JPH0741497A - レトロ等立体性ジペプチド、その製造方法及び薬剤におけるレニン阻害剤としてのその使用 - Google Patents

レトロ等立体性ジペプチド、その製造方法及び薬剤におけるレニン阻害剤としてのその使用

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JPH0741497A
JPH0741497A JP3031490A JP3149091A JPH0741497A JP H0741497 A JPH0741497 A JP H0741497A JP 3031490 A JP3031490 A JP 3031490A JP 3149091 A JP3149091 A JP 3149091A JP H0741497 A JPH0741497 A JP H0741497A
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クラウス−ペーター・フオゲス
Johannes-Peter Stasch
ヨハネス−ペーター・シユタツシユ
Andreas Knorr
アンドレアス・クノル
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】新規なレトロ等立体性（ｒｅｔｒｏｉｓｏｓｔ
ｅｒｉｃ）ジペプチド、その製造方法及び薬剤、殊に循
環器に影響する薬剤におけるレニン阻害剤としてのその
使用を提供する。 【構成】式（Ｉ） 〔例えば、 ２−ベンジル−３−（１−メチルエチル）−５−（１−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−シクロヘキシルエ
チル）イソキサゾリジン〕のレトロ等立体性ジペプチド
及びその生理学的に許容し得る塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は新規なレトロ等立体性（ｒｅｔｒ
ｏｉｓｏｓｔｅｒｉｃ）ジペプチド、その製造方法及び
薬剤、殊に循環器に影響する薬剤におけるレニン阻害剤
としてのその使用に関する。
【０００２】レニンは主に腎臓により生成される蛋白質
分解酵素である。レニンが生体内でアンジオテレシノー
ゲンからデカペプチドアンジオテンシンＩを除去するこ
とは公知である。またアンジオテンシンＩは肺、腎臓ま
たは他の組織中でオクタペプチドアンジオテンシンＩＩ
に分解され、このものは血圧に作用する。アンジオテン
シンＩＩの種々の効果例えば血管収縮、腎臓におけるＮ
ａ+保持、アドレナール腺におけるアルドステロン放出
及び交感神経系の緊張の増大は相乗的に作用して血圧を
上昇させる。
【０００３】レニン−アンジオテンシン系の活性はレニ
ンの活性またはアンジオテンシン転化酵素（ＡＣＥ）の
活性の阻害及びアンジオテンシンＩＩ受容体の遮断によ
り薬理学的に取り扱い得る。かくて経口的に使用し得る
ＡＣＥ阻害剤の開発により新規な抗高血圧剤が生成され
た（ドイツ国特許出願公開第３，６２８，６５３号、Ａ
ｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．７７、６９０、１９８４参照）。しか
しながらまた、ＡＣＥはアンジオテンシンＩ以外の基質
例えばキニンに作用する。これらのものは望ましくない
副作用例えばプロスタグランジン放出並びに多くの行動
及び神経学的効果を生じさせ得る。更に、ＡＣＥ阻害は
アンジオテンシンＩの蓄積を生じさせる。
【０００４】１つの特殊な方法には初期の段階でのレニ
ン−アンジオテレシンカスケードにおいて、即ち基質と
してアンジオテンシノーゲンのみを認識するアスパラギ
ン酸レニンを阻害することにより干渉することがある。
【０００５】種々のタイプのレニン阻害剤が今日まで開
発された：レニン特異性抗体、リン脂質、プロリンのＮ
−末端シーケンスを有するペプチド、基質同族体として
の合成ペプチド及び改質ペプチド。更に、多くのレニン
阻害剤において、Ｌｅｕ−Ｖａｌジペプチドがスタチン
（ヨーロッパ特許第０７７，０２９号）または等立体性
ジペプチド（米国特許第４，４２４，２０７号参照）に
より代替された。
【０００６】加えて、ＰＣＴＷＯ８８／０２３７４はプ
ロテアーゼに安定である中心部分としてレトロ等立体性
ジペプチドを含むレトロ阻害剤を包含する。レトロ等立
体性ジペプチドはヘッド（ｈｅａｄ）でアミノ基を有
し；Ｃ−末端アミノ酸にカップリングすることにより酸
素分解に対して高い代謝安定性に特徴がある逆のアミド
官能性（レトロアミド）が生じる。
【０００７】本発明による方法を越えて、驚くべきこと
にヒトレニンに対して高い選択性及び良好な経口的効能
を有する新規なレニン阻害剤が見い出された。
【０００８】本発明は一般式
【０００９】
【化２６】 式中、Ｘは水素を表わすか、或いは各々炭素原子１０個
までを有するアルコキシカルボニルまたはアシルを表わ
し、Ａ、Ｂ及びＤは同一もしくは相異なり、且つ各々直
接結合を表わすか、ｍが１または２の数を表わす式
【００１０】
【化２７】 の基を表わすか、或いは式
【００１１】
【化２８】 の基を表わし、ここにｐは０、１または２を表わし、Ｒ
3は水素、炭素原子８個までを有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルまたはフェニルを表わし、Ｒ4及びＲ5
は同一もしくは相異なり、そして窒素、酸素または硫黄
よりなる群からのヘテロ原子４個までを有する３〜８員
の複素環を表わすか、炭素原子３〜８個を有するシクロ
アルキルを表わすか、或いは各々水素、または炭素原子
８個までを有し、且つ随時炭素原子６個までを有するア
ルキルチオ、ヒドロキシル、メルカプト、グアニジルま
たは式−ＮＲ6Ｒ7もしくはＲ8−ＯＣ−で置換されてい
てもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わし、
ここにＲ6及びＲ7は同一もしくは相異なり、且つ水素、
炭素原子８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルまたはフェニルを表わし、Ｒ8はヒドロキシル、
ベンジルオキシ、炭素原子６個までを有するアルコキシ
または上記の基−ＮＲ6Ｒ7を表わすか、Ａ、Ｂ及びＤは
随時炭素原子６〜１０個を有し、且つまたヒドロキシ
ル、ハロゲン、ニトロ、炭素原子８個までを有するアル
コキシまたはＲ6及びＲ7が上記の意味を有する基−ＮＲ
6Ｒ7で置換されるアリールで置換されていてもよいアル
キル、或いは随時５または６員の含窒素複素環またはイ
ンドリルで置換されていてもよいアルキルを表わし、そ
の際に対応する−ＮＨ−基は随時炭素原子６個までを有
するアルキルまたはアミノ保護基で保護され、Ｌ及びＭ
は同一もしくは相異なり、且つ直接結合を表わすか、或
いはそのＤもしくはＬ型、またはＤ、Ｌ異性体混合物と
して式
【００１２】
【化２９】 または
【００１３】
【化３０】 の基を表わし、ここにｐ′、Ｒ3′、Ｒ4′及びＲ5′は
上記のｐ、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の意味を有し、且つ後者の
ものと同一もしくは相異なり、Ｒ1及びＲ2は同一もしく
は相異なり、そして炭素原子８個までを有し、且つ随時
炭素原子３〜８個を有するシクロアルキルまたは炭素原
子６〜１０個を有するアリールで置換されていてもよい
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わし、Ｙは水素
を表わすか、式−ＣＯ−Ｒ10の基を表わし、ここにＲ10
は炭素原子８個までを有し、且つ随時ピリジルまたはフ
ェニルで置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルを表わすか、または炭素原子８個までを有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状はアルコキシを表わすか、或
いはＹは基Ｒ10を表わし、ここにＲ10は上記の意味を有
し、但し ａ）アミノ酸残基Ａ、Ｂ、Ｄ、ＬまたはＭの少なくとも
１つは式
【００１４】
【化３１】 または
【００１５】
【化３２】 の基を表わし、ここにＲ3、Ｒ3′、Ｒ4、Ｒ4′、Ｒ5、
Ｒ5′、ｐ及びｐ′は上記の意味を有し、そして置換基
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ4′またはＲ5′の少なくとも１つはシクロ
ペンチルを表わすか、またはＲ4及びＲ5またはＲ4′及
びＲ5′は各々メチルを表わすか、或いは ｂ）ＬまたはＭは式
【００１６】
【化３３】 の基を表わさなければならないかのいずれかであり、こ
こにＲ9及びＲ3′は上記の意味を有する、のレトロ等立
体性ジペプチド及びその生理学的に許容し得る塩に関す
る。
【００１７】適当なＯＨ保護基には通常の保護基例えば
メチルベンゾイル、ベンゾイル、アセチルまたはベンジ
ルがある。ベンジルまたはアセチルが好ましい。アセチ
ル（Ａｃ）が殊に好ましい。
【００１８】本発明の範囲内で、アミノ保護基はペプチ
ド化学に用いる通常のアミノ保護基を表わす。
【００１９】これらのものには好ましくは次のものが含
まれる：ベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジ
ルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボ
ニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、３，５−
ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−
ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニ
ル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソ
プロポキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペン
トキシカルボニル、イソペントキシカルボニル、シクロ
ヘキソキシカルボニル、２−クロロエトキシカルボニ
ル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２，
２，２−トリクロロ−ｔ−ブトキシカルボニル、ベンズ
ヒドリルオキシカルボニル、ビス−（４−メトキシフェ
ニル）メトキシカルボニル、フェナシルオキシカルボニ
ル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル、２−ト
リフェニルシリルエトキシカルボニル、メチルオキシカ
ルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカル
ボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、エチ
ルチオカルボニル、メチルチオカルボニル、ブチルチオ
カルボニル、ｔ−ブチルチオカルボニル、ベンジルチオ
カルボニル、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバ
ロイル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、２
−ヨードアセチル、２，２，２−トリフルオロアセチ
ル、２，２，２−トリクロロアセチル、ベンゾイル、４
−クロロベンゾイル、４−メトキシベンゾイル、４−ニ
トロベンジル、４−ニトロベゾイル、ナフチルカルボニ
ル、フェノキシアセチル、アダマンチルカルボニル、ジ
シクロヘキシルホスホリル、ジフェニルホスホリル、ジ
ベンジルホスホリル、ジ−（４−ニトロベンジル）ホス
ホリル、フェノキシフェニルホスホリル、ジエチルホス
フィニル、ジフェニルホスフィニルまたはフタロイル。
【００２０】殊に好適なアミノ保護基にはベンジルオキ
シカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカル
ボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、３，
４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、エト
キシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキ
シカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、シクロヘキソ
キシカルボニル、２−クロロエトキシカルボニル、フェ
ノキシアセチル、ナフチルカルボニル、アダマンチルカ
ルボニル、フタロイル、２，２，２−トリクロロエトキ
シカルボニル、２，２，２−トリクロロ−ｔ−ブトキシ
カルボニル、メンチルオキシカルボニル、ビニルオキシ
カルボニル、アリルオキシカルボニル、フルオレニル−
９−メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、プロピ
オニル、ピバロイル、２−クロロアセチル、２−ブロモ
アセチル、２，２，２−トリフルオロアセチル、２，
２，２−トリクロロアセチル、ベンゾイル、４−クロロ
ベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾ
イル、イソバレロイルまたはベンジルオキシメチルがあ
る。
【００２１】本発明による一般式（Ｉ）の化合物は数種
の不斉炭素原子を有する。これらのものは相互に独立し
てＤまたはＬ型で存在し得る。本発明は光学対掌体並び
に異性体混合物またはラセミ体を包含する。基Ａ、Ｂ、
Ｄ、Ｌ及びＭは好ましくは相互に独立して光学的に純粋
な、好ましくはＬ型で存在する。
【００２２】式
【００２３】
【化３４】 の基は相互に独立してＲまたはＳ立体配置で存在し得る
３個の不斉炭素原子（１，３，４）を有する。この基は
好ましくは１Ｒ、３Ｓ、４Ｓ立体配置、１Ｒ、３Ｒ、４
Ｓを立体配置または１Ｓ、３Ｓ、４Ｓ立体配置で存在す
る。１Ｓ、３Ｓ、４Ｓ立体配置及び１Ｒ、３Ｓ、４Ｓ立
体配置が殊に好ましく、そして置換基Ｒ2の特性に依存
してＬ，Ｌジペプチドの立体配置を反映する。
【００２４】本発明による一般式（Ｉ）の化合物はその
塩の状態であり得る。これらのものは本発明による化合
物と無機または有機酸または塩基との塩であり得る。酸
付加生成物には好ましくは塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水
素酸、硫酸、リン酸またはカルボン酸例えば酢酸、プロ
ピオン酸、シュウ酸、グリコール酸、コハク酸、マレイ
ン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマ
ール酸、アジピン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安
息香酸、ケイ皮酸、乳酸、アスコルビン酸、サリチル
酸、２−アセトキシ安息香酸、ニコチン酸、イソニコチ
ン酸またはスルホン酸例えばメタンスルホン酸、エタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン
酸、ナフタレンスルホン酸との塩が含まれる。
【００２５】Ｘが水素を表わすか、或いは各々炭素原子
８個までを有するアルコキシカルボニルまたはアシルを
表わし、Ａ、Ｂ及びＤが同一もしくは相異なり、且つ各
々直接結合を表わすか、プロリンを表わすか、或いは式
【００２６】
【化３５】 の基を表わし、ここにｐが０または１の数を表わし、Ｒ
3が水素、炭素原子６個までを有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルまたはフェニルを表わし、Ｒ4及びＲ5
が同一もしくは相異なり、且つシクロペンチルまたはシ
クロヘキシルを表わすか、水素、フェニルまたは炭素原
子６個までを有し、且つ随時各々がまたフッ素、塩素、
ニトロまたは炭素原子６個までを有するアルコキシで置
換され得るナフチルまたはフェニルで置換されていても
よい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わすか、或
いはインドリル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリ
ルまたはピラゾリルで置換され、その際に対応する−Ｎ
Ｈ−基が随時炭素原子４個までを有するアルキルまたは
アミノ保護基で保護されていてもよいアルキル（炭素原
子６個まで）を表わし、Ｌ及びＭが同一もしくは相異な
り、且つ直接結合を表わすか、またはそのＤもしくはＬ
型、またはＤ、Ｌ異性体混合物としての式
【００２７】
【化３６】 または
【００２８】
【化３７】 の基を表わし、ここにｐ′、Ｒ3′、Ｒ4′及びＲ5′が
上記のｐ、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の意味を有し、且つ後者の
ものと同一もしくは相異なり、そしてＲ9が炭素原子６
個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表
わし、Ｒ1及びＲ2が同一もしくは相異なり、そして炭素
原子６個までを有し、且つ随時シクロプロピル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルで置換されて
いてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わ
し、Ｙが水素を表わすか、Ｒ10が炭素原子６個までを有
し、且つ随時ピリジンまたはフェニルで置換されていて
もよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わすか、
または炭素原子６個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルコキシを表わす式−ＣＯ−Ｒ10の基を表わす
か、或いは基Ｒ10を表わし、ここにＲ10が上記の意味を
有し、但し ａ）アミノ酸残基Ａ、Ｂ、Ｄ、ＬまたはＭの少なくとも
１つが式
【００２９】
【化３８】 または
【００３０】
【化３９】 の基を表わし、ここにＲ3、Ｒ3′、Ｒ4、Ｒ4′、Ｒ5、
Ｒ5′、ｐ及びｐ′は上記の意味を有し、そして置換基
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ4′またはＲ5′の少なくとも１つはシクロ
ペンチルを表わすか、またはＲ4及びＲ5またはＲ4′及
びＲ5′は各々メチルを表わすか、或いは ｂ）ＬまたはＭは式
【００３１】
【化４０】 の基を表わさなければならないかのいずれかであり、こ
こにＲ9及びＲ3′は上記の意味を有する、一般式（Ｉ）
の化合物及びその生理学的に許容し得る塩が好ましい。
【００３２】Ｘが水素を表わすか、或いは各々炭素原子
６個までを有するアルコキシカルボニルまたはアシルを
表わし、Ａ、Ｂ及びＤが同一もしくは相異なり、且つ直
接結合を表わすか、プロリンを表わすか、或いは式
【００３３】
【化４１】 の基を表わし、ここにｐが０または１の数を表わし、Ｒ
3が水素またはメチルを表わし、Ｒ4及びＲ5が水素、シ
クロペンチルまたは炭素原子４個までを有し、且つ随時
各々またフッ素、塩素または炭素原子４個までを有する
アルコキシで置換され得るナフチルまたはフェニルで置
換されていてもよいか、或いはイミダゾリル、トリアゾ
リル、ピリジルまたはピラゾリルで置換され、その際に
−ＮＨ−基は随時メチル、ベンジルオキシメチルまたは
ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）で保護されてい
てもよい、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わ
し、Ｌ及びＭが同一もしくは相異なり、且つ直接結合を
表わすか、或いはそのＬもしくはＤ型、またはＤ、Ｌ異
性体混合物としての式
【００３４】
【化４２】 または
【００３５】
【化４３】 の基を表わし、ここにＲ3′、Ｒ4′、ｐ′及びＲ5′が
上記のＲ3、Ｒ4、ｐ及びＲ5の意味を有し、且つ後者の
ものと同一もしくは相異なり、そしてＲ9が炭素原子４
個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表
わし、Ｒ1及びＲ2が同一もしくは相異なり、そして炭素
原子４個までを有し、且つ随時シクロヘキシルフェニル
で置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルを表わし、Ｙが式−ＣＯ−Ｒ10の基を表わし、ここ
にＲ10が炭素原子４個までを有し、且つ随時ピリジンま
たはフェニルで置換されていてもよい直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルを表わすか、または炭素原子４個まで
を有するアルコキシを表わすか、或いはＹが基Ｒ10を表
わし、ここにＲ10が上記の意味を有し、但し ａ）アミノ酸残基Ａ、Ｂ、Ｄ、ＬまたはＭの少なくとも
１つが式
【００３６】
【化４４】 または
【００３７】
【化４５】 の基を表わし、ここにＲ3、Ｒ3′、Ｒ4、Ｒ4′、Ｒ5、
Ｒ5′、ｐ及びｐ′は上記の意味を有し、そして置換基
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ4′またはＲ5′の少なくとも１つはシクロ
ペンチルを表わすか、またはＲ4及びＲ5またはＲ4′及
