HUT77524A - Xa faktor gátló hatású N-szubsztituált glicinszármazékok - Google Patents
Xa faktor gátló hatású N-szubsztituált glicinszármazékok Download PDFInfo
- Publication number
- HUT77524A HUT77524A HU9800071A HU9800071A HUT77524A HU T77524 A HUT77524 A HU T77524A HU 9800071 A HU9800071 A HU 9800071A HU 9800071 A HU9800071 A HU 9800071A HU T77524 A HUT77524 A HU T77524A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- substituted
- mmol
- alkyl
- group
- Prior art date
Links
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 title description 28
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 7
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 title description 5
- 108010049175 N-substituted Glycines Proteins 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 412
- -1 1-ethyl Chemical group 0.000 claims description 177
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 101
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N N-methylaminoacetic acid Natural products C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 74
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 63
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 59
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 58
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 57
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 49
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 claims description 48
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 claims description 42
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 41
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 41
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 34
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 31
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 19
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 15
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 13
- QJYRUYURLPTHLR-YFKPBYRVSA-N 2-[(4s)-4-amino-5-oxopentyl]guanidine Chemical compound O=C[C@@H](N)CCCNC(N)=N QJYRUYURLPTHLR-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 8
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000006708 (C5-C14) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl benzene Natural products OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-7-(diethylamino)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=CC4=CC=C(C=C4OC3=O)N(CC)CC)=NC2=C1 GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 4
- NRGGMCIBEHEAIL-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpyridine Chemical compound CCC1=CC=CC=N1 NRGGMCIBEHEAIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- UCUNFLYVYCGDHP-UHFFFAOYSA-N L-methionine sulfone Natural products CS(=O)(=O)CCC(N)C(O)=O UCUNFLYVYCGDHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229930028154 D-arginine Natural products 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005343 heterocyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 2
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 309
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 275
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 260
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 168
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 160
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 153
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 151
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 105
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 71
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 61
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 59
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 59
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 58
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 55
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 46
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 43
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 43
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 41
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 37
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 35
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 description 28
- 239000000463 material Substances 0.000 description 27
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 26
- 108010057281 Lipocalin 1 Proteins 0.000 description 25
- 102100034724 Lipocalin-1 Human genes 0.000 description 25
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 25
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 24
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 23
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 23
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 23
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 22
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 22
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 22
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 22
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 21
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 21
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 20
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 20
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 20
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 18
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 18
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 17
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 17
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 16
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 16
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 16
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 16
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 16
- PNGLEYLFMHGIQO-UHFFFAOYSA-M sodium;3-(n-ethyl-3-methoxyanilino)-2-hydroxypropane-1-sulfonate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[O-]S(=O)(=O)CC(O)CN(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 PNGLEYLFMHGIQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 15
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 15
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 15
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 14
- ZKIFKIPAGDGRFG-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(methylamino)acetate Chemical compound CNCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZKIFKIPAGDGRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 14
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 13
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 13
- 108010088842 Fibrinolysin Proteins 0.000 description 12
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 12
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 12
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 12
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 12
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 12
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 11
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 11
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 11
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 10
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 10
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 10
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 10
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 10
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 10
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 10
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 9
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 9
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 9
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VKCARTLEXJLJBZ-YFKPBYRVSA-N (3s)-4-amino-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(N)=O)CC(O)=O VKCARTLEXJLJBZ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 8
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 8
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 8
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010054265 Factor VIIa Proteins 0.000 description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 108050006955 Tissue-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 6
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- 229940123583 Factor Xa inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 229940012414 factor viia Drugs 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 5
- OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 5
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 5
- DOZZSWAOPDYVLH-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-phenylpropanamide Chemical compound NC(=O)[C@H](C)C1=CC=CC=C1 DOZZSWAOPDYVLH-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 4
- CPGDRHNBSOQFMF-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-methylsulfonylbutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCS(C)(=O)=O CPGDRHNBSOQFMF-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 4
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- CMPXNLGWAYSKES-UHFFFAOYSA-N O[S+]1C2=NC=CC=C2N=C1 Chemical compound O[S+]1C2=NC=CC=C2N=C1 CMPXNLGWAYSKES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 4
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002037 dichloromethane fraction Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000002032 methanolic fraction Substances 0.000 description 4
- RROAXNYROFIJOE-UHFFFAOYSA-N methoxycarbonyl benzenesulfonate Chemical compound COC(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 RROAXNYROFIJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- LJPYJRMMPVFEKR-UHFFFAOYSA-N prop-2-ynylurea Chemical compound NC(=O)NCC#C LJPYJRMMPVFEKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VVNYDCGZZSTUBC-LURJTMIESA-N (2s)-5-amino-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O VVNYDCGZZSTUBC-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 241001147672 Ancylostoma caninum Species 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NSDBMYSUWNIIPB-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C1=CC=C(C=C1)C(C)C(=O)C Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(C=C1)C(C)C(=O)C NSDBMYSUWNIIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 3
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 3
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 3
- 102000017975 Protein C Human genes 0.000 description 3
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 3
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 3
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 3
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 3
- 102100030951 Tissue factor pathway inhibitor Human genes 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTKRQRVCHNUNQU-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(methylamino)acetate;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CNCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 RTKRQRVCHNUNQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 108010013555 lipoprotein-associated coagulation inhibitor Proteins 0.000 description 3
- QKASDIPENBEWBU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(bromomethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1CBr QKASDIPENBEWBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AAHZCIWUDPKSJP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(chloromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1CCl AAHZCIWUDPKSJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 3
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 3
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 3
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 3
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 3
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 2
- LQNRCCPDNDTDSZ-NSHDSACASA-N (2s)-2-(benzylsulfonylamino)-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 LQNRCCPDNDTDSZ-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- AQTUACKQXJNHFQ-LURJTMIESA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanedioic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O AQTUACKQXJNHFQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- STZHBULOYDCZET-KLXURFKVSA-N (3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC2[C@@H](N)CN1CC2 STZHBULOYDCZET-KLXURFKVSA-N 0.000 description 2
- 229930007886 (R)-camphor Natural products 0.000 description 2
- IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N (S)-azetidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-Me3C6H3 Natural products CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRXIMPFOTQVOHG-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=O)OC(C)(C)C YRXIMPFOTQVOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYIFNHCXNCRBQI-UHFFFAOYSA-N 2-aminoadipic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCCC(O)=O OYIFNHCXNCRBQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 3-aminoalanine Chemical compound [NH3+]CC(N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710163968 Antistasin Proteins 0.000 description 2
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035484 Cellulite Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 description 2
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000010911 Enzyme Precursors Human genes 0.000 description 2
- 108010062466 Enzyme Precursors Proteins 0.000 description 2
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 241000237664 Haementeria officinalis Species 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical class OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001057749 Human cytomegalovirus (strain AD169) Uncharacterized protein IRL3 Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N L-Methionine Natural products CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 description 2
- UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N L-methionine sulfone Chemical compound CS(=O)(=O)CC[C@H](N)C(O)=O UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N L-pipecolic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]1CCCC[NH2+]1 HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPIGGYHFMKJNKV-UHFFFAOYSA-N N-ethylglycine Chemical compound CC[NH2+]CC([O-])=O YPIGGYHFMKJNKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010065338 N-ethylglycine Proteins 0.000 description 2
- KSPIYJQBLVDRRI-UHFFFAOYSA-N N-methylisoleucine Chemical compound CCC(C)C(NC)C(O)=O KSPIYJQBLVDRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010049752 Peau d'orange Diseases 0.000 description 2
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 2
- GBFLZEXEOZUWRN-VKHMYHEASA-N S-carboxymethyl-L-cysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CSCC(O)=O GBFLZEXEOZUWRN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 2
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 2
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N allyl iodide Chemical compound ICC=C HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 2
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 2
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005841 biaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000036232 cellulite Effects 0.000 description 2
- 238000012412 chemical coupling Methods 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 2
- 239000007819 coupling partner Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- JKXGZIIFDKHATD-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-hydroxyethyl)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(CCO)C=C1 JKXGZIIFDKHATD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUNUAFNLLYVTQD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chlorosulfonylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HUNUAFNLLYVTQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVWZECQNFWFVFW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C WVWZECQNFWFVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- MKUWVMRNQOOSAT-UHFFFAOYSA-N methylvinylmethanol Natural products CC(O)C=C MKUWVMRNQOOSAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2,5-dimethyl-1-phenylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC=1N(C=2C=CC=CC=2)C(C)=NC=1C(=O)NC1=CC=NC(Cl)=N1 YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002885 thrombogenetic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 2
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- BJBUEDPLEOHJGE-UHFFFAOYSA-N (2R,3S)-3-Hydroxy-2-pyrolidinecarboxylic acid Natural products OC1CCNC1C(O)=O BJBUEDPLEOHJGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- NPRGOLCTGVFFGS-ZCFIWIBFSA-N (2r)-2-(methoxycarbonylamino)-4-methylpentanoic acid Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC(C)C NPRGOLCTGVFFGS-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- IMUSLIHRIYOHEV-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C IMUSLIHRIYOHEV-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- JLBCSWWZSSVXRQ-JTQLQIEISA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-pyridin-3-ylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CN=C1 JLBCSWWZSSVXRQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- IMUSLIHRIYOHEV-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C IMUSLIHRIYOHEV-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- UWCWGAOCCYDDQP-BYPYZUCNSA-N (2s)-4-methylsulfanyl-2-(sulfonylamino)butanoic acid Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)N=S(=O)=O UWCWGAOCCYDDQP-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- CAJXYXPLLJDEOB-SLFFLAALSA-N (2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-n-(4-nitrophenyl)hexanamide Chemical compound CC(C)[C@@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 CAJXYXPLLJDEOB-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N (3S)-5-N-[(1S,5R)-3-hydroxy-6-bicyclo[3.1.0]hexanyl]-7-N,3-dimethyl-3-phenyl-2H-1-benzofuran-5,7-dicarboxamide Chemical compound CNC(=O)c1cc(cc2c1OC[C@@]2(C)c1ccccc1)C(=O)NC1[C@H]2CC(O)C[C@@H]12 FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- ZYECEUZMVSGTMR-LBDWYMBGSA-N (4s)-4-[[(2s,3s)-2-benzamido-3-methylpentanoyl]amino]-5-[[2-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-1-(4-nitroanilino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound N([C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZYECEUZMVSGTMR-LBDWYMBGSA-N 0.000 description 1
- VMSLCPKYRPDHLN-UHFFFAOYSA-N (R)-Humulone Chemical compound CC(C)CC(=O)C1=C(O)C(CC=C(C)C)=C(O)C(O)(CC=C(C)C)C1=O VMSLCPKYRPDHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHTPBGFVWWSHDL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichloro-2-isothiocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(N=C=S)=C1 JHTPBGFVWWSHDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(3,4-dimethylphenyl)sulfanylanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound Cc1ccc(Sc2ccc(Nc3cc(c(N)c4C(=O)c5ccccc5C(=O)c34)S(O)(=O)=O)cc2)cc1C QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- VPFMJGCHDCVATR-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentabromoaniline Chemical class NC1=C(Br)C(Br)=C(Br)C(Br)=C1Br VPFMJGCHDCVATR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminobutyric acid Chemical compound NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromo-4-chloroiminocyclohexa-2,5-dien-1-one Chemical compound ClN=C1C=C(Br)C(=O)C(Br)=C1 JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFEBVEWGRABHPU-MRVPVSSYSA-N 2-[[(1r)-1-phenylethyl]azaniumyl]acetate Chemical compound OC(=O)CN[C@H](C)C1=CC=CC=C1 RFEBVEWGRABHPU-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- PAYROHWFGZADBR-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-amino-5-(5-iodo-4-methoxy-2-propan-2-ylphenoxy)pyrimidin-2-yl]amino]propane-1,3-diol Chemical compound C1=C(I)C(OC)=CC(C(C)C)=C1OC1=CN=C(NC(CO)CO)N=C1N PAYROHWFGZADBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGJCJBHWOQUMQM-UHFFFAOYSA-N 2-[tert-butyl(cyclohexyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(C(C)(C)C)C1CCCCC1 UGJCJBHWOQUMQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- CETIHWQNYUHBHT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-chloro-2-iodoacetic acid Chemical compound BrC(C(=O)O)(I)Cl CETIHWQNYUHBHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVTHPKXDLVYNCH-UHFFFAOYSA-N 2-iodoethylbenzene Chemical compound ICCC1=CC=CC=C1 KVTHPKXDLVYNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABFYEILPZWAIBN-UHFFFAOYSA-N 3-(iminomethylideneamino)-n,n-dimethylpropan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCN=C=N ABFYEILPZWAIBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XABCFXXGZPWJQP-UHFFFAOYSA-N 3-aminoadipic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CCC(O)=O XABCFXXGZPWJQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMLXLGZJLAOKJN-UHFFFAOYSA-N 4-aminocyclohexan-1-ol Chemical compound NC1CCC(O)CC1 IMLXLGZJLAOKJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(3-chloroanilino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1NC1=CC=CC(Cl)=C1 GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKOWAYISKWGDBG-UHFFFAOYSA-N 4-deoxypyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(C)=C1O KKOWAYISKWGDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005168 4-hydroxybenzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRDZSRWEULKVNW-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-2-oxo-1h-quinoline-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C(=O)O)=CC(=O)NC2=C1 QRDZSRWEULKVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 7-N,N-Dimethylamino-1,2,3,4,5-pentathiocyclooctane Chemical compound CN(C)C1CSSSSSC1 KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241001465677 Ancylostomatoidea Species 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTGPKQQJEOKKAC-ZIAGYGMSSA-N C(=O)(OC(C)(C)C)N[C@H](CCSC)C(=O)S(=O)(=O)C([C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)=O Chemical compound C(=O)(OC(C)(C)C)N[C@H](CCSC)C(=O)S(=O)(=O)C([C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)=O YTGPKQQJEOKKAC-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 1
- CXQDITQOHSIDHN-VXKWHMMOSA-N C(C1=CC=CC=C1)S(=O)(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)S(=O)(=O)C([C@@H](NS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1)CCSC)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)S(=O)(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)S(=O)(=O)C([C@@H](NS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1)CCSC)=O CXQDITQOHSIDHN-VXKWHMMOSA-N 0.000 description 1
- CXQDITQOHSIDHN-FGZHOGPDSA-N C(C1=CC=CC=C1)S(=O)(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)S(=O)(=O)C([C@H](NS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1)CCSC)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)S(=O)(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)S(=O)(=O)C([C@H](NS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1)CCSC)=O CXQDITQOHSIDHN-FGZHOGPDSA-N 0.000 description 1
- 125000006549 C4-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O Chemical compound CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- CEBPXAZRFUJGRP-UHFFFAOYSA-N CN(C)[P+](N(C)C)(N(C)C)O[S+]1C(C=CC=C2)=C2N=C1 Chemical compound CN(C)[P+](N(C)C)(N(C)C)O[S+]1C(C=CC=C2)=C2N=C1 CEBPXAZRFUJGRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N D-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 229930182819 D-leucine Natural products 0.000 description 1
- 229940123900 Direct thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010061932 Factor VIIIa Proteins 0.000 description 1
- 108010014173 Factor X Proteins 0.000 description 1
- 108010071289 Factor XIII Proteins 0.000 description 1
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPZWMIIOPAPAKE-BQBZGAKWSA-N Glu-Arg Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N MPZWMIIOPAPAKE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N Hydroxylysine Natural products NCC(O)CC(N)CC(O)=O LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JUQLUIFNNFIIKC-YFKPBYRVSA-N L-2-aminopimelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCC(O)=O JUQLUIFNNFIIKC-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N L-methionine (R)-S-oxide Chemical compound C[S@@](=O)CC[C@H]([NH3+])C([O-])=O QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N 0.000 description 1
- QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N L-methionine sulphoxide Natural products CS(=O)CCC(N)C(O)=O QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N L-nitroarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(=N)N[N+]([O-])=O MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- SMUZEAKRIPPVTI-HLUKFBSCSA-N N(C)CC(=O)O.C(C1=CC=CC=C1)S(=O)(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)S(=O)(=O)C([C@H](NS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1)CCSC)=O Chemical compound N(C)CC(=O)O.C(C1=CC=CC=C1)S(=O)(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)S(=O)(=O)C([C@H](NS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1)CCSC)=O SMUZEAKRIPPVTI-HLUKFBSCSA-N 0.000 description 1
- VKZGJEWGVNFKPE-UHFFFAOYSA-N N-Isobutylglycine Chemical compound CC(C)CNCC(O)=O VKZGJEWGVNFKPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- OLNLSTNFRUFTLM-UHFFFAOYSA-N N-ethylasparagine Chemical compound CCNC(C(O)=O)CC(N)=O OLNLSTNFRUFTLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N N-methyl-L-valine Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(O)=O AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Chemical compound CNC1CCCCC1 XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- KAJBMCZQVSQJDE-YFKPBYRVSA-N Nalpha-(tert-butoxycarbonyl)-l-aspartic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O KAJBMCZQVSQJDE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238890 Ornithodoros moubata Species 0.000 description 1
- KGFXIQHYWMVLEC-UHFFFAOYSA-E P(=O)([O-])([O-])[O-].[F-].[F-].[F-].[F-].[F-].[F-].N1(N=NC2=C1C=CC=C2)O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C.N2(N=NC1=C2C=CC=C1)O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C.N1(N=NC2=C1C=CC=C2)O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C.N2(N=NC1=C2C=CC=C1)O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C.N1(N=NC2=C1C=CC=C2)O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C.N2(N=NC1=C2C=CC=C1)O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C.N1(N=NC2=C1C=CC=C2)O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C.N2(N=NC1=C2C=CC=C1)O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C.N1(N=NC2=C1C=CC=C2)O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C Chemical compound P(=O)([O-])([O-])[O-].[F-].[F-].[F-].[F-].[F-].[F-].N1(N=NC2=C1C=CC=C2)O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C.N2(N=NC1=C2C=CC=C1)O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C.N1(N=NC2=C1C=CC=C2)O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C.N2(N=NC1=C2C=CC=C1)O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C.N1(N=NC2=C1C=CC=C2)O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C.N2(N=NC1=C2C=CC=C1)O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C.N1(N=NC2=C1C=CC=C2)O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C.N2(N=NC1=C2C=CC=C1)O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C.N1(N=NC2=C1C=CC=C2)O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C KGFXIQHYWMVLEC-UHFFFAOYSA-E 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050000761 Serpin Proteins 0.000 description 1
- 102000008847 Serpin Human genes 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 108060008539 Transglutaminase Proteins 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012084 abdominal surgery Methods 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 229940099983 activase Drugs 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 108010027597 alpha-chymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- 150000007854 aminals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002506 anticoagulant protein Substances 0.000 description 1
- 229940019748 antifibrinolytic proteinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N argatroban Chemical compound OC(=O)[C@H]1C[C@H](C)CCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NS(=O)(=O)C1=CC=CC2=C1NC[C@H](C)C2 KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N 0.000 description 1
- 229960003856 argatroban Drugs 0.000 description 1
- 150000001484 arginines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008321 arterial blood flow Effects 0.000 description 1
- 210000005249 arterial vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001509 aspartic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 108010031969 benzoyl-Ile-Glu-Gly-Arg-p-nitroanilide Proteins 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 238000005842 biochemical reaction Methods 0.000 description 1
- CWBHKBKGKCDGDM-UHFFFAOYSA-N bis[(2,2,2-trifluoroacetyl)oxy]boranyl 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OB(OC(=O)C(F)(F)F)OC(=O)C(F)(F)F CWBHKBKGKCDGDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N bivalirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N 0.000 description 1
- 108010055460 bivalirudin Proteins 0.000 description 1
- 229960001500 bivalirudin Drugs 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 239000003130 blood coagulation factor inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043232 butyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940105774 coagulation factor ix Drugs 0.000 description 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000008497 endothelial barrier function Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYFKZTWSLPKROH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-sulfamoylbenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1S(N)(=O)=O CYFKZTWSLPKROH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIAFENWXIQIKR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 XZIAFENWXIQIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 108010004620 glycylsarcosine Proteins 0.000 description 1
- VYAMLSCELQQRAE-UHFFFAOYSA-N glycylsarcosine zwitterion Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=O)CN VYAMLSCELQQRAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001489 hematophagic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010112 hemostatic balance Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N hydroxy-L-lysine Natural products NCCCCC(NO)C(O)=O QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGXCTRIQQODGIZ-UHFFFAOYSA-O isodesmosine Chemical compound OC(=O)C(N)CCCC[N+]1=CC(CCC(N)C(O)=O)=CC(CCC(N)C(O)=O)=C1CCCC(N)C(O)=O RGXCTRIQQODGIZ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- CQCWVDFJZMUQDG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(acetylsulfanylmethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1CSC(C)=O CQCWVDFJZMUQDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQIBNKUEUWGZBH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-chlorosulfonylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 SQIBNKUEUWGZBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N n,o-dimethylhydroxylamine Chemical compound CNOC KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYZFTMMPKCOTAN-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-hydroxyethylamino)ethyl]-2-[[1-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]-2-methyl-1-oxopropan-2-yl]diazenyl]-2-methylpropanamide Chemical compound OCCNCCNC(=O)C(C)(C)N=NC(C)(C)C(=O)NCCNCCO QYZFTMMPKCOTAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Substances [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- PQPFFKCJENSZKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-amine Chemical compound CCC(N)CC PQPFFKCJENSZKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 108010014806 prothrombinase complex Proteins 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012418 sodium perborate tetrahydrate Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- IBDSNZLUHYKHQP-UHFFFAOYSA-N sodium;3-oxidodioxaborirane;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Na+].[O-]B1OO1 IBDSNZLUHYKHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- YGIYXPDSUCRWCW-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride;4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-3-one Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O.C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C YGIYXPDSUCRWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- IOUZMMVVWYLMAS-ZDUSSCGKSA-N tert-butyl (2S)-2-[benzyl(methoxy)amino]-3-hydroxypropanoate Chemical compound C(C)(C)(C)OC([C@@H](N(OC)CC1=CC=CC=C1)CO)=O IOUZMMVVWYLMAS-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- UURAHTSUPDIUNL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(benzylamino)acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CNCC1=CC=CC=C1 UURAHTSUPDIUNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGSAOBOSMSHVEN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(propan-2-ylamino)acetate Chemical compound CC(C)NCC(=O)OC(C)(C)C NGSAOBOSMSHVEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carboxy carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(O)=O MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-WHFBIAKZSA-N threo-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- BJBUEDPLEOHJGE-IMJSIDKUSA-N trans-3-hydroxy-L-proline Chemical compound O[C@H]1CC[NH2+][C@@H]1C([O-])=O BJBUEDPLEOHJGE-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 102000003601 transglutaminase Human genes 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001322 trypsin Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/10—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
- C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C317/50—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
- C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/74—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/56—Amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
- C07K5/06043—Leu-amino acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
- C07K5/06095—Arg-amino acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
- C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
- C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
- származékokra vonatkozik, amely képletben X jelentése S, Ο, N vagy P atomokat tartalmazó valamely kétértékű csoport, vagy vegyértékkötés,
Rí jelentése adott esetben szubsztituált alifás, aliciklusos, aromás vagy heterociklusos csoport,
R2 jelentése egy vagy több nitrogénatomot tartalmazó, adott esetben szubsztituált aromás, heterociklusos csoport vagy adott esetben szubsztituált Ο, N, S atomokat tartalmazó csoport,
R3 jelentése hidrogénatom, vagy adott esetben szubsztituált alkil-, ciklusos alkil- vagy arilcsoport, és
R4 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben szubsztituált alkilcsoport.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek enzim gátló és különösen Xa faktor gátló hatásúak.
• *.
• ν« · ·
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁN^
£.9 8 00 871
DANUBIA Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft. Budapest
Xa faktor gátló hatású N-szubsztituált glicin-származékok
A találmány N-szubsztituált glicin-származékokra vonatkozik, amelyek Xa faktor gátló hatásúak, a találmány vonatkozik továbbá az ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményekre is.
A találmány szerinti vegyületek új peptid aldehidek és ezek a vegyületek, gyógyászatilag elfogadható sóik, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények felhasználhatók a vérkoaguláció gátlására in vitro és in vivő emlősöknél. A találmány vonatkozik továbbá ezen inhibitorok mint terápisi szerek alkalmazására abnormális trombózisos állapotokkal jellemzett emlősök kezelésére. A találmány vonatkozik továbbá ezen inhibitorok alkalmazására in vitro diagnosztikai szerként.
A normál hemostasis (vérzéscsillapítás) egy érzékeny egyensúly eredménye a rögképződés (vérkoaguláció, véralvadás) és a rögoldódás (fibrinolisis) között. A vérsejtek a specifikus plazma proteinek és az érfelületek közötti komplex együtthatás tartja fenn a vér folyékonyságát, hacsak károsodás nem történik. Az érfalakat beborító endotheliális gát károsodása az alatta fekvő szöveteket ezen vérkomponensek hatásának teszi ki. Ez viszont egy sorozat biokémiai reakciót indít meg, ami megváltoztatja a hemosztatikus egyensúlyt, eltolva a vérkoaguláció felé, ami vagy egy kívánt hemosztatikus dugasz kialakulását eredményezi, ami a vér folyását elzárja vagy pedig nem kívánatos elzá85873-3507 OE/Hoj ζ* &
-2ró hatású intravaszkuláris trombusok kialakulását eredményezi, aminek következménye a megtámadott szervhez a véráramlás teljes vagy részleges akadályoztatása.
A véralvadás válasz egy sor kiterjedt reakció összegződése, amelynél különböző speicifkus zymogének és szerin proteázok aktiválódnak a plazmában egy korlátozott proteolízissel. Ez a reakciósor oldhatatlan mátrixok kialakulását eredményezi, amely fibrinből és celluláris komponensekből áll, ami szükséges a primer hemosztatikus dugó vagy trombózis stabilizálásához. A proteolitikus aktiválási reakciók megindulása és tovább fejlődése egy sor kiterjedt pályán megy végbe amelyek membrán felületekhez lokalizálódnak a vaszkuláris sérülés helyénél (MannK.G. , Nesheim M.E., Church W.R., Haley P. és Krishnaswamy S. (1990) Blood 76: 1-16. és Lawson J.H., Kalafatis M., Stram S., és Mann K.G. (1994) J. Bioi. Chem.
269: 23357-23366). A vaszkuláris sérülésre bekövetkező vérkoaguláció megindulást egy katalitikus komplex kialakulása követi, amely a szerin proteáz Vlla faktorból és a nem-enzimatikus kofaktorból, a szövet faktorból (TF, tissue factor) áll (S.I. és Rao L.V.M. (1992) Arteriosclerosis and Thrombosis 12: 1112-1121). Ezt a választ úgy tűnik kizárólag a szubendoteliális TF szabályozza a Vlla faktor és annak zymogénje a VII faktor cirkuláló szintjének jelzésével és ezt követően a vaszkuláris integritás fokális megromlásával. Az autoaktiváció a faktor VIIa/TF komplexek számának növekedését eredményezi, amely komplexek felelősek a szerin proteáz Xa faktor kialakulásáért. Úgy gondolják, hogy a faktor VIIa/TF komplex mellett a képződő kis mennyiségű faktor Xa indítja a ··*· ···· k A ······« ········ s
koagulációs választ a faktor IX faktor IXaifa faktorrá történő proteolitikus módosítása révén, amely utóbbi faktor viszont az aktív szerinti proteáz faktor IXab faktorrá alakul a faktor VIIa/TF komplex révén (Mann K.G., Krishnaswamy S. és Lawson J.H. (1992) Sem. Hematology 29: 213-226). A IXab faktor az aktivált Villa faktorral komplexban felelős feltehetően a Xa faktor szignifikáns mennyiségben való képződéséért, amely faktor katalizálja a vérkoagulációs sorozat utolsó előtti lépését; a szerin proteáz trombin kialakulását.
A Xa faktor katalizálja a trombin képződést a protrombináz komplex kialakulását követően, amely a Xa faktorból, a nem-enzimatikus Va ko-faktorból és a szubsztrátum protrombinból (II faktor) áll, és amely legtöbb esetben a sérülés helyén megtapadt vérlemezkék felületén alakul ki (Fuster V., Badimon L., Badimon J.J. és Chesebro J.H. (1992) New Engl. J. Med. 326: 310-318). Az artériás érrendszerben kialakult robbanásszerű trombin képződés, amit a protrombináz katalizál, helyileg feldúsítja ezt a proteázt, ami felelős a fibrin kialakulásáért és további vérlemezkék bevonásáért, valamint a rögök kovalens stabilizálásáért a transzglutamináz zymogén faktor XIII aktiválása révén. Továbbá, a koagulációs válasz tovább terjed a nem-enzimatikus kofaktor V és VIII trombin-közvetített proteolitikus feedback aktiválása révén, ami további protrombináz kialakulást és ezt követően trombin képződést eredményez (Hemker H.C. és Kessels H. (1991) Haemostasis 21: 189-196.
Azok a vegyületek, amelyek beleszólnak a vérkoagulációs folyamatba (antikoagulánsok) igen fontos terápiás szerek a
-4(L' ι
trombotikus betegségek kezelésében és megelőzésében (Kessler
C.M. (1991) Chest 99: 97S-112S és Caims J.A., Hirsh J., Lewis H.D., Resnekov L., és Theroux P. (1992) Chest 102: 456S-481S). A jelenleg elfogadott klinikai antikoagulánsok számos hátrányos hatással rendelkeznek a relatíve nem-specifikus tulajdonságuknak köszönhetően, amelyet a vérkoagulációs kaszkádra fejtenek ki (Levine M.N., Hirsh J., Landefeld S. és Raskob G. (1992) Chest 102: 352S-363S). Ez további igényt jelent még hatásosabb antikoaguláns szerek kifejlesztésére, amelyek még hatásosabban szabályozzák a koagulációs kaszkád aktivitását azáltal, hogy szelektíve szólnak bele specifikus reakciók révén a folyamatba és ezek pozitív hatással lehetnek az antikoaguláns terápiával kapcsolatos komplikációk csökkentésében (Weitz J., Hirsh J. (1993) J. Láb. Clin. Med. 122: 364-373). Ezek a kutatások továbbá a normál humán proteinekre is irányulnak, amely proteinek endogén antikoagulánsként hatnak a vérkoagulációs kaszkád aktivitásának szabályozásában. Vizsgáltak továbbá különböző hematofág szerveket, mivel ezek képesek hatásosan gátolni a vér koagulációját a betáplálásuk alatt vagy azt követően és ez jelzi, hogy egy hatásos antikoaguláns folyamat alakulhat ki, és ezért hatásosak lehetnek terápiás szerként.
Leírták, hogy a plazma protein Lipoprotein-Associated Coagulation Inhibitor (LACI) vagy ahogy az utóbbi időben nevezik, a Tissue Factor Pathwy Inhibitor (TFPI), amely három egymás utáni Kunitz domént tartalmaz közvetlenül gátolja a faktor Xa enzim aktivitást és faktor Xa-függő módon gátolja a faktor Vlla-szövet faktor komplex enzim aktivitását (Salvensen • · · · · • · · · · ···· ···· ζ
V
G., és Pizzo S.V., Proteinase Inhibitors: a-Macroglobulines, Serpins, and Kunis, Hemostasis and Thrombosis, 3. kiadás, 251-253 J.B. Lippincott Company (R. W. Colman és mtársai, 1994). Leírták azt is, hogy a TFPI-t kódoló cDNS szekvencia és a klónozott protein molekulatömege 31950 dalton és 276 aminosavat tartalmaz (Broze G.J. és Girad T.J., US 5 106 833, 1. oszlop (1992)). Különböző TFPI-ből származtatott rekombináns proteineket is ismertettek (Girad T.J. és Broze G.J. EP 439 442 (1991), Rasmussen J.S. és Nordfand O.J., WO-91/02753 (1991), és Broze G.J. és .Girad T.J., US 5 106 833, 1. oszlop (1992)).
Az antistasin egy protein, amely 119 aminosavat tartalmaz és a mexikói pióca (Haementeria offícinalis) nyálmirigyében található Xa faktor enzim aktivitás gátló hatású (Tiszynski és mtársai (1987) J. Bioi. Chem., 262: 9718, Nutt és mtársai, (1988) J. Bioi, Chem., 263: 10162). A 6000 dalton molekulatömegű rekombináns protein, amely 58 aminosavat tartalmaz és nagymértékben homológ az antistasin amino terminusánál lévő 1-58 aminosawal, szintén gátolja a Xa faktor enzim aktivitást (Tung J. és mtársai, EP 454 372 (1991), Tung J. és mtársai,
US 5 189 019 (1993).
A Tick Anticoagulant Protein (TÁP) egy 60 aminosavból álló protein, amelyet az Ornithodoros moubata-ból izoláltak és amely szintén gátolja a faktor Xa enzim aktivitást, de nem gátolja a faktor Vlla enzim aktivitást (Waxman L. és mtársai (1990) Science, 248:593). A rekombináns módszerrel előállított TAP-t is ismertették (Vlausk G.P. és mtársai, EP 419 099 (1991) és Vlausk G.P. és mtársai, US 5 239 058 (1993)).
-6A kutya horogféreg (Ancylostoma caninum), amely humán egyedeket is megfertőzhet, hatásos antikoaguláns anyagot tartalmaz, mint azt leírták. E szerint az A. caninum olyan anyagot tartalmaz, amely gátolja in vitro a vér koagulációját (Loeb L. és Smith A.J. (1904) Proc. Pathol. Soc. Philadelphia, 7:173-178) Leírták, hogy az A. caninumból származó extraktum megnöveli a protrombin időt és a parciális tromboplasztin időt a humán plazmában és antikoaguláns hatású, ami a faktor Xa inhibició gátlásának, de nem a trombin gátlásának tudható be (Spellman Jr. J.J. és Nőssel H.L. (1971) AM. J. Physiol., 220:922-927). Az utóbbi időben A. caninumból származó oldható protein extraktumot ismertettek, amely megnöveli a ptrotrombin időt és a parciális tromboplasztin időt a humán plazmában in vitro. Az ismertetés szerint az antikoaguláns hatás a humán faktor Xa gátlásának, de nem a trombin gátlásának tudható be (Cappello M. és mtársai (1993) J. Infect. Diseases, 167:1474-1477).
A találmányunk új vegyületekre vonatkozik, amelyek peptid argininálok és amelyek a peptid váz részeként N-szubsztituált glicincsoportokat tartalmaznak. Ezek a vegyületek hatásosan gátolják a Xa faktort in vivő és in vitro.
