JP2887271B2 - トリフルオロメチルケトンから誘導された新規なペプチド、その製造方法及びそれらを含む薬剤組成物 - Google Patents
トリフルオロメチルケトンから誘導された新規なペプチド、その製造方法及びそれらを含む薬剤組成物Info
- Publication number
- JP2887271B2 JP2887271B2 JP7109361A JP10936195A JP2887271B2 JP 2887271 B2 JP2887271 B2 JP 2887271B2 JP 7109361 A JP7109361 A JP 7109361A JP 10936195 A JP10936195 A JP 10936195A JP 2887271 B2 JP2887271 B2 JP 2887271B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- standard
- separated
- give
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、トリフルオロメチルケ
トンから誘導された新規なペプチド、その製造方法及び
それらを含む薬剤組成物に関する。
トンから誘導された新規なペプチド、その製造方法及び
それらを含む薬剤組成物に関する。
【０００２】これらの新規なペプチド誘導体は、ヒト白
血球エラスターゼに対する阻害活性を有する。更にこれ
らの化合物は、抗酸化活性を有する。
血球エラスターゼに対する阻害活性を有する。更にこれ
らの化合物は、抗酸化活性を有する。
【０００３】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】エラス
チンは、脊椎動物の結合組織の弾性繊維タンパクであ
る。これは、血管壁、皮膚、肺、軟骨、靭帯及び他の組
織中に存在する。エラスターゼとは、繊維状エラスチン
を可溶化することのできる酵素群である。ヒト白血球エ
ラスターゼは、多形核好中球のアズール親和性顆粒中に
活性な形で見い出されたセリンプロテアーゼである。こ
れは、２１８個のアミノ酸から形成される、２５〜３０
kDaの糖タンパクである。ヒト白血球エラスターゼ（Ｈ
ＬＥ）は、線維状エラスチンを可溶化するが、細胞外マ
トリックスの他のタンパク（コラーゲン、フィブロネク
チン、プロテオグリカンなど）をも切断し、いくつかの
血漿タンパク（凝固因子、免疫グロブリン、補体など）
をも加水分解し不活化する。そのエラスチン分解活性
（elastolytic activity）は、酸化剤に感受性のある天
然の阻害剤（アルファ１−アンチトリプシン、アルファ
２−マクログロブリン、気管支の阻害剤）により支配さ
れ調節されている。
チンは、脊椎動物の結合組織の弾性繊維タンパクであ
る。これは、血管壁、皮膚、肺、軟骨、靭帯及び他の組
織中に存在する。エラスターゼとは、繊維状エラスチン
を可溶化することのできる酵素群である。ヒト白血球エ
ラスターゼは、多形核好中球のアズール親和性顆粒中に
活性な形で見い出されたセリンプロテアーゼである。こ
れは、２１８個のアミノ酸から形成される、２５〜３０
kDaの糖タンパクである。ヒト白血球エラスターゼ（Ｈ
ＬＥ）は、線維状エラスチンを可溶化するが、細胞外マ
トリックスの他のタンパク（コラーゲン、フィブロネク
チン、プロテオグリカンなど）をも切断し、いくつかの
血漿タンパク（凝固因子、免疫グロブリン、補体など）
をも加水分解し不活化する。そのエラスチン分解活性
（elastolytic activity）は、酸化剤に感受性のある天
然の阻害剤（アルファ１−アンチトリプシン、アルファ
２−マクログロブリン、気管支の阻害剤）により支配さ
れ調節されている。
【０００４】生理病理学的状態の治療の文献に、可逆的
及び不可逆的ヒト白血球エラスターゼ阻害剤が記載さ
れ、その役割が言及されている（D.A. TRAINOR, TIPS,
8, 303-307, 1987）。
及び不可逆的ヒト白血球エラスターゼ阻害剤が記載さ
れ、その役割が言及されている（D.A. TRAINOR, TIPS,
8, 303-307, 1987）。
【０００５】これらの病理学的状態は、肺気腫、慢性関
節リウマチ、及びアテローム性動脈硬化症のような結合
組織の変性疾患（J.G. BIETH, "Elastases: Catalytic
andBiological Properties", "Regulation of matrix a
ccumulation" - R.P. MECHAM - Academic Press, NY, 2
17-320, 1986)、成人の急性呼吸窮迫症候群（P.M. SUTE
R et al., Am. Rev. Respir. Dis., 145, 1016-1022, 1
992）、嚢胞性繊維症（K.C. MEYER et al., Am. Rev. R
espir. Dis., 144, 580-585, 1991）、慢性気管支炎
（J.A. NADEL, Respiration, 58 (suppl.1, 3-5), 199
1）、糸球体腎炎（E. SANDERS et al., Renal. physio
l., 3, 355-359, 1980）、乾癬（J. SHALKWIJK et al.,
Br. J. Dermatology, 122, 631-644, 1990)、及び虚血
−再灌流過程で発生する組織損傷（F.A. NICOLINI et a
l., Am. HEART J., 122-1245, 1991及びC.R.B. WELBOUR
N et al., Am. J. Physiol. 260, 1852-1856, 1991）で
ありうる。これはまた、正常な又は病理学的な腫瘍侵潤
細胞遊走現象（tumor invasioncell migration phenome
na)にも一定の役割を演じている（J.G. BIETHの上記文
献）。
節リウマチ、及びアテローム性動脈硬化症のような結合
組織の変性疾患（J.G. BIETH, "Elastases: Catalytic
andBiological Properties", "Regulation of matrix a
ccumulation" - R.P. MECHAM - Academic Press, NY, 2
17-320, 1986)、成人の急性呼吸窮迫症候群（P.M. SUTE
R et al., Am. Rev. Respir. Dis., 145, 1016-1022, 1
992）、嚢胞性繊維症（K.C. MEYER et al., Am. Rev. R
espir. Dis., 144, 580-585, 1991）、慢性気管支炎
（J.A. NADEL, Respiration, 58 (suppl.1, 3-5), 199
1）、糸球体腎炎（E. SANDERS et al., Renal. physio
l., 3, 355-359, 1980）、乾癬（J. SHALKWIJK et al.,
Br. J. Dermatology, 122, 631-644, 1990)、及び虚血
−再灌流過程で発生する組織損傷（F.A. NICOLINI et a
l., Am. HEART J., 122-1245, 1991及びC.R.B. WELBOUR
N et al., Am. J. Physiol. 260, 1852-1856, 1991）で
ありうる。これはまた、正常な又は病理学的な腫瘍侵潤
細胞遊走現象（tumor invasioncell migration phenome
na)にも一定の役割を演じている（J.G. BIETHの上記文
献）。
【０００６】最近、トリフルオロメチルケトンから誘導
されたペプチドがＨＬＥ阻害剤として記載されている。
更に詳細には、これは特許EP 189,305とEP 369,391に記
載された化合物である。
されたペプチドがＨＬＥ阻害剤として記載されている。
更に詳細には、これは特許EP 189,305とEP 369,391に記
載された化合物である。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、更に具体的に
は、式（Ｉ）：
は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化１７】
【０００９】〔式中、Ｒ1 は、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ
1 −Ｃ6 ）アルキル基又は（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロアルキ
ル基を表し； Ｒ2 は、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基
又は（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロアルキル基を表し； Ｒ3 は、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ
6 ）アルキル基を表し； Ｒ4 は、ハロゲン原子又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −
Ｃ6 ）アルキル基又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ
6 ）アルコキシ基を表し； Ｒ5 は、直鎖又は分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基を表
し； Ｘ及びＹは、互いに異なって、ＣＯ又はＳＯ2 を表し； ｎは、１、２又は３を表し； ｐは、１を表し； Ｚは、硫黄又は酸素原子を表し； Ａは、次式：
1 −Ｃ6 ）アルキル基又は（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロアルキ
ル基を表し； Ｒ2 は、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基
又は（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロアルキル基を表し； Ｒ3 は、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ
6 ）アルキル基を表し； Ｒ4 は、ハロゲン原子又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −
Ｃ6 ）アルキル基又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ
6 ）アルコキシ基を表し； Ｒ5 は、直鎖又は分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基を表
し； Ｘ及びＹは、互いに異なって、ＣＯ又はＳＯ2 を表し； ｎは、１、２又は３を表し； ｐは、１を表し； Ｚは、硫黄又は酸素原子を表し； Ａは、次式：
【００１０】
【化１８】
【００１１】（式中、Ａ1 は、それが結合している窒素
及び炭素原子と一緒になって、２−アザビシクロ〔２．
２．２〕オクタン、２−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘ
プタン、ペルヒドロインドール、ペルヒドロイソインド
ール、インドリン、イソインドリン、ペルヒドロキノリ
ン、ペルヒドロイソキノリン、１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロキ
ノリン、シクロペンタ〔ｂ〕ピロリジン、１，３−チア
ゾリジン又はピロリジン環系を表す）の基か、又は、次
式：
及び炭素原子と一緒になって、２−アザビシクロ〔２．
２．２〕オクタン、２−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘ
プタン、ペルヒドロインドール、ペルヒドロイソインド
ール、インドリン、イソインドリン、ペルヒドロキノリ
ン、ペルヒドロイソキノリン、１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロキ
ノリン、シクロペンタ〔ｂ〕ピロリジン、１，３−チア
ゾリジン又はピロリジン環系を表す）の基か、又は、次
式：
【００１２】
【化１９】
【００１３】（式中、Ｒ6 は、水素原子、直鎖若しくは
分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基、（Ｃ3 −Ｃ6 ）シク
ロアルキル基又は２−インダニル基を表し；Ｒ7 は、水
素原子又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル
基を表す）の基のいずれか１つを表す〕で示される化合
物（ここで、式（Ｉ）の化合物は、ケトン官能基ＣＯＣ
Ｆ3 の対応する水和物を含む）、そのエナンチオマー、
ジアステレオマー若しくはエピマー、又は薬剤学的に許
容しうる塩基とのその付加塩に関する。
分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基、（Ｃ3 −Ｃ6 ）シク
ロアルキル基又は２−インダニル基を表し；Ｒ7 は、水
素原子又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル
基を表す）の基のいずれか１つを表す〕で示される化合
物（ここで、式（Ｉ）の化合物は、ケトン官能基ＣＯＣ
Ｆ3 の対応する水和物を含む）、そのエナンチオマー、
ジアステレオマー若しくはエピマー、又は薬剤学的に許
容しうる塩基とのその付加塩に関する。
【００１４】薬剤学的に許容しうる塩基には、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、
ジエチルアミン、エチレンジアミンなどがあるが、これ
らに限定されない。
トリウム、水酸化カリウム、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、
ジエチルアミン、エチレンジアミンなどがあるが、これ
らに限定されない。
【００１５】本発明は、また、式（Ｉ）の化合物を製造
する方法を含み、この製造方法は、式（II）：
する方法を含み、この製造方法は、式（II）：
【００１６】
【化２０】
【００１７】（式中、Ｒ2 は、式（Ｉ）と同義である）
で示されるアルコール（ここで、場合によりこのアルコ
ールの異性体は、標準的分離方法により分離しておいて
もよい）を出発物質として使用し、このアルコールを：
で示されるアルコール（ここで、場合によりこのアルコ
ールの異性体は、標準的分離方法により分離しておいて
もよい）を出発物質として使用し、このアルコールを：
【００１８】ａ）W. KONIGとR. GEIGER により記載され
た（Ber., 103, 788, 1970）ような標準的ペプチド結合
方法により、式（III)：
た（Ber., 103, 788, 1970）ような標準的ペプチド結合
方法により、式（III)：
【００１９】
【化２１】
【００２０】（式中、Ａは、式（Ｉ）と同義であり；そ
してＢｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表
す）で示される保護されたアミノ酸（ここで、場合によ
りこのアミノ酸の異性体は、標準的分離方法により分離
しておいてもよい）と反応させて、式（IV）：
してＢｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表
す）で示される保護されたアミノ酸（ここで、場合によ
りこのアミノ酸の異性体は、標準的分離方法により分離
しておいてもよい）と反応させて、式（IV）：
【００２１】
【化２２】
【００２２】（式中、Ａ、Ｒ2 及びＢｏｃは、上記と同
義である）で示される化合物を得て、この、式（IV）の
化合物を：
義である）で示される化合物を得て、この、式（IV）の
化合物を：
【００２３】酸加水分解により脱保護して、式（Ｖ）：
【００２４】
【化２３】
【００２５】（式中、Ａ及びＲ2 は、上記と同義であ
る）で示される化合物を得て、この化合物と式（VI）：
る）で示される化合物を得て、この化合物と式（VI）：
【００２６】
【化２４】
【００２７】（式中、Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル基を表し；そしてＲ1 は、式（Ｉ）と同義であ
る）で示される保護されたアミノ酸（ここで、場合によ
りこのアミノ酸の異性体は、標準的分離方法により分離
しておいてもよい）をペプチド合成の標準的結合試薬の
存在下で反応させて、式（VII)：
ルボニル基を表し；そしてＲ1 は、式（Ｉ）と同義であ
る）で示される保護されたアミノ酸（ここで、場合によ
りこのアミノ酸の異性体は、標準的分離方法により分離
しておいてもよい）をペプチド合成の標準的結合試薬の
存在下で反応させて、式（VII)：
【００２８】
【化２５】
【００２９】（式中、Ｂｏｃ、Ｒ1 、Ａ及びＲ2 は、上
記と同義である）で示される化合物を得て、この化合物
を酸化して式（VIII）：
記と同義である）で示される化合物を得て、この化合物
を酸化して式（VIII）：
【００３０】
【化２６】
【００３１】（式中、Ｂｏｃ、Ｒ1 、Ａ及びＲ2 は、上
記と同義である）で示される化合物（ここで、場合によ
り異性体は、標準的分離方法により分離しておいてもよ
い）を得るか、又は、
記と同義である）で示される化合物（ここで、場合によ
り異性体は、標準的分離方法により分離しておいてもよ
い）を得るか、又は、
【００３２】式（IV）の化合物を、酸化して式（Ｘ）：
【００３３】
【化２７】
【００３４】（式中、Ｂｏｃ、Ａ及びＲ2 は、上記と同
義である）で示される化合物を得て、この化合物を酸性
媒体中で脱保護して、式（XI）：
義である）で示される化合物を得て、この化合物を酸性
媒体中で脱保護して、式（XI）：
【００３５】
【化２８】
【００３６】（式中、Ａ及びＲ2 は、上記と同義であ
る）で示される化合物を得て、この化合物を、上記式
（VI）の保護されたアミノ酸と反応させて、上記式（VI
II）の化合物を得るか、或は、
る）で示される化合物を得て、この化合物を、上記式
（VI）の保護されたアミノ酸と反応させて、上記式（VI
II）の化合物を得るか、或は、
【００３７】ｂ）ラセミ体の形か又は純粋なエナンチオ
マーの形の、２つのアミノ酸の標準的な結合により得ら
れた、式（XII)：
マーの形の、２つのアミノ酸の標準的な結合により得ら
れた、式（XII)：
【００３８】
【化２９】
【００３９】（式中、Ｂｏｃ、Ｒ1 及びＡは、上記と同
義である）で示される保護されたジペプチドと反応させ
て、上記の式（VII)の化合物を得て、これを酸化して、
上記の式（VIII）の化合物を得て、
義である）で示される保護されたジペプチドと反応させ
て、上記の式（VII)の化合物を得て、これを酸化して、
上記の式（VIII）の化合物を得て、
【００４０】この式（VIII）の化合物を酸性媒体中で脱
保護して、式（IX）：
保護して、式（IX）：
【００４１】
【化３０】
【００４２】（式中、Ｒ1 、Ａ及びＲ2 は、上記と同義
である）で示される化合物（ここで、場合により異性体
は、標準的分離方法により分離しておいてもよい）を得
て、標準的ペプチド結合方法により、この化合物を式
（XIII）：
である）で示される化合物（ここで、場合により異性体
は、標準的分離方法により分離しておいてもよい）を得
て、標準的ペプチド結合方法により、この化合物を式
（XIII）：
【００４３】
【化３１】
【００４４】（式中、Ｒ5 、Ｚ、ｎ、ｐ、Ｒ4 、Ｒ3 、
Ｘ及びＹは、式（Ｉ）と同義である）で示される酸と反
応させて、式（Ｉ）の化合物を得て、この式（Ｉ）の化
合物を標準的精製方法により精製し、必要であれば標準
的分離方法により異性体を分離し、次いで必要であれば
薬剤学的に許容しうる塩基との付加塩に変換することか
らなる。
