CN1116627A - 由三氟甲基酮类得到的新型肽、其制备方法以及含肽的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
一种化学式(I)的化合物:化学式(I)的化合物包括相应的酮功能COCF3的水合物、对映体、非对映异构体和差向异构体以及与药物上可接受的碱的加成盐。含有该化合物的药物产品。
Description
本发明涉及由三氟甲基酮类得到的新型肽类、其制备方法以及含有肽的药物组合物。这些新型肽衍生物对人体白细胞弹性蛋白酶具有抑制性能。另外,这些化合物还具有抗氧化性能。
弹性蛋白是一种脊椎动物连接组织的弹性纤维蛋白。它存在于血管壁、皮肤、肺、软骨、韧带和其他组织中。弹性蛋白酶是能使纤维弹性蛋白溶解的酶。人体白细胞弹性蛋白是丝氨酸蛋白酶,它以活性形态存在于多形核嗜中性白细胞的嗜苯胺兰颗粒中。它是由218个氨基酸形成的25—30KD糖蛋白。人体白细胞弹性蛋白酶(HLE)使纤维弹性蛋白溶解,但也使胞外基质的其他蛋白(胶原蛋白、fibronectin、蛋白多糖等)裂解,并且使某些血浆蛋白质(凝结因子、免疫球蛋白、补体等)水解和失活。弹性蛋白活性用天然抑制剂(α—1—抗胰蛋白酶、α—2—巨球蛋白、支气管抑制剂)控制和调节,这些天然抑制剂对氧化剂敏感。
在生理病理疾病的治疗的文献中描述了可逆的不可逆的人体白细胞弹性蛋白酶抑制剂,在文献中提出了它的作用(D.A.TRAINOR,TIPS,8,303—307,1987)。
这些病理状态可为肺气肿、类风湿关节炎、连接组织退化疾病,如动脉粥样硬化(J.G.B1—ETH,“elastases:Catalyticand Biological Properties”in“Regulation of matrixaccumulation”—R.P.MECHAM—Academic Press,NY,217—320,1986)、成人急性呼吸不适综合症(P.M.SUTER etal.,Am Rev.Respir.Dis.,145,1016—1022,1992)、囊性纤维变性(K.C.MEYER etal.,Am.Rev.Respir.Dis.,144,580—585,1991)、慢性支气管炎(J.NADEL,Respiration,58(suppl.1,3—5),1991)、肾小球肾炎(E.SANDERS etal.,Renal.physiol.,3,35—359,1980)、牛皮癣(J.SCHALDWIJK etal.,Br.J.Dermatology,122,631—644,1990)和在局部缺血再灌注过程引起的组织损伤(F.A.NICOLINE etal.,Am.HEART J.,122—1245,1991 and C.R.WELBOURN etal.,am.J.Physiol.260,1852—1856,1991)。它也可在正常的或病理瘤发病细胞扩散现象中起作用(前面所引的J.G.BIETH)。
最近,已描述由三氟甲基酮类得到的肽类作为HLE抑制剂。更具体地说,专利EP189305和EP369391描述的化合物就是这样。
更具体地说,本发明涉及化学式(I)的化合物:式中R1表示直链的或支链的C1—C6烷基或C3—C7环烷基,R2表示直链的或支链的C1—C6烷基或C3—C7环烷基,R3表示氢原子或直链或支链的C1—C6烷基,R4表示卤素原子或直链或支链的C1—C6烷基或直链或支链的C1—C6烷氧基,R5表示直链或支链的C1—C6烷基、X和Y是不同的基团,表示CO或SO2,n表示1、2或3,P表示0或1,Z表示硫或氧原子,A表示以下基团中任何一个:或
式中A1表示2—氮杂双环〔2.2.2〕辛烷、2—氮杂双环〔2.2.1〕庚烷、全氢吲哚、全氢异吲哚、二氢吲哚、二氢异吲哚、全氢喹啉、全氢异喹啉、1,2,3,4—四氢异喹啉、1,2,3,4—四氢喹啉、环戊〔b〕比咯烷、1,3—噻唑烷或吡咯烷环系,它连接到氮原子和碳原子上,
或
式中R6表示氢原子、直链或支链的C1—C6烷基、C3—C6环烷基或2—氢化茚基,R7表示氢原子或直链或支链的C1—C6烷基,化学式(I)的化合物包括酮功能COCF3的相应水合物,它们的对映体、非对映异构体和差向立体异构体以及它们与药物上可接受的碱的加成盐。
在药物上可接受的碱中,可以提到的是(但没有任何限制)氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁胺、二乙胺、乙二胺等。
本发明还涉及制备化学式(I)的化合物的方法,其中化学式(II)的醇用作原料,醇中的异构体可用标准分离技术分离:式中R2的含义与化学式(I)中的相同,这些醇a)或者与化学式(III)的被护氨基酸反应,其中的异构体可按标准的分离技术进行分离,例如用W.KONIG和RGEIGER(Ber,103,788,1970)描述的标准肽偶联技术:
Boc—A—CO2H (III)式中 A的含义与化学式(I)中的相同,Boc表示叔丁氧羰基,反应得到化学式(IV)的化合物:式中A、R2和Boc的含义与上述相同,
化学式(IV)的化合物或者通过酸水解去保护,得到化学式(V)的化合物:式中A和R2的含义与上述相同,化学式(VI)的被保护氨基酸与化学式(V)的化合物反应,其中异构体在肽合成标准偶联剂存在下按照标准分离技术分离:式中Boc表示丁氧羰基和R1的含义与化学式(I)中的相同,反应得到化学式(VII)的化合物:式中Boc、R1,A和R2的含义与上述相同,该化合物进行氧化,得到化学式(VIII)的化合物,其中的异构体可按照标准的分离技术进行分离,式中Boc、R1、A和R2的含义与上述相同,
或者化学式(IV)的化合物进行氧化,得到化学式(X)的化合物:式中Boc、A和R2的含义与上述相同,化学式(X)的化合物在酸性介质中去保护,得到化学式(XI)的化合物:式中A和R2的含义与上述相同,化学式(XI)的化合物与如上规定的化学式(VI)的被保护氨基酸反应,得到上面规定的化学式(VIII)的化合物,
b)这些醇或者与由两种消旋形式的氨基酸或纯对映体形式氨基酸的标准偶联方法得到的,化学式(XII)的被护二肽反应,式中Boc、R1和A的含义与上述相同,反应得到上面规定的化学式(VII)的化合物,化学式(VII)的化合物进行氧化,得到上面规定的化学式(VIII)的化合物,化学式(VIII)的化合物在酸性介质中去保护,得到化学式(IX)的化合物,其中异构体可按照标准分离技术进行分离,式中R1、A和R2的含义与上述相同,化学式(IX)的化合物按照标准肽偶联技术与化学式(XIII)的酸反应,式中R5、Z、n、P、R4、R3、X和Y的含义与化学式(I)中的相同,反应得到化学式(I)的化合物,化学式(I)的化合物按照标准纯化技术进行纯化,如果需要的话,其中的异构体按照标准分离技术进行分离,然后如果需要的话,用药物上可接受的碱将化学式(I)的化合物转化成加成盐。
化学式(I)的化合物具有一些很有利的药理性能,特别是人体白细胞弹性蛋白酶抑制性能。在这方面,它们可有利地用于许多治疗适应症,如肺气肿、慢性支气管炎、成人急性呼吸不适综合症、囊性纤维变性、类风湿关节炎、肾小球性肾炎、炎症、局部缺血再灌注综合症、恶性肿瘤细胞发病和扩散现象、连接组织退化病以及皮肤老化。
对人体白细胞弹性蛋白酶的抑制活性已在体对试验和体内试验中得到证明。这些化合物的抑制活性超过参照产品,如氯代甲基酮或二氯代异香豆素。
化学式(I)化合物的取代基可使抗氧化剂型的性能增加到人体白细胞弹性蛋白酶抑制活性上。
本发明的另一目的是含有至少一种通式(I)的化合物或一种与药理上可接受的碱的加成盐作为有效成分的药物组合物。该药物组合物或单独含有上述组分或还含有一种或多种惰性无毒的赋形剂。
在本发明的药物组合物中,可特别提到的是适合于口服、胃肠外给药和鼻给药的药物组合物,如普通片剂和糖衣片、舌下片剂、明胶胶囊、糖锭、栓剂、乳油、软膏、皮肤凝胶、气溶胶、可饮安瓿和可注射安瓿等。
适合的剂量视患者的年龄和体重、病的性质和严重性以及给药的方式而变化。
它可口服、鼻给药、直肠给药或胃肠外给药。通常,单位剂量为10—300毫克,每天1—3次。
本发明衍生物的优选给药方式为粉末的气溶胶方式或液体气溶胶形式。
以下实施例用来说明本发明,但不以任何方式限制本发明。
所用的原料是已知的产品或是按已知的方法制备的产品。
在各实施例中所用的缩写如下:Boc 代表叔丁氧羰基,Val 代表缬氨酰基,Phi 代表全氢吲哚—2—羰基,Bz 代表苄基,Valinol—CF3代表:制备A:4—〔4—氯—3—(4—羟基—3,5—二叔丁苯基硫代乙酰基氨磺酰基)苯甲酰基氨磺酰基〕苯甲酸
步骤A:4—羟基—3,5—二叔丁苯基硫代乙酸
在70℃氮气氛下,将144毫摩尔4—羟基—3,5—二叔丁基硫代苯酚、128毫摩尔碳酸钾和144毫摩尔溴乙酸叔丁酯在280毫升乙腈中搅拌7小时,然后在室温下搅拌12小时。蒸发溶剂后,将残留物吸收在水中,并用乙醚萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相,然后干燥和蒸发。残留用色谱法在二氧化硅柱上纯化,用氯甲烷/环己烷混合物(40/60)作为冲洗剂。收集的油稀释在150毫升二氯甲烷中,然后将30毫升三氟乙酸加到该混合物中。在室温下18小时后,蒸去溶剂,并在戊烷中沉淀后得到预期的产物。熔点:130℃。
步骤B:4—氯—3—(4—羟基—3,5—二叔丁苯基硫代乙酰基氨磺酰基)苯甲酸乙酯
将17.9毫摩尔2—二甲基氨基吡啶和93毫摩尔1—(3—二甲基氨丙基)—3—乙基碳化二亚胺盐酸化物加入到89毫摩尔上一步骤得到的产物和89毫摩尔2—氯—5—乙氧羰基苯磺酰胺在500毫升四氢呋喃的混合物中。将得到的混合物在室温下搅拌20小时。溶剂蒸发后,将残留物吸收在乙酸乙酯中。用10%柠檬酸溶液洗涤有机相,然后用饱和氯化钠溶液洗涤。干燥和蒸发后,通过从异丙醚中结晶的方法得到预期的产物。熔点:144℃。
步骤C:4—氯—3—(4—羟基—3,5—二叔丁苯基硫代乙酰基氨磺酰基)苯甲酸
在氮气气氛下,将155毫摩尔1N氢氧休钠溶液和200毫升水加入到溶于300毫升乙醇中的上步得到的7.8毫摩尔化合物中。在室温下搅拌48小时后,蒸去乙醇。用乙酸乙酯洗涤残留的水相,然后用盐酸酸化。用乙酸乙酯萃取分离出的油。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相以后,干燥和蒸发,并将残留物吸收在戊烷中,得到预期的产物,它进行结晶。熔点:217℃。
步骤D:4—〔4—氯—3—(4—羟基—3,5—二叔丁苯基硫代乙酰基氨磺酰基)苯甲酰基氨磺酰基〕苯甲酸乙酯
通过58毫摩尔化合物与58毫摩尔4—乙氧羰基苯磺酰胺按步骤B描述的方法反应,得到预期的产物。用色谱法在二氧化硅柱上纯化预期的产物,用二氯甲烷/甲醇/28%氨水混合物(90/10/0.5)作为冲洗剂。熔点:大于260℃。
步骤E:4—〔4—氯—3—(4—羟基—3,5—二叔丁苯基硫代乙酰基氨磺酰基)苯甲酰基氨磺酰基〕苯甲酸
按步骤C描述的技术,用112毫升1N氢氧化钠溶液在250毫升乙醇和150毫升水中使37毫摩尔上步得到的酯皂化。
实施例1;4—〔4—氯—3—(4—羟基—3,5—二叔丁苯基硫代乙酰基氨磺酰基)苯甲酰基氨磺酰基〕苯甲酰基—(S)Val—(2s,3aS,7aS)Phi—(r,s)Val—CF3
步骤A:Boc—(S)Val—(2S,3aS,7aS)Phi—OBz
使用W.KONIG和R.GEIGER描述的肽偶联技术(Chem.Ber,103,788,1970),将400毫摩尔Boc—(S)Val—OH和毫摩尔(2S,3aS,7aS)Phi—OBz甲苯磺酸酯在700毫升二甲基甲酰胺中反应。过滤生成的二环己基脲和蒸发二甲基甲酰胺后,将残留物溶于乙酸乙酯中。用碳酸氢钠、10%柠檬酸以及饱和氯化钠溶液洗涤有机相。蒸发溶剂后,将残留物吸收在异丙醚中。过滤溶液,并在室温下用5克Black 50s处理1小时。过滤后得到预期产物。
步骤B:Boc—(S)Val—(2S,3aS,7aS)Phi—OH
将上步得到的化合物溶于500毫升乙醇中,然后在常温、常压下,在5克5%钯/炭存在下加氢20小时。过滤和蒸发后,将残留物吸收在戊烷中,然后过滤,得到预期产物。
步骤C:Boc—(s)Val—(2S,3aS,7aS)Phi—(R,S)Valinol—CF3
20毫摩尔上步得到的化合物和20毫摩尔1,1,1—三氟—3—氨基—4—甲基—2—戊醇盐酸化物按步骤A描述的肽偶联技术进行偶联。将乙酸乙酯洗涤和蒸发后得到的最后残留物吸收在乙醚中。过滤第一非对映异构体混合物。蒸去乙醚,并用色谱法在二氧化硅柱上纯化残留物后,得到第二非对映异构体混合物,用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物(90/10)作为冲洗剂。这些非对映异构体混合物在不进一步纯化的情况下用于以下步骤。
步骤D:Boc—(S)Val—(2S,3aS,7aS)Phi—(R,S)Val—CF3
将172毫摩尔草酰氯在氮气气氛下放入50毫升二氯甲烷中。将混合物在-55℃下冷却,并在这一温度下加入35毫升二甲亚砜于100毫升二氯甲烷的溶液。在保持这一温度并搅拌5分钟以后,将73毫摩尔上步得到的化合物于300毫升二氯甲烷的溶液缓慢加入。然后将温度升到-15℃,并将混合物继续搅拌10分钟。再冷却到-55—60℃以后,将75毫升三乙胺于100毫升二氯甲烷的溶液加入。将温度升到常温并加入300毫升水以后,在各相澄清后分离出有机相,然后用10%柠檬酸溶液洗涤到PH值为酸性为止,然后再用氯化钠溶液洗涤。干燥和蒸发后,残留物用色谱法在二氧化硅柱上进行纯化,用二氯甲烷/乙醇混合物(97.5/2.5)作为冲洗剂,得到预期产物。
步骤E:(S)—Val—(2S,3aS,7aS)Phi—(R,S)Val—CF3盐酸化物
将上步得到的产物溶于350毫升二噁烷中,并在室温下将氯化氢气流通入该溶液30分钟。继续搅拌15小时。蒸去溶剂,得到预期的产物,将它干燥。
步骤F:4—〔4—氯—3—(4—羟基—3,5—二叔丁苯基硫代乙酰基氨磺酰基)苯甲酰基氨磺酰基〕苯甲酰基—(S)—Val—(2s,3aS,7aS)Phi—(R,S)Val—CF3
由上步得到的化合物和30毫摩尔制备A中描述的酸在350毫升二甲基甲酰胺中搅拌,按Tet Lett.,1219,1975描述的方法得到预期产物。在室温下搅拌20小时后,蒸去溶剂,并将残留物吸收在乙酸乙酯和10%柠檬酸溶液中。在各相澄清后分离出有机相,用水洗涤一直到中性为止,并蒸发。残留物用色谱法在二氧化硅柱上进行纯化,用二氯甲烷/甲醇/28%氨水混合物(85/15/0.5)作为冲洗剂。如此得到预期产物,并用10%柠檬酸溶液洗涤,然后用水洗涤一直到中性为止。干燥和蒸发后,将产物吸收在戊烷中,并过滤。
元素分析:C% H% N% S% Cl%计算值 54.66 5.78 6.37 8.75 3.23测量值 54.82 5.93 6.69 8.69 3.48
实施例2:
4—〔4—氯—3—(4—羟基—3,5—二叔丁苯基硫代乙酰基氨磺酰基)苯甲酰基氨磺酰基〕苯甲酰基—(S)Val—(2S,3aS,7aS)Phi—Val—CF3,α—异构体
实施例3:
4—〔4—氯—3—(4—羟基—3,5—二叔丁苯基硫代乙酰基氨磺酰基)苯甲酰基氨磺酰基〕苯甲酰基—(S)Val—(2S,3aS,7aS)Phi—Val—CF3,β—异构体
钠盐形式的实施例1的化合物的α和β异构体用液相色谱法在C18二氧化硅柱上进行分离,用乙腈/碳酸氢钠(0.05M)混合物作为冲洗剂,乙腈浓度的梯度范围从30%至100%。
实施例4:
4—〔4—氯—3—(4—羟基—3,5—二叔丁苯基硫代乙酰基氨磺酰基)苯甲酰基氨磺酰基〕苯甲酰基—(S)Val—(2S,3aS,7aS)Phi—Val—CF3
用制备A中步骤C描述的酸代替制备A中步骤描述的酸,按实施例1描述的方法得到预期产物。该产物用色谱法在二氧化硅柱上进行纯化,用二氯甲烷/甲醇/氨混合物(90/10/10)作为冲洗剂。
元素分析:C% H% N% S% Cl%计算值 56.41 6.39 6.12 7.00 3.87测量值 56.58 6.81 6.07 6.80 3.96
本发明衍生物的药理研究
实施例5:体外对人体白细胞弹性蛋白酶的抑制活性
按照B.M.ASHE等(J.Biol.Chem.,256,11603—11606,1981)描述的技术,用人体白细胞弹性蛋白酶对低分子量肽底物的抑制作用水平来测定本发明化合物的能力。通过底物水解动力学,释放出吸收滤长410毫微米波的对硝基苯胺的方法来测量活性。
反应物:
酶:由人体白细胞痰得到的弹性蛋白酶(Elastin产品公司)溶于蒸馏水,1000免疫单位/毫升,并以每份50毫升在-20℃下冷冻。
底物:甲氧基琥珀酰基—L—丙氨酰基—L—丙氨酰基—脯氨酰基—缬氨酸—对硝基苯胺(Sigma化学公司)。
缓冲剂:0.1M三羟甲基氨基甲烷;0.5MNad;PH=7.8。
设备:
装有小管切换器恒温调节到37℃的分光光度计。
1毫升聚苯乙烯小管。
37℃干燥水浴。
步骤:
将以下物品加入小管中:
—970微升缓冲剂
—10微升试验产品或溶剂(浓缩的×100)
—10微升由人体痰得到的白细胞弹性蛋白酶,1/10稀释
—37℃下震荡培育15分钟
—通过加入10毫升底物使反应开始。
将小管放入分光光度计,在37℃和410毫微米波长处记录光密度随时间的变化。对于所研究的产品(或对比溶剂)的每一浓度,测量初始速率。计算相对于对比溶剂的抑制百分数:
抑制百分数=100×〔(对比速率-试验产品的速率)/对比速率〕。通过简单线性回归由抑制百分数计算出50%抑制浓度(IC50)。对于实施例1的化合物,这一试验得到的结果为:IC50=26nM;对于实施例4的化合物,IC50=46nM。
实施例6:体内抑制活性:仓鼠急性出血水肿的模型
由人体痰得到的白细胞弹性蛋白酶纯化制剂气管滴入仓鼠产生急性出血,通过测量弹性蛋白酶滴入后18小时在支气管肺泡洗出物中血红蛋白的浓度可定量这一急性出血。
这一研究在120—140克重雄性仓鼠上进行(金黄仓鼠,每批n=10只)。仓鼠用戊巴比妥腹膜内麻醉,剂量为40毫克/公斤。
仓鼠被麻醉,并用外科手术使气管暴露。用针直接向气管内给试验产品,在15nM剂量下体积为0.1毫升。在产品给药后189小时由人体痰得到的白细胞弹性蛋白酶通过气管内给药,在每只仓鼠50单位的剂量下,体积为0.2毫升。
在滴入弹性蛋白酶后3小时,用致死剂量的戊巴比妥杀在仓鼠,并用生量盐水进行支气管泡洗涤。出血程度用比色法定量,它能得出化验的血红蛋白浓度(Boeringer血红蛋白结合试验)。
结果表示为出血的进分抑制率。本发明的化合物是一种有效的人体白细胞弹性蛋白酶抑制剂,它可防止或降低通过气管内滴入人体白细胞弹性蛋白酶引起的出血。在实施例1的化合物的试验中得到的结果证明有显著的作用持继时间,气管内给药后18小时抑制率为53%,对于实施例4的化合物,在相同的条件下抑制率为23%。
实施例7:脂质过氧化研究
A.研究在Fe3+(100mM)和抗坏血酸(100mM)存在下,在大鼠肝微粒体上进行。按N.PAYA等描述的技术(Biochem.Pharmacol.,Vol.44,No.2,P.205—214,1992),用硫代巴比士酸法(分光光度测量l=532毫微米)鉴定丙二醛(MDA)。实施例1的产物对所研究的体系中脂质过氧化有50%抑制活性(IC50)为10-6M。
研究了本发明的衍生物对硫酸铜引发的低密度脂蛋白的氧化改性的作用。
在20-5M硫酸铜存在下,在试验化合物(10-9—10-4M)存在(或不存在)下培育人体低密度脂蛋白24小时。培育后,用在琼脂凝胶上电泳和生成丙二醛的方法评价低密度脂蛋白过氧化作用(Patharsrathy s etal.,J.Clin Invest.77,641—644,1986)。
产物的活性通过计算相对于对比实验降低50%(IC50)丙二醛生成量的浓度来评价。本发明实施例1和4的化合物对于硫酸铜引发的人体低密度脂蛋白的IC50为3×10-7M。
实施例8:药物组合物
1000片含10毫克剂量的制剂配方
实施例1的化合物 10克
羟丙基纤维素 2克
小麦淀粉 10克
乳糖 100克
硬脂酸镁 3克
滑石粉 3克
Claims (10)
1.一种化学式(I)的化合物:式中R1表示直链或支链C1—C6烷基或C3—C7环烷基,R2表示直链或支链C1—C6烷基或C3—C7环烷基,R3表示氢原子或直链或支链C1—C6烷基,R4表示卤素原子或直链或支链C1—C6烷基或直链或支链C1—C6烷氧基,R5表示直链或支链C1—C6烷基,X和Y表示CO或SO2,它们是不同的基团,N表示1、2或3,P表示0或1,Z表示硫或氧原子,A表示如下基团中任一个式中A1表示2—氮杂双环〔2.2.2〕辛烷、2—氮杂双环〔2.2.1〕庚烷、全氢吲哚、全氢异吲哚、二氢吲哚、二氢异吲哚、全氢喹啉、全氢异喹啉、1,2,3,4—四氢异喹啉、1,2,3,4—四氢喹啉、环戊〔b〕吡咯烷、1,3—噻唑烷或吡咯烷环系,A1连接到氮原子和碳原子上,或者式中R6表示氢原子、直链或支链C1—C6烷基、C3—C6环烷基或2—氢化茚基,R7表示氢原子或直链或支链C1—C6烷基,
化学式(I)的化合物包括酮功能COCF3的相应水合物、对映体、非对映异构体和差向立体异构体以及它们与药物上可接受的碱的加成盐。
3.根据权利要求1的化学式(I)的化合物,其中A表示全氢吲哚环。
4.根据权利要求1的化学式(I)的化合物,其中n等于1。
5.根据权利要求1的化学式(I)的化合物,其中Z表示硫原子。
6.根据权利要求1的化学式(I)的化合物,它是4—〔4—氯—3—(4—羟基—3,5—二叔丁苯基硫代乙酰基氨磺酰基)苯甲酰基氨磺酰基〕苯甲酰基—(S)Val—(2S,3aS,7aS)Phi—(R,S)Val—CF3。
7.根据权利要求1的化学式(I)的化合物,它是〔4—氯—3—(4—羟基—3,5—二叔丁苯基硫代乙酰基氨磺酰基)〕苯甲酰基—(S)Val—(2S,3aS,7aS)Phi—(R,S)Val—CF3。
a)该醇或者与化学式(III)的被护氨基酸反应,其中的异构体可按照标准的分离技术用标准肽偶联技术分离:
化学式(VI)的被护氨基酸与化学式(V)的化合物在标准的肽合成偶联剂存在下反应,其中的异构体可按标准分离技术分离:式中Boc表示丁氧羰基和R1的含义与化学式(I)中的相同,反应得到化学式(VII)的化合物:式中Boc、R1、A和R2的含义与上述相同,
化学式(IV)的化合物或者进行氧化,得到化学式(X)的化合物:式中Boc、A和R2的含义与上述相同,
化学式(XI)的化合物与如上规定的化学式(VI)的被护氨基酸反应,得到上面规定的化学式(VIII)的化合物,
b)该醇或者与通过两种外消旋形式的氨基酸或纯对映体形式氨基酸标准偶联得到的化学式(XII)的被护肽反应,式中Boc、R1和A的含义与上述相同,反应得到上面规定的化学式(VII)的化合物,化学式(VII)的化合物进行氧化,得到上面规定的化学式(VIII)的化合物,化学式(VIII)的化合物在酸性介质中去保护,得到化学式(IX)的化合物,其中异构体可按标准分离技术进行分离,式中R1、A和R2的含义与上述相同,化学式(IX)的化合物与化学式(XIII)的酸按标准肽偶联技术反应,式中R5、Z、n、P、R4、R3、X和Y的含义与化学式(I)中的相同,反应得到化学式(I)的化合物,化学式(I)的化合物按标准纯化技术进行纯化,如果需要的话,其中的异构体按标准的分离技术进行分离,如果需要的话,然后它与药物上可接受的碱反应转化成加成盐。
9.一种含有至少一种权利要求1—7中任一项要求的化合物作为有效成分的药物组合物,该药物组合物或单独含有上述化合物或还含有一种或多种惰性无毒的、药物上可接受的载体或赋形剂。
10.根据权利要求9的药物组合物,其中至少含有一种权利要求1—7中任一项要求的有效成分,该有效成分用作人体白细胞弹性蛋白酶抑制剂,主治或辅助治疗连接组织的退化性疾病如肺气肿、炎症如类风湿关节炎、急性呼吸不适综合症类型的肺气肿、囊性纤维变性、慢性支气管炎、由局部缺血用灌注综合症引起的组织损伤以及该有效成分作为皮肤上的表面治疗以便抑制弹性组织离解。
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