JPH075634B2 - トリペプチド類及びこれを含有する抗プラスミン剤 - Google Patents

トリペプチド類及びこれを含有する抗プラスミン剤

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JPH075634B2
JPH075634B2 JP62274896A JP27489687A JPH075634B2 JP H075634 B2 JPH075634 B2 JP H075634B2 JP 62274896 A JP62274896 A JP 62274896A JP 27489687 A JP27489687 A JP 27489687A JP H075634 B2 JPH075634 B2 JP H075634B2
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Description

【発明の詳細な説明】 3.1.産業上の利用分野 本発明は選択的プラスミン阻害剤として、例えば、出血
の予防又は阻止、炎症の進行の阻止のために有効なある
種のペプチド、その利用法に関するものである。
3.2.従来の技術及び問題点 リシンやアルギニンの或る種の誘導体がプラスミンへの
阻害作用を有することは知られている（例えば、J.Bio
l.Chem.1984年208巻85頁、J.Biochem.1965年57巻450頁
参照）。
また、トリペプチドリシナールとして、アセチル−Ｌ−
ロイシル−Ｌ−ロイシル−リシナールが抗プラスミン作
用をもつことも知られている（日本特許公開47-30618参
照）。しかし、これら化合物のプラスミン阻害活性は低
く、医薬品として実用に供するには程遠い。
一方、蛋白分解酵素阻害剤として市販されているアプロ
ケニン、FOY、フオイパン、フサンも抗プラスミン作用
を有する（代謝1977年14巻６号1087頁、Chem.Pharm.Bul
l.1985年33巻４号1458頁参照）。しかし、これらは、プ
ラスミン以外のプロテアーゼ、例えば、トロンビンある
いはトリプシン等も強力に阻害し、選択性に乏しい。
ε−アミノカプロン酸、トランス−アミノメチルシクロ
ヘキサンカルボン酸（ｔ−AMCHA）も抗プラスミン剤と
して知られているが、プラスミンの線維素溶解現象のみ
を阻害し、プラスミンが働く他の基質、例えばフイブリ
ノーゲンを分解する現象を阻害する能力は、ほとんどな
い（代謝1977年14巻６号1087頁）。
すなわち、既に述べたように、従来のプラスミン阻害活
性をもつ化合物の技術水準は、１）活性が著しく低い
２）プラスミン以外のプロテアーゼ、特にトロンビンも
阻害し、選択性が乏しい ３）プラスミンの作用のう
ち、線維素溶解現象のみを阻害する のいずれかの性質
をもつにすぎない。
3.3.問題を解決するための手段 本発明のトリペプチド類は、次式 A-aaa（Ｂ）‐Phe-Lys-C （Ｉ） ［ただし、式中、Ａはアルキルオキシカルボニル基、ア
シル基、アリール基を置換基として有するアシル基、ア
ロイル基、アルキル基を置換基として有するアロイル
基、ホルミル基、水素原子、アレーンスルホニル基（ア
ルキル基、ハロゲン原子又はアミン誘導体基を置換基と
して有するものも含む）、アルカンスルホニル基を表わ
し;aaaはＤ−リシン残基、又はＤ−チロシン残基を表わ
し;Bはaaaのアミノ酸残基の側鎖置換基であつてアレー
ンスルホニル基を表わし;PheはＬ−フエニルアラニン残
基を表わし、LysはＬ−リシン残基、又は一部Ｄ−リシ
ン残基を含むＬ−リシン残基を表わし;Cは、水素原子、
４−ベンジルピペリジノ基、１〜３個のハロゲン原子を
もつメチル基を表わす］で表わされるトリペプチド類又
は薬学的に許容し得るその酸付加塩又はその平衡付加化
合物である。
上記の本発明の化合物は、プラスミンの強力な阻害剤で
ある。これらの化合物のあるものは、１）強力な阻害能
力を持つ ２）他のプロテアーゼ、特にトロンビンへの
阻害は弱い ３）プラスミンの線維素溶解現象以外の作
用も阻害する という能力を有し、出血の予防又は阻
止、炎症の進行の阻止のために有用である。
Ｉ式でＣが水素原子である時のアルデヒド平衡付加化合
物には重亜硫酸塩、ヘミアセタール及びヘミアミナー
ル、同様に、ザ・ケミストリイ・オブ・フアンクシヨナ
ル・グループス（The Chemistry of Functional Group
s）,S.Patai Interscience Publishere,a division of
John Wiley＆Sons;New York（1970年）発行シリーズ第
２巻のザ・ケミストリイ・オブ・ザ・カルボニル・グル
ープ（The Chemistry of the Carbonyl Group）に記載
のような他の遮へいされたアルデヒドが包含される。
Ｉ式の化合物の塩には、薬学的に許容性の酸の付加塩、
例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、蓚酸
塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、又はメタ
ンスルホン酸塩が包含される。
式ＩのＡのアルキルオキシカルボニル基としては、例え
ばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、iso−ブ
トキシカルボニル、ペントキシカルボニル、ヘキソキシ
カルボニルなどのC1-6アルキル−カルボニル基が好まし
く；アシル基としては、例えばホルミル、アセチル、プ
ロパノイル、ブタノイル、ヘキサノイルなどのC1-6アル
カノイル基が好ましく；アリール基を置換基として有す
るアシル基としては、例えばフエニルアセチル、ｐ−メ
チルフエニルアセチルなどの置換もしくは非置換フエニ
ルC1-6アルカノイル基が好ましく；アリールオキシ基を
置換基として有するアシル基としては、例えばフエノキ
シアセチル、ｐ−メチルフエノキシアセチルなどの置換
もしくは非置換フエノキシC1-6アルカノイル基が好まし
く；アロイル基としては、例えばベンゾイル、ナフトイ
ルなどが好ましく；アルキル基を置換基として有するア
ロイル基としては、トルオイル、ｐ−エチルベンゾイル
などのC1-6アルキル基を置換基として有するベンゾイル
もしくはナフトイル基が好ましく；アレーンスルホニル
基としては、ベンゼンスルホニル、ナフタレンスルホニ
ル、あるいはパラトルエンスルホニルなどのC1-6アルキ
ル置換ベンゼンスルホニルもしくはナフタレンスルホニ
ル基、ｐ−クロロベンゼンスルホニルなどのハロゲン置
換ベンゼンスルホニルもしくはナフタレンスルホニル
基、ｐ−アセチルアミノベンゼンスルホニルなどのC2-6
アルカノイルアミノベンゼンスルホニルもしくはC2-6ア
ルカノイルアミノナフタレンスルホニル基が好ましく；
アルカンスルホニル基としては、例えばメタンスルホニ
ル、エタンスルホニル、ブタンスルホニルなどのC1-6ア
ルキルスルホニル基が好ましい。
式Ｉのaaaのアレーンスルホニル基としては、ベンゼン
スルホニル、ナフタレンスルホニル、あるいはｐ−トル
エンスルホニル、ｐ−クロロベンゼンスルホニルなどの
C1-6アルキルもしくはハロゲン置換ベンゼンスルホニル
あるいはナフタレンスルホニル基が好ましい。
本発明の前記一般式にて表わされる化合物について代表
的なものを具体的に例示すれば、表−１の通りである。
この発明の化合物Ｉ並びに医薬として許容される塩は種
々の方法によつて製造することができ、以下にそれらの
方法を説明する。尚、次に示す様な慣用略号を用いるも
のとする。
Ｚ＝ベンジルオキシカルボニル、DMF＝ジメチルホルム
アミド、AcOH＝酢酸、DMSO＝ジメチルスルホキシド、Ac
OEt＝酢酸エチル、NaBH4＝水素化ホウ素ナトリウム、Na
OH＝水酸化ナトリウム、MgSO4＝硫酸マグネシウム、TLC
＝薄層クロマトグラフイー、Ｎ＝規定、mp＝融点、℃＝
摂氏、ｇ＝グラム、ml＝ミリリツトル、ｔ＝３級、ｐ−
トシル＝ｐ−トルエンスルホニル、mM＝ミリモル濃度mo
l＝モル量、Rf＝薄層クロマトグラフイーにおける相対
的移動度、pNA＝パラニトロアニリド、CHA＝３−カルボ
キシ−４−ヒドロキシアニリド。
本発明のトリペプチド類は、例えば、相応するＮ−置換
−ジペプチジル−Ｎ−ε−保護−リシン誘導体の脱保護
反応より合成可能である。保護基としては、脱保護反応
中、カルボニル末端部の官能基に悪影響を及ぼさないも
のが望まれる。
すなわち、接触還元で切断可能な保護基が好ましく、例
えば、Ｚ基で保護されたトリペプチドアルデヒド（II
a）、２級アミド（IIb）及びクロロメチルケトン（II
c）の脱保護反応により、本発明のトリペプチドアルデ
ヒド類（例えば、表１の１〜11）、２級アミド（表１の
12）及びクロロメチルケトン（表１の13〜26）の調製が
可能である。
A-aaa（Ｂ）‐Phe-Lys（Ｚ）‐Ｈ （IIa） A-aaa（Ｂ）‐Phe-Lys（Ｚ）‐NR2 （IIb） A-aaa（Ｂ）‐Phe-Lys（Ｚ）‐CH2Cl （IIc） （式（IIb）の‐NR2は４−ベンジルピペリジノ基） 保護されたトリペプチドアルデヒド（IIa）の合成は、
相応するトリペプチドエステルを一気に還元して末端エ
ステル基を‐CH2OH基に変換し、‐CH2OH基まで還元され
たものを緩和な条件で再酸化して、‐CHO基に変換する
方法が採用される。対応するトリペプチドエステル、例
えばトリペプチドメチルエステル（III）を還元して末
端エステル基を‐CH2OHに変換する反応には、水素化ホ
ウ素ナトリウム等の還元剤を使用する。溶媒としては、
原料の溶解性に合わせ、水、エタノール、メタノール、
DMF等の適当な混合溶媒が用いられる。反応温度は特に
指定されないが、一般に冷却下ないし室温下に行なわれ
る。
‐CH2OH基を酸化して-CH=O基に変換する反応としては、
DMSOを用いた酸化反応が特に、有効である。例えば、DM
SO中、ピリジンサルフアトリオキシドで処理する酸化反
応によつて製造することができる。
これらの反応を反応式で示せば次のようになる。
Ｎ−置換−ジペプチジル−Ｎ−ε−保護−リシンエステ
ル（III）、Ｎ−置換−ジペプチジル−Ｎ−ε−保護−
リシン−クロロメチルケトン（IIb）、Ｎ−置換−ジペ
プチジル−二級アミド（IIc）の合成は、公知のペプチ
ド化学に従つた方法、例えば、“ペプチド合成の基礎と
実験”（泉屋信夫等著、1985年、丸善株式会社発行）に
詳述してある方法を用いて合成可能である。
α−アミノ保護基としては、例えば、ｔ−ブチルオキシ
カルボニル基等、酸で切断可能な保護基が特に有利であ
る。２個のアミノ酸のカツプリング又はジペプチドとア
ミノ酸のカツプリングは、通常の段階的伸長法によるペ
プチド結合形成反応が用いられる。例えば、混合酸無水
物法であり、クロルギ酸イソブチルでカルボニル末端を
活性化する方法が用いられる。また、活性エステル法
（例えば、Ｎ−ヒドロキシサクシルイミド、ｐ−ニトロ
フエニル、4,6−ジメチルピリミジル−２−チオ等）も
有利である。前述の活性エステル誘導体の調製はカルボ
ジイミド、例えば、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド（DCC）の存在下で行なうのが有利である。
式ＩにおいてＡが水素原子以外の置換基である場合のト
リペプチド類は、得られる下記式（IV）のジペプチジル
−Ｎ−保護−リシン誘導体（IV）のアミノ末端部へ置換
基を導入することによつても合成でき、かかる置換基の
導入は、適当な溶媒、例えばDMF中、適当な塩基、例え
ばトリエチルアミン（１〜５当量）存在下、酸無水物、
アシルハライド、アレーンスルホニルクロリド、アロイ
ルハライド、アルカンスルホニルクロリド等の反応によ
つて可能である。
Ｈ−Ｂ（aaa）−Phe−Lys（Ｚ）−Ｃ （IV） 3.4.実施例 TLC分析はシリカゲルF254（メルク社製）プレートを使
用し、溶媒は、 Rf1；ブタノール:AcOH:水＝4:1:1 Rf2；クロロホルム：メタノール:AcOH:水＝80:20:2.5:5 Rf3；クロロホルム：メタノール＝10:1 Rf4；クロロホルム：メタノール＝5:1 Rf5；クロロホルム：メタノール＝20:1 を使用する。
例１ Ｎ−α−イソブチルオキシカルボニル−Ｎ−ε−
（ｐ−トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ−フエニルアラニル−
Ｌ−リシナール塩酸塩 （１） ａ）Ｌ−フエニルアラニル−Ｎ−ε−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−リシンメチルエステル Goorge.R.Pettit編、スインセテイクペプチド４巻314頁
に記載された方法に従い調製したＮ−ε−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−リシンメチルエステル（195.4g、0.
664mol）をDMF（1000ml）に溶解し、Ｎ−ｔ−ブチルオ
キシカルボニル−Ｌ−フエニルアラニン−4,6−ジメチ
ルピリミジン−２−イルチオールエステル（257.2g、0.
664mol）を結晶のまま加え、１夜、室温にて攪拌下反応
する。過剰のDMFを留去し、AcOEt（3000ml）を加え、冷
却した５％塩酸水溶液、飽和食塩水、10％炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水の順で洗滌する。MgSO4で乾
燥後、濃縮し、AcOEt−エーテルで再結晶し、283.6g（7
9％）のＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−フエニ
ルアラニン−Ｎ−ε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
リシンメチルエステルを無色結晶として得る。得られた
保護ジペプチド（141.8g、0.262mol）の結晶に氷冷下、
2N塩酸を含む酢酸溶液を加え、15℃で、１時間反応す
る。反応混合物を、攪拌しているエーテル（5000ml）中
に注ぐと底部にオイルが生じる。５時間後、エーテルを
傾けて取り除き、残渣にAcOEt（5000ml）を加え、結晶
化させ、濾取、乾燥することにより、102.3g（82％）の
生成物を得る。
TLC Rf1＝0.46−0.53。
mp153−155℃。
C24H32N3O5Clに対する元素分析 理論値:C 60.31 Ｈ 6.75 Ｎ 8.79％ 実験値:C 60.59 Ｈ 6.86 Ｎ 8.80％ ｂ）Ｎ−α−イソブチルオキシカルボニル−Ｎ−ε−
（ｐ−トシル）−Ｄ−リシン Ｎ−ε−（ｐ−トシル）−Ｄ−リシン（42.5g、0.141mo
l）のメタノール（35ml）及び2N−NaOH（141ml、0.282m
ol）水溶液の混合溶液に、0.5℃でイソブチルオキシカ
ルボニルクロリド（30.5ml、0.235mol）を、2N NaOH水
溶液でpH8に維持しながら、30分以上かけて滴下し、０
℃で２時間、室温で１時間攪拌する。生じる混合物をエ
ーテルで２回洗滌後、冷却し、5N塩酸水溶液でpH2と
し、AcOEtで抽出する。有機相を５％塩酸水溶液、食塩
水で洗滌後、MgSO4を用いて脱水し、濃縮すると、無色
液体として、43.2g（77％）の生成物を得る。
TLC.Rf2＝0.51−0.54 ｃ）Ｎ−α−イソブチルオキシカルボニル−Ｎ−ε−
（ｐ−トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ−フエニルアラニル−
Ｎ−ε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシンメチル
エステル Ｌ−フエニルアラニル−Ｎ−ε−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−リシンメチルエステルの塩酸塩（51.1g、0.1
07mol）のDMF溶液（160ml）に−10℃でトリエチルアミ
ン（15.0ml、0.107mol）を加える。得られた懸濁液を次
の混合無水物に添加する。
Ｎ−α−イソブチルオキシカルボニル＝Ｎ−ε−（ｐ−
トシル）−Ｄ−リシン（43.0g、0.107mol）をDMF（130m
l）に溶解し、−15℃に冷却し、次いでこの温度でＮ−
メチルモルホリン（11.8ml、0.107mol）、クロルギ酸イ
ソブチル（13.9ml、0.107mol）の順で添加する。完全に
添加終了後、10分間、攪拌を継続し、次いでDMFの上記
懸濁液を得られた混合無水物に添加する。反応混合物を
−10℃で30分、０℃で30分反応する。AcOEt（2500ml）
を加え、５％塩酸水溶液、飽和食塩水、10％炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗滌する。MgSO4を
用いて脱水し、濃縮後、AcOEt−エーテルより再結晶
し、70.4g（80％）の生成物を得る。
TLC Rf3＝0.51−0.57。
mp100−104℃。
C42H57N5O10Sに対する元素分析 理論値:C 61.22 Ｈ 6.97 Ｎ 8.50％ 実験値:C 61.19 Ｈ 7.11 Ｎ 8.37％ ｄ）Ｎ−α−イソブチルオキシカルボニル−Ｎ−ε−
（ｐ−トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ−フエニルアラニル−
Ｎ−ε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシノール Ｎ−α−イソブチルオキシカルボニル−Ｎ−ε−（ｐ−
トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ−フエニルアラニル−Ｎ−ε
−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシンメチルエステ
ル（63.0g、0.0765mol）をDMF（230ml）−メタノール
（765ml）に溶解し、氷冷しながら、NaBH4（57.9g、1.5
3mol）の水（153ml）溶液を45分以上かけて滴下し、一
夜攪拌反応する。
氷冷下、AcOHにて中和後、過剰のメタノールを留去し、
AcOEt（3450ml）を加え、５％塩酸水溶液、飽和食塩
水、10％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で
洗滌する。MgSO4を用いて脱水し、濃縮後、AcOEt−エー
テルで再結晶し、49.6g（81.4％）の生成物を得る。
TLC Rf3＝0.29−0.36。
mp124−126℃。
C41H57N5O9Sに対する元素分析 理論値:C 61.87 Ｈ 7.22 Ｎ 8.80％ 実験値:C 61.82 Ｈ 7.28 Ｎ 8.71％ ｅ）Ｎ−α−イソブチルオキシカルボニル−Ｎ−ε−
（ｐ−トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ−フエニルアラニル−
Ｎ−ε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシナール Ｎ−α−イソブチルオキシカルボニル−Ｎ−ε−（ｐ−
トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ−フエニルアラニル−Ｎ−ε
−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシノール（1.00
g、0.00126mol）をDMSO（5ml）に溶解し、トリプロピル
アミン（0.96ml、0.0504mol）次いでピリジン・サルフ
アトリオキシド（0.80g、0.00504mol）のDMSO（5ml）溶
液を20℃以下で加え、15分間攪拌反応する。反応混合物
を冷水（30ml）に攪拌しながら加え、AcOEt−エーテル
の混合溶媒で抽出後、AcOEt−エーテル層を10％クエン
酸水溶液、飽和食塩水、10％炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水の順で洗滌する。MgSO4を用いて脱水
し、濃縮後、AcOEt−エーテルで３回再結晶し、0.85g
（85％）の生成物を得る。
TLC Rf3＝0.41−0.51。
mp105−133℃。
C41H55N5O9S・1/2H2Oに対する元素分析 理論値:C 61.33 Ｈ 7.03 Ｎ 8.72％ 実験値:C 61.32 Ｈ 7.12 Ｎ 8.64％ ｆ）Ｎ−α−イソブチルオキシカルボニル−Ｎ−ε−
（ｐ−トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ−フエニルアラニル−
Ｌ−リシナール塩酸塩 Ｎ−α−イソブチルオキシカルボニル−Ｎ−ε−（ｐ−
トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ−フエニルアラニル−Ｎ−ε
−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシナール（2.00
g、0.00252mol）のDMF（10ml）溶液に9.70％塩酸を含む
ジオキサン溶液（1.14g、0.00302mol）、パラジウム黒
（1g）を加え、水素気流中、室温にて接触還元をする。
20分後、触媒を濾別し、ろ液をAcOEt（300ml）にあけ、
エーテルを加えると底部にオイルがたまる。上澄みを傾
けて取り除き、オイルを１時間減圧下に乾燥する。残渣
を少量のメタノールに溶かし、無水エーテルに再沈し、
1.32g（75％）の生成物を得る。
例２ Ｎ−α−メチルオキシカルボニル−Ｎ−ε−（ｐ−トシ
ル）−Ｄ−リシル−Ｌ−フエニルアラニル−Ｌ−リシナ
ール塩酸塩 （２） ａ）Ｎ−α−メチルオキシカルボニル−Ｎ−ε−（ｐ−
トシル）−Ｄ−リシン Ｎ−ε−（ｐ−トシル）−Ｄ−リシン（4.00g、0.0133m
ol）、メタノール（3.33ml）、2N-NaOH水溶液（13.3m
l、0.0266mol）を用い例1bに記載した方法に従い、4.54
g（95％）の生成物を無色液体として得る。
TLC R2＝0.50−0.55。
ｂ）Ｎ−α−メチルオキシカルボニル−Ｎ−ε−（ｐ−
トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ−フエニルアラニル−Ｎ−ε
−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシンメチルエステ
ル Ｌ−フエニルアラニル−Ｎ−ε−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−リシンメチルエステルの塩酸塩（6.07g、0.0
127mol）のDMF（19ml）溶液、トリエチルアミン（1.78m
l、0.0127mol）、Ｎ−α−メチルオキシカルボニル−Ｎ
−ε−（ｐ−トシル）−Ｄ−リシン（4.54g、0.0127mo
l）のDMF（15ml）溶液、Ｎ−メチルモルホリン（1.40m
l、0.0127mol）、クロルギ酸イソブチル（1.65ml、0.01
27mol）を用い、例1cに記載した方法に従い、6.91g（70
％）の生成物を得る。
TLC Rf3＝0.44−0.53。
mp86−88℃。
C39H51N5O10Sに対する元素分析 理論値:C 59.91 Ｈ 6.57 Ｎ 8.96％ 実験値:C 59.80 Ｈ 6.67 Ｎ 8.87％ ｃ）Ｎ−α−メチルオキシカルボニル−Ｎ−ε−（ｐ−
トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ−フエニルアラニル−Ｎ−ε
−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシノール Ｎ−α−メチルオキシカルボニル−Ｎ−ε−（ｐ−トシ
ル）−Ｄ−リシル−Ｌ−フエニルアラニル−Ｎ−ε−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシンメチルエステル
（5.00g、0.00639mol）のDMF（20ml）−メタノール（65
ml）、NaBH4（4.83g、0.128mol）の水（13ml）溶液を例
1dに記載した方法に従い、4.30g（89％）の生成物を無
色結晶として得る。
TLC Rf4＝0.54−0.60。
mp161−163℃。
C38H51N5O9Sに対する元素分析 理論値:C 60.54 Ｈ 6.82 Ｎ 9.29％ 実験値:C 60.23 Ｈ 6.86 Ｎ 9.24％ ｄ）Ｎ−α−メチルオキシカルボニル−Ｎ−ε−（ｐ−
トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ−フエニルアラニル−Ｎ−ε
−ベンジルオキシ−Ｌ−リシナール Ｎ−α−メチルオキシカルボニル−Ｎ−ε−（ｐ−トシ
ル）−Ｄ−リシル−Ｌ−フエニルアラニル−Ｎ−ε−ベ
ンジルオキシ−Ｌ−リシノール（3.70g、0.00491mol）
のDMSO（20ml）溶液、トリプロピルアミン（3.73ml、0.
0196mol）、ピリジン・サルフアトリオキシド（3.07g、
0.0196mol）のDMSO（20ml）溶液を例1eに記載した方法
に従い、2.78g（75％）の生成物を無色結晶として得
る。
TLC Rf4＝0.54−0.61。
mp139−166℃。
C38H49N5O9S・1/2H2Oに対する元素分析 理論値:C 59.98 Ｈ 6.62 Ｎ 9.20％ 実験値:C 60.22 Ｈ 6.61 Ｎ 9.21％ ｅ）Ｎ−α−メチルオキシカルボニル−Ｎ−ε−（ｐ−
トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ−フエニルアラニル−Ｌ−リ
シナール塩酸塩 Ｎ−α−メチルオキシカルボニル−Ｎ−ε−（ｐ−トシ
ル）−Ｄ−リシル−Ｌ−フエニルアラニル−Ｎ−ε−ベ
ンジルオキシ−Ｌ−リシナール（1.00g、0.00133mol）
のDNF（10ml）溶液および9.7％塩酸を含むジオキサン溶
液（0.60g、0.0016mol）を例1fに記載した方法に従つて
反応を行なう。反応終了後のろ液をAcOEt（250ml）に注
ぎ、ついでエーテルを加え、析出する結晶をろ取し、0.
58g（67％）の生成物を無色結晶として得る。
例３ Ｎ−α−アセチル−Ｎ−ε−（ｐ−トシル）−Ｄ−リシ
ル−Ｌ−フエニルアラニル−Ｌ−リシナール塩酸塩
（３） ａ）Ｎ−α−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−ε−
（ｐ−トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ−フエニルアラニル−
Ｎ−ε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシンメチル
エステル Ｌ−フエニルアラニル−Ｎ−ε−ベンジルオキシカルボ
ニル−リシンメチルエステル塩酸塩（23.9g、0.050mo
l）をDMF（100ml）に溶解させ、氷冷下、1.5N−Ｎ−エ
チルモルホリン（33.3ml、0.050mol）を加える。Ｎ−α
−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−ε−（ｐ−トシ
ル）−Ｄ−リシン−4,6−ジメチルピリミジン−２−イ
ルチオールエステル（26.13g、0.050mol）のオイルに上
記懸濁液を加え、溶解し、室温で一夜攪拌する。反応終
了後、AcOEt（2100ml）を加え、５％塩酸水溶液、飽和
食塩水、10％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の
順で洗滌する。MgSO4で脱水し、濃縮後AcOEt−エーテル
で再結晶し、33.2g（82％）の生成物を得る。
TLC Rf5＝0.32−0.43。
mp117−120℃。
C42H57N5O10Sに対する元素分析 理論値:C 61.22 Ｈ 6.97 Ｎ 8.50％ 実験値:C 61.30 Ｈ 7.18 Ｎ 8.53％ ｂ）Ｎ−ε−（ｐ−トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ−フエニ
ルアラニル−Ｎ−ε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
リシンメチルエステル塩酸塩 Ｎ−α−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−ε−（ｐ−
トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ−フエニルアラニル−Ｎ−ε
−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシンメチルエステ
ル（32.7g、0.0402mol）に氷冷下、2N塩酸を含む酢酸溶
液（80ml）を加え、15℃で30分間室温にて攪拌する。反
応混合物をエーテル（2000ml）に注ぎ、析出する結晶を
ろ取し、25.5g（85％）の生成物を得る。
TLC Rf1＝0.66−0.73。
mp120−130℃。
C36H50N5O8SCl・H2Oに対する元素分析 理論値:C 57.09 Ｈ 6.73 Ｎ 8.99％ 実験値:C 57.11 Ｈ 6.65 Ｎ 8.81％ ｃ）Ｎ−α−アセチル−Ｎ−ε−トシル−Ｄ−リシル−
Ｌ−フエニルアラニル−Ｎ−ε−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−リシンメチルエステル Ｎ−ε−（ｐ−トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ−フエニルア
ラニル−Ｎ−ε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシ
ンメチルエステル塩酸塩（5.24g、0.007mol）をDMF（1
7.5ml）に溶解させ、氷冷下、1.5NN−エチルモルホリン
DMF溶液（4.67ml）ついで無水酢酸（3.5ml）を加え、室
温にて１時間攪拌反応する。反応終了後AcOEt（340ml）
を加え、５％塩酸水溶液、飽和食塩水、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水、少量の水で洗滌する。AcOEt
層を分取し、濃縮し、エーテルを加え、析出する結晶を
ろ取し、5.07g（95％）の生成物を得る。
TLC Rf3＝0.25−0.31。
mp178−181℃。
C39H51N5O9S・1/4H2Oに対する元素分析 理論値:C 60.80 Ｈ 6.74 Ｎ 9.09％ 実験値:C 60.85 Ｈ 6.79 Ｎ 9.06％ ｄ）Ｎ−α−アセチル−Ｎ−ε−（ｐ−トシル）−Ｄ−
リシル−Ｌ−フエニルアラニル−Ｎ−ε−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−リシノール Ｎ−α−アセチル−Ｎ−ε−（ｐ−トシル）−Ｄ−リシ
ル−Ｌ−フエニルアラニル−Ｎ−ε−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｄ−リシンメチルエステル（4.70g、0.00614
mol）を相当する量の試剤及び溶媒を用い、例1dに記載
した手順に従い還元し、4.20g（90％）の生成物を得
る。
TLC Rf4＝0.18−0.21。
mp158−160℃。
C38H51N5O8S・1/2H2Oに対する元素分析値 理論値:C 61.10 Ｈ 7.01 Ｎ 9.37％ 実験値:C 61.36 Ｈ 7.08 Ｎ 9.41％ ｅ）Ｎ−α−アセチル−Ｎ−ε−（ｐ−トシル）−Ｄ−
リシル−Ｌ−フエニルアラニル−Ｎ−ε−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−リシナール Ｎ−α−アセチル−Ｎ−ε−（ｐ−トシル）−Ｄ−リシ
ル−Ｌ−フエニルアラニル−Ｎ−ε−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−リシノール（4.00g、0.00543mol）を相
当する量の試剤及び溶剤を用い、例1eに記載した手順に
従い反応し、3.22g（80％）の生成物を得る。
TLC Rf4＝0.51−0.56。
mp151−159℃。
C38H49N5O8S・1/2H2Oに対する元素分析 理論値:C 61.27 Ｈ 6.77 Ｎ 9.40％ 実験値:C 61.24 Ｈ 6.84 Ｎ 9.31％ ｆ）Ｎ−α−アセチル−Ｎ−ε−（ｐ−トシル）−Ｄ−
リシル−Ｌ−フエニルアラニル−Ｌ−リシナール塩酸塩 Ｎ−α−アセチル−Ｎ−ε−（ｐ−トシル）−Ｄ−リシ
ル−Ｌ−フエニルアラニル−Ｎ−ε−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−リシナール（1.00g、0.00277mol）、DMF
（10ml）、9.7％塩酸を含むジオキサン溶液（0.61g、1.
63mmol）、パラジウム黒（1.0g）を用い例1fに記載した
手順に従い反応し、0.73g（80％）の生成物を得る。
例４ Ｎ−α−ホルミル−Ｎ−ε−（ｐ−トシル）−Ｄ−リシ
ル−Ｌ−フエニルアラニル−Ｌ−リシナール塩酸塩
（４） ａ）Ｎ−α−ホルミル−Ｎ−ε−（ｐ−トシル）−Ｄ−
リシル−Ｌ−フエニルアラニル−Ｎ−ε−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−リシンメチルエステル 氷冷下、98％ギ酸（31.5ml）に無水酢酸（10.5ml）を加
える。得られた無水ギ酸溶液を、次に調製した溶液に加
える。Ｎ−ε−（ｐ−トシル）−Ｄ−リシル−ｔ−フエ
ニルアラニル−Ｎ−ε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−リシンメチルエステル塩酸塩（11.2g、0.015mmol）を
DMF（37.5ml）に溶解させ、氷冷下、その溶液に1.5N−
Ｎ−エチルモルホリンのDMF溶液（10ml）、ついで上記
に調製した無水ギ酸溶液を加え、室温にて一夜反応す
る。反応混合物をAcOEt（1120ml）にあけ、冷却した５
％塩酸水溶液、飽和食塩水、10％炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水の順で洗滌する。MgSO4でAcOEt層を脱
水し、濃縮後、AcOEt−エーテルで再結晶し、10.3g（91
％）の生成物を得る。
TLC Rf3＝0.24−0.30。
mp113−116℃。
C38H49N5O9Sに対する元素分析 理論値:C 60.70 Ｈ 6.57 Ｎ 9.31 実験値:C 60.58 Ｈ 6.71 Ｎ 9.24 ｂ）Ｎ−α−ホルミル−Ｎ−ε−（ｐ−トシル）−Ｄ−
リシル−Ｌ−フエニルアラニル−Ｎ−ε−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−リシノール Ｎ−α−ホルミル−Ｎ−ε−（ｐ−トシル）−Ｄ−リシ
ル−Ｌ−フエニルアラニル−Ｎ−ε−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−リシンメチルエステル（9.90g、0.0132m
ol）を相当する量の試剤及び溶媒を用い、例1dに記載し
た手順に従い還元し、9.00g（94％）の生成物を得る。
TLC Rf3＝0.16−0.20。
mp177−179℃。
C37H49N5O8S・1/2H2Oに対する元素分析 理論値:C 60.64 Ｈ 6.88 Ｎ 9.56 実験値:C 60.82 Ｈ 6.89 Ｎ 9.47 ｃ）Ｎ−α−ホルミル−Ｎ−ε−（ｐ−トシル）−Ｄ−
リシル−Ｌ−フエニルアラニル−Ｎ−ε−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−リシナール Ｎ−α−ホルミル−Ｎ−ε−（ｐ−トシル）−Ｄ−リシ
ル−Ｌ−フエニルアラニル−Ｎ−ε−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−リシノール（8.00g、0.0111mol）を相当
する量の試剤及び溶媒を用い、例1eに記載した手順に従
い反応し、7.05g（88％）の生成物を得る。
TLC Rf4＝0.46−0.52。
mp146−153℃。
C37H47N5O8S・H2Oに対する元素分析 理論値:C 60.06 Ｈ 6.68 Ｎ 9.47％ 実験値:C 60.26 Ｈ 6.80 Ｎ 9.28％ ｄ）Ｎ−α−ホルミル−Ｎ−ε−（ｐ−トシル）−Ｄ−
リシル−Ｌ−フエニルアラニル−Ｌ−リシナール塩酸塩 Ｎ−α−ホルミル−Ｎ−ε−（ｐ−トシル）−Ｄ−リシ
ル−Ｌ−フエニルアラニル−Ｎ−ε−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−リシナール（2.00g、0.00277mol）、9.7
0％塩酸を含むジオキサン溶液（1.25g、0.00332mol）を
加え、例1fに記載した手順に従い還元し、1.35g（78
％）の生成物を得る。
例５ Ｎ−α−Ｎ−ε−ジ（ｐ−トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ−
フエニルアラニル−Ｌ−リシナール塩酸塩（５） ａ）Ｎ−α−Ｎ−ε−ジ（ｐ−トシル）−Ｄ−リシル−
Ｌ−フエニルアラニル−Ｎ−ε−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−リシンメチルエステル Ｎ−ε−（ｐ−トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ−フエニルア
ラニル−Ｎ−ε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシ
ンメチルエステル塩酸塩（9.58g、0.0128mol）をDMF（3
0ml）に溶解させ、氷冷下、1.5N−Ｎ−エチルモルホリ
ンを含むDMF溶液（17.1ml）ついでｐ−トシルクロリド
を加え、室温にて、１時間反応する。反応終了後、AcOE
t（940ml）を反応混合物に加え、例1cに記載する方法に
従い後処理し、9.99g（90％）の生成物を得る。
TLC Rf3＝0.45−0.54。
mp84−88℃。
C44H55N5O10S2・1/2H2Oに対する元素分析 理論値:C 59.58 Ｈ 6.36 Ｎ 7.89％ 実験値:C 59.87 Ｈ 6.39 Ｎ 8.03％ ｂ）Ｎ−α−Ｎ−ε−ジ（ｐ−トシル）−Ｄ−リシル−
Ｌ−フエニルアラニル−Ｎ−ε−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−リシナール 上記生成物を例1dに記載した方法に従い調製する。
TLC Rf3＝0.48−0.54。
mp76−78℃。
C43H55N5O9S2・1/2H2Oに対する元素分析 理論値:C 60.11 Ｈ 6.57 Ｎ 8.15％ 実験値:C 59.98 Ｈ 6.76 Ｎ 8.14％ ｃ）Ｎ−α−Ｎ−ε−ジ（ｐ−トシル）−Ｄ−リシル−
Ｌ−フエニルアラニル−Ｎ−ε−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−リシナール 上記生成物を例1eに記載した方法に従い調製する。
Rf3＝0.54−0.62。
mp153−159℃。
C43H53N5O9S2に対する元素分析 理論値:C 60.26 Ｈ 6.35 Ｎ 8.17％ 実験値:C 60.57 Ｈ 6.47 Ｎ 8.12％ ｄ）Ｎ−α−Ｎ−ε−ジ（ｐ−トシル）−Ｄ−リシル−
Ｌ−フエニルアラニル−Ｌ−リシナール塩酸塩 上記生成物を例1fに記載した方法に従い調製する。
例６ Ｎ−ε−（ｐ−トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ−フエニルア
ラニル−Ｌ−リシナール・二塩酸塩（７） ａ）Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−（ｐ
−トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ−フエニルアラニル−Ｎ−
ε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシンメチルエス
テル Ｌ−フエニルアラニル−Ｎ−ε−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−リシンメチルエステル塩酸塩（22.0g、0.046
mol）のDMF（70ml）溶液とＮ−α−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｎ−ε−（ｐ−トシル）−Ｄ−リシン（20.0
g、0.046mol）のDMF（55ml）溶液を相当する量の試剤及
び溶媒を用い、例1cに記載した方法に従い反応し、35.3
g（89.4％）の生成物を得る。
TLC Rf5＝0.33−0.40。
mp157−159℃。
C45H55N5O10Sに対する元素分析 理論値:C 62.99 Ｈ 6.46 Ｎ 8.16％ 実験値:C 63.09 Ｈ 6.51 Ｎ 8.15％ ｂ）Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−（ｐ
−トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ−フエニルアラニル−Ｎ−
ε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシノール 上記生成物を例1dに記載した方法に従い調製する。
TLC Rf3＝0.56−0.62。
mp147−149℃。
C44H55N5O9Sに対する元素分析 理論値:C 63.67 Ｈ 6.68 Ｎ 8.44％ 実験値:C 63.51 Ｈ 6.78 Ｎ 8.31％ ｃ）Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−（ｐ
−トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ−フエニルアラニル−Ｎ−
ε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシナール 上記生成物を例1eに記載した方法に従い調製する。
Rf4＝0.59−0.66。
mp123−164℃。
C44H53N5O9S・1/2H2Oに対する元素分析 理論値:C 63.14 Ｈ 6.50 Ｎ 8.37％ 実験値:C 63.33 Ｈ 6.45 Ｎ 8.37％ ｄ）Ｎ−ε−（ｐ−トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ−フエニ
ルアラニル−Ｌ−リシナール・二塩酸塩 例1fに記載した方法に従い調製する。
例７ Ｎ−α−イソブチルオキシカルボニル−Ｎ−ε−（ｐ−
トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ−フエニルアラニル−Ｌ−リ
シンクロロメチルケトン塩酸塩（13） ａ）Ｌ−フエニルアラニル−Ｎ−ε−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−リシンクロロメチルケトン塩酸塩 J.R.Cooginsらの方法（Biochem.J.1974年138巻、579
頁）で合成したＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−
フエニルアラニル−Ｌ−リシンクロロメチルケトン（4
8.56g、0.087mol）の2N塩酸を含む酢酸溶液（174ml）を
15℃以下で30分攪拌する。反応終了後、乾燥エーテル
（2500ml）にあけ、析出する結晶をろ取し、40.81g（9
4.8％）の生成物を得る。
TLC R1＝0.80−0.95。
mp140−144℃。
C24H31N3O4Cl2・1/4H2Oに対する元素分析 理論値:C 57.54 Ｈ 6.34 Ｎ 8.39 実験値:C 57.54 Ｈ 6.36 Ｎ 8.33 ｂ）Ｎ−α−イソブチルオキシカルボニル−Ｎ−ε−
（ｐ−トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ−フエニルアラニル−
Ｎ−ε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシンクロロ
メチルケトン Ｌ−フエニルアラニル−Ｌ−ε−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−リシンクロロメチルケトンの塩酸塩（1.99
g、0.004mol）のDMF（6ml）溶液、トリエチルアミン
（0.56ml、0.004mol）、Ｎ−α−イソブチルオキシカル
ボニル−Ｎ−ε−（ｐ−トシル）−Ｄ−リシン（1.60
g、0.004mol）のDMF（8ml）溶液、Ｎ−メチルモルホリ
ン（0.44ml、0.004mol）、クロルギ酸イソブチル（0.52
ml、0.004mol）を例1cに記載した方法に従い、2.58g（7
7％）の生成物を得る。
TLC Rf3＝0.65−0.70。
mp172−174℃。
C42H56N5O9SCl・1/2H2Oに対する元素分析 理論値:C 59.24 Ｈ 6.75 Ｎ 8.23％ 計算値:C 59.33 Ｈ 6.86 Ｎ 8.16％ ｃ）Ｎ−α−イソブチルオキシカルボニル−Ｎ−ε−
（ｐ−トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ−フエニルアラニル−
Ｌ−リシンクロロメチルケトン塩酸塩 Ｎ−α−イソブチルオキシカルボニル−Ｎ−ε−（ｐ−
トシル）−Ｄ−リシル−Ｌ−フエニルアラニル−Ｎ−ε
−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシンクロロメチル
ケトン（0.75g、0.00089mol）のDMF（10ml）溶液に9.70
％塩酸を含むジオキサン溶液（0.45g、0.0012mol）、パ
ラジウム黒（1g）を加え、水素気流中、室温にて接触還
元する。３時間後、触媒を濾別し、ろ液をAcOEt（100m
l）にあけ、エーテルを加える。析出する結晶をろ取す
る。得られた粗結晶（0.50g）をトヨパール（HW-40）カ
ラムに付し、メタノールより溶出し、0.18g（27％）の
生成物を得る。
例８ 例１あるいは７と同様にして、表Ｉに示した化合物６、
８〜12、14〜26を調製した。得られた化合物の分析値は
表Ｉに示した通りである。
3.5.作用 以下に、いくつかのセリンプロテアーゼの阻害活性及び
抗プラスミン活性について代表的な試験例を示し、具体
的に説明する。また、試験結果は、本発明の化合物につ
いては前記表１の化合物番号にて表４に示す。比較とし
て、市販の抗プラスミン剤又は抗プラスミン作用をもつ
蛋白分離酵素阻害剤については、表２に化合物の構造を
示し、試験結果を表３に示す。
阻害剤が酵素の基質分解を抑制する作用を試験するため
に用いる合成基質は、プラスミンにPS-994（H-D-Lys（T
os）‐Phe-Lys-CHA・2HCl、日東紡績社製）、トロンビ
ン、トリプシンにPS-915（H-D-Phe-Pro-Arg-CHA・2HC
l、日東紡績社製）、フアクターXaにPS-2000（Z-D-Lys
（HCO）‐Gly-Arg-CHA・HCl、日東紡績社製）、カリク
レインにS-2302（H-D-Pro-Phe-Arg-pNA、カビ社製）を
用いる。
プラスミンは、三共カラーテストα２−DI測定用キツト
の標準品を0.3CU/ml、トロンビンは、三共カラーテスト
ATIII測定用キツトのものを1.2NIHU/ml、トリプシンは
ワーシングストーン社コード3703のものを２μg/ml、人
フアクターXaはベーリンガー・マンハイム社のものを0.
25U/ml、ヒト血しようカリクレインはカビ社のものを0.
12U/ml用いた。停止呈色液は、三共カラーテスト用のキ
ツトのものを用いる。尚、反応は、特に指定されない時
は37℃で行なう。
合成基質を用いるプラスミン阻害活性 0.4mlの緩衝液（100mMトリスを含む150mM食塩水、pH7.
8）に種々の濃度の阻害剤の水溶液（0.1ml）を加え、５
分間加温する。0.2mlのプラスミン溶液を加え、５分間
反応し、0.1mlのPS-994溶液（10mM）を加え、５分間反
応させる。反応終了後、2.0mlの停止呈色液を加え、10
分間放置後700nmで吸光度を測定し、阻害剤なしの場合
の1/2の吸光度を示す反応系の阻害剤濃度をIC50として
求める。
トロンビン阻害活性 0.4mlの緩衝液（150mMトリスを含む150mM食塩水、pH8.
5）に種々の濃度の阻害剤の水溶液（0.1ml）を加え、５
分間加温後、0.2mlのトロンビン溶液を加え、５分間反
応させる。さらに、0.1mlのPS-915溶液（10mM）を加
え、５分間反応後、2mlの停止呈色液を加える。10分間
放置後、700nmで吸光度を測定し、上記の方法でIC50を
求める。
トリプシン阻害活性 0.5mlの緩衝液（150mMトリスを含む150mM食塩水pH8.0）
に阻害剤の水溶液を加え、５分間、加温した後、0.1ml
のトリプシン溶液を加え、５分間反応させる。さらに、
0.1mlのPS-915溶液（10mM）を加え、５分間反応後、2ml
の停止呈色液［2.5mg/mlのリイビーントリプシンインヒ
ビター（シグマ社製No.T-9003）を含む］を加え、10分
間放置後、700nmで吸光度を測定し、上記の方法でIC50
を求める。
フアクターXa阻害活性 0.3mlの緩衝液（50mMトリスを含む150mM食塩水、pH8.
5）に0.1mlの種々の濃度の阻害剤の水溶液を加え、５分
間、加温した後、0.1mlのフアクターXa溶液（50mMトリ
ス、20mM塩化カルシウムを含む150mM食塩水、pH8.5）を
加え、５分間、反応する。さらに、10mMのPS-2000を含
む５％ポリビニルピロリドン溶液（0.1ml）を加え、反
応終了後、2mlの停止呈色液を加え、10分間放置後、700
nmで吸光度を測定し、上記の方法でIC50を求める。
カリクレイン阻害活性 0.4mlの緩衝液（50mMトリスを含む150mM食塩水、pH8.
0）に0.1mlの阻害剤の水溶液を加え、５分間加温した
後、0.1mlのカリクレイン溶解液（0.5％牛血清アルブミ
ン、シグマ社No.A-8022を含む）を加え、５分間反応す
る。さらに、10mMのS-2302水溶液（0.1ml）を加え、20
％酢酸水溶液を加え、反応を中止し、405nmで吸光度を
測定し、上記の方法でIC50を求める。
フイブリン分解抑制の測定法 岡本らの方法（Keio Journal of Medecine,1962年、11
巻、105頁参照）を用いて行なつた。
0.1mlのヒト標準血清、0.4mlの種々の濃度の阻害剤を含
む1/20Mリン酸カリ・ナトリウム生理食塩緩衝液（pH7.
4）、0.1mlのストレプトキナーゼ生理食塩水（1000U/m
l）を攪拌後、０℃で10分冷却する。0.05mlのトロンビ
ン生理食塩水溶液（パーク・デービス社100NIHU/ml）を
０℃で加え、１分放置後、0.3mlの0.33％牛フイブリノ
ーゲン（シグマ社F-4753）生理食塩水溶液を０℃で加え
た後、25℃で放置する。１分ごとに中村の判定基準（ア
レルギー、1956年５巻１頁）で溶解度を調べ、完全溶解
にかかる時間を求め、阻害剤なしの時間の２倍になる時
の濃度をIC50として求める。
フイブリノーゲン分解抑制の測定法 青柳高明著“酵素阻害物質”（共立全書）12頁に記載し
ている方法を一部改良して行なつた。
0.3mlのリン酸緩衝液（pH7.2）に、0.1mlの阻害剤の水
溶液を加え、37℃で５分間加温した後、0.1mlのプラス
ミン溶液（12CU/ml）を加え、５分間反応する。さら
に、0.7mlの２％フイブリノーゲンを含むリン酸緩衝液
（pH7.2）を加え、15分間反応する。反応終了後、６％
トリクロロ酢酸を含む12％塩酸水溶液（1.5ml）を加
え、軽く振盪し、室温で15分間放置した後、遠心上清
（3000rpm、10分間）を280nmで測定し、酵素量を半分入
れた時と同じ吸光度になる時の濃度をIC50として求め
る。
3.6.発明の効果 本発明の化合物は前述の如くプラスミンに対して優れた
阻害作用を有し、従つて、本発明の化合物及びその薬学
的に許容し得る塩は、止血剤や抗炎症剤等としてプラス
ミン作用の亢進による出血性疾患、炎症性疾患の治療に
有用な医薬品となる。現在抗プラスミン剤として広く使
用されているε−アミノカプロン酸やトラネキサム酸は
いずれもプラスミンによるフイブリン塊溶解作用を抑制
し、この為、有用な止血剤等として用いられているが、
この薬理作用は主としてこれらの薬物がプラスミノーゲ
ン及びプラスミンのいわゆるリシン結合部位（LBS）に
結合し、プラスミノーゲン及びプラスミンにフイブリン
が結合することを防げる結果として発現すると考えられ
ている（例えば、Chem.Rev.1981年81巻431頁、Biochem.
J.1977年163巻389頁、Eur.J.Biochem.1978年84巻573頁
等参照）。
一方、これらの薬物はプラスミンによる合成基質（例え
ば日東紡績社のPS-994等）及びフイブリノーゲンの分解
抑制については極めて低い効果しか示さない。この事は
プラスミンの生体内基質にはフイブリン以外にも種々あ
る（例えばフイブリノーゲン等）が、これらの分解抑制
に上記薬物は効果を示さない事を意味する。
本発明の化合物はプラスミンによるフイブリン分解抑制
とともに合成基質及びフイブリノーゲンに対しても顕著
な分解抑制効果を持つており、止血剤等として上記薬物
と異なつた薬効、例えばフイブリノーゲン分解抑制など
の作用を有し、新規な抗プラスミン剤となるものであ
る。
尚、本発明化合物を医薬として用いる場合、投与方法に
ついては必ずしも制限はなく、薬学上慣用の製剤方法に
て適当な製剤とし、静脈注射、筋肉内注射、静脈内点
滴、経口投与等の方法で使用される。又、その用量は１
日、１人当り1mg〜1000mgが適当である。但し、必要に
応じて適宜増減し得ることは言うまでもない。

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 A-aaa（Ｂ）‐Phe-Lys-C （Ｉ） 〔ただし、式中、Ａはアルキルオキシカルボニル基、ア
    シル基、アリール基を置換基として有するアシル基、ア
    リールオキシ基を置換基として有するアシル基、アロイ
    ル基、アルキル基を置換基として有するアロイル基、ホ
    ルミル基、水素原子、アレーンスルホニル基（アルキル
    基、ハロゲン原子又はアミン誘導体基を置換基として有
    するものも含む）、又はアルカンスルホニル基を表わ
    し;aaaはＤ−リシン残基、又はＤ−チロシン残基を表わ
    し;Bはaaaのアミノ酸残基の側鎖置換基であってアレー
    ンスルホニル基を表わし;PheはＬ−フェニルアラニン残
    基を表わし;LysはＬ−リシン残基、又は一部Ｄ−リシン
    残基を含むＬ−リシン残基を表わし;Cは、水素原子、４
    −ベンジルピペリジノ基、又は１〜３個のハロゲン原子
    をもつメチル基を表わす〕で表されるトリペプチド類又
    は薬学的に許容し得るその酸付加塩又はそのアルデヒド
    平衡付加化合物。
  2. 【請求項２】薬学的に許容し得る塩は、塩酸塩、臭化水
    素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、蓚酸塩、コハク酸塩、リンゴ
    酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ト
    ルエンスルホン酸塩、又はメタンスルホン酸塩である特
    許請求の範囲第１項の化合物。
  3. 【請求項３】一般式 A-aaa（Ｂ）‐Phe-Lys-C （Ｉ） 〔ただし、式中、Ａはアルキルオキシカルボニル基、ア
    シル基、アリール基を置換基として有するアシル基、ア
    リールオキシ基を置換基として有するアシル基、アロイ
    ル基、アルキル基を置換基として有するアロイル基、ホ
    ルミル基、水素原子、アレーンスルホニル基（アルキル
    基、ハロゲン原子又はアミン誘導体基を置換基として有
    するものも含む）、又はアルカンスルホニル基を表わ
    し;aaaはＤ−リシン残基、又はＤ−チロシン残基を表わ
    し;Bはaaaのアミノ酸残基の側鎖置換基であってアレー
    ンスルホニル基を表わし;PheはＬ−フェニルアラニン残
    基を表わし;LysはＬ−リシン残基、又は一部Ｄ−リシン
    残基を含むＬ−リシン残基を表わし;Cは、水素原子、４
    −ベンジルピペリジノ基、又は１〜３個のハロゲン原子
    をもつメチル基を表わす〕で表されるトリペプチド類又
    は薬学的に許容し得るその酸付加塩又はそのアルデヒド
    平衡付加化合物を有効成分とする抗プラスミン剤。
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