Ｘ及びＹは、式（Ｉ）と同義である）で示される酸と反
応させて、式（Ｉ）の化合物を得て、この式（Ｉ）の化
合物を標準的精製方法により精製し、必要であれば標準
的分離方法により異性体を分離し、次いで必要であれば
薬剤学的に許容しうる塩基との付加塩に変換することか
らなる。
【００４５】式（Ｉ）の化合物は、非常に有利な薬理学
的特性、特にヒト白血球エラスターゼ阻害活性を有す
る。この点で、これらは、肺気腫、慢性気管支炎、成人
の急性呼吸窮迫症候群、嚢胞性繊維症、慢性関節リウマ
チ、糸球体腎炎、炎症、虚血−再灌流症候群、悪性細胞
の侵潤と拡散の現象、結合組織の変性疾患、及び皮膚の
老化などのいくつかの臨床指針に有利に使用される。
的特性、特にヒト白血球エラスターゼ阻害活性を有す
る。この点で、これらは、肺気腫、慢性気管支炎、成人
の急性呼吸窮迫症候群、嚢胞性繊維症、慢性関節リウマ
チ、糸球体腎炎、炎症、虚血−再灌流症候群、悪性細胞
の侵潤と拡散の現象、結合組織の変性疾患、及び皮膚の
老化などのいくつかの臨床指針に有利に使用される。
【００４６】ヒト白血球エラスターゼに対する阻害活性
は、インビトロ（試験管内）及びインビボ（生体内）試
験で証明されている。この化合物は、クロロメチルケト
ン又はジクロロイソクマリンのような参考物質よりも優
れた阻害活性を示した。
は、インビトロ（試験管内）及びインビボ（生体内）試
験で証明されている。この化合物は、クロロメチルケト
ン又はジクロロイソクマリンのような参考物質よりも優
れた阻害活性を示した。
【００４７】式（Ｉ）の化合物は、置換基により、ヒト
白血球エラスターゼ阻害活性に加えて抗酸化剤型の活性
も可能になった。
白血球エラスターゼ阻害活性に加えて抗酸化剤型の活性
も可能になった。
【００４８】本発明の別の主題は、活性成分として、一
般式（Ｉ）の化合物、又は薬剤学的に許容しうる塩基と
のその付加塩の少なくとも１つを、単独か、又は１つ以
上の不活性で非毒性の担体若しくは賦形剤との組み合わ
せで含有する、薬剤組成物である。
般式（Ｉ）の化合物、又は薬剤学的に許容しうる塩基と
のその付加塩の少なくとも１つを、単独か、又は１つ以
上の不活性で非毒性の担体若しくは賦形剤との組み合わ
せで含有する、薬剤組成物である。
【００４９】本発明による薬剤組成物には、特に経口、
非経口及び経鼻投与に適切である、錠剤又は被覆錠剤、
舌下錠、ゼラチンカプセル、トローチ剤、坐剤、クリー
ム剤、軟膏、皮膚用ゲル、エーロゾル、飲用及び注射用
アンプルなどがある。
非経口及び経鼻投与に適切である、錠剤又は被覆錠剤、
舌下錠、ゼラチンカプセル、トローチ剤、坐剤、クリー
ム剤、軟膏、皮膚用ゲル、エーロゾル、飲用及び注射用
アンプルなどがある。
【００５０】適切な用量は、患者の年齢と体重、病気の
性質と病訴の重篤度、及び投与経路により変化する。
性質と病訴の重篤度、及び投与経路により変化する。
【００５１】これは、経口、経鼻、直腸内又は非経口経
路であってよい。一般に単位用量は、２４時間に１回又
は３回の投与で、単位用量は１０mgから３００mgの間の
範囲である。
路であってよい。一般に単位用量は、２４時間に１回又
は３回の投与で、単位用量は１０mgから３００mgの間の
範囲である。
【００５２】本発明の誘導体の好適な投与経路は、粉末
又は液体エーロゾル型でのエーロゾル経路によるもので
ある。
又は液体エーロゾル型でのエーロゾル経路によるもので
ある。
【００５３】
【実施例】以下の実施例は、本発明を説明するものであ
り、なんら本発明を制限するものではない。
り、なんら本発明を制限するものではない。
【００５４】使用した出発物質は、公知物質であるか又
は公知方法により調製される物質である。
は公知方法により調製される物質である。
【００５５】実施例中で使用した略語は、以下のとおり
である： Ｂｏｃ ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル Ｖａｌ ＝バリル Ｐｈｉ ＝ペルヒドロインドール−２−カルボニル Ｂｚ ＝ベンジル バリノール−ＣＦ3 ＝下記式：
である： Ｂｏｃ ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル Ｖａｌ ＝バリル Ｐｈｉ ＝ペルヒドロインドール−２−カルボニル Ｂｚ ＝ベンジル バリノール−ＣＦ3 ＝下記式：
【００５６】
【化３２】
【００５７】調製Ａ：４−〔４−クロロ−３−（４−ヒ
ドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルチオ
アセチルアミノスルホニル）ベンゾイルアミノスルホニ
ル〕安息香酸 工程Ａ：４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチ
ルフェニルチオ酢酸 ４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルチオフ
ェノール１４４mmol、炭酸カリウム１２８mmol及びブロ
モ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル１４４mmolを、アセトニトリル
２８０ml中で、窒素雰囲気下で７０℃で７時間、次いで
室温で１２時間撹拌した。溶媒を留去後、残渣を水にと
りエチルエーテルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去した。クロロメ
タン／シクロヘキサン混合物（４０／６０）を溶出液と
して使用して、シリカカラムでのクロマトグラフィーに
より残渣を精製した。回収した油状物を塩化メチレン１
５０mlに希釈し、この混合物にトリフルオロ酢酸３０ml
を添加した。室温で１８時間後、溶媒を留去して、ペン
タン中で沈殿させて目的生成物を得た。 融点：１３０℃
ドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルチオ
アセチルアミノスルホニル）ベンゾイルアミノスルホニ
ル〕安息香酸 工程Ａ：４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチ
ルフェニルチオ酢酸 ４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルチオフ
ェノール１４４mmol、炭酸カリウム１２８mmol及びブロ
モ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル１４４mmolを、アセトニトリル
２８０ml中で、窒素雰囲気下で７０℃で７時間、次いで
室温で１２時間撹拌した。溶媒を留去後、残渣を水にと
りエチルエーテルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去した。クロロメ
タン／シクロヘキサン混合物（４０／６０）を溶出液と
して使用して、シリカカラムでのクロマトグラフィーに
より残渣を精製した。回収した油状物を塩化メチレン１
５０mlに希釈し、この混合物にトリフルオロ酢酸３０ml
を添加した。室温で１８時間後、溶媒を留去して、ペン
タン中で沈殿させて目的生成物を得た。 融点：１３０℃
【００５８】工程Ｂ：４−クロロ−３−（４−ヒドロキ
シ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルチオアセチ
ルアミノスルホニル）安息香酸エチル テトラヒドロフラン５００ml中の上記工程で得られた生
成物８９mmolと２−クロロ−５−エトキシカルボニルベ
ンゼンスルホンアミド８９mmolに、２−ジメチルアミノ
ピリジン１７．９mmolと塩酸１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミド９３mmolを添加
した。この混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を留
去後、残渣を酢酸エチルにとった。有機相を１０％クエ
ン酸溶液、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。
乾燥し、溶媒の留去後、イソプロピルエーテルからの結
晶化により目的生成物を得た。 融点：１４４℃
シ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルチオアセチ
ルアミノスルホニル）安息香酸エチル テトラヒドロフラン５００ml中の上記工程で得られた生
成物８９mmolと２−クロロ−５−エトキシカルボニルベ
ンゼンスルホンアミド８９mmolに、２−ジメチルアミノ
ピリジン１７．９mmolと塩酸１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミド９３mmolを添加
した。この混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を留
去後、残渣を酢酸エチルにとった。有機相を１０％クエ
ン酸溶液、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。
乾燥し、溶媒の留去後、イソプロピルエーテルからの結
晶化により目的生成物を得た。 融点：１４４℃
【００５９】工程Ｃ：４−クロロ−３−（４−ヒドロキ
シ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルチオアセチ
ルアミノスルホニル）安息香酸 エタノール３００mlに溶解した上記工程で得られた化合
物７．８mmolに、窒素雰囲気下、１N の水酸化ナトリウ
ム１５５mmolと水２００mlを添加した。室温で４８時間
撹拌後、エタノールを蒸発させた。残った水相を酢酸エ
チルで洗浄して、次いで塩酸で酸性にした。分離した油
状物を酢酸エチルで抽出した。飽和塩化ナトリウム溶液
で有機相を洗浄し、乾燥及び溶媒の留去後、残渣をペン
タンにとり、結晶化させて目的生成物を得た。 融点：２１７℃
シ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルチオアセチ
ルアミノスルホニル）安息香酸 エタノール３００mlに溶解した上記工程で得られた化合
物７．８mmolに、窒素雰囲気下、１N の水酸化ナトリウ
ム１５５mmolと水２００mlを添加した。室温で４８時間
撹拌後、エタノールを蒸発させた。残った水相を酢酸エ
チルで洗浄して、次いで塩酸で酸性にした。分離した油
状物を酢酸エチルで抽出した。飽和塩化ナトリウム溶液
で有機相を洗浄し、乾燥及び溶媒の留去後、残渣をペン
タンにとり、結晶化させて目的生成物を得た。 融点：２１７℃
【００６０】工程Ｄ：４−〔４−クロロ−３−（４−ヒ
ドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルチオ
アセチルアミノスルホニル）ベンゾイルアミノスルホニ
ル〕安息香酸エチル 上記工程で記載した化合物５８mmolを４−エトキシカル
ボニルベンゼンスルホンアミド５８mmolと、工程Ｂに記
載した方法により反応させて、目的生成物を得た。ジク
ロロメタン／メタノール／２８％アンモニア水溶液の混
合物（９０／１０／０．５）を溶出液として使用して、
シリカのカラムでのクロマトグラフィーにより、この目
的生成物を精製した。 融点：＞２６０℃
ドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルチオ
アセチルアミノスルホニル）ベンゾイルアミノスルホニ
ル〕安息香酸エチル 上記工程で記載した化合物５８mmolを４−エトキシカル
ボニルベンゼンスルホンアミド５８mmolと、工程Ｂに記
載した方法により反応させて、目的生成物を得た。ジク
ロロメタン／メタノール／２８％アンモニア水溶液の混
合物（９０／１０／０．５）を溶出液として使用して、
シリカのカラムでのクロマトグラフィーにより、この目
的生成物を精製した。 融点：＞２６０℃
【００６１】工程Ｅ：４−〔４−クロロ−３−（４−ヒ
ドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルチオ
アセチルアミノスルホニル）ベンゾイルアミノスルホニ
ル〕安息香酸 工程Ｃで記載した方法により、上記工程で得られたエス
テル３７mmolを、エタノール２５０mlと水１５０ml中で
１N の水酸化ナトリウム１１２mlでケン化した。
ドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルチオ
アセチルアミノスルホニル）ベンゾイルアミノスルホニ
ル〕安息香酸 工程Ｃで記載した方法により、上記工程で得られたエス
テル３７mmolを、エタノール２５０mlと水１５０ml中で
１N の水酸化ナトリウム１１２mlでケン化した。
【００６２】実施例１：４−〔４−クロロ−３−（４−
ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルチ
オアセチルアミノスルホニル）ベンゾイルアミノスルホ
ニル〕ベンゾイル−（Ｓ）Ｖａｌ−（２Ｓ，３ａＳ，７
ａＳ）Ｐｈｉ−（Ｒ，Ｓ）Ｖａｌ−ＣＦ3 工程Ａ：Ｂｏｃ−（Ｓ）Ｖａｌ−（２Ｓ，３ａＳ，７ａ
Ｓ）Ｐｈｉ−ＯＢｚ W. KONIGとR.GEIGER（Chem. Ber., 103, 788, 1970）に
より記載されたペプチド結合方法を使用して、Ｂｏｃ−
（Ｓ）Ｖａｌ−ＯＨ４００mmolと（２Ｓ，３ａＳ，７ａ
Ｓ）Ｐｈｉ−ＯＢｚトシラート４００mmolをジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）７００ml中で反応させた。形成さ
れたジシクロヘキシル尿素を濾過し、ＤＭＦを留去後、
残渣を酢酸エチルに溶解した。有機相を炭酸水素ナトリ
ウム、１０％クエン酸及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄した。溶媒の留去後、残渣をイソプロピルエーテルに
とった。この溶液を濾過し、室温で１時間、ブラック５
０Ｓ（Black 50S)５ｇで処理した。濾過後目的生成物を
得た。
ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルチ
オアセチルアミノスルホニル）ベンゾイルアミノスルホ
ニル〕ベンゾイル−（Ｓ）Ｖａｌ−（２Ｓ，３ａＳ，７
ａＳ）Ｐｈｉ−（Ｒ，Ｓ）Ｖａｌ−ＣＦ3 工程Ａ：Ｂｏｃ−（Ｓ）Ｖａｌ−（２Ｓ，３ａＳ，７ａ
Ｓ）Ｐｈｉ−ＯＢｚ W. KONIGとR.GEIGER（Chem. Ber., 103, 788, 1970）に
より記載されたペプチド結合方法を使用して、Ｂｏｃ−
（Ｓ）Ｖａｌ−ＯＨ４００mmolと（２Ｓ，３ａＳ，７ａ
Ｓ）Ｐｈｉ−ＯＢｚトシラート４００mmolをジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）７００ml中で反応させた。形成さ
れたジシクロヘキシル尿素を濾過し、ＤＭＦを留去後、
残渣を酢酸エチルに溶解した。有機相を炭酸水素ナトリ
ウム、１０％クエン酸及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄した。溶媒の留去後、残渣をイソプロピルエーテルに
とった。この溶液を濾過し、室温で１時間、ブラック５
０Ｓ（Black 50S)５ｇで処理した。濾過後目的生成物を
得た。
【００６３】工程Ｂ：Ｂｏｃ−（Ｓ）Ｖａｌ−（２Ｓ，
３ａＳ，７ａＳ）Ｐｈｉ−ＯＨ 上記工程で得られた化合物をエタノール５００mlに溶解
して、周囲温度及び気圧で、５％パラジウム担持活性炭
５ｇの存在下で２０時間水素化した。濾過し溶媒を留去
後、残渣をペンタンにとり、濾過して目的生成物を得
た。
３ａＳ，７ａＳ）Ｐｈｉ−ＯＨ 上記工程で得られた化合物をエタノール５００mlに溶解
して、周囲温度及び気圧で、５％パラジウム担持活性炭
５ｇの存在下で２０時間水素化した。濾過し溶媒を留去
後、残渣をペンタンにとり、濾過して目的生成物を得
た。
【００６４】工程Ｃ：Ｂｏｃ−（Ｓ）Ｖａｌ−（２Ｓ，
３ａＳ，７ａＳ）Ｐｈｉ−（Ｒ，Ｓ）バリノール−ＣＦ
3 上記工程で得られた化合物２０mmolと塩酸１，１，１−
トリフルオロ−３−アミノ−４−メチル−２−ペンタノ
ール２０mmolを、工程Ａで記載したペプチド結合方法に
より結合させた。酢酸エチル相を洗浄し、溶媒を留去し
た後に得られた最終残渣をエーテルにとった。ジアステ
レオマーの第一の混合物を濾過した。エーテルを蒸発さ
せて、ジクロロメタン／酢酸エチル混合物（９０／１
０）を溶出液として使用して、シリカカラムでのクロマ
トグラフィーにより残渣を精製した後に、ジアステレオ
マーの第二の混合物を得た。更に精製することなく、こ
のジアステレオマー混合物を以下の工程に使用した。
３ａＳ，７ａＳ）Ｐｈｉ−（Ｒ，Ｓ）バリノール−ＣＦ
3 上記工程で得られた化合物２０mmolと塩酸１，１，１−
トリフルオロ−３−アミノ−４−メチル−２−ペンタノ
ール２０mmolを、工程Ａで記載したペプチド結合方法に
より結合させた。酢酸エチル相を洗浄し、溶媒を留去し
た後に得られた最終残渣をエーテルにとった。ジアステ
レオマーの第一の混合物を濾過した。エーテルを蒸発さ
せて、ジクロロメタン／酢酸エチル混合物（９０／１
０）を溶出液として使用して、シリカカラムでのクロマ
トグラフィーにより残渣を精製した後に、ジアステレオ
マーの第二の混合物を得た。更に精製することなく、こ
のジアステレオマー混合物を以下の工程に使用した。
【００６５】工程Ｄ：Ｂｏｃ−（Ｓ）Ｖａｌ−（２Ｓ，
３ａＳ，７ａＳ）Ｐｈｉ−（Ｒ，Ｓ）Ｖａｌ−ＣＦ3 塩化オキサリル１７２mmolを窒素雰囲気下でジクロロメ
タン５０ml中に加えた。この混合物を−５５℃で冷却し
て、この温度でジクロロメタン１００ml中のジメチルス
ルホキシド３５mlを添加した。温度を維持して５分間撹
拌後、ジクロロメタン３００ml中の上記工程で得られた
化合物７３mmolをゆっくり添加した。次に温度を−１５
℃まで上昇させて、混合物を１０分間撹拌し続けた。再
び−５５℃から−６０℃の間に冷却後、ジクロロメタン
１００ml中のトリエチルアミン７５mlを添加した。室温
に戻して水３００mlを加えた後、二相に分かれた有機相
を分離し、次に１０％クエン酸溶液でｐＨが酸性になる
まで洗浄し、次いで塩化ナトリウム溶液で洗浄した。乾
燥し溶媒を留去後、ジクロロメタン／エタノール混合物
（９７．５／２．５）を溶出液として使用してシリカの
カラムでのクロマトグラフィーにより、残渣を精製し
て、目的生成物を得た。
３ａＳ，７ａＳ）Ｐｈｉ−（Ｒ，Ｓ）Ｖａｌ−ＣＦ3 塩化オキサリル１７２mmolを窒素雰囲気下でジクロロメ
タン５０ml中に加えた。この混合物を−５５℃で冷却し
て、この温度でジクロロメタン１００ml中のジメチルス
ルホキシド３５mlを添加した。温度を維持して５分間撹
拌後、ジクロロメタン３００ml中の上記工程で得られた
化合物７３mmolをゆっくり添加した。次に温度を−１５
℃まで上昇させて、混合物を１０分間撹拌し続けた。再
び−５５℃から−６０℃の間に冷却後、ジクロロメタン
１００ml中のトリエチルアミン７５mlを添加した。室温
に戻して水３００mlを加えた後、二相に分かれた有機相
を分離し、次に１０％クエン酸溶液でｐＨが酸性になる
まで洗浄し、次いで塩化ナトリウム溶液で洗浄した。乾
燥し溶媒を留去後、ジクロロメタン／エタノール混合物
（９７．５／２．５）を溶出液として使用してシリカの
カラムでのクロマトグラフィーにより、残渣を精製し
て、目的生成物を得た。
【００６６】工程Ｅ：塩酸（Ｓ）−Ｖａｌ−（２Ｓ，３
ａＳ，７ａＳ）Ｐｈｉ−（Ｒ，Ｓ）Ｖａｌ−ＣＦ3 上記工程で得られた生成物をジオキサン３５０mlに溶解
して、室温で３０分間、この溶液に塩化水素ガスを流し
続けた。１５時間撹拌を続けた。溶媒を蒸発させて、目
的生成物を得て、これを乾燥した。
ａＳ，７ａＳ）Ｐｈｉ−（Ｒ，Ｓ）Ｖａｌ−ＣＦ3 上記工程で得られた生成物をジオキサン３５０mlに溶解
して、室温で３０分間、この溶液に塩化水素ガスを流し
続けた。１５時間撹拌を続けた。溶媒を蒸発させて、目
的生成物を得て、これを乾燥した。
【００６７】工程Ｆ：４−〔４−クロロ−３−（４−ヒ
ドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルチオ
アセチルアミノスルホニル）ベンゾイルアミノスルホニ
ル〕ベンゾイル−（Ｓ）Ｖａｌ−（２Ｓ，３ａＳ，７ａ
Ｓ）Ｐｈｉ−（Ｒ，Ｓ）Ｖａｌ−ＣＦ3 Tet. Lett., 1219, 1975 に記載された方法により、上
記工程で得られた化合物と調製Ａで記載した酸３０mmol
から出発して、これらをＤＭＦ３５０ml中で撹拌して、
目的生成物を得た。室温で２０時間撹拌後、溶媒を蒸発
させて、残渣を酢酸エチルと１０％クエン酸溶液にとっ
た。二相に分かれた有機相を分離し、中性になるまで水
で洗浄し、溶媒を蒸発させた。ジクロロメタン／メタノ
ール／２８％アンモニア水溶液の混合物（８５／１５／
０．５）を溶出液として使用してシリカカラムでのクロ
マトグラフィーにより、残渣を精製した。こうして目的
生成物を得て、これを１０％クエン酸溶液で洗浄し、次
いで中性になるまで水で洗浄した。乾燥し溶媒を留去
後、これをペンタンにとり濾過した。元素の微量分析：
ドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルチオ
アセチルアミノスルホニル）ベンゾイルアミノスルホニ
ル〕ベンゾイル−（Ｓ）Ｖａｌ−（２Ｓ，３ａＳ，７ａ
Ｓ）Ｐｈｉ−（Ｒ，Ｓ）Ｖａｌ−ＣＦ3 Tet. Lett., 1219, 1975 に記載された方法により、上
記工程で得られた化合物と調製Ａで記載した酸３０mmol
から出発して、これらをＤＭＦ３５０ml中で撹拌して、
目的生成物を得た。室温で２０時間撹拌後、溶媒を蒸発
させて、残渣を酢酸エチルと１０％クエン酸溶液にとっ
た。二相に分かれた有機相を分離し、中性になるまで水
で洗浄し、溶媒を蒸発させた。ジクロロメタン／メタノ
ール／２８％アンモニア水溶液の混合物（８５／１５／
０．５）を溶出液として使用してシリカカラムでのクロ
マトグラフィーにより、残渣を精製した。こうして目的
生成物を得て、これを１０％クエン酸溶液で洗浄し、次
いで中性になるまで水で洗浄した。乾燥し溶媒を留去
後、これをペンタンにとり濾過した。元素の微量分析：
【００６８】実施例２：４−〔４−クロロ−３−（４−
ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルチ
オアセチルアミノスルホニル）ベンゾイルアミノスルホ
ニル〕ベンゾイル−（Ｓ）Ｖａｌ−（２Ｓ，３ａＳ，７
ａＳ）Ｐｈｉ−Ｖａｌ−ＣＦ3 ，α−異性体 実施例３：４−〔４−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−
３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルチオアセチルア
ミノスルホニル）ベンゾイルアミノスルホニル〕ベンゾ
イル−（Ｓ）Ｖａｌ−（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）Ｐｈｉ
−Ｖａｌ−ＣＦ3 ，β−異性体 アセトニトリル３０％から１００％の範囲で変化させ
た、アセトニトリル／炭酸水素ナトリウム（０．０５M
）混合物の傾斜溶媒を溶出液として使用し、Ｃ１８シ
リカカラムでの液体クロマトグラフィーにより、ナトリ
ウム塩の形の実施例１の化合物のα及びβ異性体を分離
した。
ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルチ
オアセチルアミノスルホニル）ベンゾイルアミノスルホ
ニル〕ベンゾイル−（Ｓ）Ｖａｌ−（２Ｓ，３ａＳ，７
ａＳ）Ｐｈｉ−Ｖａｌ−ＣＦ3 ，α−異性体 実施例３：４−〔４−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−
３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルチオアセチルア
ミノスルホニル）ベンゾイルアミノスルホニル〕ベンゾ
イル−（Ｓ）Ｖａｌ−（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）Ｐｈｉ
−Ｖａｌ−ＣＦ3 ，β−異性体 アセトニトリル３０％から１００％の範囲で変化させ
た、アセトニトリル／炭酸水素ナトリウム（０．０５M
）混合物の傾斜溶媒を溶出液として使用し、Ｃ１８シ
リカカラムでの液体クロマトグラフィーにより、ナトリ
ウム塩の形の実施例１の化合物のα及びβ異性体を分離
した。
【００６９】参考例４： 〔４−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジｔｅ
ｒｔ−ブチルフェニルチオアセチルアミノスルホニル）
ベンゾイル〕−（Ｓ）Ｖａｌ−（２Ｓ，３ａＳ，７ａ
Ｓ）Ｐｈｉ−（Ｒ，Ｓ）Ｖａｌ−ＣＦ3 工程Ｆでの調製Ａに記載した酸を、調製Ａの工程Ｃに記
載した酸に置き換えて、実施例１で記載した方法によ
り、目的生成物を得た。ジクロロメタン／メタノール／
アンモニア混合物（９０／１０／１０）を使用してシリ
カカラムでのクロマトグラフィーにより、この生成物を
精製した。 元素の微量分析：
ｒｔ−ブチルフェニルチオアセチルアミノスルホニル）
ベンゾイル〕−（Ｓ）Ｖａｌ−（２Ｓ，３ａＳ，７ａ
Ｓ）Ｐｈｉ−（Ｒ，Ｓ）Ｖａｌ−ＣＦ3 工程Ｆでの調製Ａに記載した酸を、調製Ａの工程Ｃに記
載した酸に置き換えて、実施例１で記載した方法によ
り、目的生成物を得た。ジクロロメタン／メタノール／
アンモニア混合物（９０／１０／１０）を使用してシリ
カカラムでのクロマトグラフィーにより、この生成物を
精製した。 元素の微量分析：
【００７０】本発明の誘導体の薬理学的検討 実施例５：インビトロでのヒト白血球エラスターゼに対
する阻害活性 B.M. ASHE らにより記載された方法（J. Biol. Chem.,
256, 11603-11606, 1981）により、低分子量ペプチド基
質に対するヒト白血球エラスターゼの作用の阻害の程度
により、本発明の化合物の能力を測定した。４１０nmの
波長での吸収が見られるパラ−ニトロアニリンの放出を
生じる、基質の加水分解の動力学を追跡して、この活性
を測定した。
する阻害活性 B.M. ASHE らにより記載された方法（J. Biol. Chem.,
256, 11603-11606, 1981）により、低分子量ペプチド基
質に対するヒト白血球エラスターゼの作用の阻害の程度
により、本発明の化合物の能力を測定した。４１０nmの
波長での吸収が見られるパラ−ニトロアニリンの放出を
生じる、基質の加水分解の動力学を追跡して、この活性
を測定した。
【００７１】反応物： 酵素：蒸留水に１０００IU/ml に可溶化し、５０mlに分
注して−２０℃で凍結した、ヒト喀痰（sputum）の白血
球からのエラスターゼ（Elastin Products Co.）。 基質：メトキシスクシニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニ
ル−プロリル−バリン−パラニトロアニリド（Sigma Ch
emical Co.）。 緩衝液：０．１M のトリス緩衝液；０．５M のＮａＣ
ｌ；ｐＨ＝７．８。
注して−２０℃で凍結した、ヒト喀痰（sputum）の白血
球からのエラスターゼ（Elastin Products Co.）。 基質：メトキシスクシニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニ
ル−プロリル−バリン−パラニトロアニリド（Sigma Ch
emical Co.）。 緩衝液：０．１M のトリス緩衝液；０．５M のＮａＣ
ｌ；ｐＨ＝７．８。
【００７２】器具：サーモスタットで３７℃に調節され
た、セル交換機付きの分光光度計。１mlポリスチレンセ
ル。３７℃にした浴（dry water bath）。
た、セル交換機付きの分光光度計。１mlポリスチレンセ
ル。３７℃にした浴（dry water bath）。
【００７３】方法： 以下のものをセルに導入した： − 緩衝液９７０μl − 試験物質又は溶媒の１０μl − １／１０希釈のヒトの喀痰白血球エラスターゼを１
０μl − 振盪及び３７℃で１５分間のインキュベーション − 基質１０mlを添加して反応を開始した。 このセルを分光光度計に導入して、３７℃で４１０nm
で、時間の関数として光学濃度を記録した。検討した物
質（又は対照溶媒）の各濃度について初期速度を測定し
た。対照溶媒に比較した阻害のパーセンテージを計算し
た： 阻害のパーセンテージ＝１００×〔（対照の速度−試験
物質を用いた際の速度）／対照の速度〕。１次直線回帰
による阻害のパーセンテージから５０％阻害濃度（ＩＣ
50）を計算した。この試験で得られた結果は、実施例１
の化合物ではＩＣ50＝２６nM、参考例４の化合物：４６
nMであった。
０μl − 振盪及び３７℃で１５分間のインキュベーション − 基質１０mlを添加して反応を開始した。 このセルを分光光度計に導入して、３７℃で４１０nm
で、時間の関数として光学濃度を記録した。検討した物
質（又は対照溶媒）の各濃度について初期速度を測定し
た。対照溶媒に比較した阻害のパーセンテージを計算し
た： 阻害のパーセンテージ＝１００×〔（対照の速度−試験
物質を用いた際の速度）／対照の速度〕。１次直線回帰
による阻害のパーセンテージから５０％阻害濃度（ＩＣ
50）を計算した。この試験で得られた結果は、実施例１
の化合物ではＩＣ50＝２６nM、参考例４の化合物：４６
nMであった。
【００７４】実施例６：インビボの阻害活性：ハムスタ
ーの急性出血性浮腫モデル ヒト喀痰からの白血球エラスターゼの精製調製物をハム
スターに気管点滴注入して、急性出血を引き起こし、エ
ラスターゼの点滴注入の３時間後に気管支−肺胞洗浄液
中のヘモグロビンの濃度を測定することによりこれを定
量した。
ーの急性出血性浮腫モデル ヒト喀痰からの白血球エラスターゼの精製調製物をハム
スターに気管点滴注入して、急性出血を引き起こし、エ
ラスターゼの点滴注入の３時間後に気管支−肺胞洗浄液
