HU210647B - Process for producing antiviral difluoro-statone derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing antiviral difluoro-statone derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU210647B
HU210647B HU9301918A HU191893A HU210647B HU 210647 B HU210647 B HU 210647B HU 9301918 A HU9301918 A HU 9301918A HU 191893 A HU191893 A HU 191893A HU 210647 B HU210647 B HU 210647B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
benzyl
difluoro
benzyloxy
compound
Prior art date
Application number
HU9301918A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT65739A (en
HU9301918D0 (en
Inventor
Celine Tarnus
Daniel Schirlin
Dorsselaer Viviane Van
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of HU9301918D0 publication Critical patent/HU9301918D0/hu
Publication of HUT65739A publication Critical patent/HUT65739A/hu
Publication of HU210647B publication Critical patent/HU210647B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/08—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új difluor-sztaton analógok, ezek hidrátjaik, izomerjeik és savaddíciós sói, továbbá ezen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó vírusellenes szerek előállítására.
A találmány szerinti eljárással olyan difluor-sztaton-vegyületek állíthatók elő, melyek (I) általános képletében x értéke 0 vagy 1;
P! jelentése (j) általános képletű csoport, melynél c értéke 1, 2 vagy 3, és R jelentése fenilcsoport;
P2 jelentése 1-6 szénatomszámú alkil-, ciklopentilvagy ciklohexil-csoport;
Rj jelentése benziloxi-, 1-6 szénatomszámú alkoxicsoport, vagy p-W-benziloxi- vagy PDL általános képletű csoport, melyeknél W jelentése nitrocsoport, és PDL jelentése -(CH2)a-2-, 3-, vagy 4-piridil-csoport, ahol a értéke 1, 2 vagy 3;
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámú alkilcsoport;
R6 jelentése benzil-, fenetil-, -CH2Si(CH3)3 vagy PDL képletű csoport vagy -CH(Y) (Z) általános képletű csoport, melynél Y jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, és Z jelentése formilcsoport, vagy (CH2)e-OR4 általános képletű csoport, ahol e értéke 1 vagy 2, R4 jelentése benzilcsoport; vagy
R5ésR6 jelentése hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt (c) képletű vagy (d) általános képletű csoport, ahol b értéke 0 vagy 1.
Az eljárás során valamely (IV) képletű vegyületet oxidálunk és kívánt esetben a kapott vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek izomerjei azok a vegyületek, amelyekben a P1 és P2 szubsztituensek α-aminosav maradékai természetellenes konfigurációjukban vannak jelen (amennyiben van természetes konfiguráció).
Ha csak másképp nem jelezzük, az a-aminosavak előnyösen L-konfigurációjúak.
Az (I) képletű vegyületek lehetnek szabad, például amfoter formájúak vagy só, így savaddíciós só formájúak. A szabad formájú találmány szerinti vegyület a szakirodalomban ismert eljárásokkal só formává alakítható, illetve a só forma szabad vegyületté alakítható. A sók lehetnek trifluoracetát- vagy hidroklorid-sók. A találmány tárgya nem limitált a fent megadott só formákra és bármely, a peptid kémiában ismert só formát ebbe a tárgykörbe beleértünk.
Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói (vízben vagy olajban oldható vagy diszpergálható termék forma) lehetnek szokásos nem toxikus sók, amelyeket ezekből a peptidekből képzünk. A képzést pl. szervetlen vagy szerves savakkal végezhetjük. Ilyen savaddíciós sók lehetnek pl. az acetátok, az adipátok, az alginátok, az aszpartátok, a benzoátok, a benzoszulfonátok, a biszulfátok, a butirátok, a cifrátok, a kámforátok, a kámforszulfonátok, a ciklopentán-propionátok, a diglükonátok, a dodecil-szulfátok, az etánszulfonátok, a fumarátok, a glüko-heptanoátok, a glicero-foszfátok, a hemiszulfátok, a heptanoátok, a hexanoátok, a hidrokloridok, hidrobromidok, hidrojodidok, 2-hidroxi-etánszulfonátok, a laktátok, a maleátok, a metánszulfonátok, a 2-naftolszulfonátok, a nikotinátok, az oxalátok, a pamoátok, a pektinátok, a perszulfátok, a 3-fenil-propionátok, a pikrátok, a pivalátok, a propionátok, a szukcinátok, a tartarátok, a tiocianátok, a tozilátok és az undekanoátok.
Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek nem csak keton, hanem hidrát formában, vagy ezek kombinációjaként is létezhetnek. A hidrát forma, mely a (III) általános képletű szerkezet-résszel rendelkezik, szintén a találmány tárgyát képezi, mivel az előállítás során az egyik forma a másikká átalakulhat, illetve hidrát/keton egyensúlyi állapot alakulhat ki. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeknél ugyanis a fluoratomok jelenlétének hatására a karbonilcsoport megnövelt elektrofil tulajdonságú és ez elősegíti a keton formából hidrát formába történő átalakulást, ahogyan azt például S. Thaisrivongset al., J. Med. Chem. 29, 2080-2087 (1986) közlemény is leírja.
A leírásban az „alkilcsoport” elnevezés alatt egyenes szénláncú, elágazó szénláncú csoportokat értünk, ezek lehetnek pl. metilcsoport, etilcsoport, izopropilcsoport, n-butil-csoport, terc-butil-csoport, -CH2-tercbutil-csoport, n-propil-csoport, pentil-csoport, n-hexilcsoport.
Gyakran előnyös, hogy az (I) általános képletű találmány szerinti vegyület amino-védőcsoportot tartalmazzon, mint például abban az esetben, ha az Rj csoport a szomszédos karbonilcsoporttal együtt benziloxikarbonil-csoportot (CBZ) alkot.
A találmány szerinti eljárás során az (I) képletű vegyületeket a megfelelő (IV) képletű vegyület oxidációjával állítjuk elő.
Például az A. reakcióvázlat szerinti eljárást előnyösen alkalmazhatjuk, ahol R’! jelentése kívánt esetben alkalmazott fenti amino-védőcsoport, és Rj, Pj, P2. R5 és R6 jelentése a fent megadott, és ahol a ketonnak hidratált formába történő átalakulását is jelezzük.
A reakcióvázlatban leírt eljárás első lépéseként a (3) általános képletű aldehid Reformatsky típusú reakcióját hajtjuk végre, amelyet egy bróm-difluor-ecetsav észter, előnyösen etilészter reaktánssal végrehajtott kondenzációval valósítunk meg. A kondenzációs reakciót cink jelenlétében vízmentes aprotikus oldószerben pl. tetrahidrofuránban, éterben, dimetoxi-etánban és hasonló oldószerben nitrogén vagy argon inért atmoszférában hajtjuk végre. A reakcióelegyet enyhén kb. 60 °C hőmérsékletre melegítjük kb. 1-12 óra időtartamon át vagy ultrahangos keverést alkalmazunk, és így a (4) általános képletű vegyületet nyerjük. A (b) reakciólépésben, amelyben az (5) általános képletű vegyületet állítjuk elő, közvetett vagy közvetlen eljárást alkalmazhatunk. Egyik esetben a (4) általános képletű észterből az észtercsoportot erős bázis (LiOH, KOH, NaOH és hasonlók) segítségével víz jelenlétében egy vízben részben oldódó oldószer (mint pl. tetrahidrofurán, dimetoxi-etán, dioxán) alkalmazásával eltávolítjuk. Az észter eltávolítást reakciót kb. szobahőmérsékleten végezzük. Az így nyert nem észterezett terméket
HU 210 647 B ezt követően egy megfelelő R5R6-szubsztituált aminnal reagáltatjuk a szokásos peptid-szeru kapcsolási eljárást alkalmazva. Ennek során alkalmazhatjuk a vegyes anhidrid eljárást, amelyben DCC és hidroxi-benzotriazol segítségével szobahőmérsékleten, pl. diklórmetán, tetrahidrofúrán vagy dimetilformamid oldószerben végezzük a reakciót. Más eljárás szerint a (4) általános képletű vegyületet közvetlenül reakcióba visszük a megfelelő R5R6-szubsztituált aminnal oldószer alkalmazásával vagy oldószer alkalmazása nélkül kb. 80 °C hőmérsékleten. Amennyiben oldószert alkalmazunk, ez pl. tetrahidrofurán lehet. Az (5) általános képletű vegyület előállítása után a Pg védőcsoportokat könnyen eltávolíthatjuk standard eljárások alkalmazásával, pl. hidrogénezéssel vagy savas vagy bázisos hidrolízis alkalmazásával. A (6) általános képletű vegyületeket peptid kapcsolási reakcióba visszük a megfelelően védett RjCONH^jCOOH vagy R(CO2H savval, ennek során a fent leírt eljárást alkalmazzuk (vagy bármely más alkalmas kapcsolási eljárást alkalmazunk), és így a (7), ill. sorrendben a (8) általános képletű vegyületeket állítjuk elő. A szintézis során ebben a lépésben az R, csoporttal képzett amidről kívánt esetben a védőcsoportot eltávolíthatjuk vagy amennyiben kívánatos, az amidot egy másik amiddal helyettesíthetjük, amely másik amid ugyancsak beletartozik az R! jelentési körébe. A (7) és a (8) általános képletű alkoholokat ezután a megfelelő ketonná oxidáljuk és amennyiben kívánatos a vegyületeket gyógyszerészetileg elfogadható só formává alakíthatjuk.
Az oxidációt a jól ismert Swem oxidációs eljárással vagy l,l,l-triacetoxi-2,l-benzoxijodol alkalmazásával végezhetjük. A kapcsolási reakciókat a szakirodalomban jól ismert eljárásoknak megfelelően végezzük.
A Swern oxidációt általában [lásd Synthesis, (1981), 165] kb. 2-10 ekvivalens dimetil-szulfoxid (DMSO) és kb. 1-5 ekvivalens trifluor-ecetsav anhidrid [(CF3CO)2O] vagy oxalil-klorid [(COCljJ reakciójával végezzük, a reaktánsokat inért oldószerben, pl. diklórmetánban (CH2C12) oldjuk és a reakciót inért atmoszférában (pl. nitrogén vagy hasonló gáz atmoszférában) vízmentes körülmények között kb. -70 °C -30 °C közötti hőmérsékleten végezzük. így in situ szulfónium-adduktot képezünk, amelyhez ezután 1 ekvivalens megfelelő alkoholt adagolunk, amely lehet pl. a (7) és a (8) általános képletű vegyület. Előnyösen az alkoholokat előzetesen inért oldószerben, pl. CH2C12 vagy minimális mennyiségű dimetil-szulfoxidban (DMSO) oldjuk és a reakcióelegyet hagyjuk kb. -50 °C hőmérsékletre melegedni (kb. 10-20 perc időtartamon át), majd a reakciót kb. 3-10 ekvivalens tercier amin, pl. trietilamin, N-metil-morfolin, stb. adagolásával befejezzük.
Más eljárás szerint az alkoholokat a kívánt ketonná alakíthatjuk át peijodán segítségével végzett (azaz, l,l,l-triacetoxi-2,l-benzoxijodol) reakcióval [lásd Dess Martin, J. Org. Chem, 48, 4155 (1983)]. Ezt az oxidációs reakciót úgy végezzük, hogy 1 ekvivalens alkoholt reagáltatunk 1-5 mól ekvivalens perjodán (előnyösen 1,5 ekvivalens) reagenssel, amely reagenst inért oldószerben (pl. diklórmetánban) inért atmoszférában (előnyösen nitrogén atmoszférában) vízmentes körülmények között 0 °C - 50 °C közötti (előnyösen szobahőmérséklet) hőmérsékleten szuszpendálunk. Ezt követően a reaktánsokat kb. 1-48 órán át reagáltatjuk. Az aminocsoport védőcsoportokat kívánt esetben a keton vegyületek izolálása után eltávolíthatjuk.
Más eljárás szerint 1-5 mól ekvivalens krómsav anhidrid-piridin komplexet reagáltatunk az alkoholokkal (azaz Sarett reagenst, amelyet in situ állítunk elő) [lásd Fieser and Fieser „Reagents fór Organic Synthesis” Vol. 1, pp. 145 és Sarett, és munkatársai J. A. C. S. 25, 422, (1953)]. A fenti komplexet in situ inért oldószerben (pl. diklórmetánban) inért atmoszférában vízmentes körülmények között 0-50 °C közötti hőmérsékleten állítjuk elő. A komplexhez 1 ekvivalens alkoholt adagolunk, majd a reaktánsokat kb. 1-15 órán át reagáltatjuk és ezt követően a terméket izoláljuk, majd kívánt esetben az aminocsoport védőcsoportokat eltávolítjuk.
A (6) általános képletű aminokkal kapcsolt savak előállításához és a (3) általános képletű aldehidek előállításához megfelelő alkilezési eljárást alkalmazunk attól függően, hogy a P, és/vagy a P2 csoportok természetes aminosav maradékok-e vagy sem. Abban az esetben amennyiben Pt vagy P2 csoportok természetes aminosav maradékok (vagy kismértékben módosított ilyen csoportok pl. P3 vagy P2 tirozin-metiléter) a vegyületek vagy ismert anyagok vagy a szakirodalomban jól ismert eljárásokkal nyerhetők.
A (9) általános képletű közbenső termékek előállítására, ahol az általános képletben Pg jelentése aminocsoport védőcsoport, P3 jelentése vagy P’t vagy P’2 csoport, ahol P’j valamint P’2 jelentése a P3 és P2 csoportra sorrendben megadott, azzal az eltéréssel, hogy ezek nem természetesen előforduló aminosav maradékok és Rg jelentése alkilcsoport, előnyösen metilcsoport, amennyiben P3 jelentése P’i és etilcsoport, amennyiben P3 jelentése P’2, különféle eljárásokat alkalmazhatunk.
A (10B) általános képletű és (10A) általános képletű közbenső termékek előállítását a B. reakcióvázlat szerinti eljárásnak megfelelően végezhetjük.
B. reakció vázlat, ahol az általános képletekben P3 jelentése a fent megadott és X jelentése hasadócsoport, előnyösen halogénatom vagy triflát-csoport, R9 jelentése metilcsoport, amennyiben P3 jelentése P’j és etilcsoport, amennyiben P3 jelentése P’2.
A (12) általános képletű vegyületek előállítását lényegében Krapcho eljárásával [Tetrahedron Letters, 26,2205 (1976)] végezzük, amely egy alkilezési folyamat. A (11) általános képletű vegyületeket valamely bázissal, pl. LDA bázissal (lítium-diizopropil-amid) reagáltatjuk, majd a kapott terméket TMEDA (azaz tetrametil-etilén-diamin) jelenlétében oldószerben (tetrahidrofúránban) HMPA (azaz hexametil-foszforamid) jelenlétében vagy anélkül a kívánt P3X vegyülettel reagáltatjuk a standard Krapcho körülmények között. Az alkilezés után a vegyületeket redukciónak vetjük
HU 210 647 B alá, amelyben diizobutil-alumínium-hidridet (Dibal) alkalmazunk oldószerkeverékben, amely oldószer lehet éter, toluol, hexán, tetrahidrofurán, és a reakciót kb. -78 °C hőmérsékleten kb. 1 órán át végezzük. A (10B) általános képletű aldehidek előállítása után a kapott vegyületeket az A. reakció vázlatban leírt eljárás szerint reagáltatjuk.
Más eljárás szerint a (12) általános képletű vegyületeket malonát/Curtius típusú reakciósorozatnak vethetjük alá [lásd Yamada, és munkatársai J. Amer. Chem. Soc. (1972) 94, 6203]. Ezt az eljárást a C. reakcióvázlat szerint végezzük.
C. reakció vázlat, ahol t-Bu jelentése terc-butil-csoport, azonban más szelektíven eltávolítható sav védőcsoportok is alkalmazhatók és P3X jelentése a fent megadott.
A reakció során a (11) általános képletű malonátésztert alkilezzük, majd a terc-butil-védőcsoportot szelektíven eltávolítjuk és a (14) általános képletű vegyületet állítjuk elő. Ezután ezt a vegyületet a (12) általános képletű vegyületté alakítjuk át Curtius átrendeződési reakció segítségével, amelynek során védett amin keletkezik, miközben közbenső termékként azidok, izocianátok, aminok jönnek létre és az amin ezt követően standard aminocsoport védőcsoport bevezetési eljárással védett aminná alakítható. Előnyösen a védőcsoport bevezetést in situ végezzük.
Amennyiben P3 jelentése P’j csoport, az észtert a kívánt (3) általános képletű aldehiddé, standard Dibal redukciós eljárással alakíthatjuk át (amennyiben P! nem egy természetes aminosav maradék). Más eljárás szerint (abban az esetben, amely előnyös, és P! jelentése természetes aminosav maradék) az észtert reagáltatjuk majd az észter csoportot a megfelelő sav kialakításával eltávolítjuk. Ezután a savat megfelelő hidroxamát-származékká alakítjuk, majd a hidroxamát-vegyületet lítium-alumínium-hidriddel reagáltatjuk és megfelelő aldehiddé alakítjuk. Abban az esetben, amennyiben P3 jelentése P’2 csoport, a (12) általános képletű vegyület etilészterét reagáltatjuk és az etilészter-csoportot eltávolítjuk, majd a kapott vegyületeket az A. reakcióvázlatban leírt eljárás szerinti kapcsolási reakcióba visszük.
A leírásban az aminocsoport védőcsoportok az alábbi típusúak lehetnek: (1) acil-típusú védőcsoportok, mint pl. formil-csoport, trifluoracetil-csoport, ftalil-csoport, p-toluolszulfonil-csoport (tozilcsoport), benzoszulfonil-csoport, nitro-fenil-szulfenil-csoport, tritil-szulfenil-csoport, o-nitro-fenoxi-acetil-csoport és a-klór-butiril-csoport; (2) aromás karbamid típusú védőcsoportok, mint pl. benziloxi-karbonil-csoport és szubsztituált benziloxi-karbonil-csoportok, mint pl. pklór-benziloxi-karbonil-csoport, p-metoxi-benziloxikarbonil-csoport, p-nitro-benziloxi-karbonil-csoport, p-bróm-benziloxi-karbonil-csoport, l-(p-bifenilil)-lmetil-etoxi-karbonil-csoport, a-dimetil-3,5-dimetoxibenziloxi-karbonil-csoport és benzhidriloxi-karbonilcsoport; (3) alifás karbamid típusú védőcsoportok, mint pl. terc-butoxi-karbonil-csoport (BOC), diizopropil-metoxi-karbonil-csoport, izopropoxi-karbonil-csoport, etoxi-karbonil-csoport és alliloxi-karbonil-csoport; (4) cikloalkil-karbamid típusú védőcsoportok, mint pl. ciklopentiloxi-karbonil-csoport, adamantiloxikarbonil-csoport és ciklohexiloxi-karbonil-csoport; (5) tiokarbamid típusú védőcsoport, mint pl. feniltio-karbonil-csoport; (6) alkilcsoport típusú védőcsoportok, mint pl. trifenil-metil-csoport (tritilcsoport) és benzilcsoport (Bzl); (7) trialkil-szilil-védőcsoportok, mint pl. trimetil-szilil-csoport, amennyiben ez alkalmazható. Előnyösen alkalmazható α-aminocsoport védőcsoportok a terc-butoxi-karbonil-csoport (Boc) vagy a benziloxi-karbonil-csoport (CBZ). A Boc védőcsoport aaminocsoport védőcsoportként való felhasználását aminosavak esetében az alábbi közleményben Bodansky és munkatársai leírták „The Practice of Peptide Synthesis”, Springer-Verlag, Berlin (1984), p. 20.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. A példák nem jelentik a találmány tárgykörének korlátozását.
1. példa
4-f[N-( benziloxi-jarbonil)-L-valil]-amino }-2,2-difluor-3-oxo-5-(4-benziloxi-fenil )-N-benzil-pentánamid
A. reakciólépés:
N-(terc-butoxi-karbonil)-L-O-benzil-tirozin-N,Odimetil-hidroxamát
37.1 g (100 mmol) N-(terc-butoxi-karbonil)-L-Obenzil-tirozin, 20,6 g (100 mmol) diciklohexil-karbodiimid és 15,3 g (100 mmol) N-hidroxi-benzotriazol hidrát 350 ml vízmentes diklórmetánban készült oldatát 0 °C hőmérsékleten 10 percen át keveijük. Az elegyhez 0 °C hőmérsékleten 9,75 g (100 mmol) N,Odimetil-hidroxilamin hidrokloridot és 10,1 g (100 mmol) N-metil-morfolint adagolunk. A hőmérsékletet hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni, majd a keverést 15 percen át folytatjuk. A kivált fehér csapadékot leszűrjük, majd diklórmetánnal mossuk. A szűrletet szárazra pároljuk. A nyers keveréket gyorskromatográfia segítségével szilikagélen etilacetát/ciklohexán 2/8 eluens alkalmazásával tisztítjuk. 34,3 g várt hidroxamát terméket kapunk, amely fehér szilárd anyag (83% termelés).
Vékonyrétegkromatográfiás analízis: Rf: 0,36 (etilacetát/ciklohexán 1/1)
B. reakciólépés:
N-(terc-butoxi-karbonil)-L-O-benzil-tirozinál
18.2 g (44 mmol) N-(terc-butoxi-karbonil)-L-O-benzil-tirozin-N,0-dimetil-hidroxamát4:l arányú vízmentes dietiléter/dimetoxi-etán (300 ml) keverékben készült oldatához 0 °C hőmérsékleten 1,82 g (48 mmol) lítiumalumínium-hidridet adagolunk részletekben. A reakcióelegyet további 1,5 órán át 0 °C hőmérsékleten keveijük. A hidrolízist 55 ml lm kálium-hidrogénszulfát cseppenkénti hozzáadagolásával végezzük. Ezután a vizes fázist elválasztjuk, majd 2 x 200 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat 250 ml 3n sósavval, 200 ml vízzel, 150 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és végül 200 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist ezután vízmentes magnézium-szulfáton meg4
HU 210 647 B szárítjuk. Az elegyet leszűrjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kívánt aldehidet fehér szilárd anyagként kapjuk. A terméket etilacetát/pentán oldószerelegyből átkristályosítjuk, és így 13 g kristályos N-(tercbutoxi-karbonil)-L-O-benzil-tirozinált nyerünk.
Vékonyrétegkromatográfiás analízis Rf: 0,51 (szilikagél, etilacetát/ciklohexán 1/1).
C. reakciólépés:
4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2,2-difluor-3-hidroxi-5-(4-benziloxi-fenil)-pentánsav, etilészter 1,95 g (30 matg) cink por 5 ml tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához nitrogén atmoszférában 6,09 g (30 mmol) etil-bróm-difluor-acetát és 3,55 g (10 mmol) N-(terc-butoxi-karbonil)-L-O-benzil-tirozinál 25 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatát adagoljuk. A fenti oldat 2 ml térfogatának beadagolása után a szuszpenziót keverés közben visszafolyatás mellett forraljuk. A cseppenkénti lassú beadagolás során, amely alatt az aldehid és a bróm-észter oldat további részét adagoljuk, az enyhe visszafolyatás meletti forrást fenntartjuk. A kapott reakcióelegyet a beadagolás után 4 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A hidrolízist 20 ml lm kénsav oldat adagolásával végezzük. Ezután a reakcióelegyet 3 x 50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat telített sóoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldatot leszűrjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Olajos maradékot kapunk, amelyet gyorskromatográfia segítségével szilikagélen etilacetát/ciklohexán 1/9—3/7 gradiens eluens alkalmazásával tisztítunk. 1,8 g címbeli vegyületet nyerünk (38% termelés). Vékonyrétegkromatográfiás analízis Rf: 0,55 és 0,5 (etilacetát/ciklohexán 1/1).
Elemanalízis a C25H31NO6F2 képlet alapján: Számított: C: 62,62; H: 6,52; N: 2,92
Mért: C: 62,81; H: 6,67; N: 3,05
D. reakciólépés:
4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2,2-difluor-3-hidroxi-5-(4-benziloxi-fenil)-N-benzil-pentánamid 5,5 g (11,5 mmol) 4-(terc-butoxi-karbonil-amino)2,2-difhior-3-hidroxi-5-(4-benziloxi-fenil)-pentánsav-et ilészter 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatához 0 °C hőmérsékleten 6,15 g (57,5 mmol) benzilamint adagolunk. A reakcióelegyet 3 órán át 0°C hőmérsékleten, majd 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a nyers keveréket 100 ml etilacetáttal hígítjuk, majd 2 x 50 ml 0, In vizes sósavval, 50 ml vízzel és végül 50 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. Ezután az elegyet leszűrjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Szilárd maradékot kapunk, amelyet etilacetát/pentán oldószerelegyből átkristályosítunk. 5,17 g fehér szilárd címbeli vegyületet nyerünk (83% termelés). Vékonyrétegkromatográfiás analízis Rf: 0,45 (szilikagél, etilacetát/ciklohexán 1/1).
Elemanalízis a C30H34N2O5F2 képlet alapján:
Számított: C: 66,65; H: 6,34; N: 5,18
Mért: C: 66,48; H: 6,45; N: 5,22
E. reakciólépés:
4-amino-2,2-difluor-3-hidroxi-5-(4-benziloxi-fenil)-N-benzil-pentánamid
5,1 g (9,4 mmol) 4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2,2difluor-3-hidroxi-5-(4-benziloxi-fenil)-N-benzil-pentánamid 100 ml trifluorecetsavban készült oldatát 1 órán át 0 °C hőmérsékleten keveijük. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 100 ml etilacetátban oldjuk, majd a kapott oldatot 3 x 50 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist ezt követően vízmentes magnéziumszulfáton megszárítjuk, majd az elegyet leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Fehér szilárd címbeli vegyületet nyerünk, amelyet a következő reakciólépésben tisztítás nélkül alkalmazunk. Amennyiben a terméket etilacetát/pentán oldószerelegyből átkristályosítjuk, analitikailag tiszta mintát nyerünk.
Vékonyrétegkromatográfiás analízis Rf: 0,62 (szilikagél, butanol/ecetsav/víz 6/2/2).
Elemanalízis a C25H26N2O3F2 képlet alapján: Számított: C: 68,17; H: 5,95; N: 6,36
Mért: C: 67,88; H: 5,88; N: 6,56
E reakciólépés:
4-[N-(benziloxi-karbonil)-L-valil-amino]-2,2-difluor-3-hidroxi-5-(4-benziloxi-fenil)-N-benzil-pentánamid
0,251 g (1 mmol) N-(benziloxi-karbonil)-L-valin 15 ml vízmentes diklórmetánban készült oldatához 0 °C hőmérsékleten 0,206 g (1 mmol) diciklohexil-karbodiimidet és 0,163 g (1 mmol) N-hidroxi-benzotriazol hidrátot adagolunk. A reakcióelegyhez 0,44 g (1 mmol) 4-amino-2,2-difluor-3-hidroxi-5-(4-benziloxi-fenil)-N -benzil-pentánamid 3 ml vízmentes dimetilformamidban készült oldatát adagoljuk 0 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet további 15 órán át keverjük, miközben a hőmérsékletet szobahőmérséklet értékre hagyjuk emelkedni. A kivált csapadékot leszűrjük, majd a szűrletet szárazra pároljuk. így szilárd nyersterméket kapunk, amelyet gyorskromatográfia segítségével szilikagélen etilacetát/ciklohexán 2/8 eluens alkalmazásával tisztítunk. Fehér szilárd 0,48 g (71% termelés) címbeli vegyületet nyerünk.
Vékonyrétegkromatográfiás analízis Rf: 0,41 és 0,29 (etilacetát/ciklohexán 1/1).
G. reakciólépés:
4-[N-(benziloxi-karbonil)-L-valil-amino]-2,2-difluor-3-oxo-5-(4-benziloxi-fenil)-N-benzil-pentánamid 0,173 g (1,36 mmol) oxalil-klorid 1 ml vízmentes diklórmetánban készült oldatához -55 °C hőmérsékleten nitrogén atmoszférában 0,159 g (2 mmol) dimetilszulfoxidot adagolunk. Az elegyet 10 percen át keverjük, majd 0,23 g (0,34 mmol) 4-[N-(benziloxi-karbonil)-L-valilamino]-2,2-difluor-3-hidroxi-5-(4-benziloxi-fenil)-Nbenzil-pentánamid 2 ml diklórmetán és 1 ml dimetilszulfoxid elegyében készült oldatát adagoljuk hozzá. Az elegyet -55 °C hőmérsékleten nitrogén atmoszférában 3 órán át keverjük. Ezután a hőmérsékletet -20 °C értékre hagyjuk emelkedni. Az elegyhez ezt követően 0,34 g
HU 210 647 Β (3,4 mmol) trietilamint adagolunk. Ezután az elegyet 15 órán át keveqük, miközben hőmérsékletét szobahőmérséklet értékre hagyjuk emelkedni. A nyers reakcióelegyet ezt követően 20 ml etilacetáttal elegyítjük, majd az elegyet 3 x 5 ml 0, In vizes sósavval mossuk. A szerves fázist ezt követően telített sóoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az elegyet leszűrjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Nyers maradékot kapunk, amelyet gyorskromatográfia segítségével szilikagélen etilacetát/ciklohexán 2/8 eluens alkalmazásával tisztítunk. 0,16 g címbeli vegyületet nyerünk. A terméket etilacetát/pentán oldószerelegyből átkristályosítjuk, és így 0,12 g tiszta anyagot nyerünk (fehér szilárd anyag 53% termelés).
Vékonyrétegkromatográfiás analízis Rf: 0,36 (etilacetát/ciklohexán 1/1).
Elemanalízis a C38H39N3O6F2 képlet alapján: Számított: C: 67,95; H: 5,85; N: 6,25;
Mért: C: 67,98; H: 5,82; N: 6,29.
2. példa
4-(benziloxi-karbonil-amino)-2,2-difluor-3-oxo-5(4-benziloxi-fenil)-N-benzil-pentánamid
A. reakciólépés:
4-amino-2,2-difluor-3-hidroxi-5-(4-benziloxi-fenil)-N-benzil-pentánamid
5,1 g (9,4 mmol) 4-(terc-butoxi-karbonil-amino)2,2-difluor-3-hidroxi-5-(4-benziloxi-fenil)-N-benzilpentánamid 100 ml trifluorecetsavban készült oldatát 1 órán át 0 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután a trifluorecetsavat vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot etilacetátban oldjuk és az oldatot háromszor telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az elegyet leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. így fehér szilárd címbeli vegyületet nyerünk, amelyet a következő reakciólépésben további tisztítás nélkül használunk fel (3,0 g, 73% termelés).
B. reakciólépés:
4- (benziloxi-karbonil-amino)-2,2-difluor-3-hidroxi5- (4-benziloxi-fenil)-N-benzil-pentánamid
0,22 g (0,5 mmol) 2. példa A. reakciólépésben kapott amin 5 ml vízmentes metanolban készült oldatához 0 °C hőmérsékleten lassan hozzáadagoljuk 0,143 g (0,5 mmol) dibenzil-dikarbonát 5 ml vízmentes metanolban készült oldatát. A reakcióelegy hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni, majd éjszakán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a szilárd maradékot éter és pentán elegyével eldolgozzuk. A keveréket leszűrjük, majd a szilárd anyagot pentánnal mossuk, és így fehér szilárd címbeli vegyületet nyerünk (0,22 g, 77% termelés).
Vékonyrétegkromatográfiás analízis Rf: 0,43 (szilikagél, etilacetát/ciklohexán 1/1).
Elemanalízis a C33H32N2O5F2 - 0,75 H2O képlet alapján:
Számított: C: 67,39; H: 5,74; N: 4,76
Mért: C: 67,30; H:5,51; N: 4,74
C. reakciólépés:
4-(benziloxi-karbonil-amino)-2,2-difluor-3-oxo-5(4-benziloxi-fenil)-N-benzil-pentánamid
0,09 g (0,15 mmol) 2. példa B. reakciólépésében kapott alkoholt 0,085 g (0,2 mmol) peqodinánt és 0,015 g (0,2 mmol) terc-butanolt oldunk 5 ml száraz diklórmetánban, majd az elegyet nitrogén atmoszférában éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a kapott maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen etilacetát/ciklohexán 2/8 eluens alkalmazásával tisztítjuk. 0,077 g címbeli vegyületet nyerünk (86% termelés). A terméket tovább tisztítjuk és, etilacetát/pentán oldószerelegyből átkristályosítjuk. így fehér szilárd kívánt difluor-staton származékot nyerünk (0,048 g).
Vékonyrétegkromatográfiás analízis Rf: 0,46 (etilacetát/ciklohexán 1/1).
Elemanalízis a C33H30N2O5F2 - 0,5 H2O képlet alapján:
Számított: C: 68,15; H: 5,37; N: 4,82
Mért: C: 68,42; H: 5,45; N: 4,93.
3. példa
4- (terc-butoxi-karbonil-amino)-2,2-difluor-3-oxo5- (4-benziloxi-fenil)-N-benzil-pentánamid
Az 1. példa szerinti D. reakciólépésben előállított vegyületből kiindulva a 2. példa C. reakciólépés szerinti eljárással a címbeli vegyületet állítjuk elő (52% termelés).
Vékonyrétegkromatográfiás analízis Rf: 0,50 (szilikagél, etilacetát/ciklohexán 1/1).
Elemanalízis a C30H32N2O5F2 képlet alapján: Számított: C: 66,90; H: 5,99; N: 5,20
Mért: C: 66,79; H: 5,88; N: 5,21.
4. példa
4-[N-( benziloxi-karbonil)-L-valil-amino ]-2,2-difluor-3-oxo-5-( 4-benziloxi-fenil )-N-( trimetil-szilil-metilfpentánamid
A. reakciólépés:
4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2,2-difluor-3-hidroxi-5-(4-benziloxi-fenil)-N-( trimetil-szilil-metil)pentánamid
Az 1. példa C. reakciólépésében előállított 0,24 g (0,5 mmol) észter 0,8 ml trimetil-szilil-metilaminban készült oldatát éjszakán át 80 ’C hőmérsékletre melegítjük. Ezután a felesleg amint vákuumban elpárologtatjuk, majd a 0,29 g maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen etilacetát/petroléter 3/7 eluens alkalmazásával tisztítjuk. Diasztereomer keverék címbeli vegyületet nyerünk (0,247 g, 92% termelés).
Vékonyrétegkromatográfiás analízis Rf: 0,34 és 0,27 (etilacetát/petroléter 3/7).
B. reakciólépés:
4-amino-2,2-difluor-3-hidroxi-5-(4-benziloxi-fenil)-N-( trimetil-szilil-metil)-pentánamid A 4. példa A. reakciólépésében előállított vegyület6
HU 210 647 Β bői a 2. példa A. reakciólépésében leírt védőcsoport eltávolítást eljárással a címbeli vegyületet állítjuk elő 83% termeléssel.
C. reakciólépés:
4-[N-( benziloxi-karbonil )-L-valil-amino ]-2,2-difluor-3-hidroxi-5-(4-benziloxi-fenil)-N-(trimetil-szililmetil )-pentánamid
0,219 g (0,87 mmol) N-(benziloxi-karbonil)-L-valinból előállított N-(benziloxi-karbonil)-L-valin anhidrid és 0,09 g (0,436 mmol) diciklohexil-karbodiimid 3,5 ml száraz dimetilformamidban készült oldatát 45 percen át szobahőmérsékleten nitrogénáramban keverjük. Eközben sorrendben 0,167 g (0,383 mmol) 4. példa B. reakciólépésében nyert amin 4,5 ml dimetilformamidban készült oldatát, majd 0,048 ml (0,436 mmol) N-metil-morfolint adagolunk hozzá. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk és az elegyet etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist ezt követően kétszer telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, kétszer vízzel mossuk, majd végül vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az elegyet leszűrjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a kapott maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen etilacetát/petroléter 4/6 eluens alkalmazásával tisztítjuk. Fehér szilárd 0,12 g címbeli vegyületet kapunk, amely diasztereoizomerek keveréke (47% termelés).
Vékonyrétegkromatográfiás analízis Rf: 0,42 és 0,26 (etilacetát/petroléter 4/6).
D. reakciólépés:
4-[N-( benziloxi-karbonil)-L-valil-amino ]-2,2-difluor-3-oxo-5-( 4-benziloxi-fenil )-N-( trimetil-szilil-metilj-pentánamid
A címbeli vegyületet a 4. példa C. reakciólépésében előállított alkoholból állítjuk elő az 1. példa G. reakciólépésében leírt oxidációs eljárás segítségével, azzal az eltéréssel, hogy az oxalil-kloridra vonatkoztatva 2 ekvivalens dimetilszulfoxidot alkalmazunk. Termelés: 59%.
Vékonyrétegkromatográfiás analízis Rf: 0,49 (szilikagél, etilacetát/petroléter 4/6).
Elemanalízis a C35H43N3O6SiF2 - 0,25 H2O képlet alapján:
Számított: C: 62,53; H: 6,52; N: 6,25
Mért: C: 62,46; H: 6,47; N:6,18.
5. példa
4-{[N-(benziloxi-karbonil)-L-valil]-amino}-2,2-difluor-3-oxo-5-(4-benziloxi-fenil)-N-fenil-etil-pentánamid
A. reakciólépés:
4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2,2-difluor-3-hidroxi-5-(4-benziloxi-fenil)-N-(fenil-etil)-pentánamid 0,4 g (0,83 mmol) 1. példa C. reakciólépésben nyert észter és 0,377 ml (3 mmol) fenil-etilamin elegyét 2 ml tetrahidrofuránban éjszakán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, majd a kapott maradékot etilacetátban oldjuk. Az oldatot 10 ml In sósavval mossuk, majd vízzel mossuk amíg semleges nem lesz. Ezt követően a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 0,4 g maradék szilárd anyagot nyerünk, amelyet gyorskromatográfia segítségével szilikagélen etilacetát/petroléter 3/7 eluens alkalmazásával tisztítunk. Címbeli vegyületet nyerünk, amely fehér szilárd anyag (0,294 g, 53% termelés).
Vékonyrétegkromatográfiás analízis Rf: 0,23 (etilacetát/petroléter 3/7).
B. reakciólépés:
4-amino-2,2-difluor-3-oxo-5-(4-benziloxi-fenil)-N(fenil-etil)-pentánamid
A címbeli vegyületet az 5. példa A. reakciólépésében előállított anyagból állítjuk elő a 2. példa A. reakciólépése szerinti eljárással. Termelés: 95%.
C. reakciólépés:
4-[N-(benziloxi-karbonil)-L-valil-amino]-2,2-difluor-3-hidroxi-5-(4-benziloxi-fenil)-N-(fenil-etÍl)pentánamid
A címbeli vegyületet az 5. példa B. reakciólépésében előállított aminból és N-(benziloxi-karbonil)-L-valinból állítjuk elő a 4. példa C. reakciólépésének megfelelő eljárással, 71% termelés.
Vékonyrétegkromatográfiás analízis Rf: 0,28 (szilikagél, etilacetát/diklórmetán 1/9).
D. reakciólépés:
4-[N-( benziloxi-karbonil)-L-valil-amino ]-2,2-difluor-3-oxo-5-(4-benziloxi-fenil)-N-(fenil-etil)-pentánamid
0,242 g (0,352 mmol) 5. példa C. reakciólépésében leírt alkohol és 0,4 ml száraz dimetilszulfoxid (oldódási okokból felesleg) 5 ml diklórmetánban készült oldatához -30 °C hőmérsékleten nitrogén atmoszférában 0,093 ml (1,07 mmol) oxalil-klorid 1,5 ml vízmentes diklórmetánban készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 45 percen át -30 °C hőmérsékleten keverjük, majd -70 °C hőmérsékletre hötjük és ekkor 0,556 ml (3,2 mmol) etil-diizopropil-amint adagolunk hozzá lassú ütemben. Ezután az elegyet 15 percen át 0 °C hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet ezt követően diklórmetánnal hígítjuk, majd az elegyet 0,ln sósavval mossuk, ezt követően a kapott keveréket semleges pH-értékig desztillált vízzel mossuk. Az elegyet szokásosan feldolgozzuk és a 0,202 g maradékot diklórmetán/pentán oldószerelegyből átkristályosítjuk, így fehér szilárd 0,086 g címbeli vegyületet nyerünk (36% termelés).
Vékonyrétegkromatográfiás analízis Rf: 0,73 (szilikagél, etilacetát/diklórmetán 2/8).
Elemanalízis a C39H41N3O6F2 - 0,25 H2O képlet alapján:
Számított: C: 67,86; H: 6,06; N: 6,09
Mért: C: 67,85; H: 6,08; N: 6,03.
HU 210 647 B
6. példa
4-[N-(benziloxi-karbonil)-L-valil-amino]-2,2-difluor-1,3-dioxo-5-(4-benziloxi-fenil)-l-[N-(l, 2,3,4tetrahidro-izokinolil)]-pentán
A. reakciólépés:
4-( terc-butoxi-karbonil-amino)-1 -oxo-2,2-difluor3- hidroxi-5-(4-benziloxi-fenil)-l-[N-( 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolil) ]-pentán
Az 1. példa C. reakciólépésében nyert terméket, amely észter vegyület és 1,2,3,4-tetrahidroizokinolint reagáltatunk az 5. példa A. reakciólépésében leírt eljárás szerint. A címbeli vegyületet nyerjük 50%-os termeléssel.
Vékonyrétegkromatográfiás analízis Rf: 0,15 (szilikagél, etilacetát/petroléter 2/8).
B. reakciólépés:
4- amino-l-oxo-2,2-difluor-3-hidroxi-5-(4-benziloxifenil)-l-[N-( 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolil) ]-pentán
A 6. példa A. reakciólépésében nyert vegyületből kiindulva a 2. példa A. reakciólépésében leírt védőcsoport eltávolítási eljárással a címbeli amint állítjuk elő. Termelés: 95%.
C. reakciólépés:
4-[N-( benziloxi-karbonil )-L-valil-amino ]-1 -oxo2,2-difluor-3-hidroxi-5-(4-benziloxi-fenil)-l-[N(1,2,3,4-tetrahidro-izokinolil) J-pentán
A címbeli vegyületet a 6. példa B. reakciólépésében nyert aminból és N-(benzil-karbonil)-L-valinból kiindulva a 4. példa C. reakciólépésében leírt kapcsolási eljárással állítjuk elő, 505 termelés.
Vékonyrétegkromatográfiás analízis Rf: 0,36 (szilikagél, etilacetát/petroléter 4/6).
D. reakciólépés:
4-[N-( benziloxi-karbonil)-L-valil-amino ]-2,2-difluor-l,3-dioxo-5-(4-benziloxi-fenil)-l-[N-(l, 2,3,4tetrahidro-izokinolil)]-pentán
A címbeli vegyületet a 6. példa C. reakciólépésében előállított hidroxi-származékból állítjuk elő az 5. példa
D. reakciólépésében leírt oxidációs eljárással, azzal az eltéréssel, hogy az oxalil-kloridra vonatkoztatva 2 ekvivalens dimetilszulfoxidot alkalmazunk. A termelés 62%.
Vékonyrétegkromatográfiás analízis Rf: 0,43 (szilikagél, etilacetát/petroléter 3/7).
Elemanalízis a C40H41N3O6F2 - 0,25 H2O képlet alapján:
Számított: C: 68,41; H: 5,96; N: 5,98
Mért: C: 68,43; H: 5,92; N: 5,90.
7. példa
4-[N-( benziloxi-karbonil )-L-valil-amino ]-2,2-difluor-3-oxo-5-(4-benziloxi-fenil)-N-(2-piridil-etil)pentánamid
A. reakciólépés:
4- (terc-butoxi-karbonil-amino)-2,2-difluor-3-hidmxi5- (4-benziloxi-fenil)-N-(2-piridil-etil)-pentánamid
A címmbeli vegyületet az 1. példa C. reakciólépésében előállított észterből és 2-(2-amino-etil)-piridinből kiindulva az 5. példa A. reakciólépésében leírt eljárásnak megfelelően állítjuk elő, a termelés 80%.
Vékonyrétegkromatográfiás analízis Rf: 0,65 és 0,56 (diasztereoizomerek keveréke, szilikagél, etilacetát).
B. reakciólépés:
4-amino-2,2-difluor-3-hidroxi-5-(4-benziloxi-fenil)-N-(2-piridil-etil)-pentánamid
A címbeli amint a 7. példa A. reakciólépésében előállított vegyületből a 2. példa A. reakciólépésében leírt eljárásnak megfelelően állítjuk elő. Kvantitatív termelés.
C. reakciólépés:
4-[N-(benziloxi-karbonil)-L-valil-amino]-2,2-difluor-3-hidroxi-5-(4-benziloxi-fenil)-N-(2-piridiletil)-pentánamid
A címbeli vegyületet a 7. példa B. reakciólépésében előállított termékből és N-(benziloxi-karbonil)-L-valinból kiindulva a 4. példa C. reakciólépésében leírt kapcsolási eljárással állítjuk elő, a termelés 73%.
Vékonyrétegkromatográfiás analízis Rf: 0,44 (szilikagél, etilacetát/diklórmetán 7/3).
D. reakciólépés:
4-[N-(benziloxi-karbonil)-L-valil-amino]-2,2-difluor-3-oxo-5-(4-benziloxi-fenil)-N-(2-piridil-etil)pentánamid
A címbeli vegyületet a 7. példa C. reakciólépésében előállított hidroxi származékból 62% termeléssel állítjuk elő az 5. példa D. reakciólépésében leírt oxidációs eljárás segítségével.
Vékonyrétegkromatográfiás analízis Rf: 0,44 (szilikagél, etilacetát/diklórmetán 7/3).
Elemanalízis a - H2O képlet alapján:
Számított: C: 64,76; H: 6,01; N: 7,95
Mért: C: 64,91; H: 5,73; N: 7,94.
8. példa
N-j4-[N-(benziloxi-karbonil)-L-valil-amino ]-2,2difluor-1,3-dioxo-5-(4-benziloxi-fenil)-pentil}-Lvalinaldehid
A. reakciólépés:
N-f4-[N-(terc-butoxi-karbonil)-amino]-l-oxo-2,2difluor-3-hidroxi-5-(4-benziloxi-fenil)-pentil}-L-valinol
A címbeli vegyületet az 1. példa C. reakciólépésében előállított észterből és L-valinolból állítjuk elő az 5. példa A. reakciólépése szerinti eljárásnak megfelelően, a termelés 60%.
Vékonyrétegkromatográfiás analízis Rf: 0,35 (szilikagél, etilacetát/petroléter 4/6).
B. reakciólépés:
N-[4-amino-l-oxo-2,2-difluor-3-hidroxi-5-(4-benZÍloxi-fenil)-pentil]-L-valinol
A címbeli amint a 8. példa A. reakciólépésében előállított termékből trifluorecetsavas só formaként ál8
HU 210 647 B htjuk elő a 2. példa A. reakciólépésében leírt eljárásnak megfelelően, amelynek során azonban nem alkalmazunk bázikus extrakciót. A termelés 85%.
C. reakciólépés:
N-{4-[N-(benziloxi-karbonil)-L-valil-amino]-loxo-2,2-difluor-3-hidroxi-5-( 4-benziloxi-fenil)-pentil/-L-valinol
A címbeli vegyületet a 8. példa B. reakciólépésében előállított sóból kiindulva N-(benziloxi-karbonil)-Lvalint alkalmazva szimmetrikus anhidrid kapcsolási eljárással a 4. példa C. reakciólépésében leírt módszernek megfelelően állítjuk elő (2 ekvivalens N-metilmorfolint alkalmazunk az ott alkalmazott 1 ekvivalens helyett). A termelés 74%.
D. reakciólépés:
N-{4-[N-( benziloxi-karbonil )-L-valil-atnino ]-2,2difluor-l,3-dioxo-5-(4-benziloxi-fenil)-pentil}-Lvalinaldehid
A címbeli difluor-staton vegyületet a 8. példa C. reakciólépésében előállított termékből kindulva állítjuk elő az 5. példa D. reakciólépése szerinti eljárással, azzal az eltéréssel, hogy 3 ekvivalens helyett 5 ekvivalens oxalil-kloridot (és megfelelő más reagenseket) alkalmazunk. A címbeli vegyületet nem kromatográfia, hanem diklórmetán/pentán oldószerelegyből történő átkristályosítás segítségével tisztítjuk. A termelés 61%.
Elemanalízis a C36H41N3O7F2 - 0,5 H2O képlet alapján:
Számított: C: 64,08; H: 6,27; N: 6,23
Mért: C: 63,92; H: 6,25; N: 6,27.
9. példa
4-[N-(benziloxi-karbonil)-L-terc-leucil-amino]-2,2difluor-3-oxo-5-(4-benziloxi-fenil )-N-benzil-pentánamid
A. reakciólépés:
4-[N-(benziloxi-karbonil)-L-terc-leucil-amino]-2,2difluor-3-hidroxi-5-(4-benziloxi-fenil)-N-benzilpentánamid
A címbeli alkoholt az 1. példa E. reakciólépésben nyert termékből és N-(benziloxi-karbonil)-L-terc-leucinból kiindulva a 4. példa C. reakciólépésében leírt kapcsolási eljárással állítjuk elő. A termelés 81%.
Vékonyrétegkromatográfiás analízis Rf: 0,50 (szilikagél, etilacetát/petroléter 4/6).
B. reakciólépés:
4-[N-( benziloxi-karbonil)-L-terc-leucil-amino]-2,2difluor-3-oxo-5-(4-benziloxi-fenil)-N-benzil-pentánamid
A címbeli vegyületet a 9. példa A. reakciólépésében nyert alkoholból kiindulva állítjuk elő az 5. példa D. reakciólépésében leírt oxidációs eljárással, amelyben azonban az oxalil-kloridra vonatkoztatva 2 ekvivalens diklórmetánszulfoxidot alkalmazunk. A termelés 83%.
Vékonyrétegkromatográfiás analízis Rf: 0,50 (szilikagél, etilacetát/petroléter 4/6).
Elemanalízis a képlet alapján:
Számított: C: 68,31; N: 6,03; H: 6,13
Mért: C: 68,37; N: 6,10; H:6,ll.
10. példa
4-[N-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-L-valil-amino]2.2- difluor-3-oxo-5-(4-benziloxi-fenil)-N-benzilpentánamid
A. reakciólépés:
4-[4-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-L-valil-amino]2.2- difluor-3-hidroxi-5-(4-benziloxi-fenil)-N-benzil-pentánamid
A címbeli alkoholt az 1. példa E. reakciólépésében előállított vegyületből és N-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-L-valinból kiindulva a 4. példa C. reakciólépésében leírt kapcsolási eljárásnak megfelelően állítjuk elő, a termelés 49%.
Vékonyrétegkromatográfiás analízis Rf: 0,35 (szilikagél, etilacetát/diklórmetán 2/8).
B. reakciólépés:
4-[N-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-L-valil-amino]2.2- difluor-3-oxo-5-(4-benziloxi-fenil)-N-benzilpentánamid
A címbeli vegyületet a 10. példa A. reakciólépésében kapott termékből a 2. példa C. reakciólépésében leírt Dess-Martin oxidációs eljárás segítségével állítjuk elő. (Azonban nagyobb felesleg perjodinánt alkalmazunk.) A terméket gyorskromatográfia segítségével szilikagélen etilacetát/diklórmetán 2/8 eluens alkalmazásával tisztítjuk; Rf: 0,35. Ezután a terméket aceton/ pentán oldószerelegyből átkristályosítjuk. A termelés 46%.
Elemanalízis a C38H38N4O8N2 képlet alapján: Számított: C: 63,38; H: 5,54; N: 7,82
Mért: C: 63,49; H: 5,33; N: 7,75.
11. példa
4-[N-(3-piridil-propionil)-L-valil-amino ]-2,2-difluor-3-oxo-5-(4-benziloxi-fenil)-N-benzil-pentánamid
A. reakciólépés:
4-[N-(terc-butoxi-karbonil)-L-valil-amino]-2,2-difluor-3-hidroxi-5-(4-benziloxi-fenil)-N-benzil-pentánamid
A címbeli vegyületet 81% termeléssel az 1. példa E. reakciólépésében előállított aminból és N-(terc-butoxikarbonil)-L-valinból kiindulva állítjuk elő.
Vékonyrétegkromatográfiás analízis Rf: 0,40 (szilikagél, etilacetát/ciklohexán 1/1).
Elemanalízis a C35H43N3O5F2 képlet alapján: Számított: C: 65,71; H: 6,77; N: 6,57
Mért: C: 65,92; H: 6,87; N: 6,45.
B. reakciólépés:
4-(L-valil-amino)-2,2-difluor-3-hidroxi-5-(4-benziloxi-fenil)-N-benzil-pentánamid
A címbeli amint trifluorecetsav só formában all.
példa A. reakciólépésében nyert vegyületből állítjuk
HU 210 647 B elő a 2. példa A. reakciólépésében leírt eljárásnak megfelelően, azonban nem alkalmazunk bázisos extrakciót. A termelés kvantitatív.
C. reakciólépés:
3- pridil-propionsav
3,8 g (25 mmol) 3-(3-piridil)-akrilsav 75 ml desztillált vízben készült oldatát 10% aktív szénre felvitt palládium katalizátor (0,04 g) jelenlétében szobahőmérsékleten hidrogén atmoszférában 18 órán át keverjük. Ezután a hidrogén atmoszférát nitrogén atmoszférára cseréljük, majd a katalizátort leszűrjük. Az oldószert a szőriéiből vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot forró etanolból kristályosítjuk, és így 3,1 g (87% termelés) címbeli savat kapunk.
D. reakciólépés:
4- {N-[(3-piridil)-propionil]-L-valil-amino}-2,2-difluor-3-hidroxi-5-(4-benziloxi-fenil)-N-benzil-pentánamid
0,196 g (1,3 mmol) 3-piridil-propionsav és 0,177 g (1,4 mmol) N-metil-morfolin, 20 ml vízmentes acetonitril és 2 ml vízmentes dimetilformamid elegyében készült oldatához nitrogén atmoszférában -20 °C hőmérsékleten 0,0177 g (1,3 mmol) izobutil-klór-formiátot adagolunk. Az elegyet -20 °C hőmérsékleten 10 percen át keverjük, majd a 0,86 g (1,3 mmol) 12. példa B. reakciólépésében nyert termék 3 ml száraz dimetilformamidban készült oldatát és ezt követően 0,141 g (1,3 mmol) N-metil-morfolint adunk az elegyhez, miközben ezt ugyanezen a hőmérsékleten tartjuk további 2 órán át. Ezután az elegy hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd a keverést éjszakán át folytatjuk. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen etilacetát/metanol 95/5 eluens alkalmazásával tisztítjuk. Szilárd címbeli vegyületet nyerünk, amelyet etilacetát/metanol/pentán oldószerelegyből átkristályosítunk. 0,063 g terméket nyerünk, a termelés 57%.
Vékonyrétegkromatográfiás analízis Rf: 0,36 (kloroform/metanol 92/8).
Elemanalízis a C38H42N4O5F2 - 0,5 H2O képlet alapján:
Számított: C: 66,95; H: 6,36; N: 8,22
Mért: C: 66,71; H: 6,19; N: 8,02
E. reakciólépés:
4-{N-[(3-piridil)-propionil]-L-valil-amino}-2,2-difluor-3-oxo-5-(4-benziloxi-fenil)-N-benzil-pentánamid
A címbeli vegyületet all. példa D. reakciólépésében előállított hidroxi-származékból állítjuk elő az 1. példa G. reakciólépésében leírt oxidációs eljárásnak megfelelően. A termelés 41%.
Vékonyrétegkromatográfiás analízis Rf: 0,41 (kloroform/metanol 92/8).
Elemanalízis a C38H40N4O5F2 - H2O képlet alapján:
Számított: C: 66,27; H: 6,15; N: 8,13
Mért: C: 66,61; H: 6,07; N: 8,27.
72. példa
4-[N-(benziloxi-karbonil)-D,L-ciklopentil-glicilamino ]-2,2-difluor-3-oxo-5-( 4-benziloxi-fenil)-Nbenzil-pentánamid
A. reakciólépés:
a-ciklopentil-terc-butil-etil-malonát
5,65 g (30 mmol) terc-butil-etil-malonát 20 ml vízmentes tetrahidrofüránban készült oldatát hozzádagoljuk korábban pentánnal mosott 1,7 g (32 mmol) nátrium-hidrid 30 ml vízmentes tetrahidrofüránban készült szuszpenziójához. A reakcióelegyet nitrogén atmoszférában 2 órán át 60 °C hőmérsékletre melegítjük, majd a kapott elegyhez 4,47 g (30 mmol) ciklopentil-bromid 20 ml tetrahidrofüránban készült oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet 40 órán át ugyanezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután vizes hidrolízist végzünk, majd a tetrahidrofuránt vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot desztillált vízzel és dietil-éterrel extraháljuk, majd a szokásos feldolgozási eljárást alkalmazzuk. így a címbeli vegyületet kapjuk, amelyet desztilláció segítségével tisztítunk (F. p.: 140 °C/0,15 Hgmm, 20 Pa, 5,0 g, 72% termelés).
B. reakciólépés: a-ciklopentil-monoetil-malonát
3,8 g (14,8 mmol) 12. példa A. reakciólépésében nyert diészter 60 ml difluorecetsavban készült oldatát 1 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd az olajos maradékot, amely a címbeli vegyület, a következő reakciólépésében tisztítás nélkül alkalmazzuk (2,9 g).
C. reakciólépés:
N-(benziloxi-karbonil)-D,L-ciklopentil-glicin etilészter
4,4 g (16 mmol) difenil-foszforil-azid 50 ml vízmentes toluolban készült oldatát szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 2,9 g (14,5 mmol) 12. példa B. reakciólépésében nyert sav és 1,61 g (16 mmol) trietilamin 50 ml vízmentes toluolban készült oldatához. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1,88 g (17,4 mmol) benzilalkoholt adagolunk hozzá. A kapott elegyet 20 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a szerves oldatot háromszor 5%os citromsav oldattal, majd desztillált vízzel telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és végül telített sóoldattal mossuk. Az ezt követő szokásos feldolgozás segítségével maradékot kapunk, amelyet gyorskromatográfia segítségével szilikagélen etilacetát/ciklohexán 2/8 eluens alkalmazásával tisztítunk. Sárga olajos 2,5 g címbeli vegyületet nyerünk (57% termelés).
Vékonyrétegkromatográfiás analízis Rf: 0,42 (etilacetát/ciklohexán 1/1).
D. reakciólépés:
N-(benziloxi-karbonil)-D,L-ciklopentil-glicine
2,46 g (8 mmol) 12. példa C. reakciólépésben nyert észter és 0,67 g (16 mmol) lítium-hidroxid 30 ml dimetoxi-etán és 20 ml desztillált víz elegyében készült ke10
HU 210 647 B verékét éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután desztillált vízzel hígítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. A vizes fázis pH-értékét 3n sósav segítségével 2 értékre savanyítjuk. Ezután az oldatot nátrium-kloriddal telítjük és háromszor etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist szokásos eljárással feldolgozzuk, majd a maradék dietiléter/pentán oldószerelegyből átkristályosítjuk. 1,75 g fehér szilárd címbeli származékot nyerünk, a termelés 77%.
E. reakciólépés:
4-[N-(benziloxi-karbonil)-D,L-ciklopentil-glicilamino]-2,2-difluor-3-hidroxi-5-(4-benziloxi-fenil)N-benzil-pentánamid
A címbeli vegyületet a 12. példa D. reakciólépésében előállított sav és az 1. példa E. reakciólépésében előállított amin reakciójával állítjuk elő a 11. példa
D. reakciólépésében leírt kapcsolási eljárás segítségével, amelyben csak 1 ekvivalens N-metil-morfolint alkalmazunk az ott leírt 2 ekvivalens helyett. A termelés 53%,
Vékonyrétegkromatográfiás analízis Rf: 0,42 (szilikagél, etilacetát/ciklohexán 1/1).
Elemanalízis a C^H^NjO^ képlet alapján: Számított: C: 68,65; H: 6,19; N: 6,00
Mért: C: 68,13; H: 5,95; N: 5,95.
F. reakciólépés:
4-[N-(benziloxi-karbonil)-D,L-ciklopentil-glicilamino]-2,2-difluor-3-oxo-5-(4-benziloxi-fenil)-Nbenzil-pentánamid
A címbeli difluor-staton származékot 50%-os termeléssel állítjuk elő a 12. példa E. reakciólépése szerinti alkoholból kiindulva az 1. példa G. reakciólépése szerinti oxidációs eljárás segítségével, amelyben azonban az oxalil-kloridra vonatkoztatva 2 ekvivalens dimetilszulfoxidot alkalmazunk.
Elemanalízis a - 0,5 H2O képlet alapján:
Számított: C: 67,98; H: 5,99; N: 5,95
Mért: C: 67,91; H: 5,87; N: 5,97.
13. példa
4-[N-(benziloxi-karbonil)-D,L-ciklohexil-glicilamino ]-2,2-difluor-3-oxo-5-(4-benziloxi-fenil)-Nbenzil-pentánamid
A. reakciólépés:
a-ciklohexil-terc-butil-etil-malonát
A címbeli vegyületet terc-butil-etil-malonátból és ciklohexil-jodidból kiindulva a 12. példa A. reakciólépés szerinti eljárással megfelelően állítjuk elő [F.p.: 120 °C/0,07 Hgmm (9 Pa), 61% termelés].
B. reakciólépés: a-ciklohexil-monoetil-malonát
A címbeli vegyületet a 13. példa A. reakciólépés szerinti diészterből kiindulva a 12. példa B. reakciólépés szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő. A termelés 94%.
C. reakciólépés:
N-(benziloxi-karbonil)-D,L-ciklohexil-glicin etilészter
A címbeli vegyületet a 13. példa B. reakciólépése szerinti észterből kiindulva a 12. példa C. reakciólépésének megfelelő eljárással állítjuk elő. A termelés 72%.
Vékonyrétegkromatográfiás analízis Rf: 0,46 (szilikagél, etilacetát/ciklohexán 1/1).
D. reakciólépés:
N-(benziloxi-karbonil)-D,L-ciklohexil-glicin
A címbeli vegyületet a 13. példa C. reakciólépése szerinti észterből kiindulva a 12. példa D. reakciólépése szerinti eljárással állítjuk elő. A termelés 89%. ,
E. reakciólépés:
4-[N-( benziloxi-karbonil)-D, L-ciklohexil-glicilamino J-2,2-difluor-3-hidroxi-5-(4-benziloxi-fenil)N-benzil-pentánamid
A címbeli vegyületet a 13. példa D. reakciólépésében előállított savból és az 1. példa E. reakciólépésében előállított aminból kiindulva all. példa B. reakciólépése szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő úgy, hogy csak 1 ekvivalens N-metil-morfolint alkalmazunk az ott leüt 2 ekvivalens helyett. A termelés 67%.
Vékonyrétegkromatográfiás analízis Rf: 0,40 (szilikagél, etilacetát/ciklohexán 1/1).
Elemanalízis a C41H45N3O6F2 képlet alapján: Számított: C: 67,71; H: 6,49; N: 5,78
Mért: C: 67,74; H: 6,25; N: 5,72.
F. reakciólépés:
4-[N-(benziloxi-karbonil)-D,L-ciklohexil-glicilamino]-2,2-difluor-3-oxo-5-(4-benziloxi-fenil)-Nbenzil-pentánamid
A címbeli vegyületet 45% termeléssel a 13. példa E. reakciólépésében előállított alkoholból kiindulva az 1. példa G. reakciólépésében leüt Swem oxidációs eljárással állítjuk elő úgy, hogy az oxalil-kloridra vonatkoztatva 2 ekvivalens dimetil-szulfoxidot alkalmazunk.
Vékonyrétegkromatográfiás analízis Rf: 0,43 (szilikagél, etilacetát/ciklohexán 1/1).
O.p.: 178-179 ’C.
Elemanalízis a C^H^^OgEj képlet alapján: Számított: C: 69,18; H: 6,09; N: 5,90
Mért: C: 69,23; H: 6,10; N: 5,98.
14. példa
N-{4-[N-(benziloxi-karbonil)-L-valil-amino]-2,2difluor-l,3-dioxo-5-(4-benziloxi-fenil)-pentil}-morfolin
A. reakciólépés:
N-[4-(N-terc-butoxi-karbonil-amino)-l-oxo-2,2difluor-3-hidroxi-5-(4-benziloxi-fenil)-pentil]-morfolin
A címbeli vegyületet az 1. példa C. reakciólépés szerinti észterből és 10 ekvivalens morfolinból kiindulva az 5. példa A. reakciólépése szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő. A termelés 77%.
HU 210 647 B
Vékonyrétegkromatográfiás analízis Rf: 0,27 és 0,22 diasztereoizomerek keveréke (szilikagél, etilacetát/ciklohexán 1/1).
B. reakciólépés:
N-[4-amino-l-oxo-2,2-difluor-3-hidroxi-5-(4-benziloxi-fenil)-pentil]-morfolin A címbeli amint 88%-os termeléssel a 14. példa A. reakciólépésében nyert termékből kiindulva a 2. példa A. reakciólépésében leírt eljárásnak megfelelően állítjuk elő.
C. reakciólépés:
N-{4-[N-( benziloxi-karbonil )-L-valil-amino ]-1 oxo-2,2-difluor-3-hidroxi-5-(4-benziloxi-fenil)-pentilj-morfolin
A címbeli vegyületet a 14. példa B. reakciólépése szerinti aminból és N-(benziloxi-karbonil)-L-valinból kiindulva szimmetrikus anhidrid kapcsolási reakcióval a 4. példa C. reakciólépésben leírt eljárásnak megfelelően állítjuk elő. A termelés 51%. MS spektrum: MH+ 654, MNH4 + 671.
D. reakciólépés:
N-{4-[N-( benziloxi-karbonil )-L-valil-amino ]-2,2difluor-I,3-dioxo-5-(4-benziloxi-fenil)-pentil}-morfolin
A címbeli difluor-staton származékot 56% termeléssel a 14. példa C. reakciólépése szerinti alkoholból kiindulva az 1. példa G. reakciólépésében leírt oxidációs eljárásnak megfelelően állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy az oxalil-kloridra vonatkoztatva 2 ekvivalens dimetilszulfoxidot alkalmazunk.
Vékonyrétegkromatográfiás analízis Rf: 0,33 (szilikagél, etilacetát/ciklohexán 1/1).
Elemanalízis a C35H39N3O7F2 képlet alapján: Számított: C: 64,50; H: 6,03; N: 6,45
Mért: C: 64,28; H: 6,03; N: 6,60.
15. példa
4-[N-( benziloxi-karbonil)-L-valil-amino ]-2,2-difluor-3-oxo-5-(4-benziloxi-fenil)-N-benzil-N-metilpentánamid
A. reakciólépés:
4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2,2-difluor-3-hidroxi-5-(4-benziloxi-fenil )-N-metil-pentánamid Első eljárás:
A címbeli vegyületet az 1. példa C. reakciólépésében előállított észterből és N-metil-benzil-aminból kiindulva az 1. példa D. reakciólépése szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő. A termelés 51%.
Vékonyrétegkromatográfiás analízis Rf: 0,54 és 0,50 diasztereoizomerek keveréke (szilikagél, etilacetát/ciklohexán 1/1).
Második eljárás:
A címbeli vegyületet az 1. példa C. reakciólépésében előállított észterből kiindulva kétlépéses eljárással állítjuk elő. Az észtert a megfelelő savvá alakítjuk (a
12. példa D. reakciólépésben leírt eljárásnak megfelelően), majd ezt a savat N-metil-benzil-aminnal kapcsoljuk all. példa D. reakciólépésben leírt eljárásnak megfelelően. Az összes termelés 67%.
B. reakciólépés:
4-amino-2,2-difluor-3-hidroxi-5-(4-benziloxi-fenil)-N-benzil-N-metil-pentánamid
A címbeli amint 88%-os termeléssel a 15. példa A.
reakciólépésében nyert termékből kiindulva a 2. példa
A. reakciólépés szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő.
C. reakciólépés:
4-[N-(benziloxi-karbonil)-L-valil-amino]-2,2-difluor-3-hidroxi-5-(4-benziloxi-fenil)-N-benzil-N-metil-pentánamid
A címbeli vegyületet 30%-os termeléssel a 15. példa B. reakciólépésében előállított aminból és N(benziloxi-karbonil)-L-valinból kiindulva a 4. példa C. reakciólépés szerinti kapcsolási eljárásnak megfelelően állítjuk elő.
Vékonyrétegkromatográfiás analízis Rf: 0,37 (szilikagél etilacetát/ciklohexán 1/1).
O.p.: 152 ”C.
Elemanalízis a C39H43N3O6F2 képlet alapján: Számított: C: 68,11; H: 6,30; N:6,ll
Mért: C: 67,74; H: 6,24; N: 6,12.
D. reakciólépés:
4-[N-(benziloxi-karbonil)-L-valil-amino]-2,2-difluor-3-oxo-5-(4-benziloxi-fenil)-N-benzil-N-metilpentánamid
A címbeli vegyületet a 15. példa C. reakciólépésében nyert hidroxil-származékból kiindulva az 1. példa
G. reakciólépésében leírt eljárásnak megfelelően állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az oxalil-kloridra vonatkoztatva 2 ekvivalens dimetil-szulfoxidot alkalmazunk. A termelés 43%.
Vékonyrétegkromatográfiás analízis Rf: 0,50 (szilikagél, etilacetát/ciklohexán 1/1).
Elemanalízis a C39H4|N3O6F2 képlet alapján: Számított: C: 68,31; H: 6,03; N:6,ll
Mért: C: 68,17; H: 5,99; N: 6,01.
16. példa
4-[N-( benziloxi-karbonil)-L-valil-amino ]-2,2-difluor-3-oxo-5-(4-benziloxi-fenil)-N-[(3-piridil)-metil]pentánamid
A. reakciólépés:
4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2,2-difluor-3-hidroxi-5-(4-benziloxi-fenil)-N-[(3-piridil)-metil]-pentánamid
A címbeli vegyületet az 1. példa C. reakciólépésében előállított észterből és 3-(amino-metil)-piridinből kiindulva az 5. példa A. reakciólépésében leírt eljárásnak megfelelően állítjuk elő. A termelés 76%.
Vékonyrétegkromatográfiás analízis Rf: 0,4 (szilikagél, etilacetát).'
HU 210 647 B
B. reakciólépés:
4-amino-2,2-difluor-3-hidroxi-5-(4-benziloxi-fenil)-N-[(3-piridil)-metil ]-pentánamid A címbeli amint a 16. példa A. reakciólépése szerinti termékből kiindulva bázisként nátrium-karbonátot alkalmazva állítjuk elő. A termelés kvantitatív.
C. reakciólépés:
4-[N-( benziloxi-karbonil)-L-valil-amino ]-2,2-dtfluor-3-hidroxi-5-(4-benziloxi-fenil)-N-[(3-piridil)metil ]-pentánamid
0,145 g (0,3 mmol) N-(benziloxi-karbonil)-L-valin anhidrid 3 ml vízmentes diklórmetánban készült oldatához 0,132 g (0,3 mmol) 16. példa B. reakciólépésében előállított amin 2 ml száraz diklórmetánban készült oldatát és 0,033 ml N-metil-morfolint (0,3 mmol) adagolunk. A reakcióelegyet nitrogén atmoszférában szobahőmérsékleten éjszakán át keveijük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot nagy mennyiségű etilacetátban oldjuk, majd az oldatot desztillált vízzel extraháljuk. A szokásos feldolgozás után majd a szilárd termék gyorskromatográfia segítségével szibkagélen etilacetát/diklórmetán 7/2, továbbá 2% metanol tartalmú eluens alkalmazásával történt tisztításával a címbeli vegyületet nyerjük, fehér szilárd anyag 0,085 g, a termelés 42%.
Vékonyrétegkromatográfiás analízis Rf: 0,28 (etilacetát/diklórmetán 7/3, amely 2% metanolt tartalmaz.
D. reakciólépés:
4-[N-( benziloxi-karbonil )-L-valil-amino ]-2,2-difluor-3-oxo-5-(4-benziloxi-fenil)-N-[( 3-piridil)-metil]pentánamid
A címbeli vegyületet 42%-os termeléssel a 16. példa C. reakciólépése szerint alkoholból kiindulva az 5. példa D. reakciólépésében leírt oxidációs eljárásnak megfelelően állítjuk elő.
Vékonyrétegkromatográfiás analízis Rf: 0,4 (szilikagél etilacetát/petroléter 9/1).
Elemanalízis a C37H38F2N4O6 - 0,5 H2O képlet alapján:
Számított: C: 65,19; H: 5,77; N: 8,22
Mért; C: 65,43; H: 5,88; N: 8,33.
17. példa
N-{4-[N-( benziloxi-karbonil)-L-valil-amino ]-2,2difluor-l,3-dioxo-5-(4-benziloxi-fenil)-pentil}-(Obenzil)-L-valinol
A. reakciólépés:
N-( terc-butoxi-karbonil)-L-valinol
1,03 g (10 mmol) valinol és 2,4 g (11 mmol) diterc-butil-dikarbonát 10 ml metanolban készült oldatát 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot gyorskromatográfia segítségével szibkagélen etilacetát/petroléter 1/1 eluens alkalmazásával tisztítjuk. Kvantitatív termeléssel a címbeb vegyületet nyerjük.
Vékonyrétegkromatográfiás analízis Rf: 0,36 (etilacetát/petroléter 1/1).
B. reakciólépés:
N-( terc-butoxi-karbonil)-O-benzil-L-valinol
2,03 g (10 mmol) 17. példa A. reakciólépésében nyert alkohol és 1,33 ml (11,2 mmol) benzil-bromid 25 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatához nitrogén atmoszférában 0 °C hőmérsékleten 1,5 g (13,4 mmol) szilárd kálium-terc-butoxidot adagolunk kis részletekben. A reakcióelegyet két órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd éterrel hígítjuk. Az éteres elegyet In kálium-hidrogénszulfát oldattal extraháljuk, majd kétszer desztillált vízzel mossuk. Az elegyet szokásos eljárással feldolgozzuk, majd a kapott olajos maradékot gyorskromatográfiás tisztítás segítségével szilikagélen etilacetát/petroléter 1/9 eluens alkalmazásával tisztítjuk. 1,34 g címbeli vegyületet nyerünk (46% termelés).
Vékonyrétegkromatográfiás analízis Rf: 0,73 (etilacetát/petroléter 1/1).
C. reakciólépés:
O-benzil-L-valinol
A címbeli vegyületet a 17. példa B. reakciólépésében előállított származékból kiindulva állítjuk elő. A termelés 92%.
D. reakciólépés:
4-[N-(terc-butoxi-karbonil-amino]-l-oxo-2,2-difluor-3-hidroxi-5-(4-benziloxi-fenil)-pentil]-( O-benzil)-L-valinol
A címbeli vegyületetet az 1. példa C. reakciólépésében előállított észterből és O-benzil-L-valinolból kiindulva az 5. példa A. reakciólépésében leírt eljárásnak megfelelően állítjuk elő. A termelés 56%.
Vékonyrétegkromatográfiás analízis Rf: 0,49 (szilikagél, etilacetát/petroléter 3/7).
E. reakciólépés:
N-[4-amino-l -oxo-2,2-difluor-3-hidroxi-5-(4-benziloxi-fenil)-pentil]-(O-benzil)-L-valinol A címbeli amint 87%-os termeléssel a 17. példa D. reakciólépésében kapott termékből kiindulva a 8. példa B. reakciólépésében leírt eljárásnak megfelelően állítjuk elő.
E reakciólépés:
N-{4-[N-( benziloxi-karbonil)-L-valil-amino ]-l oxo-2,2-difluor-3-hidroxi-5-(4-benziloxi-fenil)-pentil}-( 0-benzil)-L-valinol
A címbeli vegyületet a 17. példa E. reakciólépése szerinti aminból és N-(benziloxi-karbonil)-L-valin anhidridből kiindulva a 16. példa C. reakciólépésében leírt kapcsolási eljárásnak megfelelően állítjuk elő. A termelés 82%.
Vékonyrétegkromatográfiás anab'zis Rf: 0,21 (szilikagél, etilacetát/petroléter 3/7).
G. reakciólépés:
N-{4-[N-( benziloxi-karbonil)-L-valil-amino ]-2,2difluor-l,3-dioxo-5-(4-benziloxi-fenil)-pentil}-(Obenzil)-L-valinol
A címbeli difluor-staton származékot a 17. példa F.
HU 210 647 B reakciólépése szerinti alkoholból kiindulva az 5. példa D. reakciólépésében leírt Swem oxidációs eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 3 ekvivalens helyett 5 ekvivalens oxalil-kloridot (és az ehhez kapcsolódó reagensek megfelelő ekvivalenseit) alkalmazzuk, ill. az oxalil-kloridra számítva 2 ekvivalens dimetilszulfoxidot alkalmazunk. A termelés 56%.
Vékonyrétegkromatográfiás analízis Rí: 0,54 (szilikagél, etilacetát/diklórmetán 2/8).
Elemanalízis a C43H49F2N3O7 képlet alapján: Számított: C: 68,15; H: 6,52; N: 5,54
Mért: C: 67,96; H: 6,64; N: 5,44.
18. példa
4-[N-(benziloxi-karbonil)-L-terc-lencil-amino]-2,2difluor-3-oxo-5-(4-benziloxi-fenil )-N-[ (3-piridil )metil]-pentánamid
A. reakciólépés:
4-[N-( benziloxi-karbonil )-L-terc-leucil-amino )-2,2difluor-3-hidroxi-5-(4-benziloxi-fenil)-N-[ (3-piridil)-metil]-pentánamid
A címbeli vegyületet a 16. példa B. reakciólépésében nyert aminból és N-(benziloxi-karbonil)-terc-L-leucin anhidridből kiindulva aló. példa C. reakciólépésének megfelelő eljárás szerint állítjuk elő. A termelés 86%.
Vékonyrétegkromatográfiás analízis Rf: 0,46 (szilikagél, etilacetát/diklórmetán 7/3, amely 3% metanolt tartalmaz).
B. reakciólépés:
4-[N-(benziloxi-karbonil)-L-terc-leucil-amino]-2,2difluor-3-oxo-5-(4-benziloxi-fenil)-N-[(3-piridil)metil ]-pentánamid
A címbeli vegyületetet 86%-os termeléssel a 18. példa A. reakciólépésében nyert alkoholból kiindulva állítjuk elő az 1. példa G. reakciólépésében alkalmazott oxidációs eljárással, azzal az eltéréssel, hogy 4 ekvivalens helyett 10 ekvivalens oxalil-kloridot (és ebből következő más reagensek ekvivalenseit) alkalmazunk és az oxalil-kloridra vonatkoztatva 2 ekvivalens dimetilszulfoxidot használunk.
Vékonyrétegkromatográfiás analízis Rf: 0,38 (szilikagél, etilacetát/diklórmetán 9/1).
Elemanalízis a C38H4oN406F2 képlet alapján: Számított: C: 66,46; H: 5,87; N: 8,16
Mért: C: 66,43; H: 5,91; N: 8,09.
19. példa
N-{4-[N-(benziloxi-karbonil)-L-valil-amino]-2,2difluor-l,3-dioxo-5-(4-benziloxi-fenil)-pentil}-(Obenzil)-D-valinol
A reakciólépés:
N-( terc-butoxi-karbonil)-D-valinol
A címbeli vegyületet kvantitatív termeléssel D-valinolból és di-terc-butil-dikarbonátból kiindulva állítjuk elő a 17. példa A. reakciólépésében leírt eljárásnak megfelelően.
B. reakciólépés:
N-(terc-butoxi-karbonil)-O-benzil-D-valinol A címbeli vegyületet a 19. példa A. reakciólépésében előállított alkoholból és benzil-bromidból kiindulva a 17. példa B. reakciólépésében leírt eljárásnak megfelelően állítjuk elő. A termelés 47%.
Vékonyrétegkromatográfiás analízis Rf: 0,73 (szilikagél, etilacetát/petroléter 1/1).
C. reakciólépés:
O-benzil-D-valinol
A címbeli vegyületet a 19. példa B. reakciólépése szerinti származékból kiindulva a 8. példa B. reakciólépése szerinti védőcsoport eltávolítási eljárásnak megfelelően állítjuk elő. A termelés 71%.
D. reakciólépés:
N-[4-( terc-butoxi-karbonil-amino)-l-oxo-2,2-dtfluor-3-hidroxi-5-(4-benziloxi-fenil)-pentil]-(O-benzil)-D-valinol
A címbeli vegyületet az 1. példa C. reakciólépése szerinti észterből és O-benzil-D-valinolból kiindulva az 5. példa A. reakciólépésében leírt eljárásnak megfelelően állítjuk elő. A termelés 54%.
Vékonyrétegkromatográfiás analízis Rf: 0,49 (szilikagél, etilacetát/petroléter 3/7).
E. reakciólépés:
N-[4-(amino-l -oxo-2,2-difluor-3-hidroxi-5-(4-benziloxi-fenil)-pentil]-( O-benzil)-D-valinol A címbeli amint 96%-os termeléssel a 19. példa D.
reakciólépésében nyert termékből kiindulva a 8. példa D. reakciólépésében leírt eljárás szerint állítjuk elő.
F. reakciólépés:
N-{4-[N-( benziloxi-karbonil )-L-valil-amino ]-l oxo-2,2-difluor-3-hidroxi-5-(4-benziloxi-fenil)-pentil}-(O-benzil)-D-valinol
A címbeli vegyületet a 19. példa E. reakciólépésében nyert aminból és N-(benzioloxi-karbonil)-L-valin anhidridből kiindulva a 16. példa C. reakciólépésében leírt kapcsolási eljárásnak megfelelően állítjuk elő. A termelés 70%.
Vékonyrétegkromatográfiás analízis Rf: 0,48 (szilikagél, etilacetát/petroléter 4/6).
G. reakciólépés:
N-{4-[N-(benziloxi-karbonil)-L-valil-amino]-2,2difluor-1,3-dioxo-5-(4-benziloxi-fenil)-pentil}-( Obenzil)-D-valinol
A címbeli vegyületet a 19. példa F. reakciólépésében nyert termékéből kiindulva Swem oxidációs eljárással az 5. példa D. reakciólépése szerint állíthatjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 3 helyett 5 ekvivalens oxalil-kloridot alkalmazunk, továbbá az oxalil-kloridra vonatkoztatva 2 ekvivalens dimetilszulfoxidot használunk. A termelés 61%.
HU 210 647 Β
Vékonyrétegkromatográfiás analízis Rf: 0,48 (szilikagél, etilacetát/petroléter 2/8).
Elemanalízis a C43H49F2N3O7 képlet alapján: Számított: C: 68,15; H: 6,52; N: 5,54
Mért: C: 67,73; H: 6,44; N: 5,37.
A találmány szerinti vegyületek inhibitorok a retrovírus proteáz enzimekkel szemben, amelyek a replikációhoz szükségesek, különösen a HIV-1 és a HIV-2 vírus proteázaival szemben, és így alkalmasak a humán immunhiány vírus (HÍV) fertőzés kezelésére, ill. megelőzésére, valamint az ebből eredő patológiás helyzet kezelésére, amely például lehet a szerzett immunhiány betegség (AIDS) emlősökben, amelyek HÍV vírus fertőzést szenvedhetnek. Az AIDS kezelése a HÍV fertőzés megelőzése vagy a HÍV fertőzés kezelése nem limitáltan a HÍV fertőzés igen széles körének kezelése: amely lehet AIDS, ARC (AIDS kapcsolatos betegségek), amelyek lehetnek szimptómával, ill. szimptóma nélkül jelentkezők és a HÍV vírussal való fertőzés aktuális vagy potenciális veszélye. Például a találmány szerinti vegyületek alkalmasak a HÍV vírus fertőzés megelőzésére olyan esetben, amikor HÍV vírussal való érintkezés veszélye fennáll, például vértranszfúzió, véletlen tüszúrás vagy operáció közben a beteg vérével való érintkezés állhat fenn.
A találmány szerinti vegyületek, amelyek aszimmetrikus atomot tartalmaznak, racemát racém keverék, ill. egyes külön diasztereomer formában is létezhetnek, és ezeket a formákat mind beleértjük a találmány tárgykörébe.
A kezelés céljára a találmány szerinti vegyületek adagolhatok orális, parenterális (beleértve a szubkután injekció, az intravénás, intramuszkuláris, transzdermális, szegycsonton keresztüli injekciót vagy infúzió eljárásokat) úton, továbbá spré inhaláció vagy rektális úton dózisegység formában, amely szokásos nem toxikus gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokat, adalékanyagokat és kiszerelőanyagokat tartalmazhat.
Ebből eredően a találmány tárgya továbbá eljárás és gyógyszerkészítmény HÍV fertőzés és AIDS kezelésére. A kezelés során az ilyen kezelést igénylő betegnek gyógyszerkészítményt adagolnak, amely azzal jellemezhető, hogy gyógyszerészeti hordozóanyagot és a találmány szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazza.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények orálisan adagolható szuszpenzió vagy tabletta formájúak, nazálisán adagolható spré formájúak, steril injektálható készítmények, például steril injektálható vizes vagy olajos szuszpenziók vagy kúp formák lehetnek vagy ezeket adagolhatjuk transzdermális úton.
Amennyiben szuszpenzió készítményt adagolunk orálisan, a készítmény a gyógyszerészeti szakirodalomban leírt eljárások segítségével állítható elő és tartalmazhat mikrokristályos cellulóz töltőanyagot, alginsav vagy nátrium-alginát szuszpendálószert, metilcellulózt, mint viszkozitást javító adalékanyagot és édesítő/ízesítő szakirodalomban ismert anyagokat. Közvetlen hatóanyagkibocsátású tabletta készítmények esetében a készítmény tartalmazhat mikrokristályos cellulózt, dikalcium-foszfátot, keményítőt, magnézium-sztearátot és laktózt és/vagy más kiszerelőanyagokat, kötőanyagokat, töltőanyagokat, dezintegráló szereket, hígítóanyagokat és kenőanyagokat, amelyek a szakirodalomban ismertek.
Amennyiben a készítmény nazális aerosol vagy inhalációs formában adagolt, a készítmény a gyógyszerészeti szakirodalomban jól ismert eljárásokkal állítható elő és lehet fiziológiás sóoldatban készült oldat, amelynek készítésekor benzilalkoholt vagy más alkalmas tartósítóanyagot, abszorpciót segítő anyagokat, amelyek a biológiai felszívódást javítják, fluor-szénhidrogéneket és/vagy más oldó hatású vagy diszpergáló hatású szereket tartalmazhat, amelyek a szakirodalomban ismertek.
Az injektálható oldatok vagy szuszpenziók a szakirodalomban ismert eljárásokkal állíthatók elő. Ezekben alkalmazhatunk nem toxikus parenterálisan elfogadható hígítóanyagokat vagy oldószereket, mint például mannitolt, 1,3-butándiolt, vizet, Ringer oldatot vagy izotóniás nátrium-klorid oldatot, továbbá tartalmazhatnak alkalmas diszpergáló vagy nedvesítő szuszpendáló szereket, mint például steril nem fertőzött fixált olajokat, mint például szintetikus mono- vagy diglicerideket és zsírsavakat, például olaj savat.
Amennyiben az adagolás rektális úton történik, a kúp forma készítmény úgy állítható elő, hogy a hatóanyagot alkalmas nem irritáló hatású kiszerelőanyaggal, mint például kakaóvajjal, szintetikus glicerid-észterekkel vagy polietilén-glikolokkal elegyítjük, amelyek szobahőmérsékleten szilárd halmazállapotúak, azonban a rektális üregben megolvadnak és/vagy oldódnak, és így a hatóanyagok kibocsátják.
A dózis érték 0,02-5,0 vagy 10,0 g/nap lehet a fent jelölt betegségek kezelésében vagy megelőzésében, az orális dózisok 2-5-szörös mértékben nagyobbak. Például a HÍV fertőzés hatásosan kezelhető 10-50 mg találmány szerinti vegyület/kg testtömeg dózis adagolásával, amelyet 1-3 alkalom/nap gyakorisággal adagolunk. Természetesen ebbe beleértendő, hogy mindenegyes beteg esetében változhat az adott dózis érték, illetve a dózis adagolásának gyakorisága és ez függ számos faktortól, mint például az adott alkalmazott vegyület aktivitásától, ennek metabolitikus stabilitásától, illetve a vegyület hatásosságának időtartamától, továbbá a beteg testtömegétől, általános egészségügyi állapotától, nemétől, étkezési módjától, az adagolás módjától és idejétől, a kiválasztás sebességétől, a hatóanyag kombinációtól, az adott betegség súlyosságától és a beteg egyéb terápiáitól.
A találmány tárgya továbbá kombinációk alkalmazása, amelyekben HÍV proteáz-inhibitor hatású vegyületeket egy vagy több AIDS kezelésben alkalmazható szerrel együttesen adagolunk, amely lehet például jól ismert HIV-1 és HIV-2 vírusos fertőzések kezelésében alkalmazható vírusellenes szer, például AZT, PNPase inhibitorral együtt vagy anélkül vagy DDI és PNPase inhibitorral kapcsolt kezelésben.
A találmány szerinti vegyületek HIV-proteáz inhi15
HU 210 647 Β biáló hatását az alábbi közzétett eljárásokkal mutathatjuk ki.
Retrovírus enzim előállítás és
A proteáz inhibiálásának tesztvizsgálata
A) Retrovírus enzim előállítás
A rekombinációs proteázt úgy állítjuk elő, hogy a HÍV proteázt expresszáljuk E. Coli segítségével a C. Guénet és munkatársai Ezuropean Jomal of Pharmacology, Molecular Pharmacology Section, 172 (1989) 443-451 közleménye szerinti eljárással.
B) Rekombinációs vírus proteáz inhibiálás tesztvizsgálata
Szintetikus proteáz [Ratner L. és munkatársai, Natúré, 313, 277 (1985) közleményében leírt 69-167 aminosav szekvencia a nyíltláncú vázban és Merrifield szilárd fázisú szintézissel szintetizált] peptid szubsztráttal (Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-NHj 2 mg/ml a reakció beindításakor) történő reakciójának inhibiálását 50 mmol nátrium-acetát pH 5,5 1 órán át 30 °C hőmérsékleten végezzük. Különféle koncentrációjú inhibitor anyagot, amely 1,0 μΐ dimetil-szulfoxidban oldott, adagolunk 36 μΐ tesztvizsgálati oldathoz, majd a reakciót 4 μΐ (1,6 μg) szintetikus proteáz adagolásával indítjuk el. A reakciót 160 μΐ 12%-os ecetsav hozzáadásával állítjuk le. A reakcióban keletkezett termékeket nagynyomású folyadékkromatográfia (HPLC) segítségével választjuk el (VYDAC széles pórusú 5 cm C-l8 reverz fázisú oszlop, acetonitril gradiens eluens 0,1% trifluorecetsav tartalomig) egymástól. A reakció inhibiálásának mértékét az egyes termékek csúcsmagasságának alapján határozzuk meg. A termékek nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálata, amely termékeket független szintézissel állítunk elő, mennyiségi standard mintát szolgáltat, ill. megerősíti a termék összetételét.
A fent megadott eljárások alapján továbbá más ismert eljárások felhasználásával, valamint a fent leírt betegségek kezelésében hatásos jól ismert más vegyületek hatásával összehasonlítva úgy véljük, hogy egy megfelelő anyag áll rendelkezésre, mely a szakember által a találmány szerintieknek megfelelően felhasználható.
Mint ahogy ez általában a gyógyszerészeti iparban szokásos, bizonyos találmány szerinti vegyület alcsoportok előnyösebben alkalmazhatók. A találmány tárgykörén belül előnyös vegyületek azok, amelyekben az általános képletben R! jelentése benziloxi-csoport, vagy (3-piridil)-etil-csoport, P2 jelentése izopropil-csoport, ciklopentil-csoport, terc-butil-csoport, P] jelentése 4-benziloxi-benzil-csoport, 3-benziloxi-benzilcsoport, ahol R5 jelentése hidrogénatom, Rg jelentése benzilcsoport, CH2-piridil-csoport, vagy -CH(Y) (Z) általános képletű csoport, ahol Y és Z mindegyikének jelentése az általánosan megadott, azonban különösen amennyiben Y jelentése izopropilcsoport és előnyösen D konfigurációjú és amennyiben R5 jelentése hidrogénatomtól eltérő, előnyösen R5 jelentése metilcsoport, és Rg jelentése benzilcsoport. Előnyös találmány szerinti vegyületek az alábbi táblázatban bemutatott anyagok, továbbá a fenti példákban leírt anyagok, különösen az 1. példa terméke.
Rt p2 Pl Rs=H, Rg
benziloxi izopropil 3-(benziloxi)- benzil benzil
benziloxi t-butil 3-(benziloxi)- benzil benzil
(3-piridil)-etil izopropil 4-(benziloxi)- benzil -CH2-(3-piri- dil)
(3-píridíl)-etil izopropil 4-(benziloxi)- benzil -C2H5-(2-pi- ridil)
(3-piridil)-etil izopropil 4-(benziloxi)- benzil -CH2-(2-piri- dil)
Rí P2 Pi R5'R6
(3-piridil)-etil izopropil 4-(benziloxi)- benzil r5=ch3, Rg=benzil
(3-piridil)-etil ciklopentil 4-(benziloxi)- benzil r5=ch3, Rg=benzil
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (8)

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, hidrátjaik, izomerjeik, valamint gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására, ahol az általános képletben x értéke 0 vagy 1;
Pi jelentése (j) általános képletű csoport, melynél c értéke 1, 2 vagy 3, és R jelentése fenilcsoport;
P2 jelentése 1-6 szénatomszámú alkil-, ciklopentilvagy ciklohexil-csoport;
Rj jelentése benziloxi-, 1-6 szénatomszámú alkoxicsoport, vagy p-W-benziloxi- vagy PDL általános képletű csoport, melyeknél W jelentése nitrocsoport, és PDL jelentése -(CH2)a-2-, 3-, vagy 4-piridil-csoport, ahol a értéke 1, 2 vagy 3;
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámú alkilcsoport;
Rg jelentése benzilcsoport, fenetilcsoport,
-CH2Si(CH3)3 csoport PDL vagy -CH(Y) (Z) általános képletű csoport, melyeknél Y jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, és Z jelentése formilcsoport, vagy -(CH2)e-ÖR4 általános képletű csoport, ahol e értéke 1 vagy 2, R4 jelentése benzilcsoport; vagy
Rs ésRg jelentése hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt (c) képletű vagy (d) általános képletű csoport, ahol b értéke 0 vagy 1; azzal jellemezve, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben x, Rb P2, Pb R5 és Rg jelentése a tárgyi körben megadott, oxidálunk, és kívánt esetben a
HU 210 647 B kapott vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.
(Elsőbbsége: 1991. 12. 20.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben x jelentése 0 vagy 1;
Pl jelentése benziloxi-benzil-csoport;
P2 jelentése -CH(CH3)2, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport;
Rí jelentése benziloxi-csoport, terc-butoxi-csoport vagy -(CH2)a-2-, 3- vagy 4-piridil-csoport ahol a értéke 1 vagy 2;
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámú alkilcsoport;
R6 jelentése benzilcsoport vagy -CH2-Si-(CH3)3 csoport;
R5 és R6 jelentése a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt (c) képletű csoport azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
(Elsőbbsége: 1991.01. 02.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben x jelentése 1 és Pb P2, Rb R5, Rg jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
(Elsőbbsége: 1991. 12. 20.)
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben x jelentése 1, R3 jelentése benziloxi-csoport vagy (3-piridil)-etil-csoport, P2 jelentése izopropil-csoport, ciklopentil-csoport, vagy terc-butil-csoport, P! jelentése, 4-benziloxi-benzil-csoport, 3-benzil-oxi-benzil-csoport, amennyiben R5 jelentése hidrogénatom, Rg jelentése benzilcsoport, vagy CH(Y) (Z) általános képletű csoport, Y és Z jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kindulási vegyületeket alkalmazzuk.
(Elsőbbsége: 1991. 12. 20.)
5. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben Rj jelentése benziloxi-csoport, P2 jelentése izopropil-csoport, R5 jelentése hidrogénatom és Rg jelentése benzilcsoport P! és x jelentése a 4. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
(Elsőbbsége: 1991. 12. 20.)
6. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben Rí jelentése benziloxi-csoport, P2 jelentése izopropil-csoport, P! jelentése 4-benziloxi-benzil-csoport, R5 jelentése hidrogénatom, Rg jelentése benzilcsoport és x jelentése a 2. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kindulási vegyületeket alkalmazzuk.
(Elsőbbsége: 1991. 01. 02.)
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben R] jelentése benziloxi-csoport, P2 jelentése terc-butil-csoport, P, jelentése benziloxi-benzil-csoport, R5 jelentése hidrogénatom, Rg jelentése benzilcsoport és x jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kkindulási vegyületeket alkalmazzuk.
(Elsőbbsége: 1991. 12. 20.)
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás az N-{4-[N-(benziloxi-karbonil)-L-valil-amino]-2,2-difluor-1,3-dioxo5-(4-benziloxi-fenil)-pentil}-(O-benzil)-D-valinol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
(Elsőbbsége: 1991. 12. 20.)
8. Eljárás HÍV fertőzés kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet, valamely hidrátját, izomerjét, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóját, ahol az általános képletben x, Pb P2, Rb R5 és Rg az 1. igénypontban megadott, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU9301918A 1991-01-02 1991-12-20 Process for producing antiviral difluoro-statone derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU210647B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP91400005 1991-01-02
US08/788,098 US5716973A (en) 1991-01-02 1997-01-23 Anti-viral compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9301918D0 HU9301918D0 (en) 1993-12-28
HUT65739A HUT65739A (en) 1994-07-28
HU210647B true HU210647B (en) 1995-06-28

Family

ID=26129945

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9301918A HU210647B (en) 1991-01-02 1991-12-20 Process for producing antiviral difluoro-statone derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5716973A (hu)
EP (1) EP0565631B1 (hu)
JP (1) JP3198416B2 (hu)
AT (1) ATE143025T1 (hu)
AU (1) AU649766B2 (hu)
CA (1) CA2098020C (hu)
DE (1) DE69122266T2 (hu)
DK (1) DK0565631T3 (hu)
ES (1) ES2094344T3 (hu)
FI (1) FI106466B (hu)
GR (1) GR3021988T3 (hu)
HU (1) HU210647B (hu)
IE (1) IE75381B1 (hu)
IL (1) IL100477A (hu)
NO (1) NO180334C (hu)
NZ (1) NZ241099A (hu)
PT (1) PT99961B (hu)
WO (1) WO1992012123A1 (hu)
ZA (1) ZA9110141B (hu)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6071895A (en) * 1992-03-11 2000-06-06 Narhex Limited Polar-substituted hydrocarbons
CA2130754C (en) * 1992-03-11 2005-02-08 Damian W. Grobelny Amine derivatives of oxo- and hydroxy-substituted hydrocarbons
US5888992A (en) * 1992-03-11 1999-03-30 Narhex Limited Polar substituted hydrocarbons
ATE253050T1 (de) 1992-03-11 2003-11-15 Narhex Ltd Aminderivate von oxo- und hydroxy- substituierten kohlenwasserstoffen
US5559256A (en) * 1992-07-20 1996-09-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminediol protease inhibitors
US5939430A (en) * 1993-02-22 1999-08-17 Merrell Pharmaceuticals Inc. Combinations of retroviral inhibitors
GB9303518D0 (en) * 1993-02-22 1993-04-07 Merrell Dow Pharma Combinations of retroviral inhibitors
WO1995001958A1 (en) * 1993-07-08 1995-01-19 Merrell Pharmaceuticals Inc. Difluoro statone analogs
NZ271825A (en) * 1993-09-09 1997-11-24 Merrell Pharma Inc Difluoro statone derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
IL110898A0 (en) * 1993-09-10 1994-11-28 Narhex Australia Pty Ltd Polar-substituted hydrocarbons
US5977074A (en) * 1993-10-01 1999-11-02 Merrell Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of β-amyloid protein production
PT742791E (pt) * 1994-02-04 2001-06-29 Merrell Pharma Inc Derivados de difluorostatona macrolitica uteis como agentes antivirais
CA2195125C (en) * 1994-07-15 2003-12-16 Robert A. Farr Difluorostatone antiviral agents
US6114380A (en) * 1995-12-18 2000-09-05 Merrell Pharmaceuticals Inc. Difluoro statone analogs
NZ530051A (en) 2001-06-12 2006-12-22 Wellstat Therapeutics Corp Polycyclic oxy-aromatic acid derivatives for the treatment of metabolic disorders

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1171103A (en) * 1966-03-24 1969-11-19 Gas Council Hydrogenation of Hydrocarbons.
US5066643A (en) * 1985-02-19 1991-11-19 Sandoz Ltd. Fluorine and chlorine statine or statone containing peptides and method of use
CH672792A5 (hu) * 1985-02-19 1989-12-29 Sandoz Ag
WO1986006379A1 (en) * 1985-04-19 1986-11-06 The Upjohn Company Dihalo-statine substituted renin inhibitors
GB8619182D0 (en) * 1986-08-06 1986-09-17 Sandoz Ltd Peptides & derivatives
NZ223148A (en) * 1987-01-16 1989-10-27 Merrell Dow Pharma Peptide derivatives having peptidase inhibition activity
FR2614533A1 (fr) * 1987-04-23 1988-11-04 Sandoz Sa Nouveaux derives peptidiques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
GB2212158A (en) * 1987-12-15 1989-07-19 Sandoz Ltd Trialkylsilymethyl-substituted peptides; renin inhibitors
AU3964489A (en) * 1988-07-08 1990-02-05 Smithkline Beckman Corporation Retroviral protease binding peptides
IL90872A0 (en) * 1988-07-08 1990-02-09 Smithkline Beckman Corp Retroviral protease binding peptides
CA2010531A1 (en) * 1989-03-06 1990-09-06 Werner Neidhart Amino acid derivatives
US5151438A (en) * 1989-05-23 1992-09-29 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
KR100220876B1 (ko) * 1991-01-02 1999-10-01 슈테펜엘.네스비트 항 바이러스 화합물
WO1993019059A1 (en) * 1992-03-25 1993-09-30 Pfizer Limited Antiviral peptides
EP0641325B1 (en) * 1992-05-21 2001-03-07 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
JP3198416B2 (ja) 2001-08-13
FI932997A (fi) 1993-06-29
DE69122266D1 (de) 1996-10-24
CA2098020C (en) 2003-10-21
PT99961A (pt) 1993-01-29
HUT65739A (en) 1994-07-28
EP0565631B1 (en) 1996-09-18
NO180334C (no) 1997-04-02
AU9179091A (en) 1992-08-17
ATE143025T1 (de) 1996-10-15
CA2098020A1 (en) 1992-07-03
ZA9110141B (en) 1992-10-28
IE75381B1 (en) 1997-09-10
DK0565631T3 (da) 1996-10-07
NO932377D0 (no) 1993-06-29
WO1992012123A1 (en) 1992-07-23
PT99961B (pt) 1999-06-30
HU9301918D0 (en) 1993-12-28
IE914580A1 (en) 1992-07-15
EP0565631A1 (en) 1993-10-20
NO180334B (no) 1996-12-23
NO932377L (no) 1993-06-29
FI106466B (fi) 2001-02-15
DE69122266T2 (de) 1997-03-27
AU649766B2 (en) 1994-06-02
US5716973A (en) 1998-02-10
GR3021988T3 (en) 1997-03-31
ES2094344T3 (es) 1997-01-16
FI932997A0 (fi) 1993-06-29
JPH07502255A (ja) 1995-03-09
IL100477A (en) 1996-07-23
NZ241099A (en) 1994-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU674702B2 (en) N-(alkanoylamino-2-hydroxypropyl)-sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
HU210647B (en) Process for producing antiviral difluoro-statone derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPH10505576A (ja) 新規なｈｉｖプロテアーゼ阻害剤
FR2743562A1 (fr) Derives de n-(arylsulfonyl) aminoacides, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2778406A1 (fr) Derives d'alpha-cetoamides, procede pour leur preparation, preparations pharmaceutiques les contenant, et leur utilisation en tant que medicaments anti-viraux
DE60316683T2 (de) Phenylcyclohexylpropanolaminderivate, deren herstellung und therapeutsche anwendung
JPH07500604A (ja) 高血圧治療用エチルアラニンアミノジオール化合物
JPH0725732B2 (ja) 内部ラクタム環を有するｈｉｖプロテアーゼ阻害剤
JPH0741497A (ja) レトロ等立体性ジペプチド、その製造方法及び薬剤におけるレニン阻害剤としてのその使用
JPH05208947A (ja) Ｎ末端にポリエーテル置換基を有するｈｉｖプロテアーゼ抑制剤
KR100220876B1 (ko) 항 바이러스 화합물
CA2166693C (en) Difluoro statone analogs
AU683927B2 (en) Difluoro statone antiviral analogs
JP2000509389A (ja) Ａｉｄｓの治療に有効なｈｉｖプロテアーゼインヒビター
KR100367379B1 (ko) 항바이러스제로유용한마크로시클릭디플루오로스타톤유도체
CA2249786C (en) Difluoro statone analogs
CA2267657A1 (en) Hydroxyphenyl derivatives with hiv integrase inhibitory properties

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee