KR0141606B1

KR0141606B1 - 옥소퀴놀린화합물 및 그 제조방법

Info

Publication number: KR0141606B1
Application number: KR1019890015098A
Authority: KR
Inventors: 히사시 미야모또; 히로시 야마시따; 미찌아끼 도미나까; 요이찌 야부우찌
Original assignee: 오스카 아끼히꼬; 오스카 세이야꾸 가부시끼가이샤
Priority date: 1988-10-20
Filing date: 1989-10-20
Publication date: 1998-06-01
Also published as: EP0364943B1; DE68915928D1; JP2777661B2; EP0364943A2; DK519389D0; CN1028230C; JPH02191257A; US4971970A; CN1042540A; DE68915928T2; EP0364943A3; ES2057053T3; KR900006316A; DK519389A

Abstract

내용없음

Description

옥소퀴놀린화합물 및 그 제조방법

본 발명은, 일반식

(상기 식에서, R¹은 수소원자 또는 저급알카노일기를, R²는 수소원자 또는 저급알칼기를, R³은 저급알킬기를,그리고 X는 할로겐원자를 각각 나타낸다.)로 표시되는새로운 옥소퀴놀린화합물, 그것의 의학적으로 허용되는 염 및 그 제조방법에 관한 것이다.

상기 일반식(1)으로 표시되는 옥소퀴놀린화합물 및 그 염은, 다양한 그램 양성(gram positive) 및 그램 음성(gram negative)균에 대하여 우수한 항균활성을 나타내고, 각종 병원균에 기인하는 인간, 다른 동물 및 어류 등의 치료제로서 유용하며, 또한,의료용 기구 등의 외용(外用)살균제나 소독제로서도 유용하다.

곤도 등의 논문(J. Med. chem. 1988, 31권, 221∼225)에는, 일반식,

(상기 식에서, R은 에틸 또는 시클로프로필기를, R¹은 수소 또는 메틸기를 나타냄.)으로 표시되는 본 발명의 화합물과 유사한 3포밀퀴놀린유도체의 합성과 살균활성에 대해 언급되어 있으나, 특히 퀴놀린 골격의 5위치에서 알킬 치환기가 존재하지 않는 점에서 본 발명의 화합물과는 차이가 있다.

또한, 영국 특허 제 2,188,317A호에는, 일반식,

(상기 식에서, R¹은 치환되거나 또는 치환되지 않은 시클로프로필기를, R2는 치환되거나 치환되지 않은 피페라지닐기를 갖는 5각∼9각의 포화 또는 불포화 헤테로고리기를, R³는 치환되지 않은 저급알킬기를, 그리고, X는 할로켄원자를 나타냄.)으로 표시되는 항균활성을 갖는 1시클로프로필3퀴놀린카르복시산 유도체가 개시되어 있다.

본 발명의 목적은 우수한 살균활성을 갖는 상기 일반식(1)으로 표시되는 새로운 벤조헤테로 고리화합물 및 그 염을 제공하는데 있다.

본 발명의 또 다른 목적은, 유효성분으로 상기 일반식(1)의 화합물 또는 그것의 의학적으로 허용되는 염을 함유하고, 각종 질병의 치료제로서 유용한 의약조성물을 제공하는데 있다.

본 발명의 새로운 옥소퀴놀린화합물은 앞서 기술한 일반식(1)의 구조를 갖으며,그 염을 포함한다.

상기 일반식(1)에 있어서, 표시된 각 작용기는 보다 구체적 말하면 다음과 같다.

할로겐 원자로는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 등을 들 수 있고, 저급알킬기로서는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t부틸, 펜틸, 헥실기 등의 탄소수 1∼6의 곧은 사슬 또는 분지된 사슬형 알킬기를 들 수 있으며, 저급알카노일기로서는 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 펜타노일, 헥사노일기 등의 탄소수 1∼6의 곧은 사슬 또는 분지된 사슬형 알카노일기를 들 수 있다.

상기 일반식(1)으로 표시되는 본 발명의 화합물은, 각종 방법으로 제조될 수 있으나, 바람직한 방법을 들면, 다음과 같은 방법에 따라 제조된다.

(상기 식에서, R¹, R², R³및 X는 앞서 기술한 바와 같음.)

일반식(2)의 화합물을 일반식(3)의 화합물로 변환시키는 방법은, 적당한 용매 중에서, 염기성 화합물의 존재 하에 일반식(2)의 화합물에 포름산 에스테르를 반응시켜 진행시킬 수 있다. 여기서, 포름산 에스테르로서는 예를 들면, 메틸포메이트, 에틸포메이트, 프로필포메이트, 부틸포메이트 등의 저급알킬포메이트 등을 들 수 있다. 사용되는 포름산에스테르의 양은, 일반식(2)의 화합물 1몰에 대하여 1몰 이상, 바람직하게는 1∼10몰 정도이다.

용매로서는 할로겐화 된 탄화수소류(디클로로메탄, 티클로로에탄, 클로로포름 등), 방향족탄화수소류(벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 에테르류(디메톡시 에탄, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르 등), 에스테르류(에틸아세테이트, 메틸아세테이트 등), 케톤류(아세톤 등), 비양자성극성 용매(디메틸포름아마이드, 디메틸설폭사이드, 헥사메틸인산트리아미드 등), 알코오류(메탄올, 에탄올, 프로판올, 부타올, 3메톡시1부탄올, 에틸셀로솔브, 메틸셀로솔브 등), 피리딘, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합용매를 들 수 있다. 염기성 화합물로서는, 예를 들면, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 피리딘, 디메틸아닐린, N메틸모르폴린, 1,5디아자바이시클로[4.3.0]노넨5(DBN), 1,8디아자바이시클로[5.4.0]운데센7(DBU), 1,4디아자바이시클로[2,2,2]옥탄(DABCO) 등의 유기염기, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 탄산은, 알콜올레이트(나트륨메틸레이트, 나트륨에틸레이트 등) 등의 무기염기 등을 들 수 있다.

상기반응은, 통상 실온∼150℃정도, 바람직하게는 실온∼100℃부근에서 반응시켜, 1∼5시간 정도로 반응은 완결된다.

R¹이 수소원자를 나타내는 일반식(2)의 화합물의 경우에는, 상기 반응조건하에서는 동시에 포름화반응시켜, R¹이 포밀기를 나타내는 일반식(3)의 화합물이 생성되는데, 이 화합물은 반응혼합물로부터 쉽게 분리해낼 수 있다.

일반식(3)의 화합물을 일반식(1)의 화합물로 변환시키는 반응은, 적당한 용매 중에서 산화제의 존재 하에서 진행된다. 사용가능한 산화제로서는 예를 들면, 2,3디클로로5,6디시아노벤조퀴논, 클로라닐(2,3,5,6테트라클로로벤조퀴논) 등의 벤조퀴논류, N브로모숙신이미드, N클로로숙신이미드, 브롬 등의 할로겐화제, 활성 2산화셀렌, 2산화망간 등의 금속산화물, 팔라듐탄소, 팔라듐블랙, 산화팔라듐, 라니니켈 등의 수소화 촉매 등을 들 수 있다.

산화제의 사용량에 특별한 제한은 없으나, 통상 일반식(3)의 화합물 1몰에 대하여 1∼15몰 정도, 바람직하게는 1∼10몰 정도로 하는 것이 좋다. 또한 산화제로서 수소화촉매를 사용하는 경우에는, 통상적인 촉매량으로 하는 것이 좋다. 옹매로서는 다이옥산, 테트라하이드로푸란, 메톡시에탄올, 디메톡시메탄 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 부탄올, 아밀알코올, 헥산올 등의 알코올류, 초산 등의 극성 양성자성 용매, 디메틸포름아미드, 디메틸실폭사이드, 헥사메틸인산트리아미드 등의 비양자성 극성 용매 등을 들 수 있다. 이 반응은, 통상 실온∼150℃정도, 바람직하게는 실온∼100℃정도로 진행되고, 1∼10시간 정도로 반응은 종결한다.

R¹이 저급알카노일기를 나타내는 일반식(1)의 화합물은, 이것을 가수분해하여, R¹이 수소원자를 나타내는 일반식(1)의 화합물로 유도될 수 있다.

이러한 가수분해 반응으로서는, 통상적인 가수분해의 반응조건을 적용시킬 수 있는데, 구체적으로 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨, 탄산칼륨 등의 염기성 화합물, 황산, 염산, 질산 등의 무기산, 초산, 방향족술폰산 등의 유기산 등의 존재 하에, 물, 메탄올, 이소프로판올 등의 알코올류, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류, 다이옥산, 에틸렌글리콜 디에틸에테르 등의 에테르류, 초산 등의 용매 또는 이들의 혼합용매 중에서 진행된다. 이 반응은 통상 실온∼200℃전도, 바람직하게는 실온∼150℃부근에서 진행하고, 일반적으로 0.1∼30시간 정도로 종료한다.

상기 반응식1에 있어서, 출발물질로서 사용되는 일반식(2)의 화합물은, 예를 들면 하기 반응식2로 표시된 방법에 의해 제조된다.

(상기 식에서, R¹, R², R³및 X는 앞서 기술한 바와 같음.)

일반식(4)의 화합물을 일반식(2)의 화합물로 변환시키는 반응은, 적당한 용매 중에서, 수소화환원제의 존재 하에 진행된다. 환원제로서는 예를 들면, 수소화붕소나트륨 등을 들 수 있다. 환원제의 사용량으로서는, 일반식(4)의 화합물 1몰에 대하여 통상 1몰 이상, 바람직하게는 1∼10몰로 하는 것이 좋다.

용매로서는 예를 들면, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 저급알코올류, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 디글라임 등의 에테르류 등을 들 수 있다.

이 반응은 통상 0∼70℃, 바람직하게는 0∼50℃정도로 진행시키고, 일반적으로 10분∼5시간 정도로 반응은 종결한다.

일반식(4)의 화합물은, 각종 방법으로 제조할 수 있는데, 예를 들면, 하기 반응식3,4에 의해 제조할 수 있다.

A: 할로겐화반응, B: 탈 R⁴반응, C: 고리화반응, D: 가수분해반응

(상기 식에서, R³및 X는 앞서 기술한 바와 같으며, R은 할로겐원자 또는(?) (R¹및 R²는 앞서 기술한 바와 동일함.)을 나타내며, R⁴는 COR9(R⁹는 저급알킬기를 나타냄.) 또는 COR10(R¹⁰는 저급알킬기를 나타냄.)을 나타내고, R⁵는 저급알킬기를나타낸다. 또한, R6은 (?) (R¹¹및 R¹²는각각저급알킬기를 나타냄.)또는 저급알콕시기를 나타내며, X2 및 X3은 각각 할로겐 원자를 나타내며, R⁷및 R⁸은 각각 저급알킬기를 나타낸다.)

일반식(5)으론 나타내는 화합물의 할로겐화 반응은, 적당한 용매의존재 하에 또는 용매 없이, 할로겐화제와 반응시키는 것에 의해 진행된다. 여기서, 사용되는 용매로서는벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 다이옥산, 테트라하이드로푸란, 디에틸에티르 등의 에테르류, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO) 등을 들 수 있다.

할로겐화제로서는 카르복시기의 수산시를 할로겐으로 변환시킬 수 있는 통상의 할로겐화제를 사용할 수 있는데, 예를 들면, 염화티오닐, 옥시염화인, 옥시브롬화인, 5염화인 5브롬화인 등을 들 수 있다. 화합물(5)과 할로겐화제의 사용비율로서는, 특별히 정해지지 않고, 여러 범위에서 적절히 선택할 수 있으나 무(無)용매하에서 반응시킬 경우에는 통상 전자에 대하여 후자를 과잉의 양을, 용매 중에서 반응시킬 경우에는 통상 전자에 대하여 후자를 같은 몰량, 바람직하게는 2∼4배몰량을 사용한다. 반응온도 및 반응시간도 특별히 한정되지 않고 통상 실온∼100℃정도로 30분∼6시간 정도로 진행시킨다.

일반식(6)의 화합물과 일반식(7)의 화합물 사이의 반응은, 적당한 용매 중에서 염기성 화합물의 존재하에 진행된다. 여기서, 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 영향을 주지 않는다면 어느 것이나 사용할 수 있는데, 예를 들면 물, 디에틸에테르, 다이옥산, 테트라하이드로푸란, 모노글라임, 디글라임 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, n헥산, 헵탄, 시클로헥산, 리그로인 등의 지방탄화수소류, 피리딘, N, M디메틸아닐린 등의 아민류, 클로로포름, 디클로메탄, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류, DMF, DMSO, 헥사메틸인산트리아미드(HMPA) 등의 비양자성 극성용매 또는 이들의 혼합용매 등을 들 수 있다.

또한, 반응에 사용되는 염기성 화합물로서는 금속나트룸, 금속칼륨, 금속마그넷ㅁ, 수소화나트륨, 나트륨아미드, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 타산칼륨, 탄산수소나트륨 등의 무기염기, 나트륨메틸레이트, 나트륨에틸레이드 등의 금속 알콜레이트류, 피리딘, 피페리딘, 퀴놀린, 트리에틸아민, N, N디메틸아닐린 등의 유기염기 등을 들 수 있다. 반응온도는 통상 0∼150℃, 바람직하게는 0∼120℃부근으로 하는 것이 좋고, 일반적으로 0.5∼20시간 정도로 반응은 완결한다.

일반식(6)의 화합물에 대한 일반식(7)의 화합물의 사용량으로서는, 통산 전자에 대하여, 후자를 같은 몰량 이상, 바람직하게는 같은 몰량∼2배 몰량으로 하는 것이 좋다. 염기성화합물의 사용량으로서는, 일반식(6)의 화합물에 대하여 같은 몰량이상, 바람직하게는 같은 몰량∼2배 몰량으로 하는 것이 좋다.

일반식 (8)의 화합물중 R⁴가 COR₉인 경우, 이 화합물의 탈 COR₉반응은, 적당한 용매 중에서, 염기성 화합물의 존재하에 진행된다.

이 반응에 사용되는 용매로서는, 예를 들면, 디에틸에테르, 다이옥산, 테트라하이드로푸란, 모노글라임, 디글라임 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, n헥산, 헵탄 시클로헥산 등의 지방족탄화수소류, DMF, DMSO, HMPA 등의 비양성자성 극성용매 등을 들 수 있다. 염기성 화합물로서는, 암모니아가스, 암모니아수, 염화암모늄 등의 암모늄염, 에틸아민, 디에틸아민, 피페리딘 등의 1급 또는 2급 아민을 들 수 있다. 반응온도는, 통상 0∼150℃, 바람직하게는 실온∼100℃부근이며, 이 반응은 일반적으로 1∼20시간 정도로 완료한다.

일반식(8)의 화합물중, R⁴가 COOR¹⁰인 경우, 이 화합물의 탈ㅈ화 반응은, 수용액 중에서 산촉매의 존재하에 진행된다.

이 반응에 사용되는 산촉매로서는, 예를 들면, 염산, 황산 등의 무기산, p톨루엔술폰산 등의 유기산 등을 들 수 있다.

반응온도는 통상 0∼150℃, 바람지하게는 실온∼100℃부근이며, 반응은 일반적으로 1∼20시간 정도로서 종료한다.

탈R4화된 화합물과 일반식(9)의 화합물 사이의 반응은, 양자를 적당한 용매중에서 반응시킨다. 이 반응에 사용되는 용매로서는 무수초산 등의 무수 저급알칸산외에 앞서 기술한 탈R⁴화의 반응에 사용되는 어떤 것도 사용할 수 있다.

반응온도는 통상 0∼200℃, 바람직하게는 0∼150℃부근이며, 이 반응은 일반적으로 0.5∼10시간 정도로서 종료된다. 일반식(9)의 화합물의 사용량으로서는, 일반식(8)의 화합물에 대하여 통상 같은 몰량∼과잉량, 바람직하게는 같은 몰량∼2배 몰량 사용하는 것이 좋다. R⁶이 저급알콕시기인 일반식(9)의 화합물을 사용하는 경우에는, 상기한 용매 외에 무수초산 등의 산무수물을 용매로 사용할 수 있고, 또 그 반응온도도 통상 0∼200℃, 바람직하게는 0∼170℃부근으로 하는 것이 좋다.

일반식(10)의 화합물과 일반식(11)의 화합물 사이의 반응은 적당한 용매 중에서 양자를 반응시킨다.

이 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 영향을 끼치지 않는 것이면 어떤 것도 사용할 수 있는데, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알콜올류, 디에틸에테르, 다이옥산, 테트라하이드로푸란, 모노글라임, 디글라임 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족탄화수소류, n헥산, 헵탄, 시클로헥산, 리그로인 등의 지방족탄화수소류, 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 사염화탄소 등의 할로겐화수소류, DMF, DMSO, HMPA 등의 비양자성 극성 용매 등을 들 수 있다.

반응온도는, 통상 0∼150℃, 바람직하게는 실온∼100℃부근이 좋고, 일반적으로는 0.1∼15시간정도로 반응은 종료한다.

일반식(11)의 화합물의 사용량으로서는, 일반식(10)의 화합물에 대하여 같은 몰량 이상, 바람직하게는 같은 몰량∼2배 몰량으로 하는 것이 좋다. 이 반응에는, 필요에 따라 염기성 화합물을 가하여도 좋다.

사용되는 염기성 화합물로서는, 앞서 기술한 일반식(6)의 화합물과 일반식(7)의 화합물 사이의 반응에 사용되는 염기성 화합물을 어떤 것도 사용할 수 있다.

일반식(12)의 화합물의 고리화반응은, 적당한 용매 중에서 염기성 화합물의 존재하에 진행된다.

이 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 영향을 주지 않는 한 어떤 것도 사용가능한데, 예를 들면, 디에틸에테르, 다이옥산, 테트라하이드로푸란, 모노글라임, 디글라임 등의 에테르류, n헥산, 헵탄, 리그로인 등의 지방족탄화수소류, 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류, DMF, DMSO, HMPA 등의 비양자성 극성용매 등을 들 수 있다.

또한 반응에 사용되는 염기성 화합물로서는, 금속나트륨, 금속칼륨, 수소화나트륨, 나트륨아미드, 수사화나트륨, 수산호칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼슘 등의 무기염기, 나트륨메틸레이트, 나트륨에틸레이트 등의 금속알코올레이트류, 1,8디아자바이시클로[5.4.0]운데센7(DBU), N벤질트리메틸암모늄하이드록사이드, 테트라부틸암모늄하이드록사이드 등의 유기염기 등을 들 수 있다. 반응온도는 통상 0∼200℃, 바람직하게는 실온∼150℃부근이 좋고, 반응은 일반적으로 0.5∼15시간정도로 종료한다. 염기성 화합물의 사용량으로서는 일반식(12)의 화합물에 대하여 통상 ㄷ은 몰량, 바람직하게는 같은 볼량∼2배 몰량으로 하는 것이 좋다.

일반식(4a)의 화합물의 가수분해반응은, R1이 저급알칼노일기인 일반식(1)의 화합물로 변환시키는 반응과 같은 조건으로 진행시킬 수 있다.

(반응식 4)

(상기 식에서 R¹, R², R³및 X는 앞서 기술한 바와 같으며, X4는 할로겐원자를, R13은 수소원자 또는 ? (R¹⁴및 R¹⁵는 알킬기를 각각 나타내)기를 나타낸다.

이반식(4c)의 화합물과 일반식(13) 사이의 반응에 있어서, 양자의 사용비율은 특별히 정해지지 않고, 여러 범위에서 적절히 선택할 수 있으나 통상은 전자에 대하여 후자를 같은 몰량 이상, 바람직하게는 같은 몰량∼5배 몰량 정도로 사용하는 것이 좋다.이 반응은 불활성 용매, 구체적으로는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 아밀알코올 등의 알코올류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족탄화수소류, 테트라하이드로푸란, 다이옥산, 디글라임 등의 에테르류, 디메틸아세트아미드, DMF, DMSO, HMPA, N메틸피롤리돈 및 이들이 혼합물 중에서 진행된다. 이 가운데 DMF, DMSO, HMPA, N메틸피롤리돈이 바람직하다.

또한 반응은 탈산제, 구체적으로는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 무기탄산염류, 피리딘. 큐놀린, 트리에틸아민 등의 유기염류 등의 존재하에 진행시킬 수 있다. 또한 불화칼륨 등의 알칼리금속할로겐화물을 첨가해도 좋다. 반응은 통상 1∼20기압, 바람직하게는 1∼10기압 하에서, 실온∼250℃정도, 바람직하게는 실온∼200℃의 온도하에서 진행되고 일반적으로 10분∼30시간 정도로 완료된다.

일반식(4d)에 있어서, R¹³이 ?을 나타내는 경우에는 산 또능 염기성화합물로 처리하여 킬레이트를 분해시켜 대응하는 R13이 수소원자인 화합물(4d)로 변환시킬 수 있다. 여기서 사용되는 산으로는 염산, 황산 등의 무기산, 초산, p톨루엔술폰산 등의 유기산을 들 수 있다. 염기성 화합물로서는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산칼륨, 등의 무기염기, 트리에틸아민 등의 유기염기를 들 수 있다.

이 반응은 0∼150℃, 바람직하게는 0∼100℃부근에서 적당하게 진행된다.

산 또는 염기성 화합물의 사용량으로서는, 원료화합물에 대하여 통상은 같은 몰량 정도, 바람직하게는 1∼10배량 사용하는 것이 좋다.

본 발명의 일반식(1)으로 표시되는 화합물은, 의약적으로 허용되는 산 또는 염기성 화합물을 작용시켜 용이하게 염을 형성시킬 수 있다. 산으로는 염산, 황산, 인산, 브롬화수소산 등의 무기산, 옥살산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 사트르산, 벤조산, 락트산, 메탄술폰산, 프로피온산 등의 유기산을 들 수 있고, 염기성 화합물로서는, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨 등을 들 수 있다.

이렇게하여 얻어진 본 발명의 화합물은, 통상적인 분리방법으로 용이하게 분리, 정제할 수 있는데, 예를 들면, 용매추출법, 희석법, 재결정법, 관크로마토그래피, 예비(preparative) 얇은막 크로마토그래피 등을 사용할 수 있다.

본 발명의 화합물에는, 입체이성질체, 광학활성체도 당연히 포함된다.

본 발명의 화합물 또는 그 염은 마이크로플라스마, 녹농균형기성균, 각종 항균제의 내성균, 임상분리균, 엔테로코코스 페칼리스(Enterococcus faecalis) 및 스테필로코코스 피요진스(Staphy lococcus Pyogenes) 등의 그램음성 및 그램양성균에 대하여 현저한 항균활성을 갖고 있고, 이들에 기인하는 질병에 대한 항균제로서 유용하며, 또한 이들 화합물은 세포에대한 독성 등의 독성도 낮은 저독성이고, 부작용이 약하고, 흡수성이 양호하며, 지속시간도 길다는 특징을 갖고 있다.

또한 본 발명의 화합물 또는 그 염은, 요(오줌)중에 배설율이 높기 때문에 요로 감염증의 치료약으로서 폐조직으로의 이행성이 좋아 호흡기 감염증의 치료약으로서, 또한 쓸개즙으로부터의 배설성이 우수하여 장관감염증의 치료약으로서도 유용하다.

본 발명의 일반시(1)의 화합물 가운데 X로 표시되는 할로겐 원자로서는 염소원자 및 불소원자가 바람직하며, 특히 불소원자가 바람직하다.

R³은 메틸 또는 에틸기가 좋으나 메틸기가 가장 바람직하다.

또한 본 발명의 화합물은, 예를 들면 락트산염 또는 염산염 등의 염의 형태로하여 생체내로의 흡수성을 향상시킬 수 있다.

본 발명의 화합물은 통상 일반적인 의약제제의 형태로 사용된다. 제제는 통상 사용되는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕괴제, 계면활성제, 윤활제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다. 이 의약제제로서는 각종의 형태가 치료목적에 따라 선택될 수 있는데 그 대표적인 것으로서 정제, 환제, 산제, 액제, 현탁제, 유제, 과립제, 캡슐제, 좌제, 주사제(액제, 현탁제등) 등을 들 수 있다. 정제의 형태로 성형할 때는, 담체로서 이 분야에서 종래부터 알려진 것을 사용할 수 있는데, 에를 들면 젖당, 백당, 염화나트륨, 포도당, 요소, 전분, 탄산칼슘, 카오린, 결정셀루로오스, 규산 등의 부형제, 물, 에탄올, 프로판올, 단시럽, 포도당액, 전분액, 젤라틴용액, 카르복시메틸셀룰로오스, 셀락, 메틸셀룰로오스, 인산칼륨, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제, 건조전분, 알긴산나트륨, 한천분말, 라미나란분말, 탄산수소나트륨, 타산칼슘, 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산 에르테르류, 라우릴 황산나트륨, 스테아르산 모노글리세라이드, 전분, 젖당 등의 붕괴제, 벡당 스테아린, 카카오버터, 수소첨가유 등의 붕괴억제제, 제 4급암모늄 염기, 라우릴 황산나트륨 등의 흡수촉진제, 글리세린, 전분 등의 습윤제, 전분 젖당, 카오린, 벤토나이트, 콜로이드형 규산 등의 흡착제, 정제탈크, 스테아르산염, 붕산분말, 폴리에틸렌글리콜 등의 윤활제 등을 들 수 있다.

또한 정제는 필요에 따라 통상의 피복제를 입힌 정제, 예를 들면, 당의장, 젤라틴피포정, 장용피정, 필름코팅정 또는 2중정, 다층정으로 할 수 있다. 환제의 형태로 성형할 때는 담체로서 이 분야에서 종래부터 알려져 있는 것을 폭넓게 사용할 수 있는데 예를 들면 포도당, 젖당, 전분, 카카오버터, 경화식물유, 카오린, 탈크 등의 부형제, 아라비아고무분말, 트라가칸트(tragacanth)분말, 젤라틴, 형할 때는 다메로서 종래부터 알려져 있는 것을 폭넓게 사용할 수 있는데 예를 들면 폴리에틸렌글리콜, 카카오버터, 고급알코올, 고급알코올의 에스테르류, 젤라틴, 반합성 글리세라이드 등을 들 수 있다. 주사제로서 제조하는 경우에는 액제, 유제 및 현탁제는 살균되고, 또 혈액과 등장인 것이 바람직하며, 이들 액제, 유제 및 현탁제의 형태로 성형하는 경우에는 희석제로서 이 분야에서 관용되고 있는 것을 사용할 수 있는데, 예를 들면 물, 젖산 수용액, 에틸알코올, 프로필렌글리콜, 에톡시화이소스테아릴알코올, 폴리옥실화이소스테아릴, 알코올, 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르류 등을 들 수 있다. 또한 이 경우, 등장성의 용액을 제조하는데 충분한 양의 식염, 포도당 또는 글리세린을 의약제제 중에 함유시켜도 좋으며, 또한 통상의 용해 보조제, 완충제, 무통화제 등을 첨가해도 좋다. 또 필요에 따라 착색제, 보존제, 향료, 풍미제, 감미제 등 또는 그외의 의약품을 의액제제 중에 함유시켜도 좋다. 페이스트(paste), 크림 또는 겔 형태로 성형할 때는 희석제로서 예를 들면 백색바세린, 파라핀, 글리세린, 셀룰로오스 유도체 폴리에틸렌글리콜, 실리콜, 벤토나이트 등을 사용할 수 있다.

또한 주사액중에 유효성분 화합물의 침전이 생기지 않도록 하는 경우에는 필요하다면, 메탄술폰산, 프로피온산, 염산, 숙신산, 젖산 등의 산을 가하여 주사액을 안정한 용액의 형태로 유지시킬 수 있다.

본 발명의 항균제는 상기 일반식(1)의 화합 또는 그 염(예를 들면, 젖산염 등) 및 침전을 생성시키지 않는 산을 함유하는 주입용액 내지 주사용액의 형태를 취할 수 있다.

침전을 생성시키지 않는 산으로서는, 예를 들면 젖산, 메탄술폰산, 프로피온산, 염산, 숙신산 등 바람직하게는 젖산을 들 수 있다.

상기 주입용액 내지 주사용액에 함유되는 침전을 발생시키지 않는 산의 사용량으로서는 이 산으로서 젖산을 사용하는 경우에는 이 용액 중에 통상 0.1∼10중량%정도, 바람직하게는 0.5∼2중량% 정도로 하는 것이 좋고, 또한 이 산으로서 젖산이외의 산을 사용하는 경우에는 이 용액 중에 통상 0.05∼4주량%정도, 바람직하게는 0.3∼2중량%정도로 하는 것이 좋다.

상기 주입용액 내지 주사용액에는, 필요에 따라 통상의 조제를 배합시킬 수 있다. 이러한 조제로서는 예를 들면 확장제(thickener), 흡수촉진제, 흡수억제제, 결정화저지제, 착물형성제, 산화방지제, 등장제, 정상수화제 등을 들 수 있다.

이 용액의 pH는, 예를 들면 수산화나트륨 등의 알칼리를 가하여 적절히 조절할 수 있는데, 통상 이 용액의 pH는 2.5∼7의 범위 내로 조정된다. 상기 주입용액 내지 주사용액은 안정성이 우수하며 장기간에 걸쳐 이 용액 상태대로 저장, 보존할 수 있다.

본 발명의 의약제제 중에 함유되는 일반식(1)의 화합물 또는 그 염의 양은, 특별히 제한되어 있지 않고 광범위하게 적절히 선택할 수 있는데, 통상은 전체조성물중 1∼70중량%로 하는 것이 좋다.

본 발명의 의약제제의 투여방법은 특별한 제한은 없고, 각종, 제제형태, 환자의 연령, 성별, 기타의 조건, 질환의 정도 등에 따라 적당히 투여된다. 예를 들면, 정제, 환제, 액제, 현탁제, 유제, 과립제 및 캡슐제의 경우에는 경구적으로 투여한다. 또한 주사제의 경우에는 단독으로 포도당, 아미노산 등의 통상적인 보충액과 혼합하여 정맥내에 투여되고, 또는 필요에 따라 단독으로 근육내, 피내, 피하 또는 복강내에 투여된다. 좌제의 경우에는 직장내에 투여된다.

본 발명의 의약제제의 투여량은 용법, 환자의 연령, 성별, 그외의 조건, 질환의 정도 등에 따라 적당히 선택되는데, 통상 유효성분인 일반식(1)의 화합물의 양은 1일당 체중 1㎏당 약 0.2∼100㎎으로 하는 것이 좋고, 이 정제는 1일에 2∼4회로 나누어 투여할 수 있다. 이제 본 발명을 참고예, 실시예, 제제예 및 약리시험, 예를 들어 좀더 상세히 설명하겠으나, 본 발명은 여기에 한정되는 것은 아니다.

참고예 1

1시클로프로필6플루오로7브로모5메틸1, 4디하이드로4옥소퀴놀린3카르복시산 0.58g의 N메틸2피롤리돈 5㎖에, 3메틸피페라진 0.65g를 가하고, 90℃에서 20분간 가열하였다. 감압하에서 용매를 증류하여 제거하여 얻어진 잔유물에 에탄올을 가하여 결정을 모으고, 초산에틸에탄올로 재결정하여 백색분말형태, 녹는점 206∼208℃의 1시클로프로필6플루오로7(3메틸1피페라지닐)5메틸1, 4디하이드로4옥소퀴놀린3카르복시산 310㎎을 얻었다.

참고예 2

참고예 1과 같은 방법으로 적당한 출발원료를 사용하여 하기의 화합물을 얻었다.

1시클로프로필6플루오로7(3메틸1피페라지닐)5메틸1, 4디하이드로4옥소퀴놀린3카르복시간 8.0g를 메탄올 450㎖에 가하고, 얼음냉각 교반하에 수소화 붕소나트륨 3.4g를 천천히 가했다. 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응종료후 반응혼합물을 진한 염산으로 pH를 1정도로 한 다음, 30분간 환류시키고, 메탄올을 감압증류 제거했다.

얻어진 잔유물에 물을 가하고, 포화 탄화수소나트륨 수용액으로 약알칼리성으로 만들고, 클로로포름으로 추출했다. 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 클로로포름을 증류제거했다. 얻어진 잔유물을 실리카젤 관크로마토그래피(용출액 : 클로로포름→클로로포름 : 메탄올 = 50 : 1)로 정제한 다음, 디에틸에테르로 재결정하여 황색프리즘형태의 결정이고, 녹는점이 90∼100℃인 1시클로프로필6플루오로7(3메틸1피페라지닐)5메틸4옥소1, 2, 3, 4테트라하이드로퀴놀린 6.3g을 얻었다.

참고예 4

참고예 3과 같은 방법으로 적당한 출발원료를 사용하여 다음의 화합물을 얻었다.

1시클로프로필6플루오로7(1피페라지닐)5메틸4옥소1, 2, 3, 4테트라하이드로퀴놀린, 녹는점 113∼115℃, 황색입상형(디에틸에테르로 재결정).

참고예 5

1시클로프로필6플루오로7(3메틸1피페라지닐)5메틸4옥소1, 2, 3, 4테트라하이드로퀴놀린 5.7g을 디클로로메탄 200㎖에 용해하고, 나트륨메틸레이트 6.8g을 천천히 가한 다음, 에틸포르메이트 9.3g의 디클로로메탄 100㎖용액을 천천히 적하했다. 실온에서 1시간 교반시킨 다음 1시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 다음, 반응혼합물을 물 200㎖ 및 희석된 수산화 나트륨 수용액 200㎖로 세정한 다음 추출하여 얻어진 물층을 모아서, 묽은 염산으로 약산성으로 만들고 디클로로메탄으로의 추출, 수세, 건조시킨 다음 디클로로메탄을 증류제거했다.

얻어진 잔유물을 실리카젤 관크로마토그래피(용출액 : 클로로포름)로 재결정한 다음, 디에틸에테르이소프로판올로 재결정하여, 황색분말형, 녹는점 148∼150℃의 1시클로프로필6플루오로7(4프로필3메틸1피페라지닐)5메틸4옥소3포르밀1, 2, 3, 4테트라하이드로퀴놀린 4.4g를 얻었다.

참고예 6

참고예 5와 같은 방법으로 적당한 출발원료를 사용하여 다음의 화합물을 얻었다. 1시클로프로필6플루오로7(4포르밀1피페라지닐)5메틸4옥소3포밀1, 2, 3, 4테트라하이드로퀴놀린, 녹는점 139∼141℃, 황적색입상결정.

실시예 1

1시클로프로필6플루오로7(4포르밀3메틸1피페라지닐)5메틸4옥소3포밀1, 2, 3, 4테트라하이드로퀴놀린 4.0g을 메탄올 150㎖에 용해하고 이산화망간 9.3g를 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다.

셀라이트를 사용하여 이산화망간을 여과 제거한 후 여과액을 농축하여 얻어진 잔유물을 에탄올로 재결정하여 녹는점 258∼260℃, 담황색 분말상의 1시클로프로필6플루오로7(4포르밀3메틸1피페라지닐)5메틸3포밀1, 4디하이드로4옥소퀴놀린 3.9g을 얻었다.

실시예 2

실시예 1과 같은 방법으로 적당한 출발원요를 사용하여 다음의 화합물을 얻었다.

1시클로프로필6플루오로7(4포르밀1피페라지닐)5메틸3포르밀1, 4디하이드로4옥소퀴놀린, 녹는점 293∼295℃, 황색분말형(에탄올로 재결정).

실시예 3

1시클로프로필6플루오로7(4포르밀1피페라지닐)5메틸3포르밀1, 4디하이드로4옥소퀴놀린 1.2g에 3N염산 15㎖를 가하고 1시간 동안 환류시켰다. 염산을 감압증류 제거하고, 얻어진 잔유물에 물을 가하고 포화탄산수소나트륨으로 약알칼리성으로 만들고, 클로로포름으로 추출했다. 수세하여 황산나트륨으로 건조한 다음 클로로포름을 감압제거하였다. 얻어진 잔유물을 실리카젤 관크로마토그래피(용출액 : 클로로포름→클로로포름 : 메탄올 = 50 : 1)로 정했다.

메탄올로 재결정하여, 녹는점 210∼213℃(분해), 담황색 분말상의 1시클로프로필6플루오로7(1피페라지닐)5메틸3포르밀1, 4디하이드로4옥소퀴놀린 0.57g를 얻었다.

실시예 4

실시예 3과 같은 방법으로 적당한 출발원료를 사용하여 다음의 화합물을 얻었다.

1시클로프로필6플루오로7(3메틸1피페라지닐)5메틸3포밀1,4디하이드로4옥소퀴놀린, 녹는점 191∼194℃, 백색분말형(이소프로판올 재결정)

제제예 1

다음의 성분으로부터 주사제를 제조했다.

(성분) (양)

7(3메틸1피페라지닐)1시클로프로필6플루오로

5메틸3포밀1,4디하이드로4옥소퀴놀린 200㎎

포도당 250㎎

주사용증류수 적당량

전체량 5㎖

주사용 증류수에 7(3메틸1피페라지닐)1시클로프로필6플루오로5메틸3포밀1,4디하이드로4옥소퀴놀린 및 포도당을 용해시킨 후 5㎖의 앰플에 주입하고, 질소치환 후 121℃에서 15분간 가압멸균하여 상기 조성의 주사제를 얻었다.

제제예 2

다음의 성분으로부터 필름피복된 정을 제조하였다.

(성분) (양)

7(1피페라지닐)1시클로프로필6플루오로

5메틸3포밀1,4디하이드로4옥소퀴놀린 200g

아비셀(상표명, 아사히 가세이(주)제품) 40g

옥수수전분 30g

스테아르산마그네슘

TC5(상표명, 신에쓰가가쿠고오교(주)제품) 10g

폴리에틸렌글리콜600 g

아주까리유 40g

에탄올 40g

7(1피페라지닐)1시클로프로필6플루오로5메틸3포밀1,4디하이드로4옥소퀴놀린, 아비셀, 옥수수전분 및 스테아르산 마그네슘을 홉합반죽한 후, 당의 R¹⁰㎜의 절구로 타정하였다. 얻어진 정제를 TC5, 폴리에틸렌글리콜 6000, 아주까리유 및 에탄올로 된 필름코팅제로 피복하여 상기 조성물의 필름피복 된 정을 제조했다.

제제예 3

다음의 성분으로부터 연고제를 제조하였다.

(성분) (양)

7-(3-메틸-1-피페라지닐)-1-시클로프로필-6- 2g

플루오로-5-메틸-3-1,4-디하이드로 -4-옥소퀴놀린

정제 라놀린 5g

표백밀랍 5g

백색바세린 88g

------------------------------------------

전체량 100g

표백밀랍(bleached beswax)을 가온하여 액상으로 만들고, 그 다음 7-(30메틸-1-피페라지닐 )-1-시클로프로필-6-플루오로-5-메틸-3-포밀-1, 4-디하이드로-4-옥소퀴놀린, 정제된 라놀린 및 백색바세린을 가하고, 이 혼합물을 액상으로 될 때까지 가온시킨 다음, 고체화로 될 때까지 교반하여 상기 조성의 연고제를 얻었다.

(ED50값 측정시험)

새앙쥐의 항균활성을 조사했다. 37℃의 영양배지에 대장균(E. Coli)29호 균주를 배양시키고 배양용역을 같은 배지로 희석하고, 이것과 같은 용량의 6% 뮤신(mucin) 용액을 가하여 세포용액을 얻었다.

상기 세포용액을 새앙쥐(1군에 10마리)에 0.5㎖의 양으로 복강내에 투여했다(대장균 세포: 각 새앙쥐당 105∼106세포). 주입하고 1시간 후 시험화합물을 새앙쥐에 경구투여하여 1주일간 새앙쥐를 관찰했다.

죽은 새앙쥐의 수 및 생존하고 있는 새앙쥐의 수를 기준으로하여 프로비트(probit)법으로 시험화합물의 50%유효투여량(ED50)을 계산했다. 결과는 다음과 같았다.

시험화합물 ED50(mg/kg)

7-(3-메틸-1-피레라지닐)-1-시클로프로필-6-

플로우로-5-메틸-3-포밀-1, 4-디하이드로-4-옥소퀴놀린 0.331

Claims

일반식,

(상기 식에서 R¹은 수소원자 또는 저급알카노일기를 R²는 6수소원자 또는 저급알킬기를, R³은 저급알킬기를, 그리고 X는 할로겐원자를 각각 나타냄.)으로 표시되는 옥소퀴놀린화합물 또는 그것의 의약적으로 허용되는 염.
제 1항에 있어서,

R¹은 수소원자, R²는 수소원자 또는 탄소수 1∼알킬기, R³눈 탄소수 1∼6의 알킬기인 것을 특징으로 하는 옥소퀴놀린화합물 또는 그것의 의약적으로 허용되는 염.
제 1항에 있어서,

R¹은 탄소수 1∼6의 알카노일기, R²는 수소원자 또는 탄소수 1∼6의 알킬기, R³은 탄소수 1∼6의 알킬기의 것을 특징으로 하는 옥소퀴놀린화합물 또는 그것의 의약적으로 허용되는 염.
2항에 있어서,

R²가 수소원자인 것을 특징으로 하는 옥소퀴놀린화합물 또는 그것의 의약적으로 허용되는 염.
제 2항에 있어서,

R²가 탄소수 1∼6의 알킬리인 옥소퀴놀린화합물 또는 그것의 의약적으로 허용되는 염.
제 3항에 있어서,

R²가 수소원자인 것을 특징으로 하는 옥소퀴놀린화합물 또는 그것의 의약적으로 허용되는 염.
제 3항에 있어서,

R²가 탄소수 1∼6의 알킬기인 것을 특징으로 하는 옥소퀴놀린화합물 또는 그것의 의약적으로 허용되는 염.
제 4항에 있어서,

R³가 메틸기인 것을 특징으로 하는 옥소퀴놀린화합물 또는 그것의 의약적으로 허용되는 염.
제 5항에 있어서,

R²및 R³이 모두 메탈기인 것을 특징으로 하는 옥소퀴놀린화합물 또는 그것의 의약적으로 허용되는 염.
제 6항에 있어서,

R³이 메틸기인 것 특징으로 하는 옥소퀴놀린화합물 또는 그것의 의약적으로 허용되는 염.
제 7항 있어서,

R²및 R³이 모두 메탈기인 것을 특징으로 하는 옥소퀴놀린화합물 또는 그것의 의약적으로 허용되는 염.
화합물이 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(10피페라닐)-5-메틸-3-포밀-1, 4-디하이드로-4-옥소퀴놀린.
화합물이 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(3-메틸-1-피페라닐)-5-메틸-3-포밀-1, 4-디하이드로-4-옥소퀴놀린.
제 1항의 화합물의 유효량을 의약적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합한 것을 활성 성분으로 갖는 살균제 조성물.
제 14항에 있어서,

활성성분이 제 12항의 화합물인 살균제 조성물.
제 14항에 있어서,

성성분이 제13항의 화합물인 살균제 조성물.
일반식,

(상기 식에서 R¹은 수소원자 또는 저급알카노일기를, R²는 수소원자 또는 저급알킬기를, X는 할로겐원자를 각각 나타냄.)으로 표시되는 화합물을 반응온도는 실온∼150℃에서, 에테르, 방향족탄화수소, 할로겐화탄화수소, 알코올류, 양자성 극성용매 또는 비양자성 극성용매로부터 선택된 용매하에서 밴조퀴논, 할로겐화제, 금속산화물 또는 수소화촉매로부터 선택된 산화제와 작용시켜 제조되는 일반식,

(상기 식에서, R¹, R², R³및 X는 각각 상술한 바와 같음.)으로 표시되는 옥소퀴놀린화합물 또는 그것의 의약적으로 허용되는 염의 제조방법.