NO180334B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive difluorstatonanaloger - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive difluorstatonanaloger Download PDF

Info

Publication number
NO180334B
NO180334B NO932377A NO932377A NO180334B NO 180334 B NO180334 B NO 180334B NO 932377 A NO932377 A NO 932377A NO 932377 A NO932377 A NO 932377A NO 180334 B NO180334 B NO 180334B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
benzyloxy
phenyl
difluoro
ethyl acetate
amino
Prior art date
Application number
NO932377A
Other languages
English (en)
Other versions
NO180334C (no
NO932377D0 (no
NO932377L (no
Inventor
Daniel Schirlin
Viviane Van Dorsselaer
Celine Tarnus
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of NO932377D0 publication Critical patent/NO932377D0/no
Publication of NO932377L publication Critical patent/NO932377L/no
Publication of NO180334B publication Critical patent/NO180334B/no
Publication of NO180334C publication Critical patent/NO180334C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/08—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye difluorstatonanaloger som er anvendbare som antivirale midler.
Bakgrunnsinformas j on
EP 352 000 A3 beskriver retrovirale proteasebindende peptider som er anvendbare ved inhibering av proteaseaktivitet og ved behandling av viral sykdom som avviker strukturelt fra forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Beskrivelse av foreliggende oppfinnelse
Nærmere bestemt angår foreliggende oppfinnelse en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formelen
og farmasøytisk akseptable salter derav, hvori
x er 0 eller 1.
P1 er Q, eller B, hvor B er
Q er
P2 er C^-alkyl, syklopentyl eller sykloheksyl,
R-l er eventuelt med nitro substituert benzyloksy, C^g-alkoksy, 2-isokinolinyl, PDL, hvor PDL er -(CH2)a-2-(a = 1-3), 3- eller 4-pyridyl,
R5 er H, C^-alkyl, OH, C^-alkoksy,
hvor d = 1 eller 2,
CH2Si(CH3)2(R3), hvor R3 er Ci-C^alkyl,
hvor R4 er Cx-C4-alkyl, eller -CH(Y)(Z), Y er C^-
alkyl, og Z er CHO,
R6 er som definert for R5, forutsatt at R6 er forskjel-lig fra H når R5 er H, og når R5 og R6 tas sammen med nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner de en heterosyklisk gruppe av formlene
Med mindre annet er angitt, er a-aminosyrene fortrinnsvis i deres L-konfigurasjon.
En forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen, kan være i fri form, f.eks. amfoterisk form, eller i saltform, f.eks. syreaddisjons- eller anionisk saltform. En forbindelse i fri form kan omdannes til en saltform på kjent måte og vice versa. Eksempler på saltformer er trifluoracetat-, hydroklorid-, natrium-, kalium- og ammoniumformer, selv om rammen for saltene omfattet her ikke er begrenset til disse, idet rammen innbefatter alle de salter som er kjent for å være anvendbare innen peptidkjemifaget.
De farmasøytisk akseptable salter av peptidet av formel I (i form av vann- eller oljeløselige eller disperger-bare produkter) innbefatter de konvensjonelle ikke-toksiske salter eller de kvaternære ammoniumsalter av disse peptider som dannes f.eks. fra uorganiske eller organiske syrer eller baser. Eksempler på slike syreaddisjonssalter innbefatter acetat, adipat, alginat, aspartat, benzoat, benzensulfonat, bi-sulfat, butyrat, sitrat, kamferat, kamfersulfonat, syklo-pentanpropionat, digklukonat, dodecylsulfat, etansulfonat, fumarat, glukoheptanoat, glyserofosfat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroksy-etansulfonat, laktat, maleat, metansulfonat, 2-naftalensulfo-nat, nikotinat, oksalat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenyl-propionat, pikrat, pivalat, propionat, succinat, tartrat, tio-cyanat, tosylat og undekanoat. Basesalter innbefatter ammoniumsalter, alkalimetallsalter, slik som natrium- og kalium-salter, jordalkalimetallsalter, slik som kalsium- og magne-siumsalter, salter med organiske baser, slik som disyklo-heksylaminsalter, N-metyl-D-glukamin, og salter med aminosyrer, slik som arginin, lysin osv. Også de basiske nitrogen-holdige grupper kan kvaterniseres med slike midler som lavere alkylhalogenider, slik som metyl, etyl, propyl og butylklorid, bromider og jodider; dialkylsulfater, slik som dimetyl, di-etyl, dibutyl; og diamylsulfater, langkjedede halogenider, slik som decyl-, lauryl-, myristyl- og stearylklorider, bromider og jodider, aralkylhalogenider, slik som benzyl- og fenetylbromider og andre.
Da det ofte er ganske fordelaktig å ha hva som angis som en aminobeskyttende gruppe, innbefatter rammen for disse forbindelser av formel I de ^-grupper som sammen med deres tilstøtende karbonylgruppe danner slike grupper som acetyl (Ac), succinyl (Suc), benzoyl (Bz), t-butyloksykarbonyl (Boe), benzyloksykarbonyl (CBZ), tosyl (Ts), dansyl (DNS), isovaleryl (Iva), metoksysuccinyl (MeOSuc), 1-adamantansulfonyl (AdS02), 1-adamantanacetyl (AdAc), fenylacetyl, t-butylacetyl (Tba), bis[(1-naftyl)-metyl]acetyl (BNMA) og Rz, hvori Rz er en arylgruppe inneholdende 6, 10 eller 12 karbonatomer, hensikts-messig substituert med 1-3 medlemmer valgt uavhengig fra gruppen bestående av fluor, klor, brom, jod, trifluormetyl, hydroksy, alkyl inneholdende fra 1 til 6 karbonatomer, alkoksy inneholdende fra 1 til 6 karbonatomer, karboksy, alkylkarbo-nylamino, hvori alkylgruppen inneholder 1-6 karbonatomer, 5-tetrazol og acylsulfonamido (dvs. acylaminosulfonyl og sulfo-nylaminokarbonyl) inneholdende fra 1 til 15 karbonatomer, forutsatt at når acylsulfonamidogruppen inneholder en arylgruppe, kan arylgruppen være ytterligere substituert med et medlem valgt fra fluor, klor, brom, jod og nitro.
I de tilfeller hvor det er en Rz-gruppe, foretrekkes det at Rz betegner acylsulfonamido, i særdeleshet de hvori acylsulfonamido inneholder en arylgruppe (fortrinnsvis fenyl) substituert med et halogen. De foretrukne -A-Rz-grupper er 4-[(4-klorfenyl)sulfonylaminokarbonyl]-fenylkarbonyl, 4-[(4-b-romfenyl)sulfonylaminokarbonyl]-fenylkarbonyl og 4-[fenyl-sulfonylaminokarbonyl]-fenylkarbonyl' (hvilke grupper forkortes som henholdsvis 4-Cl-<j)-SAC-Bz, 4-Br-(J)-SAC-Bz og (|>-SAC-Bz).
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at en forbindelse av formelen
hvori Rlr P2, Px, R5 og R6 er som ovenfor definert, oksideres, og de resulterende oksiderte forbindelser omdannes eventuelt til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Det etterfølgende reaksjonsskjerna illustrerer den fullstendige reaksjonsrekke.
Reaksionsskjema A
hvori R'x betegner eventuelle aminobeskyttende grupper, slik som ovenfor definert, og Rx-, Px-, P2-, R5- og R6-gruppene er som tidligere definert.
Ved utførelse av det foregående reaksjonsskjerna startes prosessen ved utførelse av en Reformatsky-typereaksjon hvori et aldehyd av formel (3) underkastes en kondensasjons-reaksjon med en ester av bromdifluoreddiksyre, fortrinnsvis etylesteren, i nærvær av sink og i et vannfritt, aprotisk løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, eter, dimetoksyetan og lignende, under en nitrogen- eller argoninertatmosfære. Reaksjonsblandingen oppvarmes forsiktig til ca. 60 °C i 1-12 timer, eller ultralydbehandles under dannelse av forbindelser (4). Trinn (b), for å oppnå forbindelser (5), kan utføres direkte eller ikke-direkte. I ett tilfelle avestres esterne av formel (4) under anvendelse av en sterk base (LiOH, KOH, NaOH og lignende) i nærvær av vann, under anvendelse av et delvis vannblandbart løsningsmiddel (slik som tetrahydrofuran, dimetoksyetan, dioksan) ved rundt romtemperatur. Den således avest-rede forbindelse amineres deretter med det egnede R5R5-substi-tuerte amin under anvendelse av en peptidlignende koblingsprosedyre - dvs. under anvendelse av en blandet anhydridmetode under anvendelse av DCC og hydroksybenzotriazol ved romtemperatur i løsningsmidler slik som CH2C12, tetrahydrofuran eller dimetylformamid. Alternativt kan esterne (4) direkte underkastes en reaksjon med det egnede R5R5-substituerte amin uten eller med et løsningsmiddel (tetrahydrofuran) ved ca. 80 °C. Etter fremstilling av forbindelser (5) kan de beskyttende grupper Pg lett fjernes ved standardprosedyrer, f.eks. hydro-genering eller syre-basehydrolyse. Forbindelser (6) underkastes en peptidkoblingsprosedyre med en egnet beskyttet syre av formelen R1C0NH( P2 )C00H eller R1C02H, under anvendelse av de her beskrevne prosedyrer (eller ved en hvilken som helst annen for tiden tilgjengelig koblingsprosedyre) under dannelse av forbindelsene (7) og (8). Ved dette punkt kan om ønsket amidet dannet med Rx eventuelt avbeskyttes, eller om ønsket kan amidet erstattes med et annet amid innen rammen for Rx. Alkoholene av (7) og (8) oksideres deretter til de tilsvarende ketoner, og om ønsket kan forbindelsene omdannes til deres farmasøytisk akseptable salter.
Oksidasjonen kan utføres via den velkjente Swern-oksidasjonsprosedyre, eller med 1,1,l-triacetoksy-2,1-benz-oksiodol. Koblingsprosedyrene utføres i henhold til standardprosedyrer vel kjent innen faget.
Generelt bevirkes Swern-oksidasjonen [se Synthesis
(1981), 165] ved omsetning av 2-10 ekvivalenter dimetylsulfoksid (DMSO) med ca. 1-5 ekvivalenter trifluormetyleddiksyre-anhydrid [(CF3C0)20] eller oksalylklorid [(C0C1)2], hvilke reaktanter oppløses i et inert løsningsmiddel, f.eks. metylenklorid (CH2C12), hvilken reaksjon utføres under en inertatmosfære (f.eks. nitrogen eller ekvivalent virkende gass) under vannfrie betingelser ved temperaturer på fra ca. -70 °C til -30 °C, under dannelse av et in situ sulfoniumaddukt til hvilket det tilsettes ca. 1 ekvivalent av de egnede alkoholer, dvs. forbindelser (7) og (8). Fortrinnsvis oppløses alkoholene i et inert løsningsmiddel, f.eks. CH2C12 eller minimale mengder av DMSO, og reaksjonsblandingen tillates å oppvarmes til ca. -50 °C (i ca. 10-20 minutter), hvoretter reaksjonen fullføres ved tilsetning av ca. 3-10 ekvivalenter av et tertiært amin, f.eks. trietylamin, N-metylmorfolin etc. En annen alternativ fremgangsmåte for omdannelse av alkoholene til de ønskede ketoner er en oksidasjonsreaksjon som anvender perjodan (dvs. 1,1,l-triacetoksy-2,1-benzoksio-dol) [se Dess Martin, J. Org. Chem., 48, 4155 (1983)]. Denne oksidasjonen utføres ved å bringe 1 ekvivalent av alkoholene i kontakt med 1-5 ekvivalenter perjodan (fortrinnsvis 1,5 ekvivalenter), hvilket reagens er i suspensjon i et inert løs-ningsmiddel (f.eks. metylenklorid) under en inertatmosfære (fortrinnsvis nitrogen) under vannfrie betingelser ved 0 °C til 50 °C (fortrinnsvis romtemperatur), og hvor reaktantene tillates å interagere i 1-48 timer. Eventuell avbeskyttelse av de aminbeskyttende grupper kan utføres om ønsket etter at ketonene er blitt isolert. Alternativt tilsettes det til 1-5 ekvivalenter av et kromsyreanhydrid-pyridinkompleks (dvs. et Sarett-reagens fremstilt in situ) [se Fieser og Fieser, "Reagents for Organic Synthesis", vol. 1, s. 145, og Sårett et al., J.A.C.S., 25, 422 (1953)], hvilket kompleks er fremstilt in situ i et inert løsningsmiddel (f.eks. CH2C12) i en inertatmosfære under vannfrie betingelser ved 0-50 °C, 1 ekvivalent av alkoholene, hvoretter reaktantene tillates å reagere i fra 1 til 15 timer, etterfulgt av isolering og eventuell fjerning av aminbeskyttende grupper. For fremstilling av de nødvendige aldehyder av (3) og fremstilling av syrene som skal kobles med aminene av formel (6) anvendes alternative alkyleringsprosedyrer, avhengig av hvorvidt Px- og/eller P2-gruppene er eller ikke er rester av naturlige aminosyrer. Fremstilling av disse mellomprodukter, hvori Px- eller P2-gruppene er rester av naturlige aminosyrer (eller mindre modifikasjoner derav, f.eks. hvor P1 eller P2 er en metyleter av tyrosin), skjer ved fremgangsmåter og teknikker vel kjent innen faget, eller disse forbindelser er kjent.
For å fremstille mellomproduktene av formel
hvori Pg er en aminobeskyttende gruppe, P3 er enten en P\-eller P'2-gruppe, hvor P^ og P'2 er som definert for Px og P2, bortsett fra at de er forskjellige fra rester av naturlig forekommende aminosyrer, og R9-gruppen er et alkylradikal, fortrinnsvis metyl når P3 er P'1( og etyl når P3 er P'2, er alternative metoder tilgjengelige. For å fremstille mellomproduktene av formlene kan følgende reaksjonsskjerna anvendes:
hvori P3 er som tidligere definert og X er en forlatende gruppe, fortrinnsvis halogen eller triflat, R9 er metyl når P3 er P\, og etyl når P3 er P'2.
Sammenfatningsvis anvendes det ved fremstilling av forbindelser (12) Krapcho-metoden [Tetrahedron Letters, 26, 2205 (1976)] for alkylering hvori forbindelser (11) behandles med en base, f.eks. LDA (litiumdiisopropylamid), etterfulgt av omsetning med det ønskede P3X i nærvær av TMEDA (dvs. tetra-metyletylendiamin) i et løsningsmiddel (tetrahydrofuran) med eller uten HMPA (dvs. heptametylfosfonamid) i henhold til standard Krapcho-betingelser. Etter alkylering underkastes forbindelsene deretter en reduksjon under anvendelse av diiso-butylaluminiumhydrid (Dibal) i en blanding av løsningsmidler, f.eks. eter, toluen, heksan, tetrahydrofuran, ved ca. -78 °C i ca. 1 time. Etter fremstilling av aldehydene av formel (10B) underkastes forbindelsene de fremgangsmåter som er angitt i reaksjonsskjerna A.
Alternativt kan forbindelsene (12) fremstilles ved en malonat-/Curtius-typesekvens av reaksjoner [se Yamada et al., J. Amer. Chem. Soc. (1972), 94, 6203], som illustrert ved følgende reaksjonsskjerna:
hvori t-Bu er t-butyl, selv om annen selektiv fjerning av syrebeskyttende grupper kan anvendes, og P3X er som tidligere definert. Denne reaksjonen innbefatter alkylering av malonat-esteren (11), etterfulgt av selektiv fjerning av den t-butyl-beskyttende gruppe, under dannelse av forbindelser (14). Disse forbindelser omdannes deretter til (12) under anvendelse av Curtius-omleiring som medfører deres omdannelse til det be-skyttede amin via intermediært dannede azider, isocyanater, aminer som deretter beskyttes med standard aminobeskyttende grupper og fortrinnsvis beskyttes in situ.
I det tilfellet hvori P3 betegner en P'-gruppe, omdannes esteren til de ønskede aldehyder av formel (3) under anvendelse av standard Dibal-reduksjonsteknikker, i særdeleshet i denne situasjonen (hvori P1 ikke er en rest av en naturlig aminosyre). Alternativt (som er foretrukket når Px er en rest av en naturlig aminosyre) avestres esteren til den tilsvarende syre, omdannes til dens tilsvarende hydroksamat, og hydroksamatet omdannes ved behandling med litiumaluminium-hydrid til dets aldehyd. I det tilfellet hvori P3 betegner en P'2-gruppe, fjernes etylesteren av forbindelser (12), og de resulterende forbindelser er klare for kobling, som vist i reaksjonsskjerna A.
Blant klassene av aminobeskyttende grupper som tas i betraktning, er: (1) beskyttende grupper av acyltype, slik som formyl, trifluoracetyl, ftalyl, p-toluensulfonyl (tosyl), benzensulfonyl, nitrofenylsulfenyl, tritylsulfenyl, O-nitro-fenoksyacetyl og a-klorbutyryl; (2) beskyttende grupper av aromatisk uretantype, slik som benzyloksykarbonyl og substituert benzyloksykarbonyl, slik som p-klorbenzyloksykarbonyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl, p-brombenzyloksykarbonyl, l-(p-bifenylyl)-l-metyletoksykarbonyl, a-, a-dimetyl-3,5-dimetoksybenzyloksykarbonyl og benzhydryl-oksykarbonyl; (3) alifatiske uretanbeskyttende grupper, slik som tert.-butyloksykarbonyl (Boe), diisopropylmetoksykarbonyl, isopropyloksykarbonyl, etoksykarbonyl og allyloksykarbonyl;
(4) beskyttende grupper av sykloalkyluretantype, slik som syklopentyloksykarbonyl, adamantyloksykarbonyl og sykloheksyl-oksykarbonyl; (5) beskyttende grupper av tiouretantype, slik som fenyltiokarbonyl; (6) beskyttende grupper av alkyltype, slik som trifenylmetyl (trityl) og benzyl (Bzl); (7) trialkyl-silanbeskyttende grupper, slik som trimetylsilan hvis disse er forenlige. De foretrukne a-aminobeskyttende grupper er tert.-butyloksykarbonyl (Boe) eller benzyloksykarbonyl (CBZ). Anvendelse av Boe som en a-aminobeskyttende gruppe for aminosyrer er beskrevet av Bodansky et al. i "The Practice of Peptide Synthesis", Springer-Verlag, Berlin (1984), s. 20.
Etter generisk å ha beskrevet metodene for fremstilling av forbindelsene, illustrerer de etterfølgende spesifikke eksempler kjemien og teknikkene ved hvilke syntesene kan ut-føres.
Eksempel 1
4-( N- benzyloksvkarbonyl- L- valyl) amino- 2, 2- difluor- 3- okso- 5-( 4-benzyloksy) fenyl- N- benzylpentanamid
Trinn A: N- tert.- butoksykarbonyl- L- O- benzyltyrosin- N, 0- di-metylhydroksamat
En blanding av 37,1 g (100 mmol) N-tert.-butoksykarbonyl-L-O-benzyltyrosin, 20,6 g (100 mmol) disykloheksylkarbodiimid og 15,3 g (100 mmol) N-hydroksybenzotriazol, hydrat i 350 ml vannfritt diklormetan ble omrørt ved 0 °C i 10 minutter. Til denne blandingen ble det tilsatt ved 0 °C 9,75 g (100 mmol) N,O-dimetylhydroksylamin-hydroklorid og 10,1 g (100 mmol) N-metylmorfolin. Temperaturen fikk stige til romtemperatur mens omrøringen ble fortsatt i 15 timer. Det hvite bunnfallet ble filtrert fra og ble skylt med diklormetan. Filtratet ble fordampet til tørrhet. Den urene blanding ble renset ved flashkromatografi (silikagel, etylacetat/syklo-heksan: 2/8). 34,3 g av det forventede hydroksamat ble isolert som et hvitt, fast materiale (83 % utbytte).
Rf: 0,36 (etylacetat/sykloheksan: 1/1).
Trinn B: N- tert.- butoksykarbonyl- L- O- benzyltyrosinal
Til en løsning av 18,2 g (44 mmol) N-tert.-butoksykarbonyl-L-O-benzyltyrosin, N,O-dimetylhydroksamat i en 4:1 blanding av vannfri dietyleter og dimetoksyetan (300 ml) ble det porsjonsvis tilsatt ved 0 °C 1,82 g (48 mmol) litium-aluminiumhydrid. Omrøringen ble fortsatt i 1,5 time ved 0 °C. Hydrolysen ble foretatt ved dråpevis tilsetning av 55 ml av en 1 M løsning av kaliumhydrogensulfat. Den vandige fase ble dekantert og reekstrahert med 2 x 200 ml etylacetat. De kombinerte organiske lag ble vasket med 250 ml 3 N saltsyre, 200 ml vann, 150 ml mettet natriumbikarbonat og 200 ml saltvann. Den organiske fase ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Filtrering og fjerning av løsningsmidlet i vakuum gav det forventede aldehyd som et hvitt, fast materiale. Omkrystalli-sering fra etylacetat/pentan gav 13 g krystallinsk N-tert.-butoksykarbonyl-L-O-benzyltyrosinal.
Rf: 0,51 (silikagel, etylacetat/sykloheksan: 1/1).
Trinn C: 4- tert.- butoksykarbonylamino- 2, 2- difluor- 3- hydroksy-5- ( 4- benzyloksy) fenylpentansyre, etylester
Til en suspensjon av 1,95 g (30 matg) sink i 5 ml vannfritt tetrahydrofuran ble det under nitrogen tilsatt en blanding av 6,09 g (30 mmol) etylbromdifluoracetat og 3,55 g (10 mmol) N-tert.-butoksykarbonyl-L-O-benzyltyrosinal i 25 ml vannfritt tetrahydrofuran. Etter tilsetning av 2 ml av denne løsning ble suspensjonen oppvarmet til tilbakeløpskoking under omrøring. Forsiktig tilbakeløpskoking ble opprettholdt ved langsom tilsetning (dråpevis) av resten av løsningen av alde-hydet og bromesteren. Blandingen ble omrørt i ytterligere 4 timer ved romtemperatur etter fullførelse av tilsetningen. Hydrolyse ble utført ved tilsetning av 20 ml 1 M svovelsyre, og blandingen ble ekstrahert med 3 x 50 ml etylacetat. De kombinerte organiske lag ble vasket med saltvann og ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Filtrering og fjerning av løsningsmidlet i vakuum gav en olje som ble renset ved flashkromatografi (silikagel, gradient av etylacetat/sykloheksan: 1/9 til 3/7). 1,8 g av tittelforbindelsen ble isolert (38 % utbytte).
Rf: 0,55 og 0,5 (etylacetat/sykloheksan: 1/1).
Analyse beregnet for C25H31N06F2: C 62,62; H 6,52;
N 2,92. Funnet: C 62,81; H 6,67; N 3,05.
Trinn D: 4- tert.- butoksykarbonylamino- 2, 2- difluor- 3- hydroksy-5-( 4- benzyloksv) fenyl- N- benzylpentanamid
Til en løsning av 5,5 g (11,5 mmol) 4-tert.-butoksykarbonylamino-2 , 2-difluor-3-hydroksy-5-(4-benzyloksy)fenyl-pentansyre, etylester i 50 ml vannfritt tetrahydrofuran ble det tilsatt ved 0 °C 6,15 g (57,5 mmol) benzylamin. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved 0 "C og deretter i 15 timer ved romtemperatur. Den urene blanding ble fortynnet med 100 ml etylacetat, ble vasket to ganger med 2 x 50 ml 0,1 N vandig saltsyre, 50 ml vann og 50 ml saltvann. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Filtrering og fjerning av løsningsmidlet i vakuum gav et fast materiale. Omkrystalli-sering fra etylacetat/pentan gav 5,17 g av tittelforbindelsen som et hvitt, fast materiale (83 % utbytte).
Rf: 0,45 (silikagel, etylacetat/sykloheksan: 1/1). Analyse beregnet for C30H34N205F2: C 62,65; H 6,34; N 5,18. Funnet: C 66,48; H 6,45; N 5,22.
Trinn E: 4- amino- 2, 2- difluor- 3- hydroksy- 5-( 4- benzyloksy) fenyl-N- benzylpentanamid
En løsning av 5,1 g (9,4 mmol) 4-tert.-butoksykarbonylamino-2 , 2-difluor-3-hydroksy-5-(4-benzyloksy)fenyl-N-benzylpentanamid i 100 ml trifluoreddiksyre ble omrørt ved 0 °C i 1 time. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble oppløst i 100 ml etylacetat. Denne løsningen ble vasket med 3 x 50 ml mettet natriumbikarbonat og saltvann. Den organiske fase ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Filtrering og fjerning av løsningsmidlet i vakuum gav tittelforbindelsen som et hvitt, fast materiale som ble anvendt uten ytterligere rensing i neste trinn. Når det ble krystallisert fra etylacetat/pentan, kunne en analytisk ren prøve erholdes.
Rf: 0,62 (silikagel, butanol/eddiksyre/vann: 6/2/2). Analyse beregnet for C25H26N203F2: C 68,17; H 5,95; N 6,36. Funnet: C 67,88; H 5,88; N 6,56.
Trinn F: 4-( N- benzyloksykarbonyl- L- valyl) amino- 2, 2- difluor- 3-hydroksy- 5-( 4- benzyloksy) fenyl- N- benzylpentanamid
Til en løsning av 0,251 g (1 mmol) N-benzyloksykarbonyl-L-valin i 15 ml vannfritt diklormetan ble det tilsatt ved 0 °C 0,206 g (1 mmol) disykloheksylkarbodiimid og 0,163 g (1 mmol) N-hydroksybenzotriazol, hydrat. Til denne blandingen ble det tilsatt en løsning av 0,44 g (1 mmol) 4-amino-2,2-difluor-3-hydroksy-5-(4-benzyloksy)fenyl-N-benzylpentanamid i 3 ml vannfritt dimetylformamid ved 0 °C. Omrøringen ble fortsatt i 15 timer mens temperaturen fikk stige til romtemperatur. Filtrering av bunnfallet og fordamping av filtratet til tørrhet gav et urent, fast materiale. Rensing ved flashkromatografi (silikagel, etylacetat/sykloheksan: 2/8) gav tittelforbindelsen som et hvitt, fast materiale (0,48 g, 71 % utbytte ).
Rf: 0,41 og 0,29 etylacetat/sykloheksan: 1/1).
Trinn G: 4-( N- benzyloksykarbonyl- L- valyl) amino- 2, 2- difluor- 3-okso- 5-( 4- benzyloksy) fenyl- N- benzylpentanamid
Til en løsning av 0,173 g (1,36 mmol) oksalylklorid i 1 ml vannfritt diklormetan ved -55 °C ble det tilsatt under nitrogen 0,159 g (2 mmol) dimetylsulfoksid. Etter 10 minutters omrøring ble det til blandingen tilsatt en løsning av 0,23 g (0,34 mmol) 4-(N-benzyloksykarbonyl-L-valyl)amino-2,2-difluor-3-hydroksy-5-(4-benzyloksy)fenyl-N-benzylpentanamid i 2 ml diklormetan og 1 ml dimetylsulfoksid. Blandingen ble omrørt ved -55 °C under nitrogen i 3 timer. Temperaturen fikk deretter stige til -20 °C. 0,34 g (3,4 mmol) trietylamin ble deretter tilsatt. Blandingen ble deretter omrørt i 15 timer mens temperaturen fikk stige til romtemperatur. Den urene blanding ble tatt opp i 20 ml etylacetat og ble vasket med 3 x 5 ml 0,1 N vandig saltsyre. Den organiske fase ble vasket med saltvann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Filtrering og fjerning av løsningsmidlet i vakuum gav et urent residuum som ble renset ved flashkromatografi (silikagel, etylacetat/syklo-heksan: 2/8). 0,16 g av tittelforbindelsen ble isolert. 0m-krystallisering fra etylacetat/pentan gav 0,12 g av det rene materialet (hvitt, fast materiale, 53 % utbytte).
Rf: 0,36 (etylacetat/sykloheksan: 1/1).
Analyse beregnet for C38H39N306F2: C 67,95; H 5,85;
N 6,25. Funnet: C 67,98; H 5,82; N 6,29.
Eksempel 2
4- benzvloksvkarbonylamino- 2, 2- dif luor- 3- hydroksy- 5-( 4- benzyloksy ) fenyl- N- benzylpentanamid
Trinn A: 4- amino- 2, 2- difluor- 3- hydroksy- 5-( 4- benzyloksy) fenyl-N- benzylpentanamid
En løsning av 5,1 g (9,4 mmol) 4-tert.-butoksykarbonylamino-2,2-difluor-3-hydroksy-5-(4-benzyloksy)fenyl-N-benzylpentanamid i 100 ml trifluoreddiksyre ble holdt i 1 time ved 0 °C. Etter fjerning av trifluoreddiksyren i vakuum ble residuet oppløst i etylacetat, og løsningen ble vasket tre ganger med en mettet løsning av natriumbikarbonat. Den organiske fase ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Filtrering og fjerning av løsningsmidlet i vakuum gav tittelforbindelsen som et hvitt, fast materiale som ble anvendt uten ytterligere rensing i neste trinn (3,0 g, 73 % utbytte).
Trinn B: 4- benzyloksykarbonylamino- 2, 2- difluor- 3- hydroksy- 5-( 4- benzyloksy) fenyl- N- benzylpentanamid
Til en løsning av 0,22 g (0,5 mmol) av aminet beskrevet i eksempel 2, trinn A, i 5 ml vannfri metanol ved 0 °C ble det langsomt tilsatt en løsning av 0,143 g (0,5 mmol) di-benzyldikarbonat i 5 ml vannfri metanol. Temperaturen fikk stige til romtemperatur, og blandingen ble holdt ved denne temperaturen over natten. Etter fjerning av løsningsmidlet i vakuum ble det faste residuum tatt opp i en blanding av eter og pentan. Filtrering og vasking med pentan gav tittelforbindelsen som et hvitt, fast materiale (0,22 g, 77 % utbytte).
Rf: 0,43 (silikagel, etylacetat/sykloheksan: 1/1). Analyse beregnet for C33H32N205F2 - 0,75 H20: C 67,39; H 5,74; N 4,76. Funnet: C 67,30; H 5,51; N 4,74.
Trinn C: 4- benzyloksykarbonylamino- 2, 2- difluor- 3- okso- 5-( 4-benzyloksy) fenyl- N- benzylpentanamid
En blanding av 0,09 g (0,15 mmol) av alkoholen beskrevet i eksempel 2, trinn B, 0,085 g (0,2 mmol) perjodinan og 0,015 g (0,2 mmol) tert.-butanol i 5 ml tørt diklormetan ble omrørt over natten ved romtemperatur under nitrogen. Etter fjerning av løsningsmidlet i vakuum ble det erholdte residuum renset ved flashkromatografi (silikagel, etylacetat/syklo-heksan: 2/8). 0,077 g av tittelforbindelsen ble erholdt (86 % utbytte). Ytterligere rensing ved krystallisering fra etylacetat/pentan gav det forventede difluorstatonderivat som et hvitt, fast materiale (0,048 g).
Rf: 0,46 (etylacetat/sykloheksan: 1/1).
Analyse beregnet for C33H30N2O5F2 - 0,5 H20: C 68,15;
H 5,37; N 4,82. Funnet: C 68,42; H 5,45; N 4,93.
Eksempel 3
4- tert.- butoksykarbonylamino- 2, 2- difluor- 3- okso- 5-( 4- benzyloksy ) fenyl- N- benzylpentanamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra alkoholen ifølge eksempel 1, trinn D, ved prosedyren beskrevet i eksempel 2, trinn C (52 % utbytte).
Rf: 0,50 (silikagel, etylacetat/sykloheksan: 1/1).
Analyse beregnet for C30H32N2O5F2: C 66,90; H 5,99;
N 5,20. Funnet: C 66,79; H 5,88; N 5,21.
Eksempel 4
4- ( N- benzvloksykarbonyl- L- valyl) amino- 2, 2- difluor- 3- okso- 5-( 4-benzyloksv) fenyl- N-( trimetylsilylmetyl) pentanamid
Trinn A: 4- tert.- butoksykarbonylamino- 2, 2- difluor- 3- hydroksy-5-( 4- benzyloksy) fenyl- N-( trimetylsilylmetyl) pentanamid
En løsning av 0,24 g (0,5 mmol) av esteren beskrevet i eksempel 1, trinn C, i 0,8 ml trimetylsilylmetylamin ble oppvarmet over natten til 80 °C. Overskuddet av aminet ble fjernet i vakuum, og residuet (0,29 g) ble renset ved flash-kromatograf i (silikagel, etylacetat/petroleumseter: 3/7). Tittelforbindelsen ble erholdt som en blanding av diastereoisomerer (0,247 g, 92 % utbytte).
Rf: 0,34, 0,27 (etylacetat/petroleumseter: 3/7).
Trinn B: 4- amino- 2, 2- dif luor- 3- hydroksy- 5- ( 4- benzyloksy) f enyl-N-( trimetylsilylmetyl) pentanamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt i 83 % utbytte fra forbindelsen ifølge eksempel 4, trinn A, under anvendelse av avbeskyttelsesprosedyren beskrevet i eksempel 2, trinn A.
Trinn C: 4-( N- benzyloksykarbonyl- L- valyl) amino- 2, 2- difluor- 3-hydroksy- 5-( 4- benzyloksy) fenyl- N-( trimetylsilyl-metyl ) pentanamid
Til en omrørt løsning av N-benzyloksykarbonyl-L-valinanhydrid [fremstilt fra 0,219 g (0,87 mmol) N-benzyloksykarbonyl-L-valin og 0,09 g (0,436 mmol) disykloheksylkarbodiimid i 45 minutter ved romtemperatur og under nitrogen] i 3,5 ml tørt dimetylformamid ble det suksessivt tilsatt 0,167 g (0,383 mmol) av aminet fra eksempel 4, trinn B, oppløst i 4,5 ml dimetylformamid, og 0,048 ml (0,436 mmol) N-metylmorfolin. Reaksjonsblandingen ble holdt over natten ved romtemperatur, ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble deretter vasket to ganger med en mettet løsning av bikarbonat, to ganger med vann og ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Filtrering, fjerning av løsnings-midlet i vakuum og rensing av residuet ved flashkromatografi (silikagel, etylacetat/petroleumseter: 4/6) gav tittelforbindelsen som et hvitt, fast materiale (0,12 g, blanding av diastereoisomerer, 47 % utbytte).
Rf: 0,42, 0,26 (etylacetat/petroleumseter: 4/6).
Trinn D: 4- ( N- benzyloksykarbonyl- L- valyl) amino- 2, 2- dif luor- 3-okso- 5-( 4- benzyloksy) fenyl- N-( trimetylsilylmetyl) - pentanamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra alkoholen ifølge eksempel 4, trinn C, ved å følge oksidasjonsprosedyren beskrevet i eksempel 1, trinn G, men med 2 ekvivalenter dimetylsulf oksid i forhold til oksalylklorid (59 % utbytte).
Rf: 0,49 (silikagel, etylacetat/petroleumseter: 4/6).
Analyse beregnet for C35<H>43N306SiF2 - 0,25 H20: C 62,53; H 6,52; N 6,25. Funnet: C 62,46; H 6,47; N 6,18.
Eksempel 5
4-( N- benzvloksvkarbonyl- L- valyl) amino- 2, 2- difluor- 3- okso- 5-( 4-benzyloksy) fenyl- N- fenetylpentanamid
Trinn A: 4- tert.- butoksykarbonylamino- 2, 2- difluor- 3- hydroksy-5-( 4- benzyloksy) fenyl- N- fenetylpentanamid
0,4 g (0,83 mmol) av esteren ifølge eksempel 1, trinn C, og 0,377 ml (3 mmol) fenetylamin ble oppvarmet under 2 ml tetrahydrofurantilbakeløpskoking over natten- Løsningsmidlet ble fordampet, og det erholdte residuum ble oppløst i etylacetat. Etter vasking med 10 ml 1 N saltsyre og deretter vasking med vann inntil nøytral reaksjon ble det organiske lag tørket over vannfritt natriumsulfat, ble filtrert og konsentrert i vakuum. Det resulterende faste materialet (0,4 g) ble renset ved flashkromatografi (silikagel, etylacetat/petroleumseter: 3/7). Tittelforbindelsen ble erholdt som et hvitt, fast materiale (0,294 g, 53 % utbytte).
Rf: 0,23 (etylacetat/petroleumseter: 3/7).
Trinn B: 4- amino- 2, 2- difluor- 3- okso- 5-( 4- benzyloksy) fenyl- N-fenetylpentanamid
Tittelforbindelsen ble erholdt i 95 % utbytte fra derivatet ifølge eksempel 5, trinn A, under anvendelse av prosedyren beskrevet i eksempel 2, trinn A.
Trinn C: 4-( N- benzyloksykarbonyl- L- valyl) amino- 2, 2- difluor- 3-hydroksy- 5-( 4- benzyloksy) fenyl- N- fenetylpentanamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra aminet ifølge eksempel 5, trinn B, og N-benzyloksykarbonyl-L-valin som beskrevet i eksempel 4, trinn C (71 % utbytte).
Rf: 0,28 (silikagel, etylacetat/diklormetan: 1/9).
Trinn D: 4-( N- benzyloksykarbonyl- L- valyl) amino- 2, 2- difluor- 3-okso- 5-( 4- benzyloksy) fenyl- N- fenetylpentanamid
Til en løsning av 0,242 g (0,352 mmol) av alkoholen beskrevet i eksempel 5, trinn C, og 0,4 ml tørt dimetylsulfoksid (overskudd av oppløselighetsgrunner) i 5 ml vannfritt diklormetan ved -30 °C ble det dråpevis tilsatt under nitrogen en løsning av 0,093 ml (1,07 mmol) oksalylklorid i 1,5 ml vannfritt diklormetan. Blandingen ble omrørt i 45 minutter ved -30 °C, ble nedkjølt til -70 °C like før langsom tilsetning av 0,556 ml (3,2 mmol) etyldiisopropylamin, og ble oppvarmet til 0 °C over en periode på 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan og ble vasket med 0,1 N saltsyre og deretter destillert vann inntil nøytral reaksjon. Etter vanlig opparbeidelse ble residuet (0,202 g) renset ved krystallisering fra diklormetan/pentan under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt, fast materiale (0,086 g, 36 % utbytte).
Rf: 0,73 (silikagel, etylacetat/diklormetan: 2/8).
Analyse beregnet for C39H41N306F2 - 0,25 H20: C 67,86;
H 6,06; N 6,09. Funnet: C 67,85; H 6,08; N 6,03.
Eksempel 6
4- ( N- benzyloksykarbonyl- L- valyl) amino- 2, 2- difluor- 1, 3- diokso-5- ( 4- benzyloksy) fenyl- l- N-( 1, 2, 3. 4- tetrahydroisokinolyl)-pentan
Trinn A: 4- tert.- butoksykarbonylamino- l- okso- 2, 2- difluor- 3-hydroksy- 5-( 4- benzyloksy) fenyl- 1-( 1, 2, 3, 4- tetrahydroisokinolyl ) pentan
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra esteren ifølge eksempel 1, trinn C, og 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin under anvendelse av prosedyren beskrevet i eksempel 5, trinn A (50 % utbytte).
Rf: 0,15 (silikagel, etylacetat/petroleumseter: 2/8).
Trinn B: 4- amino- l- okso- 2, 2- difluor- 3- hydroksy- 5-( 4- benzyloksy ) f enyl- 1 - N-( 1, 2, 3, 4- tetrahydroisokinolyl) pentan
Tittelaminet ble fremstilt i 95 % utbytte fra forbindelsen ifølge eksempel 6, trinn A, ved å følge avbeskyttelsesprosedyren beskrevet i eksempel 2, trinn A.
Trinn C: 4-( N- benzyloksykarbonyl- L- valyl) amino- l- okso- 2, 2- difluor- 3- hvdroksy- 5-( 4- benzyloksy) fenyl- 1- N-( 1, 2, 3, 4-tetrahydroisokinolyl) pentan
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra aminet ifølge eksempel 6, trinn B, og N-benzyloksykarbonyl-L-valin ved å følge koblingsprosedyren beskrevet i eksempel 4, trinn C,
(50 % utbytte).
Rf: 0,36 (silikagel, etylacetat/petroleumseter: 4/6).
Trinn D: 4-( N- benzyloksykarbonyl- L- valyl) amino- 2, 2- difluor-1, 3- diokso- 5-( 4- benzyloksy) fenyl- l- N- ( 1, 2, 3, 4- tetrahydroisokinolyl ) pentan
Tittelforbindelsen ble fremstilt i 62 % utbytte fra hydroksyderivatet ifølge eksempel 6, trinn C, under anvendelse av oksidasjonsprosedyren beskrevet i eksempel 5, trinn D, men med 2 ekvivalenter dimetylsulfoksid i forhold til oksalylklorid.
Rf: 0,43 (silikagel, etylacetat/petroleumseter: 3/7).
Analyse beregnet for C40H41N3O6F2 - 0,25 H20: C 68,41;
H 5,96; N 5,98. Funnet: C 68,43; H 5,92; N 5,90.
Eksempel 7
4- ( N- benzyloksykarbonyl- L- valyl) amino- 2, 2- difluor- 3- okso- 5-( 4-benzyloksy) fenyl- N-( 2- pyridyl) etylpentanamid
Trinn A: 4- tert.- butoksykarbonylamino- 2, 2- difluor- 3- hydroksy-5-( 4- benzyloksy) fenyl- N-( 2- pyridyl) etylpentanamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra esteren ifølge eksempel 1, trinn C, og 2-(2-aminoetyl)pyridin under anvendelse av prosedyren beskrevet i eksempel 5, trinn A (80 % utbytte ).
Rf: 0,65, 0,56 (blanding av diastereoisomerer, silikagel, etylacetat).
Trinn B: 4- amino- 2, 2- difluor- 3- hydroksy- 5-( 4- benzyloksy) fenyl-N-( 2- pyridyl) etylpentanamid
Tittelaminet ble fremstilt fra forbindelsen ifølge eksempel 7, trinn A, under anvendelse av prosedyren beskrevet i eksempel 2, trinn A (kvantitativt utbytte).
Trinn C: 4-( N- benzyloksykarbonyl- L- valyl) amino- 2, 2- difluor- 3-hydroksy- 5-( 4- benzyloksy) fenyl- N-( 2- pyridyl) etylpentanamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra aminet ifølge eksempel 7, trinn B, og N-benzyloksykarbonyl-L-valin ved å følge koblingsprosedyren beskrevet i eksempel 4, trinn C (73 % utbytte).
Rf: 0,44 (silikagel, etylacetat/diklormetan: 7/3).
Trinn D: 4- ( N- benzyloksykarbonyl- L- valyl) amino- 2, 2- dif luor- 3-okso- 5-( 4- benzyloksy) fenyl- N- ( 2- pyridyl) etylpentanamid
Tittelforbindelsen ble erholdt i 62 % utbytte fra hydroksyderivatet ifølge eksempel 7, trinn C, under anvendelse av oksidasjonsprosedyren beskrevet i eksempel 5, trinn D.
Rf: 0,44 (silikagel, etylacetat/diklormetan: 7/3).
Analyse beregnet for C38H40N4O6F2 - H20: C 64,76;
H 6,01; N 7,95. Funnet: C 64,91; H 5,73; N 7,94.
Eksempel 8
4-( N- kinolin- 2- karboksyl- L- valyl) amino- 2, 2- difluor- 3- okso- 5-( 4- benzyloksy) fenyl- N-( 2- pyridyl) etylpentanamid
Trinn A: 4-( N- tert. - butoksykarbonyl- L- valyl) amino- 2, 2- dif luor-3- hydroksy- 5- ( 4- benzyloksy) f enyl- N- ( 2- pyridyl ) etylpentanamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra aminet ifølge eksempel 7, trinn B, og N-tert.-butoksykarbonyl-L-valin under anvendelse av den symmetriske anhydridkoblingsmetode lik den som er beskrevet med benzyloksykarbonyl-L-valin i eksempel 4, trinn C (34 % utbytte).
Rf: 0,36 (silikagel, etylacetat/diklormetan: 7/3).
Trinn B: 4- ( L- valyl) amino- 2, 2- dif luor- 3- hydroksy- 5- ( 4- benzyloksy ) fenyl- N-( 2- pyridyl) etylpentanamid
En løsning av 0,1 g (0,158 mmol) 4-(N-tert.-butoksykarbonyl-L-valyl )amino-2 , 2-dif luor-3-hydroksy-5- ( 4-benzyloksy ) f enyl-N- ( 2-pyridyl )etylpentanamid i 20 ml maursyre ble holdt i 1,5 time ved romtemperatur. Etter fjerning av maur-syren i vakuum ble det klebrige residuum tatt opp i etylacetat, den organiske løsning ble vasket med en mettet løsning av natriumbikarbonat og deretter destillert vann inntil nøytral reaksjon. Etter vanlig opparbeidelse ble tittelforbindelsen erholdt som et hvitt, fast materiale og ble anvendt som sådant
i neste trinn (0,085 g, kvantitativt utbytte).
Trinn C: 4-( N- kinolin- 2- karboksyl- L- valyl) amino- 2, 2- difluor- 3-hydroksy- 5-( 4- benzyloksy) fenyl- N-( 2- pyridyl) etylpentanamid
En løsning av 0,027 g (0,158 mmol) 2-kinolinkarbok-sylsyre og 0,017 ml (0,158 mmol) N-metylmorfolin i 1 ml tørt dimetylformamid ble avkjølt til -10 °C under nitrogen. Etter tilsetning av 0,015 ml (0,158 mmol) rent etylklorformiat via en sprøyte ble blandingen opprettholdt ved -10 °C i 1 time. En løsning av 0,085 g (0,153 mmol) av aminet fra eksempel 8, trinn B, i 2 ml vannfritt tetrahydrofuran ble deretter tilsatt, og temperaturen fikk stige til 5 °C over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og ble ekstrahert to ganger med vann. Etter vanlig opparbeidelse ble det faste, gulaktige residuum renset ved flashkromatografi (silikagel, etylacetat). 0,098 g av den forventede tittelforbindelse ble isolert som et hvitt, fast materiale (87 % utbytte).
Rf: 0,34 (etylacetat).
Trinn D: 4-( N- kinolin- 2- karboksyl- L- valyl) amino- 2, 2- difluor- 3-okso- 5-( 4- benzyloksy) fenyl- N-( 2- pyridyl) etylpentanamid
Tittelforbindelsen ble erholdt fra alkoholderivatet ifølge eksempel 8, trinn C, under anvendelse av Dess-Martin-oksidasjonsmetoden beskrevet i eksempel 2, trinn C (lavt utbytte, 20 % på grunn av ufullstendig omdannelse).
Rf: 0,22 (silikagel, etylacetat/diklormetan: 8/2).
Eksempel 9
N- f4-( N- benzyloksykarbonyl- L- valyl) amino- 2, 2- difluor- 1, 3- di-okso- 5-( 4- benzyloksy) fenyl- pentyll - L- valinaldehyd
Trinn A: N- T4- N- tert.- butoksykarbonylamino- l- okso- 2, 2- difluor-3- hydroksy- 5-( 4- benzyloksy) fenyl- pentyll- L- valinol
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra esteren ifølge eksempel 1, trinn C, og L-valinol under anvendelse av prosedyren beskrevet i eksempel 5, trinn A (60 % utbytte).
Rf: 0,35 (silikagel, etylacetat/petroleumseter: 4/6).
Trinn B: N- r4- amino- l- okso- 2, 2- difluor- 3- hydroksy- 5-( 4- benzyloksy ) f enyl- pentyll - L- valinol
Tittelaminet ble fremstilt som trifluoreddiksyre-saltet fra derivatet beskrevet i eksempel 9, trinn A, under anvendelse av metoden beskrevet i eksempel 2, trinn A, men uten basisk ekstraksjon (85 % utbytte).
Trinn C: N- f4-( N- benzyloksykarbonyl- L- valyl) amino- l- okso- 2, 2-difluor- 3- hydroksy- 5-( 4- benzyloksy) fenyl- pentyll- L-valinol
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra saltet ifølge eksempel 9, trinn B, og N-benzyloksykarbonyl-L-valin under anvendelse av den symmetriske anhydridkoblingsmetode beskrevet i eksempel 4, trinn C (2 ekvivalenter N-metylmorfolin i stedet for 1; 74 % utbytte).
Trinn D: N-f4-( N- benzyloksykarbonyl- L- valyl) amino- 2, 2- difluor-1, 3- diokso- 5-( 4N- r- benzyloksy) fenyl- pentyll- L- valin-aldehyd
Titteldifluorstatonderivatet ble fremstilt fra forbindelsen ifølge eksempel 9, trinn C, under anvendelse av
prosedyren i eksempel 5, trinn D, med den forskjell at 5 ekvivalenter oksalylklorid (og etterfølgende ekvivalenter av andre reaktanter) ble anvendt i stedet for 3. Tittelforbindelsen ble ikke renset ved kromatografi, men ved krystallisering fra diklormetan/pentan (61 % utbytte).
Analyse beregnet for C36H41N307F2 - 0,5 H20: C 64,08;
H 6,27; N 6,23. Funnet: C 63,92; H 6,25; N 6,27.
Eksempel 10
4- ( N- benzyloksykarbonyl- L- tert.- leucyl) amino- 2, 2- difluor- 3-okso- 5-( 4- benzyloksy) fenyl- N- benzylpentanamid
Trinn A: 4-( N- benzyloksykarbonyl- L- tert.- leucyl) amino- 2,2-difluor- 3- hydroksy- 5-( 4- benzyloksy) fenyl- N- benzylpentanamid
Tittelalkoholen ble fremstilt fra forbindelsen ifølge eksempel 1, trinn E, og N-benzyloksykarbonyl-L-tert.-leucin under anvendelse av koblingsmetoden beskrevet i eksempel 4,
trinn C (81 % utbytte).
Rf: 0,50 (silikagel, etylacetat/petroleumseter: 4/6).
Trinn B: 4-( N- benzyloksykarbonyl- L- tert.- leucyl) amino- 2, 2- difluor- 3- okso- 5-( 4- benzyloksy) fenyl- N- benzylpentanamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra alkoholen ifølge eksempel 10, trinn A, ved å følge den oksidasjonsprosedyre som er beskrevet i eksempel 5, trinn D, men med 2 ekvivalenter
dimetylsulfoksid i forhold til oksalylklorid (83 % utbytte).
Rf: 0,50 (silikagel, etylacetat/petroleumseter: 4/6).
Analyse beregnet for C39H41N306F2: C 68,31; H 6,03;
N 6,13. Funnet: C 68,37; H 6,10; N 6,11.
Eksempel 11
4- fN-( 4- nitrobenzyloksykarbonyl)- L- valyllamino- 2, 2- difluor- 3-okso- 5-( 4- benzyloksy) fenyl- N- benzylpentanamid
Trinn A: 4- fN-( 4- nitrobenzyloksykarbonyl)- L- valyllamino- 2, 2-difluor- 3- hydroksy- 5-( 4- benzyloksy) fenyl- N- benzylpentanamid
Tittelalkoholen ble fremstilt fra forbindelsen ifølge eksempel 1, trinn E, og N-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-L-valin ved å følge koblingsmetoden beskrevet i eksempel 4, trinn C (49 % utbytte).
Rf: 0,35 (silikagel, etylacetat/diklormetan: 2/8).
Trinn B: 4- TN-( 4- nitrobenzvloksykarbonyl)- L- valyllamino- 2, 2-difluor- 3- okso- 5-( 4- benzyloksy) fenyl- N- benzylpentanamid
Tittelderivatet ble fremstilt fra forbindelsen ifølge eksempel 11, trinn A, under anvendelse av Dess-Martin-oksidasjonsmetoden angitt i eksempel 2, trinn C (men med et større overskudd av perjodinan). Det ble renset ved flashkromatografi (silikagel, etylacetat/diklormetan: 2/8, Rf 0,35) og krystallisering fra aceton/pentan (46 % utbytte).
Analyse beregnet for C38H38N408N2: C 63,38; H 5,54;
N 7,82. Funnet: C 63,49; H 5,33; N 7,75.
Eksempel 12
4- fN-( 3- pyridyl) propionyl- L- valvl1amino- 2, 2- difluor- 3- okso- 5-( 4- benzyloksy) fenyl- N- benzylpentanamid
Trinn A: 4-( N- tert.- butoksykarbonyl)- L- valyl) amino- 2, 2-difluor- 3- hydroksy- 5-( 4- benzyloksy) fenyl- N- benzylpentanamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt i 81 % utbytte fra aminet ifølge eksempel 1, trinn E, og N-tert.-butoksykarbonyl-L-valin under anvendelse av prosedyren beskrevet i eksempel 8, trinn A.
Rf: 0,40 (silikagel, etylacetat/sykloheksan: 1/1). Analyse beregnet for C35H43N306F2: C 65,71; H 6,77; N 6,57. Funnet: C 65,92; H 6,87; N 6,45.
Trinn B: 4-( L- valyl) amino- 2, 2- difluor- 3- hydroksy- 5-( 4- benzyloksy ) fenyl- N- benzylpentanamid
Tittelaminet ble fremstilt som trifluoreddiksyre-saltet fra forbindelsen ifølge eksempel 12, trinn A, under anvendelse av metoden beskrevet i eksempel 2, trinn A (men uten den basiske ekstraksjon (kvantitativt utbytte).
Trinn C: 3- pyridylpropionsyre
En løsning av 3,8 g (25 mmol) 3-(3-pyridyl)akrylsyre i 75 ml destillert vann ble omrørt ved romtemperatur i nærvær av 0,04 g 10 % palladium på karbon under en hydrogenatmosfære i 18 timer. Hydrogenatmosfæren ble forandret til en nitrogen-atmosfære, og katalysatoren ble filtrert fra. Etter fjerning av løsningsmidlet i vakuum ble residuet krystallisert fra varm etanol under dannelse av tittelsyren i 87 % utbytte (3,1 g).
Trinn D: 4- TN-( 3- pyridyl) propionyl- L- valyllamino- 2, 2- difluor-3- hydroksy- 5-( 4- benzyloksy) fenyl- N- benzylpentanamid
Til en løsning av 0,196 g (1,3 mmol) 3-pyridylpropionsyre og 0,177 g (1,4 mmol) N-metylmorfolin i 20 ml vannfritt acetonitril og 2 ml vannfritt dimetylformamid under nitrogen ble tilsatt 0,0177 g isobutylklorformiat (1,3 mmol). Etter 10 minutter ved -20 °C ble en løsning av 0,86 g (1,3 mmol) av forbindelsen ifølge eksempel 12, trinn B, i 3 ml tørt dimetylformamid og deretter 0,141 g (1,3 mmol) N-metylmorfolin tilsatt til reaksjonsblandingen, som ble holdt ved samme temperatur i ytterligere 2 timer. Temperaturen fikk stige til romtemperatur mens omrøringen fortsatte over natten. Løsnings-midlene ble fjernet i vakuum, og residuet ble renset ved flashkromatografi (silikagel, etylacetat/metanol: 95/5) under dannelse av tittelforbindelsen som et fast materiale som ble krystallisert fra etylacetat/metanol/pentan (0,063 g, 57 % utbytte ).
Rf: 0,36 (kloroform/metanol: 92/8).
Analyse beregnet for C38H42N405F2 - 0,5 H20: C 66,95;
H 6,36; N 8,22. Funnet: C 66,71; H 6,19; N 8,02.
Trinn E: 4- fN-( 3- pyridyl) propionyl- L- valyllamino- 2, 2- difluor-3- okso- 5-( 4- benzyloksy) fenyl- N- benzylpentanamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra hydroksyderivatet ifølge eksempel 12, trinn D, ved å følge oksidasjonsprosedyren beskrevet i eksempel 1, trinn G (41 % utbytte).
Rf: 0,41 (kloroform/metanol: 92/8).
Analyse beregnet for C38H40N4O5F2 - H20: C 66,27;
H 6,15; N 8,13. Funnet: C 66,61; H 6,07; N 8,27.
Eksempel 13
4-( N- benzyloksykarbonyl- D, L- syklopentylglysyl) amino- 2, 2- difluor- 3- okso- 5-( 4- benzyloksy) fenyl- N- benzylpentanamid
Trinn A: g- syklopentyl- tert.- butyletylmalonat
En løsning av 5,65 g (30 mmol) tert.-butyletylmalonat i 20 ml vannfritt tetrahydrofuran ble tilsatt til en suspensjon av 1,7 g (32 mmol) natriumhydrid - på forhånd vasket med pentan - i 30 ml vannfritt tetrahydrofuran. Etter oppvarming til 60 °C under nitrogen i 2 timer ble en løsning av 4,47 g (30 mmol) syklopentylbromid i 20 ml tørt tetrahydrofuran tilsatt, og den resulterende blanding ble holdt i 40 timer ved samme temperatur. Vannhydrolyse, fordamping av tetrahydro-furanet i vakuum, ekstraksjon med destillert vann og dietyleter og vanlig opparbeidelse gav tittelforbindelsen, som ble renset ved destillasjon (k.p. 140 °C/0,15 mmHg, 5,0 g, 72 % utbytte).
Trinn B: a- syklopentyl- monoetylmalonat
En løsning av 3,8 g (14,8 mmol) av diesteren fra eksempel 13, trinn A, i 60 ml trifluoreddiksyre ble omrørt i 1 time ved 0 °C. Etter konsentrering i vakuum ble det oljeaktige residuum svarende til tittelforbindelsen anvendt som sådant i neste trinn (2,9 g).
Trinn C: N- benzyloksykarbonyl- D, L- syklopentylqlysin, etylester
En løsning av 4,4 g (16 mmol) difenylfosforylazid i 50 ml vannfritt toluen ble dråpevis tilsatt ved romtemperatur til en løsning av 2,9 g (14,5 mmol) av syren fra eksempel 13, trinn B, og 1,61 g (16 mmol) trietylamin i 50 ml vannfritt toluen. Etter omrøring over natten ved romtemperatur ble 1,88 g (17,4 mmol) benzylalkohol tilsatt, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 20 timer. Vasking av den organiske løsning tre ganger med 5 % sitronsyreløsning, destillert vann, en mettet løsning av natriumbikarbonat og sluttelig saltvann, etterfulgt av vanlig opparbeidelse, gav et residuum som ble renset ved flashkromatografi (silikagel, etylacetat/sykloheksan: 2/8), under dannelse av tittelforbindelsen som en gul olje (2,5 g, 57 % utbytte).
Rf: 0,42 (etylacetat/sykloheksan: 1/1).
Trinn D: N- benzyloksykarbonyl- D, L- syklopentylqlvsin
En blanding av 2,46 g (8 mmol) av esteren fra eksempel 13, trinn C, og 0,67 g (16 mmol) litiumhydroksid i 30 ml dimetoksyetan og 20 ml destillert vann ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med destillert vann og ble ekstrahert med etylacetat. Det vandige lag ble surgjort til pH 2 med 3 N saltsyre, ble mettet med natriumklorid og ble ekstrahert tre ganger med etylacetat. Vanlig opparbeidelse av de organiske lag og krystallisering av residuet fra dietyleter/pentan gav tittelderivatet som et hvitt, fast materiale (1,75 g, 77 % utbytte).
Trinn E: 4-( N- benzyloksykarbonyl- D, L- syklopentylqlysyl) amino-2, 2- difluor- 3- hydroksy- 5-( 4- benzyloksy) fenyl- N-benzylpentanamid
Tittelforbindelsen ble erholdt fra syren ifølge eksempel 13, trinn D, og aminet ifølge eksempel 1, trinn E, ved å følge koblingsprosedyren beskrevet i eksempel 12, trinn D, ved anvendelse av bare 1 ekvivalent N-metylmorfolin i stedet for 2(53% utbytte).
Rf: 0,42 (silikagel, etylacetat/sykloheksan: 1/1).
Analyse beregnet for C40H43N3O6F2: C 68,65; H 6,19;
N 6,00. Funnet: C 68,13; H 5,95; N 5,95.
Trinn F: 4-( N- benzyloksykarbonyl- D, L- syklopentylqlysyl) amino-2, 2- difluor- 3- okso- 5-( 4- benzyloksy) fenyl- N- benzylpentanamid
Titteldifluorstatonderivatet ble erholdt i 50 % utbytte fra alkoholen ifølge eksempel 13, trinn E, under anvendelse av oksidasjonsprosedyren beskrevet i eksempel 1, trinn G, men med 2 ekvivalenter dimetylsulfoksid i forhold til oksalylklorid.
Analyse beregnet for C40H41N3O6F2 - 0,5 H20: C 67,98;
H 5,99; N 5,95. Funnet: C 67,91; H 5,87; N 5,97.
Eksempel 14
4-( N- benzyloksykarbonyl- D, L- sykloheksylqlysyl) amino- 2, 2- difluor- 3- okso- 5-( 4- benzyloksy) fenyl- N- benzylpentanamid
Trinn A: a- sykloheksyl- tert.- butyletylmalonat
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra tert.-butyletylmalonat og sykloheksyljodid under anvendelse av prosedyren beskrevet i eksempel 13, trinn A (k.p. 120 °C/0,07 mmHg, 61 % utbytte).
Trinn B: a - sykloheksyl- monoetylmalonat
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra diesteren ifølge eksempel 14, trinn A, under anvendelse av prosedyren beskrevet i eksempel 13, trinn B (94 % utbytte).
Trinn C: N- benzyloksykarbonyl- D, L- sykloheksylqlysin, etylester
Tittelderivatet ble fremstilt fra esteren ifølge eksempel 14, trinn B, ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 13, trinn C (72 % utbytte).
Rf: 0,46 (silikagel,' etylacetat/sykloheksan: 1/1).
Trinn D: N- benzyloksykarbonyl- D, L- sykloheksylqlysin
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra esteren ifølge eksempel 14, trinn C, under anvendelse av prosedyren beskrevet 1 eksempel 13, trinn D (89 % utbytte).
Trinn E: 4- ( N- benzyloksykarbonyl- D, L- sykloheksylqlysyl) amino-2, 2- difluor- 3- hydroksy- 5-( 4- benzyloksy) fenyl- N-benzylpentanamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra syren ifølge eksempel 14, trinn D, og aminet ifølge eksempel 1, trinn E, ved å følge koblingsprosedyren beskrevet i eksempel 12, trinn B, ved anvendelse av bare 1 ekvivalent N-metylmorfolin i stedet for 2 (67 % utbytte).
Rf: 0,40 (silikagel, etylacetat/sykloheksan: 1/1).
Analyse beregnet for C41H45N306F2: C 67,71; H 6,49;
N 5,78. Funnet: C 67,74; H 6,25; N 5,72.
Trinn F: 4-( N- benzyloksykarbonyl- D, L- sykloheksylqlysyl) amino-2, 2- difluor- 3- okso- 5-( 4- benzyloksy) fenyl- N- benzylpentanamid
Tittelderivatet ble fremstilt i 45 % utbytte fra alkoholen ifølge eksempel 14, trinn E, under anvendelse av Swern-oksidasjonen beskrevet i eksempel 1, trinn G, men med 2 ekvivalenter dimetylsulfoksid i forhold til oksalylklorid.
Rf: 0,43 (silikagel, etylacetat/sykloheksan: 1/1), sm.p. 178-179 °C.
Analyse beregnet for C41H43N306F2: C 69,18; H 6,09;
N 5,90. Funnet: C 69,23; H 6,10; N 5,98.
Eksempel 15
N- T4-( N- benzyloksykarbonyl- L- valyl) amino- 2, 2- difluor- 1, 3- di-okso- 5-( 4- benzyloksy) fenyl- pentyllmorfolin
Trinn A: N- T4- N- tert. - butoksykarbonylamino- l- okso- 2, 2- dif luor-3- hydroksy- 5-( 4- benzyloksy) fenyl- pentyllmorfolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra esteren ifølge eksempel 1, trinn C, og morfolin (10 ekvivalenter) under anvendelse av prosedyren beskrevet i eksempel 5, trinn A (77 % utbytte).
Rf: 0,27, 0,22 (blanding av diastereoisomerer (silikagel, etylacetat/sykloheksan: 1/1).
Trinn B: N- f4- amino- l- okso- 2, 2- difluor- 3- hydroksy- 5-( 4- benzyl-oksv) fenyl- pentyl1morfolin
Tittelaminet ble erholdt i 88 % utbytte fra forbindelsen ifølge eksempel 15, trinn A, under anvendelse av prosedyren beskrevet i eksempel 2, trinn A.
Trinn C: N-f4-( N- benzyloksykarbonyl- L- valyl) amino- l- okso- 2, 2-difluor- 3- hydroksy- 5-( 4- benzyloksy) fenyl- pentyl1 - morfolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra aminet ifølge eksempel 15, trinn B, og N-benzyloksykarbonyl-L-valin under anvendelse av den symmetriske anhydridkoblingsmetoden beskrevet i eksempel 4, trinn C (51 % utbytte).
MH<+>: 654, MNH4<+>: 671.
Trinn D: N- f4-( N- benzyloksykarbonyl- L- valyl) amino- 2, 2- difluor-1, 3- diokso- 5-( 4- benzyloksy) fenyl- pentyllmorfolin
Titteldifluorstatonderivatet ble erholdt i 56 % utbytte fra alkoholen ifølge eksempel 15, trinn C, under anvendelse av oksidasjonsprosedyren beskrevet i eksempel 1, trinn G, men med 2 ekvivalenter dimetylsulfoksid i forhold til oksalylklorid.
Rf: 0,33 (silikagel, etylacetat/sykloheksan: 1/1).
Analyse beregnet for C35H39N307F2: C 64,50; H 6,03;
N 6,45. Funnet: C 64,28; H 6,03; N 6,60.
Eksempel 16
4-( N- benzyloksykarbonyl- L- valyl) amino- 2, 2- difluor- 3- okso- 5-( 4-benzyloksy) fenyl- N- benzyl- N- metylpentanamid
Trinn A: 4- tert.- butoksykarbonylamino- 2, 2- difluor- 3- hydroksy-5-( 4- benzyloksy) fenyl- N- benzyl- N- metylpentanamid
Første metode:
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra esteren ifølge eksempel 1, trinn C, og N-metylbenzylamin under anvendelse av
metoden beskrevet i eksempel 1, trinn D (51 % utbytte).
Rf: 0,54, 0,50 (blanding av diastereoisomerer (silikagel, etylacetat/sykloheksan: 1/1).
Andre metode:
Tittelforbindelsen ble erholdt fra esteren ifølge eksempel 1, trinn C, i to trinn. Esteren ble omdannet til den tilsvarende syre (under anvendelse av prosedyren beskrevet i eksempel 13, trinn D), som deretter ble koblet med N-metylbenzylamin ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 12, trinn D (totalt utbytte: 67 %).
Trinn B: 4- amino- 2, 2- difluor- 3- hydroksy- 5-( 4- benzyloksy) fenyl-N- benzyl- N- metylpentanamid
Tittelaminet ble fremstilt i 88 % utbytte fra forbindelsen ifølge eksempel 16, trinn A, under anvendelse av metoden beskrevet i eksempel 2, trinn A.
Trinn C: 4-( N- benzyloksykarbonyl- L- valyl) amino- 2, 2- difluor- 3-hydroksy- 5-( 4- benzyloksy) fenyl- N- benzyl- N- metylpentanamid
Tittelforbindelsen ble erholdt i 30 % utbytte fra aminet ifølge eksempel 16, trinn B, og N-benzyloksykarbonyl-L-valin under anvendelse av koblingsmetoden beskrevet i eksempel 4, trinn C.
Rf: 0,37 (silikagel, etylacetat/sykloheksan: 1/1), sm.p. 152 °C.
Analyse beregnet for C39H43N306F2: C 68,11; H 6,30;
N 6,11. Funnet: C 67,74; H 6,24; N 6,12.
Trinn D: 4-( N- benzyloksykarbonyl- L- valyl) amino- 2, 2- difluor- 3-okso- 5-( 4- benzyloksy) fenyl- N- benzyl- N- metylpentanamid
Tittelforbindelsen ble erholdt fra hydroksylderivatet ifølge eksempel 16, trinn C, under anvendelse av prosedyren beskrevet i eksempel 1, trinn G, men med to ekvivalenter dimetylsulf oksid i forhold til oksalylklorid (43 % utbytte).
Rf: 0,50 (silikagel, etylacetat/sykloheksan: 1/1). Analyse beregnet for C39H41N306F2: C 68,31; H 6,03; N 6,13. Funnet: C 68,17; H 5,99; N 6,01.
Eksempel 17
4- ( N- benzyloksykarbonyl- L- valyi ) amino- 2, 2- dif luor- 3- okso- 5-( 4-benzyloksy) f enyl- N- ( 3- pyridyl ) metylpentanamid
Trinn A: 4- tert.- butoksykarbonylamino- 2, 2- difluor- 3- hydroksv-5-( 4- benzyloksy) fenyl- N-( 3- pyridyl) metylpentanamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra esteren ifølge eksempel 1, trinn C, og 3-(aminometyl)pyridin under anvendelse av prosedyren beskrevet i eksempel 5, trinn A (76 % utbytte).
Rf: 0,4 (silikagel, etylacetat).
Trinn B: 4- amino- 2, 2- difluor- 3- hydroksy- 5-( 4- benzyloksy) fenyl-N-( 3- pyridyl) metylpentanamid
Tittelaminet ble fremstilt fra forbindelsen ifølge eksempel 17, trinn A, under anvendelse av metoden ifølge eksempel 8, trinn B, med natriumkarbonat i stedet for natriumbikarbonat som base (kvantitativt utbytte).
Trinn C: 4-( N- benzyloksykarbonyl- L- valyl) amino- 2, 2- difluor- 3-hydroksy- 5-( 4- benzyloksy) fenyl- N-( 3- pyridyl) metylpentanamid
Til en løsning av 0,145 g (0,3 mmol) N-benzyloksykarbonyl-L-valinanhydrid i 3 ml vannfritt diklormetan ble det tilsatt en løsning av 0,132 g (0,3 mmol) av aminet ifølge eksempel 17, trinn B, i 2 ml tørt diklormetan og 0,033 ml N-metylmorfolin (0,3 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen over natten og deretter konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i en stor mengde etylacetat og ble ekstrahert med destillert vann. Vanlig opparbeidelse og rensing av det resulterende faste materiale ved flashkromatografi (silikagel, etylacetat/diklormetan: 7/3 med 2 % metanol) gav tittelforbindelsen som et hvitt, fast materiale (0,085 g, 42 % utbytte).
Rf: 0,28 (etylacetat/diklormetan: 7/3 med 2 % metanol).
Trinn D: 4- ( N- benzyloksykarbonyl- L- valyl) amino- 2, 2- difluor- 3-okso- 5- ( 4- benzyloksy) f enyl- N- ( 3- pyridyl ) metylpentanamid
Tittelforbindelsen ble erholdt i 42 % utbytte fra alkoholen ifølge eksempel 17, trinn C, under anvendelse av oksidasjonsprosedyren beskrevet i eksempel 5, trinn D.
Rf: 0,4 (silikagel, etylacetat/petroleumseter: 9/1).
Analyse beregnet for C37H38F2N406 - 0, 5 H20: C 65,19;
H 5,77; N 8,22. Funnet: C 65,43; H 5,88; N 8,33.
Eksempel 18
N- T4-( N- benzvloksvkarbonvl- L- valyl) amino- 2, 2- difluor- 1, 3- di-okso- 5-( 4- benzyloksy) fenyl- pentyll-( 0- benzyl)- L- valinol
Trinn A: N- tert.- butoksykarbonyl- L- valinol
En løsning av 1,03 g (10 mmol) valinol og 2,4 g
(11 mmol) di-tert.-butyldikarbonat i 10 ml metanol ble holdt i 1 time ved romtemperatur. Etter konsentrering i vakuum ble residuet renset ved flashkromatografi (silikagel, etylacetat/ petroleumseter: 1/1) under dannelse av tittelforbindelsen i kvantitativt utbytte.
Rf: 0,36 (etylacetat/petroleumseter: 1/1).
Trinn B: N- tert.- butoksykarbonyl- O- benzyl- L- valinol
Til en løsning av 2,03 g (10 mmol) av alkoholen ifølge eksempel 18, trinn A, og 1,33 ml (11,2 mmol) benzylbromid i 25 ml vannfritt tetrahydrofuran ble det tilsatt ved 0 °C og under nitrogen 1,5 g (13,4 mmol) kalium-tert.-butoksid som et fast materiale i små porsjoner. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur, ble fortynnet med eter, ekstrahert med en 1 N løsning av kaliumhydrogensulfat og ble vasket to ganger med destillert vann. Etter vanlig opparbeidelse ble den resulterende olje renset ved flashkromatografi (silikagel, etylacetat/petroleumseter: 1/9) under dannelse av tittelforbindelsen (1,34 g, 46 % utbytte).
Rf: 0,73 (etylacetat/petroleumseter: 1/1).
Trinn C: 0- benzyl- L- valinol
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra derivatet ifølge eksempel 18, trinn B, under anvendelse av avbeskyttelsesprosedyren beskrevet i eksempel 8, trinn B (92 % utbytte).
Trinn D: N- T4- tert.- butoksykarbonylamino- l- okso- 2, 2- difluor- 3-hvdroksy- 5-( 4- benzyloksy) fenyl- pentyll-( 0- benzyl)- L-valinol
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra esteren ifølge eksempel 1, trinn C, og O-benzyl-valinol under anvendelse av prosedyren beskrevet i eksempel 5, trinn A (56 % utbytte).
Rf: 0,49 (silikagel, etylacetat/petroleumseter: 3/7).
Trinn E: N- r4- amino- l- okso- 2, 2- difluor- 3- hydroksy- 5-( 4- benzyloksy ) fenyl- pentyl1-( 0- benzyl)- L- valinol
Tittelaminet ble fremstilt i 87 % utbytte fra forbindelsen ifølge eksempel 18, trinn D, under anvendelse av prosedyren beskrevet i eksempel 8, trinn B.
Trinn F: N-\ 4-( N- benzyloksykarbonyl- L- valyl) amino- l- okso- 2, 2-difluor- 3- hydroksy- 5-( 4- benzyloksy) fenyl- pentyl" 1 - ( 0-benzyl)- L- valinol
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra aminet ifølge eksempel 18, trinn E, og N-benzyloksykarbonyl-L-valinanhydrid ved å følge koblingsprosedyren beskrevet i eksempel 17, trinn C (82 % utbytte).
Rf: 0,21 (silikagel, etylacetat/petroleumseter: 3/7).
Trinn G: N- f4-( N- benzyloksykarbonyl- L- valyl) amino- 2, 2- difluor-1, 3- diokso- 5-( 4- benzyloksy) fenyl- pentyl1 -( 0- benzyl)-L- valinol
Titteldifluorstatonderivatet ble erholdt fra alkoholen ifølge eksempel 18, trinn F, under anvendelse av Swern-oksidasjonsmetoden angitt i eksempel 5, trinn D, men med 5 ekvivalenter oksalylklorid (og etterfølgende ekvivalenter av de andre reagenser) i stedet for 3, og med 2 ekvivalenter dimetylsulf oksid i forhold til oksalylklorid (56 % utbytte).
Rf: 0,54 (silikagel, etylacetat/diklormetan: 2/8).
Analyse beregnet for C43H49F2N307: C 68,15; H 6,52;
N 5,54. Funnet: C 67,96; H 6,64; N 5,44.
Eksempel 19
4- ( N- benzyloksykarbonyl- L- tert.- leucyl) amino- 2, 2- difluor- 3-okso- 5-( 4- benzyloksy) fenyl- N-( 3- pyridyl) metylpentanamid
Trinn A: 4-( N- benzyloksykarbonyl- L- tert.- leucyl) amino- 2, 2- difluor- 3- hydroksy- 5-( 4- benzyloksy) fenyl- N-( 3- pyridyl)-metylpentanamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra aminet ifølge eksempel 17, trinn B, og N-benzyloksykarbonyl-tert.-L-leucin-anhydrid under anvendelse av prosedyren beskrevet i eksempel 17, trinn C (86 % utbytte).
Rf: 0,46 (silikagel, etylacetat/diklormetan: 7/3) med 3 % metanol.
Trinn B: 4-( N- benzyloksykarbonyl- L- tert.- leucyl) amino- 2, 2- difluor- 3- okso- 5-( 4- benzyloksy) fenyl- N-( 3- pyridyl)-metylpentanamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt i 86 % utbytte fra alkoholen ifølge eksempel 19, trinn A, under anvendelse av oksidasjonsmetoden beskrevet i eksempel 1, trinn G, men med 10 ekvivalenter oksalylklorid (og etterfølgende ekvivalenter av de andre reagenser) i stedet for 4, og med 2 ekvivalenter dimetylsulfoksid i forhold til oksalylklorid.
Rf: 0,38 (silikagel, etylacetat/diklormetan: 9/1).
Analyse beregnet for C38H40N4O6F2: C 66,46; H 5,87;
N 8,16. Funnet: C 66,43; H 5,91; N 8,09.
Eksempel 20
4 - ( N- benzyloksykarbonyl- L- valyl) amino- 2, 2- difluor- 3- okso- 5-( 4-benzyloksy) f enyl- N- piperonylpentanamid
Trinn A: 4- tert.- butoksykarbonylamino- 2, 2- difluor- 3- hydroksy-5-( 4- benzyloksy) fenyl- N- piperonylpentanamid
Tittelforbindelsen ble erholdt fra esteren beskrevet i eksempel 1, trinn C, og piperonylamin under anvendelse av prosedyren beskrevet i eksempel 5, trinn A (74 % utbytte).
Rf: 0,31 (silikagel, etylacetat/petroleumseter: 3/7).
Trinn B: 4- amino- 2, 2- difluor- 3- hydroksy- 5- ( 4- benzyloksy) fenyl-N- piperonylpentanamid
Tittelaminet ble fremstilt i kvantitativt utbytte fra forbindelsen ifølge eksempel 20, trinn A, ved å følge metoden beskrevet i eksempel 8, trinn B.
Trinn C: 4-( N- benzyloksykarbonyl- L- valyl) amino- 2, 2- difluor- 3-hydroksy- 5-( 4- benzyloksy) fenyl- N- piperonylpentanamid
Tittelforbindelsen ble erholdt fra aminet ifølge eksempel 20, trinn B, og N-benzyloksykarbonyl-L-valinanhydrid under anvendelse av prosedyren beskrevet i eksempel 17, trinn C (78 % utbytte).
Rf: 0,64 (silikagel, etylacetat/diklormetan: 3/7).
Trinn D: 4-( N- benzyloksykarbonyl- L- valyl) amino- 2, 2- difluor- 3-okso- 5-( 4- benzyloksy) fenyl- N- piperonylpentanamid
Titteldifluorstatonderivatet ble fremstilt fra alkoholen ifølge eksempel 20, trinn C, under anvendelse av prosedyren beskrevet i eksempel 5, trinn D, men med 10 ekvivalenter dimetylsulf oksid og etterfølgende ekvivalenter av de andre reagenser i stedet for 3 (58 % utbytte).
Rf: 0,38 (silikagel, etylacetat/diklormetan: 2/8).
Analyse beregnet for C39H39N308F2: C 65,45; H 5,49;
N 5,87. Funnet: C 65,47; H 5,54; N 5,82.
Eksempel 21
N- f4-( N- benzyloksykarbonyl- L- valyl) amino- 2, 2- difluor- 1, 3- di-okso- 5-( 4- benzyloksy) fenyl- pentyll-( 0- benzyl)- D- valinol
Trinn A: N- tert.- butoksykarbonyl- D- valinol
Tittelforbindelsen ble erholdt i kvantitativt utbytte fra D-valinol og di-tert.-butyldikarbonat under anvendelse av prosedyren beskrevet i eksempel 18, trinn A.
Trinn B: N- tert.- butoksykarbonyl- O- benzyl- D- valinol
Tittelderivatet ble fremstilt fra alkoholen ifølge eksempel 21, trinn A, og benzylbromid ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 18, trinn B (47 % utbytte).
Rf: 0,73 (silikagel, etylacetat/petroleumseter: 1/1).
Trinn C: O- benzyl- D- valinol
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra derivatet ifølge eksempel 21, trinn B, under anvendelse av avbeskyttelses-metoden beskrevet i eksempel 8, trinn B (71 % utbytte).
Trinn D: N- T4- tert.- butoksvkarbonylamino- l- okso- 2, 2- difluor- 3-hydroksy- 5-( 4- benzyloksy) fenyl- pentyll-( 0- benzyl)- D-valinol
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra esteren ifølge eksempel 1, trinn C, og O-benzyl-valinol under anvendelse av prosedyren beskrevet i eksempel 5, trinn A (54 % utbytte).
Rf: 0,49 (silikagel, etylacetat/petroleumseter: 3/7).
Trinn E: N- r4- amino- l- okso- 2, 2- difluor- 3- hydroksy- 5-( 4- benzyloksy ) f enyl- pentyll -( 0- benzyl)- D- valinol
Tittelaminet ble fremstilt i 96 % utbytte fra forbindelsen ifølge eksempel 21, trinn D, under anvendelse av prosedyren beskrevet i eksempel 8, trinn B.
Trinn F: N- f4-( N- benzyloksykarbonyl- L- valyl) amino- l- okso- 2, 2-difluor- 3- hydroksy- 5-( 4- benzyloksy) fenyl- pentyll-( 0-benzvl)- D- valinol
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra aminet ifølge eksempel 21, trinn E, og N-benzyloksykarbonyl-L-valinanhydrid ved å følge koblingsprosedyren beskrevet i eksempel 17, trinn C ( 70 % utbytte).
Rf: 0,48 (silikagel, etylacetat/petroleumseter: 4/6).
Trinn G: N- f4-( N- benzyloksykarbonyl- L- valyl) amino- 2, 2- difluor-1, 3- diokso- 5-( 4- benzyloksy) fenyl- pentyll-( 0- benzyl)-D- valinol
Tittelforbindelsen ble erholdt fra alkoholen ifølge eksempel 21, trinn F, under anvendelse av Swern-oksidasjonsmetoden beskrevet i eksempel 5, trinn D, men med 5 ekvivalenter oksalylklorid i stedet for 3, og med 2 ekvivalenter dimetylsulf oksid i forhold til oksalylklorid (61 % utbytte).
Rf: 0,48 (silikagel, etylacetat/petroleumseter: 2/8).
Analyse beregnet for C43H49F2N307: C 68,15; H 6,52;
N 5,54. Funnet: C 67,73; H 6,44; N 5,37.
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendbare som inhibitorer av retrovirale proteaser som er nødvendige for replikasjon, i særdeleshet HIV-1- og HIV-2-virale proteaser, forhindring eller behandling av infeksjon av det humane, immunsvekkende virus (HIV), og behandling av følgelige patologiske tilstander, slik som ervervet immun-svekkelsessyndrom (AIDS) i pattedyr som er i stand til å bli infisert med HIV-virus. Behandling av AIDS, forhindring av infeksjon med HIV eller behandling av infeksjon med HIV er definert som å innbefatte, men er ikke begrenset til, behandling av et vidt område av tilstander av HIV-infeksjon: AIDS, ARC (AIDS-relatert kompleks), både symptomatisk og asymptomat-isk, og aktuell eller potensiell eksponering overfor HIV. Eksempelvis er forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendbare til å forhindre infeksjon av HIV etter en mistenkt senere eksponering overfor HIV ved f.eks. blodtransfusjon, nålestikk på grunn av uhell eller eksponering overfor pasientblod under kirurgi.
For disse formål kan forbindelsene administreres oralt, parenteralt (innbefattende subkutane injeksjoner, intravenøst, intramuskulært, transdermalt, intranasal injek-sjon eller infeksjonsteknikker), ved inhaleringsspray eller rektalt i doseringsenhetsformuleringer inneholdende konvensjonelle ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable bærere, adju-vanser og bærere.
Det er således tilveiebrakt en metode for behandling, og et farmasøytisk preparat for behandling av HIV-infeksjon og AIDS. Behandlingen innbefatter administrering til en pasient med behov for slik behandling av et farmasøytisk preparat om-fattende en farmasøytisk bærer og en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav.
Disse farmasøytiske preparater kan være i form av oralt administrerbare suspensjoner eller tabletter; nasale sprayer; sterile, injiserbare preparater, f.eks. som sterile, injiserbare, vandige eller oljeaktige suspensjoner eller stikkpiller, eller de kan administreres transdermalt.
Når de administreres oralt som en suspensjon, fremstilles disse preparater i henhold til teknikker vel kjent innen det farmasøytiske fag, og kan inneholde mikrokrystallinsk cellulose for å tilveiebringe masse, alginsyre eller natriumalginat som suspenderingsmiddel, metylcellulose som en viskositetsøker og søtningsmidler/smaksgivende midler vel kjent innen faget. Som tabletter med umiddelbar frigivelse kan disse preparater inneholde mikrokrystallinsk cellulose, di-kalsiumfosfat, stivelse, magnesiumstearat og laktose og/eller andre eksipienser, bindemidler, ekstendere, oppbrytende midler, fortynningsmidler og smøremidler vel kjent innen faget.
Når de administreres som nasal aerosol eller ved inhalering, fremstilles disse preparater i henhold til teknikker vel kjent innen det farmasøytiske fag, og kan fremstilles som løsninger i saltvann under anvendelse av benzylalkohol eller andre egnede konserveringsmidler, absorpsjonsaktivatorer for å øke biotilgjengeligheten, fluorkarboner og/eller andre oppløsnings- eller dispergeringsmidler kjent innen faget.
De injiserbare løsninger eller suspensjoner kan formuleres i henhold til kjent teknikk under anvendelse av egnede ikke-toksiske, parenteralt akseptable fortynningsmidler eller løsningsmidler, slik som mannitol, 1,3-butandiol, vann, Ringers løsning eller isotonisk natriumkloridløsning, eller egnede dispergerings- eller fukte- og suspenderingsmidler, slik som sterile, milde fettoljer, innbefattende syntetiske mono- eller diglyserider, og fettsyrer, innbefattende olje-syre.
Når de administreres rektalt i form av stikkpiller, kan disse preparater fremstilles ved blanding av legemidlet med en egnet ikke-irriterende eksipiens, slik som kakaosmør, syntetiske glyseridestere eller polyetylenglykoler som er faste ved vanlige temperaturer, men som forvæskes og/eller oppløses i det rektale hulrom for å frigi legemidlet.
Dosenivåer i størrelsesorden 0,02-5,0 eller 10,0 g pr. dag er anvendbare ved behandling eller forhindring av de ovenfor angitte tilstander, med orale doser 2-5 ganger høyere. Eksempelvis behandles infeksjon av HIV effektivt ved administrering av fra 10 til 50 mg av forbindelsen pr. kilo kroppsvekt 1-10 ganger pr. dag. Det skal imidlertid forstås at det spesifikke dosenivå og hyppigheten av doseringen for enhver bestemt pasient kan varieres og vil avhenge av et utall faktorer innbefattende aktiviteten av den spesifikke forbindelse som anvendes, den metabolske stabilitet og lengden av virkningen av denne forbindelse, alder, kroppsvekt, generell helse, kjønn, diett, administreringsmåte og tid, hastighet av utskillelse, legemiddelkombinasjon, strengheten av den be-stemte tilstand og den vert som gjennomgår behandling.
Forbindelsene kan utprøves med hensyn til deres HIV-proteaseinhibering under anvendelse av følgende publiserte teknikker.
Fremstilling av retroviralt enzym og utprøvning med hensyn til inhibering av proteasen
A) Fremstilling av retroviralt enzym
For å fremstille den rekombinante protease ble HIV-protease uttrykt via E. coil ved det publiserte arbeidet ifølge C. Guénet et al., European Journal of Pharmacology, Molecular Pharmacology Section, 172 (1989), 443-451.
B) Utprøvning med hensyn til inhibering av rekombinant, viral protease
Inhibering av reaksjonen av den syntetiske protease [aminosyrerester 69-167 av den pol-åpne leseramme i Råtner, L. et al.. Nature, 313, 277 (1985), og syntetisert ved Merri-field-fastfasesyntesen] med et peptidsubstrat [Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-NH2, 2 mg/ml når reaksjonen startes] ble foretatt i 50 mM Na-acetat, pH 5,5, ved 30 °C i 1 time. Forskjellige konsentrasjoner av inhibitor i 1,0 ul DMSO ble tilsatt til 36 ul prøveløsning, og reaksjonen ble startet ved tilsetning av 4 pl (1,6 ug) syntetisk protease. Reaksjonen ble stanset med 160 ul 12 % eddiksyre. Reaksjonsproduktene ble separert ved HPLC (VYDAC 5 cm stort C-18 revers fase med vide porer, acetonitrilgradient, 0,1 % trifluoreddiksyre). Graden av inhibering av reaksjonen ble bestemt fra topphøydene av produktene. HPLC av produktene, uavhengig syntetisert, til-veiebrakte kvantifiseringsstandarder og bekreftelse av produktsammensetning.

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formelen og farmasøytisk akseptable salter derav, hvori x er 0 eller 1, P1 er Q, eller B, hvor B er Q er <1> P2 er Cj.g-alkyl, syklopentyl eller sykloheksyl, Rx er eventuelt med nitro substituert benzyloksy, C^- alkoksy, 2-isokinolinyl, PDL, hvor PDL er -(CH2)a-2-(a = 1-3), 3- eller 4-pyridyl, R5 er H, C^g-alkyl, OH, C1.6-alkoksy, hvor d = 1 eller 2, CH2Si(CH3)2(R3), hvor R3 er C^-CValkyl, hvor R4 er C^-C^-alkyl, eller -CH(Y)(Z), Y er C^-alkyl, og Z er CHO, R6 er som definert for R5, forutsatt at R6 er forskjel- lig fra H når R5 er H, og når R5 og R6 tas sammen med nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner de en heterosyklisk gruppe av formlenekarakterisert ved at en forbindelse av formelen hvori Rlr P2, Px, R5 og R6 er som ovenfor definert, oksideres, og de resulterende oksiderte forbindelser omdannes eventuelt til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser hvori x er 1, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2 for fremstilling av forbindelser hvori Px er B, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 2 for fremstilling av forbindelser hvori Px er Q, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av N-[4-(N-benzyloksykarbonyl-L-valyl)amino-2, 2-difluor-l, 3-diokso-5-(4-benzyloksy)fenyl-pentyl]-(0-benzyl)-D-valinol, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
NO932377A 1991-01-02 1993-06-29 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive difluorstatonanaloger NO180334C (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP91400005 1991-01-02
PCT/US1991/009741 WO1992012123A1 (en) 1991-01-02 1991-12-20 Anti-viral compounds
US08/788,098 US5716973A (en) 1991-01-02 1997-01-23 Anti-viral compounds

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO932377D0 NO932377D0 (no) 1993-06-29
NO932377L NO932377L (no) 1993-06-29
NO180334B true NO180334B (no) 1996-12-23
NO180334C NO180334C (no) 1997-04-02

Family

ID=26129945

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO932377A NO180334C (no) 1991-01-02 1993-06-29 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive difluorstatonanaloger

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5716973A (no)
EP (1) EP0565631B1 (no)
JP (1) JP3198416B2 (no)
AT (1) ATE143025T1 (no)
AU (1) AU649766B2 (no)
CA (1) CA2098020C (no)
DE (1) DE69122266T2 (no)
DK (1) DK0565631T3 (no)
ES (1) ES2094344T3 (no)
FI (1) FI106466B (no)
GR (1) GR3021988T3 (no)
HU (1) HU210647B (no)
IE (1) IE75381B1 (no)
IL (1) IL100477A (no)
NO (1) NO180334C (no)
NZ (1) NZ241099A (no)
PT (1) PT99961B (no)
WO (1) WO1992012123A1 (no)
ZA (1) ZA9110141B (no)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2126794C1 (ru) * 1992-03-11 1999-02-27 Нархекс Лимитед Аминопроизводные оксо- или гидроксизамещенных гидразинов, способ их получения и фармацевтические композиции для ингибирования ретровирусной протеазы
US5888992A (en) * 1992-03-11 1999-03-30 Narhex Limited Polar substituted hydrocarbons
US6071895A (en) * 1992-03-11 2000-06-06 Narhex Limited Polar-substituted hydrocarbons
DE69333270T2 (de) 1992-03-11 2004-08-05 Narhex Ltd. Aminderivate von oxo- und hydroxy- substituierten kohlenwasserstoffen
US5559256A (en) * 1992-07-20 1996-09-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminediol protease inhibitors
US5939430A (en) * 1993-02-22 1999-08-17 Merrell Pharmaceuticals Inc. Combinations of retroviral inhibitors
GB9303518D0 (en) * 1993-02-22 1993-04-07 Merrell Dow Pharma Combinations of retroviral inhibitors
EP0707564B1 (en) * 1993-07-08 2000-09-20 Merrell Pharmaceuticals Inc. Difluoro statone analogs
DE69418050T2 (de) * 1993-09-09 1999-11-25 Merrell Pharma Inc Antivirale analoge von difluorostaton
IL110898A0 (en) * 1993-09-10 1994-11-28 Narhex Australia Pty Ltd Polar-substituted hydrocarbons
US5977074A (en) * 1993-10-01 1999-11-02 Merrell Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of β-amyloid protein production
JP3574455B2 (ja) * 1994-02-04 2004-10-06 メレルファーマスーティカルズ インコーポレイテッド 抗ウイルス剤として有用なマクロ環式ジフルオロスタトン誘導体類
HUT76648A (en) * 1994-07-15 1997-10-28 Merrell Pharma Inc Difluorostatone, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
US6114380A (en) * 1995-12-18 2000-09-05 Merrell Pharmaceuticals Inc. Difluoro statone analogs
MXPA03011558A (es) 2001-06-12 2004-03-26 Wellstat Therapeutics Corp Compuestos para el tratamiento de desordenes metabolicos.

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1171103A (en) * 1966-03-24 1969-11-19 Gas Council Hydrogenation of Hydrocarbons.
US5066643A (en) * 1985-02-19 1991-11-19 Sandoz Ltd. Fluorine and chlorine statine or statone containing peptides and method of use
CH672792A5 (no) * 1985-02-19 1989-12-29 Sandoz Ag
DE3674131D1 (de) * 1985-04-19 1990-10-18 Upjohn Co Substituierte dihalo-statin-reninhemmungsmittel.
GB8619182D0 (en) * 1986-08-06 1986-09-17 Sandoz Ltd Peptides & derivatives
NZ223148A (en) * 1987-01-16 1989-10-27 Merrell Dow Pharma Peptide derivatives having peptidase inhibition activity
FR2614533A1 (fr) * 1987-04-23 1988-11-04 Sandoz Sa Nouveaux derives peptidiques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
GB2212158A (en) * 1987-12-15 1989-07-19 Sandoz Ltd Trialkylsilymethyl-substituted peptides; renin inhibitors
IL90872A0 (en) * 1988-07-08 1990-02-09 Smithkline Beckman Corp Retroviral protease binding peptides
WO1990000399A1 (en) * 1988-07-08 1990-01-25 Smithkline Beckman Corporation Retroviral protease binding peptides
CA2010531A1 (en) * 1989-03-06 1990-09-06 Werner Neidhart Amino acid derivatives
US5151438A (en) * 1989-05-23 1992-09-29 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
KR100220876B1 (ko) * 1991-01-02 1999-10-01 슈테펜엘.네스비트 항 바이러스 화합물
CZ229594A3 (en) * 1992-03-25 1995-04-12 Pfizer Peptides, process of their preparation, their use and pharmaceutical compositions based thereon
EP0957093A3 (en) * 1992-05-21 2000-04-12 Monsanto Company Retrovial protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
GR3021988T3 (en) 1997-03-31
AU649766B2 (en) 1994-06-02
DE69122266T2 (de) 1997-03-27
NZ241099A (en) 1994-08-26
IE914580A1 (en) 1992-07-15
FI932997A (fi) 1993-06-29
JPH07502255A (ja) 1995-03-09
NO180334C (no) 1997-04-02
ES2094344T3 (es) 1997-01-16
HUT65739A (en) 1994-07-28
HU210647B (en) 1995-06-28
EP0565631A1 (en) 1993-10-20
ATE143025T1 (de) 1996-10-15
WO1992012123A1 (en) 1992-07-23
NO932377D0 (no) 1993-06-29
ZA9110141B (en) 1992-10-28
AU9179091A (en) 1992-08-17
NO932377L (no) 1993-06-29
HU9301918D0 (en) 1993-12-28
JP3198416B2 (ja) 2001-08-13
FI106466B (fi) 2001-02-15
CA2098020A1 (en) 1992-07-03
CA2098020C (en) 2003-10-21
IE75381B1 (en) 1997-09-10
DE69122266D1 (de) 1996-10-24
EP0565631B1 (en) 1996-09-18
IL100477A (en) 1996-07-23
PT99961B (pt) 1999-06-30
PT99961A (pt) 1993-01-29
FI932997A0 (fi) 1993-06-29
US5716973A (en) 1998-02-10
DK0565631T3 (da) 1996-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0877737B1 (fr) Nouveaux derives de n-(arylsulfonyl)aminoacides ayant une affinite pour les recepteurs de la bradykinine
NO180334B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive difluorstatonanaloger
IE920714A1 (en) Retroviral protease inhibiting compounds
JPH07607B2 (ja) レニン阻止剤
JPH05186461A (ja) レニン阻害特性を有する化合物及びそれらの製造法
JPH0741497A (ja) レトロ等立体性ジペプチド、その製造方法及び薬剤におけるレニン阻害剤としてのその使用
JPH05208947A (ja) Ｎ末端にポリエーテル置換基を有するｈｉｖプロテアーゼ抑制剤
US5559140A (en) Difluoro statone analogs
JPH05170768A (ja) レニン阻害性を有する複素環式化合物およびその製法
EP0707564B1 (en) Difluoro statone analogs
US5831094A (en) Difluoro statone antiviral analogs
US6114380A (en) Difluoro statone analogs
CA2249786C (en) Difluoro statone analogs
JPH08165274A (ja) Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN JUNE 2001