。将油状物溶解在250ml乙酸乙酯中，然后依次用1N盐酸(1×50ml)，饱和碳酸氢钠(1×50ml)和盐水(1×50ml)洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥并真空蒸发得粗产物。粗产物经硅胶柱色谱(以60∶40的己烷∶乙酸乙酯洗脱)纯化得68.1g(80.2％)油状标题化合物。标题化合物的薄层色谱分析显示一个点，Rf＝0.64(硅胶，3∶2乙酸乙酯/己烷)。实施例39
S-(乙酸叔丁酯)-L-半光氨酸砜肌氨酸-O-苄酯盐酸盐的制备
将实施例38化合物(55.6g，111.96毫摩尔)溶解在580ml冰醋酸中，然后加入四水合过硼酸钠(86.1g，559.8毫摩尔)。将混合物加热至55℃。保温2.5小时后，用1L盐水稀释反应混合物，用乙酸乙酯(4×250ml)萃取水相，合并有机相后用无水硫酸镁干燥。过滤该溶液并真空蒸发，然后在真空下反复地与甲苯(200ml)共沸蒸馏以去除乙酸。将浆状残留物溶解在200ml乙酸乙酯中，过滤并蒸发滤液，得50.6g(85.5％)N-Boc-S-(乙酸叔丁酯)-L-半光氨酸砜肌氨酸-O-苄酯白色固体。标题化合物的薄层色谱分析显示一个点，Rf＝0.50(硅胶，3∶2乙酸乙酯∶己烷)。
在冷却至0℃的乙酰氯(48.6ml，683毫摩尔)无水乙酸乙酯(130ml)溶液中缓慢地搅拌加入无水甲醇(27.7ml，683毫摩尔)。10分钟后，用30分钟令反应混合物升温至室温，然后重新冷却至0℃。在反应混合物中缓慢加入N-Boc-S-(乙酸叔丁酯)-L-半光氨酸砜肌氨酸-O-苄酯(20.78g，42.7毫摩尔)的无水乙酸乙酯(1000ml)溶液。4.5小时后温度降低，根据TLC(1∶9甲醇∶二氯甲烷)判定反应完全。将反应液真空浓缩至约100ml，将其倒入二乙醚(600ml)中，搅拌沉淀出标题化合物。经过滤和真空干燥分离得11.5g(61％得率)白色粉末状标题化合物。实施例40
N-(D)-樟脑磺酰基-S-(乙酸叔丁酯)-L-半光氨酸砜肌氨酸-O-苄酯的制备
Figure A9519692500611
将实施例39混合物(3.9g，9.22毫摩尔)和(D)-樟脑磺酰氯(3.5g，13.8毫摩尔)搅拌溶解在20ml无水二甲基甲酰胺和20ml无水四氢呋喃中，在此混合物中加入三乙胺(6.4ml，46.1毫摩尔)。16小时后，反应混合物以600ml乙酸乙酯稀释，用各为150ml的水，1M盐酸水溶液，水，碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机相，过滤并真空浓缩得3.89g(70％得率)黄色泡沫状标题化合物。Rf＝0.84(1∶9的甲醇∶二氯甲烷)。实施例41
N-(D)-樟脑磺酰基-S-(乙酸叔丁酯)-L-半光氨酸砜肌氨酸的制备
将实施例40化合物(3.89g，6.49毫摩尔)搅拌溶解在300ml甲醇中，并通以氮气。在此混合物中加入10％的钯碳2g，并在1个大气压的氢气下剧烈搅拌。16小时后，过滤去除钯，真空去除溶剂。将得到的油状物溶解在100ml乙酸乙酯中，用150ml碳酸氢钠饱和水溶液萃取产物。以100ml乙酸乙酯洗涤并用浓盐酸酸化。然后用乙酸乙酯萃取(3×200ml)产物，合并有机相后用200ml盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，经过滤和真空浓缩得1.9g(57％得率)白色泡沫状标题化合物。实施例42
(D)-樟脑磺酰基-S-(乙酸叔丁酯)-半光氨酸砜肌氨酸-Ng-NO2-精氨酸环-OEt aminal的制备
Figure A9519692500621
将实施例4化合物(1.50g，5.59毫摩尔)和实施例41化合物(1.9g，3.72毫摩尔)搅拌溶解在10ml无水二甲基甲酰胺和20ml无水四氢呋喃中。在此混合物中加入一水合1-羟基苯并三唑(0.76g，5.6毫摩尔)和六氟磷酸2-(1H-苯并三唑1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(2.12g，5.6毫摩尔)，然后加入N-甲基吗啉(2ml，19毫摩尔)。16小时后，用600ml乙酸乙酯稀释反应混合物，并用各为150ml的水，1N盐酸水溶液，水，碳酸氢钠饱和水溶液和盐水萃取。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并真空去除溶剂。得到的油状物经色谱纯化(硅胶，4∶1∶4己烷∶甲醇∶二氯甲烷)得1.16g(43％得率)灰白色泡沫状标题化合物。TLC显示两个斑点，Rf＝0.40和0.47(1∶9甲醇∶二氯甲烷)。实施例43
(D)-樟脑磺酰基-半光氨酸砜-S-(乙酸叔丁酯)肌氨酸精氨酸环-OEtaminal的制备
Figure A9519692500631
在一个500ml的PARR瓶中加入1g 10％的钯碳。在其中加入10ml水和3ml冰醋酸。在此混合物中加入实施例42化合物(1.16g，1.6毫摩尔)在100ml甲醇中形成的溶液。混合物然后在40pis氢气氛下振荡1天。然后过滤去除催化剂，真空浓缩滤液。得到的油状物与甲苯共沸蒸馏去除残留的乙酸，得约1g标题化合物。实施例44
(D)-樟脑磺酰基-S-(乙酸)-半光氨酸砜肌氨酸精氨醛的制备
将实施例43混合物(1g，1.6毫摩尔)搅拌溶解在30ml 50∶50水∶乙腈中，在冰水浴中冷却至0℃。在此溶液中缓慢加入60wt％六氟磷酸水溶液50ml。1小时后，用乙酸钠饱和水溶液将反应混合物的pH调节至约pH4。将混合物滤过硅藻土塞。用制备HPLC(2英寸Vydak C18柱，用含0.1％三氟乙酸的8至27％乙腈水溶液以115ml/min的流速梯度洗脱60分钟)纯化滤液并冷冻干燥汇集后的洗出液，得标题化合物。质谱(FAB)证实，计算分子量为635.7。实施例45
苄磺酰基甲硫氨酸(砜)甲酯的制备
Figure A9519692500641
在0℃，在苄磺酰基甲硫氨酸砜(8.0g，28.5毫摩尔)的二氯甲烷(60m1)悬浮液中加入羰基二咪唑(4.9g，30毫摩尔)。令反应混合物升温至室温，继续搅拌17小时。加入甲醇(2.3ml，57毫摩尔)，继续搅拌17小时，然后真空浓缩反应混合物。用乙酸乙酯萃取(2×100ml)残留物，用3％的盐酸(aq)(75ml)，盐水(75ml)，碳酸氢钠饱和水溶液(75ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩得白色泡沫状标题化合物(6.0g，71％)。Rf＝0.11；1∶1乙酸乙酯∶己烷。实施例46
N-环己基甘氨酸叔丁酯的制备
Figure A9519692500642
在0℃，用10分钟将溴乙酸叔丁酯(7.6ml)加入环己基胺(11.7ml)的四氢呋喃(200ml)溶液中。加完后，去除冰浴，在室温下搅拌反应20小时。反应液经硅藻土塞过滤，真空浓缩。产物经快速色谱(硅胶，用4∶1至2∶1的己烷-乙酸乙酯梯度洗脱)纯化得无色油状物(10.8g，99％)。Rf＝0.22(1∶1乙酸乙酯∶己烷)。实施例47
苄基磺酰基甲硫氨酰基(砜)N-环己基甘氨酸叔丁酯的制备
Figure A9519692500651
在0℃，用15分钟将实施例46混合物(5.0g，23.5毫摩尔)的四氢呋喃(40ml)溶液加入2M三甲基铝的甲苯溶液(11.5g，23毫摩尔)。搅拌1.3小时后，用10分钟加入苄基磺酰基甲硫氨酸砜甲酯(1.4g，4.7毫摩尔)的四氢呋喃(10ml)溶液。待反应混合物升至室温后，搅拌3天。然后将反应混合物倒入冷的3％盐酸(50ml)和乙酸乙酯(50ml)中，相分离，用乙酸乙酯萃取(50ml)，用3％的盐酸(aq)(50ml)，盐水(50ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。经色谱纯化(硅胶，用2至5％的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱)得橙色油状标题化合物(0.36g，16％)。Rf＝0.91(9∶1二氯甲烷∶甲醇)。实施例48
苄基磺酰基甲硫氨酰基(砜)N-环己基甘氨酰-Ng-硝基环精氨酸乙基aminal的制备
Figure A9519692500652
在室温下，实施例47化合物(0.36g，0.76毫摩尔)与三氟乙酸(5.0ml)和二氯甲烷(5.0ml)搅拌混合3.5小时。加入甲苯(5.0ml)后真空浓缩反应液得残留物。
将残留物溶解在乙腈(5.0ml)中，加入实施例4化合物(0.223g，0.76毫摩尔)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)-碳化二亚胺盐酸盐(0.18g，0.91毫摩尔)和一水合1-羟基苯并三唑(0.12g，0.91毫摩尔)最后加入N-甲基吗啉(0.25g，2.3毫摩尔)。反应混合物在室温下搅拌20小时，然后真空浓缩得残留物。残留物用乙酸乙酯萃取(2×50ml)，用3％的盐酸(aq)(50ml)，盐水(50ml)，碳酸氢钠饱和水溶液(50ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩得浅黄色泡沫状标题化合物(0.30g，62％)。Rf＝0.90(9∶1二氯甲烷∶甲醇)。实施例49
苄基磺酰基甲硫氨酰基(砜)N-环己基甘氨酰环精氨酸乙基aminal的制备
Figure A9519692500661
将实施例48化合物(0.30g，0.47毫摩尔)溶解在12ml甲醇，2.0ml乙酸和2.0ml蒸馏水中，将溶液装入250ml的Parr瓶。在该反应容器中通以氩气，然后加入10％钯碳催化剂(0.15g)。反应混合物在氢气氛(45psi)下振荡2.8天，然后经硅藻土塞过滤，真空浓缩得粗标题化合物。在两英寸Vydak C18柱上进行反相HPLC纯化，以20至50％的梯度，以115ml/min流速洗脱50分钟，冷冻干燥后得白色粉末状标题化合物(0.2g，74％)。实施例50
苄基磺酰基甲硫氨酰基(砜)N-环己基甘氨醚argininal的制备
Figure A9519692500662
将实施例49化合物(0.20g，0.34毫摩尔)溶解在3.0ml乙腈中，冰浴冷却至0℃，加入6N盐酸8.0ml。去除冰浴，在室温下搅拌反应3小时。再加入1.0ml浓盐酸。1小时后，加入饱和乙酸钠(15ml)。然后过滤溶液并进行HPLC纯化。产物经反相HPLC(2英寸Vydak C18柱，以115ml/min的流速，以含0.1％三氟乙酸的13至45％乙腈水溶液梯度洗脱40分钟)纯化并冷冻干燥后得白色粉末状标题化合物。高速原子轰击质谱证实，根据分子式C26H42N6O7S2的理论分子量为614。实施例51
苄基磺酰基甲硫氨酰基(砜)N-烷基甘氨酰argininal的制备
Figure A9519692500671
实施例45至50所述的方法可用于制备本发明其它的优选化合物，如下所示。为了制备这些化合物，可使用其它取代胺来代替实施例46中的环己基胺。例如，其它取代胺包括∶环己基甲基胺，4-羟基环己基胺，苯胺，苄基胺，环戊基胺，异丙基胺，异丁基胺，反式及顺式的仲丁胺，1-乙基-1-氨基丙烷，正丁胺，正丙胺。
Figure A9519692500672
Figure A9519692500681
实施例52
天冬氨酰-β-苄酯肌氨酸-O-芴基甲基酯盐酸盐的制备
Figure A9519692500682
搅拌肌氨酸-O-芴基甲基酯盐酸盐(5.6g，18.3毫摩尔)在90ml无水二甲基甲酰胺中形成的溶液，先加入N-Boc-天冬氨酸-β-苄酯(6.5g，20.2毫摩尔)，然后加入六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-磷鎓(8.12g，18.4毫摩尔)和2，4，6-可力丁(5ml，36.7毫摩尔)。反应混合物在室温下搅拌16小时，然后将其溶解在800ml乙酸乙酯中，用各为200ml的水，1M盐酸水溶液，水，碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机相，过滤并真空去除溶剂。Rf＝0.85(1∶9的甲醇∶二氯甲烷)。
将得到的油状物溶解在200ml二氯甲烷中，与4.0M的盐酸二噁烷溶液50ml反应。12小时后，将反应混合物倒入500ml乙醚并剧烈搅拌，沉淀出标题化合物，过滤并真空干燥后得8.2g(86％得率)灰白色粉末状标题化合物。Rf＝0.5(1∶9甲醇∶二氯甲烷)。实施例53
(D)-樟脑磺酰基天冬氨酰-β-苄酯肌氨酸的制备
Figure A9519692500691
将实施例52化合物(8.2g，15.7毫摩尔)溶解在30ml无水二甲基甲酰胺和50ml乙腈中，加入(D)-樟脑磺酰氯(5.9g，23.6毫摩尔)，然后加入二异丙基乙基胺(14ml，78.7毫摩尔)。反应混合物在室温下搅拌16小时，然后加入哌啶(10ml，100毫摩尔)去除芴基甲基酯。再过12小时后，将反应混合物溶解在600ml乙酸乙酯中，用碳酸氢钠饱和水溶液萃取(2×200ml)。合并水相，用200ml乙酸乙酯洗提，然后用盐酸酸化至pH4。然后用乙酸乙酯萃取(2×300ml)，有机相用300ml盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空去除溶剂得6g(55％得率)灰白色泡沫状标题化合物。Rf＝0.38(1∶9甲醇∶二氯甲烷)。实施例54
(D)-樟脑磺酰基天冬氨酰-β-苄酯肌氨酸-Ng-NO2-精氨酸环OEtaminal的制备
Figure A9519692500701
将实施例4化合物(1.18g，4.41毫摩尔)和实施例53化合物(2.1g，4.01毫摩尔)搅拌溶解在10ml无水二甲基甲酰胺和30ml无水四氢呋喃中。在此混合物中加入一水合1-羟基苯并三唑(0.81g，6.02毫摩尔)和六氟磷酸2-(1H-苯并三唑1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(2.28g，6.02毫摩尔)，然后加入N-甲基吗啉(2ml，20毫摩尔)。16小时后，反应混合物以700ml乙酸乙酯稀释，以各为150ml的水，1M盐酸水溶液，水，碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机相，过滤并真空去除溶剂，得2.65g(9 1％得率)灰白色泡沫状标题化合物。TLC显示两个斑点，Rf＝0.43和0.54(1∶9甲醇∶二氯甲烷)。实施例55
(D)-樟脑磺酰基天冬氨酰肌氨酸-精氨酸环-OEt aminal的制备
Figure A9519692500702
在一个500ml的PARR瓶中加入10％钯碳1g。在其中加入10ml水和7ml冰醋酸。在此混合物中加入实施例54化合物(2.6g，3.5毫摩尔)在100ml甲醇中形成的溶液。化合物在40pis氢气氛下振荡1天。然后过滤去除催化剂，真空浓缩滤液。得到的油状物与甲苯共沸蒸馏去除残留的乙酸，得约2g标题化合物，再将HPLC(2英寸Vydak C-18柱，流速115ml/min，以20至60％梯度洗脱50分钟)纯化得0.7g(30％得率)白色粉末状标题化合物。实施例56
(D)-樟脑磺酰基天冬氨酰肌氨酸精氨醛的制备
Figure A9519692500711
将实施例55化合物(0.7g，1.2毫摩尔)搅拌溶解在20ml 50∶50水∶乙腈中，在冰水浴中冷却至0℃。在此溶液中缓慢加入60wt％六氟磷酸水溶液40ml。1.5小时后，用乙酸钠饱和水溶液将反应混合物的pH调节至pH4。将化合物滤过硅藻土塞。滤液经制备HPLC(2英寸Vydak C18柱，使用含0.1％三氟乙酸的8至25％乙腈水溶液以115ml/min的流速梯度洗脱55分钟)纯化，冷冻干燥汇集后的洗出液，得标题化合物。质谱(FAB)证实，理论分子量为557.6。实施例57
3-(3-吡啶基)-丙氨酸肌氨酸苄酯盐酸盐的制备
搅拌Boc-3-(3-吡啶基)-L-丙氨酸(10g，37.5毫摩尔)在190ml无水二甲基甲酰胺中形成的溶液，加入肌氨酸-O-苄酯对甲苯磺酸盐(13.2g，37.5毫摩尔)，然后加入六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-磷鎓(16.6g，37.5毫摩尔)和N-甲基吗啉(21ml，187.7毫摩尔)。化合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物溶解在1000ml乙酸乙酯中，用各为200ml的水，1M盐酸水溶液，水，碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机相，过滤并真空去除溶剂，得油状物。Rf＝0.57(1∶9甲醇∶二氯甲烷)。
将油状物溶解在二氯甲烷(250ml)中，与4.0M盐酸的二噁烷溶液50ml反应。12小时后，将反应混合物倒入乙醚(500ml)并剧烈搅拌，沉淀出标题化合物，过滤并真空干燥后得5.78g(42％得率)灰白色粉末状标题化合物。实施例58
(D)-樟脑磺酰基-3-(3-吡啶基)-丙氨酸肌氨酸苄酯的制备
Figure A9519692500721
将实施例57化合物(3.3g，9.07毫摩尔)溶解在20ml无水二甲基甲酰胺和25ml乙腈中，加入(D)-樟脑磺酰氯(3.4g，13.6毫摩尔)，然后加入三乙胺(6ml，45毫摩尔)。反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物溶解在700ml乙酸乙酯中，用各为100ml的水，碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机相，过滤并真空去除溶剂，得油状物。将油状物溶解在二氯甲烷中，经硅胶过滤，先用500ml二氯甲烷洗脱，再用1∶9甲醇∶二氯甲烷(1000ml)洗脱。浓缩甲醇∶二氯甲烷洗出液，得3.33g(68％得率)棕黄色泡沫状标题化合物。Rf＝0.52(1∶9甲醇∶二氯甲烷)。实施例59
(D)-樟脑磺酰基-3-(3-吡啶基)-丙氨酸肌氨酸的制备
Figure A9519692500731
在氮气氛下，将10％钯碳(2.5g)加入实施例58化合物(3.33g，6.15毫摩尔)在200ml甲醇中形成的溶液，在1个大气压下氢化4天。反应期间更换两次催化剂。然后过滤反应混合物并真空浓缩，得2.0g(72％得率)白色泡沫状标题化合物。实施例60
(D)-樟脑磺酰基-3-(3-吡啶基)-丙氨酸肌氨酸-Ng-NO2-精氨酸环-OEt aminal的制备
Figure A9519692500732
将实施例4化合物(1.54g，5.76毫摩尔)和实施例59化合物(2g，4.4毫摩尔)搅拌溶解在10ml无水二甲基甲酰胺和10ml无水乙腈中。在此混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)碳化二亚胺盐酸盐(1.3g，6.6毫摩尔)和一水合1-羟基苯并三唑(0.9g，6.6毫摩尔)，然后加入二异丙基乙基胺(3ml，22毫摩尔)。16小时后，真空浓缩反应混合物，用500ml乙酸乙酯稀释，用各为100ml的水，碳酸氢钠饱和水溶液和盐水萃取。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并真空去除溶剂后得2.07g(70％得率)灰白色泡沫状标题化合物。TLC显示两个斑点，Rf＝0.35和0.4(1∶9甲醇∶二氯甲烷)。实施例61
(D)-樟脑磺酰基-3-(3-吡啶基)-丙氨酸肌氨酸精氨酸环-OEt aminal的制备
Figure A9519692500741
在一个500ml的PARR瓶中加10％钯碳2g。在其中加入10ml水和6ml冰醋酸。在此混合物中加入实施例60混合物(2.07g，3.11毫摩尔)在100ml甲醇中形成的溶液。然后将混合物在40psi的氢气氛下振荡3天。然后过滤去除催化剂，真空浓缩滤液成油状物。油状物与甲苯共沸蒸馏以去除残留的乙酸，得约1.9g(定量得率)标题化合物。实施例62
(D)-樟脑磺酰基-3-(3-吡啶基)-丙氨酸肌氨酸精氨醛的制备
将实施例61化合物(1.9g，3.1毫摩尔)搅拌溶解在30ml 50∶50水∶乙腈中，用冰水浴冷却至0℃。在此溶液中缓慢加入60wt％的硫氟磷酸水溶液40ml。2小时后，用乙酸钠饱和水溶液将反应混合物的pH调至约pH4。将混合物滤过硅藻土塞。滤液经制备HPLC(2英寸的Vydak C18柱，使用含0.1％三氟乙酸的8至25％乙腈水溶液，以115ml/mln流速梯度洗脱55分钟)纯化，并将汇集后的洗出液冷冻干燥，获得标题化合物。质谱(FAB)证实，理论分子量为591.7。实施例63
苄基磺酰基-3-(3-吡啶基)-丙氨酸肌氨酸苄酯的制备
Figure A9519692500751
用实施例58所述的方法，使用2.44g(6.7毫摩尔)实施例57混合物在10ml无水二甲基甲酰胺和25ml乙腈中形成的溶液，α甲苯磺酰氯(1.9g，10.1毫摩尔)和三乙胺(5ml，34毫摩尔)制备标题化合物。由此得到棕黄色标题化合物0.86g(27％得率)。Rf＝0.45(1∶9甲醇∶二氯甲烷)。实施例64
苄基磺酰基-3-(3-吡啶基)-丙氨酸肌氨酸的制备
用实施例59所述的方法，使用实施例63化合物(0.86g，1.78毫摩尔)在100ml甲醇中形成的溶液，和10％钯碳0.5g制备标题化合物，得0.37g(53％得率)白色泡沫状标题化合物。实施例65
苄基磺酰基-3-(3-吡啶基)-丙氨酸肌氨酸Ng-NO2-精氨酸环-OEtaminal的制备
Figure A9519692500761
用实施例60所述的方法，使用实施例4化合物(0.33g，1.23毫摩尔)，实施例64化合物(0.37g，0.95毫摩尔)，5ml无水二甲基甲酰胺和5ml无水乙腈，1-基-3-(3-二甲基氨基-丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.27g，1.4毫摩尔)和一水合1-羟基苯并三唑(1ml，1.3毫摩尔)制备标题化合物，得0.32g(70％得率)灰白色泡沫状标题化合物。TLC显示两个斑点，Rf＝0.30和0.35(1∶9甲醇∶二氯甲烷)。实施例66
苄基磺酰基-3-(3-吡啶基)-丙氨酸肌氨酸精氨酸环-OEt aminal的制备
Figure A9519692500762
按照实施例61所述制备标题化合物，使用10％钯碳0.3g，5ml水，1ml冰醋酸，实施例65化合物(0.32g，0.53毫摩尔)在30ml甲醇中形成的溶液，得约0.3g(定量得率)标题化合物。实施例67
苄基磺酰基-3-(3-吡啶基)-丙氨酸肌氨酸精氨醛的制备
Figure A9519692500771
按照实施例62所述制备标题化合物，使用实施例66化合物(0.29g，0.5毫摩尔)，50∶50水∶乙腈10ml，60wt％的六氟磷酸水溶液20ml。4小时后，用乙酸钠饱和水溶液将反应液的pH调节至pH4。将化合物滤过硅藻土塞。滤液经制备HPLC(2英寸Vydak C18柱，使用含0.1％三氟乙酸的5至15％乙腈水溶液梯度洗脱，以115ml/min的流速进行60分钟)纯化，将洗出液汇集后冷冻干燥，得标题化合物。质谱(FAB)证实，理论分子量为531.6。实施例68
甘氨酸肌氨酸苄酯盐酸盐的制备
搅拌Boc-甘氨酸(5.7g，32.5毫摩尔)在160ml无水二甲基甲酰胺中形成的溶液，在其中加入肌氨酸苄酯对甲苯磺酸盐(17.1g，48.8毫摩尔)，然后加入六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)磷鎓(14.4g，32.5毫摩尔)和N-甲基吗啉(18ml，162.7毫摩尔)。反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物溶解在1000ml乙酸乙酯中，用各为300ml的水，1M盐酸水溶液，水，碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机相，过滤并真空去除溶剂。Rf＝0.78(1∶9的甲醇∶二氯甲烷)。
将形成的油状物溶解在二氯甲烷(100ml)中，加入4.0M盐酸的二噁烷溶液50ml。5小时后，真空去除溶剂并与甲苯共沸蒸馏，得灰白色泡沫状标题化合物8.8g(定量得率)。实施例69
(D)-樟脑磺酰基-甘氨酸肌氨酸苄酯的制备
Figure A9519692500781
将实施例68化合物(8.8g，32.3毫摩尔)溶解在20ml无水二甲基甲酰胺和150ml四氢呋喃中，在其中加入(D)-樟脑磺酰氯(12.1g，48.4毫摩尔)，然后加入三乙胺(22ml，161毫摩尔)。混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物溶解在1000ml乙酸乙酯中，用各为300ml的水，1M盐酸水溶液，水，碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机相，过滤并真空去除溶剂，生成一油状物。将油状物溶解在二氯甲烷中，并经过硅胶过滤，先用500ml二氯甲烷洗脱，再用1∶9甲醇∶二氯甲烷1000ml洗脱。浓缩甲醇∶二氯甲烷洗出液，得灰白色泡沫状标题化合物13.37g(91％得率)。Rf＝0.77(1∶9的甲醇∶二氯甲烷)。实施例70
(D)-樟脑磺酰基-甘氨酸肌氨酸的制备
Figure A9519692500782
在氮气氛下，在实施例69化合物(13g，18.9毫摩尔)的600ml甲醇溶液中加入10％钯碳(5g)，混合物在1个大气压下氢化16小时。然后，将混合物过滤并真空浓缩成油状物。将油状物溶解在400ml的碳酸钠饱和水溶液中，用300ml乙酸乙酯洗提。用盐酸将水相酸化至约pH4，用乙酸乙酯萃取(2×500ml)。合并有机相，用盐水洗涤(2×300ml)，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空去除溶剂，得2.12g(21％得率)白色泡沫状标题化合物。Rf＝0.31(1∶9的甲醇∶二氯甲烷)。实施例71
(D)-樟脑磺酰基-甘氨酸肌氨酸-Ng-NO2-精氨酸环-OEt aminal的制备
将实施例4化合物(2.37g，8.85毫摩尔)和实施例70化合物(2.12g，5.90毫摩尔)搅拌溶解在8ml无水二甲基甲酰胺和20ml无水乙腈中。在此混合物中加入1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.4g，2.95毫摩尔)和六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(2.2g，5.9毫摩尔)，然后加入N-甲基吗啉(3ml，29.5毫摩尔)。16小时后，反应混合物用600ml乙酸乙酯稀释，用各为200ml的水，1M盐酸水溶液，水，碳酸氢钠饱和水溶液和盐水萃取。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并真空去除溶剂得油状物。油状物经硅胶柱色谱(4∶1∶4的己烷∶甲醇∶二氯甲烷)得2.0g(59％得率)灰白色泡沫状标题化合物。TLC显示两个斑点，Rf＝0.36和0.44(1∶9甲醇∶二氯甲烷)。实施例72
(D)-樟脑磺酰基-甘氨酸肌氨酸-精氨酸环-OEt aminal的制备
在一个500ml的PARR瓶中加入10％钯碳1g。在其中加入10ml水和7ml冰醋酸。在此混合物中加入实施例71化合物(2g，3.48毫摩尔)的100ml甲醇溶液。混合物在40pis氢气氛下振荡1天。过滤去除催化剂，滤液经真空浓缩得油状物。油状物经制备HPLC纯化(2英寸Vydak C18柱，用含0.1％三氟乙酸的10至30％乙腈水溶液梯度洗脱，以115ml/min的流速进行55分钟)，得0.57g(31％得率)标题化合物。实施例73
(D)-樟脑磺酰基-甘氨酸肌氨酸-精氨醛的制备
将实施例72化合物(0.57g，1.08毫摩尔)搅拌溶解在20ml 50∶50乙腈∶水中，在冰水浴中冷却至0℃。在此溶液中缓慢加入60wt％六氟磷酸水溶液30ml。1小时后，用乙酸钠饱和水溶液将反应混合物调节至pH4。将混合物滤过硅藻土塞。滤液经制备HPLC(2英寸的Vydak C18柱，使用含0.1％三氟乙酸的7至27％乙腈水溶液梯度洗脱，以115ml/min的流速进行60分钟)纯化，汇集洗出液后冷冻干燥，得标题化合物。质谱(FAB)证实，理论分子量为500.6。实施例74a
N-Boc-L-甲硫氨酸砜-O-苄酯的制备
将N-Boc-L-甲硫氨酸砜(50g，178毫摩尔)的无水THF(500m1)溶液冷却至0℃，在其中分成小份加入羰基二咪唑(34.6g，214毫摩尔)。30分钟后，混合物升温至室温，静置2小时，直至CO2放气完全停止。然后，加入苄醇(27.6ml，267毫摩尔)搅拌12小时。
真空浓缩反应混合物，用乙酸乙酯(500ml)稀释得到的残留物。用饱和碳酸钠(1×100ml)，盐水(100ml)和柠檬酸饱和水溶液(1×100ml)洗涤有机相，用MgSO4干燥，经过滤并真空去除溶剂后得白色固体。用1∶1乙酸乙酯/己烷混合物(300ml)洗涤白色固体，经Buchner漏斗过滤得50.0g(92％)标题化合物。标题化合物的薄层色谱分析显示一个点，Rf＝0.18(硅胶，3∶2己烷/乙酸乙酯)。实施例74β
N-Boc-N-苯乙基-L-甲硫氨酸砜肌氨酸苄酯的制备
将实施例74a的N-Boc-L-甲硫氨酸砜肌氨酸苄酯(4.7g，10.0毫摩尔)的无水N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中冷却至0℃，先加入(2-碘乙基)苯(2.9ml，20.0毫摩尔)再加入氢化钠(60％分散系，400mg，10.0毫摩尔)。将反应升温至室温，搅拌24小时。反应液以乙酸乙酯(200ml)稀释，顺次以碳酸氢钠饱和水溶液(1×75ml)，盐水(1×75ml)和1M盐酸水溶液(1×75ml)洗涤。有机相用MgSO4干燥，经过滤并真空去除溶剂后得烷基化粗产物。该物质经快速硅胶柱色谱纯化得纯物质。实施例75
N-Boc-N-苯乙基-L-甲硫氨酸砜肌氨酸的制备
在实施例74(5.7g，10.0毫摩尔)的甲醇(200ml)溶液中加入10％钯碳1.0g，然后在氢气氛下反应24小时。反应混合物经硅藻土短塞过滤，真空浓缩后得需要的酸。实施例76
N-Boc-N-苯乙基-L-甲硫氨酸砜肌氨酸环硝基精氨酸乙基aminal的制备
在实施例75混合物(4.8g，10.0毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(25ml)中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(1.9g，10.0毫摩尔)，然后加入1-羟基苯并三唑(2.3g，15.0毫摩尔)，搅拌反应30分钟。然后先加入盐酸环硝基精氨酸乙基aminal(4.0g，15毫摩尔)，再加入N-甲基吗啉(2.2ml，20.0毫摩尔)。然后在室温下搅拌反应18小时。反应混合物用乙酸乙酯(300ml)稀释，顺次用碳酸氢钠饱和水溶液(1×100ml)，盐水(1×100ml)和1M盐酸水溶液(1×100ml)洗涤。有机相用MgSO4干燥，经过滤并真空去除溶剂后得需要的偶合产物。实施例77
N-Boc-N-苯乙基-L-甲硫氨酸砜肌氨酸环精氨酸乙基aminal乙酸盐的制备
在1个2000ml PARR瓶中，将实施例76化合物(6.9g，10.0毫摩尔)溶解在水(60ml)，乙酸(20ml)和甲醇酸(600ml)中，在其中加入10％钯碳5.0g。混合物在40pis氢气氛下振荡3天。然后过滤去除催化剂，真空浓缩滤液。产物经与甲苯共沸蒸馏去除残留乙酸后得标题化合物。实施例78
N-苯乙基-L-甲硫氨酸砜肌氨酸精氨酸二三氟乙酸盐的制备
Figure A9519692500821
将实施例77混合物(6.4g，10.0毫摩尔)溶解在200ml水∶乙腈1∶1中，并在冰水浴中冷却至0℃。在此溶液中缓慢加入60wt％三氟乙酸水溶液300ml。约1小时后，分析HPLC(含0.1％三氟乙酸的20至60％乙腈/水洗脱)显示，起始物已经完全水解。用3.0M的乙酸钠水溶液将反应混合物调节至pH4。混合物经硅藻土短塞过滤并经制备HPLC纯化后得标题化合物。实施例79
N-苯乙基-L-谷氨酸-(β-3-(S)-氨基奎宁环基)α苄酯的制备
Figure A9519692500831
在N-Boc-L-谷氨酸-(β-酸)-苄酯的(3.3g，10.0毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入1-羟基-7-氮杂苯并三唑2.0g，15.0毫摩尔)和六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(3.8g，10.0毫摩尔)，在室温下搅拌反应30分钟。然后先加入二盐酸3-(R)-氨基奎宁环(3.0g，15.0毫摩尔)，再加入N，N-二异丙基乙基胺(10.5ml，60.0毫摩尔)，在室温下搅拌反应18小时。反应混合物以乙酸乙酯(500ml)稀释，顺次以碳酸氢钠饱和水溶液(2×100ml)，水(2×100ml)和盐水(2×100ml)洗涤。有机相用MgSO4干燥，经过滤并真空去除溶剂后得标题化合物。
实施例80
N-苄基磺酰基-L-谷氨酸-(β-3-(S)-氨基奎宁环基)α苄酯的制备
室温下，在实施例79化合物(4.5g，10.0毫摩尔)的无水乙酸乙酯(100ml)溶液中加入4M盐酸的无水二噁烷(100ml)溶液。将化合物搅拌3小时，然后真空蒸发，得二盐酸盐粗盐。然后将此化合物溶解在无水N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中，先加入苄基磺酰氯(2.lg，12.0ml)，再加入三乙胺(7.0ml，50.0毫摩尔)。反应混合物在室温下搅拌15小时，然后用乙酸乙酯(400ml)稀释。有机相顺次用碳酸氢钠饱和水溶液(2×100ml)，水(2×100ml)和盐水(2×100ml)洗涤。有机相用MgSO4干燥，经过滤并真空去除溶剂后得标题化合物。实施例81
N-苄基磺酰基-L-α谷氨酸-(β-3-(S)-氨基奎宁环基)的制备
在实施例80(4.0g，10.0毫摩尔)的甲醇(200ml)中加入10％钯碳1.0g，悬浮液常压氢化10小时。将反应混合物滤过硅藻土短塞，真空去除溶剂得游离酸形式的标题化合物。实施例82
N-苄基磺酰基-L-谷氨酸-(β-3-(S)-氨基奎宁环基)肌氨酸苄酯的制备
在实施例81化合物(3.1g，10.0毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰(40ml)胺溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(2.1g，11.0毫摩尔)和1-羟基苯并三唑(2.3g，15.0毫摩尔)。反应混合物在室温下搅拌15分钟，然后加入肌氨酸苄基对甲苯磺酸盐(3.5g，10.0毫摩尔)，然后加入N-甲基吗啉(2.2ml，20.0毫摩尔)。搅拌反应15分钟，然后用乙酸乙酯(300ml)稀释，顺次用碳酸氢钠饱和水溶液(2×100ml)，水(2×100ml)和盐水(2×100ml)洗涤。有机相用MgSO4干燥，经过滤并真空去除溶剂后得标题化合物。实施例83
N-苄基磺酰基-L-谷氨酸-(β-3-(S)-氨基奎宁环基)肌氨酸的制备
在实施例82化合物(4.7g，10.0毫摩尔)的甲醇(200ml)溶液中加入10％钯碳1.0g，常压氢化12小时。反应经短硅藻土塞过滤并真空去除溶剂后得标题化合物。实施例84
N-苄基磺酰基-L-谷氨酸-(β-3-(S)-氨基奎宁环基)肌氨酸环硝基精氨酸乙基aminal的制备
将实施例83化合物(3.8g，10.0毫摩尔)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(30ml)和六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(4.2g，11.0毫摩尔)，然后加入一水合1-羟基苯并三唑(2.3g，15.0毫摩尔)。搅拌15分钟，然后加入环硝基精氨酸乙基aminal盐酸盐(2.2ml，20.0毫摩尔)，然后加入N-甲基吗啉(3.7g，10.0毫摩尔)，搅拌12小时。反应混合物以乙酸乙酯(300ml)稀释，顺次用碳酸氢钠饱和水溶液(2×100ml)，水(2×100ml)和盐水(2×100ml)洗涤。有机相用MgSO4干燥，经过滤并真空去除溶剂后得标题化合物。实施例85
N-苄基磺酰基-L-谷氨酸-(β-3-(S)-氨基奎宁环基-N’-(3-(1-丙基))碘)肌氨酸环硝基精氨酸乙基aminal的制备
在实施例84化合物(7.0g，10.0毫摩尔)的乙腈(25ml)溶液中加入烯丙基碘(1.8ml，20.0毫摩尔)，室温下搅拌反应15小时。反应以乙酸乙酯(250ml)稀释，过滤出沉淀，真空干燥得标题化合物。实施例86
N-苄基磺酰基-L-谷氨酸-(β-3-(S)-氨基奎宁环基-N’-丙基碘盐)-肌氨酸环精氨酸乙基aminal的制备
在一个2000ml的PARR瓶中，将实施例85化合物(8.6g，10.0毫摩尔)溶解在水(60ml)，乙酸(20ml)和甲醇(600ml)中，加入10％钯碳5.0g。混合物在40pis氢气氛下振荡3天。然后过滤去除催化剂，真空浓缩滤液。产物与甲苯共沸蒸馏去除残留乙酸后得标题化合物。实施例87
N-苄基磺酰基-L-谷氨酸-(β-3-(S)-氨基奎宁环基-N’-丙基碘盐)-肌氨酸环argininal的制备
将实施例86化合物(8.1g，10.0毫摩尔)搅拌溶解在200ml1∶1水∶乙腈中，并在冰水浴中冷却至0℃。在此溶液中缓慢加入60wt％六氟磷酸水溶液300ml。1小时后，分析HPLC(含0.1％三氟乙酸的20至60％乙腈/水洗脱)显示起始物已完全水解。用3.0M的乙酸钠水溶液将反应混合物调节至pH4。将混合物滤过硅藻土短塞，然后经制备HPLC纯化，得标题化合物。实施例88
N-苄基磺酰基-L-谷氨酸-(β-3-(S)-氨基奎宁环基)-肌氨酸环精氨酸乙基aminal的制备
在-个2000ml的PARR瓶中，将实施例87化合物(6.9g，10.0毫摩尔)溶解在水(60ml)，乙酸(20ml)和甲醇(600ml)中，加入10％钯碳5.0g。混合物在40pis氢气氛下振荡3天。然后过滤去除催化剂，真空浓缩滤液。产物与甲苯共沸蒸馏去除残留乙酸后得标题化合物。实施例89
N-苄基磺酰基-L-谷氨酸-(β-3-(S)-氨基奎宁环基-N’-丙基碘盐)-肌氨酸环精氨醛的制备
Figure A9519692500861
将实施例88化合物(6.4g，10.0毫摩尔)搅拌溶解在200ml1∶1水∶乙腈中，并在冰水浴中冷却至0℃。在此溶液中缓慢加入60wt％六氟磷酸水溶液300ml。1小时后，分析HPLC(含0.1％三氟乙酸的20至60％乙腈/水洗脱)显示起始物已完全水解。用3.0M的乙酸钠水溶液将反应混合物调节至pH4。将混合物滤过硅藻土短塞，然后经制备HPLC纯化，得标题化合物。实施例90
N-苄基磺酰基-S-(乙酸叔丁酯)-L-半光氨酸砜-肌氨酸-苄酯的制备
将实施例39混合物(5.0g，9.7毫摩尔)溶解在100ml以分子筛干燥的乙酸乙酯中。在其中滴加5.7M无水盐酸/乙酸乙酯(由乙酰氯和无水甲醇就地生成)26ml。混合物在室温下搅拌8小时，直至起始物被完全消耗。真空蒸发混合物，然后与甲苯(3×50ml)共沸蒸馏。将生成的油状物悬浮在乙腈(35ml)中，冷却至冰浴温度，然后加入苄基磺酰氯(2.1g，11.1毫摩尔)和吡啶(2.9g，37.1毫摩尔)。30分钟后将反应从冰浴中取出，升至室温保持18小时。真空浓缩反应混合物。用200ml乙酸乙酯吸收油状物，顺次用1N盐酸(1×50ml)，碳酸氢钠饱和水溶液(1×50ml)和盐水(1×50ml)洗涤。有机相用MgSO4干燥，并真空浓缩后得需要的氨磺酰产物。实施例91
N-苄基磺酰基-S-(羧甲基)-L-半光氨酸砜-肌氨酸-苄酯的制备
在实施例90化合物(5.5g，10.0毫摩尔)的二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸(100ml)，并室温搅拌4小时，直至起始物完全消耗。真空蒸发混合物得需要的酸。实施例92
N-苄基磺酰基-S-((R)-α甲基/苄基羧甲基酰胺)-L-半光氨酸砜-肌氨酸-苄酯的制备
在实施例91化合物(4.94g，10.0毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(40ml)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(2.1g，11.0毫摩尔)和一水合1-羟基苯并三唑(2.3g，15.0毫摩尔)。混合物搅拌15分钟后，加入(R)-α甲基苄基胺(2.5g，20.0毫摩尔)，室温下搅拌反应12小时。反应混合物以乙酸乙酯吸收，顺次以碳酸氢钠饱和水溶液(1×75ml)，盐水(1×75ml)和1M盐酸水溶液(1×75ml)洗涤。有机相用MgSO4干燥，经过滤并真空浓缩后得需要的羧酰胺。实施例93
N-苄基磺酰基-S-((R)-α甲基苄基羧甲基酰胺)-L-半光氨酸砜-肌氨酸的制备
在实施例92化合物(5.79g，10.0毫摩尔)的甲醇(100ml)溶液中加入10％钯碳1.0g，化合物在常压氢气氛下搅拌24小时。然后混合物经硅藻土短塞过滤，真空浓缩后得相应的酸。实施例94
N-苄基磺酰基-L-半光氨酸砜-S-((R)-α甲基苄基氨甲酰)-肌氨酸环硝基精氨酸乙基aminal的制备
在实施例93化合物(5.1g，10.0毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(25ml)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(1.9g，10.0毫摩尔)，然后加入一水合1-羟基苯并三唑(2.3g，15.0毫摩尔)，然后搅拌反应30分钟。然后加入盐酸环硝基精氨酸乙基aminal(4.0g，15.0毫摩尔)，接着加入N-甲基吗啉(2.2ml，20.0毫摩尔)。室温下搅拌反应1 8小时。反应混合物以乙酸乙酯稀释，顺次以碳酸氢钠饱和水溶液(1×100ml)，盐水(1×100ml)和1M盐酸水溶液(1×100ml)洗涤。有机相用MgSO4干燥，经过滤并真空浓缩后得需要的偶合产物。实施例95
