JPH059162A - レニン阻害活性を有するジペプチド誘導体 - Google Patents
レニン阻害活性を有するジペプチド誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【構成】 式(I)で示される新規なジペプチド化合物
を合成した。該化合物(I)は生体の昇圧機構の1つで
あるレニン−アンギオテンシン系に関与する酵素レニン
の活性を、インビボおよびインビトロで阻害した。この
化合物は立体選択的なアルドール反応を含む方法で合成
された。 [1例として、3−第3ブチルスルホニル−2(S)−
フェニルメチルプロピオニル−His1(S)−シクロ
ヘキシルメチル−2(S)−ヒドロキシ−4−オキソ−
4−(4−ピリジル)ブチルアミド] 【効果】 化合物(I)は、高血圧症や心不全症等の治
療に、経口または非経口投与で有効である。
を合成した。該化合物(I)は生体の昇圧機構の1つで
あるレニン−アンギオテンシン系に関与する酵素レニン
の活性を、インビボおよびインビトロで阻害した。この
化合物は立体選択的なアルドール反応を含む方法で合成
された。 [1例として、3−第3ブチルスルホニル−2(S)−
フェニルメチルプロピオニル−His1(S)−シクロ
ヘキシルメチル−2(S)−ヒドロキシ−4−オキソ−
4−(4−ピリジル)ブチルアミド] 【効果】 化合物(I)は、高血圧症や心不全症等の治
療に、経口または非経口投与で有効である。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、レニン阻害作用を有す
るジペプチド誘導体に関するものである。
るジペプチド誘導体に関するものである。
【0002】レニン(EC3.4.23.15)は血中の
アンギオテンシノーゲンを加水分解して生物化学的に不
活性なアンギオテンシンIに変換する酵素である。この
アンギオテンシンIは、次いで、肺血管内皮細胞に存在
するアンギオテンシン変換酵素の作用で生物化学的に活
性なアンギオテンシンIIに変換される。これらの一連の
系が生体内の血圧上昇系の1つである、レニン−アンギ
オテンシン系である。即ち、アンギオテンシンIIは末梢
血管の平滑筋を直接収縮させることにより、強い昇圧活
性を発現すると同時に、副腎からのアルドステロンの分
泌を刺激し、ナトリウムの排泄を抑制することにより血
圧増大の一因となる細胞外体液容量の増大を招き、これ
によっても血圧上昇を誘発することが知られている。従
って、上記のレニン−アンギオテンシン系を阻害する物
質は降圧活性を有すると考えられていた。このような観
点から、レニン−アンギオテンシン系に関与する酵素で
あるレニンの阻害機構を介して降圧作用を発揮する様々
なペプチド類似体が開発され、開示された(特公昭58
−39149号公報、特開昭61−236770号公
報、特開昭64−63559号公報および特開平1−1
21258号など)。
アンギオテンシノーゲンを加水分解して生物化学的に不
活性なアンギオテンシンIに変換する酵素である。この
アンギオテンシンIは、次いで、肺血管内皮細胞に存在
するアンギオテンシン変換酵素の作用で生物化学的に活
性なアンギオテンシンIIに変換される。これらの一連の
系が生体内の血圧上昇系の1つである、レニン−アンギ
オテンシン系である。即ち、アンギオテンシンIIは末梢
血管の平滑筋を直接収縮させることにより、強い昇圧活
性を発現すると同時に、副腎からのアルドステロンの分
泌を刺激し、ナトリウムの排泄を抑制することにより血
圧増大の一因となる細胞外体液容量の増大を招き、これ
によっても血圧上昇を誘発することが知られている。従
って、上記のレニン−アンギオテンシン系を阻害する物
質は降圧活性を有すると考えられていた。このような観
点から、レニン−アンギオテンシン系に関与する酵素で
あるレニンの阻害機構を介して降圧作用を発揮する様々
なペプチド類似体が開発され、開示された(特公昭58
−39149号公報、特開昭61−236770号公
報、特開昭64−63559号公報および特開平1−1
21258号など)。
【0003】
【発明が解決すべき課題】しかしながら、高血圧患者は
広範囲に及び、また、その合併症も深刻であることか
ら、新規で有用な降圧剤の開発が強く望まれている。中
でもレニン阻害作用に基づく降圧剤への要望は特に高い
ことから、さらに多くのレニン阻害物質を合成し、その
臨床適用の可能性を検討しなければならない。
広範囲に及び、また、その合併症も深刻であることか
ら、新規で有用な降圧剤の開発が強く望まれている。中
でもレニン阻害作用に基づく降圧剤への要望は特に高い
ことから、さらに多くのレニン阻害物質を合成し、その
臨床適用の可能性を検討しなければならない。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、様々なペ
プチド類似体に検討を加えた結果、式(I):
プチド類似体に検討を加えた結果、式(I):
【化3】
[式中、R1はC1〜C12 アルキル、C2〜C6 アルケ
ニル、C2〜C6 アルキニル、C3〜C10 シクロアルキ
ル、アリールまたはヘテロ環基;R2は5員もしくは6
員のヘテロ環基、C1〜C12アルキル−S−、C1〜C12
アルキル−S−CH2、アリール、C1〜C12アルキ
ル、C3〜C10シクロアルキル−S−またはカルバモイ
ル;R3はアリール、5員もしくは6員のヘテロ環基;
R4はR4'−SO2またはR4'−CO;R4'はC1〜C12
アルキル、C2〜C6 アルケニル、C2〜C6 アルキニ
ル、C3〜C10シクロアルキル、アリールまたはヘテロ
環基;XはNH、O、SまたはCH2;YはCOまたは
NHSO2を表す。ただし、R1、R2、R3およびR4'は
さらにそれぞれC1〜C6アルキル、C3〜C10シクロア
ルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヘテロ環基、
ヒドロキシ、−O−C1〜C6アルキル、−S−C1〜C6
アルキル、−SO−C1〜C6アルキル、−SO2−C1〜
C6アルキル、C1〜C6アルキレンジオキシ、−NR5R
6(式中、R5およびはR6はそれぞれ水素、C1〜C6ア
ルキルもしくはホルミルを表すかまたはR5またはR6が
一緒になって環状アミノを形成していてもよい)、−C
O−O−C1〜C6アルキル、−O−CO−NR5R6、−
CO−NR5R6、−O−C1〜C6アルキル−NR5R
6(式中、R5およびR6はそれぞれ前記と同意義であ
る)、−NHCO−C1〜C6アルキル、−NHSO2−
C1〜C6アルキルおよび−CNよりなる群から選択され
る1ないし3個の置換基によって置換されていてもよ
い。]で示されるジペプチド誘導体またはその酸付加塩
が、インビトロおよびインビボで優れたレニン阻害活性
を発現することを見出し、本発明を完成するに至った。
ニル、C2〜C6 アルキニル、C3〜C10 シクロアルキ
ル、アリールまたはヘテロ環基;R2は5員もしくは6
員のヘテロ環基、C1〜C12アルキル−S−、C1〜C12
アルキル−S−CH2、アリール、C1〜C12アルキ
ル、C3〜C10シクロアルキル−S−またはカルバモイ
ル;R3はアリール、5員もしくは6員のヘテロ環基;
R4はR4'−SO2またはR4'−CO;R4'はC1〜C12
アルキル、C2〜C6 アルケニル、C2〜C6 アルキニ
ル、C3〜C10シクロアルキル、アリールまたはヘテロ
環基;XはNH、O、SまたはCH2;YはCOまたは
NHSO2を表す。ただし、R1、R2、R3およびR4'は
さらにそれぞれC1〜C6アルキル、C3〜C10シクロア
ルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヘテロ環基、
ヒドロキシ、−O−C1〜C6アルキル、−S−C1〜C6
アルキル、−SO−C1〜C6アルキル、−SO2−C1〜
C6アルキル、C1〜C6アルキレンジオキシ、−NR5R
6(式中、R5およびはR6はそれぞれ水素、C1〜C6ア
ルキルもしくはホルミルを表すかまたはR5またはR6が
一緒になって環状アミノを形成していてもよい)、−C
O−O−C1〜C6アルキル、−O−CO−NR5R6、−
CO−NR5R6、−O−C1〜C6アルキル−NR5R
6(式中、R5およびR6はそれぞれ前記と同意義であ
る)、−NHCO−C1〜C6アルキル、−NHSO2−
C1〜C6アルキルおよび−CNよりなる群から選択され
る1ないし3個の置換基によって置換されていてもよ
い。]で示されるジペプチド誘導体またはその酸付加塩
が、インビトロおよびインビボで優れたレニン阻害活性
を発現することを見出し、本発明を完成するに至った。
【0005】本明細書において用いた定義は以下の意味
を有する。 C1〜C12アルキルとは、炭素数1〜12個の直鎖状ま
たは分枝鎖状アルキル基を意味し、例えばMe、エチ
ル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチ
ル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチ
ル、2−メチルブチル、ネオペンチル、1−エチルプロ
ピル、n−ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチ
ル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどを挙げ
ることができる。
を有する。 C1〜C12アルキルとは、炭素数1〜12個の直鎖状ま
たは分枝鎖状アルキル基を意味し、例えばMe、エチ
ル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチ
ル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチ
ル、2−メチルブチル、ネオペンチル、1−エチルプロ
ピル、n−ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチ
ル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどを挙げ
ることができる。
【0006】C1〜C6アルキルとは、前記アルキルの
内、炭素数1〜6個の直鎖状または分枝鎖状アルキル基
を意味する。 C2〜C6アルケニルとは、炭素数2〜6個の二重結合を
1個以上含有するアルケニルを意味し、例えばビニル、
2−プロペニル、1−プロペニル、イソプロペニル、2
−ブテニル、1,3−ブタジエニル、2−ペンテニル、
1−ヘキセニルなどを挙げることができる。 C2〜C6アルキニルとは、炭素数2〜6個の三重結合を
1個以上含有するアルキニルを意味し、例えばエチニ
ル、1−プロピニル、2−プロピニル、2−ブチニル、
1,3−ブタジイニル、2−ペンチニル、4−ペンチニ
ル、1−ヘキシニルなどを挙げることができる。
内、炭素数1〜6個の直鎖状または分枝鎖状アルキル基
を意味する。 C2〜C6アルケニルとは、炭素数2〜6個の二重結合を
1個以上含有するアルケニルを意味し、例えばビニル、
2−プロペニル、1−プロペニル、イソプロペニル、2
−ブテニル、1,3−ブタジエニル、2−ペンテニル、
1−ヘキセニルなどを挙げることができる。 C2〜C6アルキニルとは、炭素数2〜6個の三重結合を
1個以上含有するアルキニルを意味し、例えばエチニ
ル、1−プロピニル、2−プロピニル、2−ブチニル、
1,3−ブタジイニル、2−ペンチニル、4−ペンチニ
ル、1−ヘキシニルなどを挙げることができる。
【0007】C1〜C6アルキレンジオキシの例として、
メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリエチレンジ
オキシ、テトラメチレンジオキシ、ペンタメチレンジオ
キシ、ヘキサメチレンジオキシなどを挙げることができ
る。 C3〜C10シクロアルキルの例として、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプテル、シクロオクテル、シクロノニル、シク
ロデシルなどを挙げることができる。
メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリエチレンジ
オキシ、テトラメチレンジオキシ、ペンタメチレンジオ
キシ、ヘキサメチレンジオキシなどを挙げることができ
る。 C3〜C10シクロアルキルの例として、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプテル、シクロオクテル、シクロノニル、シク
ロデシルなどを挙げることができる。
【0008】アリールとは、炭素数6〜10個のアリー
ルを意味し、例えばフェニル、インデニル、ナフチルな
どを挙げることができる。ハロゲンとは、フッ素、塩
素、臭素、沃素のようなハロゲン原子を指す。環状アミ
ノとは、炭素数2〜9個の一環性または二環性のN結合
環状アミノを意味し、例えばピロリジノ、2−ピラゾリ
ジニル、ピペリジノ、1−ピペラジニル、1−インドリ
ニル、2−インドリニル、モルホリノなどを挙げること
ができる。
ルを意味し、例えばフェニル、インデニル、ナフチルな
どを挙げることができる。ハロゲンとは、フッ素、塩
素、臭素、沃素のようなハロゲン原子を指す。環状アミ
ノとは、炭素数2〜9個の一環性または二環性のN結合
環状アミノを意味し、例えばピロリジノ、2−ピラゾリ
ジニル、ピペリジノ、1−ピペラジニル、1−インドリ
ニル、2−インドリニル、モルホリノなどを挙げること
ができる。
【0009】ヘテロ環基とは、窒素、酸素および/また
は硫黄を1個以上含有する5員もしくは6員の芳香族ヘ
テロ環基またはそのパーヒドロ体または縮合ヘテロ環基
を意味し、例えば2−チエニル、3−チエニル、2−フ
リル、3−フリル、2−ピロリル、3−ピロリル、2−
イミダゾリル、1−ピラゾリル、2−ピリジル、3−ピ
リジル、4−ピリジル、2−ピリミジル、3−ピリダジ
ニル、2−ピラジニル、3−トリアゾリル、2−チアゾ
リル、4−チアゾリル、5−テトラゾリル、3−イソチ
アゾリル、2−ピロリジニル、2−イミダゾリジニル、
4−ピラゾリジニル、4−ピペリジル、2−ピペラジニ
ル、4−インドリル、7−インドリル、5−キノリル、
8−キノリル、8−イソキノリルなどを挙げることがで
きる。
は硫黄を1個以上含有する5員もしくは6員の芳香族ヘ
テロ環基またはそのパーヒドロ体または縮合ヘテロ環基
を意味し、例えば2−チエニル、3−チエニル、2−フ
リル、3−フリル、2−ピロリル、3−ピロリル、2−
イミダゾリル、1−ピラゾリル、2−ピリジル、3−ピ
リジル、4−ピリジル、2−ピリミジル、3−ピリダジ
ニル、2−ピラジニル、3−トリアゾリル、2−チアゾ
リル、4−チアゾリル、5−テトラゾリル、3−イソチ
アゾリル、2−ピロリジニル、2−イミダゾリジニル、
4−ピラゾリジニル、4−ピペリジル、2−ピペラジニ
ル、4−インドリル、7−インドリル、5−キノリル、
8−キノリル、8−イソキノリルなどを挙げることがで
きる。
【0010】5員または6員のヘテロ環基とは前記ヘテ
ロ環基の中で5員もしくは6員のものを意味する。カル
バモイルとは非置換カルバモイルまたは置換基がC1〜
C6アルキルまたはC3〜C10シクロアルキルであるモノ
置換もしくはジ置換カルバモイルを意味し、例えば、非
置換カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカル
バモイル、シクロヘキシルカルバモイルを挙げることが
できる。
ロ環基の中で5員もしくは6員のものを意味する。カル
バモイルとは非置換カルバモイルまたは置換基がC1〜
C6アルキルまたはC3〜C10シクロアルキルであるモノ
置換もしくはジ置換カルバモイルを意味し、例えば、非
置換カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカル
バモイル、シクロヘキシルカルバモイルを挙げることが
できる。
【0011】R1の定義において、好ましいC1〜C12ア
ルキルとして、Me、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなど
を挙げることができ、好ましいC1〜C6アルキルとし
て、Me、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブ
チルなどを挙げることができ、好ましいC2〜C6アルケ
ニルとして、ビニルを挙げることができ、好ましいC2
〜C6アルキニルとして、エチニルを挙げることができ
る。好ましいC3〜C10シクロアルキルとして、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シルなどを挙げることができる。好ましいアリールとし
て、フェニル、ナフチルを挙げることができる。好まし
いヘテロ環基として、5員もしくは6員のヘテロ環基例
えば、2−チエニル、2−フリル、2−ピロリル、2−
チアゾリル、4−チアゾリル、5−テトラゾリル、4−
ピリジル、5−ピリミジニル、2−ピラジニル、2−ピ
ロリジニル、4−ピペリジル、結合ヘテロ環基例えば、
8−キノリルを挙げることができる。
ルキルとして、Me、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなど
を挙げることができ、好ましいC1〜C6アルキルとし
て、Me、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブ
チルなどを挙げることができ、好ましいC2〜C6アルケ
ニルとして、ビニルを挙げることができ、好ましいC2
〜C6アルキニルとして、エチニルを挙げることができ
る。好ましいC3〜C10シクロアルキルとして、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シルなどを挙げることができる。好ましいアリールとし
て、フェニル、ナフチルを挙げることができる。好まし
いヘテロ環基として、5員もしくは6員のヘテロ環基例
えば、2−チエニル、2−フリル、2−ピロリル、2−
チアゾリル、4−チアゾリル、5−テトラゾリル、4−
ピリジル、5−ピリミジニル、2−ピラジニル、2−ピ
ロリジニル、4−ピペリジル、結合ヘテロ環基例えば、
8−キノリルを挙げることができる。
【0012】好ましいR1として、例えば非置換フェニ
ル、o−トリル、p−トリル、m−トリル、2−クロロフ
ェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、
2,4−ジクロロフェニル、2,6−ジクロロフェニ
ル、2−ブロモフェニル、3−ブロモフェニル、4−ブ
ロモフェニル、2,4−ジブロモフェニル、2,6−ジ
ブロモフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロ
フェニル、4−フルオロフェニル、2,4−ジフルオロ
フェニル、2,6−ジフルオロフェニル、2−トリフル
オロメチル、3−トリフルオロメチル、4−トリフルオ
ロメチル、2−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシフ
ェニル、4−ヒドロキシフェニル、2−メトキシフェニ
ル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、
3,4−ジメトキシフェニル、3,4−メチレンジオキ
シフェニル、3−メチルアミノフェニル、3−(N−ホ
ルミル)メチルアミノフェニル、2−ジメチルアミノフ
ェニル、3−ジメチルアミノフェニル、4−ジメチルア
ミノフェニル、2−モルホリノフェニル、3−モルホリ
ノフェニル、4−モルホリノフェニル、2−(4−メチ
ルピペラジノ)フェニル、3−(4−メチルピペラジノ)
フェニル、4−(4−メチルピペラジノ)フェニル、2−
アセタミドフェニル、3−アセタミドフェニル、4−ア
セタミドフェニル、2−メチルスルホニルアミノフェニ
ル、3−メチルスルホニルアミノフェニル、4−メチル
スルホニルアミノフェニル、2−イソプロポキシカルボ
ニルフェニル、3−イソプロポキシカルボニルフェニ
ル、4−イソプロポキシカルボニルフェニル、2−モル
ホリノカルボニルフェニル、3−モルホリノカルボニル
フェニル、4−モルホリノカルボニルフェニル、2−モ
ルホリノカルボニルオキシフェニル、3−モルホリノカ
ルボニルオキシフェニル、4−モルホリノカルボニルオ
キシフェニル、2−モルホリノエトキシフェニル、3−
モルホリノエトキシフェニル、4−モルホリノエトキシ
フェニル、2−シアノフェニル、3−シアノフェニル、
4−シアノフェニル、ナフチル、2−ピロリル、3−ピ
ロリル、1−Me−2−ピロリル、5−テトラゾリル、
1−Me−5−テトラゾリル、2−フリル、3−フリ
ル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−
ピリジル、4−ピリジル、1−Me−4−ピリジル、2
−Me−4−ピリジル、3−Me−4−ピリジル、1−ク
ロロ−4−ピリジル、2−クロロ−4−ピリジル、3−
クロロ−4−ピリジル、1−フルオロ−4−ピリジル、
2−フルオロ−4−ピリジル、3−フルオロ−4−ピリ
ジル、2−ピリミジニル、5−ピリミジニル、2−ピラ
ジニル、2−ピロリジニル、3−ピロリジニル、1−M
e−2−ピロリジニル、1−Me−3−ピロリジニル、2
−ピペリジル、3−ピペリジル、4−ピペリジル、1−
Me−2−ピペリジル、1−Me−3−ピペリジル、1−
Me−4−ピペリジル、8−キノリル、Me、エチル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペン
チル、ヘキシル、ペプチル、オクチル、ジメチルアミノ
メチル、モルホリノメチル、1−モルホリノイソプロピ
ル、1−モルホリノエトキシイソプロピル、1−ピペリ
ジノメチル、シクロプロピル、シクロペンテン、シクロ
ヘキシル、シクロペプチル、シクロオクチル、2−モル
ホリノシクロヘキシル、3−モルホリノシクロヘキシ
ル、4−モルホリノシクロヘキシル、2−メチルアミノ
シクロヘキシル、3−メチルアミノシクロヘキシル、4
−メチルアミノシクロヘキシル、2−ジメチルアミノシ
クロヘキシル、3−ジメチルアミノシクロヘキシル、4
−ジメチルアミノシクロヘキシルなどを例示できる。
ル、o−トリル、p−トリル、m−トリル、2−クロロフ
ェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、
2,4−ジクロロフェニル、2,6−ジクロロフェニ
ル、2−ブロモフェニル、3−ブロモフェニル、4−ブ
ロモフェニル、2,4−ジブロモフェニル、2,6−ジ
ブロモフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロ
フェニル、4−フルオロフェニル、2,4−ジフルオロ
フェニル、2,6−ジフルオロフェニル、2−トリフル
オロメチル、3−トリフルオロメチル、4−トリフルオ
ロメチル、2−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシフ
ェニル、4−ヒドロキシフェニル、2−メトキシフェニ
ル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、
3,4−ジメトキシフェニル、3,4−メチレンジオキ
シフェニル、3−メチルアミノフェニル、3−(N−ホ
ルミル)メチルアミノフェニル、2−ジメチルアミノフ
ェニル、3−ジメチルアミノフェニル、4−ジメチルア
ミノフェニル、2−モルホリノフェニル、3−モルホリ
ノフェニル、4−モルホリノフェニル、2−(4−メチ
ルピペラジノ)フェニル、3−(4−メチルピペラジノ)
フェニル、4−(4−メチルピペラジノ)フェニル、2−
アセタミドフェニル、3−アセタミドフェニル、4−ア
セタミドフェニル、2−メチルスルホニルアミノフェニ
ル、3−メチルスルホニルアミノフェニル、4−メチル
スルホニルアミノフェニル、2−イソプロポキシカルボ
ニルフェニル、3−イソプロポキシカルボニルフェニ
ル、4−イソプロポキシカルボニルフェニル、2−モル
ホリノカルボニルフェニル、3−モルホリノカルボニル
フェニル、4−モルホリノカルボニルフェニル、2−モ
ルホリノカルボニルオキシフェニル、3−モルホリノカ
ルボニルオキシフェニル、4−モルホリノカルボニルオ
キシフェニル、2−モルホリノエトキシフェニル、3−
モルホリノエトキシフェニル、4−モルホリノエトキシ
フェニル、2−シアノフェニル、3−シアノフェニル、
4−シアノフェニル、ナフチル、2−ピロリル、3−ピ
ロリル、1−Me−2−ピロリル、5−テトラゾリル、
1−Me−5−テトラゾリル、2−フリル、3−フリ
ル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−
ピリジル、4−ピリジル、1−Me−4−ピリジル、2
−Me−4−ピリジル、3−Me−4−ピリジル、1−ク
ロロ−4−ピリジル、2−クロロ−4−ピリジル、3−
クロロ−4−ピリジル、1−フルオロ−4−ピリジル、
2−フルオロ−4−ピリジル、3−フルオロ−4−ピリ
ジル、2−ピリミジニル、5−ピリミジニル、2−ピラ
ジニル、2−ピロリジニル、3−ピロリジニル、1−M
e−2−ピロリジニル、1−Me−3−ピロリジニル、2
−ピペリジル、3−ピペリジル、4−ピペリジル、1−
Me−2−ピペリジル、1−Me−3−ピペリジル、1−
Me−4−ピペリジル、8−キノリル、Me、エチル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペン
チル、ヘキシル、ペプチル、オクチル、ジメチルアミノ
メチル、モルホリノメチル、1−モルホリノイソプロピ
ル、1−モルホリノエトキシイソプロピル、1−ピペリ
ジノメチル、シクロプロピル、シクロペンテン、シクロ
ヘキシル、シクロペプチル、シクロオクチル、2−モル
ホリノシクロヘキシル、3−モルホリノシクロヘキシ
ル、4−モルホリノシクロヘキシル、2−メチルアミノ
シクロヘキシル、3−メチルアミノシクロヘキシル、4
−メチルアミノシクロヘキシル、2−ジメチルアミノシ
クロヘキシル、3−ジメチルアミノシクロヘキシル、4
−ジメチルアミノシクロヘキシルなどを例示できる。
【0013】好ましいR2として、例えばMe、エチル、
イソプロピル、tert−ブチル、アミン、メチルアミン、
ジメチルアミン、ジエチルアミン、1−ピロリジニル、
もしくはピペリジノなどで置換されていてもよい4−イ
ミダゾリル、4−チアゾリル、4−(2−アミノチアゾ
リル)4−オキサゾリルなどの2個の窒素、窒素および
酸素または窒素および硫黄を含有する5員のヘテロ環
基、メチルチオ、エチルチオ、シクロヘキシルチオなど
のC1〜C12アルキルチオなどのC1〜C12アルキル−S
−、メチルチオメチルなどのC1〜C12アルキル−S−
CH2、または非置換カルバモイル、メチルカルバモイ
ル、ジメチルカルバモイルなどのカルバモイルを例示で
きる。
イソプロピル、tert−ブチル、アミン、メチルアミン、
ジメチルアミン、ジエチルアミン、1−ピロリジニル、
もしくはピペリジノなどで置換されていてもよい4−イ
ミダゾリル、4−チアゾリル、4−(2−アミノチアゾ
リル)4−オキサゾリルなどの2個の窒素、窒素および
酸素または窒素および硫黄を含有する5員のヘテロ環
基、メチルチオ、エチルチオ、シクロヘキシルチオなど
のC1〜C12アルキルチオなどのC1〜C12アルキル−S
−、メチルチオメチルなどのC1〜C12アルキル−S−
CH2、または非置換カルバモイル、メチルカルバモイ
ル、ジメチルカルバモイルなどのカルバモイルを例示で
きる。
【0014】好ましいR4として、例えばMe、エチル、
イソプロピル、ジメチルアミノもしくはtert−ブチル、
N−モルホリノまたはN−モルホリノメテルなどで置換
されているスルホニルまたはカルボニルを例示できる。
より好ましいR1として、化4〜化6で示される基を挙
げることができる。
イソプロピル、ジメチルアミノもしくはtert−ブチル、
N−モルホリノまたはN−モルホリノメテルなどで置換
されているスルホニルまたはカルボニルを例示できる。
より好ましいR1として、化4〜化6で示される基を挙
げることができる。
【化4】
【化5】
【化6】
【0015】発明化合物の酸付加塩としては、鉱酸、例
えば塩酸、硫酸もしくはトシル酸などまたは、カルボン
酸、例えば、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸などとの
塩を上げることができる。とりわけ塩酸、硫酸もしくは
トシル酸などの鉱酸との塩が好ましい。
えば塩酸、硫酸もしくはトシル酸などまたは、カルボン
酸、例えば、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸などとの
塩を上げることができる。とりわけ塩酸、硫酸もしくは
トシル酸などの鉱酸との塩が好ましい。
【0016】本発明化合物は当該技術分野で既知の方法
を組み合わせて製造することができる。以下に、化合物
の種類に応じて代表的な製造工程[I]および[II]を
示す。下記の反応式において、R1、R2、R3およびR4
は前記の定義と同意義であり、R2'は保護されていても
よいR2、R7はアミノ保護基を表す。
を組み合わせて製造することができる。以下に、化合物
の種類に応じて代表的な製造工程[I]および[II]を
示す。下記の反応式において、R1、R2、R3およびR4
は前記の定義と同意義であり、R2'は保護されていても
よいR2、R7はアミノ保護基を表す。
【0017】R7で示されるアミノ保護基は、ペプチド
合成に通常用いられるものから適宜選択される。そのよ
うな保護基の例として、例えば、ベンジルオキシカルボ
ニル(Zと略称)、2,6−ジクロロベンジルオキシカル
ボニル(Z(Cl2))、4−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル(Z(NO2))、4−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル(Z(OMe))、t−ブトキシカルボニル(Boc)、t−
アミルオキシカルボニル(Aoc)、イソボルニルオキシカ
ルボニル、アダマンチルオキシカルボニル(Adoc)、2
−(4−ビフェニル)−2−プロピルオキシカルボニル
(Bpoc)、9−フルオレニルメトキシカルボニル(Fmo
c)、メチルスルホニルエトキシカルボニル(Msc)、トリ
フルオロアセチル、フタリル、ホルミル、2−ニトロフ
ェニルスルフェニル(NPS)、ジフェニルホスフィノチ
オイル(Ppt)、ジメチルホスフィノチオイル(Mpt)など
を挙げることができる。
合成に通常用いられるものから適宜選択される。そのよ
うな保護基の例として、例えば、ベンジルオキシカルボ
ニル(Zと略称)、2,6−ジクロロベンジルオキシカル
ボニル(Z(Cl2))、4−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル(Z(NO2))、4−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル(Z(OMe))、t−ブトキシカルボニル(Boc)、t−
アミルオキシカルボニル(Aoc)、イソボルニルオキシカ
ルボニル、アダマンチルオキシカルボニル(Adoc)、2
−(4−ビフェニル)−2−プロピルオキシカルボニル
(Bpoc)、9−フルオレニルメトキシカルボニル(Fmo
c)、メチルスルホニルエトキシカルボニル(Msc)、トリ
フルオロアセチル、フタリル、ホルミル、2−ニトロフ
ェニルスルフェニル(NPS)、ジフェニルホスフィノチ
オイル(Ppt)、ジメチルホスフィノチオイル(Mpt)など
を挙げることができる。
【0018】R2'で示される、保護されていてもよいR
2として、ホルミル、ベンジル(Bzl)、ベンジルオキシ
カルボニル(Z)、トシル(Ts)、トリチル(Trt)、ジニ
トロフェニル(Dnp)、2,2,2−トリフルオロ−1−
ベンジルオキシカルボニルアミノエチル(Tfz)、2,
2,2−トリフルオロ−1−t−ブトキシカルボニル(T
fBoc)、アダマンチルオキシカルボニル(Adoc)、ピペ
リジノカルボニル、t−ブトキシカルボニル(Boc)など
で保護されていてる4−イミダゾイル、4−(2−アミ
ノチアゾリル)または、前記R2を挙げることができ
る。[I] YがCOである化合物
2として、ホルミル、ベンジル(Bzl)、ベンジルオキシ
カルボニル(Z)、トシル(Ts)、トリチル(Trt)、ジニ
トロフェニル(Dnp)、2,2,2−トリフルオロ−1−
ベンジルオキシカルボニルアミノエチル(Tfz)、2,
2,2−トリフルオロ−1−t−ブトキシカルボニル(T
fBoc)、アダマンチルオキシカルボニル(Adoc)、ピペ
リジノカルボニル、t−ブトキシカルボニル(Boc)など
で保護されていてる4−イミダゾイル、4−(2−アミ
ノチアゾリル)または、前記R2を挙げることができ
る。[I] YがCOである化合物
【0019】第1工程
【化7】
a) 第1工程の出発物質である光学活性アルデヒド
[1]は、文献[シオイリら(T.Shioiri)、ジャーナル
・オブ・オーガニック・ケミストリー(J.Org.Che
m.)、52、1252(1987)およびボージャーら
(J.Boger)、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミ
ストリー(J.Med.Chem.)、28、1779(198
5)]記載の方法に従い、例えば、Boc−L−フェニル
アラニンから、得ることができる。
[1]は、文献[シオイリら(T.Shioiri)、ジャーナル
・オブ・オーガニック・ケミストリー(J.Org.Che
m.)、52、1252(1987)およびボージャーら
(J.Boger)、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミ
ストリー(J.Med.Chem.)、28、1779(198
5)]記載の方法に従い、例えば、Boc−L−フェニル
アラニンから、得ることができる。
【0020】アルデヒド体[1]と芳香族メチルケトン
[2]とのアルドール反応を本発明者らが開発した新規な
立体選択的な方法で行う。これは、塩基として金属アミ
ドを用い、不活性な溶媒中、クラウンエーテルの存在
下、約−78℃で反応を行うことにより、達成される。
本工程に用い得る金属アミドとしては、ソジウムビスト
リメチルシリルアミド(NaN(TMS)2)、カリウムビス
トリメチルシリルアミド(KN(TMS)2)、リチウム
ジイソプロピルアミドまたはリチウムビストリメチルシ
リルアミド、クラウンエーテルとしては、15−クラウ
ン−5、12−クラウン−4または18−クラウン−6
等を挙げることができる。これらはいずれも立体選択的
アルドール反応に有用であるが立体選択性の比は、Na
N(TMS)2と15−クラウン−5との組合わせで最も
良好な結果が得られ、ジアステレオ選択率は2S/2R
=2.4〜16.0である。その他の塩基を単独で用いた
り、または、他のクラウンエーテル類と併用した場合に
は、上記の比は2以下に止どまる。
[2]とのアルドール反応を本発明者らが開発した新規な
立体選択的な方法で行う。これは、塩基として金属アミ
ドを用い、不活性な溶媒中、クラウンエーテルの存在
下、約−78℃で反応を行うことにより、達成される。
本工程に用い得る金属アミドとしては、ソジウムビスト
リメチルシリルアミド(NaN(TMS)2)、カリウムビス
トリメチルシリルアミド(KN(TMS)2)、リチウム
ジイソプロピルアミドまたはリチウムビストリメチルシ
リルアミド、クラウンエーテルとしては、15−クラウ
ン−5、12−クラウン−4または18−クラウン−6
等を挙げることができる。これらはいずれも立体選択的
アルドール反応に有用であるが立体選択性の比は、Na
N(TMS)2と15−クラウン−5との組合わせで最も
良好な結果が得られ、ジアステレオ選択率は2S/2R
=2.4〜16.0である。その他の塩基を単独で用いた
り、または、他のクラウンエーテル類と併用した場合に
は、上記の比は2以下に止どまる。
【0021】溶媒としては、テトラヒドロフラン(TH
F)、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテ
ル系溶媒が好ましく、THFが特に好ましい。しかし、
トルエンでは、立体選択性の低下が認められる。反応温
度は−20〜−100℃が適当であり、特に−78℃以
下であることが好ましい。
F)、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテ
ル系溶媒が好ましく、THFが特に好ましい。しかし、
トルエンでは、立体選択性の低下が認められる。反応温
度は−20〜−100℃が適当であり、特に−78℃以
下であることが好ましい。
【0022】b) 立体選択的なアルドール縮合は、塩
基として金属アルコキシドを用い、不活性な溶媒中四級
アンモニウム塩の存在下、約−78℃で反応させても上
記a)と同様に行うことができる。本工程に用い得る金
属アルコキシドとしては、第三級ブトキシカリウム(t
−BuOK)、第三級アミルオキシカリウム(Et(Me)2
COK)又はナトリウムエトキサイド(EtONa)、第
四級アンモンニウム塩としては、臭化テトラブチルアン
モニウム((n−Bu)4NBr)、臭化テトラメチルア
ンモニウム(Me4NBr)又は臭化トリブチルアンモニ
ウム(Bn(n−Bu)3NBr)等を挙げることができる。
これらはいずれも立体選択的アルドール反応に有用であ
るが立体選択性の比は、t−BuOKとn−Bu4NBrとの
組み合わせで最も良好な結果が得られ、その場合のジア
ステレオ選択率は3S/3R=3.3〜6.5である。4
級アンモニウム塩が存在しないときでも上記の比は、3
〜5を示し、かなり有用である。溶媒としてはTHF、
トルエン、ジクロロエタン、又はジクロロメタンが好ま
しく、ジクロロメタンが特に好ましい。しかしTHF、
トルエンでは、立体選択性の低下が認められる。反応温
度はa)と同様である。
基として金属アルコキシドを用い、不活性な溶媒中四級
アンモニウム塩の存在下、約−78℃で反応させても上
記a)と同様に行うことができる。本工程に用い得る金
属アルコキシドとしては、第三級ブトキシカリウム(t
−BuOK)、第三級アミルオキシカリウム(Et(Me)2
COK)又はナトリウムエトキサイド(EtONa)、第
四級アンモンニウム塩としては、臭化テトラブチルアン
モニウム((n−Bu)4NBr)、臭化テトラメチルア
ンモニウム(Me4NBr)又は臭化トリブチルアンモニ
ウム(Bn(n−Bu)3NBr)等を挙げることができる。
これらはいずれも立体選択的アルドール反応に有用であ
るが立体選択性の比は、t−BuOKとn−Bu4NBrとの
組み合わせで最も良好な結果が得られ、その場合のジア
ステレオ選択率は3S/3R=3.3〜6.5である。4
級アンモニウム塩が存在しないときでも上記の比は、3
〜5を示し、かなり有用である。溶媒としてはTHF、
トルエン、ジクロロエタン、又はジクロロメタンが好ま
しく、ジクロロメタンが特に好ましい。しかしTHF、
トルエンでは、立体選択性の低下が認められる。反応温
度はa)と同様である。
【0023】このようにして得られる化合物[3]は立
体異性体の混合物である。この混合物から望ましい立体
異性体[3]−(2S)体を分離するには、シリカゲルクロ
マトグラフィーが有用である。より簡便には、THFま
たはジクロロエタン中、触媒量のパラトルエンスルホン
酸または、そのピリジニウム塩の存在下、化合物[3]
を2−メトキシプロぺンまたは2,2−ジトメキシプロ
パンと一緒に室温ないし、加熱還流下、1〜8時間反応
させた後、酢酸エチルまたはジイソプロピルエーテルか
ら再結晶する。このような条件下では、目的とする望ま
しい立体異性体[4]のみが結晶化し、望ましくない立
体異性体[5]−(2R)は結晶性が悪いため母液部に残
るので、容易に分離することができる。化合物[4]が
結晶化しない場合はシリカゲルクロマトグラフィーで分
離することもできる。
体異性体の混合物である。この混合物から望ましい立体
異性体[3]−(2S)体を分離するには、シリカゲルクロ
マトグラフィーが有用である。より簡便には、THFま
たはジクロロエタン中、触媒量のパラトルエンスルホン
酸または、そのピリジニウム塩の存在下、化合物[3]
を2−メトキシプロぺンまたは2,2−ジトメキシプロ
パンと一緒に室温ないし、加熱還流下、1〜8時間反応
させた後、酢酸エチルまたはジイソプロピルエーテルか
ら再結晶する。このような条件下では、目的とする望ま
しい立体異性体[4]のみが結晶化し、望ましくない立
体異性体[5]−(2R)は結晶性が悪いため母液部に残
るので、容易に分離することができる。化合物[4]が
結晶化しない場合はシリカゲルクロマトグラフィーで分
離することもできる。
【0024】また、アセトナイドにせずに[3]をシリカ
ゲルクロマトグラフィーにかけて[3]の2(S)体を分
離した後、脱保護し、直接[7]へ導くこともできる。上
記の如く、本工程では、a)またはb)法により、立体
選択的に所望の立体異性体(1S,2S体)[4]を効率
良く製造することができる。この化合物[4]は新規で
あり、本発明のジペプチド化合物(I)製造における重
要な中間体である。 従って本発明は一般式(II):
ゲルクロマトグラフィーにかけて[3]の2(S)体を分
離した後、脱保護し、直接[7]へ導くこともできる。上
記の如く、本工程では、a)またはb)法により、立体
選択的に所望の立体異性体(1S,2S体)[4]を効率
良く製造することができる。この化合物[4]は新規で
あり、本発明のジペプチド化合物(I)製造における重
要な中間体である。 従って本発明は一般式(II):
【化8】
(式中、R1およびR7は前記と同意義である。)で示さ
れる中間体化合物を提供するものである。
れる中間体化合物を提供するものである。
【0025】第2工程 化合物[10]の製造第2a工程
【化9】
1)脱保護
第2a工程では、脱保護反応に先立って、C1位アミノ
基とC4位カルボニル基とが閉環してピロール環を形成
するのを避けるために、C4−ケトンをアルコールに還
元する。この反応は、通常の還元反応の条件で行うこと
ができるが、ケトン体[4]のエタノール、メタノール、
THFまたはトルエン溶液を約1.0〜1.2モルの水素
化ホウ素ナトリウム、L−selectrideまたはRed−Al
と室温または冷却下で0.5〜2時間反応させることに
よって効果的に実施される。
基とC4位カルボニル基とが閉環してピロール環を形成
するのを避けるために、C4−ケトンをアルコールに還
元する。この反応は、通常の還元反応の条件で行うこと
ができるが、ケトン体[4]のエタノール、メタノール、
THFまたはトルエン溶液を約1.0〜1.2モルの水素
化ホウ素ナトリウム、L−selectrideまたはRed−Al
と室温または冷却下で0.5〜2時間反応させることに
よって効果的に実施される。
【0026】[6]は2種類のジアステレオマーの混合物
(1:1〜3:1)として得られるが、このものは更に
精製することなく脱保護反応に付される。アミノ保護基
がBocなどの場合には、THFまたはジオキサンに溶解
し、6N−HClを加え、室温で1〜4時間撹拌するこ
と、あるいは、アニソールの存在下、塩化アルミニウ
ム、トリフルオロ酢酸またはギ酸などの酸で処理するこ
とにより脱保護され、アミノジアルコール[7]を得るこ
とができる。アミノ保護基が、ベンジルオキシカルボニ
ル系保護基[Z,Z(Cl)2,Z(NO2)]の場合はパラ
ジウム触媒による接触還元で、また、Fmoc(9−フル
オレニルメトキシカルボニル)、Msc(メチルスルホニル
エトキシカルボニル)などの場合には、ピペリジン、ジ
エチルアミンなどで処理することにより脱離することが
でき[7]を得ることができる。
(1:1〜3:1)として得られるが、このものは更に
精製することなく脱保護反応に付される。アミノ保護基
がBocなどの場合には、THFまたはジオキサンに溶解
し、6N−HClを加え、室温で1〜4時間撹拌するこ
と、あるいは、アニソールの存在下、塩化アルミニウ
ム、トリフルオロ酢酸またはギ酸などの酸で処理するこ
とにより脱保護され、アミノジアルコール[7]を得るこ
とができる。アミノ保護基が、ベンジルオキシカルボニ
ル系保護基[Z,Z(Cl)2,Z(NO2)]の場合はパラ
ジウム触媒による接触還元で、また、Fmoc(9−フル
オレニルメトキシカルボニル)、Msc(メチルスルホニル
エトキシカルボニル)などの場合には、ピペリジン、ジ
エチルアミンなどで処理することにより脱離することが
でき[7]を得ることができる。
【0027】2)カップリング反応
次いで、[7]を精製することなく縮合反応に付す。即
ち、縮合反応は、通常のペプチド合成法に従って行うこ
とができ、例えば[7]を適当な溶媒、例えばジクロロメ
タンに溶解し、例えば市販のN−Boc−アミノ酸[8]ま
たはそのDCHA塩を加えた後、カップリング試薬とし
て1.0〜1.3モル当量のシアノリン酸ジエチルとまた
必要に応じてN−メチルモルホリンなどの3級アミンを
用いて室温下、1〜4時間反応させることにより、カッ
プリング化合物[9]を得ることができる。カップリング
試薬としては、他にDCC、EDC、DEPA、BO
P、DCC−HOBt、DCC−HOSu、クロロ炭酸エ
チル、クロロ炭酸イソブチル、クロロ炭酸イソプロピ
ル、クロロリン酸ジエチル、クロロリン酸ジフェニルま
たは2−クロロ−4,6ジメトキシ−1,3,5−トリ
アジン等を用いることもできる。必要に応じて化合物
[8]におけるヘテロ環基が通常、ペプチド合成において
用いられる保護基で保護されたものを用いてもよい。
ち、縮合反応は、通常のペプチド合成法に従って行うこ
とができ、例えば[7]を適当な溶媒、例えばジクロロメ
タンに溶解し、例えば市販のN−Boc−アミノ酸[8]ま
たはそのDCHA塩を加えた後、カップリング試薬とし
て1.0〜1.3モル当量のシアノリン酸ジエチルとまた
必要に応じてN−メチルモルホリンなどの3級アミンを
用いて室温下、1〜4時間反応させることにより、カッ
プリング化合物[9]を得ることができる。カップリング
試薬としては、他にDCC、EDC、DEPA、BO
P、DCC−HOBt、DCC−HOSu、クロロ炭酸エ
チル、クロロ炭酸イソブチル、クロロ炭酸イソプロピ
ル、クロロリン酸ジエチル、クロロリン酸ジフェニルま
たは2−クロロ−4,6ジメトキシ−1,3,5−トリ
アジン等を用いることもできる。必要に応じて化合物
[8]におけるヘテロ環基が通常、ペプチド合成において
用いられる保護基で保護されたものを用いてもよい。
【0028】3)酸化
[9]のジアステレオマーも分離することなく、ジクロロ
メタンまたはDMFに溶解し、約3〜10倍量の活性二
酸化マンガンを加え、室温にて2〜8時間反応させる
と、ケトン体[10]が得られる。尚、この反応は出発原
料として結晶の[9]を用いれば迅速に進行する。この
反応では2個の水酸基のうちC4位ベンジル型水酸基の
みを選択的に酸化することができる点に特徴がある。
メタンまたはDMFに溶解し、約3〜10倍量の活性二
酸化マンガンを加え、室温にて2〜8時間反応させる
と、ケトン体[10]が得られる。尚、この反応は出発原
料として結晶の[9]を用いれば迅速に進行する。この
反応では2個の水酸基のうちC4位ベンジル型水酸基の
みを選択的に酸化することができる点に特徴がある。
【0029】第2bおよび第2c工程
【化10】
[10]は又(化10)で示すような方法によっても合成
することができる。第2b工程 即ち、対応するジペプチドアルコールから[1]と同様
の製法により得れらるジペプチドアルデヒド[14]と前
記[2]とのアルドール反応を第1工程と同様に行うこと
により[10]を得ることができる。この場合、第1工程
のアルドール反応と異なり、[10]の生成において、立
体選択性が見られず(2S/2R≒1)、[10]−(2S)
はクロマトグラフィーで分離する必要がある。しかし、
この2b法は、2a法におけるMnO2による選択酸化に抵
抗するような化合物の場合にも適用することができる点
に特徴がある。
することができる。第2b工程 即ち、対応するジペプチドアルコールから[1]と同様
の製法により得れらるジペプチドアルデヒド[14]と前
記[2]とのアルドール反応を第1工程と同様に行うこと
により[10]を得ることができる。この場合、第1工程
のアルドール反応と異なり、[10]の生成において、立
体選択性が見られず(2S/2R≒1)、[10]−(2S)
はクロマトグラフィーで分離する必要がある。しかし、
この2b法は、2a法におけるMnO2による選択酸化に抵
抗するような化合物の場合にも適用することができる点
に特徴がある。
【0030】第2c工程
[10]はまたクロルメチルケトン[19]とアミン類
との反応により得ることが出来る。本方法の特徴は、C
末端部にN置換メチルケトン基を導入できる点にある。
との反応により得ることが出来る。本方法の特徴は、C
末端部にN置換メチルケトン基を導入できる点にある。
【0031】第3工程 化合物[11]の製造
【化11】
ケトン体[10]の脱保護は工程2a記載の化合物[6]か
らアミノジアルコール[7]を得る方法に従って実施す
る。例えばアミノ保護基がBocの場合、[10]のアニソ
ール溶液に過剰の塩化アルミニウムを加え、氷冷〜室温
にて1〜3時間撹拌することにより実施する。あるいは
アニソール中、過剰のトリフルオロ酢酸または6N−H
Cl/THFにても同様に脱保護し、[11]を得ること
ができる。このようにして生成したケトン体は、C4位
にカルボニル基を有する新規物質であって、本発明の目
的化合物の重要な中間体である。
らアミノジアルコール[7]を得る方法に従って実施す
る。例えばアミノ保護基がBocの場合、[10]のアニソ
ール溶液に過剰の塩化アルミニウムを加え、氷冷〜室温
にて1〜3時間撹拌することにより実施する。あるいは
アニソール中、過剰のトリフルオロ酢酸または6N−H
Cl/THFにても同様に脱保護し、[11]を得ること
ができる。このようにして生成したケトン体は、C4位
にカルボニル基を有する新規物質であって、本発明の目
的化合物の重要な中間体である。
【0032】第4工程 化合物(IA)の製造
【化12】
化合物[11]と、文献[スタントンら(J.L.Stanto
n)、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー
(J.Med.Chem.)、31、1839(1988)]記載の
方法で得られるスルホニルプロピオン酸誘導体、N−ス
ルファミル、N−カルバモイルまたはN−アシルアミノ
酸[12]とのカップリング反応を行った後、必要に応じ
て脱保護反応を行う。本工程により目的化合物(IA)が
得られる。カップリング反応は、ジクロロメタン溶媒
中、シアノリン酸ジエチル(DEPC)1.0〜1.3モル
当量を用い、N−メチルモルホリン(NMM)の存在下、
室温で1〜8時間反応させることにより行うことができ
る。カップリング試薬としては、他にクロロ炭酸エチ
ル、クロロ炭酸イソブチル、クロロ炭酸イソプロピル、
クロロリン酸ジフェニル、DCC、EDC、BOP、D
CC−HOBtまたは2−クロロ4,6−ジメトキシ−
1,3,5−トリアジン等も用いることができる。
n)、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー
(J.Med.Chem.)、31、1839(1988)]記載の
方法で得られるスルホニルプロピオン酸誘導体、N−ス
ルファミル、N−カルバモイルまたはN−アシルアミノ
酸[12]とのカップリング反応を行った後、必要に応じ
て脱保護反応を行う。本工程により目的化合物(IA)が
得られる。カップリング反応は、ジクロロメタン溶媒
中、シアノリン酸ジエチル(DEPC)1.0〜1.3モル
当量を用い、N−メチルモルホリン(NMM)の存在下、
室温で1〜8時間反応させることにより行うことができ
る。カップリング試薬としては、他にクロロ炭酸エチ
ル、クロロ炭酸イソブチル、クロロ炭酸イソプロピル、
クロロリン酸ジフェニル、DCC、EDC、BOP、D
CC−HOBtまたは2−クロロ4,6−ジメトキシ−
1,3,5−トリアジン等も用いることができる。
【0033】脱保護反応は、保護基の種類によって異な
るが、例えばR2’の保護基がトシル基の場合には、[1
3]のDMF溶液をピリジニウム−塩酸塩の5〜12モ
ル当量存在下、室温にて1〜4時間撹拌することにより
実施される。また、トリフルオロ酢酸(15℃、30
分)、HBr/酢酸(室温、30分)、濃アンモニア(室
温、1時間)または濃塩酸などによっても脱保護できる。
るが、例えばR2’の保護基がトシル基の場合には、[1
3]のDMF溶液をピリジニウム−塩酸塩の5〜12モ
ル当量存在下、室温にて1〜4時間撹拌することにより
実施される。また、トリフルオロ酢酸(15℃、30
分)、HBr/酢酸(室温、30分)、濃アンモニア(室
温、1時間)または濃塩酸などによっても脱保護できる。
【0034】[II] YがNHSO2である化合物 第1工程
化合物23
【化13】
出発物質である光学活性アルデヒド[1]は上記製造法
[I]の場合と同様にして製造することができる。アル
デヒド[1]からシアンヒドリン[20]を得る。反応
は、文献に従って行った。即ち[1]と酸性亜硫酸ソー
ダとを反応させて付加体をつくり、それを酢酸エチル溶
媒中室温でKCNと反応させることにより、立体選択的
にシアンヒドリン[20]を得ることができる。(2R
/2S=3/1)。
[I]の場合と同様にして製造することができる。アル
デヒド[1]からシアンヒドリン[20]を得る。反応
は、文献に従って行った。即ち[1]と酸性亜硫酸ソー
ダとを反応させて付加体をつくり、それを酢酸エチル溶
媒中室温でKCNと反応させることにより、立体選択的
にシアンヒドリン[20]を得ることができる。(2R
/2S=3/1)。
【0035】立体異性体の分離はシリカゲルクロマトグ
ラフィーにより行うことができる。望ましい立体異性体
(2R体)はさらに再結晶により精製することができ
る。望ましくない立体異性体(2S体)は、油状物出で
ある。より簡便には、クロマトグラフィーにかける前
に、結晶の種を植えつけることにより再結晶を行い、2
R体を分離することもできる。シアンヒドリン[20]
は、ニトリル基を還元することにより、アミノアルコー
ル体[21]へ導くことができる。即ち[20]のエー
テル系溶媒、好ましくはTHF溶液を約2〜2.5モル
のLiAlH4と反応させることにより効果的に実施され
る。
ラフィーにより行うことができる。望ましい立体異性体
(2R体)はさらに再結晶により精製することができ
る。望ましくない立体異性体(2S体)は、油状物出で
ある。より簡便には、クロマトグラフィーにかける前
に、結晶の種を植えつけることにより再結晶を行い、2
R体を分離することもできる。シアンヒドリン[20]
は、ニトリル基を還元することにより、アミノアルコー
ル体[21]へ導くことができる。即ち[20]のエー
テル系溶媒、好ましくはTHF溶液を約2〜2.5モル
のLiAlH4と反応させることにより効果的に実施され
る。
【0036】アミノアルコール[21]はさらに精製す
ることになしに、直ちに塩化スルホニル化合物類[2
2]と反応させる。即ち、[21]を適当な溶媒、例え
ばCH2Cl2に溶解し、第三級アミン類例えばトリエチ
ルアミンの存在下、[22]を加え室温で一晩反応させ
ることによりスルホニルアミド化合物[23]を得るこ
とができる。
ることになしに、直ちに塩化スルホニル化合物類[2
2]と反応させる。即ち、[21]を適当な溶媒、例え
ばCH2Cl2に溶解し、第三級アミン類例えばトリエチ
ルアミンの存在下、[22]を加え室温で一晩反応させ
ることによりスルホニルアミド化合物[23]を得るこ
とができる。
【0037】第2工程 化合物[25]
【化14】
第1工程で得た化合物[23]の脱保護は上記方法
[I]に記載の脱保護と全く同様に行うことができる。
脱保護体[24]は精製することなく、直ちに、適当な
溶媒、例えばMeCNに溶解し、[I]のカップリング
反応と同様にしてN−保護−アミノ酸[8]と縮合さ
せ、ジペプチド同族体[25]を得ることが出来る。
[I]に記載の脱保護と全く同様に行うことができる。
脱保護体[24]は精製することなく、直ちに、適当な
溶媒、例えばMeCNに溶解し、[I]のカップリング
反応と同様にしてN−保護−アミノ酸[8]と縮合さ
せ、ジペプチド同族体[25]を得ることが出来る。
【0038】第3工程
【化15】
第2工程で得た化合物[25]の脱保護は方法[I]第
2工程の化合物[6]の脱保護と同様に行う。得られた
脱保護体[26]は精製することなく直ちに修飾型カル
ボン酸[12]との縮合反応に用い、最終生成物[I
B]を得る。縮合反応は方法[I]と全く同様にして行
うことが出来る。
2工程の化合物[6]の脱保護と同様に行う。得られた
脱保護体[26]は精製することなく直ちに修飾型カル
ボン酸[12]との縮合反応に用い、最終生成物[I
B]を得る。縮合反応は方法[I]と全く同様にして行
うことが出来る。
【0039】本発明化合物は、前記式で示されるよう
に、ジペプチド化合物であり、一方のペプチド結合は、
例えば工程1における、新規で、立体選択性の高いアル
ドール反応によって得られるオキサゾリジン誘導体[4]
からアミノジアルコール[7]を導き、該アミノジアルコ
ール[7]のアミノ基と例えばアミノ基を保護したアミノ
酸の遊離カルボキシ基とのカップリング反応により、形
成される。もう一方のペプチド結合は、例えば工程4で
示されるようにヒスチジンなどの脱保護された遊離のア
ミノケトン[11]のアミノ基と、式[12]で示される
例えばスルホニルプロピオン誘導体のカルボキシル基と
のカップリング反応により形成される。
に、ジペプチド化合物であり、一方のペプチド結合は、
例えば工程1における、新規で、立体選択性の高いアル
ドール反応によって得られるオキサゾリジン誘導体[4]
からアミノジアルコール[7]を導き、該アミノジアルコ
ール[7]のアミノ基と例えばアミノ基を保護したアミノ
酸の遊離カルボキシ基とのカップリング反応により、形
成される。もう一方のペプチド結合は、例えば工程4で
示されるようにヒスチジンなどの脱保護された遊離のア
ミノケトン[11]のアミノ基と、式[12]で示される
例えばスルホニルプロピオン誘導体のカルボキシル基と
のカップリング反応により形成される。
【0040】
【作用】本発明のジペプチド類は、後述するように、既
述のレニン阻害作用を介してレニン−アンギオテンシン
系を阻害することにより降圧作用を示すことが、インビ
ボおよびインビトロの実験で示された。従って、本発明
化合物は、低毒性であり、レニン阻害作用を通して、高
血圧症や心不全症等の治療に、経口または非経口投与で
有効である。本発明化合物の特徴は、特に経口投与で有
効な点にある。
述のレニン阻害作用を介してレニン−アンギオテンシン
系を阻害することにより降圧作用を示すことが、インビ
ボおよびインビトロの実験で示された。従って、本発明
化合物は、低毒性であり、レニン阻害作用を通して、高
血圧症や心不全症等の治療に、経口または非経口投与で
有効である。本発明化合物の特徴は、特に経口投与で有
効な点にある。
【0041】そのような治療を目的とする使用のために
は、薬学上許容される賦形剤と本発明化合物の有効量と
を、投与方法に適した剤形に製剤化する。投与は経口、
鼻内、静脈内または皮下的に行うことができる。経口投
与のための製剤は、活性化合物をこのために通常使用さ
れる添加物例えば賦形剤、安定剤または不活性希釈剤と
混合し、そして通常の方法により適当な投薬形態例えば
錠剤、被覆錠剤、硬質ゼラチンカプセル、水性、アルコ
ール性または油性懸濁物または水性、アルコール性また
は油性溶液にする。使用し得る不活性賦形剤の例とし
て、各種のサイクロデキストリン、好ましくはβ−サイ
クロデキストリン、アラビアゴム、炭酸マグネシウム、
りん酸カリウム、ラクトース、グルコース、マグネシウ
ムステアリルフマレート、澱粉または乳糖を挙げること
ができる。乾式および湿式顆粒のいずれも使用可能であ
る。油性賦形剤または溶媒の例は植物油または動物油例
えばひまわり油および魚の肝油である。
は、薬学上許容される賦形剤と本発明化合物の有効量と
を、投与方法に適した剤形に製剤化する。投与は経口、
鼻内、静脈内または皮下的に行うことができる。経口投
与のための製剤は、活性化合物をこのために通常使用さ
れる添加物例えば賦形剤、安定剤または不活性希釈剤と
混合し、そして通常の方法により適当な投薬形態例えば
錠剤、被覆錠剤、硬質ゼラチンカプセル、水性、アルコ
ール性または油性懸濁物または水性、アルコール性また
は油性溶液にする。使用し得る不活性賦形剤の例とし
て、各種のサイクロデキストリン、好ましくはβ−サイ
クロデキストリン、アラビアゴム、炭酸マグネシウム、
りん酸カリウム、ラクトース、グルコース、マグネシウ
ムステアリルフマレート、澱粉または乳糖を挙げること
ができる。乾式および湿式顆粒のいずれも使用可能であ
る。油性賦形剤または溶媒の例は植物油または動物油例
えばひまわり油および魚の肝油である。
【0042】皮下または静脈内投与のためには活性化合
物またはそれらの生理学的に許容し得る塩を所望によ
り、通常使用される物質例えば可溶化剤、乳化剤または
他の補助剤とともに溶液、懸濁物または乳濁液にする。
適当な溶媒の例として水、生理食塩溶液またはアルコー
ル例えば、エタノール、プロパンジオールもしくはグリ
セロール、糖溶液例えばグルコースまたはマンニトール
溶液もしくはその混合物またはTween−80を挙げるこ
とができる。また可溶化剤として、上述のサイクロデキ
ストリン、好ましくはβ−サイクロデキストリンを挙げ
ることができる。
物またはそれらの生理学的に許容し得る塩を所望によ
り、通常使用される物質例えば可溶化剤、乳化剤または
他の補助剤とともに溶液、懸濁物または乳濁液にする。
適当な溶媒の例として水、生理食塩溶液またはアルコー
ル例えば、エタノール、プロパンジオールもしくはグリ
セロール、糖溶液例えばグルコースまたはマンニトール
溶液もしくはその混合物またはTween−80を挙げるこ
とができる。また可溶化剤として、上述のサイクロデキ
ストリン、好ましくはβ−サイクロデキストリンを挙げ
ることができる。
【0043】
本明細書中で使用する略語は以下の意味を有する。
Boc:第3級ブチルオキシカルボニル
Red−Al:ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウ
ムナトリウム L−Seledtride:トリー第二級ブチルボロヒドリドリ
チウム Boc His(Ts)・DCHA:Nα−Boc−Nτ−トシル
−L−ヒスチジンジシクロヘキシルアミン塩 BOP:ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリ
ス−(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホス
フェート DCC−HOBt:ジシクロヘキシルカルボジイミド−
1−ヒドロキシベンゾトリアゾール DCC−HOSu:ジシクロヘキシルカルボジイミド−
N−ヒドロキシサクシンイミド DEPC:シアノリン酸ジエチル NMM:N−メチルモルホリン PPTS:ピリジニウムパラトルエンスルホネート Tala:(4−チアゾリル)−L−アラニン rt:室温 Ts:トシル TMS:トリメチルシラン DCHA:ジシクロヘキシルアミン DCC:ジシクロヘキシルカルボジイミド EDC:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピ
ル)カルボジイミド DEPA:ジエチルホスホリルアジド BOP:ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリ
ス(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホ
スフェート DMAP:4−ジメチルアミノピリジン
ムナトリウム L−Seledtride:トリー第二級ブチルボロヒドリドリ
チウム Boc His(Ts)・DCHA:Nα−Boc−Nτ−トシル
−L−ヒスチジンジシクロヘキシルアミン塩 BOP:ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリ
ス−(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホス
フェート DCC−HOBt:ジシクロヘキシルカルボジイミド−
1−ヒドロキシベンゾトリアゾール DCC−HOSu:ジシクロヘキシルカルボジイミド−
N−ヒドロキシサクシンイミド DEPC:シアノリン酸ジエチル NMM:N−メチルモルホリン PPTS:ピリジニウムパラトルエンスルホネート Tala:(4−チアゾリル)−L−アラニン rt:室温 Ts:トシル TMS:トリメチルシラン DCHA:ジシクロヘキシルアミン DCC:ジシクロヘキシルカルボジイミド EDC:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピ
ル)カルボジイミド DEPA:ジエチルホスホリルアジド BOP:ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリ
ス(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホ
スフェート DMAP:4−ジメチルアミノピリジン
【0044】本文中で使用されるアミノ酸は特に記載さ
れてないときはすべてL−アミノ酸を意味する。以下に
実施例を挙げ、本発明をさらに詳しく説明する。実施例
で示すNMRデーターは特記しない限りCDCl3中TM
Sを内部標準として200MHzで測定されたものであ
る。また同様にIRデータはCHCl3中で測定されたも
のである。
れてないときはすべてL−アミノ酸を意味する。以下に
実施例を挙げ、本発明をさらに詳しく説明する。実施例
で示すNMRデーターは特記しない限りCDCl3中TM
Sを内部標準として200MHzで測定されたものであ
る。また同様にIRデータはCHCl3中で測定されたも
のである。
【0045】製造例1 3−Boc−4−(S)−シクロヘ
キシルメチル−2,2−ジメチル−5(S)−[2−オキ
ソ−2−(4−ピリジル)エチル]オキサゾリジン[4a]
キシルメチル−2,2−ジメチル−5(S)−[2−オキ
ソ−2−(4−ピリジル)エチル]オキサゾリジン[4a]
【化16】
1)立体異性体混合物[3a]の製造
a)1N NaN(TMS)2THF溶液 36ml(36mmo
l、1.5eq.)中に窒素気流下、4−アセチルピリジン
[2a]4.34g(36mmol、1.5eq.)のTHF(20ml)
溶液を−78℃において10分間で加える。さらに10
分間撹拌後、15−クラウン−5 7.898g(36mmo
l、1.5eq.)のTHF(10ml)溶液を加え、5分間撹拌
する。次いで、N−Boc−L−シクロヘキシルアラニナ
ール[1a]6.108g(24mmol)のTHF(50ml)溶液
を15分間で加え、さらに1時間、−78℃において撹
拌する。反応液を飽和塩化アンモニウム水と酢酸エチル
の混液中に撹拌下加えた後、酢酸エチルで3回抽出す
る。抽出液は飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、減圧乾固する。残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー(ジクロロメタン:メタノール=98.5:1.
5)によって精製し、N−(Boc)−1(S)−シクロヘキ
シルメチル−2−ヒドロキシ−4−オキソ−4−(4−
ピリジル)ブチルアミン[3a]5.94g(66.0%)を、
無色粉末として得た。尚、このものはHPLC分析の結
果、2(S)体(望ましい異性体)と2(R)体の比が5.
24:1であった。
l、1.5eq.)中に窒素気流下、4−アセチルピリジン
[2a]4.34g(36mmol、1.5eq.)のTHF(20ml)
溶液を−78℃において10分間で加える。さらに10
分間撹拌後、15−クラウン−5 7.898g(36mmo
l、1.5eq.)のTHF(10ml)溶液を加え、5分間撹拌
する。次いで、N−Boc−L−シクロヘキシルアラニナ
ール[1a]6.108g(24mmol)のTHF(50ml)溶液
を15分間で加え、さらに1時間、−78℃において撹
拌する。反応液を飽和塩化アンモニウム水と酢酸エチル
の混液中に撹拌下加えた後、酢酸エチルで3回抽出す
る。抽出液は飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、減圧乾固する。残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー(ジクロロメタン:メタノール=98.5:1.
5)によって精製し、N−(Boc)−1(S)−シクロヘキ
シルメチル−2−ヒドロキシ−4−オキソ−4−(4−
ピリジル)ブチルアミン[3a]5.94g(66.0%)を、
無色粉末として得た。尚、このものはHPLC分析の結
果、2(S)体(望ましい異性体)と2(R)体の比が5.
24:1であった。
【0046】b)N−Boc−L−シクロヘキシルアラニ
ナール[1a]32g(125.3mmol)、4−アセチル
ピリジン[2a]22.8g(188mmol,1.5eq.)、
およびテトラn−ブチルアンモニウムブロミド60.6
8g(188mmol;1.5eq.)のCH2Cl2(700m
l)溶液中に−78℃冷却、撹拌下、t−BuOK21.1
g(188mmol,1.5eq.)を4分割して10分間隔で
加える。更に1.5時間、−78℃において撹拌する。
反応液を飽和塩化アンモニウム水とCH2Cl2の混液中
に撹拌下、加えた後、CH2Cl2で3回抽出しクエン酸
処理により塩基性部を精製すれば目的とする[3a]の
粗生成物37g(79%)を得る。2(S)/2(R)
=7:1であった。
ナール[1a]32g(125.3mmol)、4−アセチル
ピリジン[2a]22.8g(188mmol,1.5eq.)、
およびテトラn−ブチルアンモニウムブロミド60.6
8g(188mmol;1.5eq.)のCH2Cl2(700m
l)溶液中に−78℃冷却、撹拌下、t−BuOK21.1
g(188mmol,1.5eq.)を4分割して10分間隔で
加える。更に1.5時間、−78℃において撹拌する。
反応液を飽和塩化アンモニウム水とCH2Cl2の混液中
に撹拌下、加えた後、CH2Cl2で3回抽出しクエン酸
処理により塩基性部を精製すれば目的とする[3a]の
粗生成物37g(79%)を得る。2(S)/2(R)
=7:1であった。
【0047】2)[4a]2S体の分離
a)アルコール[3a] 5.908g(精製品、15.7mmo
l)のTHF(50ml)溶液に2−メトキシプロペン2ml
(20.9mmol、1.3eq.)およびパラトルエンスルホン
酸一水和物299mg(1.57mmol、0.1eq.)を加え4
時間還流する。反応液を減圧濃縮後、4%重曹水を加え
てアルカリ性とし、ジクロロメタンで3回抽出する。抽
出液を飽和食塩水で1回洗浄した後、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、減圧乾固する。残渣をシリカゲルの短いカ
ラムに通し(ジクロロメタン:アセトニトリル=5:1)
て脱色した後、酢酸エチルより再結晶を行い、4.66g
(68.6%)の無色粒状晶として標記化合物[4a]を得
る。
l)のTHF(50ml)溶液に2−メトキシプロペン2ml
(20.9mmol、1.3eq.)およびパラトルエンスルホン
酸一水和物299mg(1.57mmol、0.1eq.)を加え4
時間還流する。反応液を減圧濃縮後、4%重曹水を加え
てアルカリ性とし、ジクロロメタンで3回抽出する。抽
出液を飽和食塩水で1回洗浄した後、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、減圧乾固する。残渣をシリカゲルの短いカ
ラムに通し(ジクロロメタン:アセトニトリル=5:1)
て脱色した後、酢酸エチルより再結晶を行い、4.66g
(68.6%)の無色粒状晶として標記化合物[4a]を得
る。
【0048】b)アルコール[3a]72g(196.5m
mol粗生成物)、2,2−ジメトキシプロパン150ml
(122.0mmol,6.2eq.)およびパラトルエンスル
ホン酸一水和物2.73g(1.44mmol,0.073eq.)
のジクロロエタン(150ml)溶液を16時間還流する。
冷後、4%重曹水を加えて、アルカリ性とし、ジクロロ
メタンで3回抽出する。抽出液を飽和食塩水で1回洗浄
した後、MgSO4上で乾燥し、減圧乾固する。得られた
粗生成物をイソプロピルエーテルより結晶化し23.5g
(29.2%)の白色結晶として[4a]を得る。母液部
をさらにシリカゲル(300g)カラムで精製(ジクロ
ロメタン:酢酸エチル=7:1)した後、同様にして結
晶化すれば2.5g(3.1%)の[4a]を得ることが出
来る。
mol粗生成物)、2,2−ジメトキシプロパン150ml
(122.0mmol,6.2eq.)およびパラトルエンスル
ホン酸一水和物2.73g(1.44mmol,0.073eq.)
のジクロロエタン(150ml)溶液を16時間還流する。
冷後、4%重曹水を加えて、アルカリ性とし、ジクロロ
メタンで3回抽出する。抽出液を飽和食塩水で1回洗浄
した後、MgSO4上で乾燥し、減圧乾固する。得られた
粗生成物をイソプロピルエーテルより結晶化し23.5g
(29.2%)の白色結晶として[4a]を得る。母液部
をさらにシリカゲル(300g)カラムで精製(ジクロ
ロメタン:酢酸エチル=7:1)した後、同様にして結
晶化すれば2.5g(3.1%)の[4a]を得ることが出
来る。
【0049】化合物[4a]の物性値を以下に示す。
m.p.=115〜116℃。
[α]D=−18.5°(C=1.0、CHCl3,23.5
℃)IRνmax cm-1:1692、1596、1557、
1477、1450、1172、1086 NMR δ:1.48(9H,s)、1.52(3H,s)、1.
60(3H,s)、0.78〜1.90(13H,m)、3.1
4(1H,dd,J=16.8,6.8Hz)、3.41(1H,
dd,J=16.7,6.1Hz)、3.84(1H,m)、4.5
2(1H,t 様 m)、7.73(2H,m)、8.83(2H,
m) 元素分析値;C24H36N2O4として 計算値;C:69.20,H:8.71,N:6.73 実測値;C:69.20,H:8.75,N:6.76
℃)IRνmax cm-1:1692、1596、1557、
1477、1450、1172、1086 NMR δ:1.48(9H,s)、1.52(3H,s)、1.
60(3H,s)、0.78〜1.90(13H,m)、3.1
4(1H,dd,J=16.8,6.8Hz)、3.41(1H,
dd,J=16.7,6.1Hz)、3.84(1H,m)、4.5
2(1H,t 様 m)、7.73(2H,m)、8.83(2H,
m) 元素分析値;C24H36N2O4として 計算値;C:69.20,H:8.71,N:6.73 実測値;C:69.20,H:8.75,N:6.76
【0050】製造例2−20
製造例1と同様に処理し、対応する出発物質から式[3]
で示される立体異性体の混合物を得、さらに式[4]で示
される立体異性体を分離した。結果を表1−表4に示
す。製造例番号13および14のものについては、[4]
が結晶化しないため[3]をクロマトグラフィーで精製
し、[3]−(S)体を分離した。
で示される立体異性体の混合物を得、さらに式[4]で示
される立体異性体を分離した。結果を表1−表4に示
す。製造例番号13および14のものについては、[4]
が結晶化しないため[3]をクロマトグラフィーで精製
し、[3]−(S)体を分離した。
【0051】
【表1】
【表2】
【0052】
【表3】
【表4】
【0053】製造例21 Boc−His(Ts)−1(S)−
シクロヘキシルメチル−2(S)−ヒドロキシ−4−オキ
ソ−4−(4−ピリジル)ブチルアミド[10a]
シクロヘキシルメチル−2(S)−ヒドロキシ−4−オキ
ソ−4−(4−ピリジル)ブチルアミド[10a]
【化17】
製造例1で調製した3−Boc−4−(S)−シクロヘキ
シルメチル−2,2−ジメチル−5(S)−[2−オキソ
−2−(4−ピリジル)エチル]オキサゾリジン,[4a]
4.66g(11.18mmol)のエタノール(20ml)溶液
中に氷冷撹拌下、水素化ホウ素ナトリウム508mg(1
3.42mmol、1.2mol)を加え、室温で1時間反応す
る。減圧下にて溶媒を除いた後、氷水、飽和塩化アンモ
ニウム水溶液を加え、CH2Cl2で抽出(3回)する。有
機層を飽和食塩水で1回洗浄し、MgSO4上で乾燥した
後、減圧乾固すると、3−Boc−4(S)−シクロヘキシ
ルメチル−2,2−ジメチル−5(S)−[2−ヒドロキ
シ−2−(4−ピリジル)エチル]オキサゾリジン,[6a]
の無色粉末4.88g(定量的);ジアステレオマー比1:
1を得る。本化合物[6a]はさらに精製することなく、
4.88gをTHF(2ml)に溶解し、6規定塩酸(16ml)
を加え、室温において1時間撹拌する。6規定水酸化ナ
トリウム水で中和し、粉末重曹でアルカリ性とした後、
10%メタノール含有ジクロロメタンで5回抽出する。
硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧乾固して、1(S)−
シクロヘキシルメチル−2(S),4−ジヒドロキシ−4
−(4−ピリジル)ブチルアミン[7a]の無色粉末3.3g
(定量的:ジアステレオマー比1:1)を得る。本化合物
[7a]はさらに精製することなく3.30gをジクロロ
メタン(100ml)に溶解し、Boc−His(Ts)・DCH
A[8a]8.3g(14.05mmol、1.3eq.)およびシアノ
リン酸ジエチル2.29g(14.05mmol、1.3eq.)を
加え、室温において6時間撹拌する。反応液を減圧乾固
し、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:
メタノール=95:5)で精製して、6.00g(80%)
のBoc−His(Ts)−1(S)−シクロロヘキシルメチル
−2(S)−4−ジヒドロキシ−4−(4−ピリジル)ブチ
ルアミド,[9a]を二種類のジアステレオアイソマーの
混合物として得る。
シルメチル−2,2−ジメチル−5(S)−[2−オキソ
−2−(4−ピリジル)エチル]オキサゾリジン,[4a]
4.66g(11.18mmol)のエタノール(20ml)溶液
中に氷冷撹拌下、水素化ホウ素ナトリウム508mg(1
3.42mmol、1.2mol)を加え、室温で1時間反応す
る。減圧下にて溶媒を除いた後、氷水、飽和塩化アンモ
ニウム水溶液を加え、CH2Cl2で抽出(3回)する。有
機層を飽和食塩水で1回洗浄し、MgSO4上で乾燥した
後、減圧乾固すると、3−Boc−4(S)−シクロヘキシ
ルメチル−2,2−ジメチル−5(S)−[2−ヒドロキ
シ−2−(4−ピリジル)エチル]オキサゾリジン,[6a]
の無色粉末4.88g(定量的);ジアステレオマー比1:
1を得る。本化合物[6a]はさらに精製することなく、
4.88gをTHF(2ml)に溶解し、6規定塩酸(16ml)
を加え、室温において1時間撹拌する。6規定水酸化ナ
トリウム水で中和し、粉末重曹でアルカリ性とした後、
10%メタノール含有ジクロロメタンで5回抽出する。
硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧乾固して、1(S)−
シクロヘキシルメチル−2(S),4−ジヒドロキシ−4
−(4−ピリジル)ブチルアミン[7a]の無色粉末3.3g
(定量的:ジアステレオマー比1:1)を得る。本化合物
[7a]はさらに精製することなく3.30gをジクロロ
メタン(100ml)に溶解し、Boc−His(Ts)・DCH
A[8a]8.3g(14.05mmol、1.3eq.)およびシアノ
リン酸ジエチル2.29g(14.05mmol、1.3eq.)を
加え、室温において6時間撹拌する。反応液を減圧乾固
し、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:
メタノール=95:5)で精製して、6.00g(80%)
のBoc−His(Ts)−1(S)−シクロロヘキシルメチル
−2(S)−4−ジヒドロキシ−4−(4−ピリジル)ブチ
ルアミド,[9a]を二種類のジアステレオアイソマーの
混合物として得る。
【0054】[9a]の異性体をさらに分離精製すること
なく次の反応に用いることができる。 [9a](1.0g、1.45mmol)のジクロロメタン(3ml)
溶液中に室温で、二酸化マンガン(5g)を加え、室温で
6時間撹拌する。黒色反応懸濁液を活性炭を表面に敷い
たセライト層上でろ過し、CH2Cl2−MeOH(10:
1)により不溶部を十分に洗い込む。ろ液を減圧乾固
後、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:
メタノール=95:5)にかけて精製し、683mg(69
%)の標記化合物[10a]を、無色粉末として得る。
なく次の反応に用いることができる。 [9a](1.0g、1.45mmol)のジクロロメタン(3ml)
溶液中に室温で、二酸化マンガン(5g)を加え、室温で
6時間撹拌する。黒色反応懸濁液を活性炭を表面に敷い
たセライト層上でろ過し、CH2Cl2−MeOH(10:
1)により不溶部を十分に洗い込む。ろ液を減圧乾固
後、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:
メタノール=95:5)にかけて精製し、683mg(69
%)の標記化合物[10a]を、無色粉末として得る。
【0055】以下に化合物[10a]の物性値を示す。
NMR (δ):1.34(9H,s)、0.70〜2.20
(13H,m)、2.45(3H,s)、2.99(2H,m)、
3.03(1H,dd,J=17.8,2.3Hz)、3.34
(1H,dd,J=17.8,9.6Hz)、4.04(1H,dd
d,J=8.7,8.7,8.7Hz)、4.23(1H,m)、4.30
(1H,ddd,J=5.8,5.8,5.8Hz)、 6.16(1H,m)、6.47(1H,d,J=10Hz)、
7.11(1H,s)、7.36(2H,d,J=8Hz)、7.
80(2H,m)、7.81(2H,d,J=8.6Hz)、7.
92(1H,s)、8.82(2H,d,J=5Hz) IRνmax cm-1:3680、3420、3300(br)、
1700、1670、1625、1598、1555、
1492、1450、1410、1385、1370、
1180、1080、1010
(13H,m)、2.45(3H,s)、2.99(2H,m)、
3.03(1H,dd,J=17.8,2.3Hz)、3.34
(1H,dd,J=17.8,9.6Hz)、4.04(1H,dd
d,J=8.7,8.7,8.7Hz)、4.23(1H,m)、4.30
(1H,ddd,J=5.8,5.8,5.8Hz)、 6.16(1H,m)、6.47(1H,d,J=10Hz)、
7.11(1H,s)、7.36(2H,d,J=8Hz)、7.
80(2H,m)、7.81(2H,d,J=8.6Hz)、7.
92(1H,s)、8.82(2H,d,J=5Hz) IRνmax cm-1:3680、3420、3300(br)、
1700、1670、1625、1598、1555、
1492、1450、1410、1385、1370、
1180、1080、1010
【0056】製造例22
【化18】
N−Boc−3−シクロヘキシル−アラニンメチルエステ
ル[15a]、4.00g(13.93mmol)のTHF(10ml)
溶液を6規定塩酸(40ml)と室温において4時間撹拌す
る。粉末重曹でアルカリ性とした後、5%メタノール含
有ジクロロメタンで抽出する(100ml×4)。MgSO4
上で乾燥後、減圧乾固して3−シクロヘキシル−アラニ
ンメチルエステル[16a]を油状物として定量的に得
る。本化合物はさらに精製することなく、ジクロロメタ
ン(50ml)に溶解し、Boc−His(Ts)・DCHA[8
a]、10.7g(18.11mmol、1.3eq.)およびシアノ
リン酸ジエチル、2.95g(18.1mmol、1.3eq.)を
加え、室温において1.5時間撹拌する。反応液をその
ままシリカゲルクロマトグラフィー(SiO2:300g、
ジクロロメタン:メタノール=99:1)で精製し、7.
43g(収率:93%)のBoc−His(Ts)−3−シクロヘ
キシル−アラニンメチルエステル[17a](油状物)を得
る。
ル[15a]、4.00g(13.93mmol)のTHF(10ml)
溶液を6規定塩酸(40ml)と室温において4時間撹拌す
る。粉末重曹でアルカリ性とした後、5%メタノール含
有ジクロロメタンで抽出する(100ml×4)。MgSO4
上で乾燥後、減圧乾固して3−シクロヘキシル−アラニ
ンメチルエステル[16a]を油状物として定量的に得
る。本化合物はさらに精製することなく、ジクロロメタ
ン(50ml)に溶解し、Boc−His(Ts)・DCHA[8
a]、10.7g(18.11mmol、1.3eq.)およびシアノ
リン酸ジエチル、2.95g(18.1mmol、1.3eq.)を
加え、室温において1.5時間撹拌する。反応液をその
ままシリカゲルクロマトグラフィー(SiO2:300g、
ジクロロメタン:メタノール=99:1)で精製し、7.
43g(収率:93%)のBoc−His(Ts)−3−シクロヘ
キシル−アラニンメチルエステル[17a](油状物)を得
る。
【0057】ジペプチドエステル[17a]、3.0g(5.
2mmol)のTHF(6ml)および、エタノール(6ml)の混
合溶液中に氷冷撹拌下、水素化ホウ素リチウムのTHF
2規定溶液3ml(6mmol、1.15mol)を加え、20分間
撹拌後、更に室温で1時間反応する。減圧下に溶媒を除
いた後、氷水、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、C
H2Cl2で抽出(20ml×3)する。有機層を飽和食塩水
で1回洗浄しMgSO4上で乾燥し、減圧乾固した後、シ
リカゲルクロマトグラフィー(SiO2:200g、ジクロ
ロメタン:MeOH=98:2)で精製し、2.06g(収
率:72%)のBoc−His(Ts)−3−シクロヘキシル−
アラニノール[18a](油状物)を得る。
2mmol)のTHF(6ml)および、エタノール(6ml)の混
合溶液中に氷冷撹拌下、水素化ホウ素リチウムのTHF
2規定溶液3ml(6mmol、1.15mol)を加え、20分間
撹拌後、更に室温で1時間反応する。減圧下に溶媒を除
いた後、氷水、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、C
H2Cl2で抽出(20ml×3)する。有機層を飽和食塩水
で1回洗浄しMgSO4上で乾燥し、減圧乾固した後、シ
リカゲルクロマトグラフィー(SiO2:200g、ジクロ
ロメタン:MeOH=98:2)で精製し、2.06g(収
率:72%)のBoc−His(Ts)−3−シクロヘキシル−
アラニノール[18a](油状物)を得る。
【0058】ジペプチドアルコール[18a]、2.0g
(3.65mmol)、トリエチルアミン、1.30g(12.8
5mmol、3.5eq.)およびDMSO(6ml)の混合液中に
室温でSO3・ピリジン、2.03g(12.75mmol;3.
5eq.)のDMSO(6ml)溶液を加え、35分間撹拌す
る。反応液を氷上に注ぎ、酢酸エチル(20ml×3)抽出
する。有機層は水、10%クエン酸水、飽和食塩水(×
2)、7%重曹水および飽和食塩水で順次洗浄し、MgS
O4上乾燥後、減圧乾固する。残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー(SiO2:100g、ジクロロメタン:Me
OH=95:5)で精製すれば、1.67g(収率:84
%)のBoc−His(Ts)−3−シクロヘキシル−アラニナ
ール[14a](無晶形粉末)を得る。
(3.65mmol)、トリエチルアミン、1.30g(12.8
5mmol、3.5eq.)およびDMSO(6ml)の混合液中に
室温でSO3・ピリジン、2.03g(12.75mmol;3.
5eq.)のDMSO(6ml)溶液を加え、35分間撹拌す
る。反応液を氷上に注ぎ、酢酸エチル(20ml×3)抽出
する。有機層は水、10%クエン酸水、飽和食塩水(×
2)、7%重曹水および飽和食塩水で順次洗浄し、MgS
O4上乾燥後、減圧乾固する。残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー(SiO2:100g、ジクロロメタン:Me
OH=95:5)で精製すれば、1.67g(収率:84
%)のBoc−His(Ts)−3−シクロヘキシル−アラニナ
ール[14a](無晶形粉末)を得る。
【0059】ポタシウムビストリメチルシリルアミド
(KN(TMS)2)の0.5規定トルエン溶液、9.2ml
(4.60mmol、2.5eq.)に窒素気流中、撹拌下、−7
8℃で、シクロヘキシルメチルケトン0.58g(4.60
mmol、2.5eq.)のTHF(9ml)溶液を10分間にわた
って滴下し、同温で20分間撹拌後、18−クラウン−
6、1.216g(4.60mmol、2.5eq.)のTHF(10
ml)溶液を2分間で滴下する。次いでジペプチドアルデ
ヒド[14a]、1.0g(1.83mmol)のTHF(10ml)溶
液を−78℃で15分間で滴下し、同温で1時間撹拌し
た後、酢酸、0.60g(10mmol、5.5eq.)のTHF
(10ml)溶液を加えて反応を停止し、飽和塩化アンモニ
ウム水(30ml)を加えた後酢酸エチル(50ml×3)抽出
する。有機層は飽和食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥
し、減圧乾固後シリカゲルクロマトグラフィー(ローバ
ーカラム、ジクロロメタン:メタノール=95:5)で
精製すれば0.18g(収率:15%)のBoc−His(Ts)
−1(S)−シクロヘキシルメチル−2(S)−ヒドロキシ
−4−オキソ−4−シクロヘキシル−ブチルアミド[1
0b](無晶形粉末)を得る。
(KN(TMS)2)の0.5規定トルエン溶液、9.2ml
(4.60mmol、2.5eq.)に窒素気流中、撹拌下、−7
8℃で、シクロヘキシルメチルケトン0.58g(4.60
mmol、2.5eq.)のTHF(9ml)溶液を10分間にわた
って滴下し、同温で20分間撹拌後、18−クラウン−
6、1.216g(4.60mmol、2.5eq.)のTHF(10
ml)溶液を2分間で滴下する。次いでジペプチドアルデ
ヒド[14a]、1.0g(1.83mmol)のTHF(10ml)溶
液を−78℃で15分間で滴下し、同温で1時間撹拌し
た後、酢酸、0.60g(10mmol、5.5eq.)のTHF
(10ml)溶液を加えて反応を停止し、飽和塩化アンモニ
ウム水(30ml)を加えた後酢酸エチル(50ml×3)抽出
する。有機層は飽和食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥
し、減圧乾固後シリカゲルクロマトグラフィー(ローバ
ーカラム、ジクロロメタン:メタノール=95:5)で
精製すれば0.18g(収率:15%)のBoc−His(Ts)
−1(S)−シクロヘキシルメチル−2(S)−ヒドロキシ
−4−オキソ−4−シクロヘキシル−ブチルアミド[1
0b](無晶形粉末)を得る。
【0060】以下に化合物[10b]の物性値を示す。
NMR(δ):1.30〜1.90(23H,m)、1.40
(9H,s)、2.32(1H,m)、2.44(3H,s)、2.
59(2H,m)、2.93(1H,dd,J=5.8,9.6
Hz)、3.04(1H,dd,J=5.8,9.6Hz)、3.8
9(1H,ddd,J=8.4,8.4,8.4Hz)、3.98(1H,
m)、4.30(1H,ddd,J=6.0,6.0,6.0Hz)、6.1
2(1H,d,J=6.0Hz)、6.47(1H,d,J=
9.8Hz)、7.10(1H,d,J=0.8Hz)、7.36
(2H,d,J=8.0Hz)、7.81(2H,d,J=8.
4Hz)、7.93(1H,d,J=1.2Hz)
(9H,s)、2.32(1H,m)、2.44(3H,s)、2.
59(2H,m)、2.93(1H,dd,J=5.8,9.6
Hz)、3.04(1H,dd,J=5.8,9.6Hz)、3.8
9(1H,ddd,J=8.4,8.4,8.4Hz)、3.98(1H,
m)、4.30(1H,ddd,J=6.0,6.0,6.0Hz)、6.1
2(1H,d,J=6.0Hz)、6.47(1H,d,J=
9.8Hz)、7.10(1H,d,J=0.8Hz)、7.36
(2H,d,J=8.0Hz)、7.81(2H,d,J=8.
4Hz)、7.93(1H,d,J=1.2Hz)
【0061】製造例23
【化19】
シクロスタチン−メチルエステル[27a]700mg(3,
05mmol)、Boc−(4−チアゾリル)−L−アラニン[8
c]、869mg(3.19mmol,1.05eq)、HOBt43
1mg(3.19mmol,1.05eq.)のMeCN(10ml)溶
液中に氷冷、撹拌下、窒素気流中で、DCC660mg
(3.20mmol,1.05eq)を加え、同温で1.5時間撹
拌後、室温で14時間反応させる。AcOEtを加え析出
する結晶をろ去し、ろ液は減圧乾固後、シリカゲルクロ
マトグラフィーに付す(SiO2:100g、溶媒;NH4O
H:MeOH:CH2Cl2=1:10:990)。目的とする
Boc−(4−チアゾリル)アラニル−シクロスタチン−メ
チルエステル[28a]830mg(59%)を油状物質とし
て得る。
05mmol)、Boc−(4−チアゾリル)−L−アラニン[8
c]、869mg(3.19mmol,1.05eq)、HOBt43
1mg(3.19mmol,1.05eq.)のMeCN(10ml)溶
液中に氷冷、撹拌下、窒素気流中で、DCC660mg
(3.20mmol,1.05eq)を加え、同温で1.5時間撹
拌後、室温で14時間反応させる。AcOEtを加え析出
する結晶をろ去し、ろ液は減圧乾固後、シリカゲルクロ
マトグラフィーに付す(SiO2:100g、溶媒;NH4O
H:MeOH:CH2Cl2=1:10:990)。目的とする
Boc−(4−チアゾリル)アラニル−シクロスタチン−メ
チルエステル[28a]830mg(59%)を油状物質とし
て得る。
【0062】[28a]830mg(1.72mmol)のMeOH
(2ml)溶液に氷冷撹拌下、1NLiOH(1.9ml,1.9
mmol,1.1eq)を加えて10分間撹拌し、さらに室温に
て2時間反応する。CH2Cl2洗浄にて中性物質を除い
た後、クエン酸酸性にて、AcOEt抽出し、MgSO4上
で乾燥した後、減圧乾固すれば、目的とするカルボン酸
[29a]を700mg(87%)得る。
(2ml)溶液に氷冷撹拌下、1NLiOH(1.9ml,1.9
mmol,1.1eq)を加えて10分間撹拌し、さらに室温に
て2時間反応する。CH2Cl2洗浄にて中性物質を除い
た後、クエン酸酸性にて、AcOEt抽出し、MgSO4上
で乾燥した後、減圧乾固すれば、目的とするカルボン酸
[29a]を700mg(87%)得る。
【0063】[29a]700mg(1.67mmol)及びN−メ
チルモルホリン(NMM,0.17ml,1.67mmol)のT
HF(10ml)溶液中に、窒素気流中、撹拌下−15〜−
10℃にて、クロル炭酸イソブチル0.2ml(1.67mmo
l)を加え、50分間同温にて撹拌する。析出する結晶を
ろ去し、あらかじめ調製したジアゾメタン(2.2eq)の
Et2O溶液中に−10℃にて加え、さらに室温で3時間
反応させる。過剰のジアゾメタンを除くために、減圧濃
縮したのち、AcOEt(10ml)を加え、−40〜−30
℃にて2N−HCl(3ml)を加え、1時間反応する。飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、アルカリ性と
し、AcOEt層を分離しMgSO4上で乾燥した後、減圧
乾固すれば、800mgのクロロメチルケトン[19a]の
粗生成物を得る。本品は着色分解し易いため、精製する
ことなく、直ちに次の反応に用いる。
チルモルホリン(NMM,0.17ml,1.67mmol)のT
HF(10ml)溶液中に、窒素気流中、撹拌下−15〜−
10℃にて、クロル炭酸イソブチル0.2ml(1.67mmo
l)を加え、50分間同温にて撹拌する。析出する結晶を
ろ去し、あらかじめ調製したジアゾメタン(2.2eq)の
Et2O溶液中に−10℃にて加え、さらに室温で3時間
反応させる。過剰のジアゾメタンを除くために、減圧濃
縮したのち、AcOEt(10ml)を加え、−40〜−30
℃にて2N−HCl(3ml)を加え、1時間反応する。飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、アルカリ性と
し、AcOEt層を分離しMgSO4上で乾燥した後、減圧
乾固すれば、800mgのクロロメチルケトン[19a]の
粗生成物を得る。本品は着色分解し易いため、精製する
ことなく、直ちに次の反応に用いる。
【0064】[19a]400mgのMeCN(5ml)溶液にモ
ルホリン150mg、NaI(触媒量)を加え、室温にて2
時間撹拌する。クロマト処理にて目的とするBoc−(4
−チアゾリル)アラニル−1(s)−シクロヘキシルメチル
−2(s)−ヒドロキシ−4−オキソ−4−(N−モルホリ
ノ)メチル−ブチルアミド[10c](Z=0)120mg([2
9a]からの収率29%)を得る。
ルホリン150mg、NaI(触媒量)を加え、室温にて2
時間撹拌する。クロマト処理にて目的とするBoc−(4
−チアゾリル)アラニル−1(s)−シクロヘキシルメチル
−2(s)−ヒドロキシ−4−オキソ−4−(N−モルホリ
ノ)メチル−ブチルアミド[10c](Z=0)120mg([2
9a]からの収率29%)を得る。
【0065】以下に化合物[10c]の物性値を示す。
NMR(δ):0.6〜2.00(13H,m),1.43(9
H,s),2.55(4H,m),3.22(2H,dd,J=
4.6,14.8Hz)、3.26(2H,s),3.43(1
H,dd,J=5.4,14.8Hz),3.76(4H,m),
3.89(1H,m),3.94(1H,m),4.44(1H,
ddd,J=6.2Hz×3),6.38(1H,d,J=9.8
Hz),6.48(1H,d,J=7.5Hz),7.13(1
H,d,J=1.8Hz),8.79(1H,d,J=2Hz)
H,s),2.55(4H,m),3.22(2H,dd,J=
4.6,14.8Hz)、3.26(2H,s),3.43(1
H,dd,J=5.4,14.8Hz),3.76(4H,m),
3.89(1H,m),3.94(1H,m),4.44(1H,
ddd,J=6.2Hz×3),6.38(1H,d,J=9.8
Hz),6.48(1H,d,J=7.5Hz),7.13(1
H,d,J=1.8Hz),8.79(1H,d,J=2Hz)
【0066】製造例24
製造例23と同様にして、Boc−(4−チアゾリル)−L
−アラニル−1(S)−シクロヘキシルメチル−2(s)−
ヒドロキシ−4−オキソ−4−(N−ピペリジノ)メチル
−ブチルアミド[10d](Z=CH2)を得る(最終工程収
率29%)。 NMR(δ):0.6〜1.83(19H,m),1.44(9
H,s),2.46(4H,m),3.15(2H,s),3.2
0(1H,dd,J=5.6,14.8Hz),3.44(1
H,dd,J=5,14.8Hz),3.89(2H,m),4.
47(1H,m),6.41(1H,bs),6.43(1H,
d,J=9.8Hz),7.12(1H,d,J=1.8Hz),
8.78(1H,d,J=1.8Hz)
−アラニル−1(S)−シクロヘキシルメチル−2(s)−
ヒドロキシ−4−オキソ−4−(N−ピペリジノ)メチル
−ブチルアミド[10d](Z=CH2)を得る(最終工程収
率29%)。 NMR(δ):0.6〜1.83(19H,m),1.44(9
H,s),2.46(4H,m),3.15(2H,s),3.2
0(1H,dd,J=5.6,14.8Hz),3.44(1
H,dd,J=5,14.8Hz),3.89(2H,m),4.
47(1H,m),6.41(1H,bs),6.43(1H,
d,J=9.8Hz),7.12(1H,d,J=1.8Hz),
8.78(1H,d,J=1.8Hz)
【0067】製造例25−50
製造例2−20で製造した化合物[4]を出発物質し、
製造例21と同様に処理してケトン体[10]を得た。
結果を表5−表9に示す。
製造例21と同様に処理してケトン体[10]を得た。
結果を表5−表9に示す。
【表5】
【0068】
【表6】
【表7】
【0069】
【表8】
【表9】
【0070】製造例51−57
製造例22と同様にジペプチド[14]とメチルケトン
[2]とのアルドール反応により、ケトン体[10]を
得た。結果を表10、表11に示す。
[2]とのアルドール反応により、ケトン体[10]を
得た。結果を表10、表11に示す。
【表10】
【0071】
【表11】
【0072】製造例58
【化20】
L−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩[31a]4.
31g(20mmol)のCH2Cl2(50ml)懸濁液にN−メチ
ルモルホリン(6.7g,66mmol,3.3eq)を加えたの
ち、N−モルホリノスルホニルクロリド[30a]4.44
g,24mmol,1.2eq)のCH2Cl2(4ml)溶液を加え、
次いでDMAP244mg(2.0mmol,0.1eq)を加えた
のち、室温で一夜撹拌する。反応液を1NHCl及びH2
Oで洗浄後、CH2Cl2層をMgSO4上で乾燥し、減圧
乾固する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(SiO2:110g,CH2Cl2:MeOH=20:1)にか
け、5.16g(79%)の[32a]を得る。
31g(20mmol)のCH2Cl2(50ml)懸濁液にN−メチ
ルモルホリン(6.7g,66mmol,3.3eq)を加えたの
ち、N−モルホリノスルホニルクロリド[30a]4.44
g,24mmol,1.2eq)のCH2Cl2(4ml)溶液を加え、
次いでDMAP244mg(2.0mmol,0.1eq)を加えた
のち、室温で一夜撹拌する。反応液を1NHCl及びH2
Oで洗浄後、CH2Cl2層をMgSO4上で乾燥し、減圧
乾固する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(SiO2:110g,CH2Cl2:MeOH=20:1)にか
け、5.16g(79%)の[32a]を得る。
【0073】i) [32a]2.666g(8.1mmol)のMe
OH(12ml)溶液に1N−LiOH(12ml,12mmol,
1.5eq)を加え、80℃にて30分間撹拌する。減圧下
でMeOHを除いた後、反応液をAcOEtで洗浄する。
脱色炭処理した後、1N塩酸にてpH3〜2に調整し、
AcOEt抽出する。抽出液は飽和食塩水にて洗浄し、M
gSO4上で乾燥後、減圧乾固する。残渣をAcOEt−n
−ヘキサンより再結晶すれば2.267g(89%)の目的
化合物N−(N−モルホリノ)スルホニル−フェニルアラ
ニン[12b]の結晶を得る。無色針状晶,m.p.=164
〜166℃(分解)
OH(12ml)溶液に1N−LiOH(12ml,12mmol,
1.5eq)を加え、80℃にて30分間撹拌する。減圧下
でMeOHを除いた後、反応液をAcOEtで洗浄する。
脱色炭処理した後、1N塩酸にてpH3〜2に調整し、
AcOEt抽出する。抽出液は飽和食塩水にて洗浄し、M
gSO4上で乾燥後、減圧乾固する。残渣をAcOEt−n
−ヘキサンより再結晶すれば2.267g(89%)の目的
化合物N−(N−モルホリノ)スルホニル−フェニルアラ
ニン[12b]の結晶を得る。無色針状晶,m.p.=164
〜166℃(分解)
【0074】ii) [32a](E=Et)920mg(2.7mmo
l)に6N−HCl(9.2ml)及びAcOH(2ml)を加え、
100℃の油浴中で1時間加熱撹拌する。冷却後、減圧
乾固し、飽和重曹水に溶解してアルカリ性とし、CH2
Cl2(10ml×3)洗浄後、水層は脱色炭処理した後、6
N−HClで中和する。次いで、10%クエン酸水でp
H3とし、AcOEt(50ml×3)抽出する。AcOEt層
を飽和食塩水(×2)で洗浄後、MgSO4上で乾燥し、減
圧乾固すれば、結晶性残渣として、目的とする[12b]
を得る。収量620mg(74%)。CH2Cl2−iPr2Oで
再結晶すれば543mg(64%)の白色結晶を得る。m.p.
=157〜158℃。
l)に6N−HCl(9.2ml)及びAcOH(2ml)を加え、
100℃の油浴中で1時間加熱撹拌する。冷却後、減圧
乾固し、飽和重曹水に溶解してアルカリ性とし、CH2
Cl2(10ml×3)洗浄後、水層は脱色炭処理した後、6
N−HClで中和する。次いで、10%クエン酸水でp
H3とし、AcOEt(50ml×3)抽出する。AcOEt層
を飽和食塩水(×2)で洗浄後、MgSO4上で乾燥し、減
圧乾固すれば、結晶性残渣として、目的とする[12b]
を得る。収量620mg(74%)。CH2Cl2−iPr2Oで
再結晶すれば543mg(64%)の白色結晶を得る。m.p.
=157〜158℃。
【0075】以下に化合物[12b]の物性値を示す。
[α]D=−17.7±0.6°(C=1.0,MeOH;2
5.0℃) IR max(cm-1):3320,3200〜2600(b
r),1750,1603,1585,1500,145
5,1400,1352,1300 NMR(δ):2.93(5H,m),3.17(1H,dd,J
=5.2,14.2Hz),3.54(4H,m),4.11(1
H,dd,J=5.2,8.6Hz),7.30(5H,m)
5.0℃) IR max(cm-1):3320,3200〜2600(b
r),1750,1603,1585,1500,145
5,1400,1352,1300 NMR(δ):2.93(5H,m),3.17(1H,dd,J
=5.2,14.2Hz),3.54(4H,m),4.11(1
H,dd,J=5.2,8.6Hz),7.30(5H,m)
【0076】製造例59
【化21】
a) N−Boc−ω−ベンジル−L−アスパラギン酸メチ
ルエステル[33a]52.7g(0.156mmol)の水(10m
l)、酢酸(10ml)及び、MeOH(150ml)の混合溶液
に10%Pd−C(4.0g)を加え、H2ガスを通じなが
ら、室温、1気圧で撹拌しつつ接触還元を行う。3時間
後、触媒をろ去し、ろ液を減圧乾固する。残渣を飽和炭
酸水素ナトリウム水に溶解したのち、CH2Cl2で(50
ml×3)洗浄し、クエン酸々性下(pH〜3)、NaClにて
塩析しつつ、AcOEt(200ml×4)抽出する。AcO
Et層はMgSO4上乾燥後、減圧乾固し、n−ヘキサンで
固化させれば目的とするカルボン酸[34a]を37.5g
(白色固形物98%)得る。
ルエステル[33a]52.7g(0.156mmol)の水(10m
l)、酢酸(10ml)及び、MeOH(150ml)の混合溶液
に10%Pd−C(4.0g)を加え、H2ガスを通じなが
ら、室温、1気圧で撹拌しつつ接触還元を行う。3時間
後、触媒をろ去し、ろ液を減圧乾固する。残渣を飽和炭
酸水素ナトリウム水に溶解したのち、CH2Cl2で(50
ml×3)洗浄し、クエン酸々性下(pH〜3)、NaClにて
塩析しつつ、AcOEt(200ml×4)抽出する。AcO
Et層はMgSO4上乾燥後、減圧乾固し、n−ヘキサンで
固化させれば目的とするカルボン酸[34a]を37.5g
(白色固形物98%)得る。
【0077】[34a]18.8g(76mmol)及びN−メチ
ルモルホリン(NMM)(7.8g、77.1mmol,1.0eq)
のEt2O(200ml)溶液中にN2気流中撹拌下、−15
〜−10℃にてクロル炭酸イソブチル(9.92ml,7
6.5mmol,1.0eq)を10分間で加え、さらに30分
間同温で撹拌する。析出するNMM・HClをろ去し、
ろ液はあらかじめ調製したCH2N2のEt2O溶液(ニト
ロソメチルウレア37g,359mmolより)中に、撹拌
下、−10℃で5分間を要して加える。室温でさらに
2.5時間撹拌後、過剰のCH2N2を除くために、減圧
濃縮し、AcOEt(150ml)を加えたのち−40〜−3
0℃にて2NHCl/AcOEt(45ml)を滴下する。3
0分間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、過
剰のHClを中和し、AcOEt層を分離し、MgSO4に
て乾燥後、減圧乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(SiO2:150g,AcOEt:CH2Cl2=6:1)
で処理し、目的とするクロロメチルケトン[36a]を油
状物として20.3g(95%)得る。
ルモルホリン(NMM)(7.8g、77.1mmol,1.0eq)
のEt2O(200ml)溶液中にN2気流中撹拌下、−15
〜−10℃にてクロル炭酸イソブチル(9.92ml,7
6.5mmol,1.0eq)を10分間で加え、さらに30分
間同温で撹拌する。析出するNMM・HClをろ去し、
ろ液はあらかじめ調製したCH2N2のEt2O溶液(ニト
ロソメチルウレア37g,359mmolより)中に、撹拌
下、−10℃で5分間を要して加える。室温でさらに
2.5時間撹拌後、過剰のCH2N2を除くために、減圧
濃縮し、AcOEt(150ml)を加えたのち−40〜−3
0℃にて2NHCl/AcOEt(45ml)を滴下する。3
0分間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、過
剰のHClを中和し、AcOEt層を分離し、MgSO4に
て乾燥後、減圧乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(SiO2:150g,AcOEt:CH2Cl2=6:1)
で処理し、目的とするクロロメチルケトン[36a]を油
状物として20.3g(95%)得る。
【0078】[36a]40.3g(144.1mmol)のMeC
N(160ml)溶液にCaCO3(28g,280mmol,1.
9eq)、チオホルムアミド(HCSNH2,14g,22
9.1mmol,1.6eq)を加え、N2気流下、室温にて18
時間撹拌する。不溶物をろ去し、ろ液を減圧乾固後、残
渣をCH2Cl2に溶解し、7%重曹水、1N−NaOH、
及び水にて各2回洗浄して未反応HCSNH2を除去す
る。次いで、CH2Cl2層をMgSO4上で乾燥した後、
減圧乾固し、クロマト処理し(SiO2:370g,MeC
N:CH2Cl2=1:7)、目的とする(4−チアゾリル)−
L−アラニン誘導体[37a]を油状物として、29.15
g(71%)得る。
N(160ml)溶液にCaCO3(28g,280mmol,1.
9eq)、チオホルムアミド(HCSNH2,14g,22
9.1mmol,1.6eq)を加え、N2気流下、室温にて18
時間撹拌する。不溶物をろ去し、ろ液を減圧乾固後、残
渣をCH2Cl2に溶解し、7%重曹水、1N−NaOH、
及び水にて各2回洗浄して未反応HCSNH2を除去す
る。次いで、CH2Cl2層をMgSO4上で乾燥した後、
減圧乾固し、クロマト処理し(SiO2:370g,MeC
N:CH2Cl2=1:7)、目的とする(4−チアゾリル)−
L−アラニン誘導体[37a]を油状物として、29.15
g(71%)得る。
【0079】[37a]29.1g(101.6mmol)のMeO
H(120ml)溶液に氷冷撹拌下、1N−LiOH(112
ml,112mmol,1.1eq)を加え、同温にて10分間撹
拌した後、室温にて1時間反応する。30℃以下の浴温
で、MeOHを減圧濃縮し、残渣にCH2Cl2を加えて3
回洗浄する。水層を脱色炭処理したのち、クエン酸を加
え、pH3としたのち、AcOEtで抽出(150ml×3)
し、飽和食塩水にて洗浄(2回)する。AcOEt層にMg
SO4−脱色炭を加え、ろ過する。ろ液を減圧乾固し、
結晶性粗生物[8b]を26.96g(97%)得る。n−ヘキ
サンより再結晶し、純品の[8b]26.2g(95%)を得
る。m.p.=96〜98℃
H(120ml)溶液に氷冷撹拌下、1N−LiOH(112
ml,112mmol,1.1eq)を加え、同温にて10分間撹
拌した後、室温にて1時間反応する。30℃以下の浴温
で、MeOHを減圧濃縮し、残渣にCH2Cl2を加えて3
回洗浄する。水層を脱色炭処理したのち、クエン酸を加
え、pH3としたのち、AcOEtで抽出(150ml×3)
し、飽和食塩水にて洗浄(2回)する。AcOEt層にMg
SO4−脱色炭を加え、ろ過する。ろ液を減圧乾固し、
結晶性粗生物[8b]を26.96g(97%)得る。n−ヘキ
サンより再結晶し、純品の[8b]26.2g(95%)を得
る。m.p.=96〜98℃
【0080】以下に化合物[8b]の物性値を示す。
[α]D=−4.2°(c=2,MeOH;24℃)
NMR(δ):1.47(9H,s),3.41(1H,dd,J
=5.6,14.6Hz),3.56(1H,dd,J=3.
4,11.0Hz),4.59(1H,m),3.60(1H,
d,J=3.6Hz),7.14(1H,d,J=2Hz),8.
94(1H,d,J=2Hz)
=5.6,14.6Hz),3.56(1H,dd,J=3.
4,11.0Hz),4.59(1H,m),3.60(1H,
d,J=3.6Hz),7.14(1H,d,J=2Hz),8.
94(1H,d,J=2Hz)
【0081】b)
【化22】
i)炭酸無水物の調製
[34a]500mg(2.02mmol)及びNMM(225mg,
2.22mmol,1.1eq)のトルエン(4ml)溶液に、−1
5〜−10℃にて、N2気流下、撹拌しながらクロロ炭
酸イソプロピル(0.254ml,2.22mmol,1.1eq)
を加え、1時間同温で撹拌する。炭酸無水物の生成と共
に、NMM・HClの結晶が析出する。 ii)Corey試薬(ジメチルスルホキソニウムメチリド)の
調製 トリメチルスルホキソニウムアイオダイド(1.024
g,4.65mmol)のトルエン(9ml)とDMSO(1ml)の
懸濁液中に、N2気流中、撹拌下、t−BuOK(522m
g,4.65mmol,1.0eq)を加え、70〜75℃の油浴
中で30分間加熱撹拌する(橙色結晶が灰白色結晶へ変
わる)。
2.22mmol,1.1eq)のトルエン(4ml)溶液に、−1
5〜−10℃にて、N2気流下、撹拌しながらクロロ炭
酸イソプロピル(0.254ml,2.22mmol,1.1eq)
を加え、1時間同温で撹拌する。炭酸無水物の生成と共
に、NMM・HClの結晶が析出する。 ii)Corey試薬(ジメチルスルホキソニウムメチリド)の
調製 トリメチルスルホキソニウムアイオダイド(1.024
g,4.65mmol)のトルエン(9ml)とDMSO(1ml)の
懸濁液中に、N2気流中、撹拌下、t−BuOK(522m
g,4.65mmol,1.0eq)を加え、70〜75℃の油浴
中で30分間加熱撹拌する(橙色結晶が灰白色結晶へ変
わる)。
【0082】綿栓を付した滴下ロートにi)の炭酸無水物
液を入れ、N2気流中、氷冷撹拌下、ii)のCorey試薬液
中に滴下(10分間にて)し、さらに室温で1時間撹拌
し、不溶物をろ去する。ろ液はH2Oにて抽出する(10
ml×3)。次いで水層をCH2Cl2で抽出する(10ml×
4)。CH2Cl2層は各1回順次水洗し、MgSO4上乾燥
し、減圧乾固すれば、600mgの粗生成物を得る。クロ
マト処理(SiO2:40g,3.5%MeOH−CH2Cl2)
し、目的とするイリド[38a]を油状物として554mg
(85%)得る。
液を入れ、N2気流中、氷冷撹拌下、ii)のCorey試薬液
中に滴下(10分間にて)し、さらに室温で1時間撹拌
し、不溶物をろ去する。ろ液はH2Oにて抽出する(10
ml×3)。次いで水層をCH2Cl2で抽出する(10ml×
4)。CH2Cl2層は各1回順次水洗し、MgSO4上乾燥
し、減圧乾固すれば、600mgの粗生成物を得る。クロ
マト処理(SiO2:40g,3.5%MeOH−CH2Cl2)
し、目的とするイリド[38a]を油状物として554mg
(85%)得る。
【0083】[38a]3.16g(9.83mmol)のジクロロ
エタン(26ml)溶液に、−10℃にて撹拌下、2N−H
Cl/AcOEt(4.92ml,9.84mmol)を加え1時間
撹拌する。次いで100℃の油浴中で加温すれば、2分
後に沈澱が析出(HCl付加体)するが、3.5分後に溶解
する。6分後再び白濁した時点で、反応を止め、直ちに
冷却し、クロマト処理(SiO2:15g,AcOEt:CH2
Cl2=1:7)すれば目的とするクロロメチルケトン[3
6a]を結晶性物質として2.308g(84%)得る。
エタン(26ml)溶液に、−10℃にて撹拌下、2N−H
Cl/AcOEt(4.92ml,9.84mmol)を加え1時間
撹拌する。次いで100℃の油浴中で加温すれば、2分
後に沈澱が析出(HCl付加体)するが、3.5分後に溶解
する。6分後再び白濁した時点で、反応を止め、直ちに
冷却し、クロマト処理(SiO2:15g,AcOEt:CH2
Cl2=1:7)すれば目的とするクロロメチルケトン[3
6a]を結晶性物質として2.308g(84%)得る。
【0084】[36a]2.308g(8.25mmol)、HCS
NH2(1.26g,20.62mmol,2.5eq)及びCaCO
3(2.475g,24.75mmol,3eq)のジクロロエタン
(23ml)懸濁液をN2気流中、撹拌下、15時間室温に
て撹拌する。更にNaI(62mg,0.414mmol,0.0
5eq)を加え2時間撹拌する。不溶物をろ去し、CH2C
l2にて洗浄。ろ液及び洗液を合し、飽和重曹水、1N−
NaOH,H2O(×2)にて順次洗浄し、クロマト処理
(a)と同様)し、(4−チアゾリル)−L−アラニン誘導体
[37a]を油状物として、1.878g(80%)得る。
NH2(1.26g,20.62mmol,2.5eq)及びCaCO
3(2.475g,24.75mmol,3eq)のジクロロエタン
(23ml)懸濁液をN2気流中、撹拌下、15時間室温に
て撹拌する。更にNaI(62mg,0.414mmol,0.0
5eq)を加え2時間撹拌する。不溶物をろ去し、CH2C
l2にて洗浄。ろ液及び洗液を合し、飽和重曹水、1N−
NaOH,H2O(×2)にて順次洗浄し、クロマト処理
(a)と同様)し、(4−チアゾリル)−L−アラニン誘導体
[37a]を油状物として、1.878g(80%)得る。
【0085】[37a]3.16g(11.04mmol)のMeO
H(6ml)溶液に、氷冷撹拌下1N−LiOH(13ml,1
3mmol,1.18eq)を加え、室温にて1時間撹拌する。
a)と同様に処理し、[8b]の粗生成物を2.9g(97%)
得る。Et2O−n−ヘキサンより再結晶し、2.6g(88
%)の無色結晶として純品の[8b]を得る。m.p.=110
〜112℃、[α]D=−4.8(c=2.0,MeOH:25
℃)
H(6ml)溶液に、氷冷撹拌下1N−LiOH(13ml,1
3mmol,1.18eq)を加え、室温にて1時間撹拌する。
a)と同様に処理し、[8b]の粗生成物を2.9g(97%)
得る。Et2O−n−ヘキサンより再結晶し、2.6g(88
%)の無色結晶として純品の[8b]を得る。m.p.=110
〜112℃、[α]D=−4.8(c=2.0,MeOH:25
℃)
【0086】製造例60,61
製造例58と同様にして化合物[30]からN−スルフ
ァミルアミノ酸[12]を得た。結果を表12に示す
ァミルアミノ酸[12]を得た。結果を表12に示す
【0087】
【表12】
【0088】製造例62,63
製造例59と同様にして化合物[36]から2−置換
(4−チアゾリル)−L−アラニン[8]を得た。結果
を表13に示す
(4−チアゾリル)−L−アラニン[8]を得た。結果
を表13に示す
【0089】
【表13】
【0090】製造例64
【化23】
アルデヒド[1a]10.08g(39.5mmol)にNaHSO3
10.08gの水中70ml溶液を加え、氷冷下16時間撹
拌する。この溶液にKCN6.3gの水中16.8ml溶液
とAcOEt137mlを加え、室温で4時間撹拌する。反
応混合物を分液し、AcOEt溶液を飽和NaCl溶液で洗
滌し、乾燥した後留去する。残渣をローバーカラムサイ
ズCを用いてカラムクロマトグラフィーにかける(溶
媒;CH2Cl2−アセトン、19:1)。分離後、ヘキサン
より結晶化して目的の[20a]を6.51g(58%)得
る。 [20a]3.56g(12.6mmol)の無水THF50ml溶液
をLiAlH4574mg(1.2mol)の無水THF30ml溶
液へ、氷冷撹拌下30分間で滴加する。さらに0℃1時
間撹拌し、反応混合物に僅かのAcOEtと氷水を加えて
無機物を遊離させ、ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、シリ
カゲル120gのカラムクロマトグラフィーで精製する
(溶媒;CH2Cl2−MeOH−NH4OH,80:20:
2)。溶出分として[21a]2.21g(61%)を得た。
10.08gの水中70ml溶液を加え、氷冷下16時間撹
拌する。この溶液にKCN6.3gの水中16.8ml溶液
とAcOEt137mlを加え、室温で4時間撹拌する。反
応混合物を分液し、AcOEt溶液を飽和NaCl溶液で洗
滌し、乾燥した後留去する。残渣をローバーカラムサイ
ズCを用いてカラムクロマトグラフィーにかける(溶
媒;CH2Cl2−アセトン、19:1)。分離後、ヘキサン
より結晶化して目的の[20a]を6.51g(58%)得
る。 [20a]3.56g(12.6mmol)の無水THF50ml溶液
をLiAlH4574mg(1.2mol)の無水THF30ml溶
液へ、氷冷撹拌下30分間で滴加する。さらに0℃1時
間撹拌し、反応混合物に僅かのAcOEtと氷水を加えて
無機物を遊離させ、ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、シリ
カゲル120gのカラムクロマトグラフィーで精製する
(溶媒;CH2Cl2−MeOH−NH4OH,80:20:
2)。溶出分として[21a]2.21g(61%)を得た。
【0091】[21a]12.49g(43.6mmol)の無水C
H2Cl2200ml溶液にEt3N8.8g(2.0eq)とN−モ
ルホリノスルホニルクロリド10.1g(1.25eq)を加
え、室温で3時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮する。
酢酸エチルに溶解し、水洗、乾燥したのち溶媒を留去す
る。残渣をシリカゲル200gを用いるカラムクロマト
グラフィーで精製する(溶媒;CH2Cl2−MeOH−N
H4OH,90:10:1)。溶出分として[23a]18.1
6g(95%)を得た。以下に化合物[23a]の物性値を示
す。 NMR(δ):0.70〜1.85(13H,m),1.45(9
H,s),3.02(1H,m),3.18(5H,m),3.7
2(6H,m),4.62(1H,d,J=9.2Hz),5.5
8(1H,bt)
H2Cl2200ml溶液にEt3N8.8g(2.0eq)とN−モ
ルホリノスルホニルクロリド10.1g(1.25eq)を加
え、室温で3時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮する。
酢酸エチルに溶解し、水洗、乾燥したのち溶媒を留去す
る。残渣をシリカゲル200gを用いるカラムクロマト
グラフィーで精製する(溶媒;CH2Cl2−MeOH−N
H4OH,90:10:1)。溶出分として[23a]18.1
6g(95%)を得た。以下に化合物[23a]の物性値を示
す。 NMR(δ):0.70〜1.85(13H,m),1.45(9
H,s),3.02(1H,m),3.18(5H,m),3.7
2(6H,m),4.62(1H,d,J=9.2Hz),5.5
8(1H,bt)
【0092】製造例65−74
製造例64と同様にして化合物[23a]を得る。結果
を表14、表15に示す。
を表14、表15に示す。
【表14】
【0093】
【表15】
【0094】製造例75
【化24】
[23a]18.16g(41.6mmol)をTHF150mlと6
N−HCl 150mlとを一緒に室温で4時間撹拌す
る。反応液をNa2CO3および飽和NaHCO3水溶液で
アルカリ性にし、CH2Cl2−MeOH(9:1)混液で抽
出し、乾燥後溶媒を留去する。残渣をシリカゲル100
gを用いるカラムクロマトグラフィー(溶媒;CH2Cl2−
MeOH−NH4OH,80:20:2)にかけて精製す
る。溶出分として[24a]14.0g(定量的)を得た。 [24a]14.0g(41.6mmol)に4−チアゾリル−L−
アラニン[8b]12.09g(1.1eq)、HOBt7.04g
(1.25eq)と無水MeCN200mlを加え、氷冷撹拌
下、DCC11.18g(1.3eq)を加えて0℃で1時間
撹拌する。次いで、室温で1時間撹拌する。反応混合物
にAcOEtを加えてろ過し、ろ液を減圧濃縮し、シリカ
ゲル600gを用いるカラムクロマトグラフィーで精製
する(溶媒;CH2Cl2−MeOH−NH4OH,90:1
0:1)。溶出分として[25a]24.5g(定量的)を得
た。
N−HCl 150mlとを一緒に室温で4時間撹拌す
る。反応液をNa2CO3および飽和NaHCO3水溶液で
アルカリ性にし、CH2Cl2−MeOH(9:1)混液で抽
出し、乾燥後溶媒を留去する。残渣をシリカゲル100
gを用いるカラムクロマトグラフィー(溶媒;CH2Cl2−
MeOH−NH4OH,80:20:2)にかけて精製す
る。溶出分として[24a]14.0g(定量的)を得た。 [24a]14.0g(41.6mmol)に4−チアゾリル−L−
アラニン[8b]12.09g(1.1eq)、HOBt7.04g
(1.25eq)と無水MeCN200mlを加え、氷冷撹拌
下、DCC11.18g(1.3eq)を加えて0℃で1時間
撹拌する。次いで、室温で1時間撹拌する。反応混合物
にAcOEtを加えてろ過し、ろ液を減圧濃縮し、シリカ
ゲル600gを用いるカラムクロマトグラフィーで精製
する(溶媒;CH2Cl2−MeOH−NH4OH,90:1
0:1)。溶出分として[25a]24.5g(定量的)を得
た。
【0095】以下に化合物[25a]の物性値を示す。
NMR(δ):0.70〜1.80(13H,m),1.45
(9H,s),2.45(1H,bs),2.98(2H,m),
3.18(4H,m),3.30(2H,m),3.75(5H,
m),4.02(1H,m),4.46(1H,ddd,J=6.4
Hz×3),5.72(1H,bt,J=6.6Hz),6.16
(1H,d,J=6.4Hz),6.36(1H,d,J=9.
2Hz),7.15(1H,d,J=1.8Hz),8.82(1
H,d,J=2Hz)
(9H,s),2.45(1H,bs),2.98(2H,m),
3.18(4H,m),3.30(2H,m),3.75(5H,
m),4.02(1H,m),4.46(1H,ddd,J=6.4
Hz×3),5.72(1H,bt,J=6.6Hz),6.16
(1H,d,J=6.4Hz),6.36(1H,d,J=9.
2Hz),7.15(1H,d,J=1.8Hz),8.82(1
H,d,J=2Hz)
【0096】製造例76−86
製造例75と同様にして化合物[25a]を得た。結果
を表16−表18に示す。
を表16−表18に示す。
【表16】
【0097】
【表17】
【表18】
【0098】実施例1 3−第3ブチルスルホニル−2
(S)−フェニルメチルプロピオニル−His−1(S)−シ
クロヘキシルメチル−2(S)−ヒドロキシ−4−オキソ
−4−(4−ピリジル)ブチルアミド [Ia] 1)His(Ts)−1(S)−シクロヘキシルメチル−2
(S)−ヒドロキシ−4−オキソ−4−(4−ピリジル)ブ
チルアミド [11a]
(S)−フェニルメチルプロピオニル−His−1(S)−シ
クロヘキシルメチル−2(S)−ヒドロキシ−4−オキソ
−4−(4−ピリジル)ブチルアミド [Ia] 1)His(Ts)−1(S)−シクロヘキシルメチル−2
(S)−ヒドロキシ−4−オキソ−4−(4−ピリジル)ブ
チルアミド [11a]
【化25】
製造例21で調製したBoc−His(Ts)−1(S)−シク
ロヘキシルメチル−2(S)−ヒドロキシ−4−オキソ−
4−(4−ピリジル)ブチルアミド,[10a]1.310
g(1.96mmol)のアニソール(13ml)溶液中に氷冷撹
拌下、トリフルオロ酢酸(13ml)を加え、次いで室温に
おいて1時間撹拌する。減圧乾固後、氷を加え、エチル
エーテルで1回洗浄する。水層は、3N苛性ソーダ水に
より中和し、粉末Na2CO3を加えてpH8に調整し、C
H2Cl2で3回抽出した後、CH2Cl2−MeOH(10:
1)で1回抽出する。抽出液は、飽和食塩水によって1
回洗浄しMgSO4上で乾燥後、減圧乾固し、残渣をシル
カゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノー
ル=95:5)で精製し、粗生成物850mg(73%)を
得る。酢酸エチルで再結晶し、750mg(65%)の標記
化合物[11a]の針状晶を得る。m.p.=161〜162
℃
ロヘキシルメチル−2(S)−ヒドロキシ−4−オキソ−
4−(4−ピリジル)ブチルアミド,[10a]1.310
g(1.96mmol)のアニソール(13ml)溶液中に氷冷撹
拌下、トリフルオロ酢酸(13ml)を加え、次いで室温に
おいて1時間撹拌する。減圧乾固後、氷を加え、エチル
エーテルで1回洗浄する。水層は、3N苛性ソーダ水に
より中和し、粉末Na2CO3を加えてpH8に調整し、C
H2Cl2で3回抽出した後、CH2Cl2−MeOH(10:
1)で1回抽出する。抽出液は、飽和食塩水によって1
回洗浄しMgSO4上で乾燥後、減圧乾固し、残渣をシル
カゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノー
ル=95:5)で精製し、粗生成物850mg(73%)を
得る。酢酸エチルで再結晶し、750mg(65%)の標記
化合物[11a]の針状晶を得る。m.p.=161〜162
℃
【0099】
NMR(δ):0.75〜1.80(13H,m)、
1.98(1H,br.s)、2.44(3H,s)、
2.73(1H,dd,J=14.8,8.2Hz)、
2.95〜3.24(3H,m)、
3.65(1H,dd,J=8.4,4.2Hz)、
4.02(1H,m)、4.27(1H,m)、
7.12(1H,d,J=1.2Hz)、
7.36(2H,d,J=7.8Hz)、
7.53(1H,d,J=10Hz)、
7.70(2H,m)、
7.81(2H,d,J=8.4Hz)、
7.92(1H,d,J=1.4Hz)、
8.79(2H,m)
IRνmax cm-1:3680、3340
1690、1654、1602、1593、1515、
1475、1450 元素分析値;C29H39N5O6Sとして 計算値;C:59.01,H:6.75,N:11.87,
S:5.43 実測値;C:59.12,H:6.69,N:11.68,
S:5.21
1475、1450 元素分析値;C29H39N5O6Sとして 計算値;C:59.01,H:6.75,N:11.87,
S:5.43 実測値;C:59.12,H:6.69,N:11.68,
S:5.21
【0100】2)3−第3ブチルスルホニル−2(S)−
フェニルメチルプロピオニル−His(Ts)−1(S)−シ
クロヘキシルメチル−2(S)−ヒドロキシ−4−オキソ
−4−(4−ピリジル)ブチルアミド [13a]
フェニルメチルプロピオニル−His(Ts)−1(S)−シ
クロヘキシルメチル−2(S)−ヒドロキシ−4−オキソ
−4−(4−ピリジル)ブチルアミド [13a]
【化26】
1)で調製したケトン体[11a]334mg(0.57mmol)
のCH2Cl2(1ml)溶液中に、3−第3ブチルスルホニ
ル−2(S)−フェニルメチルプロピオン酸220mg(0.
76mmol、1.3eq.)、N−メチルモルフォリン77mg
(0.76mmol、1.3eq.)を加え、次いでDEPC12
4mg(0.76mmol、1.3eq.)を加えて、室温にて4時
間撹拌する。反応液を減圧乾固後、シルカゲルクロマト
グラフィー(ジクロロメタン:メタノール=95:5)で
精製し、418mg(89%)の標題の化合物[13a]を無
色粉末として得る。
のCH2Cl2(1ml)溶液中に、3−第3ブチルスルホニ
ル−2(S)−フェニルメチルプロピオン酸220mg(0.
76mmol、1.3eq.)、N−メチルモルフォリン77mg
(0.76mmol、1.3eq.)を加え、次いでDEPC12
4mg(0.76mmol、1.3eq.)を加えて、室温にて4時
間撹拌する。反応液を減圧乾固後、シルカゲルクロマト
グラフィー(ジクロロメタン:メタノール=95:5)で
精製し、418mg(89%)の標題の化合物[13a]を無
色粉末として得る。
【0101】NMR(δ):0.70〜2.10(14
H,m)、 1.33(9H,s)、2.43(3H,s)、 2.70〜3.28(8H,m)、 3.45(1H,dd,J=12.9,9.4Hz)、 4.00(1H,m)、4.18(1H,m)、 4.53(1H,ddd,J=5.8,5.8,5.8Hz)、 6.34(1H,d,J=10Hz)、 7.17(1H,d,J=1.2Hz)、 7.22(5H,m)、 7.34(2H,d,J=8.4Hz)、 7.81(2H,d,J=8.5Hz)、 7.85(1H,d,J=1.2Hz)、 7.75(2H,d,J=6.0Hz)、 8.81(2H,d,J=5.9Hz) IRνmax cm-1:3680、3470、3370、16
65、1600、1520、1450、1172、11
12、1075
H,m)、 1.33(9H,s)、2.43(3H,s)、 2.70〜3.28(8H,m)、 3.45(1H,dd,J=12.9,9.4Hz)、 4.00(1H,m)、4.18(1H,m)、 4.53(1H,ddd,J=5.8,5.8,5.8Hz)、 6.34(1H,d,J=10Hz)、 7.17(1H,d,J=1.2Hz)、 7.22(5H,m)、 7.34(2H,d,J=8.4Hz)、 7.81(2H,d,J=8.5Hz)、 7.85(1H,d,J=1.2Hz)、 7.75(2H,d,J=6.0Hz)、 8.81(2H,d,J=5.9Hz) IRνmax cm-1:3680、3470、3370、16
65、1600、1520、1450、1172、11
12、1075
【0102】3)3−第3ブチルスルホニル−2(S)−
フェニルメチルプロピオニル−His1(S)−シクロヘキ
シルメチル−2(S)−ヒドロキシ−4−オキソ−4−
(4−ピリジル)ブチルアミド [Ia]
フェニルメチルプロピオニル−His1(S)−シクロヘキ
シルメチル−2(S)−ヒドロキシ−4−オキソ−4−
(4−ピリジル)ブチルアミド [Ia]
【化27】
上記2)で調製した保護された化合物[13a]740mg
(0.89mmol)のDMF(4ml)溶液中に、ピリジニウム
ハイドロクロライド1.030g(8.87mmol、10.0
eq.)を加え、室温において2時間撹拌する。氷および4
% NaHCO3水を加え、pH7〜8に調整した後、CH
2Cl2で3回抽出する。抽出液は、飽和食塩水で1回洗
浄し、MgSO4上で乾燥した後、減圧乾固する。得られ
た粗生成物をシルカゲルクロマトグラフィー(ジクロロ
メタン:メタノール:濃アンモニア水=950:50:
1)で精製し、543mg(90%)の標題の化合物[Ia]を
得る。これは、ジイソプロピルエーテルで固化させる
と、無色粉末を与える。
(0.89mmol)のDMF(4ml)溶液中に、ピリジニウム
ハイドロクロライド1.030g(8.87mmol、10.0
eq.)を加え、室温において2時間撹拌する。氷および4
% NaHCO3水を加え、pH7〜8に調整した後、CH
2Cl2で3回抽出する。抽出液は、飽和食塩水で1回洗
浄し、MgSO4上で乾燥した後、減圧乾固する。得られ
た粗生成物をシルカゲルクロマトグラフィー(ジクロロ
メタン:メタノール:濃アンモニア水=950:50:
1)で精製し、543mg(90%)の標題の化合物[Ia]を
得る。これは、ジイソプロピルエーテルで固化させる
と、無色粉末を与える。
【0103】
NMR(δ):0.67〜1.83(13H,m)、
1.33(9H,s)、
2.86(1H,d,J=13.5,8.4Hz)、
2.97(1H,dd,J=13.0,9.8Hz)、
3.10(5H,m)、3.26(1H,m)、
3.56(1H,dd,J=13.0,9.8Hz)、
4.02(1H,m)、4.20(1H,m)、
4.56(1H,ddd,J=6.3,6.3,6.3Hz)、
6.44(1H,d,J=10Hz)、
6.90(1H,s)、7.24(4H,m)、
7.48(1H,s)、7.46(1H,bs)、
7.70(2H,m)、8.78(2H,m)
[α]D=−22.5°(C=1.0、メタノール;23℃)
IRνmax cm-1:3460、3360(br)、1662
(1690sh)、1603、1496、1450、141
0、1115 元素分析値;C36H49N5O6S・3/4H2Oとして 計算値;C:62.36,H:7.34,N:10.10,
S:4.62 実測値;C:62.42,H:7.33,N:10.21,
S:4.49
(1690sh)、1603、1496、1450、141
0、1115 元素分析値;C36H49N5O6S・3/4H2Oとして 計算値;C:62.36,H:7.34,N:10.10,
S:4.62 実測値;C:62.42,H:7.33,N:10.21,
S:4.49
【0104】実施例2−52
製造例21〜58で調製した化合物[10]を出発物質と
して、実施例1の工程1および2と同様に処理し化合物
[13]を得る。この化合物[13]はR1またはR2が
保護されていないときは本発明化合物(IA)に等し
い。しかしR2が保護されているときは上記実施例1の
工程3と同様に処理して脱保護し、目的化合物(IA)
を得た。結果を表19−表68に示す。以下の表におい
て化合物によっては物性値を別表に示した。表41−4
9、および表50−53はいずれも、表33−40に記
載の化合物の物性値を示す。また表62−68は表54
−61記載の化合物のNMR値である。
して、実施例1の工程1および2と同様に処理し化合物
[13]を得る。この化合物[13]はR1またはR2が
保護されていないときは本発明化合物(IA)に等し
い。しかしR2が保護されているときは上記実施例1の
工程3と同様に処理して脱保護し、目的化合物(IA)
を得た。結果を表19−表68に示す。以下の表におい
て化合物によっては物性値を別表に示した。表41−4
9、および表50−53はいずれも、表33−40に記
載の化合物の物性値を示す。また表62−68は表54
−61記載の化合物のNMR値である。
【表19】
【0105】
【表20】
【表21】
【0106】
【表22】
【表23】
【0107】
【表24】
【表25】
【0108】
【表26】
【表27】
【0109】
【表28】
【表29】
【0110】
【表30】
【表31】
【0111】
【表32】
【表33】
【0112】
【表34】
【表35】
【0113】
【表36】
【表37】
【0114】
【表38】
【表39】
【0115】
【表40】
【表41】
【0116】
【表42】
【表43】
【0117】
【表44】
【表45】
【0118】
【表46】
【表47】
【0119】
【表48】
【表49】
【0120】
【表50】
【表51】
【0121】
【表52】
【表53】
【0122】
【表54】
【表55】
【0123】
【表56】
【表57】
【0124】
【表58】
【表59】
【0125】
【表60】
【表61】
【0126】
【表62】
【表63】
【0127】
【表64】
【表65】
【0128】
【表66】
【表67】
【0129】
【表68】
【0130】実施例53
【化28】
[25a]24.5g(41.6mmol)にアニソール89.7g
(20eq)と無水CH2Cl2250mlを加え、氷冷撹拌
下、CF3CO2H250mlを30分間に亘り滴加、その
後室温で1時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し、N
a2CO3並に飽和NaHCO3水溶液でアルカリ性とし、
CH2Cl2−MeOH(9:1)混液で抽出し、水洗し、乾
燥した後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲル600g
を用いるカラムクロマトグラフィーで精製する(溶媒;C
H2Cl2−MeOH−NH4OH,90:10:1)。溶出分
として[26a]14.63g(72%)を得た。 [26a]11.04g(22.5mmol)にN−(モルホリノス
ルホニル)−フェニルアラニン[12a]8.5g(1.2e
q)、HOBt3.96g(1.25eq)と無水CH3CN20
0mlを加え、氷冷撹拌下、DCC6.05g(1.3eq)を
加え0℃で1時間撹拌後、室温でさらに1時間撹拌す
る。反応混合物にAcOEtを加えてろ過しろ液を減圧濃
縮し、シリカゲル600gを用いるカラムクロマトグラ
フィーで精製する(溶媒;CH2Cl2−MeOH,97:
3)。溶出分をイソプロピルエーテルで処理して、[Ib]
16.33g(92%)を得た。
(20eq)と無水CH2Cl2250mlを加え、氷冷撹拌
下、CF3CO2H250mlを30分間に亘り滴加、その
後室温で1時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し、N
a2CO3並に飽和NaHCO3水溶液でアルカリ性とし、
CH2Cl2−MeOH(9:1)混液で抽出し、水洗し、乾
燥した後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲル600g
を用いるカラムクロマトグラフィーで精製する(溶媒;C
H2Cl2−MeOH−NH4OH,90:10:1)。溶出分
として[26a]14.63g(72%)を得た。 [26a]11.04g(22.5mmol)にN−(モルホリノス
ルホニル)−フェニルアラニン[12a]8.5g(1.2e
q)、HOBt3.96g(1.25eq)と無水CH3CN20
0mlを加え、氷冷撹拌下、DCC6.05g(1.3eq)を
加え0℃で1時間撹拌後、室温でさらに1時間撹拌す
る。反応混合物にAcOEtを加えてろ過しろ液を減圧濃
縮し、シリカゲル600gを用いるカラムクロマトグラ
フィーで精製する(溶媒;CH2Cl2−MeOH,97:
3)。溶出分をイソプロピルエーテルで処理して、[Ib]
16.33g(92%)を得た。
【0131】[Ib]の物性
元素分析(C33H51N7O9S3・0.75H2O・1.0C
H2Cl2として) 計算値;C:49.20;H:6.57;N:12.13;
S:11.90 実験値;C:49.05;H:6.20;N:11.92;
S:11.78 [α]D=−22.5(c=1,MeOH;24℃) IRνmax cm-1 3370,2720,1665,15
30,1510,1454,1340,1330,12
60,1155,1113,1073,943
H2Cl2として) 計算値;C:49.20;H:6.57;N:12.13;
S:11.90 実験値;C:49.05;H:6.20;N:11.92;
S:11.78 [α]D=−22.5(c=1,MeOH;24℃) IRνmax cm-1 3370,2720,1665,15
30,1510,1454,1340,1330,12
60,1155,1113,1073,943
【0132】NMR(δ): 0.72(3H,m),1.
12(6H,m),4.16(1H,bd,J=8Hz),1.6
2(3H,bd,J=8Hz),2.21(1H,bs),2.4
7(2H,m),2.74(1H,dd,J=10.14Hz),
2.80〜3.33(4H,m),3.21(4H,m),3.3
3〜3.62(8H,m),3.75(4H,m),3.97(2
H,m),4.68(1H,m),5.16(1H,d,J=5.
4Hz),5.64(1H,t,J=6.8Hz),6.55(1
H,d,J=9.2Hz),7.19(1H,d,J=1.2H
z),7.35(5H,m),8.90(1H,d,J=1.2H
z),9.40(1H,d,J=6.8Hz)
12(6H,m),4.16(1H,bd,J=8Hz),1.6
2(3H,bd,J=8Hz),2.21(1H,bs),2.4
7(2H,m),2.74(1H,dd,J=10.14Hz),
2.80〜3.33(4H,m),3.21(4H,m),3.3
3〜3.62(8H,m),3.75(4H,m),3.97(2
H,m),4.68(1H,m),5.16(1H,d,J=5.
4Hz),5.64(1H,t,J=6.8Hz),6.55(1
H,d,J=9.2Hz),7.19(1H,d,J=1.2H
z),7.35(5H,m),8.90(1H,d,J=1.2H
z),9.40(1H,d,J=6.8Hz)
【0133】実施例54−71
実施例53と同様にして表69−75に示す本発明化合
物[IB]を得る。
物[IB]を得る。
【表69】
【0134】
【表70】
【0135】
【表71】
【0136】
【表72】
【0137】上記の表69−72の記載の化合物NMR
値を以下の表73−75に示す。
値を以下の表73−75に示す。
【表73】
【0138】
【表74】
【0139】
【表75】
【0140】本発明化合物のインビトロおよびインビボ
でのレニン阻害作用を以下の実験例記載の方法で調べ
た。実験例1 インビトロ活性 市販のヒト乾燥血漿(Ortho,Bi−Level Plasma Re
nin Control)を水に溶解することにより再生し、これ
を用いた。血漿中の内因性レニンとアンギオテンシノー
ゲ,ンにより産生したアンギオテンシンI(AI)をRI
A法により定量し、血漿レニン作用をAIの生成率とし
て測定した。ダイナボット製レニンRIAキット(レニ
ン・リアビーズR)を用いた。AI産生量測定のためのす
べての試薬はキット付属のものを用い、操作は指示書に
従った。血漿0.2mlに対しすべての試薬を混合した
後、エタノールに溶解した種々の濃度の試験薬を0.0
02ml添加した。対照には0.002mlのエタノール溶
液を添加した。60分間インキュベートした後、産生し
たAI量で測定した。産生AI量を対照と比較すること
により血漿レニン活性の抑制率を算出した。血漿レニン
活性を50%抑制する試験化合物の濃度をIC50値とし
た。結果を表76に示す。
でのレニン阻害作用を以下の実験例記載の方法で調べ
た。実験例1 インビトロ活性 市販のヒト乾燥血漿(Ortho,Bi−Level Plasma Re
nin Control)を水に溶解することにより再生し、これ
を用いた。血漿中の内因性レニンとアンギオテンシノー
ゲ,ンにより産生したアンギオテンシンI(AI)をRI
A法により定量し、血漿レニン作用をAIの生成率とし
て測定した。ダイナボット製レニンRIAキット(レニ
ン・リアビーズR)を用いた。AI産生量測定のためのす
べての試薬はキット付属のものを用い、操作は指示書に
従った。血漿0.2mlに対しすべての試薬を混合した
後、エタノールに溶解した種々の濃度の試験薬を0.0
02ml添加した。対照には0.002mlのエタノール溶
液を添加した。60分間インキュベートした後、産生し
たAI量で測定した。産生AI量を対照と比較すること
により血漿レニン活性の抑制率を算出した。血漿レニン
活性を50%抑制する試験化合物の濃度をIC50値とし
た。結果を表76に示す。
【0141】
【表76】
インビトロでのレニン活性阻害作用
化合物の IC50 化合物の IC50 化合物の IC50 実施例番号 (nM) 実施例番号 (nM) 実施例番号 (nM)
1 6.09 22 39.2 42 13
2 5.87 23 2.07 43 0.51
3 4.44 24 1.56 44 1.53
4 3.21 25 3.17 45 0.31
5 29.0 26 1.32 46 3.16
6 4.22 27 1.78 47 5.90
8 6.17 28 0.52 48 1.98
9 12.0 29 3.31 49 2.34
10 10.9 30 1.07 50 14.8
11 9.1 31 11.6 51 4.51
12 4.56 32 6.72 53 0.36
13 53.9 33 4.65 55 0.60
14 9.3 34 9.53 56 0.70
15 12.6 35 0.63 57 0.80
16 71.3 36 4.98 58 0.19
17 259 37 14.5 59 0.41
18 22.8 38 39.2 62 1.24
19 3.75 39 7.52 64 0.70
20 7.36 40 18.1 69 0.53
21 2.73 41 4.98
標品(1) (KRI-1314) 21.3標品(2) (ES-6864) 3.75
【化29】
【0142】実験例2 インビボ活性
カニクイザル(体重2.8〜3.2kg)を低Na食(Na7
1.5mg/100g食)で6日間飼育した。その間第2日
目より1日おきにフロセミド(2mg/kg)を大腿部に筋注
して高レニンとした。低Na食開始第7日目にサルを覚
醒状態でモンキーチェアーに保定した。検体(15mg/
kg)を0.1M クエン酸・生理食塩水に溶解するか、又
は検体に−βサイクロデキストリンを添加した水との懸
濁液として、胃ゾンデを用いて経口的に投薬した。投薬
前および投薬後0.5、1.5、2.5、4時間目に6%
EDTA・2Na溶液 30μlで浸した注射筒を用い大
腿部静脈より2ml採血した。血液を試験管に移し、4
℃、3000rpmで10分間遠心し、その上清をレニン
測定用サンプルとした。血漿レニン活性はダイナボット
社製のラジオイムノアッセイキットを用いて測定し、ng
AI/ml/h値を求めた(インビトロ実験と同様)。レニ
ン活性抑制率は薬物投与前のレニン活性に対する百分率
として計算した。結果を表77に示す。
1.5mg/100g食)で6日間飼育した。その間第2日
目より1日おきにフロセミド(2mg/kg)を大腿部に筋注
して高レニンとした。低Na食開始第7日目にサルを覚
醒状態でモンキーチェアーに保定した。検体(15mg/
kg)を0.1M クエン酸・生理食塩水に溶解するか、又
は検体に−βサイクロデキストリンを添加した水との懸
濁液として、胃ゾンデを用いて経口的に投薬した。投薬
前および投薬後0.5、1.5、2.5、4時間目に6%
EDTA・2Na溶液 30μlで浸した注射筒を用い大
腿部静脈より2ml採血した。血液を試験管に移し、4
℃、3000rpmで10分間遠心し、その上清をレニン
測定用サンプルとした。血漿レニン活性はダイナボット
社製のラジオイムノアッセイキットを用いて測定し、ng
AI/ml/h値を求めた(インビトロ実験と同様)。レニ
ン活性抑制率は薬物投与前のレニン活性に対する百分率
として計算した。結果を表77に示す。
【0143】
【表77】
インビボでのプラズマレニン活性(PRA)阻害作用(サル)
実施例 PRA抑制率(%)
番 号 Max 4h 6h 8h 24h
1 33 22 22
2 49 46 49
8 60 52 60
21 55 37 55
24 99 90 77 56 42 28
26 83 71 69 99
27 81 65 81 73 64 28
28 97 74 97 89 83 53
33 95 85 68 82
35 39 30 39 23 24 14
39 46 28 12
40 44 30 44
41 95 89 87 76 54 18
43 98 86 95 83 70 11
44 99 97 91 81 71 21
47 59 47 55 6 18 34
48 98 88 88 63 33 0
49 92 84 78 72 51 12
50 93 59 58 42 29 0
51 80 48 35 0 0 0
53 96 85 94 73
56 93 72 82 85
57 100 97 89 80
58 83 71 82 67
(注)1)1のみ30mg/kg投与 2)2,8のみプロセミ
ド投与なし
ド投与なし
【0144】上記の表に記載されていない他の本発明化
合物も同様の値を示した。また本発明化合物の経口投与
および静脈内投与(Tween-80溶液)における降圧作
用についてサル無麻酔直接法で調べた。結果を表78に
示す。
合物も同様の値を示した。また本発明化合物の経口投与
および静脈内投与(Tween-80溶液)における降圧作
用についてサル無麻酔直接法で調べた。結果を表78に
示す。
【表78】
実施例 投与方法 投与量 最大降圧(-mmHg)
番 号 (mg/Kg)
43 p.o. 100 35
30 10
10 5
43 i.v. 3 ―
1 20
0.3 5
44 i.v. 3 20
1 8
0.3 5
【0145】これらの結果は、本発明化合物がインビト
ロおよびインビボでレニン活性阻害作用を有することを
証明するものである。
ロおよびインビボでレニン活性阻害作用を有することを
証明するものである。
【発明の効果】本発明化合物は、そのレニン阻害作用に
より高血圧症の治療に経口的に有効である。しかしなが
ら、他の投与法を採用することもでき、既述の如く、目
的に応じて適当な賦形剤または担体を用いて製剤化する
ことができる。本発明化合物を降圧剤として用いる場合
の投与量は、経口投与の場合、0.01〜50mg/kg、
より好ましくは0.05〜10mg/kg、非経口投与の場
合、1〜5000μg/kg、より好ましくは5〜500
μg/kgの範囲とすることができる。
より高血圧症の治療に経口的に有効である。しかしなが
ら、他の投与法を採用することもでき、既述の如く、目
的に応じて適当な賦形剤または担体を用いて製剤化する
ことができる。本発明化合物を降圧剤として用いる場合
の投与量は、経口投与の場合、0.01〜50mg/kg、
より好ましくは0.05〜10mg/kg、非経口投与の場
合、1〜5000μg/kg、より好ましくは5〜500
μg/kgの範囲とすることができる。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所
C07D 277/30 7019−4C
401/12 8829−4C
405/12 8829−4C
409/12 8829−4C
413/06 8829−4C
413/12 8829−4C
417/12 9051−4C
C07K 5/06 Z 8318−4H
// A61K 31/415 ABU 7475−4C
31/44 AED
31/535
37/64 ABR 8314−4C
C12N 9/99
Claims (3)
- 【請求項1】 式(I): 【化1】 [式中、R1はC1〜C12 アルキル、C2〜C6 アルケ
ニル、C2〜C6 アルキニル、C3〜C10 シクロアルキ
ル、アリールまたはヘテロ環基;R2は5員もしくは6
員のヘテロ環基、C1〜C12アルキル−S−、C1〜C12
アルキル−S−CH2、アリール、C1〜C12アルキ
ル、C3〜C10シクロアルキル−S−またはカルバモイ
ル;R3はアリール、5員もしくは6員のヘテロ環基;
R4はR4'−SO2またはR4'−CO;R4'はC1〜C12
アルキル、C2〜C6 アルケニル、C2〜C6 アルキニ
ル、C3〜C10シクロアルキル、アリールまたはヘテロ
環基;XはNH、O、SまたはCH2;YはCOまたは
NHSO2を表す。ただし、R1、R2、R3およびR4’
はさらにそれぞれC1〜C6アルキル、C3〜C10シクロ
アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヘテロ環
基、ヒドロキシ、−O−C1〜C6アルキル、−S−C1
〜C6アルキル、−SO−C1〜C6アルキル、−SO2
−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレンジオキシ、−
NR5R6(式中、R5およびはR6はそれぞれ水素、C1
〜C6アルキルもしくはホルミルを表すかまたはR5また
はR6が一緒になって環状アミノを形成していてもよ
い)、−CO−O−C1〜C6アルキル、−O−CO−N
R5R6、−CO−NR5R6、−O−C1〜C6アルキル−
NR5R6(式中、R5およびR6はそれぞれ前記と同意義
である)、−NHCO−C1〜C6アルキル、−NHSO
2−C1〜C6アルキルおよび−CNよりなる群から選択
される1ないし3個の置換基によって置換されていても
よい。]で示されるジペプチド誘導体またはその酸付加
塩。 - 【請求項2】 式(II): 【化2】 (式中、R1は前記と同意義であり、R7は水素またはア
ミノ保護基を表す)で示される中間体化合物。 - 【請求項3】 式(I)において、R2が 置換されて
いてもよい5員または6員のヘテロ環基、R3が置換さ
れていてもよいアリール、R4がモルホリノスルホニ
ル、およびX がNHである請求項1の化合物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3156764A JP2997095B2 (ja) | 1990-06-28 | 1991-06-27 | レニン阻害活性を有するジペプチド誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2-172050 | 1990-06-28 | ||
JP17205090 | 1990-06-28 | ||
JP3156764A JP2997095B2 (ja) | 1990-06-28 | 1991-06-27 | レニン阻害活性を有するジペプチド誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH059162A true JPH059162A (ja) | 1993-01-19 |
JP2997095B2 JP2997095B2 (ja) | 2000-01-11 |
Family
ID=26484433
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP3156764A Expired - Fee Related JP2997095B2 (ja) | 1990-06-28 | 1991-06-27 | レニン阻害活性を有するジペプチド誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2997095B2 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007520487A (ja) * | 2004-01-23 | 2007-07-26 | シュペーデル・エクスペリメンタ・アーゲー | アミノアルコール誘導体およびレニン阻害剤としてのその活性 |
JP2007522123A (ja) * | 2004-01-23 | 2007-08-09 | シュペーデル・エクスペリメンタ・アーゲー | ジアミノアルコールおよびレニン阻害剤としてのその使用 |
-
1991
- 1991-06-27 JP JP3156764A patent/JP2997095B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007520487A (ja) * | 2004-01-23 | 2007-07-26 | シュペーデル・エクスペリメンタ・アーゲー | アミノアルコール誘導体およびレニン阻害剤としてのその活性 |
JP2007522123A (ja) * | 2004-01-23 | 2007-08-09 | シュペーデル・エクスペリメンタ・アーゲー | ジアミノアルコールおよびレニン阻害剤としてのその使用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2997095B2 (ja) | 2000-01-11 |
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---|---|---|---|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |