CN1055698C - 三肽抗血栓形成剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及(1R，4aR，8aR)-1，2，3，4，5，6，7，8-全氢化异喹啉-1-羰基-(L)-脯氨酸-(L)-精氨酸醛及其可药用盐和溶剂化物，含有所述化合物的药物制剂，及其用作凝血酶抑制剂、凝血抑制剂和血栓栓塞疾病治疗剂的方法。

Description

三肽抗血栓形成剂
本发明涉及适于用作人和动物抗凝剂的凝血酶抑制剂。尤其是本发明涉及具有高抗血栓形成活性的二肽L-脯氨酸-L-精氨酸醛。
目前通过施用肝素和香豆素抑制凝血酶。并已对这些试剂的作用机理进行了大量研究。肝素只能经非肠道施用，并且必须小心地监控其用量。香豆素通过阻碍或抑制凝血酶原形成发生作用，并且需要一些时间来达到最大效力。
尽管肝素和香豆素都是有效的抗凝剂，但是仍需要这样的抗凝血酶剂，即能够迅速发生作用以防止血块形成，并且在溶解所存在的血块过程中不影响血纤维蛋白溶酶作用。
本发明涉及出人意料的发现，即本发明化合物作为凝血酶抑制剂比相应的4aS，8aS对映体有效得多。
因此，本发明的首要目的是提供(1R，4aR，8aR)-1，2，3，4，5，6，7，8-全氢化异喹啉-1-羰基-(L)-脯氨酰-(L)-精氨酸醛及其可药用盐和溶剂化物，它们是出人意料的、更有效的凝血酶抑制剂，并且适于用作抗凝剂和抗血栓栓塞病药剂。
本发明提供了下式1所示的凝血酶抑制化合物及其可药用无毒盐和溶剂化物：其中A是：
式1所示的肽是有用的抗血栓形成剂，并且可以用作组织纤维蛋白溶酶原激活剂(tPA)、链激酶或尿激酶治疗的辅助药。
该化合物可以通过EP 479489A2，US 5250660和US 5252566中公开的常规偶合方法制备。例如将Cbz-1，2，3，4，5，6，7，8-全氢化-1-异喹啉甲酸与L-脯氨酸酯偶合，生成Cbz-1，2，3，4，5，6，7，8-全氢化异喹啉-1-羰基-Pro酯。除去酯基并将Cbz-1，2，3，4，5，6，7，8-全氢化异喹啉-1-羰基-Pro与L-精氨酸的内酰胺偶合，得到氨基被保护的Cbz-1，2，3，4，5，6，7，8-全氢化异喹啉-1-羰基-Pro-Arg内酰胺。经还原打开Arg内酰胺环，除去精氨酸的氨基保护基和全氢化异喹啉的氮保护基，得到1，2，3，4，5，6，7，8-全氢化异喹啉-1-羰基-Pro-Arg醛。将该肽转化为适合的盐形式，如乙酸盐和硫酸盐。
在乙醇或其他合适的醇中。在5N盐酸或其他合适的无机强酸存在下，用5％ Rh/Al2O3或其他合适的催化剂，在约500至约1000psi的压力和约30℃至约80℃的温度下，通过氢化1-异喹啉甲酸可以容易地制备1，2，3，4，5，6，7，8-全氢化-1-异喹啉甲酸。
该方法制得了(1R，4aS，8aS)-1，2，3，4，5，6，7，8-全氢化-1-异喹啉甲酸和(1S，4aR，8aR)-1，2，3，4，5，6，7，8-全氢化-1-异喹啉甲酸外消旋混合物。通过用常规方法拆分该外消旋体可以分离各个对映体。这些方法包括与旋光活性性酸形成盐，和用手性柱进行该外消旋体的高压液相色谱分离。
通过制备由上述方法得到的外消旋混合物的酯，并将这些酯与在乙醇中的乙醇钠反应，然后将所得热力学异构体的外消旋混合物脱酯化，得到热力学异构体(1R，4aR，8aR)-1，2，3，4，5，6，7，8-全氢化-1-异喹啉甲酸和(1S，4aS，8aS)-1，2，3，4，5，6，7，8-全氢化-1-异喹啉甲酸。
或者，对酸形式的异构体的外消旋混合物和热力异构体的外消旋混合物进行氨基保护，并且与羧基被保护的脯氨酸偶合，得到二肽。然后将与L-脯氨酸偶合得到的非对映体通过结晶拆分。
然后，除去(脱保护或脱酯化)二肽中脯氨酸部分的羧基被保护酯基，并将游离酸形式的二肽与精氨酸内酰胺偶合。在惰性溶剂或溶剂混合物中，将偶合的精氨酸(氨基被保护)内酰胺产物与氢化物还原剂、优选氢化锂铝或氢化三叔丁氧基铝反应，以还原内酰胺环，并得到精氨酸醛形式的三肽。然后采用本领域专业人员已知的方法例如用金属催化剂氢化。除去保护基。
本发明还提供了预防哺乳动物血凝块形成的方法和适用于该方法的药物制剂。
如式1所示，脯氨酸和精氨酸醛部分的不对称中心是L。
全氢化衍生物包括下述的Pro-Arg-H的D-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-1-羰基衍生物(全氢化异喹啉-1-羰基或1-Piq)和D-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-羰基衍生物(全氢化异喹啉-3-羰基或3-Piq)：
Figure C9411516500081
所述全氢化衍生物可以是顺式或反式立体异构体。例如就D-全氢化异喹啉-1-羰基-L-脯氨酸-L-精氨酸醛而言可以形成下列顺式和反式立体异构体对：
Figure C9411516500082
Figure C9411516500091
本发明肽的可药用盐包括与无机酸和羧酸形成的酸加成盐。形成盐的无机酸的实例是盐酸和氢溴酸；磷酸和硫酸。羧酸盐是与酸如乙酸、丙酸、丙二酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、苯甲酸和富马酸等羧酸形成的盐。酸加成盐是采用常规方法例如用酸中和化合物1的游离碱而制备的。
如上所述，本发明包括本发明化合物及其可药用盐的溶剂化物。本发明化合物或其可药用盐可以与水或普通有机溶剂一起形成溶剂化物。该溶剂化物包括在本发明范围内。
按已知的肽偶合方法制备式1所示化合物。其中一种方法是：其中A的定义如式1且氮原子被合适的氨基保护基保护的酸A-COOH与羧基被保护的脯氨酸偶合，生成二肽。除去该产物中脯氨酸部分的羧基保护酯基，并将游离酸形式的二肽与精氨酸内酰胺偶合。上述反应顺序由下列反应式说明。
Figure C9411516500101
其中P表示氨基保护基。
在惰性溶剂中，用氢化锂铝还原偶合的Arg(P)内酰胺产物(c)，以裂开内酰胺环，并提供由下式所示的精氨酸醛形式的三肽
A(C＝O)-Pro-Arg(P)-H其中Arg(P)-H表示氨基被保护的精氨酸醛。
通过氨基被保护的精氨酸[Arg-OH]的分子内偶合，得到精氨酸内酰胺。例如，首先将下式所示的Boc-Arg(Cbz)OH
Figure C9411516500102
用氯甲酸酯(例如氯甲酸乙酯至氯甲酸异丁酯)转化为活性酯形式，例如活性混合酐。在叔胺例如N-甲基吗啉存在下生成酯。较强的叔胺碱如三乙胺的加入能影响分子内的酰化作用，以提供如下所示的二氨基被保护的精氨酸内酰胺。在用于如上述反应式所示的与A(C＝O)-Pro-OH的偶合之前，用三氟乙酸选择性地除去Boc保护基，以得到必需的游离氨基。
首先保护该氨基酸的氨基，进行ACOOH化合物与脯氨酸酯的偶合。采用通常用于临时保护或封闭氨基的常规氨基保护基，这类保护基的实例包括烷氧基、链烯基氧、环烷氧基和芳氧羰基如乙氧羰基、叔丁氧羰基(Boc)、环己氧羰基、金刚烷氧羰基、三氯乙氧羰基、苄氧羰基(Cbz)和二苯基甲氧羰基等。在偶合反应中用于保护脯氨酸羧基的酯基可以是任何常用的、易于去除的酯基如叔丁基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、二苯甲基、三氯乙基、苯甲酰甲基或三烷基甲硅烷基酯。在进行偶合反应中，对脯氨酸使用由一定条件可去除的酯基，而在此条件下氨基保护基保持完整。因此，酰化酸ACOOH的氨基保护基在随后的与精氨酸内酰胺化合物偶合生成c的过程中仍保留下来，以保护氨基。
通过用常规方法氢化部分还原的或不饱和的酸，制备全氢化双环基。例如，在溶剂如乙醇或乙酸中，用氧化铂氢化1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酸，得到全氢化(十氢)异喹啉-1-甲酸。全氢化的酸然后如上所述用于脯氨酸酯的酰化。式1所示的所述的全氢化衍生物的实例是N-(D-十氢异喹啉-1-羰基)-L-脯氨酸-L-精氨酸醛和N-(D-十氢异喹啉-3-羰基)-L-脯氨酸-L-精氨酸。
上述氢化方法提供了上面所讨论的顺式和反式立体异构体混合物，但形成的顺式立体异构体的产量更大。例如，化合物包括D-1-(4aS，8aS)-Piq-(L)-Pro-(L)-Arg-H、D-1-(4aR，8aR)--Piq-(L)-Pro-(L)-Arg-H、D-1-(4aS，8aS)-Piq-(L)-Pro-(L)-Arg-H，D-1-(4aR，8aS)-Piq-(L)-Pro-(L)-Arg-H，D-3-(4aS，8aS)-Piq-(L)-Pro-(L)-Arg-H，D-3-(4aR，8aR)-Piq-(L)-Pro-(L)-Arg-H，D-3-(4aS，8aR)-Piq-(L)-Pro-(L)-Arg-H，和D-3-(4aR，8aS)-Piq-(L)-Arg-H.
上述偶合反应在冷却下进行，优选在约-20℃至约15℃下进行。该偶合反应在惰性有机溶剂如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷和氯仿等普通溶剂中进行。当在偶合反应中使用酰化酸的活性酯时，一般使用无水条件。
本发明化合物最好以酸加成盐形式分离。式1化合物与酸如上述那些酸形成的盐作为可药用的盐用于抗血栓形成剂和用于制备这些治疗剂的制剂。其他酸加成盐可以制备，并用于分离和纯化本发明肽。例如，与磺酸(如甲磺酸、正丁磺酸、对甲苯磺酸和萘磺酸)形成的盐可以如此使用。
分离和纯化式1所示化合物、同时制备所需稳定盐的优选方法描述于US 5250660中，并且该方法包括用C18反相色谱的制备纯化方法。水相含有浓度约为0.01％至约0.05％的硫酸或盐酸，而且乙腈、THF、甲醇或其他合适的溶剂用作有机成分。将酸性洗脱液调至pH约4至约6，准确的pH是特定肽的函数，采用碱性树脂例如羟基形式的Bio-RadAG-1×8树脂。调节三肽盐(例如硫酸盐或盐酸盐)溶液的pH后，将其冻干，得到纯化的干粉形式的盐。在此方法的一个实例中，将被差向异构的D-Arg-H硫酸盐污染的粗品1-(1R，4aR，8aR)-Piq-L-Pro-L-Arg-H硫酸盐溶于水中，并将该溶液装入Vydac C18RPHPLC 5cm×50cm柱。经10分钟，采用2-20％B的A梯度(A＝0.01％ H2SO4；B＝乙腈)洗脱。收集多份馏分，合并那些经分析RP-HPLC确定含有所需产物的馏分。用羟基循环的Bio-Rad AG-1×8树脂调节合并的馏分的pH至约pH4.0-4.5。过滤后将溶液冻干，得到纯的1-(1R，4aR，8aR)-Piq-L-Pro-Arg-H硫酸盐。
据信本发明化合物能够通过血液凝集中涉及的其他蛋白酶和非酶蛋白选择性地抑制凝血酶，而对机体自然的血凝块溶解能力没有明显的影响(该化合物对纤维蛋白溶解几乎没有抑制作用)。再者，据信这种选择性使其可以与溶解血栓剂一起使用，而基本上不影响血栓溶解和纤维蛋白溶解。
本发明化合物(式1)选择性地抑制人和动物(哺乳动物)凝血酶的作用。通过体外抑制凝血酶的酰胺酶活性证实了该凝血酶的抑制作用。下面表1中列出了试验化合物(抑制剂)和凝血酶之间相互作用的表观平衡常数(Kass)。表中的数据是通过对凝血酶水解生色底物(N-苯甲酰-D-苯丙氨酰-L-缬氨酸-L-精氨酸-对硝基苯胺)的分析获得的。
在50μl缓冲液(0.03M Tris，0.15M NaCl，pH7.4)中，用25μl人凝血酶溶液(纯化的人凝血酶，Enzyme ResearchLaboratories，South Bend，Indians，8NIH单位/ml)和25μl试验化合物溶液(50％甲醇水溶液(v/v))进行该分析。然后加入150μl生色底物的水溶液(0.25mg/ml)，并通过在405nm监测该反应的对硝基苯胺释放来测量底物的水解速度。通过绘制游离凝血酶浓度对水解速度的图，建立标准曲线。然后使用标准曲线，将所观测到的试验化合物的水解速度转化为各个分析中的“游离凝血酶”值。通过从每次分析中所观测的已知初始凝血酶量减去每次分析中所观测到的游离凝血酶量，计算出结合的凝凝酶(与试验化合物结合)。用所加抑制剂(试验化合物)的摩尔数减去结合凝血酶的摩尔数，计算每次分析中游离抑制剂的量。
Kass值是凝血酶与试验化合物(I)之间反应的假想平衡常数。
由试验化合物的浓度范围和所报告的升/mol单位的平均值计算Kass。
基本上遵循上述对人凝血酶所述的方法，采用其他人血液凝集系统丝氨酸蛋白酶以及采用纤维蛋白溶解系统丝氨酸蛋白酶，用下列合适的生色底物，评估本发明化合物对凝集因子丝氨酸蛋白酶和对纤准蛋白溶解丝氨酸蛋白酶的选择性，以及其基本上不存在对人血凝块纤维蛋白溶解作用的影响。
人Xa因子从Enzyme Research Laboratories(South Bend，Indiana)购得。生色底物：N-苯甲酰-Ile-Glu-Gly-Arg-对硝基苯胺(针对Xa因子)从Kabivitrum，Stockholm，Sweden或从Midwest Biotech，Fishers，Indiana购得。牛胰蛋白酶从WorthingBiochemicals，Freehold，New Jersey购得。生色底物，即人凝血酶和胰蛋白酶的底物N-苯甲酰-Phe-Val-Arg-对硝基苯胺是按照上述对本发明化合物所述方法，采用已知的肽偶合方法，由市售的反应试剂合成的，或者从Midwest Biotech，Fishers，Indiaha购得。
人血浆酶从Boehringer Mannheim，Indianapolis，Indiana购得；作为单链活性参照的nt-PA从American Diagnostica，Greenwich，Connecticut购得。血浆酶生色底物H-D-Val-Leu-Lys-对硝基苯胺和组织血浆酶原激活剂(t-PA)底物H-D-Ile-Pro-Arg-对硝基苯胺从Kabi Vitrum，Stockholm，Sweden购得。
在上述生色底物中，三个字母的符号Ile、Glu、Gly、Pro、ArgPhe、Val、Leu和Lys分别用于表示相应的氨基酸基团：即异亮氨酸、谷氨酸、甘氨酸、脯氨酸、精氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和赖氨酸。
下表1列出了用所示化合物得到的Kass值。
                          表1
                       抑制水平
                         胰蛋例      结构       人凝血酶        血浆酶     Xa       ntPA
                         白酶1
Figure C9411516500161
 9550     67   1.26      12.2
 4D-1-[4aR，8aR]Piq-Pro-Arg-H2
Figure C9411516500162
 140     18    0.74      4.73
   11-[4aS，8aS]Piq-
Pro-Arg-H3  358     12   1.45      1.44         0.03
  2D-1-[4aS，8aS]Piq-Pro-Arg-H4  6.8    1.4   0.12      0.15         0.002
  3L-1-[4aR，8aR]Piq-Pro-Arg-H
本发明化合物选择性抑制血凝块形成，而不会明显影响机体自然的血凝块溶解能力，例如该化合物对纤维蛋白溶解作用几乎没有抑制作用。
本发明一方面提供了抑制人和动物(哺乳动物)血块形成的方法，该方法包括给所述人或动物施用抑制血凝块形成有效的无毒剂量的式1所示化合物。该抗凝化合物经口、非肠道(例如静脉输注(iv)、肌内注射(im)或皮下(sc)施用。
抑制血凝块形成有效剂量为约5mg至约1000mg。给药方案可以改变，例如对于预防应用，可以以单次日剂量给药，也可以以多次剂量如每日3或5次给药。紧急治疗时，以约0.1mg/kg/h至约1.0mg/kg/h的速度通过静脉输注施用本发明化合物。
对于口服给药，每24小时可以一次或多次服用约0.1mg/kg至约20mg/kg剂量的本发明化合物。优选的剂量是约0.5mg/kg至约5mg/kg，并且每24小时最多服用4次。本发明化合物可以以常规形式如下文提供的片剂、胶囊等口服。
也可以结合血凝块溶解剂例如组织血浆酶原激活剂(tPA)、改良的tPA、链激酶或尿激酶实践本发明的方法。当血凝块已经形成并且动脉或静脉已被堵塞时，通常部分或全部使用血凝块溶解剂。本发明化合物可以与所述溶解剂一起施用，或者在施用所述溶解剂之后使用，以防止血凝块形成再次出现。
本发明还提供了供上述治疗方法所用的药物制剂。本发明药物制剂含有与可药用载体、赋形剂或稀释剂结合的抑制凝血酶有效量的式1化合物。对于口服用药，将本发明抗血栓形成化合物配制成明胶胶囊或片剂，其中可以含有赋形剂如粘结剂、润滑剂或崩解剂等。对于非肠道给药，将本发明抗血栓形成化合物配制于可药用稀释剂如生理盐水(0.9％)、5％葡萄糖和Ringer′s溶液等中。
本发明化合物可以配制成单位剂量制剂，它含有约0.1mg至约1000mg剂量。本发明化合物最好为可药用盐形式如硫酸盐、乙酸盐或磷酸盐。单位剂量制剂的实例包括在10ml无菌玻璃安瓿中装有5mg可药用盐形式的本发明化合物。另一种单位剂量制剂的实施是在无菌安瓿中、在20ml等渗盐水中含有约10mg可药用盐形式的本发明化合物。
本发明化合物可以经各种途径(包括口、直肠、透皮、皮下、静脉、肌内和鼻内)施用。优选在施用前配制本发明化合物。本发明另一个具体方案是药物制剂，它含有与可药用载体、稀释剂或赋形剂结合的有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂化物。
此制剂中的活性成分占制剂总重量的0.1-99.9％。所谓“可药用”是指载体、稀释剂或赋形剂必需与该制剂中的其他成分相容，而且对接受者无害。
本发明药物制剂按已知方法，采用众所周知的并且易得的成分制备。可以采用本领域众所周知的方法将本发明组合物配制成患者施用后快速、持续或延持释放活性成分的制剂。在制备本发明组合物中，通常将活性成分与载体掺和，或者用载体稀释，或者包封在载体中，后者所说载体可以是胶囊、香囊、纸或其他容器。当载体用作稀释剂时，它可以是作为活性成分赋形剂或介质的固体、半固体或液体材料。因此，本发明组合物可以是片剂、丸剂、粉末、锭剂、香囊、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气雾剂(以固体形式或在液体介质中)、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射液和无菌包装粉末等。
下列制剂实例仅用于说明，而非以任何方式限制本发明的范围。“活性成分”当然是指式I化合物或其可药用盐或溶剂化物。
               制剂1
        用下列成分制备硬明胶胶囊：
                                      量(mg/胶囊)
活性成分                                  250
干淀粉                                    200
硬脂酸镁                                  10
总计                                      460
                       制剂2
                  用下列成分制备片剂：
                                         量(mg/片)
活性成分                                   250
微晶纤维素                                 400
干燥的二氧化硅粉                           10
硬脂酸                                     5
总计                                       665mg
将各成分混合并压成每片重665mg的片剂。
                     制剂3
            制备含下列成分的气溶胶溶液：
                                         重  量
活性成分                                  0.25
乙醇                                      25.75
推进剂22(氯二氟甲烷)                      70.00
总计                                      100.00
将活性成分与乙醇混合，并将混合物加至部分推进剂22中，冷却至-30℃并转入充填装置中。然后将所需量的上述混合物充入不锈钢容器中并用剩余的推进剂稀释剂。然后给容器装上阀门。
                   制剂4
     如下制备每片含60mg活性成分的片剂：
活性成分                                60mg
淀粉                                    45mg
微晶纤维素                              35mg
聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液)              4mg
羧甲基淀粉钠                            4.5mg
硬脂酸镁                                0.5mg
滑石                                    1mg
总计                                    150mg
将活性成分、淀粉和纤维素通过No.45目U.S.筛，并充分混匀。将含有聚乙烯吡咯烷酮的水溶液与所得粉末混合，然后将该混合物通过No.14目U.S.筛。将所得颗粒在50℃干燥并通过No.18目U.S.筛。将羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石预先过No.60目U.S.筛，然后加入上述颗粒中，混合后在压片机上压成每片150mg的片。
                     制剂5
       如下制备各含80mg活性成分的胶囊：
活性成分                                80mg
淀粉                                    59mg
微晶纤维素                              59mg
硬脂酸镁                                2mg
总计                                    200mg
将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，过No.45目U.S.筛，并装入硬明胶胶囊中，装填量200mg。
                    制剂6
         如下制备各含225mg活性成分的栓剂：
活性成分                                   225mg
饱和脂肪酸甘油酯                           2000mg
总计                                       2225mg
将活性成分过No.60目U.S.筛，并悬浮于预先用最低所需热量熔融的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倒入2g容量的栓剂模中，并使其冷却。
                    制剂7
     如下制备每5ml剂量含50mg活性成分的悬浮液：
活性成分                                   50mg
羧甲基纤维素钠                             50mg
糖浆                                       1.25ml
苯甲酸溶液                                 0.10ml
调味剂                                     适量
着色剂                                     适量
纯化水至总量                               5ml
将活性成分过No.45目U.S.筛，并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合，得到调匀的膏。用部分水稀释苯甲酸溶液、调味剂和着色剂，并在搅拌下加入。然后加入足量的水，得到所需体积。
                   制剂8
               如下制备静脉制剂：
活性成分                                100mg
等渗盐水                                1000ml
上述成分的溶液一般以1ml/分钟的速度给患者静脉注射。
单位剂量制剂的一个实例是在10ml无菌玻璃安瓿中含有5mg(1R，4aR，8aR)-全氢化异喹啉-1-羰基-L-脯氨酰-L-精氨酸醛硫酸盐。另一个单位剂量制剂的实例是在无菌安瓿中装入由20ml等渗盐水和约10mg(1R，4aR，8aR)-全氢化异喹啉-1-羰基-L-脯氨酰-L-精氨酸醛硫酸盐制成的溶液。
优选的制剂是在无菌安瓿中含有5mg-50mg(1R，4aR，8aR)-全氢化异喹啉-1-羰基-L-脯氨酰-L-精氨酸醛硫酸盐。
下列实施例进一步描述本发明，而非限制本发明。
下列实施例中的Rf值是使用Kieselgel 60F-254(Merck，Darmstradt)、通过硅胶薄层色谱、在下列溶剂系统中测定的：
(A)氯仿-甲醇-乙酸，135∶15∶1，V∶V∶V
(B)乙酸乙酯-乙酸-无水乙醇。90∶10∶10，V∶V∶V
(C)氯仿-甲醇-乙酸，90∶30∶5，V∶V∶V
(D)乙酸乙酯-己烷，30∶70，V∶V
在这些实施例中所用的分析HPLC方法如下：
方法1.使用Waters 600E色谱仪采用0.46cm×10cm的VydacC18反相柱。使用A＝0.01M乙酸铵和B＝乙腈梯度洗脱，于220nM用LDC监测色谱。
方法2.用Pharmacia FPLC色谱仪采用0.5cm×5.0cm的RepRPC柱。用A＝0.01M乙酸铵或B＝乙腈的梯度洗脱，在214nM用PharmaciaUV-M进行监测。
本文所用缩写含义如下。
氨基酸：Arh＝精氨酸，Pro＝脯氨酸，Phg＝苯基甘氨酸；
Boc＝叔丁氧羰基
B2l＝苄基
Cbz(或z)＝苄氧羰基
DCC＝二环己基碳化二亚胺
DMF＝二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲基亚砜
FAB-MS＝快原子轰击质谱
FD-MS＝场解吸质谱
THF＝四氢呋喃
TLC＝薄层色谱
                实施例1
制备(1R，4aR，8aR)-全氢化异喹啉-1-羰基-L-脯氨酰-L-精氨酸醛
Figure C9411516500241
              氨基甲酸甲酯-苯乙胺(1)
向搅拌着的苯乙胺(75.2ml，0.6mol)和三乙胺(83ml，0.6mol)的THF(500ml)溶液中缓缓加入溶于50ml THF中的氯甲酸甲酯(46.2ml，0.6mol)。在室温搅拌反应物1小时后，加入乙醚(2L)和1N HCl(800ml)。用水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩滤液，得到澄清油状的纯标题化合物(102g，95％)。氨基甲酸甲酯-DL-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酸(2)
向氨基甲酸甲酯-苯乙胺(1)(102g，0.57mol)在三氟乙酸(300ml)中的溶液中加入二羟乙酸(63g，0.68mol)，并加热至回流温度。回流4小时后，将反应物冷却至室温，真空除去溶剂，并向残余物中加入乙醚(800ml)和水(100ml)。用5N NaOH使反应混合物pH升至12，并分离水层。向水层中加入乙醚(500ml)，并用5N HCl将该溶液酸化至pH2.5。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩滤液，得到油状纯标题化合物(107g，80％)；FAB·MS236(MH+)。
氨基甲酸甲酯-DL-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酸叔丁酯(3)
向搅拌着的、冷却的氨基甲酸甲酯-DL-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲醇(2)(105g，0.45mol)的CH2Cl2(200ml)溶液中加入叔丁醇(52ml，0.54mol)。4-二甲氨基吡啶(10g；0.08mol)和DCC(92g，0.45mol)。在0℃2小时以及在室温24小时后，真空除去溶剂，向残余物中加入乙酸乙酯(800ml)/1N NaHCO3(300ml)分离有机层，相继用水、1.5N柠檬酸和水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩滤液，得到油状纯标题化合物(106g，81％)；FAB-MS 292(MH+)；TLC Rf(A)0.61；元素分析C16H21NO4：计算值：C，65.96；H，7.27；N，4.81。实测值：C，66.24；H，7.28；N，4.73。氨基甲酸甲酯-DL-1，2，3，4，6，7，8-全氢化异喹啉-1-甲酸叔丁酯(4)
在高压装置中，于50℃，在800psi用5％ Rh/Al2O2(52.5g)将氨基甲酸甲酯-DL-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酸-叔丁酯(3)(105g，0.36mol)的叔丁醇溶液与氢反应24小时。将反应混合物经Celite_垫过滤，并真空浓缩滤液。将所得油状物干燥，得到纯标题化合物(96.5g，90％)，FD-MS 298(MH+)；TLC Rf(C)0.63。氨基甲酸甲酯-1，2，3，4，4aS，6，7，8，8aS-全氢化异喹啉-S-1-甲酸乙酯和氨基甲酸甲酯-1，2，3，4，4aR，6，7，8，8aR-全氢化异喹啉-R-1-甲酸乙酯(5)
向氨基甲酸甲酯-DL-1，2，3，4，6，7，8-全氢化异喹啉-1-甲酸叔丁酯(4)(81.2g，273mmol)的乙醇(500ml)溶液中加入乙醇钠(21％，于乙醇中)(88.4ml，273mmol)，并将反应物回流24小时。真空蒸发有机溶剂，向残余物中加入乙酸乙酯(400ml)和水(100ml)。分离有机层，用水洗涤两次，干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩滤液，得到油状的纯的标题化合物(70g，95％)；FAB-MS 270(MH+)：TLC Rf(A)0.61。氨基甲酸甲酯-1，2，3，4，4aS，6，7，8，8aS-全氢化异喹啉-S-1-甲酸和氨基甲酸甲酯-1，2，3，4，4aR，6，7，8，8aR-全氢化异喹啉-R-1-甲酸(6)
向上述产品5(70g，260mmol)的THF(250ml)溶液中加入2N NaOH(156ml，312mmol)，并在室温搅拌反应物30小时。真空蒸发有机溶剂，向残余物中加入乙醚(400ml)和水(100ml)。分离水层并加入乙酸乙酯(400ml)。用5N HCl调节该溶液的pH至2.0。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩滤液，得到澄清的油。该油从己烷(200ml)中结晶，得到纯的标题化合物(46.4g，74％)；FAB-MS 242(MH+)；TLC Rf(A)0.36；元素分析C12H19NO4：计算值：C，59.74；H，7.94；N，5.81。实测值：C，59.95；H，7.88；N，5.54。Cbz-1，2，3，4，4aS，6，7，8，8aS-全氢化异喹啉-S-1-甲酸和Cbz-1，2，3，4，4aR，6，7，8，8aR-全氢化异喹啉-R-1-甲酸(7)
在搅拌和室温下，于惰性气氛中向上述产品6(46g，191mmol)的无水CH3CN(200ml)溶液中加入碘代三甲基硅烷(62.4ml，440mmol)的CH3CN(60ml)溶液。将反应物在55℃搅拌30分钟，并冷却至室温。用水(100ml)，然后用偏亚硫酸氢钠(1g)终止反应。用5N NaOH使反应物pH升至10.0，并滴加氯甲酸苄酯(27.3ml，191mmol)，同时用2N NaOH保持pH在10。在室温再搅拌反应物30分钟，真空蒸发有机溶剂并加入乙醚(200ml)。将反应物在室温放置2小时，并加入乙酸乙酯(200ml)。用5N HCl使水溶液酸化至pH2.5，分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩滤液，得到油状的纯标题化合物(39.5g，65％)；FAB-MS 318(MH+)；元素分析C18H23NO4：计算值：C，68.12；H，7.30；N，4.41。实测值：C，66.37；H，7.52；N，4.37。Cbz-1，2，3，4，4aS，6，7，8，8aS-全氢化异喹啉-S-1-羰基-Pro-t-Bu-和Cbz-1，2，3，4，4aR，6，7，8，8aR-全氢化异喹啉-R-1-羰基-Pro-t-Bu(8)
在搅拌下，向冷却的(0℃)上述产物7(39g，123mmol)的DMF(200ml)溶液中加入脯氨酸叔丁酯(21.1g，123mmol)、1-羟基苯并三唑(16.6g，123mmol)和DCC(25.3g，123mmol)。将反应物在0℃搅拌2小时，并在室温搅拌24小时。过滤反应沉淀，并真空浓缩滤液，得到油状物。将此油状物溶于EtOAc(200ml)和水(100ml)中。有机相依次用1N NaHCO3、水、1.5N柠檬酸和水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发滤液，得到非晶状固体标题化合物(52.7g，91％)，FAB-MS 471(MH+)。Cbz-1，2，3，4，4aR，6，7，8，8aR-全氢化异喹啉-(1R)-羰基-Pro-OH(9)
在搅拌下，向上述产物8(52.4g，111mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液中加入三氟乙酸(70ml)和茴香醚(5ml)。在室温搅拌该反应物1小时，并且不加热直接真空浓缩。用乙醚(400ml)和水(100ml)稀释反应物，并用5N NaOH调节溶液的pH至10.0。分离水层并加入乙酸乙酯(300ml)。用5N HCl调节溶液的pH至2.5。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩滤液，得到澄清的油。将此油溶于乙醚(500ml)中，并向该溶液中加入L-(-)-α-甲基苯甲胺。在室温放置该溶液24小时。将所得固体过滤，用乙醚洗涤并干燥。将此固体悬浮于乙酸乙酯中，用1.5N柠檬酸和水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)过滤，并蒸发滤液，得到油状标题化合物(20.2g，44％)，FAB-MS 415(MH+)；[α]D＝3.2°(C，0.5MeOH)；元素分析C23H30N2O5：计算值：C，66.65；H，7.30；N，6.76。实测值：C，66.38；H，7.36；N，6.63。
(A)Boc-L-Arg(Cbz)-OH
在一只3颈圆底烧瓶中，将N-Boc-精氨酸盐酸盐(Boc-Arg-OH·HCl)(82.1g，250mmole)溶于240ml 5N NaOH中。将该溶液冷却至-5℃，用55分钟滴加入氯甲酸苄酯(143ml，1.0mole，4eq.)，同时用5N NaOH(250ml)保持混合物的pH在13.2-13.5。加完氯甲酸酯后，将反应混合物于-5℃搅拌1小时。用100ml水和500ml乙醚稀释反应混合物，分离水层并用每份40ml的乙醚萃取2次。用3N H2SO4(560ml)将水层酸化至pH3.0，并用550ml乙酸乙酯萃取。分离的水层用乙酸乙酯萃取一次，并将提取液与先前的乙酸乙酯提取液合并。合并的提取液用水洗涤，用MgSO4干燥，并真空蒸发至干燥。用乙醚研制残余物，过滤并干燥沉淀的产物。由此得到66.1g(3)Boc-Arg(Cbz)-OH(理论值的65％)：TLC Rf(C)0.43；FD-MS 408(M+)。
1H NMR(CDCl3)，δ1.42(s，9H)，1.61-1.91(m，4H)，
3.23-3.41(m，2H)，4.17(d，1H)，5.21(s，2H)，
5.62(d，1H)，7.30-7.42(m，6H)，8.37(m，1H)，
(B)Boc-Arg(Cbz)-内酰胺
在冰-丙酮浴中，将如上制备的Boc-Arg(Cbz)-OH(A)在230ml无水THF中的溶液冷却至-10℃。向该冷却的溶液中加入N-甲基吗啉(18.7ml，1.05eq)，然后加入氯甲酸叔丁酯(18.7ml，1.05eq)，并在-10℃搅拌该混合物5分钟。然后加入三乙胺(23.5ml，1.05eq)，并将该混合物在-10℃搅拌1小时，在室温搅拌1小时。将反应混合物倒入1升冰-水混合物中，沉淀出标题化合物。将沉淀过滤，用冷水洗涤，真空干燥，并从乙酸乙酯中结晶。由此得到38.05g(理论值的60％)标题化合物，Boc-Arg(Cbz)-内酰胺：TLC Rf(A)0.77；FD-MS 291(MH+)。
1H NMR(CDCl3)，δ1.48(s，9H)，1.78-1.98(m，2H)，
2.50(m，1H)，3.41(m，1H)，4.43(m，1H)，
4.90(m，1H)，4.16(s，2H)，5.27(m，1H)，7.28-7.45
(m，6H)，9.41(m，1H)，9.68(m，1H)Cbz-1，2，3，4，4aR，6，7，8，8aR-全氢化异喹啉-R-1-羰基-Pro-Arg(Cbz)内酰胺(11)
在烧瓶1中将上述产物9(13.9g，33.5mmole)溶于DMF(50ml)中，冷却至-15℃，加入N-甲基吗啉(3.7ml，33.5mmole)，然后加入氯甲酸异丁酯(4.4ml，33.5mmole)。在-15℃搅拌反应混合物1分钟。在烧瓶2中，将HCl·Arg(Cbz)-内酰胺(10.9g，33.5mmole)溶于DMF(50ml)中，冷却至0℃，向其中加入二异丙基乙胺(14.6ml，83.8mmole)。在0℃搅拌该反应混合物1分钟。将烧瓶2中的成分加至烧瓶1中，并在-15℃搅拌反应混合物2小时，然后在室温搅拌24小时。向反应物中加入1N NaHCO3(10ml)，真空除去反应溶剂，得到油状物。将残余物溶于EtOAc(200ml)中，并相继用1.5N柠檬酸、水、1N NaHCO3(100ml)和水洗涤。将有机溶液干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩至干，得到粗品固体。将粗品固体于硅胶上色谱纯化，采用梯度洗脱(己烷100至己烷-EtOAc 30∶70)，得到纯的化合物11(9.0g，39％)：FAB-MS 687(MH+)；元素分析C37H45N6O7：计算值：C，64.71；H，6.75；N，12.24。实测值：C，64.23；H，6.69；N，11.88。Cbz-1，2，3，4，4aR，6，7，8，8aR-全氢化异喹啉-R-1-羰基-Pro-Arg(Cbz)-H(12)
在搅拌和氮气氛下，向冷却至-70℃的上述产物11(9.0g，13.1mmol)的无水THF(100ml)溶液中加入在THF中的1M氢化锂铝(13.1ml，13.1mmol)。在-70℃搅拌反应物30分钟。向反应物中滴加5ml THF和5ml 0.5N H2SO4的溶液。用EtOAc(175ml)和水(100ml)稀释反应物。分离有机层，干燥(MgSO4)并过滤。真空除去有机溶剂，得到非晶状固体标题化合物(8.2g，91％)：FAB-MS 689(MH+)。1，2，3，4，4aR，6，7，8，8aR-全氢化异喹啉-R-1-羰基-Pro-Arg-H·H2SO4(13)
在环境温度与压力下，在5％ Pd/C催化剂(4.0g)存在下，将溶于乙醇(50ml)、水(10ml)和1N H2SO4(30ml，29.7mmol)中的化合物12(8.2g，11.9mmol)氢化。反应完全后，过滤除去催化剂。真空浓缩滤液至40ml，加入水(50ml)。用BioRad AG1-X8树脂(羟基型)调节溶液pH至4.2。过滤除去树脂，并将溶液冻干，得到粗品标题化合物(5.46g)。将固体(5.46g)溶于0.01％ H2SO4中，装入5×25cm Vydac C18树脂柱。用逐渐增加CH3CN浓度(1％至5％)的梯度从柱上洗脱肽。收集各馏分，并根据分析RP-HPLC情况进行合并。用羟基型AG1-X8树脂(Bio-Rad分析阴离子交换树脂，50-100目)调节合并的馏分至pH4.2。将溶液过滤，冻干滤液，得到纯标题化合物(2.4g，39％)：FAB-MS 421(MH+)；[α]D＝-102.8°(C，0.5/0.01N H2SO4)；元素分析C21H36N6O3：计算值：C，45.47；H，7.63；N，15.16。实测值：C，45.05；H，7.44；N，15.02。

Claims (5)

1.下式(I)的化合物及其可药用盐和溶剂化物：
Figure C9411516500021
其中A是
Figure C9411516500022
2.权利要求1的化合物的硫酸盐。
3.一种药物制剂，它含有作为活性成分的权利要求1或2的化合物和一种或多种与之混合的可药用载体赋形剂或稀释剂。
4.制备式(I)化合物及其可药用盐的方法：
Figure C9411516500023
其中A是
Figure C9411516500024
该方法包括下列步骤：
(1)将A的定义同上且其中的氮原子被合适的氨基保护基保护的A-COOH化合物与脯氨酸酯偶合，得到下式化合物(a)：
Figure C9411516500031
(2)除去式(a)化合物的酯基，得到下式(b)化合物：
Figure C9411516500032
(3)将式(b)化合物与下式化合物反应
其中P表示氨基保护基，得到下式(c)化合物：
Figure C9411516500034
(4)在惰性溶剂中，用氢化锂铝还原式(c)化合物，得下式(d)的化合物：
Figure C9411516500041
其中A是且P是氨基保护基；然后除去上式(d)中的氨基保护基，得到式(I)化合物；并按常规方法制备式(I)化合物的盐。
5.权利要求4的方法，其中按下式方法制备所述(I)化合物的硫酸盐：将所述化合物在反相高压液相色谱上进行色谱，用含有硫酸pH约在约2至约3之间的乙腈-水梯度洗脱液进行梯度洗脱，所述梯度洗脱液中含有约2％至约10％体积的有机相；用不溶于水的碱性树脂调节洗脱液的pH至约4-6；将洗脱液与树脂分离；并且除去洗脱液中的水。
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