N-苄基磺酰基-L-半光氨酸砜-S-((R)-α甲基苄基氨甲酰)-肌氨酸环精氨酸乙基aminal的制备
在一个2000ml的PARR瓶中，将实施例94化合物(8.6g，10.0毫摩尔)溶解在水(60ml)，乙酸(20ml)和甲醇(600ml)中，加入10％钯碳5.0g。混合物在40pis氢气氛下振荡3天。然后过滤去除催化剂，真空浓缩滤液。产物与甲苯共沸蒸馏去除残留乙酸后得标题化合物。实施例96
N-苄基磺酰基-L-半光氨酸砜-S-((R)-α甲基苄基氨甲酰)-肌氨酸argininal的制备
Figure A9519692500891
将实施例95化合物(8.1g，10.0毫摩尔)搅拌溶解在200ml1∶1水∶乙腈中，并在冰水浴中冷却至0℃。在此溶液中缓慢加入60wt％六氟磷酸水溶液300ml。约1小时后，分析HPLC(含0.1％三氟乙酸的20至60％乙腈/水洗脱)显示起始物已完全水解。用3.0M的乙酸钠水溶液将反应混合物调节至pH4。将混合物滤过硅藻土短塞，然后经制备HPLC纯化，得标题化合物。实施例97其它化合物的制备运用实施例1-96描述的方法，合成下列化合物。
Figure A9519692500892
Figure A9519692500911
实施例98
2-氯甲基苯甲酸甲酯的制备
Figure A9519692500921
在60℃，通过一根气相分散管在182g(1.2毫摩尔)2-甲基苯甲酸甲酯和3.6g(0.022毫摩尔)2，2’-偶氮二(2-甲基丙腈)(AIBN)中通入氯气。控制氯气的加入速度，将温度维持于64至66℃。通气5小时后，在混合物中通以氮气以去除大部分原有气体，然后过滤混合物。将过滤后的物质溶解在500ml乙醚中，溶液用饱和200ml NaHCO3和200ml盐水洗涤两次，用MgSO4干燥并真空蒸发后得混合产物(237g)。NMR(CDCl3)显示，产物的组成为65％需要的一氯代产物，33％为二氯产物，还有2％为起始物。
注意：较好的是，每隔0.5小时以NMR监测反应的进行，并在一氯化产物的形成达到65摩尔％时终止反应。这可以将环氯化作用(NMR中第2种类型的苄基组份)保持在最低限度。一氯化产物的最低产率似乎是65％。实施例99
2-甲氧基羰基苄基磺酰氯(利用硫脲鎓盐)的制备
Figure A9519692500922
A.硫脲鎓盐的制备
来自实施例98的苄基氯(142g，0.5毫摩尔)和硫脲(38.1g，0.5毫摩尔)在500mlMeOH中形成的混合物回流4小时，冷却，真空蒸发溶剂。加入乙醚将残留物彻底研碎，干燥后得126g硫脲鎓盐。NMR(DMSO-d6)显示两种苄基组份，以及在一氯衍生物的制备过程中生成了二氯甲基副产物。B.磺酰氯的制备
将硫脲鎓(63g，实施例99A)盐在1650ml水中形成的混合物在环境温度下机械搅拌30分钟，冷却至0℃，再搅拌30分钟。将混合物滤过0.2微米的尼龙滤布，在全过程中将混合物保持在0℃。(过滤后的沉淀含有制备实施例98混合物带来的二氯甲基和甲基甲氧基甲基羰基苯，副产物和起始物)。将水性滤液冷却至0℃，边机械搅拌边通以氯气。待绿色稳定后，在混合物中通以氮气以去除过量的氯，然后加入700ml乙醚并分层。水层再用700ml乙醚洗涤。合并后的乙醚溶液顺次用500ml 1％NaHCO3，饱和1％NaHCO3(2×500ml)，盐水(2×500ml)，然后用硫酸镁干燥，蒸发后得36.5g产物。粗磺酰氯(90g)在70ml EtOAC中结晶。产物经过滤并用冷的EtOAC洗涤后得67g固体。从滤液中可再获得10g(两步的得率为23.6％)。实施例100
2-溴甲基苯甲酸甲酯的制备
在邻甲苯甲酸甲酯(15.02g，0.10摩尔，14.0ml)和NBS(19.58g，0.11摩尔)在200ml CCl4中形成的混合物中加入过氧化苯甲酰(1.21g，0.0050摩尔)。搅拌混合物，用日光灯照射，并缓慢加热至回流温度。15小时后，将溶液冷却，过滤并蒸发。残留物经硅胶柱快速色谱(使用20∶1至2∶1的己烷∶二氯甲烷梯度洗脱，最后用二氯甲烷洗脱)纯化得15.88g(69％得率)浅黄色油状产物。TLC(硅胶，己烷，乙酸乙酯)：Rf＝0.3。实施例101
2-乙酰基硫甲基苯甲酸甲酯的制备
Figure A9519692500941
在室温下，在氮气氛下，在实施例100化合物(15.87g，0.0693摩尔)的140ml无水DMF溶液中用约20分钟分成小份加入三乙酸钾(9.49g，0.0083摩尔)，以将温度维持于25至35℃。1小时后，将反应混合物边倒入500ml水中边搅拌。用乙醚萃取(3×100ml)。合并有机相，用3×50ml水，1×50ml盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。去除溶剂后得14.88g(96％粗得率)黄色油状产物，由TLC(硅胶，己烷∶乙醚9∶1)鉴定为纯物质：Rf＝0.2。实施例102
邻甲氧甲酰苄基磺酸钠的制备
在60℃，在实施例101化合物(14.88g，0.0664摩尔)的110ml乙酸溶液中滴加30％H2O2(41.4ml，0.332摩尔)，注意将温度维持于约60至65℃，尽管滴加速度十分缓慢，而且注意了监测，在连续加液30分钟后，反应仍然剧烈放热并在108℃回流。在放热减退，反应冷却至60℃后，在1小时内加入其余的H2O2。在70至75℃保温2小时后，将反应混合物冷却至环境温度并通宵搅拌。与庚烷共沸蒸馏(水浴＜50℃，SHIELD)去除溶剂，残留物经抽真空(＜1mm)干燥20小时，得17.63g(＞定量粗得率)粘性黄色油状物。将油状物溶解在300ml水中，用1N NaOH溶液约75ml直至中和至pH7。溶液用乙醚萃取(3×100ml)，在旋转蒸发仪上放置以去除微量的乙醚。漏斗干燥水层得17.45g(1 04％得率)产物，产物为无定形的无色固体。TLC(硅胶，二氯甲烷∶甲醇∶乙酸27∶3∶3)∶Rf＝0.2。NMR分析显示，酯水解生成了20％的二钠盐。以后在使用NaOH或NaHCO3中和的较小或较大规模的运行中，生成的产物通常含有13至20％的二钠盐。实施例103
邻甲氧甲酰苄基磺酸氯的制备
在实施例102化合物(3.16g@80％，2.53g，0.010摩尔)中加入PCl5(2.08g，0.10摩尔)，搅拌形成的浆状物并在冰浴中冷却，同时缓慢加入POCl3(11.50g，0.75摩尔，7.0ml)。反应混合物缓慢放热至40℃，在环境温度下搅拌。15小时后，将化合物加热至40℃保持5小时，然后冷却，用乙腈稀释，然后转移到单颈烧瓶中。在旋转蒸发器上去除溶剂和过量反应剂。快速通过硅胶短柱来过滤粗残留物，用己烷∶乙酸乙酯2∶1洗脱得2.00g(80％得率)无色无定形固体产物。TLC(硅胶，己烷∶乙酸乙酯2∶1)∶Rf～0.2，显示为浓度依赖性谱线。实施例104
(2-甲氧甲酰)苄基-磺酰基-D-Ng-NO2-精氨酸肌氨酸的制备
使用实施例13所述的类似方法，将实施例99或103的产物与实施例12的产物偶合来制备标题化合物。实施例105
(2-甲氧甲酰)苄基-磺酰基-D-Ng-NO2-精氨酸肌氨酸-Ng-NO2-精氨酸环-OEt aminal的制备
将环Arg(NO2)OEt aminal(0.56g，2.09毫摩尔)(实施例4化合物)和(2-甲氧甲酰)苄基-磺酰基-D-Ng-NO2-精氨酸肌氨酸(实施例104化合物)(1.05g，2.09毫摩尔)搅拌溶解在10ml无水DMF中。在此混合物中加入EDC(0.60g，3.1毫摩尔)和HOBt(0.42g，3.1毫摩尔)，然后加入NMM(1.1ml，10.4毫摩尔)。16小时后，反应混合物用500ml乙酸乙酯稀释，用各为100ml的水，1M盐酸水溶液，水，碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机相，过滤并真空去除溶剂。生成的油状物经色谱(硅胶，1∶9甲醇∶二氯甲烷)得0.5g(33％得率)灰白色泡沫状标题化合物。Rf＝0.39(1∶9的甲醇∶二氯甲烷)。实施例106
(2-甲氧甲酰)苄基-磺酰基-D-精氨酸-肌氨酸-精氨酸环-OEtaminal的制备
将实施例105化合物(0.5g，0.83毫摩尔)溶解在100m 14∶1乙醇∶乙酸中，在其中加入0.5g潮湿的Pearlman催化剂。混合物在常压氢气氛下剧烈搅拌16小时。然后过滤去除催化剂，真空浓缩滤液得约0.45g(定量得率)标题化合物。实施例107
(2-甲氧甲酰)苄基-磺酰基-D-精氨酸-肌氨酸-精氨醛的制备
将实施例106化合物(0.45g，0.83毫摩尔)搅拌溶解在20m 150∶50水∶乙腈中。在此溶液中加入1M氢氧化钠3ml。16小时后，在冰水浴中冷却反应混合物，并加入50ml浓盐酸。1.5小时后，判定反应完全，用乙酸钠饱和水溶液将反应混合物调节至约pH4。过滤此化合物，并经制备HPLC纯化，将汇集后的洗出液漏斗干燥后得标题化合物。实施例108
(2-羧基)苄基-磺酰基-D-精氨酸-肌氨酸-精氨醛的制备
按照实施例21所述的方法水解实施例106化合物，得标题化合物。实施例109
(2-羧基)苯磺酰基-D-精氨酸-肌氨酸-精氨酸-环-OEt aminal的制备
Figure A9519692500972
将实施例19化合物(0.6g，0.85毫摩尔)溶解在40ml乙醇中。在其中加入1M氢氧化钠溶液4ml。4小时后，加入4∶1乙醇∶乙酸60ml，然后加入0.5g潮湿的Pearlman催化剂，化合物在一个大气压的氢气氛下搅拌16小时。过滤去除晶体，真空浓缩滤液。质谱显示同时存在标题化合物和2-乙氧羰基苯磺酸酰胺。将生成的油状物再搅拌溶解在20ml 50∶50的水和乙腈中。加入2ml的1M氢氧化钠溶液。2天后，HPLC显示只有一个峰。用1M盐酸中和pH，真空浓缩反应混合物得所述产物。实施例110
(2-羧基)苯磺酰基-D-精氨酸-肌氨酸-精氨醛的制备
Figure A9519692500981
将实施例109化合物(0.5g，0.8毫摩尔)搅拌溶解在20ml 50∶50的水和乙腈中，并在冰水浴中冷却至0℃。在此溶液中加入50ml浓盐酸。5小时后，根据HPLC判定反应完全，用乙酸钠饱和水溶液将反应混合物调节至pH4。过滤反应混合物，然后进行制备HPLC，将汇集后的洗出液冷冻干燥，得标题化合物。实施例111
(3-甲氧羰基)苯磺酰基-D-精氨酸-肌氨酸-精氨醛的制备
Figure A9519692500982
按照实施例17至21的方法，使用3-甲氧羰基苯磺酰氯代替实施例17中的磺酰氯来制备标题化合物。实施例112
(3-羰基)苄磺酰基-D-精氨酰-肌氨酸-精氨醛的制备
Figure A9519692500991
按照实施例17-19、109和110的方法，使用3-羰基-苯磺酰氯代替实施例17中的磺酰氯来制备标题化合物。实施例113
(3-甲氧羰基)苄磺酰基-D-精氨酸-肌氨酸-精氨醛的制备
Figure A9519692500992
按照实施例105至108的方法，使用(3-甲氧羰基)苄磺酰基-D-Ng-NO2-精氨酸肌氨酸代替实施例105中的起始原料来制备标题化合物。实施例114
(3-羧基)苄磺酰基-D-精氨酸-肌氨酸-精氨醛的制备
Figure A9519692500993
按照实施例105至108的方法，使用(3-甲氧羰基)苯磺酰基-D-Ng-NO2-精氨酸肌氨酸代替实施例105中的起始原料来制备标题化合物。实施例115
在R1具有樟脑衍生基团的化合物的一般制备方法
根据本发明的详细说明和实施例部分的说明的方法，利用合适的反应剂可制备以下化合物。用质谱来证实分子量。
   实施例No. R1 X R2   R3   R4   MS*
    115A d-樟脑 -SO2- -CH2COOH   CH3   H   557.6
    115B d-樟脑 -SO2- -CH2C(O)NH2   CH3   H   558
    115C d-樟脑 -SO2- -(CH2)2COOH   CH3   H   573
    115D d-樟脑 -SO2- -(CH2)2C(O)OCH3   CH3   H   587
    115E d-樟脑(OH) -SO2- -CH2COOH   CH3   H   561
*质谱值
制备上述化合物所用的方法与实施例5至10，22至28，36至44，52至62和/或68至73中所述的相似，使用了下表中的R2反应剂，形成的R2基团具有R2反应剂的立体构型。
R2基团                    R2反应剂
-(CH2)3NH(＝NH)NH2      Boc-D-Ng-硝基精氨酸
-CH2C(O)NH2              Boc-L-天冬氨酸
-CH2COOH                  Boc-L-天冬氨酸-β-苄酯
-(CH2)2C(O)OCH3         Boc-L-天冬氨酸-β-甲酯
-CH2S(O)2CH2COOH        一水合盐酸L-半胱氨酸
-CH2C(O)NH2              Boc-L-谷氨酰胺
-(CH2)2COOH              Boc-L-谷氨酸-β-苄酯
-(CH2)2C(O)OCH3         Boc-L-谷氨酸-β-甲酯
-CH2S(O)2CH3            L-甲硫氨酸砜-O-苄酯盐酸盐实施例116
在R1具有苄基的化合物的一般制备方法
制备以下化合物。用质谱来证实分子量。
   实施例No.   R1   X   R2   R3   R4   MS*
    116A   苄基   -SO2-   -(CH2)3NHC(＝NH)NH2   CH3   H   -
    116B   苄基   -SO2-   -(CH2)2COOH   CH3   H   513
    116C   苄基   -SO2-   -(CH2)2C(O)OCH3   CH3   H   527
    116D   苄基   -SO2-   -(CH2)2C(O)NH2   CH3   H   512
    116E   苄基   -SO2-   -CH2C(O)NH2   CH3   H   498
    116F   苄基   -SO2-   -CH2S(O)2CH2COOH   CH3   H   577
    116G   苄基   -SO2-   -(CH2)3NHC(＝NH)NH2+   CH3   H
*质谱值
+L-构型
制备上述化合物所用的方法与实施例11至16，29至35和/或63至67中所述的相似，使用了下表中的R2反应剂，形成的R2基团具有R2反应剂的立体构型。
R2基团                 R2反应剂
-(CH2)3NH(＝NH)NH2   Boc-D-Ng-硝基精氨酸
-CH2C(O)NH2           Boc-L-天冬氨酸
-CH2COOH               Boc-L-天冬氨酸-β-苄酯
-(CH2)2C(O)OCH3      Boc-L-天冬氨酸-β-甲酯
-CH2S(O)2CH2COOH     一水合盐酸L-半胱氨酸
-CH2C(O)NH2           Boc-L-谷氨酰胺
-(CH2)2COOH           Boc-L-谷氨酸-β-苄酯
-(CH2)2C(O)OCH3      Boc-L-谷氨酸-β-甲酯
-CH2S(O)2CH3         Boc-L-甲硫氨酸砜
-(CH2)3NH(＝NH)NH2+  Boc-L-Ng-硝基精氨酸实施例117
苄基磺酰基-(D)-精氨酸N-甲基(O-bn)-精氨醛的制备
按照类似本文实施例的方法，使用市售的N-甲基-O-苄基丝氨酸叔丁酯(代替Boc-肌氨酸)，制备具有以下取代基的化合物。以Boc-Ng-精氨酸作为R2反应剂。用质谱来证实分子量。
  R1   X   R2     R3  R4   MS*
  苄基   -SO2-   -(CH2)3NHC(＝NH)NH2     CH3  -CH2-OBn   -
*质谱值实施例118
R1为苄基R2为L-asp(OMe)侧链的化合物的一般制备方法
如下制备以下化合物。用质谱来证实分子量。
   实施例No.   R1   X   R2   R3   R4   MS*
    118A   苄基   -SO2-   -CH2C(O)OCH3   异丙基   H   541
    118B   苄基   -SO2-   -CH2C(O)OCH3   3-戊基   H   569
    118C   苄基   -SO2-   -CH2C(O)OCH3   环戊基   H   567
    118D   苄基   -SO2-   -CH2C(O)OCH3   环己基   H   581
    118E   苄基   -SO2-   -CH2C(O)OCH3   异丁基   H   555
    118F   苄基   -SO2-   -CH2C(O)OCH3   Chx-CH2-   H   595
    118G   苄基   -SO2-   -CH2C(O)OCH3   苄基   H   589
    118H   苄基   -SO2-   -CH2C(O)OCH3   正丙基   H   541
    118I   苄基   -SO2-   -CH2C(O)OCH3   环丁基   H   553
*质谱值
制备上述化合物所用的方法与实施例45至51中所述的相似，但使用Boc-L-天冬氨酸-β-甲酯作为R2反应剂，并使用以下R3反应剂。化合物的立体构型与R2反应剂的相同。
    R3基团     R3反应剂
    异丙基     N-异丙基精氨酸叔丁酯
    3-戊基     N-(3-戊基)精氨酸叔丁酯
    环戊基     N-环戊基精氨酸叔丁酯
    环己基     N-环己基精氨酸叔丁酯
    异丁基     N-异丁基精氨酸叔丁酯
    Chx-CH2     N-环己基甲基精氨酸叔丁酯
    苄基     N-苄基精氨酸叔丁酯
    正丙基     N-丙基精氨酸叔丁酯
    环丁基     N-环丁基精氨酸叔丁酯
    Chx     N-环己基精氨酸叔丁酯
    仲丁基     N-仲丁基精氨酸叔丁酯
实施例119
R1为4-甲苯基的化合物的一般制备方法
如下制备以下化合物。用质谱来证实分子量。
   实施例No.  R1 X    R2   R3   R4   MS*
    119A  4-甲苯基 -SO2-    -(CH2)3NHC(＝NH)NH2   CH3   H   540
    119B  4-甲苯基 -SO2-    -(CH2)2C(O)NH2   CH3   H   512
    119C  4-甲苯基 -SO2-    -(CH2)2S(O)2CH3   CH3   H   547
*质谱值
制备上述化合物所用的方法与实施例中所述的相似，但使用4-甲苯磺酰氯代替苯磺酰氯，并使用以下R2反应剂。化合物在R2位置的立体构型与R2反应剂的相同。
    R2基团     R2反应剂
    -(CH2)3NH(＝NH)NH2     Boc-D-Ng-硝基精氨酸
    -CH2C(O)NH2     Boc-L-天冬氨酸
    -CH2COOH     Boc-L-天冬氨酸-β-苄酯
    -(CH2)2C(O)OCH3     Boc-L-天冬氨酸-β-甲酯
    -(CH2)2S(O)2CH2COOH     一水合盐酸L-半胱氨酸
    -(CH2)2C(O)NH2     Boc-L-谷氨酰胺
    -(CH2)2C(O)OCH3     Boc-L-谷氨酸-β-苄酯
    -(CH2)2C(O)OCH3     Boc-L-谷氨酸-β-甲酯
    -(CH2)2S(O)2CH3     L-甲硫氨酸砜
实施例120
R2为D-arg或L-arg的化合物的一般制备方法
按照实施例98至114的方法制备以下化合物：
   实施例No.     R1   X     R2 R3 R4  MS*
    120A     Ph(2-CO2Me)-   -SO2-   -(CH2)3NHC(＝NH)NH2 甲基 H  584
    120B     Ph(2-CO2H)-   -SO2-   -(CH2)3NHC(＝NH)NH2 甲基 H  570
    120C     Ph(3-CO2Me)-   -SO2-   -(CH2)3NHC(＝NH)NH2 甲基 H  584
    120D     Ph(3-CO2H)-   -SO2-   -(CH2)3NHC(＝NH)NH2 甲基 H  570
    120E     Ph(2-CO2Me)-CH2-   -SO2-   -(CH2)3NHC(＝NH)NH2 甲基 H  598
    120F     Ph(2-CO2H)-CH2-   -SO2-   -(CH2)3NHC(＝NH)NH2 甲基 H  584
    120G     Ph(3-CO2Me)-CH2-   -SO2-   -(CH2)3NHC(＝NH)NH2 甲基 H
    120H     Ph(3-CO2H)-CH2-   -SO2-   -(CH2)3NHC(＝NH)NH2 甲基 H
    120I     Ph(3-CO2Me)   -SO2-   -(CH2)3NHC(＝NH)NH2+ CH3 H
    120J     Chx-CH2-   -SO2-   -(CH2)3NHC(＝NH)NH2 CH3 H
    120K     Chx   -SO2-   -(CH2)3NHC(＝NH)NH2 CH3 H
*质谱值
+L-构型实施例121
R2为异丁基的化合物的一般制备方法
根据包括实施例37在内的本文所述的方法制备以下化合物，使用氯甲酸甲酯代替二碳酸二叔丁酯，用D-亮氨酸作为R2反应剂代替实施例36化合物，由这些起始物质生成的R1-X-NH-CH(R2)COOH为甲氧羰基-D-亮氨酸。生成的化合物其R2处的立体构型与R2反应剂的相同。
  实施例No.   R1   X   R2   R3   R4     MS*
  121A   甲基-O-   CO   异丁基   甲基   -CH2OH     431
  121B   甲基-O-   CO   异丁基   甲基   -CH2(CH3)2     443
*质谱值实施例122
R1为烷基、X为羰基的化合物的一般制备方法
根据本发明详细说明和实施例部分所述的方法制备以下化合物，使用实施例118中的R3反应剂，并使用2-丙基戊酸作为生成R1的起始物。使用Boc-L-天冬氨酸-β甲酯作为R2反应剂。生成的化合物其R2处的立体构型与R2反应剂的相同。
   实施例No.  R1 X R2 R3   R4     MS*
    122A (CH3CH2)2CH- CO -CH2C(O)OCH3 异丙基   H     513
    122B (CH3CH2)2CH- CO -CH2C(O)OCH3 Chx-   H     553
    122C (CH3CH2)2CH- CO -CH2C(O)OCH3 异丁基   H     527
    122D (CH3CH2)2CH- CO -CH2C(O)OCH3 仲丁基   H     527
*质谱值实施例123
R1-X为氧基羰基的化合物的一般制备方法
根据本发明详细说明和实施例部分所述的方法制备以下化合物，使用实施例115所述的R2反应剂异生成合适R2基团，使用氧基羰基氯作为R1-X生成基团的起始物：
   实施例No.   R1 X     R2 R3 R4 MS*
    123A   甲基-O- CO     -L-CysO2-(S-COOH) 甲基 H 681
    123B   (-)甲基-O- CO     L-Glu(Ome) 甲基 H
    123C   (-)甲基-O- CO     L-Glu 甲基 H
    123D   (-)甲基-O- CO     L-Met(O2) 甲基 H
*质谱值实施例124
3-(4-乙氧羰基苯基)丁-2-酮的制备
Figure A9519692501051
4-溴苯甲酸乙酯(7.5g)，3-丁-2-酮(3.6g)，三苯基膦(0.17g)，乙酸钯(0.073g)和碳酸氢钠(3.5g)在DMF(40ml)中形成悬浮液，在其中通30分钟氩气。然后将反应容器放在100℃的油浴中。3天后，将反应混合物冷却，并经硅藻土过滤，用乙酸乙酯稀释(150ml)，用盐水(2×300ml)洗涤，用硫酸镁干燥，然后浓缩。经硅胶柱色谱(使用己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱)纯化得标题化合物4.7g(57％得率)。Rf(己烷/EtOAc 1∶1)＝0.59。实施例125
4-(2-乙酰基乙基)苯甲酸的制备
Figure A9519692501061
在实施例124化合物(4.4g)的氯仿(100ml)溶液中加入50％间氯过苯甲酸(13.8g)。溶液回流19小时，然后再加入50％间氯过苯甲酸(6.9g)，继续回流24小时。将反应混合物冷却至室温，减压去除溶剂。残留物用乙酸乙酯(100ml)稀释。用碳酸氢钠溶液(100ml)，硫代硫酸钠溶液(100ml)和盐水(100ml)洗涤，然后用硫酸镁干燥后再浓缩。经硅胶柱色谱(使用己烷/乙酸乙酯(9∶1至4∶1)梯度洗脱)纯化得标题化合物2.2g(47％得率)。Rf(己烷/EtOAc1∶1)＝0.70。实施例126
4-(2-羟基乙基)苯甲酸乙酯的制备
Figure A9519692501062
在新鲜制备的乙醇钠溶液(在25ml乙醇中加入0.20g钠)中加入实施例125化合物(2.1g)。反应混合物在65℃的油浴中加热1小时，然后冷却至室温，用3％的盐酸中和。然后减压去除溶剂。残留物用乙酸乙酯(100ml)萃取，用盐水(50ml)洗涤，用硫酸镁干燥，然后浓缩。经硅胶柱色谱(使用己烷/乙酸乙酯(9∶1至2∶1)梯度洗脱)纯化得标题化合物1.2g(70％得率)。Rf(己烷/EtOAc 1∶1)＝0.41。实施例127
2-(4-乙氧羰基苯基)乙基氨基甲酰基-(d)-Ng-NO2-精氨酰肌氨酸芴基甲基酯的制备
Figure A9519692501071
在0℃，用2分钟时间在实施例126化合物(1.0g)和可力丁(2.7ml)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入碳酰氯(2.7ml，1.93M甲苯溶液)的二氯甲烷(15ml)溶液。45分钟后，一次性加入(d)-Ng-NO2-精氨酰肌氨酸芴基甲基酯盐酸盐(2.6g，实施例12的产物)。去除冷却浴，反应混合物在室温下搅拌22小时。用3％的盐酸中和混合物并减压浓缩后，残留物用乙酸乙酯(200ml)稀释，用3％的盐酸(50ml)，盐水(50ml)，碳酸氢钠溶液(50ml)洗涤，用硫酸镁干燥，然后浓缩，得标题化合物3.4g(95％得率)。Rf(CH2Cl2/MeOH 95∶5)＝0.19。实施例128
2-(4-乙氧羰基苯基)乙基氨基甲酰基-(d)-精氨酰肌氨酸精氨酸乙基aminal的制备
如实施例18所述，用哌啶解封闭实施例127的酯(3.4g)，如实施例19所述使生成的羧酸与Ng-NO2-精氨酸乙基aminal盐酸盐偶合，如实施例20所述氢解硝基，得1.8g标题化合物(59％总得率)。实施例129
2-(4-乙氧羰基苯基)乙基氨基甲酰基-(d)-精氨酰肌氨酸argininal的制备
Figure A9519692501081
如实施例21所述水解实施例128化合物(1.0g)，得0.54g标题化合物。实施例130
2-(4-羰基苯基)乙基氨基甲酰基-(d)-精氨酰肌氨酸精氨酸乙基aminal的制备
Figure A9519692501082
将实施例128化合物(1.8g)溶解在乙醇(5.0ml)中，加入氢氧化锂(6.0ml)。反应混合物搅拌4小时，然后用3％盐酸中和至pH6，浓缩后得标题化合物。实施例131
2-(4-羰基苯基)乙基氨基甲酰基-(d)-精氨酰肌氨酸argininal的制备
Figure A9519692501091
如实施例21所述水解实施例130化合物(1.0g)，得0.39g标题化合物。实施例132
N-Boc-L-甲硫氨酸砜-O-苄酯的制备
Figure A9519692501092
在冷却至0℃的N-Boc-L-甲硫氨酸砜(50g，178毫摩尔)无水THF(500ml)溶液中加入羰基二咪唑(34.6g，214毫摩尔)。30分钟后，混合物升温至室温保温2小时，直至CO2放气终止。此时，加入苄醇(27.6ml，267毫摩尔)，搅拌反应12小时。
真空浓缩反应混合物，残留物用500ml乙酸乙酯稀释。有机相用饱和碳酸氢盐(1×100ml)，盐水(1×100ml)和柠檬酸饱和水溶液(1×100ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空去除溶剂后得白色固体。白色固体用二乙醚/己烷1∶1混合物(300ml)洗涤，经Buchner漏斗过滤，得50.0g(92％)标题化合物。标题化合物的薄层色谱分析显示一个点，Rf＝0.18(硅胶，3∶2己烷/乙酸乙酯)。实施例133
L-甲硫氨酸砜-O-苄酯盐酸盐的制备
Figure A9519692501093
在实施例132化合物(50.0g)中加入4M的盐酸二噁烷溶液200ml。固体在2小时后完全溶解，薄层色谱显示无起始物。然后真空浓缩溶液，生成的固体用二乙醚洗涤，得55.0g(100％)白色固体状标题化合物。实施例134
N-苄基磺酰基-L-甲硫氨酸砜-O-苄酯盐酸盐的制备
将实施例133化合物(4.6g，15毫摩尔)的无水CH3CN(35ml)悬浮液在冰浴中冷却至0℃，先加入苄基磺酰氯(3.46g)的CH3CN(10ml)溶液，然后加入吡啶(3.8ml，45毫摩尔)。在冰浴中搅拌反应15小时，缓慢地升至室温。真空蒸发溶剂后得到残留物。
将得到残留物溶解在乙酸乙酯(200ml)中，溶液用碳酸氢钠饱和水溶液(50ml)，盐水(50ml)，柠檬酸饱和水溶液(50ml)洗涤，用硫酸镁干燥。溶液经过滤和振荡蒸发后得油状物。该粗产物经硅胶快速色谱纯化得标题化合物。实施例135
N-苄基磺酰基-L-甲硫氨酸砜的制备
Figure A9519692501102
在实施例134化合物(1.6g)的CH3OH(50ml)溶液中加入10％钯碳250mg。该混合物在室温下常压氢化12小时。然后将硅藻土滤片过滤，真空蒸发溶剂后得标题化合物。实施例AIC50的测定
使用纯化的人Xa因子，测定抑制50％酶活性时的浓度(IC50)，据此评价本发明化合物作为Xa因子催化活性抑制剂的能力。
全部试验所用的缓冲液都是HBSA(10mM的HEPES，pH7.5，150mM的氯化钠，0.1％牛血清白蛋白)。
试验的进行为，在Corning微滴板上，在相应的格中混合50微升HBSA，50微升稀释于HBSA中的试验化合物(或用于测定无抑制速度的纯HBSA)和50微升稀释于HBSA中的酶(用酶研究实验室(Enzyme Reseach Laboratoris)提供的纯化的人Xa因子，根据Bock，P.E等(1989)“生物化学及生物生理学成就”(Archivesof Biochem.Biophs)273：375中所述的方法来制备。在试验前将酶稀释在HBSA中，最终浓度为0.5nM)。在环境温度下孵育30分钟，在格中加入50微升S2765底物(Kabi Diagnostica提供的二盐酸N-α-苄氧基羰基-D-精氨酸-L-甘氨酰-精氨酸-对硝基酰苯胺，在试验前先溶于去离子水中，再用HBSA稀释)，使最终体积达到200微升，其最终浓度为250μM(约5倍Km)。使用Thermo Max动力学微滴板读数仪，在低于5％的底物被消耗的前5分钟测定405nm处吸光度值的改变，以此测定生色底物水解的初速度。
以降低水解初速度50％的抑制剂加入浓度作为IC50值。
表1显示本发明部分化合物(实施例所述)的IC50(nM)。
表1.优选化合物的IC50
化合物                                                   IC50(nM)   8.2(Ex.10)         1.7(Ex.16)
Figure A9519692501122
    32(Ex.21)
Figure A9519692501123
    1.8(Ex.28)            637(Ex.35)
Figure A9519692501125
7.3(Ex.44)
Figure A9519692501131
低于25(Ex.       4.6(Ex.56)      101(Ex.62)
Figure A9519692501134
      926(Ex.67)
Figure A9519692501135
   614(Ex.73)实施例B体外酶专一性测试试验
测定抑制50％酶活性的化合物浓度，将该值与以下相关的丝氨酸蛋白酶中的部分或全部比较：凝血酶，重组组织血浆酶原活化剂(rt-PA)、血浆酶，活化蛋白C，胰凝乳蛋白酶和胰蛋白酶，以此测定本发明化合物作为Xa因子催化活性选择性抑制剂的能力。
全部试验所用的缓冲液都是HBSA(10mM的HEPES，pH7.5，150mM的氯化钠，0.1％牛血清白蛋白)。
IC50测定试验的进行为，在Corning微滴板上，在相应的格中混合50微升HBSA，50微升稀释于HBSA中的一定浓度(覆盖着一个较宽的浓度范围)的试验化合物(或用于测定Vo(无抑制速度)的纯HBSA)和50微升稀释于HBSA中的酶。在环境温度下孵育30分钟，在格中加入50微升以下浓度的底物，使最终体积达到200微升。使用Thermo Max动力学微滴板读数仪，在低于5％的底物被消耗的前5分钟测定405nm处吸光度值的改变，以此测定生色底物水解的初速度。
Xa因子的试验根据实施例A所述进行。
凝血酶试验
利用生色底物Pefachrome t-PA(Pentapharm Ltd.的CH3SO2-D-六羟基酪氨酸-甘氨酰-L-精氨酸对硝基苯胺)测定凝血酶催化活性。在使用前将底物配制在去离子水中，再用HBSA稀释，其最终浓度为300μM(约5倍Km)。向酶研究实验室(Enzyme Reseach Laboratoris Inc.)获取纯化的人α-凝血酶。在试验前将酶稀释在HBSA中，使得最终浓度为0.25μM。重组组织血浆酶原活化剂(rt-PA)
利用底物Pefachrome t-PA(Pentapharm Ltd.的CH3SO2-D-六羟基酪氨酸-甘氨酰-L-精氨酸对硝基苯胺)测定rt-PA的催化活性。在使用前将底物配制在去离子水中，再用HBSA稀释，其最终浓度为500μM(约3倍Km)。向基因技术公司(Genentech Inc.)获取人rt-PA(Activase)。在试验前将酶在去离子水中再生，然后稀释在HBSA中，使得最终浓度为1.0nM。血浆酶试验
利用生色底物，Kabi Diagnostica的S-2251(二盐酸D-缬氨酰-L-亮氨酰-硝基酰苯胺)测定血浆酶的催化活性。在使用前将底物配制在去离子水中，再用HBSA稀释，其最终浓度为300μM(约2.5倍Km)。向酶研究实验室(EnzymeReseach Laboratoris Inc.)获取纯化的人血浆酶。在试验前将酶稀释在HBSA中，使得最终浓度为1.0nM。活化的蛋白C(aPC)
利用Pentapharm Ltd.的生色底物Pefachrome PC(二盐酸d苄氧羰基-D-缬氨酸-L-脯氨酰-L-精氨酸硝基苯胺)测定aPC的催化活性。在使用前将底物配制在去离子水中，再用HBSA稀释，其最终浓度为250μM(约3倍Km)。向Hematologic Technologies，Inc获取纯化的人aPC。在试验前将酶稀释在HBSA中，使得最终浓度为1.0nM。胰凝乳蛋白酶
利用生色底物，Kabi Diagnostica的S-2586(甲氧基-琥珀酰-L-精氨酸-L-脯氨酰-L-亮氨酰-对硝基酰苯胺)测定胰凝乳蛋白酶的催化活性。在使用前将底物配制在去离子水中，再用HBSA稀释，其最终浓度为100μM(约9倍Km)。向Worthington Biochemical Corp.获取纯化的(3X-结晶的；CDI)牛α胰凝乳蛋白酶。在试验前将酶稀释在HBSA中，使得最终浓度为1.0nM。胰蛋白酶
利用生色底物，Kabi Diagnostica的S-2222(苄氧基-L-异亮氨酸-L-谷氨酸(γ甲酯)-L-精氨酸-对硝基酰苯胺)测定胰蛋白酶的催化活性。在使用前将底物配制在去离子水中，再用HBSA稀释，其最终浓度为250μM(约4倍Km)。向Worthington Biochemical Corp.获取纯化的(3X-结晶的；TRL3)牛α胰蛋白酶。在试验前将酶稀释在HBSA中，使得最终浓度为0.5nM。
表2给出本发明部分化合物的IC50值(nM)，并证明了与相关丝氨酸蛋白酶比较，本发明化合物对Xa因子的专一性。
表2
实施例 Xa 血浆酶 PCa tPA
10 8.16 1620 2500 ＞2500
16 1.1 777
21 32 2500
28 1.8 ＞2500 无活性 2500
35 637 2500 无活性 无活性
44 7.32 ＞2500 无活性 250-2500
50 13.4 ＞2500
56 4.63 无活性 无活性
62 101 无活性
67 926 无活性 无活性 ＞2500
73 614 无活性 无活性 无活性
97A 25.5 1920
97D 无活性 无活性 无活性 无活性
97E 3.42 1310 无活性 2500
97G 13.8 2.5-25 2500-2500 ＞2500
97H ＞2500 ＞2500
97I 22 ＞2500
115C 4.22 ＞2500 无活性 ＞2500
115D 2.55 ＞2500 无活性 250-2500
115E 59.2 ＞2500  -  -
116D 10.3 ＞2500  -  -
116C 3.57 ～2500  -  -
116F 10 ＞2500  -  -
117 4.56 4.33  -  -
118E 11.9 ～2500 ＞2500 无活性
118I 36.9 ＞2500 ＞2500 无活性
118B 74.8 ～2500 ＞2500 无活性
119B 8.06 1960 无活性 250-2500
120E 11.1 ～2500 - -
120H 9.6
120G 2.8
120B 20.4 ＞2500 - -
120J 11.5
-表示未测定实施例C(D)-樟脑磺酰基天冬氨酰基肌氨酸精氨醛在人血浆中的体外抗凝血作用
使用汇集的正常人血浆，测定加入多种浓度抑制剂后的部分活性促凝血酶原激酶时间(APTT)和凝血酶原时间(PT)的延长，从而确定本发明化合物之一，(D)-樟脑磺酰基天冬氨酰基肌氨酸精氨醛(实施例56)的体外抗凝血作用。
由George King Biomedical，Overland Park，KA获得新鲜冷冻的异柠檬酸缓冲的正常人汇集血浆。使用Coag-α-Mate RA4自动血凝度计(General Diagnostics，Organon Technica，Oklahoma City，OK)，该血凝度计使用PatelinL或SimplastinExcel(Organon Technica，Durham，NC)作为血凝引发剂，根据制造商的说明来测定APTT和PT。将试验化合物在快速解冻的血浆中制成一系列浓度的稀释液，然后在测试盘上测试APTT的格中加入200微升，在测试PT的格中加入100微升。
如图2所示，(D)-樟脑磺酰基天冬氨酰基肌氨酸精氨醛在人血浆中剂量依赖性地延长了APTT，这表明其具有在人体内的抗血凝作用。本领域熟练技术人员可由此推定，该化合物可能是有效的人体内抗血栓形成剂。实施例D使用口服剂型的大鼠多重体外分路模型
在大鼠体内以多室a-V分路模型来评价实施例56化合物。a-V分路模型是评价抗血栓形成化合物的最常用系统。Smith，J.R.和White，A.M.Br.J.Pharmaco1.，77：29-38(1982)。在此模型中，在作为颈总动脉和颈静脉之间外置分路一部分的硅铝室中的人造血栓形成表面(通常是丝线或棉线片段)上形成一主要由纤维蛋白和部分介入的血小板及巨噬细胞构成的局部血栓(Shand，R.A.和Smith，J.R.和Wallis，R.B.Thromb.Res.，36，223-232(1984))。在本实施例中所述的方法是改进过的a-V分路模型，该模型允许待测剂的口服给药，然后评价一2至3小时时间之窗内的药效。
主要过程为，在使用前令雄性Harlan Sprague Dawley大鼠(420-450g)适应至少72小时。在手术前12小时，仅喂以水而不给以食物。将未麻醉的大鼠分成4个剂量组(每组6至7个鼠)，利用胃管口服待测药物，剂量分别为1.0、3.0、10和50mg/kg。口服后马上按50mg/kg体重的剂量腹膜内注射戊巴比妥钠(Nembutal)进行麻醉，并放在一保温垫上以保持体温。通过对掐尾的神经反应，呼吸及核心体温每隔15分钟对麻醉水平进行监测。通过静脉注射后续剂量(5mg/kg)来维持理想的手术麻醉深度。使用标准方法在左侧股动脉插入聚乙烯导管(PE50)以便监测血压和抽取血样。左侧股静脉插以PE50导管以给予麻醉剂。
将两根充有生理盐水的12.5cm PE50导管与一根6cm的PE160导管(具有6cm的3号丝缝线)连接来组装外置分路并用止血器夹紧。一小段0.5cm的丝线头拖出腔室与分路接缝之外。将PE90分路的末端插入左侧颈静脉和右侧颈总动脉。该分路不夹止血钳，血液可从颈动脉经腔室从颈静脉流出旁管。15分钟后，夹住腔室两侧，拆下腔室的动脉端后，取出含血栓的缝线部分。马上称重血栓并进行记录。在预定的间隔(口服后60、90、120和150分钟)进行该过程，以便再较大范围的时间窗内评价药效。在口服化合物后45、75、105和135分钟，给予4次分路引发血流。对来自4次分路的血栓称重是本试验的最终目的。继续监测血压、心率、核心体温和呼吸。试验结束后给大鼠注射以Nembutal120mg/kg致死。每头鼠进行一次实验。
表3给出了由该方法得出的数据，并显示了实施例56化合物在抑制血栓形成方面的口服活性。在每一被测剂量，施用了实施例56化合物的鼠其形成的血栓小于施用水的鼠。化合物降低血栓形成的能力可以维持一定的时间。
表3口服试验化合物或水一定时间后形成血栓的大小
               血栓大小(mg)口服后的分钟数
  口服剂量     60min     90min     120min     150min
    水     32.77     34.60     32.42     32.33
    1.0mg/kg     25.72     19.15     20.82     21.63
    3.0mg/kg     17.78     18.65     24.10     18.68
    10mg/kg     16.63     14.11     18.33     15.57
    50mg/kg     13.85     14.37     12.45     10.3
实施例E
试验化合物在FeCl3诱导的血小板依赖性动脉血栓形成大鼠模型中的抗血栓形成活性的评价
利用一已建立的急性血管内血栓形成实验性大鼠模型来评价本发明化合物的抗血栓形成(即防止血栓的形成)性能。
大鼠的FeCl3模型是一个血小板依赖性动脉血栓形成的典型模型，被用于评价潜在的抗血栓形成化合物。Kurz，K.D.，Main，B.M.和Sandusky，G.E.，Thromb.Res.，60：269-280(1990)。在此模型中，用吸收了FeCl3新鲜溶液的滤纸局部处理大鼠的颈总动脉中的一段，在其中形成了一块富含血小板的闭塞性血栓。FeCl3被认为扩散进入被处理的动脉段，并引起受作用的血管表面去内皮化作用。结果导致血液与亚内皮结构接触，由此引起血小板粘附，血栓形成和血小板凝聚。直接结果是闭塞性血栓的形成。利用超声波血流计来监测试验化合物对使用FeCl3后闭塞性血栓的形成机率的影响，并以此作为最终目的。利用血流计来测定颈总动脉血流是对原方法的一种改进，原方法使用的是血栓形成的热力学检测。Kurz，K.D.，Main，B.M.和Sandusky，G.E.，Thromb.Res.，60：269-280(1990)。
在使用前令雄性Harlan Sprague Dawley大鼠(420-450g)适应至少72小时。在手术前12小时，仅喂以水而不给以食物。准备大鼠，并用Nembutal麻醉，然后插入导管以监测血压，以及施用药物和麻醉剂。分离出左颈总动脉，即开一颈部中线切口，然后利用钝器解剖和分散术从颈动脉鞘分离一段2cm的血管。在分离血管的近心端和远心端埋设丝缝线，以形成围绕血管近心端放置超声波流速探头(Transonic)的间隙。然后利用一静止臂固定探头。
手术后，随机地将大鼠分成对照组(生理盐水)和治疗组(实施例56或16化合物)。在埋设血流探头后，血栓形成刺激前5分钟，按各种浓度一次性大药丸静脉注射以试验化合物。t＝0时，在分离颈总动脉距血流探头远端敷以浸渍了35％FeCl3新鲜溶液(水溶液)10ml的滤纸(直径3mm，Whatman#3)。监测60分钟内的血压，血流，心率和呼吸。记录闭塞(血流量为0)的发生机率作为最终目的。
在血栓性闭塞发生机率上的剂量依赖性降低证明了本发明化合物作为抗血栓形成药在此体内模型中防止血栓形成的药效。下文表4列出了试验化合物和几种已知抗血栓形成药在此模型中的ED50值，证明了本发明化合物的药效。
表4
    化合物     ED50 a
    标准肝素     200U/kg
    阿加曲班     3.8mg/kg
    HirulogTM     3.0mg/kg
    实施例l6化合物     ＞5mg/kg
    实施例56化合物     4.5mg/kg
aED50为在50％的试验动物中防止血栓性全闭塞的剂量。

Claims (38)

1.一种化合物，它具有下式结构：
Figure A9519692500021
其中
(a)X选自-S(O)2-、-N(R′)-S(O)2-、-(C＝O)-、-OC(＝O)-、-NH-C(＝O)-、-P(O)(R″)-和直接的连接，其中R’是氢、1-约4个碳原子的烷基、约6-14个碳原子的芳基或约6-16个碳原子的芳烷基，R”是NR’、OR’、R’或SR’，条件是R”不是NH、OH、H或SH，和；
(b)R1选自下列基团：
(1)任意被Y1取代的1-约12个碳原子的烷基，
(2)被约5-8个碳原子环烷基取代的1-约3个碳原子的烷基，环烷基的环上的原子任意被Y1、Y2和/或Y3所取代，
(3)约3-15个碳原子环烷基，环烷基环上的原子任意被Y1、Y2和/或Y3所取代，
(4)有4到约10个选自碳和杂原子的环中原子的杂环烷基，其中杂原子选自氧、氮和S(O)i，其中i是0、1或2，环上任意地被Y1、Y2和/或Y3所取代，
(5)有4到约10个选自碳和杂原子的环中原子的杂环，其中杂原子选自氧、氮和S(O)i，包括
Figure A9519692500022
，其中
Figure A9519692500023
是有3-6个碳原子的5-7个成员的杂环，其中V是-CH2-，-O-，-S(＝O)-，-S(O)2-或-S-，它可被Y1、Y2和/或Y3在环上任意地取代，
(6)任意地被约5-8个碳原子的环烷基所取代的约2-6个碳原子的烯基，环上碳原子可被Y1、Y2和/或Y3任意地取代，
(7)约6-14个碳原子的芳基，它可分别被Y1、Y2和/或Y3任意地单-、双-或三-取代，
(8)选自碳和杂原子的5-14个原子的杂芳基，其中杂原子选自氧、氮气和S(O)i，杂芳基可分别被Y1、Y2和/或Y3任意地单-、双-或三-取代，
(9)约7-15个碳原子的芳基烷基，其烷基链上可被羟基或卤素取代，芳环上可被Y1、Y2和/或Y3单-、双-或三-取代，
(10)环中原子选自碳和杂原子的6-11个原子的杂芳烷基，其中杂原子选自氧、氮和S(O)i，其烷基链上可被羟基或卤素任意取代，环上可任意被Y1、Y2和/或Y3单-、双-或三-取代，
(11)约8-15个碳原子的芳烯基，芳环上可分别被Y1、Y2和/或Y3任意地单-、双-或三-取代，
(12)环中原子选自碳和杂原子的7-12个原子的杂芳基烯基，其中杂原子选自氧、氮气和S(O)i，杂芳基烯基可分别被Y1、Y2和/或Y3任意地单-、双-或三-取代，
(17)1到约12个碳原子的二氟甲基或全氟烷基，
(18)约6-14个碳原子的全氟芳基，
(19)约7-15个碳原子的全氟芳烷基，和
(20)氢，
其中Y1、Y2和Y3是
(i)独立地选自卤素、氰基、硝基、四唑基、氨基、胍基、酰氨基、甲氨基和甲基胍基，-CF3、-CF2CF3、-CH(CF3)2，-C(OH)(CF3)2，-OCF3、-OCF2CF3、-OC(O)NH2、-OC(O)NHZ1、-OC(O)NZ1Z2、-NHC(O)Z1、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NZ1、-NHC(O)NZ1Z2、-C(O)OH、-C(O)OZ1、-P(O)3H、-P(O)3H2、-P(O)3(Z1)2、-S(O)3H、-S(O)mZ1、-Z1、-OZ1、-OH、-NH2、-NHZ1、-NZ1Z2和N-吗啉基，其×中m是0、1或2，Z1和Z2各自选自1到约12个碳原子的烷基、约6-14个碳原子的芳基、有1到约9个碳原子的约5-14个碳原子的杂芳基、约7-15个碳原子的芳烷基和有约3-9个碳原子的约6-11个原子的杂芳基烷基，或
(ii)Y1和Y2被选择地结合在一起，为OC(Z3)(Z4)O-，其中Z3和Z4独立地选自氢、1到约12个碳原子的烷基、约6-14个碳原子的芳基有1到约9个碳原子的约5-14个原子的杂芳基，约7-15个碳原子的芳烷基，和有约3-9个碳原子的约6-11个原子的杂芳烷基，条件是若X不是直接连接的，则R1不是氢，
(c)R2选自
Figure A9519692500041
氢，-(CH2)pNHC(＝NH)NH2，-(CH2)pS(O)2CH3，-(CH2)pC(O)z5，-(CH2)pC(O)Oz6，-(CH2)pC(O)Nz6，-CH2S(O)2(CH2)pC(O)Z5，-CH2S(O)2(CH2)pC(O)Oz6，-CH2S(O)2(CH2)pC(O)NR5R6，-(CH2)pS(O)2Z6，-(CH2)pNH2，-(CH2)pC(O)NR5R6，-(CH2)pC(O)z6，-(CH2)pOZ6和
Figure A9519692500042
其中
p是1-6的整数，
Z5是-OH、-OCH3、-OCH2CH3或-NR5R6，
Z6是1到约4个碳原子的烷基、约6-14个碳原子的芳基或约7-16个碳原子的芳烷基，
R5是氢，或是Z6，
R6是氢或是任意被Y1、Y2和/或Y3单-、二-或三-取代的3到约15个碳原子的环烷基，任意被Y1、Y2和/或Y3单-、二-或三-取代的约7-15个碳原子的芳烷基，选自碳和杂原子的5-14个原子的杂芳基，其中杂原子选自氧、氮气和S(O)i，杂芳基可分别被Y1、Y2和/或Y3任意地单-、双-或三-取代，喹宁环或金刚烷基。
Figure A9519692500051
是6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉基、4-羟基哌啶基、4-酮基哌啶基、N-吗啉基、3，4-亚甲基二氧基苄基哌嗪基、任意被氟、氯、甲氧基或三氟甲基单取代的4-苯基哌嗪基或是任意被氟、氯、甲氧基或三氟甲基单取代的4-苄基哌嗪基。
和它们的药学上可接受的季铵盐；
(d)R3选自：
(1)氢；
(2)任意被-OH取代的1到约8个碳原子的烷基；
(3)约3-10个碳原子的环烷基；
(4)被约5-8个碳原子环烷基取代的约1-3个碳原子的烷基；
(5)任意被Y1、Y2和/或Y3单-、二-或三-取代的约3-10个碳原子的烷基；
(6)1到约3个碳原子的烷基，在其末端碳处被约4-10个碳原子的芳基所取代，芳基任意被Y1、Y2和/或Y3单-、二-或三-取代；
(7)1到约6个碳原子的烷基，其烷基支链在1-约6个碳原子的α、β、γ碳处；和
(e)R4选自氢、任意被-OH取代的1到约7个碳原子的烷基或苯甲酰基，和1到约3个碳原子的烷基，在其末端碳处被约4-10个碳原子的芳基所取代，芳基任意被Y1、Y2和/或Y3单-、二-或三-取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X选自…SO2-、-NH-S(O)2-和-N(R’)-S(O)2。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中X是-SO2-。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自烷基、环烷基、被环烷基取代的烷基、芳烷基和芳基，所有这些基团都被任意地取代。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R1选自未取代的萘基、取代萘基、未取代的苯基、取代苯基、未取代苄基和取代苄基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R1是取代苄基或取代萘基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R1被选自-C(O)OH、-C(O)OZ1、-S(O)mZ1和-CF3的取代基所取代。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中取代基在环的间位或邻位。
9.根据权利要求4所述的化合物，其中R1是环己基或环己基甲基。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中R2选自-CH2CH2CH2NHC(＝NH)NH2、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2S(O)2(CH2)nC(O)Z3、-(CH2)nC(O)NR5R6和-
Figure A9519692500061
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R2选自-CH2CH2CH2NHC(＝NH)NH2、-CH2CH2S(O)2CH3和-(CH2)nC(O)NR5R6。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中R2是-CH2CH2CH2NHC(＝NH)NH2。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中R5是氢。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中R6选自-(R)-喹宁环、3-(S)-喹宁环、4-三氟甲基-7-基-香豆素、4-甲基-7-基-香豆素、7-基-香豆素、3-基-2-乙基-4(3H)-喹唑啉酮、2-基-苯并噻唑、3-基-苯甲酸、3-基-4-羟基苯甲酸、4-羟基-1-甲基-6-苯基-3-基-2(1H)-吡啶酮和1-金刚烷基或是乙基吗啉、乙基哌啶、2-(2-乙基)吡啶、4-羟基苯乙基、(R)-α-甲基苄基、(S)-α-甲基苄基、4-(甲基)-5-羟基-6-甲基-3-吡啶甲醇、(1R，2S)-(N-甲基-N-(1-乙基))苄基醇、(1S，2R)-(N-甲基-N-(1-乙基))苄基醇、(1R，2R)-(N-甲基-N-(1-乙基))苄基醇、(1S，2S)-(N-甲基-N-(1-乙基))苄基醇和4-(甲基)-5-羟基-6-甲基-3-吡啶甲醇。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中R3选自末端碳原子上任意被-OH取代的1到约7个碳原子的烷基，环己基甲基，苯基和苄基。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中R3是甲基或环己基。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中R4是氢或末端碳原子处被-OH任意取代的、有1到约7个碳原子的烷基。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中R4是氢。
19.根据权利要求1所述的化合物，其中X是-S(O)2-，R1是取代或未取代的芳烷基，R2是-CH2CH2CH2NHC(＝NH)NH2，R3是甲基，R4是氢。
20.根据权利要求1所述的化合物，其中X是-S(O)2-，R1是取代或未取代的芳烷基，R2是-CH2CH2CH2NHC(＝NH)NH2，R3是环己基，R4是氢。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中R1是取代或未取代的苄基。
22.根据权利要求1所述的化合物，它选自D-樟脑磺酰基天冬氨酰基肌氨酸精氨酸醛、D-樟脑磺酰基半胱氨酸砜-乙酸肌氨酸-精氨酸醛、D-樟脑磺酰基-L-甲硫氨酸砜肌氨酸-精氨酸醛、苄基磺酰基-D-精氨酸-肌氨酸-精氨酸醛、(2-樟脑甲氧基)苯磺酰基-(D)-精氨酰基-肌氨酸-精氨醛、N-苄基磺酰基-(D)-甲硫氨酰砜肌氨酸精氨醛、苄基磺酰基甲硫氨酰基(砜)N-环己基甘氨酰基精氨醛、(D)-樟脑磺酰基天冬氨酰肌氨酸精氨醛、(D)-樟脑磺酰基-3-(3-吡啶基)-丙氨酸肌氨酸精氨醛、苄基磺酰基-3-(3-吡啶基)-丙氨酸肌氨酸精氨醛和(D)-樟脑磺酰基-甘氨酸肌氨酸-精氨醛、
Figure A9519692500081
Figure A9519692500101
23.根据权利要求1所述的化合物，其中R1被Y1、Y2和/或Y3单-、二-或三-取代，Y1、Y2和/或Y3独立地选自-C(O)OH、-C(O)OZ1、-S(O)mZ1和-CF3。
24，根据权利要求12所述的化合物，其中X是-S(O)2-。
25.根据权利要求24所述的化合物，其中R1是烷基、环烷基、被环烷基取代的烷基、芳基或芳烷基，所有这些基团被任意地取代。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中R1被Y1、Y2和/或Y3单-、二-或三-取代，Y1、Y2和/或Y3独立地选自-C(O)OH、-C(O)OZ1、-S(O)mZ1和-CF3。
27.根据权利要求25所述的化合物，其中R1是未取代萘基、取代萘基、未取代苯基、取代苯基、未取代苄基或取代苄基。
28.根据权利要求27所述的化合物，其中R1是苄基。
29.根据权利要求25所述的化合物，其中R1是环己基或环己基甲基。
30.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是-CH2CH2S(O)2CH3。
31.根据权利要求30所述的化合物，其中X是-S(O)2-，R1是芳烷基。
32.根据权利要求31所述的化合物，其中R1被Y1、Y2和/或Y3单-、二-或三-取代，Y1、Y2和/或Y3独立地选自-C(O)OH、-C(O)OZ1、-S(O)mZ1和-CF3。
33.根据权利要求1所述的化合物，它有下式结构：
Figure A9519692500102
34.根据权利要求1所述的化合物，它有下式结构：
Figure A9519692500111
35.根据权利要求1所述的化合物，它有下式结构：
Figure A9519692500112
36.根据权利要求1所述的化合物，其中X是-S(O)2-，R1是芳烷基，R2是
Figure A9519692500113
，R3是甲基、环己基甲基、苯基或苄基，  R4是氢。
37.根据权利要求36所述的化合物，其中R1是未取代苄基或取代苄基。
38.根据权利要求37所述的化合物，其中Y1和Y2独立地选自-C(O)OH、-C(O)OZ1、-S(O)mZ1和-CF3。
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Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6069130A (en) 1995-06-07 2000-05-30 Cor Therapeutics, Inc. Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa
US6046169A (en) * 1995-06-07 2000-04-04 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor XA
US5721214A (en) * 1995-06-07 1998-02-24 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor Xa
US5919765A (en) * 1995-06-07 1999-07-06 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor XA
US6211154B1 (en) 1995-06-07 2001-04-03 Cor Therapeutics, Inc. Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa
US6022861A (en) * 1995-06-07 2000-02-08 Cor Therapeutics, Inc. Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa
US6245743B1 (en) 1996-06-05 2001-06-12 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor Xa
US6194435B1 (en) 1996-10-11 2001-02-27 Cor Therapeutics, Inc. Lactams as selective factor Xa inhibitors
US6063794A (en) 1996-10-11 2000-05-16 Cor Therapeutics Inc. Selective factor Xa inhibitors
US6369080B2 (en) 1996-10-11 2002-04-09 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor Xa inhibitors
US6262047B1 (en) 1996-10-11 2001-07-17 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor Xa inhibitors
US6133256A (en) * 1997-04-14 2000-10-17 Cor Therapeutics Inc Selective factor Xa inhibitors
JP2002514214A (ja) 1997-04-14 2002-05-14 シーオーアール セラピューティクス インコーポレイテッド 選択的Ｘａ因子阻害剤
EP0977772A1 (en) 1997-04-14 2000-02-09 Cor Therapeutics, Inc. SELECTIVE FACTOR Xa INHIBITORS
US6333321B1 (en) 1997-08-11 2001-12-25 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor Xa inhibitors
US6228854B1 (en) 1997-08-11 2001-05-08 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor Xa inhibitors
US6218382B1 (en) 1997-08-11 2001-04-17 Cor Therapeutics, Inc Selective factor Xa inhibitors
US6011047A (en) * 1997-11-26 2000-01-04 Corvas International Inc. Substituted 3-amino-2-hydroxyphenylacetamide derivatives as enzyme inhibitors
US6204384B1 (en) 1997-11-26 2001-03-20 Corvas International, Inc. Substituted 3-amino-2-hydroxyphenylacetamide derivatives as enzyme inhibitors (II)
EP1022268A1 (en) * 1999-01-02 2000-07-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Arylalkanoyl derivatives, processes for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
KR20010089753A (ko) * 1999-01-02 2001-10-08 로버트 흐라이탁, 미쉘 베스트 아릴알카노일 유도체, 이의 제조방법, 이의 용도 및 이를함유하는 약제학적 조성물
US6677473B1 (en) 1999-11-19 2004-01-13 Corvas International Inc Plasminogen activator inhibitor antagonists
US6797504B1 (en) 2000-09-08 2004-09-28 Dendreon San Diego Llc Inhibitors of serine protease activity of matriptase or MTSP1
US7157596B2 (en) 2000-09-08 2007-01-02 Dendreon Corporation Inhibitors of serine protease activity of matriptase or MTSP1
US6777431B2 (en) 2001-07-13 2004-08-17 Corvas International, Inc. Non-convalent thrombin inhibitors
US6828446B2 (en) 2001-12-21 2004-12-07 Pharmacia Corporation Aromatic thioether liver X-receptor modulators
AU2003241601A1 (en) 2002-05-24 2003-12-12 Pharmacia Corporation Anilino liver x-receptor modulators
EP1511723A1 (en) 2002-05-24 2005-03-09 Pharmacia Corporation Sulfone liver x-receptor modulators
PT1569912E (pt) 2002-12-03 2015-09-15 Pharmacyclics Llc Derivados 2-(2-hidroxibifenil-3-il)-1h-benzoimidazole-5- carboxamidina como inibidores do fator viia
US7019019B2 (en) * 2002-12-23 2006-03-28 Dendreon Corporation Matriptase inhibitors and methods of use
CN108347916B (zh) 2015-10-14 2022-02-08 先时迈纳米生物科技股份有限公司 一种减少冰晶形成的组合物及其方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU192646B (en) * 1984-12-21 1987-06-29 Gyogyszerkutato Intezet Process for preparing new n-alkyl-peptide aldehydes
JPH075634B2 (ja) * 1987-10-30 1995-01-25 日東紡績株式会社 トリペプチド類及びこれを含有する抗プラスミン剤
GB9019558D0 (en) * 1990-09-07 1990-10-24 Szelke Michael Enzyme inhibitors
CA2075154A1 (en) * 1991-08-06 1993-02-07 Neelakantan Balasubramanian Peptide aldehydes as antithrombotic agents
EP0675899B1 (en) * 1992-12-15 1999-03-17 Corvas International, Inc. NOVEL INHIBITORS OF FACTOR Xa
US5885967A (en) * 1994-03-04 1999-03-23 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5681844A (en) * 1994-04-18 1997-10-28 Corvas International, Inc. Methionine sulfone and s-substituted cysteine sulfone derivatives as enzyme inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
AU4608696A (en) 1996-07-10
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