JP2737213B2 - ロイコトリエンｂ▲下４▼誘導体 - Google Patents
ロイコトリエンｂ▲下４▼誘導体Info
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- JP2737213B2 JP2737213B2 JP1059332A JP5933289A JP2737213B2 JP 2737213 B2 JP2737213 B2 JP 2737213B2 JP 1059332 A JP1059332 A JP 1059332A JP 5933289 A JP5933289 A JP 5933289A JP 2737213 B2 JP2737213 B2 JP 2737213B2
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、生体内での代謝安定性に優れ、ロイコトリ
エンB4のアゴニスト（作用薬）やアンタゴニスト（拮抗
薬）として好適に利用できる後述する一般式〔Ｉ〕で示
される新規なロイコトリエンB4誘導体に関する。
エンB4のアゴニスト（作用薬）やアンタゴニスト（拮抗
薬）として好適に利用できる後述する一般式〔Ｉ〕で示
される新規なロイコトリエンB4誘導体に関する。
従来の技術 下記式〔Ａ〕 で示されるロイコトリエンB4（以下、LTB4と略称す
る。）は、生体内におけるアラキドン酸のリポキシナー
ゼ代謝産物であり、アラキドン酸カスケードを形成する
化合物であることから発見以来大きな注目を集めてお
り、その生体内における重要な役割が、近年、徐々に解
明され始めている（代謝，24,203（1987））。
る。）は、生体内におけるアラキドン酸のリポキシナー
ゼ代謝産物であり、アラキドン酸カスケードを形成する
化合物であることから発見以来大きな注目を集めてお
り、その生体内における重要な役割が、近年、徐々に解
明され始めている（代謝，24,203（1987））。
このLTB4の持つ薬理作用として、白血球に対する強力
な遊走作用・脱顆粒作用・凝集作用が知られており（プ
ロスタグランジン，20,1007（1980）；ジャーナル・バ
イオロジカル・ケミストリー，256,5317（1981）；ネー
チャー，286,213（1980））、更に、細胞におけるカル
シウムイオンの移動に関与していることも報告されてい
る（ジャーナル・クリニカル・インベスティゲーショ
ン，67,1584（1981））。このようなLTB4の薬理作用
は、LTB4が生体の炎症・アレルギー症状・心筋梗塞など
の病態の発現に関与する重要な因子であることを示唆し
ている。それ故、これらの病態の予防及び治療薬とし
て、LTB4のアンタゴニスト（拮抗薬）の開発が期待され
ている。
な遊走作用・脱顆粒作用・凝集作用が知られており（プ
ロスタグランジン，20,1007（1980）；ジャーナル・バ
イオロジカル・ケミストリー，256,5317（1981）；ネー
チャー，286,213（1980））、更に、細胞におけるカル
シウムイオンの移動に関与していることも報告されてい
る（ジャーナル・クリニカル・インベスティゲーショ
ン，67,1584（1981））。このようなLTB4の薬理作用
は、LTB4が生体の炎症・アレルギー症状・心筋梗塞など
の病態の発現に関与する重要な因子であることを示唆し
ている。それ故、これらの病態の予防及び治療薬とし
て、LTB4のアンタゴニスト（拮抗薬）の開発が期待され
ている。
また、LTB4は上記薬理作用を有する反面、ナチュラル
キラー細胞の活性増強・インターフェロンの産生増強な
どの免疫機能賦活化効果を有することが明らかにされて
きており（バイオケミカル・バイオフィジカル・リサー
チ・コミュニケーション，113,531（1983）；ジャーナ
ル・イムノロジー，132,413（1984））、これらLTB4の
免疫機能賦活化効果を高めるLTB4のアゴニスト（作用
