JPH03505584A - 抗高血圧剤としてのエーテル状ｎ―末端アミノジオールアミノ酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗高血圧剤としてのエーテル状Ｎ−末端アミノジオールアミノ酸誘導体 発明の分野 レニン阻害化合物は高血圧のコン）ｏ−ルにｉするものとして知られている。こ れらの中で、特に重要な化合物はレニン阻害剤として有用な非ペプチジル化合物 である。

発明の背景 レニンは腎臓の傍系球体細胞によシ生成され、血液流中に分泌されるタンパク質 分解酵素である。血流中において、レニンは血清タンパク質ア／ギオテン７ノー デンのヘプチド結合を分解し、アンギオテンシンＩ、として知られるデカペグチ ドを生成する。アンギオテンクン変換酵素として仰られている第二のＷ＃累はア ンギオテン７ンｒｆｔ分解し、アンイオテンシン■として知られるオクタペプチ ドを生成する。アンギオテンシン■は血管収縮および心臓血管系圧力の上昇に関 与できる強力な昇圧剤である。レニンの作用を阻害することによって、おるいは アンギオテンシンＩ変換酵素の阻害体によシ体内におけるア／ギオテンシン■の 生成を阻止することによって、高血圧をコントロールすることが試みられてきた 。

レニンのアンギオテンシノーデ／に対する作用の阻害剤として開示されている化 合物の種類には、レニン抗体、ペプスタチンおよびその同族体、リン脂質、アン ギオテンシノーデン同族体、プローレニン関連同族体およびペグチドアルデヒド 化合物が含まれる。

アクチノマイシンから単離されたペプチドがペプシン、カテプシンＤおよびレニ ンのようなアスパラギン酸プロテアーゼの阻害体として報告されているＣ　Ｕｍ ｅｚａｗａ等による１、　Ａｎｔｉｂｉｏｔ、　（Ｔｏｋｙｏ　）、２３：２５ ９〜２６２頁（１９７０年〕〕。このペプチドはヘクスタチンとして知られてお り、ブタレニンヲ腎摘出ラットに注射した後に、インビボで血圧を降下させるこ とが見い出された［：　Ｇｒｏｓｓ等による５ｃｉｅｎｃｅ　。

１７５．６５６頁（１９７１年）〕。ペプスタチンは低い溶解度およびレニンに 加えて、酸プロテアーゼを阻害するという欠点を有する。修飾レニンが、他の生 理学的に重要な酵素に対するよりも人間レニ／に対する特異性を増大さぜるため ｋＣ％台底されて因る。成る程度の特異性は達成されたが、この方法はむしろ高 分子量のへブタ−およびオクタベグチドを導いた［　Ｂｏｇｅｒ等による、Ｎａ ｔｕｒｅ　ｓ　３０３．８１頁（１９８３年〕〕；高分子量ベグチドは一般に、 医薬として望ましくないものと考えられており、これは胃腸吸収が減じられ、血 漿安定性が危くされるからである。

短鎖ペプチドアルデヒドにレニン阻害剤として報告されて因る（：　Ｋｏｋｕｂ ｕ等によるＢｉｏｃｈｉｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ。

Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍｕｎ、、ビ」、９２９頁（１９８４年）；ｃａｓｔｒｏ等に よるＦＥＢＳ　Ｌｅｔｔ、、１６７．２７３頁（１９８４年）〕。このような化 合物は反応性のＣ−末端アルデヒド基を有し、インビボでまた不安定である。

他のベグチジル化合物がレニン阻害剤として開示さ　　　　′れでいる。１９８ ４年１２月８日付で公開されたｚｐＡｐｐｌ、　／１６１２　Ｂ、　　７６２に はレニン阻害剤としてジベグチドおよびトリペプチドグリコール−含有化合物が 開示されている［　Ｈａｎｓｏｎ等によるＢｉｏｃｈｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ。

照できる〕。１９８６年５月１４日付で公開されたｇｐＡｐｐｌ、／１６１　ａ ｉ、　　１１０にはレニン阻害剤として、シヘプチドヒスチジン誘導体が開示さ れている。

１９８６年７月３０日付で公開されたＥｐ　Ａｐｐｉ、／１６１８９゜２０３に はレニン阻害剤として、ベグチジルーアミノジオール化合物が開示されている。

１９８６年１２月１０日付で公開されたＥＰ　ＡＰＩ）１．４２　Ｄ　０．　４ ０６にはレニン阻害剤として、アルキルナフチル−メチルプロピオニル−ヒスチ ジル７ミノヒドロキシアル力ノエート化合物が開示されている。１９８７年４月 １日付で公開されたＫＰ　Ａｐｐｌ、　４２！　１６．　５３９にはレニン関連 高血圧症の処置に経口投与するレニン阻害剤として、アルキルナフチルメチルプ ロピオニルアミノアシルアミノアルカノエート化合物が開示されている。

１９８７庄７月２２日付で公開されたＫＰ　Ａｐｐｌ腐２２９．６６７にはＮ− アミノ酸宋端にピペラジニルカルボニルまたはアルキルアミノアルキルカルボニ ル末端基を有するアシルα−アミノアシルアミノジオール化合物、たとえば２（ Ｓ）−アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｒ）　、　４　ｃｓ）−ジヒドロキシ −６−メチルへブタンの２　（Ｓ）　−（（：　（（１−ピペリジニル）カルボ ニル）オキシ）−３−フェニルプロピオニル）・Ｐｈｅ−Ｈｌｓ−アミドが記載 されている。１９８７年７月３０日付で公開されたＰＣ’Ｔ出願４ＷＯ８７１０ ４３４９にはアルキルアミノ含有末端置換基を有するアミノ誘導体ニルアミノア シルヒビαキシエーテル鰐導体：ｄｆ　記載されており、またこれらの誘導体が 高血圧の処置に用いられるレニン阻害活性を有することが記載されている。１９ ８９年１月２５日で公開されたＫＰ　Ａｐｐｌ。

４３０ＣＩ、１８９には、高血圧の処置に有用なものとしてあげられている、ア ルキルアミノアルキルアミノＮ−末端を有するアミノ酸−価誘導体が記載されて いる。

レニン阻害剤を見い出すための従来の業績を開示するその他の文献としては、下 記の刊行物を参照することができる： ＭａｒｓｈａｌｌによるＦｅｄｅｒａｔｉｏｎ　Ｐｒｏｃ、、３５．２４９４〜 ２５０１頁（１９７６年）　；　Ｂｕｒｔｏｎ等によるＰｒｏＣ。

Ｎａｔｌ　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、米国、７７．５４７６〜５４７９頁（１９８０ 年）　；　５ｕｋｅｔａ等によるＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　。

Ｋｏｋｕｂｕ等によるＮａｔｕｒ　ｓ　２１７．４５６〜４５７頁（１９８６年 ）　ｓ　Ｍａｔ　Ｓ　ｕＳｈｉ　ｔａ等によるＪ、　Ａｎｔｉｂｉｏｔｊ、ｃｓ 。

２８．１０１６〜ＩＣ１１８頁（１９７５年）　；　Ｌａｚａｒ等によるＢｉｏ ｃｈｅｍ、　Ｐｈａ、ｒｍａ、　２５．２７７６〜２７７８頁（１９７４年）　 ；　Ｍｉｌｌｅｒ等によろＢｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍａ。

２１．２９４１〜２９４４頁（１９７２年）　；ＨａｂｅｒによるＣ１１ｎｉｃ ａｌ　５ｃｉｅｎｃｅ　ｓ　５９．７　ｓ　〜１９５（１９８０年）　；　Ｒｌ ｃｈ等による１　０ｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、０１１ｎ、　ａｎｄ　Ｂｘｐｅｒ、　 Ｈｙｐｅｒ、　、Ａ、　５　（７＆　８　）、１１９３頁（１９８３年〕；年上 ；１９８６年２月２６日付で公開されたヨーロッパ特許出Ｈ１７２５４６ｈおよ び哺乳動物における高血圧の処置に対して、レニン阻害剤として有用性を有する 非ペプチジルエーテル状Ｎ−末端アミノジオールアミノ酸誘導体は下記の一般式 ■で示される一群の化合物よりなる： 〔式中、又は酸素原子、メチリ／およびＮＲ１０（Ｒ□。

は水素、アルキルおよびベンジルから選ばれる〕から選ハれ；　Ｒ１Ｉｒｉアル キル、アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、シクロアルキル、アルコキシ アシル、ハロアルキルアノル、フェニル、ヘテロ環アルキル、ジアルキルアミノ アルキル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ナフチルおよびナフチルメチ ルから選ばれ、これらの基のうちの置換できる位置を有する基はそれぞれ、任意 に、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハコ、ハロアルキル、シ アンおよびフェニルから選ばれる１個または２個以上の基によシ置換されていて もよ＜：Ｒ２は水素、アルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルア／ルアミ ノアルキル、ベンジルおよびシクロアルキルアルキルかう選ばれ；Ｒ３はアルキ ル、シクロアルキル、／クロアルキルアルキル、アシルアミノアルキル、フェニ ルアルキル、ナフチルメチル、アリールおよびヘテロ環アルキルから選ばれ、上 記フェニルアルキル、ナフチルメチル、アリールおよびヘテロ環アルキルに存在 する芳香族部分はそれぞれ、１個または２個以上のノ・コまたはアルキルにより 、あるいは七の両方により置換されていてもよ〈；Ｒ４およびＲ６はそれぞれ、 水素、アルキル、ベンジルおよびシクロアルキルから独立して選ばれｚ　Ｒ７は 置換されているか、または非置換のシクロアルキル、フェニル、シクロアルキル アルキルおよびフェニルアルキルから選ばれ、この基はそれぞれ、アルキル、ア ルコキシ、ハロ、ハコアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシアノから選ば れる１個または２個以上の基で置換されていてもよ＜；Ｒ８は水素、アルキル、 ハコアルキル、アルキルチオアルキル、アルキル７クロアルケニルおよびアルコ キシカルボニルから選ばれ；ＲｏおよびＲ１１はそれぞれ独立して、水素、アル キル、アルキルアミノアルキルおよびフェニルから選ばれ；そしてｍは０または １であり、セしてｎはＯ〜５から選ばれる整数である；たたし、ｍが０である場 合に、Ｒ５は水素、アルキル、べ／シル、シクロアルキル、シクロアルキルアル キル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、ヘテ ロ環アルキル、スルホニルへテロ環アルキルおよびアシルアミノアルキルから選 ばれ；そしてさらにまた、ｍが１である場合に、Ｒ３は水素、アルキル、ベンジ ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、アルキル チオアルキルおよびイミダゾールメチルから選ばれる〕。

式Ｔの中で、２種の異なる群のレニン阻害化合物が区別される；すなわち、これ らの群はｍの数値によって分けられる。第一群の化合物はｍが０であるという条 件によって定められるα−アミノ駿誘導体からなる。

第二群の化合物はｍが１であるという条件によって定められるβ−アミノ酸誘導 体からなる。

好ましい化合物の一群は、式Ｉにおいて、Ｘが酸素原子、メチレンおよび；　Ｎ Ｒ，。（Ｒ１０は水素、アルキルおよびベンジルから選ばれる）から選ばれｚ　 Ｒ１が低級アルキル、アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、シクロアルキ ル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロ環アルキル、フェニルおよびベンジルカ ラ選ハれｚ　Ｒ２が水素、メチル、エチルおよびインプロビルカラ選ハれ；Ｒ３ がフェニルアルキル、シクロヘキシルアルキル、ナフチルメチル、ピリジルメチ ル、ピリジルエチルおよびビリジルプロビルから選ばれＪ　Ｒ１およびＲ６がそ れぞれ、水素およびメチルから独立して選ばれｐ　Ｒ？が置換されているか、ま たは非置換の７クロヘキシルメチルおよびベンジルから選ばれ、この基はそれぞ れ、アルキル、アルコキ７、ハロおよびハロアルキルから選ばれる１個または２ 個以上の基により置換されていてもよぐｚ　Ｒ８が水素、エチル、ｎ−プロピル 、ｎ−ブチル、インブチル訃よびフルオロアルキルから選ばれｓ　Ｒ９およびＲ １□がそれぞれ、水素および低級アルキルから独立して、選ばれ；ｍが０または １であシ、そしてｎが０〜５から選ばれる整数であシ：ただし、ｍが０である場 合に、Ｒｓ　ｉ”　水Ｒ、アルキル、ベンジル、シクロアルキル、シクロアルキ ルアルキル、イミダゾールメチル、イミダゾールエチル、チアゾールメチル、ピ リジルメチに１スルホニルイミダゾールメチルおよびアシルイミダゾールメチル から選ばれ、さらにまた、口が１である場合に、Ｒ６が水素、アルキルおよびイ ミダゾールメチルから選ばれる、相当する化合物あるいはその医薬的に許容され る塩よシなる。

好ましい化合物のもう一つの群は、式■において、Ｘが酸素原子、メチレンおよ び’＞Ｎｐ１ｏ（Ｒ１゜は水素、アルキルおよびベンジルから選ばれる〕から選 ばれ；Ｒユが低９フルキル、アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、ベンジ ル、イミダゾールアルキルおよびピリミジルアルキルから選ばれｐ　”２が水素 、メチル、エチルおよびインプロビルから選ばれＪ　Ｒ５がベンジル、フェネチ ル、フェンプロピル、シクロヘキシルメチル、ピリジルメチルおよび２−ピリジ ルエチルから選ばれ；Ｒ４およびＲ６がそれぞれ水素およびメチルから独立して 選ばれｐ　Ｒ７が７クロヘキシルメチルテア’）　ｚ　Ｒｅがエチル、ｎ−プロ ピル、インブチルおよびパーフルオロプロピルから選ばれＪ　Ｒ９およびＲｌｍ がそれぞれ独立して、水素およびメチルから選ばれ、ｍが０または１であシ、そ してｎがＯ〜５から選ばれる整数であシ、ただし、ｍがゼロである場合に、Ｒ３ がイミダゾールメチル、チアゾールメチルおよびインブチルから選ばれ；さらに また、ｍが１である場合に、Ｒ５がメチルまたはエチルである、相当する化合物 またはその医薬的に許容されうる塩よりなる。

最も好ましい化合物の群は、式■において、Ｘが酸素原子、メチレンおよび；Ｎ Ｒ４０（Ｒユ。は水素およびメチルから選ばれる）から選ばれｙ　Ｒ１がメチル 、エチル、へ／ジル、ｔ−ブチルオキシカルボニルおヨヒ２−（Ｎ−ピペリジニ ル）エチルから選ばれ；　Ｒ１オよびＲ９が一緒になって、６ｆｆＡの環員を有 する環構造を形成するアルキレン鎖を形成することができ；Ｒ２が水素、メチル 、エチルおよびインゼロビルから選ばｆｌ　；　Ｒ３２＞Ｅぺ／ジル、フェネチ ル、ピリジルメチル、シクロヘキシルメチルおよび２−ピリジルエチルカラ選ば れｐ　Ｒ４およびＲ６が、それぞれ水素およびメチルから独立して選ばれｓ　Ｒ ７が７クロヘキ／ルメチルで’）　’）　ｐ　Ｒａがエチル、ｎ−プロピルおよ びイノブチルから独立して選ばれ；Ｒ９およびＲ１１が、それぞれ、水素であり ；ｍが０または１でらり、そしてｎが０〜５から選ばれる整数であり、ただしｍ がゼロである場合に、Ｒ５がイミダゾールメチル、チアゾールメチルおよびイン ブチルから選ばれ、そしてさらにま九、ｍが１でちる場合に、Ｒ５がメチルまた はエチルでちる、相当する化合物またはその医薬的に許容される塩よりなる。

特に好ましい化合物の一群は、式■において、Ｘが酸素原子およびメチレンから 選ばれ；Ｒユがメチル、エチル、ｔ−ブチルオキ７カルボニルお！ヒ２−　（Ｎ −ピペリジニル）エチルから選ばれ；Ｒ２が、水素、メチル、エチルおよびイン ゼロビルから選ばれｐ　”３がベンジル、シクロヘキシルメチル、フェネチル、 ピリジルメチルおよび２−ピリジルエチルから選ばれ；Ｒ１およびＲ６が、それ ぞれ水素およびメチルから独立して選ばれｐ　Ｒ？がシクロヘキシルメチルで６ 　リｚ　Ｒｓがインブチルであ’）　ｓ　Ｒ９およびＲｌｍがそれぞれ、水素で あシ；ｍが０または１であり、セしてｎが０〜５から選ばれる整数でちり、ただ し口がゼロである場合に、Ｒ５がイミダゾールメチル、チアゾールメチルおよび インブチルから選ばれ、そしてさらにまた、ｍが１である場合に、Ｒ５がメチル またはエチルである、相当する化合物またはその医薬的に許容される塩よシなる 。

さらに特に好ましい化合物の群は、式Ｉにおいて、Ｘが酸素原子およびメチレン から選ばれｚ　Ｒ１がメチルまたはｔ−ブチルオキ７カルボニルで６　”）　ｚ 　Ｒ１１カ水素、メチル、エチルおよびインゼロビルから選ばれ；Ｒ３がベンジ ル、フェネチル、ピリジルメチルおよび２−ピリジルエチルから選ばれ；Ｒ４お よびＲ６が、それぞれ水素およびメチルから独立して選ばれｚ　Ｒ？がシクロヘ キシルメチルであｐ；Ｒａがインブチルであシｐ　Ｒ９およびＲｌｍがそれぞれ 水素でちり、ｍが０または１であシ、そしてｎが０〜３から選ばれる整数であシ 、ただしｍがゼロである場合に、Ｒ５がイミダゾールメチルおよびインブチルか ら選ばれ、そしてさらにまた、ｍが１である場合に、Ｒ５がメチルまたはエチル である、相当する化合物またはその医薬的に許容される塩よシなる。

最も好ましい式■で示される化合物の群は下記の化合物からなる： （２ｓ、３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキ シ−６−メチルへブタンの０−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミ ノカルボニル）−３−Ｌ−フェニルラクチル−Ｌ−ヒスチジンアミド； （２８，３Ｒ，４８）−２−アミノ−１−シクロへキシル−３，４−ジヒドロキ シ−６−メチルへブタンの０−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−エトキシエチル）アミ ノカルボニル］−３−Ｌ−フェニルラクチル−Ｌ−ヒスチジンアミド： （２８，３Ｒ，４Ｇ）−２−アミノ−１−シクロ−キシル−３，４−ジヒドロキ シ−６−メチルへブタンのＯ−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチルコアミ ノカルボニル）−３−Ｌ−フェニル−ｙｌ＋ルーＬ−ロイシンアミド： （２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−７クロヘキシルー３．４−ジヒドロキ ン−６−メチルへブタンのＯ−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−エトキシエチル）ア（ ２ｓ、３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ −６−メチルへブタンの０−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ カルボニル］−３−Ｌ−フェニルラクチル−α−（Ｒ）−メチル−β−アラニン アミド；（２８，３Ｒ，４８）−２−アミノ−１−シフ。ヘキシル−３，４−ジ ヒドロキシ−６−メチルへブタンの０−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチ ル）アミノカルボニル］−３−Ｌ−ホモフェニルラクチル−α−（Ｒ）−メチル −β−７ラニンアミド；（２８，３Ｒ，４８）−２−アミノ−１−シクロへキシ ル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルへブタンの０−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２ −メトキシエチルコアミノカルボニル］−３−Ｌ−ホモフェニルラクチル−α− （Ｒ）−エチル−β−ア２ニンアミド；および（２ｓ、３Ｒ，４ｓ）−２−アミ ノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルへブタンの３−〔 Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−メトキシエチル）アミノカルボニル）　−２−（Ｒ）　 −（２−フェニルエチル）−フロピオニル−α−（Ｒ）−エチル−β−アラニン アミ　　ド　。

別設の記載がないかぎシ、本明細書に記載の化学基は下記の通りの意味を有する ものとする：「アルキル」は、直鎖状基および分枝鎖状基を包含する；「低級ア ルキル」は直鎖状または分枝鎖状配置で、炭素原子１〜約１０個を有するアルキ ル基を意味し、この例にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、インプロピル、ｎ− ブチル、５ｅｃ−ブチル、インブチル、ｔｅｒｔ　−ブチル、ｎ−ペンチル、ネ オペンチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルヘキシル、ｎ−へブチル、２−エチルへ グチル、ｎ−オクチル、３−プロピルオクチル、ｎ−ノニル、４−ブチルノニル 、ｎ−７”シルナトが包含される。「ハコアルキル」は一つまたは二つ以上の置 換位置で１個または２個以上のハロ基で置換されているアルキル基を意味する。

好ましいハコアルキル基は少なくとも一つの位置が１個、２個または３個のフル オロまたはクロロのようなハロ基で置換されている低級アルキル基により提供さ れる基であり、このような基の特別の例はトリフルオロメチルである。

「アルキルシクロアルキル」は４〜約９個の環炭素原子を有し、置換されうる環 炭素淳子のいずれか１ａまたは２個以上がアルキル基、好ましくは低級アルキル 基で置換されている、環状アルキルを意味する。「アルコキシカルボニル」は酵 素原子に結合したアルキル基、好ましくは低級アルキル基を有するオキシカルボ ニル基を意味する。「アリール」はフェニル、ナフチルおよびピリジルのような ホモ環状またはへテロ環状環系によシ提供される芳香族炭化水素基を意味する。

「アシル」は炭化水素部分、代表的にはアルキルまたは低級アルキル基、に結合 したカルボニル基を意味獣これらの中で、たとえばアセチルを含む「低級アルカ ノイル」は好ましい一群である。「ヘテロ環アルキル」は３〜約１０個の環員を 有し、このうちの１個〜約３個が酸素、窒素およびイオウから選ばれるヘテロ原 子でちゃ、残シの環員が炭素原子である環状基を意味しこの環基は充分に不飽和 であるか、あるいは部分的に不飽和であるか、あるいは完全に飽和されておシ、 セしてヘテロ環状環の環員のいづれかに結合しているアルキル基を有し、このへ テロ環状環はこのアルキル基によって式■の幹鎖に結合している。ヘテロ環アル キルの例にはイミダゾールメチル、２−イミダゾールエチル、ピリミジンメチル 、２−ピリミジンエチル、ピリジルメチルおよび２−ピリジルエチル２する。

前記にもとづいて、下記の用語の意味は容易に認識できるべきである、すなわち 、「アシルアミノアルキル」、「シクロアルキル」、「アルコキシアシル」、「 シクロアルキルアルキル」、「フェニルアルキル」および「アルコキシ」。

式Ｉで示される化合物は少なくとも５個の不斉炭素を有する。これらの化合物は それらの純粋な異性体形態またはジアステレオマー混合物としてにかかわらず、 本発明の式【で示される化合物に包含される。多くのよシ活性なレニン阻害剤が 特別の立体的炭素配置を有する化合物によって提供される。Ｎ末端からＣ末端（ ジオール部分による末端）に至る弐Ｉの範囲内で、不斉炭素の好ましい配置は次 のとおりである：Ｒ８Ｒ８Ｓ　　　　　　　Ｓ　　　　　ＳＲ３ｍ＝Ｑ式Ｉで示 される化合物は哺乳動物において、レニンｔ−阻害し、従ってアンギオテンシン ■の生成を制限しこれによりアンギオテンシン■の生成を制限することが見い出 された。アンギオテンシン■は強力な血管収縮体であり、補乳動物におけるナト リウムと水とのバランスを調整するアルドステロンの生成に関係する。

従って、式Ｉで示される化合物は高血圧症の患者に治療有効量の式Ｔで示される 化合物を投与することによる高血圧症の処置に治療的に有用である。「高血圧症 の患者」の用語は、本明細書において高血圧の症状を有するか、または高血圧を 防止またはコントロールする処置をしないと、高血圧の症状になりやすい哺乳動 物対象を意味する。

これらの化合物は多くの周知の担体または稀釈剤のいずれかを用いて、医薬的に 許容される投薬形態に調剤することができる。これらの化合物は医薬的に許容さ れる酸付加塩を用いて調剤することができ、また運車に水和された形態で使用す ることができる。調剤された化合物は錠剤、カプセル、丸剤、粉末または顆粒な どの経口投薬形態で投与することができる。これらの化合物はまた、調剤技術で 知られている形態を使用して、筋肉内に投与することができる。一般に、好適な 投与方式は経口投与である。治療的に有効でらる〃ζ非毒性の量の化合物を哺乳 動物にかける高血圧の処置に使用する。式■で示される化合物による高血圧の予 防または処置に係る投薬計画は患者の種類、年令、体重、性別および医療状態、 高血圧の重篤度、投与経路および使用する特定の化合物を包含する種々の因子を 考慮して選択される。これらの化合物の投薬量は通常、約０．５〜約１００ｆｆ ９／ｋｇ（活性化合物対体重）であ広好ましくは経口によｐｌまたは注射によフ 投与して、約１．０〜約２０ｍｙ／ｋｇの範囲である。

式Ｉで示される化合物はまた、レニン過剰による高血圧の確認用の診断剤として も有用である。

式Ｉで示される化合物は医薬前駆体として投与することができる。好ましくは、 式■で示される化合物中のヒドロキシル基の一つまたは二つ以上のエステル化を 、アミノ酸を用いてアミンエステル全形成するか、コハク酸塩を用いてコノ・り 酸エステルを形成するか、アルカン酸を用いて吉草酸エステルのようなカルボン 酸エステルを形成するか、あるいはリン酸塩を用いてリン酸エステルを形成する ことによシ行なう。式Ｉで示される化合物のアミノエステルおよび吉草酸エステ ルは特に好ましい。

式■で示される化合物の央造方法全例１〜１６に記載の特定の方法を引用して、 下記の一般的合成図■およびｎによる反応経路およびその説明により示す。置換 基Ａ、ＸおよびＲ１〜Ｒよ、は式Ｉの置換基について前記したとおシである。

一般的合成経路Ｉおよび■ 適当をで保護されているアミノアルデヒド１（経路Ｉ）をグリニヤール試薬、好 ましくはビニルマグネシウムブロマイドで処理し、ビニルカルビノール２ｔ−得 る。

この適当に保護されている化合物を、好ましくはオゾンで、酸化し、引続いて、 硫化ジメチルで処理し、３を得る。このアルデヒドをインブチルマグネシウムク ロライドのような有機金属試薬と反応させ、化合物４を生成する。この中間体化 合物から保護基を分離し、次いで標準的アミド／ペプチドカップリング方法を用 いて、適当に保護されているアルファーまたはベーター−アミノ酸誘導体にカッ プリングさせ、化合物５を生成する。この中間体化合物から保護基を分離し、次 いで標差的アミド／ペプチドカップリング方法を用い符表千３−５０５５８４　 （１２） で、中間体化合物９（経路Ｈに示されている）にカップリングさせ、レニン阻害 化合物６を得る。合成経路■には中間体化合物７と８との反応および引続く保護 基の分離による中間体９への合成経路が示されている。

種々のタイプの中間体化合物８（中間体１１．１３および１５としてさらに明確 に示されている〕がＸが０、Ｃ馬またはＮＨＲ，。であるかに対応して記述され ている。

Ｘ＝Ｏの場合には、適当に保護されてＡる乳酸誘導体をホスダンまたはカルボニ ルジイミダゾールで処理ム中間体化合物１１を生成する。Ｘ　＝　ＣＨ，の場合 には、適当に保護されているコハク酸誘導体を塩基／イソブチルクロロホーメー トまたは他の標準的活性化剤で処理することによシ活性化し、中間体化合物１３ を得る。

Ｘ　＝　ＮＨＲ工。の場合には、適当に保護されているアミノ酸誘導体をホスダ ンまたは他の活性化剤で処理することによって、中間体化合物１５を得る。

反応経路Ｉ Ｐ４はＮ−保護基である Ｐ２はＨまたはＮ−保護基でらる Ｐ３はＨまたは酸素保護基である 反応経路■ Ｘ昭ＮＲ１゜Ｈ： 次側は本発明を説明するために示すものでアリ、その範囲を制限しようとするも のではない。下記の製造方法の条件および処理の既知の変更がこれらの化合物の 製造に使用できることは当業者に容易に理解されることである。示されている温 度はいずれも摂氏度による。前記の合成に係る記載および下記の例において、略 語は下記に示す意味を有するものとする：ＢＯＣ＝プチルオキンカルボニル １−Ｂｕ−インブチル ＴＦＡ　＝三フッ化酢酸 ＴＨＦ　　＝テトラヒドロフラン ｉｍ　　＝イミダゾール 例　　１ （３Ｓ　、　４　Ｓ　）　−Ｎ　−Ｃ（ｃｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル］ −４−７ミノー３−アセトキン−５−フ二二ルベ／テ／ 上記中間体化合物の製造はＨａ　ｎ　ｓ　ｏｎ等による（１９８５年）１．Ｔ、 　Ｏｒ、ｇ、　Ｃｈｅｍｌ、５０．５３９９頁に記載の方法を使用して行なった 。

例　　２ （２Ｒ’、３Ｓ）−Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル］−３−アミ ノー２−アセトキン−４−フェニルフ”メチル 上記中間体化合物の製造は上記のＨａｎｓｏΩ等による開示に従い行った。塩化 メチン／１ｏｏ＊中の例１のアリルアセテート化合物２．５５　ｇ（８，０ミリ モル）の溶液に、−７０°でオゾン／駿累を、深青色が持続するまで、泡立てて 通した。酸素は青色が完全に消失するまで導入し、次いでＭｅ２！９　３．Ｏｌ ｄを加え、溶液を０〜５°まで温めさせ、次いで一夜にわたシ装置した。

溶媒を０°で減圧の下に分離し、標題の化合物を濃厚な黄色油状物として得た。

生成物は精製することなく、次の工程で使用した。

例　　３ （２Ｓ　、　３　Ｒ、４Ｓ　）　−Ｎ　−（（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボ ニル］−２−７ミノー１−フェニル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルへブタ ン例２で生成された油状物を窒素雰囲気の下で、乾燥Ｔ１１００ａｊに溶屏し、 −７０°に冷却させた。この溶液１て、イソブチルマグネシウムクロライドのエ ーテル中の２．０Ｍ溶液１３ｄＣ２６ミリモル）を加え、攪拌した混合物を室温 まで温めさせ、次いで２時間攪拌した。ＭｅＯＨ／Ｈ２０で分解した後に、混合 物をエーテルで稀釈し、飽和ＮＨ，Ｃ／溶液で２回洗浄し、次いで乾燥させ、溶 媒を次いで減圧の下に留去した。残留物を過剰の水酸化アンモニウムを含有する ８　０　壬ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ中で一夜にわたシ装置した。　ＭｅＯＨを留去し、 混合物を次いで、エーテルで抽出した。これらの抽出液を集め、水で洗浄し、Ｋ Ｈ３Ｏ，で稀釈し、次いで乾燥させ、蒸発させ、黄色ガラス状物２．３６　＃　 ｔ−得た。この生成物はペンタン５０−中で一夜放置すると結晶化した。

得られた黄−白色粉末をエーテル−ヘキサ／から再結晶させ、標題の化合物（０ ，４１，９）　’！ｒ白色の毛状針状物として得た、融点＝１３４〜１３６°、 Ｒｆ（エーテル）ニシングルスポット、０．６゜母液のクロマトグラフィおよび 適当な留分の結晶化により、追加の生成物０．２２　＃を得た、融点：１３８〜 １３９°。

元素分析：　Ｃｘ９Ｈ３ｘＮ○４　（３３７，４５）　ｉＣ対して、計算値：　 ｃ　６７．６２　；　Ｈ９，２６；　Ｎ　４．１５実測値：　Ｃ６７，５１；　 Ｈ９，４３；　Ｎ　４．２４例　　４ （２Ｓ　、　３　Ｒ、４Ｓ　）　−Ｎ　−（（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ〕カルボ ニル〕−２−アミノ−１−７クロへキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチル へブタン例乙のジオール化合物０．２７．９をＭｅＯＨ中で、５憾Ｒｈ／Ｃ触媒 を使用し、６０°で３時間、６［７ｐｓｉのＨ２を用すて還元した。濾過後に、 溶媒を留去し、白色結晶をＣＨ２Ｃｌ２−へキサンから再結晶させ、標題の化合 物を薄い針状物として得た、０．１９，９．融点：１２６〜１２８°；さらに再 結晶すると融点は１２８．５〜１２９．５°になった＠Ｒｆ〔エーテル〕ニジ／ グルスポット、０．８゜ 元素分析：　Ｃ１ｏＨｓ？Ｎ０４（５４！＋、５０　）に対して、計算値：　ｃ 　６６．４３　；　Ｈ１０，８６；　Ｎ　４．０８実測値：　Ｃ６６，４３；　 Ｈ１１，０１；　Ｎ　４．０３゜例　　５ （２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキ シ−６−メチルへブタンのＬ−ロイクンアミド 例４の８題の化合物を室温で３０分間、三フッ化酢酸（ＴＰＡ）で処理し、次い で溶媒を蒸発させた。残留物を炭酸カリウム水溶液で中和し、遊離のアミンは酢 酸エチルで抽出した。このアミンを次いで例６に記載の一般的方法に従いＢｏｃ 　−Ｌ−ロイシン−ＯＢにカップリングさせた。生成するアミドを室温で３０分 間、ＴＦＡで処理し、法論で溶媒を蒸発させた。残留物を炭酸カリウム水溶液で 中和し、混合物を酢醍エチルで抽出した。蒸発後に、標題の遊離塩基が得られた ：Ｒｆ＝　０．４５　（シングルスゴツト；９：ｂＭｅＯＨ、シリカ）　ｐ　４ ００　ＭＢ２　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　スヘ／トル：推定構造と一致。

元素分析：　Ｃｓ＋ｏＨ４ｏＮｚＯ３＋　０．５　Ｈ２Ｏに対して、計算値：ｃ ６５．７ＣＩ；ａｌ　１．３１　；Ｎ７．６７実測値二ｃ　６５．６２　；　Ｈ １１，０１；　Ｎ　７．４９例　　６ （２８，３Ｒ，４８）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキ シ−６−メチルへブタンのＢｏａ　−（ｉｍ　−）シル）−Ｌ−ヒスデジ／アミ ド 氷／塩浴で冷却させた塩化メチレン（５ｄ）中のＮ−Ｂｏｃ　−（ｉｎ　−トシ ル）−Ｌ−ヒスチジン（８０９！、１．６当量〕の攪拌した溶液に、Ｎ−メチル ピペリジン（０，２４０１１１／、　　１．６当量）を、次いでインブチルクロ ロホーメート（０，２２４ｍ、　　１．４当量）を加えた。

５分後に、例４の標題の化合物を例５に記載されているようにして、三フッ化酢 酸で、次いで炭酸カリウムで処理して予め生成させた、遊離の塩基化合物（６０ ０９，１，２３ミリモル）を塩化メチレン（５ゴノに溶解して力ロ元、反応混合 物ヲ００で一夜にわたシ、約１５時間攪拌した。塩化メチジンｔｌ−減圧で蒸発 させ、得られた旧状残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸す）　ＩＪウムとに分配さ せた。有機層を分離採取し、ＫＨ３Ｏ，溶液（１Ｍ）で、次いでＮａ１（ＣＯ３ （１Ｍ　）でさらに洗浄シた。酢酸エチル層全乾燥させ（ＭｇＳＯ，）　、決め で減圧蒸発させ、得られた白色固形物をメタノール／′）エチルエーテルから再 結晶させた。これにより、標題の化合物が得られた（５６０Ｉｎ９、収率７２係 ）、３００　ＭＨｚ”ＨＮＭＲは推定４１１造と完全に一致した。

元素分析：Ｃ３２Ｈ５００７Ｎ４Ｓ　＋　Ｏ−７５Ｈ２ＯＶｃ対して、計算値： 　ｃ　５９．２８　；　Ｈ８，０１；　Ｎ　８．６４実測値：　ｃ　５９．３１ 　；　Ｈ７，９８；　Ｎ　８．６３例　　７ （２Ｓ、３Ｒ，４８ン−２−アミノル１−シクロへキンルー５，４−ジヒドロキ ７−６−メチルへブタンノ（ｉｍ−）ンル）−Ｌ−ヒスチジンアミド例乙の標題 の化合物（３，７８，９，５，９６ミリモル）の塩化メチレン（２０＋１１７） およびメタノール（５ゴ）中の攪拌した溶液１で、三フッ化酢酸（２５！ｊ）を 加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで飽和重炭酸溶液上に注ぎ入 れた。溶液の−を炭酸カリウ。

の添加により〉１２に調整し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を乾燥 させ（ＭｇＳＯ４）　、次いで蒸発させ、固形白色残留物を得た。メタノール／ ジエチルエーテルから再結晶させ、標題の化合物を得た（２．８Ｉ；収率８８　 ’６　）　ｚ　３００　ＭＨｚ　ＩＨＮＭＲスペクトル：推定構造と一致した。

元素分析”　Ｃ２７Ｈ４２Ｎ４０５Ｓ　＋　Ｏ−７Ｈ２Ｏに対して、計算値：　 ｃ　５９．２５　；　Ｈ７，９９；　Ｎ　１０．２４実測値：　ｃ　５９．２９ 　；　Ｈ７，７５；　Ｎ　１０．１５例　　８ （２Ｓ　、３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−シクロへキシル−３，４−ジヒドロキシ −６−メチルへブタンの０−（Ｎ〜メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ カルボニル：ｌ−３−Ｌ−フェニルラクチル−Ｌ−ヒスチジンアミド 一１０°に冷却した塩化メチレン（５ゴ）中の０−（Ｎ−メチル−２−メトキシ エチルアミノ力ルボニルンー３−Ｌ−フェニル乳酸（２００〜；　０．３７５ミ リモル）の攪拌した溶液に、Ｎ−メチルピペリジン（０，０８ｍ、１．６当量） を、次めでインブチルクロロホーメー）　（０，０７ゴ、１．４当量）を加えた 。５分後に、塩化メチレン（５ｄ）中の例７の探題の化合物（３００り、１．２ ３　ミ！Ｊモル）を加え、反応混合物を０°で約１５時間攪拌した。塩化メチレ ンを減圧で蒸発させ、得られた油状残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム とに分配した。有機層を分離採取し、次いで乾燥させた（Ｍｇｓｏ、）。蒸発さ せた後に、粗製残留物をメタノール（４ゴ〕に溶解し、ここに水散化カリウム溶 液（１ａｄ、ｉＭ）を加えた。反応混合物を３０分間攪拌し、蒸発乾燥させ、残 留物を酢酸エチル中に抽出した。有機抽出液を水で、次いで飽和重炭酸す）　＋ Ｊウム水溶液で洗浄し、次いでＭｇ５Ｏ，上で乾燥させ九。溶剤を蒸発させ、得 られた黄色残留物をジエチルエーテルから再結晶させ、標題の化合物を得た（１ ２０〜、収率５０％）。

７Ｃ素分析：　Ｃ３４ＨｓｓＮｓＯｒ　＋　１−８１２０に対して、計算値ニー Ｃ６０，３９；　Ｈ８，４４；　Ｎ　１０．３６実測値：　Ｃ６０，２３；　Ｈ ８，２８；　Ｎ　１０．４９３　［１［］　部ｚ　ＩＨＮＭＲは予想構造と一致 した。

例　　９ （２３，３Ｒ，４８）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキ シ−６−メチルへブタンの０−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチルアミノ カルボニルＥ−５−１，−７エニル９りｆルーＬ−ロイシンアミド ０−　（Ｎ−メチル−２−メトキシェチルアミノヵルホニｋ　）　−３−Ｌ　− ｙｘニル乳酸（例１０）（９４１ｒｖ。

０．３３ミリモル）およびＮ−メチルピペリジン（３１ダ、０．３１ミリ％ル） 　ｔ−ｃＨ２ｃｉ、　（２ｄ　）　ＫＭＭ’ｔ、、溶液ｔ−−１０℃に冷却させ た。この冷却した溶液に、インブチルクロロホーメート（４２ｒｖ、０．３１ミ リモル）を加え、混合物を５分間攪拌し、この時点で例５の標題の化合物（７６ １ｎｌｉ、　０．２１ミリモル）のＣＨ２Ｃｊ２（１，５１！ｔｌ）中の溶液を ピペットで加えた。生成する溶液を一１０℃で２時間、引続いて＋５℃で１８４ 間攪拌した。溶媒を次いで減圧で除去し、残留物を酢酸エチル／ＴＩＥ２０に溶 解した。分配させた後に、有機層を０．５Ｍクエン醗、飽和Ｎａ　ＨＣＯ３水溶 液およびプラインで順次、洗浄した。Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥させ、濾過し、次いで 溶剤を留去し、粘性の油状物１２９ダを得た。この油状物を最少量の温騒ヘキサ ン中に溶解し、次いで冷却させ、小型プリズム状物として標題の化合物（４３〜 ）を得た、融点＝７２〜７６℃。２００■２ＩＨＮＭＲは予想構造と一致した。

計算値：　ｃ　６４．９４　；　Ｈ９，３０；　Ｎ　６．６８実測値：　Ｃ６４ ，９１；　Ｈ９，２３；　Ｎ　６．３４例１０ ０−（Ｎ−メチル−２−メトキシエチルアミノカル“ボニル）−３−Ｌ−フェニ ル乳醒 メチルＬ−フェニルラクテート（５，４，！ｉ’、３０ミリモル）゛をトルエン （１４Ｑｍ／）中の２．５Ｍホスｒンに溶解した。溶液ｔ−−１５°に冷却させ 、トリエチルアミン（６，１４ｇ、６１ミリモル）ｔ−５分間にわたって加えた 。溶液を室温まで温め、次いで一夜にわたり攪拌した。溶媒全減圧で除去し、残 留物を塩化メチレン（ＩＣＩＯｄ）に取り、次いで濾過した。濾液を−１５゜に 冷却させ、塩化メチレン（５０ｆｆｉｊ）中のＮ−メチル−２−メトキンエチル アミン（３，７７，９）およびトリエチルアミン（６，１４ｇ）の溶液を１５分 間にわたり滴下して加えた。−１５°で１時間後に、溶液を室温で一夜ンこわた り鷹拌した。水を加え、有機相を分離し、稀ＨＣＩ　、ブラインで洗浄し、硫酸 す）　ＩＪウム上で乾燥させ、次いで溶剤を減圧で除去した。残留物をシリカ上 でクロマトグラフィ処理し、エステル（１，６８ｇ）を得た。

元素分析： 計算値：　ｃ　６１．００　；　Ｈ７，１７；　Ｎ　４．７４実測値：　ｃ　６ ０．８２　；　Ｈ７，０３；　Ｎ　４．６７このエステル生成物をメタノール（ ５，；／Ｉｎ１）に溶解し、次いで１．５　Ｎ　ＮａＯＨ（５，７Ｉｎｌ　）　 ｆ：加、ｔり。混合物を室温で１５分間攪拌した。水を加え、次いで塩化メチレ ンで洗浄した。水性相は５　％　ＨｆＪで酸性にし、塩化メチレンで抽出し、プ ラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次すで溶剤を減圧で除去し、標 題の化合物を生成した。

元素分析：　Ｃ１４ＪＣ１４Ｊ　＋　０．５　Ｈ２Ｏに対して、計算値：　Ｃ５ ７，９２；　Ｈ６，９４；　Ｎ　４．８２実測値：　Ｃ５７，７２；　Ｈ６，８ ７；　Ｎ　４．７８３００　ＭＨｚ　ＩＨＮＭＲ：予想構造と一致した。

例１１ （２Ｓ　、３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロへキシル−３，４−ジヒドロ キン−６−メチルへブタンのＮ　−Ｂｏｃ−α−（Ｒ）−メチル−β−アラニン アミド 塩化メチ＋ｚｙ（４ｍｊ）中のＮ　−Ｂｏｃ−α−（Ｒ，Ｓ）−メチル−β−ア ラニン（１３７ｒｎ９．０．ロアミリモル）の溶液に、−１０℃でＮ−メチルピ ペリジン（６１η、０．６１ミリモル）ｒ、次いでインプチルクロロホーメ−） 　（７５１１，０，５５ミリモル〕を加えた。５分間攪拌した後に、（２Ｓ、３ Ｒ，４３）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メ チルへブタン（１０１Ｗ、０．４１ミリモル）〔この化合物は例４の標題の化合 物から三フフ化酢酸で処理し、次いで炭酸カリウム水溶液で処理することにより ｉ造される〕の塩化メチレン（２ｒｎｔ）中の溶液を加えた。

生成する溶液ｔ−−１０℃で３時間、次いで室温で２時間攪拌し、この時点で、 白色固形物が濾過によシ単離す１１−ｆｃｃ６０ｍ？、収率３４憾）、Ｒｆ＝　 ０．３　（５ｅＳＭｅＯＨ／塩化メチレン、シリカｒル〕；融点＝１９７〜２０ ０°Ｊ　ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ７３）　：予想構造と一致。

元素分析：　Ｃ２３Ｈ４４Ｎ２０５　＋　０−２５　Ｈ２ＯＫ　対シテ、計算値 ：　ｃ　６３．７７　；　Ｈ１０，３５；　Ｎ６．４６実測値：　ｃ　６３．８ ４　；　Ｈ１０，５０；　Ｎ　６．４５例１２ （２８，３Ｒ，４８）−２−アミノ−１−シクロへキシル−３，４−ジヒドロキ シ−６−メチルへブタンのα−（Ｒ）−メチル−β−アジニンアミド例１１の標 題の化合物（５３１９，０，１２ミＩＪモル〕を三フッ化酢醗とメタノールとの 混合物（９：Ｃ５ゴ）とともに攪拌した。生成する溶液を室温で２０分間放置し 、次いで溶媒を蒸発させた。生成する油状物を炭酸カリウム水溶液（５！、Ｉ　 Ｑｍ）とともに２時間攪拌した。この混合物を次いで酢酸エチルで抽出−乾燥さ せ、ａ過し、次いで蒸発させ、標題の化合物を得た（４０ダ、１００％）　；　 Ｒｆ：　０．１０　（５％ＭｅＯＨ／塩化メチレン、シジメチレン。この生成物 はさらに精製すると、となく使用した。

（２８，３Ｒ，４３）−２−アミノ−１−シクロベキフルー３，４−ジヒドロキ シ−６−メチルへブタンの０−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミ ノカルボニル］−３−Ｌ−フェニルラクチル−α−（Ｒ）−メチル−β−アラニ ンアミド０−（Ｎ−メチル−２−メトキシエチルアミノカルボニル）−３−Ｌ− フェニル乳酸〔例１０の標題の化合物］（５４８〜、１．９５ミリモル）および Ｎ−メチルピペリジン（１８９■、１．９１ミリモル）をＣＨ２ＣＪ。

（３，［ｌａｌ＋）に溶解し、塩／氷浴を用いて一１０°に冷却させた。この溶 液にＣＨ２ｔＪ、　（５゜Ｏｄ〕中のインブチルクロロホーメート（２２１１ｖ １１・６２ミリモル〕を加え、生成する溶液を一１０°で５分間攪拌した。

次いで、ＣＨ２Ｃｊ２（４，Ｏｎｌ　）中の例１２の標題の化合物（４０２η、 １．２２ミリモル）の溶液をピペットによシ加え、この溶液ｔ−−１ｏ°で２時 間、次いで５°、で１５時間攪拌した。溶媒を次いで減圧で除去し、残留物を酢 酸エチル／水に溶解した。分配させた後に、有機層を０．５Ｍクエン酸で２回、 飽７０　ＮａＨＣＯ３で２回、次いでブラインで１回、洗浄した。有機相ｆ　Ｍ ｇＳＯ４上で乾燥させ、？ａ２Ｍし、次いで溶剤を減圧で除去し、黄色油状物７ ９０ダを得た。シリカゾル上でクロマトグラフイ処理しく５憾ＣＨ３０Ｈ／　Ｃ Ｈ２Ｃｊｓ＋で溶出）、標題の化合物（４０４〜）を無色旧状物として得た。２ ００ＭＨｚ　１ＨＨＡＩＲは予想構造と一致した。

元素分析：　Ｃ３ｘＨ５３Ｎ３０７　＋　０．２５　Ｈ２ＯｉＣ対して、計算値 ：　Ｃ６３，７２；　Ｈ９，１６；　Ｎ　７．１９実測値：　Ｃ６３，７７；　 Ｈ９，ｉ　６　；　Ｎ　６．９９例１４ ３−（Ｎ−メチル−２−メトキシエチルアミノカルボニル）−２Ｒ−フエネチル グσピイン酸混合無水炭酸法によｆｉ、２（Ｒ）−フエネチルーモノーメチルス クシ不・−）　（１６０Ｂ夕、０．６８ミリモル）をＮ−２−メトキシエチル− Ｎ−メチルアミン塩酸塩（８Ｅｌ、０．６８ミリモル）Ｋカップリングさせた。

この粗生成物をメタノール（３ゴ）とＩ　Ｎ　ＫＯＨ（１，５ゴ）との混合物に 溶解し、次いで呈温で一夜にわたシ攪拌した。溶媒の蒸発後に、残留物を水（６ ゴ）に溶解した。この水溶液全酢酸エチルで洗浄し、０．５Ｍクエン酸でｐＨ２ に酸性にした。生成する混合物を塩化メチレン（３ｘ　５　ｍｌ　）で抽出した 。有機層を集め、乾燥させＣＭＩＥＳＯ４）、次いで蒸発させ、標題の酸（１６ ０ダ、収率７７憾）を得た。ｌＨＮＭＲ：　３００　ＭＨｚスペクトルは推定構 造と一致した。

例１５ （２８，３Ｒ，４３）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキ シ−６−メチルへブタンの３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミ ノカルボニル’）　−２−（Ｒ）　−（２−フェニルエチル）クロピオニル−α −（Ｒ）−エチル−β−アラニンアミド 例１．３のカップリング方法に従い、例１４の標題の酸（３１■、０．１ミリモ ル）を（２８，３Ｒ，４８）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒ ドロキシ−６−メチルへブタンのα−（Ｒ）−エチル−β−アラニンアミド（３ ４１１１９，０，１ミリモル）にカップリングさせた。粗生成物はシリカゲル上 で、２０：１ＣＨ２Ｃ１２：　ＭＦ３０Ｈで溶出するフラッシュクロマトグラフ ィによって精製し、純粋な標題の化合物を得た（２０■、収率３２壬）。ＩＨ凪 （Ｒ：　３００　ＭＨｚスペクトルは推定構造と一致し大。

例１６ キシルー３．４−ジヒドロキシ−６−メチルへブタンの３−〔Ｎ−メチル−Ｎ− （２−メトキシエチル）アミノカルボニル］　−２−（Ｒ）　−２−フェネチル プロピオニル−α−（Ｒ）−メチル−β−アラニンアミド 例１３のカップリング方法に従い、例１４の標題の化合物（７３１ｎ９．０．２ ５ミリモル）ｔ−（２ｓ、３Ｒ。

４３）−２−アミノ−１−シクロベキフルー３．４−ジヒドａキシ−６−メチル へブタンのα−（Ｒ）−メチル−β−アラニンアミド（５５ｍｌｉ’、０．１７ ミリモル）にカップリングさせた。粗生成物はシリカゲルにおいて、２［］　： 　１ＣＨ２Ｃｊ２　：　ＭｅＯＨで溶出するフラッシュクロマトグラフィによっ て精製し、純粋な標題の化合物を得た（３０ｒｎ９、収率３０壬）。ＩＨＮＭＲ ：　３００　’ＭＥｚスペクトルは推定構造と一致した。

元素分析：　Ｃ３４Ｈ５７Ｎ３０６　＋Ｉ　Ｈ２Ｏ＋　０．３ＣＨ２Ｃ１，２計 算値：　Ｃ６３，６４；　Ｉ（９，２ａ　；　Ｎ　６．４９実測値：　Ｃ６５， ９４；　Ｈ８，９９；　Ｎ　６．２０上記一般的および特定の方法に従ｔｎａ造 することができる式■で示される他の化合物には、下記の化合物がある： （２８，３Ｒ，４８）−２−アミノ−１−７クロへキシル−３，４−ジヒドロ− キシ−６−メチルへブタンの０−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−エトキクエチルコア ミノカルボニル）−３−１−フェニルラクチル−Ｌ−ヒスチジンアミド； （２８，３Ｒ，４８）−２−アミノ−１−シクロへキンルー３．４−ジヒドロキ シ−６−メチルへブタンの○−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−エトキシエチル）アミ ノカルボニルツー３−Ｌ−フエニルラクチル−Ｌ−ロイシンアミド； （２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロへキシル−３，４−ジヒドロキ ７−６−メチルへブタンのＯ−［：Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）ア ミノカルボニル］−３−Ｌ−ホモフェニルラクチル−Ｑ　−（Ｒ）−メチル−β −７ラニンアミド；（２Ｓ　、３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル −６，４−ジヒドロキシ−６−メチルへブタンの０−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２− メトキシエチル）アミノカルボニル］−３−Ｌ−ホモフェニルラクチル−α−（ Ｒ）−エチル−β−７ラニンアミ）”；オヨび （２Ｓ　、３Ｒ，４Ｇ）−２−アミノ−１−７クロヘキシルー３．４−ジヒドロ キシ−６−メチルへブタンの３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−エトキシエチル）ア ミノカルボニル）　−２−（Ｒ）　−（２−フェニルエチル）−フロピオニル− 〇　−（Ｒ）−エチル−β−アラニンアミド。

生物学的評価 式■で示される化合物を下記の通りのインビボ検定で、人間レニンの阻害剤とし て評価した：この人間レニン阻害試験は以前に詳細に記載されて論る［　Ｐａｐ ａｉｏａｎｎｏｕ等によるＣ１１ｍ１ｃａ：Ｌ　ａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ ａｌＨｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ　ｓ　Ａ　７　（９）、１２４３〜１２５７頁（ １９８５年〕〕。人間レニンはＮａｔｉｏｎａｌ　工ｎ５ｔｉｔｕｔｅｆｏｒ　 Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　５ｔａｎｄａｒｄｓ　、　　Ｌｏｎｄｏｎから入手した 。

総容量で、ｐＨ７，４のＩ　Ｑ　Ｑ　ｍＭ　Ｔｒｉｓ−アセテート緩衝剤肌２５ ｄルニン２５　Ｘ　１０−６　Ｇｏｌ＋１ｂｌａｔｔ単位、経口避妊薬を摂取し た人間協力者からの血漿０．０５ゴ、ナトリウムＫＤＴＡ　６．０　ｍＭ　、フ ェニルメチルスルホニルフルオライド２．４ｍＭ、８−ヒドロキシキノリ７１． ５底、ＢＳＡｏ、４ダ／ｄおよびネオマイシン硫酸塩０．０２４η／ゴを含有す るインキュベーション混合物ｔ−調裂した。この混合物を３７℃でレニン阻害剤 の存在または不存在の下で２時間インキュベートした。生成されたアンギオテン シン■をラジオイムノアッセイ（ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃｌｅａｒキット 〕によシ測定した。評価する試験化合物はエチルアルコールまたはＤＭＳＯのど ちらかに溶解し、ｐＪ（７，４の１００　ｍＭ　Ｔｒｉｓ−アセテート緩衝液で 、必要濃度ＩＣ稀釈した。この反応混合物中の有機溶剤の最終濃度は１％よシ小 さい。レニン活性に対する有機溶剤の作用を補正するために、３７℃における対 照インキュベーションを使用した。

生物学的結果 表　　■ 化合物のレニン活性に係るインビトロ効果被験化合物　　　　人間レニンの阻害 、ＩＣ５Ｏ例８　　　　　　１．２ｎＭ 例９　　　　　１０ゴＭ 例１３　　　　　　　　６２ゴＭ 例１５１７憾阻害、約５　Ｘ　１０”’８　Ｍ例１６　　　　　　　　４５ゴＭ 下記の方法に従いマーモセットサルにおいて、インビボで、式■で示される化合 物の経口活性を評価した：普通のマーモセット（Ｃａ１ｌｉｔｈｒｉｘ　ｊａｃ ｃｈｕｓ　。

Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｌｖｅｒ　）に、１〜２週間、改良高タンパク質低ナトリウ ム餌（Ｐｕｒｉｎａ　、　Ｓｔ、　Ｌｏｕｉｓ　、　ＭＯ）　ｆ与えた。試験当 日に、動物をインフルランで麻酔し、″血圧測定用、静脈内サックシン注入用お よび採血用に、大腿動脈および静脈にカニユーレを付けた。動物は２時間、手術 から回復させておき、サックシンを１マイクログラム／分で１５分間注入し、動 物の血圧がアンギオテンシン■レベルに依存することを確認した。サックシン注 入後３０分間、マーモセソトは安静にしておいた。試験化合物は経口投与し、血 圧を２時間追跡した。血液試料を化合物の投与前、投与後の３０分、および投与 後の１時間に、血漿レニン活性を評価するために、Ｋ−ＫＤＴＡ中に採取した。

結果を表■に示す。

表　　■ ナトリウム枯渇マーモセットにおける 化合物の血漿レニン活性に係る経口効果例８９９％ 例９７９％ 本発明を特別の態様に関して記述したが、これらの態様の詳細は制限することを 意図するものではない。

種々の均等な変更および修飾が本発明の精神および範囲から逸脱することなく行 なうことができ、このような均等な態様も本発明の一部であるものと理解する。

国際調査報告 Ｉｆ１１１１ＩＩｖ＋、＠１１ａ自＾”””””’％−Ｐｓｌｅｗｌｆｌ’ｌｌ Ｋ６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｘは酸素原子、メチレンおよび▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ １０は水素、アルキルおよびベンジルから選ばれる）から選ばれ；Ｒ１はアルキ ル、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、アルコキシア シル、ハロアルキルアシル、フエニル、ベンジル、ペンジルオキシカルボニル、 ジアルキルアミノアルキル、ヘテロ環アルキル、ナフチルおよびナフチルメチル から選ばれる基であり、これらの基のうちの置換できる位置を有する基はそれぞ れ、任意に、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアル キル、シアノおよびフエニルから選ばれる１個または２個以上の基によク置換さ れていてもよく；Ｒ２は水素、アルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルア シルアミノアルキル、ベンジルおよびシクロアルキルアルキルから選ばれ；Ｒ３ はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アツルアミノアルキル 、フエニルアルキル、ナフチルメチル、アリールおよびヘテロ環アルキルから選 ばれ、上記フエニルアルキル、ナフチルメチル、アリールおよびヘテロ環アルキ ルに存在する芳香族部分はそれぞれ、１個または２個以上のハロまたはアルキル により、あるいはその両方により置換されていてもよく；Ｒ４およびＲ６はそれ ぞれ、水素、アルキル、ベンジルおよびシクロアルキルから独立して選ばれ；Ｒ ７は置換されているか、または非置換のシクロアルキル、フエニル、シクロアル キルアルキルおよびフエニルアルキルから選ばれ、この基はそれぞれ、アルキル 、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシアノから 選はれる１個または２個以上の基で置換されていてもよく；Ｒ８は水素、アルキ ル、ハロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルケニルおよび アルコキシカルボニルから選ばれ；Ｒ９およびＲ１１はそれぞれ独立して、水素 、アルキル、ジアルキルアミノアルキルおよびフエニルから選ばれ；そしてｍは ０または１てあり、そしてｎは０〜５から選ばれる整数である；ただし、ｍが０ である場合に、Ｒ５は水素、アルキル、ベンジル、シクロアルキル、シクロアル キルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキ ル、ヘテロ環アルキル、スルホニルヘテロ環アルキルおよびアシルヘテロ環アル キルから選ばれ；そしてさらにまた、ｍが１である場合に、Ｒ５は水素、アルキ ル、ベンジル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル 、アルキルチオアルキルおよびイミダゾールメチルから選ばれる〕 で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。 ２．ｘが酸素原子、メチレンおよび▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ１０ は水素、アルキルおよびベンジルから選ばれる）から選ばれ；Ｒ１が低級アルキ ル、シクロアルキル、アルコキンカルボニル、低級アルカノイル、ヘテロ環アル キル、ジアルキルアミノアルキル、フエニルおよびペンジルから選ばれ；Ｒ２が 水素、メチル、エチルおよびイソプロピルから選はれ；Ｒ３がフエニルアルキル 、シクロヘキシルアルキル、ナフチルメチル、ピリジルメチル、ピリジルエチル およびピリジルプロピルから選ばれ；Ｒ４およびＲ８は、それぞれ水素かよびメ チルから独立して選ばれ；Ｒ７が置換されているか、または非置換のシクロヘキ シルメチルかよびベンジルから選ばれ、この基はそれぞれ、アルキル、アルコキ シ、ハロおよびハロアルキルから選ばれる１個または２個以上の基により置換さ れていてもよく；Ｒ８が水素、エチル、ｎ−プロピル、ローブチル、インブチル およびフルオロアルキルから選ばれ；Ｒ９およびＲ１１がそれぞれ、水素および 低級アルキルから独立して、選ばれ；ｍが０または１であり、そしてｎが０〜５ から選ばれる整数であり；ただし、ｍが０である場合には、Ｒ５が水素、アルキ ル、ベンジル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、イミダゾールメチル 、イミダゾールエチル、チアゾールメチル、ピリジルメチル、スルホニルイミダ ゾールメチルおよびアシルイミダゾールメチルから選ばれ、さらにまた、ｍが１ である場合には、Ｒ５が水素、アルキルおよびイミダゾールメチルから選ばれる 、相当する化合物あるいはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の 化合物。 ３．Ｘが酸素原子、メチレンおよび▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ１０ は水素、アルキル、およびベンジルから選ばれる）から選ばれ；Ｒ１が低級アル キル、低級アルカノイル、アルコキシカルボニル、ベンジル、イミダゾールアル キルおよびピリミジルアルキルから選ばれ；Ｒ２が水素、メチル、エチルおよび イソプロピルから選はれ；Ｒ３がベンジル、ンクロヘキンルアルキル、フエネチ ル、フエンプロピル、ピリジルメチルおよび２−ピリジルエチルから選ばれ；Ｒ ４およびＲ６がそれぞれ、水素およびメチルから独立して選ばれ；Ｒ７がシクロ ヘキツルメチルであり；Ｒ８がエチル、ｎ−プロピル、イソブチルおよびパーフ ルオロプロピルから選ばれ；Ｒ９およびＲ１１がそれぞれ独立して、水素および メチルから選ばれ、ｍが０または１であり、そしてｎが０〜５から選ばれる整数 であり、ただし、ｍがゼロである場合には、Ｒ５がイミダゾールメチル、チアゾ ールメチルおよびイソブチルから選ばれ；さらにまた、ｍが１である場合には、 Ｒ５がメチルまたはエチルである、相当する化合物またはその医薬的に許容され うる塩である、請求項２に記載の化合物。 ４．Ｘが酸素原子、メチレンおよび▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ１０ は水素およびメチルから選ばれる）から選ばれ；Ｒ１がメチル、エチル、ｔ−ブ チルオキシカルボニル、２−（Ｎ−ピペリジニル）エチルおよびベンジルから選 ぼれ；Ｒ２が水素、メチル、エチルおよびイソプロピルから選ばれ；Ｒ３がベン ジル、フエネチル、ピリジルメチル、シクロヘキシルメチルおよび２−ピリジル エチルから選ばれ；Ｒ４およびＲ６がそれぞれ、水素およびメチルから独立して 選ばれ；Ｒ７がシクロヘキツルメチルであり；Ｒ８がエチル、ｎ−プロピル、イ ソブチルから独立して選ばれ；Ｒ９およびＲ１１がそれぞれ、水素であり；ｍが ０または１であり、そしてｎが０〜５から選ばれる整数であり、ただしｍがゼロ である場合には、Ｒ５がイミダゾールメチル、チアゾールメチルおよびイソブチ ルから選ばれ、そしてさらにまた、ｍが１である場合には、Ｒ５がメチルまたは エチルである、相当する化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項 ３に記載の化合物。 ５．Ｘが酸素原子およびメチレンから選ばれ；Ｒ１がメチル、エチル、ｔ−ブチ ルオキシカルボニルおよび２−（Ｎ−ピペリジニル）エチルから選ばれ；Ｒ２が メチル、エチルおよびイソプロピルから選ばれ；Ｒ３がベンジル、フエネチル、 シクロヘキンルメチル、ピリジルメチルおよび２−ピリジルエチルから選ばれ； Ｒ４およびＲ６がそれぞれ、水素およびメチルから独立して選ばれ；Ｒ７がシク ロヘキシルメチルであり；Ｒ８がイソブチルであり；Ｒ９およびＲ１１がそれぞ れ、水素であり；ｍが０または１であり、そしてロが０〜５から選ばれる整数で あり、ただしｍがゼロである場合には、Ｂ５がイミダゾールメチル、チアゾール メチルおよびイソブチルから選ばれ、そしてさらにまた、ｍが１である場合には 、Ｒ５がメチルまたはエチルである、相当する化合物またはその医薬的に許容さ れる塩である、請求項４に記載の化合物。 ６．Ｘが酸素原子かよびメチレンから選はれ；Ｒ１がメチルまたはｔ−ブチルオ キシカルボニルであり；Ｒ２が水素、メチル、エチルおよびイソプロピルから選 ばれ；Ｒ３がベンジル、フエネチル、ピリジルメチルおよび２−ピリジルエチル から選ばれ；Ｒ４およびＲ６がそれぞれ、水素およびメチルから独立して選ばれ ；Ｒ７がシクロヘキツルメチルであり；Ｒ８がイソブチルであり；Ｒ９およびＲ １１がそれぞれ水素であり、ｍが０または１であり、そしてロが０〜３から選ば れる整数であり、ただしｍがゼロである場合には、Ｒ５がイミダゾールメチルお よびイソブチルから選ばれ、そしてさらにまた、ｍが１である場合には、Ｒ５が メチルまたはエチルである、相当する化合物またはその医薬的に許容される塩で ある、請求項５に記載の化合物。 ７．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒド ロキシ−６−メチルヘプタンのＯ−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキンエチル） アミノカルボニル〕−３−Ｌ−フエニルラクチル−Ｌ−ヒスチジノアミドである 、請求項６に記載の化合物。 ８〔２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ キシ−６−メチルヘプタンのＯ−〔Ｎ−メテルーＮ−〔２−エトキシエチル）ア ミノカルボニル〕−３−Ｌ−フエニルラクチル−Ｌ−ヒスチジンアミドである請 求項６に記載の化合物。 ９（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ キシ−６−メチルヘプタンのＯ−〔Ｎ−メチノレ−Ｎ−（２−メトキンエチル） アミノカルボニル〕−３−Ｌ−フエニルラクチル−Ｌ−ロイシンアミドである、 請求項６に記載の化合物。 １０．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキンル−３，４−ジヒ ドロキン−６−メチルヘプタンのＯ−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−エトキンエチル ）アミノカルボニル〕−３−Ｌ−フエニルラクチル−Ｌ−ロイシンアミドである 、請求項６に記載の化合物。 １１．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−ンクロヘキンル−３，４−ジヒ トロキン−６−メチルヘプタンのＯ−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキンエチル ）アミノカルボニル〕−３−Ｌ−フエニルラクチル−α−（Ｒ）−メチル−β− アラニンアミドである、請求項６に記載の化合物。 １１．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒ ドロキシ−６−メチルヘプタンのＯ−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル ）アミノカルボニル〕−３−Ｌ−ホモフエニルラクチル−α−（Ｒ）−メチル− β−アラニンアミドである、請求項６に記載の化合物。 １３．（２Ｓ．３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキンル−３，４−ジヒ ドロキン−６−メチルヘプタンのＯ−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキンエチル ）アミノカルボニル〕−３−Ｌ−ホモフエニルラクチル−α−（Ｒ）−エチル− β−アラニンアミドである、請求項６に記載の化合物。 １４．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−ツクロヘキシル−３，４−ジヒ ドロキシ−６−メチルヘプタンの３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル ）アミノカルボニル〕−２−（Ｒ）−（２−フエニルエチル）−プロピオニル− α−（Ｒ）−メチル−β−アラニンアミドである請求項６に記載の化合物。 １５．治療的有効量のレニン阻害性化合物および医薬的に許容される担体または 稀釈剤を含有する医薬組成物であつて、上記レニン阻害性化合物が式▲数式、化 学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｘは酸素原子、メチレンおよびＮＲ１０ 〔Ｒ１０は水素、アルキルおよびベンジルから選ばれる）から選ばれ；Ｒ１はア ルキル、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、アルコキ シアシル、ハロアルキルアシル、フエニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニ ル、ジアルキルアミノアルキル、ナフチルおよびナフチルメチルから選ばれる基 であり、これらの基のうちの置換できる位置を有する基はそれぞれ、任意に、ア ルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、シアノお よびフエニルから選ばれる１個または２個以上の基により置換されていてもよく ；Ｒ２は水素、アルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアシルアミノアル キル、ペンジルおよびシクロアルキルアルキルから選ばれ；Ｒ３はアルキル、シ クロアルキル、シクロアルキルアルキル、アシルアミノアルキル、フエニルアル キル、ナフチルメチル、アリールおよびヘテロ環アルキルから選はれ、上記フエ ニルアルキル、ナフチルメチル、アリールおよびヘテロ環アルキルに存在する芳 香族部分はそれぞれ、１個または２個以上のハロまたはアルキルにより、あるい はその両方により置換されていてもよく；Ｒ４およびＲ６はそれぞれ、水素、ア ルキル、ペンジルおよびシクロアルキルから独立して選ばれ；Ｒ７は置換されて いるか、または非置換のシクロアルキル、フエニル、シクロアルキルアルキルお よびフエニルアルキルから選ばれ、この基はそれぞれ、アルキル、アルコキン、 ハロ、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシアノから選ばれる１個ま たは２個以上の基で置換されててもよく；Ｒ８は水素、アルキル、ハロアルキル 、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルケニルおよびアルコキシカルボ ニルから選ばれ；Ｒ９およびＲ１１はそれぞれ水素、アルキル、アルキルアミノ アルキルおよびフエニルから独立して、選ばれ；そしてｍは０または１であり、 そしてｎは０〜５から選ぼれる整数である； ただし、ｍが０である場合には、Ｒ５は水素、アルキル、ベンジル、シクロアル キル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ア ルキルチオアルキル、ヘテロ環アルキル、スルホニルヘテロ環アルキルおよびア シルヘテロ環アルキルから選ばれ；そしてさらにまた、ｍが１である場合には、 Ｒ５は水素、アルキル、ベンジル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、 アルコキシアルキル、アルキルチオアルキルおよびイミダゾールメチルから選ば れる〕 で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の群から選ばれる化合物であ る、医薬組成物。 １６．上記化合物が、上記式において、Ｘが酸素原子、メチレンおよび▲数式、 化学式、表等があります▼（Ｒ１０は水素、アルキルおよびベンジルから選はれ る）から選ばれ；Ｒ１が低級アルキル、シクロアルキル、アルコキシカルボニル 、低級アルカノイル、ヘテロ環アルキル、ジアルキルアミノアルキル、フエニル およびベンジルから選ばれ；Ｒ２が水素、メチル、エチルおよびイソプロピルか ら選ぼれ；Ｒ３がフエニルアルキル、シクロヘキンルアルキル、ナフチルメチル 、ピリジルメチル、ピリジルエチルおよびピリジルプロピルから選ばれ；Ｒ４お よびＲ６がそれぞれ、水素およびメチルから独立して選ばれ；Ｒ７が置換されて いるか、または非置換のシクロヘキシルメチルおよびベンジルから選ばれ、この 基はそれぞれ、アルキル、アルコキシ、ハロおよびハロアルキルから選ばれる１ 個または２個以上の基により置換されていてもよく；Ｒ８が水素、エチル、ｎ− プロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびフルオロアルキルから選ばれ；Ｒ９お よびＢ１１がそれぞれ、水素および低級アルキルから独立して、選ばれ；ｍが０ または１であり、そしてｎが０〜５から選ばれる整数であり；ただし、ｍが０で ある場合には、Ｒ５が水素、アルキル、ベンジル、シクロアルキル、シクロアル キルアルキル、イミダゾールメチル、イミダゾールエチル、チアゾールメチル、 ピリジルメチル、スルホニルイミダゾールメチルおよびアシルイミダゾールメチ ルから選ばれ、さらにまた、ｍが１である場合には、Ｒ５が水素、アルキルおよ びイミダゾールメチルから選ばれる化合物、あるいはその医薬的に許容される塩 である、請求項１５に記載の組成物。 １７．上記化合物が、上記式において、Ｘが酸素原子、メチレンおよび▲数式、 化学式、表等があります▼（Ｒ１０は水素、アルキルおよびベンジルから選ばれ る）から選ばれ；Ｒ１が低級アルキル、ベンジル、低級アルカノイル、アルコキ シカルボニル、イミダゾールアルキルおよびピリミジルアルキルから選ばれ；Ｒ ２が水素、メチル、エチルおよびイソプロピルから選ばれ；Ｒ３がベンジル、シ クロヘキシルアルキル、フエネチル、フエンプロピル、ピリジルメチルおよび２ −ピリジルエチルから選ばれ；Ｒ４およびＲ６がそれぞれ、水素およびメチルか ら独立して選ばれ；Ｒ７がシクロヘキシルメチルであり；Ｒ８がエチル、ｎ−プ ロピル、イソブチルおよびバーフルオロプロピルから選ばれ；Ｒ９およびＲ１１ がそれぞれ独立して、水素およびメチルから選ばれ、ｍが０または１であり、そ してｎが０〜５から選ばれる整数であり、ただし、ｍがゼロである場合には、Ｒ ５がイミダゾールメチル、チアゾールメチルおよびイソブチルから選ばれ；さら にまた、ｍが１である場合には、Ｒ５がメチルまたはエチルである化合物あるい はその医薬的に許容される塩である、請求項１６に記載の組成物。 １８．上記化合物が、上記式において、Ｘが酸素原子、メチレンおよび▲数式、 化学式、表等があります▼（Ｒ１０は水素およびメチルから選ばれる）から選ば れ；Ｒ１がメチル、エチル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、２−（Ｎ−ピペリジ ニル）エチルおよびベンジルから選ばれ；Ｒ２が水素、メチル、エチルおよびイ ソプロピルから選ばれ；Ｒ３がベンジル、フエネチル、シクロヘキシルメチル、 ピリジルメチルおよび２−ピリジルエチルから選ばれ；Ｒ４およびＲ６がそれぞ れ、水素およびメチルから独立して選ばれ；Ｒ７がシクロヘキシルメチルであり ；Ｒ８がエチル、ｎ−プロピルおよびイソブチルから選ばれ；Ｒ９およびＲ１１ がそれぞれ、水素であり；ｍが０または１であり、そしてｎが０〜５から選ばれ る整数であり、ただしｍがゼロである場合には、Ｒ５がイミダゾールメチル、チ アゾールメチルおよびイソブチルから選ばれ、そしてさらにまた、ｍが１である 場合には、Ｒ５がメチルまたはエチルである化合物あるいはその医薬的に許容さ れる塩である請求項１７に記載の組成物。 １９．上記化合物が、上記式において、Ｘが酸素原子およびメチレンから選ばれ ；Ｒ１がメチル、エチル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニルおよび２−（ Ｎ−ピペリジニル）エチルから選ばれ；Ｒ２が水素、メチル、エチルおよびイソ プロピルから選ばれ；Ｒ３がベンジル、フエネチル、シクロヘキシルメチル、ピ リジルメチルおよび２−ピリジルエチルから選ばれ；Ｒ４およびＲ６がそれぞれ 、水素およびメチルから独立して選ばれ；Ｒ７がシクロヘキシルメチルであり； Ｒ８がイソブチルであり；Ｒ９およびＲ１１がそれぞれ、水素であう；ｍが０ま たは１であり、そしてｎが０〜５から選ばれる整数であり、ただしｍがゼロであ る場合には、Ｒ５がイミダゾールメチル、チアゾールメチルおよびイソブチルか ら選ばれ、そしてさらにまた、ｍが１である場合には、Ｒ５がメチルまたはエチ ルである化合物あるいはその医薬的に許容される塩である、請求項１８に記載の 組成物。 ２０．上記化合物が、上記式において、Ｘが酸素原子およびメチレンから選ばれ ；Ｒ１がメチルまたはｔ−ブチルオキシカルボニルであり；Ｒ２が、水素、メチ ル、エチルおよびイソプロピルから選ばれ；Ｒ３がベンジル、フエネチル、ピリ ジルメチルおよび２−ピリジルエチルから選ばれ；Ｒ４およびＲ６がそれぞれ、 水素およびメチルから独立して選ばれ；Ｒ７がシクロヘキツルメチルであり；Ｒ ８がイソブチルであり；Ｒ９およびＲ１１がそれぞれ水素であり、ｍが０または １であり、そしてロが０〜３から選ばれる整数であり、ただしｍがゼロである場 合には、Ｒ５がイミダゾールメチルおよびイソブチルから選ばれ、そしてさらに また、ｍが１である場合には、Ｂ５がメチルまたはエチルである化合物あるいは その医薬的に許容される塩である、請求項１９に記載の組成物。 ２１．上記レニン阻害性化合物が、 （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキ ン−６−メチルヘプタンのＯ−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミ ノカルボニル〕−３−Ｌ−フエニルラクチル−Ｌ−ヒスチジンアミド、 である請求項２０に記載の組成物。 ２２．上記レニン阻害性化合物が、 （２Ｓ．３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキ ツ−６−メチルヘプタンのＯ−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−エトキシエチル）アミ ノカルボニル〕−３−Ｌ−フエニルラクチル−Ｌ−ヒスチジンアミド、 である請求項２０に記載の組成物。 ２３．上記レニン阻害性化合物が、 （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキ シ−６−メチルヘプタンのＯ−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミ ノカルボニル〕−３−Ｌ−フエニルラクチル−Ｌ−ロイシンアミド、 である請求項２０に記載の組成物。 ２４．上記レニン阻害性化合物が、 （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキ シ−６−メチルヘプタンのＯ−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−エトキシエチル）アミ ノカルボニル〕−３−Ｌ−フエニルラクチル−Ｌ−ロイシンアミド、 である請求項２０に記載の組成物。 ２５．上記レニン阻害性化合物が、 （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキ シ−６−メチルヘプタンのＯ−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミ ノカルボニル〕−３−Ｌ−フエニルラクチル−α−（Ｒ）−メチル−β−アラニ ンアミド、である請求項２０に記載の組成物。 ２６．上記レニン阻害性化合物が、 （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキ シ−６−メチルヘプタンのＯ−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−メトキシエチル）アミ ノカルボニル〕−３−Ｌ−ホモフエニルラクチル−α−（Ｒ）−メチル−β−ア ラニンアミド、てある請求項２０に記載の組成物。 ２７．上記レニン阻害性化合物が、 （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−ンクロヘキシル−３，４−ジヒドロキ シ−６−メチルヘプタンのＯ−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキンエチル）アミ ノカルボエル〕−３−Ｌ−ホモフエニルラクチル−α−（Ｒ）−エチル−β−ア ラニンアミド、である請求項２０に記載の組成物。 ２８．上記レニン阻害性化合物が、 （２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキ シ−６−メチルヘプタンの３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミ ノカルボニル〕−２−（Ｒ）−（２−フエニルエチル）−プロピオニル−α−（ Ｒ）−メチル−β−アラニンアミド、 てある請求項２０に記載の組成物。 ２９高血圧症を処置するための治療方法であつて、治療有効量の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘは酸素原子、メチレンおよび▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ １０は水素、アルキルおよびベンジルから選ばれる）から選ばれ；Ｒ１はアルキ ル、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、アルコキシア シル、ハロアルキルアシル、フエニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、 ヘテロ環アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ナフチルおよびナフチルメチル から選ばれる基であり、これらの基のうちの置換できる位置を有する基はそれぞ れ、任意に、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアル キル、シアノおよびフエニルから選ばれる１個または２個以上の基により置換さ れていてもよく；Ｒ２は、水素、アルキル、アルキルアミノアルキル、アルキル アシルアミノアルキル、ベンジルおよびシクロアルキルアルキルから選ばれ；Ｒ ３はアルキル、シクロアルーキル、シクロアルキルアルキル、アツルアミノアル キル、フエニルアルキル、ナフチルメチル、アリールおよびヘテロ環アルキルか ら選ばれ、上記フエニルアルキル、ナフチルメチル、アリールおよびヘテロ環ア ルキルに存在する芳香族部分はそれぞれ、１個または２個以上のハロまたはアル キルにより、あるいはその両方により置換されていてもよく；Ｒ４およびＲ６は それぞれ、水素、アルキル、ベンジルおよびシクロアルキルから独立して選ばれ ；Ｒ７は置換されているか、または非置換のシクロアルキル、フエニル、シクロ アルキルアルキルおよびフエニルアルキルかち選ばれ、この基はそれぞれ、アル キル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシアノ から選ばれる１個または２個以上の基で置換されていてもよく；Ｒ８は水素、ア ルキル、ハロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルケニルお よびアルコキシカルボニルから選ばれ；Ｒ９およびＲ１１はそれぞれ、水素、ア ルキル、ジアルキルアミノアルキルおよびフエニルから独立して選ばれ；そして ｍは０または１であり、そしてロは０〜５の整数である；たたし、ｍが０である 場合には、Ｒ５は水素、アルキル、ベンジル、シクロアルキル、シクロアルキル アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、 ヘテロ環アルキル、スルホニルヘテロ環アルキルおよびアシルヘテロ環アルキル から選はれ；そしてさらにまた、ｍが１である場合には、Ｒ５は水素、アルキル 、ベンジル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、 アルキルチオアルキルおよびイミダゾールメチルから選ばれる〕 で示される化合物あるいはその医薬的に許容される塩を、高血圧症の患者に投与 することよりなる治療方法。 ３０．上記化合物が、上記式において、Ｘが、酸素原子、メチレンおよび▲数式 、化学式、表等があります▼（Ｒ１０は水素、アルキルおよびベンジルから選ば れる）から選ばれ；Ｒ１が低級アルキル、シクロアルキル、アルコキシカルボニ ル、低級アルカノイル、ヘテロ環アルキル、ジアルキルアミノアルキル、フエニ ルおよびベンジルから選ばれ；Ｒ２が水素、メチル、エチルおよびイソプロピル から選ばれ；Ｒ３がフエニルアルキル、シクロアルキルアルキル、ナフチルメチ ル、ピリジルメチル、ピリジルエチルかよびピリジルプロピルから選ばれ；Ｒ４ およびＲ６がそれぞれ、水素およびメチルから独立して選ばれ；Ｒ７が置換され ているか、または非置換のシクロヘキシルメチルおよびベンジルから選ばれ、こ の基はそれぞれ、アルキル、アルコキシ、ハロおよびハロアルキルから選ばれる １個または２個以上の基で置換されていてもよく；Ｒ８は水素、エチル、ｎ−プ ロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびフルオロアルキルから選ばれ；Ｒ９およ びＲ１１はそれぞれ、水素および低級アルキルから独立して選ばれ；ｍが０また は１であり、そしてロが０〜５から選ばれる整数である；ただし、ｍが０である 場合には、Ｒ５が水素、アルキル、ベンジル、ンクロアルキル、シクロアルキル アルキル、イミダゾールメチル、イミダゾールエチル、チアゾールメチル、ピリ ジルメチル、スルホニルイミダゾールメチルおよびアシルイミダゾールメチルか ら選ばれ；そしてさらにまた、ｍが１である場合には、Ｒ５が水素、アルキルお よびイミダゾールメチルから選はれる化合物あるいはその医薬的に許容される塩 、である請求項２９の方法。 ３１．上記化合物が、上記式において、Ｘが酸素原子、メチレンおよび▲数式、 化学式、表等があります▼（Ｒ１０は水素、アルキルおよびベンジルから選ばれ る）から選ばれ；Ｒ１が低級アルキル、低級アルカノイル、アルコキシカルボニ ル、ベンジル、イミダゾールアルキルおよびピリミジルアルキルから選ばれ；Ｒ ２が水素、メチル、エチルおよびイソプロピルから選ばれ；Ｒ３がベンジル、シ クロヘキシルアルキル、フエネチル、フエンプロピル、ピリジルメチルおよび２ −ピリジルエチルから選ばれ；Ｒ４およびＲ６がそれぞれ、水素およびメチルか ら独立して選ばれ；Ｒ７がシクロヘキンルメチルであり；Ｒ８がエチル、ｎ−プ ロピル、イソブチルおよびパーフルオロアルキルから選ばれ；Ｒ９およびＲ１０ がそれぞれ、水素およびメチルから独立して選ばれ；ｍが０または１であり、そ してロが０〜５から選ばれる整数である；ただし、ｍが０である場合には、Ｒ５ がイミダゾールメチル、チアゾールメチルおよびイソブチルから選ばれ；そして さらにまた、ｍが１である場合には、Ｒ５がメチルまたはエチルである化合物あ るいはその医薬的に許容される塩、 てある、請求項３０項の方法。 ３２．上記化合物が、上記式において、Ｘが酸素原子、メチレンまたは▲数式、 化学式、表等があります▼（Ｒ１０は水素およびメチルから選ばれる）から選ば れ；Ｒ１がメチル、エチル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、２−〔Ｎ−ピペリジ ニル）エチルおよびベンジルから選ばれ；Ｒ２が水素、メチル、エチルおよびイ ソプロピルから選ばれ；Ｒ３がペンジル、シクロヘキシルメチル、フエネチル、 ピリジルメチルおよび２−ピリジルエチルから選ばれ；Ｒ４およびＲ６がそれぞ れ、水素およびメチルから独立して選ばれ；Ｒ７がシクロヘキシルメチルであり ；Ｒ８がエチル、ロープロピルおよびイソブチルから独立して選ばれ；Ｒ９およ びＲ１１はそれぞれ、水素であり；ｍが０または１であり、そしてロが０〜５か ら選ばれる整数である、 ただし、ｍが０である場合には、Ｒ５がイミダゾールメチル、チアゾールメチル およびイソブチルから選ばれ；そしてさらにまた、ｍが０である場合には、Ｒ５ がメチルまたはエチルである化合物あるいはその医薬的に許容される塩 である、請求項３１の方法。 ３３．上記化合物が、上記式において、Ｘが酸素原子およびメチレンから選ぼれ ；Ｒ１がメチル、エチル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニルおよび２−（ Ｎ−ピペリジニル）エチルから選ばれ；Ｒ２が水素、メチル、エチルおよびイソ プロピルから選ばれ；Ｒ３がベンジル、フエネチル、シクロヘキシルメチル、ピ リジルメチルおよび２−ピリジルエチルから選ばれ；Ｒ４およびＲ６がそれぞれ 、水素およびメチルから独立して選ばれ；Ｒ７がシクロヘキシルメチルであり； Ｒ８がイソブチルであり；Ｒ９およびＲ１１がそれぞれ、水素であり；ｍが０ま たは１であり；そしてロが０〜５から選ばれる整数であり；ただし、ｍが０であ る場合には、Ｒ５がイミダゾールメチル、チアゾールメチルおよびイソブチルか ら選ばれ；そしてさらにまた、ｍが１である場合には、Ｒ５がメチルまたはエチ ルである化合物あるいはその医薬的に許容される塩、である、請求項３２の方法 。 ３４．上記化合物が、上記式において、Ｘが酸素原子およびメチレンから選ばれ ；Ｒ１がメチルまたはｔ−ブチルオキシカルボニルであり；Ｒ２が水素、メチル 、エチルおよびイソプロピルから選ばれ；Ｒ３がベンジル、フエネチル、ピリジ ルメチルおよび２−ピリジルエチルから選ばれ；Ｒ４およびＲ６がそれぞれ、水 素およびメチルから独立して選ばれ；Ｒ７がシクロヘキシルメチルであり；Ｒ８ がイソブチルであり；Ｒ９およびＲ１１がそれぞれ、水素であり；ｍが０または １であり；そしてロが０〜３から選ばれる整数である；ただしｍが０である場合 には、Ｒ５がイミダゾールメチルおよびイソブチルから選ばれ；そしてさらにま た、ｍが１である場合には、Ｒ５がメチルまたはエチルである化合物あるいはそ の医薬的に許容される塩、てある、請求項３３の方法。 ３５．上記化合物が、 （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキンル−３，４−ジヒドロキ ン−６−メチルヘプタンのＯ−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミ ノカルボニル〕−３−Ｌ−フエニルラクチル−Ｌ−ヒスチジンアミドである、 請求項３４の方法。 ３６．上記化合物が、 （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキ シ−６−メチルヘプタンのＯ−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−エトキシエチル）アミ ノカルボニル〕−３−Ｌ−フエニルラクチル−Ｌ−ヒスチジンアミドである、 請求項３４の方法。 ３７．上記化合物が、 （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキ シ−６−メチルヘプタンのＯ−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミ ノカルボニル〕−３−Ｌ−フエニルラクチル−Ｌ−ロイシンアミドである、 請求項３４の方法。 ３８上記化合物が、 （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキ シ−６−メチルヘプタンのＯ−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−エトキシエチル）アミ ノカルボニル〕−３−Ｌ−フエニルラクチル−Ｌ−ロイシンアミドである、 請求項３４の方法。 ３９上記化合物が、 （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキ シ−６−メチルヘプタンのＯ−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−メトキシエチル）アミ ノカルボニル〕−３−Ｌ−フエニルラクチル−α−（Ｒ）−メチル−β−アラニ ンアミドである、請求項３４の方法。 ４０．上記化合物が、 （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキツル−３，４−ジヒドロキ シ−６−メチルヘプタンのＯ−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミ ノカルボニル〕−３−Ｌ−ホモフエニルラクチル−α−（Ｒ）−メチル−β−ア ラニンアミドである、請求項３４の方法。 ４１．上記化合物が、 （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキ シ−６−メチルヘプタンのＯ−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミ ノカルボニル〕−３−Ｌ−ホモフエニルラクチル−α−（Ｒ）−エチル−β−ア ラニンアミドである、請求項３４の方法。 ４２．上記化合物が、 （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキ シ−６−メチルヘプタンの３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−メトキシエチル）アミ ノカルボニル〕−２−（Ｒ）−（２−フエニルエチル）−プロピオニル−α−（ Ｒ）−メチル−β−アラニンアミドである、 請求項３４の方法。