中のヘモグロビンの濃度を測定することによりこれを定
量した。
【００７５】試験は、体重１２０〜１４０ｇのオスのハ
ムスターを用いて行った（ゴールデンハムスター（Syri
an Golden)、１バッチ当りｎ＝１０）。４０mg/kg の用
量のペントバルビタールを腹腔内投与して、動物を麻酔
した。
ムスターを用いて行った（ゴールデンハムスター（Syri
an Golden)、１バッチ当りｎ＝１０）。４０mg/kg の用
量のペントバルビタールを腹腔内投与して、動物を麻酔
した。
【００７６】ハムスターを麻酔し、気管を外科的に露出
させた。投与量０．１mlで１５nMの用量で、針を使用し
て試験物質を直接気管に投与した。試験物質の投与から
１８時間後に、動物当り投与量０．２ml中５０単位の用
量のヒト喀痰白血球エラスターゼを気管内投与した。
させた。投与量０．１mlで１５nMの用量で、針を使用し
て試験物質を直接気管に投与した。試験物質の投与から
１８時間後に、動物当り投与量０．２ml中５０単位の用
量のヒト喀痰白血球エラスターゼを気管内投与した。
【００７７】エラスターゼの点滴注入から３時間後に、
致死量のペントバルビタールを使用して動物を屠殺し、
生理食塩水で気管支−肺胞洗浄を実施した。ヘモグロビ
ンの濃度が測定される比色法（ベーリンガー・ヘモグロ
ビン・コンビネーション試験（Boeringer hemoglobin c
ombination test)）により、出血の程度を定量した。
致死量のペントバルビタールを使用して動物を屠殺し、
生理食塩水で気管支−肺胞洗浄を実施した。ヘモグロビ
ンの濃度が測定される比色法（ベーリンガー・ヘモグロ
ビン・コンビネーション試験（Boeringer hemoglobin c
ombination test)）により、出血の程度を定量した。
【００７８】結果は、出血の阻害パーセンテージとして
示した。本発明の化合物は、ヒト白血球エラスターゼの
気管内点滴注入により誘発される出血を予防するか又は
低下させる、ヒト白血球エラスターゼの有効な阻害剤で
あった。実施例１の化合物について本試験で得られた結
果は、気管内投与の１８時間後で５３％の阻害という注
目すべき持続作用を示し、参考例４の化合物について
は、同一条件で２３％の阻害を示した。
示した。本発明の化合物は、ヒト白血球エラスターゼの
気管内点滴注入により誘発される出血を予防するか又は
低下させる、ヒト白血球エラスターゼの有効な阻害剤で
あった。実施例１の化合物について本試験で得られた結
果は、気管内投与の１８時間後で５３％の阻害という注
目すべき持続作用を示し、参考例４の化合物について
は、同一条件で２３％の阻害を示した。
【００７９】実施例７：脂質の過酸化の検討 Ａ／ ラット肝ミクロソームについて、Ｆｅ 3＋（１０
０mM）とアスコルビン酸塩（１００mM）の存在下で、こ
の検討を行った。N. PAYA らにより記載された方法（Bi
ochem. Pharmacol., vol.44, No.2, p.205-214, 1992）
により、チオバルビツール酸法（分光光度法１＝５３２
nm）によってマロンジアルデヒド（ＭＤＡ）を測定し
た。実施例１の生成物は、検討した系での脂質の過酸化
に対して１０-6M で５０％阻害活性（ＩＣ50）を有し
た。
０mM）とアスコルビン酸塩（１００mM）の存在下で、こ
の検討を行った。N. PAYA らにより記載された方法（Bi
ochem. Pharmacol., vol.44, No.2, p.205-214, 1992）
により、チオバルビツール酸法（分光光度法１＝５３２
nm）によってマロンジアルデヒド（ＭＤＡ）を測定し
た。実施例１の生成物は、検討した系での脂質の過酸化
に対して１０-6M で５０％阻害活性（ＩＣ50）を有し
た。
【００８０】Ｂ／ 硫酸銅により誘発されるＬＤＬの酸
化的修飾に及ぼす、本発明の誘導体の作用を検討した。
試験化合物（１０-9M から１０-4M ）の非存在下又は存
在下で、１０-5M の硫酸銅の存在下、ヒトＬＤＬを２４
時間インキュベートした。インキュベーション後、寒天
ゲル上電気泳動及びマロンジアルデヒド（ＭＤＡ）の生
成により、ＬＤＬの過酸化を評価した（Patharsrathy S
et al., J. Clin. Invest. 77, 641-644, 1986)。対照
実験に比較してＭＤＡの産生を５０％低下させる濃度
（ＩＣ50）を計算することにより、この物質の活性を評
価した。本発明の実施例１及び参考例４の化合物は、硫
酸銅により誘発されるヒトＬＤＬの過酸化に対して３×
１０-7M のＩＣ50を示した。
化的修飾に及ぼす、本発明の誘導体の作用を検討した。
試験化合物（１０-9M から１０-4M ）の非存在下又は存
在下で、１０-5M の硫酸銅の存在下、ヒトＬＤＬを２４
時間インキュベートした。インキュベーション後、寒天
ゲル上電気泳動及びマロンジアルデヒド（ＭＤＡ）の生
成により、ＬＤＬの過酸化を評価した（Patharsrathy S
et al., J. Clin. Invest. 77, 641-644, 1986)。対照
実験に比較してＭＤＡの産生を５０％低下させる濃度
（ＩＣ50）を計算することにより、この物質の活性を評
価した。本発明の実施例１及び参考例４の化合物は、硫
酸銅により誘発されるヒトＬＤＬの過酸化に対して３×
１０-7M のＩＣ50を示した。
【００８１】実施例８：薬剤組成物 １０mgの用量を含有する１，０００個の錠剤の調剤処方 実施例１の化合物 １０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ 小麦デンプン １０ｇ 乳糖 １００ｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｇ タルク ３ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｋ 5/087 Ａ６１Ｋ 37/64 ＡＥＤ (56)参考文献 欧州特許出願公開585155（ＥＰ，Ａ １) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (10)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｒ1 は、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6 ）ア
ルキル基又は（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロアルキル基を表し； Ｒ2 は、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基
又は（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロアルキル基を表し； Ｒ3 は、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ
6 ）アルキル基を表し； Ｒ4 は、ハロゲン原子又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −
Ｃ6 ）アルキル基又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ
6 ）アルコキシ基を表し； Ｒ5 は、直鎖又は分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基を表
し； Ｘ及びＹは、互いに異なって、ＣＯ又はＳＯ2 を表し； ｎは、１、２又は３を表し； ｐは、１を表し； Ｚは、硫黄又は酸素原子を表し； Ａは、次式： 【化２】 （式中、Ａ1 は、それが結合している窒素及び炭素原子
と一緒になって、２−アザビシクロ〔２．２．２〕オク
タン、２−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン、ペル
ヒドロインドール、ペルヒドロイソインドール、インド
リン、イソインドリン、ペルヒドロキノリン、ペルヒド
ロイソキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、シク
ロペンタ〔ｂ〕ピロリジン、１，３−チアゾリジン又は
ピロリジン環系を表す）の基か、又は、次式： 【化３】 （式中、Ｒ6 は、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1
−Ｃ6 ）アルキル基、（Ｃ3 −Ｃ6 ）シクロアルキル基
又は２−インダニル基を表し；Ｒ7 は、水素原子又は直
鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基を表す）の
基のいずれか１つを表す〕で示される化合物（ここで、
式（Ｉ）の化合物は、ケトン官能基ＣＯＣＦ3 の対応す
る水和物を含む）、そのエナンチオマー、ジアステレオ
マー若しくはエピマー、又は薬剤学的に許容しうる塩基
とのその付加塩。 - 【請求項２】 Ａが、請求項１と同義である下記式： 【化４】 で示される基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合
物。 - 【請求項３】 Ａが、ペルヒドロインドール環を表す、
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項４】 ｎが、１に等しい、請求項１記載の式
（Ｉ）の化合物。 - 【請求項５】 Ｚが、硫黄原子を表す、請求項１記載の
式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項６】 ４−〔４−クロロ−３−（４−ヒドロキ
シ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルチオアセチ
ルアミノスルホニル）ベンゾイルアミノスルホニル〕ベ
ンゾイル−（Ｓ）Ｖａｌ−（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）Ｐ