薬）も医薬品として有用である。
キラー細胞の活性増強・インターフェロンの産生増強な
どの免疫機能賦活化効果を有することが明らかにされて
きており（バイオケミカル・バイオフィジカル・リサー
チ・コミュニケーション，113,531（1983）；ジャーナ
ル・イムノロジー，132,413（1984））、これらLTB4の
免疫機能賦活化効果を高めるLTB4のアゴニスト（作用
薬）も医薬品として有用である。
そこで、近年、LTB4のアゴニストやアンタゴニストに
関する研究が天然のLTB4誘導体を中心に行われてきてお
り、例えば下記式〔Ｂ〕 で示されるLTB4のアミド体がLTB4に対するアンタゴニス
ト活性を持つことは報告されている（バイオケミカル・
バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーション，10
6,741（1982））。
関する研究が天然のLTB4誘導体を中心に行われてきてお
り、例えば下記式〔Ｂ〕 で示されるLTB4のアミド体がLTB4に対するアンタゴニス
ト活性を持つことは報告されている（バイオケミカル・
バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーション，10
6,741（1982））。
発明が解決しようとする課題 しかしながら、天然型のLTB4やその誘導体は生体内で
代謝的に不安定であり、下記反応式で示されるようにω
酸化により容易に代謝され、失活していくことが知られ
ている（代謝，24,203（1987））。
代謝的に不安定であり、下記反応式で示されるようにω
酸化により容易に代謝され、失活していくことが知られ
ている（代謝，24,203（1987））。
このため、従来の天然型のLTB4やその誘導体はLTB4の
アンタゴニストやアゴニストとして利用することは困難
であり、生体内でω酸化を受け難く、代謝安定性に優
れ、LTB4誘導体の合成が望まれているが、一般にLTB4誘
導体はその立体選択的な合成が困難であり（特開平１−
16749号公報）、置換基変換などの誘導体展開はほとん
どされていない。
アンタゴニストやアゴニストとして利用することは困難
であり、生体内でω酸化を受け難く、代謝安定性に優
れ、LTB4誘導体の合成が望まれているが、一般にLTB4誘
導体はその立体選択的な合成が困難であり（特開平１−
16749号公報）、置換基変換などの誘導体展開はほとん
どされていない。
本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、LTB4のア
ンタゴニストやアゴニストとしての活性を有し、しかも
生体内でω酸化を受け難く、代謝安定性に優れ、LTB4の
アンタゴニストやアゴニストとして有用なLTB4誘導体を
提供することを目的とする。
ンタゴニストやアゴニストとしての活性を有し、しかも
生体内でω酸化を受け難く、代謝安定性に優れ、LTB4の
アンタゴニストやアゴニストとして有用なLTB4誘導体を
提供することを目的とする。
課題を解決するための手段及び作用 本発明者は先にLTB4誘導体の優れた合成法（特開平１
−16749号公報）及びその誘導体展開に必要な原料の一
般的合成法（特開平１−279852号公報及び特開昭64−62
66号公報）を提案したが、本発明者は、上記目的を達成
するため更に鋭意検討を重ねた結果、下記一般式〔II〕 〔但し、式中Ｒ′は水素原子、炭素数１〜６の直鎖及び
分枝鎖状のアルキル基並びに置換及び非置換のベンジル
基から選ばれる基であり、Z1は水酸基の保護基である。
以下同様。） で示される化合物と下記一般式〔III〕 （但し、式中、Ｘはハロゲン原子、Z2は水酸基の保護基
であり、ｎは０〜８の整数である。以下同様。） で示される化合物とを反応させることにより、下記一般
式〔IV〕 で示される化合物が得られると共に、この〔IV〕式の化
合物の水酸基の保護基を脱保護することにより、下記一
般式〔Ｉ〕 〔但し、式中G1はカルボキシル基又はその非毒性塩であ
る。〕 で示される新規なロイコトリエンB4誘導体が得られるこ
と、そしてこの化合物は、LTB4のアルキル鎖末端化シク
ロアルキル基で保護され、生体内でω酸化を受け難く、
代謝安定性に優れ、しかもLTB4のアンタゴニストやアゴ
ニストとして優れた活性を有し、それ故、LTB4のアンタ
ゴニストやアゴニストとして有効に利用できることを知
見し、本発明をなすに至った。
−16749号公報）及びその誘導体展開に必要な原料の一
般的合成法（特開平１−279852号公報及び特開昭64−62
66号公報）を提案したが、本発明者は、上記目的を達成
するため更に鋭意検討を重ねた結果、下記一般式〔II〕 〔但し、式中Ｒ′は水素原子、炭素数１〜６の直鎖及び
分枝鎖状のアルキル基並びに置換及び非置換のベンジル
基から選ばれる基であり、Z1は水酸基の保護基である。
以下同様。） で示される化合物と下記一般式〔III〕 （但し、式中、Ｘはハロゲン原子、Z2は水酸基の保護基
であり、ｎは０〜８の整数である。以下同様。） で示される化合物とを反応させることにより、下記一般
式〔IV〕 で示される化合物が得られると共に、この〔IV〕式の化
合物の水酸基の保護基を脱保護することにより、下記一
般式〔Ｉ〕 〔但し、式中G1はカルボキシル基又はその非毒性塩であ
る。〕 で示される新規なロイコトリエンB4誘導体が得られるこ
と、そしてこの化合物は、LTB4のアルキル鎖末端化シク
ロアルキル基で保護され、生体内でω酸化を受け難く、
代謝安定性に優れ、しかもLTB4のアンタゴニストやアゴ
ニストとして優れた活性を有し、それ故、LTB4のアンタ
ゴニストやアゴニストとして有効に利用できることを知
見し、本発明をなすに至った。
従って、本発明は上記〔Ｉ〕で示されるロイコトリエ
ンB4誘導体を提供する。
ンB4誘導体を提供する。
以下、本発明につき更に詳しく説明する。
本発明の新規ロイコトリエンB4誘導体は下記一般式
〔Ｉ〕 で示される構造を有する。
〔Ｉ〕 で示される構造を有する。
ここで、式中G1は遊離のカルボン酸残基であるカルボ
キシル基、又はカルボン酸のNa+,K+,1/2Ca2+,1/2Mg2+,1
/3Al3+,NH4 +等の非毒性塩である。
キシル基、又はカルボン酸のNa+,K+,1/2Ca2+,1/2Mg2+,1
/3Al3+,NH4 +等の非毒性塩である。
なお、〔Ｉ〕式中のメチレン鎖−（CH2）ｎ−におい
てｎは０〜８の整数である。
てｎは０〜８の整数である。
４ 本発明の〔Ｉ〕式のLTB4誘導体は、例えば下記反応
式に従って合成することができる。
式に従って合成することができる。
（但し、式中Ｒ′,nはそれぞれ上記と同様であり、Z1,Z
2はそれぞれ水酸基の保護基である。なお、保護基Z1,Z2
としては、例えばトリメチルシリル基,t−ブチルジメチ
ルチルシリル基,t−ブチルジフェニルシリル基等のシリ
ル基、メトキシメチル基，エトキシエチル基，テトラヒ
ドロピラニル基等のアルコキシアルキル基，ベンジルオ
キシメチル基等のアラルキルオキシアルキル基、トリチ
ル基、更にはアセチル基,p−ニトロベンゾイル基等のア
シル基などが挙げられるが、中でもｔ−ブチルジメチル
チルシリル基が好適である。） 上記合成方法においては、まずエステル鎖成分として
の化合物〔II〕とアルキル鎖成分としての化合物〔II
I〕とを縮合反応させるものであり、この場合、化合物
〔II〕と化合物〔III〕との縮合反応は、本発明者が先
に提案した特開平１−16749号公報に記載の方法と同様
の反応で効率良く、しかも立体選択的に行うことがで
き、化合物〔IV〕を収率良く得ることができる。また、
上記化合物〔II〕及び〔III〕は、それぞれ本発明者が
先に出願した特開平１−279852号公報及び特開昭64−62
66号公報に記載の方法で合成することができる。
2はそれぞれ水酸基の保護基である。なお、保護基Z1,Z2
としては、例えばトリメチルシリル基,t−ブチルジメチ
ルチルシリル基,t−ブチルジフェニルシリル基等のシリ
ル基、メトキシメチル基，エトキシエチル基，テトラヒ
ドロピラニル基等のアルコキシアルキル基，ベンジルオ
キシメチル基等のアラルキルオキシアルキル基、トリチ
ル基、更にはアセチル基,p−ニトロベンゾイル基等のア
シル基などが挙げられるが、中でもｔ−ブチルジメチル
チルシリル基が好適である。） 上記合成方法においては、まずエステル鎖成分として
の化合物〔II〕とアルキル鎖成分としての化合物〔II
I〕とを縮合反応させるものであり、この場合、化合物
〔II〕と化合物〔III〕との縮合反応は、本発明者が先
に提案した特開平１−16749号公報に記載の方法と同様
の反応で効率良く、しかも立体選択的に行うことがで
き、化合物〔IV〕を収率良く得ることができる。また、
上記化合物〔II〕及び〔III〕は、それぞれ本発明者が
先に出願した特開平１−279852号公報及び特開昭64−62
66号公報に記載の方法で合成することができる。
即ち、化合物〔II〕と化合物〔III〕との反応は、化
合物〔II〕にハイドロボランを作用させておき、これと
化合物〔III〕を２当量以上の塩基及びパラジウム触媒
の存在下で反応させる条件が好適である。ここで、ハイ
ドロボランとしては、例えばジサイアミルボラン 1,3,2−ベンゾジオキサボロオール が挙げられる。パラジウム触媒としては、例えばテトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、パラジ
ウムジアセテートが挙げられる。塩基としては、水酸化
ナトリウム水溶液、ナトリウムアルコキシドのアルコー
ル溶液、酢酸カリウム等が挙げられる。溶媒としては、
テトラヒドロフランのようなエーテル系溶媒、ベンゼン
のような芳香族系溶媒が好適に用いられる。
合物〔II〕にハイドロボランを作用させておき、これと
化合物〔III〕を２当量以上の塩基及びパラジウム触媒
の存在下で反応させる条件が好適である。ここで、ハイ
ドロボランとしては、例えばジサイアミルボラン 1,3,2−ベンゾジオキサボロオール が挙げられる。パラジウム触媒としては、例えばテトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、パラジ
ウムジアセテートが挙げられる。塩基としては、水酸化
ナトリウム水溶液、ナトリウムアルコキシドのアルコー
ル溶液、酢酸カリウム等が挙げられる。溶媒としては、
テトラヒドロフランのようなエーテル系溶媒、ベンゼン
のような芳香族系溶媒が好適に用いられる。
この場合、反応温度は−80℃〜40℃とすることが好ま
しい。また、反応時間は通常0.1〜10時間である。
しい。また、反応時間は通常0.1〜10時間である。
次いで、上記縮合反応で得られた化合物〔IV〕の水酸
基の保護基を脱保護することにより、本発明の化合物
〔Ｉ〕を得ることができる。
基の保護基を脱保護することにより、本発明の化合物
〔Ｉ〕を得ることができる。
なおこの場合、水酸基の保護基の脱保護や塩形成反応
は常法によって行うことができ、また、精製法等も公知
の方法を採用することができる。
は常法によって行うことができ、また、精製法等も公知
の方法を採用することができる。
発明の効果 本発明の上記〔Ｉ〕式で示される新規なLTB4誘導体
は、生体内で優れた代謝安定性を有し、かつLTB4に対す
るアゴニスト又はアンタゴニスト活性という優れた薬理
作用を有するので、LTB4のアゴニストやアンタゴニスト
として有用である。
は、生体内で優れた代謝安定性を有し、かつLTB4に対す
るアゴニスト又はアンタゴニスト活性という優れた薬理
作用を有するので、LTB4のアゴニストやアンタゴニスト
として有用である。
以下、実施例を示し、本発明を具体的に説明するが、
本発明は下記実施例に制限されるものではない。
本発明は下記実施例に制限されるものではない。
なお、下記の例においてMeはメチル基、Etはエチル
基、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を示す。
基、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を示す。
〔実施例１〕 下記に示すように化合物〔II−１〕と化合物〔III−
１〕とを使用して縮合反応行ったところ、下記化合物
〔IV−１〕が得られた。
１〕とを使用して縮合反応行ったところ、下記化合物
〔IV−１〕が得られた。
氷冷した化合物〔II−１〕（72mg,0.24mmol）のTHF溶
液（2.5ml）にジサイアミルボラン（1.0ml,0.5mmol,0.5
M/THF）を加え、０℃で２時間撹拌した。次いで、この
中に2N−LiOH溶液（1.0ml,2.0mmol）を注意深く加え
た。この混合液中に化合物〔III−１〕（130mg,0.35mmo
l）を加えた後、約15分間アルゴンを通気して脱酸素化
し、更にPd（PPh3）４（50mg,0.043mmol）を加えた後、
約40℃に加熱して18時間激しく撹拌した。この反応液を
０℃に冷却後、０℃に冷却した飽和NH4Cl溶液（15ml）
とエチルエーテル（20ml）との混合液中に注いだ。次
に、混合液をエチルエーテル（15ml）で抽出し、得られ
た有機層をブライン（10ml）により洗浄した後、MgSO4
上で乾燥し、減圧下で溶媒を留去して液状の粗生成物を
得た。粗生成物を脱酸素化した溶媒（エチルエーテルヘ
キサン）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製
すると、化合物〔IV−１〕が116mg（収率90％）得られ
た。
液（2.5ml）にジサイアミルボラン（1.0ml,0.5mmol,0.5
M/THF）を加え、０℃で２時間撹拌した。次いで、この
中に2N−LiOH溶液（1.0ml,2.0mmol）を注意深く加え
た。この混合液中に化合物〔III−１〕（130mg,0.35mmo
l）を加えた後、約15分間アルゴンを通気して脱酸素化
し、更にPd（PPh3）４（50mg,0.043mmol）を加えた後、
約40℃に加熱して18時間激しく撹拌した。この反応液を
０℃に冷却後、０℃に冷却した飽和NH4Cl溶液（15ml）
とエチルエーテル（20ml）との混合液中に注いだ。次
に、混合液をエチルエーテル（15ml）で抽出し、得られ
た有機層をブライン（10ml）により洗浄した後、MgSO4
上で乾燥し、減圧下で溶媒を留去して液状の粗生成物を
得た。粗生成物を脱酸素化した溶媒（エチルエーテルヘ
キサン）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製
すると、化合物〔IV−１〕が116mg（収率90％）得られ
た。
＜化合物〔IV−１〕の特性値＞1 NHM（200MHz,CDCl3）δ： 0.01,0.03,0.04,0.07（4S,12H）0.8−1.9（ｍ）,2.35
（t,J＝6.1Hz,2H）,3.84（t,J＝6.6Hz,1H）,4.47−4.62
（m,1H）,5.36（dd,J＝7.6,10.9Hz,1H）,5.67（q,J＝7.
1Hz,1H）,5.95（t,J＝10.9Hz,1H）,6.06−6.42（m,3H） IR（neat）:3400,1710,1455,1250,1090,1000,835,775cm
-1 Rf:0.30（ヘキサン/Et2O＝2/1） 次に、得られた化合物〔IV−１〕に脱保護反応を行っ
たところ、下記化合物〔Ｉ−１〕が得られた。
（t,J＝6.1Hz,2H）,3.84（t,J＝6.6Hz,1H）,4.47−4.62
（m,1H）,5.36（dd,J＝7.6,10.9Hz,1H）,5.67（q,J＝7.
1Hz,1H）,5.95（t,J＝10.9Hz,1H）,6.06−6.42（m,3H） IR（neat）:3400,1710,1455,1250,1090,1000,835,775cm
-1 Rf:0.30（ヘキサン/Et2O＝2/1） 次に、得られた化合物〔IV−１〕に脱保護反応を行っ
たところ、下記化合物〔Ｉ−１〕が得られた。
氷冷した化合物〔IV−１〕（116mg,0.22mmol）のTHF
溶液（2ml）にｎ−Bu4NF（3.5ml,0.23mmol,0.67M/THF）
を加えた。反応液にアルゴンを10分間通気して脱酸素化
した後、室温で20時間撹拌した。この反応液をエチルエ
ーテル（30ml）とpH5のマッキルベイン緩衝液との混合
液中に注いだ。有機層をエーテル（20ml）で抽出し、ブ
ライン（２×8ml）で洗浄した後、MgSO4上で乾燥し、溶
媒を減圧下で留去して粗生成物を得た。粗生成物を脱酸
素化したシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、
化合物〔Ｉ−１〕が55mg（純度:97％/RP−HPLC）得られ
た。
溶液（2ml）にｎ−Bu4NF（3.5ml,0.23mmol,0.67M/THF）
を加えた。反応液にアルゴンを10分間通気して脱酸素化
した後、室温で20時間撹拌した。この反応液をエチルエ
ーテル（30ml）とpH5のマッキルベイン緩衝液との混合
液中に注いだ。有機層をエーテル（20ml）で抽出し、ブ
ライン（２×8ml）で洗浄した後、MgSO4上で乾燥し、溶
媒を減圧下で留去して粗生成物を得た。粗生成物を脱酸
素化したシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、
化合物〔Ｉ−１〕が55mg（純度:97％/RP−HPLC）得られ
た。
＜化合物〔Ｉ−１〕の特性値＞1 NHM（200MHz,アセトン−d6）δ： 0.85−1.93（ｍ）,2.32（t,J＝6.6Hz,2H）,2.8−3.9
（br,3H,OH）,3.83（t,J＝6.3Hz,1H）,4.61（dt,Jd＝6.
2Hz,Jd＝9.5Hz,1H）,5.40（dd,J＝8.8,10.7Hz,1H）,5.7
8（q,J＝7.0Hz,1H）,6.04（dt,Jd＝0.9Hz,Jd＝11.2H
z）,6.18−6.37（m,2H）,6.52−6.66（m,1H） IR（neat）:3400,1695,1245,1000,895,785cm-1 保持時間:21.9分（日立＃3056,ODS,MeOH:H2O:AcOH:NH4O
H＝50:50:0.08:0.08,1.08ml/分） Rf:0.30（MeOH/Et2O＝1/10） 〔実施例２〕 下記に示すように化合物〔II−１〕と化合物〔III−
２〕とを使用して実施例１と同様の方法で縮合反応を行
ったところ、下記化合物〔IV−２〕得られた。
（br,3H,OH）,3.83（t,J＝6.3Hz,1H）,4.61（dt,Jd＝6.
2Hz,Jd＝9.5Hz,1H）,5.40（dd,J＝8.8,10.7Hz,1H）,5.7
8（q,J＝7.0Hz,1H）,6.04（dt,Jd＝0.9Hz,Jd＝11.2H
z）,6.18−6.37（m,2H）,6.52−6.66（m,1H） IR（neat）:3400,1695,1245,1000,895,785cm-1 保持時間:21.9分（日立＃3056,ODS,MeOH:H2O:AcOH:NH4O
H＝50:50:0.08:0.08,1.08ml/分） Rf:0.30（MeOH/Et2O＝1/10） 〔実施例２〕 下記に示すように化合物〔II−１〕と化合物〔III−
２〕とを使用して実施例１と同様の方法で縮合反応を行
ったところ、下記化合物〔IV−２〕得られた。
＜化合物〔IV−２〕の特性値＞1 NHM（200MHz,CDCl3）δ： 0.01（S,3H）,0.03（S,3H）,0.05（S,6H）,0.75−1.8
5（ｍ）,2.36（t,J＝7.0Hz,2H）,4.11（q,J＝6.1Hz,1
H）,4.49−4.63（m,1H）,5.36（dd,J＝8.7Hz,11.4Hz）,
5.62−5.76（m,1H）,5.96（t,J＝11.2Hz）,6.18（m,2
H）,6.26（d,Jd＝3.2,Jq＝10.9Hz,1H） IR（neat）:3210,3020,1700,1460,1250,1080,900,835,7
20cm-1 Rf:0.30（ヘキサン/Et2O＝2/1） 次に、得られた化合物〔IV−２〕に実施例１と同様の
方法で脱保護反応を行ったところ、下記化合物〔Ｉ−
２〕が得られた。
5（ｍ）,2.36（t,J＝7.0Hz,2H）,4.11（q,J＝6.1Hz,1
H）,4.49−4.63（m,1H）,5.36（dd,J＝8.7Hz,11.4Hz）,
5.62−5.76（m,1H）,5.96（t,J＝11.2Hz）,6.18（m,2
H）,6.26（d,Jd＝3.2,Jq＝10.9Hz,1H） IR（neat）:3210,3020,1700,1460,1250,1080,900,835,7
20cm-1 Rf:0.30（ヘキサン/Et2O＝2/1） 次に、得られた化合物〔IV−２〕に実施例１と同様の
方法で脱保護反応を行ったところ、下記化合物〔Ｉ−
２〕が得られた。
＜化合物〔Ｉ−２〕の特性値＞1 NHM（200MHz,CDCl3）δ： 0.75−1.80（ｍ）,2.39（t,J＝6.8Hz,2H）,2.9−3.8
（br,3H）,4.13（q,J＝6.3Hz,1H）,4.54−4.68（m,1
H）,5.42（t,J＝9.9Hz,1H）,5.75（dd,J＝6.7,14.3Hz,1
H）,6.08（t,J＝11.0Hz,1H）,6.16−6.36（m,2H）,6.39
−6.57（m,1H） IR（neat）:3400,1695,1245,1000,890,780cm-1 保持時間:22.7分（ベックマン・ウルトラスフェアODS,M
eOH:H2O:AcOH:NH4OH＝66.33:0.08:0.08,0.8ml/分） Rf:0.30（MeOH/Et2O＝1/10） 〔実験例〕 上記実施例で得られた化合物についてロイコトリエン
B4に対するアゴニスト活性及びアンタゴニスト活性を調
べるため、以下のような脱顆粒反応試験を行った。
（br,3H）,4.13（q,J＝6.3Hz,1H）,4.54−4.68（m,1
H）,5.42（t,J＝9.9Hz,1H）,5.75（dd,J＝6.7,14.3Hz,1
H）,6.08（t,J＝11.0Hz,1H）,6.16−6.36（m,2H）,6.39
−6.57（m,1H） IR（neat）:3400,1695,1245,1000,890,780cm-1 保持時間:22.7分（ベックマン・ウルトラスフェアODS,M
eOH:H2O:AcOH:NH4OH＝66.33:0.08:0.08,0.8ml/分） Rf:0.30（MeOH/Et2O＝1/10） 〔実験例〕 上記実施例で得られた化合物についてロイコトリエン
B4に対するアゴニスト活性及びアンタゴニスト活性を調
べるため、以下のような脱顆粒反応試験を行った。
脱顆粒反応試験 ラットの多形核白血球（PMNL）を用いてリゾチームの
遊離を指標にした。ハンクス液に浮遊されたPMNL（２×
106個/ml）1mlをポリスチレン製試験管に入れ、37℃、1
0分間プレインキュベーションした。サイトカラシンＢ
（５μg/ml）の処理５分後に刺激因子を加えた。試料は
刺激因子の３分前に入れた。15分後、氷冷により反応を
止め、遠心分離（500×g,4℃,10分）した。上清0.3mlに
Micrococcus Iysodeikticus（0.3mg/ml）0.75mlを加え3
7℃で15分間反応させ、エタノール0.5mlを加え、反応を
止め、450nmにおける吸光度の減少を調べ、酵素活性を
測定した。白血球内に存在する全酵素活性は、Triton X
−100で可溶化して測定した。遊離酵素量は全酵素活性
を対照としてその比率（パーセント）で表わした。
遊離を指標にした。ハンクス液に浮遊されたPMNL（２×
106個/ml）1mlをポリスチレン製試験管に入れ、37℃、1
0分間プレインキュベーションした。サイトカラシンＢ
（５μg/ml）の処理５分後に刺激因子を加えた。試料は
刺激因子の３分前に入れた。15分後、氷冷により反応を
止め、遠心分離（500×g,4℃,10分）した。上清0.3mlに
Micrococcus Iysodeikticus（0.3mg/ml）0.75mlを加え3
7℃で15分間反応させ、エタノール0.5mlを加え、反応を
止め、450nmにおける吸光度の減少を調べ、酵素活性を
測定した。白血球内に存在する全酵素活性は、Triton X
−100で可溶化して測定した。遊離酵素量は全酵素活性
を対照としてその比率（パーセント）で表わした。
化合物〔Ｉ−１〕及び〔Ｉ−２〕を試料として用いた
脱顆粒反応試験結果をそれぞれ第1,2図に示す。
脱顆粒反応試験結果をそれぞれ第1,2図に示す。
第1,2図の結果から、試料濃度の上昇と共にアンタゴ
ニスト活性の増大が見られ、化合物〔Ｉ−１〕，〔Ｉ−
２〕の両方共にアンタゴニスト活性が認められた。
ニスト活性の増大が見られ、化合物〔Ｉ−１〕，〔Ｉ−
２〕の両方共にアンタゴニスト活性が認められた。
第１図及び第２図は、それぞれ本発明のLTB4誘導体の化
合物〔Ｉ−１〕及び〔Ｉ−２〕の脱顆粒反応試験結果を
示すグラフである。
合物〔Ｉ−１〕及び〔Ｉ−２〕の脱顆粒反応試験結果を
示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 鹿田 謙一 埼玉県南埼玉郡白岡町大字白岡1470 日 産化学工業株式会社生物科学研究所内
Claims (1)
- 【請求項１】下記一般式〔Ｉ〕 〔但し、式中G1はカルボキシル基又はその非毒性塩であ
り、ｎは０〜８の整数である。〕 で示されるロイコトリエンB4誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1059332A JP2737213B2 (ja) | 1989-03-10 | 1989-03-10 | ロイコトリエンｂ▲下４▼誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1059332A JP2737213B2 (ja) | 1989-03-10 | 1989-03-10 | ロイコトリエンｂ▲下４▼誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02237956A JPH02237956A (ja) | 1990-09-20 |
| JP2737213B2 true JP2737213B2 (ja) | 1998-04-08 |
Family
ID=13110275
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1059332A Expired - Lifetime JP2737213B2 (ja) | 1989-03-10 | 1989-03-10 | ロイコトリエンｂ▲下４▼誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2737213B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100789567B1 (ko) * | 2001-11-06 | 2007-12-28 | 동화약품공업주식회사 | 3-아미도-1,2-벤조이소옥사졸 유도체, 그 염, 제조방법 및 용도 |
-
1989
- 1989-03-10 JP JP1059332A patent/JP2737213B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02237956A (ja) | 1990-09-20 |
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