JPS62258349A - 置換された４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸誘導体およびそれらの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 トリヘブテド誘導体およびそれらのレニン阻害剤として
の使用はヨーロッパ特許第Ａ−１５２２５５号明細書お
よびヨーロッパ特許第Ａ−１５５，８０９号明細畳によ
シ知られている。

試験管内および生体内において酵素であるレニンに対し
て極めて活性な阻害作用を有する新規な置換された４−
アミノ−３−ヒドロキシ酪酸銹導体が見い出された。

（ただし式中　Ｒ４は式… 〔ただし式中、 Ｒ５は水素または（Ｃ１−０７）−アルキルを表わし、
Ｒ６は水素または（自−０７）−アルキル、またはヒド
ロキシル、（０１〜０ｓ）−アルコキシ、（ａｌ−Ｃ５
）−アルキルチオ、カルボキシル、（Ｃ１〜ｃ５）−ア
ルコキシカルボニル、塩素、臭素、（ｃ１〜Ｏｓ）　−
アルキルアミノ、ジー（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルアミノ
、（０１〜Ｃ３）−アルコキシカルボニルアミノまたは
（０１〜Ｃ１５）−７ラルコキシカルポニルアミノでモ
ノ置換された（　ｃ　１−ｃ　７　）−アルキルを表わ
し、Ｒ７はａｌ）　　ムが（Ｃ２）　Ｋ定義されたとお
りであるならばＯＨを表わし、 Ｃ２）　　その他の場合にはＲ６と同様に定義されるか
またはＯＨを表わし、゛ ｎは０．１．２．３または４であ）、そしてＡｒは（０
６＜　１ａ　）−アリール（それは場合にょシ弗素、塩
素、臭素、沃素、ヒドロキシル、（ｃｌ＜７）−アルコ
キシ、（０１〜Ｃｙ）−アルキル、（０１り７）−アル
コキシカルボニル、アミン、（Ｃ！ｒｃ７）−アルキル
アミノ、ジー（０１〜Ｃ７）−フルキルアミノ、カルボ
キシル、カルボキシメトキシ、アミ／　−（Ｃｔ〜０７
）−アルキル、（Ｃ１〜ｃ７）−アルキルアミノ−（０
１〜Ｃ７）−アルキル、ジー（０１〜ｃ７）−アルキル
アミノ−（ｃ　１−ａ　７　）−アルキル、（０１〜０
７）−アルコキシカルボニルメトキシ、カルバモイル、
スルファモイル、（０１〜Ｃ７）−フルコキシスルホニ
ル、スルホおよびグアニジノメチルから成る群中よシ選
ばれた１個または２個の同一または異なった基によジ置
換されている）を表わすか、または少なくとも１個の炭
素原子、１〜３個の窒素原子および／または１個の硫黄
または酸素原子を環原子として含む５負または６員の単
環性芳香族複素環基または９員または１０員の双環性芳
香族複素環基を表わし、またＡｒＫ対しては−ｏ−ｔ−
介して結合していてもよい〕の基を表わし、 Ｒ１はｂｌ）　　存在しないかまたは水素を表わすか、 ｂ２）　　（Ｏｔ＜２ｏ）−アルキル（それは場合にょ
ジヒドロキジル、（Ｃ１〜ｃ７）−アルコキシ、（０１
〜Ｃ７）−アルカノイルオキシ、カルボキシル、　（Ｃ
！ｔ〜Ｃ７）−アルコキシカルボニル、（０１〜Ｃ３）
−アルカノイルオキシ、塩素、臭素、アミン、（０１〜
０ｙ）−アルキルアミノ、ジー（０１〜Ｃ７）−フルキ
ルアミノ、（０１〜Ｃ３）−アルコキシカルボニルアミ
ノおよび（０７〜Ｃ１１）−７ラルコキシカルポニルア
ミノから成る群中より選はれた１個、２個または３個の
同一または異なった基にょジ置換されている）、（Ｏｘ
−Ｏｓ）　−シクロアルキル、（０３＜ａ）−シクロア
ルキルー（０１〜０１ｏ）−アルキルまたは（０６〜Ｃ
１４）−アリール−（０１〜０ｓ）−アルキル（それは
場合によシそのアリール部分において弗素、ｔＪｌ、ｘ
ｉ、ヒドロキシル、（Ｃ１−０７）　−７ｋ　＝ｒキシ
、（０１〜０７）−アルキル、（０１〜０７）−アルコ
キシカルボニル、アミンおよびトリフルオロメチルから
成る群中より選ばれた１個または２個の同一または異な
った基によジ置換されている）を表わすか、または ｂ３）　　弐ｍ Ｒａ−Ｗ−（ＩＩＩ） 〔ただし式中、Ｗは−ｃｏ−、−ｏ−ｃｏ−、−５ｏ２
−または−ＮＨ−Ｃｏ−を表わし、そして Ｈａｄ水素、（Ｏｔ−Ｏｔｏ）−アルキル（それは場合
により１個または２個の不飽和結合を有してお夛、そし
て場合によジヒドロキジル、（Ｃ！　１−７　）−アル
コキシ、（０１間７）−アルカノイルオキシ、カルボキ
シル、（０１〜Ｃ７）−アルコキシカルボニル、塩素、
臭素、アミン、（０１〜ｃ７）−アルキルアミノ、ジー
（ｃ１〜０７）−アルキルアミノ、（ｃ１〜０ｓ）−フ
ルコキシ力ルポニルアミノ、（ｃ＋７−Ｊｏｌｓ　）−
アラルコキシカルボニルアミノおよび９−フルオレニル
メトキシカルボニルアミノから成る群中よシ選ばれた３
個までの同一または異なった基により置換されている）
、ＣＣｓ−０８）−シクロアルキル、（ｃ３〜０８）−
シクロアルキル−（０１〜０６）−アルキル、（０６ｎ
ｔ４）−アリール（それは場合によシ弗素、塩素、臭素
、沃累、ヒトはキシル、（０１〜Ｃ７）−アルコキシ、
（ｃ１〜０７）−アルキル、（０１〜Ｃ７）−アルコキ
シカルボニル、アミノ、場合によシ２個までのハロゲン
原子によジ置換されたアニリノおよびトリフルオロメチ
ルから成る群中よシ選ばれた１個または２個の同一また
Ｌ異なった基によフ置換されている）、（ｃ４〜Ｃ１４
）−アリール−（０１〜ｃ６）−アルキル（ただしその
アリール部分は適当な場合には上記アリールの場合と同
様に定義される）、またはへテロアリールまたはへテロ
アリール−（０１〜Ｃ６）−アルキル（たたしそれぞれ
の場合に芳香族複素環基はＲ４の場合のＡｒと同様に定
義される）を表わす〕の基を表わし、 Ａはｃｌ）式■ ＋１ Ｖ （ただし式中、ｐおよびｑは同一または異なりて、０．
１．２．３または４を表わし、そしてＲ８およびＲ９は
同一または異なりて、フェニル、２−または３−チェニ
ル、２−１３−またｌｄ、　４−ピリジル、１−１２−
または４−イミダゾリル、ＯＨまたは水素を表わす）の
基を表わすか、または。２）　　Ｎ末端がＲ１と結合し
ており、Ｃ末端がＢと結合しているような、フェニルア
ラニン、ヒスチジン、チロシン、トリプトファン、メチ
オニン、ロイシン、インロイシン、アスパラギン、アス
パラギン酸、β−２−チェニルアラニン、β−３−？エ
ニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、メチオニ
ンスルホン、メチオニンスルホキシド、２−ピリジルア
ラニン、６−ピリジルアラニン、シクロへキシルアラニ
ン、シクロヘキシルグリシン、１ｍ−メチルヒスチジン
、０−）チルチロシン、ｏ−ベンジルチロシン、ｏ−第
３プデルテロシン、フェニルグリシン、１−ナフチルア
ラニン、２−ナフチルアラニン、４−ニトロフェニルア
ラニン、２−フルオロフェニルアラニン、３−フルオロ
フェニルアラニン　４−フルオロフェニルアラニン、ノ
ルロイシン、１．２．３．４−テトラヒドロイソキノリ
ン−３−カルボン酸、ホモフェニルアラニン、ドーパ（
ＤＯＰＡ）、０−ジメチルドーパ、２−アミノ−４−＜
２−チェニル）−酪酸、２−アミノ−４−（３−チェニ
ル）−酪酸、３−（２−チェニル）−セリン、（６）−
デヒドロフェニルアラニンおよヒ（理−デヒドロフェニ
ルアラニンから成る群中よシ選ばれたアミノ酸基を表わ
し、 Ｂは（ｃ２）に定義されたようなアミノ酸基を表わし、 Ｒ２は水素、（０１〜０１ｏ）−アルキル、（ｃ４−ｃ
７）　−シクロアルキル、（０４〜Ｃ７）−シクロアル
キル−（ｃ１〜０ａ）−アルキル、（０６〜Ｃ１４）−
アリールまたは（Ｃｓ−Ｃ１４）−アリール−（０１〜
０４）−アルキルを表わし、そして Ｒ３は水素、（０１＜ｔｏ）−アルキル、（Ｏｓ−０１
ａ）−アリールまたは（０６〜０１４）−アリール−（
０１〜ｃ４）−アルキルを表わす）の化合物およびそれ
らの生理学的に許容しうる塩に関する。

Ｒ２、ヒドロキシルおよびＲ３にょシ置換、された炭素
原子はそれぞれの場合ＫＲ−１Ｓ−またはＲ，Ｓ−配置
を有する。

アルキルは直鎖状または分枝鎖状であってもよい。同様
のことはそれから誘導された基たとえばアルコキシ、ア
ルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アル
カノイルおよびアラルキル基ト またシクロアルキルはアルキルで置換すれた基たとえば
４−メチルシクロヘキシルまたは２．３−ジメチルシク
ロペンデルであると理解される。

（０６ｎｔ４）−アリールはたとえはフェニル、ナフチ
ル、ビフェニリルまたはフルオレニルであるが、フェニ
ルが好ましい。同様のことはそれから誘導された基たと
えばアリールオキシ、アロイル、アラルキルおよびアラ
ルコキシにも当てはまる。好ましいアラルキル基はベン
ジルおよびフェネチルである。

少なくとも１個の炭素原子、１〜３個の窒素原子および
／または１個の硫黄または酸素原子を環原子として有す
る５員または６員の単環性あるいＦｉ９員または１ｏ員
の双環性芳香族複素環基は、たとえばＩＣａｔｒｉｔｚ
ｋｙ氏等の［Ｏｈｅｍｉｅｄｅｒ　Ｅｅｔｅｒｏｃｙｃ
ｌｅｎＪ　（ベルリン、ハイデルベルグ、１９６８年）
、第３〜５頁に定義されているような芳香族複素環基で
あると理解される。単環性の芳香族複素環の例はチオフ
ェン、フラン、ビロール、イミダゾール、ピラゾール、
ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１．２
．４−トリアゾール、チアゾール、イソチアゾール、オ
キサゾールおよびインオキサゾールである。

双環性の芳香族複素環の例はベンゾチオフェン、ベンゾ
フラン、インドール、イソインドール、インダゾール、
ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、７タラ
ジン、キノキサリン、キナゾリンおよびシンノリンであ
る。ヘテロアリールから誘導された基たとえばヘテロア
リールオキシ、ヘテ胃アロイルおよびヘテロアリール−
アルキルに対しても同様の記載が適用される。

式■におけるアミノ酸ＡおよびＢは互いにアミド結合に
よシ結ばれておシ、これらは天然に存在するかまたは天
然に存在しないＬ−１Ｄ−またはＤＬ−配置を有する好
ましくはＬ−配置を有するα−アミノ酸である。基Ｒ４
のようなアミノ酸またはその誘導体に対しても同様のこ
とが当てはまる。

式■の化合物の塩は特に薬学的に使用しうる塩または無
毒性の塩であると理解すべきである。

そのような塩はたとえば酸基たとえばカルボキシルを含
有する式■の化合物からアルカリ金属またはアルカリ土
類金属たとえばナトリウム、カリウム、マグネシウムお
よびカルシウムを用いて、および生理学的に許容しうる
有機アミンたとえはトリエチルアミンおよびトリー（２
−ヒドロキシ−エチル）−アミンを用いて生成される。

塩基性の基たとえば７ミノ基またはグアニジノ基を含む
式■の化合物は無機酸たとえば塩酸、硫酸または燐酸、
および有機のカルボン酸またはスルホン酸たとえば酢酸
、くえん酸、安息香酸、マレイン酸、フマール酸、酒石
酸およびｐ−トルエンスルホン酸との垣を形成する。

好ましい式■の化合物は Ｒ５が水素またはメチルを表わし、そして／または Ｒ６が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、イソブチル、第２ブデル、（Ｃ１〜０５）−
フルコキシ力ルポニルメチル、（０１〜Ｃ３）−フルコ
キシ力ルポニルエチルまたはメチルチオエチルを表わし
、そして／またはＲ７はＡが（０２）Ｋ定義されたとお
りであるならば水素を表わすか、またはＯＨを表わし、
そして／または Ａｒカフエノキシ、フェニル、　　２−、　！ｌ−，’
２７’：は４−ピリジル、４−イミダゾリル、１−１３
−または４−イソキノリル、２−１３−または４−カル
ボキシフェニル、２−１５−−！たけ４−　（０１匂７
）−アルコキシカルボニルフェニル好ましくｔｊ３−／
）キシカルボニルフェニルまたは６−第３ブ１キシカル
ボニルフエニル、２−．３−２たは４−アミノフェニル
、モノ−またはジー（ｃ１間７）−アルキルアミノフェ
ニル好ましくは３−メチルアミノフェニルまたは３−ジ
メチルアミノフェニル、２−．３−ｔたは４−カルバモ
イルフェニル、３−スルファモイルフェニル、３−スル
ホフェニル、アミノ−（０１〜Ｃ７）−アルキルフェニ
ル好ましくは２−１３−”または４−アミツメテルフェ
ニル、３−（メチルアミノメチル）−フェニル、！１−
（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）−フェニル、（０１
〜０ｙ）−フルコキシカルボニルメトキシフェニル好ま
しくは２−１３−または４−メトキシカルボニルメトキ
シフェニルまたは第３ブトキシカルボニルメトキシフエ
ニル、２−１３−または４−カルボキシメトキシフェニ
ル、（０１〜Ｃ７）−アルコキシフェニル好ましくハ２
−１３−または４−メトキシフェニル、または２−１３
−’！たは４−グアニジノメチルフェニルを表わす場合
の化合物である。

Ｒ１は好ましくは存在しないか、水素′ｔ−表わすか、
または（０１〜Ｃｌ０）−アルキル、シクロはブチル、
シクロヘキシル、シクロペンテルー（Ｃ１〜０１ｏ）−
アルキル、シクロヘキシル−（Ｏｔ判１０）−アルキル
、場合により置換されたフェ二、ルー（０１図８）−ア
ルキル、Ｈ２Ｎ　−（０１〜０１０）　−７ｋ　ｄＰ　
ｋ、ＨＯ−（Ｃ！１−０１０）−アルキル、（０１〜（
４）　−７ルコキシ−（’１〜ｅ１ａ）−アルキル、（
０１〜Ｃ４）−アＡｔ’３キシカルボニル−（０１〜０
１ｏ）−アルキル、カルボキシ−（０１〜Ｃ１ｏ）−ア
ルキル、（０１〜Ｃロン−フルカッイルオキシ−（０１
〜Ｃ１ｏ〕−アルキル、（０１〜ｃ１１）−アルカノイ
ルたとえばｎ−デカノイル、ホルミル、アセチル、ピバ
ロイル、イソバレリルまたはイソブチリル、場合により
保護されたアミノ−（０１〜Ｃ１１）−アルカノイルた
とえば４−アミノブチリル、５−７ミノベンタノイル、
６−７ミノヘキサノイル、４−Ｎ−第６ブトキシ力ルポ
ニルアミノブテリル、５−Ｎ−第３ブトキシカルボニル
アミノペンタノイルまたは６−Ｎ−第３プトキシ力ルポ
ニルアミノヘキチノイル、ジー（０１〜Ｃｙ）−フルキ
ル−アミノ−（Ｃ１＜１１）−フルカッイルたとえばジ
メチルアミノアセチル、（０４〜Ｃ９）−シクロアルカ
ノイルたとえばシフ四プロパノイル、シクロブタノイル
、シクロアルカノイルまたはシクロアルカノイルｓ　＜
Ｃ６ｒ１ｏ）−アリールー（０１〜０１１）−アルカノ
イルたとえばフェニルアセチル、フェニルプロパノイル
またはフェニルブタノイル、２−（ｏ、ｏ−ジクロロア
ニリノ）−フェニルアセチル、２−（Ｎ−ベンジル−ｏ
、ｏ−’）クロロアニリノ）−フェニルアセチル、場合
によジハロゲン、（Ｃ１−０７）−アルキル、（０１〜
０ｙ）−アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ７）−アルコキシ
カルボニルにより置換されたベンゾイルたとえば４−り
京ロベンゾイル、４−メチルベンゾイル、２−メトキシ
カルボニルベンゾイルまたは４−メトキシベンゾイル、
ビｐ　ＩＪシル−−カルボニル、ビリジルー３−．ｆｌ
ルボニル、ベンジルスルホニル、（０１〜Ｃ１ｏ）−ア
ルコキシカルボニルたとえばメトキシカルボニルまたは
第５ブトキシカルボニル、ハロゲンで置換された（Ｃ１
〜０１ｏ）−アルコキシ力ルボニルタトえｌｆ、２．２
．２−トリクロロエトキシカルボニルまたは１，１−ジ
）ｆルー２．２．２−　）リクロロエトキシ力ルボニル
、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリ−／’　−（０１〜０４）−
アルコキシカルボニルたとえばベンジルオキシカルボニ
ルまた＃９−フルオレニルメチルカルボニル、（２８）
　−）ランス−４−ヒドロキシ−１−アセチルピロリジ
ニル−２−カルボニル、α−メトキシカルボニル−α−
ペンジルオキシカルボニルアミノアセテル、Ｎ−７セテ
ルー（２ＳＪａＳ−６ａ８）−オクタヒドロシクロペン
タ（５）ビロール−２−力ルボニルまたはＮ−７セテル
ー（２Ｒ，５＆Ｒ，６ａＲ）−オクタヒドロシクロペン
タ（５）ビロール−２−カルボニルを表わす。

基Ａ、ＢおよびＲ４に対して可能である好ましいアミ／
酸Ｈフェニルアラニン、ヒスチジン、チロシン、トリプ
トファン、メチオニン、ロイシン、インロイシン、アス
パラギン、アスパラギン酸、β−２−チェニルアラニン
、β−３−チェニルアラニン、４−クロロフェニルアラ
ニン、メチオニンスルホン、メチオニンスルホキシド、
２−ピリジルアラニン、３−ピリジルアラニン、シクロ
ヘキシルアラニン、シクロヘキシルグリシン、ｉｎ−、
Ｉｆルヒステジン、０−メチルチロシン、０−ベンジル
チロシン、０−第３ブチルチロシン、フェニルグリシン
、１−ナフチルアラニン、２−ナフチルアラニン、４−
ニトロフェニルアラニン、ノルロイシン、　　１，２．
３．４−ｙトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、
ホモフェニルアラニ／、２−アミノ−４−（２−チェニ
ル）−ｍ酸、（３）−デヒドロフェニルアラニンまたは
（ト）−デヒドロフェニルアラニンである。さらＫＡは
好ましくは（ｃｌ）に記載された式％式％ 本発明はさらに式■の化合物の製造法に関するものであ
シ、それは末端カルボキシル基全有するフラグメン）ま
たけその反応性銹導体を遊離のアミノ基を有する対応す
るフラグメントとカップリングさせ、適当な場合には他
の官能基を保護するために一時的に導入された保護基を
解裂し、そして適当な場合にはこのようにして得られた
化合物をその生理学的に許容しうる垣に変俟することか
ら成る。

末端カルボキシル基を有する式Ｉの化合物の７ラグメン
トはつぎの式Ｖａ〜Ｖｄ’ｔ’ｆｊする。

１−０Ｈ Ｒ１−Ａ−ＯＨ Ｒ’　−Ａ−Ｂ−ＯＨ 末端アミノ基を有する式！の化合物の７ラグメントはつ
ぎの式Ｍａ〜ｖ＋ａｆｔ有する。

２Ｎ−Ｒ アミドＭ会を生成するのく適当な方法はたとえはＨｏｕ
ｂｅｎ−Ｗｅｙｍ氏による「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ
　ｏｒｇａ−ｎｉｓｃｈｅｎ　ＯｈｅｍｉｓＪ第１５／
２巻に記載されており、エステル成分としてＮ−ヒドロ
キシーサクシンイミドを用いる活性エステル法、プロパ
ンホスホン酸無水物を用いるカップリングおよびピバロ
イルクロリドを用いる混合酸無水物法が好ましく使用さ
れる。

出発化合物として使用される式■ （ただし式中、ｎ　、　Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＡｒは
上記に定義されたとおりである）を有する光学活性のア
ミンの製造は光学活性のα−アミノ酸から出発して行わ
れ、その際それらの不斉中心は保持される。このために
はＮが保護されたアミノ酸アルデヒドを既知の方法で製
造し、それをアルドール様付加により対応するアリール
アルキル単位にカップリングさせ、Ｎ−保護基を解裂し
たのちに式■（ただし式中、Ｒ７＝ＯＨである）のアミ
ノ−アルコールが得られる。Ｒ７を有する不斉中心Ｋｍ
してジアステレオマー混合物が得られ、それは本来既知
の方法たとえば分別結晶またはクロマトグラフィーによ
シ分割される。

ジアステレオマーの純度は高速液体クロマトグラフィー
によりｖ：４べられ、そして鏡像異性体の純度はモシャ
ー誘導体に変換することによシ既知の方法で鯛べること
かできる（Ｈ，Ｓ、Ｍｏ５ｈｅｒ氏ら著「Ｊ、Ｏｒｇ、
ｌＯｈ８ｍ、Ｊ第６４巻第２５４３頁（１９６９年））
。

Ｎが保護されたアミノ酸アルデヒドはＢ。

Ｃａ５ｔｒｏ氏らの方法によυ製造される（１’−５ｙ
ｎｔｅｓｉｓＪ第６７６頁（１９８３年））。

Ｎが保穫されたアミ／“酸アルデヒド（好ましくはＮ−
第６ブトキシカルボニルおよびペンジルオヤシカルボニ
ル保護基）のアルドール様付加は適当な塩基に対して不
活性な溶媒たとえばエーテル、テトラヒドロフラン、ト
ルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
またはジメトキシエタン中で行われる。

アリールアルキル成分の脱プロトン化のために使用する
ことができる塩基はアルカリ金属アルコレートたとえば
カリウム〇−第３ブチレートまたはナトリウムメチレー
ト、アルカリ金属水素化物たとえば水素化す）　ＩＪウ
ムまたはカリウム、有機金属塩基たとえばｎ−ブチルリ
チウム、８−ブチルリチウム、メチルリチウムまたはフ
ェニルリチウム、ナトリウムアミドおよび有機窒素塩基
のアルカリ金属塩たとえはリチウムジイソプロピルアミ
ドである。

本発明による一般式Ｉの化合物中に含まれる置換された
４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸は文献既知であシ、Ｄ
、Ｈ，Ｒ１ｃｈ氏らの方法によシ製造される（「Ｊ、ｏ
ｒｇ、ｃｈｅｍ、　Ｊ　第４３巻ｉ＠３６２４頁（１９
７８年））。式■の化合物を製造するために必要な最初
の操作およびその後の操作たとえば保護基の導入および
解裂は文献既知であり、たとえばＴ、Ｗ、Ｇｒｅｅｎｅ
氏著［Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏ
ｒｇａｎｉｃ５ｙｎｔｈｅａｉｓ　Ｊに記載されている
。塩形成基を有する式■の化合物の塩は本来既知の方法
でたとえば塩基性の基を有する式■の化合物を化学量論
量の適当な醗と反応させることにより製造される。立体
異性体混合物％にラセミ形アミノ酸ＡおよびＢを使用し
た場合に得られるジアステレオマー混合物は一本米既知
の方法でたとえば分別結晶またはクロマトグラフィーに
よシ分割することができる。本発明によ、る式１の化合
物は酵素阻害作用を有する。特にそれらは天然に存在す
る酵素レニンの作用を阻害する。レニンは禎々の刺激（
容量欠如、ナトリウム欠乏、−一受容体刺激）の結果と
して胃の傍系球体細胞により血流中に分泌される一群の
アスパルチル−プロテアーゼから成る蛋白質加水分解酵
素である。それは血流中で肝から分泌されたアンギオテ
ンシノゲンからデカはブチドであるアンギオテンシン１
を解裂する。このアンギオテンシン１は「アンギオテン
シン変換酵素Ｊ　（ＡＣｊＫ）にょシアンギオテンシン
２に変換される。アンギオテンシン２は血管を収縮させ
ることによシ直接に血圧を増大させるので血液調節にお
ける重要な役割を演じている。それはまた副！によるア
ルドステロンの分泌を刺激し、そしてこの方法でナトリ
ウムの除去を抑制することによシ細胞外液の容量を増大
させ、その結果血圧を上昇させる。レニンの酵素活性阻
害剤はアンギオテンシン１の生成を低減させる効果ｔ−
有し、結果的にアン牛オテンシン２の生成を減すること
になる。この活性ペプチドホルモンの濃度を低下させる
ことが、レニン阻害剤の血圧低下作用発現の直接の理由
である。

レニン阻害剤の活性は試験管内試験により調べることが
できる。これらの試験でＦｉａ々の糸（ヒト血漿、ブタ
のレニン）においてアンギオテンシン１生成の低減を測
定する。このためにはたとえばレニンおよびアンギオテ
ンシノゲンの両方を含有するヒト血漿を供試化合物とと
もに３７℃でインキュベートする。つぎにインキュベー
ションの間に生成したアンギオテンシン１の濃度をラジ
オイムノアッセイにより測定する。本発明において記載
された一般式■の化合物は使用さｎた試験管内試験にお
いて約１０″″５〜１０−１０モル／リットルの酸度で
阻害作用を示す。

レニン阻害剤は動物において塩消耗を伴った血圧降下作
用を有する。ヒトレニンは他の棟のレニンとは異なるの
でレニン阻害剤の生体内試験のためＫは霊長類（キヌザ
ル、ベンガルザル）が使用される。キヌザルレニンおよ
びξドレニンは配列においてはほぼ同じである。内在性
しニア　（１）　分泌はフロセミドの静脈内注射により
刺激される。つぎに試験化合物を連続注入にょシ投与し
、それらの血圧および心拍数に及ぼす作用を測定する。

この場合本発明の化合物はｋｇあたシ約０．１〜５■の
投与量範囲の静脈内注射で活性である。本発明において
記載された一般式Ｉの化合物は抗高血圧剤として、また
心不全を治療するために使用することができる。

従ってまた本発明は式■の化合物の医薬としての使用お
よびこれらの化合物？含有する薬学的製剤に関する。ヒ
トにおける使用が好ましい。

薬学的製剤は無機または有機の薬学的に使用可能な賦形
剤とともに有効量の式Ｉの活性化合物を含有する。それ
らは鼻内にか、静脈内にか、皮下Ｋかまたは経口的に投
与することができる。

活性化合物の投与量は温血動物の種類、体重、年令およ
び投与方法による。

本発明の薬学的製剤は本来知られている氷解、混合、造
粒またはコー、ティング過程によシ製造される。

経口的使用形態の場合には活性化合物をこの形態に対し
て通常使用される添加剤たとえば賦形剤、安定剤または
不活性希釈剤と混合し、そして通常の方法によシその混
合物を適当な投与形態たとえは錠剤、複機錠剤、さし込
み式カプセル剤、水性、アルコール性または油性懸濁物
または水性、アルコール性また離油性溶液にする。使用
することができる不活性な賦形剤の例４アラビアゴム、
炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、ラクトース、グルコ
ース、マグネシウムステアリルフマレートまたは殿粉特
にとうもろこし殿粉である。処方は乾式また線混式顆粒
において行うことができる。可能な油性賦形剤または溶
媒の例は植物性または動物性油状物たとえばひまわ９油
およびたら肝油である。

皮下にかまたは静脈内に投与するためには所望によりこ
のために通常使用される物質たとえば可溶化剤、乳化剤
または他の補助剤とともに活性化合物またはその生理学
的に許容しうる塩を溶解するか、懸濁するかまたは乳化
する。可能な溶媒の例は水、生理食塩溶液またはアルコ
ールたとえばエタノール、プロパンジオールまたはグリ
セロールであり、さらにまた糖溶液たとえばグルコース
溶液またはマンニトール溶液または上記の種々の溶媒の
混合物である。

使用される略号の一覧 ＡＡ　　　　アミノ酸分析 Ａｃ　　　　アセチル ＡＣ！ＨＰＡ　　　Ｃ３Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ−３−
ヒドロキシ−５−シクロヘキシル−ペンタン酸 Ｂｏｏ　　　第３ブトキシカルボニル ＴＬＣ薄層クロマトグラフィー ＤＣＣジシクロへキシルカルボジイミドＤ？ＪＰ　　　
２．４−ジニトロフェニルＤＭＦ　　　ジメチルホルム
アミド ＤＭＳＯジメチルスルホキシド ＥＡ　　　酢酸エチル Ｅｔｏｃ　　　エトキシカルボニル ＦＡＢ　　　高速原子衝撃法 ＨＯＢｔ　　　１−ヒドロキシベンゾトリアゾールＩｖ
ａ　　　インバレリル Ｍ　　　分子ピーク ＭｅＯＨメタノール ＭＳ　　　　マススペクトル ＭＴＢ　　　メチル第６ブチルエーテルＲ，Ｔ、　　　
　室　　　温 ｍ　−ｐ　＊　　　　融　　　点 Ｓｔａ　　　　（３８，４８）　−４−アミノ−３−ヒ
ドロキシ−６−メチル−へブタン酸 Ｔｈｉ　　　β−２−チェニルアラニンＴＨＦ　　　テ
トラヒドロフラン ｚ　　　ベンジルオキシカルボニル アミノ酸に対して使用される他の略号ははプテド化学に
おいて一般的であシ、たとえば１ｆｕｒｏｐ、Ｊ、Ｂｉ
ｏａｈｅｍＪ　ＩＫ　１３８巻第９〜３７頁（１９８４
年）に記載されているような３文字のコードに相当する
。特に記載しない限りアミノ酸は常にＬ−配ｔｔ−有す
るものとする。

以下に実施例をあげて説明するが、本発明はそれらによ
り限定されるものではない。

実施例　１ Ｂｏｃ　−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ−８ｔａ−Ｎ−［（Ｉｓ　、
　２Ｒ８）　−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（２
−ピリジル）−プロピル］−アミド Ｊ）ＱＣ−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ（ＤＮＰ）−８Ｔａ−Ｎ−Ｃ
（１Ｂ、２Ｒｓ）　−２−ヒドロキシ−１−メチル−６
−（２−ピリジル）−プロピル〕−アミド１４０１ｇを
ＤＭＦ　７−中でｔオフエノール０．６−とともに室温
で２時間攪拌する。この混合物を真空下で濃縮し、そし
て残留物をジイソプロピルエーテルで３回温浸する。

シリカゲルクロマトグラフィー（移動相酢酸エテル／メ
タノール３：１）に付し、生成物を含有するフラクショ
ンを濃縮したのち上記の表題化合物が無色粉末として得
られる。Ｒｆ（酢酸エテル／メタノール３　：　１　）
　＝０．５　　ＭＳ（ＩＦＡＢ）ニア０８（Ｍ＋１）。

出発物質であるＢｏａ　−Ｐｈｉ−Ｅｌｉｇ（ＤＮＰ）
−８ｔａ　−Ｎ　−Ｃ＜　１ｓ　ａ　２Ｒ８）　−２−
ヒドロキシ−１−メチル−３−（２−ピリジル）−プロ
ピルツーアミドはっぎの操作法によシ製造される。

ａ）ＴＨＦ４−中のＤＣｏ　７７１９′ｆｒＴＨ１＋’
　６−に溶解したＢｏａ　−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ（ＤＮＰ）
−ＯＨ１９３Ｑ、Ｈ−ｅｔａ−Ｎ−Ｃ（１Ｂ、２Ｒ８）
　−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（２−ピリジル
）−プロピルツーアミド１１０叩およびＨＯＢｔ　７０
　ｍ１１Ｆに０〜５℃で満願する。室温で４時間保持し
たのちこの混合物ｔ−濾過し、ｆ液を濃縮し、そして残
留物を酢酸エチルに溶解する。その溶液を２Ｎ水性炭酸
カリウム溶液で２回、そして水で１回抽出し、抽出液を
硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空下で濃縮する。

シリカゲルクロマトグラフィー（移動相酢酸エチル／メ
タノール１０：１）に付すと上記の表題化合物が淡黄色
粉末として得られる。

Ｒｆ（酢酸エチル／メタノール１０　：　１　）＝０．
３、ＭＳ（ＰＡＢ）　：　８７４（Ｍ＋１　） ｂ）　　Ｈ−１３ｔａ−Ｎ−［：（ＩＳｔ２Ｒ８）−２
−ヒドロキシ−１−メチル−３−（２−ピリジル）−プ
ロピルツーアミドの製造 Ｂｏａ−８ｔａ−Ｎ−［：（１８，２Ｒ８）　−２−ヒ
ドロキシ−１−メチル−３−（２−ピリジル）−プロピ
ルツーアミド２１１１ｇをジオキサン５−に溶解する。

塩化水素で飽和したジオキチン１ｏ−を氷冷しながら満
願する。室温で３時間保持したのちこの混合物をＸ９下
で濃縮し、残留物を水に溶解し・その溶液をメチレンク
ロリドで１回抽出し、抽出液を飽和の水性炭酸ナトリウ
ム溶液でｐＨ９となし、そしてメチレンクロリドで３回
抽出する。

硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮すると上記の
表題化合物が無色泡状物として得られる。このものはさ
らに精製しないでつぎのカップリング段階で使用するこ
とができる。

ＭＳ（ＰＡＢ）：３２４（Ｍ＋１）。

ｃ）　　Ｅｏｃ　−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ（ＤＮＰ）−ＯＨの
製造上記の表題化合物はＢｏａ−Ｐｈｅ−ＯＮＳｕｃｃ
およびＨ−ＨＩＢ　（ＤＮＰ）−０Ｈから活性エステル
法によシ製造される（１’−Ｊ、Ａｍｅｒ、Ｏｈｓｍ、
Ｓｏｃ、　Ｊ第８６＠ｉ％１８３９頁を参照）。

ｄ）　　Ｂｏａ−ｅｔａ−Ｎ−Ｃ（１８，２Ｒ８）−２
−ヒドロキシ−１−メチル−６−（２−ピリジル）−プ
ロピルツーアミンの製造 上記の表題化合物はａ）法と同機にしてＥｔｏｃ　−Ｂ
ｔａ−ｏＨ（「Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃ！ｈｅｍ、コ第４５
巻第３６２４員（１９７８年）によｐｉ造）６７５ｍｇ
、Ｎ−Ｃ（１ｓ、２Ｒｓ）　−２−ヒドロキシ−１−メ
チル−３−（２−ビ！Ｊ　シル）−プロピル〕−７ミｙ
４００ｍｇ、ＨＯＢｔ　５００１１ｉ＋およびＤＣＣ５
５０１Ｉｇから無色無定形の粉末として得られる。

Ｒｆ（酢酸エテル／メタ／−＃２５：１）＝α３、ＭＳ
（ＦＡＢ）　：４２４　（Ｍ＋１　）。

ｅ）　　Ｎ（（ＩＳ、２Ｒ８）−２−ヒドロキシ−１−
メチル−３−（２−ピリジル）−プロピルツーアミンの
製造 上記の表題化合物はｂ）と同様にして１３ｏｃ　−（２
Ｒ８，３Ｓ）−３−ＣＩ　−（２−ピリジル）−２−ヒ
ドロキシ〕アミン１゜Ｏｆから出発し無色油状物として
得らｎる。

ＭＢ（ＦＡＢ）　：　３２４（Ｍ＋１　）ｆ）　　Ｂｏ
ａ−Ｎ−Ｃ（１８，２Ｒ８）−２−ヒドロキシ−１−メ
チル−３−（２−ピリジル）−プロピルツーアミンの製
造 ｎ−へキチン中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液５
４−を無水テトラヒドロフラン６〇−中のピコリン８．
１ｔの溶液にアルゴン下−３０Ｃで滴加する。室温で３
０分間保持したのち濃赤色の溶液を一１０℃に冷却し、
そして無水テトラヒドロフラン６〇−中のＢｏａ−アラ
ニナール（１’−８ｙｎｔｈｅｓｉｓ　Ｊ第１９８６巻
県６７６頁によシ製造する）７．５ｆｔ−滴加する。つ
ぎにこの混合物を室温で１５分間攪拌し、氷水１００−
を加え、そしてその混合物を酢酸エチルで３回抽出する
。

有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空下で濃
縮する。シリカゲルクロマトグラフィーに付すと上記の
表題化合物が無色油状物として得られ、そのジアステレ
オマー比Ｆｉ１：２である。

Ｒｆ（ＫＡ）＝Ｏｉ　　　ＭＳ（ＦＡＢ）：２６７（Ｍ
＋１）。

実施例　２ Ｂｏａ−Ｐｈｏ−Ｈｌｅ−ＡＯＨＰＡ−Ｎ−Ｃ（１ｓ　
、　２Ｒ８）　−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（
２−ピリジル）−プロピルクーアミド ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈ２Ｓ（ＤＮＰ）−ＡＯＨＰＡ−Ｎ−
（（ＩＢ、２Ｒ８）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３
−（２−ピリジル）−プロピルクーアミド１５０　Ｑを
実施例１と同様にしてチオフェノールと反応させると上
記の表題化合物が得られる。

Ｒｆ（酢酸エデル７メタノール４：１）＝０．３Ｍ５（
ＦＡＢ）ニア４８（Ｍ＋１） ａ）　　Ｂｏａ　−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ（ＤＮＰ）−ＡＣＨ
ＰＡ−Ｎ−Ｃ（１８，２Ｒ８）−２−ヒドロキシ−１−
メチル−６−（２−ピリジル）−プロピルクーアミド メチレンクロリド３−中のビパａイルクロリド９３μｔ
をメチレンクロリド１５−中のＢｏａ　−Ｐｈｅ−Ｈｌ
ｓ（ＤＮＰ）−０Ｈ３９０ｍｇ、ピリジン６１　μＬお
よびＮ−エテルピペリジン１００μｔの溶液に一１０℃
で滴加する。この混合ｄ／ｌＪｆ：＋５〜１０℃で２０
分間攪拌し、−１５℃に冷却し、そしてメチレンクロリ
ド５ｄ中のＨ−Ａｃａｐａ−Ｎ−［：（１ｓ、２Ｒｓ）
　−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（２−ピリジル
）−プロピルクーアミド２５０Ｑ’ｊｌ：滴加する。こ
の混合物を室温で３時間攪拌し、真空下で濃縮し、そし
て残留物を酢酸エチル１２０−に溶解する。

この混合物を２Ｎ水性炭酸カリウム溶液で３回、そして
水で１回抽出し、抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、そ
して真空下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー
（移動相酢酸ニブル／メタノール７：１）に付すと上記
の表題化合物が淡黄色扮宋として得らｎる。

Ｒｆ（酢酸エチル／メタノール７：１）＝０．４Ｍ５（
ＦＡＢ）：９１４（Ｍ＋１） ｂ）　　Ｆｌ−ＡＣＨＰＡ−Ｎ−ＣＣＩＢ、２ＲＦＪ）
−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（２−ピリジル）
−プロピルクーアミド Ｂｏａ　−ＡｃＨＰＡ−Ｎ−［（１Ｂ、２Ｒ８）　−２
−ヒドロキシ−１−メチル−６−（２−ピリジル）−プ
ロピルクーアミド４５０１９を実施例１ｂ）と同様にし
てジオキサン／塩化水素と反応させると上記の表題化合
物が得らｎる。

ＭＳ（ＦＡＢ）：３６４（Ｍ＋１） ｃ）　　Ｂｏａ−ＡｃＨＰＡ−（２Ｒ８，３Ｓ）　−３
−ＣＩ　−（２−ピリジル）−２−ヒドロキシブｔル〕
−アミド実施例１ａ）と同様にＤＣＩＣ／ＨＯＢｔ　’
）用いてＢｏｃ−ＡｃＨｐＡ−ＯＨ（「ｙ、Ｍｅｄ、　
Ｏｈｅｍ、　Ｊ第２８巻第１７７９頁（１９８５年〕に
よシ製造する）　６４０　ａｆｌおよびＮ−［（ＩＪ２
Ｒ８）　−２−ヒドロキシ−１−メチル−５−＜２−ピ
リジル）−プロピルクーアミン５００　Ｑをカップリン
グさせる。シリカケ゛ルクロマトグラフイー（移動相酢
酸エチル／メタノール１０：１）Ｋ付すと上記の表題化
合物が無色粉末として得られる。

Ｒｆ（酢酸エテル／メタノール１０：１）冨０．５ＭＳ
　（ＦＡＢ）　：　４６４　（Ｍｌ　）実施例３〜８の
化合物はＨ−ＡＣＨＰＡ−Ｎ−（（１８，２Ｒ８）−２
−ヒドロキシ−１−メチル−３−（２−ピリジル）−プ
ロピルクーアミドおよび対応するジペプチド誘導体から
出発し、実施例２と同様にして製造される。

実鯖Ａ　　　化合物 プロピルクーアミド 一プロピル〕−アミド 実施例　９ （２８）−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピオニル−
Ｈ１＆−ＡＣＨＰＡ−Ｎ−（（１Ｂ、２ＲＥｌ）　−２
−ヒドロキシ−１−メチル−３−（２−ピリジル）−プ
ロピルツーアミド （２８）−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピオ＝　ル
ー　Ｂｉｇ（ＤＮＰ）−ＡＣＨＰムーＮ−（：（１８，
２Ｒ８）　−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（２−
ピリジル）−プロピルクーアミド１３０■を実施例１と
同様にしてチオフェノールと反応させると上記の表題化
合物が得られる。

Ｒｆ（酢酸エチル／メタノール／メチル第６ブチルエー
テル１：１：１）”０．３ ＭＳ（ＦＡＢ）　：　６４９（Ｍ＋１　）ａ）　　（２
Ｂ）−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピニル−Ｈｌｓ
（ＤＮＰ）−ＡＣＨＰＡ−Ｎ−〔（１Ｂ、２Ｒ８）−２
−ヒドロキシ−１−メチル−３−（２−ヒリＵル）−プ
ロピルクーアミド （２Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニループロヒオ；ｙ　
ｆＱ　（「Ｊ、Ａｍ、ｏｈｅｍ、ｓｏｃ、Ｊ第８６巻第
５３２９頁（１９６４年）によシ製造する）　８３１１
９およびＨ−Ｈｌｓ−（ＤＮＰ）−ＡＯＨＰＡ−Ｎ−（
：（１８，２Ｒ８）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３
−（２−ピリジル）−プロピルツーアミド３００呼を実
施例１ａ）と同様にしてＤＣ！Ｏ／ＨＯＢｔと反応させ
ると上記の表題化合物が得られる。

Ｒｆ（酢酸エテル／メタノール８：１）＝α３ＭＢ（Ｆ
ＡＢ）：８１５（Ｍ＋１） ｂ）　　Ｈ−Ｈｌｓ−（ＤＮＰ）−ＡＯＨＰＡ−ト［（
１Ｂ、２Ｒ８）　−２−１＝ト四キシ−１−メチル−３
−（２−ビリジ／Ｉ／）−プロピルクーアミド Ｂｏｏ−）１１ａ（ＤＮＰ）−ＡＯＨＰＡ−Ｎ−［（１
Ｂ、２Ｒ１３）　−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−
（２−ピリジル）−プロピルクーアミド５５０　ｍｙを
実施例１ｂ）と同様にしてジオキチン／塩化水素と反応
させると上記の表題化合物が得られる。このものは精製
することなくさらに反応させられる。

ＭＳ（ＦＡＢ）：６６７（Ｍ＋１） ｃ）　　Ｂｏａ−Ｈｌｓ（ＤＮＰ）−ａＯＢＰＡ−Ｎ−
（（１８，２Ｒ８）−２−ヒドロキシ−１−メチル−６
−（２−ピリジル）−プロピルクーアミド Ｂｏａ−Ｈｌｓ（ＤＮＰ）　−ＯＨ２９０１９およびＨ
−ＡＯＨＰＡ−Ｎ　−（（ＩＢ、２Ｒ８）　−２−ヒド
ロキシ−１−メチル−３−（２−ピリジル）−プロピル
クーアミド２５０ＪＩｆＩを実施例２ａ）と同様にして
ピパロイルクロリドをカップリングさせる。シリカゲル
クロマトグラフィー（酢酸エテル／メタノール４：１）
Ｋ付すと上記の表題化合物が淡黄色粉末として得られる
。

Ｒｆ（酢酸ニブに／）　／　／−ｋ　４　：、１　）＝
０．４Ｍ８（Ｆ’ＡＢ）　：　７６７（Ｍ＋１）実施例
　１０ （２Ｅ＋）−ヒドロ＊シー３−フェニルプロピオニル−
Ｈｌｅ−ＡＯＩＩＩＰＡ−ＩＪ−（（１Ｂ）　−１−メ
チル−５−（２−ピリジル）−プロピルクーアミド ２　（８）−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピオニル
−Ｈｌｓ（、ＤＮＰ）−ＡＯＨＰＡ−Ｎ−［（１Ｂ）−
１−メチル−３−（２−ピリジル）−プロピル］−アミ
ド２３２■を実施例１と同様にしてチオフェノールと反
応させると上記の表題化合物が得られる。

Ｒｆ（酢酸エテル／メタノール／メチル第３ブチルエー
テル１：１：１）冨０．４ Ｍ＋３（ＦＡ３）：６３３ＣＭ＋１） ａ）　　（２Ｂ）−ヒドロキシ−３−７エニルーブロビ
オ＝　ルーＨ１ｓ（ｐＮｐ）−Ａｃａｐａ−ｓ−［（１
ｓ）−１−／チルー３−（２−ピリジル）−プロピルツ
ーアミド Ｈ−ＨＡ　＃　（Ｉ）ＮＰ）−Ａ　ＤＨＰＡ−トＣ（１
Ｂ）−１−メチル−３−（２−ピリジル）−プロピルク
ーアミド１６７すおよび（２８）−ヒドロキシ−３−フ
ェニル−プロピオン酸６１ｑを実施例１ａ）と同様にし
てＤＣＣ／ＨＯＢｔと反応させると上記の表題化合物が
得られる。

Ｒｆ（酢酸エテル／メタノール８：１）−０，４Ｍ５（
Ｉｉ’ＡＢ）ニア９９（Ｍ＋１）ｂ）　　Ｈ−Ｈｌｓ（
ＤＮＰ）−ＡＯＨＰＡ−Ｎ−（１Ｂ）　−１−／　ｆ　
ｋ　−３−（２−ピリジル）−プロピルクーアミドＢＯ
Ｃ−Ｈ１８（ＤＮＦ）−ＡＣＨＰＡ−Ｎ−［（１５）−
１−メチル−３−（２−ピリジル）〜プロピルツーアミ
ド２０２　Ｑを実施例１ｂ）と同様にしてジオキチン／
塩化水素と反応させると上記の表題化合物が得られる。

このものは精製することなくさらに反応させられる。

ＭＳ　（ＦＡＢ）　：　６５１　（Ｍ＋１　）ｃ）　　
Ｂｏａ−Ｈｌｓ（ＤＮＰ）　−ＡＣＨＰＡ−Ｎ−（（１
Ｂ）−１−メチル−３−（２−ピリジル）−プロピル〕
−アミ　ド ａ−ＡｃＨｐＡ−Ｎ−［（１ｓ）　−１−）　ｔ　／ｌ
／　−３−（２−ピリジル）−プロピルクーアミド６６
０１１９およびＢｏａ−Ｈｌｓ（ＤＮＰ）−ＯＨ８００
ｍｇを実施例２ａ）と同様にしてピパロイルクロリドと
カップリングさせる。

シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ニブル／メタノー
ル４：１）に付すと上記の表題化合物が淡黄色粉末とし
て得られる。

Ｒｆ（酢酸エチに／　／　ＩＩ　／−ル４　：　１　）
＝０．５Ｍ５（ＦＡＢ）　：　７５１　（Ｍ＋１）ａ）
　　Ｈ−ＡＯＨＰＡ−Ｎ−〔（’ｔｓ）−１−メチル−
３−（２−ピリジル）−プロピルクーアミド Ｂｏａ−ＡｃＨｐＡ−Ｎ−Ｃ（１Ｂ）　−１−メチル−
３−（２−ピリジル）−プロピル］−アミド９４０　ｍ
ｇを実施例ｉｂ）と同様にしてジオキサン／塩化水素と
反応させると上記の表題化合物が得られる。このものは
精製することなくさらに反応させられる。

ｅ）　　Ｂｏａ−Ａ（ＨＩ’Ａ−Ｎ−（（１Ｂ）　−１
−メチル−６−（２−ピリジル）−プロピルクーアミド Ｂｏａ−ＡＯＨＰＡ−ＯＨ２，ＯｆおよびＮ−［（１８
）　−１−メチル−３−（２−ピリジル）−プロピル〕
−アミン０．９５ｆを実施例１ａ）と同様にしてＤＯＯ
／ＨＯＢｔ　ｔ−用いてカップリングさせる。シリカゲ
ルクロマトグラフィー（移動相酢酸エチル）に付すと上
記の表題化合物が無色粉末として得られる。

Ｒｆ（酢酸エチル）＝αＩ　　ＭＳ（ＦＡＢ）：４４８
（Ｍ＋Ｏｆ）　　Ｎ−（（１５１）　−１−メチル−３
−（２−ピリジル）−プロピルクーアミン Ｎ−１：　（１８）　−１−メチル−５−（２−ピリジ
ル）−プロピルクーアミン１７．ＩＰ１にジオキサン１
００−に溶解し、そして塩化水素で飽和したジオキサン
２００−を滴加する。室温で２時間保持したのちこの混
合物を真空下で濃縮し、残留物を水に溶解し、その溶液
をメチレンクロリドで１回抽出し、抽出液を飽和の水性
炭酸ナトリウム溶液で１）Ｈ９となし、そしてメチレン
クロリドで３回抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥し、そ
して真空下で濃縮すると上記の表題化合物が無色泡状物
として得られる。このものは精製することなくさらに使
用することができる。

Ｒｆ（アセトン／メタノール２：１．１％トリエｔルア
ミン）冨０．２ ＭＳ：ｉ５１（Ｍ＋１） 貯蔵するため釦はモノ埴酸塩を製造し、そしてイソプロ
パツールから再結晶する。ｍ、ｐ、１８７℃。

ｇ）　　Ｂｏｃ　−Ｎ−Ｃ（１８）　−１−メチル−６
−（２−ピリジル）−プロピルクーアミン Ｂｏａ−Ｎ−（（１Ｂ）　−１−メチル−３−（２−ピ
リジル）−２−プロペニルツーアミド１９．２Ｆｉエタ
ノール１００ｄ中でパラジウム−Ｒ素１．９ｔ＠用いて
常圧で水素添加する。上記の表題化合物が無色固形物と
して得られる。

Ｒｆ（酢酸エテル／ジイソプロピルエーテル２：１）＝
０．１ ｍ、ｐ、８　２　℃ ｈ）　　Ｂｏａ−Ｎ−Ｃ（１８）　−１−メチル−３−
（２−ピリジル）−２−プロペニル〕−７ミド ２−ピコリル−トリフェニルホスホニウムクロ’）ド５
７．６ｆおよびカリウム第５ブｆｒ７−）１０．３ｆｉ
アルゴン下無水テトラヒドロフラン中室温で３時間攪拌
する。無水テトラヒドロフラン中のＢｏｏ−７ラニナー
ル（ｒｓｙｎｔｈｅａｉｓＪ第１９田巻第６７６頁にょ
シ製造される）１５．２Ｆの・溶液を室温で満願する。

室温で３０分間保持したのちこの混合物を真空下で濃縮
し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（移
動相ジイソプロピルエーテル）に付すと上記の表題化合
物が無色固形物として得られる。

Ｒｒ（ジイソプロピルエーテル）４０．２ＭＳ：２４９
（Ｍ＋１）　　ｍ、ｐ、：　９２〜ｂ笑施例　１１ （２Ｓ）−ヒドロキシ−５−（２−ｆ−エニル）−プロ
ピオ＝　ルー　Ｈｌｓ　−ＡＣＨＰＡ−Ｎ−［（Ｉｓ）
　−１−メｙ　ルー３−（２−ピリジル）−プロピル］
−アミド上記の表題化合物は実施例９と同様にして製造
され、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（移動相酢
酸エテル／メタノール／メチル第３ブチルエーテル１：
１：１）に付すと無色粉末が得られる。

Ｒｒ（酢酸エチル／メタノール／メチル第３ブチルエー
テル１：１：１）＝０．４ ＭＳ（ＦＡＢ）：６５９（Ｍ＋１） 実施例１〜１０の化合物の分析データは表１に要約して
示される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （ただし式中、Ｒ＾４は式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔ただし式中、 Ｒ＾５は水素または（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキルを表
   わし、 Ｒ＾６は水素または（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキル、ま
   たはヒドロキシル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）−アルコキシ、
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿５）−アルキルチオ、カルボキシル、（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿５）−アルコキシカルボニル、塩素、臭素
   、（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿５）−アルキルアミノ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）−ア
   ルコキシカルボニルアミノまたは（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿５
   ）−アラルコキシカルボニルアミノでモノ置換された（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキルを表わし、 Ｒ＾７はａ＿１）Ａが（Ｃ＿２）に定義されたとおりで
   あるならばＯＨを表わし、 ａ＿２）その他の場合にはＲ＾６と同様に定義されるか
   またはＯＨを表わし、 ｎは０、１、２、３または４であり、そしてＡｒは（Ｃ
   ＿６〜Ｃ＿１＿４）−アリール（それは場合により弗素
   、塩素、臭素、沃素、ヒドロキシル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７
   ）−アルコキシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキル、（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿７）−アルコキシカルボニル、アミノ、（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿７）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ７）−アルキルアミノ、カルボキシル、カルボキシメト
   キシ、アミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキル、（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿７）−アルキルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−
   アルキル、ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキルアミノ−
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−
   アルコキシカルボニルメトキシ、カルバモイル、スルフ
   ァモイル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコキシスルホニル
   、スルホおよびグアニジノメチルから成る群中より選ば
   れた１個または２個の同一または異なった基により置換
   されている）を表わすか、または少なくとも１個の炭素
   原子、１〜３個の窒素原子および／または１個の硫黄ま
   たは酸素原子を環原子として含む５員または６員の単環
   性芳香族複素環基あるいは９員または１０員の双環性芳
   香族複素環基を表わし、またＡｒに対しては−Ｏ−を介
   して結合していてもよい〕の基を表わし、 Ｒ＾１はｂ＿１）存在しないかまたは水素を表わすか、 ｂ＿２）（Ｃ＿１〜−Ｃ＿２＿０）−アルキル（それは
   場合によりヒドロキシル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコ
   キシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルカノイルオキシ、カル
   ボキシル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコキシカルボニル
   、（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルカノイルオキシ、塩素、臭
   素、アミノ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキルアミノ、ジ
   −（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキルアミノ、（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿５）−アルコキシカルボニルアミノおよび（Ｃ＿７〜
   Ｃ＿１＿１）−アラルコキシカルボニルアミノから成る
   群中より選ばれた１個、２個または３個の同一または異
   なった基により置換されている）、（Ｃ＿３〜Ｃ＿８）
   −シクロアルキル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿８）−シクロアルキ
   ル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルキルまたは（Ｃ＿６
   〜Ｃ＿１＿４）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アル
   キル（それは場合によりそのアリール部分において弗素
   、塩素、臭素、ヒドロキシル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−ア
   ルコキシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキル、（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿７）−アルコキシカルボニル、アミノおよびトリフ
   ルオロメチルから成る群中より選ばれた１個または２個
   の同一または異なった基により置換されている）を表わ
   すか、または ｂ＿３）式III Ｒ＾ａ−Ｗ−（III） 〔ただし式中、Ｗは−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＳＯ＿
   ２−または−ＮＨ−ＣＯ−を表わし、そして Ｒ＾ａは水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルキル（そ
   れは場合により１個または２個の不飽和結合を有してお
   り、そして場合によりヒドロキシル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７
   ）−アルコキシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルカノイルオ
   キシ、カルボキシル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコキシ
   カルボニル、塩素、臭素、アミノ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）
   −アルキルアミノ、ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキル
   アミノ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）−アルコキシカルボニルア
   ミノ、（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿５）−アラルコキシカルボニ
   ルアミノおよび９−フルオレニルメトキシカルボニルア
   ミノから成る群中より選ばれた３個までの同一または異
   なった基により置換されている）、（Ｃ＿３〜Ｃ＿８）
   −シクロアルキル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿８）−シクロアルキ
   ル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１
   ＿４）−アリール（それは場合により弗素、塩素、臭素
   、沃素、ヒドロキシル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコキ
   シ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７
   ）−アルコキシカルボニル、アミノ、場合により２個ま
   でのハロゲン原子により置換されたアニリノおよびトリ
   フルオロメチルから成る群中より選ばれた１個または２
   個の同一または異なった基により置換されている）、（
   Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿４）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）
   −アルキル（ただしそのアリール部分は適当な場合には
   上記アリールの場合と同様に定義される）、またはヘテ
   ロアリールまたはヘテロアリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）
   −アルキル（ただしそれぞれの場合に芳香族複素環基は
   Ｒ＾４の場合のＡｒと同様に定義される）を表わす〕の
   基を表わし、 Ａはｃ＿１）式IV ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （ただし式中、ｐおよびｑは同一または異なりて、０、
   １、２、３または４を表わし、そしてＲ＾８およびＲ＾
   ９は同一または異なりて、フェニル、２−または６−チ
   エニル、２−、３−または４−ピリジル、１−、２−ま
   たは４−イミダゾリル、ＯＨまたは水素を表わす）の基
   を表わすか、または ｃ＿２）Ｎ末端がＲ＾１と結合しており、Ｃ末端がＢと
   結合しているような、フェニルアラニン、ヒスチジン、
   チロシン、トリプトファン、メチオニン、ロイシン、イ
   ソロイシン、アスパラギン、アスパラギン酸、β−２−
   チエニルアラニン、β−３−チエニルアラニン、４−ク
   ロロフェニルアラニン、メチオニンスルホン、メチオニ
   ンスルホキシド、２−ピリジルアラニン、３−ピリジル
   アラニン、シクロヘキシルアラニン、シクロヘキシルグ
   リシン、ｉｍ−メチルヒスチジン、Ｏ−メチルチロシン
   、０−ベンジルチロシン、Ｏ−第３ブチルチロシン、フ
   ェニルグリシン、１−ナフチルアラニン、２−ナフチル
   アラニン、４−ニトロフェニルアラニン、２−フルオロ
   フェニルアラニン、３−フルオロフェニルアラニン、４
   −フルオロフェニルアラニン、ノルロイシン、１，２，
   ３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、
   ホモフェニルアラニン、ドーパ（ＤＯＰＡ）、Ｏ−ジメ
   チルドーパ、２−アミノ−４−（２−チエニル）−酪酸
   、２−アミノ−４−（３−チエニル）−酪酸、５−（２
   −チエニル）−セリン、（２）−デヒドロフェニルアラ
   ニンおよび（Ｅ）−デヒドロフェニルアラニンから成る
   群中より選ばれたアミノ酸基を表わし、Ｂは（ｃ＿２）
   に定義されたようなアミノ酸基を表わし、 Ｒ＾２は水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルキル、（
   Ｃ＿４〜Ｃ＿７）−シクロアルキル、（Ｃ＿４〜Ｃ＿７
   ）−シクロアルキル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、
   （Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿４）−アリールまたは（Ｃ＿６−Ｃ
   ＿１＿４）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル
   を表わし、そして Ｒ＾３は水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルキル、（
   Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿４）−アリールまたは（Ｃ＿６〜Ｃ＿
   １＿４）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルを
   表わす）の化合物またはその生理学的に許容しうる塩。 ２）特許請求の範囲第１項記載の式 I （ただし式中、
   Ｒ＾５は水素、またはメチルを表わし、そして／または
   Ｒ＾６は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
   ル、ブチル、イソブチル、第２ブチル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ５）−アルコキシカルボニルメチル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿５
   ）−アルコキシカルボニルエチルまたはメチルチオエチ
   ルを表わし、そして／またはＲ＾７はａ＿１）Ａが特許
   請求の範囲第１項の（ｃ＿２）に定義されたとおりであ
   るならばＯＨを表わし、ａ＿２）その他の場合には水素
   またはＯＨを表わす）の化合物。 ３）特許請求の範囲第１項または第２項のいずれか１項
   に記載の式 I （ただし式中、Ａｒはフェノキシ、フェ
   ニル、２−、３−または４−ピリジル、４−イミダゾリ
   ル、１−、３−または４−イソキノリル、２−、３−ま
   たは４−カルボキシフェニル、２−、３−または４−（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコキシカルボニルフェニル好ま
   しくは３−メトキシカルボニルフェニルまたは３−第３
   ブトキシカルボニルフェニル、２−、３−または４−ア
   ミノフェニル、モノ−またはジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−
   アルキルアミノフェニル好ましくは５−メチルアミノフ
   ェニルまたは３−ジメチルアミノフェニル、２−、３−
   または４−カルバモイルフェニル、３−スルファモイル
   フェニル、３−スルホフェニル、アミノ− （Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキルフェニル好ましくは２−
   、３−または４−アミノメチルフェニル、３−（メチル
   アミノメチル）−フェニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
   ミノメチル）−フェニル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコ
   キシカルボニルメトキシフェニル好ましくは２−、３−
   または４−メトキシカルボニルメトキシフェニルまたは
   ３−第３ブトキシカルボニルメトキシフェニル、２−、
   ３−または４−カルボキシメトキシフェニル、（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿７）−アルコキシフェニル好ましくは２−、３−
   または４−メトキシフェニル、または２−、３−または
   ４−グアニジノメチルフェニルを表わし、そして／また
   はＲ＾１はａ）（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿１）−アルカノイル
   好ましくはｎ−デカノイル、ホルミル、アセチル、ピバ
   ロイル、イソバレリルまたはイソブチリル、場合により
   保護されたアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿１）−アルカノ
   イル好ましくは４−アミノブチリル、５−アミノペンタ
   ノイル、６−アミノヘキサノイル、４−Ｎ−第３ブトキ
   シカルボニルアミノブチリル、５−Ｎ−第３ブトキシカ
   ルボニルアミノペンタノイルまたは６−Ｎ−第３ブトキ
   シカルボニルアミノヘキサノイル、ジ−（ｃ＿１〜Ｃ＿
   ７）−アルキルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿１）−アル
   カノイル好ましくはジメチルアミノアセチル、（Ｃ＿４
   〜Ｃ＿９）−シクロアルカノイル好ましくはシクロプロ
   パノイル、シクロブタノイル、シクロペンタノールまた
   はシクロヘキサノイル、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿０）−アリ
   ール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿１）−アルカノイル好ましく
   はフェニルアセチル、フェニルプロパノイルまたはフェ
   ニルブタノイル、２−（ｏ，ｏ−ジクロロアニリノ）−
   フェニルアセチル、２−（Ｎ−ベンジルｏ，ｏ−ジクロ
   ロアニリノ）−フェニルアセチル、場合によりハロゲン
   、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）
   −アルコキシまたは（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコキシカ
   ルボニルにより置換されたベンゾイル好ましくは４−ク
   ロロベンゾイル、４−メチルベンゾイル、２−メトキシ
   カルボニルベンゾイルまたは４−メトキシベンゾイル、
   ピロリル−２−カルボニル、ピリジル−３−カルボニル
   、ベンジルスルホニル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アル
   コキシカルボニル好ましくはメトキシカルボニルまたは
   第３ブトキシカルボニル、ハロゲンで置換された（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿１＿０）−アルコキシカルボニル好ましくは２
   ，２，２−トリクロロエトキシカルボニルまたは１，１
   −ジメチル−２，２，２−トリクロロエトキシカルボニ
   ル、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿４）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿６）−アルコキシカルボニル好ましくはベンジルオキ
   シカルボニルまたは９−フルオレニルメチルカルボニル
   、（２Ｓ）−トランス−４−ヒドロキシ−１−アセチル
   ピロリジニル−２−カルボニル、α−メトキシカルボニ
   ル−α−ベンジルオキシカルボニルアミノアセチル、Ｎ
   −アセチル−（２Ｓ、３ａＳ、６ａＳ）−オクタヒドロ
   シクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボニルまたはＮ
   −アセチル−（２Ｒ、３ａＲ、６ａＲ）−オクタヒドロ
   シクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボニルを表わす
   か、またはＲ＾１はｂ）存在しないか、水素を表わすか
   、または（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルキル、シクロペ
   ンチル、シクロヘキシル、シクロペンチル−（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿１＿０）−アルキル、シクロヘキシル−（Ｃ＿１＿
   〜Ｃ＿１＿０）−アルキル、場合により置換されたフェ
   ニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル、Ｈ＿２Ｎ−（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   １＿０）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ
   −（Ｃ＿１＿〜Ｃ＿１＿０）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿４）−アルコキシカルボニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０
   ）−アルキル、カルボキシ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−
   アルキルまたは（Ｃ＿１＿〜Ｃ＿８）−アルカノイルオ
   キシ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルキルを表わす）の
   化合物。 ４）特許請求の範囲第１〜３項のいずれか１項に記載の
   式 I （ただし式中、Ｒ＾４はフェニルアラニン、ヒス
   チジン、チロシン、トリプトファン、メチオニン、ロイ
   シン、イソロイシン、アスパラギン、アスパラギン酸、
   β−２−チエニルアラニン、β−３−チエニルアラニン
   、４−クロロフェニルアラニン、メチオニンスルホン、
   メチオニンスルホキシド、２−ピリジルアラニン、３−
   ピリジルアラニン、シクロヘキシルアラニン、シクロヘ
   キシルグリシン、ｉｍ−メチルヒスチジン、Ｏ−メチル
   チロシン、Ｏ−ベンジルチロシン、Ｏ−第３ブチルチロ
   シン、フェニルグリシン、１−ナフチルアラニン、２−
   ナフチルアラニン、４−ニトロフェニルアラニン、ノル
   ロイシン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
   −３−カルボン酸、ホモフェニルアラニン、２−アミノ
   −４−（２−チエニル）−酪酸、（Ｚ）−デヒドロフェ
   ニルアラニンおよび（Ｅ）−デヒドロフェニルアラニン
   から成る群中より選ばれたアミノ酸基を表わす）の化合
   物。 ５）特許請求の範囲第１〜４項のいずれか１項に記載の
   式 I （ただし式中、ＢはＮ−末端がＡと結合しており
   、Ｃ−末端が式 I のＮＢ基と結合しており、そして特
   許請求の範囲第４項記載のアミノ酸と同様に定義される
   アミノ酸基を表わす）の化合物。 ６）特許請求の範囲第１〜５項のいずれか１項に記載の
   式 I （ただし式中、ＡはＮ−末端がＲ＾１と結合して
   おり、Ｃ−末端がＢと結合しており、そして特許請求の
   範囲第４項記載のアミノ酸と同様に定義されるアミノ酸
   基を表わすか、または（２Ｓ）−Ｏ−ベンジル−３−フ
   ェニル−プロパノイルまたは（２Ｒ、Ｓ）−２−ベンジ
   ル−４−オキソ−６，６−ジメチル−６−ヘプタノイル
   を表わす）の化合物。 ７）特許請求の範囲第１〜６項のいずれか１項に記載の
   式 I （ただし式中、Ｒ＾２はシクロヘキシルメチル、
   ベンジルまたはイソブチルを表わす）の化合物。 ８）特許請求の範囲第１〜７項のいずれか１項に記載の
   式 I （ただし式中、Ｒ＾３は水素、エチル、第２ブチ
   ル、イソブチル、ベンジル、フェネチルまたは３−フェ
   ニルプロピルを表わす）の化合物。 ９）末端カルボキシル基を有するフラグメントまたはそ
   の反応性誘導体を遊離のアミノ基を有する対応するフラ
   グメントとカップリングさせ、適当な場合には他の官能
   基を保護するために一時的に導入された保護基を除去し
   、そして適当な場合にはこのようにして得られた化合物
   をその生理学的に許容しうる塩に変換することから成る
   、特許請求の範囲第１〜８項のいずれか１項に記載の式
   I を有する化合物の製造法。 １０）医薬として使用するための特許請求の範囲第１〜
   ８項のいずれか１項に記載の化合物。 １１）高血圧症を治療する際の医薬として使用するため
   の特許請求の範囲第１〜８項および１０項のいずれか１
   項に記載の化合物の使用。 １２）特許請求の範囲第１〜８、１０および１１項のい
   ずれか１項に記載の化合物を含有する薬剤。