HUT61744A

HUT61744A - Process for producing renin inhibiting alkylaminocarbonyl group-substituted heterocyclic compounds

Info

Publication number: HUT61744A
Application number: HU9202062A
Authority: HU
Inventors: Holger Heitsch; Rainer Henning; Hansjoerg Urbach; Dieter Ruppert; Wolfgang Linz
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1991-06-21
Filing date: 1992-06-19
Publication date: 1993-03-01
Also published as: PL294870A1; FI922875A0; CZ190692A3; FI922875A; CN1068112A; KR930000506A; EP0519433A1; BR9202325A; IE921995A1; NO922426D0; JPH05186461A; HU9202062D0; MX9203070A; NO922426L; ZA924522B; CA2071744A1

Description

A találmány új, reningátló vegyületekre, előállításukra, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik.

A 370 454, 373 497, 394 853 és 417 698 SZ. publikált európai szabadalmi bejelentésekből ismertek reningátló aminodiol-származékok, amelyeknek heterociklusos szubsztituense van. A 356 992 sz. publikált európai szabadalmi bejelentés az N-terminálisan konformatíve rögzített alkilalkohol- és statin-származékokra vonatkozik.

Azt találtuk, hogy N-terminálisan előnyösen telített heterociklusos csoportot és C-terminálisan heterociklusos szubsztituenst hordozó vegyületeknek rendkívül erős és nagyon fajlagos reningátló hatása van, emellett gyorsan felszívódnak.

Az új vegyületek az (I) általános képletnek felelnek meg, amelyben

X jelentése N, O vagy =CH-,

R¹ vagy nincs, vagy jelentése hidrogénatom, N-védőcsoport, arilcsoport, heterociklusos csoport vagy R⁷-Q általános képletü csoport, amelyben

1) R⁷ rövid szénláncú alkilcsoportot, amino-, alkilamino-, dialkilamino-, (alkoxialkil)(alkil)amino-, (alkoxialkoxialkil)(alkil)amino-, aril-, arilalkil-, aminoalkil-, N-védett aminoalkil-, alkoxicsoportot vagy alkoxi-, tioalkoxi-, alkilamino-, N-védett (alkil)amino- vagy dialkilaminocsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport vagy

2) Q

A és

Y

R² (a) általános képletü csoport, amelyben m értéke 1 és 5 közötti egész szám és R^ jelentése hidrogénatom, hidroxi-, alkoxi-, thioalkoxi-, alkoxialkoxi-, polialkoxi-,amino-, N-védett amino-, alkilamino-, Nvédett alkilamino vagy dialkilaminocsoport;, vagy (b) általános képletü csoport, amelyben R⁹ jelentése O, S, SO₂, C=0 vagy R¹⁰N-, ahol R¹⁰ hidrogénatomot, N-védőcsoportot vagy rövid szénláncú alkilcsoportot jelent, jelentése C=0 vagy CH₂, és X = N, ha R¹ jelentése Nvédőcsoport, vagy jelentése R^1:LSO₂-, ahol R¹¹ jelentése aminocsoport, alkilamino-, dialkilamino-, rövid szénláncú alkil-, halogénalkil-, aril-, p-bifenililcsoport, heterociklusos csoport vagy (R¹²)₂PO- általános képletü csoport, ahol R¹² jelentése alkoxi-, alkilamino- vagy dialkilaminocsoport,

L egymástól függetlenül nincs vagy jelentésük C=0, S0₂vagy CH₂;

jelentése N vagy CH;

jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, cikloalkilalkil-, -CH₂-R¹³-(CH₂)q-R¹⁴ képletü csoport, és q lehet 0, 1 vagy 2 és

R13 nincs vagy jelentése Ο, NH vagy S, amikor q értéke 1 vagy 2; és R¹⁴ jelentése alkilcsoport vagy heterociklusos csoport jelentése hidrogénatom vagy -R¹⁵C(O)R¹⁶,-R¹⁵S(0)₂R¹⁶

- 4 vagy -R¹⁵-C(S)R¹⁶ képletű csoport, amelyben R¹⁵jelentése NH, -N(R¹⁷)- , R¹⁷ jelentése pedig rövidszénláncú alkilcsoport vagy benzilcsoport vagy CH₂és R¹⁶ jelentése alkoxi-, benziloxi-, alkilamino-, dialkilamino-, arilcsoport vagy heterociklusos csoport,

R³ jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkenil-, cikloalkylalkyl-, cikloalkenilalkil-, alkoxialkil-, tioalkoxialkil-,(alkoxialkoxi)alkil-, (polialkoxi)alkil-, aralkilcsoport vagy heterociklusos csoporttal szubsztituált alkilcsoport ;

n értéke 0 vagy 1,

R⁴ jelentése hidrogénatom, (C^-Cio)-alkil-, (C₃-Cg)cikloalkil-, (C₃-C₈)-cikloalkil-(Ci~C₄)-alkil-, (Cg-Ci2)—aril- vagy (Cg-Cjo)-aril-(Ci~C₄)-alkilcsoport ,

R⁵ jelentése hidrogénatom, (C1-C10)-alkil-, (Cg-Ci2)~ aril-, (C6-C₁₂)-aril-(Ci~C₄)-alkil-, hidroxi- vagy aminocsoport;

R⁶ (II) általános képletű csoportot jelent, ahol

RÍ⁸ jelentése hidrogénatom, (C1-C7)-alkil-, (Ci~C₄)alkoxi-, (C₃-C₄)-alkiltio-, (ϋχ-Ο₄)-alkilamino-, hidroxi-, azidocsoport vagy halogénatom és Hét jelentése 5-7 tagú heterociklusos gyűrű, amely lehet benzannelált, aromás, részben hidrogénezett vagy teljesen hidrogénezett, és heteroatomként az N, 0,

S, NO, SO és SO2 csoportból egy vagy több maradékot tartalmaz és (C1-C4)-alkil-, allil-,(Cx~C₄)-alkoxi-, hidroxi-, amino-, mono- vagy di-(Ci~C₄)-alkilamino-, trifluormetilcsoporttal és/vagy halogénatommal lehet egyszeresen vagy kétszeresen, azonosan vagy eltérően szubsztituált, és s értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4.

A találmány a fenti vegyületek fiziológiailag elfogadható savaddiciós sóira is kiterjed.

Az olyan (I) általános képletü vegyületeket ill. sóikat előnyben részesítjük, amelyekben a szubsztituensek jelentése az alábbi:

R⁴: izobutil-, benzil- vagy ciklohexilmetilcsoport;

R⁵: hidrogénatom, (C1-C5)-alkil-, (Cg-CjQ)-aril-, (^c6^cio)-aril-(Cx~C₄)-alkilcsoport vagy hidroxilcsoport;

R⁶: olyan (II) általános képletü csoport, amelyben R¹⁶ hidrogénatom, (C1-C4)-alkil-, (C1-C4)-alkoxi-, (ϋχC₄)-alkiltio-, (C1-C4)-alkilamino-, hidroxi-, azidocsoport vagy halogénatom;

s jelentése 0, 1 vagy 2.

Szintén előnyben részesítjük a szimbolumnoknak az alábbi jelentését:

X: N vagy CH,

R¹: nincs vagy hidrogénatom, benzil-, 2-piridil-, piperazin-l-il-, (4-OMe)fenil-, tere, butoxikarbonil-, izobutil-, benziloxikarbonil-, Me2NC(O)-,

4-metil-piperazin-l-il-karbonil-, morfolin-l-ilkarbonil-, p-toluolszulfonil- vagy 4-metil-piperazin-l-il-szulfonilcsoport;

A és L: egymástól függetlenül nincs vagy -CH2-;

D	jelentése C=0 vagy CH₂;
Y	jelentése N,
R²	jelentése hidrogénatom vagy benzilesöpört;
Z	jelentése hidrogénatom, BOC-NH, CbZ-NH, p-toluolszulfonilamino-, 4-metilpiperazin-l-il-szulfonilamino-, 4-metilpiperazin-l-il-, N-metil-N-(4-metilpiperazin-l-ilszulfonil) -aminocsoport:
R³:	hidrogénatom, metil-, η-butil-, 4-imidazometil-, 4tiazolilmetil- vagy N-B0C-4-(imidazometil)-csoport;
n	értéke 0. Különösen előnyösek az olyan (I) általános képletü

vegyületek, amelyekben a szimbólumok jelentése az alábbi:

R⁴:	izobutil-, benzil- vagy ciklohexilmetilesöpört;
R⁵ ;	hidrogénatom vagy hidroxilcsoport;
R⁶:	olyan (II) általános képletü csoport, amelyben R¹⁸jelentése hidrogén- vagy fluoratom, és Hét jelentése 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport, 2-, 4- vagy 5imidazolilcsoport vagy 2-oxazolinilcsoport, mely csoportok metil-, etil-, propil-, butil-, trifluormetil-, metoxicsoporttal, fluor-, klór- és/vagy brómatommal lehetnek subsztituáltak,
s	értéke 0, 1 vagy 2,

mig a többi szimbólum jelentése a fent megadott, valamint e vegyületek fiziológiailag elfogadható savaddiciós sói.

Az (I) általános képletű vegyületek királitási központjai lehetnek R- vagy S-konfigurációjúak.

Az N-védőcsoport kifejezésen olyan csoportokat értün k, amelyek képesek szintézis alatt az N-atomokat nemkívánatos reakcióktól védeni, a végtermékek exopeptidáz okozta lebontását megakadályozni vagy az oldhatóságot javítani. Példaként az alábbiakat soroljuk fel: acil-, így acetil-, pivaloil-, t-butilacetil-, triklóretoxikarbonil-, t-butoxikarbonil-(BOC), benziloxikarbonil-(CbZ) vagy benzoilcsoport vagy L- vagy D-aminoacilcsoport, amely azonos módon hlvédett .

A rövid szénláncú alkilcsoport kifejezésen itt egyenes vagy elágazó szénláncú (C1-C7)-alkilcsoportokat értünk, például: metil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil-, η-pentil-, 1-metilbutil-, 2,2dimetilbutil-, 2-metilpentil-, 2,2-dimetilpropil- vagy nhexilesöpört.

A rövid szénláncú alkenilcsoport kifejezés olyan rövid szénláncú alkilcsoportokat jelöl, amelyekben legalább egy C-C kettőskötés van.

Az alkilamino kifejezés -NH csoporthoz kapcsolódó alkilcsoportot jelöl.

A cikloalkilcsoport kifejezésen itt 3-7 szénatomos alifás gyűrűt értünk.

Az aril kifejezés ittegy vagy több aromás gyűrűből álló, mono- vagy biciklusos gyürürendszereket jelöl, például *«

- 8 fenil-, naftil-, tetrahidronaft.il-, indanilcsoportot és hasonlót. Az aril kifejezéssel heterociklusos aromás rendszereket is jelölhetünk. Az arilcsoportok lehetnek szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkil-, halogénalkil, alkoxi-, tioalkoxi-, amino-, alkxlamino-, hidroxi-, merkapto-,nitro-, karboxaldehid-, karboxil-, karboxamidocsoporttal és/vagy halogén atommal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan, azonosan vagy eltérően szubsztituáltak.

A polialkoxi kifejezésen olyan -OR¹⁹ képletü csoportot értünk, amelyben R¹⁹ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-5 C_w-OC_x-kötéssel rendelkező alkillánc, ahol w és x jelentése egymástól függetlenül 1, 2 vagy 3 lehet.

A heterociklusos alkil kifejezés rövid szénláncú alkilcsoportot jelöl, amely heterociklusos csoporttal szubsztituált, például imidazolilmetil- vagy triazolilmetilcsoport.

A halogénatomok lehetnek fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomok.

A (Cj-Cio)-alkilcsoporton előnyösen alkilcsoportot vagy 1-10 szénatomos telítetlen csoportot értünk. A csoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú. Ezek érvényesek az alkilcsoportról levezetett csoportokra, így alkoxi-, alkiltio-, alkilamino-, alkanoil- és aralkilcsoportokra is.

A (C3-C3)-cikloalkilcsoport előnyösen ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil- vagy ciklooktilcsoport. Amennyiben egy ilyen csoport egynél több szubsztituenst hordoz, ezek lehetnek cisz- vagy transzállá súak egymáshoz képest.

Heteroaromás gyűrűn főleg olyan csoportot értünk, amely 6 tagú, benzolról levezetett aromás gyűrűt tartalmaz, amelyben egy vagy két =C- csoport nitrogén-, oxigén-, kénatommal vagy NH-csoporttal van helyettesítve. Adott esetben a gyűrű további N-atomokat tartalmazhat. A heteroaralcsoport előnyösen monociklusos vagy biciklusos, az utóbbi esetben benzolgyürüvel vagy az előzőekben definiált 5 vagy 6 tagú gyűrűvel annelált. Ez a megfelelá levezetett csoportokra, például a heteroaralkil-, heteroaroyl- vagy heteroariloxicsoportokra is érvényes.

A fenti definíció értelmében Hét lehet például olyan heteroarilcsoport, mint amilyen a pirrolil-, furil-, tienil-, imidazolil-, pirazolil-, oxizolil-, tiazolil-, piridil-, pirazinil-, pirimidinil-, indolil-, kinolil-, izokinolil-, kinoxalinil-, β-karbolinil-, vagy e csoportok benzannelált, ciklopenta-, ciklohexa- vagy ciklohepta-annelált származéka. A heterociklusos csoport egyik nitrogénatomján lehet pl. oxido-, (Ci-Cg)-alkil-, így metil- vagy etil-, fenil- vagy fenil-(Ci-C₄)-alkilcsoporttal, pl. benzilcsoporttal és/vagy egy vagy több szénatomján (Ci-C₄)alkilcsoporttal, így metil-, fenil-, fenil-(Ci-C₄)-alkil-, így benzilcsoporttal, halogénatommal, pl. klóratommal, hidroxi-, (Cj-C₄)-alkoxi-, így metoxicsoporttal, fenil-(Ci~ C₄)-alkoxicsoporttal, pl. benziloxicsoporttal vagy oxocsoporttal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituált, illetve részben telített.

• 4 • •4* 4*4 • 4»4 • ·» · • 4 9· · • * * · « » **

Példaként az alábbiakat soroljuk fel: 2- vagy 3pirrolil-, fenil-pirrolil-, pl. 4- vagy 5-fenil-pirrolil-,

2- furil-, 2-tienil-, 4-imidazolil-, metilimidazolil-, pl. 1metil-2-, -4- vagy -5-imidazolil-, 1,3-tiazol-2-il-, 2-, 3vagy 4-piridil-, l-oxido-2-, -3- vagy -4-piridino-, 2-pirazinil-, 2-, 4- vagy 5-pirimidil-, 2-, 3- vagy 5-indolil-, szubsztituált 2-indolil-, pl. 1-metil-, 5-metil-, 5-metoxi-,

5-benziloxi-, 5-klór- vagy 4,5-dimetil-2-indolil-, 1-benzil-

3- vagy -3-indolil-, 4,5,6,7-tetrahidro-2-indolil-, ciklohepta[b]-5-pirrolil-, 2-, 3- vagy 4-kinolil-, 4-hidroxi-2kinolil-, 1-, 3- vagy 4-izokinolil-, 1-oxo-l,2-dihidro-3izokinolil-, 2-kinoxalinil-, 2-benzofuranil-, 2-benzoxazil-,

2-benztiazolil-, benz(c)indol-2-il- vagy 6-karbolin-3-ilcsoport.

Részben vagy teljesen hidrogénezett heterociklusos gyűrűk példáiként az alábbiakat soroljuk fel: dihidropiridinil-, pirrolidinil-, pl. 2-, 3- vagy 4-N-metil-pirrolidinil-, piperidinil-, piperazinil-, morfolino-, tiomorfolino-, tetrahidrotiofenilcsoport.

Az adott esetben szubsztituált kifejezésen azt értjük, hogy az adott csoport egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan, előnyösen egyszeresen vagy kétszeresen, azonosan vagy eltérően (Ci~Cg)-alkil-, (Cx-Cg)-alkoxi-, hidroxi-, (Ci-C₆)-alkanoil-, trifluormetil-, amino-, (C^Cg)-alkilamino-, di-(C^-Cg)-alkilamino-, karbamoil-, (ϋχCg)-alkoxikarbonil-, szulfamoilcsoporttal és/vagy halogénatommal szubsztituált lehet.

9999

- 11 Az (I) általános képletű vegyületek sóin főleg a fiziológiailag elfogadható, nem-toxikus sókat értjük. Az ilyen sókat például savas csoportokat, például karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből képezhetünk alkálifém- és alkáliföldfémek, pl. Na, K, Mg, Ca vegyületeivel, továbbá fiziológiailag elfogadható szerves aminokkal. pl, trietilaminnal.

Bázikus csoportot, pl. aminocsoportot vagy guanidinocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből szervetlen vagy szerves savval savaddiciós sót képezhetünk. Alkalmas savak például: sósav, kénsav, foszforsav; karbonvagy szulfonsav, pl. ecetsav, citromsav, benzoesav, maleinsav, fumársav, borkősav vagy B-toluolszulfonsav.

A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására. Az eljárásra jellemző, hogy láncvégi karboxilcsoportot vagy annak reakcióképes származékát tartalmazó fragmenst szabad aminocsoportot tartalmazó megfelelő másik fragmenssel kondenzálunk, a további reakcióképes csoportok védelmére adott esetben bevitt védőcsoportokat lehasítjuk és a kapott (I) általános képletű vegyületből kívánt esetben fiziológiailag elfogadható sót képezünk.

A láncvégü karboxilcsoportot tartalmazó fragmens a (III) általános képletnek felel meg, mig a láncvégü szabad aminocsoportot tartalmazó fragmens a (IV) általános képletnek felel meg.

Az amidkótés kialakítására alkalmas módszereket például «·«« ·· · * « » ► « · · ·· « ·♦ ·· «· ·»4· ·

- 12 az alábbi irodalom tárgyalja: Houben-Weyl, Methoden dér organischen Chemie, 15/2. kötet: Bodanszky et al., Peptide synthesis, 2nd ed. (Wiley & Sons, New York 1976) , vagy Gross, Meienhofer, The Peptides. Analysis, synthesis, biology (Academic Press, New York 1979). Előnyösen az alábbi módszereket alkalmazzuk: az aktivészteres módszer, N-hidroxi-szukcinimidet vagy 1-hidroxi-benzotrizolt alkalmazva észterkomponensként; karbodiimiddel, igy diciklohexil-karbodiimiddel vagy propánfoszfonsavanhidriddel végzett kapcsolás; a vegyes anhidrid módszere, pivaloil-kloriddal (M. Zaoral, Coll.

Chem. Commun. , 1962, 27, 1273). A reagáltatást előnyösen közömbös oldószerben vagy oldószerelegyben végezzük, -20 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.

A (III) általános képletü karbonsavakat például a

365 992 sz. publikált európai szabadalmi bejelentés szerint állíthatjuk elő. A (IV) általános képletü, optikailag aktív aminokat, amelyekben R⁴, R⁵ és R⁶ jelentése a fenti, az optikailag aktív α-aminosavakból állíthatjuk elő, aminek során az aszimmetriás központ megmarad. Ismert módon N-védett aminosavaldehidet állítunk elő, és ezt aldolhoz analóg addiciós reakcióban megfelelő heteroarilalkil elemmel kapcsoljuk össze. Az N-védőcsoportok lehasítása után (IV) általános aminoalkoholt kapunk. Amennyiben R⁵ jelentése OH-csoport, szintén N-védett aminosavaldehid a kiindulási anyag, ezt majd telítetlen vegyületek aldolhoz analóg addiciós reakciója, alkalmas védőcsoportok bevezetése és ezt követő • · ·· · · • · 9 · * ·· ·· « ·* ·· 1* «»·· ·

- 13 epoxidálása utján a megfelelő közbenső termékké alakítjuk. Az OH-csoportot hordozó központ vonatkozásában diasztereomer-elegyet kapunk, amelyet ismert módon, például frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiás módszerrel szétválaszthatunk. A diasztereomerek tisztaságát HPCL módszerrel történik; az enantiomerek tisztaságát ismert módon úgy vizsgáljuk, hogy Mosher-származékokat készítünk (H. S. Mosher és mktsai, J. Org. Chem. 34 /1969/ 2543).

Az N-védett aminosavszármazékokat B. Castro és mktsai (Synthesis 1983.676) módszerével állítjuk elő.

Az aldolhoz hasonló addiciós reakciót (amelynek során az N-védett, előnyösen N-terc-butilkarbonil- vagy benziloxikarbonil-védőcsoportokkal védett aminosavaldehidhez kapcsoljuk a heteroaril-komponenst) bázissal szemben közömbös oldószerben (pl. éter, THF, DMF, DMSO vagy dimetoxietán) végezzük.

A heteroaril-komponens deprotonálásához bázisként alkálifém-alkoholátok, pl. kálium-O-terc-butilát, nátriummetilát, alkálifém-hidrid, így nátrium- vagy káliumhidrid, szerves fémbázisok, pl. butillitium, szek-butillitium,metillitium vagy fenillitium, nátriumamid, valamint nitro-gént tartalmazó szerves bázisok alkálifémsói, pl. litium-diizopropilamid alkalmazhatók.

Az (I) általános képletü vegyületek előállítása során szükséges előkészítési és utólagos műveletek, igy védőcsoportok bevezetése és lehasitása az irodalomból ismert (pl. T. W. Greene Protective Groups in Organic Synthesis’·) módszerek szerint történnek. Az (I) általános képletü vegyületek sóit szintén ismert módon állítjuk elő, pl. oly módon, hogy bázikus csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet alkalmas sav ekvivalens mennyiségével reagáltatunk. Ha racém karbonsavszármazékot alkalmazunk, sztereoizomer-elegyek, főleg diasztereomer-elegyek keletkeznek. Az elegyek ismert módon, például frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiásan szétválaszthatjuk.

A találmány szerint előállított (I) általános képletü vegyületek enzimgátló tulajdonságokkal rendelkeznek, főleg a renin enzim működését gátolják. A renin: az aszpartil-proteáz enzimek osztályába tartozó proteolitikus enzim, amelyet különböző ingerek következtében (pl. térfogatcsökkenés, nátriumhiány, β-receptor ingerlés) a vese juxtaglomeruláris sejtjei választanak ki a vérkeringésbe. Ott a máj által kiválasztott angiotenzinogénről lehasitja az angiotenzin-I nevű dekapeptidet, amelyet majd az angiotensin converting enzyme (ACE) angiotenzin-II-vé alakit. Az angiotenzin-II-nek lényeges szerepe van a vérnyomás szabályozásában, mert képes a vérnyomást közvetlenül, érösszehuzódés kiváltásával növelni. Emellett angiotenzin-II a mellékvesék aldoszteron-termelését serkenti, igy a nátrium-kiválasztás gátlásán keresztül növeli a sejtközti állómányban lévő folyadéktérfogatot, ami hozzájárul a vérnyomás emelkedéséhez. Ha a renin enzimes aktivitását gátoljuk, kevesebb anginotenzin-I keletkezik, igy kevesebb anginotenzin-II is képződik. Ezen aktív peptidhormon koncentrációjá * * ·

- 15 nak csökkenése a közvetlen oka annak, hogy a renin-gátlók a vérnyomást csökkentik.

A renin-gátlók hatékonysága in vitro teszttel ellenőrizhető, aminek során az angiotenzin-I képződésének csökkentését mérjük különböző rendszerekben (humán plazma, tisztított humán renin).

A mérés elve

Például mind renint, mind angiotenziogént tartalmazó humán plazmát 37 °C-on a vizsgálandó vegyülettel együtt inkubálunk, majd az inkubálás során keletkezett angiotenzin-I koncentrációját radio-immuno-assay módszerrel mérjük. A renin-inhibitor az angiotenzin felszabadítását gátolja.

A plazma előkészítése

Vért veszünk önkéntesektől, mintegy 0,5 litert személyenként (ASID Bonz und Sohn unterschleissheimi cég készülékével) , és jeges hűtés mellett olyan palackokban felfogjuk, amelyekből a levegőt részben eltávolitottuk. A vér aÍvadását 10 mM végkoncentrációjú EDTA-val gátoljuk. Sorvall típusú (HS 4 rotor) centrifugában a plazmát 3500 perc^-1 fordulatszám mellett 0-4 °C-on 15 percen keresztül centrifugáljuk; a centrifugálást szükség esetén megismételjük. Utána a plazmát óvatosan lepipettáljuk és alkalmas adagokban 30 °C-on lefagyasztjuk. A teszthez csak elegendően nagy renin-aktivitású plazmát alkalmazunk. Alacsony renin-aktivitású plazmát hidegkezeléssel (3 napon át -4 °C-on) aktiváljuk (a prorenin reninné alakul).

A teszt végrehajtása

Az angiotenzin-I-t a Renin-Maia-kit reagens-készlettel (gyártja:Serono Diagnostics S.A., Coinsins, Svájc) határozzuk meg. A plazma inkubálását a készlethez mellékelt használati utasítás szerint végezzük. Az alábbi összetételű elegyet inkubáljuk: 1000 μΐ plazma (0-4 °C-on felengedve)

100 μΐ 7,4 pH-jú foszfátpuffér ΙΟ^-4 M ramiprilat-tal μΐ PMSF-oldat μΐ 0,1 %-os Genapol PFIC μΐ DMSO ill. tesztpreparátum

A vizsgálni kívánt vegyületekből általában dimetil-szulfoxiddal 10“² M koncentrációjú oldatot készítünk és dimetilszulfoxiddal hígítjuk. Az inkubálásra kerülő elegy legfeljebb 1 % dimetil-szulfoxidot tartalmaz.

Az elegyet jeges hűtés mellett összekeverjük, majd 37 ’C-os vízfürdőn 1 örán át inkubáljuk. Egy elegyet inhibitor nélkül készítünk, ebből inkubálás nélkül 6 mintát veszünk (100-100 μΐ), az alkalmazott plazma kiindulási angiotenzin-I-tartalmának meghatározására.

A vizsgálni kívánt vegyületek koncentrációját úgy választjuk meg, hogy 10% és 90 % enzimgátlás közötti tartományban legyenek mérési pontjaink (legalább 5 koncentráció). Az inkubálási idő elteltével mindegyik elegyből 3-3 100 μΐes mintát veszünk, előre hütött Eppendorf-edényekben száraz jégen befagyasztjuk és kb. -25 °C-on az angiotenzin-I meghatározásáig (három minta középértéke)tároljuk.

angiotenzin-I radio-immuno-assay (RIA) • · ·

- 17 A Serono Diagnostics S.A.(Coinsins, Svájc) cég által gyártott RIA-kit használati utasítását pontosan követjük.

A kalibrációs görbe 0,2 ng/ml-tól 25 ng/ml-ig mutatja az angiotenzin-I koncentrációját. A plazma bázis-angiotenzin-tartalmát minden mérési értékből levonjuk. A plazma renin-aktivitását (PRA) ng Ang I/ml.óra egységben adjuk meg. A vizsgálni kívánt vegyület jelenlétében kapott PRA-értéket az inhibitor nélkül mért értékre (100 %) vonatkoztatjuk és %os maradék aktivitásként adjuk meg. A %-os maradék aktivitást az ordinátán, a vegyület koncentrációját a logaritmikus léptékű abszcisszán felvive olyan diagramot kapunk, amelyből a vegyület IC5Q-értéke leolvasható. Az itt leirt vegyületek az in vitro tesztben mintegy 10”⁵ - 10”¹⁰ mol/1 koncentrációban mutatnak gátlóaktivitást.

Renin-gátlók sóban szegény állatokban vérnyomás-csökkentést váltanak ki. Tekintettel arra, hogy a humán renin egyéb fajok reninjétől különbözik, az in vivő kísérletekhez főemlőseket vontunk be (marmozetek, rézusz-majmok). Ezeknek a reninje és a humán renin szekvenciában messzemenően egyezik. Furozemid intravénás beadásával endogén renin-kibocsátást indukáltunk, utána a vizsgálni kívánt vegyületeket folyamatos infúzióval adagoltuk, közben a vérnyomást és a szív frekvenciáját mérve. A találmány szerint előállított vegyületek mintegy 0,1...5 mg/kg (i.v.) dózistartományban hatásosak. Intraduodenális alkalmazás /gasztroszkop) esetén a dózis mintegy 1...50 mg/kg. Az (I) általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkentő gyógyszerkészítmények ható18 anyagaként, valamint szinelégtelenség kezelésében használ hatók fel. - - A HIV-proteáz önmagát vágja ki autokatalitikusan a GAGPOL-polipeptidből, utána a p55 előpeptidet a pl7, p24 és pl4 core-antigénekké hasítja. Ezért a HIV-proteáz esszenciális enzim, amelynek gátlása a vírus életciklusát megszakítja, szaporodását megszünteti.

Biológiai kísérletek azt mutatták, hogy a találmány szerint előállított vegyületek enzimgátló hatással rendelkeznek és vírus eredetű enzimeket, igy a HIV-proteázt is gátolják.Ez főleg a HÍV okozta megbetegedések megelőzése és kezelése szempontjából fontos. Az alkalmazott in vitro tesztekben az (I) általános képletü vegyületek mintegy 10”⁴ - 10“⁸ mol/1 koncentrációban mutattak gátló hatást.

A találmány az (I) általános képletü vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is kiterjed. A készítmények az (I) általános képletü vegyület hatásos dózisát, valamint a gyógyszergyártásban általánosan alkalmazott hordozó és egyéb segédanyagot tartalmazzák. Az alkalmazás intranazálisan, intravénásán, subkután, perorálisan történhet. A dózis a melegvérű fajától, a testtömegtől, életkortól és az alkalmazott módtól függ. A találmány szerint a gyógyszerkészítményeket önmagukban ismert oldási, keverési, granulálási vagy egyéb eljárásokkal állítjuk elő.

Orális alkalmazásnak szánt készítmények előállítására a hatóanyagot összekeverjük a szokásos hordozóanyagokkal, stabilizátorokkal vagy közömbös higitószerekkel, majd alkalmas adagolási formában (tabletta, drazsé, kapszulák, vizes, alkoholos vagy olajos szuszpenziók vagy vizes, alkoholos vagy olajos oldatok) kiszereljük. Közömbös hordozóként például gumi arabikum, magnézia, magnézium-karbonát, kálium-foszfát, tejcukor, glükóz, manézium-sztearil-fumarát vagy keményítő, különösen kukoricakeményitő kerülhet alkalmazásra. Száraz vagy nedves granulálást végezhetünk. Olajos hordozóabőnyakként például növénbyi és állati eredetű olajok, igy napraforgóolaj vagy csukamájolaj jöhet számításba.

Szubkután vagy intravénás alkalmazás céljára az aktív anyagot vagy fiziológiailag elviselhető sóját feloldjuk, szuszpendáljuk, emulgeáljuk, kívánt esetben a szokásos segédanyagokkal (oldódást elősegítő anyagok, emulgeátorok, egyéb segédanyagok) együtt. Oldószerként például az alábbiakat alkalmazhatjuk: viz, fiziológiás konyhasóoldat vagy alkoholok, például etanol, propanol vagy glicerin, továbbá cukoroldat, igy glükóz- vagy mannitoldat, vagy a felsoroltak elegyei.

Az alkalmazott rövidítések jegyzéke:

Boc terc-butoxikarbonil csoport

BuLi n-butil-litium

DCC diciklohexil-karbodiimid

DC1 Desorption Chemical Ionisation

DNP 2,4-dinitro-fenil-csoport

DME dimetoxi-etán

DMF dimetil-formamid

EE etil-acetát

FAB Fást atom bombarelment

HOBt 1-hidroxi-benzotriazol

M molekulacsúcs

MS tömegspektrum

NEM N-etil-morfolin

THF tetrahidrofurán

Trt trifenilmetil-csoport.

Az alábbi példákkal a találmányt közelebbről ismertetjük.

1. példa

N-{2S-[(3R-benzil-4-N-(morfolin-1-il-karbonil)-piperazin-1il)]-hexanoil}-(2S,3R,4S)-l-ciklohexil-3,4-dihidroxi-6-(2piridil)-2-hexilamin

a) (2S,3R,4S)-2-(terc-butoxikarbonil)-amino-l-ciklohexil-

3,4-dihidroxi-6-(2-piridil)-hexán

186 mg 2-pikolin 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -78 °C-on2,8 ml butillitiumot adunk. A hőmérsékletet szobahőmérsékletre hagyjuk emelkedni, utána az elegyet 30 percen át keverjük, majd -40 °C-ra hütjük. Az elegyhez 2 mmol (2RS,3R,4S)-3-terc-butildimetil-sziloxi-4-(terc-butoxikarbonil)-amino-5-ciklohexil-l,2-oxopentán (ismert a 189 203 sz. európai szabadalmi leírás 6. példájából) 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 10 órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk és metil-terc-butiléterrel extraháljuk. Betöményítés után a nyers terméket tetrahidrofuránban oldjuk, az oldathoz tetrabutil-ammónium-fluorid 1 mol/1 koncentrációjú tetrahidro • ·

- 21 furános oldatának 10 ml-jét adjuk és az elegyet 0 ’C-on 1 órán át keverjük. Utána vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk és az extraktumot betöményítjük. 300 mg (2S,3R,4S)-izomert MS(FAB)393 (M+H) és 240 mg (2S,3S,4S)izomert MS(FAB)393 (M+H) kapunk kovasavgélen végzett kromatografálás után.

b) N-{2S-[(3R-benzil-4-N-(morfolin-l-il-karbonil)-piperazin-l-il)]-hexanoil}-(2S,3R,4S)-l-ciklohexil-3,4-dihidroxi-6-(2-piridil)-2-hexilamin

200 mg (2S,3R,4S)-2-(terc-butoxikarbonil)-amino-lciklohexil-3,4-dihidroxi-6-(2-piridil)-hexán (la. példa szerinti vegyület), 3 ml trifluorecetsav és 3 ml vízmentes diklór-metán elegyét szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, és bepárlás után a maradékot 1 mol/1 koncenrtációjú NaHCO₃oldatban felvesszük. Az elegyet etil-acetáttal háromszor extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, és a bepárlás után kapott maradékot 2 ml vízmentes dimetil-formamidban oldjuk. Az oldathoz 205,8 mg 2-(3Rbenzil-4-N-(morfolin-l-il-karbonil)-piperazin-l-il)-hexánsavat (ismert a 365 992 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentés 38. példájából), 104,2 mg N,N'-diciklohexilkarbodiimidet és 103,4 mg 1-hidroxi-benzotriazolt adunk. Az oldat pH-értéke N-etil-morfolinnal 9-re állítjuk és az oldatot telített NaHC0₃-oldattal, vízzel, végül pedig telített NaCl-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékot kovasavgélen diklór-metán és metanol elegyével kromatogra• «· ·

- 22 fáljuk. 93,7 mg cím szerinti terméket kapunk.

MS(FAB) 678 (M+H)

2. példa

N-[2S-(3R-Benzil-4-terc-butoxikarbonil-2-keto-piperazin-l-il)-hexanoil]-(2S,3R,4S)-l-ciklohexil-3,4-dihidroxi-6-(2-piridil)-2-hexilamin

Az lb) példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 2-(3R-benzil-4-N-terc-butoxikarbonil-2-keto-piperazin-l-il)-hexánsavból (ismert a 365 992 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentés 43. példájából) és az la) példa szerinti vegyületből. MS(FAB) 679 (M+H)

3. példa

N-[3-(4-imidazolil)-2S-(3R-benzil-4-M-terc-butoxikarbonil-2-keto-piperazin-l-il)-propionil]-(2S,3R,4S)-1ciklohexil-3,4-dihidroxi-6-(2-piridil)-2-hexilamin

A cím szerinti vegyületet 3-(4-imidazolil)-2S-(3Rbenz i1-4-N-terc-butoxikarboni1-2-keto-piperaz in-1-i1)propionsavból (ismert a 365 992 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentés 45. példájából) és az la) pél,da szerinti vegyületből állítjuk elő az lb) példában leírtak szerint. MS(FAB) 703 (M+H)

4. példa

N-[2S-(3-((benziloxikarbonil) -amino)-3-fenilmetil-2oxo-l-pirrolidinil)-3-(4-imidazolil)-propionil)-(2S,3R,4S)- l-ciklohexil-3,4-dihidroxi-6-(2-piridil)-2-hexilamin.

Az lb) példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő a cím szerinti vegyületet (2S)-((3R,3S)-(benziloxikarbonil)• « · ·

- 23 ~ amino)-3-fenilmetil-2-oxo-l-pirrolidinil)-3-(4-imidazolil)propionsavból (ismert a 365 992 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentés 62. példájából) és az la) példa szerinti vegyületből. MS(FAB) 737 (M+H)

5. példa

N-[2S-(3S-(benziloxikarbonil)-amino)-3-fenilmetil-2oxo-l-piperidinil)-3-(4-imidazolil)-propionil]-(2S,3R,4S)-1ciklohexil-3,4-dihidroxi-6-(2-piridil)-2-hexilamin

A cím szerinti terméket (2S)-2-((1-terc-butoxikarbonil)-l-imidazol-4-il-metil)-3-((3S)-((benziloxikarbonil)amino)-3-fenilmetil-2-oxo-l-piperidinil)-ecetsav-litiumsóból (ismert a 365 992 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentés 84. példájából) és az la) példa szerinti vegyületből állítjuk elő az lb) példában leírt eljárással, majd a védőcsoportokat 1 ml tetrahidrofurán, 3 ml ecetsav és 1 ml víz elegyében lehasítjuk.

MS(FAB) 753 (M+H)

6. példa

N-[3-(4-tiazolil)-2-(3R-benzil-4-N-morfolin-l-ilkarbonil-2-keto-piperazin-l-il)-propionil]-(2S,3R,4S)-1-ciklohexil-3,4-dihidroxi-6-(2-piridil)-2-hexilamin

3-(4-tiazolil)-2-(3R-benzil-4-N-morfolin-l-il-karbonil-2-keto-piperazin-l-il)-propionsavból (ismert a 365 992 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentés 129. példájából) és az la) példa szerinti vegyületből állítjuk elő a cím szerinti vegyületet az lb) példában leírtak szerint.

MS(FAB) 733 (M+H) • ·

7. példa

N-[3-(4-tiazolil)-2-(3R-benzil-4-N-p-toluolszulfonil-2-keto-piperazin-l-il)-propionil]-(2S,3R,4S)-l-ciklohexil-3 ,4-dihidroxi-6-(2-piridil)-2-hexilamin

3-(4-tiazolil)-2-(3R-benzil-4-N-p-toluolszulfonil-2-keto-piperazin-l-il)-propionsavból (ismert a 365 992 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentés 130. példájából) és az la) példa szerinti vegyületből állítjuk elő a cím szerinti vegyületet az lb) példában leírtak szerint.

MS(FAB) 774 (M+H)

8. példa

N-[3-(4-tiazolil)-2-(3R-benzil-4-N-(N-metilpiperazinil)-szulfonil-2-keto-piperazin-l-il)-propionil]-(2S, 3R, 4S)-l-ciklohexil-3,4-dihidroxi-6-(2-piridil)-2-hexilamin

3-(4-tiazolil)-2-(3R-benzil-4-N-(N-metilpiperazinil)szulfonil-2-keto-piperazin-l-il)-propionsavból (ismert a 365 992 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentés 141. példájából) és az la) példa szerinti vegyületből állítjuk elő a cím szerinti vegyületet az lb) példában leírtak szerint. MS(FAB) 782 (M+H)

9. példa

N-[3-(4-imidazolil)-2-(3R-benzil-4-N-(N-metilpiperazinil)-szulfonil-2-keto-piperazin-l-il)-propionil](2S,3R,4S)-l-ciklohexil-3,4-dihidroxi-6-(2-piridil)-2-hexilamin

3-(l-N-terc-butoxikarbonil-4-imidazolil)-2-(3Rbenzil-4-Ν-(N-metilpiperazinil)-szulfonil-2-keto-piperazin• 4 *

1- il)-propionsav ból (ismert a 365 992 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentés 1. és 2. példájából) és az la) példa szerinti vegyületből állítjuk elő az lb) példában leírt eljárással, majd a védőcsoportok trifluorecetsavval diklórmetánban végzett lehasításáv al és az elegy extrahálással végzett feldolgozásával.

MS(FAB) 765 (M+H)

10. példa

N-[(2S)-((3S)-(N-metilpiperazinszulfonil)-amino-3fenilmetil-2-oxo-l-piperidinil)-3-(4-tiazolil)-propionil]- (2S, 3R, 4S) -l-ciklohexil-3,4-dihidroxi-6-(2-piridil)-2hexilamin

A cím szerinti terméket (2S)-((3S)-(N-metilpiperazinszulfonil)-amino-3-fenilmetil-2-oxo-l-piperidinil)-3(4-tiazolil)-propionsavból (ismert a 365 992 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentés 151. példájából) és az la) példa szerinti vegyületből állítjuk az lb) példában leírtak szerint. MS(FAB) 796 (M+H)

11. példa

N-[(2S)-3-(imidazol-4-il)-3-((3S)-(4-metilfenilszulfonil)-amino)-3-fenilmetil-2-oxo-l-piperidinil-propionil]-(2S,3R,4S)-l-ciklohexil-3,4-dihidroxi-6-(2-piridil)-2hexilamin.

(2S)-2-((1-terc-butoxikarbonil)-imidazol-4-ilmetil)-3-((3S)-(4-metilfenilszulfonil)-amino) -3-fenilmetil-

2- oxo-l-piperidinil-ecetsavból (ismert a 365 992 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentés 155. példájából) és az • ·

- 26 la) példa szerinti vegyiiletből állítjuk az lb) példában leírtak szerint, és utána a védőcsoportokat tetrahidrofurán, ecetsav és víz elegyében lehasítjuk. MS(FAB) 771 (M+H)

Claims

Szabadalmi igénypontok

1) R⁷ rövid szénláncú alkilcsoportot, amino-, alkilamino-, dialkilamino-, (alkoxialkil)(alkil)amino-, (alkoxialkoxialkil)(alkil)amino-, aril-, arilalkil-, aminoalkil-, N-védett aminoalkil-, alkoxicsoportot vagy alkoxi-, tioalkoxi-, alkilamino-, N-védett (alkil)amino- vagy dialkilaminocsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport vagy (a) általános képletü csoport, amelyben m értéke 1 és 5 közötti egész szám és R⁸ jelentése hidrogénatom, hidroxi-, alkoxi-, thioalkoxi-, alkoxialkoxi-, polialkoxi-,amino-, N-védett amino-, alkilamino-, Nvédett alkilamino vagy dialkilaminocsoport;, vagy (b) általános képletü csoport, amelyben R⁹ jelentése 0, S, S0₂, C=0 vagy R¹⁰N-, ahol R¹⁰ hidrogénatomot, N-védőcsoportot vagy rövid szénláncú alkilcsoportot jelent,

1. Eljárás (I) általános képletü vegyületek

-az (I) általános képletben

X jelentése N, 0 vagy =CH-, rí vagy nincs, vagy jelentése hidrogénatom, N-védőcsoport, arilcsoport, heterociklusos csoport vagy R⁷-Q általános képletü csoport, amelyben

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szimbólumok jelentése az alábbi:

R⁴: izobutil-, benzil- vagy ciklohexilmetilcsoport;

R⁵: hidrogénatom, (C1-C5)-alkil-, (Cg-C^Q)-aril-, (Cg-Cio)-aril-(C1-C4)-alkilosoport vagy hidroxilcsoport;

R⁶: olyan (II) általános képletü csoport, amelyben R¹⁶ hidrogénatom, (C1-C4)-alkil-, (C1-C4)-alkoxi-, (Ci~ C4)-alkiltio-, (C1-C4)-alkilamino-, hidroxi-, azidocsoport vagy halogénatom;

s jelentése 0, 1 vagy 2,

X: N vagy CH,

A és L: egymástól függetlenül nincs vagy -CH2-;

D jelentése C=O vagy CH2;

Y jelentése N,

R² jelentése hidrogénatom vagy benzilesöpört;

Z jelentése hidrogénatom, BOC-NH, CbZ-NH, p-toluolszulfonilamino-, 4-metilpiperazin-l-il-szulfonilamino-, 4-metilpiperazin-l-il-, N-metil-N-(4-metil31 piperazin-1-ilszulfonil)-aminocsoport:

R³: hidrogénatom, metil-, η-butil-, 4-imidazometil-, 4tiazolilmetil- vagy N-BOC-4-(imidazometil)-csoport;

n értéke 0.

valamint e vegyületek fiziológiailag elfogadható sói.

2) Q jelentése C=0 vagy CH₂, és X = N, ha R¹ jelentése N- védőcsoport, vagy jelentése R¹¹SO₂-, ahol R¹¹ jelentése aminocsoport, alkilamino-, dialkilamino-, rövid szénláncú alkil-,

A és

Y

R²

R³ halogénalkil-, aril-, p-bifenililcsoport, heterociklusos csoport vagy (RÍ2)2PO- általános képletű csoport, ahol R¹² jelentése alkoxi-, alkilamino- vagy dialkilaminocsoport,

L egymástól függetlenül nincs vagy jelentésük C=O, SO2 vagy Cinjelentése N vagy CH;

jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, cikloalkilalkil-, -CH2-R¹³-(CH2)q-R¹⁴ képletű csoport, és q lehet 0, 1 vagy 2 és _R13 nincs vagy jelentése 0, NH vagy S, amikor q értéke 1 vagy 2; és R¹⁴ jelentése alkilcsoport vagy heterociklusos csoport jelentése hidrogénatom vagy -RÍ⁵C(O)R¹⁶,-R¹⁵S(O)2R¹⁶vagy -R¹⁵-C(S)R¹⁶ képletű csoport, amelyben R¹⁵jelentése NH, -N(R^⁷)- , R^⁷ jelentése pedig rövidszénláncú alkilcsoport vagy benzilcsoport vagy CH2 és R¹⁶ jelentése alkoxi-, benziloxi-, alkilamino-, dialkilamino-, arilcsoport vagy heterociklusos csoport, jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkenil-, cikloalkylalkyl-, cikloalkenilalkil-, alkoxialkil-, tioalkoxialkil-,(alkoxialkoxi)alkil-, (polialkoxi)alkil-, aralkilcsoport vagy heterociklusos csoporttal szubsztituált alkilcsoport ;

értéke 0 vagy 1,

R⁴ jelentése hidrogénatom, (Ci-C₃o)-alkil-, (C₃-Cg)cikloalkil-, (C₃-C₈)-cikloalkil-(C₁-C₄)-alkil-, (C5-C12)-aril- vagy (Cg-Cjg)-aril-(Cx~C₄)-alkilcsoport,

R⁵ jelentése hidrogénatom, (Ci-Ciq)-alkil-, (Cg-Ci₂)aril-, (Cg-C₁2)-aril-(C₁-C₄)-alkil-, hidroxi- vagy aminocsoport;

R⁶ (II) általános képletű csoportot jelent, ahol

R¹⁸ jelentése hidrogénatom, (C1-C7)-alkil-, (Ci~C₄)alkoxi-, (Ci-C₄)-alkiltio-, (Ci~C₄)-alkilamino-, hidroxi-, azidocsoport vagy halogénatom és Hét jelentése 5-7 tagú heterociklusos gyűrű, amely lehet benzannelált, aromás, részben hidrogénezett vagy teljesen hidrogénezett, és heteroatomként az N, O, S, NO, SO és S0₂ csoportból egy vagy több maradékot tartalmaz és (C₃-C₄)-alkil-, allil-,(Ci~C₄)-alkoxi-, hidroxi-, amino-, mono- vagy di-(C₃-C₄)-alkilamino-, trifluormetilcsoporttal és/vagy halogénatommal lehet egyszeresen vagy kétszeresen, azonosan vagy eltérően szubsztituált, és s értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4 valamint fiziológiailag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy láncvégi karboxilcsoportot vagy annak reakcióképes származékát tartalmazó fragmenst szabad aminocsoportot tartalmazó megfelelő másik fragmenssel kondenzálunk, a további reakcióképes csoportok védelmére adott esetben bevitt védőcsoportokat lehasítjuk és a kapott (I) álta lános képletü vegyületből kívánt esetben fiziológiailag elfogadható sót képzünk.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jelle- mezve, hogy a szimbólumok jelentése az alábbi:

R⁴: izobutil-, benzil- vagy ciklohexilmetilcsoport;

R⁵; hidrogénatom vagy hidroxilesöpört;

R⁶: olyan (II) általános képletü csoport, amelyben R^⁸ jelentése hidrogén- vagy fluoratom, és Hét jelentése 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport, 2-, 4- vagy 5imidazolilcsoport vagy 2-oxazolinilcsoport, mely csoportok metil-, etil-, propil-, butil-, trifluormetil-, metoxicsoporttal, fluor-, klór- és/vagy brómatommal lehetnek subsztituáltak, s értéke 0, 1 vagy 2, valamint e vegyületek fiziológiailag elfogadható sói.

4. Eljáeás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletü vegyületet vagy annak fiziológiailag elfogadható sóját a gyógyszérgyártásban szokásos hordozó és egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.