A találmány szerinti vegyületeket az (I) általános képlettel írjuk le, amely képletben
a) X jelentése -S(O)2-, -N(R')-S(O)2-, -(C=O)-, -OC(=O)-, -NH-C(=O)-, -P(O)(R)-csoport, továbbá lehet vegyértékkötés, a csoportokban
R' jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 6-14 szénatomos aril- vagy 6-16 szénatomos aralkilcsoport, és • ·
R jelentése NR', OR', R' vagy SR' csoport, azzal a megkötéssel, hogy R jelentése NH, OH, H vagy SH csoporttól eltérő,
b) Rí jelentése;
1) 1-12 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben Yi csoporttal szubsztituálva van,
2) 1-3 szénatomos alkilcsoport, amely 5-8 szénatomos ciklusos alkilcsoporttal szubsztituálva van, amely adott esetben a gyűrűn Yi, Y2 és/vagy Y3 csoporttal szubsztituálva van,
3) 3-15 szénatomos ciklusos alkilcsoport, amely adott esetben a gyűrűn Yi, Y2 és/vagy Y3 csoporttal szubsztituálva van,
4) 4-10-tagú heterociklusos alkilcsoport, ahol a gyűrű szén- és heteroatomokat tartalmaz és a heteroatom oxigén-, nitrogén- és S(O)j, ahol i értéke 0, 1 vagy 2, és amely a gyűrűn adott esetben Yi, Y2 és/vagy Y3 csoporttal szubsztituálva van,
5) 4-10-tagú heterociklusos csoport, amely szén- és heteroatomokat tartalmaz és a heteroatom oxigén-, nitrogén- és S(O)i, beleértve a -N V ahol -N V jelentése 5-7-tagú heterociklusos csoport, amely 3-6 szénatomot tartalmaz a gyűrűben és V jelentése -CH2-, -O-, -S(=O)-, -S(O)2 vagy S és amely adott esetben a gyűrű szénatomon Yi, Y2 és/vagy Y3 csoporttal szubsztituálva van,
6) 2-6 szénatomos alkenilcsoport, amely adott esetben
5-8 szénatomos ciklusos alkilcsoporttal
-8··· · ···· szubsztituálva van, amely gyűrű szénatomján Yb Y2 és/vagy Y3 csoporttal adott esetben szubsztituáiva van,
7) 6-14 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben mono-, di- vagy triszubsztituált Yi, Y2 és/vagy Y3 csoporttal,
8) 5-14-tagú heteroarilcsoport, amely szénatomokat és heteroatomokat tartalmaz és a heteroatom oxigén-, nitrogén- és S(O)i, és amely gyűrű adott esetben mono-, di- vagy triszubsztituált Yi, Y2 és/vagy Y3 csoporttal,
9) 7-15 szénatomos aralkilcsoport, amely adott esetben az alkil-láncon hidroxilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált és az arilgyűrűn mono-, di- vagy triszubsztituált Yi, Y2 és/vagy Y3 csoporttal,
10) 6-11 szénatomos heteroaralkil-csoport, amely szénés heteroatomokat tartalmaz és a heteroatom oxigén-, nitrogén- és S(O), és amely adott esetben az alkilláncon hidroxilcsoporttal vagy halogénatommaí szubsztituált, és a gyűrűn adott esetben mono-, divagy triszubsztituált Yi, Y2 és/vagy Y3 csoporttal,
11) 8-15 szénatomos aralkenil-csoport, amely adott esetben az arilgyűrűn mono-, di- vagy triszubsztituált Yi, Y2 és/vagy Y3 csoporttal,
12) 7-12-tagú heteroaralkenil-csoport, amely a gyűrűben szén- és heteroatomokat tartalmaz és a heteroatom oxigén-, nitrogén- és S(O)i és amely i
-9·· • ·· · adott esetben a gyűrűn mono-, di- vagy triszubsztituált Yi, Y2 és/vagy Y3 csoporttal,
13) (a) képletű csoport,
14) (b) képletű csoport,
15) (c) képletű csoport,
16) (d) képletű csoport,
17) difluor-metil- vagy 1-12 szénatomos perfluor-alkil-csoport,
18) 6-14 szénatomos perfluor-aril-csoport,
19) 7-15 szénatomos perfluor-aralkil-csoport, és
20) hidrogénatom,
Yi, Y2 és Y3 jelentése (i) egymástól függetlenül valamely következő csoport: halogénatom, ciano-, nitro-, tetrazolil-, amino-, guanidino-, amidino-, metil-amino- vagy metil-guanidino-csoport, -CF3, -CF2CF3, -CH(CF3)2, -C(OH)(CF3)2, -OCF3, -OCF2CF3, -OC(O)NH2, -OC(O)NHZi, -OC(O)NZiZ2, -NHC(O)Zi, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NZi, -NHC(O)NZiZ2, -C(O)OH, -C(O)OZb -P(O)3H, P(O)3H2, -P(O)3(Z!)2, -S(O)3H, -S(O)mZ,, -Zb -OZj, -OH, -NH2, -NHZi és -NZjZ2-csoport és N-morfolino-csoport, amely csoportokban m értéke 0, 1 vagy 2 és Zi és Z2 jelentése egymástól függetlenül 1-12 szénatomos akii-, 6-14 szénatomos aril-, 5-14-tagú heteroaril-csoport, amely 1 -9 szénatomot tartalmaz, 7-15 szénatomos aralkil-, 6-11-tagú heteroaralkil-csoport, amely 3-9 szénatomot tartalmaz, vagy
-10(ii) Υι és Υ2 jelentése együttesen -OC(Z3)(Z4)O-csoport, ahol Z3 és Z4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkil-, 6-14 szénatomos aril-, 5-14-tagú heteroaril-csoport, amely 1-9 szénatomot tartalmaz, 7-15 szénatomos aralkil-, 6-11-tagú heteroaralkil-csoport, amely 3-9 szénatomot tartalmaz, azzal a megkötéssel, hogy ha X jelentése vegyértékkötéstől eltérő, akkor Rí jelentése hidrogénatomtól eltérő,
c) R2 jelentése (e), (f) vagy (g) általános képletű csoport, hidrogénatom, -(CH2)pNHC(=NH)NH2, -(CH2)PS(O)2CH3, -(CH2)PC(O)Z5, -(CH2)PC(O)OZ6, -(CH2)PC(O)NZ6, -CH2S(O)2(CH2)PC(O)Z5, -CH2S(O)2(CH2)PC(O)OZ6, -CH2S(O)2(CH2)pC(O)NR5R6, -(CH2)PS(O)2Z6, -(CH2)PNH2, -(CH2)PC(O)NR5R6, -(CH2)POZ6 és -(CH2)PC(O) -N A , amely képletekben p értéke 1-6,
Z5 jelentése -OH, -OCH3, -OCH2CH3 vagy -NR5R6 képletű csoport,
Zö jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 6-14 szénatomos arilvagy 7-16 szénatomos aralkilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom vagy Zó,
R6 jelentése hidrogénatom vagy 3-15 szénatomos ciklusos alkilcsoport, amely adott esetben mono-, di- vagy triszubsztituált Yj, Y2 és/vagy Y3 csoporttal, 7-15 szénatomos aralkilcsoport, amely adott esetben mono-, di- vagy triszubsztituált Yi, Y2 és/vagy Y3 csoporttal, 5-14-tagú heteroaril-csoport, ahol a gyűrű
- 11 • ·· · szén- és heteroatomokat tartalmaz és a heteroatom oxigén-, nitrogén- és S(O)i, és amely adott esetben mono-, di- vagy triszubsztituált Yi, Y2 és/vagy Y3 csoporttal, kinuklidil- vagy adamantil-csoport,
-N A jelentése 6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolinil-, 4-hidroxi-piperidin-, 4-keto-piperidil-, N-morfolino-, 3,4-metilén-dioxi-benzil-piperazinil-,
4-fenil-piperazinil-csoport, amely adott esetben fluor-, klór-, metoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituálva van, vagy 4-benzil-piperazinil-, amely adott esetben monoszubsztituált fluor-, klór-, metoxivagy trifluor-metil-csoporttal, és a fenti csoportok gyógyászatilag elfogadható kvaterner ammóniumsói,
d) R3 jelentése:
(1) hidrogénatom, (2) 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben OH csoporttal szubsztituál van, (3) 3-10 szénatomos ciklusos alkilcsoport, (4) 1-3 szénatomos alkilcsoport, amely 5-8 szénatomos ciklusos alkilcsoporttal szubsztituálva van, (5) 3-10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben mono-, di- vagy triszubsztituált Yi, Y2 és/vagy Y3 csoporttal, (6) 1-3 szénatomos alkilcsoport, amely a terminális szénatomon 4-10 szénatomos arilcsporttal szubsztituálva van, amely adott esetben mono-, divagy triszubsztituált Yi, Y2 és/vagy Y3 csoporttal, • ·
-12(7) 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely alfa, béta, gamma vagy delta helyzetben 1-6 szénatomos leágazó alkilcsoportot tartalmaz, és
d) R4 jelentése hidrogénatom, adott esetben OH csoporttal szubsztituált 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy benzil-oxi- vagy 1 -3 szénatomos alkilcsoport amely a terminális szénatomon 4-10 szénatomos arilcsoporttal szubsztituálva van, amely adott esetben mono-, di- vagy triszubsztituált Yi, Y2 és/vagy Y3 csoporttal.
Ismert, hogy a peptidil-arginin-aldehidek egyensúlyi szerkezeteket mutatnak vizes oldatban (Bajusz S. és mtársai (1990)
J. Med. Chem., 33: 1729). Ezek a szerkezetek, amelyeket az A reakcióvázlaton mutatunk be, vonatkoznak az (A) képletű arginin-aledhidre, a (B) képletű aldehid-hidrátra, valamint a (C) és (D) képletű két amino-ciklol formára. A képletekben R jelentése a találmány szerinti vegyületek körébe tartozó vegyületet képviselő csoportj. A találmány szerinti peptid-aldehidek magukban foglalják ezeket az egyensúlyi formákat.
Több egyéb között a találmány szerinti felismerés az, hogy a találmány szerinti új vegyületek hatásos Xa faktor inhibitorok in vivő és in vitro. Különösen azt találtuk, hogy bizonyos előnyös találmány szerinti vegyületek különösen előnyös szelektivitást mutatnak arra vonatkozóan, hogy igen hatásos Xa faktor gátlók, de inaktívak vagy jelentősen kisebb aktivitásúak (több nagyságrenddel) a plazmin gátlásában és szignifikáns mértékben kisebb aktivitásúak trombin gátlásában.
A találmány vonatkozik továbbá a találmány szerinti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményekre
-13··*· ·· · ·· is, amelyek még a hatóanyag mellett gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot tartalmaznak.
A találmány vonatkozik továbbá a találmány szerinti vegyületek és gyógyszerkészítmények alkalmazására emlősöknél trombózis meggátlására olyan esetekben, amelyek abnormális trombózis tüneteit mutatják, ennél az alkalmazásnál az emlősöknek a találmány szerinti vegyületek vagy gyógyszerkészítmények terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk.
A fenti (I) általános képletű vegyületeknél, hacsak másképpen nem jelöljük, az egyes csoportok a következőket jelentik.
Az alkenilcsoport telítetlen alifás csoport, amely legalább egy kettőskötést tartalmaz.
Az alkilcsoport telített alifás csoportokat jelent, amelyek lehetnek egyenes láncú, elágazó láncú vagy ciklusos csoportok.
Az alkoxi- és alkoxilcsoport R-O-általános képletű csoportokat jelent, ahol R jelentése alkilcsoport.
Az alkoxi-karbonil-csoport -C(O)OR csoportokat jelentenél, ahol R jelentése alkilcsoport.
Az aralkenil-csoport alkenilcsoportot jelent, amely arilcsoporttal szubsztituálva van.
Az aralkil-csoport alkilcsoportot jelent, amely arilcsoporttal szubsztituálva van, előnyös aralkilcsoportok például a benzilés pikolil- vagy más hasonló csoportok, amelyek mindegyike adott esetben még szubsztituálva is lehet.
Az arilcsoport aromás csoportokat jelent, amely legalább egy gyűrűből áll, amely konjugált pi elektron rendszerű és lehet karbociklusos aril-, heterociklusos aril- és biaril-csoport, amelyek mindegyike adott esetben még szubsztituálva lehet.
-14····
Az aril-oxi-csoport R-O- csoportot jelent, ahol R jelentése arilcsoport.
Az aralkoxi-csoport R-O- általános képletű csoportot jelent, ahol R jelentése aralkilcsoport.
Az aminosav kifejezés utal mind természetes, mind nem természetes aminosavakra, azok D és L formájira, ha azok szerkezeti ilyen sztereoizomer formákat lehetővé tesz, valamint ezek analógjaira. A természetes aminosavak közé tartoznak a következők: alanin (Alá), arginin (Arg), aszpargin (Asn), aszpartinsav (Asp), cisztein (Cys), glutamin (Gin), glutaminsav (Glu), glicin (Gly), hisztidin (His), izoleucin (Ile), leucin (Leu), lizin (Lys), metionin (Met), fenilalanin (Phe), prolin (Pro), szerin (Ser), threonin (Thr), triptofán (Trp), tirozin (Tyr) és valin (Val). A nem természetes aminosavak közé tartoznak, a korlátozás szándéka nélkül például a következők: azetidin-karbonsav, 2-amino-adipinsav, 3-amino-adipinsav, β-alanin, amino-propionsav,
2-amino-vajsav, 4-amino-vajsav, 6-amino-kapronsav,
2-amino-heptánonsav, 2-amino-izovajsav, 3-amino-izovajsav,
2-amino-pimelinsav, 2,4-diamino-izovajsav, dezmozin, 2,2’-diamino-pimelinsav, 2,3-diamino-propionsav, N-etil-glicin, N-etil-aszparagin, hidroxi-lizin, allo-hidroxi-lizin, 3-hidroxi-prolin, 4-hidroxi-prolin, izodezmozin, allo-izleucin, N-metil-glicin, N-metil-izoieucin, N-metil-valin, norvalin, norleucin, ornitin és pipekolinsav. Az aminosav analógok lehetnek természetes vagy nem-természetes aminosavak, amelyek reverzibilisen vagy irreverzibilisen kémiailag blokkolva vannak vagy az N-terminális aminocsoporton vagy valamely oldalláncúkon módosítottak, ilyenek például a következők: metionin-szulfoxid,
-15··«· *·' metionin-szulfon, S-(karboxi-metil)-cisztein, S-(karboxi-metil)-cisztein-szulfoxid vagy S-(karboxi-metil)-cisztein-szulfon.
Az aminosav analóg kifejezés egy aminosavra vonatkozik, amelyeknél vagy a C-terminális karboxicsoport, az N-terminális aminocsoport vagy az oldallánc valamely funkciós csoportja kémialag át van alakítva egy másik funkciós csoporttá, így például az aszpartinsav-(p-metilészter) egy aszpartinsav analóg; az N-etil-glicin egy glicin analóg, az alanin-karboxamid az alanin aminosav analógja.
Az aminosav-maradék a következő szerkezetű csoportra utal: (1) -C(O)-R-NH-, ahol R jelentése általában -CH(R')-, ahol R' jelentése H vagy egy széntartalmú (h) képletnek megfelelő csoport, ahol p értéke 2 vagy 3; vagy (2) egy azetidin-karbonsav-, prolin- vagy pipekolinsav-maradékot jelent.
A biaril-csoport fenilcsoportot jelent, amely karbociklusos vagy heterociklusos valamely fenti csoporttal szubsztituálva van orto-, méta- vagy para-helyzetben a fenilcsoport kapcsolódási helyéhez viszonyítva.
A sóoldat kifejezés nátrium-klorid vizes, telített oldatára utal.
A kámforcsoport (a), (b), (c) vagy (d) képletű csoportot jelent.
A karbociklusos aril-csoport egy aromás csoportot jelent, ahol az aromás gyűrű tagjai szénatomok. A karbociklusos arilcsoportok lehetnek monociklusos, karbociklusos arilcsoportok, vagy naftilcsoport amelyek mindegyike adott esetben szubsztituálva lehet. Alkalmas karbociklusos arilcsoportok közé tartozik a fenil- és naftilcsoport. Az előnyös •·
- 16» ·>*♦ • · · *·♦ * » ·· v «« szubsztituált karbociklusos arilcsoportok közé tartoznak például az indén- és fenilcsoportok, amelyek a következő csoporttal szubsztituálva lehetnek: rövid szénláncú alkil-, hidroxi-, rövid szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkoxi-karbonil-, halogén-, trifluor-metil-, nitro- vagy cianocsoport. A szubsztituált naftilcsoport lehet 1- vagy 2-naftilcsoport, amely rövid szénláncú alkil-, alkoxi- vagy halogénatommal szubsztituálva van.
A cikloalkenil-csoport ciklusos alkenilcsoportot jelent, előnyösen például a ciklopentenil- vagy ciklohexenil-csoport.
A cikloalkilcsoport ciklusos alkilcsoportot jelent, előnyösen például a ciklohexil-, ciklopropil-, ciklopentil- vagy cikloheptil-csoport.
A ciklohexil-metil-csoport ciklohexil-csoportot jelent, amely egy CH2 csoporthoz kapcsolódik.
A halogénatom jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom.
A heteroaralkenil-csoport alkenilcsoportot jelent, amely heteroaril-csoporttal szubsztituálva van.
A heteroaril-csoport 1-9 szénatomot és heteroatomokat tartalmazó arilcsoportot jelent. Alkalmas heteroatom például az oxigén-, nitrogén- és S(O)i, ahol i értéke 0, 1 vagy 2, és a heterociklusos arilcsoport lehet például a furanil-, tienil-, piridil-, pirrolil-, pirimidil-, pirazinil-, imidazolil-, stb. csoportok.
A heterociklusos csoport egy redukált heterociklusos gyűrűrendszerre vonatkozik, amely szén-, nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomokat tartalmaz.
A heterocikloalkil-csoport alkilcsoportot jelent, amely egy heterociklusos csoporttal szubsztituálva van, ilyen heterociklusos csoportokat ismertetnek például a következő irodalmi he-17lyen: Handbook of Chemistry and Physics, 49. kiadás, 1968, R.C. Weast, kiadó; The Chemical Rubber Co., Cleveland, OH; különösen Section C, Rules fór Naming Organic Compounds, B. Fundamental Heterocyclic Systems.
A rövid szénláncú kifejezés az említett szerves csoportokkal kapcsolatban azt jelenti, hogy a csoport max. 5, előnyösen 4, különösen előnyösen 2 szénatomot tartalmaz. Ezek a szénatomok lehetnek egyenes vagy elágazó láncúak.
A perfluor-alkil-csoport olyan alkilcsoportot jelent, amelyben minden hidrogén- fluoratommal van helyettesítve.
A perfluor-aril-csoport olyan arilcsoportot jelent, amelynél mindegyik hidrogén fluoratommal helyettesítve van.
A perfluor-aril-alkil-csoport aralkilcsoportot jelent, ahol minden hidrogénatom az arilcsoporton fluoratommal helyettesítve van.
A gyógyszerészetileg elfogadható só kifejezés vonatkozik a találmány szerinti vegyületek sóira, amelyeket egy szerves vagy szervetlen savval nyerünk. A gyakorlatban a sók alkalmazása azonos értékű a bázisformákkal.
A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók mind a szabad bázis, mind a só formában és midegyik forma a találmány oltalmi körébe tartozik.
A kvatemer ammóniumsó olyan vegyületre vonatkozik, amelynél a bázikus nitrogénatomot az R2 szubsztituensen egy alkil-halogéniddel, egy aril-halogeniddel vagy egy aralkil-halogeniddel reagáltatunk. Egyéb reagensek, amelyek könnyen lehasadó csoportokat tartalmaznak szintén alklamazhatók, ilyenek például az alkil-trifluor-metánszulfonátok, alkil- 18t
V
-metánszulfonátok, valamint alkil-p-toluolszulfonátok. A kvaterner ammóniumsó egy pozitív töltésű nitrogént tartalmaz az R-2 szubsztituensen. A gyógyszerészetileg elfogadható eílenionok közé tartozik a Cl, Br, I, CF3C(O)O- és CH3CO(0)0-csoport. A kívánt elleniont ioncserélő oszlopon való cserével tudjuk kialakítani. A bázikus nitrogénatomot tartalmazó R2 csoportok közé tartozik a CH2CH2CH2NHC(=NH)NH2, a (g‘) képletű csoport, a -(CH2)PNH2 képletű csoport, ahol p jelentése a fenti. A következő R2 csoportok is tartalmazhatnak bázikus nitrogénatomokat: -CH2S(O)2(CH2)PC(O)Z5, -(CH2)PS(O)2Z6, -(CH2)PC(O)NR5R6, és-(CH2)PC(O) -N^A csoport, ahol Z5, Z6, R5, Ró, N^Ajelentése azonos a fentiekben az (I) általános képletnél megadottakkal. Például a következő R6 csoportok tartalmaznak bázikus aminokat: 3-(R)-kinuklidin-, 3-(S)-kinuklidin,
3-il-2-etil-4(3H)-kinazlinon, etií-morfolin, etil-piperidin,
2-(2-etil)-piridin, valamint 4-(metil)-5-hidroxi-6-metil-3-piridin-metanol.
Az Arg-al meghatározás egy L-arginial-maradékra utal, amelyet az (i) képlettel írjuk le. Az N-alfa-terc-butoxi-karbonil-N8-nitro-L-arginin kifejezés egy (j) képletű vegyületre utal.
A bázikus nitrogénatomot tartalmazó R2 csoportok közé tartoznak például a következők: -CH2CH2CH2NHC(=NH) NH2, (g') képletű csoport és -(CH2)PNH2 csoport, ahol p értéke azonos a fentiekben megadottakkal, továbbá a következő R2 csoportok tartalmazhatnak még bázikus nitrogénatomokat:
-CH2S(O)2(CH2)PC(O)Z5, -(CH2)PS(O)2Z6, -(CH2)PC(O)NR5R6, és -(CH2)pC(0) -N A csoport, ahol Z5, Z6, R5, Ró, N A amely
- 19képletekben Z5, Z6, R5, R6 és N A azonos a fentiekben megadottakkal.
Például a következő Ró csoportok tartalmazhatnak bázikus aminokat: 3-(R)-kinuklidin-, 3-(S)-kinuklidin,
3-il-2-etil-4(3H)-kinazlinon, etil-morfolin, etil-piperidin,
2-(2-etil)-piridin, valamint 4-(metil)-5-hidroxi-6-metil-3 -piridin-metanol.
A terminális szénatom az egyenes láncú alkilcsoport végén az alap szerkezettől legtávolabb elhelyezkedő szénatomra utal.
A leírás során alkalmazott rövidítések a következőket jelentik:
Boc jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport.
BOP jelentése benzotriazol-l-il-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfonium-hexafluor-foszfát-csoport.
BzlSO2 jelentése benzilszulfonil-csoport.
DCC jelentése N,N'-diciklohexil-karbodiimid-csoport.
EDC jelentése l-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidrokloridsó.
HATU jelentése O-(7-azabenztriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronium-hexafluor-foszfát.
HBTU jelentése 2-( 1 H-benztriazol-1 -il)-1,1,3,3-tetrametil-uronium-hexafluor-foszfát.
HCI jelentése sósav.
HOAt jelentése 1 -hidroxi-7-azabenztriazol.
HOBt jelentése 1 -hidroxi-benztriazol-monohidrát.
HPLC jelentése nagynyomású folyadékkromatográfía.
L1AIH4 jelentése lítium-alumínium-hidrid.
LiAlH2(OEt)2 jelentése lítium-alumínium-dihidrid-dietoxid.
-20ΝΜΜ jelentése N-metil-morfolin.
NaOH jelentése nátrium-hidroxid.
THF jelentése tetrahidrofurán.
TBTU jelentése 2-(lH-benztriazol-l-il)-l,l,3,3-tetrametil-uronium-tetrafluor-borát.
TLC jelentése vékonyréteg-kromatográfía.
1. Előnyös találmány szerinti vegyületek Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében (a) X jelentése -S(O)2-, -N(R’)-S(O)2-, -(C=O)-, -OC(=O)-,
-NH-C(=O)-, -P(O)(R”)- csoport vagy vegyértékkötés, a csoportokban R’ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 3-14 szénatomos aril- vagy 6-16 szénatomos aralkilcsoport, R” jelentése NR’, OR’, R’ vagy SR’ csoport, azzal a megkötéssel, hogy R” NH, OH, H vagy SH csoporttól eltérő;
(b) Rí jelentése valamely következő csoport:
(1) 1-12 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben Yi csoporttal szubsztituálva van, (2) 1-3 szénatomos alkilcsoport, amely 5-8 szénatomos ciklusos alkilcsoporttal szubsztituálva van, amely utóbbi csoport adott esetben a gyűrűn Yj, Y2 és/vagy Y3 csoporttal szubsztituálva van, (3) 3-15 szénatomos ciklusos alkilcsoport, amely adott esteben a gyűrűn Yb Y2 és/vagy Y3 csoporttal szubsztituálva van, (4) 4-10-tagú heterocikloalkil-csoport, amely a gyűrűben szén- és heteroatomokat tartalmaz és a heteroatom i
• · ··
-21 lehet oxigén-, nitrogén- és S(O),, ahol i értéke 0, 1 vagy 2, és amely csoport a gyűrű szénatomon Yi, Y2 és/vagy Y3 csoporttal szubsztituálva van, (5) 4-10 szénatomos heterociklusos csoport, amely a gyűrűben szén- és heteroatomokat tartalmaz és a heteroatom lehet oxigén-, nitrogén- és S(O)i-, beleértve a -NJV csoportot, ahol -N V jelentése 5-7 tagú heterociklusos 3-6 szénatomot tartalmazó gyűrű ahol V jelentése -CH2-, -0-, -S(=O)-, -S(O)2- vagy -S- és amely csoportok még adott esetben a gyűrű szénatomon Yh Y2 és/vagy Y3 csoporttal szubsztituálva van, (6) 2-6 szénatomos alkenilcsoport, amely adott esetben
5-8 szénatomos ciklusos alkilcsoporttal szubsztituálva van, amely ciklusos csoport még a gyűrűn adott esetben Yj, Y2 és/vagy Y3 csoporttal szubsztituálva van, (7) 6-14 szénatomos arilcsoport, amely adott esteben mono-, di- vagy triszubsztituált Yi, Y2 és/vagy Y3 csoporttal, (8) 5-14 szénatomos heteroaril-csoport, amely a gyűrűben szén- és heteroatomokat tartalmaz és a heteroatom lehet oxigén-, nitrogén- és/vagy S(O)j-, amely adott esetben mono-, di- vagy tri-szubsztituált Yi, Y2 és/vagy Y3 csoporttal, (9) 7-15 szénatomos aralkilcsoport, amelyben az alkil-lánc adott esetben hidroxilcsoporttal vagy halogénatommal és az arilgyűrű halogénatommal
-22• ·· szubsztituált és az aril gyűrűn mono-, di- vagy tri-szubsztituált Yi, Y2 és/vagy Y3 csoporttal, (10) 6-11 szénatomos heteroaralkil-csoport, amely a gyűrűben szén- és heteroatomokat tartalmaz és a heteroatom lehet oxigén-, nitrogén- S(O)j-, és amelynél az alkil lánc adott esetben hidroxilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált, és a gyűrűn mono-, di- vagy tri-szubsztituált Yb Y2 és/vagy Y3 csoporttal, (11) 8-16 szénatomos aralkenil-csoport, amely adott esetben mono-, di-vagy tri-szubsztituált az aril-gyűrűn Yi, Y2 és/vagy Y3 csoporttal, (12) 7-12 szénatomos heteroaralkenil-csoport, amely a gyűrűben szén- és heteroatomokat tartalmaz és a heteroatom lehet oxigén-, nitrogén- és S(O),, és amelyben a gyűrűn adott esetben mono-, di- vagy tri-szubsztituált Yi, Y2 és/vagy Y3 csoporttal, (13) (a) képletű csoport, (14) (b) képletű csoport, (15) (c) képletű csoport, (16) (d) képletű csoport (17) difluor-metil- vagy 1-12 szénatomos perfluor-alkil-csoport, (18) 6-14 szénatomos perfluor-aril-csoport, (19) 7-15 szénatomos perfluor-aralkil-csoport, és (20) hidrogénatom,
Yi, Y2 és Y3 jelentése
-23Μ
(i) egymástól függetlenül halogénatom, ciano-, tetrazolil-, amino-, guanidino-, amidino-, metil-amino-, vagy metil-guanidino-csoport,
-CF3, -CF2CF3, -CH(CF3)2, -C(OH)(CF3)2, -OCF3, -OCF2CF3, -OC(O)NH2, -OC(O)NHZ,, -OC(O)NZiZ2, -NHC(O)Zi, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NZi, -NHC(O)NZ,Z2, -C(O)OH, -C(O)OZi, -P(O)3H -P(O)3H2, -P(O)3(Z,)2, -S(O)3H, -S(O)mZb -z,, -ozl5 -OH, -NH2, -NHZi és -NZiZ2 csoport és n-morfolino-csoport, amely képletekben m értéke 0, 1 vagy 2, és Zj és Z2 jelentése egymástól függetlenül 1-12 szénatomos alkil-, 6-14 szénatomos aril-, 5-14 szénatomos heteroaril-csoport, amely 1-9 szénatomot tartalmaz, 7-15 szénatomos aralkil- és 6-11 szénatomos heteroaralkril-csoport, amely 3-9 szénatomot tartalmaz, vagy (ii) Yi és Y2 jelentése együttesen -OC(Z3)(Z4)O- csoport, ahol Z3 és Z4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkil-, 6-14 szénatomos aril-, 5-14 szénatomos heteroaril-csoport, amely 1-9 szénatomot tartalmaz, 7-15 szénatomos aralkil- és 6-11 szénatomos heteroaralkil-csoport, amely 3-9 szénatomot tartalmaz, azzal a megkötéssel, hogy ha X jelentése vegyértékkötéstől eltérő, akkor Rj jelentése hidrogénatomtól eltérő, (c) R2 jelentése (e), (f) vagy (g) képletű csoport, továbbá hidrogénatom,
-24-(CH2)PNHC(=NH)NH2, -(CH2)PS(O)2CH3,
-(CH2)PC(O)Z5, -(CH2)PC(O)OZ6, -(CH2)PC(O)NZ6, -CH2S(O)2(CH2)PC(O)Z5, -CH2S(O)2(CH2)PC(O)OZ6, -CH2S(O)2(CH2)pC(O)NR5R6, -(CH2)PS(O)2Z6, -(CH2)PNH2, -(CH2)PC(O)NR5R6, -(CH2)POZ6 és -(CH2)PC(O) -N\A amely képletekben p értéke 1-6 közötti szám,
Z5 jelentése -OH, -OCH3, -OCH2CH3 vagy -NR5R6 általános képletű csoport,
Z6 jelentése 14 szénatomos -alkil-, 6-14.szénatomos . aril-, vagy 7-16 szénatomos aralkilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom vagy Z6,
R6 jelentése hidrogénatom vagy 3-15 szénatomos ciklusos alkilcsoport, amely adott esetben mono-, divagy triszubsztituált Yi, Y2 és/vagy Y3 csoporttal, 7-15 szénatomos aralkilcsoport, amely adott esetben mono-, di- vagy triszubsztituált Yi, Y2 és/vagy Y3 csoporttal, 5-14 szénatomos heteroaril-csoport, amelynél a gyűrű szén- és heteroatomokat tartalmaz és a heteroatom lehet oxigén-, nitogén- és S(O)i és amely adott esetben mono-, di- vagy triszubsztituált Yi, Y2 és/vagy Y3 csoporttal, lehet továbbá kinuklidin- vagy7 adamantil-csoport,
-N A jelentése 6,7-dimetioxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolinil, 4-hidroxi-piperidil, 4-keto-piperidil, N-morfolino, 3,4-metilén-dioxi-benzil-piperazinil,
4-fenil-piperazinil, amely adott esetben fluor-, »u klór-, metoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal monoszubsztitált, vagy 4-benzil-piperazinil-csoport, amely adott esetben monoszubsztituált fluor-, klór-, metoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal, valamint ezek gyógyszerészetileg elfogadható kvatemer ammóniumsói, (d) R3 jelentése valamely következő csoport:
(1) hidrogénatom, (2) 1 -8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben -OH csoporttal szubsztituál van, (3) 3-10 szénatomos ciklusos alkilcsoport, (4) 1-3 szénatomos alkilcsoport, amely 5-8 szénatomos ciklusos alkilcsoporttal szubsztituáiva van, (5) 3-10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben mono-, di- vagy triszubsztituált Yj, Y2 és/vagy Y3 csoporttal, (6) 1-3 szénatomos alkilcsoport, amely a terminális szénatomon 4-10 szénatomos arilcsoporttal szubsztituáiva van, amely adott esetben mono-, divagy triszubsztituált Yi, Y2 és/vagy Y3 csoporttal, (7) 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely tartalmazhat az alfa, béta, gamma és delta szénatomon 1-6 szénatomos alkilcsoportot leágazást, és (e) R4 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben -OH csoprottal szubsztituálv van vagy lehet benzil-oxi- vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, amely a terminális szénatomon 4-10 szénatomos arilcsoporttal szubsztituáiva van, amely adott esetben
-26ί mono-, di- vagy triszubsztituált Yi, Y2 és/vagy Y3 csoporttal.
Az előnyös X csoportok közé tartozik az -SO2-, -NH-S(O)2és -N(R')-S-(0)2-csoport, különösen előnyös X csoport az -SO2-csoport.
Előnyös Rí csoportok közé tartozik az alkil-, aralkil- és arilcsoport. Előnyös aralkil- és arilcsoportok a szubsztituált vagy szubsztituálatlan benzil- vagy naftilcsoport. A szubszutituensek előnyös jelentése -C(O)OH, -C(O)OZi,
S(O)mZi és -OCF3-csoport. Előnyös a méta- és orto- szubsztitúció, különösen előnyös az orto-szubsztitúció. Különösen előnyös Rí csoport az aralkilcsoport. Még különösebben előnyös Rí csoport a szubsztituált vagy szubsztituálatlan benzilcsoport. A ciklohexil- és ciklohexil-metil-csoport szintén előnyös Rí csoport.
Az előnyös R2 csoportok közé tartoznak a következők: -CH2CH2CH2NHC(=NH)NH2, -CH2CH2S(O)2CH3, -CH2S(O)2(CH2)pC(O)Z5, -(CH2)PC(O)NR5R6, -(CH2)PCOOH és -(CH2)PC(O)N A . Különösen előnyösek a következő csoportok: -CH2CH2CH2NHC(=NH)NH2, -CH2CH2S(O)2CH3, -(CH2)pC(O)NR5R6 és még különösebben előnyös a -CH2CH2CH2NHC(=NH)NH2. Előnyös R5 csoport a hidrogénatom. Az előnyös Ró csoportok közé tartoznak a következők: hidrogénatom, 3-(R)-kinuklidin, 3-(S)-kinuklidin, 4-trifluor-metil-7-il-kumarin, 4-metil-7-il-kumarin, 7-il-kumarin,
3-il-2-etil-4(3H)-kinazolinon, 2-il-benzotiazol, 3-il-benzoesav,
3-il-4-hidroxi-benzoesav, 4-hidroxi-1 -metil-6-fenil-3-il-2(lH)-piridon és 1-adamantil vagy etil-morfolin, etil-piperidin,
-272-(2-etil)-piridin, 4-hidroxi-fenentil, (R)-alfa-metil-benzil, (S)-alfa-metil-benzil, 4-(metil)-5-hidroxi-6-metil-3-piridin-metanol, (lR,2S)-(N-metil-N-(l-etil))-benzil-alkohol, (lS,2R)-(N-metil-N-(l-etil))-benzil-alkohol, (1R,2R)-(N-metil-N-(l-etil))-benzil-alkohol, (lS,2S)-(N-metil-N-(l-etil))-benzil-alkohol és 4-(metil)-5-hidroxi-6-metil-3-piridin-metanol.
Az R2 előnyös kvaterner ammóniumsók közé tartoznak az 1-10 szénatomos alkilcsoporttal alkilezett csoportok. Különösen előnyös egyenes láncú kvaterner ammóniumsó a metil-, etil-, propil- és butilcsoportot tartalmazó csoport. Előnyös elágazó láncú alkilcsoportot tartalmazó kvaterner ammóniumsónál az alkilcsoport izopropil-, izobutil-, izopentil- vagy izoamil-csoport. Az előnyös ciklusos kvaterner ammóniumsóknál a ciklusos csoport előnyösen ciklohexil-, ciklopentil- vagy ciklohexil-metil-csoport. További előnyös kvaterner ammóniumsók azok, amelyek 7-15 szénatomos aralkilcsoporttal vannak szubsztituálva, ilyen aralkilcsoport például a benzilvagy fenetilcsoport. Előnyösek még azok a kvaterner ammóniumsók is, amelyek 6-14 szénatomos arilcsoportot tartalmaznak, amelyek még adott esetben szubsztituálva is lehetnek.
A kvaterner ammóniumsóknál az előnyös ellenion kklór-, bróm-, jód-, acetát- vagy trifluor-acetát-csoport.
Az előnyös R3 csoportok közé tartoznak az 1-7 szénatomos alkilcsoportok, amelyek adott esetben a terminális szénatomon -OH csoporttal szubsztituálva vannak. További előnyös R3 csoportok például a metil-, ciklohexil-metil-, fenil- vagy benzilcsoport, különösen előnyös R3 csoport a metil- vagy ciklohexil-csoport.
• · ·
-28Az előnyös R4 csoportok közé tartoznak a hidrogénatom és 1-7 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben a terminális szénatomon -OH csoporttal szubsztituálva van. Különösen előnyös a hidrogénatom.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X jelentése -S(O)2, Rí jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan aralkilcsoport, R2 jelentése -CH2CH2CH2NHC(=NH)NH2 csoport, R3 jelentése metilcsoport és R» jelentése hidrogénatom.
Továbbá előnyösek azok a találmány szerinti vegyületek, amelyek (I) általános képletében X jelentése -S(O)2, Rí jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan aralkilcsoport, R2 jelentése -CH2CH2CH2NHC(=NH)NH2 csoport, R3 jelentése ciklohexilcsoport és R4 jelentése hidrogénatom. Egészen különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében Rí jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan benzilcsoport.
Az előnyös vegyületek például a következők: D-kámforszulfonil-aszpartil-szarkozin-arginin-aldehid (10. példa), D-kámforszulfonil-ciszteinszulfon-ecetsav-szarkozin-arginin-aldehid (44. példa), D-kámforszulfonil-L-metionin-szulfon-szarkozin-arginin-aldehid (28. példa), benzilszulfonil-D-arginin-szakrozin-arginin-aldehid (16. példa), (2-karbometoxi)-benzolszulfonil-(D)-argininil-szarkozin-argininal (21. példa), N-benzilszulfonil-(D)-metionin-szulfon-szarkozin-argininal (35. példa), benzilszulfonil-metioninil(szulfon)N-ciklohexil-glicinil-argininal (50. példa), (D)-kámforszulfonil-aszpartil-szarkozin-arginin-aldehid (56. példa), (D)-kámforszulfonil-3-(3-piridil)-alanin-szarkozin··»· ····
-arginin-aldehid (62. példa), benzilszulfonil-3-(3-piridil)-alanin-szarkozin-arginin-aldehid (67. példa), (D)-kámforszulfonil-glicin-szarkozin-arginin-aldehid (73. példa), d-kámforszulfonil-glutamil(O-metil)-szarkozil-argininal, benzilszulfonil-glutamil(O-metil)-szarkozil-argininal, d-kámforszulfonil-glutaminil-szarkozil-argininal, d-kámforszulfonil-glutamil-szarkozil-argininal, valamint az (A), (B), (C)(, (D), (E), (F), (G), (H) és (I) képletű vegyületek.
További előnyös (I) általános képletű vegyületek a következő példákban ismertetett vegyületek: 56 és 115A, 16 és 116A, 116C, 117, 115C, 118E, 115D, 116F, 108 és 120E, 114 és120H, 113 és 120G és 120J.
A találmány oltalmi körébe tartoznak az (I) általános képletű vegyületek sói is. A só kifejezés magában foglal minden olyan sót, amelyet valamely találmány szerinti vegyületből vagy szerves vagy szervetlen savból nyerünk. A só a használatkor egyenértékű a bázis formával. A találmány szerinti vegyületek egyaránt hasznosak szabad bázis és só formában, mind a kettő a találmány oltalmi körébe tartozik. A sók közé tartoznak a savaddiciós sók, például sósavval, hidrogén-bromiddal, ecetsavval, benzolszulfonsawal, és más alkalmas savval alkotott savaddiciós sók. A sók közé tartoznak a kvaterner ammóniumsók is.
2. Az előnyös vegyületek előállítása
A találmány szerinti vegyületeket például az 1., 3., 4. és 5. ábrákon bemutatott reakció vázlatok szerint állíthatjuk elő. Az 1-4. példákban az előnyös előállítási eljárásokat mutatjuk be, • · · ·
-30amelyeket az általában alkalmazott intermedier N8-nitro-L-argininal-etil-ciklol előállításához alkalmazunk.
Mint az az 1. ábrából kitűnik, különböző Boc-védett aminosavakat kapcsolunk a szarkozin-benzilészterhez. Más N-alkilezett aminosavak is alkalmazhatók. A Boc csoportot sósavas hidrolízissel távolítjuk el. A terminálisán szabad amin hidroklorid sóját trietil-aminnal reagáltatjuk, majd RiSO2C1 acetonitriles oldatát adagoljuk, így nyerjük a szulfonamidot, amit azután hidrogéngázzal hidrogénezünk a szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében Parr készülékben, így távolítjuk el a benzilészter védőcsoportot. A szabad savat az Ng-nitro-argininal-etil-ciklol-hidrokloridsóval (előállítása az 1-4. pédák szerint) kapcsoljuk karbodiimid jelenlétében.
Az adduktum N8 nitrocsoportját ezután hidrogénezéssel távolítjuk el, ezt hidrogéngázzal végezzük szénhordozós palládiumkatalizátorral etanol, víz és ecetsav jelenlétében. A vegyületet ezután 3 n sósavval vagy hexafluor-foszforsawal reagáltatjuk, így nyerjük a találmány szerinti argininal vegyületet.
A kémiai kapcsolást (például az 1. ábra szerinti első lépés) előnyösen peptidkötés kialakításával végezzük, ehhez a szokásos kapcsolási reagenseket alkalmazzuk (Bodanszky N. Peptide Chemistry, 55-73, Springer-Verlag, New York (1988)). A kémiai kapcsolást végezhetjük egy lépésben vagy két lépésben. Az egylépéses kapcsolással a két összekapcsolandó partnert közvetlenül kapcsoljuk. Az előnyös kapcsolási reagensek az egylépéses kapcsolásnál például a következők: N,N'-diciklohexil-karbodiimid plussz 1-hidroxi-benztriazol-monohidrát, 1-alkil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid, 1-hidroxiI
-31 -benztriazol-monohidrát, benztriazol-1 -il-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfonium-hexafluor-foszfát, 2-(lH-benztriazol-l-il)-l,l,3,3,-tetrametil-uronium-hexafluor-foszfát vagy
2-( 1 H-benztriazol-1 -il)-1,1,3,3-tetrametil-uronium-tetrafluor-borát. A kétlépéses kapcsolásnál a C-terminális karboxilcsoport aktivált észtere vagy anhidridje az egyik kapcsolási partner, ezt a másik kapcsolási partnerhez való kapcsolás előtt alakítjuk ki.
Az olyan találmány szerinti vegyületeknél, amelyek halogénatommal, ciano-, nitro- vagy -S-Zj csoporttal szubsztituált alkenil- vagy arilcsoprotot tartalmaznak, előnyösen kerüljük a hidrogéngáz és szénhordozós palládiumkatalizátor alkalmazását. Ezen vegyületeknél az N8-nitro arginin védőcsoportot bór-trisz(trifluor-acetát), B(OCOCF3)3 alkalmazásával távolítjuk el. A reagenst BBr3 és CF3COOH diklór-metánban 0°-on való reagáltatásával állítjuk elő. Ez a reagens kereskedelmi forgalomban is beszerezhető. Általában az N8-nitro vegyületet a bór-trisz(trifluor-acetáttal) trifluor-ecetsavban kezeljük 0°-on (Fieser M. és Fieser L.F., Reagents fór Organic Synthesis, 46, John Wiley & Sons, New York (1974), PLess J. és Bauer W. (1973) Angew. Chem. Internat. Ed. 12, 147).
Egy még előnyösebb módszer a di-N-t-butoxi-karbonil védőcsoport alkalmazása az L-argininal részhez olyan csoportoknál, amelyek hidrogénezésre, szénhordozós palládiumra inkompatibilsak. így például alfa-N-t-benzil-oxi-karbonil-omega,omega'-di-N-t-butoxi-karbonil-arginint feloldjuk acetonitrilben és hidroxi-benztriazollal és l-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidrokloridsóval kezeljük, így
-32nyerjük az alfa-N-benzil-oxi-karbonil-omega,omega'-di-N-t-butoxi-karbonil-L-arginin-laktámot. A laktam megnyitását L1AIH4 tetrahidrofurános oldatával való kezeléssel nyitjuk meg -70°C-on, így nyerjük a alfa-N-benzil-oxi-karbonil-omega,omega'-di-N-t-butoxi-karbonil-L-arginint. Ez az aldehid dietil-acetát formájában védett, ezt etanollal és sósavval való kezeléssel végezzük. Az N-benzil-oxi-karbonil-védőcsoport eltávolítását hidrogéngázzal végezzük szénhordozós palládium jelenlétében, így nyerjük a ómega,omega'-di-terc-butoxi-karbonil-L-argininal-dietil-acetál-hidroklorisót. Ezt a védett L-argininal részt kapcsoljuk ezután a kívánt karbonsavhoz úgy, hogy N-hidroxi-benztriazollal és l-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidrokloridsóval kezeljük. A dietil-acetál és a di-BOC védőcsoprotokat hexafluor-foszfonsav actonitriles oldatával távolítjuk el 0°-on. A reakciót úgy állítjuk le, hogy 2,5 mólos vizes nátrium-acetátot adagolunk addig, amíg pH=4 értéket elérünk. A keveréket 2 mikronos szűrőn szűrjük. A kívánt szubsztituált L-argininal vegyületet HPLC-vel nyerjük, ehhez 0,1% CF3COOH/10-40%-os vizes acetinitril oldatot alkalmazunk.
A 3. ábrán bemutatjuk a 74A példa szerint előállított Boc-védett metionin-szulfon-szarkozin-benzilészter N-alkilezését (2-jód-etil)-benzollal. Ehhez különböző N-alkilező szereket alkalmazhatunk. A benzilészter-védőcsoport eltávolítását hidrogéngázzal szénhordozós palládium jelenlétében végezzük. A kapott szabad savat kapcsoljuk a 4. példa szerinti vegyülethez, ehhez l-etil-3-(dimetil-amino-propil)-klarbodiimidet, N-hidroxi-benztriazolt és N-metil-morfolint alkalmazunk. Az • · * · · ·
-33 Ng-nitrocsoport eltávolítását hidrogéngázzal szénhordozós palládiumkatalizátor metanol, ecetsav és víz jelenlétében végezzük. A ciklusos arginin-etil-aminal megnyitását hexafluor-foszforsav/víz eleggyel végezzük. A 3. ábra bemutatja az olyan vegyületek szintézisét, amelyek képletében X jelentése vegyértékkötés. Ilyen szintézist ismertetünk a 74A-79. példákban.
A 4. ábrán bemutatunk egy előnyös eljárást olyan vegyületek előállítására, amelyek N-alkilezett R2 csoportot tartalmaznak. Az N-alkilezett kifejezés magában foglalja az N-alkilezett, N-arilezett és N-aralkilezett kvaterner ammóniumsókat is. A 79-89. pédákban részletesen bemutatjuk ezt az előállítási eljárást.
A Boc-védett glutaminsav benzilészter kapcsolását a
3-(R)-amino-kinuklidin-dihidrokloriddal ismert módon végezzük. Különböző aminokat alkalmazhatunk. A Boc védőcsoprot eltávolítását erős savval végezzük. Az amint ezután trietil-aminnal és benzilszulfonil-kloriddal reagáltatjuk. A benzilészter-védőcsoportot katalitikus hidrogénezéssel távolítjuk el. A szabad savat ezután a 4. példa szerinti vegyülethez kapcsoljuk ismert kapcsolószerek alkalmazásával. Az R2 bázikus amin-csoportját ezután allil-jodiddal reagáltatjuk. Az Ng-nitrocsoportot eltávolítjuk és az allilcsoprotot hidrogéngázzal redukáljuk szénhordozós palládium jelenlétében. A ciklusos arginin-etil-aminal megnyitását hexafluor-foszforsawal vagy 6 mólos sósavval végezzük vizes oldatban, így nyerjük a kívánt végterméket.
-34Αζ 5. ábrán bemutatunk egy előnyös eljárást az N-benzilszulfonil-L-cisztein-szulfon-S-((R)-alfa-metil-benzil-karboxi-amid)-szarkozin-argininal előállítására. Ezt az eljárást részletesen a 90-97. példákban mutatjuk be. A butil-acetát-ciszteinszulfon-szarkozin-O-benzilészter Boc védőcsoportját (a vegyületet a 26-39. példa szerint állítjuk elő) vízmentes sósavas kezeléssel távolítjuk el. A terminális amincsoportot ezután egy aminbázissal és R1SO2CI vegyülettel reagáltatjuk, így nyerjük a szulfonamidot. A t-butilésztert trifluor-ecetsawal reagáltatjuk a karbonsav előállítására. A savat ezután (R)-alfa-metil-benzil-aminhoz kapcsoljuk 1-etil-_______
-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidrokloridsó és 1-hidroxi-benztriazol alkalmazásával. A kapott adduktumot ezután hidrogéngázzal kezeljük szénhordozós palládium jelenlétében a benzilészter védőcsoport eltávolítására. A kapott savat ezután a 4. példa szerinti vegyülethez kapcsoljuk ismert kapcsolási módszerrel. Az N8-nitrocsoport eltávolítását katalitikus hidrogénezéssel végezzük, majd ezután nyitjuk az argininal-etil-ciklol-aminalt hexafluor-foszforsav vagy 6 mólos sósav alkalmazásával vizes oldatban, így nyerjük az argininal terméket.
3. Előnyös vegyületek kiválasztása
A találmány szerinti vegyületeket azon az alapon értékeljük, hogy képesek a trombint, plazmint, rekombináns szövet plazminogén aktivátort (rt-PA), aktivált protein C-t (aPC), kimotripszint és tripszint gátolni az alábbiak szerint. Bizonyos előnyös vegyületeket azon képességük alapján választunk ki, hogy gátolják a Xa faktort, míg lényegesen nem gátolják a
-35trombint, plazmint, t-PA-t, a PC-t, kimotripszint és tripszint. A nem gátolják lényegesen kifejezés azt jelenti, hogy az IC50 (vagy Kj) értéke egy adott vegyület esetén a trombin, plazmin, t-PA, aPC, kimotripszin és tripszin esetén nagyobb vagy azonos, mint a Xa faktorra meghatározott IC50 (vagy Ki) érték).
A találmány szerinti vegyületeket puffer oldatban oldjuk úgy, hogy a vizsgálathoz a koncentráció tartomány 0-100 pmól közötti legyen. A vizsgálatoknál a Xa faktor, trombin, plazmin, t-PA, aPC, kimotripszin és tripszin vizsgálatához a kromogén szintetikus szubsztrátumot az oldathoz adagoljuk, amely tartalmazza a vizsgálandó vegyületet és a kívánt enzimet és az enzim maradék katalitikus aktivitását spektrofotometriásán határozzuk meg. Az adott vegyület IC50 értékét a szubsztrátum átalakulás mértékével határozzuk meg, amelyet egy specifikus enzim hoz létre. Az IC50 érték az a vizsgálandó vegyület koncentráció, amely 50%-os mértékben gátolja a szubsztrátum átalakulást. Hasonlóképpen, egy adott vegyület Kj értékét azon szubsztrátum átalakulásból határozzuk meg, amelyet egy specifikus enzim okoz, különböző enzim koncentrációk esetén. A K, érték az a vizsgálandó vegyület koncentráció, amely 50%-ban gátolja a szubsztrátum átalakulás mértékét (sebességét). Az A és B példákban bemutatjuk a találmány szerinti vegyületek in vitro vizsgálatát.
Bizonyos előnyös találmány szerinti vegyületek esetén a Kj érték 0,001-200 nmól közötti érték az Xa faktor esetén. A különösen előnyös vegyületeknél a Kj érték 0,001-501 nmól, a még előnyösebb vegyületeknél ez az érték 0,001-10 nmól közötti érték.
• ·
-36• ·· ·
Bizonyos előnyös találmány szerinti vegyületek esetében az IC50 érték, a trombin, plazmin, t-PA, aPC, kimotripszin és tripszin esetén legalább tízszer nagyobb, mint az Xa faktorra mutatott IC50 érték. A különösen előnyös találmány szerinti vegyületeknél az előzőekben említett enzimekre meghatározott IC50 érték 20-100 000-szer, a még előnyösebb vegyületeknél 100-1 000 000-szor nagyobb, mint az Xa faktorra meghatározott IC50 érték. Abban az esetben, ha a találmány szerinti vegyületek IC50 értéke a trombin, plazmin, rt-PA, aPC, kimotripszin vagy tripszin esetében nagyobb, mint a vizsgáit legmagasabb koncentráció, IC50 értékként ezt a legmagasabb koncentrációt fogadjuk el.
4. Gyógyszerkészítmények
A találmány vonatkozik a gyógyszerkészítményekre is, amelyek a találmány szerinti vegyületeket hatásos mennyiségét tartalmazzák gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal együtt.
A találmány szerinti vegyületek terápiásán hatásos mennyisége függ az adagolás módjától, a kezelt emlős típusától és annak fizikai jellemzőitől. Ezeket a faktorokat, és ezek összefüggéseit a szakterületen jártas szakember meg tudja határozni. A kívánt mennyiséget és az adagolás módját úgy lehet beállítani, hogy a optimális eredményt érjük el, függőn a beteg étrendjétől, az egyidejűleg alkalmazott egyéb gyógyszerektől, valamint egyéb faktoroktól, amelyeket a szakterületen jártas szakember meg tud állapítani.
A találmány szerinti vegyületek terápiásán hatásos mennyisége széles határok között változik és függ a kívánt határstól és
-37·· ···· »·» ·· · a terápiás indikációtól. A dózis általában 0,01 mg/kg és 100 mg/kg, előnyösen 0,01 és 10 mg/kg közötti érték.
A gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagok ismertek a gyógyszerészet terén és például a következő irodalmi helyen vannak ismertetve: Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A.R. Gennaro szerk. 1985). így például alkalmazhatók a következők: steril sóoldat és foszfáttal pufferolt sóoldat fiziológiás pH-nál. Adagolhatok továbbá különböző konzerválószerek, stabilizátorok, színező- és ízanyagok, így például nátrium-benzoát, szorbinsav és p-hidroxi-benzoesav észeterek alkalmazhatók konzerválószerként, továbbá különböző antioxidánsok és szuszpendálószerek is alkalmazhatók (lásd a fenti hivatkozást).
A találmány szerinti gyógyszerkészíytmények lehetnek tabletták, kapszulák vagy elixírek orális adagoláshoz, kúpok rektális adagoláshoz, steril oldatok és szuszpenziók injekció céljára, stb. A dózist és az adagolás módját úgy lehet beállítnai, hogy optimális hatásosságot érjünk el, a dózis függ különféle faktoroktól, így például a beteg tömegétől, az étrendtől, egyidejűleg alkalmazott egyéb gyógyszerektől és más egyéb, a szakember számára ismert faktortól.
Ha az adagolás parenterális, így például intravénás és naponta történik az adagolás, az injekciózható gyógyszerkészítményt például folyékony oldat vagy szuszpenzió formájában állítjuk elő, vagy szilárd formában, amelyet közvetlenül az injekció beadása előtt alakítunk oldattá vagy szuszpenzióvá, vagy ez a készítmény lehet emulzió is. Alkalmas hordozóanyagok például a víz, sóoldat, dextróz, mannit, laktóz, lecitin, albumin, nátri• ·· • ·
-38·· ··· · ·* * · um-glutamát, cisztein-hidroklorid, stb. Az injekciózható gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak még kis mennyiségű, nem toxikus kiegészítő anyagokat is, így például nedvesítőszereket, pH-beállító anyagokat, stb. Ha szükséges, abszorpciót fokozó készítmények (például liposzómák) is előállíthatók.
5. Alkalmazás és módszerek
A találmány szerinti vegyületek hatásos Xa faktor inhibitorok in vitro és in vivő. Mint ilyenek, ezek a vegyületek alkalmazhatók in vitro diagnosztikai reagensként a véralvadás gátlására, valamint in vivő gyógyszerként emlősöknél trombózis megakadályozására, akiknél abnormális trombózisos tünetek vannak.
A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók in vitro diagnosztikai reagensként a vérvételi csövekben alvadás gátlására. A lezárt vizsgálócsövek, amelyekben vákuum van a véna punkcióval levett vér tárolására, az orvosi területen jól ismertek (Kasten B.L., Specimen Collection, Laboratory Test Handbook,
2. kiadás, Lexi-Comp Inc., Cleveland, 16-17 (szerk. Jacobs D.S. és mtársai, 1990). Az ilyen vákuum csövek lehetnek mentesek véralvadást gátló adalékoktól, ebben az esetben ezeket emlősöknél a szérumnak a vértől való elválasztására használják. A csövek tartalmazhatnak véralvadásgátló adalékokat is (így például heparinsók, EDTA sók, citrátsók vagy oxalátsók), ebben az esetben az emlős plazmának a vértől való elválasztására alkalmasak. A találmány szerinti vegyületek hatásos Xa faktor gátlók és mint ilyenek, bevihetők a vérgyűjtő csövekbe az emlősöktől levett vér alvadásának gátlására.
· »►<·
-39A találmány szerinti vegyületeket önmagukban vagy más találmány szerinti vegyületekkel vagy más egyéb, ismert véralvadásgátló vegyületekkel együttesen alkalmazzuk a vérvételi csövekben. A csövekbe adagolt mennyiség olyan, amely kielégítően meggátolja a levett vér alvadását. A vegyületek adagolását az ilyen csőbe ismert módon végezzük, így azokat adagolhatjuk folyékony vagy szilárd készítmények, vagy szilárd, folyadékokból lifolizált készítmény formájában. A beadagolt vegyület mennyisége olyan, hogy ha 2-10 ml vérrel kombináljuk, akkor az kielégítően képes legyen meggátolni a véralvadást. A szükséges koncentráció általában 1-10 000 nmól közötti érték, előnyösen 10-1000 nmól.
A találmány szerinti vegyületek gyógyszerként alkalmazhatók trombózis gátlására emlősöknél abnormális trombózisos tünetek esetén.
Az abnormális trombózis tünetei a szakterületen jól ismertek és ezek érinthetik az emlősök artériás és vénás érrendszerét egyaránt. A koronáriás artériés érrendszerrel kapcsolatban az abnormális trombózist (trombusok képződését) az jellemzi, hogy meghatározott atheroszklerotikus plakkok összeomlanak és ez a fő kiváltó oka az akut myocardiális infarktusnak és az instabil anginának, továbbá jellemző az elzáró koronáriás trombus képződés, ami vagy trombolitikus terápiából vagy perkután transzluminális koronáriás angioplasztikából (PTCA) származik. A vénás érrendszerrel kapcsolatban az abnormális trombózis tüneteit olyan betegeknél észlelik, akik alsó végtagi nűtéten vagy a hasi területen végzett műtéteken mennek keresztül és ezeknél gyakran alakul ki trombus képződés a vénás érrendszerben, ami *>·« *·*»
-40csökkentett véráramot eredményez az érintett végtagokban és hajlamosít a tüdőembóliára. Az abnormális trombózist jellemzi továbbá a disszeminált intravaszkuláris koagulopátia, amely általában mindegyik vaszkuláris rendszerben előfordul szeptikus sokk alatt bizonyos virális fertőzéseknél és ráknál, továbbá jellemzők rá olyan tünetek, amelynél a koagulációs faktor és a szisztémás koaguláció gyors pusztulása következik be, ami az életveszélyes trombusok kialakulását eredményezi a mikroérrendszer teljes egészében és ez szerteágazó szervkárosodáshoz vezet.
A találmány szerinti vegyületek és gyógyszerkészítmények alkalmazhatók emlősöknél az abnormális trombózis tüneteivel kapcsolatos állapotok kezelésére, ennél az emlősnek valamely találmány szerinti vegyület vagy gyógyszerkészítmény terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk.
A találmány szerinti vegyületeket vagy gyógyszerkészítményeket in vivő adagoljuk emlősöknek, előnyösen embereknek. Az in vivő adagolásnál a vegyületeket vagy gyógyszerkészítményeket különböző módon adagolhatjuk, így orálisan, parenterálisan, intravénásán, szubkután, intramuszkulárisan, kolonálisan, rektálisan, nazálisán vagy intraperitoneálisan a különböző készítmény formák alkalmazásával. Az adagolást előnyösen parenterálisan, így intravénásán végezzük. Az adagolást végezhetjük azonban előnyösen még orálisan, így például tabletták, kapszulák vagy elixírek formájában naponta.
A találmány szerinti vegyületeket vagy gyógyszerkészítményeket adagolhatjuk önmagukban vagy egy másik találmány sze• ·
rinti vegyülettel kombinációban vagy más terápiás vagy in vivő diagnosztikai szerrel kombinációban.
A gyógyászat területén jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy a terápiásán hatásos mennyiség egy adott találmány szerinti vegyületre vagy gyógyszerkészítményre függ a beteg korától, tömegétől és különösen az alkalmazott vegyülettől, az adagolás módjától és a kívánt hatástól. Miután ezek a faktorok, valamint ezek összefüggése a mennyiség megállapítására a gyógyászati területen ismert, a mennyiség meghatározása a kívánt eredmény elérésére, a trombózis megakadályozásánál a szakterületen jártas szakember köteles tudásához tartozik. Általában a vegyületek vagy gyógyszerkészítmények adagolását alacsony dózissal kezdjük, majd a dózist addig emeljük, amíg a kívánt hatást a trombózis in vivő gátlásában elérjük és ezt a mennyiséget határozzuk meg mint terápiásán hatásos mennyiséget. A találmány szerinti vegyületek esetén önmagukban vagy gyógyszerkészítmény részeként ez a dózis általában kb. 0,01 mg/kg és 100 mg/kg testtömeg, előnyösen 0,01 és 10 mg/kg testtömeg közötti érték.
A találmány jobb megértése érdekében mutatjuk be a következő példákat. A példák azonban semmiképpen sem korlátozó jellegűek és minden változtatás most vagy a későbbiekben, amely a szakember tudásához tartozik, az oltalmi körbe esik.
1. példa
N-aIfa-t-Butoxi-karbonil-Ng-nitro-L-arginin-laktám ((1) képletű vegyület) g (6,3 mmól) N-alfa-t-butoxi-karbonil-N8-nitroarginint feloldunk 100 ml tetrahidrofuránban miközben az oldatot 50°-ra
-42melegítjük. Az oldatot ezután hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, hozzáadunk 0,84 ml (6,9 mmól) N-metil-piperidint és az oldatot jégfürdővel hűtjük. Ezután 0,83 ml (6,3 mmól) izobutil-klór-hangyasavésztert adagolunk és a keveréket 0°-on 6 órán át keverjük, majd a keverést 18 órán át folytatjuk, miközben a jeget a dewar edényben hagyjuk felolvadni 1 éjszaka alatt. Az oldószert ezután vákuumban eltávolítjuk, a nyers terméket 10 ml (20%) etil-acetát/diklór-metánban oldjuk flash kromatográfiával tisztítjuk (3x5 cm szilikagél oszlop, 20% etil-acetát/diklór-metán). 125 ml eluátumot gyűjtünk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 1,39 g (74%) cím szerinti vegyületet nyerünk fehér hab fromájában, Rf=0,44 (szilikagél, 95/5=diklór-metán/izopropanol). Az izobutanol szennyezésként jelen van. Ezt a vegyületet tovább tisztíthatjuk diklór-metán/hexán vagy etanol/víz elegyből való átkristályosítással.
2. példa
N-alfa-t-Butoxi-karboniI-N8-nitro-L-argininal ((2) képletű vegyület) (a) 1. eljárás
3,8 ml 1 mólos oldat (3,8 mmól) LiAlELt tetrahidrofurán oldatot jégfürdőn lehűtünk, cseppenként hozzáadunk 0,43 ml (3,8 mmól) etil-acetátot 5 ml tetrahidrofuránban, majd 30 percig keverjük 0°-on, így alakítjuk ki az LiAlH2(OEt)2 vegyületet.
Az így nyert LiAlH2(OEt)2 vegyületet tartalmazó oldatot cseppenként 0,92 g (3,1 mmól) 5 ml tetrahidrofuránban oldott 1 példa szerinti vegyülethez adagoljuk, majd 30 perc elteltével hozzáadunk 2 ml 1 n vizes sósav/tetrahidrofurán elegyet (1:1 arányú keverék), majd ezután 20 ml 1 n sósavat adagolunk és az
-43···· ···· oldatot háromszor 20-20 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 5 ml vízzel, 5 ml telített nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd kétszer 5-5 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 0,94 g (100%) cím szerinti vegyületet nyerünk szürkésfehér, szilárd anyag formájában.
(b) 2. eljárás
A cím szerinti vegyületet egy másik módszer szerint, a következőképpen állítjuk elő.
Egy 12 literes négy-nyakú gömblombikot felszerelünk egy keverőberendezéssel, erős nitrogénáramban lánggal kiszárítjuk, majd miután a lombik lehűlt, bemérünk 120 g (376 mmól, 1 ekvivalens) N-alfa-t-butoxi-karbonil-N8-nitro-L-arginint nitrogénáramban, majd hozzáadunk 6 1 vízmentes tetrahidrofuránt (Aldrich, biztonsági zárás) egy kanüíön keresztül. A lombikot ezután ellátjuk egy hőmérővel, majd a kapott szuszpenziót 50°-ra melegítjük egy lángpisztollyal, miközben keverjük. A keveréket ezután 5°-ra lehűtjük jégfiirdő vei, majd tovább ezen a hőmérsékleten tartjuk jég/aceton fürdővel.
Azalatt, míg az oldat eléri a -5°C hőmérsékletet, egy 500 ml-es lombikba bemérünk 36,66 g (376 mmól, 1 ekvivalens) Ν,Ο-dimetil-hidroxil-amin-hidrokloridot és 300 ml diklór-metánban szuszpendáljuk. A szuszpenziót 5 percig nitrogénnel öblítjük, majd 0°-ra lehűtjük, hozzáadunk egy fecskendőn keresztül nitrogénatmoszférában 46 ml, 1 ekvivalens N-metil-piperidint, és a kapott keveréket rövid ideig ultrahanggal kezeljük, hogy a teljes oldódás és a szabad bázis képződés végbemenjen, majd visszahűtjük 0°-ra jégfürdővel nitrogénat-44moszférában. Az így kapott szabad bázist tartalmazó oldatot használjuk később.
Ha a fenti arginin oldat a -5°-ot elérte, egy fecskendővel 45 ml N-metil-piperidint 5 perc elteltével 46 ml izobutil-klór-hangyasavésztert (0,95 ekvivalens) adagolunk egy fecskendőn keresztül. A kapott oldatot 15 percen keresztül -5°-on kezeljük, majd ezután a fentiek szerint előállított N,O-dimetil-hidroxil-amin szabad bázist tartalmazó oldatot adagoljuk be egy kanülön keresztül 15 perc alatt. A kapott keveréket -5°C hőmérsékleten további 1,5 órán át keverjük, amikoris vékonyrétegkromatográfiával (1/10/90 ecetsav/metanol/diklór-metán) kimutatjuk, hogy a reakció teljesen végbement. A keveréket még hidegen szűrjük, a sót 400 ml hideg tetrahidrofuránnal mossuk és a szűrletet vákuumban betöményítjük forgó bepárló alkalmazásával, így egy sárga színű habot nyerünk.
A nyers intermediert feloldjuk 300 ml diklór-metánban és szilikagél oszlopra adagoljuk (70-230 mesh, 7x50 cm). Az oszlopot először 2 1 diklór-metánnal, majd 2 1 2%-os metanol/diklór-metán eleggyel eluáljuk. Ezt 5% metanol/diklór-metán eleggyel való eluálás követi addig, amíg az összes terméket eluáljuk (az eluátumot UV aktivitásra vizsgáljuk, és ötször 1 1 frakciót veszünk le, míg az UV aktivitás megjelenik. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük vákuumban betöményítjük és nagyvákuumban tartjuk 1 éjszakán át, így 120,1 g (88%) N-alfa-t-butoxi-karbonil-N8-nitro-L-arginint-(Ν,Ο-dimetil-hidroxil-amidot nyerünk halványsárga hab formájában. Ezt 300 ml diklór-metánban 300 ml töluolban oldjuk,
I
-45majd az illékony anyagot eltávolítjuk vákuumban az összes maradék víz vagy metanol eltávolítására.
120,1 g (331,4 mmól) N-alfa-t-butoxi-karbonil-N8-nitro-L-arginint-(N,O-dimetil-hidroxil-amidot feloldunk 2,8 1 vízmentes (Aldrich, biztonsági zárás) tetrahidrofuránban és egy 5 literes 4-nyakú gömblombikba visszük, amely mechanikai keverővei és alacsony hőmérsékleten mérésére alkalmas hőmérővel van ellátva. Az oldatot -70°-ra lehűtjük szárazjég/aceton elegy gyel és hozzáadunk egy kanülön keresztül közvetlenül egy 100 ml Aldrich, biztonsági zárás üvegből 300 ml 1 mólos tetrahidrofurános LiAlH4 oldatot. Ezután további 5 ml 1 mólos LiAlHí/tetrahidrofurán oldatot adagolunk fecskendőn keresztül (összesen 331 ml). Ezen adagolás közben a hőmérsékletet -60° alatt tartjuk. A keveréket 0,5 órán át -70°-on keverjük, majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk, a keveréket hagyjuk lassan 0°-ra melegedni (kb. 2,5 óra). -30 és -20°C között egy sűrű zagyot nyerünk. Amikor a rekaciókeverék hőmérséklete a 0°-ot elérte, kis mennyiségű alikvot részt kiveszünk, etil-acetát/2 mól kálium-biszulfát között megosztjuk, és a szerves fázist vékonyrétegkromatográfiával (szilikagél, etil-acetát) analizáljuk.
Ha úgy ítéltük, hogy a reakció végbement, lehűtjük -70°-ra, hozzáadunk egy csepegetető tölcsérrel 503 ml 2 mólos kálium-biszulfátot olyan sebsséggel, hogy a hőmérsékletet -30°C alatt tartsuk. A hűtőfürdőt ezután eltávolítjuk, a keveréket hagyjuk 0°-ra melegedni kb. 2 óra alatt, amikoris a fehér kiváló csapadékot leszűrjük. A fehér, szilárd anyagot 500 ml hideg tetrahidrofuránnal mossuk, a szűrletet vákuumban betöményítjük forgó bepárlóval addig, amíg az összes tetrahidrofuránt eltá-46volítjuk, és a visszamaradó fehér, iszapos anyag túlnyomórészt vizes. A terméket 1,5 1 etil-acetátban oldjuk, kétszer 200-200 ml 0,2 mólos sósavval mossuk, a sósavas extraktumokat 400 ml etil-acetáttal visszextraháljuk, a szerves extraktumokat egyesítjük és kétszer 200-200 ml telített nátrium-hidrogén-karbonáttal extraháljuk. A hidrogén-karbonátos extraktumokat szintén vissza extraháljuk 400 ml etil-acetáttal. A szerves fázisokat ezután egyesítjük, 200 ml sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot ezután szűrjük, vákuumban forgóbepárlóban betöményí tjük, majd nagyvákuumba helyezzük 1 éjszakára, így 89 g cím szerinti vegyületet nyerünk fehér, szilárd anyag formájában. Ezt az anyagot szilikagélen kromatografáljuk (0-»10% metanol/diklór-metán gradiens). A tiszta frakciókat egyesítjük, betöményítjük, így 75 g (74%) cím szerinti vegyületet nyerünk fehér, szilárd anyag formájában.
3. példa
N-alfa-t-Butoxi-karbonil-N8-nitro-L-argininal-etiI-ciklol ((3) képletű vegyület)
41,60 g (0,137 mól) 2. példa szerinti vegyületet feloldunk 200 ml etanolban, és hozzáadunk 1 ml koncentrált sósavat. Miután a reakció a TLC szerint végbement (szilikagél, 10% metanol/diklór-metán) az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a nyers terméket flash kromatográfíával tisztítjuk (szilikagél oszlop, 230-400 mesh, 0-»10% etil-acetát/diklór-metán). A frakciókat egyesítjük, így 36,88 g (81%) cím szerinti vegyületet nyerünk halványsárga hab formájában. Rf=0,62 (szilikagél,
95/5=CH2Cl2/metanol).
4. példa
-47«···· · · · · · • ···· ·· · ·*
Ng-Nitro-L-argininal-etil-ciklol-hidrokloridsó ((4) képletű vegyület) g 3. példa szerinti vegyületet feloldunk 500 ml vízmentes etanolban 0°-on és lassan hozzáadunk 500 ml sósavval telített vízmentes etanolt. A kapott keveréket hagyjuk 25°-ra melegedni, majd vékonyrétegkromatográfíával ellenőrizzük. Az igen poláros termék megjenése a kívánt vegyület. A sósav legnagyobb részét száraz nitrogénárammal eltávolítjuk, és a szerves oldószert vákuumban eltévolítjuk. így 33 g cím szerinti vegyületet nyerünk sárgásá-fehéres szilárd anyag formájában, ezt további tisztítás nélkül használjuk.
5. példa (D)-N8-N02-arginin-szarkozin-benziIészter-hídrokIoridsó ((5) képletű vegyület)
6,2 g (19,4 mmól) Boc-D-Ng-nitroarginint feloldunk 100 ml vízmentes dimetil-formamidban és keverés közben hozzáadunk
8,2 g (23,3 mmól) szarkozin-benzilészter-para-toluolszulfonsav-sót, majd 8,6 g (19,4 mmól) benzotriazol-l-il-oxi-trisz-(dimetil-amino)-foszfonium-hexafluor-foszfátot és 10,6 ml (97,1 mmól) N-metil-morfolint. A kapott keveréket 16 órtán át szobahőmérsékleten keverjük, majd feloldjuk 900 ml etil-acetátban és 300-300 ml vízzel, 1 mólos vizes sósavval, vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és sóoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Rf=0,39 (l/9=metanol/diklór-metán). A kapott olajos anyagot 50 ml diklór-metánban oldjuk, és 50 ml 4 mólos sósav/dioxán oldattal kezeljük. 5 óra elteltével a cím szerinti vegyületet a keverék 500 • · ·
-48ml éterbe való öntésével kicsapjuk erőteljes keverés közben. A csapadékot szűrjük, vákuumban szárítjuk, így 8 g cím szerinti vegyületet nyerünk szürkésfehér por formájában, kihozatal kvantitatív.
6. példa (D)-KámforszuIfonil-(D)-Ng-N02-arginin-szarkozin-benzilészter ((6) képletű vegyület)
4,19 g 810,1 mmól) 5. példa szerinti vegyületet feloldunk 10 ml vízmentes dimetil-formamidban és 50 ml tetrahidroíuránban és hozzáadunk 3,7 g (15,1 mmól) (D)-kámforszulfonil-kloridot, majd 7 ml (50,3 mmól) trietil-amint. A kapott keveréket 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd feloldjuk 800 ml etil-acetátban és 200-200 ml vízzel, 1 mólos vizes sósavval, vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és sóoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott olajos anyagot diklór-metánban oldjuk, szilikagélen szűrjük, majd először 500 ml diklór-metánnal, majd 1000 ml l/9=metanol/diklór-metán eleggyel eluáljuk. A metanolt/diklór-metán frakciót betöményítjük, így 5,7 g (95%) cím szerinti vegyületet nyerünk szürkésfehér hab formájában. Rf=0,45 (1 /9=metanol/diklór-metán).
7. példa (D)-Kámforszulfonil-(D)-N8-N02-arginin-szarkozin ((7) képletű vegyület)
2,5 g (10%) palládium/szén katalizátort 300 ml metanolban oldott 5,7 g (9,57 mmól) 6. példa szerinti vegyülethez adagolunk ·· ·»«· ····
-49nitrogénáramban. A kapott keveréket 1 atmoszférán 16 órán át hidrogénezzük, majd szűrjük, betöményítjük, így 4,5 g (96%) cím szerinti vegyületet nyerünk fehér hab formájában.
8. példa (D)-KámforszuIfoniI-(D)-N8-N02-arginin-szarkozin-Ng-N02-argininciklusos OEt-aminal ((8) képletű vegyület)
1,64 g (6,1 mmól) 4. példa szerinti vegyületet és 2 g (4,1 mmól) 7. példa szerinti vegyületet keverés közben feloldunk 20 ml vízmentes acetonitrilben, majd hozzáadunk 0,28 g (2 mmól)
1-hidroxi-7-azabenztriazolt és 1,5 g (4,1 mmól) O-(7-azabenztriazol-l-il)-l,l,3,3-tetrametil-uronium-hexafluor-foszfátot, végül 1,7 ml (15,8 mmól) N-metil-morfolint. 16 óra elteltével a keveréket 600 ml etil-acetáttal hígítjuk, 150-150 ml vízzel, 1 mólos vizes sósavval, vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és sóoldattal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott olajat kromatografáljuk (szilikagél, 4/l/4=hexán/metanol/diklór-metán), így 1,25 g (43%) cím szerinti vegyületet nyerünk szürkésfehér hab formájában. Rf=0,26 (l/9=metanol/diklór-metán).
9. példa (D)-Kámforszulfonil-(D)-arginin-szarkozin-arginin-ciklusos OEt-aminal ((9) képletű vegyület)
1,25 g (10%) palládium/szén katalizátort 500 ml-es Parr edénybe teszünk, hozzáadunk 10 ml vizet és 4 ml jégecetet, majd 100 ml metanolban oldott 1,25 g (1,74 mmól) 8. példa szeI • · · · · · «· ·»*· ··*·
-50rinti vegyületet. A keveréket hidrogénatmoszférában 40 psi nyomáson 3 napig rázzuk, majd a katalizátort szűrjük, a szűrletet vákuumban betöményítjük, a kapott olajat azeotroposan toluollal desztilláljuk az ecetsav eltávolítására, így 1 g cím szerinti vegyületet nyerünk kvantitatív kihozatallal.
10. példa (D)-KámforszuIfonil-(D)-arginin-szarkozin-arginin-aldehid ((10) képletű vegyület) g (1,7 mmól) 9. példa szerinti vegyületet feloldunk 20 ml 50/50=víz/acetonitril elegyben keverés közben, lehűtjük 0°-ra jégfürdővel, majd az oldathoz lassan, 50 ml 60 t%-os hexafluor-foszforsav/víz oldatot adunk. 1 óra elteltével a keverék pH-ját pH=4 értékre beállítjuk, telített vizes nátium-acetáttal. A keveréket ezután celliten szűrjük. A cím szerinti vegyületet a szűrletből nyerjük ki preparatív HPLC-vel (2 inch Vydac C18 oszlop,
7->28% acetonitril/víz gradiens, amely 0,1% trifluor-ecetsavat tartalmaz, 6 perc, áramlási sebesség 115 ml/perc), a frakciókat egyesítjük és liofílizáljuk. Tömegspektroszkópiával (FAB) igazoljuk a molekulatömeget, amelynek számított értéke 598,7.
11. példa
Szarkozin-O-fluor-metilészter-hidrokloridsó ((11) képletű vegyület) g (158 mmól) Boc-szarkozint feloldunk 500 ml diklór-metánban, és keverés közben hozzáadunk 15,7 g (158 mmól) karbonil-diimidazolt. 15 perc elteltével 29,5 g (150 mmól)
9-fluorén-metanolt adagolunk és a keverést folytatjuk. 16 óra elteltével a keveréket 1200 ml etil-acetáttal hígítjuk, 300-300 ml i
« ·
-51 • » · · · « · fc * · ··· vízzel, 1 mólos vizes sósavval, vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és sóoldattal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott olajos anyagot 500 ml diklór-metánban oldjuk, 100 ml 4 mólos sósav/dioxán oldattal kezeljük, majd 12 óra elteltével a cím szerinti vegyületet kicsapjuk úgy, hogy a keveréket 1000 ml éterbe öntjük erőteljes keverés közben a csapadékot szűrjük, vákuumban szárítjuk, így 35 g (73%) cím szerinti vegyületet nyerünk szürkésfehér por formájában.
12. példa (D)-Ng-NO2-Arginin-szarkozin-O-fIuorenil-metilészter-hidrokloridsó ((12) képletű vegyület) g (31,3 mmól) Boc-(D)-N8-nitroarginint feloldunk 150 ml vízmentes dimetil-formamidban és keverés közben hozzáadunk 21,2 g (40,5 mmól) 11. példa szerinti vegyületet, majd ezt követően 13,9g (31,3 mmól) benztriazol-l-il-oxi-trisz-(dimetil-amino)-foszfonium-hexafluor-foszfátot és 120,7 ml (156,5 mmól) 2,4,6-kollidint. A kapott keveréket 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd feloldjuk 1200 ml etil-acetátban és 350-350 ml vízzel, 1 mólos vizes sósavval, vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és sóoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Rf=0,45 (l/9=metanol/diklór-metán).
A kapott olajos anyagot feloldjuk 500 ml diklór-metánban, hozzáadunk 100 ml 4 mólos sósav/dioxán oldatot. 12 óra eltelté4« • ♦ν» ··*·
-52vei a cím szerinti vegyületet kicsapjuk úgy, hogy a keveréket 500 ml dietil-éterbe öntjük, erőteljes keverés közben. A kapott csapadékot szűrjük, vákuumban szárítjuk, így 15 g (95%) cím szerinti vegyületet nyerünk szűrkésfehér por formájában.
13. példa
BenzilszulfoniI-(D)-Ng-NC>2-arginin-szarkozin ((13) képletű vegyület)
7,5 g 14,8 mmól) 12. példa szerinti vegyületet feloldunk 30 ml vízmentes dimetil-formamidban, és 45 ml acetonitrilben és hozzáadunk 4,2 g (22,3 mmól) α-toluolszulfonil-kloridot, majd 12,9 ml (74,3 mmól) diizopropil-etil-amint. A kapott keveréket 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 7,3 ml (74,2 mmól) piperidint adunk a fluorenil-metil-csoport eltávolítására. További 12 óra után a keveréket 600 ml etil-acetátban feloldjuk és kétszer 200-200 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatba extraháljuk. A vizes frakciókat egyesítjük, 200 ml etil-acetátban mossuk, majd pH=4-ig megsavanyítjuk koncentrált sósavval. Ezután kétszer 300-300 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves frakciókat 300 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldatot vákuumban eltávolítjuk. így 3,28 g (50%) cím szerinti vegyületet vegyületet nyerünk szürkésfehér hab formájában. Rp=0,15 (1 /9=metanol/diklór-metán).
14. példa
Benzilszulfonil-(D)-Ng-NC>2-arginin-szarkozin-Ng-N02-arginin-ciklusos OEt-aminal ((14) képletű vegyület)
-532,25 g (8,42 mmól) 4. példa szerinti vegyületet és 3,12 g (7,02 mmól) 13. példa szerinti vegyületet keverés közben feloldunk 10 ml vízmentes dimetil-formamidban és 30 ml vízmentes acetonitrilben. A kapott keveréket ezután 2,02 g (10,5 mmól) l-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidrokloridsót és 1,42 g (10,5 mmól) 1-hidroxi-benztriazol-monohidrátot, majd ezt követően 6 ml (4,5 mmól) diizopropil-etil-amint. 16 óra elteltével a keveréket vákuumban betöményítjük, majd 600 ml etil-acetáttal hígítjuk és 150-150 ml vízzel, 1 mólos vizes sósavval, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd sóoldattal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük az oldatot vákuumban eltávolítjuk, így 3,29 g (71 %) cím szerinti vegyületet nyerünk szürkésfehér hab formájában. TLC-vel két folt mutatkozik, Rf=0,40, illetve 0,50 (1 /9=metanol/diklór-metán).
15. példa
Benzilszulfonil-(D)-arginin-szarkozin-arginin-ciklusos
OEt-aminal ((15) képletű vegyület) g (10%) szénhordozós palládiumot 500 ml-es Parr edénybe teszünk, majd hozzáadunk 10 ml vizet és 10 ml jégecetet. A keverékhez ezután 100 ml etanolban oldott, 3,29 g (5 mmól) 4. példa szerinti vegyületet adagolunk, majd a keveréket hidrogénatmoszférában 40 psi nyomáson 5 napon át rázzuk. (A katalizátort kétszer eltávolitottuk és újat tettünk). A katalizátort ezután szűréssel elválasztjuk, a szűrletet vákuumban betöményítjük, a kapott olajos anyagot azeotroposan toluollal desztil···· ····
-54láljuk a maradék ecetsav eltávolítására, így 2,8 g cím szerinti vegyületet nyerünk kvantitatív kihozatallal.
16. példa
Benzilszulfonil-(D)-arginin-szarkozin-arginin-aldehid ((16) képletű vegyület)
2,8 g (5 mmól) 15. példa szerinti vegyületet felodunk 40 ml vízben, lehűtjük 0°-ra jégfürdőn keverés közben, majd hozzáadunk lassan 40 ml koncentrált sósavat. 1,5 óra elteltével a reakció HPLC vizsgálat szerint végbement, ekkor a pH-t pH=4-re beállítjuk telített vizes nátrium-acetáttal. A kapott keveréket ezután celliten szűrjük. A cím szerinti vegyületet a szűrletből nyerjük preparatív HPLC-vei (2 inch Vydac Cl8 oszlop,
5-»17% acetonitril/víz gradiens, amely 0,1% trifluor-ecetsavat tartalmaz, átfutási idő 55 perc, áramlási sebesség 115 ml/perc), az egyesített frakciókat liofílizáljuk. A számított molekulatömeget, amely 539,6, tömegspektroszkópiával (FAB) igazoljuk.
17. példa (2-Karbometoxi)-benzolszulfonil-(D)-N8-nitroargininil-szarkozin-O-fluorenil-metilészter ((17) képletű vegyület)
0,99 ml (7,5 mmól) kollidint elkeverünk 25 ml acetonitrilben szuszpendált 1,5 g (3 mmól) 12. példa szerinti vegyüléttel és 0,77 g (3,3 mmól) 2-karbometoxi-benzolszulfonil-kloriddal szobahőmérsékleten. A keveréket 18 órán át keverjük, majd 30 ml desztillált vizet adunk hozzá és vákuumban betöményítjük és a visszamaradó anyagot kétszer 50-50 ml etil-acetáttal extraháljuk, 50 ml 3 %-os vizes sósavval, 50 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és • ·
-55betöményítjük vákuumban. 1,7 g 84% cím szerinti vegyületet nyerünk halványsárga hab formájában, Rf=0,81 (9/1 =diklór-metán/metanol).
18. példa (2-Karbometoxi)-benzolszulfonil-(D)-Ng-nitroa rgininal-sza rkozin ((18) képletű vegyület)
2,5 ml (25 mmól) piperidint 20 ml acetonitrilben oldott 1,7 g (2,5 mmól) 17. példa szerinti vegyülethez adagolunk, majd 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vákuumban betöményítjük, a visszamaradó anyagot 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, kétszer 50-50 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal extraháljuk, koncentrált sósavval pH=l értékig megsavanyítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban betöményítjük. így 1 g (80%) cím szerinti vegyületet nyerünk fehér hab formában.
Rr=0,10 (9/1 =diklór-metán/metanol).
19. példa (2-Karbometoxi)-benzolszulfonil-(D)-Ng-nitroa rgininal-sza rkozin-Ng-nitroarginin-etil-amin ((19) képletű vegyület) g (2 mmól) 18. példa szerinti vegyületet és 0,66 g (2,5 mmól) 4. példa szerinti vegyületet 20 ml acetonitrilben szuszpendálunk, majd hozzáadunk 0,48 g (2,5 mmól) 1 -etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidrokloridsót, majd 0,34 g (2,5 mmól) 1-hidroxi-benztriazol-monohidrátot. A keveréket 30 percen át keverjük, majd 0,70 ml (56 mmól) N-metil-morfolint adunk hozzá. 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük a ke véré• ·
-56ket, majd vákuumban betöményítjük, a visszamaradó anyagot kétszer 50-50 ml etilacetáttal extraháljuk, 50 ml 3%-os vizes sósavval, majd 50 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban betöményítjük. így 0,77 g (55%) cím szerinti vegyületet nyerünk halványsárga hab fromájában. Rf=0,73 (9/l=diklór-metán/metanol).
20. példa (2-Karbometoxi)-benzolszulfonil-(D)-argininal-szarkozin-arginin-etil-aminal ((20) képletű vegyület)
0,77 g (1,1 mmól) 19. példa szerinti vegyületet feloldunk 20 ml metanolban, 5 ml ecetsavban és 5 ml desztillált vízben, majd a kapott oldatot egy 250 ml-es Parr készülékbe tesszük. Az edényt argongázzal átöblítjük, majd bemérünk 0,3 g (10%) palládium/szén katalizátort és a keveréket 50 psi nyomáson 2,5 napon át rázzuk, majd celliten szűrjük, betöményítjük vákuumban, így nyerjük a cím szerinti vegyületet szürkésfehér hab formájában.
21. példa (2-Karbometoxi)-benzolszuIfonil-(D)-argininal-szarkozin-argininal ((21) képletű vegyület)
0,3 g (0,49 mmól) 20. példa szerinti vegyületet feloldunk 8 ml (48 mmól) 6 n sósavban 0°-on, majd 0°-on 4 órán át, majd szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. A keveréket ezután 0°-ra visszahűtjük, hozzáadunk 20 ml telített nátrium-acetátot (pH=4-ig), majd az anyagot fordított fázisú HPLC-vel tisztítjuk, a kapott anygot liofilizáljuk, így ynerjük a terméket fehér por • · • · · >
-57formájában. Az elméleti molekulatömeget (583) spektrofotometriával (FAB) igazoljuk.
22. példa (D)-KámforszulfoniI-L-metionin-szulfon-O-benzilészter ((22) képletű vegyület)
3,86 g (12,5 mmól) L-metionin-szulfon-O-benzilészter-hidrokloridsót feloldunk 120 ml vízmentes 50/50=dimetil-formamid/tetrahidrofuránban elegyben, hozzáadunk 4,7 g (18,7 mmól) D-kámforszuífonil-kloridot, majd 8,7 ml (62,5 mmól) trietil-amint. A kapott keveréket 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd feloldjuk 800 ml etil-acetátban és 300-300 ml vízzel, 1 mólos vizes sósavval, vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és sóoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumabn eltávolítjuk. A kapott olajos anyagot diklór-metánban oldjuk, szilikagél szűrjük, először 5400 ml diklór-etánnal, majd 1000 ml l/9=metanol/diklór-metán eleggyel eluáljuk. A metanol/diklór-metános frakciót betöményítjük, így
5,4 g (88%) cím szerinti vegyületet nyerünk fehér hab formájában. Rf=0,65 (l/9=metanol/diklór-metán).
23. példa (D)-Kámforszulfonil-L-metionin-szulfon ((23) képletű vegyület)
5,4 g (11,1 mmól) 22. példa szerinti vegyületet feloldunk 400 ml metanolban és nitrogénáramban hozzáadunk 2,5 g (10%) palládium/szén katalizátort. A kapott keveréket 1 atmoszféra nyomáson 16 órán át hidrogénezzük, majd szűrjük, a szűrletet vákuumban betöményítjük, így 4,1 g (94%) cím szerinti vegyü• · · «
-58letet nyerünk, fehér hab formájában. Rf=0,2 (1 /9=metanol/diklór-metán).
24. példa (D)-Kámforszulfonil-L-metionin-szulfon-szarkozin-O-benzilészter ((24) képletű vegyület)
3,7 g (9,4 mmól) 23. példa szerinti vegyületet feloldunk 47 ml dimetil-formamidban, keverés közben hozzáadunk 3,3 g (9,4 mmól) szarkozin-O-benzilészter-para-toluolszulfonátsót, majd
5,1 ml (47 mmól) N-metil-morfolint és 5,4 g (9,4 mmól) benztriazol-l-il-oxi-trisz-(dimetil-amino)-foszfonium-hexafluor-foszfátot. A kapott anyagot 16 órán át keverjük, majd feloldjuk 700 ml etil-acetátban és 250-250 ml vízzé, 1 mólos vizes sósavval, vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és sóoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 5,16 g (96%) cím szerinti vegyületet nyerünk szürkésfehér hab formájában. Rf=0,3 (l/9=metanol/diklór-metán).
25. példa (D)-KámforszuIfoniI-L-metionin-szulfon-szarkozin ((25) képletű vegyület)
5,16 g (9,01 mmól) 24. példa szerinti vegyületet feloldunk 300 ml metanolban és nitrogénáramban hozzáadunk 4 g (10%) palládium/szén katalizátort és a kapott keveréket 1 atmoszféra nyomáson 16 órán át hidrogénezzük. A keveréket ezután szűrjük, vákuumban betöményítjük, így 3,79 g (88%) cím szerinti vegyületet nyerünk fehér hab formájában. Rf=0,2 (1 /9=metanol/diklór-metán).
• ·
-5926. péld (D)-Kámforszulfonil-L-metionin-szulfon-szarkozin-Ng-N02-arginin-ciklusos OEt-amin ((26) képletű vegyület)
0,85 g (3,1 mmól) 4. példa szerinti vegyületet keverés közben feloldunk 6 ml vízmentes dimetil-formamidban és 16 mé vízmentes acetonitrilben. A keverékhez ezután 1,7 ml (15,8 mmól) N-metil-morfolint, majd 1,15 g (2,38 mmól) 25. példa szerinti vegyületet 0,65 g (4,7 mmól) hidroxi-benzitriazol-amint és 1,8 g (4,7 mmól) 2-(lH-benztriazol-l-il)-l,l,3,3-tetrametil-uronium-hexafluor-foszáftot. A keveréket ezután 16 órán át keverjük, majd 500 ml etil-acetáttal hígítjuk, 200-200 ml vízzel, 1 mólos vizes sósavval, vízzel, telített vizes nátrium-karbonáttal és sóoldattal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó olajos anyagot kromatografáljuk szilikagél (4/l/4=hexán/metanol/diklór-metán), így 0,61 g (35%) cím szerinti vegyületet nyerünk szürkésfehér hab formájában. Rf=0,45 (1 /9=metanol/diklór-metán).
27. példa (D)-Kámforszulfonil-L-metionin-szuIfon-szarkozin-arginin-ciklusos OEt-aminal ((27) képletű vegyület)
0,5 g (10%9 palládium/szén katalizátort egy 500 ml-es Parr készülékbe teszünk, hozzáadunk 6 ml vizet és 10 ml jégecetet. A kapott keverékhez ezután 60 ml metanolban oldott 0,61 g (0,84 mmól) 26. példa szerinti vegyületet adagolunk és 40 psi nyomáson 3 napon át hidrogénatmoszférában rázzuk. A katalizátort i
• ·
-60ezután szűrjük, a szűrletet vákuumban betöményítjük, a visszamardó olajos anyagot toluollal azeotroposan ledesztilláljuk a maradék ecetsav eltávolítására, így 0,5 g (87%) cím szerinti vegyületet nyerünk.
28. példa (D)-Kámforszulfonil-L-metionin-szulfon-szarkozin-arginin-aldehid ((28) képletű vegyület)
0,5 g (0,73 mmól) 27. példa szerinti vegyületet feloldunk 20 ml 50/50=víz/acetoniril elegyben keverés közben, és jeges fürdővel 0°-ra lehűtjük. A kapott oldathoz lassan 30 ml 60 tömeg%-os hexafluor-foszforsav/víz oldatot adagolunk, majd 1 óra elteltével a pH értékét pH=4-re beállítjuk telített vizes nátrium-acetáttal. A keveréket ezután celliten szűrjük, a cím szerinti vegyületet a szűrletből preparatív HPLC-vel nyerjük ki (2 inch, Vyadc C18 oszlop, 15-35% acetontril/víz gradiens, amely 0,1% trifluor-cetesavat tartalmaz, átfutási idő 40 perc, áramlási sebesség 115 ml/perc), majd az egyesített frakciókat liofílizáljuk. A számított molekulatömeget (605,7) tömegspektrometriával (FAB) igazoljuk.
29. példa
N-Boc-(D)-Metionil-szarkozin-benzilészter ((29) képletű vegyület)
17,1 g (68,58 mmól) N-Boc-(D)-metionint és 24,08 g (68,60 mmól) szarkozin-benzilészter-tozilátsót 110 ml acetonitrilben és 25 ml dimetil-formamidban 0°-on szuszpendálunk, majd hozzáadunk 30,34 g (68,58 mmól) benztriazol-l-il-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfonium-hexafluot-foszfátot és
-61 20,83 g (205,83 mmól) N-metil-morfolint. 30 perc után a jégfurdőt eltávolítjuk, és a keveréket 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a térfogatot vákuumban 25°-on lecsökkentjük, így egy olajos anyagot nyerünk, ezt 250 ml etil-acetátbnan oldjuk, majd egymást követően 50 ml 1 n sósavval, 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonáttal és 50 ml sóoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük és a kapott nyers terméket oszlopkromatográfíával szilikagélen tisztítjuk (60/40=hexán/etil-acetát), így 26,07g (92,6%) cím szerinti vegyületet nyerünk olaj formájában. A vékonyrétegkromatográfiával a cím szerinti anyag egyetlen foltot mutat, Rf=0,55 (szilikagél,
3/2=etil-acetát/hexán).
30. példa
N-Boc-(D)-Metionil-szulfon-szarkozin-benzilészter ((30) képletű vegyület) g (63 mmól) 29. példa szerinti vegyületet feloldunk 335 ml jégecetben, hozzáadunk48,7 g (316,5 mmól) nátrium-percorát-tetrahidrátot és a kapott anyagot 55°-ra melegítjük. 2,5 órán át ezen a hőmérsékleten végezzük a reakciót, majd a keveréket 1,1 liter sóoldattal hígítjuk, a vizes fázist négyszer 250-250 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot ezután szűrjük, vákuumban betöményítjük, majd ismételten 200 ml toluollal azeotroposan váuumban az ecetsavat eltávolítjuk. A visszamaradó iszapos anyagot 200 ml etil-acetátban oldjuk, szűrjük, a szürletet betöményítjük, így 24,15 g (86,2%) cím szerinti vegyületet nyerünk fehér, szilárd anyag fromájában.
I
-62Vékonyrétegkromatográfíával az anyag egyetlen foltot mutat, Rf=0,30 (szilikagél, 2/3=etil-acetát/hexán).
31. példa
N-benzil-szulfonil-(D)-metioninil-szulfon-szarkozin-benzilészter ((31) képletű vegyület) g (15,8 mmól) 30. példa szerinti vegyületet feloldunk 50 ml diklór-metánban, majd hozzáadunk 27 ml 4 mólos sósavat dioxánban és a kapott keveréket több órán át szobahőmérsékleten keverjük addig, amíg az összes kiindulási anyag elfogy. A keveréket ezután vákuumban betöményítjük, a visszamaradó olajos anyagot acetonitrilben oldjuk, majd vákuumban betöményítjük. Ezt háromszor megismételjük. A visszamaradó olajos anyagot 17 ml acetonitrilben és 5 ml dimetil-formamidban szuszpendáljuk, jégfürdő hőmérsékletére lehűtjük és hozzáadunk 5,28 g (23,7 mmól) benzilszulfonil-kloridot és 4,80 g (47,5 mmól) N-metil-morfolint. 30 perc elteltével a jégfürdőt eltávolítjuk és az anyagot további 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban betöményítjük, a kapott olajos anyagot 20 ml etil-acetátban oldjuk és egymást követően 5 ml 1 n sósavval, 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonáttal és 50 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és a szerves fázist vákuumban betöményítjük. Az így nyert nyers terméket ezután oszlopkromatográfiával szilikagél tisztítjuk (3/7=hexán/etil-acetát), így 4,42 g (56,3%) cím szerinti vegyüI letet nyerünk a szilárd anyag formájában. Az anyag vékonyrétegkromatográfíára egyetlen foltot mutat, Rf=0,70 (szilikagél, 95/5=diklór-metán/metanol).
I • · · ·
-6332. példa
N-benzil-szulfonil-(D)-metioninil-szulfon-szarkozinsav ((32) képletű vegyület)
4,42 g (8,9 mmól) 31. példa szerinti vegyületet feloldunk 200 ml tetrahidrofuránban, hozzáadunk 0,8 g (10%) palládium/szén katalizátort és a keveréket 1 atmoszféra hidrogéngáz nyomáson 18 órán át keverjük. Ezután a katalizátort leszűrjük az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó olajos anyagot telített nátrium-hidrogén-karbonáttal oldjuk. Ezt az oldatot azután 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist dekantáljuk, a visszamaradó vizes fázist 100 ml etil-acetátra rétegezzük és 3 n sósavval pH=2 értékig megsavanyítjuk (pH papír). Ezután a fázisokat elválasztjuk, a szerves réteget félre teszszük és a vizes fázist tovább extraháljuk háromszor 100-100 ml etil-acetáttal. A szerves extraktumokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük. így 3,17 g (87,6%) cím szerinti vegyületet nyerünk habos szilárd anyag formájában. A vékonyrétegkromatográfiára az anyag egyetlen foltot ad,
Rf=0,50 (szilikagél, 90/10/2=diklór-metán/metanol/ecetsav).
33. példa
N-benzil-szulfonil-(D)-metioninil-szulfon-szarkozin-nitroarginin-etil-amin ((33) képletű vegyület)
1,22 g (3 mmól) 32. példa szerinti vegyületet és 1,6 g (6 mmól) 4. példa szerinti vegyületet 15 ml acetonitrilben és 9 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, majd hozzáadunk 0,61 g (4,5 mmól) 1-hidroxi-benztriazol-monohidrátot, 1,71 g (4,5
-64mmól) 2-( 1 H-benztriazol-1 -il)-1,1,3,3-tetrametil-utonium-hexafluor-foszfátot, majd 1,5 g (15 mmól) N-metil-morfolint. A kapott anyagot 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a térfogatot 25°-on vákuumban lecsökkentjük, a kapott olajos anyagot 600 ml etil-acetátban oldjuk, majd egymást követően 150 ml 1 n sósavval, 150 ml telített nátrium-hidrogén-karbonáttal, és 150 ml sóoldattal mossuk. A szerves réteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük, a kapott nyers terméket oszlopkromatográfíával szilikagél tisztítjuk (97,5/2,5=diklór-metán/metanol), így 1,6 g (32,3%) cím szerinti vegyületet nyerünk szilárd anyag fromájában. Vékonyrétegkromatográfíával az anyag egyetelen foltot mutat Rf=0,60 (szilikagél, 90/10/2=metán/metanol/ecetsav).
34. példa
N-benzil-szulfonil-(D)-metioninil-szuIfon-szarkozin-arginin-etil-amin-acetátsó ((34) képletű vegyület)
0,50 g 80,80 mmól) 33. példa szerinti vegyületet feloldunk 40 ml metanolban, 7 ml vízben és 0,3 ml jégecetben. A kapott oldathoz 0,25 g (10%) palládium/szén katalizátort adunk és a keveréket egy Parr készülékbe tesszük és 40 psi hidrogénnyomásonl8 órán át szobahőmérsékleten rázzuk, eddigre a kiindulási anyag elfogy. A katalizátort ezután leszűrjük, az oldat térfogatát vákuumban 25°-on lecsökkentjük, a visszamaradó olajos anyaghoz toluolt adunk, többször bepároljuk, majd metanolt adagolunk és elpárologtatunk. így 0,48 g (95%) cím szerinti vegyületet nyerünk fehér szilárd anyag formájában.
··« · ······
-6535. példa
N-benzil-szulfonil-metioninil-szulfon-szarkozin-argininal ((35) képletű vegyület)
0,48 g (0,75 mmól) 34. példa szerinti vegyületet egy műanyag reakcióedénybe teszünk és 50 ml acetonirtilben és 50 ml ionmentesített vízben feloldjuk. A kapott oldatot 0°-ra lehűtjük, hozzáadunk 10 ml hexafluor-foszforsavat (60 tömeg% víz)
0°-on, majd a keveréket ezen a hőmérsékleten 2 órán át keverjük, eddigre a kiindulási anyag elfogy. A rekaciókeverékhez ezután 100 ml 2,5 mólos nátrium-acetátot adunk, ekkor a pH értéke pH=5-re emelkedik. A cím szerinti vegyületet preparatív HPLC-vel tisztítjuk (2 inch Vyadc Cl8 oszlop, 115 ml/perc áramlási sebesség, 6-25% acetonitril/víz gardiens, amely 0,1% TFA-t tartalmaz, táfutási idő 50 perc). A kapott anyag számított molekulatömegét (546,6) tömegspektroszkópiával (FAB) igazoljuk.
36. példa
S-(t-butil-acetát)-L-cisztein ((36) képletű vegyület) g (341,7 mmól) L-cisztein-hidroklorid-monohidátot és 27,33 g (683,4 mmól) nátrium-hidroxidot feloldunk 360 ml vízben és szobahőmérsékleten hozzáadunk 130 ml dioxánban 62,3 g (370,6 mmól) terc-butil-bróm-acetátot 30 perc alatt. A keveréket 18 órán át keverjük, eközben sűrű csapadék képződik. A szilárd anyagot leszűrjük, 100 ml dietil-éterrel mossuk, majd nagyvákuumban 40°-on szárítjuk, így 82,5 g (103,8%) nyers kihozatali! (beleértve a hozzá tapadó szervetlen só) cím szerinti vegyületet nyerünk.
-66···» ···· ···
37. példa
N-Boc-S-(t-butil-acetát)-L-cisztein ((37) képletű vegyület)
82,5 g (340,5 mmól) 30. példa szerinti vegyületet és 33,96 g (404 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot 600 ml ionmentesített vízben szuszpendálunk, majd hozzáadunk 350 ml dioxánban oldott 80,88 g (370 mmól) di-terc-butil-dikarbonátot és a kapott szuszpenziót 18 órán át keverjük. Az anyagot ezután kétszer 100-100 ml dietil-éterrel extraháljuk, a szuszpenziót 200 ml etil-acetáttal rétegezzük és 1 n sósavval pH=2-ig (pH papír) megsavanyítjuk. A kapott szerves fázist eltesszük, a vizes fázist tovább extraháljuk kétszer 200-200 ml etil-acetáttal. A szerves extraktumokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, így 84,3 g (74,6%) cím szerinti vegyületet nyerünk tiszta olaj formájában. Vékonyrétegkromatográfíára az anyag egyetlen foltot mutat, Rf=0,55 (szilikagél, 90/10/2=diklór-metán/metanol/ecetsav).
38. példa
N-Boc-S-(t-butil-acetát)-L-cisztein-szarkozin-O-benzilészert ((38) képletű vegyület)
57,32 g 8160,9 mmól) 37. példa szerinti vegyületet és 60 g (170,9 mmól) szarkozin-benzilészter-tozilátsót 300 ml acetonitrilben és 60 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk 0°-on, majd hozzáadunk 75,2 g (170,9 mmól) benztriazol-1-il-oxi-trisz-(dimetil-amino)-foszfonium-hexafluor-foszfátot és 51,9 g (512,7 mmól) N-metil-morfolint. 30 perc után a jégfürdőt • · ··
-67*· · • · · · · · · * · · ·»· · · «···· · · · ♦ · * ···· ·· · ·· eltávolítjuk, a keveréket 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a tréfogatot vákuumban 25°-on lecsökkentjük. A viszszamaradó olajos anyagot 250 ml etil-acetátban oldjuk, egymást követően 5 ml 1 n sósavval, 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonáttal és 50 ml sóoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban betöményítjük, a visszamaradó nyers terméket oszlopkromatográfíával szilikagél tisztítjuk (60/40=hexán/etil-acetát), így 68,1 g (80,2%) cím szerinti vegyületet nyerünk olaj formájában. Vékonyrétegkromatográfíára az anyag egyetlen foltot mutat, Rf=0,64 (szilikagél, 3/2=etil-acetát/hexán).
39. példa
S-(t-butil-acetát)-L-cisztein-szulfon-szarkozin-0-benzilészter-hidrokloridsó ((39) képletű vegyület)
55,6 g (111,96 mól) 38. példa szerinti vegyületet feloldunk 580 ml jégecetben, és hozzáadunk 86,1 g (559,8 mmól) nátrium-perborát-tetrahidrátot. A kapott keveréket 55°-on melegítjük
2,5 órán át, majd 1 1 sóoldattal hígítjuk, a vizes fázist négyszer 250-250 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot szűrjük, vákuumban betöményítjük, majd ismételten 200 ml toluollal azeotroposan vákuumban az ecetsavat eltávolítjuk. A visszamaradó szuszpenziót 200 ml etil-acetátban oldjuk, szűrjük, a szűrletet betöményítjük, így 50,6 g (85,5%) N-Boc-S-(t-butil-acetát)-L-cisztein-szulfon-szarkozin-O-benzilésztert nyerünk fehér, szilárd anyag fromájában. Vékonyrétegkroma·*«.· ··· *
-68• ·· · · • » · · » • « · ··· · • · · · · · · • ···· ·· · tográfiával az anyag egyetlen foltot mutat, Rf=0,50 (szilikagél, 3/2=etil-acetát/hexán).
48,6 ml (683 mmól) acetil-kloridot feloldunk 133 ml etil-acetátban, 0°-ra lehűtjük és lassan keverés közben hozzáadunk 25,5 ml (683 mmól) vízmentes metanolt. 10 perc elteltével a keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegem 30 perc alatt, majd visszahűtjük 0°-ra. A keverékhez ezután lassan 1000 ml vízmentes etil-acetátban oldott 20,78 g (42,7 mmól) N-Boc-S-(t-butil-acetát)-L-cisztein-szulfon-szarkozin-O-benzilésztert adunk. 4,5 óra után csökkentett hőmérsékleten a reakció TLC-re végbementnek tűnik (I/9=metanol/metilén-klorid). A keveréket ezután vákuumban 100 ml-re betöményítjük és a cím szerinti vegyületet kicsapjuk úgy, hogy keverés közben 600 ml dietil-éterbe öntjük. A cím szerinti vegyületet szűréssel eltávolítjuk, elválasztjuk, vákkumban szárítjuk, így 11,5 g (61%) fehér poranyagot nyerünk.
