JPH05170768A - レニン阻害性を有する複素環式化合物およびその製法 - Google Patents
レニン阻害性を有する複素環式化合物およびその製法Info
- Publication number
- JPH05170768A JPH05170768A JP4160477A JP16047792A JPH05170768A JP H05170768 A JPH05170768 A JP H05170768A JP 4160477 A JP4160477 A JP 4160477A JP 16047792 A JP16047792 A JP 16047792A JP H05170768 A JPH05170768 A JP H05170768A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- group
- pyridyl
- hydrogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 式（Ｉ）
【化１】
〔式中、Ｒ1は、例えばプロピルおよびイソブチルであ
り Ｒ2は、例えばフェニルまたはピリジルであり Ｒ3は、例えば水素であり Ｒ4は、例えばシクロヘキシルメチルであり Ｒ5は、例えば水素またはヒドロキシルであり Ｒ6は、式（II） (ＣＨ2)s−ＣＨＲ7−Ｚ （II） （式中、Ｒ7は、例えば水素であり、Ｚは５〜７−員の
複素環式環でありそしてｓは０、１、２、３または４で
ある）の基である〕の複素環式化合物に関する。 【効果】 本化合物は、強力なレニン−阻害作用を有す
る。
り Ｒ2は、例えばフェニルまたはピリジルであり Ｒ3は、例えば水素であり Ｒ4は、例えばシクロヘキシルメチルであり Ｒ5は、例えば水素またはヒドロキシルであり Ｒ6は、式（II） (ＣＨ2)s−ＣＨＲ7−Ｚ （II） （式中、Ｒ7は、例えば水素であり、Ｚは５〜７−員の
複素環式環でありそしてｓは０、１、２、３または４で
ある）の基である〕の複素環式化合物に関する。 【効果】 本化合物は、強力なレニン−阻害作用を有す
る。
Description
【０００１】ＥＰ−Ａ ３７０ ４５４、ＥＰ−Ａ ３７
３ ４９７、ＥＰ−Ａ ３９４ ８５３およびＥＰ−Ａ ４
１７ ６９８は、レニン−阻害作用を有するＣ−末端複
素環式置換分を有するアミノジオール誘導体を開示して
いる。ＥＰ−Ａ ３６９ ７４３および J. Med. Chem. 3
3(1990), 2326-2334、J. Med. Chem. 33(1990),2335-23
42および J. Med. Chem. 34(1991), 151-157は、アルキ
ルアミノ架橋を経て結合された２個の複素環式系を含有
するアルキルアルコールおよびスタチン誘導体を開示し
ている。
３ ４９７、ＥＰ−Ａ ３９４ ８５３およびＥＰ−Ａ ４
１７ ６９８は、レニン−阻害作用を有するＣ−末端複
素環式置換分を有するアミノジオール誘導体を開示して
いる。ＥＰ−Ａ ３６９ ７４３および J. Med. Chem. 3
3(1990), 2326-2334、J. Med. Chem. 33(1990),2335-23
42および J. Med. Chem. 34(1991), 151-157は、アルキ
ルアミノ架橋を経て結合された２個の複素環式系を含有
するアルキルアルコールおよびスタチン誘導体を開示し
ている。
【０００２】驚くべきことには、アルキルアミノ架橋を
経て結合された２個の複素環式系を含有するある化合物
は、生体内における実質的に改善された作用および胃腸
管内におけるかなり強化された吸収を有する非常に活性
なそして高度に特異的なレニン阻害剤であるということ
が見出された。
経て結合された２個の複素環式系を含有するある化合物
は、生体内における実質的に改善された作用および胃腸
管内におけるかなり強化された吸収を有する非常に活性
なそして高度に特異的なレニン阻害剤であるということ
が見出された。
【０００３】それ故に、本発明は、式Ｉ
【化４】 の複素環式化合物およびその生理学的に許容し得る塩に
関するものである。
関するものである。
【０００４】上記式において、Ｒ1は、（Ｃ1〜Ｃ8）−
アルキルまたはフェニルであり、Ｒ2は、フェニルまた
はピリジル〔ピリジル基は場合によっては（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルキル置換分を有していてもよい〕であり、Ｒ
3は、水素または式Ｑ−Ａ〔式中、Ｑはピリジル、イミ
ダゾリル、チアゾリルおよびピラゾリルでありそしてＡ
はメチレンまたはエチレンである〕の基であり、Ｒ
4は、水素、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−
シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ
1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールまたは
（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルで
あり、Ｒ5は、水素、(Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、(Ｃ6〜
Ｃ12）−アリール、（Ｃ6〜Ｃ 12）−アリール−（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシルまたはアミノであり、Ｒ
6は、式（II） (ＣＨ2)s−ＣＨＲ7−Ｚ （II） 〔式中、Ｒ7は水素、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルチオ、
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、アジド
またはハロゲンであり、Ｚは５−員〜７−員の複素環式
環（該環はベンゾ−縮合されていてもよく、芳香族性で
あってもよく、部分的に水素添加されていてもよくまた
は完全に水素添加されていてもよいそして該環は異種原
子としてＮ、Ｏ、Ｓ、ＮＯ、ＳＯ、ＳＯ2からなる群か
らの１個または２個の同一または異なる基を含有してい
てもよくそして該環は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、アリ
ル、（Ｃ 1〜Ｃ4）−アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲ
ン、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル
アミノおよびＣＦ3からなる系からの１個または２個の
同一または異なる基により置換されていてもよい）であ
り、そしてｓは０、１、２、３または４である〕の基で
ある。
アルキルまたはフェニルであり、Ｒ2は、フェニルまた
はピリジル〔ピリジル基は場合によっては（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルキル置換分を有していてもよい〕であり、Ｒ
3は、水素または式Ｑ−Ａ〔式中、Ｑはピリジル、イミ
ダゾリル、チアゾリルおよびピラゾリルでありそしてＡ
はメチレンまたはエチレンである〕の基であり、Ｒ
4は、水素、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−
シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ
1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールまたは
（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルで
あり、Ｒ5は、水素、(Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、(Ｃ6〜
Ｃ12）−アリール、（Ｃ6〜Ｃ 12）−アリール−（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシルまたはアミノであり、Ｒ
6は、式（II） (ＣＨ2)s−ＣＨＲ7−Ｚ （II） 〔式中、Ｒ7は水素、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルチオ、
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、アジド
またはハロゲンであり、Ｚは５−員〜７−員の複素環式
環（該環はベンゾ−縮合されていてもよく、芳香族性で
あってもよく、部分的に水素添加されていてもよくまた
は完全に水素添加されていてもよいそして該環は異種原
子としてＮ、Ｏ、Ｓ、ＮＯ、ＳＯ、ＳＯ2からなる群か
らの１個または２個の同一または異なる基を含有してい
てもよくそして該環は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、アリ
ル、（Ｃ 1〜Ｃ4）−アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲ
ン、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル
アミノおよびＣＦ3からなる系からの１個または２個の
同一または異なる基により置換されていてもよい）であ
り、そしてｓは０、１、２、３または４である〕の基で
ある。
【０００５】この点に関して好ましい化合物は、式
（Ｉ）において、Ｒ4がイソブチル、ベンジルまたはシ
クロヘキシルメチルであり、Ｒ5が水素、（Ｃ1〜Ｃ5）
−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）−アリール、（Ｃ6〜Ｃ1 0）
−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたはヒドロキシ
ルであり、Ｒ6が式II〔式中、Ｒ7は水素、（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、ヒド
ロキシル、アジドまたはハロゲンであり、ｓは０、１ま
たは２でありそしてＺはピロリル、フリル、チエニル、
イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリ
ル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリ
ル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、β−カ
ルボリニルまたはこれの基のベンゾ−縮合、シクロペン
タ−縮合、シクロヘキサ−縮合またはシクロヘプタ−縮
合した誘導体からなる群からのヘテロアリール基であ
る〕の基であり、そして他の基が請求項１に記載した通
りである、複素環式化合物およびその生理学的に許容し
得る塩である。
（Ｉ）において、Ｒ4がイソブチル、ベンジルまたはシ
クロヘキシルメチルであり、Ｒ5が水素、（Ｃ1〜Ｃ5）
−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）−アリール、（Ｃ6〜Ｃ1 0）
−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたはヒドロキシ
ルであり、Ｒ6が式II〔式中、Ｒ7は水素、（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、ヒド
ロキシル、アジドまたはハロゲンであり、ｓは０、１ま
たは２でありそしてＺはピロリル、フリル、チエニル、
イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリ
ル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリ
ル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、β−カ
ルボリニルまたはこれの基のベンゾ−縮合、シクロペン
タ−縮合、シクロヘキサ−縮合またはシクロヘプタ−縮
合した誘導体からなる群からのヘテロアリール基であ
る〕の基であり、そして他の基が請求項１に記載した通
りである、複素環式化合物およびその生理学的に許容し
得る塩である。
【０００６】式（Ｉ）の非常に特に好ましい化合物は、
Ｒ1がメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチ
ル、ｉ−ブチルまたはペンチルであり、Ｒ2がフェニル
または３−ピリジル〔ピリジル基は場合によってはメチ
ルまたはエチル置換分を有していてもよい〕であり、Ｒ
4がイソブチル、ベンジルまたはシクロヘキシルメチル
であり、Ｒ5が水素またはヒドロキシルであり、Ｒ6が式
II〔式中、Ｒ7は水素または弗素であり、Ｚは、２−、
３−または４−ピリジル基、２−、４−または５−イミ
ダゾリル基または２−オキサゾリニル基であって、該複
素環は、それぞれ、メチル、エチル、プロピル、アリ
ル、弗素、塩素、臭素、ＣＦ3およびメトキシからなる
系からの１個または２個の同一または異なる基により置
換されていてもよくそしてｓは０、１または２である〕
の基である化合物である。
Ｒ1がメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチ
ル、ｉ−ブチルまたはペンチルであり、Ｒ2がフェニル
または３−ピリジル〔ピリジル基は場合によってはメチ
ルまたはエチル置換分を有していてもよい〕であり、Ｒ
4がイソブチル、ベンジルまたはシクロヘキシルメチル
であり、Ｒ5が水素またはヒドロキシルであり、Ｒ6が式
II〔式中、Ｒ7は水素または弗素であり、Ｚは、２−、
３−または４−ピリジル基、２−、４−または５−イミ
ダゾリル基または２−オキサゾリニル基であって、該複
素環は、それぞれ、メチル、エチル、プロピル、アリ
ル、弗素、塩素、臭素、ＣＦ3およびメトキシからなる
系からの１個または２個の同一または異なる基により置
換されていてもよくそしてｓは０、１または２である〕
の基である化合物である。
【０００７】式（Ｉ）の化合物中のキラルティー中心
は、ＲまたはＳ配置を有す。
は、ＲまたはＳ配置を有す。
【０００８】“アリール”なる用語は、例えば、フェニ
ル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルなど
のような１個または２個以上の芳香族環を有する一環式
または二環式炭化水素環系を意味する。さらに、アリー
ル基は、置換されていないかまたは相互に独立して（Ｃ
1〜Ｃ7）−アルキル、ハロゲノアルキル、アルコキシ、
アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ
ル、ハロゲン、メルカプト、ニトロ、ホルミル、カルボ
キシルおよびカルバモイルなどである１、２または３個
の置換分により置換されている。ハロゲンは、弗素、塩
素、臭素または沃素である。
ル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルなど
のような１個または２個以上の芳香族環を有する一環式
または二環式炭化水素環系を意味する。さらに、アリー
ル基は、置換されていないかまたは相互に独立して（Ｃ
1〜Ｃ7）−アルキル、ハロゲノアルキル、アルコキシ、
アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ
ル、ハロゲン、メルカプト、ニトロ、ホルミル、カルボ
キシルおよびカルバモイルなどである１、２または３個
の置換分により置換されている。ハロゲンは、弗素、塩
素、臭素または沃素である。
【０００９】（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキルは、１〜１０個
の炭素原子を有するアルキル基または相当する不飽和基
を意味する。この基は、直鎖状であっても分枝鎖状であ
ってもよい。相当する説明は、例えばアルコキシ、アル
キルチオ、アルキルアミノ、アルカノイルおよびアルア
ルキルのようなアルキルから誘導された基にも適用され
る。
の炭素原子を有するアルキル基または相当する不飽和基
を意味する。この基は、直鎖状であっても分枝鎖状であ
ってもよい。相当する説明は、例えばアルコキシ、アル
キルチオ、アルキルアミノ、アルカノイルおよびアルア
ルキルのようなアルキルから誘導された基にも適用され
る。
【００１０】（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルは、好まし
くはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル
を意味する。これらの環式基が１個より多くの置換分を
有する場合は、これらは相互に関してシスおよびトラン
スであることができる。
くはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル
を意味する。これらの環式基が１個より多くの置換分を
有する場合は、これらは相互に関してシスおよびトラン
スであることができる。
【００１１】基Ｚは、例えばピロリル、フリル、チエニ
ル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾ
リル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリ
ル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、β−カ
ルボリニルまたはこれらの基のベンゾ−縮合、シクロペ
ンタ−縮合、シクロヘキサ−縮合またはシクロヘプタ−
縮合誘導体のようなヘテロアリール基である。この複素
環は、窒素原子上においてオキシド、（Ｃ1〜Ｃ6）−ア
ルキル、好ましくはメチルまたはエチル、フェニルまた
はフェニル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、例えばベンジル
によってそして（または）１個または２個以上の炭素原
子上において（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、例えばメチル、
フェニル、フェニル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、例えば
ベンジル、ハロゲン、例えば塩素、ヒドロキシル、（Ｃ
1〜Ｃ4）−アルコキシ、例えばメトキシ、フェニル−
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、例えばベンジルオキシまた
はオキソによって、３個までの置換分により置換されて
いてもよくそしてまた部分的に飽和であってもよい。Ｚ
は、好ましくは、次の基の１種を意味する。２−または
３−ピロリル、フェニルピロリル、例えば４−または５
−フェニル−２−ピロリル、２−フリル、２−チエニ
ル、４−イミダゾリル、メチルイミダゾリル、例えば１
−メチル−２−、−４−または−５−イミダゾリル、
１,３−チアゾール−２−イル、２−、３−または４−
ピリジル、２−、３−または−４−ピリジル１−オキシ
ド、２−ピラジニル、２−、４−または５−ピリミジ
ル、２−、３−または５−インドリル、置換された２−
インドリル、例えば１−メチル、５−メチル−、５−メ
トキシ−、５−ベンジルオキシ−、５−クロロ−または
４,５−ジメチル−２−インドリル、１−ベンジル−２
−または−３−インドリル、４,５,６,７−テトラヒド
ロ−２−インドリル、シクロヘプタ〔ｂ〕−５−ピロリ
ル、２−、３−または４−キノリル、４−ヒドロキシ−
２−キノリル、１−、３−または４−イソキノリル、１
−オキソ−１,２−ジヒドロ−３−イソキノリル、２−
キノキサリニル、２−ベンゾフラニル、２−ベンゾキサ
ロリル、２−ベンゾチアゾリル、ベンゾ〔ｅ〕−２−イ
ンドリルまたはβ−カルボリン−３−イル。
ル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾ
リル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリ
ル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、β−カ
ルボリニルまたはこれらの基のベンゾ−縮合、シクロペ
ンタ−縮合、シクロヘキサ−縮合またはシクロヘプタ−
縮合誘導体のようなヘテロアリール基である。この複素
環は、窒素原子上においてオキシド、（Ｃ1〜Ｃ6）−ア
ルキル、好ましくはメチルまたはエチル、フェニルまた
はフェニル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、例えばベンジル
によってそして（または）１個または２個以上の炭素原
子上において（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、例えばメチル、
フェニル、フェニル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、例えば
ベンジル、ハロゲン、例えば塩素、ヒドロキシル、（Ｃ
1〜Ｃ4）−アルコキシ、例えばメトキシ、フェニル−
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、例えばベンジルオキシまた
はオキソによって、３個までの置換分により置換されて
いてもよくそしてまた部分的に飽和であってもよい。Ｚ
は、好ましくは、次の基の１種を意味する。２−または
３−ピロリル、フェニルピロリル、例えば４−または５
−フェニル−２−ピロリル、２−フリル、２−チエニ
ル、４−イミダゾリル、メチルイミダゾリル、例えば１
−メチル−２−、−４−または−５−イミダゾリル、
１,３−チアゾール−２−イル、２−、３−または４−
ピリジル、２−、３−または−４−ピリジル１−オキシ
ド、２−ピラジニル、２−、４−または５−ピリミジ
ル、２−、３−または５−インドリル、置換された２−
インドリル、例えば１−メチル、５−メチル−、５−メ
トキシ−、５−ベンジルオキシ−、５−クロロ−または
４,５−ジメチル−２−インドリル、１−ベンジル−２
−または−３−インドリル、４,５,６,７−テトラヒド
ロ−２−インドリル、シクロヘプタ〔ｂ〕−５−ピロリ
ル、２−、３−または４−キノリル、４−ヒドロキシ−
２−キノリル、１−、３−または４−イソキノリル、１
−オキソ−１,２−ジヒドロ−３−イソキノリル、２−
キノキサリニル、２−ベンゾフラニル、２−ベンゾキサ
ロリル、２−ベンゾチアゾリル、ベンゾ〔ｅ〕−２−イ
ンドリルまたはβ−カルボリン−３−イル。
【００１２】部分的に水素添加されたまたは完全に水素
添加された複素環式環は、例えばジヒドロピリジニル、
ピロリジニル、例えば２−、３−または４−Ｎ−メチル
−ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホ
リノ、チオモルホリノまたはテトラヒドロチエニルであ
る。
添加された複素環式環は、例えばジヒドロピリジニル、
ピロリジニル、例えば２−、３−または４−Ｎ−メチル
−ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホ
リノ、チオモルホリノまたはテトラヒドロチエニルであ
る。
【００１３】式（Ｉ）の化合物の塩は、特に医薬的に利
用し得る非毒性の塩を意味する。
用し得る非毒性の塩を意味する。
【００１４】この型の塩は、例えば酸性基、例えばカル
ボキシルを含有する式（Ｉ）の化合物とアルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属、例えばＮａ、Ｋ、ＭｇおよびＣ
ａおよび生理学的に許容し得る有機アミン、例えばトリ
エチルアミンとによって形成される。
ボキシルを含有する式（Ｉ）の化合物とアルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属、例えばＮａ、Ｋ、ＭｇおよびＣ
ａおよび生理学的に許容し得る有機アミン、例えばトリ
エチルアミンとによって形成される。
【００１５】塩基性基例えばアミノ基またはグアニジノ
基を含有する式（Ｉ）の化合物は、無機酸、例えば塩
酸、硫酸または燐酸および有機カルボン酸またはスルホ
ン酸、例えば酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、
フマール酸、酒石酸またはｐ−トルエンスルホン酸と塩
を形成する。
基を含有する式（Ｉ）の化合物は、無機酸、例えば塩
酸、硫酸または燐酸および有機カルボン酸またはスルホ
ン酸、例えば酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、
フマール酸、酒石酸またはｐ−トルエンスルホン酸と塩
を形成する。
【００１６】さらに本発明は、末端カルボキシル基を有
するフラグメントまたはその反応性誘導体を、遊離アミ
ノ基を有する相当するフラグメントに結合させ、必要に
応じて、他の官能基を保護するために一時的に導入され
た保護基を除去し、そして必要に応じて、この方法で得
られた化合物を生理学的に許容し得る塩に変換すること
からなる式（Ｉ）の化合物の製法に関するものである。
するフラグメントまたはその反応性誘導体を、遊離アミ
ノ基を有する相当するフラグメントに結合させ、必要に
応じて、他の官能基を保護するために一時的に導入され
た保護基を除去し、そして必要に応じて、この方法で得
られた化合物を生理学的に許容し得る塩に変換すること
からなる式（Ｉ）の化合物の製法に関するものである。
【００１７】末端カルボキシル基を有する式（Ｉ）の化
合物のフラグメントは、次式（III）を有する：
合物のフラグメントは、次式（III）を有する：
【化５】
【００１８】末端アミノ基を有する式(Ｉ)の化合物のフ
ラグメントは、次式(IV)を有する:
ラグメントは、次式(IV)を有する:
【化６】
【００１９】アミド結合を形成させるのに適した方法
は、例えば Houben-Weyl, Methoden der organischen C
hmie〔Methods of Organic Chemistry〕, volume 15/2,
Bodanszky 等、Peptide Synthesis, 2nd ed. (Wiley
＆ Sons；New York, 1976）または Gross, Meienhofer,
The Peptides-Analysis, Synthesis, Biology(Academi
cPress, New York 1979）に記載されている。
は、例えば Houben-Weyl, Methoden der organischen C
hmie〔Methods of Organic Chemistry〕, volume 15/2,
Bodanszky 等、Peptide Synthesis, 2nd ed. (Wiley
＆ Sons；New York, 1976）または Gross, Meienhofer,
The Peptides-Analysis, Synthesis, Biology(Academi
cPress, New York 1979）に記載されている。
【００２０】好ましくは、次の方法が使用される。エス
テル成分としてＮ−ヒドロキシサクシンイミドまたは１
−ヒドロキシベンゾトリアゾールを使用する活性エステ
ル法、ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボ
ジイミドまたはプロパン−ホスホン酸無水物またはメチ
ルエチルホスフィン酸無水物を使用するカップリングお
よび塩化ピバロイルとの混合無水物法（M. Zaoral, Col
l. Czech. Chem. Commun., 1962, 27, 1273）。反応
は、好ましくは−２０℃と反応混合物の沸点との間の温
度で不活性の溶剤または溶剤の混合物中で実施される。
テル成分としてＮ−ヒドロキシサクシンイミドまたは１
−ヒドロキシベンゾトリアゾールを使用する活性エステ
ル法、ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボ
ジイミドまたはプロパン−ホスホン酸無水物またはメチ
ルエチルホスフィン酸無水物を使用するカップリングお
よび塩化ピバロイルとの混合無水物法（M. Zaoral, Col
l. Czech. Chem. Commun., 1962, 27, 1273）。反応
は、好ましくは−２０℃と反応混合物の沸点との間の温
度で不活性の溶剤または溶剤の混合物中で実施される。
【００２１】式（III）のカルボン酸は、R.H. Bradburg
等(EP-A-369 743)、D.A. Roberts等（J. Med. Chem. 3
3(1990), 2326-2334)、R.H. Bradburg 等（J. Med. Che
m.33(1990), 2335-2342）および R.H. Bradburg 等（J.
Med. Chem. 34(1991), 151-157）の方法により製造さ
れる。
等(EP-A-369 743)、D.A. Roberts等（J. Med. Chem. 3
3(1990), 2326-2334)、R.H. Bradburg 等（J. Med. Che
m.33(1990), 2335-2342）および R.H. Bradburg 等（J.
Med. Chem. 34(1991), 151-157）の方法により製造さ
れる。
【００２２】出発化合物として使用される式(IV)(式
中、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は上述した通りである）の光学
的に活性なアミンの製造は、不斉中心が保持された光学
的に活性なα−アミノ酸から出発する。この目的のため
に、Ｎ−保護されたアミノアルデヒドを既知の方法で製
造しそしてアルドール−類似付加において相当するヘテ
ロアリールアルキル構成ブロックにカップリングさせそ
してＮ−保護基の除去後、式（IV）のアミノアルコール
を得る。Ｒ5＝ＯＨである場合は、同様に、Ｎ−保護さ
れたアミノアルデヒドを出発物質として使用しそして例
えば不飽和化合物のアルドール−類似付加、適当な保護
基の導入および次のエポキシ化により必要な中間体に変
換する。ＯＨ−結合中心に関するジアステレオマーの混
合物が得られそしてそれ自体既知の方法で、例えば分別
結晶またはクロマトグラフィーにより分離される。ジア
ステレオマー純度は、例えばＨＰＬＣにより検査され
る。エナンチオマー純度は、既知の方法で、例えばモッ
シャー誘導体に変換することにより検査することができ
る〔H.S. Mosher 等，J. Org. Chem. 34(1969)2543〕。
中、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は上述した通りである）の光学
的に活性なアミンの製造は、不斉中心が保持された光学
的に活性なα−アミノ酸から出発する。この目的のため
に、Ｎ−保護されたアミノアルデヒドを既知の方法で製
造しそしてアルドール−類似付加において相当するヘテ
ロアリールアルキル構成ブロックにカップリングさせそ
してＮ−保護基の除去後、式（IV）のアミノアルコール
を得る。Ｒ5＝ＯＨである場合は、同様に、Ｎ−保護さ
れたアミノアルデヒドを出発物質として使用しそして例
えば不飽和化合物のアルドール−類似付加、適当な保護
基の導入および次のエポキシ化により必要な中間体に変
換する。ＯＨ−結合中心に関するジアステレオマーの混
合物が得られそしてそれ自体既知の方法で、例えば分別
結晶またはクロマトグラフィーにより分離される。ジア
ステレオマー純度は、例えばＨＰＬＣにより検査され
る。エナンチオマー純度は、既知の方法で、例えばモッ
シャー誘導体に変換することにより検査することができ
る〔H.S. Mosher 等，J. Org. Chem. 34(1969)2543〕。
【００２３】Ｎ−保護されたアミノアルデヒドは、B. C
astro 等（Synthesis 1983, 676）の方法により製造さ
れる。
astro 等（Synthesis 1983, 676）の方法により製造さ
れる。
【００２４】Ｎ−保護されたアミノアルデヒド（好まし
くは、Ｎ−第３ブチルオキシカルボニルおよびベンジル
オキシカルボニル保護基）に対するアルドール−類似付
加は、塩基に不活性である溶剤、例えばエーテル、ＴＨ
Ｆ、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはジメトキシエタ
ン中において実施される。
くは、Ｎ−第３ブチルオキシカルボニルおよびベンジル
オキシカルボニル保護基）に対するアルドール−類似付
加は、塩基に不活性である溶剤、例えばエーテル、ＴＨ
Ｆ、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはジメトキシエタ
ン中において実施される。
【００２５】ヘテロアリールアルキル成分の脱プロトン
化に対して使用される塩基は、アルカリ金属アルコレー
ト、例えばカリウム第３ブチレート、ナトリウムメチレ
ート、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム
または水素化カリウム、有機金属塩基、例えばｎ−ブチ
ルリチウム、s−ブチルリチウム、メチルリチウムまた
はフェニルリチウム、ナトリウムアミドおよび有機窒素
塩基のアルカリ金属塩、例えばリチウムジイソプロピル
アミドである。
化に対して使用される塩基は、アルカリ金属アルコレー
ト、例えばカリウム第３ブチレート、ナトリウムメチレ
ート、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム
または水素化カリウム、有機金属塩基、例えばｎ−ブチ
ルリチウム、s−ブチルリチウム、メチルリチウムまた
はフェニルリチウム、ナトリウムアミドおよび有機窒素
塩基のアルカリ金属塩、例えばリチウムジイソプロピル
アミドである。
【００２６】保護基の導入および除去のような式（Ｉ）
の化合物の製造前および製造後の必要な操作は、文献か
ら既知でありそして例えば T.W. Greene, “Protective
Groups Synthesis" に記載されている。塩−形成基と
の式（Ｉ）の化合物の塩は、それ自体既知の方法で、例
えば塩基性基を有する式（Ｉ）の化合物を化学量論的な
量の適当な酸と反応させることにより製造される。
の化合物の製造前および製造後の必要な操作は、文献か
ら既知でありそして例えば T.W. Greene, “Protective
Groups Synthesis" に記載されている。塩−形成基と
の式（Ｉ）の化合物の塩は、それ自体既知の方法で、例
えば塩基性基を有する式（Ｉ）の化合物を化学量論的な
量の適当な酸と反応させることにより製造される。
【００２７】立体異性体の混合物、特にラセミカルボン
酸誘導体を使用したときに生成されるジアステレオマー
の混合物は、それ自体既知の方法で、例えば分別結晶ま
たはクロマトグラフィーにより分離することができる。
酸誘導体を使用したときに生成されるジアステレオマー
の混合物は、それ自体既知の方法で、例えば分別結晶ま
たはクロマトグラフィーにより分離することができる。
【００２８】本発明の式（Ｉ）の化合物は、酵素−阻害
性を有す。特に、これらの化合物は、天然酵素レニンの
作用を阻害する。レニンは種々な刺激（血液容量不足、
ナトリウム欠乏、β−レセプター刺激）の結果として腎
の旁糸球体細胞により血液流れに分泌されるアスパルチ
ルプロテアーゼの級からの蛋白分解酵素である。このレ
ニンは、肝臓により分泌されるアンジオテンシノゲンか
らデカペプチドのアンジオテンシンＩを生成する。アン
ジオテンシンＩは、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣ
Ｅ）によって、アンジオテンシンIIに変換される。アン
ジオテンシンIIは、血管収縮により直接血圧を増大する
ので、血圧の調節に本質的な役割を果す。さらに、アン
ジオテンシンIIは、副腎からのアルドステロンの分泌を
刺激そしてこの方法において、ナトリウム排泄の阻止に
より細胞外液容量を増大する。これは、血圧の増大に寄
与する。レニンの酵素活性の阻害剤は、アンジオテンシ
ンＩの形成を減少し、そしてこれは結果としてアンジオ
テンシンIIの形成を減少する。この活性ペプチドホルモ
ンの濃度の低下は、レニン阻害剤の血圧低下作用の直接
的な理由である。
性を有す。特に、これらの化合物は、天然酵素レニンの
作用を阻害する。レニンは種々な刺激（血液容量不足、
ナトリウム欠乏、β−レセプター刺激）の結果として腎
の旁糸球体細胞により血液流れに分泌されるアスパルチ
ルプロテアーゼの級からの蛋白分解酵素である。このレ
ニンは、肝臓により分泌されるアンジオテンシノゲンか
らデカペプチドのアンジオテンシンＩを生成する。アン
ジオテンシンＩは、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣ
Ｅ）によって、アンジオテンシンIIに変換される。アン
ジオテンシンIIは、血管収縮により直接血圧を増大する
ので、血圧の調節に本質的な役割を果す。さらに、アン
ジオテンシンIIは、副腎からのアルドステロンの分泌を
刺激そしてこの方法において、ナトリウム排泄の阻止に
より細胞外液容量を増大する。これは、血圧の増大に寄
与する。レニンの酵素活性の阻害剤は、アンジオテンシ
ンＩの形成を減少し、そしてこれは結果としてアンジオ
テンシンIIの形成を減少する。この活性ペプチドホルモ
ンの濃度の低下は、レニン阻害剤の血圧低下作用の直接
的な理由である。
【００２９】レニン阻害剤の活性度は、試験管内試験に
より検査することができる。この点に関して、種々な系
（ヒト血漿、精製ヒトレニン）においてアンジオテンシ
ンＩの形成の減少が測定される。
より検査することができる。この点に関して、種々な系
（ヒト血漿、精製ヒトレニン）においてアンジオテンシ
ンＩの形成の減少が測定される。
【００３０】１． 試験の原理 例えば、レニンおよびアンジオテンシノゲンを含有する
ヒト血漿を、試験される化合物と一緒に３７℃で培養す
る。この過程において、アンジオテンシンＩがレニンの
作用によりアンジオテンシノゲンから生成されそしてそ
の結果アンジオテンシンＩを商業的に入手できる放射免
疫測定法で測定することができる。このアンジオテンシ
ン放出はレニン阻害剤により阻害される。
ヒト血漿を、試験される化合物と一緒に３７℃で培養す
る。この過程において、アンジオテンシンＩがレニンの
作用によりアンジオテンシノゲンから生成されそしてそ
の結果アンジオテンシンＩを商業的に入手できる放射免
疫測定法で測定することができる。このアンジオテンシ
ン放出はレニン阻害剤により阻害される。
【００３１】２． 血漿の入手 血液を、ボランテアー患者〔１人当り約０.５リツト
ル；Bluko sampler（ASIDBonzund Sohn, Unterschleiβ
heim により供給）〕から得そして氷中で冷却しながら
部分的に排気されたびんに集める。ＥＤＴＡ（最終濃度
１０mM）の添加によって、凝血を防止する。遠心分離
（ＨＳ４ローター(Sorvall)，３,５００rpm，０〜４
℃，１５分；必要に応じ反復）後、血漿を注意深くピペ
ットで除去しそして適当な量で−３０℃で凍結する。十
分に高いレニン活性を有する血漿のみを、試験に対して
使用する。低いレニン活性を有する血漿は、冷時処理
（−４℃，３日）により活性化（プロレニン→レニン）
する。
ル；Bluko sampler（ASIDBonzund Sohn, Unterschleiβ
heim により供給）〕から得そして氷中で冷却しながら
部分的に排気されたびんに集める。ＥＤＴＡ（最終濃度
１０mM）の添加によって、凝血を防止する。遠心分離
（ＨＳ４ローター(Sorvall)，３,５００rpm，０〜４
℃，１５分；必要に応じ反復）後、血漿を注意深くピペ
ットで除去しそして適当な量で−３０℃で凍結する。十
分に高いレニン活性を有する血漿のみを、試験に対して
使用する。低いレニン活性を有する血漿は、冷時処理
（−４℃，３日）により活性化（プロレニン→レニン）
する。
【００３２】３． 試験操作 アンジオテンシンＩを、Renin-MaiaR キット（Serono D
iagnostics S.A., Coinsins, Switzerland）を使用して
測定する。血漿を、次の培養混合物を使用して本明細書
に示した指示に従って培養する。
iagnostics S.A., Coinsins, Switzerland）を使用して
測定する。血漿を、次の培養混合物を使用して本明細書
に示した指示に従って培養する。
【００３３】 培養混合物：血漿（０〜４℃で解氷） １０００μｌ 燐酸緩衝液(ｐＨ７.４） １００μｌ （１０-4Ｍラミプリレート添加） ＰＭＳＦ溶液 １０μｌ ０.１％ゲナポールＰＦＩＣ １０μｌ ＤＭＳＯまたは試験物質 １２μｌ
【００３４】試験物質は、一般に１００％ジメチルスル
ホキシド（ＤＭＳＯ）に１０-2Ｍで溶解しそしてＤＭＳ
Ｏで適当にうすめる。培養混合物中のＤＭＳＯの最高含
量は１％である。
ホキシド（ＤＭＳＯ）に１０-2Ｍで溶解しそしてＤＭＳ
Ｏで適当にうすめる。培養混合物中のＤＭＳＯの最高含
量は１％である。
【００３５】混合物を氷中で混合しそして水浴（３７
℃）中に入れて１時間培養する。使用した血漿の初期の
アンジオテンシンＩ含量の測定のために、阻害剤を含有
していないそして培養していない別の混合物から、合計
６つの試料（それぞれ１００μｌ）をとる。
℃）中に入れて１時間培養する。使用した血漿の初期の
アンジオテンシンＩ含量の測定のために、阻害剤を含有
していないそして培養していない別の混合物から、合計
６つの試料（それぞれ１００μｌ）をとる。
【００３６】試験物質の濃度は、約１０〜９０％の酵素
阻害の範囲包含される（少なくとも５つの濃度）ように
選択する。培養時間の終りに、それぞれの混合物からの
３つの１００μｌずつの試料を予め冷却した Eppendorf
管中においてドライアイスで凍結しそしてアンジオテ
ンシンＩ測定（３つの個々の試料の平均）のために約−
２５℃で貯蔵する。
阻害の範囲包含される（少なくとも５つの濃度）ように
選択する。培養時間の終りに、それぞれの混合物からの
３つの１００μｌずつの試料を予め冷却した Eppendorf
管中においてドライアイスで凍結しそしてアンジオテ
ンシンＩ測定（３つの個々の試料の平均）のために約−
２５℃で貯蔵する。
【００３７】アンジオテンシンＩ放射免疫測定法（ＲＩ
Ａ） ＲＩＡキット（Renin-MaiaR キット、Serono Diagnosti
cs S.A., Coinsins, Switzerland）の使用のための指示
を、正確に実施する。
Ａ） ＲＩＡキット（Renin-MaiaR キット、Serono Diagnosti
cs S.A., Coinsins, Switzerland）の使用のための指示
を、正確に実施する。
【００３８】カリブレーション・プロットは、１ml当り
アンジオテンシンＩ ０.２〜２５.０ngの範囲をカバー
する。血漿の基アンジオテンシンＩ含量をすべての測定
値から引く。血漿レニン活性度（ＰＲＡ）は、Ang Ｉの
ng／ml×時間として記録する。試験物質の存在下におけ
るＰＲＡは、阻害剤を含有していない混合物（＝１００
％）を基にしそしてＩＣ50は、試験物質の濃度（Ｍ）に
対する残留活性度％としてよみとる（対数スケール）。
アンジオテンシンＩ ０.２〜２５.０ngの範囲をカバー
する。血漿の基アンジオテンシンＩ含量をすべての測定
値から引く。血漿レニン活性度（ＰＲＡ）は、Ang Ｉの
ng／ml×時間として記録する。試験物質の存在下におけ
るＰＲＡは、阻害剤を含有していない混合物（＝１００
％）を基にしそしてＩＣ50は、試験物質の濃度（Ｍ）に
対する残留活性度％としてよみとる（対数スケール）。
【００３９】本発明の式（Ｉ）の化合物は、約１０-5〜
１０-10モル／リットルの濃度で、試験管内において阻
害作用を示す。
１０-10モル／リットルの濃度で、試験管内において阻
害作用を示す。
【００４０】レニン阻害剤は、塩−不足動物の血圧を低
下する。ヒトのレニンは他の動物のレニンと異なるの
で、霊長類(キヌサル、リーサスサル)をレニン阻害剤の
生体内試験に使用した。霊長類のレニンおよびヒトのレ
ニンはその配列において実質的に類似している。内因性
のレニンの分泌は、フロセミドの静脈内注射によって刺
激される。次に試験化合物を投与しそして血圧および心
拍数に対する化合物の作用を測定する。本発明の化合物
は、この試験において、約０.１〜５mg／kgの静脈内投
与量範囲で活性でありそして胃鏡検査による十二指腸内
投与においては約１〜５０mg／kgの投与量範囲において
活性である。本発明の一般式(Ｉ)の化合物は、抗高血圧
剤としてそしてまた心不全症の治療に使用することがで
きる。
下する。ヒトのレニンは他の動物のレニンと異なるの
で、霊長類(キヌサル、リーサスサル)をレニン阻害剤の
生体内試験に使用した。霊長類のレニンおよびヒトのレ
ニンはその配列において実質的に類似している。内因性
のレニンの分泌は、フロセミドの静脈内注射によって刺
激される。次に試験化合物を投与しそして血圧および心
拍数に対する化合物の作用を測定する。本発明の化合物
は、この試験において、約０.１〜５mg／kgの静脈内投
与量範囲で活性でありそして胃鏡検査による十二指腸内
投与においては約１〜５０mg／kgの投与量範囲において
活性である。本発明の一般式(Ｉ)の化合物は、抗高血圧
剤としてそしてまた心不全症の治療に使用することがで
きる。
【００４１】ＨＩＶプロテアーゼは、ＧＡＧ−ＰＯＬポ
リペプチドから自触反応的に切除されそして次にプレカ
ーサーペプチドｐ５５をコアーアンチゲンｐ１７、ｐ２
４およびｐ１４に開裂する。すなわち、それは本質的な
酵素であって、その阻害はウイルスのライフサイクルを
妨害しそしてその増殖を抑制する。生物学的試験は、本
発明の化合物が酵素阻害作用を有しそしてＨＩＶプロテ
アーゼのようなウイルス酵素を阻害することも示す。こ
のＨＩＶプロテアーゼ阻害作用は、特に重要であって、
これは、本発明の化合物を特にＨＩＶの感染による病気
の治療および予防に資格あるものにする。本発明の一般
式（Ｉ）の化合物は、約１０-4〜１０-8モル／リットル
の濃度で使用した試験管内試験において、阻害作用を示
す。
リペプチドから自触反応的に切除されそして次にプレカ
ーサーペプチドｐ５５をコアーアンチゲンｐ１７、ｐ２
４およびｐ１４に開裂する。すなわち、それは本質的な
酵素であって、その阻害はウイルスのライフサイクルを
妨害しそしてその増殖を抑制する。生物学的試験は、本
発明の化合物が酵素阻害作用を有しそしてＨＩＶプロテ
アーゼのようなウイルス酵素を阻害することも示す。こ
のＨＩＶプロテアーゼ阻害作用は、特に重要であって、
これは、本発明の化合物を特にＨＩＶの感染による病気
の治療および予防に資格あるものにする。本発明の一般
式（Ｉ）の化合物は、約１０-4〜１０-8モル／リットル
の濃度で使用した試験管内試験において、阻害作用を示
す。
【００４２】さらに、本発明は、高血圧の治療およびう
つ血性心不全症の治療およびウイルス病、特にＨＩＶに
より起る病気の治療および予防用医薬の製造に対して式
(Ｉ)の化合物を使用することおよび該医薬に関するもの
である。
つ血性心不全症の治療およびウイルス病、特にＨＩＶに
より起る病気の治療および予防用医薬の製造に対して式
(Ｉ)の化合物を使用することおよび該医薬に関するもの
である。
【００４３】医薬組成物は、好ましくは無機または有機
の医薬的に使用し得る賦形剤と一緒に、式（Ｉ）の活性
物質の有効量を含有する。投与は、鼻内的、静脈内的、
皮下的または経口的になすことができる。活性物質の投
与量は、温血動物の種類、体重、年令および投与方法に
依存する。
の医薬的に使用し得る賦形剤と一緒に、式（Ｉ）の活性
物質の有効量を含有する。投与は、鼻内的、静脈内的、
皮下的または経口的になすことができる。活性物質の投
与量は、温血動物の種類、体重、年令および投与方法に
依存する。
【００４４】本発明の医薬組成物は、それ自体既知の溶
解、混合、顆粒化または被覆方法で製造される。
解、混合、顆粒化または被覆方法で製造される。
【００４５】経口的投与の形態においては、活性化合物
を、この目的に対して慣用の添加剤、例えば賦形剤、安
定剤または不活性希釈剤と混合しそして普通の方法によ
って適当な投与形態、例えば錠剤、被覆錠剤、硬質ゼラ
チンカプセル、水性、アルコール性または油性溶液に変
換する。使用することのできる不活性ベヒクルの例は、
アラビヤゴム、マグネシヤ、炭酸マグネシウム、燐酸カ
リウム、ラクトース、グルコース、マグネシウムステア
リルフマレートまたは殿粉、特にとうもろこし殿粉であ
る。この製造は、乾式および湿式顆粒として実施するこ
とができる。適当な油性賦形剤または溶剤の例は、植物
油または動物油、例えばヒマワリ油および肝油である。
を、この目的に対して慣用の添加剤、例えば賦形剤、安
定剤または不活性希釈剤と混合しそして普通の方法によ
って適当な投与形態、例えば錠剤、被覆錠剤、硬質ゼラ
チンカプセル、水性、アルコール性または油性溶液に変
換する。使用することのできる不活性ベヒクルの例は、
アラビヤゴム、マグネシヤ、炭酸マグネシウム、燐酸カ
リウム、ラクトース、グルコース、マグネシウムステア
リルフマレートまたは殿粉、特にとうもろこし殿粉であ
る。この製造は、乾式および湿式顆粒として実施するこ
とができる。適当な油性賦形剤または溶剤の例は、植物
油または動物油、例えばヒマワリ油および肝油である。
【００４６】皮下または静脈内投与においては、活性化
合物またはその生理学的に許容し得る塩を、必要に応じ
てこの目的に対して慣用の物質、例えば可溶化剤、乳化
剤または他の補助剤と一緒に、溶液、懸濁液または乳濁
液に変換する。適当な溶剤の例は、水、生理学的食塩溶
液、またはアルコール、例えばエタノール、プロパンジ
オールまたはグリセロールならびに糖溶液、例えばグル
コースまたはマンニトール溶液、さもなければ上述した
種々な溶剤の混合物である。
合物またはその生理学的に許容し得る塩を、必要に応じ
てこの目的に対して慣用の物質、例えば可溶化剤、乳化
剤または他の補助剤と一緒に、溶液、懸濁液または乳濁
液に変換する。適当な溶剤の例は、水、生理学的食塩溶
液、またはアルコール、例えばエタノール、プロパンジ
オールまたはグリセロールならびに糖溶液、例えばグル
コースまたはマンニトール溶液、さもなければ上述した
種々な溶剤の混合物である。
【００４７】使用した略号のリスト ＢＯＣ 第３ブトキシカルボニル ＢｕＬｉ ｎ−ブチルリチウム ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＣＩ 脱着化学イオン化 ＤＮＰ ２,４−ジニトロフェニル ＤＭＥ ジメトキシエタン ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＥＡ 酢酸エチル ＦＡＢ 高速原子衝撃 ｈ 時間 ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール Ｍ 分子ピーク ＭＳ 質量スペクトル ｍｉｎ 分 ＮＥＭ Ｎ−エチルモルホリン ＲＴ 室温 ＴＨＦ テトラヒドロフラン Ｔｒｔ トリフェニルメチル
【００４８】以下の実施例は、本発明の化合物の製造を
説明するために示すものである。 実施例１ Ｎ−〔２−（８−イソブチル−６−フェニル−１,２,４
−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−イル）エタ
ノイル〕−（２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ）−１−シクロヘキシル−
３,４−ジヒドロキシ−６−（２−ピリジル）−２−ヘ
キシルアミン （１ａ） （２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ）−２−第３ブチルオキシ
カルボニルアミノ−１−シクロヘキシル−３,４−ジヒ
ドロキシ−６−（２−ピリジル）−ヘキサン ｎ−ブチルリチウム２.８mlを、−７８℃のＴＨＦ ２０
ml中の２−ピコリン１８６mgに加える。混合物を室温に
加温した後、それを３０分撹拌しそしてそれから−４０
℃に冷却する。（２ＲＳ,３Ｒ,４Ｓ）−３−第３ブチル
ジメチルシリルオキシ−４−第３ブチルオキシカルボニ
ルアミノ−５−シクロヘキシル−１,２−エポキシペン
タン（ＥＰ−Ａ １８９ ２０３の実施例６に開示されて
いる）２ミリモル（ＴＨＦ １０mlに溶解）を加える。
混合物を、室温で１０時間撹拌しそして次に水でうすめ
そしてメチル第３ブチルエーテルで抽出する。濃縮後の
粗生成物をＴＨＦに溶解しそしてＴＨＦ中のテトラブチ
ルアンモニウムフルオライドの１Ｍ溶液１０mlと一緒に
０℃で１時間撹拌する。水でうすめ、ＥＡで抽出し次に
濃縮して、シリカゲル上におけるクロマトグラフィー処
理による分離後、（２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ）異性体（ＭＳ（Ｆ
ＡＢ）：３９３（Ｍ＋Ｈ））３００mgおよび（２Ｓ,３
Ｓ,４Ｓ）異性体（ＭＳ（ＦＡＢ）：３９３（Ｍ＋
Ｈ））２４０mgを得る。
説明するために示すものである。 実施例１ Ｎ−〔２−（８−イソブチル−６−フェニル−１,２,４
−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−イル）エタ
ノイル〕−（２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ）−１−シクロヘキシル−
３,４−ジヒドロキシ−６−（２−ピリジル）−２−ヘ
キシルアミン （１ａ） （２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ）−２−第３ブチルオキシ
カルボニルアミノ−１−シクロヘキシル−３,４−ジヒ
ドロキシ−６−（２−ピリジル）−ヘキサン ｎ−ブチルリチウム２.８mlを、−７８℃のＴＨＦ ２０
ml中の２−ピコリン１８６mgに加える。混合物を室温に
加温した後、それを３０分撹拌しそしてそれから−４０
℃に冷却する。（２ＲＳ,３Ｒ,４Ｓ）−３−第３ブチル
ジメチルシリルオキシ−４−第３ブチルオキシカルボニ
ルアミノ−５−シクロヘキシル−１,２−エポキシペン
タン（ＥＰ−Ａ １８９ ２０３の実施例６に開示されて
いる）２ミリモル（ＴＨＦ １０mlに溶解）を加える。
混合物を、室温で１０時間撹拌しそして次に水でうすめ
そしてメチル第３ブチルエーテルで抽出する。濃縮後の
粗生成物をＴＨＦに溶解しそしてＴＨＦ中のテトラブチ
ルアンモニウムフルオライドの１Ｍ溶液１０mlと一緒に
０℃で１時間撹拌する。水でうすめ、ＥＡで抽出し次に
濃縮して、シリカゲル上におけるクロマトグラフィー処
理による分離後、（２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ）異性体（ＭＳ（Ｆ
ＡＢ）：３９３（Ｍ＋Ｈ））３００mgおよび（２Ｓ,３
Ｓ,４Ｓ）異性体（ＭＳ（ＦＡＢ）：３９３（Ｍ＋
Ｈ））２４０mgを得る。
【００４９】（１ｂ） Ｎ−〔２−（８−イソブチル−
６−フェニル−１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピ
ラジン−３−イル）−エタノイル〕−（２Ｓ,３Ｒ,４
Ｓ）−１−シクロヘキシル−３,４−ジヒドロキシ−６
−（２−ピリジル）−２−ヘキシルアミン (２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２−第３ブチルオキシカルボニルア
ミノ−１−シクロヘキシル−３,４−ジヒドロキシ−６
−(２−ピリジル）ヘキサン（実施例(１ａ)からの化合
物）４００mgを、無水のＣＨ2Ｃｌ2 ５mlに溶解し、ト
リフルオロ酢酸５mlを加えそして得られた溶液を室温で
３時間撹拌する。濃縮後得られた残留物を、１Ｍ Ｎａ
ＨＣＯ3溶液にとり、混合物をＥＡで３回抽出し次に合
したＥＡ相をＮａ2ＳＯ4で乾燥する。濃縮後の残留物
を、無水のＤＭＦ ５mlに溶解し、２−（８−イソブチ
ル−６−フェニル−１,２,４−トリアゾロ〔４,３−
ａ〕ピラジン−３−イル）酢酸（ＥＰ−Ａ ３６９ ７４
３の実施例１に開示されている）３１６.６mg、Ｎ,Ｎ−
ジシクロヘキシルカルボジイミド２０８.４mgおよび１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール２０６.８mgを加え、
溶液のｐＨをＮ−エチルモルホリンで９に調節し、そし
てそれを室温で５０時間撹拌する。濾過次いでＥＡでう
すめそして飽和ＮａＨＣＯ3溶液、水および飽和食塩水
でそれぞれ１回洗浄し次に移動相としてＣＨ2Ｃｌ2／Ｃ
Ｈ3ＯＨ混合物を使用してクロマトグラフィー処理して
標記化合物２０７.４mgを得る。ＭＳ（ＦＡＢ）：５８
５（Ｍ＋Ｈ）
６−フェニル−１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピ
ラジン−３−イル）−エタノイル〕−（２Ｓ,３Ｒ,４
Ｓ）−１−シクロヘキシル−３,４−ジヒドロキシ−６
−（２−ピリジル）−２−ヘキシルアミン (２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−２−第３ブチルオキシカルボニルア
ミノ−１−シクロヘキシル−３,４−ジヒドロキシ−６
−(２−ピリジル）ヘキサン（実施例(１ａ)からの化合
物）４００mgを、無水のＣＨ2Ｃｌ2 ５mlに溶解し、ト
リフルオロ酢酸５mlを加えそして得られた溶液を室温で
３時間撹拌する。濃縮後得られた残留物を、１Ｍ Ｎａ
ＨＣＯ3溶液にとり、混合物をＥＡで３回抽出し次に合
したＥＡ相をＮａ2ＳＯ4で乾燥する。濃縮後の残留物
を、無水のＤＭＦ ５mlに溶解し、２−（８−イソブチ
ル−６−フェニル−１,２,４−トリアゾロ〔４,３−
ａ〕ピラジン−３−イル）酢酸（ＥＰ−Ａ ３６９ ７４
３の実施例１に開示されている）３１６.６mg、Ｎ,Ｎ−
ジシクロヘキシルカルボジイミド２０８.４mgおよび１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール２０６.８mgを加え、
溶液のｐＨをＮ−エチルモルホリンで９に調節し、そし
てそれを室温で５０時間撹拌する。濾過次いでＥＡでう
すめそして飽和ＮａＨＣＯ3溶液、水および飽和食塩水
でそれぞれ１回洗浄し次に移動相としてＣＨ2Ｃｌ2／Ｃ
Ｈ3ＯＨ混合物を使用してクロマトグラフィー処理して
標記化合物２０７.４mgを得る。ＭＳ（ＦＡＢ）：５８
５（Ｍ＋Ｈ）
【００５０】実施例２ Ｎ−〔２−（８−イソブチル−６−フェニル−１,２,４
−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−イル）−３
−（３−ピリジル）プロピオニル〕−（２Ｓ,３Ｒ,４
Ｓ）−１−シクロヘキシル−３,４−ジヒドロキシ−６
−（２−ピリジル）−２−ヘキシルアミン 実施例(１ｂ)の方法による２−〔８−イソブチル−６−
フェニル−１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジ
ン−３−イル〕−３−(３−ピリジル）プロピオン酸(Ｅ
Ｐ−Ａ ３６９ ７４３の実施例３に開示されている）と
実施例(１ａ）からの化合物との反応から標記化合物が
得られる。ＭＳ（ＦＡＢ）：６７６(Ｍ＋Ｈ）
−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−イル）−３
−（３−ピリジル）プロピオニル〕−（２Ｓ,３Ｒ,４
Ｓ）−１−シクロヘキシル−３,４−ジヒドロキシ−６
−（２−ピリジル）−２−ヘキシルアミン 実施例(１ｂ)の方法による２−〔８−イソブチル−６−
フェニル−１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジ
ン−３−イル〕−３−(３−ピリジル）プロピオン酸(Ｅ
Ｐ−Ａ ３６９ ７４３の実施例３に開示されている）と
実施例(１ａ）からの化合物との反応から標記化合物が
得られる。ＭＳ（ＦＡＢ）：６７６(Ｍ＋Ｈ）
【００５１】実施例３ Ｎ−〔２−(８−プロピル−６−(３−ピリジル）−１,
２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−イル）
エタノイル〕−（２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ）−１−シクロヘキシ
ル−３,４−ジヒドロキシ−６−（２−ピリジル）−２
−ヘキシルアミン 実施例（１ｂ）に記述した方法によって、８−プロピル
−６−（３−ピリジル）−１,２,４−トリアゾロ〔４,
３−ａ〕ピラジン−３−イル−酢酸（ＥＰ−Ａ３６９
７４３の実施例４に開示されている）および実施例（１
ａ）からの化合物から標記化合物を製造する。ＭＳ（Ｆ
ＡＢ）：５７２（Ｍ＋Ｈ）
２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−イル）
エタノイル〕−（２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ）−１−シクロヘキシ
ル−３,４−ジヒドロキシ−６−（２−ピリジル）−２
−ヘキシルアミン 実施例（１ｂ）に記述した方法によって、８−プロピル
−６−（３−ピリジル）−１,２,４−トリアゾロ〔４,
３−ａ〕ピラジン−３−イル−酢酸（ＥＰ−Ａ３６９
７４３の実施例４に開示されている）および実施例（１
ａ）からの化合物から標記化合物を製造する。ＭＳ（Ｆ
ＡＢ）：５７２（Ｍ＋Ｈ）
【００５２】実施例４ Ｎ−〔２−（８−プロピル−６−（３−ピリジル）−
１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−イ
ル）−３−（３−ピリジル）−プロピオニル〕−（２
Ｓ,３Ｒ,４Ｓ）−１−シクロヘキシル−３,４−ジヒド
ロキシ−６−（２−ピリジル）−２−ヘキシルアミン 実施例（１ｂ）の方法によって２−〔８−プロピル−６
−（３−ピリジル）−１,２,４−トリアゾロ〔４,３−
ａ〕ピラジン−３−イル〕−３−（３−ピリジル）プロ
ピオン酸（ＥＰ−Ａ ３６９ ７４３の実施例６に開示さ
れている）および実施例（１ａ）の化合物から標記化合
物を製造する。ＭＳ（ＦＡＢ）：６６３（Ｍ＋Ｈ）
１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−イ
ル）−３−（３−ピリジル）−プロピオニル〕−（２
Ｓ,３Ｒ,４Ｓ）−１−シクロヘキシル−３,４−ジヒド
ロキシ−６−（２−ピリジル）−２−ヘキシルアミン 実施例（１ｂ）の方法によって２−〔８−プロピル−６
−（３−ピリジル）−１,２,４−トリアゾロ〔４,３−
ａ〕ピラジン−３−イル〕−３−（３−ピリジル）プロ
ピオン酸（ＥＰ−Ａ ３６９ ７４３の実施例６に開示さ
れている）および実施例（１ａ）の化合物から標記化合
物を製造する。ＭＳ（ＦＡＢ）：６６３（Ｍ＋Ｈ）
【００５３】実施例５ Ｎ−〔３−イミダゾール−４−イル）−（２ＲＳ）−２
−（８−プロピル−６−（３−ピリジル）−１,２,４−
トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−イル）−プロ
ピオニル〕−（２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ）−１−シクロヘキシル
−３,４−ジヒドロキシ−６−（２−ピリジル）−２−
ヘキシルアミン 実施例（１ｂ）の方法による３−（１−トリフェニルメ
チル−イミダゾール−４−イル）−２−〔８−プロピル
−６−（３−ピリジル）−１,２,４−トリアゾロ〔４,
３−ａ〕ピラジン−３−イル〕−プロピオン酸（ＥＰ−
Ａ ３６９ ７４３の実施例２７に開示されている）およ
び実施例（１ａ）の化合物を反応させそして次に９０％
強度のトリフルオロ酢酸でＮim−Ｔｒｔ保護基を除去し
そして抽出により処理して標記化合物を製造する。ＭＳ
（ＦＡＢ）：６５２(Ｍ＋Ｈ）
−（８−プロピル−６−（３−ピリジル）−１,２,４−
トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピラジン−３−イル）−プロ
ピオニル〕−（２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ）−１−シクロヘキシル
−３,４−ジヒドロキシ−６−（２−ピリジル）−２−
ヘキシルアミン 実施例（１ｂ）の方法による３−（１−トリフェニルメ
チル−イミダゾール−４−イル）−２−〔８−プロピル
−６−（３−ピリジル）−１,２,４−トリアゾロ〔４,
３−ａ〕ピラジン−３−イル〕−プロピオン酸（ＥＰ−
Ａ ３６９ ７４３の実施例２７に開示されている）およ
び実施例（１ａ）の化合物を反応させそして次に９０％
強度のトリフルオロ酢酸でＮim−Ｔｒｔ保護基を除去し
そして抽出により処理して標記化合物を製造する。ＭＳ
（ＦＡＢ）：６５２(Ｍ＋Ｈ）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハンスイエルク・ウルバツハ ドイツ連邦共和国デー−6242クロンベルク ／タウヌス．レラヴアンドウシユトラーセ 41 (72)発明者 デイーター・ルペルト ドイツ連邦共和国デー−6242クロンベルク ／タウヌス．シユライアーシユトラーセ30 (72)発明者 ヴオルフガング・リンツ ドイツ連邦共和国デー−6500マインツ42. フクセルレーベンヴエーク54
Claims (8)
- 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 の複素環式化合物およびその生理学的に許容し得る塩。
上記式においてＲ1は、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルまたは
フェニルであり、 Ｒ2は、フェニルまたはピリジル〔ピリジル基は場合に
よっては（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル置換分を有していても
よい〕であり、 Ｒ3は、水素または式Ｑ−Ａ〔式中、Ｑはピリジル、イ
ミダゾリル、チアゾリルおよびピラゾリルでありそして
Ａはメチレンまたはエチレンである〕の基であり、 Ｒ4は、水素、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）
−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル−
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールま
たは（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ルであり、 Ｒ5は、水素、(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）
−アリール、（Ｃ6〜Ｃ 12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルキル、ヒドロキシルまたはアミノであり、 Ｒ6は、式（II） (ＣＨ2)s−ＣＨＲ7−Ｚ （II） 〔式中、Ｒ7は水素、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルチオ、
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、アジド
またはハロゲンであり、Ｚは５−員〜７−員の複素環式
環（該環はベンゾ−縮合されていてもよく、芳香族性で
あってもよく、部分的に水素添加されていてもよくまた
は完全に水素添加されていてもよいそして該環は異種原
子としてＮ、Ｏ、Ｓ、ＮＯ、ＳＯ、ＳＯ2からなる群か
らの１個または２個の同一または異なる基を含有してい
てもよくそして該環は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、アリ
ル、（Ｃ 1〜Ｃ4）−アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲ
ン、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル
アミノおよびＣＦ3からなる系からの１個または２個の
同一または異なる基により置換されていてもよい）であ
り、そしてｓは０、１、２、３または４である〕の基で
ある。 - 【請求項２】 式（Ｉ）中、 Ｒ4がイソブチル、ベンジルまたはシクロヘキシルメチ
ルであり、 Ｒ5が水素、（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）−
アリール、（Ｃ6〜Ｃ1 0）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルキルまたはヒドロキシルであり、 Ｒ6が式II〔式中、Ｒ7は水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ルチオ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、ヒドロキシ
ル、アジドまたはハロゲンであり、ｓは０、１または２
でありそしてＺはピロリル、フリル、チエニル、イミダ
ゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリ
ジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリ
ル、イソキノリル、キノキサリニル、β−カルボリニル
またはこれの基のベンゾ−縮合、シクロペンタ−縮合、
シクロヘキサ−縮合またはシクロヘプタ−縮合した誘導
体からなる群からのヘテロアリール基である〕の基であ
り、そして他の基が請求項１に記載した通りである、請
求項１記載の複素環式化合物およびその生理学的に許容
し得る塩。 - 【請求項３】 式（Ｉ）中、 Ｒ1がメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチ
ル、ｉ−ブチルまたはペンチルであり、 Ｒ2がフェニルまたは３−ピリジル〔ピリジル基は場合
によってはメチルまたはエチル置換分を有していてもよ
い〕であり、 Ｒ4がイソブチル、ベンジルまたはシクロヘキシルメチ
ルであり、 Ｒ5が水素またはヒドロキシルであり、 Ｒ6が式II〔式中、Ｒ7は水素または弗素であり、Ｚは、
２−、３−または４−ピリジル基、２−、４−または５
−イミダゾリル基または２−オキサゾリニル基であっ
て、該複素環は、それぞれ、メチル、エチル、プロピ
ル、アリル、弗素、塩素、臭素、ＣＦ3およびメトキシ
からなる系からの１個または２個の同一または異なる基
により置換されていてもよくそしてｓは０、１または２
である〕の基であり、そして他の基が請求項１に記載し
た通りである、請求項１記載の複素環式化合物およびそ
の生理学的に許容し得る塩。 - 【請求項４】 末端カルボキシル基を有する式（III） 【化２】 のフラグメントまたはその反応性誘導体を、遊離アミノ
基を有する式（IV） 【化３】 のフラグメントに結合させ、必要に応じて、他の官能基
を保護するために一時的に導入した保護基を除去しそし
て必要に応じて、この方法で得られた化合物を生理学的
に許容し得る塩に変換することからなる、請求項１記載
の式（Ｉ）の複素環式化合物の製法。 - 【請求項５】 医薬として使用される請求項１〜３の何
れかの項記載の式（Ｉ）の複素環式化合物。 - 【請求項６】 高血圧の治療用の医薬として使用される
請求項１〜３の何れかの項記載の式（Ｉ）の複素環式化
合物。 - 【請求項７】 活性物質として請求項１記載の式（Ｉ）
の化合物の少なくとも１種の化合物を含有することから
なる活性物質および必要に応じて賦形剤および他の添加
剤を含有する医薬組成物。 - 【請求項８】 １種または２種以上の活性物質を、生理
学的に許容し得るベヒクルおよび必要に応じて他の添加
剤と一緒に、適当な投与形態に変換することからなる、
請求項７記載の医薬組成物の製法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4120494:8 | 1991-06-21 | ||
| DE4120494 | 1991-06-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05170768A true JPH05170768A (ja) | 1993-07-09 |
Family
ID=6434438
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4160477A Pending JPH05170768A (ja) | 1991-06-21 | 1992-06-19 | レニン阻害性を有する複素環式化合物およびその製法 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0519434A3 (ja) |
| JP (1) | JPH05170768A (ja) |
| KR (1) | KR930000516A (ja) |
| CN (1) | CN1068117A (ja) |
| AU (1) | AU1835592A (ja) |
| BR (1) | BR9202327A (ja) |
| CA (1) | CA2071743A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ187992A3 (ja) |
| FI (1) | FI922876A (ja) |
| HU (1) | HU9202064D0 (ja) |
| IE (1) | IE921996A1 (ja) |
| MX (1) | MX9203076A (ja) |
| NO (1) | NO922428L (ja) |
| PL (1) | PL294866A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA924521B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006524657A (ja) * | 2003-04-30 | 2006-11-02 | アクテリオン ファマシューティカルズ リミテッド | 新規トロパン誘導体 |
| JP2006524654A (ja) * | 2003-04-30 | 2006-11-02 | アクテリオン ファマシューティカルズ リミテッド | 新規アザビシクロノネン誘導体 |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5888992A (en) * | 1992-03-11 | 1999-03-30 | Narhex Limited | Polar substituted hydrocarbons |
| US6071895A (en) * | 1992-03-11 | 2000-06-06 | Narhex Limited | Polar-substituted hydrocarbons |
| DE69333270T2 (de) | 1992-03-11 | 2004-08-05 | Narhex Ltd. | Aminderivate von oxo- und hydroxy- substituierten kohlenwasserstoffen |
| RU2126794C1 (ru) * | 1992-03-11 | 1999-02-27 | Нархекс Лимитед | Аминопроизводные оксо- или гидроксизамещенных гидразинов, способ их получения и фармацевтические композиции для ингибирования ретровирусной протеазы |
| IL110898A0 (en) * | 1993-09-10 | 1994-11-28 | Narhex Australia Pty Ltd | Polar-substituted hydrocarbons |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU629867B2 (en) * | 1988-11-17 | 1992-10-15 | Imperial Chemical Industries Plc | Triazolo (4,3a) pyrazine derivatives |
| DE3841732A1 (de) * | 1988-12-10 | 1990-06-13 | Hoechst Ag | Dipeptid-derivate mit enzym-inhibitorischer wirkung |
| DE3913272A1 (de) * | 1989-04-22 | 1990-10-25 | Hoechst Ag | Dipeptid-derivate mit enzym-inhibitorischer wirkung |
-
1992
- 1992-06-11 PL PL29486692A patent/PL294866A1/xx unknown
- 1992-06-17 EP EP19920110245 patent/EP0519434A3/de not_active Withdrawn
- 1992-06-18 FI FI922876A patent/FI922876A/fi unknown
- 1992-06-18 CZ CS921879A patent/CZ187992A3/cs unknown
- 1992-06-19 JP JP4160477A patent/JPH05170768A/ja active Pending
- 1992-06-19 NO NO92922428A patent/NO922428L/no unknown
- 1992-06-19 BR BR929202327A patent/BR9202327A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-06-19 MX MX9203076A patent/MX9203076A/es unknown
- 1992-06-19 CA CA002071743A patent/CA2071743A1/en not_active Abandoned
- 1992-06-19 HU HU9202064A patent/HU9202064D0/hu unknown
- 1992-06-19 KR KR1019920010652A patent/KR930000516A/ko not_active Application Discontinuation
- 1992-06-19 AU AU18355/92A patent/AU1835592A/en not_active Abandoned
- 1992-06-19 ZA ZA924521A patent/ZA924521B/xx unknown
- 1992-06-20 CN CN92104867A patent/CN1068117A/zh active Pending
- 1992-07-01 IE IE199692A patent/IE921996A1/en not_active Application Discontinuation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006524657A (ja) * | 2003-04-30 | 2006-11-02 | アクテリオン ファマシューティカルズ リミテッド | 新規トロパン誘導体 |
| JP2006524654A (ja) * | 2003-04-30 | 2006-11-02 | アクテリオン ファマシューティカルズ リミテッド | 新規アザビシクロノネン誘導体 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX9203076A (es) | 1992-12-01 |
| CA2071743A1 (en) | 1992-12-22 |
| FI922876A (fi) | 1992-12-22 |
| NO922428D0 (no) | 1992-06-19 |
| EP0519434A2 (de) | 1992-12-23 |
| CZ187992A3 (en) | 1993-01-13 |
| AU1835592A (en) | 1992-12-24 |
| IE921996A1 (en) | 1992-12-30 |
| NO922428L (no) | 1992-12-22 |
| HU9202064D0 (en) | 1992-09-28 |
| PL294866A1 (en) | 1993-05-31 |
| ZA924521B (en) | 1993-02-24 |
| BR9202327A (pt) | 1993-01-19 |
| FI922876A0 (fi) | 1992-06-18 |
| KR930000516A (ko) | 1993-01-15 |
| CN1068117A (zh) | 1993-01-20 |
| EP0519434A3 (en) | 1993-04-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5116835A (en) | Enzyme-inhibiting urea derivatives of dipeptides, a process for the preparation thereof, agents containing these, and the use thereof | |
| US5374731A (en) | Amino acid derivatives with renin-inhibiting properties, a process for the preparation thereof, agents containing these, and the use thereof | |
| JPH05186461A (ja) | レニン阻害特性を有する化合物及びそれらの製造法 | |
| FI89498C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av renin naemmande di- och tripeptider | |
| JPH02193997A (ja) | β‐アミノボロン酸誘導体 | |
| CN114057702A (zh) | 一种新型冠状病毒主蛋白酶的抑制剂及其制备方法和用途 | |
| AU622015B2 (en) | Dipeptide derivatives having enzyme-inhibitory action | |
| US4537885A (en) | Certain benzazocinone and benzazoninone derivatives | |
| WO1999058501A1 (en) | Compounds with growth hormone releasing properties | |
| IL100477A (en) | History of difluorostatone, the process for their preparation and antiviral preparations containing them | |
| US5204357A (en) | Renin-inhibiting amino acid derivatives | |
| JPH05170768A (ja) | レニン阻害性を有する複素環式化合物およびその製法 | |
| JPH0741497A (ja) | レトロ等立体性ジペプチド、その製造方法及び薬剤におけるレニン阻害剤としてのその使用 | |
| US5215968A (en) | Dipeptide derivatives having an enzyme inhibitory action | |
| AU634188B2 (en) | Dipeptide derivatives having an enzyme inhibitory action | |
| WO1992007845A1 (en) | Derivatives of amino acids as inhibitors of renin, methods for their preparation, medicaments containing them and their use | |
| NO177351B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av renin-hemmende aminodiolderivater | |
| IE902686A1 (en) | Renin-inhibiting amino oligohydroxy derivatives | |
| JPH02295999A (ja) | レニン阻害ジペプチドおよびその製法 | |
| US5360791A (en) | Renin-inhibiting aminodiol derivatives | |
| JPH059162A (ja) | レニン阻害活性を有するジペプチド誘導体 | |
| DD295377A5 (de) | Aminosaeurederivate mit reninhemmenden eigenschaften, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |