JP7220940B2

JP7220940B2 - レゾルビンｅ２の安定等価体

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Publication number: JP7220940B2
Application number: JP2022501964A
Authority: JP
Inventors: 智周東; 正松田; 竜太室本; 隼福田
Original assignee: Hokkaido University NUC
Current assignee: Hokkaido University NUC
Priority date: 2020-02-18
Filing date: 2021-02-18
Publication date: 2023-02-13
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Description

特許法第３０条第２項適用１．公益社団法人日本薬学会、日本薬学会第１３９年会要旨集２、平成３１年３月５日２．ＡＣＳＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ、第１１巻、第４号、第４７９～４８４ページ、令和２年３月２５日

本発明は、レゾルビンＥ２と同様の抗炎症作用を有し、かつレゾルビンＥ２よりも安定な化合物、当該化合物を有効成分とする抗炎症剤に関する。

ω－３多価不飽和脂肪酸の代謝物であるレゾルビン（Rvs）は、強い抗炎症作用を有しており（非特許文献１）、近年、新しい抗炎症薬のリードとして注目を集めている。Rvsは、好中球浸潤を抑制し、著しく低用量でマクロファージの食作用を促進することによって、炎症の消散を積極的に促進する。中でもレゾルビンＥ２（RvE2：(5S,6E,8Z,11Z,14Z,16E,18R)-5,18-dihydroxyicosa-6,8,11,14,16-pentaenoic acid）は、極めて強力な炎症収束作用を有する脂質メディエーターである。しかし、Rvsは、その多価不飽和構造のために、化学的にも代謝的にも不安定である。したがって、強力な抗炎症活性を維持しつつ、より安定した物質を開発することが求められている。

RvE2の安定等価化合物としては、例えば、RvE2のシクロプロパン同族体（congener）（CP-RvE2）が報告されている（非特許文献２）。RvE2のスキップジエン部分の２つのビスアリルＣ１０及びＣ１３の位置は、酸化されやすい。CP-RvE2は、Ｃ１１－Ｃ１２のｃｉｓ－オレフィンを、ｃｉｓ－シクロプロパンに置換された化合物である。

Serhan and Petasis，Chemical Reviews，2011，vol.111(10)，p. 5922-5943. Fukuda et al.，Organic Letters，2016，vol.18(24)，p. 6224-6227. Deyama et al.，Psychopharmacology, 2018, vol.235, p. 329-336. Ningzhang Zhou et al., Org. Lett., 2008, 10, 14, 3001-3004 Jean-Martial L’Helgoual’ch et al., Chem. Commun., 2008, 5375-5377 Gotz, K., Liermann et al., Org. Biomol. Chem., 2010, 8, 2123 Corey, E. J. et al., J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 11769 Boer, R. E. et al., Org. Lett., 2018, 20, 4020

CP-RvE2は、RvE2と比較して酸素に対する安定性が改善された、強力な抗炎症剤であるが、代謝安定性は不十分である。また、CP-RvE2の合成にはかなり長い反応ステップが必要であり、結果として総収率が低い、という問題がある。

すなわち、本発明は、RvE2の医薬利用の障害となっている２つの問題点、すなわち、化学的及び代謝的な不安定性と化学合成の煩雑さの両方を克服したRvE2の安定等価体を提供することを目的とする。

本発明者らは、RvE2のスキップジエン部分をベンゼン環に置換することによって得られたRvE2のベンゼン同族体（BZ-RvE2）は、RvE2と同様に抗炎症活性を示す上に、化学的及び代謝的な安定性が高く、かつ合成も比較的容易であることを見出し、本発明を完成させた。

すなわち、本発明は、以下の、化合物等を提供するものである。
［１］下記一般式（１）又は（１′）

［式中、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立して、水素原子又はヒドロキシ基であり；Ｒ^３は、炭素数１～６のアルキル基であり；Ｒ^４は、ハロゲン原子またはアルキル基であり；ｍはＲ^４の数で、０～４の整数であり；ｍが２以上のとき複数のＲ^４は同じでも異なってもよく；ｎは１～６の整数であり；ｎ’は１～４の整数である。］
で表される、化合物。
［２］下記一般式（１－ｏ）又は一般式（１－ｍ）

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｍ及びｎは、前記一般式（１）と同じである。］
で表される、［１］に記載の化合物。
［３］下記一般式（１－ｏ－１）、（１－ｏ－２）、（１－ｍ－１）、又は（１－ｍ－２）

［式中、Ｒ^３、Ｒ^４、ｍ及びｎは、前記一般式（１）と同じである。］
で表される、［２］に記載の化合物。
［４］前記ハロゲン原子が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子であり、前記アルキル基がメチル基である、［１］～［３］のいずれか一項に記載の化合物。
［５］前記ハロゲン原子が、臭素原子である、［１］～［４］のいずれか一項に記載の化合物。
［６］前記一般式（１）中又は（１´）中、ｍが０又は１である、［１］～［５］のいずれか一項に記載の化合物。
［７］前記一般式（１－ｏ）、（１－ｍ）中、Ｒ^４は、カルボン酸基を有する置換基のメタ位又はパラ位に置換される、［２］～［６］のいずれか一項に記載の化合物。
［８］前記一般式（１´）中、Ｒ^２及びＲ^３を有する置換基は、ラクトン環を有する置換基のオルト位又はメタ位に置換される、［１］に記載の化合物。
［９］前記一般式（１´）中、Ｒ^４は、ラクトン環を有する置換基のメタ位又はパラ位に置換される、［８］に記載の化合物。
［１０］前記一般式（１′）が、下記一般式（１´－１）又は（１´－２）である、［１］に記載の化合物。

［１１］［１］～［１０］のいずれか一項に記載の化合物を有効成分とする、好中球浸潤抑制剤。
［１２］［１］～［１０］のいずれか一項に記載の化合物を有効成分とする、抗炎症剤。
［１３］［１］～［１０］のいずれか一項に記載の化合物を有効成分とする、抗鬱剤。
［１４］［１］～［１０］のいずれか一項に記載の化合物を有効成分とする、医薬用組成物。
［１５］炎症治療に用いられる、［１４］に記載の医薬用組成物。
［１６］鬱病病治療に用いられる、［１４］に記載の医薬用組成物。

本発明に係る化合物は、RvE2と同様に抗炎症活性を示す上に、化学的及び代謝的な安定性が高く、かつ合成も比較的容易である。このため、当該化合物は、RvE2と同様に、炎症性疾患等の治療に用いられる医薬用組成物の有効成分として非常に有用である。

実施例１において、RvE2、o-BZ-RvE2、m-BZ-RvE2、及びp-BZ-RvE2の抗炎症性の評価アッセイを行った結果を示した図である。図１（ａ）は、急性炎症モデルマウスに、３００ｐｇのRvE2、o-BZ-RvE2、m-BZ-RvE2、p-BZ-RvE2、又は溶媒のみを腹腔内投与し、腹膜滲出液を収集して好中球数をカウントした結果を示した図である。図１（ｂ）は、急性炎症モデルマウスに、３００ｆｇ、３００ｐｇ、若しくは３００ｎｇのRvE2、o-BZ-RvE2、又は溶媒のみを、腹腔内投与し、腹膜滲出液を収集して好中球数をカウントした結果を示した図である。実施例１において、RvE2、o-BZ-RvE2、m-BZ-RvE2、及びp-BZ-RvE2のヒト肝ミクロソームに対する代謝安定性の評価アッセイを行った結果を示した図である。実施例２において、RvE2、o-BZ-RvE2、17-deoxy-o-BZ-RvE2、5-deoxy-o-BZ-RvE2、及び5,17-dideoxy-o-BZ-RvE2の抗炎症性の評価アッセイを行った結果を示した図である。実施例２において、RvE2、o-BZ-RvE2、17-deoxy-o-BZ-RvE2、及び5-deoxy-o-BZ-RvE2のヒト肝ミクロソームに対する代謝安定性の評価アッセイを行った結果を示した図である。

本発明及び本願明細書において、「Ｃ_ｙ－ｚ（ｙ及びｚは、ｙ＜ｚを充たす正の整数である。）」は、炭素数がｙ以上ｚ以下であることを意味する。

本発明及び本願明細書において、「式（Ｘ）で表される化合物」は、「化合物（Ｘ）」と表されることがある。

本発明に係る化合物は、下記一般式（１）又は（１′）で表される化合物（以下、「化合物（１）」、又は「化合物（１′）」ということがある。）である。化合物（１）及び（１′）は、RvE2のスキップジエン部分がベンゼン環に置換されたBZ-RvE2とその同族体である。化合物（１）及び（１′）は、安定性の低いジエン部分を安定性の高いベンゼン環に置換しているため、化学的にも代謝的にも安定である。
＜化合物（１）＞

［式中、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立して、水素原子又はヒドロキシ基であり；Ｒ^３は、炭素数１～６のアルキル基であり；Ｒ^４は、ハロゲン原子またはアルキル基であり；ｍはＲ^４の数で、０～４の整数であり；ｍが２以上のとき複数のＲ^４は同じでも異なってもよく；ｎは１～６の整数である。］

一般式（１）中、ｍは０～２の整数であることが好ましく、０又は１であることがより好ましい。一般式（１）中、ｍが１以上である場合、Ｒ^４は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、またはメチル基であることが好ましく、ｍが１である場合、Ｒ^４は臭素原子であることがより好ましい。Ｒ^４は、後述する式（１－ｏ）、（１－ｍ）においては、カルボン酸基を有する置換基のメタ位又はパラ位に置換されることが好ましい。

化合物（１）には、化合物（１－ｏ）、化合物（１－ｍ）、及び化合物（１－ｐ）が含まれる。

一般式（１）、（１－ｏ）、（１－ｍ）、及び（１－ｐ）中、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立して、水素原子又はヒドロキシ基である。化合物（１）、化合物（１－ｏ）、化合物（１－ｍ）、及び化合物（１－ｐ）としては、Ｒ^１がヒドロキシ基であり、Ｒ^２が水素原子である化合物、又は、Ｒ^１及びＲ^２がいずれもヒドロキシ基である化合物が好ましく、Ｒ^１がヒドロキシ基であり、Ｒ^２が水素原子である化合物が特に好ましい。

一般式（１）、（１－ｏ）、（１－ｍ）、及び（１－ｐ）中、Ｒ^３は、炭素数１～６のアルキル基（Ｃ_１－６アルキル基）である。Ｃ_１－６アルキル基は、直鎖状であってもよく、分岐鎖状であってもよい。当該Ｃ_１－６アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。化合物（１）、化合物（１－ｏ）、化合物（１－ｍ）、及び化合物（１－ｐ）としては、Ｒ^３が、Ｃ_１－４アルキル基である化合物が好ましく、直鎖状のＣ_１－４アルキル基である化合物がより好ましく、メチル基、エチル基、又はプロピル基である化合物がさらに好ましく、エチル基である化合物が特に好ましい。

一般式（１）、（１－ｏ）、（１－ｍ）、及び（１－ｐ）中、ｎは１～６の整数である。化合物（１）、化合物（１－ｏ）、化合物（１－ｍ）、及び化合物（１－ｐ）としては、ｎが２～５の整数である化合物が好ましく、ｎが２～４の整数である化合物がより好ましく、ｎが３である化合物が特に好ましい。
一般式（１－ｏ）、（１－ｍ）中、Ｒ^４及びｍは、前記一般式（１）と同じである。

化合物（１）としては、生体内における代謝安定性がより優れていることから、化合物（１－ｏ）又は化合物（１－ｍ）が好ましく、化合物（１－ｏ）がより好ましい。化合物（１－ｏ）としては、化合物（１－ｏ－１）～化合物（１－ｏ－４）が挙げられ、化合物（１－ｍ）としては、化合物（１－ｍ－１）～化合物（１－ｍ－４）が挙げられる。化合物（１）としては、好中球浸潤抑制作用を含む抗炎症作用がより優れていることから、下記一般式（１－ｏ－１）、（１－ｏ－２）、（１－ｍ－１）、又は（１－ｍ－２）で表される化合物が好ましく、下記一般式（１－ｏ－２）又は（１－ｍ－２）で表される化合物がより好ましく、下記一般式（１－ｏ－２）で表される化合物がさらに好ましい。

一般式（１－ｏ－１）～（１－ｏ－４）、（１－ｍ－１）～（１－ｍ－４）中、Ｒ^３、Ｒ^４、ｍ及びｎは、前記一般式（１）と同じである。これらの一般式で表される化合物としては、Ｒ^３が直鎖状のＣ_１－４アルキル基であり、ｎが２～４の整数である化合物が好ましく、Ｒ^３がメチル基、エチル基、又はプロピル基であり、ｎが２～４の整数である化合物がより好ましい。

＜化合物（１′）＞

一般式（１′）中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ⁴、及びｍは、前記一般式（１）と同じである。ｎ´は、１～４の整数であり、３であることが好ましい。一般式（１′）中、Ｒ^２及びＲ^３を有する置換基は、ラクトン環を有する置換基のオルト位又はメタ位に置換されることが好ましい。この場合、Ｒ^４は、ラクトン環を有する置換基のメタ位又はパラ位に置換されることが好ましい。

化合物（１′）は、下記式（１´－１）又は（１´－２）で表される化合物であることが好ましい。

化合物（１）は、塩を形成してもよい。当該塩を形成する塩基としては、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属等が挙げられる。また、化合物（１）及び（１´）は、水和物等の形態であってもよい。例えば、化合物（１）中のカルボキシ基は、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩を形成していてもよい。

化合物（１）及び（１´）は、例えば、後記実施例に示すように、ベンゼン環に、RvE2のω－末端鎖部分とカルボン酸鎖部分を、Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応等によって連結することで合成できる。安定なベンゼン化合物を原料とし、比較的穏やかな反応条件で合成反応を行えることから、化合物（１）及び（１´）は、RvE2やCP-RvE2と比較して、化学合成が容易である。

化合物（１）及び（１′）はRvE2の安定等価体であり、RvE2と同様の薬理作用を有する。例えば、化合物（１）及び（１′）は、RvE2と同様に、炎症収束作用を有する。このため、化合物（１）、（１′）及びその塩は、炎症収束作用により治療又は予防効果が期待される疾患の治療に用いられる医薬用組成物の有効成分として非常に有用であり、特に、炎症や炎症性疾患の治療又は予防のための医薬用組成物の有効成分として好適である。炎症性疾患としては、例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病等の炎症性腸疾患、アレルギー性皮膚炎、喘息、アレルギー性鼻炎等のアレルギー性疾患、関節リウマチ、膠原病、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎・皮膚筋炎、シェーグレン症候群等の自己免疫疾患等が挙げられる。その他、化合物（１）及び（１′）は、RvE2と同様に（非特許文献３）、鬱病の治療又は予防に用いられる医薬用組成物の有効成分として有用である。

化合物（１）、（１′）又はその塩は、低分子化合物であることから、免疫原性等の問題がない。また、経口投与も可能であり、投与経路もあまり制限されない。このため、化合物（１）、（１′）又はその塩は、特に、ヒトを含む哺乳類に対する医薬の有効成分として有用である。

化合物（１）、（１′）又はその塩を医薬組成物に含有せしめる場合、必要に応じて薬学的に許容される担体と配合し、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能である。該形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤等が挙げられるが、経口剤が好ましい。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。

薬学的に許容される担体としては、固形製剤における賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等が用いられる。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、安定化剤等の製剤添加物を用いることもできる。

経口用固形製剤を調製する場合は、化合物（１）又は（１′）に賦形剤、必要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。

経口用液体製剤を調製する場合は、化合物（１）又は（１′）に、矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて、常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。

注射剤を調製する場合は、化合物（１）又は（１′）に、ｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。

坐剤を調製する場合は、化合物（１）又は（１′）に当業界において公知の製剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセリド等を加えた後、常法により製造することができる。
軟膏剤を調製する場合は、化合物（１）又は（１′）に通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。
貼付剤を調製する場合は、通常の支持体に前記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すればよい。

前記の各製剤中の化合物（１）又は（１′）の含有量は、患者の症状、その剤形等により一定ではないが、一般に経口剤では約０．０５～１０００ｍｇ、注射剤では約０．０１～５００ｍｇ、坐剤では約１～１０００ｍｇ程度である。

また、これらの製剤の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通常成人（体重６０ｋｇ）１日あたり、化合物（１）又は（１′）が約０．０５～５０００ｍｇ程度であり、０．１～１０００ｍｇが好ましく、これを１日１回又は２～３回程度に分けて投与するのが好ましい。

化合物（１）又は（１′）を有効成分とする好中球浸潤抑制剤、抗炎症剤、及び医薬用組成物が投与される動物は、特に限定されるものではなく、ヒトであってもよく、ヒト以外の動物であってもよい。非ヒト動物としては、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、サル、イヌ、ネコ、ウサギ、マウス、ラット、ハムスター、モルモット等の哺乳動物や、ニワトリ、ウズラ、カモ等の鳥類等が挙げられる。

次に実施例を示して本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。

＜化合物の分析方法＞
ＮＭＲスペクトルは、ＮＭＲ装置JEOL ECX400P（400 MHz）、JEOL EXP400（400 MHz）、及びJEOL ECA500（500 MHz）（いずれも、日本電子社製）で測定した。化学シフトは、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対してδスケールで、内部標準として、¹H（CDCl₃）に対して0.00 ppm、残留CHCl₃（¹Hに対して7.26 ppm、¹³Cに対して77.16 ppm）、CH₃OH（¹Hに対して3.31 ppm、¹³Cに対して49.0 ppm）として報告された。

質量スペクトル（MS）は、質量分析装置JEOL JMS-HX110、JEOL JMS-T100GCV、JEOL JMS-T100LCP、及びJEOL JMS-700TZ（ESI）（いずれも、日本電子社製）で測定した。
旋光度は、旋光計DIP-1030（日本分光社製）を用いて測定した。
シリカゲルカラムクロマトグラフィー及びフラッシュカラムクロマトグラフィーは、それぞれ、Wakogel 60N（和光純薬工業社製、中性、６３－２１２μm）及びシリカゲル60N（関東化学社製、球状、中性、４０－５０ｍ）を用いて測定した。

全ての反応は、特に断りのない限り、アルゴン雰囲気下で、直火又はオーブンで乾燥させたガラス器具を使用して行い、分析ＴＬＣ（TLCシリカゲル60 F254、Merck社製）でモニターした。

＜動物実験＞
すべての動物手順は、北海道大学動物倫理委員会に従って実施された。

＜抗炎症性の評価アッセイ＞
アクネ菌を腹腔内へ移植して誘発したマウス急性炎症モデルを用いて、各化合物の抗炎症作用の強さを評価した。
マウス急性炎症モデルは、雄のＢＡＬＢ／ｃマウス（６～７週間、Japan SLC社から入手）を用いて製造した。まず、熱殺菌したPropionibacterium acnes（P.アクネス；マウスあたり５００μｇ）をマウスの腹腔内に注射して、急性炎症モデルマウスを作製した。アクネ菌注射から８又は１２時間後に、急性炎症モデルマウスに被験化合物を腹腔内投与した。その後、アクネ菌注射から２４時間後に、腹膜滲出液を収集して好中球数をカウントした。

＜代謝安定性の評価＞
評価対象の合成化合物のエタノール溶液（１ｍｇ／１ｍＬ）から６０μＬを分取し、溶媒を除去した。０．１ＭＰＢＳバッファー（４３５μＬ、ｐＨ７．４）、ＣＨ_３ＣＮ（１０μＬ）、ＮＡＤＰＨ再生システムＡ溶液（２５μＬ）、及びＮＡＤＰＨ再生システムＢ溶液（５μＬ）を各化合物に添加し、ボルテックスミキサーで攪拌した。得られた反応液を、３７℃で５分間インキュベーションした後、ヒト肝ミクロゾーム（Corning（登録商標）UltraPool（登録商標）HLM 150）（２５μＬ）を添加し、８０μＬの溶液を１時間ごと（添加から０、１、２、３、６時間後）に分取した。分取された溶液は、ＣＨ_３ＣＮ（８０μＬ）を加えることによりクエンチされた後、室温で３分間遠心分離（１００００ｒｐｍ）された。上清を回収し、ＨＰＬＣ（COSMOSIL 5C18-MS-II、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ／ＴＦＡ＝３５／６５／０．０１、１．０ｍＬ／分、検出２５４ｎｍ）を使用して分析した。

［実施例１］
２－ヨードベンジルアルコールをビニルスタナンとＳｔｉｌｌｅカップリングにより順次連結し、脱保護、加水分解を経てo-BZ-RvE2［一般式（１－ｏ－１）のうち、Ｒ^３がエチル基、ｍが０、ｎが３である化合物］を合成した。同じ経路から対応するヨードベンジルアルコールを用いることにより、m-BZ-RvE2［一般式（１－ｍ－１）のうち、Ｒ^３がエチル基、ｍが０、ｎが３である化合物］及びp-BZ-RvE2［一般式（１－ｐ）のうち、Ｒ^１及びＲ^２がヒドロキシ基、Ｒ^３がエチル基、ｍが０、ｎが３である化合物］も合成した。

＜Methyl (S,E)-5-hydroxy-7-(tributylstannyl)hept-6-enoate (S2)＞
Ｃｙ_３ＰＨ・ＢＦ_４（８８．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びｉ－Ｐｒ_２ＮＥｔ（８４μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）溶液に、室温で、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（５５ｍｇ、６０μｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、同じ温度で１０分間撹拌した。反応混合物に、化合物Ｓ１（１．８７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、＞９９％ｅｅ）及びＢｕ_３ＳｎＨ（３．９ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を含むＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に０℃で加えた後、当該混合物を同じ温度で一晩撹拌して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｋ_２ＣＯ_３－ＳｉＯ_２＝１：９、ＡｃＯＥｔ－ヘキサン=１：８）で精製して、化合物Ｓ２（３．５ｇ、７．８３ｍｍｏｌ、６５％）を無色の油として得た。化合物Ｓ２の分析結果は以下の通りであり、これは既報と一致した。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.15 (dd, J = 19.2, 1.0 Hz, 1H), 5.99 (dd, J = 19.2, 5.2 Hz, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.36 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.78-1.65 (m, 2H), 1.61-1.54 (m, 2H), 1.53-1.45 (m, 6H), 1.30 (sextuplet, J = 7.2 Hz, 6H), 0.91-0.87 (m, 15H).

＜Methyl (S,E)-5-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-7-(tributylstannyl)hept-6-enoate (8)＞
化合物Ｓ２（３．５ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５２ｍＬ）溶液を攪拌した後、室温でイミダゾール（２．１３ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（２．３６ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、同じ温度で１２時間撹拌し、水の添加によりクエンチした後、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン（１：４）で抽出した。得られた有機抽出物を全て混合し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で乾燥させて濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｋ_２ＣＯ_３－ＳｉＯ_２＝１：９、ＡｃＯＥｔ－ヘキサン＝１：８）で精製して、化合物（８）（４．０ｇ、７．１２ｍｍｏｌ、９１％）を無色の油として得た。化合物（８）の分析結果は以下の通りであり、これは既報と一致した。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.04 (d, J = 19.2 Hz, 1H), 5.89 (dd, J = 19.2, 6.0 Hz, 1H), 4.04 (dt, J = 6.0, 6.0 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.32 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.72-1.59 (m, 2H), 1.55-1.40 (m, 8H), 1.30 (sextuplet, J = 7.6 Hz, 6H), 0.90-0.85 (m, 24H), 0.04 (s, 3H), 0.02 (s, 3H).

＜(R,E)-1-(Tributylstannyl)pent-1-en-3-ol (3)＞
化合物（２）（２．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ、９５％ｅｅ）のＤＭＦ（５２ｍＬ）溶液を攪拌した後、室温でイミダゾール（１．４７ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（１．６２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を同じ温度で１２時間撹拌し、水の添加によりクエンチし、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン（１：４）で抽出した。得られた有機抽出物を全て混合し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｋ_２ＣＯ_３－ＳｉＯ_２＝１：９、ＡｃＯＥｔ－ヘキサン＝１：１０）で精製して、化合物（３）（２．１ｇ、４．２８ｍｍｏｌ、７９％）を無色の油として得た。化合物（３）の分析結果は以下の通りであった。

[α]¹⁵ _Ｄ+19.2 (c 1.00, CHCl₃);
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 6.01 (dd, J = 19.3, 0.8 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 19.3, 5.5 Hz, 1H), 3.96 (dt, J = 5.5, 5.5 Hz, 1H), 1.54-1.40 (m, 8H), 1.30 (tq, J = 7.5, 7.5 Hz, 6H), 0.94-0.81 (m, 27H), 0.05 (s, 3H), 0.04 (s, 3H);
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 151.8, 126.6, 78.2, 31.0, 29.3, 27.4, 26.1, 18.5, 13.9, 10.0, 9.6; LRMS (ESI) m/z 513.25 [(M+Na)⁺];
HRMS (EI) calcd for C₁₉H₄₁OSSn: 433.1949 [(M-Bu)⁺], found: 433.1951.

＜(R,E)-(2-(3-((Tert-butyldimethylsilyl)oxy)pent-1-en-1-yl)phenyl)methanol (5a)＞
化合物（３）（５１０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及びｏ－ヨードベンジルアルコール（４ａ）（２６８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を攪拌した後、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（６０ｍｇ、５０μｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を一晩還流し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出した。得られた有機抽出物を全て混合し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｋ_２ＣＯ_３－ＳｉＯ_２＝１：９、ＡｃＯＥｔ－ヘキサン＝１：４）で精製して、化合物（５ａ）（１９１ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ、６０％）を黄色の油として得た。化合物（５ａ）の分析結果は以下の通りであった。

[α]²⁴ _Ｄ+31.6 (c 1.00, CHCl₃);
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.47 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.30-7.23 (m, 2H), 6.81 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 16.0, 6.0 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 4.23 (dt, J = 6.4, 5.2 Hz, 1H), 1.65-1.55 (m, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.10 (s, 3H), 0.07 (s, 3H);
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 137.6, 136.3, 136.2, 128.3, 128.2, 127.6, 126.4, 125.7, 74.8, 63.6, 31.3, 26.0, 18.4, 9.8, -4.2, -4.6;
LRMS (ESI) m/z 329.15 [(M+Na)⁺];
HRMS (ESI) calcd for C₁₈H₃₀NaO₂Si: 329.1913 [(M+Na)⁺], found: 329.1922.

＜(R,E)-(3-(3-((Tert-butyldimethylsilyl)oxy)pent-1-en-1-yl)phenyl)methanol (5b)＞
化合物（５ａ）の合成と同様に、化合物（５ｂ）は、３－ヨードベンジルアルコール（４ｂ）から、６１％の収率で調製された。化合物（５ｂ）の分析結果は以下の通りであった。

[α]²³ _Ｄ+37.7 (c 1.00, CHCl₃);
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.38-7.30 (m, 3H), 7.22 (s, 1H), 6.50 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 16.0, 6.4 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.20 (dt, J = 6.0, 6.0 Hz, 1H), 1.70-1.56 (m, 3H), 1.08-0.76 (m, 12H), 0.08 (s, 3H), 0.05 (s, 3H);
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 141.3, 137.7, 133.9, 128.9, 128.9, 126.0, 125.8, 125.0, 74.8, 65.5, 31.4, 26.1, 18.5, 9.8, -4.1, -4.6;
LRMS (ESI) m/z 329.15 [(M+Na)⁺];
HRMS (ESI) calcd for calcd for C₁₈H₃₀NaO₂Si: 329.1913 [(M+Na)⁺], found: 329.1910.

＜(R,E)-(4-(3-((Tert-butyldimethylsilyl)oxy)pent-1-en-1-yl)phenyl)methanol (5c)＞
化合物（５ａ）の合成と同様に、化合物（５ｃ）は、４－ヨードベンジルアルコール（４ｃ）から４６％の収率で調製された。化合物（５ｃ）の分析結果は以下の通りであった。

[α]²⁵ _Ｄ+44.3 (c 1.00, CHCl₃);
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 16.0, 6.4 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.20 (dt, J = 6.0, 6.0 Hz, 1H), 1.64-1.56 (m, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.92 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.05 (s, 3H);
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 140.0, 136.9, 133.6, 128.7, 127.4, 126.7, 74.9, 65.3, 31.4, 26.1, 18.5, 9.8, -4.1, -4.6;
LRMS (ESI) m/z 329.10 [(M+Na)⁺];
HRMS (ESI) calcd for C₁₈H₃₀NaO₂Si: 329.1913 [(M+Na)⁺], found: 329.1915.

＜(R,E)-((1-(2-(Bromomethyl)phenyl)pent-1-en-3-yl)oxy)(tert-butyl)dimethylsilane (7a)＞
化合物（５ａ）（６．０ｍｇ、２０μｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（３．０μＬ、２２μｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（０．２ｍＬ）溶液を攪拌し、０℃でＭｓＣｌ（２．０μＬ、２２μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を同じ温度で１時間撹拌し、ブラインの添加によりクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出した。得られた有機抽出物を全て混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮して、粗化合物（６ａ）を得た。
粗化合物（６ａ）のアセトン（０．２ｍＬ）溶液を撹拌し、室温でＮａＢｒ（６．０ｍｇ、５８μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１２時間還流し、ブラインの添加によりクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出した。得られた有機抽出物を全て混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ－ヘキサン＝１：２０）で精製して、化合物（７ａ）（６．０ｍｇ、１６μｍｏｌ、２ステップで８３％）を無色の油として得た。化合物（７ａ）の分析結果は以下の通りであった。

[α]²¹ _Ｄ +20.6 (c 1.00, CHCl₃);
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.46 (d, J = 8.0 Hz 1H), 7.30 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 6.86 (d J = 15.6 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 16.0, 6.0 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.27 (dt, J = 6.0, 6.0 Hz, 1H), 1.62 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95 (s, 9H), 0.11 (s, 3H), 0.10 (s, 3H);
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 137.2, 136.8, 134.7, 130.4, 129.2, 127.7, 126.9, 125.3, 74.6, 31.9, 31.3, 26.1, 18.4, 9.7, -4.1, -4.6;
LRMS (ESI) m/z 369.35 [(M+H)⁺];
HRMS (EI) calcd for calcd for C₁₆H₂₄BrOSi: 339.0780 [(M-Et)⁺], found: 339.0779.

＜(R,E)-((1-(3-(Bromomethyl)phenyl)pent-1-en-3-yl)oxy)(tert-butyl)dimethylsilane (7b)＞
化合物（７ａ）の合成と同様に、化合物（５ｂ）から化合物（７ｂ）が６８％の収率で調製された。化合物（７ｂ）の分析結果は以下の通りであった。

[α]²³ _D +32.9 (c 1.25, CHCl₃);
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.37 (s, 1H), 7.31-7.20 (m, 3H), 6.48 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 16.0, 6.0 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.20 (dt, J = 6.0, 6.0 Hz, 1H), 1.59 (m, 2H), 0.95-0.89 (m, 12H), 0.08 (s, 3H), 0.06 (s, 3H);
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 138.5, 138.4, 134.6, 129.5, 128.8, 128.3, 127.4, 126.9, 75.0, 34.0, 31.7, 26.4, 18.8, 10.1, -3.8, -4.3;
LRMS (ESI) m/z 369.15 [(M+H)⁺];
HRMS (EI) calcd for calcd for C₁₈H₂₉BrOSi: 368.1171 (M⁺), found: 368.1173.

＜(R,E)-((1-(4-(Bromomethyl)phenyl)pent-1-en-3-yl)oxy)(tert-butyl)dimethylsilane (7c)＞
化合物（７ａ）の合成と同様に、化合物（５ｃ）から化合物（７ｃ）が７５％の収率で調製された。化合物（７ｃ）の分析結果は以下の通りであった。

[α]²³ _Ｄ +43.1 (c 1.00, CHCl₃);
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃), δ 7.43 (s, 4H), 6.48 (dd, J = 16.0, 1.6 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 16.0, 6.4 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.20 (m, 1H), 1.63-1.55 (m, 2H), 0.92 (m, 12H), 0.08 (s, 3H), 0.05 (s, 3H);
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 137.7, 136.8, 134.4, 129.4, 128.4, 126.9, 74.8, 33.7, 31.3, 26.1, 18.5, 9.8, -4.2, -4.6;
LRMS (ESI) m/z 391.20 [(M+Na)⁺];
HRMS (EI) calcd for calcd for C₁₈H₂₉BrOSi: 368.1171 (M⁺), found: 368.1167.

＜Methyl (S,E)-5-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-8-(2-((R,E)-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)pent-1-en-1-yl)phenyl)oct-6-enoate (9a)＞
化合物（７ａ）（６０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）及び化合物（８）（１４８ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１．８ｍＬ）溶液を攪拌し、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（９．０ｍｇ、８．０μｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を一晩９０℃にし、ブラインの添加によりクエンチし、Ｅｔ_２Ｏで抽出した。得られた有機抽出物を全て混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｋ_２ＣＯ_３－ＳｉＯ_２＝１：９、ＡｃＯＥｔ－ヘキサン＝１：８）及びＥＰＣＬＣ（条件：Yamazen Ultra Pack Si-40A、ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝９７：３、流速１０ｍＬ／分、検出ＵＶ２５４ｎｍ）で精製して、化合物（９ａ）（４５ｍｇ、８０μｍｏｌ、５０％）を無色のオイルとして得た。化合物（９ａ）の分析結果は以下の通りであった。

[α]¹⁹ _Ｄ +7.21 (c 0.80, CHCl₃);
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.42 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 6.71 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 16.0, 6.4 Hz, 1H), 5.70 (dt, J = 15.2, 6.4 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 15.6, 6.8 Hz, 1H), 4.20 (dt, J = 6.0, 6.0 Hz, 1H), 4.07 (dt, J = 6.0, 6.0 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.38 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.70-1.55 (m, 4H), 1.51-1.41 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.86 (s, 9H), 0.09 (s, 3H), 0.06 (s, 3H), 0.01 (s, 3H), -0.03 (s, 3H);
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 174.2, 137.5, 136.3, 135.4, 134.9, 129.6, 128.6, 127.5, 126.7, 126.6, 126.3, 75.0, 73.2, 51.6, 37.8, 35.8, 34.1, 31.4, 26.1, 26.0, 21.0, 18.4, 18.3, 9.9, -4.1, -4.1, -4.6, -4.7;
LRMS (ESI) m/z 583.35 [(M+Na)⁺];
HRMS (ESI) calcd for C₃₂H₅₆NaO₄Si₂: 583.3615 [(M+Na)⁺], found: 583.3636.

＜Methyl (S,E)-5-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-8-(3-((R,E)-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)pent-1-en-1-yl)phenyl)oct-6-enoate (9b)＞
化合物（９ａ）の合成と同様に、化合物（７ｂ）から化合物（９ｂ）が５８％の収率で調製された。化合物（９ｂ）の分析結果は以下の通りであった。

[α]¹⁹ _Ｄ +16.9 (c 1.00, CHCl₃);
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.26-7.16 (m, 3H), 7.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 16.0, 6.4 Hz, 1H), 5.69 (dt, J = 15.2, 6.8 Hz, 1H), 5.48 (dd, J = 15.2, 6.4 Hz, 1H), 4.19 (dt, J = 6.0, 6.0 Hz, 1H), 4.10 (dt, J = 6.4, 6.4 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.34 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.31 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.68-1.47 (m, 6H), 0.92-0.87 (m, 21H), 0.08 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 0.01 (s, 3H);
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 174.2, 140.7, 137.5, 135.1, 133.4, 129.2, 129.1, 128.7, 127.7, 126.7, 124.3, 75.0, 73.2, 51.6, 38.7, 37.9, 34.2, 31.4, 26.1, 26.0, 21.0, 18.5, 18.4, 9.8, 0.14, -4.0, -4.1, -4.6, -4.6;
LRMS (ESI) m/z 583.35 [(M+Na)⁺];
HRMS (ESI) calcd for C₃₂H₅₆NaO₄Si₂: 583.3615 [(M+Na)⁺], found: 583.3631.

＜Methyl (S,E)-5-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-8-(4-((R,E)-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)pent-1-en-1-yl)phenyl)oct-6-enoate (9c)＞
化合物（９ａ）の合成と同様に、化合物（７ｃ）から化合物（９ｃ）が６６％の収率で調製された。化合物（９ｃ）の分析結果は以下の通りであった。

[α]¹⁸ _Ｄ+29.0 (c 1.10, CHCl₃);
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 16.0, 6.3 Hz, 1H), 5.67 (dt, J = 15.0, 6.5 Hz, 1H), 5.46 (dd, J = 15.0, 6.5 Hz, 1H), 4.18 (dt, J = 6.0, 6.0 Hz, 1H), 4.09 (dt, J = 6.0, 6.0 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.33 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.31 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.70-1.44 (m, 6H), 0.95-0.79 (m, 21H), 0.08 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 0.01 (s, 3H);
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 174.3, 139.6, 135.2, 135.0, 132.8, 129.0, 128.9, 128.9, 126.5, 75.0, 73.2, 51.6, 38.4, 37.8, 34.2, 31.4, 26.1, 26.0, 21.0, 18.5, 18.4, 9.9, -4.0, -4.1, -4.6, -4.6;
LRMS (ESI) m/z 583.35 [(M+Na)⁺];
HRMS (ESI) calcd for C₃₂H₅₆NaO₄Si₂: 583.3615 [(M+Na)⁺], found: 583.3629.

＜o-BZ-RvE2 (1a)＞
化合物（９ａ）（５．０ｍｇ、８．９μｍｏｌ）のＴＨＦ（１８μＬ）溶液を撹拌し、室温でＴＢＡＦ（ＴＨＦ中、１．０Ｍ、５４μＬ、５４μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、同じ温度で２４時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物にリン酸緩衝液（ｐＨ６）を加え、ＡｃＯＥｔで抽出した。得られた有機抽出物を全て混合し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ－ＣＨＣｌ_３＝１：３０）で精製し、o-BZ-RvE2（１ａ）（２．７ｍｇ、８．５μｍｏｌ、９５％）を無色の油として得た。o-BZ-RvE2の分析結果は以下の通りであった。

[α]¹⁹ _Ｄ +1.45 (c 0.25, MeOH);
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.46 (m, 1H), 7.16 (m, 3H), 6.83 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.08 (dd, J = 16.0, 6.4 Hz, 1H), 5.79 (dt, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 15.6, 6.8 Hz, 1H), 4.14 (dt, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H), 4.00 (dt, J = 6.4, 6.4 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.24 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.68-1.44 (m, 6H), 0.98 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
¹³C NMR (100 MHz, CD₃OD) δ 180.2, 138.7, 137.4, 135.5, 135.3, 130.9, 130.7, 128.8, 128.6, 127.6, 127.0, 75.1, 73.2, 38.0, 36.9, 31.3, 23.0, 10.3;
LRMS (ESI) m/z 316.95 [(M-H)^-];
HRMS (ESI) calcd for C₁₉H₂₅O₄: 317.1753 [(M-H)^-], found:317.1749;
HPLC purity >99% (COSMOSIL 5C18-MS-II 4.6mm x 250mm, CH₃CN/H₂O/TFA = 35/65/0.01, 1.0 mL/min, t_R= 11.7 min, detection 254 nm)

＜m-BZ-RvE2 (1b)＞
o-BZ-RvE2の合成と同様に、化合物（９ｂ）からm-BZ-RvE2 (1b)が７２％の収率で調製された。m-BZ-RvE2 (1b)の分析結果は以下の通りであった。

[α]¹⁹ _Ｄ -1.31 (c 0.18, MeOH);
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.23 (m, 3H), 7.07 (m, 1H), 6.54 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 5.79 (dt, J = 15.2, 6.8 Hz, 1H), 5.52 (dd, J = 15.6, 6.8 Hz, 1H), 4.11 (dt, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H), 4.11 (dt, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.30 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.66-1.50 (m, 6H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
¹³C NMR (100 MHz, CD₃OD) δ 177.9, 142.1, 138.8, 135.7, 133.7, 131.5, 131.5, 129.9, 129.1, 127.9, 125.4, 75.3, 73.3, 39.7, 38.0, 35.1, 31.5, 22.5, 10.5;
LRMS (ESI) m/z 316.90 [(M-Na)^-];
HRMS (ESI) calcd for C₁₉H₂₅O₄: 317.1753 [(M-H)^-], found: 317.1746;
HPLC purity >99% (COSMOSIL 5C18-MS-II 4.6mm x 250mm, CH₃CN/H₂O/TFA = 35/65/0.01, 1.0 mL/min, t_R= 11.5 min, detection 254 nm)

＜p-BZ-RvE2 (1c)＞
o-BZ-RvE2の合成と同様に、化合物（９ｃ）からp-BZ-RvE2 (1c)が７６％の収率で調製された。p-BZ-RvE2 (1c)の分析結果は以下の通りであった。

[α]¹⁸ _Ｄ+1.77 (c 0.43, MeOH);
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 16.0, 6.5 Hz, 1H), 5.77 (dt, J = 15.5, 6.5 Hz, 1H), 5.49 (dd, J = 15.5, 7.0 Hz, 1H), 4.09 (dt, J = 6.5, 6.5 Hz, 1H), 4.02 (dt, J = 7.0, 7.0 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.29 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.70-1.46 (m, 6H), 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H);
¹³C NMR (100 MHz, CD₃OD) δ 177.7, 141.0, 136.4, 135.5, 132.8, 131.2, 131.1, 129.8, 127.5, 75.1, 73.1, 39.3, 37.8, 34.9, 31.3, 22.3, 10.3;
LRMS (ESI) m/z 316.90 [(M-Na)^-];
HRMS (ESI) calcd for C₁₉H₂₅O₄: 317.1753 [(M-H)^-], found: 317.1749;
HPLC purity 98% (COSMOSIL 5C18-MS-II 4.6mm x 250mm, CH₃CN/H₂O/TFA = 35/65/0.01, 1.0 mL/min, t_R= 11.0 min, detection 254 nm)

＜抗炎症性の評価アッセイ＞
アクネ菌注射から１２時間後の急性炎症モデルマウスに、３００ｐｇのRvE2、o-BZ-RvE2、m-BZ-RvE2、p-BZ-RvE2、又は溶媒のみを腹腔内投与した（ｎ＝４）。その後、アクネ菌注射から２４時間後に、腹膜滲出液を収集して好中球数をカウントした。結果を図１（ａ）に示す。

独立して、アクネ菌注射から１２時間後の急性炎症モデルマウスに、３００ｆｇ、３００ｐｇ、若しくは３００ｎｇのRvE2、o-BZ-RvE2、又は溶媒のみを、腹腔内投与した（ｎ＝３又は４）。その後、アクネ菌注射から２４時間後に、腹膜滲出液を収集して好中球数をカウントした。結果を図１（ｂ）に示す。

図１（ａ）に示ように、o-BZ-RvE2、m-BZ-RvE2、及びp-BZ-RvE2はいずれも、溶媒のみを投与したモデルマウスよりも好中球の数が少なく、炎症部位である腹腔内への好中球の浸潤が優位に抑制されていた。この結果から、o-BZ-RvE2、m-BZ-RvE2、及びp-BZ-RvE2はいずれも、RvE2と同様に、炎症収束作用があり、抗炎症剤として有用であることがわかった。特に、o-BZ-RvE2は、RvE2よりも優れた抗炎症作用を有していた（図１（ａ）及び（ｂ））。

＜代謝安定性の評価＞
RvE2、o-BZ-RvE2、m-BZ-RvE2、及びp-BZ-RvE2のヒト肝ミクロゾームに対する代謝安定性を調べた。具体的には、RvE2、o-BZ-RvE2、m-BZ-RvE2、及びp-BZ-RvE2を、それぞれ、ヒト肝ミクロゾームと混合し、経時的に残存するRvE2等の割合を調べた。結果を図２に示す。図２に示すように、p-BZ-RvE2はRvE2と同様にヒト肝ミクロゾームによって分解されやすかった。これに対して、o-BZ-RvE2及びm-BZ-RvE2は、ヒト肝ミクロゾームと混合して６時間経過後でも残存率が９０％以上であった。特にo-BZ-RvE2は非常に代謝安定性に優れていた。

［実施例２］
ＲｖＥ類は共通してカルボン酸とω－３位のヒドロキシ基を有しており、またRvE1とRvE2では共通して５位のヒドロキシ基を有する。実施例１において抗炎症活性の最も強かったo-BZ-RvE2についてデオキシ誘導体を合成し、その生物活性への影響を検討した。5-deoxy-o-BZ-RvE2は、一般式（１－ｏ－３）のうち、Ｒ^３がエチル基、ｍが０、ｎが３である化合物であり、17-deoxy-o-BZ-RvE2は、一般式（１－ｏ－２）のうち、Ｒ^３がエチル基、ｍが０、ｎが３である化合物であり、5,17-deoxy-o-BZ-RvE2は、一般式（１－ｏ－４）のうち、Ｒ^３がエチル基、ｍが０、ｎが３である化合物である。

＜(E)-Tributyl(pent-1-en-1-yl)stannane (10)＞
化合物（１０）（２．７ｇ、７．５２ｍｍｏｌ、７５％）は、１－ペンチン（９９４μＬ、１０．０ｍｍｏｌ）から、化合物（Ｓ２）と同様にして合成された。化合物（１０）の分析結果は以下の通りであった。

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 5.95 (dt, J = 19.0, 6.0 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 2.11 (dt, J = 6.5, 6.5 Hz, 2H), 1.54-1.26 (m, 15H), 1.00-0.75 (m, 19H);
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 149.8, 127.3, 40.2, 29.3, 27.4, 22.2, 13.9, 13.8, 9.5;
LRMS (EI) m/z 303.10 (M⁺);
HRMS (EI) calcd for calcd for C₁₃H₂₇Sn: 303.1135 (M⁺), found: 303.1134.

＜methyl hept-6-ynoate (12)＞
アルゴン雰囲気下、６－へプチン酸（６３０μＬ、５．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に、ｐ－トルエンスルホン酸（１０ｍｇ、３６．５ｍｍｏｌ）とメタノール（９００μＬ）を加え、一晩加熱還流した。次いで、当該反応液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥後の反応物を綿栓ろ過後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、化合物（１２）（５３０ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ、７６％）を黄色油状物として得た。化合物（１２）の分析結果は以下の通りであり、これは既報と一致した。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.68 (s, 3H), 2.35 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.22 (dt, J = 7.2, 2.8 Hz, 2H), 1.96 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.57 (m, 2H).

＜Methyl (E)-7-(tributylstannyl)hept-6-enoate (11)＞
アルゴン雰囲気下、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４．６ｍｇ、５μｍｏｌ、０．５ｍｏｌ％）、トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボレート（７．４ｍｇ、２０μｍｏｌ、２ｍｏｌ％）、ジイソプロピルエチルアミン（７μＬ、４０μｍｏｌ、４ｍｏｌ％）を、ジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）として、室温で撹拌した。１０分後、当該反応液を０℃とした後、化合物（１２）（１４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び水素化トリブチル錫（３２０μＬ、１．２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ.）を加え、更に一晩撹拌した。その後、当該反応液から溶媒を減圧下留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（１０％ｗ/ｗＫ_２ＣＯ_３－ＳｉＯＨ、ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、化合物（１１）（２９５ｍｇ）を粗生成物として得た。化合物（１１）は、そのまま化合物（１６ｅ）及び化合物（１６ｆ）の合成に用いた。

＜(E)-(2-(Pent-1-en-1-yl)phenyl)methanol (13d)＞
アルゴン雰囲気下、化合物（１０）（１．０８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、２－ヨードベンジルアルコール（４a、７０２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１７３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）をトルエン溶液（２０ｍＬ）として凍結脱気し、加熱還流下、一晩撹拌した。得られた反応液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。その後、減圧下溶媒を留去し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ｗ/ｗＫ_２ＣＯ_３－ＳｉＯＨ、ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、化合物（１３ｄ）（３２３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、６３％）を得た。化合物（１３ｄ）の分析結果は以下の通りであり、これは既報と一致した。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.28-7.19 (m, 2H), 6.68 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.15 (dt, J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.22 (dt, J = 6.8, 6.8 Hz, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.51 (tq, J = 7.4, 7.4 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

＜(E)-1-(Bromomethyl)-2-(pent-1-en-1-yl)benzene (15d)＞
化合物（１５ｄ）（３１３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、２ステップで７２％）は、化合物（１３ｄ）（３２２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）から、化合物（７ａ）と同様にして合成された。化合物（１５ｄ）の分析結果は以下の通りであった。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.46 (d, J = 7.6 Hz 1H), 7.31-7.24 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.21 (dt, J = 16.0, 7.2 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 2.25 (ddd, J = 7.6, 7.2, 1.2 Hz, 2H), 1.53 (tq, J = 7.6, 7.6 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 138.1, 134.9, 134.5, 130.7, 129.5, 127.7, 127.0, 126.7, 35.9, 32.7, 22.9, 14.2;
HRMS (EI) calcd for calcd for C₁₂H₁₅Br: 238.0357 (M⁺), found: 238.0354.

＜Methyl (S,E)-5-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-8-(2-((E)-pent-1-en-1-yl)phenyl)oct-6-enoate (16d)＞
化合物（１６ｄ）（５１ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、６０％）は、化合物（１５ｄ）（４８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から、化合物（９a）と同様にして合成された。化合物（１６ｄ）の分析結果は以下の通りであった。

[α]¹⁹ _Ｄ -0.95 (c 1.00, CHCl₃);
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.43 (m, 1H), 7.20-7.08 (m, 3H), 6.57 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.08 (dt, J = 16.0, 7.2 Hz, 1H), 5.69 (dt, J = 16.0, 6.4 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 15.6, 6.8 Hz, 1H), 4.06 (ddd, J = 6.4, 6.4, 6.4 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.39 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.19 (m, 2H), 1.70-1.59 (m, 2H), 1.54-1.40 (m, 4H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.01 (s, 3H), -0.02 (s, 3H);
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 174.2, 137.1, 137.0, 134.7, 132.8, 129.6, 128.8, 127.6, 127.0, 126.5, 126.0, 77.4, 73.2, 51.6, 37.8, 36.0, 35.5, 34.1, 26.0, 22.7, 21.0, 18.4, 13.9, -4.1, -4.7;
LRMS (ESI) m/z 453.20 [(M+Na)⁺];
HRMS (ESI) calcd for C₂₆H₄₂NaO₃Si: 453.2801 [(M+Na)⁺], found: 458.2802.

＜Methyl (S,E)-5-hydroxy-8-(2-((R,E)-3-hydroxypent-1-en-1-yl)phenyl)oct-6-enoate (16e)＞
化合物（１６ｅ）（５１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、８４％）は、化合物（１５ｄ）（４８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と化合物１１（１７０mg、０.３ mmol）から、化合物（９a）と同様にして合成された。化合物（１６ｅ）の分析結果は以下の通りであった。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.42 (m, 1H), 7.20-7.10 (m, 3H), 6.60 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.07 (dt, J = 16.0, 7.2 Hz, 1H), 5.55 (dt, J = 15.6, 6.8 Hz, 1H), 5.38 (dt, J = 15.6, 6.8 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.36 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 2.02 (dt, J = 7.2, 7.2 Hz, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 0.96 (m, 3H);
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 174.3, 137.6, 137.0, 132.7, 131.3, 129.5, 129.0, 127.7, 127.1, 126.5, 125.9, 51.6, 36.6, 35.5, 34.1, 32.3, 29.0, 24.6, 22.7, 13.9;
LRMS (ESI) m/z 323.15 [(M+Na)⁺];
HRMS (ESI) calcd for C₂₀H₂₈NaO₂: 323.1987 [(M+Na)⁺], found: 323.1992.

＜17-deoxy-o-BZ-RvE2＞
17-deoxy-o-BZ-RvE2（１０．０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、９４％）は、化合物（１６ｄ）（１５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）から、o-BZ-RvE2と同様にして合成された。17-deoxy-o-BZ-RvE2の分析結果は以下の通りであった。

[α]¹⁹ _Ｄ +1.66 (c 0.33, MeOH);
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.41 (m, 1H), 7.19-7.10 (m, 3H), 6.64 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.09 (dt, J = 16.0, 7.2 Hz, 1H), 5.77 (m, 1H), 5.36 (m, 1H), 4.00 (dt, J = 6.4, 6.4 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.27 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.21 (ddd, J = 14.4, 7.2, 1.6 Hz, 2H), 1.68-1.40 (m, 6H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
¹³C NMR (100 MHz, CD₃OD) δ 177.6, 138.2, 138.0, 135.2, 133.4, 130.9, 130.7, 129.0, 128.0, 127.5, 126.9, 73.1, 37.8, 37.0, 36.4, 34.9, 23.7, 22.2, 14.1;
LRMS (ESI) m/z 301.00 [(M-Na)^-];
HRMS (ESI) calcd for C₁₉H₂₅O₃: 301.1804 [(M-H)^-], found: 301.1799;
HPLC purity >99% (COSMOSIL 38020-41, CH₃CN/H₂O/TFA = 50/50/0.01, 1.0 mL/min, t_R= 17.6 min, detection 254 nm)．

＜5,17-dideoxy-o-BZ-RvE2＞
アルゴン雰囲気下、化合物（１６ｅ）（１５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００μＬ）に、水酸化リチウム一水和物（８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、４ｅｑ．）の水溶液（１００μＬ）を加え、室温で一晩攪拌した。当該反応液に、リン酸バッファー（ｐＨ６）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、減圧下溶媒を留去して、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製して、5,17-dideoxy-o-BZ-RvE２（１１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、７７％）を無色油状物質として得た。5,17-dideoxy-o-BZ-RvE2の分析結果は以下の通りであった。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 11.23 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.20-7.10 (m, 3H), 6.60 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.08 (dt, J = 16.0, 7.2 Hz, 1H), 5.57 (dt, J = 15.6, 6.4 Hz, 1H), 5.39 (dt, J = 15.6, 6.4 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.20 (dt, J = 6.8, 6.8 Hz, 2H), 1.63 (tt, J = 7.6, 7.6 Hz, 2H), 1.55-1.36 (m, 5H), 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
¹³C NMR (100 MHz, CD₃OD) δ 177.7, 138.6, 138.2, 133.1, 132.1, 130.6, 130.3, 129.1, 128.0, 127.4, 126.8, 37.4, 36.4, 34.9, 33.2, 30.1, 25.6, 23.7, 14.1;
LRMS (ESI) m/z 284.95 [(M-H)^-];
HRMS (ESI) calcd for C₁₉H₂₅O₂: 285.1855 [(M-H)^-], found: 285.1856;
HPLC purity 96% (COSMOSIL 38020-41, CH₃CN/H₂O/TFA = 80/20/0.01, 1.0 mL/min, t_R= 9.6 min, detection 254 nm).

＜Methyl (E)-8-(2-((R,E)-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)pent-1-en-1-yl)phenyl)oct-6-enoate (16f)＞
化合物（１６ｆ）（６７ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、７８％）は、化合物（７ａ）（７４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と化合物（１１）から、化合物（９a）と同様にして合成された。化合物（１６ｆ）の分析結果は以下の通りであった。

[α]¹⁹ _Ｄ +22.2 (c 1.00, CHCl₃);
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.43 (m, 1H), 7.20-7.12 (m, 3H), 6.73 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.04 (dd, J = 16.0, 6.4 Hz, 1H), 5.56 (dt, J = 15.6, 6.4 Hz, 1H), 5.37 (dt, J = 15.6, 6.8 Hz, 1H), 4.21 (ddd, J = 6.4, 6.4, 6.4 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.37 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.01 (dt, J = 6.8, 6.8 Hz, 2H), 1.65-1.56 (m, 2H), 1.50-1.25 (m, 4H), 0.95-0.86 (m, 12H), 0.09 (s, 3H), 0.06 (s, 3H);
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 174.3, 138.1, 136.3, 135.1, 131.3, 129.6, 128.9, 127.5, 126.7, 126.5, 126.2, 77.4, 75.0, 51.6, 36.5, 34.1, 32.3, 31.4, 29.0, 26.1, 24.7, 18.4, 9.8, -4.1, -4.6;
LRMS (ESI) m/z 453.20 [(M+Na)⁺];
HRMS (ESI) calcd for C₂₆H₄₂NaO₃Si: 453.2801 [(M+Na)⁺], found: 458.2809.

＜5-deoxy-o-BZ-RvE2＞
アルゴン雰囲気下、化合物（１６ｆ）（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（９２μＬ）に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ＭＴＨＦ溶液、２７６μＬ、０．２７６ｍｏｌ、６ｅｑ.）を加え、室温で２４時間撹拌した。次いで、当該反応液に水酸化リチウム一水和物（８ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ、４ｅｑ.）の水溶液（９２μＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。その後、リン酸緩衝液（ｐＨ６）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製し、5-deoxy-o-BZ-RvE2（１１．２ｍｇ、０．０３７μｍｏｌ、８１％）を無色油状物質として得た。5-deoxy-o-BZ-RvE2の分析結果は以下の通りであった。

[α]¹⁹ _Ｄ -5.39 (c 0.56, MeOH);
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.45 (m, 1H), 7.18-7.10 (m, 3H), 6.82 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 15.6, 6.4 Hz, 1H), 5.57 (dt, J = 15.2, 6.4 Hz, 1H), 5.37 (dt, J = 15.2, 6.8 Hz, 1H), 4.13 (dt, J = 6.4, 6.4 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.26 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.02 (dt, J = 6.8, 6.8 Hz, 2H), 1.71-1.54 (m, 4H), 1.38 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
¹³C NMR (100 MHz, CD₃OD) δ 177.8, 139.2, 137.3, 135.1, 132.3, 130.7, 128.9, 128.6, 127.4, 127.0, 75.2, 37.3, 34.9, 33.2, 31.3, 30.0, 25.6, 10.3;
LRMS (ESI) m/z 300.95 [(M-Na)^-];
HRMS (ESI) calcd for C₁₉H₂₅O₃: 301.1804 [(M-H)^-], found: 301.1794;
HPLC purity 98% (COSMOSIL 38020-41, CH₃CN/H₂O/TFA = 50/50/0.01, 1.0 mL/min, t_R= 13.9 min, detection 254 nm)．

＜抗炎症性の評価アッセイ＞
アクネ菌注射から８時間後の急性炎症モデルマウスに、３００ｐｇのRvE2、o-BZ-RvE2、17-deoxy-o-BZ-RvE2、5-deoxy-o-BZ-RvE2、5,17-dideoxy-o-BZ-RvE2、又は溶媒のみを腹腔内投与した（ｎ＝３又は４）。その後、アクネ菌注射から２４時間後に、腹膜滲出液を収集して好中球数をカウントした。結果を図３に示す。

図３に示ように、コントロールとしてアクネ菌を接種させたマウスでは、無処置群（図中、左端カラム）と比べて好中球数が顕著に増加したのに対して、RvE2、o-BZ-RvE2、17-deoxy-o-BZ-RvE2、5-deoxy-o-BZ-RvE2、及び5,17-dideoxy-o-BZ-RvE2を投与したマウスでは有意に好中球数が減少した。特に、17-deoxy-BZ-RvE2を投与した群は、RvE2を投与した群及びo-BZ-RvE2を投与した群と同程度に好中球数を減少させており、高い抗炎症活性が維持されていた。一方で、5-deoxy-BZ-RvE2を投与した群及び5,17- dideoxy-BZ-RvE2を投与した群では、RvE2又はo-BZ-RvE2を投与した群よりも、抗炎症活性が減弱した。これらの結果から、o-BZ-RvE2が持つ抗炎症活性の発現には、カルボン酸のδ位に存在する水酸基が重要であることが示唆された。

＜代謝安定性の評価＞
17-deoxy-o-BZ-RvE2及び5-deoxy-o-BZ-RvE2のヒト肝ミクロゾームに対する代謝安定性を調べた。具体的には、RvE2、o-BZ-RvE2、17-deoxy-o-BZ-RvE2、及び5-deoxy-o-BZ-RvE2について、３７℃におけるヒト肝ミクロソーム存在下、０．１ＭＰＢＳ（ｐＨ７．４）中での残存率（％）の経時変化を、ＨＰＬＣで測定した（ｎ＝３）。結果を図４に示す。

図４に示すように、RvE2は時間経過と共に残存率が低下したのに対して、5-deoxy-BZ-RvE2及び17- deoxy-BZ-RvE2の残存率は、RvE2と比較して緩やかに減少しており、代謝的な安定性が高いことが示された。また、両デオキシ体の代謝安定性には大きな差異がなかったことから、5-deoxy-o-BZ-RvE2における抗炎症活性の減弱は、代謝抵抗性に起因するものではないと考えられた。
［実施例３］

＜Methyl 5-bromo-2-iodobenzotate (17-a)＞
アルゴン雰囲気下、5-ブロモアントラニル酸メチル(200 mg, 0.869 mmol)を塩酸(12 M, 2.1 mL)に溶かし0℃で撹拌した。15分後、氷(1.0 g)を加え0℃で撹拌した。10分後、亜硝酸ナトリウム(120 mg, 3.82 mmol, 2.0 eq.)を水(1.5 mL)に溶解させたものを加え0 ℃で撹拌した。10分後、ヨウ化カリウム(634 mg, 3.82 mmol, 4.4 eq.)を水(2.9 mL)に溶解させたものを加え、室温で撹拌した。1時間後、反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥し、溶媒を減圧下留去した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1)で精製し、化合物（17-a） (283 mg, 0.831 mmol, 96%)を黄色結晶として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.4, 1H), 7.28 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H); 他各種機器スペクトルデータを非特許文献４に記載のデータと比較して同定した。ただし、非特許文献４と合成法は異なる。

＜Methyl 4-bromo-2-iodobenzoate (17-b)＞
化合物（17-b）(226 mg, 0.66 mmol, 76%)は、4-ブロモアントラニル酸メチル(200 mg, 0.869 mmol)から化合物（17-a）と同様に合成した。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4, 1H), 7.54 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H); 他各種機器スペクトルデータを非特許文献５に記載のデータと比較して同定した。ただし、非特許文献５と合成法は異なる。

＜(5-Bromo-2-iodophenyl) methanol (18-a)＞
アルゴン雰囲気下、化合物（17-a）(7.93 g, 23.0 mmol)をTHF(46 mL)に溶かした溶液にエタノール(5.4 mL, 92 mmol, 4.0 eq.)、LiBH₄(1.00 g, 46 mmol, 2.0 eq.)を氷冷下加え1時間撹拌した。さらに室温に昇温し12時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し化合物（18-a）(6.67 g, 21.3 mmol, 93%)を白色粉末状物質として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.65 (d, J = 8.4 Hz 1H), 7.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.00 (t, J = 6.4 Hz, 1H); 他各種機器スペクトルデータを非特許文献４に記載のデータと比較して同定した。ただし、非特許文献４と合成法は異なる。

＜(4-Bromo-2-iodophenyl) methanol (18-b)＞
化合物（18-b）(5.45 g, 17.4 mmol, 85%)は、化合物（17-b）(6.97 g, 20.4 mmol)から、化合物（18-a）と同様に合成した。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.97 (d, J = 2.0 Hz 1H), 7.51 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.94 (t, J = 6.4 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 141.6, 140.9, 131.5, 129.3, 121.7, 97.4, 68.6.

＜(E)-(5-bromo-2-(pent-1-en-1-yl)phenyl)methanol (19-a)＞
アルゴン雰囲気下、化合物（18-a）(250 mg, 0.80 mmol)、化合物（10）(287 mg, 0.80 mmol, 1.0 eq.)をトルエン(5.5 mL)に溶解させ、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(46 mg, 0.04 mmol, 0.05 eq.)を加え加熱還流下24時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー(10%w/w K₂CO₃-SiOH、ヘキサン:酢酸エチル=19:1 to 9;1)で精製し化合物（19-a）(130 mg, 0.51 mmol, 64%)を黄色油状物質として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 7.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.6 ,2.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.14 (dt, J = 16.0, 7.2 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.20 (dt, J = 7.2, 7.2 Hz, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.50 (tq, J = 7.6, 7.2 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃)δ 140.3, 139.0, 135.5, 134.6, 130.8, 130.6, 127.6, 125.5, 62.8, 35.4, 22.4, 13.7.

＜(E)-(4-bromo-2-(pent-1-en-1-yl)phenyl)methanol (19-b)＞
化合物（19-b）(22 mg, 0.084 mmol, 47%)は、化合物（18-b）(56 mg, 0.178 mmol)と化合物（10）(64 mg, 0.178 mmol, 1.0 eq.)から、化合物（19-a）と同様に合成した。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 7.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.8 ,2.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.17 (dt, J = 16.0, 7.2 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.22 (dt, J = 7.2, 6.8 Hz, 2H), 1.26 (m, 1H), 1.57-1.46 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃)δ 138.8, 135.9, 135.3, 129.7, 129.7, 128.9, 125.3, 122.0, 62.9, 35.3, 22.4, 13.7.

＜(E)-4-bromo-2-(bromomethyl)-1-(pent-1-en-1-yl)benzene (21-a)＞
アルゴン雰囲気下、化合物（19-a）(50 mg, 0.20 mmol)をジクロロメタン(2.0 mL)に溶かした溶液に、トリエチルアミン(31 μL, 0.22 mmol, 1.1 eq.)、メタンスルホニルクロリド(17 μL, 0.22 mmol, 1.1 eq.)を0 ℃で加え、撹拌した。90分後、飽和食塩水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層に無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した。減圧下溶媒を留去して化合物20-aを粗生成物として得た。粗生成物をアセトン(2.0 mL)に溶解させ、臭化ナトリウム(112 mg, 1.09 mmol, 6.0 eq.)を加え12時間還流した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。減圧下溶媒を留去して残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1)で精製して化合物（21-a）(48.5 mg, 0.152 mmol, 76% for 2 steps)を黄色油状物質として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 7.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.20 (dt, J = 16.0, 7.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 2.26-2.20 (m, 2H), 1.56-1.50 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃)δ 136.5, 135.8, 135.2, 132.8, 132.0, 128.1, 125.3, 120.4, 35.4, 30.7, 22.3, 13.7.

＜(E)-4-bromo-1-(bromomethyl)-2-(pent-1-en-1-yl)benzene (21-b)＞
化合物（21-b）(16 mg, 0.052 mmol, 83% for 2 steps)は、化合物（19-b）(16 mg, 0.062 mmol)から、化合物（21-a）と同様に合成した。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 7.58(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.4 ,2.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.22 (dt, J = 15.6, 7.2 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 2.27-2.22 (m, 2H), 1.26 (tq, J = 7.6, 7.2 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃)δ 139.5, 135.9, 133.0, 131.6, 130.1, 129.5, 125.1, 123.1, 35.4, 31.0, 22.3, 13.7.

＜(S,E)-8-(5-bromo-2-((E)-pent-1-en-1-yl)phenyl)-5-hydroxyoct-6-enoic acid (23-a)＞
アルゴン雰囲気下、化合物（21-a）(24.3 mg, 43.3 μmol, 1.5 eq.)と化合物（8）(9.2 mg, 28.8 μmol, 1.0 eq.)をジメチルホルムアミド(1.0 mL)に溶解させ、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(2.1 mg, 1.81 μmol, 0.05 eq.)を加えて加熱還流下18時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した。減圧下溶媒を留去し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=99:1)で精製し、得られた化合物（22-a）をそのまま次の反応に用いた。化合物（22-a）をテトラヒドロフラン(100 μL)に溶解させ、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1 M THF溶液, 107 μL, 107 μmol, 4 eq.)を加え、室温で2日間撹拌した。反応液にリン酸緩衝液(pH 6)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=30:1)で精製し、化合物（23-a）(3.6 mg, 9.43 μmol, 33% for 2 steps)を無色油状物質として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 7.29(m, 2H), 7.24 (m, 1H), 6.47 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.08 (dt, J = 16.0, 7.2 Hz, 1H), 5.77 (m, 1H), 5.45 (dd, J = 15.6, 6.8 Hz, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.37 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.35-2.17 (m, 2 H), 2.06-1.44 (m, 7 H), 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 3 H)

＜(S,E)-8-(4-bromo-2-((E)-pent-1-en-1-yl)phenyl)-5-hydroxyoct-6-enoic acid (23-b)＞
化合物（23-b）(1.8 mg, 4.72 mmol, 8% for 2 steps)は、化合物（21-b）(52.6 mg, 93.7 μmol, 1.5 eq.)と化合物（8）(20 mg, 62.9 μmol, 1.0 eq.)から、化合物（23-a）と同様に合成した。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 7.25 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.47 (d, J = 16.0 Hz, 1H),6.33 (m, 1H) 5.65 (m, 1H), 5.33 (dd, J = 15.6, 6.4 Hz, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.37 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.18 (m, 2 H), 1.69-1.46 (m, 7 H), 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 3 H)

Claims

下記一般式（１）又は（１′）

［式中、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立して、水素原子又はヒドロキシ基であり；Ｒ^３は、炭素数１～６のアルキル基であり；Ｒ^４は、ハロゲン原子またはアルキル基であり；ｍはＲ^４の数で、０～４の整数であり；ｍが２以上のとき複数のＲ^４は同じでも異なってもよく；ｎは１～６の整数であり；ｎ’は１～４の整数である。］
で表される、化合物。
下記一般式（１－ｏ）又は一般式（１－ｍ）

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｍ及びｎは、前記一般式（１）と同じである。］
で表される、請求項１に記載の化合物。
下記一般式（１－ｏ－１）、（１－ｏ－２）、（１－ｍ－１）、又は（１－ｍ－２）

［式中、Ｒ^３、Ｒ^４、ｍ及びｎは、前記一般式（１）と同じである。］
で表される、請求項２に記載の化合物。
前記ハロゲン原子が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子であり、前記アルキル基がメチル基である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
前記ハロゲン原子が、臭素原子である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
前記一般式（１）中又は（１´）中、ｍが０又は１である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
前記一般式（１－ｏ）、（１－ｍ）中、Ｒ^４は、カルボン酸基を有する置換基のメタ位又はパラ位に置換される、請求項２～６のいずれか一項に記載の化合物。
前記一般式（１´）中、Ｒ^２及びＲ^３を有する置換基は、ラクトン環を有する置換基のオルト位又はメタ位に置換される、請求項１に記載の化合物。
前記一般式（１´）中、Ｒ^４は、ラクトン環を有する置換基のメタ位又はパラ位に置換される、請求項８に記載の化合物。
前記一般式（１′）が、下記一般式（１´－１）又は（１´－２）である、請求項１に記載の化合物。
請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物を有効成分とする、好中球浸潤抑制剤。
請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物を有効成分とする、抗炎症剤。
請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物を有効成分とする、抗鬱剤。
請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物を有効成分とする、医薬用組成物。
炎症治療に用いられる、請求項１４に記載の医薬用組成物。
鬱病病治療に用いられる、請求項１４に記載の医薬用組成物。