JPH02256658A - アミノ酸誘導体 - Google Patents

アミノ酸誘導体

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JPH02256658A
JPH02256658A JP63252886A JP25288688A JPH02256658A JP H02256658 A JPH02256658 A JP H02256658A JP 63252886 A JP63252886 A JP 63252886A JP 25288688 A JP25288688 A JP 25288688A JP H02256658 A JPH02256658 A JP H02256658A
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hydroxy
cyclohexylmethyl
isopropyl
hexenyl
carbamoyl
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JP63252886A
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Quirico Branca
クイリコ・ブランカ
Albrecht Edenhofer
アルブレヒト・エデンホーフアー
Eva-Maria Gutknecht
エフア−マリア・グートクネヒト
Werner Neidhart
ベルナー・ナイトハルト
Henri Ramuz
ヘンリ・ラムツ
Wolfgang Wostl
ボルフガング・ボストル
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F Hoffmann La Roche AG
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F Hoffmann La Roche AG
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、アミノ酸誘導体に関する。特に、本発明は、
一般式 −４−イルを意味し　Ｒ３はイソブチル、シクロヘキシ
ルメチルまたはベンジルを意味し、Ｒ′はフェニル、フ
リル、ビニル、エチルまたは、２−ジヒドロキシエチル
を意味し、そしてＡはジベンズペラン酢酸、２−　（２
−ピリジル）安息香酸、β−ナフチルコハク酸モノエチ
ルエステル、２−インドリル酢酸またはカルボキシル基
を介して結合したジヒドロ桂皮酸または次の基（ａ）お
よび（ｂ）の１つを意味し、 に６ 式中、Ｒ１は水素またはメチルを意味し、Ｒ２はエチル
、プロピルまたはイミダゾリル（ａ）　　　　　　　　
　　　　　　　（ｂ）式中点線は追加の結合を意味する
ことができ、Ｒ５はフェニル、ナフチル、インドリル、
ピラゾリル、イミダゾリルまたはピリジルメチルを意味
し、そしてＲ４は水素、アルキル、アラルキル、アルコ
キシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルアルキル
、シクロアルキルカルボニルアルキル、ヘテロシクロア
ルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキ
ル、アミノカルボニルアルキル、置換アミノカルボニル
アルキル、アミノカルボニル、置換アミノカルボニル、
アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ア
リールアルキルカルボニルオキシ、アルキルアミノカル
ボニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、シアノま
たは２，５−ジメチルピロル−１−イルを意味し、ただ
しＲ３がフェニルまたはａ−ナフチルを意味するとき、
Ｒ４はアルコキシカルボニルアミノを意味することはで
きず、ＹはＮ−および／またはａ−メチル化されていて
もよいフェニルグリシン、シクロへキシルグリシン、フ
ェニルアラニン、シクロヘキシルアラニン、４−フルオ
ロフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、チ
ロシン、α−ナフチルアラニン、ホモフ二ニルアラニル
アラニン、アスパラギン酸エチルエステル、グルタミン
酸ｔ−ブチルエステルまたはグルタミン酸ベンジルエス
テルの二価残基を意味し、前記残基はＮ−末端において
Ｚに結合しており、Ｚは水素、アシルまたは基 （ｃ） （ｄ） ＣＨ，−５ ＼ ＣＨ− ／ Ｃ−Ｎ （ｅ） の１つを意味する、 を有する、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステ
レオマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ体または
ジアステレオマーのラセミ体の混合物の形態のアミノ酸
誘導体ならびにこれらの製薬学的に有用な塩類に関する
。 これらの化合物は、新規であり、そして価値ある薬理学
的性質によって区別される。 本発明の目的は、式■の化合物およびそれらの薬理学的
に有用な塩類それら自体および治療学的に活性な物質年
子の使用、これらの化合物の製造法、これらを含有する
薬物およびこのような薬物の製造法、ならびに病気の抑
制または予防、あるいは心臓の改良、ことに高血圧およ
び心不全の抑制または抑制における式Ｉの化合物および
それらの薬理学的に有用な塩類の使用である。 用語「アルキル」は、この説明において使用するとき、
単独であるいは組み合わせで、１〜８個、好ましくは１
〜４ｆｉの炭素原子をもつ直鎖状もしくは分枝鎖状の飽
和炭化水素、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
イングロビル、ｎ−ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチ
ル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを意味する。 用語「アルコキシ」は、用語「アルキル」が上の意味を
有する、アルキルエーテル基、例えば、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、インブトキシ、ブトキシ、インブト
キシ、５ｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどを意味する
。用語「シクロアルキル」は、３〜８個、好ましくは３
〜６個の炭素原子をもつ飽和環状炭化水素、例えば、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシルなどを意味する。用語「ヘテロシクロアルキル
」は、同様な方法で、飽和の３〜８員、好ましくは５員
もしくは６員の環状炭化水素残基に関し、ここで１つま
たは２つのメチレン基は１つまたは２つの酸素原子、イ
オウ、またはアルキル−、フェニルアルキル−、アルカ
ノイル−またはアルカノイルオキシ−置換窒素原子、例
えば、ピペリジニル、ピラジニル、Ｎ−ベンジルピラジ
ニル、モルホリニル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−ベ
ンジルモルホリニルなどによって置換されている。用語
「アリール」は、６〜１４個の炭素原子をもつｌ環また
は二環の芳香族炭化水素残基であり、これはアルキル、
アルコキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルア
ミノ、アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ト
リフルオロメチルまたはニトロによって一置換または多
置換されていてもよく、例えば、フェニル、σ−または
β−す７チル、インデニル、アントリルまたはフェナン
チルなどである。用語「アリールアルキル」は、直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキル基を意味し、ここで１つま
たは２つ以上の炭素原子はアリール基、例えば、ベンジ
ル、ジフェニルメチル、トリチル、σ−またはβ−ナフ
チルメチル、２−フェネチル、３−７二二ルー２−プロ
ピル、４−イングロビルへキシル−フェニル−３−ブチ
ル、２−（ａ−またはβ−ナフチル）エチル、３−σ−
ナフチルー２−プロピル、４”−ａ−ナフチル−３−ブ
チルなどによって置換されており、これによって芳香族
残基は、各場合において、上のように一置換または多置
換されることができる。用語「置換アミノ」は、アルキ
ル、アリールアルキル、アルカノイル、アルコキシカル
ボニルまたはアリールアルコキシカルボニルによって一
置換または二置換されているか、あるいはＣ、−Ｃ、−
アルキレンによって二置換されており、前記アルキレン
は酸素、イオウまたはアルキル−、フェニルアルキル−
、アルカノイル−またはアルカノイルオキシ−置換窒素
原子によって中断されていてもよい。用語「アシル」は
、カルボン酸、炭酸の半エステル、Ｎ−置換されていて
もよいカルバミン酸もしくはチオカルバミン酸、Ｎ−置
換されていてもよいオキシアミド、スルホン酸またはＮ
−置換されていてもよいアミドスルホン酸のアシル基、
ことに部分式Ｒ’−ＣＯ−１Ｒ’−０−ＣＯ−（Ｒｂ）
（Ｒ’）Ｎ−ＧＯ−（Ｒｂ）（ＲつＮ−Ｃ５−（Ｒつ（
Ｒｂ）Ｎ−ＣＯ−ＣＯ−１Ｒ’−５０１−または（Ｒｂ
）（Ｒ”）Ｎ−５０２−をもつもの、式中Ｒ’は１８個
まで、好ましくは１０個までの炭素原子をもつ、非置換
または置換の、飽和または不飽和の、脂肪族、環式脂肪
族、環式脂肪族−脂肪族炭化水素の残基、１８個まで、
好ましくは１０個までの炭素原子をもつ、非置換または
置換の、芳香族、複素芳香族、芳香族−脂肪族または複
素芳香族−脂肪族炭化水素の残、または基非置換または
置換の、飽和の５員または６員の複素環を意味し、そし
てＲ１は水素を意味するか、あるいはＲ１の意味を有す
る。用語「アシル」は、また、アミノ酸、ジペプチドま
たはカルボキシ基を介して結合したトリペプチドに関す
る。 非置換または置換の、飽和または不飽和の、脂肪族、環
式脂肪族、環式脂肪族−脂肪族炭化水素の残基Ｒ＠また
はＲｂは、例えば、非置換または置換のアルキル、アル
ケニル、アルキニル、モノ−ビーまたはトリシクロアル
キル、モノシクロアルケニル、ビシクロアルケニル、シ
クロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニルまた
はシクロアルケニルアルキルである。「置換アルキル」
は、１つまたは２つ以上の水素原子がヒドロキシ、アル
コキシ、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、ハロゲ
ン、ヒドロキシスルホニルオキシ、カルボキシ、アルコ
キシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル
、ジアルキルカルバモイル、シアノ、ホスホノ、エステ
ル化ホスホノ、アミノまたはオキソによって置換されて
いてもよく、ここで置換基は、部分的式Ｒｂ−ＣＯ−中
のカルボニル基に結合しているときにのみ、アルキル残
基の１−位置に存在する１、アルキル残基を意味する。 置換アルキルの例は、次のとおりである：２−ヒドロキ
シエチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、フェ
ノキシメチル、ａそして−Ｏｒβ−ナフトキシメチル、
アセトキシメチル、２−アセトキシエチル、クロロメチ
ル、ブロモメチル、２−クロロ−または２−ブロモメチ
ル、ヒドロキシスルホニルオキシメチル、２−ヒドロキ
シスルホニルオキシエチル、カルボキシメチル、２−カ
ルボキシエチル、メトキシカルボニルメチル、２−メト
キシ力ルポニルエチル、エトキシカルボニルメチル、２
−エトキシカルボニルエチル、カルバモイルメチル、２
−カルバモイルエチル、メチルカルバモイルメチル、ジ
メチルカルバモイルメチル、シアノメチル、２−シアノ
エチル、２−オキソプロピル、２−オキソブチル、ヒド
ロキシカルボキシメチル、ｌ−ヒドロキシ−２−カルボ
キシエチル、 ヒドロキシエトキシカルボニルエチル、ヒドロキシメト
キシカルボニルエチル、アセトキシメトキシカルボニル
エメチル、ｌ、２−ジヒドロキシ−２−カルボキシエチ
ル、、２−ジヒドロキシ−２−エトキシカルボニルエチ
ル、、２−ジヒドロキシ−２−メトキシカルボニルエチ
ル、、２−ジアセトキシ−２−エトキシカルボニルエチ
ル、、２−ジアセトキシ−２−メトキシカルボニルエチ
ル５Ｖ−ａ−す７トキシー３−カルボキシプロピル、１
−α−す７トキシー２−エトキシカルボニルエチル、ｌ
−α−す７トキシー３−ｔ−ブトキシ力ルポニルグロピ
ル、ｌ−（シクロヘキシルメチル）−一σ−ナフトキシ
ー２−ベンジルオキシカルボニルエチル、ｌ−（シクロ
ヘキシルメチル）−−α−ナフトキシ−３−カルバモイ
ルプロピル、α−ナフトキシシアノメチル、Ｌ−（シク
ロヘキシルメチル）−一σ−す７トキシー３−シアノプ
ロピル、”ｌ　””　ａ−ナフトキシ−４−ジメチルア
ミノブチルまたはｌ−α−す７トキシー３−オキソブチ
ル。 用語「アルケニル」は、２〜８個、好ましくは２〜４個
の炭素原子をもつ直鎖状もしくは分校鎖状の、不飽和炭
化水素残基に関し、ここで二重結合は、部分的式Ｒ’−
Ｇｏ−中のカルボニル基に結合しているときにのみ、ア
ルケニル残基の１−位置に存在する。このようなアルケ
ニル残基の例は、ビニル、アリノ呟　２−ブテニルまた
は３−ブテニルである。アルケニル残基は、アルキル残
基と同一の置換基で置換されることができる。 用語「アルキニル」は、２〜８個、好ましくは２〜４個
の炭素原子をもち、二重結合を含有する炭化水素残基に
関し、例えば、エチニル、ｌ−プロピニルまたは２−プ
ロピニルである。用語「ビシクロアルキル」は、５〜Ｉ
Ｏ個、好ましくは６〜９個の炭素原子をもつ、二環の飽
和の炭化水素残基、例えば、ビシクロ［３，１，’Ｏ］
ヘキシ−１−イル、ビシクロ［３，１，０］ヘキシ−３
−イル、ビシクロ［４゜、０］ヘプト−１−イル、ビシ
クロ［４，１，０］ヘプト−４−イル、ビシクロ［２゜
２．１］ヘプト−２−イル、ビシクロｒ３．２．１］オ
クト−２−イル、ビシクロ［３，３，０］　オクト−３
−イル、ビシクロ［３，３，１］　ノン−９−イル、α
−またはβ−デカヒドロナフチルなどに関する。 用語「トリシクロアルキル」は、８〜１０（１の炭素原
子をもつ３環の飽和炭化水素残基、例えば、ｌ−アダマ
ンチルを意味する。 用語「シクロアルケニル」は、３〜８、好ｔしくは３〜
６（ｉの炭素原子をもつ不飽和炭化水素残基、例えば、
■−シクロへキセニル、ｌ、２−シクロヘキサンジェニ
ルなどに関する。 用語［ビシクロアルケニル」は、５〜１０個、好ましく
は７〜１０個の炭素原子をもつ、二環の不飽和の炭化水
素残基、例えば、ビシクロ［２゜２．２］オクテン−２
−イル、ヘキサヒドロ−４゜７−メタライド−１−エン
−６−イルなどに関する。 シクロアルキルアルキルの例は、シクロプロピルメチル
、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロ
ヘキシルメチルなどである。 シクロヘキシルビニルおよびシクロへキシルアリルなど
はシクロアルキルアルケニルの例である。 シクロアルケニルアルキルの例は、ｌ−シクロへキセニ
ルメチル、、４−シクロヘキサジェニルメチルなどであ
る。 述べた環式脂肪族および環式脂肪族−脂肪族の残基は、
アルキルと同一の置換基で置換されることができる。 置換されていてもよい芳香族または芳香族−脂肪族の残
基は、例えば、非置換または置換のアリール、アリール
アルキルまたはアリールアルケニルである。スチリル、
３−７エニルアリル、２−Ｃ，ａ−す７チル）ビニル、
２−（β−す７チル）ビニルなどは、アリールアルケニ
ルの例である。 複素芳香族または複素芳香族−脂肪族炭化水素の残基は
、七ノー　ビーまたはトリシクロであり、１個または２
個の窒素原子および／または１個の酸素またはイオウ原
子を含有し、そして基−ｃ。 −０−ＣＯ−１＞Ｎ−Ｃ０−１＞Ｎ−Ｃ５−、Ｎ　−Ｃ
Ｏ−ＣＯ−−５Ｏ！または＞Ｎ−５゜と環の炭素原子の
１つで結合する。このような複素芳香族炭化水素の残基
の例は、次のとおりである：ピロリル、フリル、°チエ
ニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサシリル、チア
ゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インド
リル、キノリル、インキノリル、キノキサニル、β−カ
ルボリニルまたはこれらの誘導体のベンズ融合、シクロ
ペンタ−、シクロヘキサ−またはシクロペンタ−融合誘
導体。複素芳香族残基は、窒素原子上で、アルキル、フ
ェニルまたはフェニルアルキル、例えば、ベンジルおよ
び／または１個または２個以上の炭素原子上で、アルキ
ル、フェニル、フェニルアルキル、ハロゲン、ヒドロキ
シ、アルコキシ、フェニルアルコキシまたはオキソで置
換されることができ、そして部分的に飽和用あることが
できる。このような複素芳香族残基の例は、次の通りで
ある：２−または３−ピロリル、フェニルピロリル、例
えば、４−または５−フェニル−２−ピロリル、２−フ
リル、２−チエニル、２−イミダゾリル、２−３−また
は４−ピリジル、２３−または５−インドリル、置換２
−インドリル、例えば、ｌ−メチル−５−メチル−５−
ベンジルオキシ−５−クロロ−または４．５−ジメチル
−２−インドリル、■−ベンジル−２−インドリル、ｌ
−ベンジル−３−インドリル、４．５．６．７−テトラ
ヒドロ−２−インドリル、シクロへブタ［ｂ］−５−ピ
ロリル、２−３−または４−キノリル、４−ヒドロキシ
−２−キノリル、ｌ−３−または４−イソキノリル、ｌ
−（シクロヘキシルメチル）−一オキソー１，２−ジヒ
ドロー３−イソキノリル、２−キノキサリニル、２−ベ
ンゾフラニル、２−ベンゾキサゾリル、２−ベンズチア
ゾリル、ベンズ［ｅｌインドルー２−イル、β−カルボ
リン−３−イルなと。 複素芳香族−脂肪族炭化水素残基の例は、次のとおりで
ある：２−または３−ピロリルメチル、２−３−または
４−ピリジルメチル、２−（２３−または４−ピリジル
）エチル、４−イミダゾリルメチル、２−（４−イミダ
ゾリル）エチル、２−インドリルメチル、３−インドリ
ルメチル、２−（３−インドリル）エチル、２−キノリ
ルメチルなどである。 飽和５員または６員の複素環は、少なくとも１個の炭素
原子、１〜３個の窒素原子を有し、環員として酸素また
はイオウ原子を有してもよく、そして基−ＣＯ−または
一〇−ＣＯ−１＞Ｎ−ＧＯｌ）Ｎ−Ｃ５−１）Ｎ−ＣＯ
−ＣＯ−−５Ｏ８−または）Ｎ−５ｏ□−とその環炭素
原子の１個で結合する。複素環は、その炭素原子の１個
の上、あるいはその窒素原子上で、アルキル、例えば、
メチルまたはエチル、フェニルまたは７エ二ルアルキル
、例えば、ベンジルで置換されることができ、あるいは
その炭素原子の上で、ヒドロキシまたはオキソで置換さ
れることができ、および／または２個の隣接炭素原子上
でベンゼンと融合することができる。このような複素環
の例は、次のとおりである：ピロリジンー３−イル、４
−ヒドロキシピロリジン−２−イル、５−才キソピ口リ
ジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−
３−イル、■−メチルピペリジンー２−イル、ｌ−メチ
ルピペリジン−３−イル、ｌ−メチルピペリジン−４−
イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、
チオモルホリン−２−イル、チオモルホリン−３−イル
、、４−ジメチルピペラジン−２−イル、２−インドリ
ニル、、２．３．４−テトラヒドロキノルー２−−３−
または−４−イル、、２．３．４−テトラヒドロインキ
ツルー２−−３−または−４−イル、ｌ−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロインキツルー３−イルなと。 カルボキシル基を介して結合するアミノ酸残基として、
次のものが考えられる：Ｌ−立体配置をもつα−アミノ
酸、このようなアミノ酸の同族体、例えば、アミノ酸側
鎖が１つまたは２つ以上のメチレン基によって延長また
は短縮されたおよび／またはメチル基が水素によって置
換されたもの、置換芳香族ａ−アミノ酸、例えば、置換
したフェニルアラニンまたはフェニルグリシン、ここで
置換基はアルキル、例えば、メチル、ハロゲン、例えば
、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、ヒドロキシ、アル
コキシ、例えば、メトキシ、アルカノイルオキシ、例え
ば、アセトキシ、アミノ、アルキルアミハ旬えば、メチ
ルアミンノ、ジアルキルアミノ、例えば、ジメチルアミ
ノ、アルカノイルアミノ、例えば、アセチルアミノまた
はピバロイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、例
えば、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、アリールメトキ
シカルボニルアミノ、例えば、ベンジルオキシカルボニ
ルアミノおよび／またはニトロであることができ、そし
て単独であるいは負数で存在することができる、ベンズ
融合したフェニルアラニンまたはフェニルグリシン、例
えば、σ−ナフチルアラニンまたは水素化されたフェニ
ルアラニンまたはフェニルグリシン、例えば、シクロヘ
キシルアラニンまたはシクロへキシルグリシン、５員ま
たは６員の環状ベンズ融合σ−アミノ酸、例えば、イン
ドリン−２−カルボン酸または、２．３　。 ４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、天然
または同族体のアミノ酸、ここで側鎖中のカルボキシル
基はエステル化またはアミド化された形態で存在する、
例えば、アルキルエステル基、例えば、メトキシカルボ
ニルまたはｔ−ブトキシカルボニルまたはカルバモイル モイル、例えば、メチルカルバモイルまたはジアルキル
カルバモイル、例えば、ジメチルカルバモイル、ここで
側鎖のアミノ基はアシル化された形態で存在する、例え
ば、アルキルカッ−ルアミノ、例えば、アセチルアミノ
またはピバロイルアミノ、アルコキンカルボニルアミノ
例えば、ｔ−ブトキシカルボニルアミノまたはアリール
メトキシカルボニルアミノ、例えば、ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ、あるいはここで側鎖のヒドロキシ基は
エーテル化またはエステル化された形態で存在する、例
えば、アルコキシ基、例えば、メトキシ、アリールアル
コキシ、例えば、ベンジルオキシまたは低級アルカノイ
ルオキシ、例えば、アセトキシ、またはこのようなアミ
ノ酸のエピマー、すなわち、自然でないＤ−立体配置を
もつもの。このようなアミノ酸の例は、次のとおりであ
るニゲリシン、アラニン、バリン、ノルバリン、ロイシ
ン、イソロイシン、ノルロイシン、セリン、ホモセリン
、スレオニン、メチオニン、システィン、プロリン、ト
ランス−３−およびトランス−３−ヒドロキシプロリン
、フェニルアラニン、チロシン、４−ニトロフェニルア
ラニン、４−アミノフェニルアラニン、α−ナフチルア
ラニン、シクロヘキシルアラニン、シクロへキシルグリ
シン、トリプトファン、インドリン−２−カルボンＭ、
ｌ、２゜３．４−テトラヒドロイソキノリン−３−カル
ボン酸、アスパラギン酸、アスパラギン、アミノマロン
酸、アミノマロン酸モノアミド、クルタル酸、グルタル
酸モノ−ｔ−ブチルエステル、グルタミン、Ｎ−ジメチ
ルグルタミン、ヒスチジン、アルギニン、リジン、Ｎ−
ｔ−ブトキシカルボニルリジン、δ−ヒドロキシリジン
、オルニチン、Ｎ−ピバロイルオルニチン、σ、γ−ジ
アミノ酪酸またはσ、β−ジアミノプロピオン酸など。 カルボキシル基を介して結合したアミノ酸の残基は、酵
素の劣化に対して式Ｉの化合物の安定性を増大するため
に、アルキル、例えば、メチルまたはエチルによってＮ
−置換することができる。 カルボキシル基を介して結合したジペプチドまたはトリ
ペプチドの残基は、２つまたは３つの前述のアミノ酸か
ら成る。 用語「製薬学的に有用な塩類」は、次の酸との塩類を包
含する：無機または有機の酸類、例えば、塩酸、臭化水
素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン
酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸など。 このような塩類は、これらの化合物の性質を考慮して、
当業者によって容易に製造されることができる。 式■の化合物は、少なくとも３つの非対称炭素原子を有
し、それゆえ光学的に純粋なジアステレオマー、ジアス
テレオマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ体また
はジアステレオマーのラセミ体の混合物の形態で存在す
る。本発明はすべての形態を包含する。ジアステレオマ
ーの混合物、ジアステレオマーのラセミ体またはジアス
テレオマーのラセミ体の混合物は、通常の方法に従って
、例えば、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグ
ラフィー、ＨＰＬＣなどによって分割することができる
。 Ｒ１が水素を意味する式Ｉの化合物は好ましい。 Ｒ１は好ましくはイミダゾリル−４−イルを意味する。 ざらに　Ｒ３がシクロヘキシルメチルを意味する式■の
化合物は好ましい。また、Ｒ４がビニルまたはエチルを
意味する式■の化合物は好ましい。Ａが基（ａ）または
（ｂ）を意味する式■の化合物は、同様に好ましい。Ｒ
５は好ましくはフェニルまたはナフチル、とくにフェニ
ルを意味する。Ｒ６の好ましい意味はアルキルカルボニ
ルアルキル、シクロアルキルカルボニルアルキル、ヘテ
ロシクロアルキルカルボニルアルキル、アミノカルボニ
ルアルキルまたは置換アミノカルボニルアルキル、好ま
しくはＣ，−Ｃ，−アルキルカルボニルメチル、Ｃ，、
−Ｃ，−シクロアルキルカルボニルメチル、Ｎ−ｔ−ブ
トキシ力ルポニルピロリジニル力ルポニルメチルまたは
アミノカルボニルアルキルを意味し、前記基は酸素原子
によって中断されていてもよいＣ，−Ｃ，アルキルまた
はＣ。 Ｃ，アルキレンによって二置換されているか、あるいは
アルコキシカルボニルアルキルまたはアルコキシカルボ
ニルによって一置換もしくは二置換されているアミノア
ルキルによって一置換されている。さらに、ＹがＮ−末
端においてＺと結合したフェニルアラニン、シクロヘキ
シルアラニン、４−クロロフェニルアラニンまたはα−
ナフチルアラニン、とくにフェニルアラニンの二価の残
基を意味する式■の化合物は好ましい。ＺはＣ−末端に
おいてＹと結合したアシル、とくに残基を意味し、前記
残基はＬ−立体配置をもつＮ−および／またはσ−メチ
ル化天然アミノ酸の残基であるか、あるいはＤ−立体配
置をもつこのようなアミノ酸のエピマーの残基であるか
、あるいはこのような２つのアミノ酸のジペプチドの残
基であるか、あるいはＺは基Ｒし一ＣＯ−またはＲ’−
０−Ｃ０−を意味し、ここでＲ６は１８個までの炭素原
子をもつ、置換されていてもよい、飽和または不飽和の
脂肪族、環式脂肪族、環式脂肪族−脂肪族炭化水素の残
基、１８個までの炭素原子をもつ、置換されていてもよ
い、芳香族、複素芳香族、芳香族−脂肪族または複素芳
香族−脂肪族炭化水素の残基、または置換されていても
よい、飽和の５員または６員の複素環を意味し、モして
Ｒｂは水素を意味するか□、あるいはＲ１の意味、とく
に残基を有し、２は、好ましくは、プロリン、プロリル
プロリンまたはヒスチジニルプロリンを意味し、ここで
アミノ基は、各場合において、ｔ−ブトキシカルボニル
、ベンゾキシカルボニル リルまたは基Ｒｂ−ＣＯ−によって置換されており、こ
こでＲｂは１０個までの炭素原子を有する複素芳香族−
脂肪族炭化水素の残基または飽和の５員もしくは６員の
複素環を意味する。 上から理解されるように、各記号が次の意味を有する式
Ｉの化合物はとくに好ましい，Ｒ１は水素を意味し、Ｒ
２はイミダゾリル−４−イルを意味し　Ｒ３はシクロヘ
キシルメチルを意味し、Ｒ４はビニルまたはエチルを意
味し、Ｒ″はフェニルを意味し、そしてＲ６はＣ，−Ｃ
，−アルキルカルボニルメチルを意味し，Ｃ，−Ｃ．−
シクロアルキルカルボニルメチル、Ｎ−ｔ−プトキシ力
ルポニルビロリジニルカルポニルメチルまたはアミノカ
ルボニルアルキルを意味し、前記基は酸素原子によって
中断されていてもよいＣ．−Ｃ４−アルキルまたはＣ４
−Ｃ，−アルキレンによって二置換されているか、ある
いはアルコキシカルボニルアルキルまたはアルコキシカ
ルボニルによって一置換もしくは二置換されたアミノア
ルキルによって一置換されており、あるいはＹはＮ−末
端においてＺと結合するフェニルアラニンの二価の残基
を意味し、そしてＺはＣ−末端においてＹと結合するプ
ロリン、プロリルプロリンまたはヒスチジニルプロリン
の残基を意味し、ここでアミノ基は、各場合において、
ｔ−ブトキシカルボニル、ベンゾキシカルボニル、イソ
バレリルまたは基Ｒｂ−Ｃ０−によって置換されており
、ここでＲｂは１０個までの炭素原子を有する複素芳香
族−脂肪族炭化水素の残基または飽和の５員もしくは６
員の複素環を意味する。 非常に特に好ましい式■の化合物は、次のとおりである
： ｔ−ブチル（Ｒ）−２−　［［（Ｓ）−α−［［（Ｓ）
−１−　［（ｌｓ．２５．４ｓ）−１−（シクロヘキシ
ルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピルヘキシ
ル］−２−イミダゾル−４−イルエチル１カルバモイル
］フェネチル］カルバモイル１　−１−ピロリジンカル
ボキシレート：（２Ｓ．３Ｓ．５Ｓ）−２−　（Ｂｏｃ
−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＮＨ）−１−シクロヘ
キシル−５−イソプロピル−６−ヘプテン−３−オール
； Ｎ−　（ｓ）−　［（１Ｓ，２Ｓ．４Ｓ）−１−（シク
ロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−インプロビ
ル−５−ヘキセニル］　−α−［　（Ｓ）−α−３−メ
チルブチルアミド］イミダゾール−４−グロピオンアミ
ド； 虹−ブチル［（Ｓ）−α−　［［（Ｓ−）−［［（１Ｓ
，２Ｓ．４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−
ヒドロキシ−４−インプロビル−５−ヘキセニル１カル
バモイル１　−２−イミダゾル−４−イルエチル］カル
バモイル ルバメート： ｔ−ブチル［（Ｓ）−α−　［［（Ｓ）−［［（ｌｓ．
２ｓ．４ｓ）−ｉ（シクロヘキシルメチル）−２−ヒド
ロキシ−４−イソプロピルヘキシル］カルバモイル エチル］カルバモイル］７円ネチル１カルバメート； （−ブチル（Ｓ）−２−　［［（Ｓ）−α−［［（Ｓ）
−１−　　［［（ｌｓ．２ｓ．４ｓ）−１−（シクロヘ
キシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−インプロピルヘ
キシル ］−２−イミダゾル−４−イルエチル］カルバモイル］
フェネチル１アセチル］．−１−ピロリジン力ルポキシ
レート： （Ｓ）−Ｎ−［（Ｉ　Ｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロ
ヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４イソプロピルヘ
キシル］−α−［［［［（Ｒ）α−２−ヒドロキシ−１
−（ヒドロキシメチル）ｌ−メチルエチル］カルバモイ
ル］メチル］ヒドロシンナムアミド］イミダゾール−４
−プロピオンアミド； Ｎ−（Ｓ）−１−［［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シ
クロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロ
ピルヘキシル］カルバモイル］２−イミダゾリル−４−
イルエチル］　−γ−オキソーα−（ｌ−ナフチルメチ
ル）−４−モルホリンブチルアミド； ｔ−ブトキシカルボニル［２−［（Ｒおよび５）−３−
［［（Ｓ）−１−［［（Ｉｓ、２５，４Ｓ）−１−（シ
クロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロ
ピル−５−へキセニル］カルバモイル１−２−イミダゾ
リル−４−イルエチル］カルバモイル］−４−７エニル
ブチルアミト】エチル１グリシンｔ−ブチルエステル：
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘ
キシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピルヘ
キシル］　−ａ−［（Ｒ）−ｃｔ−［［［２−ヒドロキ
シ−１−（ヒドロキシメチル）１−メチルエチル］カル
バモイル］メチル］ヒトａシンナムアミドＪイミダゾー
ル−４−プロピオンアミド； （Ｓ）−α−［（Ｒ）−２−ベンジル−５゜５−ジメチ
ル−４−オキソヘキサンアミド］−Ｎ［（Ｉｓ、２Ｓ、
４Ｓ）−（ＩＳ、２５．４Ｓ）−１−（シクロヘキシル
メチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−ヘ
キセニル１イミダゾール−４−プロピオンアミド； （Ｓ）−Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘ
キシルメチル）−２−ヒドロキシ−４イソプロピルヘキ
シル１−α−２−［Ｎ−（モルホリノカルバモイル）−
３−フェニル−し−アラニル］アミノ〕イミダゾール−
４−プロピオンアミド： （Ｓ）−α−［（Ｒ）−（カルバモイルメチル）ヒドロ
シンナムアミド］　−Ｎ−［（１５，２Ｓ、４５）−（
ＩＳ、２Ｓ、４Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピ
ル−５−ヘキセニルコイミダゾール−４−プロピオンア
ミド： （Ｓ）−Ｎ−［（ＩＳ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘ
キシルメチル）−２−ヒドロキシ−４イングロビル−５
−へキセニル］　−α−［（Ｒ）−α−［（Ｒ）−［（
ジメチルカルバモイル）メチル］ヒドロシンナムアミド
１イミダゾール−４−ズロピオンアミド： （Ｓ）−Ｎ−［（ｌ　Ｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロ
ヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４インプロピル−
５−へキセニル］−α−［（ＲＳ）−α−［（シクロペ
ンチルカルバモイル）メチル］ヒドロシンナムアミド］
イミダゾール−４−ブロピオンアミド： ５）−Ｎ−［（Ｉｓ、２ｓ、４ｓ）−１−（シクロヘキ
シルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピルヘキ
シル］　−α−［（Ｒ３）−α−［（ンクロベンチル力
ルバモイル）メチル］　ヒドロシンナムアミド］イミダ
ゾール−４−プロピオンアミド： （２５，５５）−２−（Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｒｏ　−Ｐｈｅ
−Ｈｉ　５−ＮＨ）−１−シクロヘキシル−５−イソプ
ロピル−６−ヘプテン−３−オール。 光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの
混合物、ジアステレオマーのラセミ体またはジアステレ
オマーのラセミ体の混合物ならびに製薬学的に有用なそ
れらの塩類は、 ａ）一般式 Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は特許請求の範囲第１項記
載の意味を有する、 の化合物を、基 （ａ　）　　　　　　　　　　　　　　　（ｂ　）Ｒ，
Ｓ　　Ｒ＠、Ｙ、Ｚおよび点線は上に記載の意味を有す
る、 を生ずるアシル化剤と反応させるか、あるいはｂ）一般
式 Ｒ３およびＲ４は上に記載の意味を有する、の化合物を
、一般式 Ｒ１、Ｒ２およびＡは上に記載の意味を有する、 の化合物またはその活性化誘導体と反応させるか、ある
いは ｃ）Ｒ’がエチルを意味し、そして残りの記号が上に記
載の意味を有する式Ｉの化合物を製造するため、Ｒ４が
ビニルを意味し、そして残りの記号が上に記載の意味を
有する式■の化合物を水素化するか、あるいは ｄ）Ｒ’が、２−ジヒドロキシエチルを意味し、そして
残りの記号が上に記載の意味を有する式■の化合物を製
造するため、Ｒ４がビニルを意味し、そして残りの記号
が上に記載の意味を有する式■の化合物を酸化するか、
あるいは ｅ）Ａが遊離アミノ基を含有する式■の化合物を製造す
るため、ＡがＮ−保護アミノ基を含有する式■の対応す
る化合物からＮ−保護基を切り放しおよび／または ｒ）必要に応じて、ジアステレオマーのラセミ体の混合
物をジアステレオマーのラセミ体または光学的に純粋な
ジアステレオマーに分割し、および／または ｇ）必要に応じて、ジアステレオマー混合物を光学的に
純粋なジアステレオマーに分割し、および／まｔ二は ｈ）必要に応じて、得られた化合物を製薬学的に有用な
塩に転化する、 ことによってせいぞうすることか出初る。 式Ｉｌの化合物のアシル化はそれ自体既知の方法に従っ
て実施する。ことに適当なアシル化剤は、活性化誘導体
、例えば、エステル、混合エステル、酸ハロゲン化物お
よび酸無水物または混合無水物である。この反応は、反
応条件下に不活性である有機溶媒または溶媒混合物中で
約り℃〜室温の温度において実施する。溶媒として、こ
とに芳香族炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエンまた
はキシレン、塩素化炭化水素、例えば、塩化メチレンま
Ｉ；はクロロホルム、エーテル、例えば、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどが考慮
される。アシル化剤がペプチドであるとき、反応はペプ
チド化学において有用な反応条件下に、好ましくは縮合
剤、例えば、ＨＢＴＵ（０−ベンゾトリアゾリル−Ｎ　
、Ｎ　、Ｎ　’、Ｎ　’−ｙトラメチルウロニウムヘキ
サフルオ口ホス７工一））、ＢＯＰ　（ベンゾトリアゾ
ル−１−イルオキシビス−（ジメチルアミノ）ホスホニ
ウムへキサジアザビシクロ［５，４，０］　ウンデク−
７−エン）　、ＤＣＣ（ジシクロへキシルカーホシイミ
ド）、ＥＤＣ（Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カーポジイミド塩酸塩）、ヒュニヒ（Ｈｕ
ｎｉｇ）塩基（エチルジインプロピルアミン）などの存
在下に実施する。この反応は、反応条件下に不活性であ
る有機溶媒または溶媒混合物中で約Ｏ℃〜５０℃の温度
、好ましくは室温において実施する。溶媒として、ジメ
チルホルムアミド、塩化メチレン、アセトニトリル、テ
トラヒドロフランなどが考慮される。 式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物との反応は、また、
ペプチド化学においてそれ自体既知の方法に従って、す
なわち、式ＩＩの化合物の反応について前述したのと同
一の条件下に実施する。式■Ｖの化合物の活性化誘導体
の適当な例は、エステル、混合エステル、酸ハロゲン化
物および酸無水物まｊ；は混合無水物である。 Ｒ４がビニルを表す式■の化合物の水素化は、まｔ；、
それ自体既知の方法にしたがって、反応条件下に不活性
である有機溶媒または溶媒混合物中で約０℃〜５０°Ｃ
１好ましくは室温の温度において、貴金属触媒、例えば
、白金またはパラジウム、好ましくはパラジウムの存在
下に実施する。溶媒として、ことにアルコール、例えば
、メタノールまたはエタノールなどが考慮される。 Ｒ４がビニルを表す式Ｉの化合物の酸化は、また、それ
自体既知の方法にしたがって、反応条件下に不活性であ
る有機溶媒または溶媒混合物中でほぼ室温〜溶媒または
溶媒混合物の沸点の温度において実施する。三酸化オス
ミウムはことに適当な酸化剤である。溶媒として、こと
にピリジンなどが考慮される。 変法ｅ）に従うＮ−保護基の切り放しは、また、それ自
体既知の方法に従って、反応条件下に不活性である有機
溶媒または溶媒混合物中で約ｏ℃〜室温の温度において
、酸、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸などを使用して
実施される。適当な溶媒は、エーテル、例えば、テトラ
ヒドロフランまたはジオキサン、アルコール ルまたは塩素化炭化水素、例えば、塩化メチレンなどで
ある。 式！■の化合物の出発物質は、新規であり、そして、ま
た、本発明の目的である。これらの化合物は、式■■ｒ
の化合物をＮ−メチル化されていてもよいヒスチジン、
ノルロイシンまたはノルバリと反応させることによって
調製できる。この反応は、また、ペプチド化学において
それ自体既知の方法に従って、すなわち、式ＩＩの化合
物とペプチドとの反応について前述したのと同一の条件
下に実施する。 式ＩＩＩの化合物出発物質は、また、新規であり、そし
て本発明の目的である。それらは、例えば、一般式 ％式％ 式中、Ｂはアミノ保護基、好ましくはｔ−ブトキシカル
ボニルまたはベンジルオキシカルボニルであり、そして
Ｒ３は上に記載した意味を有する、 のアルデヒドを、一般式 式中、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素、好ましくは臭素を
意味し、そしてＲ４１はフェニル、フリルまたはビニル
を意味する、 の化合物とグリニヤール反応において反応させることに
よって、調製できる。この反応は、また、それ自体既知
の方法に従い、例えば、反応条件下に不活性である溶媒
、例えば、エーテル中で約Ｏ℃〜５０℃、好ましくは室
温において実施する。 引き続いて、アミノ保護基Ｂは既知の方法に従い、例え
ば、塩酸を使用してジオキサン中で、得られた化合物か
ら切り放す。Ｒ１がエチルまたは、２−ジヒドロキシエ
チルを意味する式ＩＩＩの化合物を望む場合、グリニヤ
ール反応の生成物を、アミノ保護基Ｂの切り放し前に、
既知の方法に従って、変法Ｃ）について記載した反応条
件下に、水素化または酸化する。適当な酸化剤は、三酸
化オスミウム、過マンガン酸カリウム、三酸化ルテニウ
ムなどである。この反応は、反応条件下に不活性である
有機溶媒または溶媒混合物中でほぼ室温ないし５０°Ｃ
温度において実施する。適当な溶媒は、ピリジン、芳香
族炭化水素、例えば、ベンゼンなとである。 式Ｖの化合物は、既知であるか、あるいは既知の化合物
の調製に類似するようにして得ることができる。 Ｒ４＋がビニルを意味する式Ｖｌの化合物は既知である
。Ｒ４１がフェニルまたはフリルを意味する式Ｖｌの化
合物は、新規であり、そして、また、本発明の目的であ
る。 Ｒ′がフェニノ呟　フリルまたはビニルを意味する式Ｉ
ＩＩの化合物を調製する方法は、下の反応式■〜、Ｉ　
Ｉの各々に概略的に示されてｌ、％る。 Ｒ４１がフェニルまたはフリルを意味する式ＶＩの新規
な化合物の調製は、また、反応式ＩＩおよびＩＩＩから
結論することができる。正確な反応番こ関しては、実験
の部分を参照されたｌ、％０ツ ＸＸＩ 十 ｃ 式ｌの化合物およびそれらの製薬学的に有用な塩類は、
天然の酵素レニンに対して阻害活性を有する。後者は、
腎臓から血液の中に入り、そこでアンギオテンシノゲン
を開裂させて、デカペプチドのアンギオテンシン■を生
成し、次いでこれは肺、腎臓および他の器官の中で開裂
して、オクタペプチドのアンギオテンシンＩＩとなる。 アンギオテンシンＩＩは、動脈の収縮によって、直接に
、かつまた、副腎からのナトリウムイオン保持ホルモン
のアルドステロンの遊離によって、間接的に、血圧を増
大し、これは細胞外の流体の体積の増加に関連付けられ
る。この増加は、アンギオテンシンＩＩそれ自体または
へブタベプチドアンギオテンシンＩＩＩへの作用に起因
し、後者はそれから開裂生成物として生成する。レニン
の酵素活性の阻害は、アンギオテンシンＩの生成を増加
し、そして、その結果として、より少ない量のアンギオ
テンシンＩＩを生成させる。この活性なペプチドの濃度
の減少は、レニン阻害剤の血圧を低下させる実際の理由
である。 レニン阻害剤の活性は、下に記載する生体外試験によっ
て実験的に立証することができる：純粋なヒトレニンを
使用する生体外試験試験はエツペンドルフの試験管内で
実施した。 インキュベーション混合物は、次の成分から成っている
：　（１）緩衝液Ａ　（０，１％のウシ血清アルブミン
、０．１％のアジ化ナトリウムおよび１ミリモルのエチ
レンジアミノテトラ酢酸を含有する、０．１モルのリン
酸ナトリウム溶液、ｐＨ７，４）中の１００μＱのヒト
レニン、２〜３ｎ　ｇ　／　ｍ　Ｉ　７時間のアンギオ
テンシンＩのレニン活性のために十分である；　（２）
１４５μａの緩衝剤Ａ；　（３）１０ミリモルの塩酸中
の３０μＱの１０μモルのテトラデカペプチドのレニン
基質（ｈＴＤ）；　（４）阻害剤を含むかあるいは含ま
ない、１５μＱのジメチルスルホキシドおよび（５）１
０μＱの水中の０．０３モルの硫酸ヒドロキシキノリン
の溶液。試料を３時間３７°Ｃまたは４°Ｃにおいて、
３回の反復試験二おいて、インキュベーションする。実
験の試験管につき２Ｘ１００μαの試料を使用して、Ｒ
ＩＡ（標準のラジオイムノアッセイ；臨床的アッセイの
固相キット）によってアンギオテンシン■の生成を測定
する。ＲＩＡにおいて使用した抗体の交差反応性は、次
のとおりである：アンギオテンシン１　１００％；アン
ギオテンシンＩＩ　　Ｏ，００１３％；ｈＴＤ（アンギ
オテンシンＩ−Ｖａｌ＝Ｉｌｅ−Ｈｉ　５−３ｅ　ｒ−
ＯＨ）０．０９％。アンギオテンシン■の生成は、３７
℃における実験と４°Ｃにおける実験の間の差によって
決定した。 次の対照を実施した： （ａ）３７℃および４°Ｃにおけるレニンの不存在下お
よび存在下におけるｈＴＤ試料のインキュベーション。 ２つの値の差は、アンギオテンシンＩの基底値を与える
。 （ｂ）３７°Ｃおよび４°Ｃにおける、レニンの存在下
であるが、阻害剤の不存在下のｈＴＤ試料のインキュベ
ーション。これらの値の差は、アンギオテンシンＩの最
大値を与える。 試料の各々において、アンギオテンシン■の生成の基底
値は、決定したアンギオテンシン■の生成から減じた。 最大値と基底値との間の差は、基質のレニンによる加水
分解の最大値（−１００％）を与える。 結果はＩＣ，。値（これは酵素活性が５０％だけ阻害さ
れる阻害剤の濃度を意味する）として与える。ＩＣ１ｏ
値は、Ｉｏｇｉｔ−１ｏｇのプロットからの線形回帰曲
線から決定する。 この試験において得られた結果を、次の表に要約する： ＩＣ，。値（μモル／リットル） ０．００３５ ０．０００３ ０．００９０ ０．００７５ ０．００７９ ０．００４０ ０、Ｏ１’５０ ０．００４１ ０．０４６０ ０．０１７０ ０．００７０ ０．０２１０ ０．１４００ ０．０１２０ ０．０４６０ ０．０６８０ ０．００１７ （Ｒ）−２−［［（Ｓ）−σ ［［（Ｓ）−１−［（Ｉ　Ｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シ
クロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロ
ピルヘキシル］−２−イミダゾル−４−イルエチル］カ
ルバモイル１フェネチル］カルバモイル］　−１−ピロ
リジンカルボキシレート；Ｂ＝　　（２Ｓ、３Ｓ、５Ｓ
）−２−（Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈ４’５−Ｎ
Ｈ）−１−シクロヘキシル−５−イソプロピル−６−ヘ
プテン−３−オール； Ｃ−Ｎ−（Ｓ）−［（ｌｓ、２ｓ、４Ｓ）−１（シクロ
ヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル
−５−へキセニル］、−，−［（Ｓ）−α−３−メチル
ブチルアミド］イミダゾール−４−プロピオンアミド； Ｄ　−ｔ−ブチル［（Ｓ）−α−［［（Ｓ）−［［（ｌ
　Ｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−
２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−へキセニル］
カルバモイル］−２−イミタソルー４−イルエチル］カ
ルバモイル］フェネチル］カルバメート； Ｅ＝　　ｔ−ブチル［（Ｓ）−α−［［（Ｓ）−［［（
ｌＳ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−
２−ヒドロキシ−４−イソプロピルヘキシル］カルバモ
イル］　−２−イミダゾル−４−イルエチルｊカルバモ
イル］フェネチル］カルバメート； ＝Ｆ　　ｔ−ブチル（Ｓ）−２−［［（Ｓ）−α［［（
Ｓ）−１−［［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−１（シクロヘキ
シルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピルヘキ
シル］カルバモイル］−２＝イミタソルー４−イルエチ
ル］カルバモイル］フェネチル］アセチル］−１−ピロ
リジンカルボキシレート Ｇ＝　　　（Ｓ）−Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１（
シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプ
ロピルヘキシル］−σ−［［［［（Ｒ）−α−２−ヒド
ロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチルエチル
１カルバモイル］メチル］　ヒドロシンナムアミド１イ
ミダゾール−４−プロピオンアミド； Ｈ＝　　　Ｎ−（Ｓ）−１−［［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）
−１（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−
イソプロピルヘキシル］カルバモイル］−２−イミダゾ
リル−４−イルエチル］−γ−オキンーｔｒ−（１−す
７チルメチル）−４−モルホリンブチルアミド； ｒ　−ｔ−ブトキシカルボニル［２−［（Ｒおよび５）
−３−［［（Ｓ）−１−［［（ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イ
ソプロピル−５−ヘキセニル］カルバモイル］　−２−
イミダゾリル−４−イルエチル］カルバモイル］−４−
フェニルブチルアミド］エチル】グリシンｔ−ブチルエ
ステル：に−　　（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）
−１（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−
イソプロピルヘキシル１−α−［（Ｒ）−ｒ［［〔２−
ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチルエ
チル］カルバモイル１メチル］ヒドロシンナムアミド］
イミダゾール−４−プロピオンアミド； Ｌ−　　（Ｓ）−α−　［（Ｒ）−２−ベンジル−５、
５−ジメチル−４−オキソヘキサンアミド］−Ｎ−　［
（ｌｓ．２ｓ，４Ｓ）−　（Ｉ　Ｓ．２Ｓ．４Ｓ）−１
−　（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−
イソプロピル−５−ヘキセニル】イミダゾール−４−プ
ロピオンアミド； Ｍ−　　（Ｓ）−Ｎ−　［（ｌｓ．２５．４ｓ）−１（
シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプ
ロピルヘキシル］　−ａ−２−　（Ｎ−（モルホリノカ
ルバモイル）−３−７エニルーＬーアラニル１アミノ］
イミダゾール−４−プロピオンアミド； Ｎ−　　（Ｓ）−α−［（Ｒ）−　（カルバモイルメチ
ル）ヒドロシンナムアミド］　　−Ｎ−　［（Ｉｓ。 ２Ｓ．４Ｓ）−　（ｌｓ．２５．４ｓ）　−２−ヒドロ
キシ−４−イソプロピル−５−へキセニル］イミダゾー
ルー４ープロピオンアミド； ｏ−　　（Ｓ）−Ｎ−［（ｌｓ．２ｓ．４ｓ）−１（シ
クロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロ
ピル−５−ヘキセニル］−σ−〔（Ｒ）−α−［（Ｒ）
−　［（ジメチルカルバモイルル−４−プロピオンアミ
ド； Ｐ−　　（Ｓ）−Ｎ−［（ｌｓ．２ｓ．４ｓ）−１（シ
クロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロ
ピル−５−へキセニル］−α−［（ＲＳ）−α−［（シ
クロペンチルカルバモイル）メチル］ヒドロシンナムア
ミド］イミダゾール−４−プロピオンアミド； Ｑ−　　（Ｓ）−Ｎ−　　［（ｌｓ．２ｓ，４Ｓ）−１
（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソ
プロピルヘキシル］　−ｔｔ−　［（ＲＳ）−α−〔（
シクロペンチルカルバモイル）メチル】ヒドロシンナム
アミド］イミダゾール−４−プロピオンアミド： Ｒ−　　（２Ｓ，５Ｓ）　−２−　（ＢｏＣ−Ｄ−Ｐｒ
ｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＮＨ）−１−シクロヘキシル−５
−イソプロピル−６−ヘプテン−３−オール； 式■の化合物ならびにそれらの製薬学的に有用な塩類は
、薬物として、例えば、製薬学的調製物の形態で使用す
ることができる。製薬学的調製物は、経腸的に、例えば
、経口的に、例えば、錠剤、被覆した錠剤、糖剤、硬質
および柔軟なカプセル、溶液、乳濁液または懸濁液の形
態で、鼻に、例えば、鼻スプレーの形態で、あるいは経
直腸的に、例えば、座剤の形態で投与できる。しかしな
がら、投与は、また、非経口的に、例えば、筋肉内にま
たは静脈内に、例えば、注射溶液の形態で投与できる。 錠剤、被覆した錠剤、糖剤および硬質ゼラチンカプセル
の製造のため、式■の化合物ならびにそれらの製薬学的
に有用な塩類は、製薬学的に不活性な、無機または有機
の賦形剤を使用して処理できる。ラクトース、トウモロ
コシ澱粉またはそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸
またはその塩類などを、例えば、錠剤、糖剤および硬質
ゼラチンカプセルのための賦形剤として使用できる。 柔軟なゼラチンカプセルのために適当な賦形剤は、例え
ば、植物性油、ワックス、脂肪、半固体および液体のポ
リオールなとである。 懸濁液およびシロップの製造のために適当な賦形剤は、
例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グル
コースなどである。 注射溶液のために適当な賦形剤は、例えば、水、アルコ
ール、ポリオール、グリセロール、植物注油などである
。 座剤のために適当な賦形剤は、例えば、天然のまたは硬
化した油、ワックス、油脂、半液体のまたは液体のポリ
オールなどである。 そのうえ、製薬学的調製物は、防腐剤、可溶化剤、粘度
増加剤、安定剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透圧変更
剤、被覆剤または酸化防止剤を含有することができる。 それらは、また、なお他の治療学的に価値ある物質を含
有することができる。 本発明によれば、式■の化合物ならびにそれらの製薬学
的に有用な塩類は、高血圧および心不全の抑制または予
防において使用することができる。 投与量は、広い限界内で変化することができ、そして、
もちろん、特定の場合の各々において、ここの要件に適
合させることができる。一般に、経口的投与の場合にお
いて、約３ｍｇ〜約３ｇ、好ましくは約１０ｍｇ〜約１
ｇ、例えば、３００ｍｇ／人の、好ましくは１〜３単位
に分割した、１日の投与量は十分であろう。しかしなが
ら、分割した単位はは同一量であることができる。ちょ
うど上に記載した上限は、また、これが指示されるとき
、越えることができる。通常、子供の量は大人の半分で
ある。 次の実施例は、本発明を例示することを意図し、そして
いかなる方法においても本発明を限定するものではない
。すべての温度はセ氏である。アミノ酸およびアミノ酸
誘導体について、次の略号を使用する： Ｈ−Ｈｉｓ−ＯＨＬ−ヒスチジン Ｌ−７エニルアラニン Ｎ−［（Ｓ）−２−アミ ノ−３−７エニルプロピ ル）−Ｌ−ヒスチジン し−プロリン Ｈ−Ｐｈｅ−ＯＨ Ｈ−Ｐ　ｈｅ　　　−ＯＨ Ｈ−Ｐｒｏ−ＯＨ Ｈ−５ｅｒ−ＯＨＬ−セリン Ｈ−Ｔｙｒ−ＯＨＬ−チロシン それ以上の略号： Ｂｏｃ　　＝　　Ｌ−ブトキシカルボニルＢｏｗ　　−
ベンジルオキシメチル ＩＶＡ　　−イソバレリル ０Ｂｚ＝　　ベンジルオキシ ＯＭｅ関　メトキシ Ｐｉｐ　　−ピペリジル Ｆｍｏｃ＝９−フルオレニルメトキシカルボニル ｔ−Ｂｕ禦　ｔ−ブチル 実施例１ ２０ｍ１のジメチルホルムアミド中の３１３ｍｇ（１，
１８ミリモル）のｔ−ブトキシカルボニル−し−７エニ
ルアラニン、４６Ｃ１ｍｇ（１，１８ミリモル）の（Ｓ
）−α−アミノ−Ｎ−［（ｌｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（
シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプ
ロピル−５−へキセニル］イミダゾール−４−プロピオ
ンアミド、０．１５ｍｌ　（１，１８ミリモル）の４−
エチルモルホリン、３２０ｍｇ（２，３６ミリモル）の
ＨＯＢＴおよび２９２ｍｇ（１，４２ミリモル）のＤＣ
Ｃの混合物を室温において１夜撹拌する。その後、分離
した沈殿をろ過し、溶媒を高真空中で蒸発させる。残留
物を酢酸エチル中に溶解し、次いで順次に２Ｎの重炭酸
ナトリウム溶液、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、
再び２Ｎの重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、再び飽和塩
化アンモニウム溶液で洗浄する。有機溶液を硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に蒸発させ、そして、
精製のため、残留物（８７０ｍｇ）を３０ｇのシリカゲ
ルのクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン、メタノ
ールおよびアンモニアの２０：ｌ：０．１混合物で溶離
する。このようにして得られた粗製生成物を塩化メチレ
ン／エーテルから結晶化すると、４１０ｍｇのｔ−ブチ
ル［（Ｓ）−ｆｆ−［［（Ｓ）−１−［（Ｉｓ、２Ｓ、
４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキ
シ−４−イソプロピル−５−へキセニル］カルバモイル
１］−２−イミダゾル−４−イルエチル１カルバモイル
］フェネチル］カルバメート、融点１６１’Ｏ，が得ら
れる。 出発物質として使用した（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（
Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−
２−ヒドロキシ−４−インプロビル−５−ヘキセニル］
イミダゾール−４−プロピオンアミドは、次のようにし
て調製した：３１５．３ｇ　（１，２８ミリモル）のｔ
−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエ
ステルを、Ｊ、ボウガー（Ｂ　ｏｇｅｒ）ら、ジャーナ
ル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ　、　Ｍｅ
ｄ。 Ｃｈｅｍ、　）　、２８．１７７９　（１９８５）の方
法に従い、酸化アルミニウム探知５％ロジウムの存在下
に、室温および４４０ｋＰａにおいて水素化し、これに
よって３１５．３ｇの２−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−２−シクロへキシルプロピオン酸メチルエステルが
油として得られ、これを次の工程において直接使用した
。 ヘキサン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの２０％
の溶液の７５０ｍ１（７５０ミリモル）を、、２ａのト
ルエン中の８５．６ｇ（３００ミリモル）の２−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−２−シクロへキシルプロピオ
ン酸メチルエステルに、−７５℃において９０分かけて
滴々添加する。添加の完結後、この反応混合物を一７５
℃においてさらに１０分間撹拌する。引続いて、各場合
において２５分以内に一７５℃の温度において、まず、
７０ｍ１のメタノール、次いで８４０＋ｎｌの飽和酒石
酸カリウムナトリウム溶液を添加する。その後、ミルク
状反応溶液を室温に加温し、エーテルで抽出し、抽出液
を乾燥し、蒸発させ、これによって８２ｇの２−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−２−シクロへキシルプロピル
アルデヒドが得られ、これをそれ異常精製しないで千木
の工程において使用する。 ９００１Ｉｌｌのエーテル中の１７９．７ｇ０、０１モ
ル）の４−プロモー３−インプロピル−ｌ−ブテン
【こ
れはＲ，Ｇ、ヘルムクイスト（Ｈｅｌｍｑｕｉｓｔ）　
、テトラヘドロン・レターズ（Ｔ　ｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ　　Ｌｅｔｔｅｒｓ）　、２５Ｓ３　（１９８２）の
方法に従って調製した］を、３００ｍ１のエーテル中の
２４．６５ｇのマグネシウムけずり屑に、アルゴン雰囲
気中で３０℃および溶媒の還流温度の間の温度において
、２．５時間以内に嫡々添加する。添加の完結後、反応
混合物を還流温度に３．５時間加熱する。この反応混合
物を一６０混合に冷却し、これに７５分以内に、９００
ｍ１のエーテル中の８２ｇの２−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−２−シクロへキシルプロピルアルデヒドの溶
液を添加し、ここで温度は一６０℃〜−７０°Ｃである
。 添加の完結後、冷却浴を除去し、そして反応混合物を室
温において２１時間アルゴン下に撹拌する。 次いで、この混合物を５℃に冷却し、２２５ｍ１の飽和
塩化アンモニウム溶液を注意して添加し、この間撹拌し
、これによって反応は２０℃に上昇する。２相を分離し
、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、これに
よって１２７．５ｇの黄色地が得られる。この油を２．
５ｋｇのシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、２．
５％のエーテルを含有する塩化メチレンで溶離すると、
３３．９ｇの（σＳ、βＳ）−β−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−ａ−［（Ｓ）−２−イソプロピル−３−ブ
テニル１　シクロヘキサンプロパツール、１３．６２ｇ
の（σＳ、βＳ）−β−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−α−［（Ｒ）−２−イソプロピル−３−ブテニルコシ
クロヘキサンプロパツール、ならびに３５．５ｇの上に
命名したジアステレオマーの両者の混合物が油の形態で
得られる、ＭＳ：３５４（Ｍ＋Ｈ）” 、０ｇ（２，８３ミリモル）の（σＳ、βＳ）−β−ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−α−［（Ｓ）−２−イソ
プロピル−３−ブテニル］シクロヘキサングロパノール
をジオキサン中の２．２Ｎの塩化水素の２０ｍ１中に溶
解し、そして室温において２時間撹拌する。その後、反
応混合物を蒸発させ、そして順次にまずトルエンで２回
処理し、次いで再び蒸発乾固する。このようにして、薄
層クロマトグラフィー的に純粋な（αＳ、βＳ）−β−
アミノ−α−［（Ｓ）−２−イソプロビルー３−ブテニ
ル］シクロヘキサンプロパノールカ塩酸塩の形態で得ら
れ、これを次の工程において直接使用する。 、７ｇ（２，８３ミリモル）のＮ−ａ−Ｎ−ｉｍ−Ｂ　
ｉｓ−Ｆ　ｍｏｃ−Ｌ−ヒスチジンおよび２０ｍ１のジ
メチルホルムアミド中の０．８２ｇ（２，８３ミリモル
）の（αＳ、βＳ）−β−アミノ−ａ−［（Ｓ）−２−
イソプロピル−３−ブテニル］シクロヘキサンプロパツ
ール塩酸塩を、０．３６ｍ１の４−エチルモルホリンお
よび０．７７ｇのＨＯＢＴで処理し、そして水浴中で冷
却した。０．７８のＤＣＣを冷却した溶液に添加し、そ
してこの混合物を一夜アルゴン雰囲気中で水浴を除去し
ないで撹拌し、これによって反応混合物を室温にゆっく
り加温する。その後、分離した沈殿をろ過し、モしてろ
液を高真空中で蒸発させる。残留物を氷上に注ぎ、７０
ｎ＋１の２Ｎの重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、そして
各回１５０ｍ１の酢酸エチルで３回、抽出する。有機抽
出液を氷および７０ｍ１の飽和塩化アンモニウム溶液で
１回、７０ｍ１の重炭酸ナトリウム溶液で１回そして７
０ｍ１の飽和塩化ナトリウムで溶液で１回洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、そして蒸発する。このようにし
て得られた粗生成物（２，３１ｇ）を室温において３時
間３ｍｌのピペリジンおよび７５ｍ１の塩化メチレン中
で撹拌する。次いで、この混合物を約３０℃において蒸
発させ、残留物を６０ｍ１のヘキサンで粉砕し、これに
よって、４４ｇの固体が得られ、これを１２０ｇのシリ
カゲルのクロマトグラフィーにがけ、塩化メチレン、メ
タノールおよびアンモンニアの１２：ｌ：０．１混合物
で溶離する。得られた粗生成物をヘキサンから２回再結
晶化すると、５８０ｍｇの薄層クロマトグラフィー的に
純粋な（Ｓ）−ａ−７ミ／−Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ
）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−
４−イソプロピル−５−へキモニル１イミダゾールー４
−プロピオンアミドが結晶として得られる、融点７３℃
。 実施例２ １３０ｍｇ（０，２４ミリモル）のｔ−ブチル［（Ｓ）
−α−［［（Ｓ）−１−［（Ｉｓ、２Ｓ。 ４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキ
シ−４−イソプロピル−５−へキセニル］カルバモイル
］］−２−イミダゾル−４−イルエチル］カルバモイル
］フェネチル］カルバメートを、３０ｍ１のメタノール
中に溶解し、そして６５ｎ＋ｇ（炭素担持パラジウム（
５％）の存在下に、５時間室温において水素化する。水
素の吸収が完結した後、触媒をろ過し、モしてろ液を蒸
発させる。エーテル／ヘキサンから残留物を結晶化さえ
ると、１１０ｍｇのｔ−ブチル［（Ｓ）−、−［［（Ｓ
）１−　［（ＩＳ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシ
ルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピルヘキシ
ル］カルバミモイル］］−２−イミダゾル−４−イルエ
チル］カルバモイル】フェネチル］カルバメートが結晶
として得られる、融点１０１　”Ｏ０実施例３ １５ｍ１のジメチルホルムアミド中の８３ｍｇ（０，３
４５ミリモル）の（Ｓ）−σ−アミノーＮ−［（Ｉｓ、
２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒ
ドロキシ−４−インプロビル−５−ヘキセニル］イミダ
ゾール−４−プロピオンアミド、０．０４５ｍｌ　（０
’、３４５ミリモル）の４−二チルモルホリン、９３ｍ
ｇ（０，６９ミリモル）のＨＯＢＴおよび８５ｍｇ（０
，４１ミリモル）のＤＣＣの混合物を室温において１夜
撹拌する。 その後、分離した沈殿をろ過し、溶媒を蒸発乾固する。 次いで、残留物を酢酸エチル中に溶解し、次いで順次に
２Ｎの重炭酸ナトリウム溶液、飽和塩化アンモニウム溶
液で洗浄し、再び２Ｎの重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し
、再び飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄する。有機溶液
を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させる。このよ
うにして得られた残留物を３０ｇのシリカゲルのクロマ
トグラフィーにかけ、塩化メチレン、メタノールおよび
アンモニアの１４：ｌ：０．１混合物で溶離する。残留
物を塩化メチレン／メタノール／ヘキサンから結晶化す
ると、６０ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−［（ＩＳ、２３．４Ｓ）
　−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−
４−イソプロピル−５−ヘキセニル１−α−（２，２−
ジベンジルアセトアミド）イミダゾール−４−プロピオ
ンアミド、融点９８°Ｃ１が得られる。 実施例４ １００ｍ１のアセトニトリル中の８８０ｍｇ（２，５ミ
リモル）の（Ｓ）−σ−アミノーＮ−［（Ｉｓ、２５．
４５）−２−ヒドロキシ−１−インブチル−４−イソプ
ロピル−５−ヘキセニル】イミダゾール−４−プロピオ
ンアミド、、９９ｇ　（７，５ミリモル）のｔ−ブトキ
シカルボニル−し−７エニルアラニン、、０５ｍ１　（
７，５ミリモル）のトリエチルアミンおよび３．３２ｇ
（７，５ミリモル）のＢＯＰの混合物を、室温において
６日間撹拌する。その後、溶媒を蒸発させ、そして残留
物を酢酸エチル中に溶解し、そして順次に２Ｎの重炭酸
ナトリウム溶液、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、
再び２Ｎの重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、再び飽和塩
化アンモニウム溶液で洗浄する。有機溶液を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、蒸発し、そして残留物をヘキサンで２回
粉砕する。残留物を１００ｇのシリカゲルのクロマトグ
ラフィーにかけ、クロロホルムおよびメタノールの９８
＝２混合物で溶離する。このようにして得られた粗生成
物を塩化メチレンおよびヘキサンから再結晶化すると、
４００ｍｇのむ一ブチル［（Ｓ）−σ−［［（Ｓ）−１
−［（ｌｓ、２ｓ。 ４Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−オンブチル−４−イソプ
ロピル−５−ヘキセニル］カルバモイル］イミタソルー
４−イルエチル］カルバモイル］フェネチルＪカルバメ
ートが白色粉末として、融点８２℃、得られる。 出発物質として使用した（Ｓ）−σ−アミノーＮ−［（
ＩＳ、２Ｓ、４Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−イソブチル
−４−イソプロピル−５−ヘキセニル］イミダゾールー
４−プロピオンアミドは、次のようにして調製した： （−ブトキシカルボニル−し−ロイシンメチルエステル
を、実施例１に記載する方法に類似する方法で、水素化
ジイソブチルアルミニウムので還元して、２−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−４−メチル−バレルアルデヒド
を生成し、これをそれ以上精製しないで次の工程におい
て直接使用する。 ６００ｍ１のエーテル中の１４２．３ｇ（６９１ミリモ
ル）の４−ブロモ−３−インプロピル−ｌブテンの溶液
を、７５分以内に、９８０＋ｏｌの工−テノー中の１６
゜８ｇのマグネシウムけずり屑にアルゴン下に室温にお
いて添加した。添加の完結後、反応混合物を還流温度に
３．２５時間加熱し、その後−６０℃に冷却した。これ
に、７５分以内に、６００ｍ１のエーテル中の５０．１
　ｇ　（２０３，８ミリモル）の２−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−４−メチル−バレルアルデヒドの溶液を
滴々添加する。添加の完結後、冷却浴を除去し、反応混
合物を室温で１７時間撹拌する。次いで、この混合物を
５°Ｃに冷却し、１５０ｍ１の飽和塩化アンモニウム溶
液を滴々添加し、これによって温度は２０℃に上昇する
。実施例１に記載するように仕上げｔ；後、８８．４ｇ
の黄色地が得られ、これを２．５Ｋｇのシリカゲルのク
ロマトグラフィーにかけ、塩化メチレンおよびエーテル
Ｎ０９８：２混合物で溶離する。混合した分画を同一条
件下で反復してクロマトグラフィーにかけた後、合計３
０．２ｇの純粋な薄層クロマトグラフィー的に均一な（
４Ｓ）−ｔ−ブチルカルボニルアミノ−（５Ｓ）−ヒド
ロキシー（７Ｓ）−イソプロピル−２−メチル−８−ノ
ナンが得られる、ＭＳ：２４０（Ｍ−ｔ−ブチル） ｔ−ブトキシカルボニル基を実施例１に記載する方法に
類似する方法においてジオキサン中で塩化水素によって
切離し、そしてこのようにして得られた（４Ｓ）−アミ
ノ−（５Ｓ）−ヒドロキシ（７Ｓ）−インプロピル−２
−メチル−８−ノナンをそれ以上精製しないで次の工程
において直接使用する。 ３０ｍ１のアセトニトリル中の５５０ｍｇ（１，７５ミ
リモル）の（４Ｓ）−アミノ−（５Ｓ）−ヒドロキシ−
（７Ｓ）−イソプロピル−２−メチル−８−ノナン、、
５７４ｍｇ（２，６５ミリモル）のＮ　−ａ−Ｎ−ｉｍ
−Ｂｉｓ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−ヒスチジン、２．３２３ｇの
ＢＯＰおよび０．７３ｍ１のトリエチルアミンの混合物
を室温において４日間撹拌する。その後、溶媒を減圧下
に蒸発させ、そして残留物を実施例１に記載する方法に
類似する方法で仕上げる。粗生成物を５００ｇのシリカ
ゲルのクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン、メタ
ノールおよびアンモンニアの１４０：５：０．１混合物
で溶離すると、９５０１１１ｇのフルオレン−９−イル
メチル［（Ｓ）−［［（ｌ　Ｓ、２Ｓ、４Ｓ）−２−ヒ
ドロキシ−１−インブチル−４−イソプロピル−５−へ
キセニル］］−２−イミダゾル−４−イルエチル］カル
バメートが油として得られ、これをそれ以上精製しない
で次の工程において直接使用する、ＭＳ：３６９　（Ｍ
＋Ｈ）”３０ｓｌの塩化メチレン中の、３ｇのフルオレ
ン−９−イルメチル［（Ｓ）−［［（ｌ　Ｓ、２Ｓ、４
Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−インブチル−４−イソプロ
ピル−５−へキセニル］］−２−イミダゾル−４−イル
エチル１カルバメートおよび２ｍｌのポペリジンを、室
温において、５時間撹拌する。その後、溶媒を蒸発させ
、そして残留物をヘキサンで粉砕する。このようにして
（Ｓ）−σ−アミノーＮ−［（ｌｓ、２５．４ｓ）−２
−ヒドロキシ−１−インブチル−４−イソプロピル−５
−へキセニル］イミダゾールー４−プロピオンアミドが
得られ、これをそれ以上精製しないで次の工程において
直接使用する。 実施例５ ２０ｎ＋１のジメチルホルムアミド中の４６０ｍｇ（１
，１８ミリモル）の（Ｓ）−ａ−アミノ−Ｎ−［（ｌｓ
、２５．４ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−
ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−ヘキセニル］イミ
ダゾール−４−プロピオンアミド、３１３ｍｇ（１，１
８ミリモル）のｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−７エニル
アラニン、０．１５ｍ１（１，１８ミリモル）の４−二
チルモルホリン、３２０ｍｇ（２，３６ミリ％ル）（１
）ＨＯＢＴおよび２９２ｍｇ（１，４２ミリモル）のＤ
ｏｃの混合物を室温において１８時間撹拌し、引続いて
通常の方法で仕上げる。残留物を３０ｇのシリカゲルの
クロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン、メタノール
およびアンモンニアの２０：１：０．１混合物で溶離す
ると、４１０＋ａｇの結晶、融点１６１　’Ｏ１が得ら
れる。 ２・、５ｇの上の化合物を５０ｍ１のジオキサン中の２
．２Ｎの塩化水素中に溶解し、そして室温において６時
間撹拌する。その後、反応混合物を蒸発させ、残留物を
シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、塩化メ
チレン、メタノールおよびアンモンニアの１９０：１０
：ｌ混合物で溶離すると、Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）
−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４
−イソプロピル−５−へキセニル］　−ａ−（３−７二
二ルーＬ−アラニル）イミダゾール−４−プロピオンア
ミドが均一な材料として得られる、ＭＳ：５Ｓ８（Ｍ＋
Ｈ）＋ 実施例６ 実施例１に記載する方法に類似する方法で、次の化合物
が得られる： （Ｓ）−σ−アミノーＮ−［（ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イ
ソプロピル−５−へキセニル］イミダゾールー４−プロ
ピオンアミドおよびａ−ベンジルテトラヒドロ−β−オ
キソ−４Ｈ−１，４−オキサ、ジンプロピオン酸から、
　（Ｓ）−Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロ
ヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル
−５−ヘキセニル］−σ−［（ＲＳ）−σ−（モルホリ
ノカルボニル）ヒドロシンナムアミドコイミダゾール−
４−プロピオンアミド、融点９４℃の結晶として（塩化
メチレン／エーテル／ヘキサンから）； （Ｓ）−σ−アミノーＮ−［（Ｉｓ、２３，４Ｓ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イ
ソプロピル−５−へキセニル］イミダゾールー４−プロ
ピオンアミドおよびｔ−ブトキシカルボニル−１−プロ
リンから、（２Ｓ　、３　Ｓ　、５　Ｓ）　−２−（Ｂ
ｏａ　−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈ４ｓ−ＮＨ）　”１−
シクロキシル−５−イソプロピル−６−ヘプテン−３−
オール融点１３２の結晶としく塩化メチレン／エーテル
／ヘキサンかう）： Ｎ−［（Ｉｓ、２３，４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメ
チル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−ヘキ
セニル］−σ−（３−フェニル−し−アラニル）イミダ
ゾール−４−プロピオンアミドおよびｔ−ブチル酢酸か
ら、（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−１−（シク
ロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピ
ル−５−へキセニル］−σ−（３，３−ジメチルブチル
アミド）ヒドロシンナモイルＪイミダゾール−４−プロ
ピオンアミド、融点１０５℃の結晶として（塩化メチレ
ン／エーテルサンから）； Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメ
チル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−ヘキ
セニルｊ−α−（３−フェニル−し−アラニル）イミダ
ゾール−４−プロピオンアミドおよびインバレリン酸か
ら、Ｎ−（Ｓ）−［（ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シク
ロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピ
ル−５−へキセニルＪ−α［（Ｓ）−α−３−メチルブ
チルアミドコイミダゾール−４−プロピオンアミド、Ｍ
Ｓ：　６２２　（Ｍ＋Ｈ）　”； （Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イ
ソプロピル−５−ヘキセニル］イミダゾール−４−プロ
ピオンアミドおよび（ｓ）−ａ−［［（Ｓ）−２−ベン
ジルアミノ−３−７エニルプロピル］アミノ］ヒドロ桂
皮酸から、［α−［［［、−［［（Ｓ）−ｉ　［［（１
Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２
−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−へキセニル】カ
ルバモイル］−２−イミダゾル−４−イルエチル１カル
ボモイル］フェネチル】アミノＪメチル】　フェネチル
］カルバメート、融点８９℃の結晶として（塩化メチレ
ン／エーテル／ヘキサンから）； （Ｓ）−σ−アミノーＮ−［（Ｓ）−１−［［（Ｉｓ、
２ｓ、４ｓ）−２−ヒトＣ１＊’ｉ−■−インブチルー
４−イソプロピル−５−へキモニル１カルバモイル１］
−２−イミダゾル−４−イルエチル１　ヒドロシンナム
アミド、これはｔ−ブチル［（Ｓ）　−ａ−［［（Ｓ）
−１−［［（ｌｓ、２ｓ、４Ｓ）−２−ヒドロキシ−１
−インブチル−４−イソプロピル−５−へキセニル］カ
ルバモイル］イミダゾール−４−イルエチル１カルボモ
イル］フェネチル】カルバメートから０．３Ｎメタノー
ル性塩酸中で１８時間室温に放置することによって調製
した、およびシクロペンタンカルボン酸から、（Ｓ）−
α−［（ＲＳ）−シクロペンタカルボキシアミド］　　
−Ｎ−［［（ｌｓ、２ｓ。 ４Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−イソブチル−４−イソプ
ロピル−５−ヘキセニル〕カルバモイル］　−２−イミ
ダゾル−４−イルエイチル］ヒドロシンナムアミド融点
１８５℃の結晶として（塩化メチレン／エーテル／ヘキ
サンから）； Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメ
チル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−ヘキ
セニル］−σ−（３−フェニル−し−アラニル）イミダ
ソール−４−プロピオンアミドおよびベンジル〔（メチ
ルチオ）ホルムイミドイルＪカルバメート（英国特許明
細書第２．０８５．４４号）から、ベンジル［Ｎ−［（
Ｓ）−α−［［（ｌｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘ
キシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−
５−ヘキセニルＪカルバモイル ー４１ルエチル］カルバモイル】フェネチル１アミジノ
】カルパンメート、ＭＳニア１４　（Ｍ＋Ｈ）”　　； Ｎ−　［（ｌｓ．２ｓ，４３）−１−　（シクロヘキシ
ルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−
へキセニル］　−ａ−　（３−フェニル−Ｌ−アラニル
）イミダゾール−４−、プロピオンアミドおよびベンジ
ルｔ−ブトキシカルボニルアミノバレリン酸から、ｔ−
ブチル［４−［［（ｓ）−１−［［（１ｓ、２Ｓ、４Ｓ
）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−
４−イソプロピル−５−へキモニル１カルバモイル］　
−２−イミダゾル−４−イルエチル］カルバモイル］フ
ェネチル］カルバモイル］ブチル］カルパンメート、融
点１１０℃の結晶として（塩化メチレン／エーテル／ヘ
キサンから）： （Ｓ）−σ−アミノーＮ−［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イ
ソプロピル−５−ヘキセニル］イミダゾールー４−プロ
ピオンアミドおよびＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−
メチル−Ｌ−フェニルアラニンから、ｔ−ブチル［（Ｓ
）−α−［［（Ｓ）　−１−（５９−［［（１５，２３
，４３）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロ
キシ−４−イソプロピル−５−へキセニル］−２−イミ
ダゾル−４−イルエチル］カルバモイル１フェネチル］
メチルカルパンメート、融点９３の結晶として（塩化メ
チレン／エーテル／ヘキサンから）： （Ｓ）−α−７ミ／−Ｎ−［（ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イ
ソプロピル−５−ヘキセニル１イミダゾール−４−プロ
ピオンアミドおよびｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−７二
二ルアラニンから、（２Ｓ、３Ｓ、５Ｓ）−２−（Ｂｏ
ｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＮＨ）　−１−シクロヘキシル−
５−イソプロピル−６−ヘプテン−３−＃−／し、泡と
シテ、ＭＳ二６３８（Ｍ＋Ｈ）＋　； （Ｓ）−ａ−７ミノーＮ−［（ｌｓ、２ｓ、４Ｓ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イ
ソプロピル−５−へキセニル］イミダゾールー４−プロ
ピオンアミドおよびジベンズスベラン酢酸（欧州特許出
願（ＥＰＡ）０，０５６．６１６号）から、Ｎ−［（ｉ
ｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２
−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−ヘキセニル］　
−α−［２−（１０゜１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
［ａ、ｄ］シクロヘキセン−５−イル）アセトアミドコ
イミダゾール−４−プロピオンアミド、融点１３５°Ｃ
の結晶として（塩化メチレン／エーテル／ヘキサンから
）； （Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イ
ソプロピル−５−へキモニル１イミダゾールー４−プロ
ピオンアミドおよび３−（３−インドリル）グロピオン
酸から、（Ｓ）−Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（
シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプ
ロピル−５−ヘキセニル］−σ−（３−インドルー３−
イルプロピオンアミド）イミダゾール−４−プロピオン
アミド、融点１２２℃の固体として（エーテル／ヘキサ
ンから）： （Ｓ）−ａ−７ミ／−Ｎ−［（ｌｓ、２ｓ、４Ｓ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イ
ソプロピル−５−へキセニル］イミダゾールー４−プロ
ピオンアミドおよびベンズマロン酸モノアミドから、（
Ｓ）−α−［（Ｒ５）−α−カルバモイイルドロシンナ
ムアミド］　−Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シ
クロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロ
ピル−５−へキセニル］イミダゾールー４−グロピオン
アミド、泡として、ＭＳ　＋　５６６　（Ｍ十Ｈ）”　
　；（Ｓ）−ａ−７ミ／−Ｎ−［（ｌｓ、２ｓ、４Ｓ）
−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４
−イソプロピル−５−へキセニル〕イミダゾールー４−
グロビオンアミドおよび（Ｓ）−α−ベンジル−２，５
−ジメチルピロール−１−酢酸から、（Ｓ）−Ｎ−［（
１５，２５，４５）−１−（シクロヘキシルメチル）−
２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−へキセニル］
−α−［（Ｓ）−（２，５−ジメチルピロール−１−イ
ル）ヒドロシンナムアミド１イミダゾール−４−プロピ
オンアミド、融点９３℃の結晶として（エーテル／ヘキ
サンから）； （Ｓ）−σ−アミノーＮ−［（ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イ
ソプロピル−５−ヘキセニル］イミダゾールー４−プロ
ピオンアミドおよび、ｒ−［（２−ヒドロキシエチル）
カルバモイル］ヒドロ桂Ｊ［から、（Ｓ）−Ｎ−［（１
５，２Ｓ、４５）−１−（シクロヘキシルメチル）−２
−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５〜へキセニルＪ−
α−［（ＲＳ）−ａ−［（２−ヒドロキシエチル）カル
バモイル］　ヒドロシンナムアミド１イミダゾール−４
−プロピオンアミド、泡として、ＭＳ：６１０　（Ｍ十
Ｈ）　”　　； （Ｓ）−σ−アミノーＮ−［（Ｉｓ、２５．４Ｓ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イ
ソプロピル−５〜ヘキセニル〕イミダゾール−４−プロ
ピオンアミドおよびα−［２−（ジメチルアミノ）カル
バモイル］ヒドロ桂皮酸から、（Ｓ）−Ｎ−［（ＩＳ、
２ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒ
ドロキシ−４−イソプロピル−５−へキセニル］　−ａ
−［（Ｒ３）−α−［（２−ヒドロキシエチル）カルバ
モイルＪヒドロシンナムアミドＪイミダゾール−４−プ
ロピオンアミド、泡として、ＭＳ：６１０　（Ｍ＋Ｈ）
’　　； （Ｓ）−α−アミン−１’Ｊ−［（１５，２５，４Ｓ）
−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４
−イソプロピル−５−ヘキセニル１イミダゾール−４−
プロピオンアミドおよびα−［［２−（ジメチルアミノ
）−エチル］カルバモイル］ヒドロ桂皮酸から、（Ｓ）
−Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシル
メチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−へ
キセニルーａ−２−ヒドロキシ４−イソプロピル−α−
［（Ｒ３）−ａ−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］
カルバモイル］ヒドロシンナムアミド］イミダゾール−
４−プロピオンアミド、泡として、ＭＳ：６３７　（Ｍ
＋Ｈ）”　　；（Ｓ）−ａ−７ミノーＮ−［（ｌｓ、２
ｓ、４Ｓ）−１＝（シクロヘキシルメチル）−２−ヒド
ロキシ−４−イソプロピル−５−ヘキセニルコイミダゾ
ール−４−プロピオンアミドおよびジベンジル−シアノ
酢酸から、（Ｓ）−α−Ｃａ−ベンジル−α−シアノヒ
ドロシンナムアミド）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−
１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−
イソプロピル−５−へキセニルＪイミダゾールー４−プ
ロピオンアミド、融点１０５°Ｃの結晶として（エーテ
ル／ヘキサンから）： （Ｓ）−ａ−７ミ／−Ｎ−［（ｌｓ、２ｓ、４Ｓ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イ
ソプロピル−５−へキセニル］イミダゾールー４−グロ
ピオンアミドおよびベンジル−シアノ酢酸から、（Ｓ）
−ａ−シアノ−Ｎ−［（ＩＳ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シ
クロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロ
ピル−５−ヘキセニル］カルバモイル］−２−イミダゾ
ル−４−イルエチル］　ヒドロシンナムアミド、融点９
７０Ｃの結晶として（塩化メチレン／ヘキサンから）； （Ｓ）−σ−アミノーＮ−［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イ
ソプロピル−５−ヘキセニル］イミダゾールー４−プロ
ピオンアミドおよびインドール−２−カルボン酸から、
Ｎ［（Ｓ）−１−［（ｉｓ、２５．４５）−１−（シク
ロヘキシルメチル）−２−ヒドロキ゛シー４−イソプロ
ピル−５−へキモニル１カルバモイル１−２−イミダゾ
ール−４−イルエチル］　−２−ペンズイミタソール力
ルポキシアミド、融点１２３℃の結晶として（塩化メチ
レン／エーテル／ヘキサンから）；（Ｓ）−α−アミノ
−Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシル
メチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−へ
キモニル１イミダゾールー４−グロピオンアミドおよび
インバレリン酸から、（Ｓ）−Ｎ−［（ＩＳ、２Ｓ、４
Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ
−４−イソプロピル−５−へキセニル］−α−（３−メ
チルブチルアミド）イミダゾール−４−プロピオンアミ
ド、泡として、ＭＳ：６３７（Ｍ＋Ｈ）＋　； （Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イ
ソプロピル−５−へキセニル】イミダゾール−４−プロ
ピオンアミドおよびα−ベンジル−β−オキソ−１−ピ
ロリジングロバン酸から、Ｎ−［（ＩＳ、２Ｓ。 ４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキ
シ−４−イソプロピル−５−ヘキセニル］−α−［（Ｒ
３）−σ−（ｌ−ピロリジニルカルボニル）ヒドロシン
ナムアミドコイミダゾール−４−プロピオンアミド、融
点８９℃の結晶として（塩化メチレン／エーテル／ヘキ
サンから）； （Ｓ）−ａ−７ミ／−Ｎ−［（ＩＳ、２Ｓ、４Ｓ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イ
ソプロピル−５−ヘキセニル］イミダゾール−４−プロ
ピオンアミドおよびσ−〔（ベンジルオキシ）カルバモ
イル〕ヒドロシ桂皮酸から、（Ｓ）−σ−［（ＲＳ）−
σ−〔（ベンジルオキシ）カルバモイル１　ヒドロシン
ナムアミド１−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）　−１−（
シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプ
ロピル−５−へキセニル］イミダゾールー４−プロピオ
ンアミド、融点１０４℃の結晶として（塩化メチレン／
エーテル／ヘキサンから）； （Ｓ）−ａ−アミノ−Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イ
ソプロピル−５−へキモニル１イミダゾールー４−プロ
ピオンアミドおよび１−［σ−（メトキシカルボニルド
ロシンナムアミド］　−４−ピペリジンカルボン酸から
、メチル（ＲＳ）−ａ−　［［４−［［（Ｓ）−１−　
［（Ｉｓ．２５．４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル
）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−へキセニ
ル］カルバモイル］−１−イミタソールー４−イルエチ
ル］ピペリジノ］カルボニル］ヒドロシンナメート、融
点８９℃の結晶として（塩化メチレン／エーテル／ヘキ
サンから）。 出発物質として使用する酸類は、既知であるか、あるい
は次のようにして調製した： αーベンジルテトラヒドローβ−オキンー４Ｈ１、４−
オキサジンプロピオン酸ベンジルマロン酸モノメチルエ
ステル〔これは既知の方法に従って調製しｔ；、Ｍ　、
　Ｇ　ｏｏｄｍａｎ）ら、、Ａｍ。 Ｃｈｅｗ．　Ｓａｃ．　、　７７、　８６７５　（１９
６９）およびＩ　ｎｔ．　　Ｊ　、　Ｐｅｐｔ．　Ｐｒ
ｏｆ．　Ｒｅｓ．　、　　２　１　＋８４　（１９８３
）］　を、モルホリンで、通常の方法に従い、アミド化
し、次いでＩＮの水酸化ナトリウム溶液で加水分解して
、ａ−ベンジルテトラヒドロ−β−オキソ−４Ｈ−、４
−オキサジンプロピオン酸を得た、ＭＳ：６３７　（Ｍ
＋Ｈ）”（Ｓ）−σ−［［（Ｓ）−２−ベンジルアミノ
−３−フェニルプロピル］アミノ］ヒドロ桂皮酸 実施例２６に記載するＢｏｃ−　Ｐｈｅ　−　Ｈｉｓ　
（Ｂｏｍ）−ＯＨの調製に類似する方法において、Ｎ−
ベンジル−　Ｐ　ｈｅ　−　Ｐ　ｈｅ　−　Ｏ　Ｍｅか
ら、アミドカルボニル基を硫酸化し、ラネーニッケルで
脱硫し、次いで得られたエステルを加水分解して、（Ｓ
）−σ［［（Ｓ）−２−ベンジルアミノ−３−フェニル
プロピル］アミノＪヒドロ桂皮酸を生成し、これをそれ
以上精製しないで次の工程において直接使用する。 ｔ−ブトキシ力ルポニルアミノパレリン酸５−アミノバ
レリン酸を、シざラテン−ハウマン（　Ｓ　ｃｈｏｔｔ
ｅｎ−　Ｂ　ａｕｍａｎｎ）の条件下に、ジーを−グチ
ル−カーボネートを使用して通常の方法で対応するＮ−
保護酸に転化する、融点４８−５０℃（エーテル／ヘキ
サンから）。 ベンジルマロン酸モノアミド ベンジルマロン酸モノメチルエステル ニアで通常の方法においてアミド化し、そして得られた
２−ベンジル−２−ホルムアミド酢酸メチルエステルを
ＩＮの水酸化ナトリウム溶液でメタノールおよび水の９
＝１混合物中で３０分以内に加水分解して、ベンジルマ
ロン酸モノアミドを得た、Ｒｆ：クロロホルム、メタノ
ール、水および酢酸の９０：１０：ｌ：０．５の混合物
中でベンジルマロン酸モノアミドを得る。 （Ｓ）−ａ−ベンジル−２，５−ジメチルビロール−ｌ
−酢酸 Ｌ−フェニルメチルエステル塩酸塩を、重炭酸ナトリウ
ムとともにエーテル中で震盪することによって対応する
遊離塩基に転化し、そして１００℃に２，５時間氷酢酸
中でアセチルアセトンとともに加熱する。その後、溶媒
を蒸発させ、そして残留物をトルエンとともにシリカゲ
ルでろ過し、これによって（Ｓ）−ａ−ベンジル−２，
５−ジメチルビロール−ｌ−アセテートが得られる、Ｍ
Ｓ　：　２５８　（Ｍ＋Ｈ）“。得られたエステルを室
温において、５時間ＩＮ水酸化ナトリウム溶液とともに
メタノールおよび水の９＝１混合物中で放置した。水溶
液をエーテルで抽出し、そして有機相を洗浄した後、（
Ｓ）−α−ベンジル−２。 ５−ジメチルビロール−１−酢酸が得られる、ＭＳ：２
４４（Ｍ十Ｈ）”、これを直接次の工程において使用す
る。 ａ−［（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル】ヒドロ
桂皮酸 ａ−ベンジルテトラヒドロ−β−オキソ−４Ｈ−オキサ
ンプロピオン酸について前述した方法に類似する方法に
おいて、ベンジルマロン酸モノメチルエステルをエタノ
ールアミンでアミド化し、そして得られた化合物をけん
化して、ａ−［（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル
］とドロ桂皮酸を得る、ＭＳ　：　２５　１　　（Ｍ＋
Ｈ）”、これを直接次の工程において使用する。 α−　［［２−（ジメチルアミノ）エチル］カルバモイ
ル１ヒドロ桂皮酸 σーベンジルテトラヒドローβーオキソ−４Ｈーオキサ
ンプロビオン酸について前述した方法に類似する方法に
おいて、ベンジルマロン酸モノメチルエステルをＮ，Ｎ
−ジメチルアミノエテルアミンでアミド化し、そして得
られた化合物をけん化して、α−　［［２−（ジメチル
アミノ）エチル］カルバモイル１ヒドロ桂皮酸を得た、
ＭＳ：２　６　５　（Ｍ十Ｈ）　”、これを直接次の工
程において使用する。 ジベンジル−シアノ酢酸 シアノ酢酸エチルエステルをナトリウムエチラートの存
在下に過剰のベンジルプロミドでエタノール中でジベン
ジル化して、ジベンジル−シアノ酢酸エチルエステルを
生成し、これをＩＮ水酸化ナトリウム溶液でメタノール
および水の９：１混合物中で加水分解してジベンジル−
シアノ酢酸を得る、融点１９４℃（塩化メチレン／メタ
ノール／ヘキサンから）。 ジベンジル−シアノ酢酸 シアノ酢酸エチルエステルをナトリウムエチラートの存
在下に過剰のベンジルプロミドでエタノール中でアルキ
ル化して、ジベンジル−シアノ酢酸エチルエステル［Ｍ
Ｓ　：　２０３　（Ｍ）”］　を生成し、次いでこれを
ＩＮ水酸化ナトリウム溶液でメタノールおよび水の９：
１混合物中で加水分解して対応する酸を生成する。この
粗製生成物を塩化メチレン／ヘキサンから再結晶化して
ジベンジル−シアノ酢酸を結晶として得る、融点９７℃
。 １−ベンジルテトラヒドロ−β−オキソ−ｌ−ピロリジ
ンロピオン酸 ａ−ベンジルテトラヒドロ−β−オキソ−４Ｈ−オキサ
ンプロピオン酸について前述した方法に類似する方法に
おいて、ベンジルマロン酸モノメチルエステルをピロオ
シジンアミド化し、そして得られた化合物を加水分解し
て、ａ−ベンジルテトラヒドロ−β−オキソ−１−ビロ
リジンロピオン酸を得る、ＭＳ：２４８（Ｍ＋Ｈ）”、
これを直接法の工程において使用する。 α−［（ベンジルオキシ）カルバモイル］ヒドロ桂皮酸 α−ベンジルテトラヒドロ−β−オキソ−４Ｈオキサン
ズロビオン酸について前述した方法に類似する方法にお
いて、ベンジルマロン酸モノメチルエステルを０−ベン
ジルヒドキシルアミンでアミド化し、そして得られた生
成物をＩＮ水酸化ナトリウム溶液でメタノールおよび水
の９：ｌ混合物中でけん化して対応する酸を生成する。 この粗製生成物を塩化メチレン／エーテルから再結晶化
して、−［（ベンジルオキシ）カルバモイル］ヒドロ桂
皮酸を得る、融点１４７°Ｃ０１−［α−（メトキシカ
ルボニル）ヒドロシンナモイル］−４−ピペリジンカル
ボン酸σ−ベンジルテトラヒドロ−β−オキソ−４Ｈオ
キサンプロピオン酸の調製について前述した方法に類似
する方法において、ベンジルマロン酸モノメチルエステ
ルをピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルでアミ
ド化し、そして得られた化合物［ＭＳ　：　３４７　Ｃ
Ｍ）＋をＩＮ水酸化ナトリウム溶液でメタノールおよび
水の混合物中で０℃において２時開けん化する。得られ
たこの粗製生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーに
より精製し、クロロホルム、エタノールおよヒ！［−ｎ
チルの９５：５：２混合物で溶離し、そしてメタノール
、塩化メチレンおよびエーテルの混合物から再結晶化し
、これによりｌ−［ａ−（メトキシカルボニル）ヒドロ
シンナモイル１−４−ピペリジンカルボン酸を得る、融
点１４７°Ｃ０実施例７ 実施例１に記載する方法に類似する方法において、Ｎ−
［（ＩＳ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル
）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−へキセニ
ル１−σ−（３−フェニル−し−アラニル）イミダゾー
ル−４−プロピアナミドをジー（−ブトキシカルボニル
−アミノエチルグリシンと反応させる。粗生成物をクロ
マトグラフィーにより精製し、そして再結晶化すると、
ジ−ｔ−ブチルＮ−［［［（Ｓ）−α−［［（Ｓ）１−
　［［（ｌｓ、２ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメ
チル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−ヘキ
セニル］カルバモイル］−２−イミダゾール−４−イル
エチル ェニルエチル］カルバモイル］メチル］エチレンジカル
バメエートが得られる、融点１０９℃。 １　５０ｍｇのＮ−［［［（Ｓ）−α−　［［（Ｓ）−
　１　−　　［　［　（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−　１　−
　（、シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−
イソプロピル−５−へキセニル］カルバモイル］−２−
イミダゾール−４−イルエチル ェニルエチル］カルバモイル］メチル１エチレンジカル
バメエートを、メタノール中の０．３Ｎの塩酸中に溶解
し、そして室温において一夜放置する。その後、溶媒を
蒸発し、そして残留物をメタノール／酢酸エチルから沈
澱し、これにより（Ｓ）−α−　［（Ｓ）−α−　［２
−　［（２−アミノエチル）アミノ］アセトアミド］　
ヒドロシンナムアミド］　　−Ｎ−　　［（ｌｓ．２ｓ
．４ｓ）−　１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒド
ロキシ−４−インプロピル−５−へキセニル１−σ−（
３−フェニル−し−アラニル）イミダゾール−４−プロ
ピオンアミド三塩酸塩が得られる、ＭＳ：６３８（Ｍ＋
Ｈ）＋ 出発物質として使用したジ−ｔ−ブトキシカルボニル−
アミノエチルグリシンは、次のようにして調製した： Ｎ−（２−アミノエチル）グリシンをＥ．Ｐ。 ヘイ？　−　（Ｈｅｉｍｅｒ）　　［　Ｉ　ｎｔ．　　
Ｊ　、　　Ｐｅｐｔ．　　Ｐｒｏｔ。 Ｒｅｓ．、２３，２３０　（１　９８４）］の方法に従
って調製し、そして既知の方法でスコツテン−バウマン
の条件下にジ−ｔ−ブチルカーボネートで対応するＮ−
保護した酸を得る、ＭＳ：３１９（Ｍ＋Ｈ）” 実施例８ ６０ｍｇの（２Ｓ．３Ｓ．５Ｓ）−２−　（Ｂｏａ−Ｄ
−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＮＨ）　−　１−シクロヘ
キシル−５−イソプロピル−６−ヘキプテンー３ーオー
ルを、ｌｏｍｌのジオキサン中の２．１Ｎの塩酸中に溶
解し、そして室温において、５時間撹拌する。次いで、
溶媒を蒸発し、そして残留物を順次にまずトルエンで処
理し、その後再び蒸発乾固する。このようにして得られ
た残留物を塩化メチレン／エーテル／ヘキサンから結晶
化すると、（Ｓ）−Ｎ−［（ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１−
（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソ
プロピル−５−へキセニル］−α−［（Ｓ）−α（Ｄ−
ポリアミノ）ヒドロシンナムアミド１イミダゾール−４
−グロビオンアミドが得られる、融点１５９℃。 実施例９ Ｎ−メチル−Ｌ−ヒスチジンをベンジルアルコールで塩
酸の存在下の室温において対応するベンジルエステルに
転化し、そしてこれをり、Ｈ，リッチ（Ｒ１ｃｈ）ら［
Ｐ　ｒｏｃ、　　９　ｔｈ　　Ａ　ｍｅｒｃａｎＰｅｐ
ｔ、　　Ｓｙｍｐ、　、　Ｔｏｒｏｎｔｏ　　ｌ　９８
５、ｐ。 ２１７］に記載する手順に従ってｔ−ブトキシカルボニ
ル−し−フェニルアラニンと通常の方法において反応さ
せる。その後、得られたＮ−［Ｎ−ｔ−ｊトキシカルポ
ニル）−３−フェニル−Ｌ−アラニル１−Ｎ−メチル−
Ｌ−ヒスチジンベンジルエステルを１時間炭素担持５％
パラジウムの存在下に水素化し、これによってＮ−［Ｎ
−ｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェニル−し−アラ
ニル］　−Ｎ−メチル−し−ヒスチジンが得られる、Ｒ
ｆ：　０．２、クロロホルム、メタノール、ウェルおよ
び酢酸の８０２０３３混合物中。次いで、この混合を通
常の方法で（σＳ、βＳ）−β−アミノ−α−［（Ｓ）
−２−イソプロピル−３−ブテニル］　シクロヘキサン
プロパツールと反応させる。 次いで、得られた粗生成物をシリカゲルのクロマトグラ
フィーにかけ、塩化メチレン、メタノールおよびアンモ
ンニアの２０＋ｌ：０．１混合物で溶離し、これにより
２種類のエピマーが分割される。第１分画から得られた
粗生成物をエーテル／塩化メチレン／ヘキサンから再結
晶化すると、ｔ−ブチル［（Ｓ）−１−（Ｓ）　−［［
（ｉｓ、２Ｓ。 ４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキ
シ−４−イソプロピル−５−へキセニル］カルバモイル
］−２−イミダゾール−４−イルエチル１メチルカルバ
モイル］フエネチル１カルバメートが白色の結晶として
得られる、融点９５℃。 第２分画から、エーテル／塩化メチレン／ヘキサンから
再結晶化後、ｔ−ブチル［（Ｓ）−１−（Ｒ）−［［（
ｉｓ、２３．４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−
２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−ヘキセニル１
カルバモイル］　−２−イミダゾール−４−イルエチル
１メチルカルバモイル］　フェネチル］カルバメートが
白色の結晶として得られる、融点８５℃。 前述の方法に類似する方法において、Ｎ、−ｔ−ブトキ
シカルボニル−Ｎ−メチル−Ｌ−フェニルアラニンをり
、Ｈ，リッチ（Ｒ１ｃｈ）らの方法に従ってＮ−メチル
−Ｌ−ヒスチジンベンジルエステルと反応させ、得らた
エステルを引続いて対応する酸に水素化し、そしてこれ
を通常の方法で（σＳ、βＳ）−β−アミノ−α−［（
Ｓ）−２−イソプロピル−３−ブテニル１シクロヘキサ
ンプロパツールと反応させる。粗生成物をシリカゲルの
クロマトグラフィーにかけ、Ｌ−ブチル［（Ｓ）−１−
（ｓ）−［［（ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）１−（シクロヘキシ
ルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−
へキモニル１カルバモイル］−２−イミタソールー４−
イルエチル１メチルカルバモイル］フェネチル］メチル
カルバメートが泡の形態で得られる、ＭＳ：６６６（Ｍ
＋Ｈ）＋ 実施例１０ １５１０ｌ５０．２０ミリモル）のむ−ブチル２−ベン
ジルー２−　［［（Ｓ）−１−［［［（Ｉｓ。 ２Ｓ、４Ｓ）　−１−（シクロヘキシルメチル）−４−
イソプロピル−５−へキセニル］カルバモイル３−２−
イミダゾール−４−イルエチル１カルバモイル］−３−
フェニルプロピル１カルバメートを、１０ｍ１の０．３
Ｎのメタノール性塩酸中に溶解し、そして室温で一夜放
置する。その後溶液ウイを蒸発させ、残留物をシリカゲ
ルのクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン、メタノ
ールおよびアンモンニアの２０＋ｌ：０．１混合物で溶
離する。このようにして得られた粗生成物を二一チル／
塩化メチレン／ヘキサンから再結晶化すると、（Ｓ）−
α−（３−アミノ−２，２−ジベンジルグロビオンアミ
ド’）−Ｎ−［（Ｉｓ、２３゜４Ｓ）−１−（シクロヘ
キシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−
５−へキモニルｌイミダゾール−４−プロピオンアミド
が白色の結晶として得られる、融点８９°Ｃ０ 出発物質として使用したｔ−ブチル２−ベンジル−２−
［［（Ｓ）　−１−［［［（ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１−
（シクロヘキシルメチル）−４−イソプロピル−５−へ
キモニル１カルバモイル］−２−イミダゾール−４−イ
ルエチル１カルバモイル］−３−フェニルプロピル１カ
ルバメートは、次のようにして調製したニ ジベンジルシアノ酢酸メチルエステルを、ラネー−ニッ
ケルでメタノール性アンモニア中でジベンジルメチルア
ミノ酢酸エチルエステル［ＭＳ：２４８　（Ｍ十Ｈ）　
”］に還元し、次いでこれをアミノ基においてｔ−ブト
キシカルボニルでトリエチルアミン中において通常の方
法で保護する。このようにして得られたエステル［ＭＳ
：３９８（Ｍ十Ｈ）”］を引続いてＩＮの水酸化ナトリ
ウム溶液でメタノールおよび水の混合物中において対応
する酸にけん化し、次いでこれをメタノール／塩化メチ
レン／ヘキサンから再結晶化した後、融点１５７°Ｃの
結晶として単離する。次いで、この酸を通常の方法で、
（Ｓ）−α−Ｎ−［（Ｉｓ。 ２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒ
ドロキシ−４−イソプロピル−５−ヘキセニル］イミダ
ゾールー４−プロピオンアミドと反応させて、Ｌ−ブチ
ル２−ベンジル−２−［［（Ｓ）−１−［、［［（Ｉｓ
、２Ｓ、４Ｓ）−１（シクロヘキシルメチル）−４−イ
ソプロピル５−へキセニル〕カルバモイル］−，２−イ
ミダゾール−４−イルエチル１カルバモイル］　−３−
フェニルプロピル１カルバメートを生成する。塩化メチ
レン／ヘキサン／エーテルから結晶化すると、融点９７
℃の白色結晶が得られる。 実施例１１ １５０ｍｇの（Ｓ）−α−［（ベンジルオキシ）カルバ
モイル ［　（Ｉ　Ｓ，２　Ｓ，４　Ｓ）−　１−シクロヘキシ
ル−２ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−へキセニル
］イミダゾールー４ープロピオンアミドを、炭素担持５
％パラジウムの存在下にメタノール中で３時間水素化す
る。水素の吸収が完結した後、触媒をろ過し、モしてろ
液を蒸発させる。残留物をメタノール／塩化メチレン／
エーテルから結晶化すると、（Ｓ）−Ｎ−　　［（ｌｓ
．２ｓ．４ｓ）−１＝（シクロヘキシルメチル）−４−
エチル−２−ヒドロキシ−５−メチルへキシル］−α−
［（ＲＳ）−α−（ヒドロキシカルバモイル）ヒドロシ
ンナムアミドコイミダゾール−４−プロピオンアミドが
白色結晶として得られる、融点１２３℃。 実施例１２ １２０ｍｇのｔ−ブチル［　（Ｓ）、＝　α−［　［　
（Ｓ）［［（ｉｓ，２Ｓ，４Ｓ）　−１−　（シクロヘ
キシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−
５−へキセニル］カルバモイル］−２−イミダゾール−
４−イルエチル１カルバモイル１フェネチル］　メチル
カルバメートを、０．３Ｎのメタノール性塩酸中に溶解
し、そして室温において一夜撹拌する。その後、溶媒を
ｔ−ブチルアセチルクロライドおよびトリエチルアミン
でテトラヒドロ７ラン中で処理し、そして室温で一夜放
置する。 通常の仕上げ後、シリカゲルのクロマトグラフィーにか
け、メタノールおよびアンモンニアの２０１：０．１ｆ
ｉ合物で溶離し．そしてエーテル・ヘキサンから結晶化
すると、（Ｓ）−Ｎ−　［（１５、２５．４３）−　１
　−　（シクロヘキシルメチル）２−ヒドロキシ−４−
イソプロピル−５−ヘキセニル］　−ａ−　［（Ｓ）−
ａ−　（Ｎ，３．３−トリメチルブチルアミド ミダゾール−４−プロピオンアミドが白色結晶として得
られる、融点１２６°Ｃ０ 実施例１３ 実施例１に記載する方法に類似する方法において、次の
化合物を製造した： Ｎ−　［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−１−　（シクロヘキシ
ルメチル）−２−ヒドロキシ−４−インプロビル−５−
へキセニル１−α−（３−フェニル−し−アラニル）イ
ミダゾール−４−プロピオンアミドおよび３−（４−ヒ
ドロキシフェニル）プロピオン酸から、（Ｓ）−Ｎ−［
（ｌｓ、２ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）
−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−ヘキセニル
］σ−［（Ｓ）−α−（ｐ−ヒドロシンナムアミド）ヒ
ドロシンナムアミドコイミダゾール−４−プロピオンア
ミドが白色結晶として得られる、融点１２０℃（エーテ
ル／塩化メチレン／ヘキサンから）、 Ｎ−［（Ｉｓ、２３．４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメ
チル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−へキ
セニル］−α−（３−フェニル−し−アラニル）イミダ
ゾール−４−プロピオンアミドおよびニコチン酸から、
（Ｓ）−Ｎ−［（ＩＳ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘ
キシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−
５−ヘキセニル１−α−［（Ｓ）−σ−ニコチンアミド
ヒドロシンナムアミド］イミダゾール−４−プロピオン
アミドが固体として得られる、ＭＳ＝６４３　（Ｍ十Ｈ
）　” Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメ
チル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−へキ
セニル］−α−（３−フェニルＬ−アラニル）イミダゾ
ール−４−プロピオンアミドおよび３−（４−ピリジル
）アクリル酸から、（Ｓ）−Ｎ−［（ｌ　Ｓ、２Ｓ、４
Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ
−４＝イソプロピル−５−ヘキセニル］−α−［（Ｓ）
−ａ−［（Ｅ）−４−ピリジンアクリルアミド］ヒドロ
シンナムアミド］イミダゾール−４−プロピオンアミド
が黄色味がかった結晶として得られる、融点１３５℃（
分解：エーテル／塩化メチレン／ヘキサンから）、 Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメ
チル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−ヘキ
セニル１−α−（３−フェニル−し−アラニル）イミダ
ゾール−４−プロピオンアミドおよび３−（３−ピリジ
ル）アクリル酸から、（Ｓ）−Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｓ、４
Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ
−４−イングロビル−５−ヘキセニル］−α−［（Ｓ）
−α−［（Ｅ）−α−（３−ピリジンアクリルアミド）
ヒドロシンナムアミド１イミダゾール−４−プロピオン
アミドが黄色味がかった結晶として得られ、る、融点１
４１’Ｃ（塩化メチレン／エーテルから）、 Ｎ−［（Ｉ　Ｓ、２Ｓ、４　Ｓ）−１−（シクロヘキシ
ルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−
ヘキセニル］−α−（３−７ｚニル−Ｌ−アラニル）イ
ミダゾール−４−プロピオンアミドおよび３−（４−イ
ミダゾリル）アクリル酸（ウロカン酸）から、（Ｓ）−
Ｎ−［（Ｉｓ。 ２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒ
ドロキシ−４−イソプロピル−５−ヘキセニル］　−ａ
−［（Ｓ）−α−（４−イミダゾール−４−アクリルア
ミド］　ヒドロシンナムアミドコイミダゾール−４−プ
ロピオンアミド白色結晶として得られる、融点１５０−
１５２℃（メタノール／塩化メチレン／エーテルから）
、 Ｎ−［（ｌｓ、２ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメ
チル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−へキ
セニル］−α−（３−フェニルし一アラニル）イミダゾ
ール−４−プロピオンアミドおよびＤ−（−）−グイニ
ン酸から、（Ｓ）−Ｎ−［（ｉｓ、２５．４５）−１−
（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソ
プロピル−５−へキセニル］−σ−［（Ｓ）−α−（１
゜３．４．５−テトラヒドロキシシフヘキサンカルホキ
シアミド）ヒドロシンナムアミド１イミダゾール−４−
プロピオンアミドが白色固体として得られる、ＭＳ　：
　７１２　（Ｍ＋Ｈ）”Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｓ、４３）−
１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−
イソプロピル−５−へキセニル］−α−（３−フェニル
し一アラニル）イミダゾール−４−プロピオンアミドお
よびキナリジン酸から、Ｎ−［（Ｓ）−１−［［（ｌｓ
、２ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−
ヒドロキシ−４−イングロピルー５−へキセニル］カル
バモイル］−２−イミダゾール−４−イルエチル］カル
バモイル］フェネチル］−２−キノリンカルバメートが
白色固体として得られる、ＭＳ　：　６９３　（Ｍ＋Ｈ
）”Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−１−（シクロヘキシ
ルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−
へキセニル］　−ａ−（３−７エ二ルーＬ−アラニル）
イミダゾール−４−７’ロビオンアミドおよびレブリン
酸から、（Ｓ）−Ｎ−［（ｌＳ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（
シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプ
ロピル−５−ヘキセニル１−α−〔（Ｓ）−ζ−（４−
オキサバレルアミド）ヒドロシンナムアミドコイミダゾ
ール−４−プロピオンアミドが白色結晶として得られる
、融点１５０℃（分解：塩化メチレン／エーテル／ヘキ
サンから）、 Ｎ−［（Ｉ　Ｓ、２Ｓ、４Ｓ）−ｔ　−（シクロヘキシ
ルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−
ヘキセニル］　−ａ−（３−フェニル−Ｌ−アラニル）
イミダゾール−４−プロピオンアミドおよび３−ピリジ
ル酢酸から、（Ｓ）−Ｎ［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１−
（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソ
プロピル−５−ヘキセニル）　−ａ−［（Ｓ）−ａ−（
３−ピリジンアセトアミド）ヒドロシンナムアミドコイ
ミダゾール−４−プロピオンアミドが白色結晶として得
られる、融点１９０℃（分解：メタノール／塩化メチレ
ン／ヘキサンから）、 Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメ
チル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−へキ
セニル］−ｇ−（３−フェニル−し−アラニル）イミダ
ゾール−４−プロピオンアミドおよび４−クロロ桂皮酸
から、（Ｓ）−Ｎ［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シク
ロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−インプロピ
ル−５−へキセニル］　−ａ−［（Ｓ）−ａ　−（４−
クロロシンナムアミド）ヒドロシンナムアミドコイミダ
ゾール−４−プロピオンアミドが白色結晶として得られ
る、融点１５０℃（塩化メチレン／メタノール／エーテ
ルから）、 Ｎ−［（ｌｓ、２３．４ｓ）−１−（シクロヘキシルメ
チル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−へキ
セニル］−σ−（３−フェニル−し−アラニル）イミダ
ゾール−４−プロピオンアミドおよびトランス−４−二
トロ桂皮酸から、（Ｓ）−Ｎ−［（ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）
−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４
−イソプロピル−５−へキセニル］　−−−［（Ｓ）−
ａ−（４−ニトロシンナムアミド）ヒドロシンナムアミ
ド１イミダゾール−４−プロピオンアミドが黄色味がか
った色結晶として得られる、融点１２０℃（分解：塩化
メチレン／メタノール／エーテルから）、 Ｎ−［（１ｓ、２ｓ、４ｓ）−１−（シクロヘキシルメ
チル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−ヘキ
セニル］−α−（３−フェニル−Ｌ−アラニル）イミダ
ゾール−４−プロピオンアミドおよび７マル酸モノメチ
ルエステルから、エチル３−　［［（Ｓ）−ａ−［［（
Ｓ）−１−［［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−１−（シクロヘ
キシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピルー
５−へキセニル］−２−イミダゾール−４−イルエチル
１カルバモイル］フエネチル］カルバモ、イル１アクリ
レートが白色結晶として得られる、融点１７５℃（分解
：塩化メチレン／メタノール／ヘキサンから）、 （Ｓ）−ａ−アミノ−Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｓ。 ４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキ
シ−４−イソプロピル−５−へキセニルＪイミダゾール
ー４−プロピオンアミドおよびジフェニルカルバモイル
−し−アラニルから、（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４
Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ
−４−イソプロピル−５−ヘキセニル］　−６−［Ｎ−
（、ジフェニルカルバモイル）−３−フェニル−し−ア
ラニル］アミノ］イミダゾール−４−プロピオンアミド
および（Ｓ）−Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シ
クロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イツプロ
ビル−５−ヘキセニル］　−ａ−［Ｎ−（ジフェニルカ
ルバモイル）−３−フェニル−Ｄ−アラニル］アミノ］
イミダゾール−４−プロピオンアミドのエピマー混合物
、ここで最初の記載したエピマーが主要比率を占める、
融点１０６℃（塩化メチレン／エーテル／ヘキサンから
）、（Ｓ）−σ−アミノーＮ−［（ｌｓ、２ｓ。 ４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキ
シ−４−イソプロピル−５−ヘキセニル］イミダゾール
−４−プロピオンアミドおよびインブトキシカルボニル
−Ｌ　−７ｚニルアラニンから、イソブチル［（Ｓ）−
ａ−［［（Ｓ）−１−［（ＩＳ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（
シクロヘキシルメチル）−２−辷ドロキシー４−イソプ
ロピル−５−ヘキセニル〕カルバモイル］−２−イミダ
ゾリル−４−イルエチル］カルバモイル］カルバメート
が白色結晶として得られる、融点１４７℃（エーテル／
塩化メチレン／ヘキサンから）、 Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメ
チル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−ヘキ
セニル］　−６−（３−フェニル−Ｌ−アラニル）イミ
ダゾール−４−プロピオンアミドおよびＤ−ピリドグル
タミン酸から、（Ｓ）−Ｎ−［（Ｉ　Ｓ、２Ｓ、４Ｓ）
−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４
−イソプロピル−５−へキセニル］−σ−［（Ｓ）−α
−［［５−オキツーＤ−プロリル］アミノ１ヒドロシン
ナムアミド］イミダゾール−４−プロピオンアミドが白
色固体として得られる、融点２００℃（分解：メタノー
ル／酢酸エチル／ヘキサンから）、Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｓ
、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロ
キシ−４−イソプロピル−５−ヘキセニル］　−α−（
３−７ｚニル−Ｌ−アラニル）イミダゾール−４−プロ
ピオンアミドおよびＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−〇−
メチルーＬ−アラニルから、ｔ−ブチル［１−［［（Ｓ
）−ａ−［［（Ｓ）−１−［（ｌｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イ
ソプロピル−５−へキセニル］カルバモイル］−２−イ
ミタソールー４−イルエチル】カルバモイル］フェネチ
ル］カルバモイル］−１−メチルエチル］カルバメート
が白色結晶として得られる、融点１１２℃（塩化メチレ
ン／アミンでテトラヒドロフラン／ヘキサンから）、Ｎ
−［（ｌ　Ｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメ
チル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−ヘキ
セニル］　−ａ−（３−フェニルＬ−アラニル）イミダ
ゾール−４−プロピオンアミドおよびＦＤＩＯＣ−Ｓｅ
ｒ　（ｔ　−Ｂｕ）　ＯＨから、９Ｈ−フルオロシン−
９−イル［（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシ−１−［［（Ｓ）
−α−［（（Ｓ）−１−［［（ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１
−（シクロヘキシルメチル゛）−２−ヒドロキシ−４−
イソプロピル−５−ヘキセニル］カルバモイル］−２−
イミダゾール−４−イルエチル］カルバモイル］フェネ
チル］カルバモイル】エチル】カルバメートが白色結晶
として得られる、融点１１２℃（塩化メチレン／アミン
でテトラヒドロ７ラン／ヘキサンから）、 Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメ
チル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−へキ
セニル］　−ｔｒ−（３−７二二ルーＬ−アラニル）イ
ミダゾール−４−プロピオンアミドおよびジベンジルス
ベラン酢酸から、（Ｓ）−Ｎ−［（Ｉｓ、２５．４５）
−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４
−イソプロピル−５−へキセニル］　−ａ−（［Ｎ−９
Ｈ−フルオロシン−９−イルセチル）−３−フェニル−
し−アラニル］アミノ］イミダゾール−４−プロピオン
アミドが白色結晶として得られる、融点１１９℃（エー
テル／塩化メチレン／ヘキサンから）、 Ｎ−［（ｌｓ、２ｓ、４Ｓ）　−１−（シクロヘキシル
メチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−へ
キセニル］−σ−（３−フェニル−し−アラニル）イミ
ダゾール−４−プロピオンアミドおよびアダマンチル酢
酸から、（Ｓ）−−、ｙ−［［Ｎ−（１−アダマンチル
アセチル）−フェニル−Ｌ−アラニルアミノ］　−Ｎ−
［（Ｉｓ。 ２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒ
ドロキシ−４−イソプロピル−５−へキセニルｊイミダ
ゾールー４−プロピオンアミドが白色結晶として得られ
る、融点１２０°Ｃ（エーテル／塩化メチレン／ヘキサ
ンから）、 （Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｓ。 ４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキ
シ−４−イソプロピル−５−へキセニル］イミダゾール
ー４−プロピオンアミドおよびフェニルオキシカルボニ
ル−Ｌ−フェニルアラニンから、ベジル［（Ｓ）−α−
［［（Ｓ）−１−［［（ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シ
クロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロ
ピル−５−へキセニル］カルバモイル］−２−イミダゾ
ール４−イルエチルｊカルバモイル］フェネチル１カル
バメートが白色結晶として得られる、融点１４４°Ｃ（
塩化メチレン／エーテル）、（Ｓ）−σ−アミノーＮ−
［（ｌｓ、２ｓ。 ４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキ
シ−４−イソプロピル−５−へキモニル１イミダゾール
ー４−プロピオンアミドおよび２゜２．２−トリクロロ
エトキシカルボニル−Ｌ−７二二ルアラニンから、２．
２．２−トリクロロエチル［（Ｓ）−α−［［（Ｓ）　
−１−［［（Ｉｓ。 ２Ｓ、４Ｓ）−１（シクロヘキシルメチル）−２−ヒド
ロキシ−４−イソプロピル−５−へキセニル］カルバモ
イル］−２−イミタソールー４−イルエチルｊカルバモ
イル１フェネチル１カルバメートが白色結晶として得ら
れる、融点１０９℃（塩化メチレン／ヘキサン）、 Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメ
チル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピルヘキシル］
−σ−［（３−フェニル−Ｎ−Ｄ−プロリル−し−アラ
ニル）アミノ］イミダゾールー４−グロピオンアミドお
よび４−イミダゾリルプロピオン酸（これはウロカン酸
を水素化することによって調製した）から、Ｎ−［（Ｉ
ｓ。 ２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒ
ドロキシ−４−イソプロピルヘキシル】ａ−［（Ｓ）　
−１−［（Ｒ）−１−（３−イミダゾール−４−イルグ
ロピオニル］−２−ピロリジンカルボキシアミド］　ヒ
ドロシンナムアミド】イミダゾール−４−プロピオンア
ミドが泡の形態で得られる、ＭＳ　：　７６０　（Ｍ＋
Ｈ）”Ｎ−［（Ｉ　Ｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘ
キシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピルヘ
キシル］−σ−［（３−７エニルーＮ−Ｌ−アラニル）
アミノ１イミダゾール−４−プロピオンアミドおよび（
Ｒ）−１−［（３−ヒドロキシ−２−ピリジル）カルボ
ニル］　−２−ピロリジンカルボン酸から、（Ｓ）−Ｎ
−［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチ
ル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−ヘキセ
ニル］−α−［（Ｓ）−１−”　［（Ｒ）−１−［（３
−ヒドロキシ−２−ピリジン）カルボニル］　−２−ピ
ロリジンカルボキシアミド］　ヒドロシンナムアミド１
イミダゾール−４−プロピオンアミドが白色固体として
得られる、融点１９８°Ｃ（分解：＃Ｌ化メチレン／メ
タノール／エーテル／ヘキサンから）、 Ｎ−（（ｌ　Ｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシル
メチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピルヘキシル
］　−ａ−［（３−フェニル−し−１ラニル）アミノ］
イミダゾールー４−プロピオンアミドおよび（Ｒ）−１
−［（ジベンジルアセチル）−２−ピロリジンカルボン
酸から、（Ｓ）−Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）　−１−
（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソ
プロピル−５−ヘキセニル］　−ａ−［（Ｓ）−１−［
（Ｒ）−１−［（ジベンジルアセチル）−２−ピロリジ
ンカルボキシアミド］　ヒドロシンナムアミド１イミダ
ゾール−４−プロピオンアミドが白色結晶として得られ
る、融点１０４℃（塩化メチレン／メタノール／エーテ
ル／ヘキサンから）、Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イ
ソプロピル−５−ヘキセニル］−α−［（３−７エ二ル
ーＬ−アラニル）アミノ］イミタソールー４−グロピオ
ンアミドおよびｌ−ブトキシカルボニルアミノシクロヘ
キサンカルポン酸から、ｔ−ブチル１−［［（Ｓ）−α
−［［（Ｓ）−１−［（ＩＳ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シ
クロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イングロ
ビル−５−ヘキセニル］−２−イミタソールー４−イル
エチル］カルバモイル］フェネチル］カルバモイル］シ
キロヘキサン力ルバメートが白色固体として得られる、
ＭＳニア６４　（Ｍ＋Ｈ）” Ｎ−［（ｌｓ、２ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメ
チル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピルヘキシル］
　−、−［（３−フェニル−し−アラニル）アミノＪイ
ミダゾールー４−プロピオンアミドおよびインバレリン
酸から、（Ｓ）−Ｎ［（ｉｓ、２５．４Ｓ）−１−（シ
クロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロ
ピルヘキシル］−σ−［（Ｓ）−ａ　−［（Ｒ）−１−
イソバレリル−２−ピロリジンカルボキシアミド】ヒド
ロシンナムアミドコイミダゾール−４−プロピオンアミ
ドが泡として得られる、ＭＳ＝７２１（Ｍ＋Ｈ）” Ｎ−［（ｉｓ、２３．４３）−１−（シクロヘキシルメ
チル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−ヘキ
セニル］−σ−［（Ｓ）−α−（Ｄ−プロリルアミノ）
ヒドロシンナムアミドコイミダゾール−４−プロピオン
アミドニ塩酸塩およびインバレリン酸から、（Ｓ）−Ｎ
−［（Ｉｓ。 ２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒ
ドロキシ−４−イソプロピルヘキシル］ａ−［［（Ｓ）
−α−［（１−イソバレリル−し−プロリル）カルボニ
ル アラニルコアミノ１イミダゾール−４−プロピオンアミ
ドが泡として得られる、ＭＳニア１９（Ｍ＋Ｈ）中 出発物質として使用したＮ−　［（１Ｓ，２ｓ，４Ｓ）
−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４
−イソプロピルヘキシル］−α−［（３−フェニル−Ｎ
−Ｄ−７’ロリルーし一アラニル）アミノ】イミダゾー
ル−４−プロピオンアミドは、実施例１６に記載するｔ
−ブチル（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−ａ−　［［（Ｓ）−
１−　［（ｌｓ．２Ｓ，４Ｓ）−１−　（シクロヘキシ
ルメチル）−４−イソプロピルヘキシル〕ー２ーイミダ
ゾールー４ーイルエチル１カルバモイル］フェネチル］
カルバモイル−ｌ−ピロリジンカルボキシレートから、
ｔ−ブトキシカルボニル基を塩化水素でジオキサン中で
実施例８に記載する方法と同様な方法で切り放すことに
よって調製した。 出発物質として使用した酸は、既知であるか、あるいは
次のようにして調製したニ ジフェニルカルバモイル−し−７エニルアラニン Ｌ−フェニルアラニンをジフェニルカルバモイルクロラ
イドでジメチルホルムアミド中でトリエチルアミンの存
在下に処理すると、メタノール／塩化メチレ・ン／ヘキ
サンから再結晶した後、所望の酸が白色結晶として得ら
れる、融点１６７℃。 イソブトキシ−Ｌ−フェニルアラニン Ｌーフェニルアラニンをイソブチルクロロホルメートを
前述した方法に類似する方法において処理すると、所望
の酸が油［ＭＳ　：　２６６　（Ｍ十Ｈ）＋］として得
られ、これは放置すると結晶化し、そしてこれを直接次
の工程において使用する。 フェニルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン 前述した方法に類似する方法において、Ｌ−７二二ルア
ラニンをフェニルクロロホルメートと反応させると、所
望の酸が泡［ＭＳ　：　２８６　（Ｍ十Ｈ）＋］として
得られ、これを直接次の工程において使用する。 ２、２．２−）リクロロエチルクロロホルメートを２Ｎ
の重炭酸ナトリウム溶液中で反応させ、これにより通常
の仕上げ後、所望の酸が結晶として得られる、融点１２
６°Ｃ（塩化メチレン／ヘキサンから）。 醇 ３−ヒドロキシピコリン酸をＤ−プロリンベンジルエス
テルと通常の方法において縮合し、次いで得られたエス
テルを水素化により所望の酸に転化し、これを直接次の
工程において使用する。 （Ｒ）−１−（ジベンジルアセチル）−２−ビロリジン
カルポン酸 シヘンシル酢酸をＤ−７’ロリンベンジルエステルと通
常の方法において縮合し、次いで得られたエステルを水
素化により所望の酸に転化し、これを直接次の工程にお
いて使用する。 ■−アミノシクロヘキサンカルボン酸をジ−ｔ−ブチル
ジカーボネートとともに通常の方法において対応するＮ
−保護された酸に転化し、これを直接次の工程において
使用する。 実施例１４ ４０ｍｇの９Ｈ−フルオレン−９−イル［（Ｓ）−２−
ｔ−ブトキシ−１−［［（Ｓ）＋（ｙ＋　［［（Ｓ）−
１−［［（Ｉｓ、２Ｓ、−４５）−２−ヒドロキシ−４
−イソプロピル−５−ヘキセニルＪカルバモイル］−２
−イミダゾール−４−イルエチル］カルバモイルフェネ
チル〕カルバモイル］エチル１カルバメートを、５　ｍ
　ｌの塩化メチレンおよび０．４ｍｌのピペリジン中に
溶解し、そして室温において２時間放置する。その後、
反応混合物を蒸発乾固し、そして残留物をシリカゲルの
クロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン、メタノール
およびアンモニアの１４　：　ｌ　：　０．１の混合物
で溶離する。このようにして得られた粗生成物を再結晶
化すると、（Ｓ）−α−［［Ｎ−（３−ｔ−ブトキシ−
し−アラニル）−３−フェニル−し−アラニル］アミ／
］　−Ｎ−［（１５，４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメ
チル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−ヘキ
セニル】イミダゾール−プロピオンアミドが白色固体と
して得られる、融点１０３℃（塩化メチレン／エーテル
／ヘキサンから）。 実施例１５ ｔ−ブチル［４−［［（Ｓ）−１−［［（Ｉｓ。 ２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒ
ドロキシ−４−イソプロピル−５−へキセニルＪカルバ
モイル］−２−イミダゾール−４−イルエチル１カルバ
モイル】フェネチル］カルバモイル】ブチル］カルバメ
ートを、０．３Ｎのメタノール性塩酸中に溶解し、そし
て室温において１８時間放置する。その後、反応混合物
をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、これにより
（Ｓ）−α−（５−アミノバレルアミド）−２−ヒドロ
キシ−４−イソプロピル−５−ヘキセニル】カルバモイ
ル チル］ヒドロシンナムアミドニ塩酸塩が泡として得られ
る、ＭＳ　：　６３７　（Ｍ＋Ｈ）”前述した方法に類
似する方法において、しかし酢酸中の３．５Ｎの塩化水
素を使用して、ｔ−ブチル（Ｒ）−　　［　［（Ｓ）−
α−　［［（Ｓ）−１”−［　［（１Ｓ，２５．４Ｓ）
　−１−　（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ
−４−イソプロピルヘキシルＪ　−２−イミダゾール−
４−イルエチル１カルバモイル］フェネチル１カルバモ
イル］−１−ピロリジンカルボキシレート（その調製は
実施例１６に記載されている）から、Ｎ−　［（Ｉｓ。 ２Ｓ，４５）−１−　（シクロヘキシルメチル）−２−
ヒドロキシ−４−イソプロピルヘキシル］−ａ−［（３
−７ｚニル−Ｎ−Ｄ−プロリル−し−アラニル）アミノ
コイミダゾール−４−プロピオンアミドが薄相クロマト
グラフィー的に均一な吸湿性固体として得られる、ＭＳ
：６３５（Ｍ＋Ｈ）３ 実施例１６ 実施例２に記載する方法と同様な方法で対応するオレフ
ィンを水素化することによって、次の化合物かえられる
： エチル３−［［（Ｓ）−α−　［［（Ｓ）−１−　［［
（ｉｓ，２Ｓ．４Ｓ）−１−　（シクロヘキシルメチル
）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−へキセニ
ル］カルバモイル］−２−イミタソールー４−イルエチ
ル１カルバモイル］フエネチル］カルバモイル１アクリ
レートから、エチル［　［（Ｓ）　−ａ−［　［（Ｓ）
　−　１−　［　［（ｌ　Ｓ。 ２Ｓ．４Ｓ）−１−　（シクロヘキシルメチル）−２−
ヒドロキシ−４−イソプロピルヘキシル］カルバモイル
］−２−イミダゾール−４−イルエチル１カルバモイル
】フェネチル］カルバモイル］グロビオネートが薄相ク
ロマトグラフィー的に均−な固体として得られる、ＭＳ
　：　６６８　（Ｍ＋Ｈ）０ （Ｓ）−α−［［Ｎ−（１−アダマンチルアセチル）−
３−フェニル−Ｌ−アラニル１アミノ］　　−Ｎ−［（
ｌ　Ｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）
−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−へキセニル
］イミダゾールー４−グロビオンアミドから、（Ｓ）−
ａ−［（Ｓ）−ａ［２−（１−アダマンチル）アセトア
ミド］ヒドロシンナムアミド］　−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ
，４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロ
キシ−４−イソプロピルヘキシルコイミダゾール−４−
プロピオンアミドが白色固体として得られる、ＭＳ　：
　７１７　（Ｍ＋Ｈ）” （Ｓ）−Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘ
キシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロビル−
５−ヘキセニル］　−ａ−［（Ｓ）−α−（３−ピリジ
ンアセトアミド）七ドａシンナムアミド］イミダゾール
−４−プロピオンアミドから、　（Ｓ）　−Ｎ−［（１
Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−１（シクロヘキシルメチル）−２−
ヒドロキシ−４−イソプロピルヘキシル］　−ａ−［（
Ｓ）−σ［２−（３−ピリジル）アセトアミド］　ヒド
ロシンナムアミドコイミダゾール−４−プロピオンアミ
ドが白色結晶として得られる、融点１２１’０（塩化メ
チレン／メタノール／エーテルから）、（Ｓ）−Ｎ−［
（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）
−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−へキセニル
］−σ−［（Ｓ）−ｇ−［［５−オキソ−し−プロリル
１アミノ］ヒドロシンナムアミド］イミダゾール−４−
プロピオンアミドから、（Ｓ）−Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｓ。 ４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−４−イソプロ
ピルヘキシル］　−ａ　−［（Ｓ）−ａ−［（Ｓ）−５
−オキソ−２−ピロリジンカルボキシアミド］ヒドロシ
ンナムアミド］イミダゾール−４−プロピオンアミドが
薄相クロマトグラフィーに均一な固体として得られる、
ＭＳ：６５１（Ｍ＋Ｈ）” （Ｓ）−Ｎ−［（Ｉ　Ｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１〜（シクロ
ヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４〜イソプロピル
−５−ヘキセニル］　−、−［（Ｓ）−ｇ−［［５−オ
キソ−Ｄ−プロリル１アミノ］ヒドロシンナムアミド］
イミダゾール−４−プロピオンアミドおよび（Ｓ）−Ｎ
−［・（ｉｓ、２Ｓ。 ４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキ
シ−４−イソプロピル−５−ヘキセニル〕−σ−［（Ｓ
）−α−〔〔５−オキソ−し−プロリル１アミノ］ヒド
ロシンナムアミド］イミダゾール−４−プロピオンアミ
ドのエピマー混合物から、（Ｓ）−Ｎ−［（ｌ　Ｓ、２
Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒド
ロキシ−４−イソプロピルヘキシル］−σ−［（Ｓ）−
＃−［（Ｒ５）−５−オキソ−し−ピロリジンカルボキ
シアミド］　ヒドロシンナムアミドコイミダゾール−４
−プロピオンアミドが固体として得られる、ＭＳ　：　
６５１　（Ｍ＋Ｈ）” （Ｓ）−Ｎ−［（Ｉ　Ｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロ
ヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル
−５−へキセニル］−ａ−ＣＣＮ（９Ｈ−フルオレン−
９−イルアセチル）−３−フェニル−Ｌ−アラニル］ア
ミノ］イミタソールー４−プロピオンアミドから、（Ｓ
）　−Ｎ−［（ＩＳ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキ
シルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピルヘキ
シル］　　−ａ−［（Ｓ）−ａ−［２−１０，ｌｌ−ジ
ヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄｌ　シクロへブテン−
５−イル）アセタミド〕ヒドロシンナムアミド］イミダ
ゾール−４−プロピオンアミドが薄相クロマトグラフィ
ーに均一な固体として得られる、ＭＳ　：　７７５　（
Ｍ＋Ｈ）” （Ｓ）−Ｎ−［（ｌｓ、２ｓ、４Ｓ）　−１−（シクロ
ヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル
−５−へキセニル］−σ−［［Ｎ（ジフェニルカルバモ
イル）−３−フェニル−Ｄ−アラニル］アミノ〕イミダ
ゾール−４−プロピオンアミドから、エチル［（Ｓ）−
α−［［（Ｓ）−ｉ　　［（ｉｓ、２ｓ、４Ｓ）　−１
−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イ
ソプロピルヘキシル〕カルバモイル１−２−イミダゾ−
ルー４−イルエチル１カルバモイル］フエネチル１カル
バメートが白色結晶として得られる、融点１９６°Ｃ（
メタノール／塩化メチレン・エーテルから）、 ベンジル［（Ｓ）−α−［［（Ｓ）−１−［（１５，２
５，４Ｓ）　−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒ
ドロキシ−４−イソプロピル−５−へキセニル］カルバ
モイル］−２−イミタソールー４−イルエチル１カルバ
モイル］フエネチル］カルバメートから、フェニル［（
Ｓ）−α−［［（Ｓ）−１−［（ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−
１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−
イソプロピルヘキシル］カルバモイル］−２−イミダゾ
ール−４−イルエチル１カルバモイル］フエネチル］カ
ルバメートが白色結晶として得られる、融点１５７℃（
塩化メチレン／メタノール／エーテルから）、 （Ｓ）−Ｎ−［（Ｉｓ　、２３．４Ｓ）−１−（シクロ
ヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル
−５−ヘキセニル］−α−［（Ｓ）−α−（４−ニトロ
シンナムアミド）ヒドロシンナムアミド１イミダゾール
−４−プロピオンアミドから、　（Ｓ）−α−［（Ｓ）
−α−（４−アミノヒドロシンナムアミド）ヒドロシン
ナムアミド］　−Ｎ−［（Ｉｓ、２５．４３）　−１−
（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソ
プロピルヘキシル］イミダゾールー４−プロピオンアミ
ドが白色結晶として得られる、融点１７４（メタノール
／塩化メチレン／エーテルから）。 （２５，３３，５Ｓ）−２−（Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈ
ｉｓ−ＮＨ）−１−（シクロヘキシルメチル）−５−イ
ソプロピル−６−ヘプテン−３−オールから、ｔ−ブチ
ル（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−１−ｒ　（Ｉｓ　、２３．
４３）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキ
シ−４−イソプロピルヘキシル】−２−イミダゾール−
４−イルエチル】カルバモイル］ブエネチル］カルバモ
イル］−１−ピロリジンカルボキシレートが白色結晶と
して得られる、融点１７３℃（メタノール／塩化メチレ
ン／ヘキサンカラ）、 （Ｓ）−Ｎ−［（Ｉｓ、２５，４Ｓ）−１−（シクロヘ
キシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−
５−ヘキセニル］−α−［（Ｓ）−α−（４−オキサバ
レルアミド）ヒドロシンナムアミド１イミダゾール−４
−プロピオンアミドから、　（Ｓ）−Ｎ−［（Ｉｓ　、
２３．４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒ
ドロキシ−４−イソプロピルヘキシル］−α−［（Ｓ）
−α−（４−オキソバレルアンド）ヒドロシンナムアミ
ド１イミダゾール−４−プロピオンアミドが泡の形態で
得られる。ＭＳ：６３８（Ｍ＋Ｈ）” （Ｓ）−Ｎ−［（Ｉｓ、２３．４３）−１−（シクロヘ
キシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−
５−へキセニルＪ−α−［（Ｓ）−α−（４−ヒドロキ
シヒドロシンナムアミド）ヒドロシンナムアミドイミダ
ゾール−４−プロピオンアミドから、　　（Ｓ）−Ｎ−
［（Ｉｓ。 ２５．４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒ
ドロキシ−４−イソプロピルヘキシル］−α−［（Ｓ）
−α−（４−ヒドロキシヒドロシンナムアミド）ヒドロ
シンナムアミド】イミダゾール−４−プロピオンアミド
が白色固体として得られる、融点１２０℃（分解：塩化
メチレン／エーテル／ヘキサンから）、 （Ｓ）　−Ｎ−［（Ｉｓ　、２５．４Ｓ）　−１−（シ
クロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−インプロ
ピル−５−へキセニル］−α−［（Ｓ）−α−（３−ピ
リジンアクリルアミド）ヒドロシンナムアミドイミダゾ
ール−４−プロピオンアミドから、　　（Ｓ）−Ｎ−［
（１５，２５，４Ｓ）−ｔ−（シクロヘキシルメチル）
−２−ヒドロキシ−４−イソプロピルヘキシル〕−α−
［（Ｓ）−α−［３−（３−ピリジル）プロピオンアミ
ド）ヒドロシンナムアミド】イミダゾール−４−プロピ
オンアミドが白色固体として得られる、融点１９５℃（
塩化メチレン／貴−テル／ヘキサンから）。 （Ｓ）−Ｎ−（（ｉｓ、２３．４５）　−１−（シクロ
ヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル
−５−へキセニル］−α−［（Ｓ）−α−ニコチンアミ
ドヒドロシンナムアミド）イミダゾール−４−プロピオ
ンアミドから、Ｎ−［（Ｓ）−α−［［（Ｓ）−１−［
［（ＩＳ、２Ｓ、４５）−１−（シクロヘキシルメチル
）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピルヘキシル］カル
バモイルＪ−２−イミダゾール−４−イルエチル】カル
バモイル］フェネチル］ニコチンアミドが白色結晶とし
て得られる。融点１１２℃（分解：塩化メチレン／エー
テル／ヘキサンから）。 （Ｓ）　　−Ｎ−［（ＩＳ、２Ｓ、４５）−１−（シク
ロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピ
ル−５−ヘキセニル】−α−［（Ｓ）−α−（イミダゾ
ール−４−アクリルアミド）ヒドロシンナムアミド］イ
ミダゾール−４−プロピオンアミドから、Ｎ−−［（Ｉ
ｓ、２Ｓ。 ４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキ
シ−４−イソプロピル］−α−［（Ｓ）−α−イミダゾ
ール−４−プロピオンアミドヒドロシンナムアミドイミ
ダゾール−４−プロピオンアミドが白色結晶として得ら
れる。融点１１８℃（塩化メチレン／エーテル／ヘキサ
ンから）、ｔ−ブチル［１−［［（Ｓ）−α−［［（Ｓ
）−１−［［（１５，２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキ
シルメチル）−２−ヒドロキシ−４−インプロヒル−５
−ヘキセニル］カルバモイル〕−２−イミダゾール−４
−イルエチル１カルバモイル】フェネチル］カルバモイ
ル］−１−メチルエチル】カルバメートから、ｔ−ブチ
ル［１−［［（Ｓ）−α−［［（Ｓ）−１−［［（Ｉｓ
。 ２５．４３）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒ
ドロキシ−４−イソプロピルヘキシル］カルバモイル】
−２−イミダゾール−４−イルエチル］カルバモイル］
フェネチル１カルバモイル］−ｉ−メチルエチルＪカル
バメートが泡として得られる、ＭＳ　：　７２５　（Ｍ
＋Ｈ）　”実施例１７ １０　ｍ　ｌのテトラヒドロフラン中の９５　ｍ　ｇ（
０，１３３ミリモル）のＮ−［（Ｉｓ、２３゜４Ｓ）−
１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−
イソプロピル会キシル］−α−［３−フェニル−Ｎ−Ｄ
−プロリルＬ−アラニル）アミン）イミダゾール−４−
プロピオンアミド。 ０．００２５ｍ１　（０，１９９ミリモル）の塩化ピバ
ロイルおよび０．１８５ｍ１　（１，３３ミリモル）の
トリエチルアミンの混合物を、室温において一夜攪拌す
る０通常のように処理し、そしてシリカゲルのクロマト
グラフィーにかけ、塩化メチレン、メタノールおよびア
ンモニアの２０＝ｌ二０．１混合物で溶離した後、（Ｓ
）−Ｎ−［（Ｉｓ、２５．４５）−１−（シクロヘキシ
ルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピルヘキシ
ル］−α−［（Ｓ）−α−［（Ｓ）−１−ピバロイル−
２−ピペリジンカルボキシアミド】ヒドロシンナムアミ
ド］イミダゾール−４−プロピオンアミドが薄層クロマ
トグラフィー的に均一な固体として得られる。ＭＳ＝７
２２　（Ｍ＋Ｈ）’″実施例１８ ２０ｍｇ（７）（Ｓ）−（Ｘ−［［Ｎ−（３−ｔ−ブト
キシ−Ｌ−アラニル）−３−フェニル−Ｌ−アクリルア
ミド］　−Ｎ−［（Ｉｓ　、２Ｓ　、４Ｓ）−１−（シ
クロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロ
ピル−５−へキセニル］イミダゾーループロピオンアミ
ドを、１ｍｌの水性トリフルオロ酢酸（９５％）中に溶
解し、そして室温において２，５時間攪拌する０反応混
合物を蒸発させ、そしてシリカゲルのクロマトグラフィ
ーにより精製し、塩化メチレン、メタノールおよびアン
モニアの８＝１：０．１混合物で溶離すると。 薄層クロマトグラフィー的に均一な（Ｓ）−α−［（Ｎ
−（３−ｔ−ブトキシ−Ｌ−アラニル）−３−フェニル
−Ｌ−アクリルアミド］　−Ｎ−［（ＩＳ、２Ｓ、４５
）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−
４−イソプロピル−５−へキセニル］−α−［Ｎ−（Ｌ
−セリルアミノ）−３−フェニル−Ｌ−アラニル］アミ
ノＪイミダゾール−４−プロピオンアミドが得られる、
ＭＳ　：　６２５　（Ｍ＋Ｈ）” 実施例１９ １９５ｍｇのＮ−［（Ｒ）　−２−ベンジル−５，５−
ジメチル−４−オキサヘキサノイル］−Ｎ−メチル−Ｌ
−ヒスチジンベンジルエステルを２５ｍｇの炭素相持パ
ラジウム（５％）の存在下に２時間水素化し、得られた
Ｎ−［（Ｒ）−２−ベンジル−５，５−ジメチル−４−
オキサヘキサノイル］−Ｎ−メチル−Ｌ−ヒスチジンを
通常の方法で（αＳ、αＳ）−β−アミノ−α−［（Ｓ
）−２−イソプロピル−３−ブテニル］シクロヘキサン
プロパツールと反応させる。得られた粗生成物をシリカ
ゲルのクロマトグラフィーにより精製し、塩化メチレン
、メタノールおよびアンモニアの１４０：１０：０．１
混合物で溶離すると、Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１
カルボキシアミド２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−
５−ヘキセニル］−α−［（Ｒ）−２−ベンジル−Ｎ、
５．５−）リフチル−４−オキソヘキサンアミド］イミ
ダゾール−４−プロピオンアミドが薄層クロマトグラフ
ィー的に均一な物質として得られる。ＭＳ　：　６３５
　（Ｍ＋Ｈ）”多少極性に劣るエピマーのＮ−［（ｉｓ
、２Ｓ、４３）−１カルボキシアミド２−ヒドロキシ−
４−イソプロピル−５−ヘキセニル］−α−［（Ｒ）−
２−ベンジル−Ｎ、５．５−トリメチル−４−オキソヘ
キサンアミド］イミダゾール−４−プロピオンアミド［
ＭＳ　：　６３５　（Ｍ＋Ｈ）　”］が副生物として得
られる。 出発物質として使用したＮ−［（Ｒ）−２−ベンジル−
５，５−ジメチル−４−オキサヘキサノイル］−Ｎ−メ
チル−Ｌ−ヒスチジンベンジルエステルは、Ｎ−（α−
メチル）−Ｌ−ヒスチジンベンジルエステルを２−（Ｒ
）−ベンジル−４−オキソ−５，５，５１リメチルバレ
リン酸と縮合させ、そしてこれをそれ以上精製しないで
次の工程において直接使用する。 実施例２０ １００ｍｇ　（０，１６４ミリモル）のエチル（Ｒ）−
３−［［（Ｓ）　−１−［［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イ
ソプロピル−５−へキセニル］カルバモイル］−２−イ
ミダゾール−４−イルエチル］カルバモイル］−４−フ
ェニルブチレートを、室温においてメタノール中の３０
％のヒドラジン永和物の溶液中で３時間攪拌する。その
後、反応混合物を蒸発させ、そして残留物をシリカゲル
のクロマトグラフィーにかけ、塩化メチＬ／７．　ｊり
／−ルおよびアンモニア（７）１４：１：０．１混合物
で溶離する。このようにして得られた粗生成物をメタノ
ール／塩化メチレン／エーテルから結晶化すると、（Ｒ
）−３−［［（Ｓ）−１［［（Ｉｓ　、２Ｓ　、４Ｓ）
−１−Ｃシクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４
−イソプロピル−５−へキセニル］カルバモイル］−２
−イミダゾール−４−イルエチル］カルバモイル１４−
フェニルブチロヒドラジドが白色結品として得られる、
融点１０９℃。 出発物質として使用した（Ｒ）　−３−［［（Ｓ）−１
−［［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメ
チル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−ヘキ
セニル］カルバモイル］−２−イミダゾール−４−イル
エチル］カルバモイル］−４−フェニルブチレートは、
実施例４０に記載するようにして調製した。 実施例２１ ０．０８３ｍ１　（０，５４ミリモル）の４−ピペリジ
ンカルボン酸エチルエステルを、室温において、２０ｍ
１のアセトニトリル中で、２１０ｍｇ（０，３６ミリモ
ル）のエチル１−４（Ｒ）−３−［［（Ｓ）−１−［［
（ＩＳ、２５，４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）
−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−ヘキセニル
］カルバモイル］−２−イミダゾール−４−イルエチル
］カルバモイル］−４−フェニルブチリル］カルボキシ
レートと、ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル
）ホスフッインクロライドの存在下に反応させる０通常
の方法で仕上げ、モしてシリヵゲルのクロマトグラフィ
ーにかけると、エチルｌ−［（Ｒ）−３−［［（Ｓ）−
１−［［（Ｉｓ。 ２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒ
ドロキシ−４−イソプロピル−５−へキセニル］カルバ
モイル］−２−イミダゾール−４−イルエチル］カルバ
モイル］−４−ビペリジン力ルポギシレートが泡として
得られる。ＭＳニア２０　（Ｍ＋Ｈ）“ 前述の方法に類似する方法において、次の化合物を製造
した： （Ｒ）−３−［［（Ｓ）−１−［［（ｔＳ、２Ｓ、４Ｓ
）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−
４−イソプロピル−５−へキセニル］カルバモイル］−
２−イミダゾール−４−イルエチル】カルバモイル］−
４−フェニル醋酸およびＬ−プロリノールから、（Ｓ）
　−Ｎ−［（ｉｓ、２３，４Ｓ）−１−（シクロヘキシ
ルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−
ヘキセニル］−α−［（Ｒ）−α−［［（２−ヒドロキ
シメチル）−ｔ−ピロリジニルＪカルボニル］メチル］
ヒドロシンナムアミド］イミダゾール−４−プロピオン
アミドが白色固体として得られる、融点１０３℃（分解
：塩化メチレン／エーテル／ヘキサンから）。 （Ｒ）−３−［［（Ｓ）−１−［［（ＩＳ、２３，４Ｓ
）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−
４−イソプロピル−５−へキセニル］カルバモイルＪ−
２−イミダゾール−４−イルエチルＪカルバモイル］−
４−フェニル醋酸およびＮ−メチルエタノールアミンか
ら、（Ｓ）−Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シク
ロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピ
ル−５−へキセニル］−α−［（Ｒ）−α−［［（２−
ヒドロキシエチル）メチルカルバモイル］メチル］ヒド
ロシンナムアミド］イミダゾール−４−プロピオンアミ
ドが白色固体として得られる、融点８２℃（分解：塩化
メチレン／エーテル／ヘキサンから）、 （Ｒ）−３−［［（Ｓ）−１−［［（ＩＳ、２Ｓ、４３
）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−
４−イソプロピル−５−ヘキセニル〕カルバモイル］−
２−イミダゾール−４−イルエチルＪカルバモイル］−
４−フェニル醋酸およびＮ、Ｎ−ジメチルエチレンジア
ミンから、　　（Ｓ）−Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｓ、４３）−
１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−
イソプロピル−５−へキセニル］−α−［（Ｒ）−α−
［［［２−（ジメチルアミノ）エチル１カルバモイル］
メチル］ヒドロシンナムアミド］イミダゾール−４−プ
ロピオンアミドが白色固体として得られる。融点９８℃
（塩化メチレン／ヘキサンから）、 （Ｒ）−３−［［（Ｓ）−１−［［（ＩＳ、２Ｓ、４Ｓ
）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−
４−イソプロピル−５−へキセニル］カルバモイルＪ−
２−イミダゾール−４−イルエチル］カルバモイル］−
４−フェニル醋酸およびＮ、Ｎ−ジメチルプロピレンジ
アミンカラ、　Ｃ３）−Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−
ｔ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−
イソプロピル−５−へキセニル］−α−［（Ｒ）−α−
［［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルバモイル
］メチル］ヒドロシンナムアミド］イミダゾール−４−
プロピオンアミドが白色固体として得られる。融点９８
℃（塩化メチレン／エーテルから）、 出発物質として使用した（Ｒ）−３−［［（Ｓ）−１−
［［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチ
ル）−２−ヒドロキシ−４＝イソプロピル−５−へキセ
ニル］カルバモイル１−２−イミダゾール−４−イルエ
チル］カルバモイル］−４−フェニル醋酸は１次のよう
にして調製した： ３０ｍ１のエタノール中の１００ｍｇ（０，１６ミリモ
ル）のエチル（Ｒ）−３−［［（Ｓ）−１−［［（Ｉｓ
、２Ｓ、４３）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−
ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−へキセニル］カル
バモイル］−２−イミダゾール−４−イルエチル］カル
バモイル］−４−フェニルブチレート（実施例４０参照
）を、０．６６ｍ１の０．５Ｎ（０，３３ミリモル）の
水酸化ナトリウム溶液で処理し、そして室温において２
．５時間攪拌する０次いで、この混合物を０．３３ｍ１
　（０，３３ミリモル）のＩＮ塩酸で中和し、酢酸エチ
ルをそれに添加し、そしてこの混合物を飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄する０次いで、有機相硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を減圧下に除去し、これにより９１ｍｇ（
９５％）の（Ｒ）　−３−［［（Ｓ）−１−［［（Ｉｓ
、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−
ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−へキセニル］カル
バモイル］−２−イミダゾール−４−イルエチル］カル
バモイル］−４−フェニル醋酸が非晶質粉末として得ら
れる、ＭＳ　：　５８１　（Ｍ＋Ｈ）ゝ 実施例２２ ７０ｍｇ（０，１ミリモル）のエチルｌ−［（Ｒ）−３
−［［（Ｓ）−１−［［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（
シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプ
ロピル−５−ヘキセニル］カルバモイル］−２−イミダ
ゾール−４−イルエチル］カルバモイル］−４−フェニ
ルブチリル］−４−ピペリジンカルボキシレートを、メ
タノールおよび水の９：ｌ混合物中のＩＮの水酸化ナト
リウム溶液中に懸濁し、そして室温において３時間する
。その後、溶媒を蒸発させ、そして残留物をメタノール
／塩化メチレン／ヘキサンから再結晶化すると、ｌ−［
（Ｒ）−３−［［（Ｓ）−１−［［（Ｉｓ　、２５．４
３）　−ｔ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキ
シ−４−イソプロピル−５−へキセニル］カルバ干イル
］　−２−イミダゾール−４−イルエチル］カルバモイ
ル］−４−７エニルブチリル］−４−ピペリジンカルボ
ン酸が白色結晶として得られる、融点１１８℃１６９℃
。 実施例２３ （Ｓ）−Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘ
キシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−
５−へキセニル］−α−［（Ｓ）−α−（Ｄ−７’ロリ
ルアミノ）ヒドロシンナムアミド］イミダゾール−４−
プロピオンアミドニ塩酸塩（実施例８参１！＠）をＦｍ
ｏｃ−Ｓｅｒ　（ｔ−Ｂｕ）ＯＨと実施例１に記載する
方法に類似する方法において反応させ、得られたＦｍ。 Ｃ−保護された化合物を化合物をピペリジンで処理し、
次いで粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにか
け、塩化メチレン、メタノールおよびアンモニアの２０
０：１０：０．１混合物で溶離すると、が薄層クロマト
グラフィー的に純粋な（Ｓ）−α−［Ｎ−［１−（３−
ブトキシ−Ｌ−アラニル）−Ｄ−プロリル］−３−フェ
ニルーＤ−アラニル］アミノ］　−Ｎ−［（２３，３Ｓ
、４Ｓ）　−３−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒド
ロキシ−４−イソプロピル−５−ヘキセニル］イミダゾ
ールー４−プロピオンアミドが泡として得られる、ＭＳ
　：　７７９　（Ｍ＋Ｈ）　”実施例２４ ２０　ｍ　ｌのピリジン中の１００ｍｇ（０，１７ミリ
モル）のし−ブチル［（Ｓ）−α−［［（Ｓ）−１−［
［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１（シクロヘキシルメチル）
−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−へキ、セニ
ル］カルバモイル］−２−イミダゾール−４−イルエチ
ル］フェネチル］カルバメートおよび６５ｍｇ　（０，
２５ミリモル）の三酸化オスミウムの混合物を、室温に
おいて一夜攪拌する。その後、４ｍｌの３３％の重炭酸
ナトリウム溶液を添加し、そしてこの混合物をさらに１
時間攪拌する０通常の仕上げ後得られた粗生成物を、２
０ｇのシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、クロロ
ホルム、メタノールおよびアンモニアの９：ｌ：０．１
混合物で溶離すると、６５ｍｇのが薄層クロマトグラフ
ィー的に均一な（２Ｒ３，３Ｓ　、５Ｓ　、６Ｓ）−６
−（Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　５−ＮＨ）−３−イソプロ
ピル−８−メチル−１，２，５−ノナントリオールが得
られる。ＭＳ　：　６３２　（Ｍ＋Ｈ）”実施例２５ ４１１ｍｇ　（０，８２ミリモル）の（Ｒ３）−ａ　−
［［（Ｓ）　−ａ　−（Ｂ　ｏ　ｃ−Ｐｒ　ｏ−ＮＨ）
フェネチル］カルバモイル］イミタソール−４−プロピ
オン酸、２００ｍｇ　（０，８２ミリモル）の（αＳ、
αＳ）−β−アミノ−α−［（Ｓ）２−イツプロビル−
３−ブテニルコシクロヘキサンプロパツール、０．１ｍ
ｌ　（０，８２ミリモル）の４−二チルモルホリン、２
２２ｍｇ（１，６４ミリモル）のＨＯＢＴおよび２０３
ｍｇ（０，９９ミリモル）のＤＣＣの混合物を、２０ｍ
１のジメチルホルムアミド中に溶解し、そして室温にお
いて２日間攪拌する０分離した沈殿をろ過し、そして溶
媒を減圧下に蒸発する０通常の仕上げ後、５９０ｍｇの
粗生成物が得られ、これを３０ｇのシリカゲルのクロマ
トグラフィーにかけ、塩化メチレン、メタノールおよび
アンモニアの２０：ｌ：０．１混合物で溶離する。薄層
クロマトグラフィー的に均一なｔ−ブチル（Ｓ）−２−
［［（Ｓ）−α−［（Ｒ３）−α−ｒ［（Ｉｓ、２Ｓ、
４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキ
シ−４−イソプロピル−５−ヘキセニル］カルバモイル
】イミダゾール−３−プロピオンアミド］フェネチルＪ
カルバモイル】−１−ピロリジンカルボキシレートが結
晶として得られる、融点１１２℃。 出発物質として使用した（ＲＳ）−α−［［（Ｓ）−ａ
−（Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−ＮＨ）７ｘネチル］カルバモイル
］イミダゾール−４−プロピオン酸は、次のようにして
調製した： １０．８ｇ（３０ミリモル）（７）ＢＯＣ−Ｐｒ。 −Ｐｈｅ−ＯＨおよび３．０ｇ（３０ミリモル）のＮ−
メチルにモルホリンを１２０ｍ１のテトラヒドロフラン
中に溶解し、そして−２０℃に冷却する。１５ｍ１のテ
トラヒドロフラン中の４１゜ｇのインブチルクロロホル
メートをこの溶液に滴々添加し、−２０℃において５分
後、３０　ｍ　ｌの水中の３．９ｇ（６０ミリモル）の
アジ化ナトリウムの溶液を滴々添加する。添加の完結後
、この混合物を０℃において３０分間攪拌し１次いで水
冷した酢酸エチルで２倍の定植に希釈し、次いでこの反
応混合物を、まず、冷飽和重炭酸ナトリウム溶液で、次
いで冷飽和塩化ナトリウム溶液で処理する。有機相を分
離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして２０−２５℃
の温度において減圧下に蒸発させる。残留物を３００ｍ
１のトルエン中に窒素下に溶解し、そして８０℃に加熱
する０次いで、４．９ｇ（４５ミリモル、、５モル当量
）のベンジルアルコールを添加し、この反応混合物を６
時間還流加熱する６反応溶液の冷却および蒸発後１本質
的をエーテルおよびヘキサンのｌ：ｌ混合物で粉砕し、
そして分離した沈殿をろ過する。ろ液を減圧下に乾燥し
た後、ｌ１ｇ（７９％）の（（Ｒ）　−１−（Ｂｏｃ−
Ｐｒｏ−ＮＯ）−１−（ベンジルアミノ）エチル］ベン
ゼンが得られる。融点１５５−１５７℃。 ３００ｍ１のテトラヒドロフラン中の４．７ｇ（１０ミ
リモル）の上の化合物を、０ｇの炭素相持パラジウムの
存在下に３４３．２５ｋＰａにおいて３時間水素化する
。水素の吸収が完結した後、触媒をろ過し、モしてろ液
を減圧下に蒸発させる。残留物を８０ｍ１のジメチルホ
ルムアミドおよび、９８ｇ（１０ミリモル）の（Ｒ５）
−（イミダソール−４−イルメチル）マロン酸モノメチ
ルエステル［Ｍ、Ｇｏｏｄｍａｎ　　ｅｔ　　ａｌ、、
Ｉｎｔ、Ｊ、Ｐｅｐｔ、Ｐｒｏｔ、Ｒｅｓ、１７．．７
２−８８　（１９８１）］中に溶解する０次いで、１ｑ
られた溶液を０化合物に冷却し。 ３．０ｇ（２０ミリモル）のＨＯＢＴおよび２゜２ｇ（
１２ミリモル）のＥＤＣで処理する０次いで１反応混合
物を室温に加温し、そしてこの反応において４８時間攪
拌する０反応混合物を高真空下に蒸発させた後、残留物
を酢酸エチル中に溶解し、水で洗浄し１次いでＩＮクエ
ン酸で抽出する。クエン酸抽出液を重炭酸ナトリウムで
中和し、そして酢酸エチルで抽出する１次いで、有機抽
出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下に蒸発さ
せる。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ
、得られた粗生成物を酢酸エチル／エーテルから再結晶
化すると、２．５ｇ（４９％）の（ＲＳ）−α−［［（
Ｓ）−α−（Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−ＮＨ）フェネチル］カル
バモイル］イミダゾール−４−プロピオン酸メチルエス
テルが得られる、融点１４２−１４３℃。 、５４ｇ（３ミリモル）の上のエステルを６ｍｌのエタ
ノール中に溶解し、そして３．１５ｍ１（３，１５ミリ
モル、、０５モル当量）のｌＮの水酸化ナトリウム溶液
で処理する。氷で冷却しながら３時間攪拌した後、３．
１５ｍ１（３゜１５ミリモル）のＩＨＨ２ＳＯ４を添加
し、そしてこの反応混合物を減圧下に蒸発させる。残留
物を３００ｍ１のエタノールで粉砕し、そして不溶性硫
酸ナトリウムをろ過する。エタノール溶液を濃縮すると
、、４７ｇ（９８％）の（Ｒ５）−ａ　−［［（Ｓ）　
−ａ　−（Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−ＮＨ）フェネチル］カルバ
モイル］イミダゾール−４−プロピオン酸が得られる。 融点１２０℃（分解）。 実施例２６ ４０ｍ１のジメチルホルムアミド中の、０５ｇ（２，０
６ミリモ）Ｌｙ）　のＢｏｃ−ＰｈｅＲ−Ｈｉ　ｓ　（
Ｂｏｍ）ＯＨ，０，２６ｍ１　　（２，０６ミリモル）
の（αＳ、αＳ）−β−アミノ−α−［（Ｓ）−２−イ
ミダゾール−３−ブテニルコシクロヘキサンプロパツー
ル、０２６ｍ１　（２，０６ミリモル）の４−二チルモ
ルホリンの混合物を、室温において一夜攪拌する０次い
で、分離した尿素をろ過し、そして溶媒を減圧下に蒸発
させる。残留物を通常の方法で仕上げると、、６９ｇの
ｔ−ブチル［（Ｓ）−１−ベンジル−２−［［（Ｓ）−
１−［［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）　−１−（シクロヘキシ
ルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−
へキセニル〕カルバモイル］−２−イミダゾール−４−
イルエチル〕アミン］エチル］カルバメートが得られる
、これをそれ以上精製しないで次の工程において直接使
用す１　、６９ｇ　（約２．０６ミリモル）のｔ−ブチ
ル［（Ｓ）−１−ベンジル−２−［［（Ｓ）−１−［［
（Ｉｓ、２５．４５）−１−（シクロヘキシルメチル）
−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−へキセニル
］カルバモイル］−２−イミダゾール−４−イルエチル
］アミン］エチル］カルバメートを、室温において一夜
０．・５ｇの炭素担持パラジウム（５％）の存在下に、
５０ｍ１の酢酸および水の４＝１混合物および０．８ｇ
のＮ、Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン中で水素化する
。水素の吸収が完結した後、触媒をろ過し、そして、順
次に、まずトルエンで２回処理し、次いで再び蒸発乾固
する。残留物を１８０ｇのシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにかけ、塩化メチレン、メタノールおよびアンモニ
アの２０：１：ｏ、ｉ＠合物で溶離で溶離すると、、１
３ｇの粗生成物が得られ、これを塩化メチレン／エーテ
ル／ヘキサンから再結晶化し、これにより７３０ｍｇの
ｔ−ブチル［（Ｓ）−１−ベンジル−２−［［（Ｓ）　
−１−［［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）？−１−（シクロヘキ
シルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピルヘキ
シル］カルバモイル］−２−イミダゾール−４−イルエ
チルＪアミノ】エチル］カルバメートが得られる、融点
１４４℃。 出発物質として使用したＢｏｃ−Ｐｈｅ　　−Ｈｉ　ｓ
　（Ｂｏｎ）ＯＨは、次のようにして調製した５８ｇの
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　ｓ　（Ｂｏｍ）ＯＭｅ［これは
通常の方法に従いＢｏｃ−Ｐｈｅ−ＨｉｓをＨｉｓ（Ｂ
ｏｍ）ＯＯＭｅと結合することによって調製した］、３
３．３５ｇのロウウェッソン（Ｌａｗｅ　ｓ　ｓ　ｏ　
ｎ）試薬および７゜Ｏｍｌのベンゼンを一夜還流加熱す
る。その後。 反応混合物を冷却し、そして蒸発乾固する０次いで、残
留物を、５ｇのシリカゲルを通してろ過し、まず塩化メ
チレンおよび次いでエタノールを順次に添加した（７％
まで）塩化メチレンで溶離する。こうして、３５．５６
ｇの［（Ｓ）−２−（Ｂｏｃ−ＮＨ）−３−フェニルチ
オプロピニル］　Ｈｉ、ｓ　（Ｂｏｍ）ＯＭｅが泡とし
て得られる、ＭＳ　：　５５Ｓ　（Ｍ＋Ｈ）” ３０　ｍ　ｌのエタノール中の０．５ｇの上のチオ化合
物および５ｇのラネー−ニッケルを水素の雰囲気中で２
時間攪拌する０次いで、触媒をろ過し、モしてろ液を蒸
発させる。粗生成物を３０ｇのシリカゲルのクロマトグ
ラフィーにかけ、クロロホルム、クロロホルムおよびエ
タノールの９８：２混合物およびクロロホルムおよびエ
タノールの９５：５混合物で溶離すると、０．２４ｇの
［（Ｓ）−２−（Ｂｏｃ−ＮＨ）−３−フェニルプロピ
ル］　Ｈｉ　ｓ　（Ｂｏｍ）ＯＭｅが泡として得られる
、ＭＳ　：　５２３　（Ｍ＋Ｈ）”メタノールおよび水
のｌ：ｌ混合物中の２ｍｌのＩＮの水酸化ナトリウム溶
液中の１７０ｍｇの上のエステルを、室温において一夜
攪拌する０次いで、１ｍｌの濃酢酸を添加し、そしてこ
の反応混合物を減圧下に蒸発させる。残留物を各回１５
０ｍ１のメタノールで３回洗浄し、そしてデカンテーシ
ョンする。メタノール相を蒸発させ、そして残留物を３
０ｇのシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ブタノ
ール、酢酸および水ノ４：ｌ：ｌ混合物で溶離し、これ
によりｌｏＯｍｇの［（Ｓ）−２−（Ｂｏｃ−ＮＨ）−
３−フェニルプロピル］　Ｈｉ　ｓ　（Ｂｏｍ）ＯＨが
泡として得られる、ＭＳ　：　５０９　（Ｍ＋Ｈ）”実
施例２７ ０．１７ｇ（０，５８ミリモル）の２−（Ｒ５）−ベン
ジル−４−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−醋酸
を１０ｍ１のジメチルホルムアミド中に溶解し、そして
０．２０ｇ（０，５１ミリモル）の（Ｓ）−α−アミノ
−Ｎ−［（Ｉｓ。 ２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒ
ドロキシ−４−インプロピル−５−へキセニル］イミダ
ゾールー４−プロピオンアミド、０．０５７ｇ　（０，
５６ミリモル）のトリエチルアミンおよび０．２１ｇ（
０，５６ミリモル）のＨＢＴＵ−ｔ’処理し、そして室
温において一夜攪拌する０次いで、この混合物を高真空
下に蒸発させる。残留物を酢酸エチル中に溶解し１次い
で飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄する。硫酸ナトリウムで有機相を乾燥した後
、溶媒を減圧下に蒸発させ、そして残留物を、精製のた
め、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、０．５％
の水酸化アンモニウムを含有する塩化メチレンおよびメ
タノールの９５：５混合物で溶離する。この方法におい
て、２７０ｍｇ（７８％）　（１）　（Ｓ）　−ａ　−
［（Ｒ５）　−ａ　−（４−クロロフェニルアセチル）
ヒドロシンナムアミド］　−Ｎ−［（Ｉｓ、２３．４５
）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−
４−イソプロピル−５−へキセニル］イミダゾールー４
−プロピオンアミドが黄色味泡として得られる、ＭＳ　
：　６７５　（Ｍ＋Ｈ）” 出発物質として使用した２−（Ｒ５）−ベンジル−４−
（４−クロロフェニル）−４−オキソ−醋酸は、次のよ
うにして調製した： ５．０ｇ（２０ミリモル）のペンジルヤロン酸ジエチル
エステルを、２０ｍ１のジメチルホルムアミド中の０．
８７ｇの水素化ナトリウムの分散液（油中５５％）に室
温において滴々添加する。 次いで、反応混合物を室温において２０分間攪拌し、そ
の後２５ｍ１のジメチルホルムアミド中の４．６７ｇ（
２０ミリモル）のオメガ−プロモー４−クロロアセトフ
ェノンを滴々添加する。添加の完結後、深い褐色の反応
混合物を室温において一夜攪拌し、その後高真空下に蒸
発させる。残留物を塩化メチレン中に溶解し、水で洗浄
し、そして硫酸ナトリウムで乾燥する。その後、溶媒を
減圧下に蒸発させ、そして残留物を、精製のため、シリ
カゲルのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサンおよびエ
ーテルの６＝１混合物で溶離すると、５．１７ｇ（６４
％）の２−　（Ｒ５）−ベンジル−４−（４−クロロフ
ェニル）−４−オキソｆ！１１酸が黄色味固体として得
られる、ＭＳ：３５７（Ｍ−ＯＣ２Ｒ５）、３１１　（
Ｍ−ベンジル）＋６．１５ｍ１（３０モル当ｆｆ１）ノ
２Ｎの水酸化ナトリウム溶液を、１０ｍ１のエタノール
および９ｍｌの水中の、６４ｇ（４，１ミリモル）の丘
に命名したエチルエステルの溶液に添加し、そしてこの
混合物を室温において１６時間攪拌する０次いで、この
混合物をＩＮの編纂でｐＨ３に調節し、そして塩化メチ
レンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し減圧
下に蒸発させ、そして結晶質残留物を、Ｃ０２の発生が
やむまで、１５０−１６０℃に加熱する。冷却後、残留
物をエーテル中に溶解し、モしてヘキサンの添加によて
結晶化させる。こうして、９７０ｍｇ　（７９％）の２
−　（Ｒ３）−ベンジル−４−（４−クロロフェニル）
−４−オキソ醋酸が黄色味結晶として得られる、融点１
３７−１３８℃。 実施例２８ 、５７ｇ（４，０３ミリモル）の（Ｓ）−α−アミノ−
Ｎ−［（Ｉｓ　、２Ｓ　、４Ｓ）−１−（シクロヘキシ
ルメチル）−２−ヒドロキシ−４＝イソプロピル−５−
ヘキセニルコイミダゾール−４−プロピオンアミド、０
．４５ｇ　（４，４３ミリモル）のトリエチルアミンお
よび、６８ｇ（４，４３ミリモル）のＨＢＴＵを、６０
ｍ１ｃ７）ジメチルホルムアミド中の、４５ｇ（４，４
３ミリモル）の２−　（Ｒ５）　−（１−ナフチルメチ
ル）−３−モルホリノカルボニルプロピオン酸［欧州特
許出願（ＥＰＡ）０．２００．４０６号〕の溶液に添加
する０次いで、得られる黄色の反応溶液を室温において
１５時間攪拌し１次いで高真空下に蒸発させる。残留物
を１５０　ｍ　ｌの塩化メチレン中に溶解し、有機相を
３０ｍ１の飽和重炭酸ナトリウム溶液および３０ｍ１の
水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧
下に蒸発させる。精製および２つのエピマーの分割のた
め、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、
０．５％の水酸化アンモニウムを含有する塩化メチレン
およびメタノールの９５：５混合物で溶離する。このよ
うにして、Ｒｆ値０．４５の異性体の８５５ｍｇ　（３
０％）およびＲｆ値０．３３の異性体の７２６ｍｇ　（
２６％）が得られる０両者の異性体は同一の質量スペク
トルを示す、ＭＳ　：　７００　（Ｍ＋Ｈ）”出発物質
として使用した２−（ＲＳ）−（１−ナフチルメチル）
−３−モルホリノカルボニルプロピオン酸は１次のよう
にして調製した： 、１０ｇ（１２，６ミリモル）のモルホリノ、２．４２
ｇ（１２，６ミリモル）のＥＤＣおよび３．４３ｇ（２
５，２ミリモル）のＨＯＢＴを、５０ｍ１のジメチルホ
ルムアミド中の３．６３ｇ（１２，８ミリモル）の３−
エトキシカルボニル−４−（１−ナフチル）Ｓ酸［欧州
特許出願（ＥＰＡ）０．１８、１１０号］の溶液に添加
し、除去溶液を室温で１５時間攪拌し、次いで高真空下
に蒸発させる。残留物を酢酸エチル中に溶解し、有機相
を水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥しそして減圧
下に蒸発させる。残留物をシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにかけ、塩化メチレンおよびエタノールの９８：２
混合物で溶離すると、３．７８ｇ　（８４％）の２−（
ＲＳ）−（１−ナフチルメチル）−３−モルホリノカル
ボニルプロピオン酸エチルエステルが黄色地として得ら
れ、これは長時間放置後詰晶化しはじめる、ＭＳ　：　
３３５　（Ｍ＋Ｈ）” 、７ｇ（４，７８ミリモル）の上に命名したエチルエス
テルを６ｍｌのエタノール中に溶解し、そして、７．２
ｍｌ　（７，２ミリモル）ノｌＮの水酸化ナトリウム溶
液の添加後、５０℃において３時間攪拌する。冷却後、
７．５ｍ１（７゜５ミリモル）のＩＮ塩酸を深い黄色の
反応溶液に添加し、次いでこの混合物を減圧下に蒸発さ
せる。残留物を１００ｍ１の塩化メチレン中に溶解し、
そして有機相を２ｍｌの水で２回洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥しそして減圧下に蒸発させと、、４５ｇ　（９
２％）の２−　（Ｒ５）　−（１−ナフチルメチル）−
３−モルホリノカルボニルプロピオン［ＭＳ　：　３２
７　（Ｍ＋Ｈ）ゝ］酸が得られ、これをそれ以上精製し
ないで次の工程において直接使用する。 実施例２９ １０９ｍｇ　（０，３８ミリモル）の３−（Ｒｓ）−（
ｉ−ナフチルメチル）コハク酸ｌ−エチルエステルを、
６ｍｌのアセトニトリルおよび１ｍｌのジメチルホルム
アミド中に溶解し、そして、１３５ｍｇ（０，３５ミリ
モル）の（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｓ、４
Ｓ）　−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキ
シ−４−イソプロピル−５−へキセニル］イミダゾール
ー４−プロピオンアミド、３９ｍｇ（０，３８ミリモル
）のトリエチルアミンおよび１４４ｍｇ（０，３８ミリ
モル）のＨＢＴＵを添加した後、室温において６時間攪
拌する０次いで１反応溶液を高真空下に蒸発させ、残留
物を５０　ｍ　ｌの酢酸エチル中に溶解し、そして１０
　ｍ　ｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液で３回洗浄する。 有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発させ、
そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ
、０．１％の水酸化アンモニウムを含有する塩化メチレ
ンおよびメタノールで溶離すると、１０３ｍｇ（４５％
）の（ＲＳ）−β−［［（Ｓ）−１−［［（Ｉｓ　、２
３．４３）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒド
ロキシ−４−イソプロピル−５−ヘキセニル］カルバモ
イル］−２−イミダゾール−４−イルエチル］カルバモ
イル］　−１−ナフチル醋酸エチルエステルが黄色法治
として得られる。ＭＳ　：　５９４　（Ｍ−エタノール
−水）＋ 出発物質として使用した３−（ＲＳ）−（１−ナフチル
メチル）コハク＃ｌ−エチルエステルは、次のようにし
て調製した： ８２０ｍｇ　（３，４４ミリモル）の２−（１−ナフチ
ルメチエン）コハク酸無水物［欧州特許出願（ＥＰＡ）
０．１８、１１０号］を５ｍｌのエタノール中で４時間
還流加熱する０次いで、反応混合物を減圧下に蒸発させ
、残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液中に取り、そして
エーテルで抽出する。水性相をＩＮ塩酸で酸性にし、そ
してエーテルで抽出する。エーテル抽出液を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、そして減圧下に蒸発させると、７１０ｍ
ｇの３−　（Ｒ５）−（１−ナフチルメチル）コハク酸
ｌ−エチルエステルが残る。 ７１０ｍｇ（２，５ミリモル）の酢酸エチルを５ｍｌの
エタノール中に溶解し、そして１００ｍｇの炭素担持パ
ラジウムの存在下に１５時間水素化する０次いで、触媒
をろ過し、ろ液を減圧下に蒸発させ、そして残留物をシ
リカゲルのクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレンお
よびメタノールの９８：２混合物で溶離すると、１９０
ｍｇ（２７％）の３−　（Ｒ５）−（１−ナフチルメチ
ル）コハク酸ｌ−エチルエステルが得られる、ＭＳ　：
　２８６　（Ｍ）” 実施例３０ 実施例２７に記載する方法に類似する方法において、（
αＲ５，Ｓ）−α−ベンジル−１−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−γ−オキソー２−ピロリジン醋酸を（Ｓ）−α−
アミノ−Ｎ−［（１５，２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘ
キシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−
５−へキセニル］イミダゾールー４−プロピオンアミド
と縮合し、次いでエピマーをシクロヘキシルによす分割
すると、ｔ−ブチル（Ｓ）−２−［［（Ｓ）−α−［［
（Ｓ）−１−［［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロ
ヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル
−５−ヘキセニル１カルバモイル］−２−イミダゾール
−４−イルエチル］カルバモイル］フェネチル］アセチ
ル］−１−ピロリジンカルボキシレート（極性に劣る異
性体）およびｔ−ブチル（Ｓ）　−２−［［（Ｒ）−α
−［［（Ｓ）−１−［［（ｉｓ、２Ｓ、４５）−１−（
シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプ
ロピル−５−へキセニル］−２−イミダゾール−４−イ
ルエチル］カルバモイル］カルバモイル］フェネチル］
アセチル］−１−ピロリジンカルボキシレートが得られ
た。ＭＳニア３４（Ｍ＋Ｈ）　十 出発物質として使用した（αＲ５，Ｓ）−α−ベンジル
−１−ｔ−ブトキシカルボニル−γ−オキソー２−ピロ
リジン醋酸は、Ｎ−ｔ−ブトキシ力ルポニループロリル
ープロモメタン［欧州特許出願（ＥＰＡ）０．０２９．
１６３号］およびベンジルジエチルエステルを、２−　
（Ｒ５）−ベンジル−４−（４−クロロフェニル）−４
−オキソ−醋酸の調製（実施例２７）におけるようにし
て得た、ＭＳ　：　３６２　（Ｍ＋Ｈ）”実施例３１ 実施例２に記載する方法に類似する方法において、ｔ−
ブチル（Ｓ）　−２−［［（Ｓ）−α−［［（Ｓ）−１
−［［（Ｉｓ、２５，４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメ
チル）−２−ヒドロキシ−４−インプロピル−５−へキ
セニル］カルバモイル］−２−イミダゾール−４−イル
エチルＪカルバモイル］フェネチル］アセチル］−１−
ピロリジンカルボキシレートおよびｔ−ブチル（Ｓ）−
２−［［（Ｒ）−α−［［（Ｓ）−１−［［（ＩＳ、２
Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒド
ロキシ−４−インプロピル−５−へキセニル〕カルバモ
イル］−２−イミダゾール−４−イルエチル］カルバモ
イル】フェネチル］アセチル］−１−ピロリジンカルボ
キシレートを触媒的に水素化することによって、ｔ−ブ
チル（Ｓ）−２−［［（Ｓ）−α−［［（Ｓ）−１−［
［（ＩＳ、２５，４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル
）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピルヘキシル］カル
バモイル］−２−イミダゾール−４−イルエチル］カル
バモイル］フェネチル］アセチル］−１−ピロリジンカ
ルボキシレートおよびｔ−ブチル（Ｓ）−２−［［（Ｒ
）−α−［［（Ｓ）−１−［［（１５，２Ｓ、４Ｓ）−
１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−
イソプロピルヘキシル］カルバモイルＪ−２−イミダゾ
ール−４−イルエチル］カルバモイル】フェネチル］ア
セチル］−１−ピロリジンカルボキシレートを得た、Ｍ
Ｓ　：　７３６　（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例３２ 実施例１に記載する方法に類似する方法において、（Ｓ
）−α−アミノ−Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｓ。 ４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキ
シ−４−インプロピルヘキシル］イミダゾール−４−プ
ロピオンアミドを（αＲ３，２Ｓ）−α−ベンジル−ｔ
−ｔ−ブトキシカルボニル−γ−オキソー２−ピロリジ
ン醋酸と縮合させることによって、ｌ−［１−［（Ｒ３
）−３−［［（Ｓ）−１−［［（Ｉｓ、２５．４３）−
１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−
イソプロピル−５−へキセニル］カルバモイル］−２−
イミダゾール−４−イルエチル］カルバモイル］−４−
フェニルブチリル）−Ｄ−プロリル］−Ｌ−プロリンベ
ンジルエステルを２つのエピマーの混合物として製造し
た、ＭＳ：８６７（Ｍ＋Ｈ）” 出発物質として使用した酸は５次のようにして調製した
： ２−ベンジル−３−メトキシカルボニルプロピオン酸ｔ
−ブチルエステル、ＭＳ　：　２２２　（Ｍ＋Ｈ）＋、
を、Ｕ、ウィド−／　−（Ｗｉ　ｄｍｅ　ｒ）［５ｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ　　１９８３．１３５ページ］に記載する
手順に従い、２−ベンジル−３−メトキシカルボニルプ
ロピオン酸［Ｌ、Ｄ、ＢＶｅｒｓおよびＲ，Ｗｏｌｆｅ
ｎｄｅｎ）、Ｊ、Ｂｆｏｌ、ｃｈｅｍ、、２４７，６０
６（１９７２）］から出発して調製した。 ４１５ｍｇの上のｔ−ブチルエステルを３ｍｌのｔ−ブ
チルアルコール中に溶解し、そして１゜５ｍのＩＮの水
酸化ナトリウム溶液の存在下に室温において３時間攪拌
する０次いで、反応溶液を減圧下に蒸発させ、そして残
留物を水中に溶解し、そしてエーテルで洗浄する０次い
で、水性相を、５ｍｌのＩＮ塩酸で中和し、そして塩化
メチレンで抽出する。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下に蒸発させ、これにより２−ベンジル−３
−カルボキシプロピオン酸ｔ−ブチルエステルが無色に
油として得られる、ＭＳ：２０ｇ　（Ｍ＋Ｈ）” ３７０ｍｇ（１，４ミリモル）の上に命名した半エステ
ル、４０９ｍｇ　（１，２ミリモル）のＨ−Ｄ−Ｐｒｏ
−Ｐｒｏ−ＯＢｚおよび２７０ｍｇ（２モル当量）を８
　ｍ　ｌのジメチルホルムアミド中に溶解する。５Ｓ０
ｍｇ　（１，４ミリモル）のＨＢＴＵをこの溶液に添加
し１反応混合物を室温で１５時間攪拌し、次いで高真空
下に蒸発させる。残留物を酢酸エチル中に溶解し、そし
て飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥し、そして減圧下に蒸発させる。残留
物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、塩化メチ
レンおよびメタノールの９８＝２混合物で溶離すると、
（αＲ３，２Ｒ）−α−ベンジル２−　［［（Ｓ）−２
−［（ベンジルオキシ）カルボニル】−１−ピロリジニ
ル１カルボニルＫ］−γ−オキソー１−ピロリジン醋酸
ｔ−ブチルエステルが無色泡として得られる、ＭＳ：５
４９　（Ｍ＋Ｈ）” ５０５ｍｇ（０，９ミリモル）の上のｔ−ブチルエステ
ルを、１０ｍ１の２Ｎ塩酸／酢酸中で３時間室温におい
て攪拌するｉその後、反応混合物を減圧下に蒸発させと
、（αＲ３，２Ｒ）−α−ベンジル２−［［（Ｓ）−２
−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−１−ピロリジニ
ル１カルボニルＫ］−γ−オキソー１−ピロリジン醋酸
が無色泡として得られる、ＭＳ　：　４９３　ＣＭ＋Ｈ
）”出発物質として使用した（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−
［（Ｉｓ、２５．４３）−１−（シクロヘキシルメチル
）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピルヘキシル］イミ
ダゾール−４−プロピオンアミドは、次のようにして調
製した： ５０ｍｇの（Ｓ）−ａ−アミノ−Ｎ−［（ＩＳ、２５，
４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキ
シ−４−インプロピル−５−へキセニル］イミダゾール
ー４−プロピオンアミドを３ｍｌのメタノール中に溶解
し、そして７ｍｇの炭素担持パラジウムの存在下に常圧
において３時間室温で水素化する０次いで、触媒をろ過
し、そしてメタノールですすぐ０次いで、アルコール溶
液を減圧下に蒸発させると、（Ｓ）−α−７ミノーＮ−
［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル
）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピルヘキシル］イミ
ダゾールー４−プロピオンアミドが無色の泡として得ら
れる、ＭＳ：　３９３　（Ｍ＋Ｈ）” 実施例３３ 実施例１に記載する方法に類似する方法におい、て１次
の化合物を製造した： （Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｓ、４５）−１
−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イ
ンプロピル−５−へキセニル］イミダゾールー４−プロ
ピオンアミドおよび（αＲ５，２Ｒ）−α−ベンジル−
２−［〔（Ｓ）−２−［（ベンジルオキシラカルボニル
］−１−ピロリジニル１カルボニルＪ−γ−オキソー１
−ピロリニン醋酸から、１−　［１−［（Ｒ３）−３−
［［（Ｓ）−１−［［（Ｓ）−１−［［（Ｉｓ、２Ｓ、
４５）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキ
シ−４−インプロピル−５−へキセニル］カルバモイル
】−２−イミダゾール−４−イルエチル］カルバモイル
］−４−フェニルブチリル］−Ｄ−プロリル１−Ｌ−プ
ロリンベンジルエステルがｌ＝ｌエピマーＮ合物トして
得られる、ＭＳ　：　８６５　（Ｍ＋Ｈ）”（Ｓ）−α
−アミノ−Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｓ、４５）−１−（シクロ
ヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル
−５−へキセニル］イミダゾールー４−プロピオンアミ
ドおよびＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−
［（Ｒ５）−３−カルボキシ−４−フェニルブチリルア
ミド］エチルＪグリシンｔ−ブチルエステルから、２つ
のエピマー化合物、ｔ−ブトキシカルボニル［２−［（
Ｒおよび５）−３−［［（ｓ）−［［（ｉｓ、２Ｓ、４
５）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ
−４−イソプロピル−５−へキセニル】−２−イミダゾ
ール−４−イルエチル］カルバモイル］−４−フェニル
ブチリルアミド］エチル］グリシンｔ−ブチルエステル
が得られる。ＭＳ二８３７　（Ｍ＋Ｈ）”（Ｓ）−α−
７ミノーＮ−［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）　−１−（シクロ
ヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル
−５−へ奉セニル１イミダゾールー４−プロピオンアミ
ドおよび（Ｒ）−α−［［［２−ヒドロキシ−１−（シ
クロヘキシルメチル）−１−メチル］カルバモイル］メ
メチル上ヒドロ皮酸から、（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−
［［（１５，２５，４５）−１−（シクロヘキシルメチ
ル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−へキセ
ニル］−α−［（Ｒ）−α−［［［２−ヒドロキシ−１
−（シクロヘキシルメチル）−１−メチル】カルバモイ
ル］メチル］ヒドロシンナムアミド］イミダゾール−４
−プロピオンアミドが得られる、ＭＳ：６６８　（Ｍ＋
Ｈ）” （Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イ
ソプロピル−５−へキセニル］イミダゾールー４−プロ
ピオンアミドおよび５−　［（Ｒ９）−３−カルボキシ
−４−フェニルブチルアミド］バレリン酸ｔ−ブチルエ
ステルから、ｔ−ブチル５−　［［（Ｓ）−１−［［（
Ｓ）−１−［［（Ｉｓ、２Ｓ、４３）−１−（シクロヘ
キシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−
５−へキセニル］カルバモイル］　−２−イミダゾール
−４−イルエチル］カルバモイル１−４−フェニルブチ
ルアミド］バレレートが得られる、ＭＳ　：　７３６　
（Ｍ＋Ｈ）”（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｓ
　、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２＝ヒド
ロキシ−４−インプロピル−５−へキセニル］イミダゾ
ールー４−プロピオンアミドおよび３−カルボキシ−４
−フェニルブチリル−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステル
から、１−　［（Ｒ５）−３−［［（Ｓ）−１−［［（
Ｓ）−１−［［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘ
キシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−インプロピル−
５−へキセニル］カルバモイル］−２−イミダゾール−
４−イルエチル］カルバモイル］−４−フェニルブチリ
ル］−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルが得られる１Ｍ
Ｓ　＝　７３４　（Ｍ＋Ｈ）　４″（Ｓ）−α−アミノ
−Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシル
メチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−へ
キセニル］イミダゾールー４−プロピオンアミドおよび
（Ｒ３）−２−ベンジルマロン酸モノメチルエステル［
Ｆ：Ｔｅｘ１ｅｒ　　ｅｔ　　ａｌ、、Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ、１９７４，３１８５］から、メチル（ＲＳ）
−α−［［（Ｓ）−１−［［（Ｓ）−１−［［（Ｉｓ、
２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒ
ドロキシ−４−イソプロピル−５−ヘキセニル］カルバ
モイル］＝２−イミダゾール−４−イルエチル］カルバ
モイル］ヒドロシンナメートが２つのエピマーのｌ＝１
混合物として、ＭＳ　：　５８０　（Ｍ＋Ｈ）”（Ｓ）
−α−アミノ−Ｎ−［（ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シ
クロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロ
ピル−５−ヘキセニル］イミダゾールー４−プロピオン
アミドおよび３−　（ＲＳ）−エトキシカルボニル−４
−（１−ナフチル）醋酸［欧州特許出願（ＥＰＡ）０．
１８、１１０号］から、エチル（ＲＳ）−α−［［［（
Ｓ）−１−［［（Ｓ）−１−［［（Ｉｓ。 ２Ｓ　、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−
ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−ヘキセニル］カル
バモイル］−２−イミダゾール−４−イルエチル］カル
バモイル］メチル］−１−ナフタレンプロピオネートが
２つのエピマーの１＝１混合物として、ＭＳ　：　６５
９　（Ｍ＋Ｈ）”（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（ｉｓ、
２Ｓ、４３）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒ
ドロキシ−４−インプロピル−５−ヘキセニル］イミダ
ゾールー４−プロピオンアミドおよび（Ｒ３）−［（４
−ベンジル−４−ピペリジニル）カルバモイル］］イミ
ダゾール−４−プロピオン酸から、（ＲＳ）−α−（ｌ
−ベンジル−４−ピペリジニル）　−Ｎ−［（Ｓ）　−
１−［［（Ｓ）　−１−［［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４＝イ
ソプロピル−５−へキセニル］カルバモイル］−２−イ
ミダゾール−４−イルエチル］イミダゾールー４−プロ
ピオンアミドが２つのエピマーのｌ：ｌ混合物として、
ＭＳ　：　７２９　（Ｍ＋Ｈ）＋ （Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イ
ソプロピル−５−へキセニル］イミダゾールー４−プロ
ピオンアミドおよび２−　（Ｒ５）−ベンジル−３−モ
ルホリンカルボニルプロピオン酸から出発し、次いで２
種類のエピマーをシクロヘキシルで分割すると、極性に
劣る（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−［［ＣＩｓ、２Ｓ　、
４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキ
シ−４−イソプロピル−５−へキセニル］−α−〔（Ｓ
）−α−［（モルホリフカルボニル）メチル］ヒドロシ
ンナムアミド］イミダゾール−４−プロピオンアミド、
ＭＳ：６５０（Ｍ＋Ｈ）”、および極性が高い（Ｓ）−
Ｎ−［（Ｓ）　−１−［［（Ｉｓ、２３．４３）−１−
（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソ
プロピル−５−へキセニルＪ−α−［（Ｒ）−α−［（
モルホリノカルボニル）メチル］ヒドロシンナムアミド
］イミダゾール−４−プロピオンアミド、ＭＳ　：　６
５０　（Ｍ＋Ｈ）”出発物質として使用した酸は１次の
ようにして調製した： Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）　−Ｎ−３−カルボキ
シ−４−フェニルブチリルアミドエチル］グリシンｔ−
ブチルエステル ０．８４ｇ（２，４ミリモル）のＮ−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−Ｎ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノエチル）グリシン［米国特許第４．１４５，３３７号
１を、５　ｍ　１　ｃ７）　）ルエン中に懸濁させ、そ
して８０℃に加熱する。この方法において得られた透明
な溶液に、、９８ｇのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジ
−ｔ−ブチルアセタールを２０分以内に添加する。添加
の完結後、反応混谷物を８０℃で３０分間攪拌し１次い
で冷却し、順次に水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下に蒸発させると１、−（ｔ−ブ
トキシカルボニル）−Ｎ−（２−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノエチル）グリシンｔ−ブチルエステルが無色
の油として得られる、ＭＳ：４０９　（Ｍ＋Ｈ）” ０．７８ｇ（１，９ミリモル）のＮ−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−Ｎ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノエチル）グリシンｔ−ブチルエステルを２０ｍ１のメ
タノール中に溶解し、そして０．１ｇの炭素相持パラジ
ウムの存在下にｐＨ４，５において水素化する。ｐＨ値
はメタノール／塩酸におって一定に維持する。水素の吸
収が完結した後、ろ液を蒸発させ、残留物を塩化メチレ
ン中に溶解し、そして飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄す
る。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下に
蒸発させると、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−
（２−７ミノエチル）グリシンｔ−ブチルエステルが油
の形態で得られる、ＮＭＲ（２５０ＭＨ２，ＴＭＳ、Ｃ
ＤＣＩｓ　）：δ、４４．、４７　（２Ｘｓ、１８Ｈ）
２．８３（ｓ、２Ｈ）３．３８　（ｓ、２Ｈ）、３．７
９゜３．８７　（２Ｘ５，２８）。 ３−エトキシカルボニル−４−フェニル醋酸をＮ−（ｔ
−ブトキシカルボニル）−２−（２−７ミノエチル）グ
リシンｔ−ブチルエステルと縮合させると、Ｎ−（ｔ−
ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［（Ｒ５）　−３−
（エトキシカルボニル）−４−７エニルブチルアミドＪ
エチルＪグリシンｔ−ブチル［ＭＳ　：　４９２　（Ｍ
）”］が得られ。 次いでこれをＩＮの水酸化ナトリウム溶液でエタノール
中において５０℃で加水分解すると、所望の酸、Ｎ−（
ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［（Ｒ５ｔ）　
−３−（カルボキシ−４−フェニルブチルアミド］エチ
ル】グリシンｔ−ブチルが得られる、ＭＳ　：　４０８
　（Ｍ−Ｃ４Ｈ，）”（Ｒ）−α−〔［［２−ヒドロキ
シ−１−（シクロヘキシルメチル）−１−メチル］カル
バモイルＪメチルＪヒドロ桂皮酸 ３−エトキシカルボニル−４−フェニル醋酸［Ｗ、Ｇ、
Ｋｏｆｒｏｎおよびり、Ｇ、Ｗｉｄｅｍａｎ　、Ｊ　、
Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、３７，５５５（１９７２）］およ
び］２−アミノー２−メチルー１３−プロパンジオール
を、室温においてＥＤＣおよびＨＯＢＴの存在下にジメ
チルホルムアミド中で縮合させ、これにより（Ｒ３）−
α−［［［２−ヒドロキシ−１−（シクロヘキシルメチ
ル）−１−メチル】カルバモイル］メチル］ヒドロ桂皮
酸エチルエステルが得られる、ＭＳ　：　３２４　（Ｍ
＋Ｈ）” ５０　ｍ　ｇのα−キモトリプシンを、１５　ｍ　ｌの
水中の０．５４ｇ（１，ロアミリモル）の（Ｒ３）−α
−［［［２−ヒドロキシ−１−（シクロヘキシルメチル
）−１−メチル］カルバモイル］メチル］ヒドロ桂皮酸
エチルエステルの懸濁液に添加し、こここでｐＨ値を０
．１Ｎの水酸化ナトリウム溶液の添加により７−１に保
持する（温度２５℃）、１８時間後、９ｍｌの０．ＩＮ
の水酸化ナトリウム溶液が消費され、そして反応混合物
をエーテルで抽出する。水性相をＩＮ塩酸でｐＨ４に調
節し、次いで減圧下に蒸発させる。残留物を酢酸エチル
中で消化する。有機相を減圧下に蒸発させ、そして残留
物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、塩化メチ
レンおよびメタノールの９＝１混合物で溶離し、これに
より（Ｒ）−α−［［［２−ヒドロキシ−１−（シクロ
ヘキシルメチル）−１−メチル】カルバモイル］メチル
］ヒドロ桂皮酸が無色の泡として得られる。ＭＳ：２６
４　（Ｍ−ＣＨ，ＯＨ）” ５−　（Ｒ３）　−３−カルボキシ−４−７工ニルブチ
ルアミド］バレリンｍｔ−ブチルエステル３−エトキシ
カルボニル−４−フェニル醋酸および５−アミノバレリ
ン酸ｔ−ブチルエステル［Ｊ、Ｈ，Ｃ，Ｎａｙｌｅｒ　
　ｅｔ　　ａ　　ＩＪ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、２０．１
４４５　（１９７７）］をジメチルホルムアミド中にお
いてＥＤＣおよびＨＯＢＴの存在下に縮合させて、５−
（Ｒ５）−３−（エトキシカルボニル）−４−フェニル
ブチルアミド］バレリン酸ｔ−ブチルエステルを得る、
ＭＳ　：　３９２　（Ｍ＋Ｈ）＋、このエステルをエタ
ノール中において５０”ＯでＩＮの水酸化ナトリウム溶
液でけん化すると、５−（Ｒ５）−３−カルボキシ−４
−７エニルプチルアミド］バレリン酸ｔ−ブチルエステ
ルが得られる、ＭＳ　：　３０７　（Ｍ＋Ｃａ　Ｈｓ　
）　”３−カルボキシ−４−７エニルブチリルーＬ−プ
ロリンｔ−ブチルエステル ３−エトキシカルボニル−４−フェニル酪酸およびＬ−
プロリンｔ−ブチルエステルを縮合させて、３−エトキ
シカルボニル−４−フェニルブチリル−Ｌ−プロリンｔ
−ブチルエステル［ＭＳ：３８９（Ｍ）”］を製造し、
次いでこれを以後における２−（Ｒ３）−ベンジル−３
−モルホリノプロピオン酸の調製におけるようにしてけ
ん化することによって、３−カルボキシ−４−フェニル
ブチリル−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルを合成する
。 （Ｒ３）−［（４−ベンジル−４−ピペリジニル）カル
バモイルコイミダゾール−４−プロピオン酸 ２ｇ（１００ミリモル）の（ＲＳ）−（イミダゾール−
４−イルメチルコマロン酸モノメチルエステル（マロン
酸モノメチルエステルから一般手順に従いクロロメチル
イミダゾールでアルキル化し、次いでけん化することに
よって調製する）および、９１ｇ（１０ミリモル）の４
−アミノ−ベンジルピペリジンを、１００ｍ１のジメチ
ルホルムアミド中で、９１ｇ（１０ミリモル）のＥＤＣ
とともに室温において７２時間攪拌する０次いで、この
反応溶液を減圧下に蒸発させ、残留物を１００ｍ１の塩
化メチレン中に溶解し、そして３０　ｍ　ｌの水で洗浄
する０次いで、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そし
て蒸発乾固する。残留物をエーテルで消化し、次いでろ
過すと、（Ｒ５）　−［（４−′ベンジルー４−ピペリ
ジニル）カルバモイルコイミダゾール−４−プロピオン
酸メチルエステルが無色の粉末として得られる、ＭＳ：
　３７０　（Ｍ＋Ｈ）” ３７１ｍｇ（１ミリモル）の上のメチルエステルをメタ
ノールおよび水の１：ｌ混合物中に溶解し、そしてメタ
ノール中でＩＮ水酸化カリウムとともに室温において室
温で２４時間攪拌する０次いで、反応溶液を減圧下に蒸
発させ、残留物を水中に溶解し、そしてエーテルで洗浄
する０次いで、水性相を１モル当量の塩酸で酸性にし、
減圧下に蒸発させると、（Ｒ３）　−［（４−ベンジル
−４−ピペリジニル）カルバモイル］イミダゾ−ルー４
−プロピオン酸が無色の油として得られる、ＭＳ　：　
３１２　（Ｍ−ＣＯ２）　”２−　（Ｒ３）−ベンジル
−３−モルホリノカルボニルプロピオン酸 、０ｇ（４，２ミリモル）の３−エトキシカルボニルに
−４−フェニル醋酸を２５ｍ１のジメチルホルムアミド
中に溶解し、０．３７ｇ（４゜２ミリモル）のモルホリ
ン、０．８１ｇ（４，２ミリモル）のＥＤＣおよび、３
（８，４ミリモル）のＨＯＢＴで処理し、室温において
４８時間攪拌する０次いで１反応溶液を高真空下に蒸発
させ、残留物を酢酸エチル中に溶解し、そして順次に水
、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄する０次いで、有機相を硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下に蒸発させ、そして残留物をシリカゲルの
クロマトグラフィーにかけ、塩化メチレンおよびエタノ
ールの９５：５混合物で溶離すると、２−　（Ｒ３）−
ベンジル−３−モルホリノカルボニルプロピオン酸エチ
ルにエステルが無色の油として得られる、ＭＳ：３０５
（Ｍ）＋ ０．４２ｇ（１，４ミリモル）の上のエステルを２　ｍ
　ｌのエタノール中に溶解し、そして２．１ｍ１（１，
５モル当量）のＩＮの水酸化ナトリウム溶液で処理する
０次いで１反応溶液を５０℃で４時間攪拌し、残留物を
水中に溶解し、そしてエーテルで洗浄する。水性相を２
．３ｍｌのＩＮ塩酸で酸性にし、そして塩化メチレンで
抽出する。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、そし
て減圧下に蒸発させると、２−　（Ｒ３）−ベンジル−
３−モルホリノカルボニルプロピオン酸が無色の油とし
て得られる、ＭＳ　：　２７７　（Ｍ）＋これをそれ以
上精製しないで次の工程において直接使用する。 実施例３４ １００ｍｇ（０，１３ミリモル）の１−ブトキシカルボ
ニル［２−［（Ｒ３）−３−［［（Ｓ）−１−［［（Ｉ
ｓ、２５．４３）−１−（シクロヘキシルメチル）−２
−ヒドロキシ−４−インプロピル−５−ヘキセニル］カ
ルバモイル］　−２−イミダゾール−４−イルエチル］
カルバモイル］−４−フェニルブチルアミド］エチル】
グリシンｔ−ブチルエステルを、２ｍｌの酢酸中に溶解
し、そして室温において３時間４ｍｌのＩＮ塩酸／酢酸
とともに攪拌する０次いで、反応混合物を減圧下に蒸発
させ、残留物をエーテルで消化し。 そしてろ過すると、［２−［（Ｒ５）−３−［［（Ｓ）
−１−［［（１５，２５，４５）−１・−（シクロヘキ
シルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５
−ヘキセニル］カルバモイル］−２−イミダゾール−４
−イルエチル】カルバモイル］−４−フェニルブチルア
ミド］エチル］グリシンニ塩酸塩が粉末として得られる
、ＭＳ　：　６８１　（Ｍ＋Ｈ）　” 実施例３５ ５４　ｍ　ｇのｔ−ブチル５−［（Ｒ３）−３−［［（
Ｓ）　−１−［［（Ｓ）−１−［［（Ｉｓ。 ２５．４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒ
ドロキシ−４−イソプロピル−５−ヘキセニル］カルバ
モイル］−２−イミダゾール−４−イルエチル］カルバ
モイル］−４−フェニルブチルアミド】バレレートを１
ｍｌの酢酸中に溶解し、そして室温において２ｍｌの塩
酸／酢酸（１，５Ｎ）で処理し、そして室温において２
゜５時間攪拌する０１次いで１反応混合物を減圧下に蒸
発させ、残留物をエーテルで消化し、そしてろ過すると
、５−　［（Ｒ３）−３−［［（Ｓ）−１−［［（Ｓ）
−１−［［（Ｉｓ、２３，４Ｓ）−１−（シクロヘキシ
ルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−
へキセニル］カルバモイル］−２−イミダゾール−４−
イルエチル］カルバモイル］−４−フェニルブチルアミ
ド】バレリン酸が無色の粉末として得られる。ＭＳ：６
８０　（Ｍ＋Ｈ）” 実施例３６ 実施例２７に記載する方法に類似する方法において、次
の化合物を製造した： （Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｓ、４３）−１
−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イ
ソプロピル−５−ヘキセニル］イミダゾールー４−プロ
ピオンアミドおよび（Ｒ５）−２−ベンジル−６，６−
シメチルー４−オキソヘプタン酸から、（Ｓ）−Ｎ−［
（Ｓ）−１−［（Ｉｓ　、２５．４Ｓ）−１−（シクロ
ヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル
−５−へキセニル】−α−［（Ｒ３）−α−（４，４−
ジメチル−２−オキソペンチル）ヒドロシンナムアミド
Ｊイミダゾール−４−４−プロピオンアミドが得られる
、ＭＳ　：　６３５　（Ｍ＋Ｈ）＋ （Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イ
ソプロピル−５−へキセニル］イミダゾールー４−プロ
ピオンアミドおよび（ＲＳ）−α−ベンジル−γ−オキ
ンーシクロヘキサン醋酸から出発し、そして２種類のエ
ピマー、極性に劣る（Ｓ）−α−［（Ｓ）−α−［（シ
クロヘキシルカルボニル）メチル］ヒドロシンナムアミ
ド］　−Ｎ−［（Ｓ）−１−［［（ＩＳ、２Ｓ、４Ｓ）
−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４
−イソプロピル−５−へキセニル］カルバモイル］−２
−イミダゾール−４−プロピオンアミド［ＭＳ　：　６
４７　（Ｍ＋Ｈ）＋］および極性が高い（Ｓ）−α−［
（Ｒ）−α−［（シクロヘキシルカルボニル）メチル］
ヒドロシンナムアミド］　−Ｎ−［（Ｓ）−１−［［（
１５，２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−
２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−へキセニル］
カルバモイルＪ−２−イミダゾール−４−プロピオンア
ミド［ＭＳ：６４７（Ｍ＋Ｈ）ゝ１が分割される、 （Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（ｉｓ、２Ｓ、４３）−１
−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イ
ソプロピル−５−へキナニル１イミダゾールー４−プロ
ピオンアミドおよび（Ｒ５）−α−ベンジル−γ−オキ
ソーシクロペンタン酪酸から出発し、（Ｓ）　−Ｎ−［
（Ｉ　Ｓ　。 ２５．４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒ
ドロキシ−４−イソプロピル−５−ヘキセニル】−α−
［（Ｒ３）−α−［（シクロペンチルカルボニル）メチ
ル］ヒドロシンナムアミド］イミダゾール−４−プロピ
オンアミドが得られる、ＭＳ　：　６３３　（Ｍ＋Ｈ）
” （Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イ
ソプロピル−５−へキセニル］イミダゾールー４−プロ
ピオンアミドおよび（Ｒ３）−２−ベンジル−５，５−
ジメチル−４−オキソヘキサン酸から、（Ｓ）−α−２
−ベンジル−５，５−ジメチル−４−オキソヘキサンア
ミ　ド］　　−Ｎ−［（Ｓ）　　−１−［［（Ｉｓ、２
３゜４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒド
ロキシ−４−イソプロピル−５−ヘキセニルコイミダゾ
ール−４−プロピオンアミドが得られる、ＭＳ　：　８
２１　（Ｍ＋Ｈ）中 （Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｓ、４５）−１
−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イ
ソプロピル−５−へキセニル］イミダゾールー４−プロ
ピオンアミドおよび（Ｒ）−２−ベンジル−５，５−オ
キソヘキサン酸から、（Ｓ）−α−［（Ｒ）−２−ベン
ジル−５，５−ジメチル−４−オキソヘキサンアミド］
−Ｎ−［（Ｓ）−１−［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（
シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプ
ロピル−５−ヘキセニルコイミダゾール−４−プロピオ
ンアミドが得られる。ＭＳ：　６２　ｔ　（Ｍ＋）Ｉ）
　” （Ｓ）−〇−アミノーＮ−［（Ｉｓ、２Ｓ　、４５）−
１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−
イソプロピル−５−ヘキセニルコイミダゾール−４−プ
ロピオンアミドおよび（αＲ３，２Ｓ）−α−ベンジル
−１−（ベンジルオキシカルボニル）−γ−オキソー２
−ピリジン醋酸から、（Ｓ）−［［（Ｒ３）−α−［［
（Ｓ）−１−［［（Ｓ）−ｔ−［［（Ｉｓ。 ２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒ
ドロキシ−４−インプロピル−５−ヘキセニル］カルバ
モイル］−２−イミダゾール−４−イルエチルＪカルバ
モイル］フエネチル］アセチル１−１−ピリジンカルボ
キジルートが得られる、ＭＳ　：　７６ｇ　（Ｍ＋Ｈ）
” 出発物質として使用した酸は１次のように、２−（Ｒ３
）−ベンジル−４−（４−クロロフェニル）−４−オキ
ソＮ１＃の反応生成物（実施例２７参照）と同様にして
調製した： １−クロロ−４，４−ジメチル−２−ペンタン（これは
３．３−ジメチルブチリルクロライドから、それ自体既
知の方法により、ジアゾメタンおよび塩化水素を反応さ
せて調製した）およびベンジルマロン酸ジエチルエステ
ルから、（Ｒ５）−２−ベンジル−６，６−シメチルー
４−オキソヘプタン酸が得られる、 ブロモアセチルシクロヘキサン［Ｍ、Ｇａｕｄｒｙおよ
びＡ、Ｍａｒｑｕｅｔ　、Ｔｅｔ　ｒａｈｅｄｒｏｎ、
１９７０．５６１１３およびベンジルマロン酸ジエチル
エステルから、（Ｒ５）−α−ベンジル−γ−オキソー
シクロヘキサン醋酸が得られる、 Ｎ−ペンジルオキシ力ルポニループロリループロモメタ
ン［これはＮ−ｔ−ブトキシ力ルボニループロリループ
ロモメタンの調製（欧州特許出願（ＥＰＡ）０．８２９
．１６３号）におけるようにして調製した］およびベン
ジルマロン酸ジエチルエステルから、（αＲ３，Ｓ）−
α＝ベンジルー１−（ベンジルオキシカルボニル）−γ
−オキソー２−ピロリジン醋酸が得られる。 （Ｒ５）−２−ベンジル−５，５−ジメチル−４−オキ
ソヘキサン酸および対掌体（Ｒ）−２−ベンジル−５，
５−ジメチル−４−オキソヘキサン酸（これらは出発物
質として同様に使用する）は、欧州特許出願公告０．１
８４．５５０号から知られている。 実施例３７ 実施例２に記載する方法に類似する方法において、次の
化合物を製造した： （Ｓ）−Ｎ−［（ｉｓ　、２５．４３）−１−（シクロ
ヘキシルメチル）−４−エチル−２−ヒドロキシ−５−
メチルヘキシル］−α−［（Ｒ）−α−［（モルホリノ
カルボニル）メチルＪヒドロシンナムアミド］イミダゾ
ール−４−プロピオンアミド、ＭＳ　：　６５２　（Ｍ
＋Ｈ）＋（Ｓ）−α−［（Ｒ）−α−（３，３−ジメチ
ルに−２−オキソブチル）−２−ヒドロキシ−４−イソ
プロピルヘキシルコイミダゾール−４−プロピオンアミ
ド、ＭＳ　：　８２３　（Ｍ＋Ｈ）＋ （Ｓ）−Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘ
キシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピルヘ
キシル】−α−［［［［（Ｒ）−α−２−ヒドロキシ−
１−（ヒドロキシメチル）−１−メチルエチル］カルバ
モイル］］メチル］ヒドロシンナムアミド】イミダゾー
ル−４−プロピオンアミド、ＭＳ　：　６２０　（Ｍ＋
Ｈ）＋ Ｎ−［（Ｓ）−１−［［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（
シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−インプ
ロピルヘキシル ル］−２−イミダゾール−４−イルエチル］−γ−オキ
ソ−α−（１−ナフチルメチル）−４−モルホリンブチ
ルアミド、ＭＳ　：　７０２　（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例３８ ２ｍｇのアセトニトリル中の９０ｍｇ　（０　、　２３
ミリモル）の（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−（（ＩＳ，２３
．４３）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロ
キシ−４−イソプロピル−５−へキナニル１イミダゾー
ルー４ープロピオンアミドおよび０．０４７ｍｌのヒュ
ーニヒ塩基を，室温において、５ｍｇのアセトニトリル
中の６０。 ７ｍｇの（Ｓ）−α−（　（３　、　３−ジメチルブチ
リル）オキシ］ヒドロ桂皮酸および１０１ｍｇのＢＯＰ
で滴々処理する．この混合物を室温において４時間攪拌
し、次いで２Ｎの重炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ入れ、
そして塩化メチレンで抽出する。有機相を塩化アンモニ
ウム溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥する。 溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルのクロマト
グラフィーにかけ、塩化メチレンおよびメタノールの２
０＝１混合物で溶離すると、５０ｍｇ　（３４％）の（
Ｓ）−α−［［（Ｓ）−１−［［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）
−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４
−イソプロピル−５−へキセニル］カルバモイル］−２
−イミダゾール−４−イルエチル】カルバモイル】フェ
ネチル１３．３−ジメチルブチレートがが黄色味油とし
て得られる。ＭＳ　：　６３７　（Ｍ＋Ｈ）” 出発物質として使用した（Ｓ）−α−［（３゜３−ジメ
チルブチリル）オキシ］ヒドロ桂皮酸は、次のようにし
て調製した： １００ｍ１の塩化メチＬ／７中の２．１ｇ（８゜２ミリ
モル）の（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピ
オン酸ベンジルエステル［Ｉｓｙ、Ａｃａｄ、Ｎａｖｋ
　　ＳＳＲ，Ｓｅｒ、Ｋｈｉｎ、１９６６　（３）、５
１９］および、２４℃夏のトリエチルアミンを、室温に
おいて２時間以内に、、２６ｍ１のｔ−ブチルアセチル
クロライドで滴々処理する０次いで、この反応混合物を
４０℃で６時間攪拌する。この混合物を水中に注ぎ入れ
、そして塩化メチレンで抽出する。硫酸ナトリウムで乾
燥した後、溶媒を減圧下に除去し、そして粗生成物をシ
リカゲルのフラッシュシクロヘキシルにより精製し、エ
ーテルおよび石油エーテルの３＝３混合物で溶離すると
、、４ｇ（４８％）の（Ｓ）−α−［（３、３−ジメチ
ルブチリル）オキシ］ヒドロ桂皮酸ベンジルエステルが
得られる。ＭＳ　：　２３ｇ　［Ｍ−（ＣＨ３）　３Ｃ
ＣＨ３Ｃ００ＨＩ　” 、４ｇ（３，９５ミリモル）の上で得られたベンジルエ
ステルを８０ｍのエタノール中に溶解し、室温において
２時間０．４ｇの炭素担持パラジウムの存在下に水素化
する。触媒をろ過しかつ溶媒を減圧下に蒸発すると、１
ｇ（９６％）の（Ｓ）−α−［（３、３−ジメチルブチ
ル）オキシＪヒドロ桂皮酸が無色の油として得られ、こ
れをそれ以上精製しないで次の工程において直接使用す
る。 実施例３９ ３．５ｍｌのジメチルホルムアミドおよび７ｍｌのアセ
トニトリルの混合物中の１００ｍｇ（０，３９５ミリモ
ル）の（αＳ、αＳ）−β−アミノ−α−［（Ｓ）−２
−イソプロピル−３−ブテニル］シクロヘキサンプロパ
ツールを、室温において０．０７９ｍ１のヒューニと塩
基で処理する６次いで、１７４ｍｇｃ７）ＢＯＰおよび
１５０ｍｇ（０，３９４ミリ−ｔ−ル）　ｒｖ　（Ｓ）
　−ａ　−（ジベンジルアセトキシ）イミダゾール−４
−プロピオン酸をそれに添加し、そして溶媒を室温にお
いて６時間攪拌する０次いで、この混合物を６０ｍ１の
酢酸エチルで希釈し、そしてＩＮ塩酸および重炭酸ナト
リウム溶液で洗浄する０次いで、有機相を硫酸ナトリウ
ムで乾燥しモして溶媒を減圧下に除去する。残留物をシ
リカゲルのクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレンお
よびメタノールの１０：１混合物で溶離すると、（Ｓ）
−１−［［（１５，２５，４Ｓ）−１−（シクロヘキシ
ルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−
ヘキセニル】カルバモイル］　−２−（］−２−イミダ
ゾル−４−イル）エチルジベンジルアセテートが非晶質
粉末として得られる、ＭＳ：５９６（Ｍ−ＯＨ）” 出発物質として使用した（Ｓ）−α−（ジベンジルアセ
トキシ）イミダゾール−４−プロピオン酸は１次のよう
にして調製した： 乾燥塩酸ガスを０℃において３分間８０　ｍ　ｌのベン
ジルアルコール中の２．５ｇのα−ヒドロキシ−イミダ
ゾールプロピオン酸［Ｃ、Ｅ　、　Ｂ　ａ　ｋｅｒおよ
びＡ、Ｍｅｒｓｔｅｒ、ＪＡＣ３７３，１３３６］の懸
濁液を通して通入し１次いでえられた溶液を室温におい
て１２−２０時間放置する０次いで、過剰のベンジルア
ルコールを高真空下に蒸留し、残留物を塩化メチレン中
に溶解し、そして重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。有
橡相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下に蒸発さ
せる。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製し、塩化メチレンおよびメタノールの１
０：１混合物で抽出すると、３．５ｇ（８９％）の（Ｓ
）−α−（ジベンジルアセトキシ）イミダゾール−４−
プロピオン酸ベンジルエステルが黄色油として得られる
。ＭＳ：２４６（Ｍ）÷ ６．１９ｍ１　（４８，３ミリモル）ノヘンゼンスルホ
ニルクロライドを、−５℃において、５０ｍ１のピリジ
ン中の１０．５Ｓｇ　（４３，８ミリモル）のジベンジ
ル酢酸に滴々添加し、そして反応溶液を室温において３
０分間攪拌する０次いで、５ｍｌのピリジン中の６ｇ（
２４，４ミリモル）の（Ｓ）−α−（ジベンジルアセト
キシ）イミダゾール−４−プロピオン酸ベンジルエステ
ルの溶液を一５℃において滴々添加し、この溶液を０℃
でまず２時間攪拌し、次いで室温においてさらに２時間
攪拌する６次いで、この反応混合物を３Ｎ塩酸／氷の上
に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出する０次いで、有機抽
出液を２Ｎ重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥しそして減圧下に蒸発させる。残留物をシリ
カゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、塩化メ
チレンおよび酢酸エチルの１５：ｌ混合物で溶離すると
、６．３５ｇ（４７％）の（Ｓ）−α−ジベンジルアセ
トキシ−Ｎ−（フェニルスルホニル）イミダゾール−４
−プロピオン酸ベンジルエステルおよび（Ｓ）−α、Ｎ
−ビス（ジベンジルアセトキシ）イミダゾール−４−プ
ロピオン酸ベンジルエステルの１：１混合物が黄色油と
して得られる、これをそれ以上精製しないで次の工程に
おいて直接使用する。 ９５ｍ１の０．３Ｎの塩酸／メタノール溶液を、２５　
ｍ　ｌ　ｆ）メタノール中の５．７４ｇ（９゜４ミリモ
ル）の上の混合物に添加し、そして室温において２時間
攪拌する０次いで、この混合物を氷／重炭酸ナトリウム
中に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥しおよび溶媒を減圧下に除去する。残留物をシ
リカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、これ
により３．２ｇ（７０％）の（Ｓ）−α−（ジベンジル
アセトキシ）イミダゾール−４−プロピオン酸ベンジル
エステルが得られる、ＭＳニア２２（Ｍ）１ １５０ｍｌのメタノール中の３．２ｇ（６，８３ミリモ
ル）の（Ｓ）−α−（ジベンジルアセトキシ）イミダゾ
ール−４−プロピオン酸ベンジルエステルを、６００ｍ
ｇの炭素担持パラジウムの存在下に室温におて２時間水
素化する０次いで、触媒をろ過し、そしてろ過残留物を
塩化メチレンおよびメタノールのｌ：１混合物で洗浄す
る０次いで、溶媒を製減圧下に結晶化が起こるまで濃縮
する。結晶を塩化メチレン／メタノールから再結晶化す
ると、２．５ｇ　（９６％）の（Ｓ）−α−（ジベンジ
ルアセトキシ）イミダゾール−４−プロピオン酸が得ら
れる、融点２１０℃。 実施例４０ ４４２ｍｇ（１ミリモル）のＢＯＰおよび０゜２０４ｍ
１のヒューニと塩基を、アセトニトリル中の２３６．２
ｍｇ（１ミリモル）のＲ−（＋）−α−ベンジルコハク
酸モノエエチエステル［Ｓ、Ｇ、Ｃｏｈｅｎ、Ａ、Ｍｉ
　１ｏｖａｎｖｉｃ　、　ＪＡＣ３９０、３４９５（１
９６８）　］および３９０．６ｍｇ　（１ミリモル）の
（Ｓ）　−ａ−アミノ−Ｎ−［（Ｉｓ　、２Ｓ、４Ｓ）
−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４
−イソプロピル−５−ヘキセニル１イミダゾール−４−
プロピオンアミドに添加し、そして得られた溶液を室温
において２０時間攪拌する。有機抽出液を重炭酸ナトリ
ウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸
発する。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにか
け、塩化メチレンおよびメタノールの１０：１混合物で
溶離すると、４６５ｍｇ　（７６％）のエチル（Ｒ）−
３−［［（Ｓ）−１−［［（Ｉｓ、２Ｓ、４５）−１−
（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソ
プロピル−５−ヘキセニル］カルバモイル］−２−イミ
ダゾール−４−イルエチル］カルバモイル］−４−フェ
ニルブチレートが非晶質粉末として得られる、ＭＳ　：
　６０９　（Ｍ＋Ｈ）”実施例４１ １８１ｍｇ（０，４０４ミリモル）（７）ＢＯＰおよび
０．０８３ｍ１のヒューニヒ塩基を、１０ｍ１（７）ア
セトニトリル中の６６．５ｍｇ　（０，４０４ミリモル
）のＲ−（＋）−α−アミノ−Ｎ−［（Ｉｓ、２５．４
５）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ
−４−インプロピル−５−へキセニル］イミダゾールー
４−プロピオンアミドに添加し、そして１６時間室温に
おいて攪拌する０次いで、反応溶液をＩＮ塩酸／氷中に
注ぎ、そして酢酸エチルで抽出する。有機抽出液を重炭
酸ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾
燥する０次いで、溶媒を減圧下に除去し、そして残留物
をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレ
ンおよびメタノールの１０：１混合物で溶離すると、１
３６ｍｇ　（６３％）のＮ−［（Ｉｓ　、２３）　−１
−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イ
ソプロピル−５−へキセニル］−α−［（Ｓ）−α−メ
チルヒドロシンナムアミド］イミダゾール−４−プロピ
オンアミドが非晶質固体として得られる１ＭＳ　：　５
Ｓ７　（Ｍ＋Ｈ）” 実施例４２ １３５ｍｇ（７）ＢＯＰおよび０．０６２ｍ１のとュー
ニヒ塩基を、５ｍｌのアセトニトリル中の７３ｍｇのα
−メチル桂皮酸および１１７．７５ｍｇの（Ｓ）−ａ−
アミノ−Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘ
キシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−
５−へキセニル〕イミダゾールー４−プロピオンアミド
に添加し、そして室温において２０時間攪拌する０次い
で、反応溶液を３Ｈ塩酸／氷上に注ぎ、そして酢酸エチ
ルで抽出する。有機相を２Ｎ炭酸ナトリウム溶液で洗浄
し、そして硫酸ナトリウムで乾燥する０次いで、溶媒を
減圧下に除去し、残留物をシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにかけ、塩化メチレンおよびメタノールの１０：１
混合物で溶離すると、１００ｍｇのＮ−［（Ｉｓ、２Ｓ
、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロ
キシ−４−イソプロピル−５−ヘキセニル］−α−［α
−メチルシンナモイイルアミン］イミダｙ−ルー４−プ
ロピオンアミドが非晶質固体として得られる、ＭＳ　：
　５Ｓ５　（Ｍ＋Ｈ）”実施例４３ １０ｍ１のアセトニトリル中の１０６ｍｇ（０，′４０
４ミリモル）のｔ−ブトキシカルボニル−α、β−デヒ
ドロフェニルアラニン［Ｈ，Ｐｏ１ｓｅｌ、Ｃｈｅｍ、
Ｂｅｒ、１１０，９４８（１９７７）］および（Ｓ）−
α−アミノ−Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シク
ロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピ
ル−５−へキセニル］イミダゾールー４−プロピオンア
ミドを、１８１ｍｇのＢＯＰおよび０．０８３ｍ１のと
ューニヒ塩基で処理し、次いで室温において１６時間攪
拌する０次いで、得られた溶液をＩＮ塩酸／氷上に注ぎ
、酢酸エチルで抽出し、２Ｎ炭酸ナトリウム溶液で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥しそして溶媒を減圧下に除去
する。残留物をシリカゲルのグロマトグラフイーにかけ
、塩化メチレンおよびメタノールの２０：１混合物で溶
離すると、１４４ｍｇ　（５４％）の（Ｓ）−ａ−［α
−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シンナモイル］　
−Ｎ−［（Ｉｓ　、２３．４３）−１−（シクロヘキシ
ルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−
ヘキセニルＪイミダゾールー４−プロピオンアミドが非
晶質固体として得られる、ＭＳ　：　６３６　（Ｍ＋Ｈ
）”実施例４４ ２ｍ１のアセトニトリル中のｔ　００ｍｇ　（０−２５
６ミリモル）の（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（Ｉｓ　、
２Ｓ　、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−
ヒドロキシ−４−インプロピル−５−へキセニル】イミ
ダゾール−４−プロピオンアミドおよび０．０５２ｍ１
のヒューニヒ塩基を、２ｍｌのアセトニトリル中の９２
ｍｇの（Ｓ）−α−（ジフェニルアセトキシ）とドロ桂
皮酸および１１３ｍｇのＢＯＰで処理し、そして室温に
おいて１２時間攪拌する０次いで、反応溶液をＩＮ塩酸
／氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を炭酸ナト
リウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥しそして最
後に溶媒を減圧下に除去する。残留物をシリカゲルのク
ロマトグラフィーにかけ、塩化メチレンおよびメタノー
ルの１０：１混合物で溶離すると、１３０ｍｇの（Ｓ）
−α−［［（Ｓ）［［（Ｉｓ、２３）−１−（シクロヘ
キシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−
５−へキセニル］カルバモイル］−２−イミダゾール−
４−イルエチル］カルバモイル］フェネチル］ジベンジ
ルアセテートが非晶質の形態で得られる、ＭＳ　：　７
３３　（Ｍ＋Ｕ）＋ 出発物質として使用した（Ｓ）−α−（ジフェニルアセ
トキシ）ヒドロ桂皮酸は、次のようにして調製した： ５ｍｌのピリジン中の、０６ｇ（５ミリモル）のジフェ
ニル酢酸を、−５℃において０．８３３ｍ１　（６，５
ミリモル）のベンゼンスルホニルクロライドで満々処理
し、次いでこの溶液を室温において３０分間攪拌する０
次いで、５ｍｌのピリジン中の、２８ｇ（５ミリモル）
の（Ｓ）−２−ヒトｏ＊−シー３−フェニルプロピオン
酸ベンジルエステル［Ｉｓｖ、Ａｃａｄ、ＮａｖｋＳＳ
Ｒ，Ｓｅｒ、Ｋｈｉｍ、１９６６　（３）、５１９］を
添加し、そしてこの混合物を０−１θ℃で２時間そして
室温においてさらに２時間攪拌する０反応溶液を水で処
理し、そして酢酸エチルで抽出する。有機相をＩＮ塩酸
および重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸ナト
リウムで乾燥する。溶媒を減圧下に蒸発させ、そして残
留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにか
け１石油エーテル／エーテルの４：ｌ混合物で溶離する
と、、８ｇ（８０％）のベンジル（Ｓ）−α−（ジフェ
ニルアセトキシ）ヒドロシンナメートが黄色地の形態で
得られる。ＭＳ：３５９（Ｍ−ベンジル）＋ 得られた１、８ｇの上に記載するベンジルエステルを１
８０ｍ１の酢酸中に溶解し、３００の炭素相持パラジウ
ムで処理し、そして室温において理論量の水素が吸収さ
れるまで（はぼ２時間）水素化する０次いで、触媒をろ
過し、溶媒を減圧下に除去すると、所望の酸はゆっくり
結晶化しはじめる０分離した結晶をろ過すると、、３ｇ
（９０％）の（Ｓ）−α−（ジプロピルアセトキシ）ヒ
ドロ桂皮酸が得られる、ＭＳ：ビークなし、２１２（ジ
フェニル酢酸）＋、１６７（ジフェニルメチル）＋ 実施例４５ ２０ｍ１のアセトニトリル中の１００　ｍ　ｇの（αＳ
、αＳ）−β−アミノ−α−［（Ｓ）−２−イソプロピ
ル−３−ブテニルコシクロヘキサンプロパツールを、０
．０８０ｍ１のとューニヒ塩基、１７４ｍｇのＢＯＰお
よび１４０ｍｇの（Ｓ）−３−カルバモイル−２−（ジ
ベンジルアセトキシ）プロピオン酸で処理し、そして室
温において１２時間攪拌する０次いで、反応溶液をｌＮ
塩酸／氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出液を炭酸
ナトリウム溶液デ洗浄シ、最後に硫酸ナトリウムで乾燥
する０次いで、溶媒を減圧下に除去し、そして残留物を
シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ１、塩化メチレ
ンおよびメタノールの２０：１混合物で溶離すると、１
４２ｍｇ　（６０％）の（Ｓ）−２−カルバモイル−１
−［［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメ
チル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−ヘキ
セニル］カルバモイル］エチルジベンジルアセテートが
樹脂の形態で得られる、ＭＳ：５９１　（Ｍ＋Ｈ）” 出発物質として使用した（Ｓ）−３−カルバモイル−２
−（ジベンジルアセトキシ）プロピオン酸は、次のよう
にして調製した： ３ｍｌのピリジン中の４８０ｍｇ（２ミリモル）のジベ
ンジル酢酸を、−５℃において０．３４ｍ１のベンゼン
スルホニルクロライドで処理し、次いで室温で３０分間
攪拌する０次いで、４４７ｍｇ　（２ミリモル）のベン
ジル（Ｓ）−β−マラミデートを添加し、そして反応溶
液を最初に０℃において２時間１次いで室温においてさ
らに２時間攪拌する０次いで１反応溶液を１００ｍ１の
酢酸エチルで希釈し、希釈した塩酸を添加し、そして得
られた２相を分離する。有機相を炭酸ナトリウム溶液で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下に蒸発
させる。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにか
け、塩化メチレンおよび酢酸エチルの４：１混合物で溶
離すると、５Ｓ９ｍｇ　（５９％）のベンジル（Ｓ）−
３−カルバモイル−２−（ジベンジルアセトキシ）プロ
ピオネートが黄色地の形態で得られる。ＭＳ：３５４（
Ｍ−ベンジル）＋ ５ｍｌのメタノール中の５２０ｍｇの上に記載するベン
ジルエステルを、１００ｍｇの炭素相持パラジウムの存
在下に２時間室温において水素化する０次いで、触媒を
ろ過し、そして溶媒を減圧下に除去すると、３７０ｍｇ
の（Ｓ）−３−カルバモイル］　−２−（ジベンジルア
セトキシ）プロピオン酸がが白色固体として得られる。 ＭＳ：３３８　（Ｍ＋　ＮＨ３）　” 実施例４６ ２ｍ１のアセトニトリル中の１００ｍｇ（０゜２５６ミ
リモル）の（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｓ、
４５）　−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロ
キシ−４−イソプロピル−５−へキセニル］イミダゾー
ルー４−プロピオンアミドおよび０．０５２ｍ１のヒュ
ーニヒ塩基を、室温において、１００ｍｇのＮ−（ジベ
ンジルカルバモイル）−３−フェニル−Ｌ−アラニンお
よび１１３ｍｇのＢＯＰで処理し、次いで室温において
１２時間攪拌する０反応溶液をＩＮ塩酸／氷上に注ぎ、
酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し
、そして溶媒を減圧下に除去する。残留物をシリカゲル
のクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレンおよびメタ
ノールの１０二ｌ混合物で溶離すると、１３０ｍｇの、
１−ジベンジル−３−［（Ｓ）−α−［［（Ｓ）−１−
ｒ　［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメ
チル）−２−ヒドロキシ−４−インプロピル−５−へキ
セニル］カルバモイル］−２−イミダゾール−４−イル
エチル］カルバモイル】フェネチル］尿素が非晶質固体
の形態で得られる、ＭＳ　：　７６１　（Ｍ＋Ｈ）　” 出発物質として使用したＮ−（ジベンジルカルバモイル
）−３−フェニル−Ｌ−アラニンは、次のようにして調
製した： ５０ｍ１塩化メチレン中のＩｇ（５，０６ミリモル）の
ジベンジルアミンおよび、７３ｍ１（１０，１ミリモル
）のヒューニヒ塩基を、氷で冷却しながら、トルエン中
の２．６ｍｌのホスゲン（２０％、５．０６ミリモル）
で滴々処理し、そして得られた溶液を０℃で３時間攪拌
する０次いで、、１ｇのし一フェニルアラニンメチルエ
ステルを添加し、そしてこの混合物を４０℃に１２時間
加熱する０次いで１反応混合物を水中に注ぎ、塩化メチ
レンで抽出し、そして抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥す
る０次いで、溶媒を減圧下に除去し、そして残留物をシ
リカゲルのクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレンお
よびメタノールの１５：１混合物で溶離すると、９００
ｍｇ　（４５％）のＮ−（ジベンジルカルバモイル）−
３−フェニル−Ｌ−アラニンメチルエステルがが白色固
体として得られる、ＭＳ　：　４０２　（Ｍ）”２０ｍ
１ｃｙ）メタノール中の９００ｍｇ（２，２３ミリモル
）の上に記載したメチルエステルヲ。 ９ｍｌの０．５Ｎの水酸化ナトリウム溶液（４゜４６ミ
リモル）で処理し、モして４０化合物において１時間加
熱する０次いで、反応溶液を酸性にし、そして生成物を
塩化メチレンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾
燥し、そして溶媒を減圧下に除去し、これにより１００
ｍｇ　（９２％）のＮ−（ジベンジルカルバモイル）−
３−フェニル−Ｌ−アラニンが非晶質固体として得られ
る。 ＭＳ　：　３８８　（Ｍ）” 実施例４７ ２ｍ１のアセトニトリル中の１００ｍｇ（０゜５２ミリ
モル）の（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（Ｉｓ、２５，４
Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ
−４−イソプロピル−５−ヘキセニル］イミダゾール−
４−プロピオンアミドおよび０．５２ｍ１Ｌのヒューニ
ヒ塩基を、室温において、２ｍｌのアセトニトリル中の
９９　ｍ　ｇのＮ−（モルホリノカルバモイル）−３−
フェニル−Ｌ−アラニンおよび１１３ｍｇのＢＯＰで処
理し、そして室温において１２時間攪拌する０次いで、
反応溶液をｌＮｆｔ１ｍ／氷上に注ぎ、有機抽出液を硫
酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下に除去する
０次いで、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーに
かけ、塩化メチレンおよびメタノールの１０：１混合物
で溶離すると、１３０ｍ（６７％）　ｖ＞　（Ｓ）　−
Ｎ−［（ＩＳ、２３，４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメ
チル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−へキ
セニル］−α−２−［Ｎ−（モルホリノカルバモイル）
−３−フェニル−Ｌ−アラニル］アミン］イミダゾール
−４−プロピオンアミドが非晶質固体として得られる１
ＭＳ：６５１（Ｍ＋Ｈ）ゝ 出発物質として使用したＮ−（モルホリンノ力ルバモイ
ル）−３−フェニル−Ｌ−アラニンは、次のようにして
調製した： トルエン中の３．６ｍｌのホスゲン（２０％、６．９５
ミリモル）を、氷で冷却しながら、塩化メチレン中の０
６ｍ１　（６，９５ミリモル）のモルホリンおよび２．
４ｍｌ　　（１３，９ミリモル）のヒューニヒ塩基に添
加し、そしてこの溶液を０℃で３時間攪拌する０次いで
、、５ｇ（６，９５ミリモル）のフェニルアラニンメチ
ルエステル塩酸縁を添加し、そして反応溶液を４０℃で
１２時間攪拌する０次いで、反応溶液を氷に注ぎ、そし
て塩化メチレンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで
乾燥し、そして減圧下に蒸発させる。残留物をシリカゲ
ルのクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレンおよびエ
ーテルの２＝１混合物で溶離すると、４００ｍｇ　（２
０％）　（７）Ｎ　−Ｃ％ルホリンノカルバモイイル）
−３−フェニル−Ｌ−アラニンメチルエステルが樹脂の
形態で得られる、ＭＳ　：　２９２　（Ｍ）” １０ｍ１のエタノール中の４００ｍｇ　（１，３７ミリ
モル）の上に記載するメチルエステルを、５．５ｍｌの
０，５Ｎの水酸化ナトリウム溶液（２，７５ミリモル）
で温度反応する０次いで。 反応混合物を４０℃において１時間攪拌し、次いで３Ｎ
塩酸／氷上に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、有機抽出液
を硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に溶媒を減圧下に除去
する。こうして、２１０ｍｇ（５５％）のＮ−（モルホ
リンノ力ルバモイル）−３−７エニルーＬ−アラニンが
非晶質固体の形態で得られる、ＭＳ　：　２７．８　（
Ｍ）　”実施例４８ アセトニトリル中の１００ｍｇ　（０，２５６ミリモル
）の（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（Ｉｓ。 ２３．４Ｓ）　−１−（シクロヘキシルメチル）−２−
ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−ヘキセニル］イミ
ダゾールー４−プロピオンアミド。 ０．０５２ｍ１のヒューニヒ塩基、１１３ｍｇのＢＯＰ
および８１ｍｇのＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−β
−ピロゾル−１−イル−し一アラニン［Ｌ、Ｄ、Ａｒｎ
ｏｌｄ、Ｔ、Ｈ，Ｋａｌａｎｔａｒ、Ｊ、Ｃ，Ｖｅｄｅ
ｒａｓ、ＪＡＣ５１０７，７１０５（１９８５）］の溶
液を室温において１２時間攪拌する０次いで１反応混合
物をｌＮ塩ｍ／氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出
液を硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に溶媒を減圧下に除
去する。れをシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、
塩化メチレンおよびメタノールの７：ｌ混合物で溶離す
ると、ｔ−ブチル［（Ｓ）−１−［（Ｉｓ、２５，４Ｓ
）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−
４−イソプロピル−５−ヘキセニル］カルバモイルー２
−ピラゾール−１−イルエチル］カルバメートが得られ
る。ＭＳ　：　６２８　（Ｍ＋Ｈ）” 実施例４９ アセトニトリル中の１０３ｍｇのＮ−［［２−（４−ビ
フェニルオキシ）エチル】カルバモイル］−３−フェニ
ル−Ｌ−アラニンおよび１１３ｍｇのＢＯＰの溶液を、
５ｍｌのアセトニトリル中の１００ｍｇ（０，２５６ミ
リモル）の（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（Ｉｓ、２３．
４３）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキ
シー４−イソプロピル−５−へキセニル］イミダゾール
ー４−プロピオンアミドおよび０．０５２ｍ１のヒュー
ニヒ塩基に添加し、そしてこの混合物質を引続いて室温
において１２時間攪拌する０次いで、反応混合物をＩＮ
塩酸／氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫酸
ナトリウムで乾燥しおよび減圧下に蒸発乾固する。粗生
成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、
塩化メチレンおよびメタノールの１０：１混合物で溶離
すると、９０ｍｇ　（４５％）　の１−　［２−（４−
ビフェニルオキシ）エチル］　−３−［（Ｓ）−α−［
［（Ｓ）−１−［［（Ｉｓ、２５，４Ｓ）−１−（シク
ロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピ
ル−５−ヘキセニル］カルバモイル］−２−イミダゾー
ル−４−イルエチル］カルバモイル］フェネチル］尿素
が非晶質粉末として得られる。ＭＳ　：　７７７　（Ｍ
＋Ｈ）”出発物質として使用し九Ｎ−［［２−（４−ビ
フェニルオキシ）エチル］カルバモイル］　−３−フェ
ニル−Ｌ−アラニンは１次のようにして調製した： ４．８ｍｌのヒューニヒ塩基およびトルエン中の７ｍｌ
の２０％のホスゲン溶液を、１００ｍ１のトルエン中の
３ｇ（１４，０６ミリモル）の２−（４−ビフェニルオ
キシ）エチルアンン［ドイツ国公開特許明細書（ＤＯＳ
）２．５００．６９２号］に０℃において添加し、そし
てこの反応混合物を引続いて０℃において１時間攪拌す
る０次いで、Ｌ−フェニアラニンベンジルエステルを添
加し、そしてこの溶液を９０℃で１２時間攪拌する０次
いで１反応混合物通常の方法で仕上げ、そして粗生成物
をシリカゲルのクロマトグラフィーににより精製し、塩
化メチレンおよびメタノールの１０：１混合物で溶離す
ると、４．５ｇ（６７％）のＮ−［［２−（４−ビフェ
ニルオキシ）エチル］カルバモイル］−３−フェニル−
Ｌ−７ラニンベンジルエステルが得られる。 ２５０ｍ１のエタノール中の４．５ｇ（９，４ミリモル
）の上に記載したベンジルエステルを、室温において０
．５ｇの炭素相持パラジウムの存在下に、理論量の水素
が吸収されるまで、水素化する０次いで、触媒をろ過し
、溶媒を減圧下に除去し、そして残留物をエーテル／塩
化メチレン／メタノールから再結晶化すると、２．１ｇ
（５５％）のＮ−Ｊ　［２，（４−ビフェニルオキシ）
エチル］カルバモイル］−３−フェニル−Ｌ−アラ２〇 二ンが得られる。融点１７５℃、［α］５８゜＋８．４
°　（ｃ＝１％、メタノール）。 実施例５０ ２ｍ１のアセトニトリル中のｌｏＯｍｇの（Ｓ）−α−
［（ジベンジルカルバモイル）オキシ］とドロ桂皮酸お
よび１１３ｍｇのＢＯＰの溶液を、５　ｍ　ｌのアセト
ニトリル中のｔｏｏｍｇ（０，２５６ミリモル）の（Ｓ
）−α−アミノ−Ｎ−［（Ｉｓ、２５．４Ｓ）−１−（
シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプ
ロピル−５−ヘキセニルＪイミダゾールー４−プロピオ
ンアミドおよび０．０５２ｍ１のヒューニヒ塩基に添加
し、次いでこの混合物を室温において１２時間攪拌する
。仕上げを通常の方法で実施する。こうして、１５０ｍ
ｇ　（７７％）の（Ｓ）−α−［［（Ｓ）　−１−［［
（Ｉｓ、２Ｓ、４５）−ｔ−（シクロヘキシルメチル）
−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−へキセニル
］カルバモイル］−２−イミダゾール−４−イルエチル
］カルバモイル］フェネチル］ジベンジルカルバメート
が得られる、ＭＳ　：　７６２　（Ｍ＋Ｈ）”出発物質
として使用した（Ｓ）−α−（ジベンジルカルバモイル
オキシ）ヒドロ桂皮酸は１次のようにして調製した： トルエン中１７）２．２３ｍ１　（４，３ミリモル）の
２０％のホスゲン溶液を、氷で冷却しながら、２０ｍ１
のテトラヒドロフラン中の、０ｇ（３，９ミリモル）の
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸お
よび、６８ｍ１（３，９ミリモル）のヒューニヒ塩基に
滴々添加し、そしてこの混合物を０〜１０℃で、５時間
撹拌する０次いで、２０ｍ１のテトラヒドロフラン中の
０．８２４ｍ１　（４，３ミリモル）のジベンジルアミ
ンを滴々添加し、そして反応溶液を室温においてＳらに
１２時間攪拌する。この混合物を氷に注ぎ、重炭酸カリ
ウム溶液で中和し、そして酢酸エチルで抽出する。精製
のため、得られた粗生成物をシリカゲルのフラッシュク
ロマトグラフィーにかけ１石油エーテルおよびエーテル
の３＝１混合物で溶離すると、８２５ｍｇ（４２％）＋
７）　（Ｓ）−α−［（ジベンジルオキシ）カルボニル
］フェネチル］ジベンジルカルバメートが樹脂として得
られる、ＭＳ：３８ｇ（Ｍ−ベンジルエステル）＋ ０．８ｇの上に記載したベンジルエステルを。 室温において２．５時間、３０ｍ１のメタノールおよび
酢酸エチルの４：ｌ混合物中で８　ｍ　ｇの炭素担持パ
ラジウムの存在下に水素化する０次いで、触媒をろ過し
そして溶媒を減圧下に除去する。こうして、４６１ｍｇ
（７３％）の（Ｓ）−α−［（ジベンジルカルバモイル
）オキシ１ヒドロ桂皮酸が樹脂の形態で得られる、ＭＳ
：３８９（Ｍ）＋ 実１１殊５二Ｌ メタノール３０ｍ１中のエチル（Ｒ）−３−［［（Ｓ）
−１−［［（ＩＳ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシ
ルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−
へキセニル］カルバモイル］−２−イミダゾール−４−
イルエチル］カルバモイル］−４−フェニルブチレート
１００ｍｇの溶液をアンモニアで１−２分飽和させ、次
いで室温で１２時間放置する０次いで溶媒を減圧下に除
去しそして残留物を溶離剤として塩化メチレン中の１０
％メタノールを使用するシリカゲルでのクロマトグラフ
ィーにかけ、それにより（Ｓ）−α−［（Ｒ）−α−（
カルバモイルメチル）ヒドロシンナマミド］　−Ｎ−［
（ＩＳ、２Ｓ、４Ｓ）　−１−（シクロヘキシルメチル
）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−へキセニ
ル］イミダゾールー４−プロビオンアミド６３ｍｇ　（
６６％）が樹脂として得られる。 ＭＳ　：　５８０　（Ｍ＋Ｈ）” 衷ｍ辷Ｌ ｔ−ブトキシカルボニル−α−メチル−Ｄ、Ｌ−アラニ
ン８４．６２ｍｇ　（０，３ミリモル）、ＢＯＰ　１３
５ｍｇ、（Ｓ）−ａ−アミノ−Ｎ−［（Ｉ　Ｓ、２Ｓ、
４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキ
シ−４−イソプロピル−５−へキセニル］イミダゾール
ー４−プロピオンアミド１１８ｍｇ、及びヒューニツヒ
塩基（ｌｔｌｎｉｇ　ｂａｓｅｇｏ、０６２ｍｊ！の溶
液を室温で１２時間撹拌する０反応混合物を次いで実施
例４８に記載の如くして処理し、それによりｔ−ブチル
［（Ｒ又はＳ）−α−［［（Ｓ）−１−［［（ＩＳ、２
Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒド
ロキシ−４−イソプロピル−５−へキセニル］カルバモ
イル］−２−イミダゾール−４−イルエチル］カルバモ
゛イル］−α−メチルフェネチル］カルバメート１２５
ｍｇ　（６４％）がエピマー混合物として得られる。２
つのエピマーは塩化メチレン中の１０％メタノールを使
用してシリカゲルでのクロマトグラフィーにより分離す
ることができる。 より極性の大きいエピマーは０．３８のＲｒ値を有し、
極性が少ないエピマーは０．４６のＲｒ値を有する。 ＭＳ　：　６５２　（Ｍ＋Ｈ）” 出発物質として使用されるｔ−ブトキシカルボニル−α
−メチル−Ｄ、Ｌ−フェニルアラニンは下記の如くして
製造した。 ｔ−ブチルアルコール５ｍｌ中のジ−ｔ−ブチルジカー
ボネート２．４４ｇ　（１１，１６ミリモル）を、ＩＮ
水酸化ナトリウム溶液１、１６ｍ１及びｔ−ブチルアル
コール１０ｍ１中のα−メチル−Ｄ、Ｌ−フェニルアラ
ニン２．０ｇ（１１゜１６ミリモル）に室温で滴下によ
り加え、次いで反応混合物を室温で一夜撹拌する０次い
で水を加え、混合物をペンタンで洗浄し、水性相を硫酸
水素カリウム溶液の添加によりｐＨ２に調節する。 次いで有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮
し、それによりｔ−ブトキシカルボニル−α−メチル−
Ｄ、Ｌ−フェニルアラニンが白色粉末として分離し、こ
のものは次の工程で直接使用する。 夾ｍΣ アセトニトリルとジメチルホルムアミドの２＝１混合物
１０ｍ１’中のＮ−ベンジル−３−カルバモイル−〇−
アラニン１００ｍｇ　（０，４５ミリモル）、（Ｓ）−
α−アミノ−Ｎ−［（ＩＳ、２Ｓ、４Ｓ＞−１−（シク
ロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピ
ル−５−へキセニル］イミダゾールー４−プロピオンア
ミド１８７ｍｇ　（０，４５ミリモル）、ヒ二一二ツし
塩基０゜０９３ｍ／及びＢＯＰ２０２ｍｇの混合物を、
室温で１８時間撹拌する０次いで反応混合物を水性塩化
アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出物
を炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、減圧下に蒸発乾固する。 残留物を溶離剤として塩化メチレン中の１０％メタノー
ルを使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ
ると、（Ｓ）−α−［（Ｒ）２−（ベンジルアミノ）−
３−カルバモイルプロピオンアミド］　−Ｎ−［（ＩＳ
、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−
ヒドロキシ−４−イソ１０ピル−５−へキセニル］イミ
ダゾールー４−プロピオンアミド８７ｍｇ　（３２％）
が樹脂として得られる。 ＭＳ：　（Ｍ＋Ｈ）” 出発物質として使用されるＮ−ベンジル−３−力ルバモ
イルー〇−アラニンは下記の如くして製造した。 ２Ｎ水酸化ナトリウム溶液５ｍｆ中のＤ−アスパラギン
水和物、５ｇ（１０ミリモル）を、ベンズアルデヒド、
０１ｍ１（１０ミリモル）で処理し、そして反応混合物
を室温で２０分間均一に撹拌する０次いで水素化ホウ素
ナトリウム１１４ｍｇ　（３ミリモル）を少しずつ加え
、混合物を室温で３０分間撹拌し、更に水素化ホウ素ナ
トリウム１１４ｍｇを加え、最後に混合物を室温で更に
３０分間撹拌する０次いで水性相を塩化メチレンで洗浄
し１次いでＩＮ塩酸によりＰＨ６−７に調節し、それに
より結晶化が起こる０分離した結晶をろ別し、水及びエ
ーテルで洗浄しそして最後に高真空中で乾燥し、それに
よりＮ−ベンジル−３−カルバモイル−〇−アラニン０
．６ｇ　（２７％）が白色粉末として得られる ＭＳ：　（Ｍ＋Ｈ）十 火１Ｄｌ旦」− エチル（Ｒ）　７３−　［［（Ｓ）　−１−［［（ＩＳ
、２Ｓ、４Ｓ）　−１−（シクロヘキシルメチル）−２
−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−へキセニル］カ
ルバモイル］−２−イミダゾール−４−イルニチル］カ
ルバモイル］−４−フェニルブチレート８０ｍｇ　（０
，Ｌ３ミリモル）を５．６モルのアルコール性ジメチル
アミン溶液２ｍｌに取り込み、３時間加熱還流する０次
いで溶液を蒸発させそして残留物を塩化メチレンとメタ
ノールとの２０：１混合物を使用するシリカゲルでのク
ロマトグラフィーにかけ、それにより（Ｓ）−Ｎ−［（
ＩＳ、２３．４Ｓ）　−１−（シクロヘキシルメチル）
−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−ヘキセニル
］−α−［（Ｒ）−α−［（ジメチルカルバモイル）メ
チル］ヒドロシンナマミド］イミダゾール−４−１０ピ
オンアミド３３ｍｇ　（２Ｏ％）が無定形粉末として得
られる。 ＭＳ：　（Ｍ＋）Ｉ）” 罠胤匠５５ 下記の化合物を実施例４０に記載の方法と同様にして製
造した： （Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（ＩＳ、２Ｓ、４Ｓ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イ
ソプロピル−５−へキセニル］イミダゾールー４−プロ
ピオンアミド１１７ｍｇ　（０゜３ミリモル）及びＮ−
ベンジル−３−エトキシカネボニルーＤ−アラニン７５
ｍｇ　（０，３ミリモル）から、無定形粉末としてエチ
ル（Ｒ）−３−（ベンジルアミノ）−３−［［（Ｓ＞−
１−［［（ＩＳ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシル
メチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−へ
キシル］カルバモイル］−２−イミダゾール−４−イル
エチル］カルバモイル］プロピオネート８５ｍｇ　（４
５％）　、ＭＳ：６２４　（Ｍ＋Ｈ）”　；（Ｓ）−α
−アミノ−Ｎ−［（ＩＳ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロ
ヘキシルメチル）−２−ヒドロキシー４−イソプロピル
−５−ヘキセニルコイミダゾール−４−プロピオンアミ
ド１１７ｍｇ　（０゜３ミリモル）及びＮ−ベンジルオ
キシカルボニル−し−アスパラギン８８ｍｇ　（０，３
ミリモル）から、無定形粉末としてベンジル−［（Ｓ）
−１−［［（Ｓ）　−１−［［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）　
−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４
−イソプロピル−５−へキセニル］カルバモイル］−２
−イミダゾール−４−イルエチル］カルバモイル］−２
−カルバモイルエチル］カルバメート１３６ｍｇ（７１
％）、ＭＳ：６３９（Ｍ＋Ｈ）＋； （Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イ
ソプロピル−５−へキセニル］イミダゾールー４−プロ
ピオンアミド１５７ｍｇ（０゜４ミリモル）及びＮ−ベ
ンゾイル−γ−ベンジルー〇−グルタメート１３６ｍｇ
　（０，４ミリモル）からベンジル（Ｓ＞−４−ベンズ
アミド−４−［［（Ｓ）−１−［［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ
）−ｔ−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−
４−イソプロピル−５−へキセニルコ力ルバモイル］−
２−イミダゾール−４−イルエチル］カルバモイル］ブ
チレート１１５ｍｇ（４０％）、ＭＳニア１４　（Ｍ＋
Ｈ）”　； （Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イ
ソプロピル−５−へキセニル］イミダゾールー４−プロ
ピオンアミド１００ｍｇ及び（Ｒ８）−α−［［（２−
（ヒドロキシエチル）カルバモイル］メチル］ヒドロケ
イ皮酸６４ｍｇから１＝１工ピマー混合物として（Ｓ）
−Ｎ−［（ＩＳ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシル
メチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−へ
キセニル］−α−［（ＲＳ）−α−［［（２−（ヒドロ
キシエチル）カルバモイル］メチル］ヒドロシンナミド
］イミダゾール−４−プロピオンアミド５０ｍｇ、ＭＳ
　：　６２４　（Ｍ＋Ｈ）十；（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ
−［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチ
ル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−へキセ
ニル］イミダゾールー４−プロピオンアミド１００ｍｇ
及びα−［（フェネチルカルバモイル）メチル］−ケイ
皮酸８０ｍから（Ｓ）−Ｎ−［（ＩＳ、２Ｓ、４Ｓ）−
１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−
イソプロピル−５−へキセニル］−α−［α−［（フェ
ネチルカルバモイル）メチル］シンナマミド］イミダゾ
ール−４−プロピオンアミド６５ｍｇ、ＭＳ　：　６８
２　（Ｍ＋Ｈ）”　；（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（Ｉ
ｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（ジクロヘキシルメチル）−２
−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−へキセニル］イ
ミダゾールー４−プロピオンアミド２１４ｍ（０，５５
ミリモル）及び（Ｒ８）−α−［２−（モルホリノカル
ボニル）エチル］ヒドロケイ皮酸１６０ｍｇ　（０，５
５ミリモル）から１：１工ピマー混合物として（Ｓ）　
−Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシル
メチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−ヘ
キセニル］−α−【（Ｒ８）−α−［２−（モルホリノ
カルボニル）エチル］ヒドロシンナミル］イミダゾール
−４−プロピオンアミド２１０ｍｇ（６０％）、ＭＳ：
６６４　（Ｍ＋Ｈ）＋　； （Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（Ｉ　Ｓ、２’Ｓ、４Ｓ）
−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４
−イソプロピル−５−へキセニル］イミダゾールー４−
プロピオンアミド１００ｍｇ　（０，。 ２５ミリモル）及びＮ−［（４−ビフェニルメチル）カ
ルバモイル］−３−フェニル−Ｌ−アラニン１００ｍｇ
　（０，２８ミリモル）から１−（４−ビフェニルメチ
ル）　−３−［（Ｓ）−１［［（ｓ）−１−［［（ＩＳ
、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−
ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−へキセニル］カル
バモイル］−２−イミダゾールー４−イルエチル］カル
バモイル］フェネチル］尿素１５０ｍｇ　（７７％）、
ＭＳニア４８　（Ｍ＋Ｈ）” 出発物質として使用したそれぞれの酸は下記の如くして
製造した。 Ｎ−べ′ζ゛ルー　−工　　Ｓ　　　二　−Ｄ−ラセミ
化合物の製造のためのビビッティ（Ｐｉｖｉｔｔｉ　）
によりガゼッタ（ＧａｚｅＬｔａ）、第１８巻、４８０
（１８８８）に記載、された方法に従って製造されたβ
−エチル−〇−アスパラギン酸５７４ｍｇ（２，９ミリ
モル）を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液２．９ｍｌに溶解し
、ベンズアルデヒド０．３ｍｌで処理し、次いで室温で
１時間激しく撹拌する。 水素化ホウ素ナトリウム３３ｍｇを次いで加えそして混
合物を室温で更に１時間撹拌する。然る後更に３３ｍｇ
の水素化ホウ素ナトリウムを加え、混合物を室温で更に
１時間撹拌する０次いで混合物をエーテルで抽出し、然
る後水性相をｐＨ６−７に調節し、それにより結晶化が
起こる０分離した結晶をろ別し、高真空中で乾燥し、そ
れによりＮ−ベンジル−３−エトキシカルボニル−Ｄ−
アラニン８１ｍｇ（１０％）が得られ、このものは次の
工程で直接使用される。 ＭＳ　：　２０６　（Ｍ−ＣＯＯＨ）◆Ｎ−ベンゾイル
ー　−ベンジル−Ｄ−グル　メ二に γエチルーＬ−グルタメートのベンゾイル化のためにア
ーキブス・オブ・バイオケミストリー・アンド・バイオ
フィジックス（＾ｒｃｈ、　Ｂｉｏｃｈｍ、　Ｂｉ。 ｐｈｙｓ）、１９５２．１、１７６にミラー（Ｎｉ’１
ｌｅｒ）釘よ０゛ウエルシユ（Ｎａｅｌｓｃｈ）により
記載された方法に従って、γ−ベンジルー〇−グルタメ
ートをベンゾイル化し、それにより所望の生成物が７５
％収率で得られる。ＭＳ：３４１　（Ｍ＞”塩化メチレ
ン１０ｍｆ中の無水ベンザルスクシン酸［ニス・ジー・
コーン（Ｓ、　Ｇ、　Ｃｏｈｎ）等、、ジャーナル・オ
ブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテ４　（ＪＡＣＳ
）　９０．３４９５　　（１９６８）］　　１１５０ｍ
ｇ（０，８ミリモル）をエタノールアミン０゜０４８ｍ
＆で処理しそして室温で２時間撹拌する。 分離した結晶をろ別しそして乾燥して、α−［［（２−
（ヒドロキシエチル）カルバモイル］メチル］ヒドロケ
イ皮酸１５５ｍｇ　（７８％）が無色の結晶として得ら
れる。ＭＳ　：　２４９　（Ｍ）”エタノール５ｍｌ中
の上記の酸１８０ｍｇを炭素上のパラジウム２ｍｌの存
在下位室温で２時間水素化する。然る後触媒をろ別し溶
媒を減圧下に除去する。残留物を酢酸エチルに溶解しそ
して０゜ＩＮ塩酸で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム
上で乾燥しそして溶媒を減圧下に蒸発させ、それにより
（ＲＳ）−α−［［（２−（ヒドロキシエチル）カルバ
モイル］メチル］ヒドロケイ皮酸１２５ｍｇ　（７０％
）が得られ、このものは次の工程で直接使用される。 無水ベンザルスクシン酸２２６ｍｇ　（１，２ミリモル
）を塩化メチレン２０ｍ１中で２−フェネチルアミン０
．１５ｍ１で処理し、次いで室温で２時間撹拌する。溶
媒を減圧下に除去そして残留物をシリカゲルでのクロマ
トグラフィーにかけ、それによりα−［（フェネチルカ
ルバモイル）メチル］ケイ皮酸２６０　ｍ　ｇ　’（７
０％）が得られる。 ＭＳ　：　３０９　（Ｍ）” アセトニトリル５ｍｌ中のベンジルマロン酸ジエチルエ
ステル２．５ｇ（１０ミリモル）及び七−ブ、チルアク
リレート、４５ｍ１（１０ミリモル）をＤＢＵｌ、４９
ｍ１で処理しそして室温で６時間撹拌する。然る後混合
物を希塩酸（ｐＨ２）に注ぎ、エーテルで抽出し、有機
相を少量の水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶
媒を減圧下に除去する。このようにして、４−ｔ−ブチ
ル２．２−ジエチル１−フェニル−２，２，４−ブタン
トリカルボキシレート３．７ｇ　（９７％）が淡黄色地
として得られ、このものは次の工程で直接使用される。 エタノール５ｍｌ中の４−ｔ−ブチル２，２−ジニチル
１−フェニル−２，２，４−ブタントリカルボキシレー
ト、９ｇ　（５，４ミリモル）を２Ｎ水酸化ナトリウム
溶液２７ｍｆｆ１（５４ミリモル）で処理し、次いで５
０℃で６時間撹拌する。然る後、反応混合物をエーテル
で抽出し、抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を
減圧下に蒸発させる。残留物を溶離剤として塩化メチレ
ンとメタノールの１０：１混合物を使用してクロマトグ
ラフィーにかけ、それにより３−エチル２，４−二水素
１−フェニルー２．２．４−ブタントリカルポキシレー
）０．８ｇ　（５０％）が油として得られる。ＭＳ　：
　２５０　（Ｍ−Ｃｏ□）９３−エチル２．４−二水素
１−フェニル−２，２，。 ４−ブタントリカルボキシレート８００ｍｇを高真空中
で２時閉１７０℃に加熱し、次いで塩化メチレンとメタ
ノールの１０：１混合物によりシリカゲルでのクロマト
グラフィーにかけ、それにより（ＲＳ）−４−（エトキ
シカルボニル）−５−フェニル吉草酸６００ｍｇ　（８
８％）が油として得られるこのものは次の工程で直接使
用される。 ＭＳ　：　２５０　（Ｍ＞” アセトニトリル２０ｍＺ中の（Ｒ８）−４−（エトキシ
カルボニル）−５−フェニル吉草酸６００ｍｇ　（２，
４ミリモル）をＢＯＰｌ、０６ｇ　（２゜４ミリモル）
ヒユーニラし塩基３１０ｍｇ及びモルホリン０．２１ｍ
ｌ１で処理し、そして最初は室温で１時間、その後５０
℃で２時間撹拌する０通常の処理及び溶離剤としてメタ
ノールとクロロホルムの１０＝１混合物を使用するシリ
カゲルでのクロマトグラフィーの後、（Ｒ３）−α−［
２−（モルホリノカルボニル）エチル］ヒドロケイ皮酸
エチルエステル４００ｍｇ　（５２％）が得られ、この
ものは次の工程で直接使用される０ＭＳ：３１９（Ｍ）
” エタノール１０ｍ１中の上記のエステル４００ｍｇ（１
，２５ミリモル）を０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液で処
理し、次いで５０℃で２時間撹拌する０通常の処理及び
塩化メチレンとメタノールの１０：１混合物を使用する
シリカゲルでのクロマトグラフィーの後、（Ｒ３）−α
−［２−（モルホリノカルボニル）エチル］ヒドロゲイ
皮Ｍ１７０ｍｇ　（４７％）が油として得られ、このも
のは次の工程で直接使用される。ＭＳ：２９１（Ｍ）Ｎ
　−４−ビフェニルメ　ル　　ルバモイルトルエン２０
０ｍ１中のビフェニルメチルアミン”３．９ｇ　（２１
，・３ミリモル）及びヒ二一二ツし塩基７．２ｍ＆を水
浴中で冷却しながらトルエン中のホスゲン１０．５ｍｆ
（２０％）で処理しそして０℃で１時間撹拌する。Ｌ−
フェニルアラニンペンシルエステル４−トルエンスルホ
ネート９ｇを加えそしてこの溶液を８０℃で１２時間撹
拌する０次いで混合物を塩化メチレンと水に分配し、有
機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下に除去
し、そして生成物を塩化メチレンとメタノールの１０＝
１混合物を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィ一
番こより単離し、それによりＮ−［（４−ビフェニルメ
チル）カルバモイル］−３−フェニル−し一アラニンペ
ンシルエステル７．３ｇ　（７４％）が得られる。 エタノール１００ｍＩ中の上記のベンジルエステル３．
２ｇ　（６，７ミリモル）を、理論量の水素が吸収され
るまで、炭素上のパラジウム３２０ｍｇの存在下に室温
で水素化する。然る後、触媒をろ別し、ろ液を蒸発させ
そして残留物をエタノール／塩化メチレン／エーテルか
ら結晶化させ、それにより融点１６９−１７０℃、白色
結晶の形態のＮ−［（４−ビフェニルメチル）カルバモ
イル］−３−フェニル−し一アラニン２．１ｇ（６５％
）が得られる。 意り　　エイ・カミル（＾、にａ難＋ｌ）等、、クゼッ
ク（Ｃｚｅ６ｈ＞　１６３，８１９　（１９７６）。 央ｍ旦Ｊ− アセトニトリル５ｍｌ中のＮ−［（ＩＳ、２Ｓ。 ４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキ
シ−４−イソプロピル−５−へキセニル］−α−（３−
フェニル−Ｌ−アラニル）イミダゾール−４−プロピオ
ンアミド５７ｍｇ、オー・ケラ−（０，にｅｌｌｅｒ）
等によりオルガニック・シンセシス（Ｏｒｇ、　５ｙｎ
ｔｈ）、Ｌｌ、１６０．１９８５に記載された方法樟従
うｔ−ブトキシカルボニル化によりアゼチジンカルボン
酸から製造されたｔ−ブトキシカルボニルーし一アゼチ
ジンー２−カルボン酸２１ｍｇＢＯＰ４７ｍｇ及びヒ二
一二ツし塩基０．０２１ｍｊ！を室温で８時間撹拌し、
次いで通常の方法により処理する。粗製生成物をメタノ
ールとクロロホルムの１０：１混合物によりシリカゲル
でのクロマトグラフィーにより精製し、それによりｔ−
ブチル［（Ｓ）−２−［（Ｓ）−α−［（Ｓ＞　−１−
［［（ＩＳ、２３．４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチ
ル）−２−ヒドロキシ−４−イツブロビル−５−へキセ
ニル］カルバモイル］−２−イミダゾール−４−イルエ
チル］カルバモイル］フェネチル］カルバモイル］−１
−アゼチジンカルボキシレート６９ｍｇが白色結晶の形
態で得られる。ＭＳニア２１（Ｍ＋Ｈ）”Ｋ１鮭５７ エタノール５ｍｌ中のｔ−ブチル［（Ｓ）−２−［（Ｓ
）−α−［（Ｓ）−１−［［（ＩＳ、２Ｓ、４Ｓ＞−１
−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イ
ソプロピル−５−へキセニル］カルバモイル］−２−イ
ミダゾール−４−イルエチル〕カルバモイル］フェネチ
ル］カルバモイル］−１−アゼチジンカルボキシレート
５６ｍｇを炭素上のパラジウム１０ｍｇの存在下に室温
で２時間水素化する。然る後、触媒をろ別し、溶媒を減
圧下に蒸発させ、それによりｔ−ブチル（Ｓ）−２−［
［（Ｓ）−α−［（Ｓ）−１−［［（ＩＳ、２Ｓ、４Ｓ
）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−
４−イソプロピルヘキシル］カルバモイル］−２−イミ
ダゾール−４−イルエチル］カルバモイル］フェネチル
］カルバモイル］−１−アゼチジンカルボキシレート４
７ｍｇが白色結晶の形態で得られる。ＭＳ　：　７２３
　（Ｍ＋Ｈ）同様にして、（Ｓ）−Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｓ
、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロ
キシ−４−イソプロピル−５−へキセニル］−α−［（
ＲＳ）−α−［（シクロペンチルカルボニル）］メチル
］ヒドロシンナマミド］イミダゾール−４−プロピオン
アミド９０ｍｇを水素化することにより、（Ｓ）−Ｎ−
［（ＩＳ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル
）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピルヘキシル］−α
−［（Ｒ８）−α−［（シクロペンチルカルボニル）］
メチル〕ヒドロシンナマミド］イミダゾール−４−プロ
ピオンアミド７８ｍｇが１：１エピマー混金物として無
定形固体の形態で得られた。ＭＳ：６３５（Ｍ＋Ｈ）＋ に１１Σ影 下記の化合物を実施例５６に記載の方法と同様にして製
造した。 Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｓ、４８）−１−（シクロヘキシルメ
チル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−へキ
セニル］−α−（３−フェニル−し−アラニル）イミダ
ゾール−４−１０ピオンアミド７５ｍｇ及び（３Ｒ，８
ａＲ）−ヘキサヒドロ−８ａ−メチル−５−オキソ−５
Ｈ−チアゾロ［３、２−ａ　］］ピリジンー３−カルボ
ン酸３０ｍｇから、白色固体として＜Ｓ）　−Ｎ　−［
（Ｉ　Ｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル
）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−ヘキセニ
ル］−ａ−［（ＲＳ）　−ａ−［（３Ｒ，８ａＲ＞−へ
キサヒドロ−８ａ−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾ
ロ［３，２−ａｌピリジン−３−カルボキサミド］ヒド
ロシンナマミド］イミダゾール−４−プロピオンアミド
６４ｍｇ、ＭＳ　：　７３５（Ｍ＋）（）”　； Ｎ−［（ＩＳ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメ
チル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−へキ
セニル］−α−（３−フェニル−し−アラニル）イミダ
ゾール−４−プロピオンアミド７５ｍｇ及び（３Ｒ，７
ａＲ）−テトラヒドロ−７ａ−メチルビロール［２，１
−ｂ］チアゾール−３−カルボン酸Ｒ４３Ｑ　ｍ　ｇか
ら、無定形固体として（３Ｒ，７ａＲ）　−Ｎ−［（Ｓ
）−ａ−［［（Ｓ）−１−［［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）　
−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４
−イソプロピル−５−へキセニル］カルバモイル］−２
−イミダゾール−４−イルエチル］カルバモイル］フェ
ネチル］ヘキサヒドロ−５−オキソ−ビロール［２，１
−ｂｌチアゾール−３−カルポキサミド８６ｍｇ、ＭＳ
：　７２１　（Ｍ＋Ｈ）”　；Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｓ、４
Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ
−４−イソプロピル−５−へキセニル］−α−（３−フ
ェニル−し−アラニル）イミダゾール−４−プロピオン
アミド７５ｍｇ及びＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−し−
メチオニン３４ｍｇから、無定形固体としてｔ−ブチル
［（Ｓ＞−１−［［（Ｓ）−α−［［（Ｓ）−１−［［
（ＩＳ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）
−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−へキセニル
］カルバモイル］−２−イミダゾール−４−イルエチル
］カルバモイル］フェネチル］カルバモイル］−２−（
メチルチオ）エチル］カルバメー）９０ｍ、ＭＳ　：　
７６９　（Ｍ＋Ｈ）”　； Ｎ−［（Ｉｓ、２３．４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメ
チル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−へキ
セニル］−α−（３−フェニル−し−アラニル）イミダ
ゾール−４−プロピオンアミド７５ｍｇ及び、Ｎイソバ
レリル−Ｌ−メチオニン（このものは、Ｌ−メチオニン
メチルエステルをインバレリアン酸クロライドと反応さ
せ、次いでメチルエステルをけん化することにより製造
された）３２ｍｇから、無定形固体として（Ｓ）−Ｎ−
［（Ｉｓ、２３．４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル
）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−へキセニ
ル］−α−［（Ｓ）−α−［（Ｓ）−４−（メチルチオ
）−２−イソバレラミドブチラミド］ヒドロシンナマミ
ドコイミダゾール−４−プロピオンアミド６１ｍｇ、Ｍ
Ｓニア５Ｓ　（Ｍ＋Ｈ）”　； ２４　　ジェイ・エイ・パルドウイン（Ｊ、＾、Ｂａｌ
ｄｗｉｎ）等、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカ
ル・ソサイエテイ（ＪＡＣＳ）　１００．４５９７゜Ｊ
Ｌｕ アセトニトリル中の（Ｒ３）−α−［（２−モルホリノ
エチル）−力ルバモイルメチル］−１−ナフタレンプロ
ビオン酸９５ｍｇ、（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（Ｉ　
Ｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２
−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−へキセニル］イ
ミダゾールー４−プロビオンアミド１００ｍｇ及びＨＢ
　Ｔ　Ｕ　９７　ｍの混合物を、室温で３．５時間撹拌
し、次いで通常の方法で処理する。残留物を溶離剤とし
て塩化メチレンとメタノールの４＝１混合物によるシリ
カゲルでのクロマトグラフィーにかけ、それにより、Ｎ
−［（Ｉ　Ｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメ
チル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−へキ
セニル］−α−［３−［（２−モルホリノエチル）カル
バモイル］−２−（１−ナフチルメチル）−プロピオン
アミドコイミダゾール−４−プロピオンアミド６０ｍｇ
が発泡体として得られる。ＭＳ　：　７４３　（Ｍ＋Ｈ
）”出発物質として使用した（Ｒ３）−α−［（２−モ
ルホリノエチル）−力ルバモイルメチル］−１−ナフタ
レンプロピオン酸は下記の如くして製造した。 塩化メチレン５０ｍＩ中の（Ｒ３）−（エトキシカルボ
ニル）−４−（１−ナフチル）酪酸２５１、Ｏｇ　（３
，５ミリモル）にＤＣＣｏ、７２ｇを加えそして、得ら
れる懸濁液を室温で２時間撹拌する０次いで、４−（２
−アミノエチル）モルホリン０．４６ｍ１（３，５ミリ
モル）を加えそして混合物を室温で更に１８時間撹拌す
る０通常の処理の後、残留物を、溶離剤として塩化メチ
レンとメタノールの２０＝１混合物を使用するシリカゲ
ルでのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、それによ
り、淡黄色樹脂の形態の（Ｒ３）−α−［（２−モルホ
リノエチル）カルバモイルメチル］−１−ナフタレンプ
ロピオン酸エチルエステル０゜５ｇが得られる。ＭＳ　
：　３９８　（Ｍ＋Ｈ）十エタノール中の上記のエステ
ル０．５ｇ　（１゜２５ミリモル）、をＩＮ水酸化ナト
リウム溶液２゜５ｍｌで処理しそして８０℃で６時間撹
拌する。 然る後、反応混合物をｐＨ６に調節しそして溶媒を減圧
下に除去する。残留物を塩化メチレンとメタノールの１
＝１混合物に懸濁させそして不溶性塩をろ別し、ろ液を
硫酸ナトリウム上で乾燥し、羊して溶媒を減圧下に蒸発
させる。このようにして、（Ｒ９）−α−［（２−モル
ホリノエチル）カルバモイルメチル］−１−ナフタレン
プロピオン酸５００ｍｇが黄色の発泡体の形態で得られ
、このものは次の工程で直接使用される。 ２Ｓ　ＥＰＡｏ、１８、１１０゜ 罠１匹ｉ更 アセトニトリル１０ｍ１中の（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−
［（ＩＳ、２Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキ
シ−４−イソプロピル−５−へキセニル］イミダゾール
ー４−プロピオンアミド１５Ｓｍｇ　（０，４ミリモル
）、（Ｒ）−α−（ピバロイルメチル）ヒドロゲイ皮酸
９８ｍｇ、ＢＯＰ１７５ｍｇ及びヒ二一二ツし塩基０．
１４ｍｊ！の混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで通
常の方法で処理する。残留物を、溶離剤として塩化メチ
レンとメタノールの１０：１混合物を使用するシリカゲ
ルでのクロマトグラフィーにかけると、Ｎ−［（Ｉｓ、
２Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−４−イ
ソプロピル−５−へキセニル］−α−（α−ピバロイル
ヒドロシンナマミド）イミダゾール−４−プロピオンア
ミド１２０ｍｇが白色の結晶として得られる。ＭＳ：６
１５（Ｍ＋Ｈ）　＋ 出発物質として使用した（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（
ＩＳ、２Ｓ、４Ｓ＞−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−
４−イソプロピル−５−へキセニル］イミダゾールー４
−プロピオンアミドは下記の如くして製造した。 （αＳ、βＳ）−β−ｔ−ブチキシカルボニルアミノ−
α−［（Ｓ）−２−イソプロピル−３−ブテニル］シク
ロヘキサン１０パノールの製造のための実施例１に記載
の方法と同様位して、（Ｒ８）−２−イソプロピル−３
−ブテニルブロマイド５６．６ｇ　（３２０ミリモル）
、マグネシウム７．７ｇ及びＮ−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−し−フェニルアラナール”、２４．２ｇから、ｔ−
ブチル［（ＩＳ、２Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒ
ドロキシ−４−イソプロピル−５−へキセニル］カルバ
メート１５．６ｇ　（４９％）がエピマー混合物として
得られた。所望の（ＩＳ、２Ｓ、４Ｓ）−エピマーは、
溶離剤として塩化メチレンとエーテルの９＝１混合物を
使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー
により、極性の小さい方の異性体として単離された。　
ＭＳ　：　２５６　（Ｍ−ベンジル）ゝ ｔ−ブチル［（ＩＳ、２Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジル−２
−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−ヘキセニル］カ
ルバメート２．２ｇをジオキサン中の、８Ｎ塩化水素７
０ｍ１中で室温で２時間撹拌する。然る後、反応混合物
を炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎそしてｐＨ３でエーテ
ルで抽出する。 エーテル抽出物を乾燥しそして蒸発させ、残留物を塩化
メチレンとメタノールの５：１混合物によるシリカゲル
でのクロマトグラフィーにかけると、（２Ｓ、３Ｓ、５
Ｓ）−２−アミノ−５−イソプロピル−１−フェニル−
６−ヘプテン−３−オール９００ｍｇが油として得られ
る。　ＭＳ　：　２４８　（Ｍ）＋ 宜１　エバンス（Ｅｖａｎｓ）等、ジャーナル・オブ・
オｌレガニック・クミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅ−
）　、　、　５−９−１４６１５　（１９８５）　。 アセトニトリル中のＮ−α−Ｎ−ｉｍ−ｄｉ−ｔ−ブト
キシカルボニル−し−ヒスチシジン１゜２２ｇ　（２，
８３ミリモル）、（２Ｓ、３Ｓ、５Ｓ）−２−アミノ−
５−イソプロピル−１−フェニル−６−ヘプテン−３−
オール７００ｍｇ　（２，８３ミリモル）、ＢＯＰｌ、
２５ｇ及びヒ二一二ツし塩基０．５８ｍ１の混合物を、
室温で１２時間撹拌し、次いで通常の方法で処理する。 残留物を塩化メチレンとエーテルの２＝１混合物を使用
するシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけると、ｔ
−ブチル４−［（Ｓ）−２−［［（ＩＳ、２Ｓ。 ４Ｓ）　−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−４−イソプ
ロピル−５−へキセニル］カルバモイル］−２−（１−
ｔ−ブトキシホルムアミド）エチルコイミダゾール−１
−カルボキシレート、Ｏｇ（１０％）が発泡体の形態で
得られる。ＭＳ：５８５（Ｍ＋Ｈ）” ｔ−ブチル４−［（Ｓ）　−２−［［（Ｉｓ、２Ｓ、４
Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−４−イソプロピ
ル−５−へキセニル］カルバモイル］−２−（１−ｔ−
ブトキシホルムアミド）エチルコイミダゾール−１−カ
ルボキシレートＩｇ（１゜７ミリモル）を、ジオキサン
中の５Ｎ塩化水素７ｍｌに溶解し、次いで室温で２時間
撹拌する。然る後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶
液に注ぎそして酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を乾
燥しそして蒸発させ、残留物を塩化メチレンとメタノー
ルの３＝１混合物によるシリカゲルでのクロマトグラフ
ィーにかけ、それにより（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（
Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−
４−イソプロピル−５−へキセニル］イミダゾールー４
−プロピオンアミド３４０ｍｇ　（５２％）が発泡体と
して得られる。 ＭＳ　：　３８５　（Ｍ＋Ｈ）” 衷皇１Ｊ」− エタノール１０ｍｍ！中のＮ　−［（Ｉ　Ｓ、２Ｓ、４
Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−４−イソプロピ
ル−５−へキセニル］−α−（α−ピバロイルヒドロシ
ンナマミド）イミダゾール−４−プロピオンアミド１２
０ｍｇを炭素上のパラジウム２０ｍｇの存在下に室温で
２時間水素化する。然る後、結晶をろ別しそして溶媒を
減圧下に蒸発させ、それにより（Ｓ）−Ｎ−［（Ｉｓ、
２Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−４−イ
ソプロピルヘキシル］−α−［（Ｒ）−α−（３、、３
−ジメチル−２−オキソブチル）しドロシンナマミドコ
イミダゾール−４−プロピオンアミドが発泡体として得
られる。ＭＳ：６１７　（Ｍ＋Ｈ）＋夾ｍ アセトニトリル２０ｍ１中の（２Ｓ、３Ｓ、５Ｓ）−２
−アミノ−５−イソプロピル−１−フェニル−６−ヘプ
テン−３−オール２５６ｍｇ　（１，０３ミリモル）　
、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ　−Ｈｉ　ｓ−５−０Ｈ４１４、ヒ二
一二ツし塩基０．３５４ｍ１及びＢＯＰ４５５ｍｇの混
合物を室温で１２時間撹拌し、次いで通常の方法で処理
する。残留物を塩化メチレンとメタノールの７＝１混合
物を使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフ
ィーにより、ｔ−ブチル［（Ｓ）−α−［［（Ｒ３）−
１−［［（ＩＳ、２Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒ
ドロキシ−４−イソプロピル−５−へキセニル］カルバ
モイル］−２−イミダゾール−４−イルエチル］カルバ
モイル］フェネチル］カルバメート３８５ｍ（６１％）
が４：１工ピマー混合物として得られる。ＭＳ　：　６
３２　（Ｍ＋Ｈ）＋火Ｊｌ旦」− ｔ−ブチル［（Ｓ）−α−［［（ＲＳ）−１−［［（Ｉ
ｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジル−２−しドロキシ−４
−イソプロピル−５−へキセニル］カルバモイル］−２
−イミダゾール−４−イルエチル］カルバモイル］フェ
ネチル］カルバメート３３４ｍｇ　（０，５Ｓミリモル
）をジオキサン中の５．２Ｎ塩化水素３ｍｌに溶解し、
混合物を室温で２時間撹拌する０通常の処理の後、得ら
れる粗製生成物１００ｍｇをアセトニトリル１０ｍ１に
溶解する。ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−プロリン４０
．４ｍｇ　（０，１８８ミリモル）、ヒエ一二ツし塩基
０．０６４ｍ１及びＢＯＰ８３ｍｇを加え、反応混合物
を次いで室温で１２時間撹拌する０通常の処理の後、残
留物を塩化メチレンとメタノールの１０：１混合物を使
用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけると、
ｔ−ブチル（Ｒ）　−２−［［（Ｓ）−α−［（Ｒ５）
　−１−［［［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジル−
２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−へキセニル］
カルバモイル］−２−イミダゾール−４−イルエチル］
カルバモイル］フェネチル］カルバモイル］−１−ピロ
リジンカルボキシレート７８ｍｇ（５６％）が４＝１工
ピマー混合物として白色結晶の形態で得られる。ＭＳ　
：　７２９　（Ｍ＋Ｈ）大ｍ−擾」Ｌ ２０１１のアセトニトリルに溶かした０、６５ｇの（Ｓ
）−α−アミノ−Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｒ８）−２−
ヒドロキシ−１−イソブチル−４−インプロピル−５−
へキセニル］イミダゾールー４−プロピオンアミドを、
０．３６ｍ１のエチルジイソプロピルアミンと共に３０
ｚｌのアセトニトリルに溶かした０、４５ｙの２−ベン
ジル−３−フェニルプロピオン酸（Ｊ　、　Ａｍ、　Ｃ
ｈｅａ＋、　Ｓｏｃ。 ７、１９６３（１９４９）に記載された方法に従って製
造された）及び０．８ｙのＢＯＰの溶液に添加し、混合
物を室温で２０時間撹拌する。続いて反応混合物を減圧
下に蒸発させ、残渣を５ｉ０ｘｌの酢酸エチルに溶解し
、有機性溶液を夫々１００１１の水で２回洗い、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、そして蒸発する。残渣を溶離剤と
して２５０：１５の塩化メチレン及びメタノールの混合
物を用い、１００ｆＩのシリカゲル上でフラッシュ・ク
ロマトグラフィーにより分離すると、０．１７ｇの（Ｓ
）−α−（２，２−ジベンジルアセトアミド）−Ｎ−［
（ＩＳ、２Ｓ、４Ｓ、）−２−ヒドロキシ−１−イソブ
チル−４−イソプロピル−５−へキセニル］イミダゾー
ルー４−１０ピオンアミドが白色粉末として得られる。 この化合物はより極性の少ない異性体に相当し、０．１
４のＲｆ値を有している。 原料として使用された（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（Ｉ
ｓ、２Ｓ、４ＲＳ）−２−ヒドロキシ−１−イソブチル
−４−イソプロピル−５−へキセニル］イミダゾールー
４−１０ピオンアミドは下記のようにして製造されな： ２０ｍ１のジメチルホルムアミドに溶がした０゜７２ｇ
の（４Ｓ）−アミノ−（５Ｓ）−ヒドロキシ７−イン１
０ビル−２−メチル−８−ノネンを０．７ｍｌのエチル
ジイソプロピルアミンと共に２０ｍ１のジメチルホルム
アミドに溶かした２ｇのＮ−ａ−Ｎ−ｉｓ−ビスーＦｍ
ｏｅ−Ｌ−ヒスチジン及び、４７９のＢＯＰの溶液に添
加し、混合物を室温で２０時間撹拌する。引き続き反応
混合物を減圧下に蒸発し、残渣を６０１１の酢酸エチル
に溶解し、有機性溶液を夫々１００１１の水で２回洗い
、ＶＸＸナナトリウム上乾燥し、そして蒸発する。粗製
生成物を溶離剤として２５０：２０の塩化メチレン及び
メタノールの混合物を用い、１００ｇのシリカゲル上で
フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製すると、、
２５ｙのフルオレン−９−イルメチル［（Ｓ　）−１−
［［（Ｉ　Ｓ　。 ２Ｓ、４Ｒ９）−２−ヒドロキシ−１−４−イソプロピ
ル−５−へキセニル］カルバモイル］−２−イミダゾー
ル−４−イルエチル 色粉末として得られる。 ＭＳ：５７３（Ｍ＋Ｈ）” １、２５ｙのフルオレン−９−イルメチル［（Ｓ）１−
［［（１Ｓ，２Ｓ，４ＲＳ）−２−ヒドロキシ−１−４
−イソプロピル−５−ヘキセニル］力ルバモイルコー２
ーイミダゾール−４−イルエチル］カルバメートを１２
０ｚ１のピペリジンに溶解し、室温で３時間撹拌する。 その後、反応混合物を２０　ｘｉの氷／水に注油し、濾
過する．ｔｐ液を蒸発すると０．６５ｙの（Ｓ）−α−
アミノ−Ｎ−［（１Ｓ．２Ｓ．４ＲＳ）−２−ヒドロキ
シ−１−イソブチル−４−イソプロピル−５−ヘキシル
コイミダゾール−４−プロピオンアミドが白色粉末とし
て得られる。 ＭＳ：２６９（Ｍ−Ｃ．Ｈ，Ｎ２）” Ｋ１匹−６５ ０、３ｇの（Ｓ）　−　２−［［Ｎ−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−３−フェニル−し−アラニル］オキシコス
クシンアミドを０．３５ｙのＢＯＰと共に２１１１のジ
メチルホルムアミドを加えた２０ｚｌのアセトニトリル
に溶解し、２０ｚｌのアセトニトリルに溶かした０．１
７　ｇの（４Ｓ）−アミノ−（５Ｓ）−ヒドロキシ−７
−イソプロビル−２−メチル−８−ノネン及び０．１５
ｚｊ！のエチルジイソプロピルアミンの溶液で処理する
．引き続き反応混合物を減圧下で蒸発し、残渣を５０１
１１の塩化メチレンに溶解する．有機溶液を順次５０ｘ
ｌの３Ｎ塩酸、！５０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶
液及び５０１１の飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させる．残渣を溶離剤と
して１０：１の塩化メチレン及びメタノールの混合物を
用い、５０　ｇのシリカゲル上でフラッシュ・クロマト
グラフィーにより精製し、続いてエーテル／塩化メチレ
ンから結晶化する。このようにして０，３ｇのｔ−ブチ
ル［（Ｓ）−α−［［（Ｓ）−２−カルバモイル−１−
［［（Ｉ　Ｓ　。 ２Ｓ、４Ｒ３）−２−ヒドロキシ−１−インブチル−４
−イン１０ビル−５−へキセニル］カルバモイル］−エ
トキシ］カルボニル］フェネチル］カルバメートが融点
７５℃の白色粉末として得られる。 原料物質として使用される（４Ｓ）−アミノ−（５Ｓ）
−ヒドロキシ−７−イソプロビル−２−メチル−８−ノ
ネンは下記のようにして製造された二〇、８ｇのし一ブ
トキシカルボニルーし一フェニルアラニンを５　ｍｌの
ピリジンに溶解し、０゜３　ｚｌの塩化オギザリルで一
５℃で処理し、〇−５℃で１０分間撹撹拌る。１　Ｍｌ
のピリジンに溶かした０、７　ｙのベンジル−（Ｓ＞−
３−カルバモイル−２−ヒドロキシプロピオン酸（Ａｇ
ｒ、　Ｂ　ｉｏｌ。 Ｃｈｅａ＋、４０．１６５１（１９７６）及びＩｎｔ、
Ｊ。 Ｐ　ｅｐｔｉｄｅ　　Ｐ　ｒｏＬｅｉｎ　　Ｒｅｓ、　
　２０．３５（１９８２）の指示に従って製造された）
の添加後、混合物を最初０−５℃で２時間、その後室温
で１時間撹拌する０次いで反応混合物を氷上に注油し、
夫々５０ｉ＋ｊ！の酢酸エチルで２回抽出する。有機抽
出物を一緒にして５０１１の３Ｎ塩酸及び５０ｍ１の飽
和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥して蒸発する。残渣を溶離剤として１０：１の塩
化メチレン及びメタノールの混合物を用い、５０ｇのシ
リカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィーにより精
製すると、０．９２の（Ｓ）−２−［［Ｎ−（ｔ−ブト
キシカルボニル）−３−フェニル−Ｌ−アラニル］オキ
シ］−スクシンアミドベンジルエステルが黄色い粉末と
して得られる。 ＭＳ：３９７（Ｍ−ｃ、Ｈｓｏ）” 上記のベンジルエステル０．９ｇを４０ｍ１のエタノー
ルに溶解し、０．１　ｇのパラジウム担持炭素＜１０％
）の存在下に常圧で水素化する。残渣を塩化メチレンか
ら結晶化すると、０．５２ｙの（Ｓ　）−２−［［Ｎ　
−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェニル−し−ア
ラニル］オキシ］−スクシンアミド酸が白色粉末として
得られる。 ＭＳ：７Ｍ−’Ｈ）” 犬」Ｄ九−Ｊ」卜 ２００ｍｇの（２Ｓ、３Ｓ、５Ｓ）２　　［Ｂｏｅ−Ｈ
ｉｓ（３−Ｂｏｗ）−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−ＮＨ］−１−シ
クロヘキシル−５−イソプロピル−６−ヘプテン−３−
オールの溶液を氷酢酸及び水の４＝１混合物中において
２０ｉｙのパラジウム担持炭素（１０％）の存在下に室
温で徹底的に水素化する。水素の吸収が完結した後（４
時間）、触媒を炉別し、炉液を乾燥するまで蒸発させる
。シリカゲル上でクロマトグラフ的に精製した後得られ
る結晶を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶すると、融点
１３５−１３６℃の（２Ｓ、３８．５Ｓ＞　　２　　［
Ｂｏｃ−Ｈｉｓ（３−Ｂｏｗ）−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−ＮＨ
］−１−シクロヘキシル−５−イソプロピル−３−ヘプ
タツールが６９％の収率で得られる。 原料物質として使用される（２３．３Ｓ、５Ｓ）２−［
Ｂｏｃ　−Ｈ１ｓ（３−Ｂｏｗ）　−Ｐｒｏ　−Ｈｉｓ
　−ＮＨ］−１−シクロヘキシル−５−イソプロピル−
６−ヘプテン−３−オールの製法は実施例６８に記載さ
れている。 衷ＩＬ−擾二Ｌ ３　ｗｌのジメチルホルムアミドに溶かした１００　ａ
ｍの（Ｓ）−α−［［’Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル
）−β−フェニル−し−アラニル］オキシ］イミダゾー
ル−４−プロピオン酸、７８ｔｇの（αＳ。 βＳ）−β−アミノ−α−［（Ｓ）−２−イソプロピル
−３−ブテニルコシクロヘキサンプロパツール及び５５
ｚｙのＮ−メチル−モルホリンの溶液を撹拌しつつアル
ゴンガスを通じながら１０２ｚｙのＨＢＴＵで処理する
０反応溶液を一夜放置した後、５１１１の炭酸水素ナト
リウムの濃厚水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。 有機抽出物を乾燥し、減圧下にで蒸発し、得られた粗製
生成物を溶離剤として塩化メチレンとメタノールの９５
：５混合物でシリカゲル上でのクロマトグラフィーによ
り精製すると、融点７２−７５℃（分解）のｔ−ブチル
−［（Ｓ）−α−［［（Ｓ）−１−［［（Ｉ　Ｓ、　２
Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロへキシルメチル）−２−ヒド
ロキシ−４−イソプロピル−５−ヘキセニル］カルバモ
イル］−２−イミダゾール−４−イルエトキシ］カルボ
ニル］フェネチル］カルバメートが２２％の収率で得ら
れる。 原料物質として使用された（Ｓ）−α−［［Ｎ　−（ｔ
ブトキシカルボニル）−β−フェニル−し−アラニル］
オキシ］イミダゾール−４−プロピオン酸は下記のよう
にして製造された： 、９９ｙのＮ−ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニ
ルアラニン及び、５８ｙのベンジル（Ｓ）−α−ヒドロ
キシイミダゾールプロピオネートを２５ｍ１の塩化メチ
レン中に懸濁し、そして撹拌する。室温で１５分間撹拌
後、３０５ｍｆＩの４ジメチルアミノピリジンを添加し
、反応混合物を一１５℃に冷却する。　２　ｍｌのＮ−
メチルモルホリン及び５　ｘｉの塩化メチレンに溶かし
た６゜６ｇのプロパン燐酸無水物の溶液を潤油した後、
反応混合物を一１５℃で更に２時間撹拌し、その後６日
間−１８℃に放置する。数滴の水を添加後、反応混合物
を減圧下で蒸発し、油状残渣を１００ｍ１の酢酸エチル
及び２５１１の水で磨り砕く。 次いで有機相を順次炭酸水素ナトリウム水溶液（５％）
及び、５Ｍクエン酸で洗浄する。減圧上溶剤を蒸発後に
得られる無色の油状物を溶離剤として塩化メチレンとメ
タノールの９５：５混合物でシリカゲル上でのクロマト
グラフィーにかけると、（Ｓ）−α−［［Ｎ　−（ｔ−
ブトキシカルボニル）−３−フェニル−し−アラニル］
オキシコイミダゾール−４−プロピオン酸ベンジルエス
テルが１３％の収率で黄色油状物として得られる。 ＭＳ：４９４（Ｍ＋Ｈ）” ２０１１の絶対アルコールに溶かした９６０　ｍｇの上
記のベンジルエステルの溶液を５００ｍ５のパラジウム
担持触媒（１０％）の存在下で、理論量の水素が吸収さ
れるまで水素化する。その後、触媒を炉別し、炉液を減
圧下で蒸発するとメタノール／酢酸エチルの添加後に結
晶化する油状残渣が得られる。このようにして融点１３
０−１３１℃の（Ｓ＞−α−［［Ｎ　−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）β−フェニル−Ｌ−アラニル］オキシ］イ
ミダゾール−４−プロピオン酸が１８％の収率で得られ
る。 衷菫」Ｌ」しも 下記の化合物は実施例６７に記載された方法と類似の方
法で製造された： （Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（ＩＳ、２Ｓ、４Ｓ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イ
ソプロピル−５−へキモニルコイミダゾール−４−プロ
ピオンアミド及びＮ−ｔ−ブトキシカルボニル）−３−
（１−ナフチル）−Ｌ−アラニンから５０％の収率でｔ
−ブチル−［（Ｉ　Ｓ）−１−［［（Ｓ）−１−［［（
Ｉ　Ｓ　。 ２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒ
ドロキシ−４−イソプロピル−５−へキセニル］カルバ
モ・イル］−２−（１−ナフチル）−エチル］カルバメ
ート、融点１４１−１４３℃（酢酸エチル／ヘキサンか
ら）；（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（Ｉｓ、２９．４Ｓ
）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−
４−イソプロピル−５−へキセニル〕イミダゾールー４
−プロピオンアミド及びＮ−ｔ−ブトキシカルボニル）
−４−タロロフェニルアラニンから４１％の収率でｔ−
ブチル−［（Ｉ　Ｓ）−１−［［（Ｓ）−１−［［（Ｉ
　Ｓ、２Ｓ。 ４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２＝ヒドロキ
シ−４−イソプロピル−５−ヘキセニル］カルバモイル
］−２−イミダゾール−４−イルニチルコ力ルバモイル
］−２−（４−クロロフェニル）−エチル］カルバメー
ト、融点２２０−２２１℃（エタノール／酢酸エチルか
ら）； （Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（ＩＳ、２Ｓ、４Ｓ）１−
（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソ
プロピル−５−へキモニルコイミダゾール−４−プロピ
オンアミド及びＮ−ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フ
ェニルグリシンから３９％の収率でｔ−ブチル−［（Ｓ
）−α−［［（Ｓ）−１−［［（Ｉ　Ｓ　、　　２　Ｓ
　、　　４５）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−
ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−ヘキセニルコ力ル
バモイル］−２−イミダゾール−４−イルエチル］カル
バモイル］ベンジ！し］カルバメート、融点１２５−１
２６℃（酢酸エチル／ヘキサンから）； （Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（ＩＳ、２Ｓ、４Ｓ＞−１
−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イ
ソプロピル−５−ヘキセニルコイミダゾール−４−プロ
ピオンアミド及びＮ−１−ブトキシカルボニル）−Ｌ−
シクロへキシルグリシンから５４％の収率でｔ−ブチル
−［（Ｓ）−α−［［（Ｓ）−１−［［（Ｉ　Ｓ　、　
２　Ｓ　。 ４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキ
シ−４−イソプロピル−５−へキセニル］カルバモイル
］−２−イミダゾール−４−イルエチル］カルバモイル
］シクロヘキシルメチル］カルバメート、融点１３９−
１４０℃（酢酸エチル／ヘキサンから）； （Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（ＩＳ、２Ｓ、４Ｓ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イ
ソプロピル−５−へキセニル］イミダゾールー４−プロ
ピオンアミド及びｔ−ブトキシ力ルボニル）−Ｄ−フェ
ニルアラニンから４８％の収率でｔ−ブチル−［（Ｒ）
−α−［［（Ｓ）−１−［［（ＩＳ、２３．４Ｓ＞−１
−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イ
ソプロピル−５−へキセニル］カルバモイル］−２−イ
ミダゾール−４−イルエチル］カルバモイル］フェネチ
ル］カルバメート、融点１９５℃（酢酸エチルから）；
（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（ＩＳ、２３．４Ｓ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イ
ソプロピル−５−ヘキセニルコイミダゾール−４−プロ
ピオンアミド及びｔブトキシカルボニル）−Ｌ−シクロ
へキシルアラニンから２２％の収率でｔ−ブチル−［（
Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［［（Ｓ）−１−［［
（Ｉｓ、２３．４Ｓ＞−１−（シクロヘキシルメチル）
−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−ヘキセニル
］カルバモイル］−（２−イミダゾール−４−イルエチ
ル］カルバモイル］エチル］カルバメート、融点１１６
℃（酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルカラ）；Ｎ−
［（ＩＳ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル
）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−へキセニ
ル］−α−（３−フェニル−し−アラニル）イミダゾー
ル−４−プロピオンアミド及びＮ−［５−（１−ｔ−ブ
トキシホルムアミド）バレリル］−β−アラニンから４
０％の収率でｔ−ブチル−［４−［［−２−［（Ｓ）−
α−［［（Ｓ）−１−［［（Ｉ　Ｓ　、　２　Ｓ　、　
４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキ
シ−４−イソプロピル−５−へキセニル］カルバモイル
］−２−イミダゾール−４−イルエチル］カルバモイル
］フェネチル］カルバモイル〕エチル］カルバモイル］
ブチル］カルバメート、融点１１４−１１５℃（酢酸エ
チルから）； （Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（ＩＳ、２Ｓ、４Ｓ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イ
ソプロピル−５−ヘキセニルコイミダゾール−４−プロ
ピオンアミド及びＢｏｅ−Ｈｉｓ（３−Ｂｏ＋＊）−Ｐ
ｒｏ−Ｈｉｓ−ＯＨから５１％の収率で（２Ｓ、３Ｓ、
５Ｓ）−２−［Ｂｏｅ　　Ｈｉｓ（３−Ｂｏｗ）−Ｐｒ
ｏ−Ｈｉｓ−ＮＨＩ　−１−シクロヘキシル−５−イソ
１０ビル−６−ヘプテン−３−オール、融点１２１−１
２２℃（酢酸エチル／ヘキサンから）。 原料物質として使用された酸類はいずれも既知であり、
市販され購入できるか又は下記のようにして製造された
： ５０ｍ１の塩化メチレン中における７、６８９のβ−ア
ラニンエチルエステル塩酸塩の悲濁液を撹拌しながら、
所与の順序で５０ｍ１の塩化メチレンに溶かした５、５
６　ｇのトリエチルアミン、１０．８６ｙのＮ−ｔ−ブ
トキシカルボニル−５−アミノバレリアン酸及び１、３
５　ｇのＤＣＣを添加した。添加の終了後、反応混合物
を一夜室温で撹拌し、その後分離した尿素から炉別する
。 炉液を順次２５０ｍ１の炭酸水素ナトリウム溶液（５％
）、水、２５０ｍ１の０．１Ｍクエン酸及び最後に飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄する後、減圧下で溶剤を蒸発
し、油状残渣をシリカゲルを用いたカラム・クロマトグ
ラフィーで精製すると、融点２８℃のＮ−［５−（１−
ｔ−ブトキシホルムアミド）バレリル］−β−アラニン
エチルエステルが５９％の収率で得られる（ヘキサンか
ら）。 ３．９４　ｙの上記のエステルを２０ｗ１のメタノール
に溶解し、０℃で撹拌しながら最初に１モル当量の及び
３０分間後に更に０．２モル当量のＩＮ水酸化ナトリウ
ム溶液を添加する０次いで混合物を室温で１時間撹拌し
、、２モル当量のＩＮ塩酸（ｐＨ４）を少しづつ添加し
、減圧下で溶剤を留去し、水相を塩化メチレンで数回抽
出する。 抽出物の乾燥及び蒸発後、ヘキサンの添加により結晶化
する油状残渣が得られる。ヘキサンから再結晶すると融
点７０℃のＮ−［５−（１−ｔ−ブトキシホルムアミド
）バレリル］−β−アラニンが８７％の収率で得られる
。 衷１」Ｌ」［ｒ ジオキサンに溶かした塩化水素の４モル溶液５ｗｌを８
　ｍｌの酢酸に溶かした１、０６ｙ（３ミリモル）のし
−ブチル［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−４−（２−フリル）
−２−ヒドロキシ−１−インブチル−５−メチルヘキシ
ル］カルバメートに添加する。 ３０分後減圧下に溶剤を蒸発し、残渣をトルエンで磨り
砕き、再度溶剤を蒸発する。こうして得られた残渣を１
０１１１の純ジメチルホルムアミに溶解し、１０ｍ１の
テトラヒドロフラン、０．３５ｄのＮ−メチルモルホリ
ンに溶かした１、８　ｇ（３ミリモル）のＮ−α−Ｎ−
ｉｓ−ビスーＦｍｏｃ−Ｌ−ヒスチジンの溶液、及び０
．８　ｇ　（５，６ミリモル）のＮ−ヒドロキシベンゾ
チアゾールに添加する。 この溶液を一１０℃に冷却し、テトラヒドロフランに溶
かした１モルのＤＤＣ溶液５　ｘｔｌを潤油して処理す
る０反応混合物を一夜撹拌し、その後枦遇する。溶液を
５０％ピペリジン−ジメチルホルムアミド溶液５　ｍｌ
で処理し、３０分後に高真空中で蒸発する。残渣をエー
テルに溶解し、有機相を順次水、炭酸ナトリウム溶液及
び再度水で洗浄する。その後有機相を硫酸ナトリウム上
で乾燥し、減圧下で蒸発する０次いで残渣を１０１１の
ジメチルホルムアミド中に溶解し、１０ｗ１のテトラヒ
ドロフラン中の０．８　ｇ　（５，６ミリモル）のＮ−
１−ブトキシカルボニル−フェニルアラニン、０．３５
ｘｆのＮ−メチルモルホリン、０．８５ｙ（５，６ミリ
モル）のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール及びテトラ
ヒドロフランに溶かした１モルのＤＤＣ溶液５　ｍｌを
添加する０反応混合物を一夜撹拌し、その後枦遇する。 　ｔＰ液を高真空中で蒸発し、残渣をエーテルに溶解す
る。有機溶液を水、炭酸ナトリウム溶液及び再度水で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発する。 精製のために、溶離液として塩化メチレン及び酢酸エチ
ルの１９＝３混合物でクロマトグラフにかけると、０．
５ｇの（Ｓ、　Ｓ、　Ｓ）　　１−（Ｂｏａ−Ｐｈｅ−
Ｈｉｓ−ＮＨ）−メチルブチル−γ−イン１０ビルー２
−フランープロパツールが粘稠な油状として得られる。 ＭＳ：６３８（Ｍ＋Ｈ）十 原料物質として使用されたし一ブチル［（ＩＳ。 ２Ｓ、４Ｓ＞−４−（２−フリル）−２−ヒドロキシ−
１−イソブチル−５−メチルへキシル］カルバメートは
下記のようにして製造された：２１７　ｇ　（１，６７
モル）の２．５−ジメトキシ−２，５−ジヒドロフラン
、１５００ｍｌ（１０モル）のマロン酸ジエチルエステ
ル、１６７ｚｆの水及び３３０ｍ１の氷酢酸の溶液に３
４０９（２゜５ミリモル）の塩化亜鉛を一度に添加する
と、温度が３５℃に上昇する。暗色の溶液を室温で一夜
撹袢し、その後氷上に注ぎ、ジエチルエーテルで三度抽
出し、順次飽和炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、最後に乾燥する。過剰のマロン酸ジエチル
エステルを蒸発（７０℃／１３Ｐａ）後、残留する油状
物をヴイグルー（Ｖ　ｉｇｒｅｕＸ）カラム上で蒸留す
ると、沸点１００−１１０℃／　３９　Ｐ　ａの２−フ
リルマロン酸ジエチルエステル（純度９４％）が１０９
．２５＋　（２９％）得られる。 ２４ｙ（１モル）のナトリウム水素化物を１００　ｍｌ
の純テトラヒドロフラン中に懸濁させる。 ２００ｉｊ！の純テトラヒドロフランに溶解した２１８
．４　ｇ　（０，９７モル）の２−フリルマロン酸ジエ
チルエステルを滴加すると、温度が３０℃に上昇（青い
懸濁液）する、３０℃で３０分間撹拌後、３４０　ｇ　
（２００ｍｌ　：２モル）の沃化イソプロピルを３０分
以内に滴加する０反応混合物を一夜加熱還流させ、その
後減圧下で蒸発し、エーテル中に溶解する。溶剤の蒸発
後、残留する油状残渣を高真空中で蒸発すると、２４０
．６　ｙ　（９２，５％）の２−フリル−２−イソプロ
ピルマロン酸ジエチルエステル（純度９３．６％）が黄
色油状の形態で、沸点８５−８８℃／１３Ｐａで得られ
る。 ２４０．６　ｙ　（０，９モル）の２−フリル−２−イ
ソプロピルマロン酸ジエチルエステルを５００１１のジ
メチルスルホキシドに溶解し、２０００１１の２Ｎ水酸
化ナトリウム溶液で処理し、２時間加熱還流させる。冷
却後反応混合物を希硫酸中に注油し、エーテルで徹底的
に抽出する。その後有機抽出物を乾燥し、溶剤を減圧下
で蒸発する。 このようにして１４８ｙ（９８％）の（±）２−（２−
フリル）−３−メチル−酪酸が粘稠な黄色油状の形態で
得られる。 １６１、Ｏｙ　（０，９６モル）のく±＞２−（２−フ
リル）−３−メチル−酪酸を１０００ｉ＋１のエーテル
中に溶解し、１００＋ｗ１のエーテルに溶かした１０９
　ｇ（０，９モル）の５（−）−α−フェニルエチルア
ミンで処理する０分離した結晶を炉別し、６００ｄの酢
酸エチルから三鷹再結晶する。このようにして８０ｇの
白色結晶が得られる。融点１３５−１３６℃、［α］廿
＝−１４，１°（濃度＝２％、メタノール）。 これらの結晶を酢酸エチル中に懸濁させ、氷で冷却しな
がら３Ｎの塩酸溶液で酸性化する。有機溶液を水で洗い
、乾燥し、減圧下で蒸発すると、４６．７　ｇの（＋）
２−（２−フリル）−３−メチル酪酸が粘稠な油状物（
純度９８．６％）として得られる。［αコｌ＝＋２９．
９°（濃度＝１％、酢酸型上記の結晶化からの母液を集
め、上記のようにして遊離の酸を単離し、１０００ｚｆ
のエーテルに溶解し、対応する量のＲ−（＋）−α−フ
ェニルエチルアミンで処理する。酢酸エチルから三回再
結晶すると、融点１３５−１３６℃の白色結晶が得られ
る。［α］！＝＋１５．Ｏ°（濃度＝１％、酢酸エチル
）。 この塩を上記の手順に従って変換すると、４５゜０ｇの
（−）２−（２−フリル）−３−メチル−酪酸が純度９
９．５％の粘稠油状として得られる。 ［α］ｔ？＝−３１，１°（濃度＝１％、酢酸エチル）
。 １０．５　ｇ　（０，２７７モル）のリチウムアルミニ
ウム水素化物を１００ｚ１の純エーテル中に懸濁し、撹
拌しながら１０分間以内に１００ｉ１の純テトラヒドロ
フランで処理する。この懸濁液を撹拌しながら、加熱還
流しつつ６−８時間以内に、１００１１Ｎの純テトラヒ
ドロフランに溶かした４６．７　ｇ　（０，２７７モル
）の（＋）２−（２−フリル）−３−メチル酪酸を添加
する。その後、反応混合機相を分離し、水で洗い、減圧
下に蒸発する。残留する油を高真空下で蒸留すると、３
２　ｇ（７５％）の（Ｒ）−（＋）−２−（２−フリル
）−３−メチル−１−ブタノールが純度９６％の無色の
液体として得られる。沸点５８℃／３９Ｐａ。 ［α］廿＝＋２．５°（濃度＝１％、エタノール）。 １２、７　ｇ　（０，４６４モル）のトリフェニルホス
フィンを１５０ｄの四塩化炭素に溶かした（Ｒ）−（＋
）−２−（２−フリル）−３−メチル−１−ブタノール
の溶液に８時間以内に少量づつ添加する０反応混合物を
２４時間撹拌後、５００ｍ１のペンタンを添加し、生成
した沈殿を枦別する。 溶剤を蒸発後、残渣をペンタンに溶かし、シリカゲルの
クロマトグラフィーにより精製すると、５ｇ（９２％）
の２−［（Ｓ＞−（−）−１−（クロロメチル）−２−
メチルプロピルフランが得られ、これは直接次ぎの工程
で使用することができる。 ４６１１のエーテルに溶かした１４．６　ｇ　（０゜０
８４モル）の２−［（Ｓ）−（−）−１−（クロロメチ
ル）−２−メチル１０ビルフランの溶液を１２ｍ１のエ
ーテル中の３．２２ｙのマグネシウムの懸濁液に徐々に
滴加する０反応混合物を室温で一夜激しく撹拌し、その
後−７０℃に冷却し、それに４０Ｍ１のエーテルに入れ
た８、３　、（０，０３８モル）のｔ−ブトキシカルボ
ニル−し−ロイシナルを添加する。その後、１００ｘ１
の飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、有機相を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、減圧下で溶剤を蒸発する。得ら
れる残渣（１６ｙ）をエーテル及びヘキサンの１：４混
合物を用いてシリカゲル上でクロマトグラフにかけると
、４．８９のｔ−ブチル［（Ｉｓ、２Ｓ。 ４Ｓ）−４−（２−フリル）−２−ヒドロキシ−１−イ
ソブチル−５−メチルへキシル］カルバメートが得られ
、これは直接次ぎの工程に使用される。 夾ＪＪＬ二し凱 実施例６９に記載された方法と類似の方法で、ｔ−ブチ
ル［（ＩＳ、２Ｓ、４Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−イソ
ブチル−ら−メチル−４−フェニルヘキシル］カルバメ
ートから［４Ｓ、５８．７ｓ］−４−（Ｂｏａ−Ｐｈｅ
−Ｈｉｓ−ＮＨ）−２，８−ジメチル−７−フェニル−
５−ノナノールが粘稠な油状として得られた。 ＭＳ：６４８（Ｍ＋Ｈ）十 原料物質として使用されたｔ−ブチル［（ＩＳ、２Ｓ、
４Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−インブチル−５−メチル
−４−フェニルヘキシル］カルバメートは下記のように
して製造された： ２３ｙのナトリウムを少量づつ１５００ｘｊ！の液体ア
ンモニアに９０分以内に一３５℃で添加した。添加の完
了後、１５０ｍｇの硝酸鉄（ＩＩＩ）・９Ｈ，Ｏを添加
する。この懸濁液を激しく撹拌しながら、５００ｍ１の
純テトラヒドロフランに入れたｉ５ｏ　ｇ（１モル）の
フェニル酢酸メチルエステルを添加し、半時間後に１０
０ｄ（１モル）の沃化イン１０ビルを滴加する。添加の
完了後、アンモニアを一夜留去する。液状１７！ｉ渣に
徐々に水を加え、混合物をエーテルで抽出する。有機抽
出物を水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に
蒸発すると、１６５．８　ｇ（８７％）の２−フェニル
−３−メチル酪酸メチルエステルが黄色油状として得ら
れ、これは次ぎの工程に直接使用される。 １６５．８　ｇ　（０，８７モル）の２−フェニル−３
−メチル酪酸メチルエステル、５２．０ｙ（１゜３０モ
ル）の水酸化ナトリウム、１２００ｚ／のメタノール及
び６００１１１の水の溶液を１時間加熱還流する。減圧
下でメタノールを蒸発後、水で希釈し、濃塩酸で酸性化
し、水溶液をエーテルで抽出する。エーテル抽出物を水
で洗い、Ｋ酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発する
と、１４６゜３ｙ（９５％）の２−フェニル−３−メチ
ル酪酸が黄色油状の形態で得られ、これは直接次ぎの工
程に使用される。 ８２０ｉ１’のアセトニトリルに溶かした１４６゜３　
ｇ　（０，８２モル）のラセミ２−フェニル−３−メチ
ル酪酸の溶液を７８．５　ｘｉ　（０，６１５モル）の
（Ｓ）−（−）−α−フェニルエチルアミンで処理する
。その除虫じた結晶を枦別し、アセトニトリルで洗う、
アセトニトリルで三回再結晶した後、８８．５　ｙの（
Ｊ）−２−フェニル−３−メチル酪酸が融点１９８−２
００℃のα−フェニルエチルアンモニウム塩として得ら
れる。［α］Ｗ＝＋４゜３°（濃度＝１％、メタノール
）、この塩を１０００　ｘｉの酢酸エチル中に懸濁し、
氷で冷却しながら３Ｎの塩酸で処理する。酢酸エチル抽
出物を水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で
蒸発すると、５４．５　ｙの（Ｓ）−（＋）−２−フェ
ニル−３−メチル酪酸が淡い黄色の油状物として得られ
る。［α］Ｈ＝＋６、３°（濃度＝１％、クロロホルム
）。 ７５０ｍｆの純エーテル中の１９．５　ｇ　（０，５１
モル）リチウムアルミニウム水素化物の懸濁物を加熱還
流する。それに４時間以内に２５０ｍ１の純エーテルに
溶解した５４．５　ｇ　（０，３０７モル）の（Ｓ）−
（＋）−２−フェニル−３−メチル酪酸の溶液を滴加す
る。更に２時間加熱還流した後、懸濁物を注意深＜ＩＮ
の塩酸で処理し、エーテル相を水、希釈炭酸水素ナトリ
ウム溶液及びもう−度水で洗う、有機相を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥後、減圧下で蒸発すると、５Ｓ．１　＃の（
Ｓ）−（＋）−２−フェニル−３−メチルブタノールが
粘稠の油状物として得られ、これは次ぎの工程に直接使
用される。 ４００ｘｌの塩化メチレンに溶かした４９．３ｙ　（０
，３モル）の（Ｓ）−（＋）−２−フェニル−３＝メチ
ルブタノールの溶液を８０　ｇ　（０，３モル）のトリ
フェニルホスフィンで処理する。その後、５Ｓ．４　ｇ
　（０，３モル）のＮ−ブロモスクシンイミドを激しく
撹拌しながら少しづつ添加する。１６時間後、反応混合
物を濾過し、炉液を減圧下で蒸発する。残渣を溶解し、
シリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製すると、
こうして３４゜９　ｇ（５１％）の（Ｓ）−（−）−２
−フェニル−３−メチルブロモブタンが揮発性油状物と
して得られる。　ｃα］ｖ　＝−１９，６°（ｆｉ度＝
１％、クロロホルム）。 １１０ｘｊ！のテトラヒドロフラン及び０．５ｉ＋１の
１，２−ジブロモエタンに溶かした４０．９ｙ（０，１
８モル）の（Ｓ）−（−）−２−フェニル−３−メチル
ブロモブタンの溶液を、２５１１のエーテル中の６．６
ｇのマグネシウムの懸濁物に徐々に滴加すると１、温度
が５０℃に上昇する。その後反応混合物を更に５０℃で
２時間撹拌し、次いで一５０℃に冷却する０次いで４０
Ｍ１のテトラヒドロフランに溶かした１３ｙ（０，０６
モル）のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−し−ロイシナル
の溶液を徐々に添加する。室温で１６時間後に、反応混
合物を２００　肩ｆの２０％塩化アンモニウム溶液で処
理する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を
減圧下で蒸発する。残′ａ（２４，３２）をヘキサンと
エーテルの４：１混合物を用いてシリカゲル上でクロマ
トグラフィーにかけると、９．３ｇのｔ−ブチル［（Ｉ
ｓ、２Ｓ、４Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−インブチル−
５−メチル−４−フェニルヘキシル］カルバメートが得
られ、ヘキサンから再結晶死後融点９５−９６℃を有す
る。 火　　　　７１ 下記の化合物は実施例１に記載された方法と類似の方法
で製造されたニ ア８　Ｈ（０，２０ミリモル）の（Ｓ）−α−アミノ−
Ｎ−［（ＩＳ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメ
チル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−ヘキ
セニルコイミダゾール−４−プロピオンアミド及び５７
ｍｇ（０゜２４ミリモル）のエトキシカルボニル−し−
フェニルアラニンから、５７１１Ｆの固体状の（２Ｓ、
３Ｓ、５Ｓ）−１−シクロヘキシル［（エトキシカルボ
ニル）　　Ｐｈｅ　　Ｈｉｓ−ＮＨ３−５−イソプロピ
ル−６−ヘプテン−３−オール。 ＭＳ：６１０（Ｍ＋Ｈ）” ７８ｍｇ（０゜２０ミリモル）の（Ｓ）−α−アミノ−
Ｎ−［（ＩＳ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメ
チル）−２−ヒドロキシ−４〜イソプロピル−５−へキ
セニル］イミダゾールー４−プロピオンアミド及び７０
．８ｚｆＩ（０，２５ミリモル）のフェニルアセチル−
し−フエニルアラニンから、９７ｍｇの固体状の（２Ｓ
、３３．５Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［（フェニ
ルアセチル）−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＮＨ３−５−イソプロ
ピル−６−ヘプテン−３−オール。 ＭＳ：６５６（Ｍ＋Ｈ）” ７８　Ｂ　（０，２０ミリモル）の（Ｓ）−α−アミノ
−Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシル
メチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−へ
キセニル］イミダゾールー４−プロピオンアミド及び８
８ｍｇ（０゜２５ミリモル）の２−ピリジルカルボニル
−Ｌ−フェニルアラニンから、８８ＪＩＩｇの固体状の
１−シクロヘキシル−５−イソプロピル−２−［（２−
ピリジルカルボニル）−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＮＨ３６’ｓ
ブテンー３−オール。 ＭＳ：６４３；（Ｍ＋Ｈビ ア８　Ｈ（０，２０ミリモル）の（Ｓ）−α−アミノ−
Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメ
チル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−へキ
セニル］イミダゾールー４−プロピオンアミド及び７５
ｍｇ（０゜２５ミリモル）の２−フェニルアセチル−Ｌ
−チロシンから、１１０＋ｕの固体状の（２３，３Ｓ、
５Ｓ）−１−シクロヘキシル−５−イソプロピル−２−
［（２−ピリジルカルボニル）　−Ｔｙｒ　−Ｈｉｓ　
−Ｎ　Ｈ］−］６−ヘプテン＝３−オール ＭＳ：６５９；（Ｍ＋Ｈ）” ７８　ｍｇ（０，２０ミリモル）の（Ｓ）−α−アミノ
−Ｎ−［（ＩＳ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシル
メチル）−２−ヒドロキシ−４−イツプロビル−５−ヘ
キセニルコイミダゾール−４−プロピオンアミド及び７
２ｍｇ（０゜２５ミリモル）の２−ピリジルカルボニル
−し−チロシンから、９６ｘｇの固体状の（２Ｓ、３Ｓ
、５Ｓ）−１−シクロヘキシル−５イソプロピル−２−
［（２−ピリジルカルボニル）　−Ｔｙｒ　−Ｈｉｓ　
−Ｎ　Ｈ］　−６−ヘプテン−３−オール。 ＭＳ：６５９；（Ｍ＋Ｈ）” １７５　ｍｇ　（０，４５ミリモル）の（Ｓ）−α−ア
ミノ−Ｎ−［（ＩＳ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキ
シルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５
−へキセニル］イミダゾールー４−プロピオンアミド及
び１４５ｍｇ（０，５ミリモル）の２−ピリジルカルボ
ニル−Ｌ−チロシンから、１５０ｚｙの固体状の（Ｓ）
−Ｎ−（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｒ）−１−（シクロヘキシルメ
チル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−へキ
セニル］−α−［（Ｓ）−ｐ−ヒドロキシ−α−（２−
フェニルアセトアミド）−イミダゾール−４−プロピオ
ンアミド。 ＭＳ：６７２；（Ｍ＋Ｈ）”　； １７５り（０，４５ミリモル）の（Ｓ）−α−アミノ−
Ｎ−［（ＩＳ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメ
チル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−へキ
セニル］イミダゾールー４−プロピオンアミド及び１３
７ｘｇ（０，５ミリモル）の２−ピリジルカルボニル−
Ｌ−フェニルアラニンから、１５０ｍｇの固体状の（Ｓ
）−Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｒ）−１−（シクロヘキシ
ルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−
へキセニルコα−［：（Ｓ）−ｐ−ピコリンアミドヒド
ロシンナムアミドコイミダゾール−４−プロピオンアミ
ド。 ＭＳ：６４３；（Ｍ＋Ｈ）”　； １７５ｚｙ（０，４５ミリモル）の（Ｓ）−α−アミノ
−Ｎ−［（Ｉｓ、２３．４３）−１−（シクロヘキシル
メチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−へ
キセニル］イミダゾールー４−プロピオンアミド及び１
４１ｚｇ（０，５０ミリモル）のフェニルアセチル−し
フェニルアラニンから、１５０ｍｇの固体状の（Ｓ）−
Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｒ）−１−（シクロヘキシルメ
チル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−ヘキ
セニル］−α−［（Ｓ）−α−（２−フェニルアセトア
ミド）ヒドロシンナムアミドコイミダゾール−４−１０
ピオンアミド。 ＭＳ：６５６；（Ｍ＋Ｈ）十　。 １０７す（０，２０ミリモル）のＮ−［（Ｉｓ。 ２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒ
ドロキシ−４−イソプロピル−５−ヘキセニル］−α−
（３−フェニル−し−アラニル）イミダゾール−３−プ
ロピオンアミド及び６６ｘｇの１−（イミダゾリル）−
３−プロピオニル−〇−プロリンから、１２６＋Ｈの固
体状の（Ｓ）−Ｎ−［（ＩＳ、２Ｓ、４Ｒ）−１−（シ
クロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソ１０
ビル−５−へキセニル］−α−［（Ｓ）−α−［（Ｒ）
−１−［３−（Ｉ　Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロ
ピオニル］−２−ピロリジンカルボキシアミド］ヒドロ
シンナムアミド］イミダゾール−４−プロピオンアミド
。 ＭＳニア５７；（Ｍ＋Ｈ）”　； １１１　ｍｙ　（０，２０ミリモル）の（Ｓ）−α−［
ｐ−フルオロ−し−アラニル）アミノ］−Ｎ−［（ＩＳ
、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−
ヒドロキシ−４−イソ１０ビル−５−へキセニル］イミ
ダゾールー４−プロピオンアミド及び４７．８　ｍｙ　
（０，２４ミリモル）の２−（２−ピリジル）安息香酸
から、１２０１１Ｆの固体状の（Ｓ）−Ｎ−［（ｉｓ、
２Ｓ。 ４Ｒ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキ
シ−４−イソプロピル−５−へキセニル］−α−［（Ｓ
）−α−［２−（２−ピリジル）−ベンズアミド］−ｐ
−フルオロ（ヒドロシンナムアミド）］］イミダゾール
ー４−プロピオンアミド ＭＳニア３７；（Ｍ＋Ｈ）十　； １０７　ｙｔｇ　（０，２０ミリモル）のＮ−［（Ｉｓ
。 ２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）＝２−ヒ
ドロキシ−４−イソプロピル−５−へキセニル］−α−
（３−フェニル−し−アラニル）イミダゾール−４−１
０ピオンアミド及び７５１ｇ（０，２４ミリモル）のＢ
ｏｃ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−ＯＨから、固体状の１２２１
２の（２Ｓ、　５Ｓ）　　２　　（Ｂｏａ　　Ｄ　　Ｐ
ｒｏ　−Ｐｒｏ　−Ｐｈｅ　−Ｈｉｓ　−Ｎ　Ｈ）　−
１−シクロヘキシル−５−イソプロピル−６−ヘプテン
−３−オール。 Ｓ！Ｓ：８３２；（Ｍ＋Ｈ）”　： ２６９　ｍｇ　（０，６ミリモル）のＮ−［（ＩＳ。 ２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）＝２−ヒ
ドロキシ−４−イソプロピル−５−へキセニル］−α−
（３−フェニル−し−アラニル）イミダゾール−４−プ
ロピオンアミド及び１８７１９　（０，６ミリモル）の
Ｂｏａ−Ｄ−Ｐ　ｒｏ　−Ｐ　ｒｏ　−ＯＨから、４０
０ｔｙの固体状のし一ブチル（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−
２−［［（Ｓ＞−α−［［（Ｓ＞−１−［［（ＩＳ、２
Ｓ、４Ｒｉ１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロ
キシ−４−イソプロピル−５−ヘキセニル］カルバモイ
ル］フェネチル］カルバモイル］−１−ピロリジニル］
カルボニル］−１−ピロリジンカルボキシレート。 ＭＳ：８３２；（Ｍ＋Ｈ）”　； ２６９　ｍｇ　（０，５ミリモル）のＮ−［（Ｉｓ。 ２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒ
ドロキシ−４−イソプロピル−５−へキセニル］−α−
（３−フェニール−し−アラニル）イミダゾール−４−
１０ピオンアミド及び２６０　ａｇ　（０，６ミリモル
）のｔ−ブトキシカルボニル−〇−フェニルグリシンか
ら、１１０ｉ＋ｇの固体状のし一ブチル［［（Ｒ）−α
−［［（Ｓ）−α−［［（Ｓ）−１−［［（Ｉ　Ｓ　、
　２　Ｓ　。 ４Ｒ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキ
シ−４−イソプロピル−５−へキセニル］カルバモイル
］−２−イミダゾール−４−イルエチル］カルバモイル
］フェネチル］カルバモイル］−ベンジルコカルバメー
ト。 ＭＳニア　１１　：（Ｍ＋Ｈビ； ２６９　ｉｃｙ　（０，５ミリモル）のＮ−［（ＩＳ。 ２Ｓ、４Ｒ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒ
ドロキシ−４−イソプロピル−５−へキセニル］−α−
（３−フェニル−Ｌ−アラニル）イミダゾール−４−プ
ロピオンアミド及び１１９　ｍｙ　（０，６ミリモル）
の２−（−ピリジル）安息香酸から、２９０ｉｙの固体
状の（Ｓ）−Ｎ−［［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｒ）−１−（シ
クロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロ
ピル−５−へキセニル］−α−［（Ｓ）−α［２−（２
−ピリジル）ベンズアミド］ヒドロシンナムアミド］イ
ミダゾール−４−プロピオンアミド。 ＭＳニア　１９；（Ｍ＋Ｈ）中　。 １０７　ｍｙ　（０，２０ミリモル）のＮ−［（Ｉｓ。 ２Ｓ、４Ｒ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒ
ドロキシ−４−イソプロピル−５−へキセニル］−α−
（３−フェニル−Ｌ−アラニル）イミダゾール−４−プ
ロピオンアミド及び７５　ｍｇ　（０，２４ミリモル）
のＢｏｃ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＯＨから、１３７ｚｇの固
体状の（２Ｓ、３Ｓ、５Ｓ）　　２−（Ｂｏｃ−Ｐｒｏ
−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＮＨ）　　１−シクロヘキ
シル−５−イソプロピル−６−ヘプテン−３−オール。 ＭＳ：８３２；（Ｍ＋Ｈ）”　； １０７　ｍｇ　（０，２０ミリモル）のＮ−［（ＩＳ。 ２Ｓ、４Ｒ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒ
ドロキシ−４−イソプロピル−５−へキセニル］−α−
（３−フェニル−し−アラニル）イミダゾール−４−プ
ロピオンアミド及び７１　ｔｇ（０，２４ミリモル）の
ＩＶＡ−Ｄ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨから、１３０ｍｇの固体
状の（Ｓ）−Ｎ−［［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｒ）−１−（シ
クロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロ
ピル−５−へキセニル］−α−［［Ｎ−［１−［（１−
イソバレリル−Ｄ−プロリル）−Ｌ−プロリル］−３−
フェニルーＬ−アラニル］アミノ］イミダゾール−４−
プロピオンアミド。 ＭＳ：８１６；（Ｍ＋Ｈ）”　； １０７　ｍｙ　（０，２０ミリモル）のＮ−、［（Ｉｓ
。 ２Ｓ、４Ｒ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒ
ドロキシ−４−イソプロピル−５−ヘキセニル］−α−
（３−フェニル−Ｌ−アラニル）イミダゾール−４−プ
ロピオンアミド及び６７　ｍｇ　（０，２４ミリモル）
のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｌ−フェ
ニルアラニンから、ｔ−ブチル［［（Ｓ）−α−［［（
Ｓ）−α−［［（Ｓ）−１−［［（Ｉ　Ｓ　、　２　Ｓ
　、　４　Ｒ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−
ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−へキセニル］カル
バモイル］−２−イミダゾール−４−イルエチル］カル
バモイル］フェネチル］カルバモイル］フェネチル］−
メチルカルバメート。 ＭＳニア９９；（Ｍ＋Ｈ）”　； １０７　Ｈ（０，２０ミリモル）のＮ−［（Ｉｓ。 ２Ｓ、４Ｒ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒ
ドロキシ−４−イソプロピル−５−へキセニルコーα−
（３−フェニル−Ｌ−アラニル）イミダゾール−４−プ
ロピオンアミド及び７１　ｍｇ　（０，２４ミリモル）
の工ｖＡ−Ｄ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨから、１３０ｍｇの固
体状の（Ｓ＞−Ｎ−［［（Ｉｓ、２８．４Ｒ）−１−（
シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプ
ロピル−５−へキセニル］−α−［［Ｎ−［１−［（１
−イソバレリル−Ｄ−プロリル）−Ｌ−１０リル］−３
−フェニル−Ｌ−アラニル］アミノ］イミダゾール−４
−プロピオンアミド。 ＭＳ：８１６；（Ｍ＋Ｈ）”　。 １０７　ｍｇ　（０，２０ミリモル）のＮ−［（１ｓ。 ２Ｓ、４Ｒ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒ
ドロキシ−４−イソプロピル−５−へキセニル］−α−
（３−フェニル−し−アラニル）イミダゾール−４−プ
ロピオンアミド及び６７ｍｇ（０，２４ミリモル）のＮ
−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｌ−フェニル
アラニンから、ｔ−ブチル［［（Ｓ）−α−［［（Ｓ〉
−α−［［（ｓ）−１−［［（ｉｓ、２Ｓ、４Ｒ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イ
ソプロピル−５−ヘキセニル］カルバモイル］−２−イ
ミダゾール−４−イルエチル］カルバモイル］フェネチ
ル］力ルバモイルコフェネチル］−メチルカルバメート
。 ＭＳ＋７９９；（Ｍ＋Ｈ）”　； １０７１９　（０，２０ミリモル）のＮ−［（Ｉｓ。 ２Ｓ、４Ｒ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒ
ドロキシ−４−イソプロピル−５−へキセニル］−α−
（３−フェニル−Ｌ−アラニル）イミダゾール−４−プ
ロピオンアミド及び７１　ｍｇ　（０，２４ミリ−１＝
／ｌ、）のＩＶＡ−Ｄ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨから、１４１
ｚｙの固体状の（２Ｓ、３３．５Ｓ）−１−（シクロヘ
キシルメチル）−２−［（３−メチルブチリル）−Ｄ−
Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ　　ＮＨ３５−インブ
ロイピル−６−ヘプテン−３−オール。 ＭＳ：８１６．（Ｍ＋Ｈ）＋　。 １０７　ｉｃｙ　（０，２０ミリモル）のＮ−［（ＩＳ
。 ２Ｓ、４Ｒ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒ
ドロキシ−４−イソプロピル−５−ヘキセニル］−α−
（３−フェニル−Ｌ−アラニル）イミダゾール−４−プ
ロピオンアミド及び７４　ｍｙ　（０，２４ミリモル）
のＢｏ６−（Δ３−デスヒドロ）　−Ｐ　ｒｏ　−Ｐ　
ｒｏ　−ＯＨから、固体状の１２５ｉｙの（２Ｓ、３Ｓ
、５Ｓ）−２［［［（Ｓ）　　１−Ｂｏａ−３−ピロリ
ン−２−イル］カルボニル］　−Ｐ　ｒｏ　−Ｐ　ｈｅ
　−Ｈｉｓ　−ＮＨ３−１−シクロヘキシル−５−イソ
プロピル−６−ヘキセン−３−オール。 ＭＳ：８３０；（Ｍ＋Ｈ）”　。 １０７　ｍｙ　（０，２０ミリモル）のＮ−［（Ｉｓ。 ２Ｓ、４Ｒ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒ
ドロキシ−４−イソプロピル−５−へキセニル］−α−
（３−フェニル−し−アラニル）イミダゾール−４−１
０ピオンアミド及び７５　ｍｙ　（０，２４ミリモル）
のＢｏａ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｐｒｏ−ＯＨから、固体状の１
３５ｘｙの（２Ｓ、３Ｓ、５Ｓ）　−２−（Ｂｏｃ−Ｐ
ｒｏ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＮＨ）　−１−シ
クロヘキシル−５−イソプロピル−６−へ１テン−３−
オール。 ＭＳ：８３２；（Ｍ＋Ｈ）”　。 １０７　Ｈ（０，２０ミリモル）のＮ−［（Ｉｓ。 ２Ｓ、４Ｒ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒ
ドロキシ−４−イソプロピル−５−へキセニル］−α−
（３−フェニル−し−アラニル）イミダゾール−４−プ
ロピオンアミド及び７５　Ｂ　（０，２４ミリモル）の
Ｂｏａ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｐｒｏ−ＯＨから、固体状の
１３３　ｍｇの（２３，３Ｓ、５Ｓ）２　　（Ｂｏａ−
Ｄ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＮＨ）　−
１−シクロヘキシル−５−イソプロピル−６−ヘプテン
−３−オール。 ＭＳ：８３２；（Ｍ＋Ｈ）”　； １１０ｚｙ（０，２０ミリモル）の（Ｓ）−α−（Ｐｈ
ｅ−メチルアミノ）−Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｒ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イ
ソプロピル−５−へキセニル］−α−（３−フェニル−
し−アラニル）イミダゾール−４−プロピオンアミド及
び７５ｍｙ（０，２４ミリモル）のＢｏａ−Ｄ−Ｐｒｏ
　−Ｐｒｏ−ＯＨから、固体状の８７ｙｔｙの（Ｓ）−
ａ−［Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｎ（ＣＨ
３）］　　Ｎ　　［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）　　１　　（
シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプ
ロピル−５−へキセニル］イミダゾールー４−プロピオ
ンアミド。 ＭＳ：８４６：（Ｍ＋Ｈビニ １０７　ｍｇ　（０，２０ミリモル）のＮ−［（ＩＳ。 、２８．４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−
ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−へキセニル］−α
−（３−フェニル−し−アラニル）イミダゾール−４−
プロピオンアミド及び５５　ｍｇ　（０，２４ミリモル
）の（Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン
−２−カルボン酸から、固体状の１２７６の（２Ｓ、３
Ｓ、５Ｓ）［［［（Ｓ）　　１−Ｂｏａ−２−ピペリジ
ニル］カルボニル］−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＮＨ３−１−シ
クロヘキシル−５−イソプロピル−６−ヘプテン−３−
オール。 ＭＳニア４９：（Ｍ＋Ｈ）中　； ５４ｉ＋ｙ（０，１０ミリモル）のＮ−［（Ｉｓ。 ２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒ
ドロキシ−４−イソプロピル−５−へキセニル］−α−
（３−フェニル−し−アラニル）イミダゾール−４−プ
ロピオンアミド及び４９ｉｆ（０，１２ミリモル）のＢ
ｏｃ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＯＨから、固
体状の５７ｚｇの（２Ｓ、３３．５Ｓ＞２　　（Ｂ。 ｃ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ
−ＮＨ）−１−シクロヘキシル−５−イソプロピル−６
−ヘプテン−３−オール。 ＭＳ：９２７；（Ｍ＋Ｈ）”　； １０７　ｍｇ　（０，２０ミリモル）のＮ−［（Ｉｓ。 ２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−し
ドロキシ−４−イソプロピル−５−へキセニル］−α−
（３−フェニル−し−アラニル）イミダゾール−４−プ
ロピオンアミド及び５６　ｍｇ　（０，２４ミリモル）
の（Ｒ）−Ｎ−１−ブトキシカルボニル−チアゾリジン
−２−カルボン酸から、固体状の１２６ｉ＋ｙの（２Ｓ
、３Ｓ、５Ｓ）　　２　　［［［（Ｒ）−３−Ｂ。 Ｃ−チアゾリジニル］カルボニル−Ｐｈｅ　　Ｈｉｓ−
ＮＨ）−１−シクロヘキシル−５−イソプロピル−６−
ヘプテン−３−オール。 ＭＳニア５Ｓ；（Ｍ＋Ｈ）”　： ８０　ｍｇ　（０，１２３ミリモル）の（２Ｓ、３Ｓ。 ５Ｓ）−１−［［［（Ｓ）−２−ピペリジニル］カルボ
ニル］−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＮＨ］　　１−シクロヘキシ
ル−５−イソ１０ビル−６−ヘプテン−３−オール及び
６４ｘｇのＢｏａ−Ｄ−Ｐｒ。 −ＯＨから、固体状の１２６ｘｙの（２Ｓ。 ３Ｓ、５Ｓ）　　２−（Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｉｐ−
Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＮＨ）　　１−シクロヘキシル−５−
イソプロピル−６−へ１テン−３−オール、ＭＳ：８４
６；（Ｍ＞”　； １０７　ｍｙ　（０，２０ミリモル）のＮ−［（ＩＳ。 ２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒ
ドロキシ−４−イソプロピル−５−ヘキセニル］−α−
（３−フェニル−し−アラニル）イミダゾール−４−プ
ロピオンアミド及び７９　ｙｚｇ　（０，２４ミリモル
）の（Ｒ）−Ｎ−１−ブトキシカルボニル−チアゾリジ
ニル−１−カルボニル−ピロリンから、固体状の１６３
１１Ｆの（２８，３Ｓ、５Ｓ）−２−［［［（Ｒ）−３
Ｂｏａ−チアゾリジニル］カルボニル］−Ｐｒｏ−Ｐｈ
ｅ　　Ｈｉｓ−ＮＨ）　−１−シクロヘキシル−５−イ
ソプロピル−６−ヘプテン−３−オール。 ＭＳ：８５０．：（Ｍ＋Ｈ）＋。 １０７履ｇ（０，２０ミリモル）のＮ−［（ＩＳ。 ２５．４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）＝２−ヒ
ドロキシ−４−イソプロピル−５−へキセニル］−α−
（３−フェニル−し−アラニル）イミダゾール−４−プ
ロピオンアミド及び７１ｚｇの２−（２−ピリジル）安
息香酸から、固体状の１４０１１Ｆの（２Ｓ、３３゜５
Ｓ）−１−シクロヘキシル−５−イソプロピル−２−［
［２−（２−ピリジル）ベンゾイル］−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ
−Ｈｉｓ−ＮＨ）−６−ヘプテン−３−オール。 ＭＳ：８１６；（Ｍ＋Ｈ）”　； １０７　ｍｙ　（０，２０ミリモル）のＮ−［（ＩＳ。 ２３．４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒ
ドロキシ−４−イソプロピル−５−へキセニル］−α−
（３−フェニル−Ｌ−アラニル）イミダゾール−４−プ
ロピオンアミド及び５７　Ｒｇ（０，２４ミリモル）の
３−ジメチル−３−（１−イミダゾリル）プロピオニル
−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＯＨから、固体状の１６０１２の（
２５，３Ｓ、５Ｓ）−１−シクロヘキシル−５−イソプ
ロピル−２−［＜３．３−ジメチル−３−イミダゾール
−１−イルプロピオニル−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈ
ｉｓ−ＮＨＩ−５−イソプロピル−６−ヘプテン−３−
オール。 ＭＳ：８８２；（Ｍ＋Ｈ）”　； １０７　ｍｇ　（０，２０ミリモル）のＮ−［（ＩＳ。 ２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−し
ドロキシ−４−イソプロピル−５−へキセニル］−α−
（３−フェニル−し−アラニル）イミダゾール−４−プ
ロピオンアミド及び７７　ＪＩＩＦ　（０，２４ミリモ
ル）のＮ−（１−イミダゾリル）アセチル−Ｄ−Ｐｒｏ
−Ｐｒｏ　−ＯＨから、固体状のジ塩酸塩の形態で１６
０１ｇの（２Ｓ、３３．５Ｓ）−１−シクロヘキシル−
２−［（イミダゾール−１−イルアセチル）−Ｄ−Ｐｒ
ｏ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＮＨＩ　−５−イソプロ
ピル−６−ヘプテン−３−オール。 ＭＳ：８４０；（Ｍ＋Ｈビ； １０７　ｍｇ　（０，２０ミリモル）のＮ−［（Ｉｓ。 ２３．４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒ
ドロキシ−４−イソプロピル−５−へキセニル］−α−
（３−フェニル−Ｌ　−７ラニル）イミダゾール−４−
プロピオンアミド及び７７１ｇ（０，２４ミリモル）の
Ｎ−（１−イミダゾリル）アセチル−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｒ
ｏ　−ＯＨから、ジ塩酸塩の形態で固体状の１４８Ｈの
（２Ｓ、３Ｓ、５Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［（
イミダゾール−１−イルアセチル）−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｒ
ｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＮＨＩ−５−イン１０ビル−６−
ヘプテン−３−オール。 ＭＳ：８４０；（Ｍ＋Ｈ）”　： １０７　ｙｔｙ　（０，２０ミリモル）のＮ−［（Ｉｓ
。 ２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒ
ドロキシ−４−イソプロピル−５−へキセニル］−α−
（３−フェニル−し−アラニル）イミダゾール−４−プ
ロピオンアミド及び８３　ｍｇ　（０，２４ミリモル）
のベンゾイルオキシ−カルボニル−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｏ
Ｈから、固体状の１５５ｉ＋ｙの（２Ｓ、３Ｓ、５Ｓ）
−２−（ベンゾイルカルボニル−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｈ
ｅ−Ｈｉｓ−ＮＨＩ　−１−シクロヘキシル−５−イソ
プロピル−６−ヘプテン−３−オール。 ＭＳ：８６６；（Ｍ＋Ｈ）”　； 原料物質として使用された（Ｓ）−α−（Ｐｈｅ−メチ
ルアミノ）−Ｎ−［（ＩＳ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シク
ロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピ
ル−５−へキセニル］イミダゾールー４−１０ピオンア
ミドは下記のようにして製造された： 、５０ｆ（４ミリモル）のＮ−α−Ｎ　−ｉｓ＋−ジー
１−ブトキシカルボニル−Ｎ−α−メチルヒスチジン、
、Ｏｙ　（３，４ミリモル）の（Ｓ、Ｓ、５）−６−ア
ミノ−６−シクロヘキシルメチル−４−イソプロピル−
１−ヘキセン−５−オール塩酸塩、、３３　ｇ　（３，
５ミリモル）のＨＢＴＵ、７．８　ｍｌのＮ−メチルモ
ルホリン及び２０ｙｚｌのジメチルホルムアミドの混合
物を室温で４時間撹拌する。 その後、溶剤を減圧下で蒸発し、油状残渣をエーテルに
溶解する。有機相を最初に炭酸水素ナトリウム溶液で、
その後飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウム
上で乾燥後、減圧下で蒸発すると、２．１ｇの（Ｓ）−
３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−α−［１−（ｔ−ブ
トキシカルボニル）−Ｎ−メチルホルムアミド］−Ｎ−
［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル
）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−ヘキセニ
ルコイミダゾール−４−プロピオンアミドが得られ、こ
れは次ぎの工程に直接使用される。 ２．１　ｇの（Ｓ）　−３−（ｔ−ブトキシカルボニル
）−α−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチ
ルホルムアミド］−Ｎ−［（ＩＳ、２Ｓ、４Ｓ）−１−
（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソ
プロピル−５−へキセニル］イミダゾールー４−プロピ
オンアミドをジオキサン中の３Ｎ塩酸３０ｍ１に溶解し
、混合物を室温で５時間放置する。その後、５００　ｌ
ｌのエーテルを添加し、生じた沈殿を炉別する０次いで
沈殿をエーテルで洗い、水に溶解する。水溶液に固体の
炭酸水素ナトリウムを添加し、混合物を数回酢酸エチル
で抽出すると、０．８５ｙの（Ｓ）−α−（Ｎ−メチル
ホルムアミド）−Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（
シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプ
ロピル−５−へキセニル］イミダゾールー４−プロピオ
ンアミドが得られ、これは直接次ぎの工程に使用される
。 ０．８５　ｇ　（２，１ミリモル）の（Ｓ）−α−（Ｎ
−メチルホルムアミド）−Ｎ−［（ＩＳ、２Ｓ、４Ｓ）
−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４
−イソプロピル−５−へキセニル］イミダゾールー４−
プロピオンアミド、０．６７　ｙ　（２，５ミリモル）
のＮ−ｔ−ブトキシカルボニルフェニルアラニン、０．
８４　ｇ　（２，２ミリモル）のＨＴＢＵ、０．３ｙｚ
ｌのＮ−メチルモルホリン及び２０ｍ１のジメチルホル
ムアミドを室温に６０時間放置し、その後飽和炭酸水素
ナトリウム溶液中に性態する。その除土じる沈殿を炉別
し、酢酸エチルに溶解する。有機溶液を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、減圧下で蒸発する。残留する残渣をヘキ
サンで磨り砕き、炉別すると、、３５　ｇの（Ｓ）−（
ｚ−（１３ｇｅ−Ｐｈｅ−メチルアミノ）−Ｎ−［（Ｉ
ｓ。 ２３．４３）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒ
ドロキシ−４−イソプロピル−５−へキセニル］−イミ
ダゾールー４−プロピオンアミドが粉末状として得られ
、次ぎの工程に直接使用される。 、３ｇの（Ｓ）　　ａ　　（Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−メチルア
ミノ）−Ｎ−［（ＩＳ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘ
キシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−
５−ヘキセニル］−イミダゾールー４−プロピオンアミ
ドをジオキサン中の３Ｎの塩ｖｉ３０　ｍｌに溶解し、
混合物を室温で１時間放置する。 その後２００ｚ１のエーテルを添加し、混合物を室温で
１６時間撹拌する。生じた沈殿を炉別し、エーテルで洗
浄し、水中に溶解する。その後固体の炭酸水素ナトリウ
ムを水溶液に添加し、次いで混合物を数回酢酸エチルで
抽出すると、０．９７ｔの（Ｓ）−ａ−（Ｐｈｅ−メチ
ルアミノ）−Ｎ−［（ＩＳ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シク
ロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピ
ル−５−ヘキセニル］−イミダゾールー４−プロピオン
アミドが得られ、これは直接次ぎの工程に使用される。 又原料物質として使用される（２８．３Ｓ、５Ｓ　）−
１−［［［（Ｓ　’）−２−ピペリジルコカルボニル］
−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＮＨＩ　−１−シクロヘキシル−５
−イソプロピル−６−ヘプテン−３−オールは（２Ｓ、
３Ｓ、５Ｓ）　　１　　［［［（Ｓ）−１−Ｂｏｃ　２
−ピペリジルコカルボニル−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＮＨＩ　
　１−シクロヘキシル−５−イソプロピル−６−ヘプテ
ン−３−オールからジオキサン中で塩酸を用いてｔ−ブ
トキシカルボニル基を開裂することによって製造され、
次ぎの工程に直接使用された夫１匹−７２ ３１ｍｇ　＜０．２１ミリモル）のＮ−シアノ−ジメチ
ルジチオカルバメート、１０７　ｍｇ　（０，２０ミリ
モル）のＮ−［（ＩＳ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘ
キシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−
５−へキセニル］−α−（３−フェニル−し−アラニル
）イミダゾール−４−プロピオンアミド及び１　ｘｉの
メタノールの混合物を２４時間室温に放置する。その後
溶剤を減圧下に蒸発し、残渣をヘキサン及びエーテルの
１：ｌ混合物で蒸煮すると、１１２１ＪＦの（Ｓ）−Ｎ
−［（ＩＳ。 ２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−し
ドロキシ−４−イソプロピル−５−へキセニル］−α−
［［Ｎ−［（シアノイミノ）−（メチルチオ）メチル］
−３−フェニルーＬ−アラニル］アミノ］イミダゾール
−４−プロピオンアミドが固体状に得られる。 ＭＳ：６３６；（Ｍ＋Ｈ）” 夾遣ｍニしΣ １００ｍｇの（２Ｓ、５Ｓ）２−（Ｂｏａ−Ｄ−Ｐｒｏ
−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＮＨ）　　１−シクロヘキ
シル−５−イソプロピル−６−へブタン−３−オールを
ジオキサン中の３．２Ｎの塩酸３　ｍｌに溶解し、溶液
を１時間放置し、その後エーテルを加えて必要な生成物
を沈殿させる。沈殿を炉別し、減圧下で蒸発すると、１
００ｚｙの［２Ｓ、３３゜５Ｓ］−１−シクロヘキシル
−２−（Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＮＨ）
−５−イソプロピル−６−へ１テン−３−オールがジ塩
酸塩に形態で固体状に得られる。 ＭＳニア３２；（Ｍ＋Ｈ）” 火［工 ４１　屑ｙ（０，０５ミリモル）の（２Ｓ、３Ｓ、５Ｓ
）−１−シクロヘキシル−２−［（３−メチルブチリル
）−［）−ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＮＨ３−
５−イソプロピル−６−ヘプテン−３−オールを５　ａ
ｌのメタノールに溶解し、２０ａｇのバラジオン担持炭
素（５％）の存在で水素化する。水素の吸収が完結した
後、触媒を炉別し、溶剤を減圧下に蒸発する。残渣をヘ
キサンで磨り砕き、乾燥すると、３４ｍｇの（２Ｓ、３
３．５Ｓ）−１−シクロヘキシル−５−イソプロピル−
２−（イソバレリル−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈ
ｉｓ−ＮＨ３−３−ヘプタツールが固体状として得られ
る。 ＭＳ：８１８；（Ｍ＋Ｈ）十 上記の水素化を又下記の条件下で行なう場合、対応する
異性体化合物を製造するために使用できる。 １５１１のメタノールに入れた２００ｚｙの原料物質を
５０ｚｙのパラジウム担持炭素（５％）の存在で水素化
し、その後混合物を従来法によって精製すると、１８４
ｚｙの（２Ｓ、３Ｓ、５Ｓ）−１−シクロヘキシル−５
−イソプロピル−２−（イソバレリル−Ｄ　−Ｐｒｏ　
−Ｐｒｏ　−Ｐｈｅ　−Ｈｉｓ　−Ｎ　Ｈ）＝３−ヘプ
タツールが固体として得られる。 ＭＳ：８１８；（Ｍ＋Ｈ）” 火ＩＬ−ヱ」− ８０漏ｙ（０，２５ミリモル）の３−（１−イミダゾイ
ル）プロピオニル−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＯＨ５１１０ｍｇ
　（０，２０ミリモル）の（Ｓ）−ａ−（Ｐｈｅ−メチ
ルアミノ）−Ｎ−［（ＩＳ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シク
ロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピ
ル−５−へキセニル］イミダゾールー４−プロピオンア
ミド、８４　Ｂ　（０，２２ミリモル）のＨＢＴＵ、０
．０３ｍ１のＮ−メチルモルホリン及び２　ｍｌのジメ
チルホルムアミドを室温で１６時間放置する。その後、
反応混合物を５０１１の５％炭酸水素ナトリウム溶液に
注入し、ミルク様の懸濁液を酢酸エチルで数回抽出する
。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で
蒸発する。残渣を１０１１の酢酸エチルに溶解し、溶液
をジオキサン中の３．ＯＮ塩酸溶液、５ｍｌで処理する
。そこで生成する沈殿を炉別し、乾燥すると固体状の１
４３ｉ＋ｙの（Ｓ）−Ｎ−［（Ｉ　Ｓ。 ２３．４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒ
ドロキシ−４−イソプロピル−５−ヘキセニル］−α−
［［３−（イミダゾール−１−イル）プロピオニルコー
Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ　　Ｎ−（メチル）］］イ
ミダゾールー４−プロピオンアミド塩酸が得られる。 ＭＳ：８６８；（Ｍ＋Ｈ）” 上記と類似の方法で、７７　ｍｇ　（０，２４ミリモル
）の２−（１−イミダゾリル）アセチル−Ｐｒｏ−Ｐｒ
ｏ−ＯＨ及び１１０ｚｇの（Ｓ）−ａ−（Ｐｈｅ−メチ
ルアミノ）−Ｎ−［（ＩＳ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シク
ロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピ
ル−５−へキセニル］−イミダゾールー４−プロピオン
アミドから、固体状の１５５　ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−［（
ＩＳ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−
２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−へキセニル］
−α−［（］−２−イミダゾル−１−イルエチル）Ｄ−
Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｎ−（メチル）イミダゾール
−４−プロビオンアミドジ塩酸塩が製造される。 ＭＳ：８４０：（Ｍ＋Ｈ）” １１匠−ＬＬ １０５履ｔの（Ｓ）−Ｎ−［（ｉｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イ
ソプロピル−５−へキセニル］−α−［（］−２−イミ
ダゾル−１−イルエチル）Ｄ　−Ｐｒｏ　−Ｐｒｏ　−
Ｐｈｅ−Ｎ−（メチル）イミダゾール−４−プロビオン
アミドジ塩酸塩を１５ｄのメタノールに溶解し、５０ｍ
ｇのパラジウム担持炭素の存在において水素化する。水
素の吸収が完了した後、触媒を炉別し、炉液を蒸発乾固
する。残渣をエーテルで磨り砕き、炉別すると固体状の
６５ｍｇの（２Ｓ。 ３Ｓ、５Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−２−［（３
−イミダゾル−１−イルプロピオニル）−Ｄ−Ｐｒｏ−
Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＮＨ３−５−イソプロピル−
３−ヘブタノールジ塩酸塩が得られる。 ＭＳ：８５６；（Ｍ＋Ｈ）” 栗ａ−ヱ！− 滅＠濾過されな（Ｓ）−α−［（Ｒ）−２−ベンジル−
５，５−ジメチル−４−オキソヘキサンアミド］−Ｎ−
［（ＩＳ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル
）−２−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−へキ
セニル］−イミダゾールー４−プロピオンアミドの水溶
液を保存剤としてフェノールを含む滅菌ゼラチン溶液で
無菌的条件で加温下に混合し、、Ｏｚｌの溶液が下記の
組成を有するようにする： （Ｓ）−α−［（Ｒ）−２−ベンジル−５，５−ジメチ
ル−４−オキソヘキサンアミド］−Ｎ−［（Ｉｓ。 ２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−２
−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−へキセニル］−
イミダゾールー４−１０ピオンアミド３．０ｍｇ ゼラチン　　　　　　　　　　　１５０．０ｍｇフェノ
ール　　　　　　　　　　　　４．７ｘｇ蒸留水にて　
　　　　　　　　　　　、Ｏｚｌ混合物を無菌的条件下
に、Ｏ肩１のバイヤル瓶に充填する。 火ＪＬＬ−ヱＪ工 ５履２の（Ｓ）−α−［（Ｒ）−２−ベンジル−５゜５
−ジメチル−４−オキソヘキサンアミド］−Ｎ−［（Ｉ
ｓ、２Ｓ、４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２
−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−ヘキセニル
コーイミダゾールー４−プロピオンアミドを２０１１Ｆ
のマンニトールと共に１１１の水溶液中に溶解する。溶
液を滅菌ｔ’濾過し、無菌的条件下で２　ｍｌのアンプ
ルに充填し、低温に冷却し、凍結乾燥する。投与の前に
凍結乾燥物を１　ｍｌの蒸留水又は１　ｍｌの生理的食
塩水に溶解する。溶液は筋肉注射的又は静脈注射的に使
用される。この製剤は又二重区分室（ｄｏｕｂｌｅ　　
ｃｈａｍｂｅｒ）注射用アンプル中に充填することもで
きる。 火１」Ｌ−ヱ」− ５００ｍｇの微粉砕したく５．０μ−）（Ｓ）−α−［
（Ｒ）−２−ベンジル−５，５−ジメチル−４−オキソ
ヘキサンアミド］−Ｎ−［（Ｉｓ、２３．４Ｓ）−１−
（シクロヘキシルメチル）−２−２−ヒドロキシ−４−
イソプロピル−５−へキセニル］−イミダゾールー４−
プロピオンアミドを３．５１１のマイグリオール（Ｍｙ
ｇｌｙｏｌ）８１２及び０．０８ｇのベンジルアルコー
ルの混合物中に懸濁させる。この懸濁物を計量バルブ（
ｄｏｓａｇｅ　　ｖａｌｖｅ）を有する容器中に充填す
る。５．０　ｇのフレオン（Ｆ　ｒｅｏｎ）　１２を加
圧下にバルブを通して容器中に充填する。漫盪（こよっ
てフレオンをマイグリオ−ルーベンジルアルコール混合
物中に溶解する。このスアレー容器は個々に使用できる
約１００回分の薬量を含んでいる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、Ｒ＾１は水素またはメチルを意味し、Ｒ＾２はエ
    チル、プロピルまたはイミダゾリル−４−イルを意味し
    、Ｒ＾３はイソブチル、シクロヘキシルメチルまたはベ
    ンジルを意味し、Ｒ＾４はフェニル、フリル、ビニル、
    エチルまたは１，２−ジヒドロキシエチルを意味し、そ
    してＡはジベンズベラン酢酸、２−（２−ピリジル）安
    息香酸、β−ナフチルコハク酸モノエチルエステル、２
    −インドリル酢酸またはカルボキシル基を介して結合し
    たジヒドロ桂皮酸または次の基（ａ）および（ｂ）の１
    つを意味し、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）および−Ｙ−
    Ｚ（ｂ） 式中点線は追加の結合を意味することができ、Ｒ＾５は
    フェニル、ナフチル、インドリル、ピラゾリル、イミダ
    ゾリルまたはピリジルメチルを意味し、そしてＲ＾６は
    水素、アルキル、アラルキル、アルコキシカルボニルア
    ルキル、アルキルカルボニルアルキル、シクロアルキル
    カルボニルアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニル
    アルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボ
    ニルアルキル、置換アミノカルボニルアルキル、アミノ
    カルボニル、置換アミノカルボニル、アルコキシカルボ
    ニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールアルキルカ
    ルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ア
    ルコキシカルボニルアミノ、シアノまたは２，５−ジメ
    チルピロル−１−イルを意味し、だだしＲ＾３がフェニ
    ルまたはα−ナフチルを意味するとき、Ｒ＾４はアルコ
    キシカルボニルアミノを意味することはできず、ＹはＮ
    −および／またはα−メチル化されていてもよいフェニ
    ルグリシン、シクロヘキシルグリシン、フェニルアラニ
    ン、シクロヘキシルアラニン、４−フルオロフェニルア
    ラニン、４−クロロフェニルアラニン、チロシン、α−
    ナフチルアラニン、ホモフェニルアラニルアラニン、ア
    スパラギン酸エチルエステル、グルタミン酸ｔ−ブチル
    エステルまたはグルタミン酸ベンジルエステルの二価残
    基を意味し、前記残基はＮ−末端においてＺに結合して
    おり、Ｚは水素、アシルまたは基 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｄ）および ▲数式、化学式、表等があります▼（ｅ） の１つを意味する、 を有する、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステ
    レオマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ体または
    ジアステレオマーのラセミ体の混合物の形態の化合物な
    らびにこれらの製薬学的に有用な塩類。 ２、Ｒ＾１は水素を意味し、Ｒ＾２はイミダゾリル−４
    −イルを意味し、Ｒ＾３はシクロヘキシルメチルを意味
    し、そしてＲ＾４はビニルまたはエチルを意味する特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、Ａは基（ａ）または（ｂ）を意味し、ここでＲ＾５
    はフェニルまたはナフチルを意味し、Ｒ＾６はアルキル
    カルボニルアルキル、シクロアルキルカルボニルアルキ
    ル、ヘテロシクロアルキルカルボニルアルキル、アミノ
    カルボニルアルキルまたは置換アミノカルボニルアルキ
    ルを意味し、Ｙはフェニルアラニン、シクロヘキシルア
    ラニン、４−クロロフェニルアラニンまたはα−ナフチ
    ルアラニンを意味し、そしてＺはアシルを意味する特許
    請求の範囲第１または２項記載の特許請求の範囲第１項
    記載の。 ４、Ｒ＾５はフェニルを意味し、Ｒ＾６はＣ＿１−Ｃ＿
    ４−アルキルカルボニルメチル、Ｃ＿５−Ｃ＿６−シク
    ロアルキルカルボニルメチル、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ
    ニルピロリジニルカルボニルメチルまたはアミノカルボ
    ニルアルキルを意味し、前記基は酸素原子によって中断
    されていてもよいＣ＿１−Ｃ＿４アルキルまたはＣ＿４
    −Ｃ＿５アルキレンによって二置換されているか、ある
    いはアルコキシカルボニルアルキルまたはアルコキシカ
    ルボニルによって一置換もしくは二置換されているアミ
    ノアルキルによって一置換されており、あるいはＹはフ
    ェニルアラニンを意味し、そしてＺはＣ−末端において
    Ｙと結合した残基を意味し、前記残基は基Ｒ＾ｂ−ＣＯ
    −またはＲ＾ａ−Ｏ−ＣＯ−によってＮ−置換されてい
    てもよい、Ｌ−立体配置をもつＮ−および／またはα−
    メチル化天然アミノ酸の残基であるか、あるいはＤ−立
    体配置をもつこのようなアミノ酸のエピマーの残基であ
    るか、あるいはこのような２つのアミノ酸のジペプチド
    の残基であるか、あるいはＺは基Ｒ＾ｂ−ＣＯ−または
    Ｒ＾ａ−Ｏ−ＣＯ−を意味し、ここでＲ＾ａは１８個ま
    での炭素原子をもつ、置換されていてもよい、飽和また
    は不飽和の脂肪族、環式脂肪族、環式脂肪族−脂肪族炭
    化水素の残基、１８個までの炭素原子をもつ、置換され
    ていてもよい、芳香族、複素芳香族、芳香族−脂肪族ま
    たは複素芳香族−脂肪族炭化水素の残基、または置換さ
    れていてもよい、飽和の５員または６員の複素環を意味
    し、そしてＲ＾ｂは水素を意味するか、あるいはＲ＾ａ
    の意味を有し、Ｚは、好ましくは、プロリン、プロリル
    プロリンまたはヒスチジニルプロリンを意味し、ここで
    アミノ基は、各場合において、ｔ−ブトキシカルボニル
    、ベンゾキシカルボニル、イソバレリルまたは基Ｒ＾ｂ
    −ＣＯ−によって置換されており、ここでＲ＾ｂは１０
    個までの炭素原子を有する複素芳香族−脂肪族炭化水素
    の残基または飽和の５員もしくは６員の複素環を意味す
    る特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ５、Ｒ＾１は水素を意味し、Ｒ＾３はイミダゾリル−４
    −イルを意味し、Ｒ＾３はシクロヘキシルメチルを意味
    し、Ｒ＾４はビニルまたはエチルを意味し、Ｒ＾５はフ
    ェニルを意味し、そしてＲ＾６はＣ＿１−Ｃ＿４−アル
    キルカルボニルメチルを意味し、Ｃ＿５−Ｃ＿６−シク
    ロアルキルカルボニルメチル、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ
    ニルピロリジニルカルボニルメチルまたはアミノカルボ
    ニルアルキルを意味し、前記基は酸素原子によって中断
    されていてもよいＣ＿１−Ｃ＿４−アルキルまたはＣ＿
    ４−Ｃ＿５−アルキレンによって二置換されているか、
    あるいはアルコキシカルボニルアルキルまたはアルコキ
    シカルボニルによって一置換もしくは二置換されたアミ
    ノアルキルによって一置換されており、あるいはＹはＮ
    −末端においてＺと結合するフェニルアラニンの二価の
    残基を意味し、そしてＺはＣ−末端においてＹと結合す
    るプロリン、プロリルプロリンまたはヒスチジニルプロ
    リンの残基を意味し、ここでアミノ基は、各場合におい
    て、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンゾキシカルボニル、
    イソバレリルまたは基Ｒ＾ｂ−ＣＯ−によって置換され
    ており、ここでＲ＾ｂは１０個までの炭素原子を有する
    複素芳香族−脂肪族炭化水素の残基または飽和の５員も
    しくは６員の複素環を意味する特許請求の範囲第１〜４
    項のいずれかに記載の化合物。 ６、ｔ−ブチル（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−α−［［（Ｓ
    ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−１−（シクロヘキシ
    ルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピルヘキシ
    ル］−２−イミダゾル−４−イルエチル］カルバモイル
    ］フェネチル］カルバモイル］−１−ピロリジンカルボ
    キシレート。 ７、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｒｏ
    −Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＮＨ）−１−シクロヘキシル−５−
    イソプロピル−６−ヘプテン−３−オール。 ８、ｔ−ブチル（Ｓ）−２−［［（Ｓ）−α−［［（Ｓ
    ）−１−［［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−１−（シクロヘキ
    シルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピルヘキ
    シル］カルバモイル］−２−イミダゾル−４−イルエチ
    ル］カルバモイル］フェネチル］アセチル］−１−ピロ
    リジンカルボキシレート。 ９、Ｎ−（Ｓ）−１−［［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−１−
    （シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソ
    プロピルヘキシル］カルバモイル］−２−イミダゾリル
    −４−イルエチル］−γ−オキソ−α−（１−ナフチル
    メチル）−４−モルホリンブチルアミド。 １０、（２Ｓ，５Ｓ）−２−（Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐ
    ｈｅ−Ｈｉｓ−ＮＨ）−１−シクロヘキシル−５−イソ
    プロピル−６−ヘプテン−３−オール。 １１、Ｎ−（Ｓ）−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−１−（シ
    クロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロ
    ピル−５−ヘキセニル］−α−［（Ｓ）−α−３−メチ
    ルブチルアミド］イミダゾール−４−プロピオンアミド
    、 ｔ−ブチル［（Ｓ）−α−［［（Ｓ）−［［（１Ｓ，２
    Ｓ，４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒド
    ロキシ−４−イソプロピル−５−ヘキセニル］カルバモ
    イル］−２−イミダゾル−４−イルエチル］カルバモイ
    ル］フェネチル］カルバメート、 ｔ−ブチル［（Ｓ）−α−［［（Ｓ）−［［（１Ｓ，２
    Ｓ，４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒド
    ロキシ−４−イソプロピルヘキシル］カルバモイル］−
    ２−イミダゾル−４−イルエチル］カルバモイル］フェ
    ネチル］カルバメート、（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，
    ４Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキ
    シ−４−イソプロピルヘキシル］−α−［［［［（Ｒ）
    −α−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１
    −メチルエチル］カルバモイル］メチル］ヒドロシンナ
    ムアミド］イミダゾール−４−プロピオンアミド、 ｔ−ブトキシカルボニル［２−［（ＲおよびＳ）−３−
    ［［（Ｓ）−１−［［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−１−（シ
    クロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロ
    ピル−５−ヘキセニル］カルバモイル］−２−イミダゾ
    リル−４−イルエチル］カルバモイル］−４−フェニル
    ブチルアミド］エチル］グリシンｔ−ブチルエステル、 （Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−１−（シクロヘ
    キシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピルヘ
    キシル］−α−［（Ｒ）−α−［［［２−ヒドロキシ−
    １−（ヒドロキシメチル）−１−メチルエチル］カルバ
    モイル］メチル］ヒドロシンナムアミド］イミダゾール
    −４−プロピオンアミド、 （Ｓ）−α−［（Ｒ）−２−ベンジル−５，５−ジメチ
    ル−４−オキソヘキサンアミド］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ
    ，４Ｓ）−（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−１−（シクロヘキシ
    ルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−５−
    ヘキセニル］イミダゾール−４−プロピオンアミド、 （Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−１−（シクロヘ
    キシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピルヘ
    キシル１−α−２−［Ｎ−（モルホリノカルバモイル）
    −３−フェニル−Ｌ−アラニル］アミノ］イミダゾール
    −４−プロピオンアミド、 （Ｓ）−α−［（Ｒ）−（カルバモイルメチル）ヒドロ
    シンナムアミド］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−（１
    Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル
    −５−ヘキセニル］イミダゾール−４−プロピオンアミ
    ド、 （Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−１−（シクロヘ
    キシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−
    ５−ヘキセニル］−α−［（Ｒ）−α−［（Ｒ）−［（
    ジメチルカルバモイル）メチル］ヒドロシンナムアミド
    ］イミダゾール−４−プロピオンアミド、 （Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−１−（シクロヘ
    キシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−
    ５−ヘキセニル］−α−［（ＲＳ）−α−［（シクロペ
    ンチルカルバモイル）メチル］ヒドロシンナムアミド］
    イミダゾール−４−プロピオンアミドまたは （Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−１−（シクロヘ
    キシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピルヘ
    キシル］−α−［（ＲＳ）−α−［（シクロペンチルカ
    ルバモイル）メチル］ヒドロシンナムアミド］イミダゾ
    ール−４−プロピオンアミド。 １２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼II ▲数式、化学式、表等があります▼III ▲数式、化学式、表等があります▼IV Ｒ＾１は水素またはメチルを意味し、Ｒ＾２はエチル、
    プロピルまたはイミダゾル−４−イルを意味し、Ｒ＾３
    はイソブチル、シクロヘキシルメチルまたはベンジルを
    意味し、Ｒ＾４はフェニル、フリル、ビニルまたは１，
    ２−ジヒドロキシエチルを意味し、Ｘは塩素、臭素また
    はヨウ素を意味し、そしてＲ＾４＾１＾１はフェニルま
    たはフリルを意味する、 の化合物。 １３、治療学的に活性な物質として使用するための特許
    請求の範囲第１〜１１項のいずれかに記載のアミノ酸誘
    導体。 １４、高血圧および心不全の抑制または予防において使
    用するための特許請求の範囲第１〜１１項のいずれかに
    記載のアミノ酸誘導体。 １５、特許請求の範囲第１〜１１項のいずれかに記載の
    化合物を製造する方法であって、 ａ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼II Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は特許請求の範囲
    第１項記載の意味を有する、 の化合物を、基 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）および−Ｙ−
    Ｚ（ｂ） Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｙ、Ｚおよび点線は特許請求の範囲第
    １項記載の意味を有する、 を生ずるアシル化剤と反応させるか、あるいはｂ）一般
    式 ▲数式、化学式、表等があります▼III Ｒ＾３およびＲ＾４は特許請求の範囲第１項記載の意味
    を有する、 の化合物を、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼IV Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＡは特許請求の範囲第１項記載の
    意味を有する、 の化合物またはその活性化誘導体と反応させるか、ある
    いは ｃ）Ｒ＾４がエチルを意味し、そして残りの記号が特許
    請求の範囲第１項記載の意味を有する式 I の化合物を
    製造するため、Ｒ＾４がビニルを意味し、そして残りの
    記号が特許請求の範囲第１項記載の意味を有する式 I
    の化合物を水素化するか、あるいは ｄ）Ｒ＾４が１，２−ジヒドロキシエチルを意味し、そ
    して残りの記号が特許請求の範囲第１項記載の意味を有
    する式 I の化合物を製造するため、Ｒ＾４がビニルを
    意味し、そして残りの記号が特許請求の範囲第１項記載
    の意味を有する式 I の化合物を酸化するか、あるいは ｅ）Ａが遊離アミノ基を含有する式 I の化合物を製造
    するため、ＡがＮ−保護アミノ基を含有する式 I の対
    応する化合物からＮ−保護基を切り放しおよび／または ｆ）必要に応じて、ジアステレオマーのラセミ体の混合
    物をジアステレオマーのラセミ体または光学的に純粋な
    ジアステレオマーに分割し、および／または ｇ）必要に応じて、ジアステレオマー混合物を光学的に
    純粋なジアステレオマーに分割し、および／または ｈ）必要に応じて、得られた化合物を製薬学的に有用な
    塩に転化する、 ことを特徴とする前記方法。 １６、特許請求の範囲第１〜１１項のいずれかに記載の
    アミノ酸誘導体および治療学的に不活性な賦形剤を含有
    する薬物。 １７、特許請求の範囲第１〜１１項のいずれかに記載の
    アミノ酸誘導体および治療学的に不活性な賦形剤を含有
    する、高血圧および心不全を抑制または予防する方法。 １８、病気の抑制または予防における特許請求の範囲第
    １〜１１項のいずれかに記載のアミノ酸誘導体の使用。 １９、高血圧および心不全の抑制または予防における特
    許請求の範囲第１〜１１項のいずれかに記載のアミノ酸
    誘導体の使用。 ２０、高血圧および／または心不全に対する薬物の製造
    における特許請求の範囲第１〜１１項のいずれかに記載
    のアミノ酸誘導体の使用。 ２１、特許請求の範囲１５項記載の方法またはその明ら
    かな化学的同等法に従って製造された特許請求の範囲第
    １〜１１項のいずれかに記載の化合物。
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