びＲ5′は各々メチルを表わすか、或いは ｂ）ＬまたはＭは式
【００３８】
【化４６】 の基を表わさなければならないかのいずれかであり、こ
こにＲ3′及びＲ9が上記の意味を有する、一般式（Ｉ）
の化合物及びその生理学的に許容し得る塩が殊に好まし
い。
【００３９】また本発明は本発明による一般式（Ｉ）
【００４０】
【化４７】 式中、Ｘ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ1、Ｒ2、Ｌ、Ｍ及びＹは上記
の意味を有する、の化合物の製造方法に関し、その際に
一般式（ＩＩ）
【００４１】
【化４８】 式中、Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有し、Ｚは上記のＸ
の意味を有するが、水素を表わさないか、または上記の
アミノ保護基の１つを表わし、そしてＶは水素化分解に
より除去し得る基例えばベンジルを表わす、の化合物を
最初にイソキサゾリジン環の開環を伴う水素化分解によ
り還元して一般式（ＩＩＩ）
【００４２】
【化４９】 式中、Ｚ、Ｒ1及びＲ2は上記の意味を有する、のアミノ
アルコールを生成させ、次に適当ならばこのものを適当
ならば脱水剤及び／または塩基の存在下で一般式（Ｉ
Ｖ）及び（ＩＶａ）
【００４３】
【化５０】 式中、Ｙは上記の意味を有し、そしてＬ′及びＭ′は上
記のＬ及びＭの意味を有するが、共に直接結合を表わさ
ない、の化合物と縮合させ、次に公知の方法による保護
基Ｚの除去後に一般式（Ｖ）
【００４４】
【化５１】 式中、Ｂ′及びＤ′は上記のＢ及びＤの意味を有する
が、共に直接結合を表わさず、そしてＺ′は上記のＺの
意味を有し、且つ後者のものと同一もしくは相異なる、
の化合物と反応させ、そして最終工程で、保護基Ｚ′の
除去後に適当ならば塩基及び不活性有機溶媒の存在下で
式（ＶＩ）
【００４５】
【化５２】 式中、Ｘは上記の意味を有し、そしてＡ′は上記のＡの
意味を有するが、直接結合を表わさない、の化合物と反
応させることを特徴とする。
【００４６】本発明による方法は例えば次の式により説
明し得る：
【００４７】
【化５３】 すべての工程段階に対する溶媒は反応条件下で変化しな
い通常の不活性溶媒である。これらのものには好ましく
は有機溶媒例えばメタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロパノールまたはエーテル例えばジエチルエ
ーテル、グリコールモノメチルもしくはジメチルエーテ
ル、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン、或いは炭化
水素例えばベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキ
サンまたは石油留分またはハロゲン化された炭化水素例
えば塩化メチレン、クロロホルム、テトラクロロメタ
ン、或いはアセトン、ジメチルスルホキシド、ジメチル
ホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、酢酸エ
チル、ピリジン、トリエチルアミンまたはピコリンが含
まれる。同様に該溶媒の混合物を用いることができる。
【００４８】還元に殊に好適なものはメタノール及び酢
酸エチルであり、そしてペプチドカップリング及び一般
式（ＩＶ）、（ＩＶａ）及び（ＶＩ）の化合物との反応
に対しては塩化メチレンである。
【００４９】一般式（ＩＩ）の化合物は通常の触媒例え
ば水酸化パラジウムまたはパラジウム／炭素、好ましく
はパラジウム／炭素を用いるか、またはそれ自体公知で
ある方法により触媒水素化転移を介するかのいずれかで
還元する［テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）
４１、３４６９（１９８５）、３４６３（１９８５）、
シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）１９８７、５３参
照］。
【００５０】触媒は一般式（ＩＩ）の化合物１モルをベ
ースとして０．０５〜１．０モル、好ましくは０．１〜
０．５モルの量で用いる。
【００５１】還元は大気圧下及び昇圧または減圧下（例
えば０．５〜５バール）の両方、好ましくは大気圧下で
行い得る。
【００５２】一般式（ＩＩ）の化合物は新規であり、そ
して一般式（ＶＩＩ）
【００５３】
【化５４】 式中、Ｚは上記の意味を有する、の化合物と一般式（Ｖ
ＩＩＩ）
【００５４】
【化５５】 式中、Ｖ及びＲ2は上記の意味を有する、、の化合物と
の環付加反応において反応させることにより製造し得
る。
【００５５】適当な溶媒は反応条件下で変化しない通常
の有機溶媒である。これらのものには好ましくはアルコ
ール例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イ
ソプロパノール、ｎ−ブタノール、またはエテール例え
ばジエチルエテール、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、グリコールモノエチルもしくはジエチルエチル、或
いは炭化水素例えばベンゼン、トルエン、キシレン、石
油留分また酢酸ｎ−ブチルが含まれる。ｎ−ブタノー
ル、ジオキサン、酢酸ｎ−ブチル、トルエン、キシレン
またはメシチレンが好ましい。
【００５６】反応は０〜２５０℃、好ましくは１００〜
１７０℃の温度で、大気圧または昇圧下で行い得る。
【００５７】一般式（ＶＩＩ）の化合物はそれ自体公知
であるか、または常法により製造し得る［Ｃｈｅｍ．Ｐ
ｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３０、１９２１（１９８２）、Ｃ
ｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２３、３１０６（１９
７５；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７、３０１６（１９８
２）］。
【００５８】一般式（ＶＩＩＩ）の化合物はそれ自体公
知であるか、または常法により製造し得る［Ｊ．Ｊ．ツ
ファリエロ（Ｔｕｆａｒｉｅｌｌｏ）、１，３−ダイポ
ーラー環付加化学（１，３−Ｄｉｐｕｌａｒ Ｃｙｃｌ
ｏａｄｄｉｔｉｏｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）第２巻、
Ａ．パドワ（Ｐａｄｗａ）編、８３〜１６８頁、ジョー
ン・ウィリー（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ）（１９８４）、
Ｒ．フイスゲン（Ｈｕｉｓｇｅｎ）、Ｈ．セイデル（Ｓ
ｅｉｄｅｌ）、Ｊ．ブルニング（Ｂｒｕｎｉｎｇ）、Ｃ
ｈｅｍ．Ｂｅｒ．１０２、１１０２（１９６９）］。
【００５９】一般式（ＩＩＩ）の化合物は公知である
［ＰＣＴ，ＷＯ８８／０２３７４参照］が、イソキサゾ
リジン（式ＩＩ）の段階を介する上記の新規な方法によ
り好適な立体化学において、そして良好な収率で得るこ
とができる。
【００６０】一般式（ＩＶ）及び（Ｖ）の化合物はそれ
自体公知であり、そして１つまたはそれ以上のアミノ酸
単位からなり、且つ適当ならば活性化状態の遊離カルボ
キシル基を有する適当なフラグメントを１つまたはそれ
以上のアミノ酸単位からなり、且つ適当ならば活性化状
態のアミノ基を有する相補的フラグメントと反応させ、
そして適当なフラグメントを用いて所望の上記の一般式
のペプチドが製造されるまでこの工程を繰返すことによ
り製造することができ、次に適当ならば保護基を除去す
るか、または他の保護基で置換することができる［ホー
ベン−ウェイル（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）、有機化学
の方法（Ｍｅｔｈｏｄｅｒ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃ
ｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ）、ペプチド合成（Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｅ ｖｏｎ Ｐｅｐｔｉｄｅｎ）ＩＩ、第４版、第１
５／１、１５／２巻、ゲオルグ・チーメ・ベルラグ（Ｇ
ｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ）、シュツッツ
ガルト参照］。
【００６１】ペプチドカップリング及び基Ｙ（ＩＶ）及
び（ＩＶａ）の導入に好適に用いる補助剤は特にカルボ
キシル基が無水物の状態で活性化される場合に、塩基で
もあり得る縮合剤である。この目的に好ましいものは通
常の縮合剤例えばカルボジイミド例えばＮ，Ｎ′−ジエ
チル−、Ｎ，Ｎ′−ジプロピル−、Ｎ，Ｎ′−ジイソプ
ロピル−、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ′−
エチルカルボジイミド塩酸塩、またはカルボニル化合物
例えばカルボニルジイミダゾール、またはイソキサゾリ
ウム化合物例えば２−エチル−５−フェニルイソキサゾ
リウム−３′−スルホネートまたは２−ｔ−ブチル−５
−メチルイソキサゾリウムパークロレート、またはアシ
ルアミノ化合物例えば２−エトキシ−１−エトキシカル
ボニル−１，２−ジヒドロキノリンまたは無水プロパン
スルホン酸、またはクロロギ酸イソブチル、またはヘキ
サフルオロリン酸ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス
（ジメチルアミノ）ホスホニウムである。
【００６２】ペプチドカップリング及び一般式（ＶＩ）
の化合物との反応に使用し得る塩基はアルカリ金属炭酸
塩例えば炭酸または炭酸水素ナトリウムまたはカリウ
ム、或いは有機塩基例えばトリアルキルアミン例えばト
リエチルアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−メチルピ
ポリジンまたはＮ−メチルモルホリンである。トリエチ
ルアミンが好ましい。
【００６３】補助剤及び塩基は各々の場合に一般式（Ｖ
Ｉ）の化合物１モルをベースとして０．５〜４モル、好
ましくは１〜２モルの量で用いる。
【００６４】ペプチドカップリングは０〜１００℃、好
ましくは１０〜５０℃の温度範囲及び大気圧下で行う。
【００６５】一般式（ＩＶ）、（ＩＶａ）及び（ＶＩ）
の化合物との反応は−２０〜７０℃の温度範囲、好まし
くは室温で行う。
【００６６】反応は大気圧及び昇圧もしくは減圧（例え
ば０．５〜５バール）下の両方、好ましくは大気圧下で
行い得る。
【００６７】一般式（ＩＶａ）及び（ＶＩ）の化合物は
それ自体公知である。
【００６８】個々のペプチドカップリング前の特種な保
護基の除去はそれ自体公知の方法で酸または塩基性条件
下においてか、または例えば有機溶媒例えばエーテル例
えばテトラヒドロフランもしくはジオキサンまたはアル
コール例えばメタノール、エタノールもしくはイソプロ
パノール中にてＰｄ／ｃを用いる接触水素化による還元
により行う［有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔ
ｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ）、Ｗ．グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）、ジョー
ン・ウィリー＆サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓ
ｏｎｓ）、ニューヨーク、１９８１；アミノ酸の化学及
び生化学（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄ
ｓ）、Ｇ．Ｃ．バレット（Ｂａｒｒｅｔｔ）、チャップ
マン・アンド・ホール（Ｃｈａｐｍａｎ ａｎｄ Ｈａ
ｌｌ）、ロンドン、ニューヨーク、１９８５参照］。
【００６９】試験管内試験 ヒト血漿からの内因性レニンに対する本発明によるペプ
チドの阻害効能を試験管内で測定する。プールされたヒ
ト血漿を抗凝集剤としてエチレンジアミン四酢酸を添加
して得、そして−２０℃で貯蔵する。血漿レニン活性
（ＰＲＡ）を３７℃での培養後の内因性アンジオテンシ
ノ−ゲン及びレニンからのアンジオテンシンＩの生成の
割合として測定する。反応溶液は種々の濃度での本発明
による物質を有するか、または有せずに、血漿１５０μ
ｌ、６．６％硫酸８−ヒドロキシキノリン溶液３μｌ、
１０％ジメルカプロール溶液３μｌ及びリン酸ナトリウ
ム緩衝液（０．２Ｍ；０．１％ＥＤＴＡ；ｐＨ５．６）
１４４μｌを含む。単位時間当りに生成されるアンジオ
テンシンＩはラジオイムノアツセイ（Ｓｏｒｉｎ Ｂｉ
ｏｍｅｄｉｃａ、イタリア）を用いて測定する。血漿レ
ニン活性の％阻害を本明細書の物質と比較することによ
り計算する。本明細書の物質が血漿レニン活性の５０％
阻害を示す濃度範囲は１０-4乃至１０-9Ｍ間である。
【００７０】使用例
【００７１】
【表１】 新規な活性化合物は公知の方法において普通の調製物、
例えば不活性な無毒性の製薬学的に適当な賦形剤または
溶媒を用いて、錠剤、被覆された錠剤、丸剤、粒剤、エ
アロゾル、シロップ、乳剤、懸濁剤及び溶液に転化する
ことができる。各々の場合に、治療的に活性な化合物が
全混合物の約０．５〜９０重量％の濃度、即ち、指示し
た投薬量範囲にするために十分な量で存在すべきであ
る。
【００７２】調製物は例えば活性化合物を、適当ならば
乳化剤及び／または分散剤を用いて、溶媒及び／または
賦形剤で伸展することによって製造され、そして例えば
希釈剤として水を用いる場合、適当ならば補助溶媒とし
て有機溶媒を用いることができる。
【００７３】挙げ得る補助剤の例は次のものである：
水、無毒性の有機溶媒、例えばパラフイン（例えば石油
留分）、植物油（例えば落花生油／ゴマ油）、アルコー
ル（例えばエチルアルコール及びグリセリン）及びグリ
コール（例えばプロピレングリコール及びポリエチレン
グリコール）、固体賦形剤、例えば天然岩石粉末（例え
ばカオリン、アルミナ、タルク及びチョーク）、合成岩
石粉末（例えば高度に分散したシリカ及びシリケー
ト）、糖（例えばスクロース、ラクトース及びグルコー
ス）、乳化剤（例えばポリオキシエチレン脂肪酸エステ
ル、ポリオキシエチレン調製物アルコールエーテル、ア
ルキルスルホネート及びアリールスルホネート）、分散
剤（例えばリグニン、亜硫酸塩廃液、メチルセルロー
ス、殿粉及びポリビニルピロリドン）並びに潤滑剤（例
えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸
及びラウリル硫酸ナトリウム）。
【００７４】投与は普通の方法において、好ましくは経
口的または非経口的に、殊に舌下的または静脈内に行わ
れる。経口用途の場合、勿論、また錠剤には上記の賦形
剤に加えて、更に種々な物質、例えば殿粉、好ましくは
ポテト殿粉、ゼラチン等と共に、添加物、例えばクエン
酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウム
を含ませることができる。更に、錠剤を製造する際に、
潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫
酸ナトリウム及びタルクを共に用いることができる。経
口投与を目的とする水性懸濁液及び／またはエリキシル
の場合、上記の補助剤に加えて、活性化合物を種々な風
味−改善剤または染料と混合することができる。
【００７５】非経口投与の場合、活性化合物の溶液は、
適当な液体賦形剤を用いて使用することができる。
【００７６】一般に静脈内投与の場合、効果的な成果を
達成するために、１日当り約０．００１〜１ｍｇ／ｋｇ
体重、好ましくは約０．０１〜０．５ｍｇ／ｋｇ体重の
量を投与することが有利であることがわかり、そして経
口投与の場合、投薬量は約０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ体
重、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。し
かしながら、時には上記の量からはずれる必要があり、
殊にそのことは実験動物の体重または投与経路の特質、
しかしまた、動物の種類及び薬剤に対するその個々の反
応並びに投与する時期または間隔に依存する。かくし
て、ある場合には、上記の最少量より少なく用いて十分
であり、一方他の場合には、上記の上限を越えなければ
ならないことがある。多量を投与する場合、これを１日
に数回に分けて投与することが考えられる。人間の医薬
としての投与に対して、同一の投薬量範囲が考えられ
る。その場合、上記の一般的な意味が適用される。
【００７７】付表Ｉ １．アミノ酸 一般に、立体配置はアミノ酸に対する略語の前にＬまた
はＤを記載することにより示し、そしてＤ、Ｌによるラ
セミ体の場合、簡単のためにＬ−アミノ酸の場合に立体
配置の記載を省略し、次にＤ型及びＤ、Ｌ混合物の場合
にのみ明確な記載をすることができる。
【００７８】
【表２】 ２．活性試薬及び添加剤
【００７９】
【表３】 ３．保護基
【００８０】
【表４】 付表ＩＩ 次の移動相系を用いた：
【００８１】
【表５】 1Ｈ−ＮＭＲデータはＸにより示される化合物に対して
得られる。
【００８２】実施例に示される遊離基＋はｔ−ブチル基
を表わす。
【００８３】出発化合物
【００８４】
【実施例Ｉ】Ｂｏｃ−フェニルアラニン
【００８５】
【化５６】 Ｌ−フェニルアラニン３００ｇ（１．９１モル）をジオ
キサン３６０ｍｌ及びＨ2Ｏ３６０ｍｌ中に懸濁させ
た。ジ−ｔ−ブチルジカルボネート４３２．９ｇ（１．
９８モル）をｐＨ９．８で撹拌しながら加えた。４Ｎ
ＮｓａＯＨ約９７５ｍｌを用いてｐＨ値を一定に保持し
た。１６時間後、反応混合物をエーテルで抽出し、水相
をクエン酸でｐＨ３〜４に調整し、次にエーテルで２回
及び酢酸エチルで２回抽出した。有機相を一緒にし、そ
して水で３回抽出した。Ｄ−タリーエバポレータ中での
濃縮及びジエチルエーテル／ヘキサンからの結晶化によ
り２９１．６ｇ（６０．７％）が生成した。
【００８６】融点：８８〜８９℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ＝１．３５
（ｓ；９Ｈ，Ｃ（ＣＨ3）3）。
【００８７】
【実施例ＩＩ】Ｂｏｃシクロヘキシルアラニン
【００８８】
【化５７】 実施例Ｉからの化合物２６５ｇ（１．０モル）をメタノ
ール２ｌに溶解し、そして５％Ｒｈ／Ｃ２０ｇ上にて４
０ａｔｍ下で５時間水添した。触媒をセライトを通して
吸引濾過し、メタノールで洗浄し、そして生じた溶液を
濃縮した。実施例６のもの２７１ｇ（１００％）が得ら
れた。
【００８９】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ＝
０．８−１．８（ｍ；２２Ｈ，シクロヘキシル、メチレ
ン、Ｃ（ＣＨ3）3）。
【００９０】
【実施例ＩＩＩ】Ｂｏｃ−シクロヘキシルアラニンのＮ−メチル−Ｎ−メ
トキシアミド
【００９１】
【化５８】 実施例ＩＩからの化合物１６３．０ｇ（０．６０１モ
ル）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン４０．３
ｇ（０．６６１モル）を室温で塩化メチレン２ｌに溶解
した。トリエチルアミン３０３．５ｇ（３．００５モ
ル）を０℃で滴下しながら加えた（ｐＨ〜８）。塩化メ
チレン中のｎ−ＰＰａの５０％溶液３９０、６５ｍｌ
（０．６０１モル）を最高−１０℃で滴下しながら加え
た。混合物を一夜２５℃に加温し、そして１６時間撹拌
した。次に反応溶液を濃縮し、飽和炭酸水素塩溶液５０
０ｍｌを残渣に加え、そして混合物を２５℃で２０分間
撹拌した。酢酸エチルで３回抽出後、有機相をＮａ2Ｓ
Ｏ4上で乾燥し、そして濃縮した。粗製収量：１７８ｇ
（９４．６％）。粗製物質をシリカゲル上でクロマトグ
ラフにかけた（移動相Ｆ）。
【００９２】収量：１３６．６ｇ（７２．３％）。
【００９３】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ＝
１．３７（ｓ；９Ｈ，Ｃ（ＣＨ3）3）。３．０８（ｓ；
３Ｈ，Ｎ−ＣＨ3）；３．７１（ｓ；３Ｈ；Ｏ−Ｃ
Ｈ3）。
【００９４】
【実施例ＩＶ】Ｂｏｃ−シクロヘキシルアラニナール
【００９５】
【化５９】 窒素下にて火炎で乾燥した装置中で、実施例ＩＩＩから
の化合物６３．７ｇ（０．２１モル）をアルミナ処理さ
れたエーテル１．５ｌに溶解し、０℃でＬｉＡｌＨ１０
ｇ（０．２６３モル）を一部ずつ加え、次に混合物を０
℃で２０分間撹拌した。次にＨ2Ｏ１ｌ中のＫＨＳＯ4５
０ｇ（０．３６７モル）の溶液を注意して０℃で滴下し
ながら加えた。相を分離し、次に水相をジエチルエーテ
ル３×３００ｍｌで抽出し、そして一緒にした有機相を
３Ｎ ＨＣｌで３回、ＮａＨＣＯ3溶液で３回及びＮａ
Ｃｌ溶液で２回洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥
し、そして濃縮した。収量：４５ｇ（８４．１％）。ア
ルデヒドを更に直ちに処理するか、または−２４℃で１
〜２回貯蔵するかのいずれかであった。
【００９６】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ＝
１．３７（ｓ；９Ｈ，Ｃ（ＣＨ3）3）。３．０８（ｓ；
３Ｈ，Ｎ−ＣＨ3）；３．７１（ｓ；３Ｈ；Ｏ−Ｃ
Ｈ3）。
【００９７】
【実施例Ｖ】３−Ｂｏｃ−アミノ−４−シクロヘキシル−１−ブテン
【００９８】
【化６０】 「インスタント・イリド（ｉｎｓｔａｎｔ ｙｌｉｄ
ｅ）」（Ｆｌｕｋａ ６９５００）１４．６ｇ（３５ミ
リモル）を無水テトラヒドロフラン９０ｍｌに懸濁させ
た。氷中で冷却しながら、そして２０乃至２５℃間の反
応温度で無水テトラヒドロフラン４５ｍｌ中のＢｏｃ−
シクロヘキシルアラニナール９．０ｇ（３５ミリモル）
の溶液を滴下しながら加えた。反応混合物を１５分間撹
拌し、次に氷２５０ｍｌ中に注ぎ、そして各自酢酸エチ
ル／ｎ−ヘキサン３：１１５０ｍｌで２回抽出した。Ｎ
ａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして濃縮した後、残渣をシリカ
ゲル上でクロマトグラフにかけた（移動相Ｄ）。
【００９９】収量：３．２ｇ（４０．０％）。
【０１００】ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５．（０．１％Ｍ
＋Ｈ）、１９７（９％）
【０１０１】
【実施例ＶＩ】３−Ｂｏｃ−アミノ−５−メチル−１−ヘキセン
【０１０２】
【化６１】 ０．２４モルのバッチを用いて実施例Ｖの方法と同様に
製造を行った。
【０１０３】収量：２５．９２ｇ（５０．６％）。
【０１０４】
【実施例ＶＩＩ】
２−ベンジル−３−（１−メチルエチル）−５−（１−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−シクロヘキシルエ
チル）イソキサゾリジン
【０１０５】
【化６２】 実施例Ｖからの化合物２０２．４ｇ（０．８モル）をメ
シチレン１０００ｍｌに溶解し、そして水トラップで１
４０℃に加熱した。この温度で、メシチレン８００ｍｌ
中のＮ−ベンジルヒドロキシルアミン１９７ｇ（１．６
モル）及びイソブチルアルデヒド１３７．６８ｇ（１．
６モル）の混合物を２時間にわたって滴下しながら加え
た。４時間及び８時間の反応時間後に、メシチレン中の
同じ量のＮ−ベンジルヒドロキシルアミン及びイソブチ
ルアルデヒドを滴下しながら加えた。１６時間の全反応
時間後、混合物を濃縮し、ジエチルエーテルを残渣に加
え、次に混合物をＫＨＳＯ4溶液１Ｍで洗浄した。Ｎａ2
ＳＯ4上での乾燥及び濃縮に続いてシリカゲル上でクロ
マトグラフにかけた（移動相Ｂ）。
【０１０６】収量：１６８ｇ（理論値の５２．２％） 次の４種のジアステレオマーが得られた：
【０１０７】
【表６】 第Ｉ表に示す実施例は実施例ＶＩＩの方法と同様に製造
した：第Ｉ表
【０１０８】
【化６３】
【０１０９】
【表７】
【０１１０】
【実施例Ｘ】
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−（ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）−６−シクロヘキシル−４−ヒド
ロキシヘキサン
【０１１１】
【化６４】 実施例ＩＸからの化合物（ジアステレオマーＣ）１８．
１ｇ（４５ミリモル）をメタノール３００ｍｌに溶解し
た。ギ酸アンモニウム１４．２ｇ（２２５ミリモル）の
添加後、装置にＮ2を十分に吹き込み、そしてパラジウ
ム／炭素（１０％）３．６ｇを加えた。冷却に続いて濾
過により触媒を除去し、溶液を濃縮し、酢酸エチルに溶
解し、そして飽和炭酸水素塩で２回洗浄した。有機相を
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして高
真空下で乾燥した。
【０１１２】収量：１１．３６ｇ（理論値の８０．３
％） Ｒf＝０．２７（Ｉ） 第ＩＩ表に示す化合物を実施例Ｘの方法と同様に製造し
た。
【０１１３】第ＩＩ表
【０１１４】
【化６５】
【０１１５】
【表８】
【０１１６】
【実施例ＸＩＩＩ】
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（バレリルアミノ）−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−シクロヘキシ
ル−４−ヒドロキシヘキサン
【０１１７】
【化６６】 実施例Ｘからの化合物６．６ｇ（２１ミリモル）を塩化
メチレン５００ｍｌに溶解した。水分を除去して（Ｃａ
Ｃｌ2管）、塩化メチレン中の無水ペンタノン酸［塩化
メチレン５０ｍｌ中でペンタノン酸２．１６ｇ（２１ミ
リモル）及びジシクロヘキシルカルボジイミド２．１６
ｇ（１０．５ミリモル）から調製］の溶液を室温で加え
た。３時間後、濃縮を行い、続いて酢酸エチル中に取り
入れ、飽和炭酸水素塩溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した。濾過及び濃縮に続いて高真空下で乾
燥した。
【０１１８】収量：８．０ｇ（理論値の９５．２％） Ｒf＝０．７４（Ｇ） ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２１（１２％、Ｍ＋Ｎａ） 第ＩＩＩ表に示す化合物を実施例ＸＩＩＩの方法と同様
に製造した。
【０１１９】第ＩＩＩ表
【０１２０】
【化６７】
【０１２１】
【表９】
【０１２２】
【実施例ＸＶＩ】
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（バレリルアミノ）−５−
［Ｎａ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎπ−（ｔ−ブ
トキシカルボニル）−Ｌ−ヒスチジルアミノ］−６−シ
クロヘキシル−４−ヒドロキシヘキサン
【０１２３】
【化６８】 実施例ＸＩＩＩからの化合物７．５７ｇ（１９ミリモ
ル）を水分を除去した４Ｎ塩酸／ジオキサン７０ｍｌ中
で３０分間撹拌した。溶液を濃縮し、ジエチルエーテル
と混合し、そして乾固するまで蒸発させた。高真空下で
乾燥した後、対応する塩酸塩５．５４ｇ（１６．５ミリ
モル）、ＨＯＢＴ４．４６ｇ（３３ミリモル）及びＢｏ
ｃ−Ｈｉｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ５．８６ｇ（１６．５ミリ
モル）を塩化メチレン５００ｍｌに溶解した。０℃に冷
却した後、Ｎ−メチルモルホリンを用いてｐＨ値を８．
５に調整し、そしてジシクロヘキシルカルボジイミド
３．５７ｇ（１７．３ミリモル）を加えた。２０℃で１
６時間後、溶液を濃縮し、酢酸エチル中に取り入れ、そ
して飽和炭酸水素塩溶液で洗浄した。硫酸ナトリウム上
での乾燥に続いて、濃縮し、そして高真空下で乾燥し
た。
【０１２４】収量：８．３３ｇ（理論値の７９．５％） Ｒf＝０．６１（Ｇ） ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６３６（７９％、Ｍ＋Ｈ） 第ＩＶ表に示す実施例は実施例ＸＶＩの方法と同様に製
造した。
【０１２５】第ＩＶ表
【０１２６】
【化６９】
【０１２７】
【表１０】
【０１２８】
【製造実施例】
【０１２９】
【実施例１】 （２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（バレリルアミノ）−５−
［Ｎａ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−シクロプロ
ピルグリシルアミノ］−６−シクロヘキシル−４−ヒド
ロキシヘキサン
【０１３０】
【化７０】 Ｂｏｃ ＣｐｇＯＨ５．６ｇ（２４．４ミリモル）を無
水テトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解した。Ｎ−メチル
モルホリン２．７ｍｌ（２４．４ミリモル）の添加に続
いてクロロギ酸イソブチル３．２ｍｌ（２４．４ミリモ
ル）を−２０℃で滴下しながら加え、そして混合物を−
２０℃で１５分間撹拌した。この溶液にテトラヒドロフ
ラン／水１：１５０ｍｌ中の実施例ＸＩＩＩからの脱ブ
ロッキングされた化合物５．４５ｇ（１６．３ミリモ
ル）及びＮ−メチルモルホリン１．８ｍｌ（１６．３ミ
リモル）を滴下しながら加え、そして３０分以内に２０
℃に加温した。更に３０分後、反応溶液を濃縮し、ジエ
チルエーテル１ｌ中に注ぎ、そして０℃に冷却した。１
６時間後、結晶４．６ｇ（５４．０％）を吸引濾過し
た。母液を飽和炭酸水素塩溶液で洗浄し、エーテル相を
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、そして高真空下で
乾燥した。黄色の油６ｇが得られ、そしてシリカゲル
（Ｅ）上でクロマトグラフにかけた。
【０１３１】収量：３．３１ｇ（理論値の３８．８％） Ｒf＝０．７９（Ｇ） ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２４（３８％、Ｍ＋Ｈ）
【０１３２】
【実施例２】 （３Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［Ｎａ−（２−ピリジルア
セチル）−Ｄ−イソロイシルアミノ］−６−［Ｎａ−
［Ｎａ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルア
ラニル］−Ｎａ−メチル−Ｌ−ヒスチジルアミノ］−７
−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−２−メチルヘプタ
ン
【０１３３】
【化７１】 Ｎ−メチル−ｈｉｓ−ＢＯＭ−保護された阻害剤３５
１．５ｍｇ（０．２５ミリモル）をメタノール５ｍｌに
溶解した。ギ酸アンモニウム３１９ｍｇ（５ミリモル）
及び１０％Ｐｄ／Ｃ５０ｍｇの添加後、混合物を６０た
で４時間撹拌した。次に触媒をケイソウ土を濾過により
除去し、そして濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチル中に
取り入れ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回洗浄し、
そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗製物質２０９．
６ｍｇ（９６％）が得られ、そして分取ＨＰＬＣに付し
た（Ｖｙｄａｃ２１８ＴＰ、グラジエント２５〜３５％
ＣＨ3ＣＮ０．０５％ＴＦＥ、４０分間；流速１０ｍｌ
／分）。
【０１３４】ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝８９５（１０％、
Ｍ＋Ｎａ） ８７３（１３％、Ｍ＋Ｎ）
【０１３５】
【実施例３】 （３Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［Ｎａ−（２−ピリジルア
セチル）−Ｄ−イソロシイルアミノ］−６−［Ｎａ−
［Ｎａ−［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３
−メチルプロパノイル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｌ
−ヒスチジルアミノ］−７−シクロヘキシル−５−ヒド
ロキシ−２−メチルヘプタン
【０１３６】
【化７２】 脱ブロッキングされた阻害剤２４０ｍｇ（０．３ミリモ
ル）及びｔ−ブトキシカルボニル−β−バリン７１．６
ｍｇ（０．３３ミリモル）を無水テトラヒドロフラン１
０ｍｌに懸濁させた。ＨＯＢＴ９１．８ｍｇ（０．６ミ
リモル）の添加後、ｐＨ値をＮ−メチルモルホリンで８
に調整し、そしてＤＣＣ６８ｍｇ（０．３３ミリモル）
を０℃で加えた。１６時間の反応後、尿素を濾別し、そ
して濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチル中に取り入れ、
そして飽和炭酸水素塩溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナ
トリウム上で乾燥した。粗製物質２２７．３ｍｇ（８０
％）が得られ、その８０ｍｇを分取ＨＰＬＣに付した
（Ｖｙｄａｃ２１８ＴＰ、グラジエント３０〜７０％Ｃ
Ｈ3ＣＮ０．０５％ＴＦＥ、４０分間；流速１０ｍｌ／
分）。
【０１３７】ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝９７２（２５％、
Ｍ＋Ｈ） ＭＦ（ＭＷ）：Ｃ53Ｈ81Ｎ9Ｏ8（９７２．２９） 第１表に示す実施例のものを実施例１、２及び３の方法
と同様に製造した：
【０１３８】
【表１１】 本発明の主なる特徴及び態様は以下のとおりである。
【０１３９】１．一般式
【０１４０】
【化７３】 式中、Ｘは水素を表わすか、或いは各々炭素原子１０個
までを有するアルコキシカルボニルまたはアシルを表わ
し、Ａ、Ｂ及びＤは同一もしくは相異なり、且つ各々直
接結合を表わすか、ｍが１または２の数を表わす式
【０１４１】
【化７４】 の基を表わすか、或いは式
【０１４２】
【化７５】 の基を表わし、ここにｐは０、１または２を表わし、Ｒ
3は水素、炭素原子８個までを有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルまたはフェニルを表わし、Ｒ4及びＲ5
は同一もしくは相異なり、そして窒素、酸素または硫黄
よりなる群からのヘテロ原子４個までを有する３〜８員
の複素環を表わすか、炭素原子３〜８個を有するシクロ
アルキルを表わすか、或いは各々水素、または炭素原子
８個までを有し、且つ随時炭素原子６個までを有するア
ルキルチオ、ヒドロキシル、メルカプト、グアニジルま
たは式−ＮＲ6Ｒ7もしくはＲ8−ＯＣ−で置換されてい
てもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わし、
ここにＲ6及びＲ7は同一もしくは相異なり、且つ水素、
炭素原子８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルまたはフェニルを表わし、Ｒ8はヒドロキシル、
ベンジルオキシ、炭素原子６個までを有するアルコキシ
または上記の基−ＮＲ6Ｒ7を表わすか、Ａ、Ｂ及びＤは
随時炭素原子６〜１０個を有し、且つまたヒドロキシ
ル、ハロゲン、ニトロ、炭素原子８個までを有するアル
コキシまたはＲ6及びＲ7が上記の意味を有する基−ＮＲ
6Ｒ7で置換されるアリールで置換されていてもよいアル
キル、或いは随時５または６員の含窒素複素環またはイ
ンドリルで置換されていてもよいアルキルを表わし、そ
の際に対応する−ＮＨ−基は随時炭素原子６個までを有
するアルキルまたはアミノ保護基で保護され、Ｌ及びＭ
は同一もしくは相異なり、且つ直接結合を表わすか、或
いはそのＤもしくはＬ型、またはＤ、Ｌ異性体混合物と
して式
【０１４３】
【化７６】 または
【０１４４】
【化７７】 の基を表わし、ここにｐ′、Ｒ3′、Ｒ4′及びＲ5′は
上記のｐ、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の意味を有し、且つ後者の
ものと同一もしくは相異なり、Ｒ1及びＲ2は同一もしく
は相異なり、そして炭素原子８個までを有し、且つ随時
炭素原子３〜８個を有するシクロアルキルまたは炭素原
子６〜１０個を有するアリールで置換されていてもよい
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わし、Ｙは水素
を表わすか、式−ＣＯ−Ｒ10の基を表わし、ここにＲ10
は炭素原子８個までを有し、且つ随時ピリジルまたはフ
ェニルで置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルを表わすか、または炭素原子８個までを有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状はアルコキシを表わすか、或
いはＹは基Ｒ10を表わし、ここにＲ10は上記の意味を有
し、但し ａ）アミノ酸残基Ａ、Ｂ、Ｄ、ＬまたはＭの少なくとも
１つは式
【０１４５】
【化７８】 または
【０１４６】
【化７９】 の基を表わし、ここにＲ3、Ｒ3′、Ｒ4、Ｒ4′、Ｒ5、
Ｒ5′、ｐ及びｐ′は上記の意味を有し、そして置換基
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ4′またはＲ5′の少なくとも１つはシクロ
ペンチルを表わすか、またはＲ4及びＲ5またはＲ4′及
びＲ5′は各々メチルを表わすか、或いは ｂ）ＬまたはＭは式
【０１４７】
【化８０】 の基を表わさなければならないかのいずれかであり、こ
こにＲ9及びＲ3′は上記の意味を有する、のレトロ等立
体性ジペプチド及びその生理学的に許容し得る塩。
【０１４８】２．Ｘが水素を表わすか、或いは各々炭素
原子８個までを有するアルコキシカルボニルまたはアシ
ルを表わし、Ａ、Ｂ及びＤが同一もしくは相異なり、且
つ各々直接結合を表わすか、プロリンを表わすか、或い
は式
【０１４９】
【化８１】 の基を表わし、ここにｐが０または１の数を表わし、Ｒ
3が水素、炭素原子６個までを有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルまたはフェニルを表わし、Ｒ4及びＲ5
が同一もしくは相異なり、且つシクロペンチルまたはシ
クロヘキシルを表わすか、水素、フェニルまたは炭素原
子６個までを有し、且つ随時各々がまたフッ素、塩素、
ニトロまたは炭素原子６個までを有するアルコキシで置
換され得るナフチルまたはフェニルで置換されていても
よい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わすか、或
いはインドリル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリ
ルまたはピラゾリルで置換され、その際に対応する−Ｎ
Ｈ−基が随時炭素原子４個までを有するアルキルまたは
アミノ保護基で保護されていてもよいアルキル（炭素原
子６個まで）を表わし、Ｌ及びＭが同一もしくは相異な
り、且つ直接結合を表わすか、またはそのＤもしくはＬ
型、またはＤ、Ｌ異性体混合物としての式
【０１５０】
【化８２】 または
【０１５１】
【化８３】 の基を表わし、ここにｐ′、Ｒ3′、Ｒ4′及びＲ5′が
上記のｐ、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の意味を有し、且つ後者の
ものと同一もしくは相異なり、そしてＲ9が炭素原子６
個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表
わし、Ｒ1及びＲ2が同一もしくは相異なり、そして炭素
原子６個までを有し、且つ随時シクロプロピル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルで置換されて
いてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わ
し、Ｙが水素を表わすか、Ｒ10が炭素原子６個までを有
し、且つ随時ピリジンまたはフェニルで置換されていて
もよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わすか、
または炭素原子６個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルコキシを表わす式−ＣＯ−Ｒ10の基を表わす
か、或いは基Ｒ10を表わし、ここにＲ10が上記の意味を
有し、但し ａ）アミノ酸残基Ａ、Ｂ、Ｄ、ＬまたはＭの少なくとも
１つが式
【０１５２】
【化８４】 または
【０１５３】
【化８５】 の基を表わし、ここにＲ3、Ｒ3′、Ｒ4、Ｒ4′、Ｒ5、
Ｒ5′、ｐ及びｐ′は上記の意味を有し、そして置換基
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ4′またはＲ5′の少なくとも１つはシクロ
ペンチルを表わすか、またはＲ4及びＲ5またはＲ4′及
びＲ5′は各々メチルを表わすか、或いは ｂ）ＬまたはＭが式
【０１５４】
【化８６】 の基を表わさなければならないかのいずれかであり、こ
こにＲ9及びＲ3′は上記の意味を有する、上記１に記載
の一般式（Ｉ）の化合物及びその生理学的に許容し得る
塩。
【０１５５】３．Ｘが水素を表わすか、或いは各々炭素
原子６個までを有するアルコキシカルボニルまたはアシ
ルを表わし、Ａ、Ｂ及びＤが同一もしくは相異なり、且
つ直接結合を表わすか、プロリンを表わすか、或いは式
【０１５６】
【化８７】 の基を表わし、ここにｐが０または１の数を表わし、Ｒ
3が水素またはメチルを表わし、Ｒ4及びＲ5が水素、シ
クロペンチルまたは炭素原子４個までを有し、且つ随時
各々またフッ素、塩素または炭素原子４個までを有する
アルコキシで置換され得るナフチルまたはフェニルで置
換されていてもよいか、或いはイミダゾリル、トリアゾ
リル、ピリジルまたはピラゾリルで置換され、その際に
−ＮＨ−基は随時メチル、ベンジルオキシメチルまたは
ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）で保護されてい
てもよい、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わ
し、Ｌ及びＭが同一もしくは相異なり、且つ直接結合を
表わすか、或いはそのＬもしくはＤ型、またはＤ、Ｌ異
性体混合物としての式
【０１５７】
【化８８】 または
【０１５８】
【化８９】 の基を表わし、ここにＲ3′、Ｒ4′、ｐ′及びＲ5′が
上記のＲ3、Ｒ4、ｐ及びＲ5の意味を有し、且つ後者の
ものと同一もしくは相異なり、そしてＲ9が炭素原子４
個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表
わし、Ｒ1及びＲ2が同一もしくは相異なり、そして炭素
原子４個までを有し、且つ随時シクロヘキシルフェニル
で置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルを表わし、Ｙが式−ＣＯ−Ｒ10の基を表わし、ここ
にＲ10が炭素原子４個までを有し、且つ随時ピリジンま
たはフェニルで置換されていてもよい直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルを表わすか、または炭素原子４個まで
を有するアルコキシを表わすか、或いはＹが基Ｒ10を表
わし、ここにＲ10が上記の意味を有し、但し ａ）アミノ酸残基Ａ、Ｂ、Ｄ、ＬまたはＭの少なくとも
１つが式
【０１５９】
【化９０】 または
【０１６０】
【化９１】 の基を表わし、ここにＲ3、Ｒ3′、Ｒ4、Ｒ4′、Ｒ5、
Ｒ5′、ｐ及びｐ′は上記の意味を有し、そして置換基
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ4′またはＲ5′の少なくとも１つはシクロ
ペンチルを表わすか、またはＲ4及びＲ5またはＲ4′及
びＲ5′は各々メチルを表わすか、或いは ｂ）ＬまたはＭが式
【０１６１】
【化９２】 の基を表わさなければならないかのいずれかであり、こ
こにＲ3′及びＲ9が上記の意味を有する、上記１に記載
の一般式（Ｉ）の化合物及びその生理学的に許容し得る
塩。
【０１６２】４．病気を防除する際に用いるための、上
記１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。 ５．一般式
【０１６３】
【化９３】 式中、Ｘは水素を表わすか、或いは各々炭素原子１０個
までを有するアルコキシカルボニルまたはアシルを表わ
し、Ａ、Ｂ及びＤは同一もしくは相異なり、且つ各々直
接結合を表わすか、ｍが１または２の数を表わす式
【０１６４】
【化９４】 の基を表わすか、或いは式
【０１６５】
【化９５】 の基を表わし、ここにｐは０、１または２を表わし、Ｒ
3は水素、炭素原子８個までを有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルまたはフェニルを表わし、Ｒ4及びＲ5
は同一もしくは相異なり、そして窒素、酸素または硫黄
よりなる群からのヘテロ原子４個までを有する３〜８員
の複素環を表わすか、炭素原子３〜８個を有するシクロ
アルキルを表わすか、或いは各々水素、または炭素原子
８個までを有し、且つ随時炭素原子６個までを有するア
ルキルチオ、ヒドロキシル、メルカプト、グアニジルま
たは式−ＮＲ6Ｒ7もしくはＲ8−ＯＣ−で置換されてい
てもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わし、
ここにＲ6及びＲ7は同一もしくは相異なり、且つ水素、
炭素原子８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルまたはフェニルを表わし、Ｒ8はヒドロキシル、
ベンジルオキシ、炭素原子６個までを有するアルコキシ
または上記の基−ＮＲ6Ｒ7を表わすか、Ａ、Ｂ及びＤは
随時炭素原子６〜１０個を有し、且つまたヒドロキシ
ル、ハロゲン、ニトロ、炭素原子８個までを有するアル
コキシまたはＲ6及びＲ7が上記の意味を有する基−ＮＲ
6Ｒ7で置換されるアリールで置換されていてもよいアル
キル、或いは随時５または６員の含窒素複素環またはイ
ンドリルで置換されていてもよいアルキルを表わし、そ
の際に対応する−ＮＨ−基は随時炭素原子６個までを有
するアルキルまたはアミノ保護基で保護され、Ｌ及びＭ
は同一もしくは相異なり、且つ直接結合を表わすか、或
いはそのＤもしくはＬ型、またはＤ、Ｌ異性体混合物と
して式
【０１６６】
【化９６】 または
【０１６７】
【化９７】 の基を表わし、ここにｐ′、Ｒ3′、Ｒ4′及びＲ5′は
上記のｐ、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の意味を有し、且つ後者の
ものと同一もしくは相異なり、Ｒ1及びＲ2は同一もしく
は相異なり、そして炭素原子８個までを有し、且つ随時
炭素原子３〜８個を有するシクロアルキルまたは炭素原
子６〜１０個を有するアリールで置換されていてもよい
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わし、Ｙは水素
を表わすか、式−ＣＯ−Ｒ10の基を表わし、ここにＲ10
は炭素原子８個までを有し、且つ随時ピリジルまたはフ
ェニルで置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルを表わすか、または炭素原子８個までを有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状はアルコキシを表わすか、或
いはＹは基Ｒ10を表わし、ここにＲ10は上記の意味を有
し、但し ａ）アミノ酸残基Ａ、Ｂ、Ｄ、ＬまたはＭの少なくとも
１つは式
【０１６８】
【化９８】 または
【０１６９】
【化９９】 の基を表わし、ここにＲ3、Ｒ3′、Ｒ4、Ｒ4′、Ｒ5、
Ｒ5′、ｐ及びｐ′は上記の意味を有し、そして置換基
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ4′またはＲ5′の少なくとも１つはシクロ
ペンチルを表わすか、またはＲ4及びＲ5またはＲ4′及
びＲ5′は各々メチルを表わすか、或いは ｂ）ＬまたはＭは式
【０１７０】
【化１００】 の基を表わさなければならないかのいずれかであり、こ
こにＲ9及びＲ3′は上記の意味を有する、の化合物を製
造する際に、一般式（ＩＩ）
【０１７１】
【化１０１】 式中、Ｒ1及びＲ2は上記の意味を有し、Ｚは上記のＸの
意味を有するが、水素を表わさないか、または上記のア
ミノ保護基の１つを表わし、そしてＶは水素化分解によ
り除去し得る基例えばベンジルを表わす、の化合物を最
初にイソキサゾリジン環の開環を伴う水素化分解により
還元して一般式（ＩＩＩ）
【０１７２】
【化１０２】 式中、Ｚ、Ｒ1及びＲ2は上記の意味を有する、のアミノ
アルコールを生成させ、次に適当ならばこのものを適当
ならば脱水財及び／または塩基の存在下で一般式（Ｉ
Ｖ）及び（ＩＶａ）
【０１７３】
【化１０３】
【０１７４】
【化１０４】 式中、Ｙは上記の意味を有し、そしてＬ′及びＭ′は上
記のＬ及びＭの意味を有するが、共に直接結合を表わさ
ない、の化合物と縮合させ、次に公知の方法による保護
基Ｚの除去後に一般式（Ｖ）
【０１７５】
【化１０５】 式中、Ｂ′及びＤ′は上記のＢ及びＤの意味を有する
が、共に直接結合を表わさず、そしてＺ′は上記のＺの
意味を有し、且つ後者のものと同一もしくは相異なる、
の化合物と反応させ、そして最終工程で、保護基Ｚ′の
除去後に適当ならば塩基及び不活性有機溶媒の存在下で
式（ＶＩ）
【０１７６】
【化１０６】 式中、Ｘは上記の意味を有し、そしてＡ′は上記のＡの
意味を有するが、直接結合を表わさない、の化合物と反
応させることを特徴とする、一般式（Ｉ）の化合物の製
造方法。
【０１７７】６．一般式（ＩＩ）
【０１７８】
【化１０７】 式中、Ｒ1及びＲ2は同一もしくは相異なり、そして炭素
原子８個までを有し、且つ随時炭素原子３〜８個を有す
るシクロアルキルまたは炭素原子６〜１０個を有するア
リールで置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルを表わし、Ｇはアミノ保護基を表わし、そし
てＶは水素化分解により除去し得る基、例えばベンジル
を表わす、の化合物。
【０１７９】７．一般式（ＩＩ）
【０１８０】
【化１０８】 式中、Ｒ1及びＲ2は上記の意味を有し、Ｇは上記のアミ
ノ保護基の１つを表わし、そしてＶは水素化分解により
除去し得る基、例えばベンジルを表わす、の化合物を製
造する際に、一般式（ＶＩＩ）
【０１８１】
【化１０９】 式中、Ｇは上記の意味を有する、の化合物を適当ならば
不活性有機溶媒の存在下で一般式（ＶＩＩＩ）
【０１８２】
【化１１０】 式中、Ｖ及びＲ2は上記の意味を有する、の化合物との
環付加反応で反応させることを特徴とする、一般式（Ｉ
Ｉ）の化合物の製造方法。
【０１８３】８．少なくとも１つの上記１に記載の一般
式（Ｉ）の化合物を含む薬剤。
【０１８４】９．少なくとも１つの上記１に記載の一般
式（Ｉ）の化合物を適当ならば通常の補助剤及び賦形剤
を用いて適当な投与形態に転化させることを特徴とす
る、薬剤の製造方法。
【０１８５】１０．レニン阻害作用を有する薬剤を製造
する際の、上記１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使
用。
【化１１１】
【化１１２】
【化１１３】
【化１１４】
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｋ 1/06 8318−4Ｈ 5/062 8318−4Ｈ 5/065 8318−4Ｈ 5/083 8318−4Ｈ (72)発明者 ユルゲン・ドレセル ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・クラウデイウスベーク１ (72)発明者 クラウス−ペーター・フオゲス ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール 22・シユミツテボルン161 (72)発明者 ヨハネス−ペーター・シユタツシユ ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・シユネービツトヘンベーク37 (72)発明者 アンドレアス・クノル ドイツ連邦共和国デー4006エルクラート− ホーホダール・トリルザーグラーベン10

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 式中、Ｘは水素を表わすか、或いは各々炭素原子１０個
    までを有するアルコキシカルボニルまたはアシルを表わ
    し、Ａ、Ｂ及びＤは同一もしくは相異なり、且つ各々直
    接結合を表わすか、ｍが１または２の数を表わす式 【化２】 の基を表わすか、或いは式 【化３】 の基を表わし、ここにｐは０、１または２を表わし、Ｒ
    3は水素、炭素原子８個までを有する直鎖状もしくは分
    枝鎖状のアルキルまたはフェニルを表わし、Ｒ4及びＲ5
    は同一もしくは相異なり、そして窒素、酸素または硫黄
    よりなる群からのヘテロ原子４個までを有する３〜８員
    の複素環を表わすか、炭素原子３〜８個を有するシクロ
    アルキルを表わすか、或いは各々水素、または炭素原子
    ８個までを有し、且つ随時炭素原子６個までを有するア
    ルキルチオ、ヒドロキシル、メルカプト、グアニジルま
    たは式−ＮＲ6Ｒ7もしくはＲ8−ＯＣ−で置換されてい
    てもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わし、
    ここにＲ6及びＲ7は同一もしくは相異なり、且つ水素、
    炭素原子８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のア
    ルキルまたはフェニルを表わし、Ｒ8はヒドロキシル、
    ベンジルオキシ、炭素原子６個までを有するアルコキシ
    または上記の基−ＮＲ6Ｒ7を表わすか、Ａ、Ｂ及びＤは
    随時炭素原子６〜１０個を有し、且つまたヒドロキシ
    ル、ハロゲン、ニトロ、炭素原子８個までを有するアル
    コキシまたはＲ6及びＲ7が上記の意味を有する基−ＮＲ
    6Ｒ7で置換されるアリールで置換されていてもよいアル
    キル、或いは随時５または６員の含窒素複素環またはイ
    ンドリルで置換されていてもよいアルキルを表わし、そ
    の際に対応する−ＮＨ−基は随時炭素原子６個までを有
    するアルキルまたはアミノ保護基で保護され、Ｌ及びＭ
    は同一もしくは相異なり、且つ直接結合を表わすか、或
    いはそのＤもしくはＬ型、またはＤ、Ｌ異性体混合物と
    して式 【化４】 または 【化５】 の基を表わし、ここにｐ′、Ｒ3′、Ｒ4′及びＲ5′は
    上記のｐ、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の意味を有し、且つ後者の
    ものと同一もしくは相異なり、Ｒ1及びＲ2は同一もしく
    は相異なり、そして炭素原子８個までを有し、且つ随時
    炭素原子３〜８個を有するシクロアルキルまたは炭素原
    子６〜１０個を有するアリールで置換されていてもよい
    直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わし、Ｙは水素
    を表わすか、式−ＣＯ−Ｒ10の基を表わし、ここにＲ10
    は炭素原子８個までを有し、且つ随時ピリジルまたはフ
    ェニルで置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状
    のアルキルを表わすか、または炭素原子８個までを有す
    る直鎖状もしくは分枝鎖状はアルコキシを表わすか、或
    いはＹは基Ｒ10を表わし、ここにＲ10は上記の意味を有
    し、但し ａ）アミノ酸残基Ａ、Ｂ、Ｄ、ＬまたはＭの少なくとも
    １つは式 【化６】 または 【化７】 の基を表わし、ここにＲ3、Ｒ3′、Ｒ4、Ｒ4′、Ｒ5、
    Ｒ5′、ｐ及びｐ′は上記の意味を有し、そして置換基
    Ｒ4、Ｒ5、Ｒ4′またはＲ5′の少なくとも１つはシクロ
    ペンチルを表わすか、またはＲ4及びＲ5またはＲ4′及
    びＲ5′は各々メチルを表わすか、或いは ｂ）ＬまたはＭは式 【化８】 の基を表わさなければならないかのいずれかであり、こ
    こにＲ9及びＲ3′は上記の意味を有する、のレトロ等立
    体性ジペプチド及びその生理学的に許容し得る塩。
  2. 【請求項２】 病気を防除する際に用いるための、請求
    項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  3. 【請求項３】 一般式 【化９】 式中、Ｘは水素を表わすか、或いは各々炭素原子１０個
    までを有するアルコキシカルボニルまたはアシルを表わ
    し、Ａ、Ｂ及びＤは同一もしくは相異なり、且つ各々直
    接結合を表わすか、ｍが１または２の数を表わす式 【化１０】 の基を表わすか、或いは式 【化１１】 の基を表わし、ここにｐは０、１または２を表わし、Ｒ
    3は水素、炭素原子８個までを有する直鎖状もしくは分
    枝鎖状のアルキルまたはフェニルを表わし、Ｒ4及びＲ5
    は同一もしくは相異なり、そして窒素、酸素または硫黄
    よりなる群からのヘテロ原子４個までを有する３〜８員
    の複素環を表わすか、炭素原子３〜８個を有するシクロ
    アルキルを表わすか、或いは各々水素、または炭素原子
    ８個までを有し、且つ随時炭素原子６個までを有するア
    ルキルチオ、ヒドロキシル、メルカプト、グアニジルま
    たは式−ＮＲ6Ｒ7もしくはＲ8−ＯＣ−で置換されてい
    てもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わし、
    ここにＲ6及びＲ7は同一もしくは相異なり、且つ水素、
    炭素原子８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のア
    ルキルまたはフェニルを表わし、Ｒ8はヒドロキシル、
    ベンジルオキシ、炭素原子６個までを有するアルコキシ
    または上記の基−ＮＲ6Ｒ7を表わすか、Ａ、Ｂ及びＤは
    随時炭素原子６〜１０個を有し、且つまたヒドロキシ
    ル、ハロゲン、ニトロ、炭素原子８個までを有するアル
    コキシまたはＲ6及びＲ7が上記の意味を有する基−ＮＲ
    6Ｒ7で置換されるアリールで置換されていてもよいアル
    キル、或いは随時５または６員の含窒素複素環またはイ
    ンドリルで置換されていてもよいアルキルを表わし、そ
    の際に対応する−ＮＨ−基は随時炭素原子６個までを有
    するアルキルまたはアミノ保護基で保護され、Ｌ及びＭ
    は同一もしくは相異なり、且つ直接結合を表わすか、或
    いはそのＤもしくはＬ型、またはＤ、Ｌ異性体混合物と
    して式 【化１２】 または 【化１３】 の基を表わし、ここにｐ′、Ｒ3′、Ｒ4′及びＲ5′は
    上記のｐ、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の意味を有し、且つ後者の
    ものと同一もしくは相異なり、Ｒ1及びＲ2は同一もしく
    は相異なり、そして炭素原子８個までを有し、且つ随時
    炭素原子３〜８個を有するシクロアルキルまたは炭素原
    子６〜１０個を有するアリールで置換されていてもよい
    直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わし、Ｙは水素
    を表わすか、式−ＣＯ−Ｒ10の基を表わし、ここにＲ10
    は炭素原子８個までを有し、且つ随時ピリジルまたはフ
    ェニルで置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状
    のアルキルを表わすか、または炭素原子８個までを有す
    る直鎖状もしくは分枝鎖状はアルコキシを表わすか、或
    いはＹは基Ｒ10を表わし、ここにＲ10は上記の意味を有
    し、但し ａ）アミノ酸残基Ａ、Ｂ、Ｄ、ＬまたはＭの少なくとも
    １つは式 【化１４】 または 【化１５】 の基を表わし、ここにＲ3、Ｒ3′、Ｒ4、Ｒ4′、Ｒ5、
    Ｒ5′、ｐ及びｐ′は上記の意味を有し、そして置換基
    Ｒ4、Ｒ5、Ｒ4′またはＲ5′の少なくとも１つはシクロ
    ペンチルを表わすか、またはＲ4及びＲ5またはＲ4′及
    びＲ5′は各々メチルを表わすか、或いは ｂ）ＬまたはＭは式 【化１６】 の基を表わさなければならないかのいずれかであり、こ
    こにＲ9及びＲ3′は上記の意味を有する、の化合物を製
    造する際に、一般式（ＩＩ） 【化１７】 式中、Ｒ1及びＲ2は上記の意味を有し、Ｚは上記のＸの
    意味を有するが、水素を表わさないか、または上記のア
    ミノ保護基の１つを表わし、そしてＶは水素化分解によ
    り除去し得る基例えばベンジルを表わす、の化合物を最
    初にイソキサゾリジン環の開環を伴う水素化分解により
    還元して一般式（ＩＩＩ） 【化１８】 式中、Ｚ、Ｒ1及びＲ2は上記の意味を有する、のアミノ
    アルコールを生成させ、次に適当ならばこのものを適当
    ならば脱水剤及び／または塩基の存在下で一般式（Ｉ
    Ｖ）及び（ＩＶａ） 【化１９】 式中、Ｙは上記の意味を有し、そしてＬ′及びＭ′は上
    記のＬ及びＭの意味を有するが、共に直接結合を表わさ
    ない、の化合物と縮合させ、次に公知の方法による保護
    基Ｚの除去後に一般式（Ｖ） 【化２０】 式中、Ｂ′及びＤ′は上記のＢ及びＤの意味を有する
    が、共に直接結合を表わさず、そしてＺ′は上記のＺの
    意味を有し、且つ後者のものと同一もしくは相異なる、
    の化合物と反応させ、そして最終工程で、保護基Ｚ′の
    除去後に適当ならば塩基及び不活性有機溶媒の存在下で
    式（ＶＩ） 【化２１】 式中、Ｘは上記の意味を有し、そしてＡ′は上記のＡの
    意味を有するが、直接結合を表わさない、の化合物と反
    応させることを特徴とする、一般式（Ｉ）の化合物の製
    造方法。
  4. 【請求項４】 一般式（ＩＩ） 【化２２】 式中、Ｒ1及びＲ2は同一もしくは相異なり、そして炭素
    原子８個までを有し、且つ随時炭素原子３〜８個を有す
    るシクロアルキルまたは炭素原子６〜１０個を有するア
    リールで置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状
    のアルキルを表わし、Ｇはアミノ保護基を表わし、そし
    てＶは水素化分解により除去し得る基、例えばベンジル
    を表わす、の化合物、
  5. 【請求項５】 一般式（ＩＩ） 【化２３】 式中、Ｒ1及びＲ2は上記の意味を有し、Ｇは上記のアミ
    ノ保護基の１つを表わし、そしてＶは水素化分解により
    除去し得る基、例えばベンジルを表わす、の化合物製造
    する際に、一般式（ＶＩＩ） 【化２４】 式中、Ｇは上記の意味を有する、の化合物を適当ならば
    不活性有機溶媒の存在下で一般式（ＶＩＩＩ） 【化２５】 式中、Ｖ及びＲ2は上記の意味を有する、の化合物との
    環付加反応で反応させることを特徴とする、一般式（Ｉ
    Ｉ）の化合物の製造方法。
  6. 【請求項６】 少なくとも１つの請求項１に記載の一般
    式（Ｉ）の化合物を含む薬剤。
  7. 【請求項７】 少なくとも１つの請求項１に記載の一般
    式（Ｉ）の化合物を適当ならば通常の補助剤及び賦形剤
    を用いて適当な投与形態に転化させることを特徴とす
    る、薬剤の製造方法。
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