FI106466B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten difluoristatonianalogien valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten difluoristatonianalogien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI106466B
FI106466B FI932997A FI932997A FI106466B FI 106466 B FI106466 B FI 106466B FI 932997 A FI932997 A FI 932997A FI 932997 A FI932997 A FI 932997A FI 106466 B FI106466 B FI 106466B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
benzyloxy
difluoro
amino
phenyl
ethyl acetate
Prior art date
Application number
FI932997A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI932997A (fi
FI932997A0 (fi
Inventor
Daniel Schirlin
Celine Tarnus
Dorsselaer Viviane Van
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of FI932997A publication Critical patent/FI932997A/fi
Publication of FI932997A0 publication Critical patent/FI932997A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI106466B publication Critical patent/FI106466B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/08—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

v 106466
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten difluorista-tonianalogien valmistamiseksi Tämä keksintö kohdistuu menetelmään uusien di-5 fluoristatonianalogien valmistamiseksi, jotka ovat käyttö kelpoisia virusten vastaisina aineina.
Taustatietoja
Julkaisussa EP 352 000 A3 esitetään sellaisia ret-roviraalisia proteaaseja sitovia peptidejä, jotka ovat 10 käyttökelpoisia ehkäistäessä proteaasiaktiivisuutta ja hoidettaessa virussairautta, jotka eroavat rakenteellisesti tämän keksinnön mukaisista yhdisteistä.
Tämän keksinnön kuvaus
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) 15 mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten difluorista- tonianalogien sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, r Ιη I1 20 R, CNBCH CNHCHC-CF^C-NR5R6 (τ) 0 0 0 0 x jossa kaavassa x on nolla tai yksi, ; < 25 Pj on Q tai B, B:n ollessa -CH2 Q on 30 { ch2 )——0 « P2 on C^.g-alkyyli, syklopentyyli tai sykloheksyyli,
Rx on mahdollisesti nitroryhmällä substituoitu 35 bentsyylioksi, C^-alkoksi, 2-isokinolinyyli, PDL, jossa PDL on -(CH2) a-2-, -3- tai -4-pyridyyli, jolloin a = 1-3; 2 106466 R5 on H, C^g-alkyyli, OH, C-^g-alkoksi, -(CHs)d_JLjl ' jossa d -1 tai 2; 5 CH2Si (CH3) 2 (R3) , jossa R3 on C^-C^-alkyyli; PDL, -N-(CH2) 2-0-CH2CH2f -4^_6-alkyleeni·)-OR4, jossa R4 on C^-Q-alkyyli; tai -CH(Y) (Z) , Y:n ollessa C^.g-al-kyyli, Z:n ollessa CHO, R6 merkitsee samaa kuin R5, sillä edellytyksellä, 10 että Rg on muu kuin H, kun R5 on H, ja kun R5 ja R6 yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ovat kiinnittyneet, muodostavat kaavojen -n(ch2)2och2ch2 |_ | tai 15 (C) (d) mukaisen heterosyklisen yksikön.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden isosteerit käsittävät sellaiset, joissa (a) Px- ja P2-substituenttien a-ami-20 nohappojäännökset ovat epäluonnollisessa konfiguraatios-saan (jos luonnollinen konfiguraatio on olemassa) tai (b) kun normaalia peptidistä karbamoyylisidosta modifioidaan, kuten esimerkiksi muodostamaan -CH2NH- (pelkistynyt),
O
II
.*: 25 -C-N(CH3) (N-metyyliamidi) , -COCH2- (keto), -CH(OH)CH2- (hydroksi) , -CH(NH2)CH2- (amino), -CH2CH2- (hiilivety). Edullisesti keksinnön mukaisen yhdisteen ei tulisi olla isosteerisessä muodossa. Jollei toisin osoiteta, a-aminohapot ovat edullisesti L-konfiguraatiossaan.
30 Keksinnön mukainen yhdiste voi olla vapaassa muo- • » '·. dossa, esim. amfoteerisessä muodossa tai suolan muodossa, esim. happoadditio- tai anionisena suolana. Vapaassa muodossa oleva yhdiste voidaan muuttaa suolan muotoon alalla tunnetulla tavalla ja päinvastoin. Esimerkkejä suolamuo-35 doista ovat trifluoriasetaatti-, hydrokloridi-, natrium-, 3 106466 jen piiri ei rajoitu näihin, piirin käsittäessä kaikki ne suolat, joiden tiedetään olevan käyttökelpoisia peptidike-mian alalla.
Kaavan I raukaisen peptidin farmaseuttisesti hyväk-5 syttävät suolat (veteen tai öljyyn Huokoisten tai disper-goituvien tuotteiden muodossa) käsittävät näiden peptidien tavanomaiset ei-toksiset suolat tai kvaternääriset ammo-niumsuolat, jotka muodostuvat esim. epäorgaanisista tai orgaanisista hapoista tai emäksistä. Esimerkit tällaisis-10 ta happoadditiosuoloista käsittävät asetaatin, adipaatin, alginaatin, aspartaatin, bentsoaatin, bentseenisulfonaa-tin, bisulfaatin, butyräatin, sitraatin, kamforaatin, kam-forsulfonaatin, syklopentaanipropionaatin, diglukonaatin, dodekyylisulfaatin, etaanisulfonaatin, fumaraatin, gluko-15 heptanoaatin, glyserofosfaatin, hemisulfaatin, heptanoaa-tin, heksanoaatin, hydrokloridin, hydrobromidin, hydrojo-didin, 2-hydroksietaanisulfonaatin, laktaatin, maleaatin, metaanisulfonaatin, 2-naftaleenisulfonaatin, nikotinaatin, oksalaatin, pamoaatin, pektinaatin, persulfaatin, 3-fenyy-20 lipropionaatin, pikraatin, pivalaatin, propionaatin, suk-kinaatin, tartraatin, tiosyanaatin, tosylaatin ja undeka-noaatin. Emässuolat käsittävät ammoniumsuolat, alkalime-tallisuolat, sellaiset kuten natrium- ja kaliumsuolat, maa-alkalimetallisuolat, sellaiset kuten kalsium- ja mag-' 25 nesiumsuolat, suolat orgaanisten emästen kanssa, sellaiset kuten disykloheksyyliamiinisuolat, N-metyyli-D-glukamiini, ja suolat aminohappojen kanssa, sellaisten kuten arginii-ni, lysiini jne. Emäksiset typpeä sisältävät ryhmät voidaan myös kvaternarisoida sellaisilla aineilla kuten alem-30 mat alkyylihalidit, sellaiset kuten metyyli-, etyyli-, : propyyli- ja butyylikloridi, -bromidit ja -jodidit; dial- kyylisulfaateilla, kuten esimerkiksi dimetyyli-, dietyy- li-, dibutyyli-; ja diamyylisulfaateilla, pitkäketjuisilla halideilla, sellaisilla kuten dekyyli-, lauryyli-, myris-35 tyyli- ja stearyyliklorideilla, -bromideilla ja -jodideil- 4 106466 la, aralkyylihalideilla, sellaisilla kuten bentsyyli- ja fenetyylibromideilla ja muilla.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden hydraatit ovat hyd-ratoituja yhdisteitä, joilla on osarakenne
5 P
PVri * HO OH * ja loppukäyttösovellutuksissaan ne ovat tavallisesti ak-10 tiivisia muotoja.
Yleisesti tässä käytettynä termi "alkyyli" käsittää niiden suora-, haarautunut ketjuiset ja syklisoidut muodot, erityisesti sellaiset yksiköt kuten metyyli, etyyli, isopropyyli, n-butyyli, t-butyyli, -CH2-t-butyyli, syklo-15 propyyli, n-propyyli, pentyyli, syklopentyyli, n-heksyyli, sykloheksyyli ja sykloheksyylimetyyli. Termi "aralkyyli", kun sitä käytetään, käsittää sellaiset aryyliyksiköt, jotka ovat liittyneet alkyleenisiltayksikköön, edullisesti metyyliin tai etyyliin. Fluorenyylimetyylioksiyksikkö on 20 sellainen yksikkö, jota tavallisesti kutsutaan lyhenteellään FMOC, ja se on fluorenyyliyksikkö, johon on kiinnittynyt -CH20 fluorenyyliyksikön 9-asemaan.
Erityisemmin, sellaisessa tapauksessa, jossa P2 on Ci.g-alkyyli, sellaiset yksiköt, kuten -C(CH3)3, -CH(CH3)2, _ 25 -CH(CH3) (C2Hs) ovat edullisia.
Koska on usein varsin edullista käyttää aminosuoja-ryhmäksi nimitettyä ryhmää, kaavan I mukaisten yhdisteiden suojapiiri käsittää sellaiset ^-yksiköt, jotka yhdessä vieressään olevan karbonyyliyksikön kanssa muodostavat 30 sellaisia ryhmiä kuten asetyyli (Ac), sukkinyyli (Sue), : bentsoyyli (Bz) , t-butyylioksikarbonyyli (Boc), bentsyy- lioksikarbonyyli (CBZ), tosyyli (Ts), dansyyli (DNS), iso-valeryyli (Iva), metoksisukkinyyli (MeOSuc), 1-adamantaa-nisulfonyyli (AdS02) , 1-adamantaaniasetyyli (AdAc), fenyy-35 liasetyyli, t-butyyliasetyyli (Tba), bis[(1-naftyyli)me- 5 106466 tyyli] ase tyyli (BNMA) ja Rz, jossa Rz on aryyliryhmä, joka sisältää 6, 10 tai 12 hiiltä, jotka ovat sopivasti subs-tituoituja 1-3 jäsenellä, jotka on valittu toisistaan riippumatta ryhmästä, joka muodostuu fluorista, kloorista, 5 bromista, jodista, trifluorimetyylistä, hydroksista, al-kyylistä, joka sisältää 1-6 hiiltä, alkoksista, joka sisältää 1-6 hiiltä, karboksista, alkyylikarbonyyliami-nosta, jossa alkyyliryhmä sisältää 1-6 hiiltä, 5-tetrat-solosta ja asyylisulfonamidosta (eli asyyliaminosulfonyy-10 listä ja sulfonyyliaminokarbonyylistä), joka sisältää 1 -15 hiiltä, edellyttäen, että kun asyylisulfonamido sisältää aryylin, aryyli voi olla edelleen substituoitu jäsenellä, joka on valittu fluorista, kloorista, bromista, jodista ja nitrosta.
15 Sellaisissa tapauksissa, joissa on Rz-yksikkö, on edullista, että Rz on asyylisulfonamido, erityisesti sellaisissa, joissa asyylisulfonamido sisältää aryyliyksikön (edullisesti fenyyli), joka on substituoitu halogeenilla. Edulliset -A-Rz-yksiköt ovat 4-[(4-kloorifenyyli)sulfonyy-20 liaminokarbonyyli]fenyylikarbonyyli, 4-[(4-bromifenyyli)-sulfonyyliaminokarbonyyli]fenyylikarbonyyli ja 4-[fenyyli-sulfonyyliaminokarbonyyli]fenyylikarbonyyli (mainitut yksiköt lyhennetään 4-Cl-0-SAC-Bz, 4-Br-0-SAC-Bz ja 0-SAC-Bz, mainitussa järjestyksessä).
. 25 Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että kaavan P2 Pi
r 1-1 I
R, CNHCH CNHCHCCF,C-NRcRfi *11 II I ΪΙ 5 6 3 0 O O OH 0 x • v mukainen yhdiste, jossa R1# P2, Px, R5 ja R6 ovat edellä määriteltyjä, hapetetaan ja näin saadut yhdisteet mahdollisesti muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi 35 suolakseen.
Seuraava reaktiokaavio kuvaa kaavan (I) mukaisten :* yhdisteiden valmistusta.
6 106466
Reak t i okaavi o A
'll (a) ]l P,HBCH-CBO -Z-P9KHCH-CBCF2jOEt
BrCF2C02Et OH o 5 (3) (4) J“» I1 <o I1 10 H2H-CH-tjH-CF2 -|HR5R6 < P’gNH-CH-tjH -CF2-C-NR5Rg OH O OH 0 (6) (5) 15 C6) f2 I1 Γ* R'jJjj-HH-CH- C-HH-CH-CjH-CF2-|-HR5R6 R‘j^-KB-CH- CjH-CF2-|-NR5Rg 20 0 O OH O 0 OH 0 (7) |(f) (8) |(f> 25 I' I' I' * - Rjjj-NH-CH- <jj-HH-CH-(j:- CF^JNRgRg R^-HH-CH- <jj-CF2-<jjNR5Rg ο 0 0 O 0 0 0
IIA IIB
30 jossa R^ ovat mahdollisia aminosuojaryhmiä, kuten tässä : edellä on määritelty, ja Rx-, P1-, P2-, R5- ja R6-yksiköt ovat kuten edellä on määritelty.
Edellä esitettyä reaktiokaaviota suoritettaessa menetelmä aloitetaan suorittamalla Reformatsky-tyyppinen 35 reaktio, jossa kaavan (3) mukainen aldehydi altistetaan 7 106466 kondensointireaktiolle bromidifluorietikkahapon esterin kanssa, edullisesti etyyliesterin kanssa, sinkin läsnäollessa ja vedettömässä aproottisessa liuottimessa, esim. tetrahydrofuraanissa, eetterissä, dimetoksietaanissa ja 5 senkaltaisissa inertissä typpi- tai argonilmakehässä.
Reaktioseosta kuumennetaan varovasti noin 60 °C:seen noin 1-12 tunnin ajan tai käsitellään ultraäänellä yhdisteiden (4) valmistamiseksi. Vaihe (b) yhdisteiden (5) saamiseksi voidaan suorittaa suoraan tai epäsuorasti. Eräässä 10 tapauksessa kaavan (4) mukaiset esterit de-esteröidään käyttämällä voimakasta emästä (LiOH, KOH, NaOH ja muut samanlaiset) veden läsnäollessa käyttämällä osittain veteen sekoittuvaa liuotinta (sellaista kuten tetrahydrofu-raani, dimetoksietaani, dioksaani) noin huoneenlämpötilas-15 sa. Näin saatu de-esteröity yhdiste aminoidaan sitten sopivalla R5R6-substituoidulla amiinilla käyttämällä pepti-dinkaltaista kytkemismenetelmää - eli käyttämällä seka-an-hydridimenetelmää, jossa käytetään DCC:tä ja hydroksibent-sotriatsolia huoneenlämpötilassa liuottimissa, sellaisissa 20 kuten CH2C12, tetrahydrofuraani tai dimetyyliformamidi. Vaihtoehtoisesti esterit (4) voidaan suoraan altistaa reaktiolle sopivan R5R6-substituoidun amiinin kanssa ilman liuotinta tai liuottimen kanssa (tetrahydrofuraani) noin 80 °C:ssa. Yhdisteiden (5) valmistamisen jälkeen suojaryh-25 mät Pg voidaan helposti poistaa standardimenetelmillä, esim. hydrauksella tai happo-emäshydrolyysillä. Yhdisteet (6) altistetaan peptidin kytkemismenetelmälle sopivasti suojatun kaavojen RxCONH (P2) COOH tai R1C02H mukaisen hapon kanssa käyttämällä tässä kuvattuja menetelmiä (tai millä 30 tahansa muulla kytkentämenetelmällä, joka on nykyisin käy-; tettävissä) yhdisteiden (7) ja (8) valmistamiseksi maini tussa järjestyksessä. Tässä kohdassa, haluttaessa, Rx:n kanssa muodostuneesta amidista voidaan mahdollisesti poistaa suojaus, tai haluttaessa amidi voidaan korvata toisel-35 la amidilla Rx:n määrittelyn sisällä. Alkoholit (7) ja (8) • 8 106466 hapetetaan sen jälkeen vastaaviksi ketoneiksi ja haluttaessa yhdisteet voidaan muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloikseen.
Hapetus voidaan suorittaa hyvin tunnettua Swern-5 hapetusmenetelmää käyttäen tai 1,1,l-triasetoksi-2,1-bent-soksiodolilla. Kytkemismenetelmät suoritetaan alalla hyvin tunnettujen standardimenetelmien mukaisesti.
Yleisesti Swern-hapetus [katso Synthesis, (1981), 165] suoritetaan saattamalla noin 2-10 ekvivalenttia 10 dimetyylisulfoksidia (DMSO) reagoimaan noin 1-5 ekvivalentin kanssa trifluorimetyylietikkahapon anhydridiä [ (CF3CO)20] tai oksalyylikloridia [(C0C1)2], mainittujen reaktanttien ollessa liuotettuja inerttiin liuottimeen, esim. metyleenikloridiin (CH2C12), mainitun reaktioseoksen 15 ollessa inertissä ilmakehässä (esim. typpi tai ekvivalent-tisesti toimiva kaasu) vedettömissä olosuhteissa lämpötiloissa noin -70 °C - -30 °C, jolloin muodostuu in situ sulfoniumaddukti, johon lisätään noin 1 ekvivalentti sopivia alkoholeja, eli yhdisteitä (7) ja (8). Edullisesti 20 alkoholit liuotetaan inerttiin liuottimeen, esim. CH2C12 tai minimaaliset määrät DMSO:ta, ja reaktioseoksen annetaan lämmitä noin -50 °C:seen (noin 10 - 20 minuuttia) ja sen jälkeen reaktio suoritetaan loppuun lisäämällä noin 3-10 ekvivalenttia tertiääristä amiinia, esim. tri-25 etyyliamiinia, N-metyylimorfoliinia jne.
Toinen vaihtoehtoinen menetelmä alkoholien muuttamiseksi halutuiksi ketoneiksi on hapetusreaktio, jossa käytetään periodaania (eli 1,1, l-triasetoksi-2,1-bentsok-siodoli) , [katso Dess Martin, J. Pro. Chem. . 48. 4155, 30 (1983)]. Tämä hapetus suoritetaan saattamalla noin 1 ekvi- : valentti alkoholeja yhteen 1-5 ekvivalentin kanssa pe riodaania (edullisesti 1,5 ekvivalenttia), mainitun rea-genssin ollessa suspensiona inertissä liuottimessa (esim. metyleenikloridissa) inertissä ilmakehässä (edullisesti 35 typessä) vedettömissä olosuhteissa 0-50 °C:ssa (edulli- • < • 1» 9 106466 sesti huoneenlämpötilassa) ja antamalla reaktanttien olla vuorovaikutuksessa noin 1-48 tunnin ajan. Amiinin suoja-ryhmien mahdollinen poistaminen voidaan suorittaa kuten halutaan sen jälkeen kun ketonit on eristetty.
5 Vaihtoehtoisesti 1-5 ekvivalenttia kromianhydri- di-pyridiinikompleksia (eli Sarett-reagenssi, joka on valmistettu in situ) [katso Fieser ja Fieser "Reagents for Organic Synthesis" Voi. 1, s. 145 ja Sarett et ai., J.A.C.S. 25, 422 (1953)] mainitun kompleksin ollessa valio mistettu in situ inertissä liuottimessa (esim. CH2C12) inertissä ilmakehässä vedettömissä olosuhteissa 0 50 eC:ssa, johon kompleksiin on lisätty 1 ekvivalentti alkoholeja, antaen reaktanttien olla vuorovaikutuksessa noin 1-15 tuntia, mitä seuraa eristäminen ja mahdollinen 15 amiinisuojaryhmien poistaminen.
Tarvittavien aldehydien (3) sekä.happojen, jotka on tarkoitus liittää kaavan (6) mukaisten amiinien kanssa, valmistamiseksi käytetään vaihtoehtoisia alkylointimene-telmiä riippuen siitä, ovatko Px- ja/tai P2-yksiköt luon-20 nollisten aminohappojen jäännöksiä vai eivät. Näiden väli tuotteiden valmistaminen, joissa Px- ja P2-yksiköt ovat luonnollisten aminohappojen jäännöksiä (tai niiden vähäisiä muunnoksia, esim. Px:n tai P2:n ollessa tyrosiinin me-tyylieetteri), yhdisteet ovat joko tunnettuja tai ne val-25 mistetaan alalla hyvin tunnetuilla menetelmillä ja tekniikoilla.
Kaavan f3
PgHN-CHC02R9 30 (9) mukaisten välituotteiden valmistamiseksi, joissa Pg on aminosuojaryhmä, P3 on joko P^- tai P^-yksikkö Ρ'^η ja 35 P’2:n ollessa kuten Px:lle ja P2:lle mainitussa järjestyk- 10 106466 sessä, on määritelty, paitsi että ne ovat muita kuin luonnossa esiintyvien aminohappojen jäännöksiä, ja Rg-yksikkö on alkyyliradikaali, edullisesti metyyli, kun P3 on ja etyyli, kun P3 on P'2, on käytettävissä vaihtoehtoisia me-5 netelmiä.
Kaavoj en f i -f'2
PgHN-CHCHO PgHN-CHCOOH
10 (10B) (10Ä) mukaisten välituotteiden valmistamiseksi voidaan käyttää seuraavaa reaktiokaaviota.
Reaktiokaavio B
15 P, 13
PgNHCH2C02Rg emäs PgNHCHC02R9 --- (11) (2) P3x (12) 20 jossa P3 on kuten edellä on määritelty ja X on lähtevä ryhmä, edullisesti halogeeni tai triflaatti, R9 on metyyli, kun P3 on P\ ja etyyli, kun P3 on P'2.
Olennaisilta osiltaan yhdisteiden (12) valmistuksessa käytetään Krapcho-menetelmää [Tetrahedron Letters, 25 26, 2205 (1976)] alkylointiin, missä yhdisteet (11) käsi- tellään emäksellä, esim. LDA:lla (litiumdi-isopropyyliami-di), jota seuraa reaktio halutun P3X:n kanssa TMEDA:n (eli tetrametyylietyleenidiamiini) läsnä ollessa liuottimessa (tetrahydrofuraani) HMPArn (eli hepametyylifosfonamidi) 30 kanssa tai ilman sitä Krapcho'n standardiolosuhteiden mukaisesti. Alkyloinnin jälkeen yhdisteet altistetaan pel- ♦ kistykselle käyttämällä di-isobutyylialaminumhydridiä (Dipal) liuotinseoksessa, esim. eetteri, tolueeni, heksaa- : l ni, tetrahydrof uraani, noin -78 °C:ssa noin 1 tunnin ajan. 35 Kaavan (10B) mukaisten aldehydien valmistamisen jälkeen ·· • ' >11 106466 yhdisteet altistetaan reaktiokaavion A mukaisille menetelmille.
Vaihtoehtoisesti yhdisteitä (12) voidaan valmistaa Malonate/Curtius-tyyppisellä reaktioketJulia, [katso Yama-5 da et ai., J. Amer. Chem. Soc., (1972), 94, 6203], kuten seuraavassa reaktiokaaviossa on kuvattu Reaktiokaavio C
F3 10 t-Bu02CCH2C02Rs (1)einäs t-Bu02CCH2C02R, (11> ~P3X > (13, J“"“ 15 p I 3 H02CCH2C02R9 (14)
Curtius-tyyppinen uudelleenjärjes- 20 täytyminen
V
(12) jossa t-Bu on t-butyyli, vaikka muita selektiivisesti 25 poistettavia happosuojaryhmiä voidaan käyttää, ja P3X on kuten edellä on määritelty. Tämä reaktio käsittää malo-naattiesterin (11) alkyloinnin, jota seuraa t-butyyli-suo-jaryhmän selektiivinen poistaminen, jolloin muodostuu yhdisteitä (14). Nämä yhdisteet muutetaan sitten (12):ksi 30 käyttämällä Curtius-tyyppistä uudelleenjärjestäytymistä, joka mahdollistaa niiden muuttamisen suojatuksi amiiniksi välituotteina muodostuneiden atsidien, isosyanaattien kautta, amiinien, jotka sitten suojataan standardiamino-suojaryhmillä, edullisesti ollessa suojattuja in situ.
12 106466
Sellaisessa tapauksessa, jossa P3 on Ρ'χ-yksikkö, esteri muutetaan kaavan (3) mukaisiksi halutuiksi aldehy-deiksi käyttämällä standardi-Dipal-pelkistysmenetelmiä, erityisesti tässä tapauksessa (jossa Ρ3 ei ole luonnollisen 5 aminohapon jäännös). Vaihtoehtoisesti (kuten on edullista, kun P-l on luonnollisen aminohapon jäännös) esteri de-este-röidään sitä vastaavaksi hapoksi, muutetaan sitä vastaavaksi hydroksamaatiksi, ja hydroksamaatti käsittelemällä litiumaluminiumhydridillä muutetaan aldehydikseen. Sellai-10 sessa tapauksessa, jossa P3 on P'2-yksikkö, yhdisteiden (12) etyyliesteri poistetaan ja näin saadut yhdisteet ovat valmiita kytkennälle, kuten reaktiokaaviossa A on esitetty.
Tarkasteltavien aminosuojaryhmäluokkien joukossa 15 ovat: (1) asyylityyppiset suojaryhmät, sellaiset kuten formyyli, trifluoriasetyyli, ftalyyli, p-tolueenisulfonyy-li (tosyyli), bentseenisulfonyyli, nitrofenyylisulfenyyli, trityylisulfenyyli, O-nitrofenoksiasetyyli ja a-klooribu-tyryyli; (2) aromaattiset uretaanityyppiset suojaryhmät, 20 sellaiset kuten bentsyylioksikarbonyyli ja substituoidut bentsyylioksikarbonyylit, sellaiset kuten p-klooribentsyy-lioksikarbonyyli, p-metoksibentsyylioksikarbonyyli, p-nit-robent syy1ioks ikarbonyy1i, p-bromibent syy1ioks ikarbonyyli, 1-(p-bifenylyyli)-1-metyylietoksikarbonyyli, α,α-dimetyy-25 li-3,5-dimetoksibentsyylioksikarbonyyli ja bentshydryyli- oksikarbonyyli; (3) alifaattiset uretaanisuojaryhmät, sellaiset kuten tert-butyylioksikarbonyyli (Boc), di-isopro-pyylimetoksikarbonyyli, isopropyylioksikarbonyyli, etoksi-karbonyyli ja ailyylioksikarbonyyli; (4) sykloalkyyliure- 30 taanityyppiset suojaryhmät, sellaiset kuten syklopentyyli- • ' .· oksikarbonyyli, adamantyylioksikarbonyyli ja sykloheksyy- 1ioksikarbonyyli; (5) tiouretaanityyppiset suojaryhmät, sellaiset kuten fenyylitiokarbonyyli; (6) alkyylityyppiset suojaryhmät, sellaiset kuten trifenyylimetyyli (trityyli) 35 ja bentsyyli (Bzl); (7) trialkyylisilaanisuojaryhmät, sei- 13 106466 laiset kuten trimetyylisilaani, jos se on yhteensopiva. Edulliset α-aminosuojaryhmät ovat tert-butyylioksikarbo-nyyli (Boc) tai bentsyylioksikarbonyyli (CBZ). Boc:n käytön α-aminosuojaryhmänä aminohapoille ovat kuvanneet 5 Bodansky et ai. teoksessa "The Practice of Peptide Synthesis", Springer-Verlag, Berlin (1984), s. 20.
Kun tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmät on nyt kuvattu yleisesti, seuraavat erityiset esimerkit havainnollistavat kemiaa ja menetelmiä, 10 joilla synteesi voidaan suorittaa.
Esimerkki 1 4-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli)amino-2,2-difluori-3-okso-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-N-bentsyylipen-taaniamidi 15 Vaihe A: N-tert-butoksikarbonyyli-L-O-bentsyylityrosiini-N, O-dimetyylihydroksamaatti
Seosta, jossa oli N-tert-butoksikarbonyyli-L-O-bentsyylityrosiinia (37,1 g, 100 mmol), disykloheksyyli-20 karbodi-imidiä (20,6 g, 100 mmol) ja N-hydroksibentsotri-atsolia hydraattina (15,3 g, 100 mmol) vedettömässä di-kloorimetaanissa (350 ml), sekoitettiin 0 °C:ssa 10 minuuttia. Tähän seokseen lisättiin 0 °C:ssa N,0-dimetyy-li-hydroksyyliamiinihydrokloridia (9,75 g, 100 mmol) ja V 25 N-metyylimorfoliinia (10,1 g, 100 mmol). Lämpötilan annet tiin kohota huoneenlämpötilaan samalla kun sekoittamista jatkettiin 15 tuntia. Valkoinen saostuma suodatettiin pois, huuhdeltiin dikloorimetaanilla. Suodos haihdutettiin kuivaksi. Raaka seos puhdistettiin "flash"-kromatografial-30 la (piidioksidigeeli, etyyliasetaatti/sykloheksaani: 2/8).
34,3 g odotettua hydroksamaattia eristettiin valkoisena kiinteänä aineena (83 % saanto). Rf: 0,36 (etyyliasetaatti/sykloheksaani: l/l) .
106466
Vaihe B: N-tert-butoksikarbonyyli-L-O-bentsyylifcyrosinaali
Liuokseen, jossa oli N-tert-butoksikarbonyyli-L-O-bentsyylityrosiinia, N,O-dimetyylihydroksamaattia (18,2 g, 5 44 mmol) 4:1 seoksessa vedetöntä dietyylieetteriä ja dime- toksietaania (300 ml), lisättiin 0 °C:ssa, osissa, litium-aluminiumhydridiä (1,82 g, 48 mmol). Sekoittamista jatkettiin 1,5 tuntia 0 °C:ssa. Hydrolyysi saatiin aikaiseksi lisäämällä tipoittain 1 M kaliumhydrogenosulfaattiliuosta 10 (55 ml) . Vesipitoinen faasi dekantoitiin ja uutettiin uudelleen etyyliasetaatilla (2 x 200 ml) . Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin 3 N vetykloridihapolla (250 ml), vedellä (200 ml) , kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla (150 ml) ja suolaliuoksella (200 ml). Orgaaninen faasi 15 kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Suodatus ja liuottimen poistaminen tyhjössä antoi odotettua aldehy-diä valkoisena kiinteänä aineena. Uudellenkiteyttäminen etyyliasetaatti/pentaanista antoi 13 g kiteistä N-tert-butoksikarbonyyli-L-O-bentsyylityrosinaalia. Rf: 0,51 20 (piidioksidigeeli, etyyliasetaatti/sykloheksaani: l/l).
Vaihe C: 4-tert-butoksikarbonyy1iamino-2,2-difluori-3-hyd-roksi-5-(4-bentsyylioksi)fenyylipentaanihappo, etyylieste-ri 25 Suspensioon, jossa oli sinkkiä (1,95 g, 30 matg) vedettömässä tetrahydrofuraanissa (5 ml) , lisättiin typpi-ilmakehässä seos, jossa oli etyylibromidifluoriasetaattia (6,09 g, 30 mmol) ja N-tert-butoksikarbonyyli-L-O-bentsyy-lityrosinaalia (3,55 g, 10 mmol) vedettömässä tetrahydro-30 furaanissa (25 ml). Sen jälkeen kun oli lisätty 2 ml tätä .· liuosta kuumennettiin suspensiota palautusjäähdyttäen sa malla sekoittaen. Varovaista kuumentamista palatusjäähdyttäen jatkettiin lisäämällä hitaasti (tipoittain) loput aldehydin ja bromiesterin liuoksesta. Seosta sekoitettiin 35 4 tuntia lisää huoneenlämpötilassa lisäämisen päätyttyä.
15 106466
Hydrolyysi suoritettiin lisäämällä 1 M rikkihappoa (20 ml) ja seos uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Suodatus ja 5 liuottimen poisto tyhjössä antoi öljyä, joka puhdistettiin "flash"-kromatografiällä (piidioksidigeeli, etyyliasetaat-ti/sykloheksaanin gradientti: 1/9 - 3/7). 1,8 g otsikon mukaista yhdistettä eristettiin (38 % saanto). Rf: 0,55 ja 0,5 (etyyliasetaatti/sykloheksaani: l/l).
10 Analyysi laskettu C25H31N06F2 :lle: C 62,62; H 6,52; N 2,92. Saatu: C 62,81; H 6,67; N 3,05.
Valhe D: 4-tert-butoksikarbonyyliamino-2,2-difluori-3-hyd-roksi-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-N-bentsyylipentaaniamidi 15 Liuokseen, jossa oli N-tert-butoksikarbonyyliamino- 2,2-difluori-3-hydroksi-5-(4-bentsyylioksi)fenyylipentaa-nihapon etyyliesteriä (5,5 g, 11,5 mmol) vedettömässä tet-rahydrofuraanissa (50 ml) , lisättiin 0 °C:ssa bentsyyli-amiinia (6,15 g, 57,5 mmol). Seosta sekoitettiin 3 tuntia 20 0 °C:ssa, sitten 15 tuntia huoneenlämpötilassa. Raaka seos laimennettiin etyyliasetaatilla (100 ml) , pestiin kahdesti 0,1 N vesipitoisella vetykloridihapolla (2 x 50 ml), vedellä (50 ml), suolaliuoksella (50 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Suodatus * 25 ja liuottimen poistaminen tyhjössä antoi kiinteää ainetta.
Uudellenkiteyttäminen etyyliasetaatti/pentaanista antoi 5,17 g otsikon mukaista yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena (83 % saanto). Rf: 0,45 (piidioksidigeeli, etyyliasetaatti/sykloheksaani: 1/1).
3 0 Analyysi laskettu C30H34N2O5F2: lie: C 66,65; H 6,34; N 5,18. .· Saatu: C 66,48; H 6,45; N 5,22.
16 106466
Vaihe E: 4-amino-2,2-difluori-3-hydroksi-5-(4-bentsyyliok-s i)fenyy1i-N-bentsyy1ipentaaniamidi
Liuosta, jossa oli 4-tert-butoksikarbonyyliamino-5 2,2-difluori-3-hydroksi-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-N-bent- syylipentaaniamidia (5,1 g, 9,4 mmol) trifluorietikkaha-possa (100 ml), sekoitettiin 0 °C:ssa 1 tunti. Liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (100 ml). Tämä liuos pestiin kyllästetyllä natriumbi-10 karbonaatilla (3 x 50 ml) ja suolaliuoksella. Orgaaninen faasi kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Suodatus ja liuottimen poistaminen tyhjössä antoi otsikon mukaista yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena, joka käytettiin ilman lisäpuhdistusta seuraavassa vaiheessa. 15 Kun kiteytettiin etyyliasetaatti/pentaanista voitiin saada analyyttisesti puhdas näyte. Rf:0,62 (piidioksidigeeli, butanoli/etikkahappo/vesi: 6/2/2).
Analyysi laskettu C25H26N203F2: lie: C 6 8,17; H 5,95; N 6,36. Saatu: C 67,88; H 5,88; N 6,56.
20 Vaihe F: 4-N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli) amino-2, 2-difluori-3-hydroksi-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-N-bentsyy-lipentaaniamidi
Liuokseen, jossa oli N-bentsyylioksikarbonyyli-L-25 valiinia (0,251 g, 1 mmol) vedettömässä dikloorimetaanissa (15 ml), lisättiin 0 °C:ssa disykloheksyylikarbodi-imidiä (0,206 g, 1 mmol) ja N-hydroksibentsotriatsolia hydraat-tina (0,163 g, 1 mmol). Tähän seokseen lisättiin 4-amino- 2,2-difluori-3-hydroksi-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-N-bent-30 syylipentaaniamidin (0,44 g, 1 mmol) liuos vedettömässä dimetyyliformamidissa (3 ml) 0 °C:ssa. Sekoittamista jät- •« kettiin 15 tuntia samalla kun lämpötilan annettiin kohota huoneenlämpötilaan. Saostuman suodatus ja suodoksen haihdutus kuivaksi antoi raakaa kiinteää ainetta. Puhdistus 35 "flash"-kromatografiällä (piidioksidigeeli, etyyliasetaat- 17 106466 ti/sykloheksaani: 2/8) antoi otsikon mukaista yhdistet tä valkoisena kiinteänä aineena (0,48 g, 71 % saanto). Rf: 0,41 ja 0,29 (etyyliasetaatti/sykloheksaani: 1/1).
Vaihe 6: 5 4-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli)amino-2,2- difluori-3-okso-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-N-bentsyylipen-taaniamidi
Liuokseen, jossa oli oksalyylikloridia (0,173 g, 1,36 mmol) vedettömässä dikloorimetaanissa (1 ml) 10 -55 °C:ssa, lisättiin typpi-ilmakehässä dimetyylisul f oksi dia (0,159 g, 2 mmol). 10 minuutin sekoittamisen jälkeen lisättiin tähän seokseen liuos, jossa oli 4-(N-bentsyyli-oksikarbonyyli-L-valyyli)amino-2,2-difluori-3-hydroksi-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-N-bentsyylipentaaniamidia (0,23 15 g, 0,34 mmol) dikloorimetaanissa (2 ml) ja dimetyylisul-foksidissa (1 ml) . Seosta sekoitettiin -55 °C:ssa typpi-ilmakehässä 3 tuntia. Lämpötilan annettiin sitten kohota -20 °C:seen. Trietyyliamiinia (0,34 g, 3,4 mmol) lisättiin sitten. Seosta sekoitettiin sitten 15 tuntia samalla kun 20 lämpötilan annettiin kohota huoneenlämpötilaan. Raaka seos siirrettiin etyyliasetaattiin (20 ml) ja pestiin 0,1 N vesipitoisella vetykloridihapolla (3 x 5 ml) . Orgaaninen faasi pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Suodatus ja liuottimen poista-25 minen tyhjössä antoi raa'an jäännöksen, joka puhdistettiin "flash"-kromatografiällä (piidioksidigeeli, etyyliasetaatti/sykloheksaani: 2/8) . 0,16 g otsikon mukaista yhdistettä eristettiin. Uudelleenkiteyttäminen etyyliasetaatti/pen-taanista antoi 0,12 g puhdasta ainetta (valkoinen kiinteä 30 aine, 53 % saanto). Rf: 0,36 (etyyliasetaatti/sykloheksaani: 1/1) .
Analyysi laskettu C38H39N306F2:lle: C 67,95; H 5,85; N 6,25. Saatu: C 67,98; H 5,82; N 6,29.
106466
Esimerkki 2 4-bentsyylioksikarbonyyliamino-2,2-difluori-3-okso-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-N-bentsyylipentaaniamidi
Vaihe A: 5 4-amino-2,2-difluori-3-hydroksi-5-(4-bentsyyliok si) fenyyli-N-bentsyylipentaaniamidi
Liuos, jossa oli 4-tert-butoksikarbonyyliamino-2,2-difluori-3-hydroksi-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-N-bentsyy-lipentaaniamidia (5,1 g, 9,4 mraol) trifluorietikkahapossa 10 (100 ml), pidettiin 1 tunti 0 °C:ssa. Trifluorietikkahapon poistamisen jälkeen tyhjössä jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja liuos pestiin kolme kertaa kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella. Orgaaninen faasi kuivattiin vedettömän magnmesiumsulfaatin päällä. Suodatus ja 15 liuottimen poisto tyhjössä antoi otsikon mukaista yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena, joka käytettiin ilman lisäpuhdistusta seuraavassa vaiheessa (3,0 g, 73 % saanto) .
Vaihe B: 20 4-bentsyylioksikarbonyyliamino-2,2-difluori-3-hyd- roksi-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-N-bentsyylipentaaniamidi
Liuokseen, jossa oli esimerkin 2 vaiheessa A kuvattua amiinia (0,22 g, 0,5 mmol) vedettömässä metanolissa (5 ml) 0 °C:ssa, lisättiin hitaasti liuos, jossa oli di-; 25 bentsyylidikarbonaattia (0,143 g, 0,5 mmol) vedettömässä metanolissa (5 ml) . Lämpötilan annettiin kohota huoneenlämpötilaan ja seos pidettiin tässä lämpötilassa yli yön. Liuottimen poistamisen jälkeen tyhjössä kiinteän aineen jäännös siirrettiin eetterin ja pentaanin seokseen. Suoda-30 tus ja pentaanilla peseminen antoi otsikon mukaista yhdis- >" tettä valkoisena kiinteänä aineena (0,22 g, 77 % saanto).
·«
Rf: 0,43 (piidioksidigeeli, etyyliasetaatti/sykloheksaani: 1/1)
Analyysi laskettu C33H32N205F2-0,75 H20:lle: C 67,39; H 5,74; 35 N 4,76.
Saatu: C 67,30; H 5,51; N 4,74.
19 106466
Vaihe C: 4-bentsyylioksikarbonyyliamino-2,2-dif luori-3-okso-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-N-bentsyylipentaaniamidi
Seosta, jossa oli esimerkin 2 vaiheessa B kuvattua 5 alkoholia (0,09 g, 0,15 ramol), periodinania (0,085 g, 0,2 mmol) ja tert-butanolia (0,015 g, 0,2 mmol) kuivassa di-kloorimetaanissa (5 ml), sekoitettiin yli yön huoneenlämpötilassa typpi-ilmakehässä. Liuottimen poistamisen jälkeen tyhjössä saatu jäännös puhdistettiin "flash"-kromato-10 grafiällä (piidioksidigeeli, etyyliasetaatti/sykloheksa-ani: 2/8). 0,077 g otsikon mukaista yhdistettä saatiin (86 % saanto). Lisäpuhdistus kiteyttämällä etyyliasetaat-ti/pentaanista antoi odotettua difluoristatonijohdannaista valkoisena kiinteänä aineena (0,048 g). Rf: 0,46 (etyyli-15 asetaatti/sykloheksaani: l/l) .
Analyysi laskettu C33H30N2O5F2-0,5H20:lle: C 68,15/ H 5,37; N 4,82.
Saatu: C 68,42; H 5,45; N 4,93.
Esimerkki 3 20 4-tert-butoksikarbonyyliamino-2,2-difluori-3-okso- 5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-N-bentsyylipentaaniamidi
Otsikon mukaista yhdistettä valmistettiin esimerkin 1 vaiheen D mukaisesta alkoholista menetelmällä, joka kuvataan esimerkin 2 vaiheessa C. (52 % saanto). Rf: 0,50 25 (piidioksidigeeli, etyyliasetaatti/sykloheksaani : l/l).
Analyysi laskettu C30H32N2O5F2: lie: C 66,90,- H 5,99; N 5,20. Saatu: C 66,79; H 5,88; N 5,21.
• < i • 4 106466
Esimerkki 4 4-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli)amino-2, 2-difluori-3-okso-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-N-(trimetyyli-silyylimetyyli)pentaaniamidi 5 Vaihe A: 4-tert-butoksikarbonyyliamino-2,2-difluori-3-hyd-roksi-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-N-(trimetyylisilyylime-tyyli)pentaaniamidi
Liuosta, jossa oli 0,24 g (0,5 mmol) esimerkin 1 10 vaiheessa C kuvattua esteriä trimetyylisilyylimetyyliamii-nissa (0,8 ml), kuumennettiin yli yön 80 °C:ssa. Ylimääräinen amiini poistettiin tyhjössä ja jäännös (0,29 g) puhdistettiin "flash"-kromatografiällä (piidioksidigeeli, etyyliasetaatti/petrolieetteri: 3/7). Otsikon mukainen 15 yhdiste saatiin diastereoisomeerien seoksena (0,247 g, 92 % saanto). Rf: 0,34, 0,27 (etyyliasetaatti/petrolieetteri : 3/7) .
Vaihe B: 4-amino-2,2-difluori-3-hydroksi-5-(4-bentsyyliok-2 0 si)fenyyli-N-(trimetyylisilyylimetyyli)pentaaniamidi
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin 83-%:isella saannolla esimerkin 4 vaiheen A mukaisesta yhdisteestä käyttäen esimerkin 2 vaiheessa A kuvattua suojauksenpois-tomenetelmää.
25 Vaihe C: 4-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli)amino-2,2-difluori-3-hydroksi-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-N-(trimetyylisilyylimetyyli) pentaaniamidi
Sekoitettuun seokseen, jossa oli N-bentsyylioksi-30 karbonyyli-L-valiinianhydridiä [valmistettu N-bentsyyliok- . sikarbonyyli-L-valiinista (0,219 g, 0,87 mmol) ja disyklo- heksyylikarbodi-imidistä (0,09 g, 0,436 mmol) 45 minuuttia huoneenlämpötilassa ja typpi-ilmakehässä] kuivassa dime-tyyliformamidissa (3,5 ml), lisättiin peräkkäin 0,167 g 35 (0,383 mmol) esimerkin 4 vaiheen B mukaista amiinia, joka 106466 oli liuotettu dimetyyliformamidiin (4,5 ml), ja 0,048 ml (0,436 mmol) N-metyylimorfoliinia. Reaktioseosta pidettiin yli yön huoneenlämpötilassa, laimennettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin 5 sitten kahdesti kyllästetyllä bikarbonaattiliuoksella, kahdesti vedellä ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä. Suodatus, liuottimen poisto tyhjössä ja jäännöksen puhdistaminen "flash"-kromatografiällä (piidioksidigeeli, etyyliasetaatti/petrolieetteri: 4/6) antoi otsikon mukais-10 ta yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena (0,12 g, dias-tereoisomeerien seos, 47 % saanto). Rf: 0,42, 0,26 (etyyliasetaatti/petrolieetteri: 4/6) .
Vaihe D: 4-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli)amino-2,2-15 difluori-3-okso-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-N-(trimetyyli- silyylimetyyli)pentaaniamidi
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin esimerkin 4 vaiheen C mukaisesta alkoholista käyttäen esimerkin 1 vaiheessa G kuvattua hapetusmenetelmää, mutta kahdella ekvi-20 valentilia dimetyylisulfoksidia suhteessa oksalyyliklori- diin (59 % saanto). Rf: 0,49 (piidioksidigeeli, etyyliase-taatti/petrolieeteri: 4/6).
Analyysi laskettu C35H43N3O6SiF2-0,25H20:lle: C 62,53/ H 6,52; N 6,25.
25 Saatu: C 62,46; H 6,47; N 6,18.
Esimerkki 5 4-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli)amino-2,2-difluori-3-okso-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-N-fenetyylipen-taaniamidi 30 Vaihe A: ·' 4-tert-butoksikarbonyyliamino-2,2-difluori-3-hyd- roksi-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-N-fenetyylipentaaniamidi
Esimerkin 1 vaiheen C mukaista esteriä (0,4 g, 0,83 mmol) ja fenetyyliamiinia (0,377 ml, 3 mmol) kuumennettiin 35 tetrahydrofuraanin (2 ml) kanssa palautusjäähdyttäen yli 22 106466 yön. Liuotin haihdutettiin ja saatu jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin. 1 N vetykloridihapolla (10 ml) pesemisen ja sen jälkeen vedellä pesemisen jälkeen neutraaliksi orgaaninen kerros kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin 5 päällä, suodatettiin ja konsentroitiin tyhjössä. Muodostunut kiinteä aine (0,4 g) puhdistettiin "flash"-kromato-grafialla (piidioksidigeeli, etyyliasetaatti/petrolieett-eri: 3/7). Otsikon mukainen yhdiste saatiin valkoisena kiinteänä aineena (0,294 g, 53 % saanto). Rf: 0,23 (etyy- 10 liasetaatti/petrolieetteri: 3/7).
Vaihe B: 4-amino-2,2-difluori-3-okso-5-(4-bentsyylioksi)fe-nyyli-N-fenetyylipentaaniamidi
Otsikon mukainen yhdiste saatiin 95-%:isella saan-15 nolla esimerkin 5 vaiheen A mukaisesta johdannaisesta käyttäen esimerkin 2 vaiheessa A kuvattua menetelmää.
Vaihe C: 4-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli)amino-2, 2-difluori-3-hydroksi-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-N-fenetyy-2 0 lipentaaniamidi
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin esimerkin 5 vaiheen B mukaisesta amiinista ja N-bentsyylioksikarbonyy-li-L-valiinista kuten esimerkin 4 vaiheessa C on kuvattu (71 % saanto). Rf: 0,28 (piidioksidigeeli, etyyliasetaat-l 25 ti/dikloorimetaani: 1/9).
Vaihe D: 4- (N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli) amino-2,2-difluori-3-okso-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-N-fenetyylipen-taaniamidi 30 Liuokseen, jossa oli esimerkin 5 vaiheessa C kuvat- **' tua alkoholia (0,242 g, 0,352 mmol) ja kuivaa dimetyyli- -»« sulfoksidia (0,4 ml; ylimäärä liukenemissyistä) vedettömässä dikloorimetaanissa (5 ml) -30 °C:ssa, lisättiin tipoittaan typpi-ilmakehässä oksalyylikloridin liuos (0,093 35 ml, 1,07 mmol) vedettömässä dikloorimetaanissa (1,5 ml).
23 106466
Seosta sekoitettiin 45 minuuttia -30 °C:ssa, jäähdytettiin -70 °C:seen juuri ennen etyylidi-isopropyyliamiinin (0,556 ml, 3,2 mmol) hidasta lisäämistä ja lämmitettiin 0 °C:seen 15 minuutin aikana. Reaktioseos laimennettiin dikloorime-5 taanilla ja pestiin 0,1 N vetykloridihapolla ja sitten tislatulla vedellä kunnes se oli neutraali. Tavallisen työstön jälkeen jäännös (0,202 g) puhdistettiin kiteyttämällä dikloorimetaani/pentaanista, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena (0,086 g, 10 36 % saanto). Rf: 0,73 (piidioksidigeeli,etyyliasetaatti/ dikloorimetaani: 2/8).
Analyysi laskettu C39H41N3O6F2-0,25H20: lie: C 67,86; H 6,06; N 6,09.
Saatu: C 67,85; H 6,08; N 6,03.
15 Esimerkki 6 4-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli)amino-2,2-difluori-1,3-diokso-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-l-N-(1,2,3,4-tetrahydroisokinolyyli)pentaani Vaihe A: 20 4-tert-butoksikarbonyyliamino-l-okso-2,2-difluori- 3-hydroksi-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-1-(1,2,3,4-tetrahyd-roisokinolyyli)pentaani
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin esimerkin l vaiheen C mukaisesta esteristä ja 1,2,3,4-tetrahydroiso-: 25 kinoliinista käyttäen esimerkin 5 vaiheessa A kuvattua menetelmää (50 % saanto). Rf: 0,15 (piidioksidigeeli, etyyliasetaatti/petrolieetteri: 2/8).
Vaihe B: 4-amino-l-okso-2,2-difluori-3-hydroksi-5-(4-bent-3 0 syylioksi)fenyyli-l-N-(1,2,3,4-tetrahydroisokinolyyli)pen- taani
Otsikon mukainen amiini valmistettiin 95-%:isella saannolla esimerkin 6 vaiheen A mukaisesta yhdisteestä käyttäen esimerkin 2 vaiheessa A kuvattua suojauksenpois-35 tomenetelmää.
24 106466
Vaihe C: 4-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli)amino-1-ok-so-2,2-difluori-3-hydroksi-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-l-N-(1,2,3,4-tetrahydroisokinolyyli)pentaani 5 Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin esimerkin 6 vaiheen B mukaisesta amiinista ja N-bentsyylioksikarbonyy-li-L-valiinista käyttäen esimerkin 4 vaiheessa C kuvattua kytkemismenetelmää (50 % saanto). Rf: 0,36 (piidioksidi-geeli, etyyliasetaatti/petrolieetteri: 4/6).
10 Vaihe D: 4- (N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli)amino-2,2-difluori-1,3-diokso-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-l-N-(1,2,3,4-tetrahydroisokinolyyli)pentaani
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin 62-%:isella 15 saannolla esimerkin 6 vaiheen C mukaisesta hydroksijohdannaisesta käyttäen esimerkin 5 vaiheessa D kuvattua hape-tusmenetelmää, mutta kahdella ekvivalentilla dimetyylisul-foksidia suhteessa oksalyylikloridiin. Rf: 0,43 (piidiok-sidigeeli,etyyliasetaatti/petrolieetteri: 3/7).
2 0 Analyysi laskettu C40H41N3O6F2-0,25H2O:lle: C 68,41; H 5,96; N 5,98. Saatu: C 68,43; H 5,92; N 5,90.
Esimerkki 7 4-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli)amino-2,2-difluori-3-okso-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-N-(2-pyridyy-25 li) etyylipentaaniamidi
Vaihe A: 4-tert-butoksikarbonyyliamino-2,2-difluori-3-hyd-roksi-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-N-(2-pyridyyli)etyylipentaaniamidi 30 Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin esimerkin 1 * vaiheen C mukaisesta esteristä ja 2-(2-aminoetyyli)pyri- diinistä käyttäen esimerkin 5 vaiheessa A kuvattua menetelmää (80 % saanto). Rf: 0,65, 0,56 (diastereoisomeerien seos, piidioksidigeeli, etyyliasetaatti).
106466
Vaihe B: 4-amino-2,2-difluori-3-hydroksi-5-(4-bentsyyliok-si)fenyyli-N-(2-pyridyyli)etyylipentaaniamidi
Otsikon mukainen amiini valmistettiin esimerkin 7 5 vaiheen A mukaisesta yhdisteestä käyttäen esimerkin 2 vai heessa A kuvattua menetelmää (kvantitatiivinen saanto).
Vaihe C: 4-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli)amino-2,2-difluori-3-hydroksi-5- (4-bentsyylioksi) fenyyli-N- (2-pyri-10 dyyli)etyylipentaaniamidi
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin esimerkin 7 vaiheen B mukaisesta amiinista ja N-bentsyylioksikarbonyy-li-L-valiinista käyttäen esimerkin 4 vaiheessa C kuvattua kytkemismenetelmää (73 % saanto). Rf: 0,44 (piidioksidi-15 geeli, etyyliasetaatti/dikloorimetaani: 7/3).
Vaihe D: 4-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli)amino-2,2-difluori-3-okso-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-N-(2-pyridyy-li)etyylipentaaniamidi 20 Otsikon mukainen yhdiste saatiin 62-%:isella saan nolla esimerkin 7 vaiheen C mukaisesta hydroksijohdannaisesta käyttäen esimerkin 5 vaiheessa D kuvattua hapetusme-netelmää. Rf: 0,44 (piidioksidigeeli,etyyliasetaatti/di- kloorimetaani: 7/3).
·.' 25 Analyysi laskettu C36H40N4O6F2-H2O: lie: C 64,76; H 6,01; N 7,95.
Saatu: C 64,91; H 5,73; N 7,94.
».
* l .
26 106466
Esimerkki 8 4-(N-kinolxini-2-karboksyyli-L-valyyli)amino-2,2-difluori-3-okso-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-N-(2-pyridyy-li)etyylipentaaniamidi 5 Vaihe A: 4-(N-tert-butoksikarbonyyli-L-valyyli)amino-2,2-difluori-3-hydroksi-5-(4-bentsyylioksi)£enyyli-N-(2-pyrx-dyyli)etyylipentaaniamidi
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin esimerkin 7 10 vaiheen B mukaisesta amiinista ja N-tert-butoksikarbonyy- li-L-valiinista käyttäen symmetrisen anhydridin kytkemis-menetelmää, joka on samanlainen kuin esimerkin 4 vaiheessa C bentsyylioksikarbonyyli-L-valiinille on kuvattu (34 % saanto). Rf: 0,36 (piidioksidigeeli, etyyliasetaatti/di- 15 kloorimetaani: 7/3).
Vaihe B: 4-(L-valyyli)amino-2,2-difluori-3-hydroksi-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-N-(2-pyridyyli)etyylipentaaniamidi
Liuos, jossa oli 4-(N-tert-butoksikarbonyyli-L-va-20 lyyli)amino-2,2-difluori-3-hydroksi-5-(4-bentsyylioksi)fe- nyyli-N-(2-pyridyyli)etyylipentaaniamidia (0,1 g, 0,158 mmol) muurahaishapossa (20 ml), pidettiin 1,5 tuntia huoneenlämpötilassa. Muurahaishapon poistamisen jälkeen tyhjössä siirrettiin tahmea jäännös etyyliasetaattiin, or-25 gaaninen liuos pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaat- tiliuoksella ja sitten tislatulla vedellä kunnes se oli neutraali. Tavallisen työstön jälkeen otsikon mukainen yhdiste saatiin valkoisena kiinteänä aineena ja käytettiin sellaisenaan seuraavassa vaiheessa (0,085 g, kvantitatii-30 vinen saanto).
* 27 106466
Vaihe C: 4-(N-kinoliini-2-karboksyyli-L-valyyli)amino-2, 2-difluori-3-hydroksi-5-(4-bentsyyIloksi)fenyyli-N-(2-pyri-dyyli)etyylipentaaniamidi 5 Liuos, jossa oli 2-kinoliinikarboksyylihappoa (0,027 g, 0,158 mmol) ja N-metyylimorfoliinia (0,017 ml, 0,158 mmol) kuivassa dimetyyliformamidissa (1 ml), jäähdytettiin -10 °C:seen typpi-ilmakehässä. Pienen etyylikloro-formaattimäärän (0,015 ml, 0,158 mmol) lisäämisen jälkeen 10 ruiskulla seosta pidettiin -10 °C:ssa 1 tunti. Liuos, jossa oli esimerkin 8 vaiheen B mukaista amiinia (0,085 g, 0,153 mmol) vedettömässä tetrahydrofuraanissa (2 ml), lisättiin sitten ja lämpötilan annettiin nousta 5 °C:seen yli yön. Reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla ja 15 uutettiin kahdesti vedellä. Tavallisen työstön jälkeen kiinteä kellertävä jäännös puhdistettiin "flash"-kromato-grafiällä (piidioksidigeeli, etyyliasetaatti). 0,098 g odotettua otsikon mukaista yhdistettä eristettiin valkoisena kiinteänä aineena (87 % saanto). Rf: 0,34 (etyyliase-20 taatti).
Vaihe D: 4-(N-kinoliini-2-karboksyyli-L-valyyli)amino-2,2-difluori-3-okso-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-N-(2-pyridyy-li)etyylipentaaniamidi V 25 Otsikon mukainen yhdiste saatiin esimerkin 8 vai heen C mukaisesta alkoholijohdannaisesta käyttäen esimerkin 2 vaiheessa C kuvattua Dess-Martin-hapetusmenetelmää (matala saanto, 20 % epätäydellisen konversion johdosta). Rf: 0,22 (piidioksidigeeli, etyyliasetaatti/dikloorimetaa-30 ni: 8/2).
v · • 28 106466
Esimerkki 9 N- [4- (N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli) amino- 2.2- difluori-1,3-diokso-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-pentyyli] -L-valiinialdehydi 5 Vaihe A: N-[4-N-tert-butoksikarbonyyliamino-l-okso-2,2-dif-luori-3-hydroksi-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-pentyyli]-L-valinoli
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin esimerkin 1 10 vaiheen C mukaisesta esteristä ja L-valinolista käyttäen esimerkin 5 vaiheessa A kuvattua menetelmää (60 % saanto). Rf: 0,35 (piidioksidigeeli, etyyliasetaatti/petrolieett- eri: 4/6).
Vaihe B: 15 N-[4-amino-l-okso-2,2-difluori-3-hydroksi-5-(4- bentsyylioksi)fenyyli-pentyyli]-L-valinoli
Otsikon mukainen amiini valmistettiin esimerkin 9 vaiheessa A kuvatun johdannaisen trifluorietikkahapposuo-lana käyttäen esimerkin 2 vaiheessa A kuvattua menetelmää, 20 mutta ilman emäsuuttoa (85 % saanto).
Vaihe C: N-[4-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli)amino-1-okso-2,2-difluori-3-hydroksi-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-pentyyli] -L-valinoli 25 Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin esimerkin 9 vaiheen B mukaisesta suolasta ja N-bentsyylioksikarbonyy-li-L-valiinista käyttäen esimerkin 4 vaiheessa C kuvattua symmetrisen anhydridin kytkemismenetelmää (2 ekvivalenttia N-metyylimorfoliinia l:n asemasta; 74 % saanto).
3 0 Vaihe D: N- [4- (N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli)amino- 2.2- difluori-1,3-diokso-5-(4N-f-bentsyylioksi)fenyyli-pentyyli] -L-valiinialdehydi
Otsikon mukainen difluoristatonijohdannainen val-35 mistettiin esimerkin 9 vaiheen C mukaisesta yhdisteestä 29 106466 käyttäen esimerkin 5 vaiheessa D kuvattua menetelmää sillä erolla, että käytettiin 5 ekvivalenttia oksalyylikloridia (ja siitä seuraavia muiden reagenssien ekvivalenteja) 3:n asemasta. Otsikon mukaista yhdistettä ei ole puhdistettu 5 kromatografiällä vaan kiteyttämällä dikloorimetaani/pen- taanista (61 % saanto).
Analyysi laskettu C36H41N3O7F2-0,5H20: lie : C 64,08; H 6,27; N 6,23.
Saatu: C 63,92; H 6,25; N 6,27.
10 Esimerkki 10 4- (N-bentsyylioksikarbonyyli-L-tert-leusyyli)amino- 2.2- difluori-3-okso-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-N-bentsyy-lipentaaniamidi
Vaihe A: 15 4- (N-bentsyylioksikarbonyyli-L-tert-leusyyli) amino- 2.2- difluori-3-hydroksi-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-N-bent-syylipentaaniamidi
Otsikon mukainen alkoholi valmistettiin esimerkin l vaiheen E mukaisesta yhdisteestä ja N-bentsyylioksikarbo-20 nyyli-L-tert-leusiinista käyttäen esimerkin 4 vaiheessa C kuvattua kytkemismenetelmää (81 % saanto). Rf: 0,50 (pii-dioksidigeeli, etyyliasetaatti/petrolieetteri: 4/6).
Vaihe B: 4- (N-bentsyylioksikarbonyyli-L-tert-leusyyli) amino-: 25 2,2-difluori-3-okso-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-N-bentsyy- lipentaaniamidi
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin esimerkin 10 vaiheen A mukaisesta alkoholista käyttäen esimerkin 5 vaiheessa D kuvattua hapetusmenetelmää, mutta kahdella ekvi-30 valentilla dimetyylisulfoksidia suhteessa oksalyyliklori-diin (83 % saanto). Rf: 0,50 (piidioksidigeeli, etyyliasetaatti/petrolieetteri: 4/6).
Analyysi laskettu C39H41N306F2: lie: C 68,31; H 6,03; N 6,13. Saatu: C 68,37; H 6,10; N 6,11.
30 106466
Esimerkki 11 4- [N- (4-nitrobentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli]ami-no-2,2-difluori-3-okso-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-N-bent-syy1ipentaaniamidi 5 Vaihe A: 4-[N-(4-nitrobentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli]ami-no-2,2-difluori-3-hydroksi-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-N-bentsyylipentaaniamidi
Otsikon mukainen alkoholi valmistettiin esimerkin 1 10 vaiheen E mukaisesta yhdisteestä ja N-(4-nitrobentsyyliok-sikarbonyyli)-L-valiinista käyttäen esimerkin 4 vaiheessa C kuvattua kytkemismenetelmää (49 % saanto). Rf: 0,35 (piidioksidigeeli, etyyliasetaatti/dikloorimetaani: 2/8).
Vaihe B: 15 4- [N- (4-nitrobentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli]ami- no-2,2-difluori-3-okso-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-N-bent-syylipentaaniamidi
Otsikon mukainen johdannainen valmistettiin esimerkin 11 vaiheen A mukaisesta yhdisteestä käyttäen esimerkin 20 2 vaiheessa C kuvattua Dess-Martin-hapetusmenetelmää (mut ta suuremmalla periodinanin ylimäärällä). Se puhdistettiin "flash"-kromatografiällä (piidioksidigeeli, etyyliasetaat-ti/dikloorimetaani: 2/8, Rf: 0,35) ja kiteyttämällä aseto-ni/pentaanista (46 % saanto).
! 2 5 Analyysi laskettu C38H38N408N2: Ile: C 63,38; H 5,54; N 7,82.
Saatu: C 63,49; H 5,33; N 7,75.
31 106466
Esimerkki 12 4-[N-(3-pyridyyli)propionyyli-L-valyyli]amino-2,2-difluori-3-okso-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-N-bentsyylipen-taaniamidi 5 Vaihe A: 4-(N-tert-butoksikarbonyyli)-L-valyyli)amino-2,2-difluori-3-hydroksi-5- (4-bentsyylioksi) fenyyli-N-bentsyy-lipentaaniamidi
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin 81 % saan-10 nolla esimerkin 1 vaiheen E mukaisesta amiinista ja N-tert-butoksikarbonyyli-L-valiinista käyttäen esimerkin 8 vaiheessa A kuvattua menetelmää. Rf: 0,40 (piidioksidigee-li, etyyliasetaatti/sykloheksaani: 1/1).
Analyysi laskettu C35H43N306F2:lie: C 65,71; H 6,77; N 6,57. 15 Saatu: C 65,92; H 6,87; N 6,45.
Vaihe B: 4-(L-valyyli)amino-2,2-difluori-3-hydroksi-5-(4-bentsyylioks i)fenyyli-N-bentsyy1ipentaaniamidi
Otsikon mukainen amiini valmistettiin esimerkin 12 20 vaiheen A mukaisen yhdisteen trifluorietikkahapposuolana käyttäen esimerkin 2 vaiheessa A kuvattua menetelmää, mutta ilman emäsuuttoa (kvantitatiivinen saanto).
Vaihe C: 3-pyridyylipropionihappo 25 Liuosta, jossa oli 3-(3-pyridyyli)akryylihappoa (3,8 g, 25 mmol) 75 ml:ssa tislattua vettä, sekoitettiin huoneenlämpötilassa 10-%:isen palladium-hiilellä (0,04 g) läsnä ollessa vetyilmakehässä 18 tuntia. Vetyilmakehä vaihdettiin typpi-ilmakehäksi ja katalyytti suodatettiin 30 pois. Liuottimen poistamisen jälkeen tyhjössä jäännös kiteytettiin kuumasta etanolista, jolloin saatiin otsikon mukaista happoa 87-%:isella saannolla (3,1 g).
32 106466
Vaihe D: 4-[N-(3-pyridyyli)propionyyli-L-valyyli]amino-2,2-difluori-3-hydroksi-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-N-bentsyy-lipentaaniamidi 5 Liuokseen, jossa oli 3-pyridyylipropionihappoa (0,196 g, 1,3 mmol) ja N-metyylimorfoliinia (0,177 g, 1,4 mmol) vedettömässä asetonitriilissä (20 ml) ja vedettömässä dimetyyliformamidissa (2 ml) -20 °C:ssa typpi-ilmake-hässä, lisättiin 0,0177 g isobutyylikloroformaattia (1,3 10 mmol). 10 minuutin jälkeen -20 °C:ssa esimerkin 12 vaiheen B mukaisen yhdisteen (0,86 g, 1,3 mmol) liuos 3 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia ja sitten N-metyylimorfoliinia (0,141 g, 1,3 mmol) lisättiin reaktioseokseen, joka pidettiin samassa lämpötilassa vielä 2 tuntia. Lämpötilan an-15 nettiin nousta huoneenlämpötilaan samalla kun sekoittamista jatkettiin yli yön. Liuottimet poistettiin tyhjössä ja jäännös puhdistettiin "flash"-kromatografiällä (piidioksi-digeeli, etyyliasetaatti/metanoli: 95/5), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä kiinteänä aineena, joka kitey-20 tettiin etyyliasetaatti/metanoli/pentaanista (0,063 g, 57 % saanto). Rf: 0,36 (kloroformi/metanoli: 92/8). Analyysi laskettu C38H42N4O5F2-0,5H20: lie: C 6 6,95; H 6,36; N 8,22. Saatu: C 66,71; H 6,19; N 8,02.
Vaihe E: *, 25 4-[N-(3-pyridyyli)propionyyli-L-valyyli]amino-2,2- difluori-3-okso-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-N-bentsyylipen-taaniamidi
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin esimerkin 12 vaiheen D mukaisesta hydroksijohdannaisesta käyttäen esi-30 merkin 1 vaiheessa G kuvattua hapetusmenetelmää (41 % * saanto). Rf: 0,41 (kloroformi/metanoli: 92/8).
Analyysi laskettu C38H40N4O5F2-H2O:lie: C 66,27; H 6,15; N 8,13 .
Saatu: C 66,61; H 6,07; N 8,27.
106466
Esimerkki 13 4-(N-bentsyylioksikarbonyyli-D,L-syklopentyyligly-syyli)amino-2,2-difluori-3-okso-5-(4-bentsyylioksi)fenyy-li-N-bentsyylipentaaniamidi 5 Vaihe λ: α-syklopentyyli-tert-butyylietyylimalonaatti
Liuos, jossa oli tert-butyylietyylimalonaattia (5,65 g, 30 mmol) vedettömässä tetrahydrofuraanissa (20 ml) , lisättiin natriumhydridin - aikaisemmin pesty 10 pentaanilla - suspensioon (1,7 g, 32 mmol) vedettömässä tetrahydrofuraanissa (30 ml) . 2 tuntia 60 °C:ssa kuumentamisen jälkeen typpi-ilmakehässä liuos, jossa oli syklopen-tyylibromidia (4,47 g, 30 mmol) kuivassa tetrahydrofuraanissa (20 ml), lisättiin ja muodostunutta seosta pidettiin 15 40 tuntia samassa lämpötilassa. Vesihydrolyysi, tetrahyd- rofuraanin haihdutus tyhjössä, uuttaminen tislatulla vedellä ja dietyylieetterillä ja tavallinen työstö antoi otsikon mukaista yhdistettä, joka puhdistettiin tislaamalla (kp. 140 °C/0,15 mmHg, 5,0 g, 72 % saanto).
2 0 Vaihe B: a-syklopentyyli-monoetyylimalonaatti
Liuosta, jossa oli esimerkin 13 vaiheen A mukaista diesteriä (3,8 g, 14,8 mmol) 60 ml:ssa trifluorietikkahap-poa, sekoitettiin 1 tunti 0 °C:ssa. Tyhjössä konsentroin-i 25 nin jälkeen öljyinen jäännös, joka vastasi otsikon mukaista yhdistettä, käytettiin sellaisenaan seuraavassa vaiheessa (2,9 g) .
Vaihe C: N-bentsyylioksikarbonyyli-D,L-syklopentyyliglysii-30 ni, etyyliesteri
Liuos, jossa oli difenyylifosforyyliatsidia (4,4 g, 16 mmol) vedettömässä tolueenissa (50 ml) , lisättiin tipoittaan huoneenlämpötilassa liuokseen, jossa oli esimerkin 13 vaiheen B mukaista happoa (2,9 g, 14,5 mmol) ja 35 trietyyliamiinia (1,61 g, 16 mmol) vedettömässä tolueenis- 34 106466 sa (50 ml). Yli yön sekoittamisen jälkeen huoneenlämpötilassa lisättiin bentsyylialkoholia (1,88 g, 17,4 mmol) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 20 tuntia. Orgaanisen liuoksen peseminen 5-%:isella sitruunahappoliuoksel-5 la (3 kertaa), tislatulla vedellä, kyllästetyllä natrium-bikarbonaattiliuoksella ja lopuksi suolaliuoksella, minkä jälkeen tavallinen työstö, antoi jäännöksen, joka puhdistettiin "flash"-kromatografiällä (piidioksidigeeli, etyy-liasetaatti/sykloheksaani: 2/8), jolloin saatiin otsikon 10 mukaista yhdistettä keltaisena öljynä (2,5 g, 57 % saanto) . Rf: 0,42 (etyyliasetaatti/sykloheksaani: l/l).
Vaihe D: N-bentsyylioksikarbonyyli-D, L-syklopentyyliglysiini
Seosta, jossa oli esimerkin 13 vaiheen C mukaista 15 esteriä (2,46 g, 8 mmol) ja litiumhydroksidia (0,67 g, 16 mmol) dimetoksietaanissa (30 ml) ja tislatussa vedessä (20 ml) , sekoitettiin yli yön huoneenlämpötilassa. Reak-tioseos laimennettiin tislatulla vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Vesipitoinen kerros tehtiin happamaksi 20 pH 2 :een 3 N vetykloridihapolla, kyllästettiin natriumklo-ridilla ja uutettiin kolme kertaa etyyliasetaatilla. Tavallinen orgaanisten kerrosten työstö ja jäännöksen kiteyttäminen dietyylieetteri/pentaanista antoi otsikon mukaista johdannaista valkoisena kiinteänä aineena (1,75 g, 25 77 % saanto) .
Vaihe E: 4-(N-bentsyylioksikarbonyyli-D,L-syklopentyyligly-syyli)amino-2,2-difluori-3-hydroksi-5-(4-bentsyylioksi)fe-nyyli-N-bentsyylipentaaniamidi 30 Otsikon mukainen yhdiste saatiin esimerkin 13 vai heen D mukaisesta haposta ja esimerkin 1 vaiheen E mukai-sesta amiinista käyttäen esimerkin 12 vaiheessa D kuvattua kytkemismenetelmää käyttäen vain yksi ekvivalentti N-me-tyylimorfoliinia kahden asemasta (53 % saanto). Rf: 0,42 35 (piidioksidigeeli, etyyliasetaatti/sykloheksaani: 1/1).
35 106466
Analyysi laskettu C40H43N3O6F2:lie: C 68,65; H 6,19; N 6,00. Saatu: C 68,13; H 5,95; N 5,95.
Vaihe P: 4-(N-bentsyylioksikarbonyylx-D,L-syklopentyyligly-5 syyli) amino-2,2-difluori-3-okso-5- (4-bentsyylxoksx) fenyy- li-N-bentsyylipentaaniamidi
Otsikon mukainen difluoristatonijohdannainen saatiin 50-%:isella saannolla esimerkin 13 vaiheen E mukaisesta alkoholista käyttäen esimerkin 1 vaiheessa G kuvat-10 tua hapetusmenetelmää, mutta kahdella ekvivalentilla dime-tyylisulfoksidia suhteessa oksalyylikloridiin.
Analyysi laskettu C40H41N3O6F2-0,5H20:lle: C 67,98; H 5,99; N 5,95.
Saatu: C 67,91; H 5,87; N 5,97.
15 Esimerkki 14 4- (N-bentsyylioksikarbonyyli-D ,L-sykloheksyyligly-syyli) amino-2,2-difluori-3-okso-5- (4-bentsyylioksi) fenyy-li-N-bentsyylipentaaniamidi Vaihe A: 2 0 a-sykloheksyyli-tert-butyylietyylimalonaatti
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin tert-butyy-lietyylimalonaatista ja sykloheksyylijodidista käyttäen esimerkin 13 vaiheessa A kuvattua menetelmää (kp. 120 °C/ 0,07 mmHg, 61 % saanto).
25 Vaihe B: a-sykloheksyy1i-monoetyylxmalonaatti Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin esimerkin 14 vaiheen A mukaisesta diesteristä käyttäen esimerkin 13 vaiheessa B kuvattua menetelmää (94 % saanto).
3 0 Vaihe C: N-bentsyylioksikarbonyyli-D,1-sykloheksyyliglysii-ni, etyyliesteri
Otsikon mukainen johdannainen valmistettiin esimerkin 14 vaiheen B mukaisesta esteristä käyttäen esimerkin 36 106466 13 vaiheessa C kuvattua menetelmää (72 % saanto). Rf: 0,46 (piidioksidigeeli, etyyliastaatti/sykloheksaani: l/l) . Vaihe D: N-ben t syy 1 ioks ikarbonyy 1 i -D, L - sy kloheksyy 1 igly s i ini 5 Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin esimerkin 14 vaiheen C mukaisesta esteristä käyttäen esimerkin 13 vaiheessa D kuvattua menetelmää (89 % saanto).
Vaihe E: 4-(N-bentsyylioksikarbonyyli-D,L-sykloheksyyligly-10 syyli)amino-2,2-difluori-3-hydroksi-5-(4-bentsyylioksi)fe- nyyli-N-bentsyylipentaaniamidi
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin esimerkin 14 vaiheen D mukaisesta haposta ja esimerkin 1 vaiheen E mukaisesta amiinista käyttäen esimerkin 12 vaiheessa B ku-15 vattua kytkemismenetelmää käyttäen vain yksi ekvivalentti N-metyylimorfoliinia kahden asemasta (67 % saanto).
Rf : 0,40 (piidioksidigeeli, etyyliasetaatti/sykloheksaani: 1/1) .
Analyysi laskettu C41H45N306F2: lie: C 67,71; H 6,49; N 5,78. 20 Saatu: C 67,74; H 6,25; N 5,72.
Vaihe F: 4-(N-bentsyylioksikarbonyyli-D,L-sykloheksyyligly-syyli)amino-2,2-difluori-3-okso-5-(4-bentsyylioksi)feny-yli-N-bentsyylipentaaniamidi 25 Otsikon mukainen johdannainen valmistettiin 45-%:isella saannolla esimerkin 14 vaiheen E mukaisesta alkoholista käyttäen esimerkin 1 vaiheessa G kuvattua
Swern-hapetusta, mutta kahdella ekvivalentilla dimetyy- lisulfoksidia suhteessa oksalyylikloriidiin. Rf: 0,43 30 (piidioksidigeeli, etyyliasetaatti/sykloheksaani: l/l) " sp.: 178 - 179 °C.
·· .
Analyysi laskettu C41H43N306F2: lie: C 69,18; H 6,09; N 5,90. Saatu: C 69,23; H 6,10; N 5,98.
37 106466
Esimerkki 15 N- [4- (N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli) amino- 2.2- difluori-1,3-diokso-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-pentyy-li]morfOliini 5 Vaihe Λ: N-[4-N-tert-butoksikarbonyyliamino-l-okso-2,2-di-f luori-3-hydroksi-5- (4-bentsyylioksi) fenyyli-pentyyli]mor-fOliini
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin esimerkin 1 10 vaiheen C mukaisesta esteristä ja morfoliinista (10 ekvivalenttia) käyttäen esimerkin 5 vaiheessa A kuvattua menetelmää (77 % saanto). Rf: 0,27, 0,22, diastereoisomeerien seos (piidioksidigeeli, etyyliasetaatti/sykloheksaani: 1/1) .
15 Vaihe B: N-[4-amino-l-okso-2,2-difluori-3-hydroksi-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-pentyyli]morfOliini
Otsikon mukainen amiini saatiin 88-%:isella saannolla esimerkin 15 vaiheen A mukaisesta yhdisteestä käyt-20 täen esimerkin 2 vaiheessa A kuvattua menetelmää.
Vaihe C: N-[4-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli)amino-1-okso-2,2-difluori-3-hydroksi-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-pen tyyli] morf Oliini : 25 Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin esimerkin 15 vaiheen B mukaisesta amiinista ja N-bentsyylioksikarbonyy-li-L-valiinista käyttäen esimerkin 4 vaiheessa C kuvattua symmetrisen anhydridin kytkemismenetelmää (51 % saanto). MH+: 654, MNH4+: 671.
3 0 Vaihe D: H- [4- (N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli) amino- • * 2.2- difluori-1,3-diokso-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-pentyyli] morfoliini
Otsikon mukainen difluoristatonijohdannainen saa-35 tiin 56-%:isella saannolla esimerkin 15 vaiheen C mukai- 38 106466 sesta alkoholista käyttäen esimerkin 1 vaiheessa G kuvattua hapetusmenetelmää, mutta kahdella ekvivalentilla dime-tyylisulfoksidia suhteessa oksalyylikloridiin. Rf: 0,33 (piidioksidigeeli, etyyliasetaatti/sykloheksaani: 1/1).
5 Analyysi laskettu C35H39N307F2:lie: C 64,50; H 6,03; N 6,45. Saatu: C 64,28; H 6,03; N 6,60.
Esimerkki 16 4- (N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli)amino-2,2-difluori-3-okso-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-N-bentsyyli-N-10 metyylipentaaniamidi
Vaihe A: 4-tert-butoksikarbonyyliamino-2,2-difluori-3-hyd-roksi-5- (4-bentsyylioksi) fenyyli-N-bentsyyli-N-metyylipen-taaniamidi 15 Ensimmäinen menetelmä:
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin esimerkin 1 vaiheen C mukaisesta esteristä ja N-metyylibentsyyliamii-nista käyttäen esimerkin 1 vaiheessa D kuvattua menetelmää (51 % saanto). Rf: 0,54, 0,50; diastreoisomeerien seos 20 (piidioksidigeeli, etyyliasetaatti/sykloheksaani: l/l).
Toinen menetelmä:
Otsikon mukainen yhdiste saatiin esimerkin 1 vaiheen C mukaisesta esteristä kahdessa vaiheessa. Esteri transformoitiin vastaavaksi hapoksi (käyttäen esimerkin 13 .· 25 vaiheessa D kuvattua menetelmää), joka sitten kytkettiin N-metyylibentsyyliamiinin kanssa käyttäen esimerkin 12 vaiheessa D kuvattua menetelmää (kokonaissaanto: 67 %).
Vaihe B: 4-amino-2/2-difluori-3-hydroksi-5-(4-bentsyyliok-3 0 si) £enyyli-N-bentsyyli-N-metyylipentaaniamidi ·* Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin 88-%:isella saannolla esimerkin 16 vaiheen A mukaisesta yhdisteestä käyttäen esimerkin 2 vaiheessa A kuvattua menetelmää.
« 39 106466
Vaihe C: 4-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli)amino-2,2-difluori-3-hydroksi-5- (4-bentsyylioksi) fenyyli-N-bentsyy-li-N-metyylipentaaniamidi 5 Otsikon mukainen yhdiste saatiin 30-%:isella saan nolla esimerkin 16 vaiheen B mukaisesta amiinista ja N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valiinista käyttäen esimerkin 4 vaiheessa C kuvattua kytkemismenetelmää. Rf: 0,37 (piidioksidigeeli, etyyliasetaatti/sykloheksaani: l/l).
10 sp. : 152 °C.
Analyysi laskettu C39H43N306F2:lie: C 68,11; H 6,30; N 6,11. Saatu: C 67,74; H 6,24; N 6,12.
Vaihe D: 4-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli)amino-2,2-15 difluori-3-okso-5- (4-bentsyylioksi) fenyyli-N-bentsyyli-N- metyylipentaaniamidi
Otsikon mukainen yhdiste saatiin esimerkin 16 vaiheen C mukaisesta hydroksyylijohdannaisesta käyttäen esimerkin 1 vaiheessa G kuvattua menetelmää, mutta kahdella 20 ekvivalentilla dimetyylisulfoksidia suhteessa oksalyyli- kloridiin (43 % saanto). Rf: 0,50 (piidioksidigeeli, etyyliasetaatti/sykloheksaani: l/l).
Analyysi laskettu C39H41N306Fa: lie: C 68,31; H 6,03; N 6,13. Saatu: C 68,17; H 5,99; N 6,01.
25 Esimerkki 17 4- (N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli)amino-2,2-difluori-3-okso-5- (4-bentsyylioksi)fenyyli-N-(3-pyridyy-li)metyylipentaaniamidi
Vaihe A: 30 4-tert-butoksikarbonyyliamino-2,2-difluori-3-hyd- T ♦ *. roksi-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-N-(3-pyridyyli)metyyli- pentaaniamidi
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin esimerkin 1 vaiheen C mukaisesta esteristä ja 3-(aminometyyli)pyridii-35 nistä käyttäen esimerkin 5 vaiheessa A kuvattua menetelmää « 40 106466 (76 % saanto). Rf: 0,4 (piidioksidigeeli, etyyliasetaatti) .
Vaihe B: 4-amino-2,2-difluori-3-hydroksi-5-(4-bentsyyliok-5 si)fenyyli-N-(3-pyridyyli)metyylipentaaniamidi
Otsikon mukainen amiini valmistettiin esimerkin 17 vaiheen A mukaisesta yhdisteestä käyttäen esimerkin 8 vaiheessa B kuvattua menetelmää käyttäen natriumkarbonaattia natriumbikarbonaatin asemasta emäksenä (kvantitatiivinen 10 saanto).
Vaihe C: 4-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli)amino-2, 2-difluori-3-hydroksi-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-N-(3-pyri-dyyli)metyylipentaaniamidi 15 Liuokseen, jossa oli N-bentsyylioksikarbonyyli-L- valiinianhydridiä (0,145 g, 0,3 mmol) vedettömässä dikloo-rimetaanissa (3 ml), lisättiin liuos, jossa oli esimerkin 17 vaiheen B mukaista amiinia (0,132 g, 0,3 mmol) 2 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania, ja 0,033 ml N-metyylimorfoliinia 20 (0,3 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa typpi-ilmakehässä yli yön ja sitten konsentroitiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin suureen määrään etyyliasetaattia ja uutettiin tislatulla vedellä. Tavallinen työstö ja muodostuneen kiinteän aineen puhdistaminen "flash"-kromato-V 25 grafiällä (piidioksidigeeli, etyyliasetaatti/dikloorime-taani: 7/3 2-%:isella metanolilla) antoi otsikon mukaisen yhdisteen valkoisena kiinteänä aineena (0,085 g, 42 % saanto) . Rf : 0,28 (etyyliasetaatti/dikloorimetaani: . 7/3 2-%:isella metanolilla).
3 0 Vaihe D: ” 4-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli)amino-2,2- difluori-3-okso-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-N-(3-pyridyy-li)metyylipentaaniamidi
Otsikon mukainen yhdiste saatiin 42-%:isella saan-35 nolla esimerkin 17 vaiheen C mukaisesta alkoholista käyt- 41 106466 täen esimerkin 5 vaiheessa D kuvattua hapetusmenetelmää. Rf : 0,4 (piidioksidigeeli, etyyliasetaatti/petrolieetteri: 9/1) .
Analyysi laskettu C37H38F2N4O6-0,5H20: lie : C 65,19; H 5,77; N 5 8,22.
Saatu: C 65,43; H 5,88; N 8,33.
Esimerkki 18 N- [4- (N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli) amino- 2,2-difluori-l,3-diokso-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-pentyy-10 li]-(O-bentsyyli)-L-valinoli
Vaihe Ά: N-tert-butoksikarbonyyli-L-valinoli
Liuosta, jossa oli valinolia (1,03 g, 10 mmol) ja di-tert-butyylidikarbonaattia (2,4 g, 11 mmol) metanolissa 15 (10 ml) , pidettiin 1 tunti huoneenlämpötilassa. Tyhjössä konsentroinnin jälkeen jäännös puhdistettiin "flash"-kro- matografialla (piidioksidigeeli, etyyliasetaatti/petrolieetteri: l/l) , jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä kvantitatiivisella saannolla. Rf: 0,3 6 (etyyliasetaatti/ 20 petrolieetteri: 1/1).
Valhe B: N-tert-butoksikarbonyyli-O-bentsyyli-L-valinoli
Liuokseen, jossa oli esimerkin 18 vaiheen A mukaista alkoholia (2,03 g, 10 mmol) ja bentsyylibromidia (1,33 V 25 ml, 11,2 mmol) vedettömässä tetrahydrofuraanissa (25 ml), lisättiin 0 °C:ssa ja typpi-ilmakehässä kalium-tert-butok-sidia (1,5 g, 13,4 mmol) kiinteänä aineena, pienissä osissa. Reaktioseosta sekoitettiin 2 tuntia huoneenlämpötilassa, laimennettiin eetterillä, uutettiin 1 N kaliumhydroge-30 nosulfaatin liuoksella ja pestiin kahdesti tislatulla veli dellä. Tavallisen työstön jälkeen muodostunut öljy puhdis tettiin "flash"-kromatografiällä (piidioksidigeeli, etyyliasetaatti/petrolieetteri: 1/9), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (1,34 g, 46 % saanto). Rf: 0,73 (etyy-35 liasetaatti/petrolieetteri: l/l).
42 106466
Vaihe C: O-bentsyyli-L-valinoli
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin esimerkin 18 vaiheen B mukaisesta johdannaisesta käyttäen esimerkin 8 5 vaiheessa B kuvattua suojauksenpoistomenetelmää (92 % saanto).
Vaihe D: N- [4-tert-butoksikarbonyyliamino-l-okso-2,2-difluo-ri-3-hydroksi-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-pentyyli]- (O-10 bentsyyli)-L-valinoli
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin esimerkin 1 vaiheen C mukaisesta esteristä ja O-bentsyyli-L-valinolis-ta käyttäen esimerkin 5 vaiheessa A kuvattua menetelmää (56 % saanto). Rf: 0,49 (piidioksidigeeli, etyyliasetaat-15 ti/petrolieetteri: 3/7).
Vaihe E: N-[4-amino-l-okso-2,2-difluori-3-hydroksi-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-pentyyli]-(O-bentsyyli)-L-valinoli
Otsikon mukainen amiini valmistettiin 87-%:isella 20 saannolla esimerkin 18 vaiheen D mukaisesta yhdisteestä käyttäen esimerkin 8 vaiheessa B kuvattua menetelmää.
Vaihe F: N-[4-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli)amino-1-okso-2,2-difluori-3-hydroksi-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-: 25 pentyyli]-(O-bentsyyli)-L-valinoli
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin esimerkin 18 vaiheen E mukaisesta amiinista ja N-bentsyylioksikarbonyy-li-L-valiinianhydridistä käyttäen esimerkin 17 vaiheessa C kuvattua kytkemismenetelmää (82 % saanto). Rf: 0,21 (pii-30 dioksidigeeli, etyyliasetaatti/petrolieetteri: 3/7).
43 106466
Vaihe 6: N- [4- (N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli) amino- 2.2- dif luori-1,3-diokso-5- (4-bentsyylioksi) fenyyli-pentyyli] - (O-bentsyyli) -L-valinoli 5 Otsikon mukainen difluoristatonijohdannainen saa tiin esimerkin 18 vaiheen F mukaisesta alkoholista käyttäen esimerkin 5 vaiheessa D kuvattua Swern-hapetusmene-telmää, mutta 5:llä ekvivalentilla oksalyylikloridia (ja sitä seuraavia muiden reagenssien ekvivalentteja) 3:n ase-10 masta ja kahdella ekvivalentilla dimetyylisulfoksidia suhteessa oksalyylikloridiin (56 % saanto). Rf: 0,54 (piidi-oksidigeeli, etyyliasetaatti/dikloorimetaani: 2/8). Analyysi laskettu C^H^FaNjO,: lie: C 68,15; H 6,52; N 5,54. Saatu: C 67,96; H 6,64; N 5,44.
15 Esimerkki 19 4- (N-bentsyylioksikarbonyyli-L-tert-leusyyli) amino- 2.2- difluori-3-okso-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-N-(3-pyri-dyyli)metyylipentaaniamidi
Vaihe A: 2 0 4-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-tert-leusyyli) amino- 2.2- dif liiori-3-hydroksi-5- (4-bentsyylioksi) f enyyli-N- (3-pyridyyli)metyylipentaaniamidi
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin esimerkin 17 vaiheen B mukaisesta amiinista ja N-bentsyylioksikarbonyy-’.· 25 li-tert-L-leusiinianhydridistä käyttäen esimerkin 17 vaiheessa C kuvattua menetelmää (86 % saanto). Rf: 0,46 (piidioksidigeeli, etyyliasetaatti/dikloorimetaani: 7/3 3-%:isella metanolilla).
Vaihe B: 3 0 4- (N-bentsyylioksikarbonyyli-L-tert-leusyyli) amino- '· 2,2-difluori-3-okso-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-N-(3-pyri- dyyli)metyylipentaaniamidi
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin 86-%:isella saannolla esimerkin 19 vaiheen A mukaisesta alkoholista 35 käyttäen esimerkin 1 vaiheessa G kuvattua hapetusmenetel- 44 106466 mää, mutta 10:llä ekvivalentilla oksalyylikloridia (ja sitä seuraavia muiden reagenssien ekvivalentteja) 4:n asemasta ja kahdella ekvivalentilla dimetyylisulfoksidia suhteessa oksalyylikloridiin. Rf: 0,38 (piidioksidigeeli, 5 etyyliasetaatti/dikloorimetaani: 9/1).
Analyysi laskettu C38H40N4O6F2: lie: C 66,46; H 5,87; N 8,16. Saatu: C 66,43; H 5,91; N 8,09.
Esimerkki 20 4-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli)amino-2,2-10 difluori-3-okso-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-N-piperonyyli- pentaaniamidi
Vaihe A: 4-tert-butoksikarbonyyliamino-2,2-difluori-3-hyd-roksi-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-N-piperonyylipentaaniami-15 di
Otsikon mukainen yhdiste saatiin esimerkin 1 vaiheessa C kuvatusta esteristä ja piperonyyliamiinista käyttäen esimerkin 5 vaiheessa A kuvattua menetelmää (74 % saanto). Rf: 0,31 (piidioksidigeeli, etyyliasetaatti/pet-20 rolieetteri: 3/7).
Vaihe B: 4-amino-2,2-difluori-3-hydroksi-5-(4-bentsyylioksi) fenyyli-N-piperonyylipentaaniamidi
Otsikon mukainen amiini valmistettiin kvantitatii-; 25 visella saannolla esimerkin 20 vaiheen A mukaisesta yhdis teestä käyttäen esimerkin 8 vaiheessa B kuvattua menetelmää.
Vaihe C: 4-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli)amino-2,2-30 difluori-3-hydroksi-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-N-pipero- nyylipentaaniamidi
Otsikon mukainen yhdiste saatiin esimerkin 20 vaiheen B mukaisesta amiinista ja N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valiinianhydridistä käyttäen esimerkin 17 vaiheessa C
k 45 106466 kuvattua menetelmää (78 % saanto). Rf: 0,64 (piidioksidi-geeli, etyyliasetaatti/dikloorimetaani: 3/7).
Vaihe D: 4- (N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli)amino-2,2-5 difluori-3-okso-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-N-piperonyyli- pentaaniamidi
Otsikon mukainen difluoristatonijohdannainen valmistettiin esimerkin 20 vaiheen C mukaisesta alkoholista käyttäen esimerkin 5 vaiheessa D kuvattua menetelmää, mut-10 ta 10:llä ekvivalentilla dimetyylisulfoksidia, ja siitä seuraavia muiden reagenssien ekvivalentteja, 3:n asemasta (58 % saanto). Rf: 0,38 (piidioksidigeeli, etyyliasetaat-ti/dikloorimetaani: 2/8) .
Analyysi laskettu C39H39N308F2:lie: C 65,45; H 5,49; N 587. 15 Saatu: C 65,47; H 5,54; N 5,82.
Esimerkki 21 N- [4- (N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli) amino- 2,2-difluori-1,3-diokso-5- (4-bentsyylioksi) fenyyli-pentyyli] (O-bentsyyli)-D-valinoli 2 0 Vaihe A: N-tert-butoksikarbonyyli-D-valinoli
Otsikon mukainen yhdiste saatiin kvantitatiivisella saannolla D-valinolista ja di-tert-butyylidikarbonaatista käyttäen esimerkin 18 vaiheessa A kuvattua menetelmää.
25 Vaihe B: N-tert-butoksikarbonyyli-O-bentsyyli-D-valinoli
Otsikon mukainen johdannainen valmistettiin esimerkin 21 vaiheen A mukaisesta alkoholista ja bentsyylibromi-dista käyttäen esimerkin 18 vaiheessa B kuvattua menetel-30 mää (47 % saanto). Rf: 0,73 (piidioksidigeeli, etyyliase-*i taatti/petrolieetteri : l/l) .
Vaihe C: O-bentsyyli-D-valinoli
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin esimerkin 21 35 vaiheen B mukaisesta johdannaisesta käyttäen esimerkin 8 < 46 106466 vaiheessa B kuvattua suojauksenpoistomenetelmää (71 % saanto).
Vaihe D: N- [4-tert-butoksikarbonyyliamino-l-okso-2,2-dif luo-5 ri-3-hydroksi-5-(4-bentsyyIloksi)fenyyli-pentyyli]- (O-bentsyyli)-D-valinoli
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin esimerkin 1 vaiheen C mukaisesta esteristä ja O-bentsyyli-D-valinolis-ta käyttäen esimerkin 5 vaiheessa A kuvattua menetelmää 10 (54 % saanto). Rf: 0,49 (piidioksidigeeli, etyyliasetaat- ti/petrolieetteri: 3/7).
Vaihe E: N-[4-amino-l-okso-2,2-difluori-3-hydroksi-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-pentyyli]-(O-bentsyyli)-D-valinoli 15 Otsikon mukainen amiini valmistettiin 96-%:isella saannolla esimerkin 21 vaiheen D mukaisesta yhdisteestä käyttäen esimerkin 8 vaiheessa B kuvattua menetelmää.
Vaihe F: N-[4-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli)amino-1-20 okso-2,2-difluori-3-hydroksi-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli- pen tyyli] -(O-bentsyyli)-D-valinoli
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin esimerkin 21 vaiheen E mukaisesta amiinista ja N-bentsyylioksikarbonyy-li-L-valiinianhydridistä käyttäen esimerkin 17 vaiheessa C
·'" 25 kuvattua kytkemismenetelmää (70 % saanto). Rf: 0,48 (pii dioksidigeeli, etyyliasetatti/petrolieetteri: 4/6).
Vaihe 6: N- [4- (N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli)amino- 2,2-dif luori-1 ,3-diokso-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-pentyy-30 li](O-bentsyyli)-D-valinoli * Otsikon mukainen yhdiste saatiin esimerkin 21 vaiheen F mukaisesta alkoholista käyttäen esimerkin 5 vaiheessa D kuvattua Swern-hapetusmenetelmää, mutta 5:llä ekvivalentilla oksalyylikloridia 3:n asemasta ja 2:11a 35 ekvivalentilla dimetyylisulfoksidia suhteessa oksalyyli- 1 47 106466 kloridiin (61 % saanto). Rf: 0,48 (piidioksidigeeli, etyy-liasetaatti/petrolieetteri: 2/8) .
Analyysi laskettu C43H49F2N307: lie: C 68,15; H 6,52; N 5,54. Saatu: C 67,73; H 6,44; N 5,37.
5 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia replikaatioon tarvittavien retroviraalisten proteaasien inhibiittoreina, erityisesti viraalisten HIV-1 ja HIV-2 proteaasien, humaanin immuunikatoviruksen (HIV) aiheuttaman infektion ehkäisyssä tai hoidossa, ja sitä seuraavien 10 sairaustilojen sellaisten kuten hankitun immuunikatosyn-drooman (AIDS) hoidossa nisäkkäillä, jotka voivat infektoitua HIV-viruksella. AIDS'n hoidon, HIV-infektion ehkäisyn tai HIV-infektion hoidon määritellään käsittävän, mutta ei rajoittuvan, HIV-infektion vaiheiden laajan välin 15 hoidon: AIDS, ARC (AIDS'iin liittyvä kompleksi, AIDS related complex), sekä symptomaattinen että ei-symptomaattinen ja todellinen tai potentiaalinen HIV:lie altistuminen. Esimerkiksi tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia HIV-infektion ehkäisyssä epäillyn aikaisemman 20 HIV:lie altistumisen jälkeen, esim. verensiirto, vahingos sa tapahtunut neulan pisto tai leikkauksen aikana tapahtunut potilaan verelle altistuminen.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joilla on asymmetriset keskukset, voivat esiintyä rasemaatteinä, 25 raseemisina seoksina ja yksittäisinä diastereomeereinä kaikkien yhdisteiden isomeeristen muotojen sisältyessä tähän keksintöön.
Näistä syistä johtuen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan antaa oraalisesti, parenteraalisesti (käsit- 30 täen subkutaaniset injektiot, intravenoosin, intramusku- * 1' · laarisen, transdermaalisen, intrasternaalisen injektion tai infuusiomenetelmät), sprayinhalaationa tai rektaali-sesti yksikköannosformulaatioina, jotka sisältävät tavanomaisia ei-toksisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä kanta-35 jia, adjuvantteja ja vehikkeleitä.
48 106466
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoitomenetelmässä ja farmaseuttisessa koostumuksessa HIV-infektion ja AIDS1 n hoitamiseksi. Hoito käsittää farmaseuttisen koostumuksen, joka käsittää farmseuttisen kanta-5 jän ja terapeuttisesti vaikuttavan määrän kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa antamisen tällaisen hoidon tarpeessa olevalle potilaalle .
Nämä farmaseuttiset koostumukset voivat olla oraa-10 lisesti annettavien suspensioiden tai tablettien muodossa, nenäsprayna, steeriileinä injektiovalmisteina, esimerkiksi steriileinä injektoitavina vesipitoisina tai öljymäisinä suspensioina tai lääkepuikkoina) tai niitä voidaan antaa transdermaalisesti.
15 Annettaessa oraalisesti suspensiona nämä koostumuk set valmistetaan farmaseuttisen formuloinnin alalla hyvin tunnettujen menetelmien mukaisesti, ja ne voivat sisältää mikrokiteistä selluloosaa antamaan massaa, alginiinihappoa tai natriumalginaattia suspendoivana aineena, metyylisel-20 luloosaa viskositeetin lisääjänä ja alalla tunnettuja ma-keutus-/flavoriaineita. Välittömästi vapauttavina tabletteina nämä koostumukset voivat sisältää mikrokiteistä selluloosaa, dikalsiumfosfaattia, tärkkelystä, magnesiumstea-raattia ja laktoosia ja/tai muita alalla tunnettuja täyte- V 25 aineita, sitovia aineita, jatkoaineita, disintegroivia aineita, laimentimia ja voiteluaineita.
Annettaessa nenäaerosolina tai inhaloimalla nämä koostumukset valmistetaan menetelmillä, jotka tunnetaan hyvin farmaseuttisen formulaation alalla, ja niitä voidaan 30 valmistaa liuoksina suolaliuoksessa, käyttäen bentsyylial- • · ,·* koholla tai muita sopivia säilöntäaineita, absorptiopro- moottoreita lisäämään biosaatavuutta, fluorihiiliä ja/tai muita liuottavia tai dispergoivia aineita, jotka tunnetaan alalla.
49 106466
Injektioliuokset tai -suspensiot voidaan formuloida tunnetun tekniikan mukaisesti käyttäen sopivia ei-toksi-sia, parenteraalisesti hyväksyttäviä laimentimia tai liuottimia, sellaisia kuten mannitoli, 1,3-butaanidioli, 5 vesi, Ringerin liuos tai isotoninen natriumkloridiliuos, tai sopivia dispergoivia tai kosteuttavia ja suspendoivia aineita, sellaisia kuten steriilejä, mietoja öljyjä, ras-vaöljyjä, käsittäen synteettiset mono- tai diglyseridit, ja rasvahappoja, käsittäen oleiinihapon.
10 Rektaalisesti annettaessa lääkepuikkojen muodossa nämä koostumukset voidaan valmistaa sekoittamalla lääke sopivan ärsyttämättömän täyteaineen kanssa, sellaisen kuten kaakaovoi, synteettiset glyseridiesterit tai polyety-leeniglykolit, jotka ovat kiinteitä tavallisissa lämpöti-15 loissa, mutta nesteytyvät ja/tai liukenevat peräsuolessa vapauttaen lääkkeen.
Annostasot, jotka ovat suuruusluokkaa 0,02 - 5,0 tai 10,0 grammaa päivää kohti, ovat käyttökelpoisia edellä esitettyjen sairaustilojen hoidossa tai ehkäisyssä, oraa-20 listen annosten ollessa kahdesta viiteen kertaa suurempia. Esimerkiksi HIV:n aiheuttamaa infektiota hoidetaan tehokkaasti antamalla 10 - 50 milligrammaa yhdistettä kehon painokiloa kohti yhdestä kolmeen kertaan päivässä. Ymmärretään kuitenkin, että spesifistä annostasoa ja annoksen ^ 25 antamistiheyttä erityiselle potilaalle voidaan vaihdella ja se riippuu erilaisista tekijöistä, käsittäen spesifisen käytetyn yhdisteen aktiivisuuden, tämän yhdisteen metabolisen stabiliteetin ja vaikutusajan pituuden, iän, kehon painon, yleisen terveyden, sukupuolen, dieetin, antamista-30 van ja -ajan, erittymisnopeuden, lääkeyhdistelmän, tietyn I sairaustilan vakavuuden, ja yksilön, jolle hoitoa anne- taan.
: Yhdisteitä (I) voidaan myös käyttää HIV-proteaasia inhiboivien yhdisteiden yhdistelmissä yhden tai useamman 35 AIDS1n hoidossa käyttökelpoisen aineen kanssa, sellaisten 50 106466 kuten esimerkiksi tunnettujen virustenvastaisten aineiden, jotka ovat sopivia hoidettaessa HIV 1- ja HIV 2-virusinfektioita, esim. AZT, PNPaasi-inhibiittorin kanssa tai ilman sitä, tai konjunktiivisessa terapiassa DDI:n ja 5 PNPaasi-inhibiittorin kanssa.
Kaavan (I) mukaisista yhdisteistä voidaan tutkia niiden HIV-proteaasin inhibitio käyttämällä seuraavia julkaistuja menetelmiä: retroviraalisen entsyymin valmistaminen ja proteaa- 10 sin inhibitiokoe.
A) Retroviraalisen entsyymin valmistaminen
Rekombinanttiproteaasin valmistamiseksi HIV-pro-teaasia ilmennettiin E. colissa käyttämällä C. Guenet et ai.'n julkaistua menetelmää, julkaisu European Journal of 15 Pharmacology, Molecular Pharmacology Section, 172, (1989), 443 - 451.
B) Rekombinantti-virusproteaasin inhibitiokoe
Synteettisen proteaasin Γροί avoimen lukukehyksen aminohappojäännökset 69 - 167, Ratner, L. et ai., julkai- 20 sussa Nature, 313, 277 (1985) ja syntetoitu Merrifieldin kiinteäfaasisynteesillä] reaktion inhibitio peptidisubst- raatilla [Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-NH2, 2 mg/ml, kun reaktio aloitetaan] suoritettiin 50 mM natriumasetaatissa, pH 5,5, 30 °C:ssa 1 tunnin ajan. Erilaisia inhibiittorin ; 25 konsentraatioita 1,0 μΐ-.ssa DMS0:ta lisättiin 36 μΐ-.aan koeliuosta ja reaktio aloitettiin lisäämällä 4 μΐ (1,6 μg) synteettistä proteaasia. Reaktio tukahdutettiin 160 ^l:lla 12-%:ista etikkahappoa. Reaktiotuotteet erotettiin HPLC:llä (VYDAC suurihuokoinen, 5 cm, C-18-käänteisfaasi, 30 asetonitriiligradientti, 0, l-% : inen trif luorietikkahappo) .
*; Reaktion inhiboitumisen aste määritettiin tuotteiden piik- * 1 kien korkeuksista. Tuotteiden HPLC, syntetisoitu toisis-; taan riippumatta, antoi kvantitointistandardit ja tuotteen koostumuksen vahvistuksen.
51 106466
Edellä mainittuja menetelmiä käyttäen sekä käyttäen muita tunnettuja menetelmiä sekä vertaamalla sellaisten yhdisteiden kanssa, joiden tiedetään olevan käyttökelpoisia edellä esitettyjen sairaustilojen hoidossa, uskotaan, 5 että on saatavana riittävästi aineistoa, jotta alan ammat timies pystyy käyttämään keksintöä.
Edullisia spesifisiä yhdisteet ovat ne, jotka on esitetty taulukossa alla ja ne tuotteet, jotka on esitetty esimerkkeinä edellä, erityisesti esimerkin 1 mukainen 10 tuote.
• < ^ «i *1 52 106466
•H
H Ή P ·Η
i—I i—I p i—I
>1 >1 >1 p p "H >1 Ό Ό S-l Ό \0 -H -H >i -H /_\ Oö Ή Ή 5-1 54 d 5-1 /Q / P Ή >1 >1 I P ΥΎ e. ·Η >ι -H -H -H >i -H d d <N d ' \ prt i—1 i—I <—I i—I Γ>-ι iH II '—' I /
|| ' P C P P P C >1 co ro I c\| A
in P O P P P O >i '—· '—' m \ 04 to s-ι en to tn s-4 to ι i te i \ ) 4-> 05 4-> -P +5 <D 4-> CN CM (N (N >—(o e d e e cd e te k m k / Js
05 -P 0) 05 0) -P 05 UUUU
X d X X X d X I I I I
*P -Η -Η *H -Η Ή ·γΗ *H ·Η
I—I i—I I—I CO I—I I—I I—I I—I I—I
p p p X p p p p p
p P P O >1 P P P P
tn tntn-d to tntntntn
4-> 4-> 4-> 05 4-> +J+J+J+J
c ccg c cccc 05 05(151 05 05(15(15 05 XI x x m xi x x x x . Ή ·Η ·Η ·Ρ ·Η ·Ρ *Η ·Ρ *Ρ «ν to to to to to totntotn
w X X X X X X X X X
O OOO O OOOO
•Η ·Ρ ·Ρ ·Η Ή Ή -H -H Ή
•H "H i—I i—I i—I i—1 i—I i—li—li—li—I
i—li—I >1 >i >ι >ι P P P P P
pi Ι^Ί El Ρ Ρ Ρ 'Ή Ρ pi Ρΐ Ρΐ Ρΐ ρ ρ en co to to I—I to to to to to cc 4-1 4-> 4-> 4-> P 4-> +> 4J -P +>
OO C C.CC>iC.CCCC
54 5-1 0) 0)0)05tQ(l) 050)0)0)
05 05 X1 X X X 4-> X X X X X
dd —· ·—· ·—· I C^ — -—
•P -H I I I ^ 05 I I I I I
dd »sr co ro ^ X ^ «a1 0
P
d
(N
•Η Ή -Η -Η ·Η I Ή ·Η Ή *H
- I—I I—I rH i—l i—I ·Η I—I i-Η I—I i—I
CLi Ρ Ρ Ρ Ρ ·Η p to Ρ Ρ Ρ P
Ρ Ρ P >~i —I Ε=~ι X! Ρ Ρ Ρ P
ddd d P d O dddd
OOO Ο Ρ O P. OOOO
PP P p4-tp TC-PPPPP
dd d dCd P '—I dddd OO Ο ΟΛΟ X >1 o o o o toto tn tn I to ι p to to to to •H *P ·Η -H 4-* -H (N d Ή *H Ή Ή E *H Ή ·Η
I I—li—li—I
P P P
Ep EP >1
4-1 -P -P
83 0) 05 05 Η -Η * ·Η -Η ·Ρ ·Η ^ ~ ^
. t0 t0 N to tO 10 tO -Η -Η -Η -P
-Γ X X o XXX X rp rp I—I Ip w O O ” OOO O Ep Ep Ep Ep •p -P \ -P -P ·ρ ·ρ Ep Ep Ep Ep
—I I—I / \ I—I·—I·—I I—i Ό '—l *0 X
EpEp\0/Ep Ρ P P -PO-PP
P P \_/ PPP P 54 C M 54
toto to en co to P-PPP
E' 4J4-) 4->4J4-J4->dXdd
C C e C C C IOII
050) 050505 0) co CO ro ro XX XXX X -'p-' — 53 106466 γϊ «n * g § § § j ©i ©d >1« Ή ·Η ·Η ·Η
rH rH tH rH
>m >ί >m ΪΗ >ι >ι >i tn in to tn +J +J +J 4-) β β fi β 0)0)0) 0) Λ Λ Λ 42 •Η ·Η ·Η ·Η tn tn to tn ^ 44 44 Λ 44 0 0 0 Ο Ή ·Η Ή -Η
rH f—I ι—1 ι—I
>1 >1 >1 >1 tn tn tn tn +) 4J 44 44 β β β β 0) 0) 0) 0) β £ β Λ III ι H* H* H1 ^ •H . -H ·Η Ή
• ι—I. ι—I iH rH
* tv ϊ>ι !>i >i
Pm >i >i >i >i ft ft ft ft O O O o β H Sm β ft ft ft ft O O O o tn tn tn tn
"H Ή ·Η -H
•H
· < rH
*·· >1 >1 44 Φ
•H » -H
tn -h -h tn H 44 Ή Ή 4*!
rH O O
•H >i >i -H
ι—I -O rH rH
>i -H O >i >i >M β >i tn >i -h tn - . 44 ft 44 44 . β I O β 0) ro tn 0) 42 '—' -H 42 54 106466
I I
.—. .— I 3 -H -H .—. ®
co co -w L
s λ; x m , AP <N Ο Ο Λί M * ” O -H -H 0 O ~ t SHi? k h? 3 0
Jj 4J >1 +j >1 m >1 >i N / m C >i C >i-P >i >1? Φ co cd co g cq to
ΰ+ΙΛ·Ρ(1)·Ρ -P
-S-βΛβ G
I φ I φ I Φ <u ^ Λ Λ Η ·Η ·Η Ή Ή *ι-Ι ·Η ·Η
ι—Ιι—!ι—Ιι—I ι—I. ι—I ι—I ι—I
>Ί >ϊ >ι >ι >ι >ι >ι >ι >1 κ9*! ^*Ί cd co co co co tn to to
P -P +J +» +> +J+J+J
G G G G G G G G
φ φ φ φ (D φ φ φ ΛΛΛΛ A XI Λ Λ X"* -H ·Η Ή ·Η Ή ·Η ·Η ·Η
CO CO CO CO CO CO CO CO
Λί At Λ Λ! Λί Λ! ΟΟΟΟ O 000 •Η ·Η -Η Ή ·Η Ή *Η Ή
ι—I τ—I ι—Ιι—I ι—I ι—I ι—Ιι—I
>1 >1 >1 >Ί >1 >1 >1 >Ί >1 >1 >1 >1 >Ί >1 >1 >1
to CO CO to CO CO COCO
-P -P -P -P -P -p-p-P
G G G G G G G G
φ φ φ φ a) φ φ φ
XI X! X! Λ A A A A
I I I I I III
'Jf ^31 2 3 4 5 ^ *3*
•H *H ·Η ·Η ·Η ·Η *H
g 1—Il—I I—I I—I I—Il—Il—I
' CU >1>Ί·Η>Ί !>1 K9-! >1 ^“1 - -- £*1 !>Ί Ή ϊ>~( ί>Ί
CU CU >1 CU CU CU Cu CU
O O >1 O o 000 - pp+j .p U Gpp
Cu Cu G CU CU CUCUQ4 O ΟΛΟ O 000 co co 1 co co co co co •H Ή *P Ή ·Η Ή ·Η ·Η •H >1 2 H >1
. >1 CO
• >1 A
3
•P . G
4 Φ Φ
•H *H *H *—- -H *H A *H
CO CO CO -H CO CO I CO
r* X. M M A X X A X
K O O O >1 O O -H O
•H ·Η *H |>ί Ή Ή £>ί ·Η
ι—I 1—Ιι—I *0 ι—I 1—I £>1 1—I
>1 >1 >ί Ή !>ί >ι-Ρ>ι !>ι >3 >1 Μ >ι >1 Φ -H >i CO CO CO >i CO CO gcoco
+J+J+J&. -P -P 1 xi -P
G fi G I G G O O £
• φ φ φ m φ φ I -H CU
5
XI A A — A A A
55 106466
Η ·Η -H
. . -Ρ Ρ Ρ Ρ . y\ I—I >1 >i
*>, s, >i >i tP
c δ Vj-V >1 w m to
I m I TO /-V T TO 4-> -P -P
.Jj ij .L jj / Γ}\ _ -p β Ö c * TO β TO β \V) 8 W μ φ m aji —{ 1 2 Λ Λ
Ο Λ Ο Λ W II μ II II II
_T . S-| a I lO lO VO VO VO
m T3 ·η Ό -h Olk*l J * p5 « 05 05 05 U δβ >/ οΓ.....
^ £5 >ι ,β >ι 1 rv m n m n
w I > I >i I B3W03WW
ro & m a / CJ O O O U
~ O '— O -* Il II II II II
I p I p in in in m m 0.rs Oi 05 05 05 05 Oi -p -Ρ -p -p -p -p ·ρ -p
i—I ryi i—I i—I i—I i—I i—I i—I
ίΡ IP >1 >1 >1 tP !p ΪΡ
TOTO TO TOTOTOTOTO
-P-P -P .p-p-p-p-p ββ β β β β β β φ φ φ φφφφφ Λ Ä Λ Λ Ρ Λ Λ Λ Ρ -Ρ -Ρ ·Ρ *Ρ ·Ρ -Ρ -Ρ ·Ρ ·Ρ
On TO TO TO PM TO TO TO TO TO
λ: λ* .¾ ,¾ οο ο οο.ο οο Ρ *Ρ 'Ρ -ρ ·ρ -ρ -ρ -ρ
γΡ»Η Ρ ' ι—I ι—I rp ι—|ι—I
^1 ^“1 ' ^1
TOTO TO TOTOTOTOTO
-Ρ -Ρ -P 4J4J +J+J+J
ββ β β β β β β φφ φ φφφφφ ββ Λ Λ Λ Λ Λ £
I I I I I I I I
ριρι >q< ryi ρ* ρ* Ρ* ρ*
I I
*Ρ ·Ρ Ρ Ρ •Ρ ο ο Ρ 3 -Ρ Ρ ·Ρ
•Ρ *Ρ ·Ρ ·Ρ ·Ρ Η ι—I r—I 1—I
ι—I I—I Ρ ι—I ι—I £p Ρ Κ*Ί ^-1 rP
., ΙΡ ΪΡ ip >ι >ι -Ρ ·Ρ ίΡ ·Ρ ΪΡ :: «Γ4 ΪΡ ΪΡ >1 βΓ'ίΡ^βΌΌΌΌ Λ aa a Λ a a φ 1 ·ρ 1 ρ
οο Ο OOap'PP'P
ΡΡ Ρ ΡΡ0>·0'0 aa a a a ρ ρ ^ ρ
00 O O O Λί ~ Ρ ·— P
TOTO TO TO TO ΪΡ I >1 I >1 ρ "p *p -p -p to cn a a •H Ή
... r—i r—I
* ; >1 >1 ·· >1 >1
··- -p -P
φ φ
Ρ -P -p *P s r—* 'P
TOTO TO TO -Ρ -P TO
MM Λί M p p a; p o o o jj* o ip tP o *p
05 *P *P "P W *P ίρ ·Ρ ι—I
Pi—I 1—I 1—I 'O '"Ö '—IIP
ip lp >1 ?p -P -P >1 ΪΡ >i fp >1 ippplpp TOTO TO TO ΪΡ lp TO 0 -ρ-p -p +j a a -p 4-1 β β β β I I β Ρ ΦΦ φ φηηφΟ - - Λ Λ Λ Λ ~ ^ Λ g 56 106466
•H
r—I
>< ι >ι Ο
-Ρ Ρ -H -rl I
G ci ιΗ rH Q -nt
Xi ·Η >( >t I -X
-H 01 -rl >1 >1 o O
<19 tn -H 44 rp rP rP Z tn
ρ$44-ρο>ιΟο/\·ρ 0>i P >< mt4-ij]o ~ M >1 O-H tn p P \ / P
Ό tn >H -P OOz T3
»5 >1 +j Ä>iÖ £ e ' >rH
rG G I t>1 0 II II II »G 1 f ς I tl) mtti G >1 ^ λ a « os ^ >i II II II II - ^ Λ
in \o m KO in in in CD O
_ rt rt_rt rt_rt rt rt +> g
*H Ή *H Ή *H *H
iH rH rH rH <—I Ή ^“1
CO CO CO CO to CO
4-> X X X X X
a C G £ C G
CU CU CU CU CU O
Xl Xl X Xl Λ A
·—l Ή *H *H *H *H *H
rt CO CO CO CO CO CO
44 44 44 44 44 ,±4
O O OOOO
•H Ή ·Η ·Η *H *H
ι—| r—I ι—I ι—I r—{ rH
k*i
CO CO CO CO CO CO
X X X X -P -P
G n £ c c g
0) CU (U CU CU CU
X X X X X X
| I I I I I
^ ^ ^ ^ ^
H
ι—!
•H *H ·Η *H *H
rH I—I rH i>i rH «H
>1 >Ί ΪΡ -Ρ ίΡ !p ' ^ >1 >1 >1 G >1 >1 ' Jit Gl Oi Φ Oi &| 0 0 Ο ϋ 0 0
p P POPP
Oj a Ci P Qj fi 0 O O o o tn tn tn >i tn tn
•Ρ *P Ή tn Ή *P
Η ·Η ·Ρ ·Η ι—I ι—I ι—I Ρ >ι >Ρ ίΡ !Ρ • Κ*Ί κΟ ·, +J -Ρ -Ρ -Ρ 1) Φ Φ Φ ρ tn -ρ -ρ tn -ρ «-tip 44 Ρ Ρ 44 Ρ pj >ι Ο IP Ρ Ο ΪΡ >Ί ·ρ >1 >1 ·Η Kp Τ3 Ή Τ3 Ρ Ό •Ρ ΪΡ Ρ Ρ IP ·Ρ Ρ IP Ρ Ρ >1 Ρ ρ tn >ι Ρ tn >ι ϋ -Ρ α α -Ρ Cu
1 G I I G I
η Φ ro ro φ ro ., — Xi ~ ~ Λ ^

Claims (5)

106466
1. II II il 56 (I) 0 0 0 0 10 jossa kaavassa x on nolla tai yksi, Px on Q tai B, B:n ollessa 15 Q on ( ch2 )—^ 20 2 P2 on CjL.g-alkyyli, syklopentyyli tai sykloheksyyli, Rx on mahdollisesti nitroryhmällä substituoitu bentsyylioksi, C^-alkoksi, 2-isokinolinyyli, PDL, jossa .·; 25 PDL on -(CH2)a-2-, -3- tai -4-pyridyyli, jolloin a = 1-3; • i R5 on H, Cj^.g-alkyyli, OH, Cj^-alkoksi, — (CH2) -O , jossa d = 1 tai 2;
30 CH2Si (CH3) 2 (R3) , jossa R3 on C1-C4-alkyyli; PDL, ' “N~ (CH2) 2~0-CH2CH2, —(C^.g-alkyleeni·)— 0R4, jossa R4 on ^-Q-alkyyli; tai -CH(Y) (Z) , Y:n ollessa C^-al-kyyli, Z:n ollessa CHO, R6 merkitsee samaa kuin R5, sillä edellytyksellä, 35 että R6 on muu kuin H, kun R5 on H, ja kun R5 ja R6 yhdessä » < » * _ 106466 sen typpiatomin kanssa, johon ovat kiinnittyneet, muodostavat kaavojen -N(CH2)2OCH2CH2 | ""
5. I tai (C) (d) mukaisen heterosyklisen yksikön, 10 tunnettu siitä, että kaavan P 2 p, Γ In I R, CNHCH CNHCHCCF,C—NReR< Il II I "il 5 6 O o OH O 15 * mukainen yhdiste, jossa Rlf P2, Px, R5 ja R6 ovat edellä määriteltyjä, hapetetaan ja näin saadut yhdisteet mahdollisesti muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten difluoristatonianalogien sekä niiden far-5 maseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, P2 Pl Γ Ιη I R, CNHCH CNHCHC-CF7C-NR-Rs
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa x on yksi.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen .* 2 5 yhdiste, jossa Px on B.
4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Px on Q.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-30 n e t t u siitä, että valmistetaan N- [4-(N-bentsyylioksi- V karbonyyli-L-valyyli)amino-2,2-difluori-1,3-diokso-5-(4 - • .. . bentsyylioksi)fenyylipentyyli]-(O-bentsyyli)-D-valinoli. • . 106466
FI932997A 1991-01-02 1993-06-29 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten difluoristatonianalogien valmistamiseksi FI106466B (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP91400005 1991-01-02
EP91400005 1991-01-02
US9109741 1991-12-20
PCT/US1991/009741 WO1992012123A1 (en) 1991-01-02 1991-12-20 Anti-viral compounds
US08/788,098 US5716973A (en) 1991-01-02 1997-01-23 Anti-viral compounds
US78809897 1997-01-23

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI932997A FI932997A (fi) 1993-06-29
FI932997A0 FI932997A0 (fi) 1993-06-29
FI106466B true FI106466B (fi) 2001-02-15

Family

ID=26129945

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI932997A FI106466B (fi) 1991-01-02 1993-06-29 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten difluoristatonianalogien valmistamiseksi

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5716973A (fi)
EP (1) EP0565631B1 (fi)
JP (1) JP3198416B2 (fi)
AT (1) ATE143025T1 (fi)
AU (1) AU649766B2 (fi)
CA (1) CA2098020C (fi)
DE (1) DE69122266T2 (fi)
DK (1) DK0565631T3 (fi)
ES (1) ES2094344T3 (fi)
FI (1) FI106466B (fi)
GR (1) GR3021988T3 (fi)
HU (1) HU210647B (fi)
IE (1) IE75381B1 (fi)
IL (1) IL100477A (fi)
NO (1) NO180334C (fi)
NZ (1) NZ241099A (fi)
PT (1) PT99961B (fi)
WO (1) WO1992012123A1 (fi)
ZA (1) ZA9110141B (fi)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6071895A (en) * 1992-03-11 2000-06-06 Narhex Limited Polar-substituted hydrocarbons
CA2130754C (en) * 1992-03-11 2005-02-08 Damian W. Grobelny Amine derivatives of oxo- and hydroxy-substituted hydrocarbons
US5888992A (en) * 1992-03-11 1999-03-30 Narhex Limited Polar substituted hydrocarbons
ATE253050T1 (de) 1992-03-11 2003-11-15 Narhex Ltd Aminderivate von oxo- und hydroxy- substituierten kohlenwasserstoffen
US5559256A (en) * 1992-07-20 1996-09-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminediol protease inhibitors
US5939430A (en) * 1993-02-22 1999-08-17 Merrell Pharmaceuticals Inc. Combinations of retroviral inhibitors
GB9303518D0 (en) * 1993-02-22 1993-04-07 Merrell Dow Pharma Combinations of retroviral inhibitors
WO1995001958A1 (en) * 1993-07-08 1995-01-19 Merrell Pharmaceuticals Inc. Difluoro statone analogs
NZ271825A (en) * 1993-09-09 1997-11-24 Merrell Pharma Inc Difluoro statone derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
IL110898A0 (en) * 1993-09-10 1994-11-28 Narhex Australia Pty Ltd Polar-substituted hydrocarbons
US5977074A (en) * 1993-10-01 1999-11-02 Merrell Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of β-amyloid protein production
PT742791E (pt) * 1994-02-04 2001-06-29 Merrell Pharma Inc Derivados de difluorostatona macrolitica uteis como agentes antivirais
CA2195125C (en) * 1994-07-15 2003-12-16 Robert A. Farr Difluorostatone antiviral agents
US6114380A (en) * 1995-12-18 2000-09-05 Merrell Pharmaceuticals Inc. Difluoro statone analogs
NZ530051A (en) 2001-06-12 2006-12-22 Wellstat Therapeutics Corp Polycyclic oxy-aromatic acid derivatives for the treatment of metabolic disorders

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1171103A (en) * 1966-03-24 1969-11-19 Gas Council Hydrogenation of Hydrocarbons.
US5066643A (en) * 1985-02-19 1991-11-19 Sandoz Ltd. Fluorine and chlorine statine or statone containing peptides and method of use
CH672792A5 (fi) * 1985-02-19 1989-12-29 Sandoz Ag
WO1986006379A1 (en) * 1985-04-19 1986-11-06 The Upjohn Company Dihalo-statine substituted renin inhibitors
GB8619182D0 (en) * 1986-08-06 1986-09-17 Sandoz Ltd Peptides & derivatives
NZ223148A (en) * 1987-01-16 1989-10-27 Merrell Dow Pharma Peptide derivatives having peptidase inhibition activity
FR2614533A1 (fr) * 1987-04-23 1988-11-04 Sandoz Sa Nouveaux derives peptidiques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
GB2212158A (en) * 1987-12-15 1989-07-19 Sandoz Ltd Trialkylsilymethyl-substituted peptides; renin inhibitors
AU3964489A (en) * 1988-07-08 1990-02-05 Smithkline Beckman Corporation Retroviral protease binding peptides
IL90872A0 (en) * 1988-07-08 1990-02-09 Smithkline Beckman Corp Retroviral protease binding peptides
CA2010531A1 (en) * 1989-03-06 1990-09-06 Werner Neidhart Amino acid derivatives
US5151438A (en) * 1989-05-23 1992-09-29 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
KR100220876B1 (ko) * 1991-01-02 1999-10-01 슈테펜엘.네스비트 항 바이러스 화합물
WO1993019059A1 (en) * 1992-03-25 1993-09-30 Pfizer Limited Antiviral peptides
EP0641325B1 (en) * 1992-05-21 2001-03-07 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
JP3198416B2 (ja) 2001-08-13
FI932997A (fi) 1993-06-29
DE69122266D1 (de) 1996-10-24
CA2098020C (en) 2003-10-21
PT99961A (pt) 1993-01-29
HUT65739A (en) 1994-07-28
EP0565631B1 (en) 1996-09-18
NO180334C (no) 1997-04-02
AU9179091A (en) 1992-08-17
ATE143025T1 (de) 1996-10-15
CA2098020A1 (en) 1992-07-03
ZA9110141B (en) 1992-10-28
IE75381B1 (en) 1997-09-10
DK0565631T3 (da) 1996-10-07
NO932377D0 (no) 1993-06-29
WO1992012123A1 (en) 1992-07-23
PT99961B (pt) 1999-06-30
HU9301918D0 (en) 1993-12-28
IE914580A1 (en) 1992-07-15
EP0565631A1 (en) 1993-10-20
NO180334B (no) 1996-12-23
NO932377L (no) 1993-06-29
DE69122266T2 (de) 1997-03-27
AU649766B2 (en) 1994-06-02
US5716973A (en) 1998-02-10
GR3021988T3 (en) 1997-03-31
ES2094344T3 (es) 1997-01-16
FI932997A0 (fi) 1993-06-29
HU210647B (en) 1995-06-28
JPH07502255A (ja) 1995-03-09
IL100477A (en) 1996-07-23
NZ241099A (en) 1994-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI106466B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten difluoristatonianalogien valmistamiseksi
EP0337714A3 (en) Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids
JPH0741497A (ja) レトロ等立体性ジペプチド、その製造方法及び薬剤におけるレニン阻害剤としてのその使用
AU672867B2 (en) 4-amino-3-hydroxycarboxylic acid and their use as anitvirals
US5559140A (en) Difluoro statone analogs
FI120389B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten difluoristatonianalogien valmistamiseksi
AU683927B2 (en) Difluoro statone antiviral analogs
KR100367379B1 (ko) 항바이러스제로유용한마크로시클릭디플루오로스타톤유도체
US6114380A (en) Difluoro statone analogs

Legal Events

Date Code Title Description
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: AVENTIS INC.

Free format text: AVENTIS INC.