40. példa
N-(D)-KámforszuIfoniI-S-(t-butil-acetát)-L-cisztein-szulfon-szarkozin-O-benzilészter ((40) képletű vegyület)
3,9 g (9,22 mmól) 39. példa szerinti vegyületet és 3,5 g (13,8 mmól) (D)-kámfor-szulfonil-kloridot feloldunk keverés közben 20 ml vízmentes dimetil-formamidban és 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban. A keverékhez 6,4 ml (46,1 mmól) dietil-amint adunk, majd 16 óra elteltével 600 ml etil-acetáttal hígítjuk és 150-150 ml vízzel, 1 mólos vizes sósavval, vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és sóoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk,
-69• ·· • » · · » · · *4 · ··♦ · ·
4···« 4 · · · 4 ···· ·· · ·· szűrjük és vákuumban betöményítjük, így 3,89 g (70%) cím szerinti vegyületet nyerünk sárgás-színű hab formájában. Rf=0,84 (1 /9=metanol/diklór-metán).
41. példa
N-(D)-Kámforszulfonil-S-(t-butil-acetát)-L-cisztein-szulfon-sza rkozin ((41) képletű vegyület)
3,89 g (6,49 mmól) 40. példa szerinti vegyületet feloldunk 300 ml metanolban keverés közben nitrogénáramban. A keverékhez ezután 10 g palládiumkatalizátort adunk, erőteljesen keverjük 1 atmoszféra nyomáson, majd 16 óra elteltével a katalizátort leszűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A viszszamaradó olajos anyagot 100 ml etil-acetátban oldjuk, a terméket 150 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal extraháljuk, majd 100 ml etil-acetáttal mossuk, és koncentrált sósavban megsavanyítjuk. A terméket ezután háromszor 200-200 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, 200 ml sóoldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban betöményítjük. így 1,9 g (57%) cím szerinti vegyületet nyerünk fehér hab formájában.
42. példa (D)-Kámforszulfonil-S-(t-butil-acetát)-L-cisztein-szuIfon-szarkozin-Ng-N02-arginin-ciklusos OEt-aminal ((42) képletű vegyület)
1,5 g (5,59 mmól) 4. példa szerinti vegyületet és 1,9 g (3,72 mmól) 41. példa szerinti vegyületet keverés közben feloldunk 10 ml dimetil-formamidban és 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban. A kapott anyaghoz 0,76 g (5,6 mmól) 1-hidroxi-benztriazol• h*· ····
-70• · « · · · • · ··· « * *·· ····· • ···« ·· · ·»
-monohidrátot és 2,12 g (5,6 mmól) 2-(l H-benztriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronium-hexafluor-foszfátot, majd 2 ml (19 mmól) N-metil-morfolint adagolunk. 16 óra elételtével a keveréket 600 ml etil-acetáttal hígítjuk, 150-150 ml vízzel, 1 mólos vizes sósavval, vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és sóoldattal mossuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldatot vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó olajos anyagot kromatografáljuk (szilikagél, 4/l/4=hexán/metanol/diklór-metán), így 1,16 g (43%) cím szerinti vegyületet nyerünk szürkésfehér hab formájában. TLC-re az anyag két foltot mutat, Rf=0,40, illetve 0,47 (1 /9=metanol/diklór-metán).
43. példa (D)-Kámforszulfonil-cisztein-szulfon-s-(t-butil-acetát)-szarkozin-arginin-ciklusos OEt-aminal ((43) képletű vegyület) g (10%) palládium/szén katalizátort egy 500 ml-es Parr készülékbe teszünk, hozzáadunk 10 ml vizet és 3 ml jégecetet és a kapott keverékhez 100 ml metanolban oldott 1,16 g (1,6 mmól) 42. példa szerinti vegyületet adunk. A keveréket 1 napon át 40 psi hidrogénnyomáson rázzuk, majd a katalizátort szűrjük, a szűrletet vákuumban betöményítjük, a visszamaradó olajos anyagból toluollal azeotroposan az ecetsavat eltávolítjuk, így 1 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
44. példa (D)-Kámforszulfonil-s-(ecetsav)-cisztein-szulfon-szarkozin-arginin-aldehid ((44) képletű vegyület) ·*♦· ·♦·· «· • · • « • · · • ··«·
-71 **· · · ··· « · • » · fc · ·· <# *4 g (1,6 mmól) 43. példa szerinti vegyületet feloldunk 30 ml 50/50 víz/acetontril elegyben keverés közben és lehűtjük 0°-ra jégfürdőben. Az oldathoz lassan 50 ml 60 tömeg%-os hexafluor-foszforsav/víz oldatot adunk, majd 1 óra elteltével a pH-t kb. pH=4 értékre beállítjuk telített vizes nátrium-acetáttal. A keveréket ezután celliten szűrjük, a cím szerinti vegyületet a szűrletből HPLC-vel nyerjük ki (2 inch Vydac Cl8 oszlop, 8-27% acetonitril/víz gardiens, amely 0,1% trifluor-ecetsavat tartalmaz, áfutási idő 60 perc, áramlási sebesség 115 ml/perc), majd az egyesített frakciókat liofílizáljuk. A számított molekulatömeget (635,7) tömegspektroszkópiával (FAB) igazoljuk.
45. példa
Benzilszulfonil-metionin(szulfon)-metil-észter ((45) képletű vegyület)
4,9 g (30 mmól) karbonil-diimidazolt elkeverünk 60 ml diklór-metánban oldott 8 g (28,5 mmól) benzilszulfonil-metionin-szulont 0°-on, majd a keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és további 17 órán át keverjük. Ezután 2,3 ml (57 mmól) metanolt adagolunk, a keverést 17 órán át még folytatjuk, majd az anyagot vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyagot kétszer 100-100 ml etil-acetáttal extraháljuk, 75 ml vizes 3%-os sósavval, 75 ml sóoldattal, 75 ml telített nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban betöményítjük, így 6 g (71%) cím szerinti vegyületet nyerünk fehér hab formájában. Rf=0,ll (1/1 =etil-acetát/hexán).
46. példa t-Butil-N-ciklohexil-glicin
-72• ·* » · * * ♦ »··· · ((46) képletű vegyület)
7,6 ml terc-butil-bróm-acetátot 10 perc alatt 200 ml tetrahidrofuránban oldott 11,7 ml ciklohexil-aminhoz adagolunk 0°-on. Miután az adagolást befejeztük, a jégfürdőt eltávolítjuk és az anyagot szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. A keveréket ezután szűrjük, vákuumban betöményítjük, a terméket flash kromatográfiával szilikagél tisztítjuk (hexán/etil-acetát=4/l-»2/l), így 10,8 g (99,8%) tiszta olajat nyerünk. Rf=0,22 (l/l=etil-acetát/hexán).
47. példa
BenzilszuIfonil-metionin(szulfon)-N-ciklohexil-glicin-t-butilészter ((47) képletű vegyület) g (23,5 mmól) 46. példa szerinti vegyületet feloldunk 40 ml tetrahidrofuránban, majd 15 perc alatt hozzáadunk 2 m,ólos toluolos trimetil-alumínium oldatot (11,5 ml, 23 mmól) 0°-on.
Az anyagot 1,3 órán át keverjük, majd hozzáadunk 10 perc alatt 10 ml tetrahidrofuránban oldott 1,4 g (4,7 mmól) benzilszulfonil-metionin-szulfon-metilésztert, majd a keveréket szobahőmérsékletre melegítjük és itt 3 napon át keverjük. A keveréket ezután 50 ml hideg, 3%-os sósavba öntjük, amely még 50 ml etil-acetátot is tartalmaz, elválasztjuk, 50 ml etilacetáttal extraháljuk, 50 ml 3%-os sósavval és 50 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A visszamardó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (diklór-metán, metanol gradiens 2-5%), így 0,36 g (16%) cím szerinti vegyületet nyerünk narancsszínű olaj formájában.
Rf=0,81 (9/1 =diklór-metán/metanol).
-73fc·· ·»* · • w · · · · · • « · ··· 4 » ···· · · * · · · • ···· ·· V ··
48. példa
Benzilszulfonil-metioninil(szuIfon)N-ciklohexil-glicinil-Ng-nitrocikloarginin-etil-aminal ((48) képletű vegyület)
0,36 g (0,76 mmól) 47. példa szerinti vegyületet szobahőmérsékleten 3,5 órán tá 5 ml trifluor-ecetsawal és 5 ml diklór-metánnal keverünk, majd hozzáadunk 5 ml toluolt és a keverket vákuumban betöményítjük.
A visszamaradó anyagot 5 ml acetonitrilben oldjuk, hozzáadunk 0,223 g (0,76 mmól) 4. példa szerinti vegyületet, 0,18 g (0,91 mmól) l-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidrokloridsót, 0,12 g (0,91 mmól) 1-hidroxi-benztriazol-monohidrátot és végül 0,25 g (2,3 mmól) N-metil-morfolint. A keveréket szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd vákuumban betöményítjük, a visszamaradó anyagot kétszer 50-50 ml etil-acetáttal extraháljuk, 50 ml 3%-os vizes sósavval, 50 ml sóoldattal, 50 ml nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban betöményítjük. így 0,30 g (60%) terméket nyerünk halványsárga hab formájában. Rf=0,9 (9/l=diklór-metán/metanol).
49. példa
BenziIszulfonil-metioniniI(szulfon)N-ciklohexil-glicinil-cikloarginin-etil-aminal ((49) képletű vegyület)
0,30 g (0,47 mmól) 48. példa szerinti vegyületet feloldunk 12 ml metanolban, 2 ml ecetsavban és 2 ml desztillált vízben és a kapott oldatot egy 250 ml-es Parr készülékbe tesszük. A készüléket átöblítjük argonnal, majd bemérünk 15 g (10%) palládi-74um/szén katalizátort és a keveréket 45 psi hidrogénnyomáson
2,8 napon át rázzuk, majd szűrjük, celliten betöményítjük, így nyerjük a nyers terméket, ezt forsított fázisú HPLC-n tisztítjuk (2 inch Vydac Cl8 oszlop, áramlási sebesség 115 ml/perc 20-50% gardiens 50 perc,), majd a terméket liofílizáljuk, így 0,2 g (74%) cím szerinti vegyületet nyerünk fehér por formájában.
50. példa
Benzilszulfonil-metioninil(szulfon)N-ciklohexil-glicinil-argininal ((50) képletű vegyület)
0,20 g (0,34 mmól) 49. példa szerinti vegyületet feloldunk 3 ml acetonitrilben, jégfürdőn 0°-ra hűtjük, majd hozzáadunk 8 ml 6 n sósavat. A jégfürdőt ezután eltávolítjuk, a keveréket szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd további 1 ml koncentrált sósavat adagolunk. 1 óra elteltével 15 ml telített nátrium-acetátunk adagolunk, az oldatot szűrjük, HPLC-vel tisztítjuk. A terméket fordított fázisú HPLC-vel nyerjük ki (2 inch Vydac C18, 115 ml/perc áramlási sebesség, gradiens 13-45% acetonitril/víz, amely 0,1% trifluor-ecetsavat tartalmaz, átfutási idő 40 perc), majd liofílizáljuk, így nyerjük a cím szerinti terméket fehér por formájában. Az elméleti molekulatömeget (614) és képletet (C26H42N6O7S2) spektrofotometriával (FAB) igazoljuk.
51. példa
További benziIszuIfoniI-metioninil(szulfon)N-alkil-glicinil-cikloarginal vegyületek előállítása ((53) képletű vegyület)
A 45-50. példák szerinti eljárással állítjuk elő az (51), (51/1) és (51/2), valamint (51/3) képletű vegyületeket. Az előál-75lításnál a 46. példa szerinti ciklohexil-amin helyett más szubsztituált aminokat alkalmaztunk. Ilyenek például a következők: ciklohexil-metil-amin, 4-hidroxi-ciklohexil-amin, anilin, benzil-amin, ciklopentil-amin, izopropil-amin, izobutil-amin, R és S szek-butil-amin, 1-etil-l-amino-propán, n-butil-amin, n-propil-amin.
52. példa
Aszpartil-béta-benzilészter-szarkozin-O-fluorenil-metilészert-hidrokloridsó ((52) képletű vegyület)
5,6 g (18,3 mmól) szarkozin-O-fluorenil-metilészter-hidroklirdsót feloldunk 90 ml vízmentes dimetil-formamidban és keverés közben hozzáadunk 6,5 g (20,2 mmól) N-Boc-aszpartinsav-béta-benzilésztert, majd 8,12 g (18,4 mmól) benztriazol-1 -il-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfonium-hexafluor-foszfátot és 5 ml (36,7 mmól) 2,4,6-kollidint. A keveréket 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd feloldjuk 800 ml etil-acetátban és 200-200 ml vízzel, 1 mólos vizes sósavval, vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és sóoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Rf=0,85 (1 /9=metanol/diklór-metán).
A kapott olajos anyagot 200 ml diklór-metánban oldjuk és 50 ml 4 mólos sósav/dioxán oldattal kezeljük. 12 óra elteltével a cím szerinti vegyületet kicsapjuk úgy, hogy a keveréket 500 ml éterbe öntjük erőteljes keverés közben, majd szűrjük, vákuumban szárítjuk, így 8,5 g (86%) cím szerinti vegyületet nyerünk • · • ·
-76szürkésfehér por formájában. Rf=0,5 (l/9=metanol/diklór-metán).
53. példa (D)-Kámforszulfonil-aszpartil-béta-benzilészter-szarkozin ((53) képletű vegyület)
8,2 g (15,4 mmól) 52. példa szerinti vegyületet feloldunk 30 ml vízmentes dimetil-formamidban és 50 ml acetonitrilben, hozzáadunk 5,9 g (23,6 mmól) (D)-kmáforszulfonil-kloridot, majd 14 ml (78,7 mmól) diizopropil-etil-amint. Az anyagot 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 10 ml (100 mmól) piperidint a fluorenil-metilészter eltávolítására. További 12 óra elteltével a keveréket feloldjuk 600 ml etil-acetátban és kétszer 200-200 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal extraháljuk. A vizes fázisokat egyesítjük, 200 ml etil-acetáttal mossuk, majd sósavval kb. pH=4 értékig megsavanyítjuk. A kapott anyagot ezután kétszer 300-300 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat 300 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 6 g (55%) cím szerinti vegyületet nyerünk szürkésfehér hab formájában. Rf=0,38 (1 /9=metanol/diklór-metán).
54. példa (D)-Kámforszulfonil-aszpartil-béta-benzilészter-szarkozin-Ng-N02-arginin-ciklusos OEt-aminal ((54) képletű vegyület)
1,18 g (4,41 mmól) 4. példa szerinti vegyületet és 2,1 g (40,1 mmól) 53. példa szerinti vegyületet keverés közben felöl-ΊΊ dunk 10 ml vízmentes dimetil-formamidban és 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban. A kapott keverékhez hozzáadunk 0,81 g (6,02 mmól) 1-hidroxi-benztriazol-monohidrátot, 2,28 g (6,02 mmól) 2-( 1 H-benztriazol-1 -il)-1,1,3,3-tetrametil-uronium-hexafluor-foszfátot és 2 ml (20 mmól) N-metil-morfolint. 16 óra elteltével a keveréket 700 ml etil-acetáttal hígítjuk és 150 -150 ml vízzel, 1 mólos vizes sósavval, vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és sóoldattal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szárjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 2,65 g (91%) cím szerinti vegyületet nyerünk szürkésfehér hab formájában. A TLC két foltot mutat, Rp=0,43, illetve 0,54 (l/9=metanol/diklór-metán).
55. példa (D)-Kámforszulfonil-aszpartil—szarkozin-arginin-ciklusos OEt-aminal ((55) képletű vegyület) g (10%) palládium/szén katalizátort egy 500 ml-es Parr készülékbe adunk, majd hozzáadunk 10 ml vizet és 10 ml jégecetet. A keverékhez ezután 100 ml metanolban oldott 2,6 g (3,5 mmól) 50.példa szerinti vegyületet adunk, majd 1 napon át 40 psi hidrogénnyomáson rázzuk. A katalizátort ezután szűrjük, a szűrletet vákuumban betöményítjük, a visszamaradó olajos anyagból toluollal azeotroposan az ecetsavat eltávolítjuk, így 2 g cím szerinti vegyületet nyerünk, ezt HPLC-vel tisztítjuk (2 inch Vydac Cl8 oszlop, áramlási sebesség 115 ml/perc, 20-60% oldószer gradiens, 20 perc), így 0,7 g (30%) cím szerinti vegyületet nyerünk fehér por formájában.
56. példa • · • · · · · «
-78(D)-Kámforszulfonil-aszpartil—szarkozin-arginin-aldehid ((56) képletű vegyület)
0,7 g (1,2 mmól) 55. példa szerinti vegyületet feloldunk 20 ml 50/50=víz/acetonitril elegyben keverés közben, majd lehűtjük jégfürdővel 0°-ra. A kapott oldathoz ezután lassan 40 ml 60 tömeg%-os vizes hexafluor-foszforsav oldatot adunk, majd 1,5 óra elteltével a keverék pH-ját pH=4 körüli értékre beállítjuk telített vizes nátrium-acetáttal. Az így kapott keveréket celliten szűrjük, a cím szerinti vegyületet a szűrletből preparatív HPLC-vel nyerjük (2 inch Vydac Cl8 oszlop, 8-25% acetonitril/víz gradiens, amely 0,1% diklór-ecetsavat tartalmaz, átfutási idő 55 perc, áramlási sebesség 115 ml/perc), majd az egyesített frakciókat liofílizáljuk. Az eméleti molekulatömeget (557,6) tömegspektroszkópiával (FAB) igazoljuk.
57. példa
3-(3-Piridil)-alanin-szarkozin-benzilészter-hidrokloridsó ((57) képletű vegyület) g (37,5 mmól) Boc-3-(3-piridil)-L-alanint feloldunk 190 ml vízmentes dimetil-formamidban és keverés közben hozzáadunk 13,2 g (37,5 mmól) szarkozin-O-benzilészter-p-toluolszulfonsavsót, majd 16,6 g (35,5 mmól) benztriazol-l-il-oxi-trisz-(dimetil-amino)-foszfonium-hexafluor-foszfátot és 21 ml (187,7 mmól) N-metil—morfolint. A keveréket 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd feloldjuk 1000 1 etil-acetátban és 200-200 ml vízben, 1 mólos vizes sósavval, vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és sóoldattal mossuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az ol4 • · · · · · ·
-79···· ···· dószert vákuumban eltávolítjuk. Rf=0,57 (l/9=metanol/diklór-metán).
A kapott olajos anyagot 250 ml diklór-metánban oldjuk, majd hozzáadunk 50 ml 4 mólos sósav/dioxán oldatot. 12 óra elteltével a cím szerinti vegyületet kicsapjuk, úgy, hogy a keveréket 500 ml éterbe öntjük erőteljes keverés közben, majd szűrjük, vákuumban szárítjuk, így 5,78 g (42%) cím szerinti vegyületet nyerünk szürkésfehér por formájában.
58. példa (D)-Kámforszulfonil-3-(3-piridiI)-alanin-szarkozin-benzilészter ((58) képletű vegyület)
3,3 g (9,07 mmól) 57. példa szerinti vegyületet feloldunk 20 ml vízmentes dimetil-formamidban és 25 ml acetontrilben, hozzáadunk 3,4 g (D)-kámforszulfonil-kloridot, majd 6 ml (45 mmól) trietil-amint. A keveréket 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd feloldjuk 200 ml etil-acetátban, 100-100 ml vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és sóoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott olajos anyagot diklór-metánban oldjuk, szilikagélen szűrjük, először 500 ml diklór-metánnal, majd 1000 ml l/9=metanol/diklór-metán eleggyel eluáljuk. A metanolt/diklór-metános frakciót betöményítjük, így 3,33 g (68%) cím szerinti vegyületet nyerünk barnássárga hab formájában. Rf=0,52 (1 /9=metanol/diklór-metán).
59. példa (D)-Kámforszulfonil-3-(3-piridil)-alanin-szarkozin • · • · ·
-80((59) képletű vegyület)
3,33 g (6,15 mmól) 58. példa szerinti vegyületet feloldunk 200 ml metanolban nitrogénáramban, hozzáadunk 2,5 g (10%) palládium/szén katalizátort és a keveréket 1 atmoszféra hidrogéngáz nyomáson 4 napon át hidrogénezzük. A katalizátort a reakció során kétszer eltávolítottuk és újat adtunk. A keveréket szűrjük, vákuumban betöményítjük, így 2 g (72%) cím szerinti vegyületet nyerünk fehér hab formájában.
60. példa (D)-Kámforszulfonil-3-(3-piridiI)-alanin-szarkozin-Ng-N02-arginin-ciklusos OEt-aminal ((60) képletű vegyület)
1,54 g (5,76 mmól) 4. példa szerinti vegyületet és 2 g (4,4 mmól) 59. példa szerinti vegyületet keverés közben feloldunk 10 ml vízmentes dimetil-formamidban és 10 vízmentes acetonitrilben. A kapott keverékhez 1,3 g (6,6 mmól) l-etil-3-(3-dimetil-amino)-rpopil)-karbodiimid-hidrokloridsót, 0,9 g (6,6 mmól) 1-hidroxi-benztriazol-monohidrátot és 3 ml (22 mmól) diizopropil-etil-amint adagolunk. 16 óra elteltével a keveréket vákuumban betöményítjük, 500ml etil-acetáttal hígítjuk, 100-100 ml vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és sóoldattal extraháljuk, a szerve fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 2,07 g (70%) cím szerinti vegyületet nyerünk szürkésfehér hab formájában. A TLC két foltot mutat, Rf=0,35, illetve 0,40 (l/9=metanol/diklór-metán).
61. példa
I
-81 (D)-Kámforszulfonil-3-(3-piridil)-alanin-szarkozin-arginin-ciklusos OEt-aminal ((61) képletű vegyület)
Egy 500 ml-es Parr készülékbe bemérünk 2 g (10%) palládium/szén katalizátort, valamint 10 ml vizet és 6 ml jégecetet. A keverékhez ezután 100 ml metanolban oldott 2,07 g 83,11 mmól) 60. példa szerinti vegyületet adagolunk és a keveréket 40 TLC nyomáson 3 napon át hidrogénezzük. A katalizátort ezután szűrjük, a szűrletet vákuumban betöményítjük, a kapott olajos anyagból a visszamaradó ecetsavat toluollal azeotroposan eltávolítjuk, így 1,9 g cím szerinti vegyületet nyerünk kvantitatív kihozatallal.
62. példa (D)-Kámforszulfonil-3-(3-piridil)-alanin-szarkozin-arginin-aldehid ((62) képletű vegyület)
1,9 g (3,1 mmól) 61. példa szerinti vegyületet feloldunk 30 ml 50/50=víz/acetonitril elegyben keverés közben és jégfürdőben lehűtjük 0°-ra. A kapott oldothoz lassan 40 ml 60 tömeg%-os hexafluor-foszforsav/víz oldatot adunk, majd 2 óra elteltével a pH értékét kb. pH=4-re beállítjuk telített vizes nátrium-acetáttal. A keveréket ezután celliten szűrjük, a cím szerinti vegyületet a szűrletből nyerjük ki preparatív HPLC-vel (2 inch Vydac Cl8 oszlop, 8-25% acetonitril/víz gradiens, amely 0,1% trifluor-ecetsavat tartalmaz, átfutási idő 55 perc, áramlási sebeség 115 ml/perc), majd az egyesített lifolizáljuk. Az elméleti molekultömeget (591,7) tömegspektroszkópiával (FAB) igazoljuk.
I « ·
-8263. példa
Benzolszulfonil-3-(3-piridil)-alanin-szarkozin-benzilészter ((63) képletű vegyület)
A cím szerinti vegyületet az 68. példában leírtak szerint állítjuk elő úgy, hogy 2,44 g (6,7 mmól) 57. példa szerinti vegyületet 10 ml vízmentes dimetil-formamidban és 25 ml acetonitrilben oldjuk és 1,9 g (10,1 mmól) a-toluolszulfonil-kloridot és 5 ml (34 mmól) trietil-amint alkalmazunk. így 0,86 g (27%) cím szerinti vegyületet nyerünk barnássárga hab formájában. Rf=0,45 (l/9=metanoí/diklór-metán).
64. példa
Benzolszulfonil-3-(3-pindiI)-alanin-szarkozin ((64) képletű vegyület)
A cím szerinti vegyületet az 59. példában leírtak szerint állítjuk elő úgy, hogy 0,86 g (1,78 mmól) 63. példa szerinti vegyületet oldunk 100 ml metanolban és 0,5 g (10%) palládium/szén katalizátort alkalamzunk. így 0,37 g (53%) cím szerinti vegyületet nyerünk fehér hab formájában.
65. példa
Benzolszulfonil-3-(3-piridiI)-aIanin-szarkozin-Ng-N02-arginin-ciklusos OEt-aminal ((65) képletű vegyület)
A cím szerinti vegyületet a 60. példában leírtak szerint állítjuk elő, 0,33 g (1,23 mmól) 4. példa szerinti vegyület, 0,37 g (0,95 mmól) 64. példa szerinti vegyület, 5 ml vízmentes dimetil-formamid és 5 ml vízmentes acetonitril, 0,27 g (1,4 mmól) l-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimidi • · ·
-83-hidroklorisó, 0,2 g (1,4 mmól) 1-hidroxi-benztriazol-monohidrát t
és 1 ml (1,3 mmól) diizopropil-etil-amin alkalmazásával. így 0,32 g (70%) cím szerinti vegyületet nyerünk szürkésfehér hab formájában. A TLC két foltot mutat, Rf=0,30, illetve 0,35 (1 /9=metanol/diklór-metán).
66. példa
BenzoIszuIfoniI-3-(3-piridil)-aIanin-szarkozin-arginin-ciklusos OEt-aminal ((66) képletű vegyület)
A cím szerinti vegyületet a 61. példában leírtak szerint állítjuk elő, 0,3 g (10%) palládium/szén katalizátor, 5 ml víz, 1 ml jégecet, 0,32 g (0,53 mmól) 65. példa szerinti vegyület és 30 ml metanol alkalmazásával, így 0,3 g cím szerinti vegyületet nyerünk kvantitatív kihozatallal.
67. példa
BenzolszulfoniI-3-(3-piridil)-alanin-szarkozin-arginin-aldehid ((67) képletű vegyület)
A cím szerinti vegyületet a 62. példában leírtak szerint állítjuk elő, 0,29 g (0,5 mmól) 66. példa szerinti vegyület, 10 ml 50/50=víz/acetonitril és 20 ml 60 tömeg%-os hexafluor-foszforsav/víz alkalmazásával. 4 óra elteltével a pH-t kb. pH=4 értékre beállítjuk telített vizes nátrium-acetáttal, majd a kapott keveréket celliten szűrjük, a cím szerinti vegyületet a szűrletből nyerjük ki preparatív HPLC-vel (2 inch Vydac Cl8 oszlop, 5-15% acetonitril/víz gradiens, amely 0,1% trifluor-ecetsavat tartalmaz, átfutási idő 60 perc, áramlási sebesség 115 ml/perc),
az egyesített frakciókat liofilizáljuk. Az elméleti molekulatömeget (531,6) tömegspektroszkópiával (FAB) igazoljuk.
68. példa
Glicin-szakrozin-benzilészter-hidrokloridsó ((68) képletű vegyület)
5.7 g (32,5 mmól) Boc-glicint feloldunk 160 ml vízmentes dimetil-formamidban, hozzáadunk 17,1 g (48,8 mmól) szarkozin-benzilészter-p-toluolszulfonsavat, majd 14,4 g (32,5 mmól) benztriazol-1 -il-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfonium-hexafluor-foszfátot és 18 ml (162,7 mmól) N-metil-morfolint. A kapott keveréket szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd feloldjuk 1000 ml etil-acetátban és 300-300 ml vízzel, 1 mólos vizes sósavval, vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és sóoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Rf=0,78 (l/9=metanol/diklór-metán).
A kapott olajat 100 ml diklór-metánban oldjuk, majd hozzáadunk 50 ml 4 mólos sósav/dioxán oldatot. 5 óra elteltével 8,8 g cím szerinti vegyületet nyerünk ki, miután az oldószert vákuumban toluollal azeotroposan eltávolíttuk.
69. példa (D)-Kámforszulfonil-glicin-szarkozin-benzilészter ((69) képletű vegyület)
8.8 g (32,3 mmól) 68.példa szerinti vegyületet feloldunk 20 ml vízmentes dimetil-formamidban és 150 ml tetrahidrofuránban, hozzáadunk 12,1 g (48,1 mmól) (D)-kámforszulfonil-kloridot, majd 22 ml (161 mmól) trietil-amint. A kapott keveréket 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd feloldjuk 1000 ml ·»» · ·«· · • · ·· · ·
etil-acetátban, 300-300 ml vízzel, 1 mólos vizes sósavval, vízzel, telített vizes nátrium-karbonáttal majd sóoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószeret vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó olajos anyagot diklór-metánban oldjuk, szilikagélen szűrjük és először 500 ml diklór-metánnal, majd 1000 ml l/9=metanol/diklór-metán eleggyel eluáljuk. A metanol/diklór-metános frakciót betöményítjük, így 13,37 g (91%) cím szerinti vegyületet nyerünk szürkésfehér hab formájában. Rf=0,77 (l/9=metanol/diklór-metán).
70. példa (D)-Kámforszulfonil-glicin-szarkozin ((70) képletű vegyület) g (28,9 mmól) 69. példa szerinti vegyületet feloldunk 600 ml metanolban nitrogénáramban, majd hozzáadunk 5 g (10%) palládium/szén katalizátort és a keveréket 1 atmoszféra nyomáson 16 órán tá hidrogénezzük. A keveréket ezután szűrjük, vákuumban betöményítjük, a visszamaradó olajos anyagot 400 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátban oldjuk és 300 ml etil-acetáttal mossuk. A vizes frakciót ezután sósavval kb. pH=4-ig megsavanyítjuk, majd kétszer 500-500 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves frakciókat egyesítjük, kétszer 300-300 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban betöményítjük. így 2,12 g (21%) cím szerinti vegyületet nyerünk fehér hab formájában. Rf=0,31 (1 /9=metanol/diklór-metán).
71. példa (D)-KámforszulfoniI-gIicin-szarkozin-NB-N02~
-arginin-ciklusos OEt-aminal *4 »»»· ····
-86((71) képletű vegyület)
2,37 g (8,85 mmól) 4. példa szerinti vegyületet ás 2,12 g (5,90 mmól) 70. példa szerinti vegyületet keverés közben feloldunk 8 ml vízmentes dimetil-formamidban és 20 ml vízmentes acetontrilben. A kapott keverékhez 0,4 g (2,95 mmól) l-hidroxi-7-azabenztriazolt és 2,2 g 5,9 mmól) O-(7-azabenzriazol-1 -il)-1,1,3,3-tetrametil-uronium-hexafluor-foszfátot, majd 3 ml (29,5 mmól) N-metil-morfolint adagolunk. 16 óra elteltével a keveréket vákuumban betöményítjük, majd 600 ml etil-acetáttal hígítjuk és 200-200 ml vízzel ml, 1 mólos vizes sósavval, vízzel, telített vizes nátrium-karbonáttal majd sóoldattal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó olajos anyagot szilikagélen kromatografáljuk (4/l/4=hexán/metanol/diklór-metán), így 2 g (59%) cím szerinti vegyületet nyerünk szürkésfehér hab formájában. A TLC két foltot mutat, Rf=0,36, illetve 0,44 (1 /9=metanol/diklór-metán).
72. példa (D)-KámforszulfoniI-glicin-szarkozin-arginin-ciklusos
OEt-aminal ((72) képletű vegyület)
Egy Parr készülékbe bemérünk 1 g (10%9 palládium/szén katalizátort, majd hozzáadunk 10 ml vizet és 7 ml jégecetet. A kapott keverékhez ezután 100 ml metanolban oldott 2 g (3,48 mmól) 71. példa szerinti vegyületet adunk és 40 psi hidrogénnyomáson 1 napon át rázzuk. A katalizátort ezután szűréssel elválasztjuk, a szűrletet vákuumban betöményítjük. Az így kapott ·< ·· ► ·*·· I · · · · · • ·· · 9 9 • · « · · » » · · * · β ·· olajos anyagból preparatív HPLC-vel nyerjük ki a cím szerinti vegyületet (2 inch Vydac C18 oszlop, 10-30% acetonitril/víz gradiens, amely 0,1% trifluor-ecetsavat tartalmaz, átfutási idő 55 perc, áramlási sebsség 115 ml/perc), mennyisége 0,57 g, 31%.
73. példa (D)-Kámforszulfonil-glicin-szarkozin-arginin-aldehid ((73) képletű vegyület)
0,57 g (1,08 mmól) 72. példa szerinti vegyületet feloldunk 20 ml 50/50=víz/acetonitril elegyben keverés közben 0°-on, majd hozzáadunk lassan 30 ml 60t%-os hexafluor-foszforsav/víz oldatot. 1 óra elteltével a pH értékét pH=4-re beállítjuk telített vizes nátrium-acetáttal, majd a kapott keveréket celliten szűrjük. A cím szerinti vegyületet a szűrletből nyerjük HPLC-vel (2 inch Vydac Cl8 oszlop, 7-27% acetonitril/víz, amely 0,1% trifluor-ecetsavat tartalmaz, átfolyási idő 60 perc, áramlási sebsség 115 ml/perc), az egyesített frakciókat liofílizáljuk. Az elméleti molekultömeget (500,6) tömegspektroszkópiával (FAB) igazoljuk.
74a példa
N-Boc-L-metionin-szulfon-O-benzilészter ((74) képletű vegyület) g (178 mmól) N-Boc-L-metionin-szulfont feloldunk 500 ml vízmentes THF-ben, lehűtjük 0°-ra, és hozzáadunk kis részletekben 34,6 g (214 mmól) karbonil-diimidazolt. 30 perc elteltével a keveréket szobahőmérsékleten 2 órán át melegítjük, amíg a CO2 felszabadulás megszűnik. Ezután 27,6 ml (267 mmól) benzil-kloridot adagolunk és a keveréket 12 órán át keverjük.
-88• » ·««· «
A keverék térfogatát ezután vákuumban lecsökkentjük, a visszamaradó anyagot 500 ml etil-acetáttal hígítjuk, a szerves fázist 100 ml telített hidrogén-karbonáttal, majd 1 ml sóoldattal, majd 100 ml telített vizes citromsav oldattal mossuk, MgSO4 felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó fehér, szilárd anyagot 300 ml l/l=dietil-éter/hexán eleggyel mossuk, szűrjük, egy Böchner tölcséren, így 50 g (92%) cím szerinti vegyületet nyerünk. A vékonyréteg-kromatográfía egyetlen foltot mutat, Rf=0,18 (szilikagél, 3/2=hexán/etil-acetát).
74b példa
N-Boc-N-Fenil-L-metionin-szulfon-szarkozin-benzilészter
4,7 g (10 mmól) 74a példa szerinti N-Boc-L-metionin-szulfon-szarkozin-benzilészter feloldunk 20 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidban 0°-on és hozzáadunk 2,9 ml (20 mmól) (2-jód-etil)-benzolt, majd 400 mg (10 mmól) nátrium-hidridet 60%-os diszperzió formájában. A keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 24 órán át keverjük. Ezután 200 ml etil-acetáttal hígítjuk, egymást követően 75 ml telített nátrium-hidrogén-karbonáttal, 75 ml sóoldattal és 75 ml 1 mólos vizes sósavval mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szrűjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Gí nyerjük a nyers, alkilezett anyagot. Ezt flash kromatográfíával szilikagélen tisztítjuk.
75. példa
N-Boc-N-Fenetil-L-metionin-szulfon-szarkozinsav *< ** • β *
Λ 9«·
-895.7 g (10 mmól) 74. példa szerinti vegyületet feloldunk 200 ml metanolban, hozzáadunk 1 g 10%-os palládium/szén katalizátort és atmoszférikus nyomáson 24 órán át hidrogénezzük. A keveréket ezután celliten szűrjük, a térfogatot vákuumban csökkentjük, így nyerjük a kívánt savat.
76. példa
N-Boc-N-Fenetil-L-metionin-szulfon-szarkozin-ciklusos nitro-arginin-etil-amin
4.8 g (10 mmól) 75. példa szerinti vegyületet feloldunk 25 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban, hozzáadunk 1,9 g (10 mmól) l-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidrokloridsót, majd 2,3 g (10 mmól) 1-hidroxi-benztriazolt és a kapott keveréket 30 percen át keverjük. Ezután 4 g (15 mmól) ciklusos nitroarginin-aminal-hidroklordiot, majd 2,2 (20 mmól) N-metil-morfolint adagolunk és a keveréket szobahőmérsékleten 18 órán tá keverjük. Ezután hozzáadunk 300 ml etil-acetátot és az anyagot egymást követően 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonáttal, 100 ml sóoldattal és 100 ml 1 mólos vizes sósavval mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük r
és az oldószert vákuumban betöményítjük. így nyerjük a kívánt kapcsolt terméket.
77. példa
N-Boc-N-Fenetil-L-metionin-szuIfon-szarkozin-ciklusos arginin-etil-amin-acetátsó
6.9 g (10 mmól) 76. példa szerinti vegyületet feloldunk 60 ml vízben, 20 ml ecetsavban és 600 ml metanolban, bemérjük egy 2000 ml-es Parr készülékbe és hozzáadunk 5 g (10%) palládium/szén katalizátort. A kapott keveréket 40 psi nyomáson 3 • ·
-90napon át hidrogénezzük, majd a katalizátort szűrjük, a szűrletet vákuumban betöményítjük. A terméket toluollal azeotroposan r
tisztítjuk a maradék ecetsav eltávolítására. így nyerjük a cím szerinti vegyületet.
78. példa
N-Fenetil-L-metionin-szulfon-szarkozin-argininal-bisztrifluor-acetátsó ((78) képletű vegyület)
6,4 g (10 mmól) 77. példa szerinti vegyületet feloldunk 200 ml l/l=víz/acetontril elegyben keverés közben, lehűtjük 0°-ra, majd hozzáadunk lassan 300 ml 60t%-os hexafluor-foszforsav/víz oldatot. Kb. 1 óra elteltével analitikus HPLC-vel (20-60% acetonitril/víz, amely 0,1% trifluor-ecetsavat tartalmaz) kimutatjuk, hogy a hidrolízis teljesen végbement. A keverék pH-ját pH^4 értékre beállítjuk 3 mólos vizes nátrium-acetáttal, majd a keveréket celliten szűrjük és preparatív HPLC-vel tisztítjuk. így nyerjük a cím szerinti vegyületet.
79. példa
N-Boc-L-Glutamát-(béta-3-(S)-amino-kinuklidiniI)-alfa-benzilészter ((79) képletű vegyület)
3,3 g (10 mmól) N-Boc-L-glutámsav-(béta-sav)-benzilésztert feloldunk 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban, hozzáadunk 2 g (15 mmól) l-hidroxi-7-azabenztriazolt és 3,8 g (10 mmól) O-(7-azabenztriazol-1 -il)-1,1,3,3-tetrametil-aronium--hexafluor-fosfátot és akapott keveréket szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután 3 g (15 mmól) 3-(R)-amino-kinuklidin-dihidrokloridot, majd ezt követően 10,5 ml (60 • « « ·
-91 mmól) Ν,Ν-diizopropil-etil-amint adagolunk és az anyagot szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezután hozzáadunk 500 ml etil-acetátot, majd egymást követően 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonáttal, kétszer 100-100 ml vízzel és kétszer 100-100 ml sóoldattal mossuk. A szerves fázist MgSO4 felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így nyerjük a cím szerinti vegyületet.
80. példa
N-Benzilszulfonil-L-gIutamát(béta-3(S)-amino-kinuklidinil)-alfa-benzilészter ((80) képletű vegyület)
4,5 g (10 mmól) 79. példa szerinti vegyületet feloldunk 100 ml vízmentes etil-acetátban és szobahőmérsékleten hozzáadunk 100 ml 4 mólos sósavat vízmentes dioxánban. A kapott keveréket 3 órán át keverjük, majd vákuumabn betöményítjük, így nyerjük a nyers dihidrokloridsót. Ezt ezután 50 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidban feloldjuk, hozzáadunk 2,1 g (12 mmól) benzolszulfonil-kloridot, majd 7 ml (50 mmól) trietil-amint. A keveréket szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük, majd hozzaádunk 400 ml etil-acetátot, a szerves fázist egymást követően kétszer 100-100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, kétszer 100-100 ml sóoldattal mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szárjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így nyerjük a cím szerinti vegyületet.
81. példa
N-Benzilszulfonil-L-glutámos alfasav(béta-3(S)-amino-kinuklidinil) ((81) képletű vegyület) • ·
-924 g (10 mmól) 80. példa szerinti vegyületet feloldunk 200 ml metanolban, hozzáadunk 1 g 10%-os palládium/szén katalizátort és a kapott szuszpenziót atmoszférikus nyomáson 10 órán át hidrogénezzük. A keveréket ezután celliten szűrjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így nyerjük a cím szerinti vegyületet szabad sav formájában.
82. példa
N-BenzilszuIfonil-L-glutainát(béta-3(S)-amino-kinuklidinil)-szarkozin-benzilészter
3,1 g (10 mmól) 81. példa szerinti vegyületet feloldunk 40 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban, hozzáadunk 2,1 g (11 mmól) l-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidrokloridsót és
2,3 g (15 mmól) 1-hidroxi-benztriazolt. A kapott keveréket ezután 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 3,5 g (10 mmól) szarkozin-benzilészter-p-toluolszulfonátsót, majd 2,2 ml (20 mmól) N-metil-morfolint adagolunk hozzá. A keveréket 15 órán át keverjük, majd 300 ml etil-acetáttal hígítjuk, egymást követően kétszer 100-100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonáttal, vízzel, majd sóoldattal mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így nyerjük a cím szerinti vegyületet.
83. példa
N-BenzilszuIfonil-L-gIutamát(béta-3(S)-amino-kinuklidinil)-szarkozinsav
4,7 g (10 mmól) 82. példa szerinti vegyületet feloldunk 200 ml metanolban, majd hozzáadunk 1 g (10%) palládium/szén katalizátort és atmoszférikus nyomáson 12 órán át hidrogénezzük.
• · · • ·
-93A keveréket ezután celliten szűrjük az oldószert elpárologtatjuk vákuumban, így nyerjük a cím szerinti vegyületet.
84. példa
N-BenzilszulfoniI-L-glutamát(béta-3(S)-amino-kinuklidinil)-szarkozin-ciklusos arginin-etil-aminl
3,8 g (10 mmól) 83. példa szerinti vegyületet feloldunk 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban, hozzáadunk 4,2 g (11 mmól)
2-( 1 H-benztirazol-1 -il)-1,1,3,3 -tetrametil-uronium-hexafluor-foszfátot, majd 2,3 g (15 mmól) 1-hidroxi-benztriazol-monohidrátot. A keveréket 15 percig keverjük, majd 3,7 g 810 mmól) ciklusos nitro-arginin-etil-aminl-hidrokloridsót, majd ezután 2,2 ml (20 mmól) N-metil-morfolint adunk hozzá és a kapott keveréket 12 órán át keverjük. Az anyagot ezután 300 ml etil-acetáttal hígítjuk, egymást követően kétszer 100-100 ml telített nátriumhidrogén-karbonáttal, vízzel, majd sóoldattal mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószer vákuumban eltávolítjuk, így nyerjük a cím szerinti vegyületet.
85. példa
N-BenzilszulfoniI-L-gIutamát(béta-3(S)-amino-kinuklidinil-N’-(3-l-propeni!))-jód-szarkozin-ciklusos arginin-etil-aminl g (10 mmól) 84. példa szerinti vegyületet feloldunk 25 ml acetonitrilben, hozzáadunk 1,8 ml (20 mmól) allil-jodidot, majd a keveréket szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük. Ezután 250 ml etil-éterrel hígítjuk és a kiváló csapadékot szűrjük, vákuumban szárítjuk, így nyerjük a cím szerinti vegyületet.
86. példa
I • ·
-94N-BenzilszuIfonil-L-glutamát(béta-3(S)-amino-kinuklidinil-N'-propiI-jodidsó)-szarkozin-ciklusos arginin-etil-aminal
8,6 g (10 mmól) 85. példa szerinti vegyületet feloldunk 60 ml vízben, 20 ml ecetsavban és 600 ml metanolban, egy 2 literes Parr készülékbe tesszük és hozzáadunk 5 g (10%) palládium/szén katalizátort. A kapott keveréket ezután 40 psi nyomáson 3 napon át hidrogénezzük, majd a katalizátor szűrjük a szűreletet vákuumban betöményítjük, és a termékből toluolos, azeotroposan eltávolítjuk a maradék ecetsavat, így nyerjük a cím szerinti vegyületet.
87. példa
N-BenziIszulfonil-L-glutamát(béta-3(S)-amino-kinuklidinil-N'-propil-jodidsó)-szarkozin-argininal
8,1 g (10 mmól) 86. példa szerinti vegyületet feloldunk 200 ml l/l=víz/acetonitril elegyben keverés közben, majd 0°-ra lehűtjük. A kapott oldathoz ezután lassan 300 ml 60 t%-os hexafluor-foszforsav/víz oldatot adunk, majd 1 elteltével analitikai HPLC-vel (20-60% acetonitril/víz, amely 0,1% trifluor-ecetsavat tartalmaz) kimutatjuk, hogy a hidrolízis teljesen végbement. A keverék pH-ját ezután pH=4-re beállítjuk 3 mólos vizes nátrium-acetáttal, a keveréket celliten szűrjük, majd preparatív HPLC-vel tisztítjuk, így nyerjük a cím szerinti vegyületet.
88. példa
N-Benzilszulfonil-L-gIutamát(béta-3(S)-amino-kinuklidinil)-szarkozin-ciklusos arginin-etil-aminal • ·
-956,9 g (10 mmól) 87. példa szerinti vegyületet feloldunk 60 ml vízben, 20 ml ecetsavban, 600 ml metanolban és egy 2000 ml-es Parr készülékbe tesszük, hozzáadunk 5 g (10%) palládium/szén katalizátort és a kapott keveréket 40 psi nyomáson 3 napon át hidrogénezzük. A katalizátort ezután szűrjük, a szűrletet ezután vákuumban betöményítjük, a kapott termékből toluollal azeotroposan a maradék ecetsavat eltávolítjuk, így nyerjük a cím szerinti vegyületet.
89. példa
N-Benzilszulfonil-L-glutamát(béta-3(S)-amino-kinuklidinil-N'-propil-jodidsó)-szarkozin-argininal ((89) képletű vegyület)
6,4 g (10 mmól) 88. példa szerinti vegyületet feloldunk 200 ml l/l=víz/acetontril oldatban keverés közben és jégfürdővel 0°-ra lehűtjük. A kapott oldathoz ezután lassan 300 ml 60t%-os hexafluor-foszoforsav/víz oldatot adunk, majd 1 óra elteltével analitikai HPLC-vel (20-60% acetontril/víz, amely 0,1% trifluor-ecetsavat tartalmaz) kimutatjuk, hogy a kiindulási vegyület hidrolízise teljesen végbement. A keverék pH-ját ezután pH=4 értékre beállítjuk 3 mólos vizes nátrium-acetáttal, majd a keveréket celliten szűrjük és preparatív HPLC-vel tisztítjuk. így nyerjük a cím szerinti vegyületet.
90. példa
N-Benzilszulfonil-S-(t-butil-acetát)-L-cisztein-szulfon-sza rkozin-benzilészert g (9,7 mmól) 39. példa szerinti vegyületet feloldunk 100 m molekulaszitával szárított etil-acetátban, hozzáadunk 26 ml
5,7 mólos vízmentes sósav/etil-acetátot (ezt in situ állítjuk elő • ·
-96acetil-kloridból vízmentes metanollal) cseppenként. A kapott keveréket szobahőmérsékleten 8 órán át keverjük, amíg a kiindulási anyag elfogy. A keveréket ezután vákuumban toluollal azeotroposan bepároljuk (3x50 ml), a kapott olajos anyagot 35 ml acetontrilben szuszpendáljuk, jégfürdővel lehűtjük, majd hozzáadunk 2,1 g (11,1 mól) benzilszulfonil-kloridot és 2,9 g (37,1 mmól) piridint. A jégfürdőt eltávolítjuk 30 perc után, majd a keverést szobahőmérsékleten 18 órán át folytatjuk. A keveréket ezután vákuumban betöményítjük, az olajos anyagot 200 ml etil-acetátban felvesszük, és egymást követően 50-50 ml 1 n sósavval, telített nátrium-hidrogén-karbonáttal és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, a szerves fázist vákuumban betöményítjük, így nyerjük a kívánt szulfonamid terméket.
91. példa
N-Benzilszulfonil-S-(karboxi-metil)-L-cisztein-szulfon-szarkozin-benzilészter
5,1 g (10 mmól) 90. példa szerinti vegyületet feloldunk 100 ml diklór-metánban, hozzáadunk 100 ml triklór-ecetsavat, a kapott keveréket 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, ezalatt a kiindulási anyag elfogy. A keveréket ezután vákuumban betöményítjük, így nyerjük a kívánt savat.
92. példa
N-Benzilszulfonil-S-((R)-alfa-metil/benzil-karboxi-metiI-amid)-L-cisztein-szulfon-szarkozin-benzilészter
4,94 g (10 mmól) 91. példa szerinti vegyületet feloldunk 40 t
Ν,Ν-dimetil-formamidban, hozzáadunk 2,1 g (11 mmól)
- etil-3 -(3 -dimetil-amino-orpil)-karbodiimid-hidrokloridsót és
2,3 g (11 mmól) 1-hidroxi-benztriazol-monohidrátot. AkeveréI • » · · ·
két 15 pecig keverjük, majd 2,5 ml (20 mmól) (R)-alfa-metil-benzil-amint adagolunk és a keverést szobahőmérsékleten 12 órán át folytatjuk. A keveréket ezután 300 ml etil-acetáttal hígítjuk és egymást követően 75-75 ml telített nátrium-hidrogén-karbonáttal, sóoldattal és 1 mólos sósavval mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban betöményítjük, így nyerjük a kívánt karboxi-amidot.
93. példa
N-Benzilszulfonil-S-((R)-alfa-metil-benzil-karboxi-metil-amid)-L-cisztein-szulfon-szarkozinsav
5,97 g (10 mmól) 92. példa szerinti vegyületet feloldunk 100 ml metanolban, hozzáadunk 1 g (10%) palládium/szén katalizátort és a keveréket atmoszférikus hidrogénnyomáson 24 órán át keverjük. A keveréket ezután celliten szűrjük, a szűrletet vákuumban betöményítjük, így nyerjük a megfelelő savat.
94. példa
N-BenzilszulfoniI-L-cisztein-sziilfon-S-((R)-alfa-metil-benzil-karboxamid)-szarkozin ciklusos nitro-arginin-etil-aminal
5,1 g (10 mmól) 93. példa szerinti vegyületet feloldunk 25 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban, hozzáadunk 1,9 g (10 mmól)
-etil-3 -(3 -dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidroklordisót, majd 2,3 g (15 mmól) 1-hidroxi-benztriazol-monohidrátot és a keveréket 30 percen át keverjük. Ezután 4 g (15 mmól) ciklusos nitroarginin-etil-aminal-hidrokloridot, majd 2,2 ml (20 mmól) N-metil-morfolint adagolunk. A keveréket szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd 300 ml etil-acetáttal hígítjuk és egymást követően 100-100 ml nátrium-hidrogén-karbonáttal, sóol5 » · • « « · • ·
-98dattal és 1 mólos vizes sósavval mossuk. A szerves fázist MgSO4 felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így nyerjük a kívánt kapcsolt terméket.
95. példa
N-Benzilszulfonil-L-cisztein-szulfon-S-((R)-alfa-metil-benzil-karboxamíd)-szarkozin ciklusos arginin-etil-aminal
8,6 g 810 mmól) 94. példa szerinti vegyületet feloldunk 60 ml vízben, 20 ml ecetsavban és 600 ml metanolban, egy 2000 ml-es Parr készülékbe tesszük,hozzáadunk 5 g 10%-os palládium/szén katalizátort és a keveréket 40 psi hidrogénnyomáson 3 napon át rázzuk. A katalizátort ezutánszűrjük, a szűrletet vákuumban betöményítjük, a termékből toluollal azeotroposan a maradék ecetsavat eltávolítjuk, így nyerjük a cím szerinti vegyületet.
96. példa
N-Benzilszulfonil-L-cisztein-szulfon-S-((R)-alfa-metil-benzil-karboxamid)-szarkozin-argininal ((96) képletű vegyület)
8,1 g (10 mmól) 95. példa szerinti vegyületet feloldunk 200 ml l/l=víz/acetonítril elegyben és keverés közben 0°-ra lehűtjük, majd hozzáadunk lassan300 ml 60 t%-os hexafluor-foszofrsav/víz oldatot és kb. 1 óra után analitikus HPLC-vel (20-60% acetonitril/víz, amely 0,1% trifluor-ecetsavat tartalmaz) kimutatjuk, hogy a kiindulási anyag hidrolízise teljesen végbement. A keverék pH-ját ezután pH=4 értékre beállítjuk 3 mólos vizes nátrium-acetáttal, a keveréket celliten szűrjük, preparatív HPLC-vel tisztítjuk, így nyerjük a cím szerinti vegyületet.
I • · · ·
-9997. példa
További vegyületek előállítása
Az 1-96. példákban leírtak szerint állítjuk elő a 97A-97I képleteknek megfelelő vegyületeket.
98. példa
Metil-2-klór-metil-benzoát ((98) képletű vegyület)
182 g (1,2 mól) metil-2-metil-benzoátot és 3,6 g (0,022 mól) 2,2'-azobisz(2-metil-propionitrilt (AIBN) elkeverünk és 60°on klórgázt vezetünk a keverékbe egy gázelosztócsőn keresztül. A hőmérsékletet a klórgáz adagolási sebességével 64-66°C értéken tartjuk. Az adagolást 5 órán át folytatjuk, majd nitrogénét vezetünk a keveréken keresztül a gázok eltávolítására, majd a keveréket szűrjük. A szűrt anyagot 500 ml éterben oldjuk, az oldatot kétszer 200 ml telített nátrium-hidrogén-karbonáttal és 200 ml sóoldattal mossuk, MgSO4 felett szárítjuk, vákuumban betöményítjük, így nyerjük a keverék terméket, mennyisége 237 g. Az elvégeztt NMR (CDCI3) vizsgálat szerint a termék 65% kívánt monoklór terméket, 33% diklór terméket és 2% kiindulási anyagot tartalmaz.
Megjegyzés: előnyös, ha a reakció lefutását NMRel 0,5 óra intervallumokban ellenőrizzük, hogy a klórozást megállítsuk akkor, amikor a monoklór térnék mennyisége elérte a 65 mól%-ot. Ezzel a gyűrű klórozását minimális értéken tartjuk (2. típusú benzil-protonok az NMR-ben). Úgy túnik, hogy a monoklór térnék maximális kihozatala 65%.
99. példa
I
- 100• ·« ·· ···· ···· • · · · · · · ·· · ··· · ·
2-Metoxi-karbonil-benziIszulfonil-klorid (tiouróniumsó útján) ((99A) és (99B) képletű vegyületek)
A. Tiouróniumsó előállítása
142 g (0,5 mól) 98. példa szerinti benzil-klorid keveréket és
38,1 g (0,5 mól) tiokarbamidot 500 ml MeOH-ban visszafolyatás közben 4 órán át melegítünk, majd lehűtjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot éterrel jól elkeverjük, szárítjuk, így 126 g tiouróniumsót nyerünk. Az NMR (DMSO-dő) vizsgálat kimutuat két típusú benzil-protont, valamint diklór-metil mellékterméket, amely a monoklór-származékok előállítása során keletkezett.
B. Szulfonil-klorid előállítása g 99A példa szerinti tiouróniumsó keveréket 1650 ml vízben mechanikusan kömyzetei hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd lehűtjük 0 °-ra és a keverést további 30 percen át folytatjuk. A keveréket ezután 0,2 μ nylon szűrőn szűrjük, miközben a hőmérsékletet 0°-o-n tartjuk. (A leszűrt csapadék diklór-metil- és metil-metoxi-karbonil-benzolokat, mellékterméket és a 98. példából származó kiindulási anyagot tartalmaz). A vizes szűrletet lehűtjük 0°-ra, és mechaniksu keverés közben klórgázt buborékoltatunk keresztül az oldaton. Miután a zöld színt elértük, nitrogéngázt vezetünk keresztül a keveréken a felesleges klór eltávolítására, majd 700 ml étert adagolunk és a rétegeket elválasztjuk. A vizes fázist ismételen 700 ml éterrel mossuk, az éteres oldatokat egyesítjük, 500 ml 1%-os NaHSO3 oldattal, kétszer 500-500 ml telített NaHCO3 oldattal, 500 ml sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk és betöI «»· · ····
-101 ményítjük, így 36,5 g terméket nyerünk. A nyers szulfonil-kloridot (90 g) 70 ml EtOAc-ból kikristályosítjuk. A terméket szűrjük, hideg EtOAc-vel mossuk, így 67 g szilárd terméket nyerünk. További 10 g anyagot nyerünk még a szűrletből (kihozatal a 2 lépésnél összesen 23,6%).
100. példa
Metil-2-bróm-metil-benzoát ((100) képletű vegyület)
15,02 g (0,1 mól) metil-o-toluétot elkeverünk 19,58 g (0,11 mól) NBS-sel 200 ml CCl4-ben és hozzáadunk 1,21 g (0,0050 mól) benzoil-peroxidot. A kapott keveréket keverjük, egy napfénylámpával besugározzuk, és lassan visszafolyatásig mnelegítjük. 15 óra elteltével az oldatot lehűtjük, szűrjük és betöményítjük. A maradékot flash kromatográfíával szilikagélen tisztítjuk (hexán, metilén-klorid:20/l-20/2 gradiens, majd végül metilén-klorid), így 15,88 g (69%) kívánt terméket nyerünk halványsrága olaj formájában. TLC (szilikagél, hexán, etil-acetát:Rf=0,3.
101. példa
Metil-2-acetiI-tio-metil-benzoát ((101) képletű vegyület)
15,87 g (0,0863 mól) 100. példa szerinti vegyületet feloldunk 140 ml vízmentes DMF-ben szobahőmérsékleten nitrogénáramban, majd hozzáadunk 9,49 g (0,083 mól, 1,2 ekvivalens) kálium-tio-acetátot kis részletekben 20 perc alatt, miközben a hőmérsékletet 25-35°C között tartjuk. 1 óra elteltével a keveréket 500 ml vízbe öntjük keverés közben, majd háromszor 100-100 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük,
I •··· ···· • · · · · · • · · ·· » ··«· · · · · · * ·»·· ·· · ·
- 102 háromszor 50-50 ml vízzel, 50 ml sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldsózer eltávolítása után 14,88 g (96%) terméket nyerünk sárga olaj formájában, ez TLC-re tiszta (szilikagél, hexán/éter=9/l), Rf=0,2.
102. példa
O-metoxi-karbonil-benzoIszulfonsav-nátriumsó ((102) képletű vegyület)
14,88 g (0,0664 mól) 101. példa szerinti vegyületet feloldunk 110 ml ecetsavban 60°-on, hozzáadunk 30%-os H2O2-t (41,4 ml, 0,332 mól) cseppenként óvatosan, miközben a hőmérsékletet kb. 60-65°-on tartjuk. A lassú adagolás és a gondos kijelzés ellenére kb. 30 perc adagolási idő után a reakció exotermmé válik és 108°C-nál visszafolyik. Miután az exoterm reakció megszűnt, a keveréket 60°-ra lehűtjük, a maradék H2O2-t 1 óra alatt beadagoljuk. A keveréket ezután 2 órán áét 70-75°-on tartjuk, majd környzetei hőmérsékletre lehűtjük és 1 éjszakán át keverjük. Az oldószert ezután heptánnal azeotroposan eltávolítjuk (vízfürdő kisebb mint 50°, Shield), majd a maradékot kisebb mint 1 mm vákuumban 10 órán át tartjuk, így 17,63 g szulfonsavat nyerünk viszkózus sárga olaj formájában, közel kvantitatív kihozatallal. A kapott olajos anyagot 300 ml vízben feloldjuk, óvatosan kb. 75 ml 1 n HaOH oldattal semlegesítjük pH=7-ig. Az oldatot ezután háromszor 100 ml részletekben éterrel extraháljuk, rövid ideig egy forgó bepárlóba tesszük az éter nyomok eltávolítására. A vizes fázist ezután liofilizáljuk, így 17,54 g (104%) terméket nyerünklaza szerkezetű, színtelen szilárd anyag formájában. TLC (szilikagél, metilén-klorid/metanol/ecetsav=27/3/3):Rf=0,2. AzNMR analíi
I «w ··»· ··♦· « · · ··« · · ····· · · «« 4 • · · 4 · ·· »*
-103zis szerint 20% dinátriumsó van jelen az éter hidrolízisből származóan. Egy hasonló vagy nagyobb mennyiségekben végzett előállításnál, amelynél vagy HaOH-t vagy NaHCO3-mat használunk a smelegesítésre, általában 13-20% dinátriumsót tartalmazó terméket nyerünk.
103. példa
O-metoxi-karbonil-benzolszulfonil-klorid ((103) képletű vegyület)
3,16 g (80%, 2,53 g, 0,010 mól) 102. példa szerinti vegyülethez 2,08 g (0,01 mól) TLCs-öt adunk és a kapott szuszpenziót keverés közben jégfürdővel lehűtjük, miköpzben lassan 11,5 g (0,75 mól, 7 ml) POCl3-mat adagolunk hozzá. A reakciókeverék enyhén exoterm 40°C-ig, ezután környzetei hőmérsékleten keverjük. 15 óra elteltével a keveréket 40°-ra melegítjük 5 óra alatt, majd lehűtjük, acetonitrillel hígítjuk, majd egy egynyakú lombikba visszük. Az oldószert és a felesleges reagenst egy forgó bepárlóban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot egy rövid szilikagél oszlopon gyors átvitellel tisztítjuk (hexán/etil-acetát=2/l), így 2,00 g (80%) terméket nyerünk színtelen, amorf, szilárd anyag formájában. TLC (szilikagél, hexán/etil-acetát=2/l):Rf kb. 0,5, egy koncentráció függő sáv észlelhető.
104. példa (2-Metoxi-karbonil)-benzolszuIfoniI-D-Ng-N02-arginin-szarkozin ((104) képletű vegyület)
9-,· ·**·
-104« · R · >
• » 4 ·»· • ·· · · · · • ···· «·
A cím szerinti vegyületet a 99. vagy 103. példa szerinti vegyület és a 12. példa szerinti vegyület kapcsolásával nyerjük a 13. példában leírtak szerint.
105. példa (2-Metoxi-karbonil)-benzilszulfonil-D-Ng-N02-arginin-szarkozin-Ng-N02-arginin ciklusos OEt-aminal ((105) képletű vegyület)
0,56 g (2,09 mmól) ciklusosArg(NO2)OEt aminál HC1 sóját (4. példa szerinti vegyület) és 1,05 g (2,09 mmól) (2-metoxi-karbonil)-benziIszulfonil-D-N8-NO2-arginin-szarkozint (104. példa szerinti vegyület) keverés közben feloldunk 100 ml vizes DMF-ben, majd hozzáadunk 0,60 g (3,1 mmól) EDC-t, 0,42 g (3,1 mmól) HOBt-t és 1,1 ml (10,4 mmól) NMM-et. 16 óra elteltével a keveréket 500 ml etil-acetáttal hígítjuk, 100-100 ml vízzel, 1 mólos vizes sóssavval, vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és sóoldattal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó olajat kromatografáljuk (szilikagél, l/9=metanol/metilén-klorid), így 0,5 g (33%) cím szerinti vegyületet nyerünk szürkésfehér hab formájában. Rf=0,39 (l/9=metanol/metilén-klorid).
106. példa (2-Metoxi-karbonil)-benzilszulfonil-D-arginin-szarkozin-arginin-aldehid
0,5 g (0,83 mmól) 105. példa szerinti vegyületet elkeverünk 100 ml 4/l=etanol/ecetsav eleggyel és hozzáadunk 0,5 g nedves Pearlman-féle katalizátort. A keveréket erőteljesen hidrogénatomszférában 16 órán át, majd a katalizátor szűréssel ·»«·· ·** r * »
- 105 • » 4 ··}· · t>
««·· · · · « · · * ·*·· · * « * »' eltávolítjuk, a szűrletet vákuumban betöményítjük, így 0,45 g cím szerinti vegyületet nyerünk kvantitatív kihozatallal.
107. példa (2-Metoxi-karbonil)-benzilszulfonil-D-arginin-szarkozin-arginin-aldehid ((107) képletű vegyület)
0,45 g (0,83 mmól) 106. példa szerinti vegyületet feloldunk 20 ml 50/50=víz/acetonitril elegyben keverés közben, majd hozzáadunk 3 ml 1 mólos nátrium-hidroxid oldatot. 16 óra elteltével a keveréket jégfürdővel lehűtjük, hozzáadunk 50 ml koncentrált sósavat. 1,5 óra után a reakció végbement, ekkor a pH-t pH=4 értékre beállítjuk telített vizes nátrium-acetáttal. A kapott keveréket szűrjük, majd preparatív HPLC-vel kinyerjük a cím szerinti vegyületet, majd az egyesített frakciókat liofilizáljuk.
108. példa (2-Metoxi-karbonil)-benziIszuIfonil-D-arginin-szarkozin-arginin-aldehid ((108) képletű vegyület)
A cím szerinti vegyületet a 106. példából nyerjük hidrolízissel a 21. példában leírtak szerint.
109. példa (2-Metoxi-karbonil)-benzilszulfonil-D-arginin-szarkozin-arginin ciklusos OEt-aminal ((109) képletű vegyület)
0,6 g (0,85 mmól) 19. példa szerinti vegyületet feloldunk 40 ml etanolban, hozzáadunk 4 ml 1 mólos nátrium-hidroxidot, majd 4 óra elteltével 60 ml 4/l=etanol/ecetsav elegyet és 0,5 g nedves Pearlman-féle katalizátort és a kapott keveréket
-106·· « · ··· · hidrogénatomszférában 16 órán át keverjük. A katalizátort ezután szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet vákuumben betöményítjük. Tömegspektroszkópiával mind a cím szerinti vegyületet, mind kevés 2-etoxi-karbonil-benzolszulfonamidot mutatunk ki. A kapott olajat 20 ml 50/50 víz/acetonitril elegyben oldjuk keverés közben, majd hozzáadunk 2 ml 1 mólos nátrium-hidroxid oldatot. 2 óra ewlteltével a HPLC csak egy csúcsot mutat. A pH-t ezután 1 mólos sósavval semlegsítjük, a keveréket vákuumban betöményítjük, így nyerjük a cím szerinti vegyületet.
110. példa (2-Metoxi-karbonil)-benzilszulfonil-D-arginin-szarkozin-arginin-aldehid ((110) képletű vegyület)
0,5 g (0,8 mmól) 109. példa szerinti vegyületet feloldunk 20 ml 50/50=víz/acetonitril elegyben keverés közben, majd 0°-ra hűtjük jégfürdővel. Az oldathoz 50 ml koncentrált sósavat adunk, majd 5 óra elteltével a reakciókeveréket HPLC-re vizsgáljuk e szerint a reakció végbement. Ekkor a pH értékét pH=4-re beállítjuk telített vizes nátrium-acetáttal, a keveréket szűrjük, majd preparatív HPLC-vel nyerjük ki a cím szerinti vegyületet és az egyesített frakciókat liofílizáljuk.
111. példa (3-Metoxi-karbonil)-benziIszulfonil-D-arginin-szarkozin-arginin-aldehid ((111) képletű vegyület)
A cím szerinti vegyületet a 17-21. példákban leírtak szerint állítjuk elő és a 17. példa szerinti eljárásban alkalmazott • ·
I • · · · · • · · • · · · · · ·
- 107szulfonil-klorid helyett 3-metoxi-karbonil-benzolszulfonil-kloridot használunk.
112. példa (3-Karboxi)-benzilszulfoniI-D-arginin-szarkozin-arginin-aldehid ((112) képletű vegyület)
A cím szerinti vegyületet a 17-19., 109. és 110. péládkban leírtak szerint állítjuk elő, és a 17. példa szerinti szulfonil-klorid helyett 3-karbonil-benzolszulfonil-kloridot használunk.
113. példa (3-Metoxi-karbonil)-benzilszulfonil-D-arginin-szarkozin-arginin-aldehid ((113) képletű vegyület)
A cím szerinti vegyületet a 105-108. példákban leírtak szerint állítjuk elő, és a 105. példa szerinti kiindulási vegyületként (3-metoxi-karboml)-benzolszulfonil-D-N6-NO2-arginin-szarkozint alkalmazunk.
114. példa (3-Karboxi)-benzilszulfonil-D-arginin-szarkozin-arginin-aldehid ((114) képletű vegyület)
A cím szerinti vegyületet a 105-108. példákban leírtak szerint állítjuk elő és a 105. példa szerinti kiindulási vegyületként (3 -karboxi)-benzolszulfonil-D-Ns-N02-arginin-szarkozint alkalmazunk.
115. példa
Általános eljárás Rí helyén kámfor-származékot tartalmazó vegyületek előállítására
I ··«· · · · · • ·
-108• · · · « * · • « ♦ · ·» · · ····· ·· ·· · • · · · · ·· · · *
Az előzőekben a találmány részletes ismertetésénél és a példákban bemutatott eljárások szerint a megfelelő reagnesek alkalmazásával állítjuk elő a következő vegyületeket. Tömegspektroszkópiával igazoljuk a molekulatömeg értékeket.
Példa száma | Rí | X | r2 | r3 | R4 | MS* |
115A | d-Kámfor | -so2- | -ch2cooh | ch3 | H | 557,6 |
115B | d-Kámfor | -so2- | -CH2C(O)NH2 | ch3 | H | 558 |
115C | d-Kámfor | -so2- | -(CH2)2COOH | ch3 | H | 573 |
115D | d-Kámfor | -so2- | -(CH2)2C(O)OCH3 | ch3 | H | 587 |
115E | d-Kámfor(OH) | -so2- | -CH2COOH | ch3 | H | 561 |
* Tömegspektroszkópiával mért értékek
A fenti vegyületeket az 5-10., 22-28., 36-44., 52-62. és/vagy 68-73. példák szerint állítjuk elő és R2 reagensként az alábbi táblázatban összefoglalt vegyületeket alkalmazzuk az R2 csoport bevitelére, amelynek sztereokémiái konfigurációja az R2 reagensé.
R2 csoport
-(CH2)3NHC(=NH)NH2
-CH2C(O)NH2
-ch2cooh
-CH2C(O)OCH3
-CH2S(O)2CH2COOH
-(CH2)2C(O)NH2
R2 reagens
Β o c-D-Ng-nitro arginin Boc-L-aszparginsav Boc-L-aszpartinsav-p-benzilészter
Boc-L-aszpartinsav-p-metilészter
L-cisztein-hidroklorid-monohidrát
Boc-L-glutamin
I • · ‘ -109 ·« « · ·«··
-(CH2)2COOH | Boc-L-glutámsav-P-benzil- észter |
-(CH2)2C(O)OCH3 | Boc-L-glutámsav-P-metilészter |
-(CH2)2S(O)2CH3 | L-metionin-szuéfon-O-benzil- |
észter-hidrokloridsó |
116. példa
Általános eljárás Rí helyén benzilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására
A következő táblázatban összefoglalt vegyületeket állítjuk elő, a molekulatömeg értékek igazolására tömegspektroszkópiát alkalmazunk.
Példa száma | Rí | X | r2 | Rs | R4 | MS* |
116A | Benzil | -so2- | -(CH2)3NHC(=NH)NH2 | ch3 | H | - |
116B | Benzil | -so2- | -(CH2)2COOH | ch3 | H | 513 |
116C | Benzil | -so2- | -(CH2)2C(O)OCH3 | ch3 | H | 527 |
116D | Benzil | -so2- | -(CH2)2C(O)NH2 | ch3 | H | 512 |
116E | Benzil | -so2- | -CH2C(O)NH2 | ch3 | H | 498 |
116F | Benzil | -so2- | -CH2S(O)2CH2COOH | ch3 | H | 577 |
116G | Benzil | -so2- | -(CH2)3NHC(=NH)NH2+ | ch3 | H |
* Tömegspektroszkópiai értékek + L-konfiguráció
A fenti vegyületeket a 11-16., 29-35 és/vagy 63-67. példák szerint állítjuk elő a következő táblázatban megadott R2 reagensek alkalmazásával az R2 csoport bevitelére, ennek sztereokémiái konfigurációja az R2 csoporté.
I
-110-
R2 csoport | R2 reagens |
-CH2)3NHC(=NH)NH2 | Boc-D-N8-nitroarginin |
-CH2C(O)NH2 | Boc-L-aszpar ginsav |
-CH2COOH | Boc-L-aszparinsav-pbenzil- észter |
-CH2C(O)OCH3 | Boc-L-aszpartinsav-P-metil- észter |
-CH2S(O)2CH2COOH | L-cisztein-hidroklorid- -monohidrát |
-(CH2)2C(O)NH2 | Boc-L-glutamin |
-(CH2)2COOH | Boc-L-glutámsav-P-benzil- észter |
-(CH2)2C(O)OCH3 | Boc-L-glutámsav-p-metilészter |
-(CH2)2S(O)2CH3 | L-metionin-szulfon |
-(CH2)3NHC(=NH)NH2+ | Boc-L-N8-nitro-ar ginin |
117. példa
BenzilszuIfoniI-(D)-arginin-N-meti!(0-Bn)-arginin-aldehid
Az alábbiakban megadott vegyületeket a példákban megadottak szerint állítjuk elő kereskedelkmi forgalomban beszerezhető N-metil-O-benzil-szerin-terc-butilészert alkalmazásával (a Boc-szarkozin helyett). R2 reagensként Boc-Ng-D-nitroarginint alkalmaztunk. A molekulatömeg értéket tömegspektroszkópiával igazoltuk.
Rí | X | r2 | R3 | R4 | MS* |
Benzil | -SO2- | -(CH2)3NHC(=NH)NH2 | ch3 | -CH2-OBn | 660 |
* Tömegspektroszkópiai értékek
I
-111 118. példa
Általános eljárás Rí helyén benzilcsoportok és R2 helyén L-Asp(OMe) oldalláncot tartalmazó vegyületek előállítására
A következő táblázatban összefoglalt vegyületeket állítjuk elő. A molekulatömeg értékeket tömegspektroszkópiával igazoljuk.
Példa száma | Rí | X | r2 | r3 | R. | MS * |
118A | Benzil | -SOj- | -CH2C(O)OCH3 | izo-propil | H | 541 |
118B | Benzil | -so2- | -CH2C(O)OCH3 | 3-pentil | H | 569 |
118C | Benzil | -so2- | -CH2C(O)OCH3 | ciklopentil | H | 567 |
118D | Benzil | -so2- | -CH2C(O)OCH3 | ciklohexil | H | 581 |
118E | Benzil | -so2- | -CH2C(O)OCH3 | i-butil | H | 555 |
118F | Benzil | -so2- | -CH2C(O)OCH3 | Chx-CH2- | H | 595 |
118G | Benzil | -so2- | -CH2C(O)OCH3 | benzil | H | 589 |
118H | Benzil | -so2- | -CH2C(O)OCH3 | n-propil | H | 541 |
1181 | Benzil | -so2- | -CH2C(O)OCH3 | ciklobutil | H | 553 |
* Tömegspektroszkópiai értékek
A fenti vegyületeket a 45-51. példákban leírtak szerint állítjuk elő, kivéve, hogy R2 reagensként Boc-L-aszpartinsav-β-metilésztert és az alábbiakban megadott R3 reagenseket alkalmazzuk. A vegyületek sztereokémiái konfigurációja az R2 reagensé.
r3 | R3 reagens |
• ·
-112-
i-propil | N-izopropil-glicin-terc-butilészter |
3-pentil | N-(3-pentil)-glicin-terc-butilészter |
ciklopentil | N-ciklopentil-glicint-terc-butilészter |
ciklohexil | N-N-ciklohexil-glicin-terc-butilészter |
i-butil | N-izobutil-glicin-terc-butilészter |
Chx-CH2 | N-ciklohexil-metil-terc-butilészter |
benzil | N-benzil-glicin-terc-butilészter |
n-propil | N-propil-glicin-terc-butilészter |
ciklobutil | N-ciklobutil-glicin-terc-butilészter |
Chx | N-ciklohexil-glicin-terc-butilészter |
szek-butil | N-szek-butil-glicin-terc-butilészter |
119. példa
Általános eljárás Rí helyén 4-tolil-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására
Az alábbi táblázatban összefoglalt vegyületeket állítjuk elő.
A molekulatömeg értékeket tömegspektroszkópiával igazoljuk.
Példa száma | Rí | X | r2 | r3 | R4 | MS* |
119A | 4-tolil | -SO2- | -(CH2)3NHC(=NH)NH2 | ch3 | H | 540 |
119B | 4-tolil | -so2- | -(CH2)2C(O)NH2 | ch3 | H | 512 |
119C | 4-tolil | -so2- | -(CH2)2S(O)2CH3 | ch3 | H | 547 |
* Tömegspektroszkópiai értékek
A vegyületeket a példákban megadottak szerint állítjuk elő, kivéve, hogy a benzolszulfonil-klorid helyett 4-toluolszulfonil-kloridot és az alábbiakban megadott R2 reagenseket alkalma-
• ·
-113zunk. A termékek szeterokémiai konfigurációja R.2-nél az R2 reagensével azonos.
r2 | R2 reagens |
-(CH2)3NHC(=NH)NH2 | Boc-D-Ns-nitroar ginin |
-CH2C(O)NH2 | Boc-L-aszparginsav |
-CH2COOH | Boc-L-aszpartinsav-p-benzilészter |
-CH2C(O)OCH3 | Boc-L-aszpartinsav-P-metilészter |
-CH2S(O)2CH2COOH | L-cisztein-hidroklorid-monohidrát |
-(CH2)2C(O)NH2 | Boc-L-glutamin |
-(CH2)2C(O)OCH3 | Boc-L-glutámsav-p-benzilészter |
-(CH2)2C(O)OCH3 | B oc-L-glutámsav- β -metilé szter |
-(CH2)2S(O)2CH3 | Boc-L-metionin-szulfon |
120. példa
Általános eljárás R2 helyén D-Arg vagy L-ARg oldalláncot tartalmazó vegyületek előállítására A következőben összefoglalt vegyületeket a 98-114. példákban megadott eljárások szerint állítjuk elő.
Példa száma | Rí | X | r2 | r3 | R4 | MS* |
120 A | Ph(2-CO2Me)- | -so2- | -(CH2)3NHC(=NH)NH2 | metil | H | 584 |
120B | Ph(2-CO2H)- | -so2- | -(CH2)3NHC(=NH)NH2 | metil | H | 570 |
120C | Ph(3-CO2Me) | -so2- | -(CH2)3NHC(=NH)NH2 | metil | H | 584 |
120D | Ph(3-Co2H)- | -so2- | -(CH2)3NHC(=NH)NH2 | metil | H | 570 |
120E | Ph(2-CO2Me)- ch2- | -so2- | -(CH2)3NHC(=NH)NH2 | metil | H | 598 |
120F | Ph(2-CO2H)- | -so2- | -(CH2)3NHC(=NH)NH2 | metil | H | 584 |
• · ·
- 114• · ·
ch2- | ||||||
120G | Ph(3-CO2Me)- ch2- | -SO2- | -(CH2)3NHC(=NH)NH2 | metil | H | |
120H | Ph(3-CO2H)- ch2- | -SO2- | -(CH2)3NHC(=NH)NH2 | metil | H | |
1201 | Ph(3-CO2M) | -SO2- | -(CH2)3NHC(=NH)NH2+ | ch3 | H | |
120J | Chx-CH2- | -SO2- | -(CH2)3NHC(=NH)NH2 | ch3 | H | |
120K | Chx | -SO2- | -(CH2)3NHC(=NH)NH2 | ch3 | H |
* Tömegspektroszkópiai érték + L-konfíguráció
121. példa
Általános eljárás R2 helyén i-butil-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására
A 37. példában leírtak szerint állítjuk elő a vegyületeket azzal az eltéréssel, hogy a di-terc-butil-dikarbonát helyett metil-klór-hangyasavésztert éls a 36. példa szerinti vegyület helyett R2 reagensként D-leucint alkalmazunk, ezekkel a kiindulási anyagokkal nyerjük a metoxi-karbonil-D-leucint és ezt használjuk az Ri-X-NH-CH(R2)COOH helyett. A kapott vegyületek sztereokémiái konfigurációja azonos az R2 reagensével.
Példa száma | Rí | X | r2 | Rs | R4 | MS* |
121A | metil-O- | CO | i-butil | metil | -ch2oh | 431 |
121B | metil-O- | CO | i-butil | metil | -CH(CH3)2 | 443 |
♦ Tömegspektroszkópiai érték
122. példa ··* ·
-115Ri helyén alkilcsoportot és X helyén karbonilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítása A következőkben összefoglalt vegyületeket a találmány részletes ismertetésénél és a példákban leírt eljárások szerint állítjuk elő, R-3 reagensként a 118. példa szerint vegyületeket és Rrként 2-propil-pentanonsavat alkalmazunk. R2 reagensként Boc-L-aszpartinsav-P-metilésztert alkalmazunk. A kapott vegyületek sztereokémiái konfigurációja az R2-nél azonos az R2 reagensével·
Példa száma | Rí | X | r2 | r3 | R4 | MS * |
122A | (CH3CH2)CH- | co | -CH2C(0)0CH3 | i-propil | H | 513 |
122B | (CH3CH2)CH- | co | -CH2C(O)OCH3 | Chx | H | 553 |
122C | (CH3CH2)CH- | co | -CH2C(O)OCH3 | i-butil | H | 527 |
122D | (CH3CH2)CH- | co | -CH2C(O)OCH3 | szek-butil | H | 527 |
* Tömegspektroszkópiai érték
123. példa
Rj-X helyén metil-oxi-karbonil-csoportot tartalmazó vegyületek előállítása
Az alábbiak szerinti vegyületeket a részletes leírás és a példák szerinti eljárásokkal állítjuk elő, R2 reagensként a 115. példában megadott reagenseket alkalmazzuk és Ri-X csoportként metil-oxi-karbonil-kloridot alkalmazunk.
Példa száma | Rí | X | r2 | r3 | R4 | MS * |
123A | metil-O- | CO | L-CysO2-(S- -COOH) | metil | H | 681 |
• ·
-116-
123B | (-)metil-O- | CO | L-Glu(Ome) | metil | H | |
123C | (-)metil-O- | CO | L-Glu | metil | H | |
123D | (-)metil-O- | CO | L-Met(O2) | metil | H |
* Tömegspektroszkópiai érték
124. példa
3-(4-Etoxi-karbonil-fenil)-bután-2-on ((124) képletű vegyület)
7,5 g etil-4-bróm-benzoátot, 3,6 g 3-butén-2-ol-t, 0,17 g trifenil-foszfínt, 0,073 g palládium-acetátot és 3,5 g nátrium-hidrogén-karbonátot 40 ml DMF-ben szuszpendálunk és 30 percen át argont buborlékoltatunk keresztül rajta. A reakcióedényt ezután egy 120°C hőmérsékletű olajfürdőn melegítjük. 3 nap elteltével a keveréket lehűtjük, celliten szűrjük, 150 ml etil-acetáttal hígítjuk, kétszer 300-300 ml sóoldattal molssuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük. A kapott anyagot szilikagélen kromatografáljuk (hexán/etil-acetát=4/l), így
4,7 g cím szerinti vegyületet nyerünk, kihozatal 57%. Rf=0,59 (hexán/EtO Ac=1 /1).
125. példa
Etil-4-(2-acetoxi-etil)-benzoát ((125) képletű vegyület)
4,4 g 124. példa szerinti vegyületet feloldunk 100 ml kloroformban, hozzáadunk 13,8 g 50%-os N-klór-perbenzoesavat, majd a kapott oldatot 19 órán át visszafolyatás közben melegítjük, ekkor további 6,9 g 50%-os N-klór-perbenzoesavat adagolunk és a visszafolyatást még 24 órán át folytatjuk. A keveréket ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, az oldószert csökkentett • ·
- 117nyomáson eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot 150 ml etil-acetáttal hígítjuk, 100-10 ml nátrium-hidrogén-karbonáttal, nátrium-tioszulfáttal és sóoldattal mossu, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd betöményítjük. A kapott anyagot szilikagélen kromatografáljuk (hexán/etil-acetát gradiens, 9/1 —>4/1), így 2,2 g cím szerinti vegyületet nyerünk, 47%. Rf=0,70 (hexán/EtOAc=l/l).
126. példa
Etil-4-(2-hidroxi-etil)-benzoát ((126) képletű vegyület)
0,2 g nátriumból és 25 ml etanolból frissen előállított nátrium-etoxidhoz 2,1 g 125. példa szerinti vegyületet adunk, majd a keveréket olajfürdőn 65°-on 1 órán át melegítjük, majd lehűtjük szobahőmérsékletre és 3%-os sósavval semlegesítjük. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, 50 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük. A kapott anyagot szilikagélen kromatografáljuk (hexán és etil-acetát gradiens, 9/1 >2/1), így 1,2 g (70%) cím szerinti vegyületet nyerünk. Rf=0,41 (hexán/EtOAc=l/l).
127. példa
2-(4-Etoxi-karbonil-fenil)-etil-karbamoil-(d)-Ng-N02-argininal-szarkozin-fluorenil-metilészter ((127) képletű vegyület) g 126. példa szerinti vegyületet és 2,7 ml kollidint feloldunk 10 ml diklór-metánban és 2 perc alatt hozzáadunk 15 ml diklór-metánban oldott foszgént (2,7 ml, 1,93 mólos toluolos oldat) 0°-on. 45 perc elteltével 2,6 g 12. példa szerinti (d)-N8‘
-118 -N02-argininil-szarkozin-fluoreml-metilészter-hidrokloridsó adagolunk hozzá egy részletben, majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk és a keveréket szobahőmérsékleten 22 órán át keverjük. Ezután a keveréket 3%-os sósavval semlegesítjük, csökkentett nyomáson betöményítjük, a visszamaradó anyagot 200 ml etil-acetáttal hígítjuk, 50-50 ml 3%-os sósavval, sóoldattal és nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük. így 3,4 g (95%) cím szerinti vegyületet nyerünk, Rf=0,19 (=CH2Cl2/MeOH=95/5).
128. példa
2-(4-Etoxi-karboniI-fenil)-etiI-karbamoil-(d)-argininal-szarkozinil-arginin-etil-aminal ((128) képletű vegyület)
3,4 g 127. példa szerinti észterről eltávolítjuk a védőcsoportot piperidinnel a 18. példában leírtak szerint. A kapott karbonsavat Ng-NO2arginin-etil-aminál-hidrokloridsóval kapcsoljuk a 19. példa szerint; és a 20. példa szerinti eljárással a nitrocsoportok hidrogenolízisével nyerjük a cím szerinti vegyületet, mennyisége 1,8 g (59%).
129. példa
2-(4-Etoxi-karbonil-fenil)-etil-karbamoil-(d)-argininal-szarkozinil-argininal ((129) képletű vegyület) g 128. példa szerinti vegyületet a 21. példa szerint hidrolizálunk, így nyerjük a cím szerinti vegyületet, mennyisége 0,54 g.
130. példa ···· ··*· • · · ··· * · «··· · · · · · Α· » ··«· ·· · ·*
-119 2-(4-Etoxi-karboniI-fenil)-etil-karbamoil-(d)-argininil-szarkozinil-arginin-etil-aminal ((130) képletű vegyület)
1,8 g 128. példa szerinti vegyületet feloldunk 5 ml metanolban, hozzáadunk 6 ml lítium-hidroxidot, a keveréket 4 órán át keverjük, majd 3%-os sósavval pH=6-ig semlegsítjük, és betöményítjük. így nyerjük a cím szerinti vegyületet.
131. példa
2-(4-Etoxi-karbonil-fenil)-etil-karbamoil-(d)-argininil-szarkozinil-argininal ((131) képletű vegyület) g 130. példa szerinti vegyületet a 21. példában leírtak szerint hidrolizálunk, így 0,39 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
132. példa
N-Boc-L-metionin-szulfon-O-benzilészter ((132) képletű vegyület) g (178 mmól) N-Boc-L-metionin-szulfont feloldunk 500 ml vízmentes THF-ben, amelyet előzőleg 0°-ra lehűtöttünk, majds hozzáadunk kis részletekben 34,6 g (214 mmól) karbonil-diimidazolt. 30 perc elteltével a keveréket szobahőmérsékletre melegítjük és tartjuk 2 órán át, amíg a CO2 képződés megszűnik. Ezután 27,5 g (267 mmól) benzil-alkoholt adagolunk a keverékhez és 12 órán át keverjük.
A keveréket ezután csökkentett nyomáson betöményítjük, a visszamaradó anyagot 500 ml etil-acetáttal hígítjuk, a szerves fázist 100-100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd sóoldattal, majd telített vizes citromsawal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, az oldószert vákuumban eltávo- 120 Htjuk. A visszamaradó fehér, szilárd anyagot 300 ml dietil-éter/hexán=l/l eleggyel mossuk, majd Büchner tölcséren szűrjük, így 50 g (92%) cím szerinti vegyületet nyerünk.
TLC-vel a cím szerinti vegyület egyetlen foltot ad, Rf=0,18 (szilikagél, 3/2=hexán/etil-acetát).
133. példa
L-Metionin-szulfon-O-benzilészter-hidrokloridsó ((133) képletű vegyület) g 132. példa szerinti vegyületet feloldunk 200 ml 4 mólos dioxános sósav oldatban. Az oldódás lényegébe 2 óra alatt megy végbe, ekkor már kiindulási anyag vékonyrétegkromatográfíával nem mutatható ki. Az oldatot ezután vákuumban betöményítjük, a kapott szilárd anyagot dietil-éterrel mossuk, így 55 g (100%) cím szerinti vegyületet nyerünk fehér, szilárd anyag formájában.
134. példa
N-Benzilszulfonil-L-metionin-szulfon-O-benzilészter ((134) képletű vegyület)
4,6 g (15 mmól) 133. példa szerinti vegyületet35 ml vízmentes CELCN-ben szuszpendálunk, lehűtjük 0°-ra jégfurdőn, hozzáadunk 3,46 g benzinszulfonil-kloridot 10 ml CLhCN-ben oldva, majd 3,8 ml (45 mmól) piridint. A keveréket jégfürdön 15 órán át keverjük, majd lassan szobahőmérsékletre melegítjük.
Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk.
A visszamaradó anyagot 200 ml etil-acetátban oldjuk, az oldatot 50-50 ml telített vizes bikarbonáttal, 50 ml sóoldattal, telített vizes citromsavval mossuk, majd MgSCL felett szárítjuk, vákuumban betöményítjük, a visszamardó olajat szilikagélen
-121·* ·· ·»a· **· • · « · * » k · *· * * • a a · « · ·
9 999 ·· · · * flash kromatográfiával tisztítjuk, így nyerjük a cím szerinti vegyületet.
135. példa
N-Benzilszulfonil-L-metionin-szulfon ((135) képletű vegyület)
1,6 g 134. példa szerinti vegyületet feloldunk 50 ml CH3OH-ban, hozzáadunk 250 mg (10%) palládium/szén katalizátort és atmoszférikus nyomáson szobahőmérsékleten 12 órán át hidrogénezzük. A keveréket ezután celliten szűrjük, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, így nyerjük a cím szerinti vegyületet.
A. példa
ICso meghatározása
A találmány szerinti vegyületek képességét, hogy az Xa faktor katalitikus aktivitására inhibitorként hatnak annak a koncentrációnak a meghatározásával igazoltuk, amely az enzim aktivitást 50%-ban gátolja (IC50), ehhez tisztított humán Xa faktort alkalmaztunk.
Pufferként minden vizsgálatnál HBSA-t használtunk (10 mmól HEPES, pH7,5, 150 mmól nátrium-klorid, 0,1% szavarvasmarha szérumalbumin.
A vizsgálatokat úgy végeztük, hogy a Corning microtiter lemez megfelelő lyukaiba bemértünk 50 μΐ HBSA-t, 50 μΐ vizsgálandó vegyületet HBSA-val hígítva (vagy csak HBSA-t a gátlás nélkül sebesség meghatározására), valamint 50μ1 enzimet HBSA-val hígítva [tisztított humán X faktorból előállítva, beszerzés Enzyme Research Laboratories, az előállítást Bock P.E. és munkatársai szerint végeztük (Bock P.E. és mtársai (1989) * » ·*♦·
-122 Archives of Biochem. Biophys. 273:375). az enzimet HBSA-val a vizsgálat előtt a végső 0,5 nmól koncentrációra hígítottuk]. 30 perces környzetei hőmérsékleten való inkubálás után 50 μΐ S2765 szubsztrátumot adagoltunk a lyukakba ((N-alfa-benzil-oxi-kabronil-D-argininil-L-glicil-arginin-p-nitroanilid-dihidroklorid), ezt a Kabi Diagnostica cégtől szereztük be, ionmentesített vízben oldottuk, majd HBSA-val hígítottuk a vizsgálat előtt), így a lyukakban a végső össztérfogat 200 μΐ és a végső koncentráció 250 μιηόΐ (kb. 5-szörös Km). A kromogén szubsztrátum hidrolízis kezdeti sebességét 450 nm-en mutatott abszorpció változás alapján mértük, ehhez Thermo Max®
Kinetic Microplate Reader-t alkalmaztunk, a leolvasást 5 percen át végeztük, ez alatt kevesebb mint 5% használódott el a beadagolt szubsztrátumból.
ICso-ként azt az értéket határoztuk meg, amely a hidrolízist a kezdeti mértékéhez viszonyítva 50%-ban csökkent.
A következtő 1. táblázatban összefoglaljuk bizonyos előnyös vegyületekre mneghatározott IC50 értékeket (nmól).
1. táblázat
Előnyös vegyületek IC50 értéke
Vegyület | IC50 (nmól) |
10. példa szerinti vegyület | 8,2 |
16. példa szerinti vegyület | 1,7 |
21. példa szerinti vegyület | 32 |
28. példa szerinti vegyület | 1,8 |
35. példa szerinti vegyület | 637 |
44. példa szerinti vegyület | 7,3 |
50. példa szerinti vegyület | kevesebb mint 25 |
·' » » ·«·
-123-
56. példa szerinti vegyület | 4,6 |
62. példa szerinti vegyület | 101 |
67. példa szerinti vegyület | 926 |
73. példa szerinti vegyület | 614 |
B példa
In vitro enzim vizsgálat a specificitás meghatározására
Vizsgáltuk a találmány szerinti vegyületek képességét, hogy szelektíve gátolják a Xa faktor katalitikus aktivitást, annak a koncentrációnak a meghatározásával mértük, amely 50%-ban képes az enzim aktivitást gátolni (IC50), és ezt az értéket összehasonlítottuk a következő hasonló szerin proteázokra vagy azok közül némelyikkre meghatározott értékek: trombin, rekombináns szövet plazminogén aktivátor (rt-PA), plazmin, aktivált protein C, kimotripszin, és tripszin.
A vizsgálatoknál pufferként HBSA-t alkalmaztunk (10 mmól HEPES, pH=7,5, 150 mmól nátrium-klorid, 0,1% szarvasmarha szérumalbumin).
Az IC50 meghatározásokat úgy végeztük, hogy Corning miktrotiter lemezek megfelelő lyukaiba bemértünk 50 μΐ HBSA-t, 50μ1 vizsgálandó vegyületet a meghatározott koncentrációban (ez egy széles koncentráció intervallumot fedett le) HBSA-val hígítva (vagy HBSA-t önmagában a Vo gátlás nélküli sebesség meghatározására), valamint 50 μΐ HBSA-val hígított enzimet. 30 perc környzetei hőmérsékleten történő inkubáció után az alábbiakban meghatározott koncentrációban 50 μΐ szubsztrátumot adagoltunk, így a végső térfogat 200 μΐ. A kromogén szubsztrátum hidrolízisének kezdeti sebességét a 450
W ~·\>· ··# ·
- 124• « · • · * »4·4 * • · · ·· nm-en mutatott abszorpció változással határoztuk meg, ehhez Thermo Max® Kinetic Microplate Reader berendezést alkalmaztunk, a mérést 5 percen át végeztük, amelynél az adagolt szubsztrátum kevesebb, mint 50%-át hasznosítottuk. Az IC50 érték az a beadagolt inhibitor koncentráció, amely a hidrolízis kezdeti sebességének 50%-os csökkenését eredményezte.
Az Xa faktor vizsgálatot az A. példa szerint végeztük.
Trombin vizsgálat
A trombin katalitikus aktivitását a Pefachrome t-PA (CH3SO2-D-hexahidrotirozin-glicil-L-arginin-p-nitroalinin, beszerezhető Pentapharm Ltd.) kromogén szubsztrátum alkalmazásával végeztük. A szubsztrátumot ionmentesített vízben oldottuk, majd HBSA-val hígítottuk a vizsgálat előtt, a végső koncentráció 300 pmól (kb. 5-szörös Km érték). A tisztított humán α-trombint az Enzyme Research Laboratories, Inc. cégtől szereztük be. Az enzimet HBSA-val a vizsgálat előtt 0,25 nmól végső koncentrációra hígítottuk.
Rekombináns szövet plazminogén aktivátor (rt-PA) vizsgálat
Az rt-PA katalitikus aktivitást Pefachrome t-PA (CH3SO2-D-hexahidrotirozin-glicil-L-arginin-p-nitroalanin, Pentapharm Ltd.) szubsztrátum alkalmazásával határoztuk meg. A szubsztrátumot ionmentesített vízben oldottuk, majd HPSA-val hígítottuk a vizsgálat előtt úgy, hogy a végső koncentráció 50 pmól (kb. háromszoros Km érték). A humán rt-PA-t (Activase®) a Genentech, Inc. cégtől szereztük be. Az enzimet ionmentesített vízben oldottuk, majd HPSA-val hígítottuk a vizsgálat előtt 1 nmól végső koncentrációra.
•·· »·ί*· • · · • ·
- 125·%· «
««· ··
Plazmin vizsgálat
A plazmin katalitikus aktivitását S-2251 ([D-valíl-L-leucil-L-lizin-p-nitroanilid-dihidroklorid], Kabi Diagnostica) kromogén szubsztrátum alkalmazásával határoztuk meg. A szubsztrátumot ionmentesített vízben oldottuk, majd HBSA-val hígítottuk a vizsgálat előtt 300 pmól végső koncentrációra (kb.
2,5-szörös Km érték). A tisztíott humán plazmint az Enzyme Research Laboratories, Inc. cégtől szereztük be. Az enzimet a vizsgálat előtt HBSA-val hígítottuk 1 nmól végső koncentrációra.
Aktivált protein C (aPC) vizsgálat
Az aPC katalitikus aktivitását Pefachrome PC (delta-benzil-oxi-karbonil-D-lizin-L-prolil-L-arginin-p-nitroalanin, Pentapharm Ltd.) kromogén szubsztrátum alkalmazásával határoztuk meg. A szubsztrátumot ionmentesített vízzel oldottuk, majd HBSA-val hígítottuk a 250 pmól végső koncentrációra (kb.
3-szoros Km érték). A tisztított humán aPC-t a Hematologic Technologies, Inc. cégtől szereztük be. Az enzimet a vizsgálat előtt HBSA-val hígítottuk 1 nmól végső koncentrációra.
Kimotripszin vizsgálat
A kimotripszin katalitikus aktivitást S-2586 (metoxi-szukcinil-L-arginin-L-prolil-L-tirozil-p-nitroanilid, Kabi Diagnostica) kromogén szubsztártum alkalmazásával határoztuk meg. A szubsztrátumot ionmentesített vízben oldottuk, majd HBSA-val hígíottuk a vizsgálat előtt 100 pmól végső koncentrációra (kb. 9-szeres Km). A tisztíott (3-szor kristályosított;
TRL3) szarvasmarha pankreáz alfa-kimotripszint a Wortington Biochemical Corp. cégtől szereztük be. Az enzimet felhasználás
- 126 előtt ionmentesített vízben oldottuk, majd HBSA-ban hígítottuk a vizsgálat előtt 1 nmól végső koncentrációra.
Tripszin vizsgálat
A tripszin katalitikus aktivitást S-2222 (benzoil-L-izoleucin-L-glutaminsav-[gamma-metil-észter]-L-arginin-p-nitroanilid, Kabi Diagnostica) kromogén szubsztrátum alkalmazásával határoztuk meg. A szubsztrátumot ionmentesített vízben oldottuk, majd HBSA-val hígítottuk a vizsgálat előtt 250 μιηόΐ végső koncentrációra (kb. 4-szeres Km). A tisztított (3-szór kristályosított; TRL3) szarvasmarha penkreáz tripszint Worthington Biochemical Corp. cégtől szereztük be. Az enzimet ionmentesített vízben oldottuk, HBSA-val hígítottuk a vizsgálat előtt 0,5 nmól végső koncentrációra.
A találmány szerinti bizonyos vegyületekre meghatározott IC50 értékeket (nmól) a következő 2. táblázatban foglaljuk öszsze, ezekből látható a találmány szerinti vegyületek szelektivitása az Xa faktorra, összehasonlítva más szerin proteázokkal.
2. táblázat
Példa | Xa | plazmin | PCa | tPA |
10 | 8,16 | 1620 | 2500 | >2500 |
16 | 1,1 | 777 | ||
21 | 32 | 2500 | ||
28 | 1,8 | >2500 | inaktív | 2500 |
35 | 637 | 2500 | inaktív | inaktív |
44 | 7,32 | >2500 | inaktív | 250-2500 |
50 | 13,4 | >2500 | ||
56 | 4,63 | inaktív | inaktív | |
62 | 101 | inaktív |
··«· ····
-127-
67 | 926 | inaktív | inaktív | >2500 |
73 | 614 | inaktív | inaktív | inaktív |
97A | 25,5 | 1920 | ||
97D | inaktív | inaktív | inaktív | inaktív |
97E | 3,42 | 1310 | inaktív | 2500 |
97G | 13,8 | 2,5-25 | 2500-2500 | >2500 |
97H | >2500 | >2500 | ||
971 | 22 | >2500 | ||
115C | 4,22 | >2500 | inaktív | >2500 |
115D | 2,55 | >2500 | inaktív | 250-2500 |
115E | 59,2 | >2500 | - | - |
116D | 10,3 | >2500 | - | - |
116C | 3,57 | -2500 | - | - |
116F | 10 | >2500 | - | - |
117 | 4,56 | 4,33 | - | - |
118E | 11,9 | -2500 | >2500 | inaktív |
1181 | 36,9 | >2500 | >2500 | inaktív |
118B | 74,8 | -2500 | >2500 | inaktív |
119B | 8,06 | 1960 | inaktív | 250-2500 |
120E | 11,1 | -2500 | - | - |
120H | 9,6 | |||
120G | 2,8 | |||
120B | 20,4 | >2500 | - | - |
120J | 11,5 |
- jelentése nem vizsgált.
··«* ····
-128C. példa (D)-Kámforszulfonil-aszpartil-szarkozin-arginin-aldehid ex vivő antikoaguláns hatása humán plazmában A találmány szerinti vegyület az 56. példa szerinti (D)-kámforszulfonil-aszpartil-szarkozin-arginin-aldehid ex vivő antikoaguláns hatását az aktivált parciális tromboplasztin idő (APTT) és protrombin idő (PT) meghosszabbodásával határoztuk meg, egyesített normál humán plazma felhasználásával.
Friss, fagyasztott, citrált egyesített normál humán plazmát a George King Biomedical Overland Park, KA cégtől szereztük be. Az APTT és PT meghatározását Coag-A-Mate RA4 automatizált koagulométerrel végeztük (General Diagnostic, Organon Technica, Oklahoma City, OK) Platelin®L vagy Simplstin® Excel (Irganon Technika, Durham, NC) felhasználásával mint alvadás iniciátorokkal, ezeket a gyártó cégek instrukciói szerint használtuk. A vizsgálatokat úgy végeztük, hogy hígítási sort készítettünk a vizsgálandó vegyületekből gyorsan felolvasztott plazmában, majd vagy 200 μΐ-t vagy 100 μΐ-t adagoltunk a lyukakba az APTT, illetve PT mérésekhez.
Mint az a 2. táblázatból kitűnik, a (D)-kámforszulfonil-aszpartil-szarkozin-arginin-aldehid megnyújtotta az APTT-t dózistól függő módon a humán plazmában, jelezve az antikoaguláns hatást humán egyedeknél. Ebből szakember arra következtet, hogy ez a vegyület hatásos antitrombotikus szer humán egyedeknél.
- 129 D példa
Többszörös testen kívüli sönt modell patkányoknál orális adagolás alkalmazásával
Az 56. példa szerinti vegyületet értékeljük egy több kamrás, A-V sönt modellel patkányoknál. Az A-V sönt modell az egyik leggyakrabban alkalmazott módszer antitrombotikus vegyületek kiértékelésére (Smith J.R. és White A.M. Br. J. Pharmacol. 77:29-38 (1982)). Ennél a modellnél lokalizált aívadást alakítunk ki - amely elsődlegesen fibrinből áll biznyos vérlemezke és makrofág részvétellel (Shand R.A: és Smith J.R. és Wallis R.B. Thromb. Rés. 36:223-232 (1984)) - egy mesterséges trombogén területen (tipikusan egy selyem- vagy pamutszál fragmens), amely egy szialstikus kamrában van, amely része egy kívül elhelyezett, a nyaki artéria és V. juguláris közötti söntnek. Az ebben a példában ismertetett eljárás egy módosított A-V sönt modell, amely lehetővé teszi a vizsgálandó anyag orális adagolását, majd a hatásosság kiértékelését 2-3 órás időintervallumokban.
Hím Harlan Sprgue Dawley patkányokat (420-450 g) legalább 72 órán át aklimatizáltunk a kísérlet előtt. Az állatoknak a műtét előtt 12 órával ételt nem, de vizet szabadon adtunk. A nem altatott kísérleti állatokat 3 vagy 4 csoportba osztottuk (6 vagy 7 kísérleti állat csoportonként) és ezeknek orálisan adagoltuk egy fecskendő tűn keresztül a vizsgálandó vegyületet 1,
3, 10 és 50 mg/kg dózisban. Közvetlenül az orális adagolás után az állatokat nátrium-pentobarbitallal (nembutal) elaltattuk, az altatószert intraperitoneálisan adagoltuk 50 mg/testtömeg kg dózisban és az állatokat egy izotermális ágyba helyeztük a testhőmérsélet fenntartására. Az altatás szintjét 15 percen ke• · « · ···· β 1 -130resztül ellenőriztük a farok megcsípésére mutatott reagálással, a légzés és a testhőmérséklet ellenőrzésével. A sebészeti altatás kívánt mélységét intravénás dózis adagolásával (5 mg/kg) tartottunk fenn. A bal femorális artériát katétereztük standard eljárással a vérnyomás kijelzésére és a vérvétel érdekében, ezt egy polietilén csővel (PE50) végeztük. A bal femorális vénát PE50 csővel katétereztük az altatószer adagolására.
A söntöket összeszereltük két sóoldattal töltött 12,5 cm-es PE90 cső és egy 6 cm-es PE160 cső alkalmazásával, amely egy 3 méretű selyemvarratot tartalmaz, és összekapcsoltuk az ércsípőkkel. A selyemszál 0,5 cm-es kis darabja kinyúlik a kamra és sönt összeillesztéséből. A bal V. jugulárist és a jobb nyaki artériát katétereztük a PE90 sönt végével. A söntöt megnyitottuk, így vér áramlik a nyaki artériából a kamrán keresztül és elhagyja a söntöt a V. jugulárison át. 15 perc után a kamra mindkét végét lezárjuk, és az alvadékot tartalmazó varratot eltávolítjuk a kamra artériás végének leválasztása után. Az alvadékot azonnal megmérjük és feljegyezzük. Ez a művelet meghatározott idő intervallumokban történik (60, 90, 120 és 150 perccel az orális adagolás után), hogy lehetőség legyen a hatásosság megállapítására egy nagy időintervallumon át. Négy söntöt helyeztünk el,
45, 75, 105 és 135 perccel az orális adagolás után iniciáltuk az áramlást. A négy söntből származó alvadók tömege volt az elsődleges végpontja a protokollnak. A vérnyomást, a szívritmust és a hőmérsékletet, valamint a légzést folyamatosan ellenőriztük. A kísérlet befejezését követően a kísérleti állatokat végleg elaltattuk 100 mg/kg dózis nembutallal. 1 állattal 1 kísérletet végeztünk.
• · ·
- 131 A következő 3. táblázatban összefoglaljuk a kapott eredményeket, amelyek jelzik az 56. példa szerinti vegyület orális aktivitását trombózis gátlására. Minden vizsgált dózis esetén a kezelt állatoknál az 56. példa szerinti vegyület hatására kisebb rögösödés volt kimutatható, mint a vízzel kezelt állatoknál. A vegyületeknek ez a rögképződést csökkentő hatása hosszú időn át megmaradt.
3. táblázat
Rögök mérete orális adagolás után a vegyülettel vagy vízzel való kezelésnél
Rög mérete (mg) Orális adagolás utáni idő | ||||
Orális dózis | 60 perc | 90 perc | 120 perc | 150 perc |
Víz | 32,77 | 34,60 | 32,42 | 32,33 |
1,0 mg/kg | 25,72 | 19,15 | 20,82 | 21,63 |
3,0 mg/kg | 17,78 | 18,65 | 24,10 | 18,68 |
10 mg/kg | 16,63 | 14,11 | 18,33 | 15,57 |
50 mg/kg | 13,85 | 14,37 | 12,45 | 10,3 |
£. példa
A vizsgáit vegyületek antitrombotikus hatásának értékelése patkány modellen FeCb-indukált vérlemezke-függő artériás trombózisra
A találmány szerinti vegyületek antitrombotikus hatását (trombus képződés megakadályozását) értékeltük ebben a kísérletben patkány modellen akut vaszkuláris trombózis esetén.
Ez egy igen jól jellemzett modell a vérlmezeke-függő artériás trombózis vizsgálatára, amelyek antitrombotikus vegyületek, • · ·
-132így például közvetlen trombin inhibitorok hatásosságának kiértékelésére alkalmaznak (Kurz K.D., Main B.W. és Sandusky G.E., Thromb. Rés., 60:269-280 (1990)). Ezen modellnél vérlemezke-gazdag, záró hatású trombusok képződnek a patkány nyaki artériában, amelyet lokálisan egy szűrőpapír darabkán abszorbeált frissen készült FeCh oldattal kezelnek. Az FeCb bediffundál az artéria kezelt fragmensébe és ott dezendotelializációt vált ki a megtámadott véredény felületen.
Ez a vér szubendothelialis szerkezetnek való kitételét eredményezi, ami viszont a vérlemezkék tapadását, trombin képződést és vérlemezke aggregációt okoz, ami záró trombusok képződéséhez vezet. A találmány szerinti vegyületek hatását az elzáró trombusok képződésére az FeCl3 adagolását követően ultrahangos flowtometriával (áramlási képesség mérése) mutattuk ki és alkalmaztuk mint elsődleges végpontot. A flowtometria alkalmazása a nyaki artériás véráram mérésére az eredeti eljárás módosítása, amelynél az alvadók képződést termikus detektálással követték (Kurz K.D., Main B.W. és Sandusky G.E., Thromb. Rés., 60:269-280 (1990)).
Hím Harlan Sprague Dawley patkányokat (420-450 g) 72 órán át aklimatizáltunk a vizsgálat előtt és a műtétet megelőzően 12 órával ételt nem adtunk, a vízhez való hozzáférés szabad volt. Az állatokat előkészítettük, Nembutal-lal altattuk, majd beépítettük a katétert a vérnyomás mérésére, a hatóanyag és az altatószer adagolásásra. A bal nyaki eret izoláltuk a középvonalban végzett nyaki bemetszéssel, tompa megnyitással és szétterítéssel, így a nyaki véredény egy 2 centiméteres szegmensét választottuk el. Egy selyem varratot illesztettünk az izo-133• · ·
Iáit véredény proximális és disztális végéhez, hogy rést biztosítsunk az ultrahangos folyás-érzékelő (Transonic) elhelyezésére a véredény proximális vége körül. Az érzékelőt ezután egy karral rögzítettük.
A műtétet követően a kísérleti állatokat véletlenszerűen kontroll csoportba (sóoldat) vagy kezelt csoportba osztottuk, ez utóbbiaknak vizsgálandó vegyületként 56. vagy 16. példa szerinti vegyületet adagoltunk. A vizsgálandó vegyületeket egyetlen intravénás bolus formájában adagoltuk, a különböző dózisokban a folyás-érzékelő behelyezése után és 5 perccel a trombogén stimulust megelőzően. A t=0 időnél egy 3 mm átmérőjű szűrőpapírt helyeztünk (Whatman #3) az izolált nyaki artériás szegmens érzékelőhöz közeli részéhez, amely szűrőpapírt 10 μΐ 35%-os frissen készült FeCl3 oldattal impregnáltunk. Ezt követően a vérnyomást, a véráramot, a szívritmust és a légzést 60 percen keresztül figyeltük. Az elzáródás megjelenését (ezt a 0 véráram jelzi) mint elsődleges végpontot jegyeztük fel.
A találmány szerinti vegyületek mint antitrombotikus szerek hatásossága az in vivő modellnél a trombus képződés megakadályozására dózis függő mértékben csökkenti a trombotikus elzáródás előfordulását. A vizsgált vegyületekre, valamint néhány ismert antikoaguláns szerre e módszerrel meghatározott ED50 értékeket a következő 4. táblázatban foglaljuk össze, ezekből kitűnik a találmány szerinti vegyületek hatásossága.
I ···· ·«··
-1344. táblázat
Vegyület | ED50 a |
Standard Heparin | 200 U/kg |
Argatroban | 3,8 mg/kg |
Hirulog™ | 3,0 mg/kg |
16. példa szerinti vegyület | >5 mg/kg |
56. példa szerinti vegyület | 4,5 mg/kg |
a ED50 jelentése az a dózis, amely a teljes trombotikus elzá ródás bekövetkezését a vizsgálati állatok 50%-ánál megakadályozza.
···· ····
-135Szabadalmi igénypontok
Claims (29)
1. ábra
Ρ9800071 .........
1/32 (ί ) • ·
(1) hidrogénatom, »· »·« «
- 140*τ · • · (2) 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben OH csoporttal szubsztituál van, (3) 3-10 szénatomos ciklusos alkilcsoport, (4) 1-3 szénatomos alkilcsoport, amely 5-8 szénatomos ciklusos alkilcsoporttal szubsztituálva van, (5) 3-10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben mono-, di- vagy triszubsztituált Yj, Y2 és/vagy Y3 csoporttal, (6) 1-3 szénatomos alkilcsoport, amely a terminális szénatomon 4-10 szénatomos arilcsporttal szubsztituálva van, amely adott esetben mono-, divagy triszubsztituált Yi, Y2 és/vagy Y3 csoporttal, (7) 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely alfa, béta, gamma vagy delta helyzetben 1-6 szénatomos leágazó alkilcsoportot tartalmaz, és
d) R4 jelentése hidrogénatom, adott esetben OH csoporttal szubsztituált 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy benzil-oxi- vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport amely a terminális szénatomon 4-10 szénatomos arilcsoporttal szubsztituálva van, amely adott esetben mono-, di- vagy triszubsztituált Yb Y2 és/vagy Y3 csoporttal.
1) 1-12 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben Yi csoporttal szubsztituálva van,
1. (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik - a képletben
a) X jelentése -S(O)2-, -N(R')-S(O)2-, -(C=O)-, -OC(=O)-,
-NH-C(=O)-, -P(0)(R)-csoport, továbbá lehet vegyértékkötés, a csoportokban
R' jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 6-14 szénatomos aril- vagy 6-16 szénatomos aralkilcsoport, és
R jelentése NR', OR', R' vagy SR' csoport, azzal a megkötéssel, hogy R jelentése NH, OH, H vagy SH csoporttól eltérő,
b) Rí jelentése:
2/32
KÖZZÉTÉTELI PÉÍBW (j)
A) reakcióvázlat
I . Ρ9800071
2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében
X jelentése -SO2-, -NH-S(O)2, -N(R')-SO2 csoport.
2) 1-3 szénatomos alkilcsoport, amely 5-8 szénatomos ciklusos alkilcsoporttal szubsztituálva van, amely adott esetben a gyűrűn Yi, Y2 és/vagy Y3 csoporttal szubsztituálva van,
3 o
Ο·.
r
CH,
N^NH2
NH · CH3CO2H (34)
CH
CH,
S-°
CH3 Z o (35) (36) ···· ··· ··
3 0 (33)
CH,
I 3 o=s=o o <
II HÍ
CH
3/32
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY • · • · ·
3- (S)-kinuklidin, 4-trifluor-metil-7-il-kumarin,
3. A 2. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében X jelentése SO2 csoport.
3-6 szénatomot tartalmaz a gyűrűben és V jelentése -CH2-, -O-, -S(=O)-, -S(O)2 vagy S és amely adott esetben a gyűrű szénatomon Yi, Y2 és/vagy Y3 csoporttal szubsztituálva van,
3) 3-15 szénatomos ciklusos alkilcsoport, amely adott esetben a gyűrűn Yb Y2 és/vagy Y3 csoporttal szubsztituálva van,
4/32 közzétételi példány
ΝΗ (Η ) ·· • ·
Ρ 9 8 Ο ο 071
KÖZZÉTÉTELI Ρ
4 »·· • · ···· »·
4-(metil)-5-hidroxi-6-metil-3-piridin-metanol, (1 R,2 S)-(N-metil-N-( 1 -etil))-benzil-alkohol, (lS,2R)-(N-metil-N-(l-etil))-benzil-alkohol, (1R,2R)-(N-metil-N-(l -etil))-benzil-alkohol, (1 S,2S)-(N-metil-N-(l-etiI))-benzil-alkohol és 4-(metil)-5-hidroxi-6-metil-3-piridin-metanol.
4-hidroxi-l-metil-6-fenil-3-il-2(lH)-piridon és 1-adamantil vagy etil-morfolin, etil-piperidin, 2-(2-etil)-piridin, 4-hidroxi-fenentil, (R)-alfa-metil-benzil, (S)-alfa-metil-benzil,
4- metil-7-il-kumarin, 7-il-kumarin, 3-il-2-etil-4(3H)-kinazolinon, 2-il-benzotiazol, 3-il-benzoesav, 3-il-4-hidroxi-benzoesav,
4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében
Rí jelentése alkil-, cikloalkil-, ciklusos alkilcsoporttal ··· · ··♦·
ΙΑ · · · »·« * « W ········· • ···· ·· * »k
-141 szubsztituált alkil-, aralkil- vagy arilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben szubsztituálva lehet.
4-fenil-piperazinil-csoport, amely adott esetben fluor-, klór-, metoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituálva van, vagy 4-benzil-piperazinil-, amely adott esetben monoszubsztituált fluor-, klór-, metoxivagy trifluor-metil-csoporttal, és a fenti csoportok gyógyászatilag elfogadható kvaterner ammóniumsói,
d) R3 jelentése:
4) 4-10-tagú heterociklusos alkilcsoport, ahol a gyűrű szén- és heteroatomokat tartalmaz és a heteroatom oxigén-, nitrogén- és S(O),, ahol i értéke 0, 1 vagy 2, és amely a gyűrűn adott esetben Yi, Y2 és/vagy Y3 csoporttal szubsztituálva van, ·· • · · · · · ·
- 136···
5 ' o (40)
H,C 3 O
OH (41) • · ·«·· ··♦* ch3 h3c
5/32 (7)
5. A 4. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében Rí jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan naftil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan benzilcsoport.
5) 4-10-tagú heterociklusos csoport, amely szén- és heteroatomokat tartalmaz és a heteroatom oxigén-, nitrogén- és S(O),, beleértve a -Ν V ahol -Ν V jelentése 5-7-tagú heterociklusos csoport, amely
6/32 ·· (10) νη2
Η2Ν^Ν-ΝΟ2
NH
HCI (12) • ·· · · • · · » · • · · · · · • « · · · * • · · · · · · Ρ9800071
6. Az 5. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében Rí jelentése szubsztituált benzil- vagy szubsztituált naftilcsoport.
6) 2-6 szénatomos alkenilcsoport, amely adott esetben 5-8 szénatomos ciklusos alkilcsoporttal szubsztituálva van, amely gyűrű szénatomján Yj,
Y2 és/vagy Y3 csoporttal adott esetben szubsztituálva van,
07 1 ch3
CH
CH, λ-;
KŐZZÉTÉTELIPÉLDÁNY ch3
CH
O
CHj 0 /S ch3
CH
CH, (37) o
s CH,
CH,
CH3
CH,
CH3 O / | 3 O (38) o=/ ch3 / °V
HCI · H2N (f
ÍH3 O (39) ~o
CH,
O
0.
kCH
7/32 η2ν^ν-νο2
ΝΗ
CH,
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
A. N JI
S —
II H g o
OH (13)
H,N^ ^N-NO °k N-NO2
CH, (H) h2n_nh r
NH
Q s »
S_n-YNxXn g Ο H \----(
CH, US)
O (16) • · · • · ·· ^Ν-ΝΟ2 „ . . 8/32
Υ Közzétételi példány ch3o \ // η2ν ο
··* · ·*·· • · ·
7. A 6. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében Rj jelentésénél a szubsztituens valamely következő csoport: -C(O)OH, -C(O)OZi, -(O)mZi vagy CF3 csoport.
7) 6-14 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben mono-, di- vagy triszubsztituált Yi, Y2 és/vagy Y3 csoporttal,
8. A 7. igénypont szerinti vegyület, ahol a szubsztituens a gyűrű méta- vagy orto-helyeztében van.
8) 5-14-tagú heteroarilcsoport, amely szénatomokat és heteroatomokat tartalmaz és a heteroatom oxigén-, nitrogén- és S(O)j, és amely gyűrű adott esetben mono-, di- vagy triszubsztituált Yi, Y2 és/vagy Y3 csoporttal,
9/32
Ρ 9 8 Ο Ο 07 J
CH,
I (22) (23)
CH, (24) ch3
I
OH (25)
CH, (26) ·· • ·
800071 ch3
I o=s=o
9. A 4. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében Rí jelentése ciklohexil- vagy ciklohexil-metil-csoport.
9) 7-15 szénatomos aralkilcsoport, amely adott esetben az alkil-láncon hidroxilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált és az arilgyűrűn mono-, di- vagy triszubsztituált Yj, Y2 és/vagy Y3 csoporttal,
10/32
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁN?
C)^>° h3c
CH
0 II x-S—N
II η ö n' vNYNH2 H o ÍJh
CH, (27)
CH,
CH CH< Ό
CH3 O Yn3 O
CH3 I 3 o=s=o k
(29)
CH, ch3 ο λ γπ3 ο
Ο ch3
I o=s=o
CH
Μ (30)
Ο
II οι-α “XJ (31) ·· » · ···· * ·· ···
Ρ.98 00 Ο7 1 ch, ι 3 o=s=o ο <
II
CH
10. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében R2 jelentése valamely következő csoport: -CH2CH2CH2NHC(=NH)NH2, CH2CH2S(O)2CH3, -CH2S(O)2(CH2)nC(O)Z3, -(CH2)nC(O)NR5R6 és -(CH2)„C(O)NJV
10) 6-11 szénatomos heteroaralkil-csoport, amely szénés heteroatomokat tartalmaz és a heteroatom oxi·*·· ···«
- 137gén-, nitrogén- és S(O)j és amely adott esetben az alkilláncon hidroxilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált, és a gyűrűn adott esetben mono-, divagy triszubsztituált Yi, Y2 és/vagy Y3 csoporttal,
11/32
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
ΟΠ-βΎ^0 (32)
CH,
I 3 o=s=o o II H
CH
ΟΠΓΎ
11. A 10. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében R2 jelentése jelentése valamely következő csoport: -CH2CH2CH2NHC(=NH)NH2, CH2CH2S(O)2CH3, -(CH2)nC(O)NR5R6.
11) 8-15 szénatomos aralkenil-csoport, amely adott esetben az arilgyűrűn mono-, di- vagy triszubsztituált Yi, Y2 és/vagy Y3 csoporttal,
12/32 • · · · · • · · *** * ·♦·· · ··*··« • ···· ·· ·
12. A 11. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében R2 jelentése -CH2CH2CH2NHC(=NH)NH2.
í ·*«· ···· _ 142 - * *· *
12) 7-12-tagú heteroaralkenil-csoport, amely a gyűrűben szén- és heteroatomokat tartalmaz és a heteroatom oxigén-, nitrogén- és S(O)i és amely adott esetben a gyűrűn mono-, di- vagy triszubsztituált Yi, Y2 és/vagy Y3 csoporttal,
13/32
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY ch3 h3c (42) (45) (46) ···· ··♦· ρ 9 8 Ο Ο 07 ]
13. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében Rs jelentése hidrogénatom.
13) (a) képletű csoport,
14/32 CH’ (49)
Ο (50) • · • ·· ··♦ · ··· ♦ ·
14. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében R6 jelentése valamely következő csoport: 3-(R)-kinuklidin,
14) (b) képletű csoport,
15/32 'KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY (51/1) (51/2) ( 51/3) ·· ··♦ ·*· ·
..· · * • ·
15. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében R3 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben a terminális szénatomon OH csoporttal szubsztituálva van, ciklohexil-metil-, fenil-vagy benzilcsoport.
15) (c) képletű csoport,
16/32 ··· * • · ♦· *
Ρ 33 00 07 1
Ο (56) .···
I ·· ··*· *·** • » · * • ··· * - .
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
16. A 15. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében R3 jelentése metil- vagy ciklohexil-csoport.
16) (d) képletű csoport,
17. A 16. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben a terminális szénatomon OH csoporttal szubsztituálva van.
17) difluor-metil- vagy 1-12 szénatomos perfluor-alkil-csoport,
18/32
NH, (62)
Ο
Ο (67) ·» ·«.« «*<· • · * .
^9800071
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY 19/32
18. A 17. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében R4 jelentése hidrogénatom.
I f
·»·· ··· · • ·
-143• · · »·· · • ·· · · · · ··«····
18) 6-14 szénatomos perfluor-aril-csoport,
19. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében X jelentése -S(O)2 csoport, Rí jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan aralkilcsöpört, R2 jelentése
-CH2CH2CH2NHC(=NH)NH2 csoport, R3 jelentése metilcsoport és R4 jelentése hidorgénatom.
19) 7-15 szénatomos perfluor-aralkil-csoport, és
20/32
Ρ9300071
·. . *..· > · ϊ • · ♦ ·♦· „ · a « « ··:··:.* ····♦ ·* ch3
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
2CF3CO2H (78) (74 )
II
SII o
o (89) • · ·· ·· · · ··
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY ch3
20. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében X jelentése -S(O)2 csoport, Rí jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan aralkilcsoport, R2 jelentése
-CH2CH2NHC(=NH)NH2, csoport, R3 jelentése ciklohexilcsoport és R4 jelentése hidorgénatom.
20) hidrogénatom,
Yi, Y2 és Y3 jelentése (i) egymástól függetlenül valamely következő csoport: halogénatom, ciano-, nitro-, tetrazolil-, amino-, guanidino-, amidino-, metil-amino- vagy metil-guanidino-csoport, -CF3, -CF2CF3, -CH(CF3)2, -C(OH)(CF3)2, -OCF3, -OCF2CF3, -OC(O)NH2, -OC(O)NHZi, -OC(O)NZiZ2, -NHC(O)Zb • ·
-138- ....... * **
-NHC(O)NH2, -NHC(O)NZb -NHC(O)NZ1Z2, -C(O)OH, -C(O)OZb -P(O)3H, P(O)3H2, -P(O)3(Z,)2, -S(O)3H, -S(O)mZb -Zb -0Zb -OH, -NH2, -NHZi és -NZiZ2-csoport és N-morfolino-csoport, amely csoportokban m értéke 0, 1 vagy 2 és Zi és Z2 jelentése egymástól függetlenül 1-12 szénatomos akii-, 6-14 szénatomos aril-, 5-14-tagú heteroaril-csoport, amely 1 -9 szénatomot tartalmaz, 7-15 szénatomos aralkil-, 6-11-tagú heteroaralkil-csoport, amely 3-9 szénatomot tartalmaz, vagy (ii) Yi és Y2 jelentése együttesen -OC(Z3)(Z4)O-csoport, ahol Z3 és Z4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkil-, 6-14 szénatomos aril-, 5-14-tagú heteroaril-csoport, amely 1-9 szénatomot tartalmaz, 7-15 szénatomos aralkil-, 6-11-tagú heteroaralkil-csoport, amely 3-9 szénatomot tartalmaz, azzal a megkötéssel, hogy ha X jelentése vegyértékkötéstől eltérő, akkor Rí jelentése hidrogénatomtól eltérő,
c) R2 jelentése (e), (f) vagy (g) általános képletű csoport, hidrogénatom, -(CH2)PNHC(=NH)NH2, -(CH2)PS(O)2CH3, -(CH2)PC(O)Z5, -(CH2)PC(O)OZ6, -(CH2)pC(O)NZ6, -CH2S(O)2(CH2)pC(O)Z5, -CH2S(O)2(CH2)PC(O)OZ6, -CH2S(O)2(CH2)PC(O)NR5R6, -(CH2)PS(O)2Z6,
-(CH2)PNH2, -(CH2)pC(O)NR5R6, -(CH2)POZ6 és -(CH2)PC(O) -N_A , amely képletekben p értéke 1-6, • t* · ··«·
- 139 Z5 jelentése -OH, -OCH3, -OCH2CH3 vagy -NR5R.6 képletű csoport,
Ző jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 6-14 szénatomos aril vagy 7-16 szénatomos aralkilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom vagy Zö,
R6 jelentése hidrogénatom vagy 3-15 szénatomos ciklusos alkilcsoport, amely adott esetben mono-, di- vagy triszubsztituált ¥1, Y2 és/vagy Y3 csoporttal, 7-15 szénatomos aralkilcsoport, amely adott esetben mono-, di- vagy triszubsztituált Yi, Y2 és/vagy Y3 csoporttal, 5-14-tagú heteroaril-csoport, ahol a gyűrű szén- és heteroatomokat tartalmaz és a heteroatom oxigén-, nitrogén- és S(O)j, és amely adott esetben mono-, di- vagy triszubsztituált Yb Y2 és/vagy Y3 csoporttal, kinuklidil- vagy adamantil-csoport,
-N A jelentése 6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil-, 4-hidroxi-piperidin-, 4-keto-piperidil-, Ν-morfolino-, 3,4-metilén-dioxi-benzil-piperazinil-,
21/32 o
(97C) • ·« · ···· _ 22/32 közzétételi példán?
(97G) • · • · · ·
21. A 20. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében Rí jelentése sat vagy szubsztituálatlan benzilcsoport.
22. Az 1. igénypont szerinti valamely következő vegyület: D-kámforszulfonil-aszpartil-szarkozin-arginin-aldehid (10. példa), D-kámforszulfonil-ciszteinszulfon-ecetsav-szarkozin-arginin-aldehid, D-kámforszulfonil-L-metionin-szulfon-szarkozin-arginin-aldehid, benzilszulfonil-D-arginin-szakrozin-arginin-aldehid, (2-karbometoxi)-benzolszulfonil-(D)-argininil-szarkozin-argininal, N-benzilszulfonil-(D)-metionin-szulfon-szarkozin-argininal, benzilszulfonil-metionmil(szulfon)N-ciklohexil-glicinil-argininal, (D)-kámforszulfonil-aszpartil-szarkozin-arginin-aldehid, (D)-kámforszulfonil-3-(3-piridil)-alanin-szarkozin-arginin-aldehid, benzilszulfonil-3-(3-piridil)-alanin-szarkozin-arginin-aldehid, (D)-kámforszulfonil-glicin-szarkozin-arginin-aldehid, valamint az (A)-(I) képleteknek megfelelő vegyületek.
I
-144A*' • · « 4
23/32 ρ 98 Ο Ο Ο 7 1 ch3 o=s=o
A,
Η νη2
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY (97 Η) (100) (10D (102)
I ··· · ··♦ · p980G07l
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
23. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében Rí Yi, Y2 és/vagy Y3 csoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált és Yi, Y2 és/vagy Y3 jelentése egymástól függetlenül -C(O)OH, -C(O)OZj, -(O)mZi vagy CF3 csoport.
24/32 (109) νη^νη2 ch3
CO2Ho
Ο H Jl I o
(110) • · · · · • · · ··♦ • · · · · · ^ 98 00 07 1 KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
24. A 12. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében X jelentése -S(O)2 csoport.
25/32
MeO2C u
(111 )
MsOjC
NH2 NH NH2 (114) ·· ··· . PS8n0 07 1 KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
EtO2C
25. A 24. igénypont szerinti vegyület, amelnyek képeltében Rí jelentése alkil-, ciklusos alkil-, ciklusos alkilcsoporttal szubsztituált alkil-, aril- vagy aralkilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben szubsztituálva lehet.
26/32
EtChC (125)
EtOjC (126)
EtOjC
EtO2C
EtOj<
O
O (129) »· ·*· ··*· o=s=o (132)
HCI · HN (133)
CH, (134)
OH (135) ··· · ··♦·
Ρ 9 8 Ο Ο 07 1
26. A 15. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében Rí, Yi, Y2 és/vagy Y3 csoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált és Yj, Y2 és/vagy Y3 jelentése egymástól függetlenül -C(O)OH, -C(O)OZi, -(O)mZi vagy CF3 csoport.
27. A 25. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében Rí jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan naftil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan benzilcsoprot.
28/32 közzétételi példány
CH
CH
OH
CH ?H3° ch3 II CH,
R2 ch3 I I °
Η O
ü)
NH
O
28. A 27. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében Rí jelentése benzilcsoport.
29. A 25. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében Rí jelentése ciklohexil- vagy ciklohexil-metil-csoport.
30. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében R2 jelentése -CH2CH2S(O)2CH3 csoport.
31. A 30. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében X jelentése -S(O)2 és Rj jelentése aralkilcsoport.
32. A 31. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében Rí Yi, Y2 és/vagy Y3 csoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált
- 145• «· «· «··· ···· • · · · « · r • · · »·· » · ···· · · · · · · és Yi, Y2 és/vagy Y3 jelentése egymástól függetlenül -C(O)OH, -C(O)OZi, -(O)mZi vagy CF3 csoport.
33. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (16) képletű vegyület.
34 Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (28) képletű vegyület.
35. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (56) képletű vegyület.
36. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében X jelentése -S(0)2)csoport, Rí jelentése aralkilcsoport, R2 jelentése csoport, R3 jelentése metil-, ciklohexil-metil-, fenil- vagy benzilcsoport és R4 jelentése hidorgénatom.
37. A 36. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében Rí jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan benzilcsoport.
38. A 37. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében Yi és Y2 jelentése egymástól függetlenül C(O)OH, -C(O)OZb -S(O)mZi vcagy CF3 csoport.
a meghatalmazott:
·· ’ Ρ 9 8 Ο Ο 0 7 1
R,
29/32
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁN?
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/361,794 US5696231A (en) | 1994-12-21 | 1994-12-21 | N-substituted glycine derivatives as enzyme inhibitors |
US08/484,509 US6025472A (en) | 1994-12-21 | 1995-06-07 | N-substituted glycine derivatives as enzyme inhibitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT77524A true HUT77524A (hu) | 1998-05-28 |
Family
ID=27001429
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9800071A HUT77524A (hu) | 1994-12-21 | 1995-12-21 | Xa faktor gátló hatású N-szubsztituált glicinszármazékok |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6025472A (hu) |
EP (1) | EP0801654A1 (hu) |
JP (1) | JPH10512550A (hu) |
CN (1) | CN1171116A (hu) |
AU (1) | AU716995B2 (hu) |
BR (1) | BR9510264A (hu) |
HU (1) | HUT77524A (hu) |
MX (1) | MX9704684A (hu) |
NZ (1) | NZ300829A (hu) |
WO (1) | WO1996019493A1 (hu) |
Families Citing this family (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6069130A (en) * | 1995-06-07 | 2000-05-30 | Cor Therapeutics, Inc. | Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa |
US6046169A (en) * | 1995-06-07 | 2000-04-04 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor XA |
US6211154B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-04-03 | Cor Therapeutics, Inc. | Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa |
US6022861A (en) * | 1995-06-07 | 2000-02-08 | Cor Therapeutics, Inc. | Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa |
US5919765A (en) * | 1995-06-07 | 1999-07-06 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor XA |
US5721214A (en) * | 1995-06-07 | 1998-02-24 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor Xa |
US6245743B1 (en) | 1996-06-05 | 2001-06-12 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor Xa |
US6063794A (en) | 1996-10-11 | 2000-05-16 | Cor Therapeutics Inc. | Selective factor Xa inhibitors |
US6262047B1 (en) | 1996-10-11 | 2001-07-17 | Cor Therapeutics, Inc. | Selective factor Xa inhibitors |
US6369080B2 (en) | 1996-10-11 | 2002-04-09 | Cor Therapeutics, Inc. | Selective factor Xa inhibitors |
US6194435B1 (en) | 1996-10-11 | 2001-02-27 | Cor Therapeutics, Inc. | Lactams as selective factor Xa inhibitors |
WO1998046626A1 (en) | 1997-04-14 | 1998-10-22 | Cor Therapeutics, Inc. | SELECTIVE FACTOR Xa INHIBITORS |
JP2001521524A (ja) * | 1997-04-14 | 2001-11-06 | シーオーアール セラピューティクス インコーポレイテッド | 選択的Xa因子阻害剤 |
CA2285659A1 (en) | 1997-04-14 | 1998-10-22 | Cor Therapeutics, Inc. | Selective factor xa inhibitors |
US6218382B1 (en) | 1997-08-11 | 2001-04-17 | Cor Therapeutics, Inc | Selective factor Xa inhibitors |
US6333321B1 (en) | 1997-08-11 | 2001-12-25 | Cor Therapeutics, Inc. | Selective factor Xa inhibitors |
US6228854B1 (en) | 1997-08-11 | 2001-05-08 | Cor Therapeutics, Inc. | Selective factor Xa inhibitors |
US6204384B1 (en) | 1997-11-26 | 2001-03-20 | Corvas International, Inc. | Substituted 3-amino-2-hydroxyphenylacetamide derivatives as enzyme inhibitors (II) |
US6011047A (en) * | 1997-11-26 | 2000-01-04 | Corvas International Inc. | Substituted 3-amino-2-hydroxyphenylacetamide derivatives as enzyme inhibitors |
CA2358581C (en) * | 1999-01-02 | 2010-02-02 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Arylalkanoyl derivatives, processes for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them |
EP1022268A1 (en) * | 1999-01-02 | 2000-07-26 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Arylalkanoyl derivatives, processes for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them |
US6677473B1 (en) | 1999-11-19 | 2004-01-13 | Corvas International Inc | Plasminogen activator inhibitor antagonists |
US6797504B1 (en) * | 2000-09-08 | 2004-09-28 | Dendreon San Diego Llc | Inhibitors of serine protease activity of matriptase or MTSP1 |
US7157596B2 (en) | 2000-09-08 | 2007-01-02 | Dendreon Corporation | Inhibitors of serine protease activity of matriptase or MTSP1 |
US6777431B2 (en) | 2001-07-13 | 2004-08-17 | Corvas International, Inc. | Non-convalent thrombin inhibitors |
AU2002360729A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-07-30 | Pharmacia Corporation | Aromatic thioether liver x-receptor modulators |
MXPA04011691A (es) | 2002-05-24 | 2005-09-12 | Pharmacia Corp | Moduladores del receptor x anilino hepaticos. |
EP1511723A1 (en) | 2002-05-24 | 2005-03-09 | Pharmacia Corporation | Sulfone liver x-receptor modulators |
CN100513398C (zh) | 2002-12-03 | 2009-07-15 | Axys药物公司 | 作为因子viia抑制剂的2-(2-羟基联苯-3-基)-1h-苯并咪唑-5-甲脒衍生物 |
US7019019B2 (en) * | 2002-12-23 | 2006-03-28 | Dendreon Corporation | Matriptase inhibitors and methods of use |
WO2017066454A2 (en) | 2015-10-14 | 2017-04-20 | X-Therma, Inc. | Compositions and methods for reducing ice crystal formation |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU192646B (en) * | 1984-12-21 | 1987-06-29 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing new n-alkyl-peptide aldehydes |
JPH075634B2 (ja) * | 1987-10-30 | 1995-01-25 | 日東紡績株式会社 | トリペプチド類及びこれを含有する抗プラスミン剤 |
GB9019558D0 (en) * | 1990-09-07 | 1990-10-24 | Szelke Michael | Enzyme inhibitors |
CA2075154A1 (en) * | 1991-08-06 | 1993-02-07 | Neelakantan Balasubramanian | Peptide aldehydes as antithrombotic agents |
US5883077A (en) * | 1992-12-15 | 1999-03-16 | Corvas International, Inc. | Inhibitors of factor Xa |
US5885967A (en) * | 1994-03-04 | 1999-03-23 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
US5681844A (en) * | 1994-04-18 | 1997-10-28 | Corvas International, Inc. | Methionine sulfone and s-substituted cysteine sulfone derivatives as enzyme inhibitors |
-
1995
- 1995-06-07 US US08/484,509 patent/US6025472A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-21 JP JP8520031A patent/JPH10512550A/ja active Pending
- 1995-12-21 EP EP95944234A patent/EP0801654A1/en not_active Withdrawn
- 1995-12-21 CN CN95196925A patent/CN1171116A/zh active Pending
- 1995-12-21 AU AU46086/96A patent/AU716995B2/en not_active Ceased
- 1995-12-21 MX MX9704684A patent/MX9704684A/es unknown
- 1995-12-21 HU HU9800071A patent/HUT77524A/hu unknown
- 1995-12-21 WO PCT/US1995/016866 patent/WO1996019493A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-12-21 NZ NZ300829A patent/NZ300829A/en unknown
- 1995-12-21 BR BR9510264A patent/BR9510264A/pt unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US6025472A (en) | 2000-02-15 |
JPH10512550A (ja) | 1998-12-02 |
EP0801654A1 (en) | 1997-10-22 |
AU716995B2 (en) | 2000-03-16 |
WO1996019493A1 (en) | 1996-06-27 |
AU4608696A (en) | 1996-07-10 |
NZ300829A (en) | 2001-03-30 |
MX9704684A (es) | 1998-02-28 |
BR9510264A (pt) | 1997-11-04 |
CN1171116A (zh) | 1998-01-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HUT77524A (hu) | Xa faktor gátló hatású N-szubsztituált glicinszármazékok | |
EP0664786B1 (en) | Arginine keto-amide enzyme inhibitors | |
EP0765339B1 (en) | 3-amino-2-oxo-1-piperidineacetic derivatives containing an arginine mimic as enzyme inhibitors | |
EP0007477B1 (en) | 1-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)prolyl amino acid derivatives and salts thereof, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
KR100366328B1 (ko) | 엘라스타제의퍼플루오로알킬케톤억제제및이들의제조방법 | |
US6034215A (en) | 3-amino-2-oxo-1-piperidnercetic derivatives as enzyme inhibitors | |
WO1995035311A1 (en) | 3-amino-2-oxo-1-piperidineacetic derivatives as enzyme inhibitors | |
RU2191193C2 (ru) | Ингибиторы серинпротеазы | |
WO1995035311A9 (en) | 3-amino-2-oxo-1-piperidineacetic derivatives as enzyme inhibitors | |
JPH04330094A (ja) | 有機化学における改良 | |
RU2178419C2 (ru) | Ингибиторы протеазы серина | |
AU6476196A (en) | Ketoheterocyclic inhibitors of factor xa | |
KR20010108477A (ko) | 보체 프로테아제의 저분자량 억제제 | |
KR19990087416A (ko) | 세린 프로테아제 억제제 | |
AU710408B2 (en) | Inhibitors of factor Xa | |
NZ500353A (en) | Cyclic diaza compounds that are selective inhibitors of factor Xa | |
EP0736036A1 (en) | Kininogen inhibitors | |
US6069232A (en) | Polyfluoroalkyl tryptophan tripeptide thrombin inhibitors | |
JPS62265263A (ja) | 置換4−アミノ−3−ヒドロキシ酪酸誘導体およびその製造方法 | |
HU221310B1 (en) | Acylated enol di and tripeptide derivatives, their use and pharmaceutical compositions comprising thereof | |
EP0832879A1 (en) | Process for preparing intermediates for thrombin inhibitors | |
CA2207373A1 (en) | N-substituted glycine derivatives as inhibitors of factor xa | |
AU700808B2 (en) | 3-amino-2-oxo-1-piperidineacetic derivatives as enzyme inhibitors | |
CA2192686A1 (en) | Arginine mimic derivatives as enzyme inhibitors | |
WO2001027141A1 (en) | Inhibitors of factor xa having an arginine or arginine aldehyde mimic |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |