JP2005508987A - 3−アミド−1,2−ベンゾイソオキサゾール誘導体、その塩の製造方法及び使用 - Google Patents
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Abstract
Description
しかし、生物学的利用率が良くなく薬物として使用するには不適合な欠点があった。
そこで、本発明者らは、前記化学式2の生物学的利用率の低さを克服するために、3-アミド-1,2-ベンゾイソオキサゾールのアミン基にアミノ酸残基を導入して本発明の化学式1で示される新しい3-アミド-1,2-ベンゾイソオキサゾール誘導体を合成した。また、本発明の化合物は、LTB-4受容体に対する拮抗作用と骨変性抑制及び骨形成を促進する効果を示すだけではなく、水に対する溶解度が増加して生体への吸収率も良く生物学的利用率が改善されたことを確認し、薬効が増進したことを見つけ出し本発明を完成した。
本発明のさらに別の目的は、化学式1で示される3-アミド-1,2-ベンゾイソオキサゾール誘導体または製薬的に許容可能な酸付加塩を有効成分として含む、LTB-4受容体拮抗用製薬組成物を提供することである。
本発明は、3-アミド-1,2-ベンゾイソオキサゾールのアミン基にアミノ酸残基を導入して生物学的利用率を改善するために、下記の化学式1で示される3-アミド-1,2-ベンゾイソオキサゾール誘導体の化合物を提供する。
R2は水素または-COC(NH2)R3で、及び
R3は水素、ヒドロキシメチル基、C1〜C6の直鎖または分鎖状のアルキル基、ベンジル基または2-メチルチオエチル基である)
本発明は、化学式1においてR1及びR2の種類により下記の化合物が得られる。
1)N,N-ジイソプロピル-4-{4-[3-(2-アミノ-1-オキソエチル)アミノベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル-オキシ]ブトキシ}-3-メトキシベンズアミド (1a)、
2)N,N-ジイソプロピル-4-{4-[3-(2-アミノ-1-オキソプロピル)アミノベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル-オキシ]ブトキシ}-3-メトキシベンズアミド(1b)、
3)N,N-ジイソプロピル-4-{4-[3-(2-アミノ-3-フェニル-1-オキソプロピル)アミノベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル-オキシ]ブトキシ}-3-メトキシベンズアミド(1c)、
4)N,N-ジイソプロピル-4-{4-[3-(2-アミノ-3-メチル-1-オキソブチル)アミノベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル-オキシ]ブトキシ}-3-メトキシベンズアミド(1d)、
5)N,N-ジイソプロピル-4-{4-[3-(2-アミノ-4-チオメチル-1-オキソブチル)アミノベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル-オキシ]ブトキシ}-3-メトキシベンズアミド(1e)がある。
R1が水素またはC1〜C6の直鎖または分鎖状のアルキル基で、好ましくは水素で(出発物質は化合物1a)、
R3が水素、ヒドロキシメチル基、C1〜C6の直鎖または分鎖状のアルキル基、ベンジル基または2-メチルチオエチル基の場合、
6)N,N-ジイソプロピル-4-{4-{3-[2-(2-アミノ-1-オキソエチル)アミノ-1-オキソエチル]アミノベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル-オキシ}ブトキシ}-3-メトキシベンズアミド(1f)、
7)N,N-ジイソプロピル-4-{4-{3-[2-(2-アミノ-1-オキソプロピル)アミノ-1-オキソエチル]アミノベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル-オキシ}ブトキシ}-3-メトキシベンズアミド(1g)、
8)N,N-ジイソプロピル-4-{4-{3-[2-(2-アミノ-3-フェニル-1-オキソプロピル)アミノ-1-オキソエチル]アミノベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル-オキシ}ブトキシ}-3-メトキシベンズアミド(1H)、
9)N,N-ジイソプロピル-4-{4-{3-[2-(2-アミノ-3-メチル-1-オキソブチル)アミノ-1-オキソエチル]アミノベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル-オキシ}ブトキシ}-3-メトキシベンズアミド(1i)、
10)N,N-ジイソプロピル-4-{4-{3-[2-(2-アミノ-4-チオメチル-1-オキソブチル)アミノ-1-オキソエチル]アミノベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル-オキシ}ブトキシ}-3-メトキシベンズアミド(1j)、
III. R2が-COC(NH2)R3で、
R1がC1〜C6の直鎖または分鎖状のアルキル基で、好ましくはメチル基で(出発物質は化合物1b)、
R3が水素、ヒドロキシメチル基、C1〜C6の直鎖または分鎖状のアルキル基、ベンジル基または2-メチルチオエチル基の場合、
11)N,N-ジイソプロピル-4-{4-{3-[2-(2-アミノ-1-オキソエチル)アミノ-1-オキソプロピル]アミノベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル-オキシ}ブトキシ}-3-メトキシベンズアミド(1k)、
12)N,N-ジイソプロピル-4-{4-{3-[2-(2-アミノ-1-オキソプロピル)アミノ-1-オキソプロピル]アミノベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル-オキシ}ブトキシ}-3-メトキシベンズアミド(1l)、
13)N,N-ジイソプロピル-4-{4-{3-[2-(2-アミノ-3-フェニル-1-オキソプロピル)アミノ-1-オキソプロピル]アミノベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル-オキシ}ブトキシ}-3-メトキシベンズアミド(1m)、
14)N,N-ジイソプロピル-4-{4-{3-[2-(2-アミノ-3-メチル-1-オキソブチル)アミノ-1-オキソプロピル]アミノベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル-オキシ}ブトキシ}-3-メトキシベンズアミド(1n)、
15)N,N-ジイソプロピル-4-{4-{3-[2-(2-アミノ-4-チオメチル-1-オキソブチル)アミノ-1-オキソプロピル]アミノベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル-オキシ}ブトキシ}-3-メトキシベンズアミド(1o)、
IV. R2が-COC(NH2)R3で、
R1がベンジル基で(出発物質は化合物1c)、
R3が水素、ヒドロキシメチル基、C1〜C6の直鎖または分鎖状のアルキル基、ベンジル基または2-メチルチオエチル基の場合、
16)N,N-ジイソプロピル-4-{4-{3-[2-(2-アミノ-1-オキソエチル)アミノ-3-フェニル-1-オキソプロピル]アミノベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル-オキシ}ブトキシ}-3-メトキシベンズアミド(1p)、
17)N,N-ジイソプロピル-4-{4-{3-[2-(2-アミノ-1-オキソプロピル)アミノ-3-フェニル-1-オキソプロピル]アミノベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル-オキシ}ブトキシ}-3-メトキシベンズアミド(1q)、
18)N,N-ジイソプロピル-4-{4-{3-[2-(2-アミノ-2-フェニル-1-オキソプロピル)アミノ-3-フェニル-1-オキソプロピル]アミノベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル-オキシ}ブトキシ}-3-メトキシベンズアミド(1r)、
19)N,N-ジイソプロピル-4-{4-{3-[2-(2-アミノ-3-メチル-1-オキソブチル)アミノ-3-フェニル-1-オキソプロピル]アミノベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル-オキシ}ブトキシ}-3-メトキシベンズアミド(1s)、
20)N,N-ジイソプロピル-4-{4-{3-[2-(2-アミノ-4-チオメチル-1-オキソブチル)アミノ-3-フェニル-1-オキソプロピル]アミノベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル-オキシ}ブトキシ}-3-メトキシベンズアミド(1t)、
V. R2が-COC(NH2)R3で、
R1がC1〜C6の直鎖または分鎖状のアルキル基で、好ましくはイソプロピル基で(出発物質は化合物1d)、
R3が水素、ヒドロキシメチル基、C1〜C6の直鎖または分鎖状のアルキル基、ベンジル基または2-メチルチオエチル基の場合、
21)N,N-ジイソプロピル-4-{4-{3-[2-(2-アミノ-1-オキソエチル)アミノ-3-メチル-1-オキソブチル]アミノベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル-オキシ}ブトキシ}-3-メトキシベンズアミド(1u)、
22)N,N-ジイソプロピル-4-{4-{3-[2-(2-アミノ-1-オキソプロピル)アミノ-3-メチル-1-オキソブチル]アミノベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル-オキシ}ブトキシ}-3-メトキシベンズアミド(1v)、
23)N,N-ジイソプロピル-4-{4-{3-[2-(2-アミノ-3-フェニル-1-オキソプロピル)アミノ-3-メチル-1-オキソブチル]アミノベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル-オキシ}ブトキシ}-3-メトキシベンズアミド(1w)、
24)N,N-ジイソプロピル-4-{4-{3-[2-(2-アミノ-3-メチル-1-オキソブチル)アミノ-3-メチル-1-オキソブチル]アミノベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル-オキシ}ブトキシ}-3-メトキシベンズアミド(1x)、
25)N,N-ジイソプロピル-4-{4-{3-[2-(2-アミノ-4-チオメチル-1-オキソブチル)アミノ-3-メチル-1-オキソブチル]アミノベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル-オキシ}ブトキシ}-3-メトキシベンズアミド(1y)、
下記の1a及び1bで示される化合物がさらに好ましい。
2)N,N-ジイソプロピル-4-{4-[3-(2-アミノ-1-オキソプロピル)アミノベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル-オキシ]ブトキシ}-3-メトキシベンズアミド(1b)。
1)化学式2の化合物を化学式3aの化合物と縮合反応させて化学式4の化合物を製造し、
2)前記化学式4の化合物の保護基(Boc)をHXで脱保護して、前記化学式1でR2が水素である3-アミド-1,2-ベンゾイソオキサゾール誘導体(1a)またはその製薬的に許容可能な酸付加塩を製造する方法を提供する。
また、本発明は下記のスキーム2により、
1)出発物質は、前記スキーム1から得られた化学式1aの化合物である。化学式3bの化合物と前記の出発物質を縮合反応させ化学式5の化合物を製造し、
2)前記化学式5の化合物の保護基(Boc)をHXで脱保護して、前記化学式1でR2が-COC(NH2)R3である3-アミノ-1,2-ベンゾイソオキサゾール誘導体(1b)またはその製薬的に許容可能な酸付加塩を製造する方法を提供する。
本発明の各段階の製造方法を詳細に説明する。
前記化学式3aまたは3bの化合物は、N-(t-ブトキシカルボニル)グリシン、N-(t-ブトキシカルボニル)-L-アラニン、N-(t-ブトキシカルボニル)-L-フェニルアラニン、N-(t-ブトキシカルボニル)-L-バリン及びN-(t-ブトキシカルボニル)-L-メチオニンからなる群れから選択する。
また、本発明は、前記化学式1で示される化合物を有効成分として含む骨粗鬆症抑制または治療用製薬組成物を提供する。
但し、下記の実施例は本発明を例示するもので本発明の内容が実施例により限定されるものではない。
(工程1): t-ブトキシカルボニル({6-[4-(4-ジイソプロピルカルバモイル-2-メトキシ-フェノキシ)-ブトキシ]-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルカルバモイル}-メチル)-カルバメートの製造
塩化メチレン200mlに溶解しているN-(t-ブトキシカルボニル)グリシン21.5g(122.9mmol)にN-メチルモルホリン13.5ml(122.9mmol)とイソブチルクロロホルマート15.9ml(122.9mmol)を0℃で添加して5分間撹拌した。前記混合物に化合物2(大韓民国特許第1998-003138号の公知方法)14.0g(30.7mmol)を添加して常温で15時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄後に得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去して13.5g(72%)のt-ブトキシカルボニル({6-[4-(4-ジイソプロピルカルバモイル-2-メトキシ-フェノキシ)-ブトキシ]-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルカルバモイル}-メチル)-カルバメート化合物を得た。この時、エチルアセテート:ヘキサン = 2:1の条件で薄層クロマトグラフィー(TLC)を実施した結果、Rfが0.33だった。
前記で製造した13.3g(21.7mmol)の化合物を塩化メチレン100mlに溶解してそこにメタンスルホン酸7.0ml(108mmol)を徐々に添加して15分間撹拌した。ジエチルエ-テルを徐々に添加して沈殿物を形成させた後、減圧ろ過して固体残渣を得た。該残渣を塩化メチレン:メタノール=8:1を展開液にしてカラムクロマトグラフィー法で精製して9.5g(71%)の標題化合物を得た。この時、エチルアセテート:ヘキサン=2:1の条件で薄層クロマトグラフィー(TLC)を実施した結果、Rfが0.03だった。
1H-NMR(CDCl3):δ1.20〜1.40(m,12H), 1.90(m,4H), 3.63(br,2H), 3.74(s,3H), 3.93(s,2H), 4.10(m,4H), 6.77〜7.27(m,5H), 7.89(d,1H)
N-(t-ブトキシカルボニル)グリシンの代りにN-(t-ブトキシカルボニル)-L-アラニンを使用することを除いて前記実施例1と同様の方法で実施して71%の収率で標題化合物を得た。この時、塩化メチレン:メタノール=5:1の条件で薄層クロマトグラフィー(TLC)を実施した結果、Rfが0.45だった。
1H-NMR(CDCl3):δ1.00〜1.50(m,15H), 1.89(m,4H), 3.58〜3.75(m,6H), 4.02〜4.24(m,4H), 6.76〜7.20(m,5H), 7.92(d,1H)
N-(t-ブトキシカルボニル)グリシンの代りにN-(t-ブトキシカルボニル)-L-フェニルアラニンを使用することを除いて、前記実施例1と同様の方法で実施して65%の収率で標題化合物を得た。この時、塩化メチレン:メタノール=8:1の条件で薄層クロマトグラフィー(TLC)を実施した結果、Rfが0.57だった。
1H-NMR(CDCl3):δ1.23(m,12H), 1.90(m,4H), 2.77〜3.05(m,2H), 3.30〜3.78(m,6H), 4.02〜4.14(m,4H), 6.77〜6.96(m,4H), 7.19〜7.26(m,6H), 7.84(d,1H)
N-(t-ブトキシカルボニル)グリシンの代りにN-(t-ブトキシカルボニル)-L-バリンを使用することを除いて、前記実施例1と同様の方法で実施して73%の収率で標題化合物を得た。この時、エチルアセテート:ヘキサン=2:1の条件で薄層クロマトグラフィー(TLC)を実施した結果、Rfが0.02だった。
1H-NMR(CDCl3):δ0.76〜0.95(m,6H), 1.24(m,12H), 1.89(m,5H), 3.06(m,1H), 3.56〜3.83(m,5H), 4.03〜4.14(m,4H), 6.76〜6.96(m,4H), 7.20(s,1H), 7.89(d,1H)
N-(t-ブトキシカルボニル)グリシンの代りにN-(t-ブトキシカルボニル)-L-メチオニンを使用することを除いて、前記実施例1と同様の方法で実施して75%の収率で標題化合物を得た。この時、塩化メチレン:メタノール=8:1の条件で薄層クロマトグラフィー(TLC)を実施した結果、Rfが0.68だった。
1H-NMR(CDCl3):δ0.78〜1.11(m,12H), 1.77〜2.49(m,11H), 2.80〜3.63(m,5H), 3.7〜4.04(m,5H), 6.67〜6.86(m,4H), 7.12(s,1H), 7.77(d,1H)
(工程1): t-ブトキシカルボニル{[({6-[4-(4-ジイソプロピルカルバモイル-2-メトキシ-フェノキシ)-ブトキシ]-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルカルバモイル}-メチル)-カルバモイル]-メチル}-カルバメートの製造
塩化メチレン20mlに溶解しているN-(t-ブトキシカルボニル)グリシン172 mg(0.984mmol)にN-メチルモルホリン288ml(2.624mmol)とイソブチルクロロホルマート127ml(0.984mmol)を0℃で添加して15分間撹拌した。前記混合物に500mg(0.82mmol)の前記実施例1の化合物を添加して常温で1時間撹拌した。撹拌後、塩化メチレンで稀釈して蒸留水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて溶媒を除去して13.5g(72%)のt-ブトキシカルボニル{[({6-[4-(4-ジイソプロピルカルバモイル-2-メトキシ-フェノキシ)-ブトキシ]-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルカルバモイル}-メチル)-カルバモイル]-メチル}-カルバメートを得た。この時、エチルアセテート:ヘキサン=2:1の条件で薄層クロマトグラフィー(TLC)を実施した結果、Rfが0.40だった。
前記工程1で得た化合物を塩化メチレン12mlに溶解してそこにメタンスルホン酸 0.16ml(2.42mmol)を徐々に添加して15分間撹拌した。撹拌後、ジエチルエ-テルを徐々に添加して沈殿物を形成させた後、減圧ろ過して固体残渣を得た。該残渣を塩化メチレン:メタノール=8:1展開液を使用してカラムクロマトグラフィーして精製し、400 mg(50%)の標題化合物を得た。この時、エチルアセテート:ヘキサン=2:1の条件で薄層クロマトグラフィー(TLC)を実施した結果、Rfが0.04だった。
1H-NMR(CDCl3):δ1.10〜1.40(m,12H), 1.89(m,4H), 3.66〜3.74(m,5H), 3.90〜4.15(m,8H), 6.77〜7.22(m,5H), 7.87(d,1H)
N-(t-ブトキシカルボニル)グリシンの代りにN-(t-ブトキシカルボニル)-L-アラニンを使用することを除いて、前記実施例6と同様の方法で実施して71%の収率で標題化合物を得た。この時、エチルアセテート:ヘキサン=2:1の条件で薄層クロマトグラフィー(TLC)を実施した結果、Rfが0.02だった。
1H-NMR(CDCl3):δ0.84(d,3H), 1.10〜1.40(m,12H), 1.88(m,4H), 3.61〜3.73(m,5H), 3.82(m,1H), 4.02〜4.13(m,6H), 6.77〜7.19(m,5H), 7.88(d,1H)
N-(t-ブトキシカルボニル)グリシンの代りにN-( t-ブトキシカルボニル)-L-フェニルアラニンを使用することを除いて、前記実施例6と同様の方法で実施して78%の収率で標題化合物を得た。この時、エチルアセテート:ヘキサン=2:1の条件で薄層クロマトグラフィー(TLC)を実施した結果、Rfが0.01だった。
1H-NMR(CDCl3):δ1.10〜1.40(m,12H), 1.89(m,4H), 2.96〜3.13(m,2H), 3.74〜3.92(m,6H), 4.06〜4.13(m,6H), 6.77〜7.30(m,10H), 7.87(d,1H)
N-(t-ブトキシカルボニル)グリシンの代りにN-(t-ブトキシカルボニル)-L-バリンを使用することを除いて、前記実施例6と同様の方法で実施して25%の収率で標題化合物を得た。この時、塩化メチレン:メタノール=8:1の条件で薄層クロマトグラフィー(TL C)を実施した結果、Rfが0.13だった。
1H-NMR(CDCl3):δ0.80(d,3H), 0.89(d,3H), 1.10〜1.40(m,12H), 1.90(m,5H), 3.03(d,1H), 3.72(br,2H), 3.75(s,3H), 4.03〜4.15(m,6H), 6.77〜6.97(m,4H), 7.21(s,1H), 7.86(s,1H)
N-(t-ブトキシカルボニル)グリシンの代りにN-(t-ブトキシカルボニル)-L-メチオニンを使用したことを除いて、前記実施例6と同様の方法で実施して(1S)-1-[({6-[4-(4-ジイソプロピルカルバモイル-2-メトキシ-フェノキシ)-ブトキシ]-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルカルバモイル}-メチル)-カルバモイル]-3-メチルスルファニル-プロピル-アンモニウムメタンスルホン酸塩を製造した。この時、塩化メチレン:メタノール=8:1の条件で薄層クロマトグラフィー(TLC)を実施した結果、Rfが0.20だった。
1H-NMR(CDCl3):δ1.10〜1.40(m,12H), 1.91〜2.07(m,6H), 2.30〜2.70(m,5H), 3.40〜3.78(m,6H), 4.00〜4.26(m,6H), 6.83〜7.23(m,5H), 7.87(d,1H)
前記実施例6で使用した{5-[4-(4-ジイソプロピルカルバモイル-2-メトキシ-フェノキシ)-ブトキシ]-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルカルバモイル}-メチル-アンモニウムメタンスルホン酸塩の代りに前記実施例2の化合物である(1S)-1-{5-[4-(4-ジイソプロピルカルバモイル-2-メトキシ-フェノキシ)-ブトキシ]-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルカルバモイル}-エチル-アンモニウムメタンスルホン酸塩を出発物質にした。N-(t-ブトキシカルボニル)グリシンを使用する前記実施例6と同様の方法で実施して72%の収率で標題化合物を製造した。この時、エチルアセテート:ヘキサン=2:1の条件で薄層クロマトグラフィー(TLC)を実施した結果、Rfが0.02だった。
1H-NMR(CDCl3):δ1.10〜1.38(m,12H), 1.39(d,3H), 1.89(m,4H), 3.63〜3.74(m,7H), 4.03〜4.15(m,4H), 4.60(m,1H), 6.77〜7.22(m,5H), 7.84(d,1H)
N-(t-ブトキシカルボニル)グリシンの代りにN-(t-ブトキシカルボニル)-L-アラニンを使用することを除いて、前記実施例11と同様の方法で実施して69%の収率で標題化合物を得た。この時、エチルアセテート:ヘキサン=2:1の条件で薄層クロマトグラフィー(TLC)を実施した結果、Rfが0.02だった。
1H-NMR(CDCl3):δ1.05〜1.40(m,18H), 1.89(m,4H), 3.70(m,2H), 3.74(s,3H), 3.87(q,1H), 4.03〜4.15(m,4H), 4.56(m,1H), 6.76〜6.97(m,4H), 7.21(s,1H), 7.84(d,1H)
N-(t-ブトキシカルボニル)グリシンの代りにN-(t-ブトキシカルボニル)-L-フェニルアラニンを使用することを除いて、前記実施例11と同様の方法で実施して76%の収率で標題化合物を得た。この時、エチルアセテート:ヘキサン=2:1の条件で薄層クロマトグラフィー(TLC)を実施した結果、Rfが0.05だった。
1H-NMR(CDCl3):δ1.00〜1.40(m,15H), 1.84(m,4H), 2.95〜3.10(m,2H), 3.56(m,2H), 3.69(s,3H), 3.97〜4.09(m,5H), 4.57(m,1H), 6.76〜7.50(m,10H), 7.81(d,1H)
N-(t-ブトキシカルボニル)グリシンの代りにN-(t-ブトキシカルボニル)-L-バリンを使用することを除いて、前記実施例11と同様の方法で実施して87%の収率で目的化合物を得た。この時、エチルアセテート:ヘキサン=2:1の条件で薄層クロマトグラフィー(TLC)を実施した結果、Rfが0.02だった。
1H-NMR(CDCl3):δ1.31〜1.79(m,21H), 2.27(m,4H), 2.49(m,1H), 3.56(m,1H), 3.96〜4.09(m,5H), 4.42(m,4H), 4.70〜4.95(m,1H), 7.15〜7.32(m,5H), 8.10(d,1H)
N-(t-ブトキシカルボニル)グリシンの代りにN-( t-ブトキシカルボニル)-L-メチオニンを使用することを除いて、前記実施例11と同様の方法で実施して48%の収率で目的化合物を得た。この時、エチルアセテート:ヘキサン=2:1の条件で薄層クロマトグラフィー(TLC)を実施した結果、Rfが0.03だった。
1H-NMR(CDCl3):δ1.00〜1.40(m,15H), 1.80〜2.00(m,6H), 2.33〜2.53(m,5H), 3.56(m,2H), 3.69(s,3H), 3.87〜4.09(m,5H), 4.51(m,1H), 6.70〜7.15(m,5H), 7.77(d,1H)
前記実施例6で使用した{5-[4-(4-ジイソプロピルカルバモイル-2-メトキシ-フェノキシ)-ブトキシ]-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルカルバモイル}-メチル-アンモニウムメタンスルホン酸塩の代りに前記実施例3の化合物である(1S)-1-{5-[4-(4-ジイソプロピルカルバモイル-2-メトキシ-フェノキシ)-ブトキシ]-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルカルバモイル}-2-フェニル-エチル-アンモニウムメタンスルホン酸塩を出発物質に使用した。N-(t-ブトキシカルボニル)グリシンを使用する前記実施例6と同様の方法で実施して80%の収率で目的化合物を得た。この時、塩化メチレン:メタノール= 8:1の条件で薄層クロマトグラフィー(TLC)を実施した結果、Rfが0.18だった。
1H-NMR(CDCl3):δ1.09〜1.39(m,12H), 1.92(m,4H), 3.03(m,2H), 3.65〜3.89(m,5H), 4.04〜4.15(m,6H), 4.91(m,1H), 6.79〜7.34(m,10H), 7.82(d,1H)
N-(t-ブトキシカルボニル)グリシンの代りにN-(t-ブトキシカルボニル)-L-アラニンを使用することを除いて、前記実施例16と同様の方法で実施して47%の収率で目的化合物を得た。この時、塩化メチレン:メタノール=8:1の条件で薄層クロマトグラフィー(TLC)を実施した結果、Rfが0.09だった。
1H-NMR(CDCl3):δ1.24〜1.37(m,15H), 1.89(m,4H), 2.98〜3.15(m,2H), 3.15〜3.84(m,6H), 4.03〜4.15(m,4H), 4.68(m,1H), 6.77〜7.37(m,10H), 7.77(d,1H)
N-(t-ブトキシカルボニル)グリシンの代りにN-(t-ブトキシカルボニル)-L-バリンを使用することを除いて、前記実施例16と同様の方法で実施して68%の収率で目的化合物を得た。この時、塩化メチレン:メタノール=8:1の条件で薄層クロマトグラフィー(TLC)を実施した結果、Rfが0.54だった。
1H-NMR(CDCl3):δ0.78〜0.89(m,6H), 1.09〜1.39(m,12H), 1.83〜1.90(m,5H), 3.00〜3.17(m,2H), 3.59〜3.74(m,2H), 3.76〜3.84(m,4H), 4.03〜4.15(m,4H), 4.91(m,1H), 6.78〜7.33(m,10H), 7.79(d,1H)
N-(t-ブトキシカルボニル)グリシンの代りにN-(t-ブトキシカルボニル)-L-メチオニンを使用することを除いて、前記実施例16と同様の方法で実施して73%の収率で目的化合物を得た。この時、塩化メチレン:メタノール=8:1の条件で薄層クロマトグラフィー(TLC)を実施した結果、Rfが0.60だった。
1H-NMR(CDCl3):δ1.10〜1.40(m,12H), 1.80〜2.02(m,6H), 2.50〜2.80(m,7H), 3.60〜4.12(m,10H), 6.76〜7.39(m,10H), 7.76(d,1H)
製剤例1:注射液剤の製造
有効成分10mgを含む注射液剤は、下記の方法で製造した。
前記注射液剤の構成成分を下記に記す。
実施例1の化合物 1.0g
塩化ナトリウム 0.6g
アスコルビン酸 0.1g
蒸留水 定量
製剤例2:錠剤の製造方法
有効成分15mgを含んだ錠剤は、下記の方法で製造した。
実施例1化合物・塩酸塩 250g
ラクトース 175.9g
ジャガイモ澱粉 180g
コロイド性硅酸 32g
10%ゼラチン溶液
ジャガイモ澱粉 160g
滑石 50g
ステアリン酸マグネシウム 5g
本発明の化学式1の化合物に対して、下記の実験を行い多様な薬理効果を調査した。
実験動物は、体重が230〜260gのSD系ラットのオスを使用した。各薬物に対する動物数は、3〜4匹ずつ設定した。全ての実験動物は、薬物投与前18〜20時間絶食させて実験当日に体重を測定して各薬物を用量別に経口投与した。薬物投与後、ラットをジエチルエ-テル(dietHyl etHer)で軽く痲酔し、一定時間間隔で(投与前、0.17、0.5、1.0、1.5、3.0、5.0、8.0時間)毛細管を利用して眼窩静脈から採血した。血液は遠心分離して血漿を分離した。血漿内の薬物の濃度を決定するために、HPLCを次の方法で行なった。各薬物の内部標準物質が含まれたアセトニトリルと分離した血漿を同量混和した後、12,000rpmで遠心分離した。上澄み液をHPLCで分析して血中の化学式2の化合物濃度を定量化して実施例の化合物の生物学的利用率を評価した。
卵巣摘出したラットに対して骨粗鬆症治療効果を観察するために、破骨細胞(osteoclast cell)の数と海綿骨(trabecular bone)が占める面積の比率(volume %)の変化を観察した。
海綿骨の面積比率=海綿骨面積/全骨組織面積×100
Claims (6)
- R1は水素、メチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ベンジル基または2-メチルチオエチル基であることを特徴とする、請求項1に記載の3-アミド-1,2-ベンゾイソオキサゾール誘導体または製薬的に許容可能な酸付加塩。
- 1)請求項3で得られた3-アミド-1,2-ベンゾイソオキサゾール誘導体(1a)と化学式3bの化合物を縮合反応させて化学式5の化合物を製造し、
2)前記化学式5の化合物の保護基をHXで脱保護して3-アミド-1,2-ベンゾイソオキサゾール誘導体(1b)またはその製薬的に許容可能な酸付加塩を製造する方法。
- 前記化学式3a及び3bの化合物は、N-(t-ブトキシカルボニル)グリシン、N-(t-ブトキシカルボニル)-L-アラニン、N-(t-ブトキシカルボニル)-L-フェニルアラニン、N-(t-ブトキシカルボニル)-L-バリン及びN-(t-ブトキシカルボニル)-L-メチオニンからなる群れから選択されることを特徴とする、請求項3または請求項4に記載の3-アミド-1,2-ベンゾイソオキサゾール誘導体またはその製薬的に許容可能な酸付加塩の製造方法。
- 請求項1の3-アミド-1,2-ベンゾイソオキサゾール誘導体または製薬的に許容可能な酸付加塩を有効成分として含む骨粗鬆症抑制または治療用製薬組成物。
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