ｈｉ−（Ｒ，Ｓ）Ｖａｌ−ＣＦ3 である、請求項１記載
の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項７】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を製造
する方法であって、式（II）： 【化５】 （式中、Ｒ2 は、式（Ｉ）と同義である）で示されるア
ルコール（ここで、場合によりこのアルコールの異性体
は、標準的分離方法により分離しておいてもよい）を出
発物質として使用し、このアルコールを： ａ）式（III)： 【化６】 （式中、Ａは、式（Ｉ）と同義であり；そしてＢｏｃ
は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す）で示され
る保護されたアミノ酸（ここで、場合によりこのアミノ
酸の異性体は、標準的分離方法により分離しておいても
よい）と標準的ペプチド結合方法により反応させて、式
（IV）： 【化７】 （式中、Ａ、Ｒ2 及びＢｏｃは、上記と同義である）で
示される化合物を得て、この、式（IV）の化合物を： 酸加水分解により脱保護して、式（Ｖ）： 【化８】 （式中、Ａ及びＲ2 は、上記と同義である）で示される
化合物を得て、この化合物と式（VI）： 【化９】 （式中、Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を
表し；そしてＲ1 は、式（Ｉ）と同義である）で示され
る保護されたアミノ酸（ここで、場合によりこのアミノ
酸の異性体は、標準的分離方法により分離しておいても
よい）をペプチド合成の標準的結合試薬の存在下で反応
させて、式（VII)： 【化１０】 （式中、Ｂｏｃ、Ｒ1 、Ａ及びＲ2 は、上記と同義であ
る）で示される化合物を得て、この化合物を酸化して式
（VIII）： 【化１１】 （式中、Ｂｏｃ、Ｒ1 、Ａ及びＲ2 は、上記と同義であ
る）で示される化合物（ここで、場合により異性体は、
標準的分離方法により分離しておいてもよい）を得て、
この式（VIII）の化合物を酸性媒体中で脱保護して、式
（IX）： 【化３４】 （式中、Ｒ1 、Ａ及びＲ2 は、上記と同義である）で示
される化合物（ここで、場合により異性体は、標準的分
離方法により分離しておいてもよい）を得て、標準的ペ
プチド結合方法により、この化合物を式（XIII）： 【化３５】 （式中、Ｒ5 、Ｚ、ｎ、ｐ、Ｒ4 、Ｒ3 、Ｘ及びＹは、
式（Ｉ）と同義である）で示される酸と反応させて、式
（Ｉ）の化合物を得て、この式（Ｉ）の化合物を標準的
精製方法により精製し、必要であれば標準的分離方法に
より異性体を分離し、次いで必要であれば薬剤学的に許
容しうる塩基との付加塩に変換することを特徴とする方
法。 - 【請求項８】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を製造
する方法であって、式（II）： 【化３６】 （式中、Ｒ2 は、式（Ｉ）と同義である）で示されるア
ルコール（ここで、場合によりこのアルコールの異性体
は、標準的分離方法により分離しておいてもよい）を出
発物質として使用し、このアルコールを： 式（III)： 【化３７】 （式中、Ａは、式（Ｉ）と同義であり；そしてＢｏｃ
は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す）で示され
る保護されたアミノ酸（ここで、場合によりこのアミノ
酸の異性体は、標準的分離方法により分離しておいても
よい）と標準的ペプチド結合方法により反応させて、式
（IV）： 【化３８】 （式中、Ａ、Ｒ2 及びＢｏｃは、上記と同義である）で
示される化合物を得て、式（IV）の化合物を酸化して式
（Ｘ）： 【化１２】 （式中、Ｂｏｃ、Ａ及びＲ2 は、上記と同義である）で
示される化合物を得て、この化合物を酸性媒体中で脱保
護して、式（XI）： 【化１３】 （式中、Ａ及びＲ2 は、上記と同義である）で示される
化合物を得て、この化合物を、式（VI）： 【化３９】 （式中、Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を
表し；そしてＲ1 は、式（Ｉ）と同義である）で示され
る保護されたアミノ酸（ここで、場合によりこのアミノ
酸の異性体は、標準的分離方法により分離しておいても
よい）とペプチド合成の標準的結合試薬の存在下で反応
させて、式（VIII）： 【化４０】 （式中、Ｂｏｃ、Ｒ1 、Ａ及びＲ2 は、上記と同義であ
る）で示される化合物（ここで、場合により異性体は、
標準的分離方法により分離しておいてもよい）を得て、 この式（VIII）の化合物を酸性媒体中で脱保護して、式
（IX）： 【化１５】 （式中、Ｒ1 、Ａ及びＲ2 は、上記と同義である）で示
される化合物（ここで、場合により異性体は、標準的分
離方法により分離しておいてもよい）を得て、標準的ペ
プチド結合方法により、この化合物を式（XIII）： 【化１６】 （式中、Ｒ5 、Ｚ、ｎ、ｐ、Ｒ4 、Ｒ3 、Ｘ及びＹは、
式（Ｉ）と同義である）で示される酸と反応させて、式
（Ｉ）の化合物を得て、この式（Ｉ）の化合物を標準的
精製方法により精製し、必要であれば標準的分離方法に
より異性体を分離し、次いで必要であれば薬剤学的に許
容しうる塩基との付加塩に変換することを特徴とする方
法。 - 【請求項９】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を製造
する方法であって、式（II）： 【化４１】 （式中、Ｒ2 は、式（Ｉ）と同義である）で示されるア
ルコール（ここで、場合によりこのアルコールの異性体
は、標準的分離方法により分離しておいてもよい）を出
発物質として使用し、このアルコールを： ラセミ体の形か又は純粋なエナンチオマーの形の、２つ
のアミノ酸の標準的な結合により得られた、式（XII
）： 【化１４】 （式中、Ｒ1 及びＡは、式（Ｉ）と同義であり；そして
Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す）で
示される保護されたジペプチドと反応させて、式（VI
I)： 【化４２】 （式中、Ｂｏｃ、Ｒ1 、Ａ及びＲ2 は、上記と同義であ
る）で示される化合物を得て、この化合物を酸化して式
（VIII）： 【化４３】 （式中、Ｂｏｃ、Ｒ1 、Ａ及びＲ2 は、上記と同義であ
る）で示される化合物（ここで、場合により異性体は、
標準的分離方法により分離しておいてもよい）を得て、 この式（VIII）の化合物を酸性媒体中で脱保護して、式
（IX）： 【化４４】 （式中、Ｒ1 、Ａ及びＲ2 は、上記と同義である）で示
される化合物（ここで、場合により異性体は、標準的分
離方法により分離しておいてもよい）を得て、標準的ペ
プチド結合方法により、この化合物を式（XIII）： 【化４５】 （式中、Ｒ5 、Ｚ、ｎ、ｐ、Ｒ4 、Ｒ3 、Ｘ及びＹは、
式（Ｉ）と同義である）で示される酸と反応させて、式
（Ｉ）の化合物を得て、この式（Ｉ）の化合物を標準的
精製方法により精製し、必要であれば標準的分離方法に
より異性体を分離し、次いで必要であれば薬剤学的に許
容しうる塩基との付加塩に変換することを特徴とする方
法。 - 【請求項１０】 請求項１〜６のいずれか１項記載の少
なくとも１つの化合物を、活性成分として、単独か、又
は１つ以上の不活性で非毒性かつ薬剤学的に許容しうる
担体若しくは賦形剤との組み合わせで含有する、肺気腫
のような結合組織の変性疾患、慢性関節リウマチのよう
な炎症性疾患、急性呼吸窮迫症候群型、嚢胞性繊維症若
しくは慢性気管支炎の場合の肺の病理所見、又は虚血−
再灌流症候群により誘発される組織損傷の、主治療又は
補助治療のためのヒト白血球エラスターゼ阻害剤、或い
はエラスチン分解を阻害するための皮膚の局所治療剤で
ある、薬剤組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9405494A FR2719589B1 (fr) | 1994-05-05 | 1994-05-05 | Nouveaux peptides dérivés de trifluorométhylcétones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR9405494 | 1994-05-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07309892A JPH07309892A (ja) | 1995-11-28 |
| JP2887271B2 true JP2887271B2 (ja) | 1999-04-26 |
Family
ID=9462887
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7109361A Expired - Lifetime JP2887271B2 (ja) | 1994-05-05 | 1995-05-08 | トリフルオロメチルケトンから誘導された新規なペプチド、その製造方法及びそれらを含む薬剤組成物 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5567804A (ja) |
| EP (1) | EP0680972B1 (ja) |
| JP (1) | JP2887271B2 (ja) |
| CN (1) | CN1058021C (ja) |
| AT (1) | ATE190317T1 (ja) |
| AU (1) | AU683147B2 (ja) |
| CA (1) | CA2148650A1 (ja) |
| DE (1) | DE69515361T2 (ja) |
| DK (1) | DK0680972T3 (ja) |
| ES (1) | ES2145881T3 (ja) |
| FI (1) | FI952111A7 (ja) |
| FR (1) | FR2719589B1 (ja) |
| GR (1) | GR3033511T3 (ja) |
| NO (1) | NO951746L (ja) |
| NZ (1) | NZ272066A (ja) |
| PT (1) | PT680972E (ja) |
| ZA (1) | ZA953639B (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2421505T3 (es) * | 1998-02-24 | 2013-09-03 | Astellas Pharma Inc | Preventivos/remedios contra el envejecimiento de la piel |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8600263D0 (en) * | 1985-01-22 | 1986-02-12 | Ici America Inc | Peptide derivatives |
| US5296591A (en) * | 1990-12-31 | 1994-03-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Trifluoromethylketone derivatives, processes for preparation thereof and use thereof |
| FR2694295B1 (fr) * | 1992-07-28 | 1994-09-02 | Adir | Nouveaux peptides dérivés de trifluoromethylcetones, leur procéde de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
-
1994
- 1994-05-05 FR FR9405494A patent/FR2719589B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-05-03 AU AU17862/95A patent/AU683147B2/en not_active Ceased
- 1995-05-03 FI FI952111A patent/FI952111A7/fi unknown
- 1995-05-04 CA CA002148650A patent/CA2148650A1/fr not_active Abandoned
- 1995-05-04 CN CN95104794A patent/CN1058021C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-04 NZ NZ272066A patent/NZ272066A/en unknown
- 1995-05-04 NO NO951746A patent/NO951746L/no not_active Application Discontinuation
- 1995-05-05 US US08/437,433 patent/US5567804A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-05 ZA ZA953639A patent/ZA953639B/xx unknown
- 1995-05-05 DK DK95401043T patent/DK0680972T3/da active
- 1995-05-05 ES ES95401043T patent/ES2145881T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-05 EP EP95401043A patent/EP0680972B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-05 PT PT95401043T patent/PT680972E/pt unknown
- 1995-05-05 DE DE69515361T patent/DE69515361T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-05 AT AT95401043T patent/ATE190317T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-05-08 JP JP7109361A patent/JP2887271B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-05-25 GR GR20000401202T patent/GR3033511T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ272066A (en) | 1997-02-24 |
| DE69515361D1 (de) | 2000-04-13 |
| NO951746L (no) | 1995-11-06 |
| PT680972E (pt) | 2000-06-30 |
| FI952111A0 (fi) | 1995-05-03 |
| ES2145881T3 (es) | 2000-07-16 |
| FR2719589A1 (fr) | 1995-11-10 |
| AU683147B2 (en) | 1997-10-30 |
| NO951746D0 (no) | 1995-05-04 |
| GR3033511T3 (en) | 2000-09-29 |
| US5567804A (en) | 1996-10-22 |
| FR2719589B1 (fr) | 1996-06-14 |
| JPH07309892A (ja) | 1995-11-28 |
| EP0680972A1 (fr) | 1995-11-08 |
| CN1116627A (zh) | 1996-02-14 |
| ZA953639B (en) | 1996-01-03 |
| CN1058021C (zh) | 2000-11-01 |
| DK0680972T3 (da) | 2000-07-31 |
| CA2148650A1 (fr) | 1995-11-06 |
| ATE190317T1 (de) | 2000-03-15 |
| AU1786295A (en) | 1995-11-16 |
| FI952111A7 (fi) | 1995-11-06 |
| DE69515361T2 (de) | 2000-10-19 |
| EP0680972B1 (fr) | 2000-03-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5565429A (en) | Peptides derived from trifluoromethylketones | |
| US5585360A (en) | Peptide compounds derived from boronic acid | |
| US5424291A (en) | Isosteric peptides | |
| AU670381B2 (en) | Thrombin inhibitors | |
| JPS6256458A (ja) | 新規なアミノ酸誘導体 | |
| JPH04330094A (ja) | 有機化学における改良 | |
| JPH01113356A (ja) | 抗高血圧剤としての非ペプチジルβ−アミノアシルアミノジオールカルバメート化合物 | |
| JPH06298795A (ja) | 新規ペプチド化合物 | |
| JPS61189298A (ja) | 新規オリゴペプチジルアルギニノール誘導体 | |
| JPH08507501A (ja) | プロテアーゼ阻害活性を有するペプチドボロン酸誘導体 | |
| US5232928A (en) | Tetrahydroisoquinoline amides | |
| JPH0363294A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| WO2000058346A1 (fr) | Derives de n-sulfonyl-dipeptides, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JPH01143897A (ja) | チアゾリジン誘導体 | |
| EP0858262B1 (en) | Thrombin inhibitors | |
| JPH08509472A (ja) | 新規４−アミノピリジン、それらの製造方法およびそれらを含有する薬剤 | |
| JP3970935B2 (ja) | 抗−凝固性のペプチジル‐アルギニンアルデヒド誘導体 | |
| JP2887271B2 (ja) | トリフルオロメチルケトンから誘導された新規なペプチド、その製造方法及びそれらを含む薬剤組成物 | |
| US6417161B1 (en) | Amino acid amidinohydrazones, alkoxyguanidines and aminoguanidines as protease inhibitors | |
| JPH0670023B2 (ja) | チアゾリジン誘導体 | |
| JP2005060379A (ja) | 複素環式化合物からなる医薬 | |
| JPS6272656A (ja) | リジン誘導体及び蛋白分解酵素阻害剤 | |
| JPH0678242B2 (ja) | プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤 | |
| HU224426B1 (hu) | Trombin- és Xa-faktor-gátló hatású peptidil-arginin-aldehid-származékok, a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk |