CN1068112A - 具有血管紧张肽原酶抑制性能的化合物，及其制备方法和使用 - Google Patents

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CN1068112A CN92104887A CN92104887A CN1068112A CN 1068112 A CN1068112 A CN 1068112A CN 92104887 A CN92104887 A CN 92104887A CN 92104887 A CN92104887 A CN 92104887A CN 1068112 A CN1068112 A CN 1068112A
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Abstract

式(Ⅰ)的化合物：
X，Y 例如N
R1，R2，R3 例如氢
A，L 例如CH2或CO
Z 例如氢
R4 例如环己基甲基
R5 例如羟基
R6 例如
n 例如0或1
是一种能有效地抑制血管紧张素的化合物，具有 高度的体外和体内活性。

Description

EP-A370  454，EP-A373  497，EP-A  394  853和EP-A417  698指出杂环取代的氨基二醇衍生物具有血管紧张肽原酶抑制作用。EP-A365  992描述了N端固定构象烷基醇和statin衍生物。
现已发现一些化合物，其分子的N端是一种优选饱和的杂环基团。C端是一种杂环取代基。这些化合物是特别有效、高度专一的血管紧张肽原酶（肾素）抑制剂，具有切实改善的体内活性和大大提高的吸收性能。
因此本发明涉及式（Ⅰ）的化合物：
Figure 921048874_IMG7
其中
X为N，O或CH;
R1可能空缺，或者是氢、N-保护基、芳基、杂环或R7-Q，其中
1）R7等于短链烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基，（烷氧烷）（烷）氨基，（烷氧烷氧烷）（烷）氨基，芳基，芳烷基，氨烷基，N-被保护氨烷基，烷氧基，取代短链烷基，取代基选自烷氧基，烷硫基，卤素，烷氨基，N-被保护（烷）氨基和二烷氨基，
Figure 921048874_IMG8
m为1-5，R8为氢、羟基、烷氧基、烷硫基、烷氧烷氧基、多烷氧基、氨基、N-被保护氨基、烷氨基、N-被保护烷氨基或二烷氨基，
Figure 921048874_IMG9
R9为O，S，SO2，O＝C或R10N，其中R10为氢，短链烷基或N-保护基。
2）Q是C＝O或CH2，这里当R1是一种N-保护基时，X等于N。
R11S（O）2，R11等于氨基，烷氨基，二烷氨基，短链烷基，卤代烷基，芳基，P-联苯基，杂环或（R12）2P（O），其中R12等于烷氧基，烷氨基或二烷氨基，
A和L是相互独立的，或者空缺，或者是C＝O，SO2和CH2;
D为C＝O，SO2或CH2;
Y为N或CH;
R2为氢，短链烷基，环烷基烷基，
-CH2-R13-（CH2）q-R14，其中
q等于0，1或2;
如果q等于1或2，R13或者空缺或者为0，NH或S;
R14是烷基或杂环;
Z为氢或-R15C（O）R16，-R15S（O）2R16或-R15-C（S）R16，这里，R15等于NH，-N（R17）-，R17为短链烷基或苄基，或CH2，R16是烷氧基，苄氧基，烷氨基，二烷氨基，芳基或杂环。
R3为氢，短链烷基，短链链烯基，环烷基烷基，环链烯基烷基，烷氧烷基，烷硫烷基，（烷氧烷氧）烷基，（多烷氧基）烷基，芳烷基或杂环取代烷基;
n为0或1。
R4是氢，（C1-C10）烷基，（C3-C6）环烷基，（C3-C8）环烷基-（C1-C4）烷基，（C6-C12）芳基或（C6-C12）芳基-（C1-C4）烷基。
R5是氢，（C1-C10）烷基，（C6-C12）芳基，（C6-C12）芳基-（C1-C4）烷基，羟基或氨基;
R6是式（Ⅱ）的基团：
（CH2）S-CHR16-Het （Ⅱ）
这里，R18为氢，（C1-C7）烷基，（C1-C4）烷氧基，（C1-C4）烷硫基，（C1-C4）烷氨基，羟基，叠氮基或卤素，Het是一种5到7圆杂环，这种杂环可是苯稠合的，芳香的，部分或完全氢化，它包含一或两个相同或不同的基作为其杂原子，这些基选自N、O、S、NO，SO，SO2，能为一或两个相同的或不同的基所取代，取代基选自（C1-C4）烷基，烯丙基，（C1-C4）烷氧基，羟基，卤素，氨基，一或二-（C1-C4）烷氨基和CF3;并且
S为0，1，2，3或4，
及其药用盐。
优选的式（Ⅰ）杂环化合物或其盐中符号具有下列含义：
R4异丁基、苄基或环己基甲基;
R5氢，（C1-C5）烷基，（C6-C10）芳基，（C6-C10）芳基-（C1-C4）烷基或羟基;
R6式（Ⅱ）的基团，其中R18为氢，（C1-C4）烷基，（C1-C4）烷氧基，（C1-C4）烷硫基，（C1-C4）烷氨基，羟基，叠氮基或卤素。
S  0，1或2。
同样优选的是，各符号具有以下含义：
X  N或CH，
R1空缺、氢、苄基、2-吡啶基，1-哌嗪基、（4-OMe）苯基，叔丁氧羰基，异丁基，苄氧羰基，Me2NC（O）-，4-甲基-1-哌嗪基羰基，1-吗啉基羰基，P-甲苯磺酰或4-甲基-1-哌嗪基磺酰;
A和L是相互独立的，或者空缺，或为CH2，
D C＝O或CH2;
Y  等于N
R2氢或苄基;
Z氢、BOC-NH，CbZ-NH，P-甲苯磺酰氨基，4-甲基-1-哌嗪磺酰氨基，4-甲基-1-哌嗪基，N-甲基-N-（4-甲基-1-哌嗪基磺酰）氨基;
R3氢、甲基、正丁基、4-咪唑基甲基，4-噻唑基甲基或N-BOC-4-（咪唑基甲基）;并且
n  零。
本发明特别涉及的式（Ⅰ）杂环化合物中，符号具有下列含义：
R4异丁基，苄基或环己基甲基;
R5氢或羟基，
R6式（Ⅱ）的基团，其中，
R18为氢或氟，
Het为2-，3-或4-吡啶基，2-，4-或5-咪唑基或2-噁唑基，这里所说的杂环每一种都能为一或两个相同或不同的基所取代，取代基选自甲基、乙基、丙基、烷基，氟、氯、溴、CF3和甲氧基。并且
s  0，1或2;
其它基团和变量如以上定义，及其药用盐。
式（Ⅰ）化合物的手性中心可为R或S。
“N-保护基团”是指这样的基团，它适合于在合成过程中保护氮原子不产生不需要的反应，以防止肽链端解酶对最终产品的侵蚀或提高其可溶性。这个词指这样的基团，如酰基，乙酰基，新戊酰，叔丁基乙酰基，三氯乙氧羰基，叔丁氧羰基-（BOC），苄氧羰基（CbZ）或苯甲酰基或L-或D-氨基酰基，这本身同样是N-被保护基。
“短链烷基”指具有1至7个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、1-甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2-甲基戊基、2，2-二甲基丙基或正己基。
“短链链烯基”指短链烷基中至少包含一个C-C双键。
“烷氨基”指和短链烷基相联的-NH，
“氨烷基”指和短链烷基相联的-NH2，
“环烷基”指3-7个碳原子的脂族环。
“芳基”指一或二环碳环系统，具有一个或多个的芳香环，如苯基、萘基、四氢化萘基、2，3-二氢化茚基等等。“芳基”同样指杂环的或芳香环系统，芳基未取代或被1，2或3个取代基所取代，取代基是相互独立的短链烷基，卤代烷基，烷氧基，硫代烷氧基，氨基，烷氨基，羟基，卤素，巯基，硝基，甲酰，羧基和氨基甲酰基。
“多烷氧基”指-OR19，R19等于直链或支链烷基链，带有1-5个Cw-O-CX键，其中w和x相互独立，为1-3。
“杂环烷基”指由短链烷基所取代的杂环，如咪唑基甲基或噻唑基甲基。
卤素为氟、氯、溴或碘。
优选的（C1-C10）烷基指烷基或相应的具有1-10个碳原子的不饱和基团，可以是直链的，也可以是支链的。相应的说明也用于衍生基团，如烷氧基、硫代烷基、烷氨基、烷酰基和芳烷基。
优选的（C3-C8）-环烷基指环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基，如果这些环基团包含多于一个的取代基，则相互间既可是顺式也可是反式。
杂芳族基团特别指这样一种基团，它包含从苯衍生的6圆芳香环，其中一个或更多的CH基团为N所取代，或者包含从苯衍生的5圆芳香环，其中一个或两个CH基团为O，S，NH或N所取代并且其中其它的CH基团必要时由N取代。这种杂芳基团优选的是一环或二环，在后一种情况下，它与苯或以上定义的5-或6-环稠合。相应的说明也用于衍生基团，如杂芳-脂族基团的杂芳烷基，杂芳酰基或杂芳氧基。
按照上面定义的意思，Het是例如杂芳基团如吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、β-咔啉基或这些基团的苯并稠合，环戊，环己或环庚稠合衍生物。这种杂环可在氮原子处为氧、（C1-C6）-烷基，例如甲基或乙基、苯基或苯基-（C1-C4）烷基，例如苄基所取代和/或在一或更多的碳原子处由（C1-C6）-烷基，如甲基，苯基，苯基-（C1-C4）烷基，例如苄基，卤素，例如氯，羟基，（C1-C4）烷氧基，例如甲氧基，苯基-（C1-C4）烷氧基，例如苄氧基，或氧，最多3取代并部分饱和。
例子是：2-或3-吡咯基，苯基吡咯基，例如4-或5-苯基-2-吡咯基，2-呋喃基，2-噻吩基，4-咪唑基，甲基咪唑基，例如1-甲基-2-，-4-或-5-咪唑基，1，3-噻唑-2-基，2-，3-或4-吡啶基，2-，3-或4-吡啶1-氧化物，2-吡嗪基，2-，4-或5-嘧啶基，2-，3-或5-吲哚基，取代2-吲哚基，例如1-甲基-，5-甲基-，5-甲氧基-，5-苄氧基-，5-氯-或4，5-二甲基-2-吲哚基，1-苄基-2-或-3-吲哚基，4，5，6，7-四氢-2-吲哚基，环庚〔b〕-5-吡咯基，2-，3-或4-喹啉基，4-羟基-2-喹啉基，1-，3-或4-异喹啉基，1，2-二氢化-3-异喹啉基1-氧化物，2-喹喔啉基，2-苯并呋喃基，2-苯并噁唑基，2-苯并噻唑基，苯并〔c〕吲哚-2-基。或β-咔啉-3-基。
部分氢化或完全氢化的杂环是，例如，二氢吡啶基，吡咯烷基，例如2-，3-或4-N-甲基吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉代，硫代吗啉代，四氢噻吩基。
“必要时取代”意指相关的基团为一、二或三个，优选的是一种或二个相同的或不同的基团所取代，取代基选自（C1-C6）烷基，（C1-C6）烷氧基，羟基，卤素，（C1-C6）烷酰基，CF3，氨基，（C1-C6）烷氨基，二-（C1-C6）烷氨基，氨基甲酰基，（C1-C6）烷氧羰基和氨磺酰。
式（Ⅰ）化合物的盐特别意指有药物效力的无毒盐。这种类型的盐为包含如羧基这样的酸根的式（Ⅰ）的化合物，与如Na，K，Mg和Ca这样的碱金属或碱土金属，和如三乙胺这样的生理上容许的有机氨形成的。
包含碱性基，如氨基或胍基的式（Ⅰ）化合物与无机酸，如盐酸、硫酸或磷酸，和有机羧酸或磺酸如乙酸、柠檬酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸或β-甲苯磺酸形成盐。
本发明进一步关系到制备式（Ⅰ）化合物的方法，这种方法包括把带有末端羧基或其活性衍生物的成分同相应的带有自由氨基的成分联结起来，必要时去掉先前暂时引入以保护其它官能团的保护基，并且必要时把以这种方式得到的化合物转换成其药用盐。
带有末端羧基的式（Ⅰ）化合物的成分，如下式（Ⅲ）：
带有末端氨基的式（Ⅰ）化合物的成分，如下式（Ⅳ）：
Figure 921048874_IMG11
适合于产生酰氨键的方法已在Houben-Weyl的Methoden  der  Organischen  Chemie，（Volume  15/2，Bodanszky  et  al.，Peptide  Synthesis，2nd  ed.，Wiley  &  Sons;New  York  1976）中描述过，或见Gross  Meienhofer的The  Peptides，Analysis，Synthesis，Biology（Academic  Press，New  York  1979）。下列方法是优选的：活性酯法，以N-羟基琥珀酰胺或1-羟基苯并三唑作为酯成分，与如二环己基碳二亚铵这样的碳二亚铵。或与丙烷膦酸酐或甲基乙基次膦酸酐结合。还有用新戊酰氯的混合酐法（M.Zaoral，Coll.Chem  Commun.，1962，27，1273）。优选的反应是在一种惰性溶剂或溶剂混合物中进行，温度在-20℃和反应混合物的沸点之间。
式（Ⅲ）的羧酸由例如EP-A365 992上的方法制备。式（Ⅳ）的活性胺，其中的R4，R5和R6如以上定义，可作为初始化合物，其制备可开始于旋光α-氨基酸，并保留其非对称性中心。为了这个目的，就要以已知的方法制备N-被保护氨基并以3-羟基丁醛添加的方法把它同相应的杂芳烷链节连接起来，并且在消除了N-保护基后，产生式（Ⅳ）的氨基醇。当R5＝OH时，N-被保护氨基醛同样用来作为起始材料，并且由例如不饱和化合物的3-羟基丁醛添加法引入合适的保护基，随后环氧化作用转化成所要求的中间产品。得到相对于OH-载体中心的非对映混合物，并且能够为已知的方式，例如分级结晶或色谱法所分离。非对映体纯度由HPLC检查;对映体的纯度可根据已知的方法转换为Mosher衍生物来检查（H.S.Mosher et al.，J.Org.Chem，34（1969）2543）。
N-被保护氨基醛由B.Castro的方法制备（Synthesis  1983，676）。
对N-被保护氨基醛的3-羟基丁醛添加法（优选的是N-叔丁氧基羰基和苄氧基羰基保护基）在这样的溶剂中进行，它对于碱是惰性的。例如乙醚、THF、甲苯、DMF、DMSO或二甲氧基乙烷。
用于杂芳烷基成分去质子化的碱是碱金属醇盐，如叔丁醇钾、甲醇钠、碱金属氢化物如氢化钠或氢化钾，有机金属碱如正丁基锂、仲丁基锂、甲基锂或苯基锂、氨基钠、有机含氮碱的碱金属盐如二异丙基氨基锂。
为制备式（Ⅰ）化合物所必需前后操作，如保护基的引入和消除可从文献中得知，例如在D.W。Greene的“Protective  Groups  in  Organic  Synthesis”中已作了描述。带有成盐基团的式（Ⅰ）化合物盐可由已知的方法制备，例如，可由带有碱性基的式（Ⅰ）的化合物同化学计量的合适的酸的反应而得。
使用外消旋的羧酸衍生物的立体异构体的混合物，特别是非对映体的混合物能够按照已知的方法由分级结晶或色谱法所分离。
按照本发明，式（Ⅰ）化合物具有抑制酶的性质，特别是，它们能够抑制自然酶肾素的活动。肾素是一种来自天冬氨酰蛋白酶的分解蛋白的酶，作为各种刺激的结果（体缩、缺钠、β-受体刺激）它能借助于肾中近肾小球细胞分泌进入血流中，在那里，它能消除来自肝分泌血管紧张肽原酶的十肽血管紧张素Ⅰ。血管紧张素Ⅰ由血管紧张素转化酶（ACE）转换成血管紧张素Ⅱ。血管紧张素Ⅱ在血压的调节中起实质性的作用，因为它能靠血管收缩增加血压。另外，它刺激从肾上腺分泌醛甾酮，并且以这种方式借助于对钠排泄的抑制，增加胞外液体积，进而增加了血压。肾素的酶活性抑制剂减少血管紧张素Ⅰ的生成，进而减少血管紧张素Ⅱ生成。这种活性肽激素的浓度的减少正是肾素抑制剂起到降低血压作用的直接原因。
肾素抑制剂的活性可由体外试验来检查。其中可看到血管紧张素生成量减少可在多种系统中测定（人血浆，纯化的人体肾素）。
1.试验原则
例如，包含肾素和血管紧张肽原的人血浆同被检测的化合物保温在37℃。在这个期间，由于肾素的作用，血管紧张素Ⅰ从血管紧张肽原中释放出来，接着可由商业上可行的放射免疫测定法测量。这种血管紧张素的释放由肾素抑制剂来加以抑制。
2.取得血浆
血液可从自愿者那里得到（每人大约0.5l;Bluko取样器由ASID  Bonz  und  Sohn提供，Unterschlei  βheim）并收集进冰中冷却的部分抽空瓶中，可加入EDTA（最后浓度10mM）以防止凝聚。在离心过滤后（转子HS4（Sorvall），3500rpm，0-4℃，15min;如必要可重复），血浆可由吸移管小心移出并-30℃冻结入合适部分中。只有那些带有很高肾素活性的血浆可用于检测。带有低肾素活性的血浆可由冷处理（-4℃，3天）活化（肾素前体→肾素）。
3.测试程序
利用肾素Maia工具箱来确定血管紧张素Ⅰ（Sereno  Diagnostics  S.A.，Coinsins，Switzerland）。血浆按照其中给定的指示来培养。
培养混合物：
1，000μl的血浆（在0-4℃解冻）
100μl的磷酸盐缓冲剂（pH7.4）
（加上10-4M的ramiprilat）
10μl的PMSF溶液
10μl的0.1%Genapol  PFIC
12μl的二甲基亚砜或试验产物
一般说来，在100%的二甲基亚砜（DMSO）中制备10-2M的试验产物溶液，可适当利用二甲基亚砜稀释;培养混合物中最多含1%的二甲基甲砜。
混合物在冰中混合并且在水浴中（37℃）培养1个小时。整个六个样品（每一个样品为100μl）来自另外的混合物，这种混合物中没有抑制剂，并且不进一步培养而确定所用血浆中最初血管紧张素Ⅰ含量。
选择的试验产物浓度选为大约包括酶抑制为10-90%的范围（至少5次提浓）。培养时间结束时，每一混合物的100μl样品在放置于干冰上的Eppndorf预冷管中冷冻，在大约-25℃中保持，以备血管紧张素的测定（三个单一样品的均值）。
血管紧张素Ⅰ的放射免疫测定（RIA）
确切使用放射免疫测定工具箱（肾素Maia工具箱，Serono  Diagnostics  S.A.，Coinsins，Switzerland）的指示如下。
标准图线覆盖的范围为每毫升有的血管紧张素Ⅰ从0.2至25.0毫微克。所有测得值减去血浆的基线血管紧张素Ⅰ含量。血浆肾素活性（PRA）计为ang I/ml×小时的ng。在测试物存在时的PRA与没有抑制剂的混合物（＝100%）相关，而且计为%保存活性。依照测试产物浓度（M）（对数标示）读出IC50，计为%保持活性。
本发明描述的式（Ⅰ）化合物在大约10-5至10-10mol/l浓度的体外测试中表现出抑制作用。
在动物缺乏盐的情况下，肾素抑制剂可以降低血压。由于人类的肾素不同于其他物种的肾素，所以用灵长类（狨猴、罗猴）来进行体外肾素抑制剂试验。灵长类肾素和人类肾素在其序列上本质相同。内生肾素分泌受呋喃苯胺酸i.v.注射刺激。然后服用测试化合物，并测定它们对血压和心率的作用。在这样的测试当中，本发明的化合物的活性i.v.剂量范围是大约0.1-5mg/Kg，通过胃镜的十二指肠内服用时剂量范围为大约1-50mg/Kg。本发明描述的式（Ⅰ）化合物可以用作抗高血压药，并可用以治疗心衰。
HIV蛋白酶从GAG-POL多肽自动催化切出，进而将前体肽P55分裂成核心抗原P17、P24和P14。正是这样的基本酶的抑制作用阻断了这种病毒的生命周期并抑制其生长。
通过生物学试验已经发现，符合本发明的这种化合物具有抑制作用，而且还可以抑制诸如HIV蛋白酶这类的病毒酶。抑制HIV蛋白酶的作用尤其重要，而且使符合本发明的这种化合物特别适宜治疗和预防通过HIV传染引起的疾病。符合本发明式（Ⅰ）的化合物在体外使用中浓度大约为10-4至10-8mol/l即表现出抑制作用。
而且本发明涉及利用式（Ⅰ）化合物生产用作高血压的治疗、充血性心衰的治疗、以及病毒病、特别是由HIV引起的病毒病的治疗与预防的药品。
药物包括足够量的式（Ⅰ）活性物质和制药使用的无机或有机赋形剂。鼻滴、静脉注射、皮下注射或口服都可以。活性物质的剂量依赖于温血动物种、体重、年龄，并依赖于服用的方法。
本发明的药物按照已知的过程进行溶解、混合，成粒或包衣而制成。
对于口服形式，活性化合物与诸如赋形剂、稳定剂或惰性稀释剂，并利用常规方法转变成适当的药剂形式，如片剂、包衣药片、硬胶囊、水、酒醇或油悬浮液、或者水、醇或油溶液。可以使用的中性载体例子有阿拉伯树胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖、硬脂酰富马酸镁或者淀粉。可制成干和湿的颗粒。适当的油状赋形剂或溶剂的例子是植物或动物油，如葵花子油和鱼肝油。
对于皮下注射或静脉注射，用活性化合物或其药用盐制成注射液，必要时还用常规物质包括稳定剂、乳化剂或其他助剂，制成溶液、悬浮液或乳液。适当的溶剂有：水、生理盐水或醇，例如乙醇，丙二醇或丙三醇，以及糖溶液，如葡萄糖或甘露糖醇溶液，或者提到的各种溶液的混合物。
使用的缩写名单：
BOC  叔丁氧基羰基
BuLi  正丁基锂
DCC  二环己基碳二亚胺
DCI  脱附化学离子化
DNP  2，4-二硝基苯基
PME  二甲氧基乙烷
DMF  二甲基甲酰胺
EA  乙酸乙酯
FAB  快速原子撞击
h  小时
HOBt  1-羟基苯并三唑
M  分子峰
MS  质谱
min  分钟
NEM  N-乙基吗啉
RT  室温
THF  四氢呋喃
Trt  三苯甲基
下列例子描述了本发明：
例1
N-〔2S-（3R-苄基-4-（1-吗啉羰基）-1-哌嗪基）己酰〕-（2S，3R，4S）-1-环己基-3，4-二羟基-6-（2-吡啶基）-2-己基胺
a）（2S，3R，4S）-2-叔丁氧羰基氨基-1-环己基-3，4-二羟基-6-（2-吡啶）己烷
2.8ml的正丁基锂在-78℃加入到20mlTHF中的186mg2-甲基吡啶溶液中。混合物加热到室温，搅拌30分钟，然后冷却至-40℃。加入2mmol的（2RS，3R，4S）-3-叔丁基-二甲基甲硅烷氧基-4-叔丁氧基羰氨基-5-环己基-1，2-环氧戊烷（在10ml的THF中溶解）（在EP-A  189  203，例6中揭示过）。在室温下搅拌十小时，然后加水稀释，并用甲基叔丁基醚提取。浓缩后的粗产品在THF中溶解并与10ml的1M的THF四丁基铅氟化合物的THF溶液在0℃下一起搅拌1小时。加水稀释，用EA提取并浓缩，产生300mg的（2S，3R，4S）异构体MS（FAB）393（M+H），经过在硅凝胶色谱法分离后，产生240mg的（2S，3R，4S）异构体MS（FAB）393（M+H）。
b）N-〔2S-（3R-苄基-4-（1-吗啉羰基）-1-哌嗪基）己酰〕-（2S，3R，4S）-1-环己基-3，4-二羟基-6-（2-吡啶基）-2-己基胺。
200mg的（2S，3R，4S）-2-叔丁氧基羰基氨基-1-环己基-3，4-二羟基-6-（2-吡啶基）己烷（例1a的化合物）与3ml三氟乙酸在3ml的无水二氯甲烷中室温搅拌2小时。经浓缩后产生的剩余物用1MNaHCO3溶液中被提取，其混合物用EA提取三次，EA相在Na2SO4上干燥，经浓缩后的剩余物在2ml的无水DMF中溶解，加入205。8mg的2-〔3R-苄基-4-（1-吗啉基羰基）-1-哌嗪基〕己酸（在EP-A365 995，例38中之揭示），104.2mg的N，N′-二环己基碳二亚胺）和103.4mg的1-羟基苯并三唑，溶液的PH值用N-乙基吗啉调整至9，混合物在室温下搅拌48小时。过滤后再用EA稀释，并用饱和NaHCO3溶液，水和饱和氯化钠溶液各洗一次，在Na2SO4上干燥，并浓缩。用硅凝胶色谱法（用CH2Cl2/MeOH混合物作为流动相）得到93.7mg题示产物。
MS（FAB）：678（M+H）
例2
N-〔2S-（3R-苄基-4-叔丁氧基羰基-2-酮-1-哌嗪基）己酰〕-（2S，3R，4S）-1-环己基-3，4-二羟基-6-（2-吡啶）-2-己基胺
题示化合物按例1中描述的方法用2-（3R-苄基-4-叔-丁氧基羰基-2-酮-1-哌嗪基）己酸（在EP-A365  992，例43中之揭示）和例1a的化合物来制备。
MS（FAB）：679（M+H）
例3
N-〔3-（4-咪唑基）-2S-（3R-苄基-4-叔丁氧羰基-2-酮-1-哌嗪基）丙酰〕-（2S，3R，4S）-1-环己基-3，4-二羟基-6-（2-吡啶基）-2-己基胺
题示化合物用3-（4-咪唑基）-2S-（3R-苄基-4-叔丁氧基羰基-2-酮-1-哌嗪基）丙酸（象EP-A365  992，例45中描述的那样制备）以及例1a制成的化合物按例1b中描述的方法制成。
MS（FAB）：703（M+H）
例4
N-〔2S-（3-苄氧基羰基氨基-3-苯基甲基-2-氧代-1-吡咯烷基）-3-（4-咪唑基）丙酰〕-（2S，3R，4S）-1-环己基-3，4-二羟基-6-（2-吡啶基）-2-己基胺题示化合物按例1b描述的方法由（2S）-（（3R，S）-苄氧基羰基氨基-3-苯基甲基-2-氧代-1-吡咯烷基）-3-（4-咪唑基）丙酸制备（EP-A365  992，例62中揭示）以及例1a的化合物制备。
MS（FAB）：737（M+H）
例5
N-〔2S-（3S-苄氧羰基氨基-3-苯基甲基-2-氧代-哌啶基）-3-（4-咪唑基）丙酰〕（2S，3R，4S）-1-环己基-3，4-二羟基-6-（2-吡啶基）-2-己基胺
这种化合物的制备是通过（2S）-2-（1-叔丁氧羰基-4-咪唑基甲基）-3-（（3S）-苄氧羰基氨基-3-苯基甲基）-2-氧代-1-哌啶基）乙酸锂（EP-A365  992，例84中揭示）和例1a的化合物按例1b制成后在四氢呋喃（1ml）、乙酸（3ml）和水（1ml）中去除保护基团。
MS（FAB）：753（M+H）
例6
N-〔3-（4-噻唑基）-2-（3R-苄基-4-N-1-吗啉基羰基）2-酮-1-哌嗪基）丙酰〕-（2S，3R，4S）-1-环己基-3，4-二羟基-6-（2-吡啶基）-2-己基胺
题示化合物通过3-（4-噻唑基）-2-（3R-苄基-4-（1-吗啉基羰基）-2-酮-1-哌嗪基）丙酸（EP-A365  992，例129中揭示）以及例1a化合物按例1a的方法制成。
MS（FAB）：733（M+H）
例7
N-〔3-（4-噻唑基）-2-（3R-苄基-4-对甲苯磺酰-2-酮-1-哌嗪基）丙酰〕-（2S，3R，4S）-1-环己基-3，4-二羟基-6-（2-吡啶基）-2-己基胺
题示化合物通过3-（4-噻唑基）-2-（3R-苄基）-4-对甲苯磺酰-2-酮-1-哌嗪基）丙酸（EP-A365  992，例130中揭示）和例1a化合物按例1b的方法制成。
MS（FAB）：774（M+H）
例8
N-〔3-（4-噻唑基）-2-（3R-苄基-4-（N-甲基哌嗪磺酰）-2-酮-1-哌嗪基）丙酰〕-（2S，3R，4S）-1-环己基-3，4-二羟基-6-（2-吡啶基）-2-己基胺
题示化合物通过3-（4-噻唑基）-2-（3R-苄基-4-（N-甲基哌嗪磺酰）-2-酮-1-哌嗪基）丙酸（EP-A365  992，例141揭示）和例1a化合物按例1b的方法制成。
MS（FAB）：782（M+H）
例9
N-〔3-（4-咪唑基）-2-（3R-苄基-4-（N-甲基哌嗪磺酰）-2-酮-1-哌嗪基）丙酰〕-（2S，3R，4S）-1-环己基-3，4-二羟基-6-（2-吡啶基）-2-己基胺
题示化合物通过3-（1N-叔丁氧羰基-4-咪唑基）-2-（3R-苄基-4-（N-甲基哌嗪磺酰）-2-酮-1-哌嗪基）丙酸（EP-A 365 992，例1和例2中揭示）和例1a化合物按例1b制成后在CH2Cl2中消去带有CF3COOH的保护基团，而且提取处理。
MS（FAB）：765（M+H）
例10
N-〔（2S）-（（3S）-N-甲基哌嗪磺酰氨基-3-苄基甲基-2-氧代-1-哌啶基）-3-（4-噻唑基）丙酰〕-（2S，3R，4S）-1-环己基-3，4-二羟基-6-（2-吡啶基）-2-己基胺
题示化合物通过（2S）-（（3S）-N-甲基哌嗪磺酰氨基-3-苯基甲基-2-氧代-1-哌嗪基）-3-（4-噻唑基）丙酸（EP-A  365  992，例151中揭示）和例1a化合物按例1b的方法制成。
MS（FAB）：796（M+H）
例11
N-〔（2S）-3-（4-咪唑基）-3-（（3S）-4-甲苯磺酰氨基-3-苄基甲基-2-氧代-1-哌嗪基）丙酰〕-（2S，3R，4S）-1-环己基-3，4-二羟基-6-（2-吡啶基）-2-己基胺
题示化合物通过（2S）-2-（1-叔丁氧羰基-4-咪唑基甲基）-3-（（3S）-4-甲苯磺酰氨基-3-苯基甲基-2-氧代-1-哌嗪基）乙酸（EP-A  365  992，例155中揭示）和例1a化合物，按例1b的方法制成后在四氢呋喃乙酸/水消去保护基团。
MS（FAB）：771（M+H）

Claims (4)

1、制备式(Ⅰ)化合物及其药用盐的方法：
其中
X为N，O或CH；
R1可能空缺，或者是氢、N-保护基、芳基、杂环或R7-Q，
其中
1)R7等于短链烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基、(烷氧烷)(烷)氨基，(烷氧烷氧烷)(烷)氨基
芳基、芳烷基、氨烷基、N-被保护氨烷基、烷氧基、取代短链烷基，取代基选自烷氧基，烷硫基、卤素，烷氧基、N-被保护(烷)氨基和二烷氨基，
Figure 921048874_IMG4
m为1-5，R8为氢、羟基，烷氧基、烷硫基，烷氧烷氧基、多烷氧基，氨基，N-被保护氨基，烷氨基，N-被保护烷氨基或二烷氨基，
Figure 921048874_IMG5
R9为O，S，SO2，O=C或R10N，其中R10为氢，短链烷基或N-保护基。
Z)Q是C=O或CH2，这里当R1是一种N-保护基时，X等于N。
R11S(O)2，R11等于氨基，烷氨基，二烷氨基，短链烷基，卤代烷基，芳基，P-联苯基，杂环或(R12)2P(O)，其中R12等于烷氧基，烷氨-基或二烷氨基，
A和L是相互独立的、或者空缺，或者是C=O，SO2和CH2；
D为C=O，SO2或CH2；
Y为N或CH；
R2为氢，短链烷基，环烷基烷基，
-CH2-R13-(CH2)q-R14，其中
q等于0，1或2；
如果q等于1或2，R13或者空缺或者为O，NH或S；R14是烷基或杂环；
Z为氢或-R15C(O)R16，-R15-C(S)R16，这里，R15等于NH，-N(R17)-，R17为短链烷基或苄基，或CH2，R16是烷氧基，苄氧基，烷氨基，二烷氨基，芳基或杂环。
R3为氢，短链烷基，短链链烯基，环烷基烷基，环链烯基烷基，烷氧烷基，烷硫烷基，(烷氧烷氧)烷基，(多烷氧基)烷基，芳烷基或杂环取代烷基；
n为0或1。
R4是氢，(C1-C10)烷基，(C3-C6)环烷基，(C3-C8)环烷基-(C1-C4)烷基，(C6-C12)芳基或(C6-C12)芳基-(C1-C12)芳基-(C1-C4)烷基。
R5是氢，(C1-C10)烷基，(C6-C12)芳基，(C5-C12)芳基-(C1-C4)烷基，羟基或氨基；
R6是式(Ⅱ)的基团：
这里，R18为氢，(C1-C7)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷硫基，(C1-C4)烷氨基，羟基，叠氮基或卤素，Het是一种5到7圆杂环，这种杂环可是苯稠合的，芳香的，部分或完全氢化，它包含一或两个相同或不同的基作为其杂原子。这些基选自含N、O、S、NO，SO，SO2，能为一或两个相同的或不同的基所取代，取代基选自(C1-C4)烷基，烯丙基，(C1-C4)烷氧基，羟基，卤素，氨基，一或二-(C1-C4)烷氨基和CF3；并且
S为0，1，2，3或4，
及其药用盐，
这里带有未端羧基或它的活性衍生物的式(Ⅲ)的成分同带有自由氨基的式(Ⅳ)的成分联接起来。
Figure 921048874_IMG6
这里暂时引入以保护其它官能团的合适的一或多个保护基被消除，以这种方式得到的化合物必要时，可转换成药用盐。
2、如权利要求1的方法，其中各符号具有如下含义：
R4异丁基，苄基或环己基甲基;
R5氢，（C1-C5）烷基，（C6-C10）芳基，（C6-C10）芳基-（C1-C4）烷基或羟基;
R6式（Ⅱ）的基团，其中R18为氢，（C1-C4）烷基，（C1-C4）烷氧基，（C1-C4）烷硫基（C1-C4）烷氨基，羟基，叠氮基或卤素。
S  0，1或2。
X  N或CH，
R1空缺、氢、苄基、2-吡啶基，1-哌嗪基、（4-oMe）苯基，叔丁氧羰基，异丁基，苄氧羰基，MezNC（O）-，4-甲基-1-哌嗪基羰基，1-吗啉基羰基，P-甲苯磺酰或4-甲基-1-哌嗪基磺酰;
A和L是相互独立的，或者空缺，或为CH2，
D C＝O或CH2;
Y  等于N
R2氢或苄基;
Z  氢、BOC-NH，CbZ-NH，P-甲苯磺酰氨基，4-甲基-1-哌嗪磺酰氨基，4-甲基-1-哌嗪基，N-甲基-N-（4-甲基-1-哌嗪基磺酰）氨基;
R3氢、甲基、正丁基，4-咪唑基甲基，4-噻唑基甲基或N-BOC-4-（咪唑基甲基）;并且
n  零。
其它符号如权利要求1定义，还包括其药用盐。
3、权利要求1的方法，其中各符号具有如下含义：
R4为异丁基、苄基或环己基甲基;
R5为氢或羟基
R6是式（Ⅱ）的基团，其中
R18为氢或氟，
Het为2-，3-或4-吡啶基，2-，4-或5-咪唑基或2-噁唑基，这里所说的杂环都能由一或两个相同或不同的基所取代，取代基选自甲基，乙基，丙基，烷基，氟，氯，溴，CF3和甲氧基，并且
S  为0，1或2;
其它基团和变量如权利要求1中所定义，还包括其药用盐。
4、制造包含权利要求1中所制备的化合物的药物组合物的方法，这种方法包括用这种化合物同药用载体一起及必要时的其它添加剂制成合适的剂量形式。
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